KR20140112567A - Ｐ２ｘ７ 수용체 길항제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체 - Google Patents

Ｐ２ｘ７ 수용체 길항제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20140112567A
KR20140112567A KR1020147022934A KR20147022934A KR20140112567A KR 20140112567 A KR20140112567 A KR 20140112567A KR 1020147022934 A KR1020147022934 A KR 1020147022934A KR 20147022934 A KR20147022934 A KR 20147022934A KR 20140112567 A KR20140112567 A KR 20140112567A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyridine
dihydro
carboxylic acid
furo
amide
Prior art date
Application number
KR1020147022934A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102033190B1 (ko
Inventor
쿠르트 힐퍼트
프랑시스 위블레
티에리 깽메를랭
도르테 렌네베르크
지몬 슈탐
Original Assignee
액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 액테리온 파마슈티칼 리미티드 filed Critical 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Publication of KR20140112567A publication Critical patent/KR20140112567A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102033190B1 publication Critical patent/KR102033190B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 헤테로시클릭 아미드 유도체, 이의 제조 및 약학적 활성 화합물로서의 이의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00046

[식 중, R1, R2, R3, X 및 n 은 명세서에 정의된 바와 같음].

Description

Ｐ２Ｘ７ 수용체 길항제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체 {HETEROCYCLIC AMIDE DERIVATIVES AS P2X7 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 화학식 (I) 의 헤테로시클릭 아미드 유도체 및 의약으로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 특히 P2X7 수용체 길항제로서의 이의 용도를 포함하는 관련 측면에 관한 것이다.
P2X7 수용체 (P2RX7) 는 세포외 뉴클레오티드, 특히 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 에 의해 활성화되는, P2X 이온성 수용체의 패밀리에 속한다. P2RX7 은 이를 활성화시키는데 요구되는 고 농도 (mM 범위) 의 ATP 및 연장되거나 또는 반복된 자극에 따라 대형 공극을 형성시키는 이의 능력으로, 기타 P2X 패밀리 멤버와 구별된다 (North, R. A., Physiol. Rev. 2002, 82(4), 1013-67; Surprenant, A., Rassendren, F. et al., Science 1996, 272(5262), 735-8; Virginio, C., MacKenzie, A. et al., J. Physiol., 1999, 519, 335-46). P2RX7 은 다수 유형의 세포 상에, 특히 염증 및 면역 과정에 관련된 것으로 공지된 세포 상에 존재한다. 단핵구 및 미세아교세포의 지질다당류 (Lipopolysaccharide) S (LPS) 프라이밍 (priming) 후 ATP 자극이 P2RX7 매개 메카니즘을 통해 IL1β 및 IL18 을 포함하는 기타 패밀리 멤버의 국소 방출 및 프로세싱을 유도하는 것으로 밝혀진 바와 같이, 이는 말초 및 CNS 둘 모두에 반영되어 있다. 실제로, P2X7 수용체가 결핍된 마우스는 LPS 프라이밍 및 ATP 자극 후 IL1β 를 방출할 수 없으며, 이는 상기 경로에서의 이의 역할에 대한 추가의 증거로 제공된다 (Solle, M., Labasi, J. et al., J. Biol. Chem., 2001, 276(1), 125-32). 또한, 단핵구, 대식세포 및 림프구로부터의 L-셀렉틴 박리 (shedding), 비만 세포에서의 탈과립 및 림프구에서의 아폽토시스 (apoptosis) 는 모두 P2RX7 자극과 관련이 있다. P2RX7 은 또한 표피 및 내피 세포 상에서 발현된다 (Ferrari, D., Chiozzi, P. et al., Neuropharmacology 1997, 36(9), 1295-301; Wiley, J. S., Chen, J. R. et al., Ciba Found Symp. 1996, 198, 149-60 and 160-5; North, R. A., Physiol. Rev. 2002, 82(4), 1013-67). 이의 말초부에서의 역할 이외에, 이는 시냅스후 및/또는 시냅스전 중추 및 말초 뉴런 및 아교세포에 대한 이의 활성화를 통해 CNS 내 신경전달에 있어서 중요한 기능을 할 수 있다 (Deuchars, S. A., Atkinson, L. et al., J. Neurosci. 2001, 21(18), 7143-52; Sperlagh, B., Kofalvi, A. et al., J. Neurochem. 2002, 81(6), 1196-211). 제자리 (in situ) 혼성화를 사용하는 것으로 알려진 최근의 데이타는 P2X7 수용체 mRNA 가 래트 뇌 전반에 걸쳐 광범위하에 분포되어 있다는 것을 입증하였다. 구체적으로, 고 P2X7mRNA 발현 영역 중에서, 이상피질 (piriform cortex), 해마, 교핵 (pontine nuclei) 및 척수의 전각이 주목되고 있다 (Yu, Y., Ugawa, S. et al., Brain. Res. 2008, 1194, 45-55). 따라서, 각종 질환 병태의 치료에서의 P2X7 이온 채널 차단제의 용도에 대한 치료적 근거가 존재한다. 이에는, 비제한적으로, 중추 신경계 관련 질환, 예컨대 뇌졸중 또는 손상 및 신경퇴행 및 신경염증 관련 질환, 예컨대 알츠하이머병, 헌팅턴병, 간질, 근위축성 축삭경화증, 수막염에 부가적으로 급성 척수 손상, 수면 장애, 기분 및 불안 장애 뿐 아니라, 만성 및 신경병증성 및 염증성 통증이 포함된다. 나아가, 비제한적으로, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 알레르기성 피부염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기도 과민반응성, 패혈성 쇼크, 기관지염, 사구체신염, 과민성 대장 질환, 피부 손상, 폐기종, 지대형 이영양증 유형 2B, 섬유증, 윤활막염 여드름 농포증 증후군, 죽상동맥경화증, 화상 손상, 척수 손상, 골형성과다증 골염, 크론병, 궤양성 대장염, 악성 세포의 성장 및 전이, 근아세포 백혈병, 당뇨병, 외상, 수막염, 골다공증, 화상 손상, 허혈성 심장 질환, 및 정맥류 및 외상을 포함하는 말초 염증성 장애 및 자가면역 질환은, 모두 P2X7 채널의 관여가 연루되어 있는 경우이다. 또한, 최근의 보고서에는 P2RX7 과 만성, 염증성 및 신경병증성 통증간의 관련성이 제시되어 있다 (Chessell, I. P., Hatcher, J. P. et al., Pains, 2005, 114(3), 386-96). 전반적으로, 이러한 발견은 신경 시냅스 전달 과정에서의 P2X7 수용체의 역할 및 이에 따라 신경병증성 통증을 치료하는 신규한 치료 도구로서의 P2X7 길항제에 대한 잠재적인 역할을 시사한다.
상기 관찰 측면에서, 신경병증성 통증, 만성 염증성 통증, 염증 및 신경변성 병태를 치료하는데 효율적으로 사용될 수 있는 P2X7 길항제를 위한 중요한 필요조건이 존재한다.
또한 P2X7 수용체 길항제인, 상이한 디히드로푸로피리딘 유도체가, WO 2005/111003 에 개시되어 있다.
이하, 본 발명의 각종 구현예가 제시된다:
1) 본 발명은 화학식 (I) 의 헤테로시클릭 아미드 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
n 은 1 또는 2 를 나타내고;
X 는 -N- 또는 -N(O)- 를 나타내고;
R 1 은 수소 또는 할로겐 (바람직하게는 수소 또는 플루오린) 을 나타내고;
R 2 는 수소 또는 메틸을 나타내고; 및
R 3 은 하기를 나타냄:
ㆍ 아릴-(C1-C3)알킬 (이는 알킬 부분에서 임의로 히드록시 또는 헤테로시클릴로 단일치환되고; 아릴 부분에서 단일-, 이중- 또는 삼중치환되며, 여기서 치환기는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시-(C1-C3)알킬, 히드록시-(C2-C3)알콕시, 히드록시-(C2-C3)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, 시아노, 할로겐 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 또는
ㆍ 헤테로아릴-(C1-C3)알킬 (이는 알킬 부분에서 헤테로시클릴로 단일치환되고; 헤테로아릴 부분에서 단일-, 이중- 또는 삼중치환되며, 여기서 치환기는 (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 또는
ㆍ (C3-C7)시클로알킬 (이는 -C(O)NH2 또는 임의로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 페닐로 단일치환되며, 여기서 치환기는 할로겐으로부터 선택됨); 또는
ㆍ (C5-C7)시클로알킬 (이는 히드록시 또는 옥소로 단일치환되고; 임의로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 페닐로 아넬레이트되며 (annelated), 여기서 치환기는 할로겐으로부터 선택됨); 또는
ㆍ (C3-C7)시클로알킬-(C1-C3)알킬 (이는 알킬 부분에서 임의로 히드록시로 단일치환되고; 시클로알킬 부분에서 임의로 할로겐으로 이중치환 및 임의로 히드록시, 아릴 또는 헤테로아릴로 단일치환되며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 임의로 할로겐으로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨)].
구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 이중 결합에서의 치환기는, 달리 언급되지 않는 한, (Z)- 또는 (E)-배치 (configuration) 로 존재할 수 있다. 따라서, 화학식 (I) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서, 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
하기의 문단은 본 발명에 따른 화합물의 각종 화학적 부분의 정의를 제공하며, 이는 달리 명백하게 설정된 정의가 더 넓거나 또는 더 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 본 명세서 및 청구항 전반에 걸쳐 일률적으로 적용되는 것으로 의도된다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "알킬" 은, 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 용어 "(Cx -Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은, 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C1 -C4)알킬기는 탄소수가 1 내지 4 이다. 일 구현예에서, 임의의 알킬기 내 수소 동위원소는 이의 자연 존재비에 따라 존재할 수 있거나, 또는 알킬기의 1, 2 또는 3 개의 수소 원자는 듀테륨 원자로 대체될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 임의의 알킬기 내 수소 동위원소는 이의 자연 존재비에 따라 존재할 수 있다. 알킬기의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. 추가의 예는 트리듀테로메틸 및 2,2,2-트리듀테로에틸이다. 상기 알킬기는 명백하게 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
(C1-C4)알킬기가 아릴기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C4)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 추가의 예는 트리듀테로메틸 및 2,2,2-트리듀테로에틸이다. 메틸, 트리듀테로메틸 및 에틸이 바람직하다. 메틸 및 에틸이 더욱 바람직하고, 메틸이 가장 바람직하다.
(C1-C4)알킬기가 헤테로아릴기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C4)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 메틸 및 에틸이 바람직하고, 메틸이 가장 바람직하다.
용어 "아릴-(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 하나의 수소 원자가 하기 정의된 바와 같은 아릴로 대체된, 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 아릴-(C1-C3)알킬기는 하나의 수소 원자가 아릴로 대체된, 탄소수 1 내지 3 의 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 아릴-(C1-C3)알킬기의 대표적인 예에는 아릴-메틸, 1-아릴-에틸, 2-아릴-에틸, 1-아릴-프로프-1-일, 2-아릴-프로프-1-일, 1-아릴-프로프-2-일, 2-아릴-프로프-2-일 및 3-아릴-프로프-1-일이 포함된다. 아릴-메틸, 1-아릴-에틸 및 2-아릴-에틸이 바람직하고; 아릴-메틸 및 1-아릴-에틸이 더욱 바람직하고; 아릴-메틸이 가장 바람직하다. 아릴-(C1-C3)알킬기의 알킬 부분은 명백하게 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 알킬 부분이 치환되는 경우, 아미드 부분의 질소 원자와 치환기의 헤테로원자는 알킬 부분의 동일한 탄소 원자에 부착되지 않는 것이 바람직하다.
용어 "헤테로아릴-(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 하나의 수소 원자가 하기 정의된 바와 같은 헤테로아릴로 대체된, 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 헤테로아릴-(C1-C3)알킬기는 하나의 수소 원자가 헤테로아릴로 대체된, 탄소수 1 내지 3 의 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 헤테로아릴-(C1-C3)알킬기의 대표적인 예에는 헤테로아릴-메틸, 1-헤테로아릴-에틸, 2-헤테로아릴-에틸, 1-헤테로아릴-프로프-1-일, 2-헤테로아릴-프로프-1-일, 1-헤테로아릴-프로프-2-일, 2-헤테로아릴-프로프-2-일 및 3-헤테로아릴-프로프-1-일이 포함된다. 헤테로아릴-메틸, 1-헤테로아릴-에틸 및 2-헤테로아릴-에틸이 바람직하고; 2-헤테로아릴-에틸이 가장 바람직하다. 헤테로아릴-(C1-C3)알킬기의 알킬 부분은 명백하게 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 알킬 부분이 치환되는 경우, 아미드 부분의 질소 원자와 치환기의 헤테로원자는 알킬 부분의 동일한 탄소 원자에 부착되지 않는 것이 바람직하다.
용어 "(C3-C7)시클로알킬-(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 하나의 수소 원자가 하기 정의된 바와 같은 (C3-C7)시클로알킬로 대체된, 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C3-C7)시클로알킬-(C1-C3)알킬기는 하나의 수소 원자가 (C3-C7)시클로알킬로 대체된, 탄소수 1 내지 3 의 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. (C3-C7)시클로알킬-(C1-C3)알킬기의 대표적인 예에는 (C3-C7)시클로알킬-메틸, 1-(C3-C7)시클로알킬-에틸, 2-(C3-C7)시클로알킬-에틸, 1-(C3-C7)시클로알킬-프로프-1-일, 2-(C3-C7)시클로알킬-프로프-1-일, 1-(C3-C7)시클로알킬-프로프-2-일, 2-(C3-C7)시클로알킬-프로프-2-일 및 3-(C3-C7)시클로알킬-프로프-1-일이 포함된다. (C3-C7)시클로알킬-메틸 및 1-(C3-C7)시클로알킬-에틸이 바람직하고; (C3-C7)시클로알킬-메틸이 가장 바람직하다. (C3-C7)시클로알킬-(C1-C3)알킬기의 알킬 부분은 명백하게 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 알킬 부분이 치환되는 경우, 아미드 부분의 질소 원자와 치환기의 헤테로원자는 알킬 부분의 동일한 탄소 원자에 부착되지 않는 것이 바람직하다.
용어 "히드록시-(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 하나의 수소 원자가 -OH 로 대체된, 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 히드록시-(C1-C3)알킬기는 하나의 수소 원자가 -OH 로 대체된, 탄소수 1 내지 3 의 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 히드록시-(C1-C3)알킬기의 대표적인 예에는 히드록시-메틸, 1-히드록시-에틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시-프로필, 2-히드록시-프로필 및 3-히드록시-프로필이 포함된다. 히드록시-메틸 및 1-히드록시-에틸이 바람직하고, 히드록시-메틸이 가장 바람직하다.
용어 "히드록시-(C2-C3)알콕시-(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 하나의 수소 원자가 하기 정의된 바와 같은 히드록시-(C2-C3)알콕시로 대체된, 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 히드록시-(C2-C3)알콕시-(C1-C2)알킬기는 하나의 수소 원자가 히드록시-(C2-C3)알콕시로 대체된, 탄소수 1 또는 2 의 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 히드록시-(C2-C3)알콕시-(C1-C2)알킬기의 대표적인 예에는 히드록시-(C2-C3)알콕시-메틸, 1-[히드록시-(C2-C3)알콕시]-에틸 및 2-[히드록시-(C2-C3)알콕시]-에틸이 포함된다. 히드록시-(C2-C3)알콕시-메틸 (및 특히 (2-히드록시-에톡시)-메틸) 이 바람직하다.
용어 "(Cx-Cy)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 플루오로로 대체된, 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C3)플루오로알킬기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 1 내지 7 개의 수소 원자가 플루오로로 대체되어 있다.
"(C1-C3)플루오로알킬" 이 아릴 또는 헤테로아릴기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C3)플루오로알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)플루오로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 트리플루오로메틸이 바람직하다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "알케닐" 은, 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 의미한다. 용어 "(Cx-Cy)알케닐" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 의미한다. 예를 들어, (C2-C4)알케닐기는 탄소수가 2 내지 4 이다. (C2-C4)알케닐기의 대표적인 예에는 에테닐, 프로페닐 및 부테닐이 포함된다. 에테닐이 바람직하다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "알콕시" 는, 알킬기가 상의 정의된 바와 같은 알킬-O- 기를 의미한다. 용어 "(Cx -y)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C4)알콕시기는 탄소수가 1 내지 4 이다. 알콕시기의 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 포함된다.
(C1-C4)알콕시기가 아릴 또는 헤테로아릴기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C4)알콕시" 는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 메톡시 및 에톡시가 바람직하고; 메톡시가 가장 바람직하다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "히드록시-(Cx-Cy)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는, 하나의 수소 원자가 -OH 로 대체된, 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, 히드록시-(C2-C3)알콕시기는 하나의 수소 원자가 -OH 로 대체된, 탄소수 2 또는 3 의 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 히드록시-(C2-C3)알콕시기의 대표적인 예에는 2-히드록시-에톡시, 2-히드록시-프로프-1-옥시, 3-히드록시-프로프-1-옥시 및 1-히드록시-프로프-2-옥시가 포함된다. 2-히드록시-에톡시가 바람직하다.
용어 "(C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬" 은 하나의 수소 원자가 탄소수 1 또는 2 의 상기 정의된 바와 같은 (C1-C2)알콕시로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬기의 대표적인 예에는 메톡시-메틸, 에톡시-메틸, 1-메톡시-에틸, 2-메톡시-에틸, 1-에톡시-에틸 및 2-에톡시-에틸이 포함된다. 메톡시-메틸이 바람직하다.
용어 "(Cx-Cy)플루오로알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 플루오로로 대체된, 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C3)플루오로알콕시기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 1 내지 7 개의 수소 원자는 플루오로로 대체되어 있다.
"(C1-C3)플루오로알콕시" 가 아릴기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C3)플루오로알콕시" 는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)플루오로알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시이다. 트리플루오로메톡시가 바람직하다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "(Cx-Cy)시클로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 탄소수 x 내지 y 의 시클로알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C3-C7)시클로알킬기는 탄소수가 3 내지 7 이고; (C3-C6)시클로알킬기는 탄소수가 3 내지 6 이다. (C3-C7)시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다. (C3-C6)시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 시클로알킬기는 명백하게 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
(C3-C6)시클로알킬기가 아릴 또는 헤테로아릴기에 대한 치환기인 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C3-C6)시클로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 시클로프로필이 바람직하다.
"R 3 " 이 "-C(O)NH2 또는 임의로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 페닐로 단일치환되는, (C3-C7)시클로알킬" 을 나타내는 경우, 용어 "(C3-C7)시클로알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C3-C7)시클로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다. 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다. 시클로알킬기는 병백하게 정의된 바와 같이 치환된다.
"R 3 " 이 "임의로 히드록시 또는 옥소로 단일치환되고; 임의로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 페닐로 아넬레이트되는, (C5-C7)시클로알킬" 을 나타내는 경우, 용어 "임의로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 페닐로 아넬레이트되는 (C5-C7)시클로알킬" 은, 임의로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 페닐기로 아넬레이트되며, 여기서 시클로알킬기 및 페닐기는 명백하게 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환되는, 상기 정의된 바와 같은 (C5-C7)시클로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 인다닐 (바람직함), 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 또는 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌레닐 (annulenyl) 이고, 여기서 시클로알킬기 및 페닐기는 명백하게 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환된다. 바람직한 예는 인단-1-일, 2-히드록시-인단-1-일, 3-옥소-인단-1-일, 4,6-디클로로-인단-1-일 및 5,7-디클로로-인단-1-일이다. 추가로 바람직한 예는 5-클로로-인단-1-일, 7-클로로-인단-1-일, 7-브로모-인단-1-일, 5,7-디클로로-1-옥소-인단-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일 및 8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일이다. 5,7-디클로로-인단-1-일이 가장 바람직하다. (C5-C7)시클로알킬 부분이 히드록시로 치환되는 경우, 아미드 부분의 질소 원자와 치환기는 (C5-C7)시클로알킬 부분의 동일한 탄소 원자에 부착되지 않는 것이 바람직하다.
"R 3 " 이 "(C3-C7)시클로알킬-(C1-C3)알킬" 을 나타내는 경우, 용어 "(C3-C7)시클로알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C3-C7)시클로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다. 시클로헥실 및 시클로헵틸이 바람직하다. 시클로알킬기는 명백하게 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환된다.
용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모를 의미한다.
"R 1 " 이 "할로겐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모; 더욱 바람직하게는 플루오로 또는 클로로; 및 가장 바람직하게는 플루오로를 의미한다.
"할로겐" 이 아릴, 페닐 또는 헤테로아릴기에 대한 치환기인 경우, 용어 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도; 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모; 더욱 바람직하게는 클로로 또는 브로모; 및 가장 바람직하게는 클로로를 의미한다.
"할로겐" 이 시클로알킬 또는 헤테로시클릴기에 대한 치환기인 경우, 용어 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도; 바람직하게는 플루오로 또는 클로로; 및 가장 바람직하게는 플루오로를 의미한다.
단독으로 또는 임의의 조합으로 사용되는, 용어 "아릴" 은, 페닐 또는 나프틸기를 의미한다. 페닐기가 바람직하다. 아릴기는 명백하게 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환된다.
"R 3 " 이 "아릴-(C1-C3)알킬" 을 나타내는 경우, 용어 "아릴" 은 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 페닐기가 바람직하다. 아릴기는 명백하게 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환된다. 예는 4-클로로-페닐, 2,3-디클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2,4-디클로로-6-플루오로-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 2-브로모-4,6-디클로로-페닐, 3-클로로-2-메틸-페닐, 2,4-디클로로-6-메틸-페닐, 2,4-디클로로-6-에틸-페닐, 2,4-디클로로-6-시클로프로필-페닐, 2,4-디클로로-6-비닐-페닐, 2,4-디클로로-6-히드록시메틸-페닐, 2,4-디클로로-6-메톡시-페닐, 2,4-디클로로-6-메톡시메틸-페닐, 2,4-디클로로-6-(2-히드록시-에톡시)-페닐, 2,4-디클로로-6-(2-히드록시-에톡시메틸)-페닐, 2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐, 3-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐, 2,4-디클로로-6-트리플루오로메틸-페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 2-클로로-3-시아노-페닐, 2-클로로-4-시아노-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐 및 4-페녹시-페닐이다. 추가의 예는 2,4,6-트리클로로-페닐, 2,4-디클로로-6-트리듀테로메틸-페닐, 2-클로로-6-히드록시메틸-페닐, 4-클로로-2-히드록시메틸-페닐 및 2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐이다. 바람직한 예는 2,3-디클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2-브로모-4,6-디클로로-페닐, 3-클로로-2-메틸-페닐, 2,4-디클로로-6-메틸-페닐, 2,4-디클로로-6-에틸-페닐, 2,4-디클로로-6-시클로프로필-페닐, 2,4-디클로로-6-비닐-페닐, 2,4-디클로로-6-히드록시메틸-페닐, 2,4-디클로로-6-메톡시메틸-페닐, 2,4-디클로로-6-(2-히드록시-에톡시메틸)-페닐, 2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐 및 2,4-디클로로-6-트리플루오로메틸-페닐이다.
"아릴" 이 (C3-C7)시클로알킬-(C1-C3)알킬기에 대한 치환기인 경우, 용어 "아릴" 은 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 페닐기가 바람직하다. 아릴기는 명백하게 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환된다. 바람직한 예는 페닐이다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "헤테로아릴" 은, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 산소, 질소 및 황 (바람직하게는 산소 및 질소) 으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 (바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자) 를 함유하는, 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리가 바람직하다. 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 모노시클릭 방향족 고리가 가장 바람직하다. 상기와 같은 헤테로아릴기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[2,1,3]티아디아졸릴, 벤조[1,2,3]티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 프탈라지닐이다. 바람직한 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 및 피라지닐이다. 헤테로아릴기는 명백하게 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환된다.
"R 3 " 이 "헤테로아릴-(C1-C3)알킬" 을 나타내는 경우, 용어 "헤테로아릴" 은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기를 의미한다. 산소, 질소 및 황 (바람직하게는 산소 및 질소) 으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 (바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자) 를 함유하는, 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리가 바람직하다. 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 모노시클릭 방향족 고리가 가장 바람직하다. 바람직한 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 및 피라지닐이다. 가장 바람직한 예는 피리딜 (특히 피리딘-3-일) 및 피리미딜 (특히 피리미딘-5-일) 이다. 헤테로아릴기는 명백하게 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환된다. 비치환 또는 치환된 헤테로아릴기의 바람직한 예는 2-클로로-피리딘-5-일, 2-메틸-피리딘-5-일, 2-메톡시-피리딘-5-일, 2-트리플루오로메틸-피리딘-5-일, 2-메틸-피리미딘-5-일, 2-시클로프로필-피리미딘-5-일 및 2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일이다. 2-클로로-피리딘-5-일 및 2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일이 가장 바람직하다.
"헤테로아릴" 이 (C3-C7)시클로알킬-(C1-C3)알킬기에 대한 치환기인 경우, 용어 "헤테로아릴" 은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기를 의미한다. 산소, 질소 및 황 (바람직하게는 산소 및 질소) 으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 (바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자) 를 함유하는, 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리가 바람직하다. 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 모노시클릭 방향족 고리가 가장 바람직하다. 바람직한 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 및 피라지닐이다. 더욱 바람직한 예는 피리딜 (특히 피리딘-3-일) 및 피리미딜 (특히 피리미딘-5-일) 이고; 피리딜 (특히 피리딘-3-일) 이 가장 바람직하다. 헤테로아릴기는 명백하게 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환된다. 비치환 또는 치환된 헤테로아릴기의 바람직한 예는 2-클로로-피리딘-5-일이다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "헤테로시클릴" 은, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는, 5 내지 7 개의 고리 원 (ring member) 의 포화 모노시클릭 부분을 의미하고, 여기서 헤테로시클릴기는 2 개의 황 원자를 함유하지 않는 것으로 이해된다. 헤테로시클릴기의 황 원자는 산화된 형태, 즉 술폭시드 또는 술포닐일 수 있다. 질소 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는, 5 또는 6 개의 고리원 (특히 6 개의 고리원) 의 포화 모노시클릭 부분이 바람직하다. 헤테로시클릴기는 명백하게 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환된다.
"헤테로시클릴" 이 아릴-(C1-C3)알킬기에 대한 치환기인 경우, 용어 "헤테로시클릴" 은 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴기를 의미한다. 질소 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는, 5 또는 6 고리원 (특히 6 고리원) 의 포화 모노시클릭 부분이 바람직하다. 상기와 같은 헤테로시클릴기의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 디옥사닐이다. 바람직한 예는 피페리디닐 (특히 피페리딘-1-일) 및 모르폴리닐 (특히 모르폴린-4-일) 이고; 피페리디닐 (특히 피페리딘-1-일) 이 가장 바람직하다. 헤테로시클릴기는 비치환되거나 또는 할로겐 (특히 플루오린) 으로 단일- 또는 이중치환된다. 비치환 또는 단일- 또는 이중치환된 헤테로시클릴기의 예는 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일이다.
"헤테로시클릴" 이 헤테로아릴-(C1-C3)알킬기에 대한 치환기인 경우, 용어 "헤테로시클릴" 은 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴기를 의미한다. 질소 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6 고리원 (특히 6 고리원) 의 포화 모노시클릭 부분이 바람직하다. 상기와 같은 헤테로시클릴기의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 디옥사닐이다. 바람직한 예는 피페리디닐 (특히 피페리딘-1-일) 및 모르폴리닐 (특히 모르폴린-4-일) 이다. 헤테로시클릴기는 비치환되거나 또는 할로겐 (특히 플루오린) 으로 단일- 또는 이중치환된다. 비치환되거나 또는 단일- 또는 이중치환된 헤테로시클릴기의 예는 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일 및 모르폴린-4-일이다.
2) 본 발명의 추가의 구현예는,
식 중,
n 이 1 또는 2 를 나타내고;
X 가 -N- 또는 -N(O)- 를 나타내고;
R 1 이 수소 또는 플루오린을 나타내고;
R 2 가 수소를 나타내고; 및
R 3 이:
ㆍ 아릴-(C1-C2)알킬 (이는 아릴 부분에서 단일-, 이중- 또는 삼중치환되며 (바람직하게는 이중- 또는 삼중치환되며), 여기서 치환기는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시-(C1-C3)알킬, 히드록시-(C2-C3)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 또는
ㆍ 헤테로아릴-(C1-C2)알킬 (바람직하게는 2-헤테로아릴-에틸) (이는 알킬 부분에서 헤테로시클릴로 단일치환되고; 헤테로아릴 부분에서 단일- 또는 이중치환되며 (바람직하게는 단일-치환되며), 여기서 치환기는 (C1-C4)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐 (바람직하게는 (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐) 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 또는
ㆍ (C5-C7)시클로알킬 (이는 임의로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 (바람직하게는 단일- 또는 이중치환된) 페닐로 아넬레이트되며, 여기서 치환기는 할로겐으로부터 선택됨); 또는
ㆍ (C5-C7)시클로알킬-(C1-C2)알킬 (이는 시클로알킬 부분에서 임의로 할로겐 (바람직하게는 플루오린) 으로 이중치환 및 아릴 또는 헤테로아릴로 단일치환되며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 임의로 할로겐으로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내는,
구현예 1) 에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
3) 본 발명의 추가의 구현예는,
식 중,
n 이 1 또는 2 를 나타내고;
X 가 -N- 또는 -N(O)- 를 나타내고;
R 1 이 수소 또는 플루오린을 나타내고;
R 2 가 수소를 나타내고; 및
R 3 이:
ㆍ 아릴-메틸 (이는 아릴 부분에서 이중- 또는 삼중치환되며, 여기서 치환기는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시-(C1-C3)알킬, 히드록시-(C2-C3)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐 (및 바람직하게는 메틸, 에틸, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로 및 브로모) 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 또는
ㆍ 시클로펜틸 (이는 단일- 또는 이중치환된 페닐로 아넬레이트되며, 여기서 치환기는 할로겐으로부터 선택됨); 또는
ㆍ 시클로헥실-메틸 (이는 시클로헥실 부분에서 임의로 플루오린으로 이중치환 및 아릴 또는 헤테로아릴로 단일치환되며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 임의로 할로겐으로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내는,
구현예 1) 에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
4) 본 발명의 추가의 구현예는,
식 중, n 이 1 을 나타내는,
구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
5) 본 발명의 추가의 구현예는,
식 중, n 이 2 를 나타내는,
구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
6) 본 발명의 추가의 구현예는,
식 중, X 가 -N- 을 나타내는,
구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
7) 본 발명의 추가의 구현예는,
식 중, R 1 이 수소를 나타내는,
구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
8) 본 발명의 추가의 구현예는,
식 중, R 1 이 플루오린을 나타내는,
구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
9) 본 발명의 추가의 구현예는,
식 중, R 2 가 수소를 나타내는,
구현예 1) 내지 8) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
10) 본 발명의 추가의 구현예는,
식 중, R 3 이:
ㆍ 아릴-(C1-C2)알킬 (이는 아릴 부분에서 단일-, 이중- 또는 삼중치환되며 (바람직하게는 이중- 또는 삼중치환되며), 여기서 치환기는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시-(C1-C3)알킬, 히드록시-(C2-C3)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 또는
ㆍ (C5-C7)시클로알킬 (이는 임의로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 (바람직하게는 단일- 또는 이중치환된) 페닐로 아넬레이트되며, 여기서 치환기는 할로겐으로부터 선택됨); 또는
ㆍ (C5-C7)시클로알킬-(C1-C2)알킬 (이는 시클로알킬 부분에서 임의로 할로겐 (바람직하게는 플루오린) 으로 이중치환 및 아릴 또는 헤테로아릴로 단일치환되며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 임의로 할로겐으로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내는,
구현예 1), 2) 또는 4) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
11) 본 발명의 추가의 구현예는,
식 중, R 3 이:
ㆍ (C5-C7)시클로알킬 (이는 임의로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 (바람직하게는 단일- 또는 이중치환된) 페닐로 아넬레이트되며, 여기서 치환기는 할로겐으로부터 선택됨); 또는
ㆍ (C5-C7)시클로알킬-(C1-C2)알킬 (이는 시클로알킬 부분에서 임의로 할로겐 (바람직하게는 플루오린) 으로 이중치환 및 아릴 또는 헤테로아릴로 단일치환되며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 임의로 할로겐으로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내는,
구현예 1), 2) 또는 4) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
12) 본 발명의 추가의 구현예는,
식 중, R 3 이:
ㆍ 아릴-메틸 (이는 아릴 부분에서 이중- 또는 삼중치환되며, 여기서 치환기는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시-(C1-C3)알킬, 히드록시-(C2-C3)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐 (및 바람직하게는 메틸, 에틸, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로 및 브로모) 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 또는
ㆍ 시클로펜틸 (이는 단일- 또는 이중치환된 페닐로 아넬레이트되며, 여기서 치환기는 할로겐으로부터 선택됨); 또는
ㆍ 시클로헥실-메틸 (이는 시클로헥실 부분에서 임의로 플루오린으로 이중치환 및 아릴 또는 헤테로아릴로 단일치환되며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 임의로 할로겐으로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내는,
구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
13) 본 발명의 추가의 구현예는,
식 중, R 3 이:
ㆍ 시클로펜틸 (이는 단일- 또는 이중치환된 페닐로 아넬레이트되며, 여기서 치환기는 할로겐으로부터 선택됨); 또는
ㆍ 시클로헥실-메틸 (이는 시클로헥실 부분에서 임의로 플루오린으로 이중치환 및 아릴 또는 헤테로아릴로 단일치환되며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 임의로 할로겐으로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내는,
구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
14) 본 발명의 추가의 구현예는,
식 중, R 3 이 아릴-(C1-C3)알킬 (바람직하게는 아릴-(C1-C2)알킬) (이는 알킬 부분에서 임의로 히드록시 또는 헤테로시클릴로 단일치환되고; 아릴 부분에서 단일-, 이중- 또는 삼중치환되며 (바람직하게는 이중- 또는 삼중치환되며), 여기서 치환기는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시-(C1-C3)알킬, 히드록시-(C2-C3)알콕시, 히드록시-(C2-C3)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, 시아노, 할로겐 및 페녹시 (및 바람직하게는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시-(C1-C3)알킬, 히드록시-(C2-C3)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 을 나타내는,
구현예 1) 또는 4) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
15) 본 발명의 추가의 구현예는,
식 중, R 3 이 아릴-(C1-C2)알킬 (바람직하게는 아릴-메틸) (이는 아릴 부분에서 이중- 또는 삼중치환되며, 여기서 치환기는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시-(C1-C3)알킬, 히드록시-(C2-C3)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐 (및 바람직하게는 메틸, 에틸, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로 및 브로모) 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 을 나타내는,
구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
16) 본 발명의 추가의 구현예는,
식 중, R 3 이 헤테로아릴-(C1-C3)알킬 (이는 알킬 부분에서 헤테로시클릴로 단일치환되고; 헤테로아릴 부분에서 단일-, 이중- 또는 삼중치환되며, 여기서 치환기는 (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐 (바람직하게는 (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐) 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 을 나타내는,
구현예 1) 또는 4) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
17) 본 발명의 추가의 구현예는,
식 중, R 3 이 헤테로아릴-(C1-C2)알킬 (바람직하게는 2-헤테로아릴-에틸) (이는 알킬 부분에서 헤테로시클릴로 단일치환되고; 헤테로아릴 부분에서 단일- 또는 이중치환되며 (바람직하게는 단일치환되며), 여기서 치환기는 (C1-C4)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐 (바람직하게는 (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐) 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 을 나타내는,
구현예 1), 2) 또는 4) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
18) 본 발명의 추가의 구현예는,
식 중, R 3 이 (C5-C7)시클로알킬 (이는 임의로 히드록시 또는 옥소로 단일치환되고; 임의로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 페닐로 아넬레이트되며, 여기서 치환기는 할로겐으로부터 선택됨) 을 나타내는,
구현예 1) 또는 4) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
19) 본 발명의 추가의 구현예는,
식 중, R 3 이 (C5-C6)시클로알킬 (바람직하게는 시클로펜틸) (이는 단일- 또는 이중치환된 페닐로 아넬레이트되며, 여기서 치환기는 할로겐으로부터 선택됨) 을 나타내는,
구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
20) 본 발명의 추가의 구현예는,
식 중, R 3 이 (C3-C7)시클로알킬-(C1-C3)알킬 (이는 알킬 부분에서 임의로 히드록시로 단일치환되고; 시클로알킬 부분에서 임의로 할로겐으로 이중치환 및 임의로 히드록시, 아릴 또는 헤테로아릴로 단일치환되며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 임의로 할로겐으로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨) 을 나타내는,
구현예 1) 또는 4) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
21) 본 발명의 추가의 구현예는,
식 중, R 3 이 (C5-C7)시클로알킬-(C1-C2)알킬 (바람직하게는 시클로헥실-메틸) (이는 시클로알킬 부분에서 임의로 플루오린으로 이중치환 및 아릴 또는 헤테로아릴로 단일치환되며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 임의로 할로겐으로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내는,
구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
22) 본 발명의 추가의 구현예는,
입체 중심의 절대 배치가 화학식 (ISt1) 에 도시된 바와 같은
Figure pct00002
구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
23) 본 발명의 추가의 구현예는,
입체 중심의 절대 배치가 화학식 (ISt2) 에 도시된 바와 같은
Figure pct00003
구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
24) 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 바람직한 화학식 (I) 의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
(S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S)-1-시클로헥실-2-히드록시-에틸)-아미드;
(R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S)-1-시클로헥실-2-히드록시-에틸)-아미드;
(S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-메틸-벤질아미드;
(R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-메틸-벤질아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-벤질아미드;
(S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(S)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드;
(R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(S)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드;
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 ((S)-1-시클로헥실-2-히드록시-에틸)-아미드;
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [(S)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드;
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
3-플루오로-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-메틸-벤질아미드;
4-플루오로-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 2,4-디클로로-6-메틸-벤질아미드;
(S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S*)-1-시클로헵틸-2-히드록시-에틸)-아미드;
(S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R*)-1-시클로헵틸-2-히드록시-에틸)-아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-플루오로-벤질아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드;
(S)-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 2,4-디클로로-6-메틸-벤질아미드;
(R)-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 2,4-디클로로-6-메틸-벤질아미드;
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [1-(6-클로로-피리딘-3-일)-시클로헥실메틸]-아미드;
3-플루오로-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,3-디클로로-벤질아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-시클로프로필-벤질아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-에틸-벤질아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-비닐-벤질아미드;
(S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-히드록시메틸-벤질아미드;
(R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-히드록시메틸-벤질아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-메톡시-벤질아미드;
(S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(S*)-2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-(2-메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드;
(S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(R*)-2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-(2-메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드;
(S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(S*)-2-(2-메틸-피리미딘-5-일)-2-모르폴린-4-일-에틸]-아미드;
(S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(R*)-2-(2-메틸-피리미딘-5-일)-2-모르폴린-4-일-에틸]-아미드;
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 3-클로로-2-메틸-벤질아미드;
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 2-클로로-4-플루오로-벤질아미드;
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 4-페녹시-벤질아미드;
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 2,3-디클로로-벤질아미드;
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 4-클로로-벤질아미드;
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질아미드;
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드;
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아미드;
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 2,4-디클로로-벤질아미드;
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드;
8-옥시-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 2,4-디클로로-6-메틸-벤질아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 3-클로로-2-메틸-벤질아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2-클로로-4-플루오로-벤질아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 4-페녹시-벤질아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,3-디클로로-벤질아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 4-클로로-벤질아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-(2-히드록시-에톡시)-벤질아미드;
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 2,4-디클로로-6-히드록시메틸-벤질아미드;
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (1-시클로헵틸-2-히드록시-에틸)-아미드;
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질아미드;
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (1-페닐-시클로헥실메틸)-아미드;
3-플루오로-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2-클로로-3-시아노-벤질아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질아미드;
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [1-(2,4-디클로로-페닐)-시클로프로필]-아미드;
(S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(S*)-2-모르폴린-4-일-2-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드;
(S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(R*)-2-모르폴린-4-일-2-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2-클로로-4-시아노-벤질아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (1-카르바모일-시클로펜틸)-아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (2-페닐-시클로프로필)-아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((1S,2R)-2-히드록시-인단-1-일)-아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (2-카르바모일-시클로헥실)-아미드;
3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (1-(6-클로로피리딘-3-일)-4,4-디플루오로시클로헥실메틸)-아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-트리플루오로메틸-벤질아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (R)-인단-1-일아미드;
(S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(R)-1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아미드;
(R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(R)-1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-메톡시메틸-벤질아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 3-클로로-2-트리플루오로메틸-벤질아미드;
(S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(S*)-2-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-아미드;
(S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(R*)-2-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-아미드;
(S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S*)-5,7-디클로로-인단-1-일)-아미드;
(S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R*)-5,7-디클로로-인단-1-일)-아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아미드;
(S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2-브로모-4,6-디클로로-벤질아미드;
(R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2-브로모-4,6-디클로로-벤질아미드;
(S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(S)-2-모르폴린-4-일-2-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드;
(S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(R)-2-모르폴린-4-일-2-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드;
(R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(S)-2-모르폴린-4-일-2-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드;
(R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(R)-2-모르폴린-4-일-2-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-모르폴린-4-일-에틸]-아미드;
(S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S*)-3-옥소-인단-1-일)-아미드;
(S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R*)-3-옥소-인단-1-일)-아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2-모르폴린-4-일-에틸]-아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [2-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-모르폴린-4-일-에틸]-아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [2-모르폴린-4-일-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-(2-히드록시-에톡시메틸)-벤질아미드;
(S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S*)-4,6-디클로로-인단-1-일)-아미드; 및
(S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R*)-4,6-디클로로-인단-1-일)-아미드;
또는 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염),
임의의 상기 열거된 화합물에 있어서, 특별히 지정되지 않은 입체 중심은, 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배치일 수 있으며; 예를 들어, 2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘 코어 구조의 3-위치 또는 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘 코어 구조의 4-위치에서의 입체 중심은 절대 (R)-배치 또는 절대 (S)-배치일 수 있다고 이해된다. 예를 들어, 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드로서 열거된 화합물은 (S)-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드, (R)-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있고; 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [(S)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드로서 열거된 화합물은 (S)-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [(S)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드, (R)-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [(S)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다. 특히, 하나 초과의 입체 중심을 함유하는 화합물은, 특별히 지정되지 않은 각각의 입체 중심에서, 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배치일 수 있으며; 예를 들어, 2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드로서 열거된 화합물은 (S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(S)-2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드, (S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(R)-2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드, (R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(S)-2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드, (R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(R)-2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다. 서로에 대한 2 가지 입체 중심의 지정은 별표 (*) 로 표시되며; 예를 들어, (S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S*)-1-시클로헵틸-2-히드록시-에틸)-아미드로서 열거된 화합물은 (S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S)-1-시클로헵틸-2-히드록시-에틸)-아미드, (R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R)-1-시클로헵틸-2-히드록시-에틸)-아미드 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다.
25) 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 추가로 바람직한 화학식 (I) 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
(S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-트리듀테로메틸-벤질아미드;
(R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-트리듀테로메틸-벤질아미드;
(S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S*)-5-클로로-인단-1-일)-아미드;
(S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R*)-5-클로로-인단-1-일)-아미드;
(S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S*)-7-클로로-인단-1-일)-아미드;
(S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R*)-7-클로로-인단-1-일)-아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2-클로로-4-트리플루오로메틸-벤질아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (5,7-디클로로-인단-1-일)-아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [3-(2,4-디클로로-페닐)-프로필]-아미드;
(S)-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-아미드;
(R)-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (7-클로로-인단-1-일)-아미드;
(S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R)-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드;
(R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R)-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (7-브로모-인단-1-일)-아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4,6-트리클로로-벤질아미드;
7-옥시-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-메틸-벤질아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (5,7-디클로로-1-옥소-인단-2-일)-아미드;
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 4-클로로-2-히드록시메틸-벤질아미드; 및
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2-클로로-6-히드록시메틸-벤질아미드;
또는 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염),
임의의 상기 열거된 화합물에 있어서, 특별히 지정되지 않은 입체 중심은, 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배치일 수 있으며; 예를 들어, 2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘 코어 구조의 3-위치 또는 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘 코어 구조의 4-위치에서의 입체 중심은 절대 (R)-배치 또는 절대 (S)-배치일 수 있다고 이해된다. 예를 들어, 2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4,6-트리클로로-벤질아미드로서 열거된 화합물은 (S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4,6-트리클로로-벤질아미드, (R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4,6-트리클로로-벤질아미드 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다. 특히, 하나 초과의 입체 중심을 함유하는 화합물은, 특별히 지정되지 않은 각각의 입체 중심에서, 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배치일 수 있으며; 예를 들어, 2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (7-브로모-인단-1-일)-아미드로서 열거된 화합물은 (S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S)-7-브로모-인단-1-일)-아미드, (S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R)-7-브로모-인단-1-일)-아미드, (R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S)-7-브로모-인단-1-일)-아미드, (R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R)-7-브로모-인단-1-일)-아미드 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다. 서로에 대한 2 가지 입체 중심의 지정은 별표 (*) 로 표시되며; 예를 들어, (S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S*)-5-클로로-인단-1-일)-아미드로서 열거된 화합물은 (S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S)-5-클로로-인단-1-일)-아미드, (R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R)-5-클로로-인단-1-일)-아미드 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다.
본 발명은 구현예 1) 에 따른; 또는 구현예 1 에 종속되는 구현예의 특징에 의해 한정되는 구현예 1) 에 따른; 또는 연쇄적인 종속 구현예의 특징에 의해 한정되는 구현예 1) 에 따른 (즉, "구현예 1) 에 종속되는 구현예 2) 에 종속되는 구현예 3)" 의 형태), 화합물에 관한 것으로 널리 이해된다. 하나 초과의 기타 구현예에 종속되는 구현예의 경우, 각각의 조합이 구체적으로 개시되는 것으로 이해된다. 또한, 구현예가 하나 초과의 기타 구현예에 종속되고, 상기 하나 이상의 기타 구현예 그 자체가 하나 이상의 추가의 구현예에 종속되는 경우, 각각의 조합은, 수득가능한 경우, 제시된 종속 및 다중 종속에 대하여 구체적으로 개시되는 것으로 이해된다. 특히, 서로에 종속되는 3 개 이상의 연쇄적인 구현예로부터 수득된 구현예는 제시된 종속 및 다중 종속의 준수 하에서 구성될 수 있고, 이에 따라 구체적으로 개시되는 것으로 의도된다. 상기 개시된 바와 같은 구현예 1) 내지 25) 의 종속을 근거로 할 수 있고, 따라서 의도되고, 여기에 개별적인 형태로 구체적으로 개시된 구현예의 대표적인 예는 하기와 같으며,
Figure pct00004
Figure pct00005
여기서, 상기 목록은 또한 상기 개시된 바와 같은 구현예 1) 내지 25) 의 종속을 근거로 할 수 있고, 또한 의도되는, 추가의 구현예에 대하여 한정하는 것으로서 구성되어서는 안된다. 상기 목록에서, 숫자는 상기 제시된 이들의 번호에 따른 구현예를 의미하고, 여기서 "+" 는 또 다른 구현예에 대한 종속을 의미한다. 상이한 개별적인 구현예는 콤마 (,) 로 구분된다. 다시 말해서, 예를 들어 "4+3+1" 은 구현예 1) 에 종속되는 구현예 3) 에 종속되는 구현예 4) 를 의미하고, 즉, 구현예 "4+3+1" 은 구현예 3) 및 4) 의 특징에 의해 추가로 한정되는 구현예 1) 에 해당한다.
본 발명에는 또한 동위원소 라벨된, 특히 2H (듀테륨) 라벨된 화학식 (I) 의 화합물이 포함되고, 상기 화합물은 하나 이상의 원자가 각각 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 화학식 (I) 의 화합물과 동일하다. 동위원소 라벨된, 특히 2H (듀테륨) 라벨된 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범위에 속한다. 수소의 더 무거운 동위원소인 2H (듀테륨) 로의 치환은 보다 큰 대사 안정성을 유도하여, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 야기할 수 있거나, 또는 시토크롬 P450 효소의 감소된 억제를 유도하여, 예컨대 개선된 안전성 프로파일을 야기할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 동위원소 라벨되지 않거나, 또는 단지 하나 이상의 듀테륨 원자로만 라벨된다. 하위 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소 라벨되지 않는다. 동위원소 라벨된 화학식 (I) 의 화합물은 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형을 사용하여, 하기 기재되는 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 비독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 의미한다, 예컨대 문헌 ["Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm. (1986), 33, 201-217].
화합물, 염, 약학적 조성물, 질환 등에 대하여 복수의 형태가 사용된 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염, 약학적 조성물, 질환 등을 의미하는 것으로 의도된다.
구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 약제로서 사용하기에 적합하다. 특히, 화학식 (I) 의 화합물은 P2X7 수용체를 조절하고, 즉 이들은 P2X7 수용체 길항제로서 작용하고, 하기와 같은, P2X7 수용체의 활성화와 관련된 질환의 예방 또는 치료에 유용하다: 통증; 신경변성 및 신경염증성 질환; 골 및 관절 질환; 기도 폐쇄성 질환; 심혈관계 질환; 안 질환; 피부 질환; 복부 및 위장관 질환; 비뇨생식기 질환; 암; 기타 자가면역 및 알레르기성 장애; 및 염증성 또는 면역적 요소를 갖는 기타 장애.
특히, 구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 통증의 예방 또는 치료에 적합하다. 통증은 급성 통증; 만성 통증; 염좌 및 삠 관련 통증; 만성 관절 통증; 류마티스성 열 관련 통증; 근골격계 통증; 등 하부 및 목 통증; 염증성 통증; 신경병증성 통증; 내장 통증; 인플루엔자 또는 기타 바이러스성 감염 관련 통증; 암 및 종양 침입 관련 통증; 관절 및 골 통증; 비정형 안면 통증; 편두통, 치통 및 월경통 관련 통증; 긴장성 두통 및 군발성 두통을 포함하는 두통; 심근허혈 관련 통증; 기능성 장 장애 관련 통증; 교감신경성 의존성 통증; 근염; 암 화학요법 관련 통증; 및 수술후 통증을 의미한다.
신경병증성 통증에는 특히 당뇨병성 신경병증, 좌골신경통, 비(非)특이적 등 하부 통증, 삼차 신경병증, 다발성 경화증 통증, 섬유근육통, HIV-관련 신경병증, 대상포진후 신경통, 및 신체적 외상, 절단술, 환상지 증후군, 척수 수술, 암, 독소 또는 만성 염증성 병태에서 유래된 통증이 포함된다. 또한, 신경병증성 통증 병태에는 비(非)-통증성 감각과 관련된 통증, 예컨대 "저리는 느낌 (pins and needles)" (감각이상증 및 감각장애), 촉각에 대한 증가된 민감성 (감각과민증), 무해 자극 후 통증성 감각 (동적, 정적, 열적 또는 냉각성 이질통), 유해 자극에 대한 증가된 민감성 (열적, 냉각적, 기계적 통각과민), 자극의 제거 후 지속되는 통증 감각 (통각과민) 또는 선택적 감각 경로의 부재 또는 결핍 (통증감퇴) 이 포함된다.
만성 관절 통증 병태에는 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 류마토이드 척추염, 통풍성 관절염 및 아동 관절염이 포함된다.
기능성 장 장애 관련 통증에는 특히 비궤양성 소화불량증, 비심인성 흉통 및 과민성 대장 증후군이 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 신경변성 및 신경염증성 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 신경변성 및 신경염증성 질환에는, 알츠하이머병 및 비제한적으로, 하기를 포함하는 기타 치매성 장애가 포함된다: 크로이펠츠-야콥병 (Creutzfeldt-Jakob disease (CJD)) 및 신종 변형 크로이펠츠-야콥병 (nvCJD); 근위축성 축삭경화증, 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 증후군; 뇌 죽상동맥경화증 및 맥관염; 측두동맥염; 중증근무력증; 헌팅턴병 (Huntington's disease); 루이소체 치매 (Lewy Body dementia); 및 파킨슨병.
나아가, 구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 골 및 관절 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 골 및 관절 질환에는 류마티스 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정성 관절병증과 같은 관절염; 추간판 퇴화; 턱관절 퇴화; 골다공증, 파제트병 (Paget's disease) 또는 골괴사와 같은 골 재형성 질환; 다발연골염; 강피증; 혼합 결합 조직병; 척주관절병증; 치주염과 같은 치주 질환; 예를 들어, 선천성 고관절 이형성증에 대한 1차 및 2차적인 골관절염/골관절증과 관련된 또는 이를 포함하는 관절염; 경추 및 요추 척추염; 스틸병 (Still's disease); 강직성 척추염, 건선 관절염, 반응성 관절염 및 미분화 척추관절병증을 포함하는 혈청음성 척주관절병증; 패혈성 관절염 및 기타 감염-관련 관절증 및 결핵과 같은 골 장애 (포트병 (Potts' disease) 및 폰세트 증후군 (Poncet's syndrome) 포함); 요산염 통풍, 칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 및 칼슘 아파타이트 관련 힘줄, 활액낭 및 윤활막 염증을 포함하는 급성 및 만성 결정성 골막염; 베체트병 (Behcet's disease); 1차 및 2차 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome); 경피증 및 제한된 강피증; 전신성 홍반 루푸스, 혼합 결합 조직병 및 미분화 결합 조직병; 피부근염 및 다발성 근염을 포함하는 염증성 근육병; 류마티스성 다발성근육통; 모든 관절 분포의 특발성 염증성 관절염 및 관련 증후군, 및 류마티스성 열 및 이의 전신 합병증을 포함하는 아동 관절염; 거대세포 동맥염, 타카야수 동맥염 (Takayasu's arteritis), 처그-스트라우스 증후군 (Churg-Strauss syndrome), 결절성다발성 동맥염, 현미경적 다발성혈관염, 및 바이러스성 감염, 과민 반응, 한랭글로불린 및 파라단백질 관련 맥관염을 포함하는 맥관염; 가족성 지중해열 (Familial Mediterranean Fever), 머클-웰스 증후군 (Muckle-Wells syndrome) 및 가족성 아일랜드열 (Familial Hibernian Fever), 기쿠치병 (Kikuchi disease); 및 약물-유도성 관절통, 건염, 및 영양실조 및 기타 염증성 근육병을 포함하는 근병증이 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 기도 폐쇄성 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 기도 폐쇄성 질환에는 기관지성, 알레르기성, 내인성 및 외인성 천식, 운동-유도성, 약물-유도성 (아스피린 및 NSAID-유도성 포함) 및 분진-유도성 천식 (이는 모두 간헐적 및 지속적이고, 모든 중증도를 갖고, 기도 과민반응의 기타 원인임) 을 포함하는 천식; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 감염성 및 호산성 기관지염을 포함하는 기관지염; 폐기종; 기관지 확장증; 낭포성 섬유증; 유육종증; 농부폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 잠재 섬유성 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 섬유증 합병증성 항 종양성 요법 및 만성 감염 (결핵 및 아스페르길루스증 및 기타 진균성 감염 포함) 을 포함하는 폐 섬유증; 폐 이식 합병증; 폐 맥관구조의 맥관염 및 혈전증 장애 및 폐 고혈압; 기도의 염증성 및 분비성 병태와 관련된 만성 기침 및 의인성 기침의 치료를 포함하는 진해 활성; 약물성 비염및 혈관 운동신경 비염을 포함하는 급성 및 만성 비염; 비염 식욕부진증 (건초열) 을 포함하는 사계절 및 계절성 알레르기성 비염; 코 폴립증; 및 일반 감기, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (사스 (SARS) 포함) 및 아데노바이러스에 의한 감염을 포함하는 급성 바이러스성 감염이 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 심혈관계 질환에는 관상 및 말초 순환에 영향을 미치는 죽상동맥경화증; 심낭염; 심근염; 심근 유육종을 포함하는 염증성 및 자가-면역 심근증; 허혈성 재관류 손상; 심내막염, 판막염 및 대동맥염 (감염성 (예를 들어 매독성) 포함); 맥관염; 및 정맥염 및 혈전증 (심부정맥 혈전증 및 하지정맥류의 합병증 포함) 을 포함하는 근위 및 말초 정맥 장애가 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 안 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 안 질환에는 안검염; 사계절 및 봄철 알레르기성 결막염을 포함하는 결막염; 홍채염; 전부 및 후부 포도막염; 맥락막염; 망막에 영향을 미치는 자가면역, 퇴행성 또는 염증성 장애; 교감성 안염을 포함하는 안염; 유육종증; 및 바이러스성, 진균성 및 박테리아성 감염을 포함하는 눈의 감염이 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 피부 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 피부 질환에는 건선, 피부 화상, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부병, 및 지연형 과민 반응; 식물- 및 광피부염; 지루성 피부염, 포진성 피부염, 편평태선, 경화성 및 위축성 태선, 괴저성 농피증, 피부 유육종, 원판상 홍반성 낭창, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 맥관염, 중독성 홍반, 피부 호산구증가증, 원형 탈모증, 남성형 대머리, 스위트 증후군 (Sweet's syndrome), 웨버-크리스찬 증후군 (Weber-Christian syndrome), 다형 홍반; 감염성 및 비(非)감염성 봉와직염; 지방층염; 피부 림프종, 비(非)흑색종 피부 암 및 기타 형성이상 병변; 및 고정 약물 발진을 포함하는 약물-유도성 장애가 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 복부 및 위장관 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 복부 및 위장관 질환에는 자가면역, 알코올성 및 바이러스성 간염을 포함하는 간염; 섬유증 및 간경변증; 담낭염; 급성 및 만성 췌장염; 비염증성 설사; 설염, 치은염, 치주염; 식도염 (역류성 포함); 호산성 위장염, 비만세포증, 크론병 (Crohn's disease), 궤양성 대장염을 포함하는 대장염, 직장염, 항문소양증; 셀리악병 (Coeliac disease), 과민성 장 질환/증후군, 및 소화관과 관련 없이 영향을 미칠 수 있는 식품-관련 알레르기, 예를 들어 편두통, 비염 또는 습진; 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 후 또는 혈액 수혈 후 급성 및 만성 동종이식편 거부반응을 포함하는 동종이식편 거부반응; 및 만성 이식편 대 숙주질환이 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 비뇨생식기 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 비뇨생식기 질환에는 간질성 및 사구체신염을 포함하는 신장염; 신장증후군; 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 휴너 괴양 (Hunner's ulcer) 을 포함하는 방광염; 급성 및 만성 요도염, 출혈성 방광염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 외음부질염; 페이로니병 (Peyronie's disease); 및 남성 및 여성 발기 부전이 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 암의 예방 또는 치료에 적합하다. 암의 치료에는 전이성 질환 및 종양 재발, 및 부종양 증후군의 예방 및 치료를 포함하는, 뇌 종양, 전립선, 폐, 유방, 난소, 장 및 결장, 위, 췌장, 피부 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프증식계 (예컨대 비(非)호지킨 및 호지킨 (Hodgkin) 림프종) 의 치료가 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 기타 자가면역 및 알레르기성 장애의 예방 또는 치료에 적합하다. 기타 자가면역 및 알레르기성 장애에는 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis), 그레이브스병 (Graves' disease), 애디슨병 (Addison's disease), 전성 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반병, 호산성 근막염, 고-IgE 증후군 및 항인지질 증후군이 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 염증성 및 면역적 요소를 갖는 기타 장애의 예방 또는 치료에 적합하다. 염증성 및 면역적 요소를 갖는 기타 장애에는 후천성 면역 결핍증 (AIDS), 나병, 세자리 증후군 (Sezary syndrome) 및 부종양 증후군이 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 기분, 우울증, 수면 및 불안 장애의 예방 또는 치료에 적합하다.
나아가, 구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 외상 유도성 손상 및 척수 손상의 예방 또는 치료에 적합하다.
특히, 구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 하기 질환 및 장애의 군 중 하나, 몇 개 또는 전부로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 적합하다:
1) 통증, 여기서 통증은 급성 통증; 만성 통증; 염좌 및 삠 관련 통증; 만성 관절 통증; 류마티스성 열 관련 통증; 근골격계 통증; 등 하부 및 목 통증; 염증성 통증; 신경병증성 통증; 내장 통증; 인플루엔자 또는 기타 바이러스성 감염 관련 통증; 암 및 종양 침입 관련 통증; 관절 및 골 통증; 비정형 안면 통증; 편두통, 치통 및 월경통 관련 통증; 긴장성 두통 및 군발성 두통을 포함하는 두통; 심근허혈 관련 통증; 기능성 장 장애 관련 통증; 교감신경성 의존성 통증; 근염; 암 화학요법 관련 통증; 및 수술후 통증을 의미하고;
신경병증성 통증에는 특히 당뇨병성 신경병증, 좌골신경통, 비특이적 등 하부 통증, 삼차 신경병증, 다발성 경화증 통증, 섬유근육통, HIV-관련 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경병증, 및 신체적 외상, 절단술, 환상지 증후군, 척수 수술, 암, 독소 또는 만성 염증성 병태에서 유래된 통증이 포함된다. 또한, 신경병증성 통증 병태에는 비(非)-통증성 감각과 관련된 통증, 예컨대 "저리는 느낌" (감각이상증 및 감각장애), 촉각에 대한 증가된 민감성 (감각과민증), 무해 자극 후 통증성 감각 (동적, 정적, 열적 또는 냉각성 이질통), 유해 자극에 대한 증가된 민감성 (열적, 냉각적, 기계적 통각과민), 자극의 제거 후 지속되는 통증 감각 (통각과민) 또는 선택적 감각 경로의 부재 또는 결핍 (통증감퇴) 가 포함되고;
만성 관절 통증 병태에는 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 류마토이드 척추염, 통풍성 관절염 및 아동 관절염이 포함되며;
기능성 장 장애 관련 통증에는 특히 비궤양성 소화불량증, 비심인성 흉통 및 과민성 대장 증후군이 포함됨;
2) 신경변성 및 신경염증성 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 비제한적으로, 크로이펠츠-야콥병 (CJD) 및 신종 변형 크로이펠츠-야콥병 (nvCJD); 아밀로이드증; 근위축성 축삭경화증, 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 증후군; 뇌 죽상동맥경화증 및 맥관염; 측두동맥염; 중증근무력증; 헌팅턴병; 루이소체 치매; 및 파킨슨병을 포함하는 기타 치매성 장애;
3) 골 및 관절 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정성 관절병증과 같은 관절염; 추간판 퇴화; 턱관절 퇴화; 골다공증, 파제트병 또는 골괴사와 같은 골 재형성 질환; 다발연골염; 강피증; 혼합 결합 조직병; 척주관절병증; 치주염과 같은 치주 질환; 베체트병; 1차 및 2차 쇼그렌 증후군; 경피증 및 제한된 강피증; 전신성 홍반 루푸스, 혼합 결합 조직병 및 미분화 결합 조직병; 피부근염 및 다발성 근염을 포함하는 염증성 근육병; 류마티스성 다발성근육통; 모든 관절 분포의 특발성 염증성 관절염 및 관련 증후군, 및 류마티스성 열 및 이의 전신 합병증을 포함하는 아동 관절염; 거대세포 동맥염, 타카야수 동맥염, 처그-스트라우스 증후군, 결절성다발성 동맥염, 현미경적 다발성혈관염, 및 바이러스성 감염, 과민 반응, 한랭글로불린 및 파라단백질 관련 맥관염을 포함하는 맥관염; 머클-웰스 증후군 및 가족성 아일랜드열, 기쿠치병; 및 약물 유도성 관절통, 건염 및 근병증;
4) 기도 폐쇄성 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 낭포성 섬유증; 폐기종; 유육종증; 농부폐 및 관련 질환; 섬유증 합병증성 결핵을 포함하는 폐 섬유증; 및 기도의 염증성 및 분비성 병태와 관련된 만성 기침;
5) 심혈관계 질환, 예컨대 염증성 및 자가-면역 심근증;
6) 안 질환, 예컨대 망막에 영향을 미치는 퇴행성 또는 염증성 장애;
7) 피부 질환, 예컨대 건선, 피부 화상, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부병; 및 원판상 홍반성 낭창;
8) 복부 및 위장관 질환, 예컨대 간의 섬유증 및 경변증; 담낭염; 급성 및 만성 췌장염; 크론병; 궤양성 대장염을 포함하는 대장염; 및 과민성 장 질환/증후군;
9) 비뇨생식기 질환, 예컨대 간질성 및 사구체신염을 포함하는 신장염; 신장증후군; 및 급성 및 만성 (간질성) 방광염을 포함하는 방광염; 및
10) 기타 자가면역 및 알레르기성 장애, 예컨대 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 전성 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반병, 호산성 근막염, 고-IgE 증후군 및 항인지질 증후군.
가장 바람직하게는, 구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 하기 질환 및 장애의 하기 군 중 하나, 몇 개 또는 전부로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 적합하다:
1) 통증, 여기서 통증은 급성 통증; 만성 통증; 염좌 및 삠 관련 통증; 만성 관절 통증; 류마티스성 열 관련 통증; 근골격계 통증 (바람직함); 등 하부 및 목 통증; 염증성 통증; 신경병증성 통증 (바람직함); 내장 통증; 인플루엔자 또는 기타 바이러스성 감염 관련 통증; 암 및 종양 침입 관련 통증; 관절 및 골 통증; 비정형 안면 통증; 편두통, 치통 및 월경통 관련 통증; 긴장성 두통 및 군발성 두통을 포함한 두통; 심근허혈 관련 통증; 기능성 장 장애 관련 통증; 교감신경성 의존성 통증; 근염; 암 화학요법 관련 통증; 및 수술후 통증을 의미하고;
신경병증성 통증에는 특히 당뇨병성 신경병증, 좌골신경통, 비특이적 등 하부 통증, 삼차 신경병증, 다발성 경화증 통증, 섬유근육통, HIV-관련 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경병증, 및 신체적 외상, 절단술, 환상지 증후군, 척수 수술, 암, 독소 또는 만성 염증성 병태에서 유래된 통증이 포함된다. 또한, 신경병증성 통증 병태에는 비통증성 감각과 관련된 통증, 예컨대 "저리는 느낌" (감각이상증 및 감각장애), 촉각에 대한 증가된 민감성 (감각과민증), 무해 자극 후 통증성 감각 (동적, 정적, 열적 또는 냉각성 이질통), 유해 자극에 대한 증가된 민감성 (열적, 냉각적, 기계적 통각과민), 자극의 제거 후 지속되는 통증 감각 (통각과민) 또는 선택적 감각 경로의 부재 또는 결핍 (통증감퇴) 이 포함되고;
만성 관절 통증 병태에는 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 류마토이드 척추염, 통풍성 관절염 및 아동 관절염이 포함되며;
기능성 장 장애 관련 통증에는 특히 비궤양성 소화불량증, 비심인성 흉통 및 과민성 대장 증후군이 포함됨;
2) 류마티스 관절염 및 골관절염;
3) 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 및
4) 크론병.
본 발명은 또한 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한, 구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적 조성물 및 제형에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 활성제로서 구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 및 임의로 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 함유한다.
구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 예컨대 장내 (예컨대, 특히 경구) 또는 비경구 투여 (국소 적용 또는 흡입 포함) 를 위한 약학적 조성물의 형태로, 약제로서 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 제조는 당업자에게 친숙할 수 있는 방식으로 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조), 상기 기재된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로 기타 치료적으로 유용한 물질과의 조합으로, 적합한, 비독성, 불활성, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 요구되는 경우, 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써, 달성될 수 있다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 활성량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서, 화학식 (I), (IST1) 또는 (IST2) 의 화합물에 대한 임의의 언급은 적절하고 편리한 것으로서, 또한 상기 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 의미하는 것으로 이해된다. 화학식 (I) 의 화합물에 대하여 지시된 바람직한 것은, 물론 화학식 (IST1) 의 화합물 및 화학식 (IST2) 의 화합물 뿐 아니라, 화학식 (I), 화학식 (IST1) 및 화학식 (IST2) 의 화합물의 염 및 약학적으로 허용가능한 염에도 준용된다. 이는 약제로서의 상기 화합물, 활성 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 또는 본 발명에 따른 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에도 동일하게 적용된다.
온도에 관하여 사용되지 않는 한, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은, 본 출원에서 X - (X 의 10%) 내지 X + (X 의 10%) 의 간격, 및 바람직하게는 X - (X 의 5%) 내지 X + (X 의 5%) 의 간격을 의미한다. 온도의 특정한 경우, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은, 본 출원에서 온도 (Y - 10℃) 내지 (Y + 10℃), 및 바람직하게는 (Y - 5℃) 내지 (Y + 5℃) 의 간격을 의미한다. 나아가, 본 원에 사용된 바, 용어 "실온" (RT) 은 약 25℃ 의 온도를 의미한다. 용어 "내지" 가 수치 범위를 기재하는데 사용되는 경우, 지시된 범위의 양 끝점은 명백하게 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 예를 들어: 온도 범위가 40℃ 내지 80℃ 로 기재되는 경우, 이는 양 끝점 40 ℃ 및 80 ℃ 가 범위에 포함된다는 것을 의미하고; 또는 변수가 1 내지 4 의 정수로 정의되는 경우, 이는 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 라는 것을 의미한다.
화학식 (I) 의 화합물은 하기 제시된 방법, 실시예에 제시된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 상기와 같은 조건은 통상의 최적화 절차에 따라, 당업자에 의해 결정될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 일반기 R 1 , R 2 , R 3 , X 및 n 은 화학식 (I) 에 대하여 정의된 바와 같다. 사용된 기타 약어는 실험부에 정의되어 있다.
일부 경우에, 일반기 R 1 , R 2 , R 3 , X 및 n 은 하기 반응식에 예시된 조합체와 상용가능하지 않을 수 있어, 보호기 (PG) 의 사용이 요구될 수 있다. 보호기의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999] 참조). 상기 논의에 대하여, 상기와 같은 보호기는 필요에 따라 준비된다고 추정될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물의 제조:
화학식 (Ia) 의 화합물은 바람직하게는 RT 내지 45℃ 의 온도에서, DCM, THF 또는 DMF 와 같은 용매 중에서, HOBt/EDC.HCl, TBTU, T3P 또는 HATU 와 같은 표준 아미드 커플링제 및 DIPEA 와 같은 염기를 사용하여, 산 (II) 를 아민 (III) 과 반응시켜 제조될 수 있다 (반응식 1).
화학식 (Ib) 의 화합물은 0℃ 내지 45℃ 의 온도에서, DCM 또는 THF 와 같은 용매 중에서, 화학식 (Ia) 의 화합물을 3-클로로퍼벤조산과 같은 적합한 산화제로 산화시켜 제조될 수 있다.
Figure pct00006
반응식 1: 화학식 (I) 의 화합물의 합성
화학식 (II) 의 화합물은 하기 실험부에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (III) 의 화합물은, 시판되지 않는 경우, 하기 반응식에 요약된 절차에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (III) 의 화합물 (식 중, R2 는 수소를 나타내고, R3 은 아릴-(C2-C3)알킬을 나타냄) 은, 할라이드 (IV) (식 중, X 는 바람직하게는 브로마이드 또는 요오드이고, Ra 는 아릴-(C1-C2)알킬을 나타냄) 로부터, 바람직하게는 RT 내지 65℃ 의 온도에서, CH3CN, EtOH 또는 DMF 와 같은 용매 중에서, NaCN 또는 KCN 을 이용한 시안화를 통해 제조될 수 있다. 상기 형성된 니트릴 (V) 은 MeOH 중의 NH3 와 같은 용매 중에서, 촉매로서 레이니 니켈 (Raney Nickel) 을 이용한 수소화에 의해 환원될 수 있다. 대안적으로, 바람직하게는 0℃ 내지 65℃ 의 온도에서, THF 중의 BH3 와 같은 환원제, 또는 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 의 온도에서, THF 또는 Et2O 와 같은 용매 중의 LiAlH4 또는 Zn(BH4)2 와 같은 환원제를 사용하여, 아민 (IIIa) 을 형성할 수 있다 (반응식 2). 동일한 방식으로, 화학식 (IIIa) 의 화합물 (식 중, Ra 는 아릴을 나타내고, 이는 아릴 부분에 히드록시-(C1-C3)알킬 치환기를 함유함) 은, 니트릴 (V) (식 중, Ra 에서 아릴 부분은 알콕시-카르보닐 또는 알콕시-카르보닐-(C1-C2)알킬 부분임) 로부터 제조될 수 있다. 유사하게, 화학식 (III) 의 화합물 (식 중, R2 는 수소를 나타내고, R3 은 아릴-메틸 (예컨대 벤질) 을 나타냄) 은, 니트릴 (V) (식 중, Ra 는 아릴을 나타냄) 의 환원에 의해 (및 특히 THF 중의 BH3 를 이용한 환원에 의해) 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (V) 의 니트릴은 화학식 (VI) 의 카르복실산 (식 중, Ra 는 아릴-(C1-C2)알킬 또는 아릴을 나타냄) 으로부터, 바람직하게는 0℃ 내지 RT 의 온도에서, DCM 과 같은 용매 중에서, Et3N 의 존재 하에서, 탈수제로서 TFAA 를 사용하여 탈수시킬 수 있는 표준 아미드 커플링 조건 하에서, 해당 카르복사미드 (VII) 를 제조함으로써 합성될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (III) 의 화합물 (식 중, R2 는 수소를 나타내고, R3 은 아릴-(C1-C3)알킬을 나타냄) 은, 화학식 (VIII) 의 알데히드 (식 중, Ra 는 아릴-(C1-C2)알킬 또는 아릴을 나타냄) 로부터, 표준 조건 하에서 (예컨대 RT 내지 60℃ 의 온도에서, EtOH 와 같은 용매 중에서) 히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하여 해당 옥심 (IX) 을 형성시키고, 이어서 바람직하게는 0℃ 내지 RT 의 온도에서, 아세트산과 같은 용매 중에서 아연 분말을 사용하여, 또는 바람직하게는 RT 내지 60℃ 의 온도에서, THF 와 같은 용매 중에서 BH3 를 사용하여 각각의 옥심을 환원시키는 2 단계로 제조될 수 있다.
화학식 (IIIb) 의 화합물 (식 중, R2 는 메틸을 나타냄) 은, 바람직하게는 RT 내지 45℃ 의 온도에서, EtOH 와 같은 용매 중에서, PtO2 또는 레이니 니켈과 같은 적합한 촉매의 존재 하에서, 또는 RT 내지 65℃ 의 온도에서, MeOH 또는 ClCH2CH2Cl 와 같은 용매 중에서, NaBH4 또는 NaBH(OAc)3 와 같은 환원제의 존재 하에서의 촉매 수소화를 통해, 화학식 (IIIa) 의 1차 아민을 포름알데히드를 사용하여 환원성 아민화 반응시켜 합성될 수 있다. 대안적으로, 0℃ 내지 RT 의 온도에서, THF 또는 DMF 와 같은 적합한 용매 중에서, NaH 와 같은 염기의 존재 하에서, MeI 를 이용하여 메틸화시킬 수 있다 (반응식 2).
Figure pct00007
반응식 2: 화학식 ( III ) 의 화합물 (식 중, R 3 은 아릴-( C 1 - C 3 ) 알킬을 나타냄) 의 합성
화학식 (X) 의 화합물 (식 중, "아릴" 은 아릴-(C1-C3)알킬을 나타내는 R3 의 일부인 아릴기를 나타내고, Rb 는 (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시-(C2-C3)알콕시, 히드록시메틸, (C1-C2)알콕시메틸 또는 히드록시-(C2-C3)-알콕시메틸 치환기임) 은, 반응식 3 에 요약된 절차에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (X) 의 화합물 (식 중, "아릴" 은 아릴-(C1-C3)알킬을 나타내는 R3 의 일부인 아릴기를 나타내고, Rb 는 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬 치환기임) 은, 화학식 (XI) 의 화합물 (식 중, X 는 할로겐 원자 (바람직하게는 브로마이드) 임) 로부터 스즈키 (Suzuki) 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 스즈키 반응은 예를 들어, 바람직하게는 RT 내지 100℃ 의 온도에서, 톨루엔 또는 디옥산과 같은 용매 중에서, K3PO4 와 같은 적합한 염기 및 트리페닐포스핀 포함 팔라듐 아세테이트와 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에서, (C1-C4)알킬보론산 유도체 또는 (C3-C6)시클로알킬-보론산 유도체 (예컨대 에틸보론산) 를 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (X) 의 화합물 (식 중, "아릴" 은 아릴-(C1-C3)알킬을 나타내는 R3 의 일부인 아릴기를 나타내고, Rb 는 (C1-C4)알콕시 또는 히드록시-(C2-C3)알콕시 치환기임) 은, 화학식 (XII) 의 화합물로부터, DMF 와 같은 용매 중에서, (C1-C4)알킬-L 또는 히드록시-(C2-C3)알킬-L (식 중, L 은 브로마이드 또는 요오드와 같은 이탈기 (예컨대, 요오도메탄) 을 나타냄) 와 같은 적합한 알킬화제의 존재 하에서, K2CO3 또는 Cs2CO3 와 같은 염기를 사용하는 알킬화 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (X) 의 화합물 (식 중, "아릴" 은 아릴-(C1-C3)알킬을 나타내는 R3 의 일부인 아릴기를 나타내고, Rb 는 히드록시메틸, (C1-C2)알콕시메틸 또는 히드록시-(C2-C3)알콕시메틸 치환기임) 은, 화학식 (XIII) 의 화합물로부터, (1) 바람직하게는 40℃ 내지 80℃ 의 온도에서, 클로로벤젠과 같은 용매 중에서, 촉매량의 AIBN 의 존재 하에서의 NBS 와 같은 표준 조건을 사용하는 볼-지글러 (Wohl-Ziegler) 브롬화 반응 및 이어서, (2) 예를 들어 NaOH, NaOMe, NaOEt 또는 AcO-(C2-C3)알킬-ONa 을 이용한 각각의 벤질 브로마이드의 치환 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (X) 의 화합물 (식 중, "아릴" 은 아릴-(C1-C3)알킬을 나타내는 R3 의 일부인 아릴기를 나타내고, Rb 는 히드록시에틸, (C1-C2)알콕시에틸 또는 히드록시-(C2-C3)알콕시에틸 치환기임) 은, 화학식 (XI) 의 화합물로부터, (1) 바람직하게는 RT 내지 80℃ 의 온도에서, DMF 와 같은 용매 중에서, 임의로 브롬화아연과 조합된 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재 하에서, 예를 들어 에틸 트리부틸스타닐아세테이트를 사용하는 스틸 (Stille) 커플링 반응 및, 이어서 (2) 바람직하게는 0℃ 내지 RT 의 온도에서, THF 와 같은 용매 중에서, LiAlH4 를 이용한 해당 에스테르의 환원, 및 임의로 (3) DMF 와 같은 용매 중에서, (C1-C2)알킬-L 또는 히드록시-(C2-C3)알킬-L (식 중, L 은 브로마이드 또는 요오드와 같은 이탈기 (예컨대, 요오도메탄) 를 나타냄) 과 같은 적합한 알킬화제의 존재 하에서, K2CO3 또는 Cs2CO3 와 같은 염기를 사용하는 알킬화 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (X) 의 화합물 (식 중, "아릴" 은 아릴-(C1-C3)알킬을 나타내는 R3 의 일부인 아릴기를 나타내고, Rb 는 히드록시프로필, (C1-C2)알콕시프로필 또는 히드록시-(C2-C3)알콕시프로필 치환기임) 은, 화학식 (XI) 의 화합물로부터, (1) 바람직하게는 RT 내지 100℃ 의 온도에서, DMF 와 같은 용매 중에서, Et3N 과 같은 염기 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에서, 예를 들어 메틸아크릴레이트를 사용하는 헥 (Heck) 커플링 및, 이어서 (2) 바람직하게는 0℃ 내지 RT 의 온도에서, THF 와 같은 용매 중에서, LiAlH4 를 이용한 해당 불포화 에스테르의 환원 및 임의로 (3) DMF 와 같은 용매 중에서, (C1-C2)알킬-L 또는 히드록시-(C2-C3)알킬-L (식 중, L 은 브로마이드 또는 요오드와 같은 이탈기 (예컨대, 요오도메탄) 를 나타냄) 과 같은 적합한 알킬화제의 존재 하에서, K2CO3 또는 Cs2CO3 와 같은 염기를 사용하는 알킬화 반응에 의해 제조될 수 있다.
반응식 3 에 기재된 변형을 위한 출발 물질 (XI), (XII) 또는 (XIII) 은 화학식 (V) 의 니트릴, 화학식 (VIII) 의 알데히드 또는 화학식 (IIIa) 의 아민 (여기서 아미노-관능기는 프탈리미드기와 같은 보호기에 의해 보호되고, 상기 보호기는 반응식 3 에 기재된 각각의 변형 후, 예를 들어, 대략 RT 의 온도에서, EtOH 와 같은 용매 중의 히드라진을 이용하여 제거될 수 있음) 일 수 있다. 화학식 (XI) 의 화합물의 화학식 (X) 의 화합물로의 변형을 위한 바람직한 출발 물질은 화학식 (IIIa) 의 아민 (여기서, 아미노-관능기는 프탈리미드기와 같은 보호기에 의해 보호되고, 식 중 Ra 는 아릴 또는 아릴-(C1-C2)알킬을 나타냄) 이다. 화학식 (XII) 의 화합물의 화학식 (X) 의 화합물로의 변형을 위한 바람직한 출발 물질은 화학식 (VIII) 의 알데히드 (식 중, Ra 는 아릴을 나타냄) 이다. 화학식 (XIII) 의 화합물의 화학식 (X) 의 화합물로의 변형을 위한 바람직한 출발 물질은 화학식 (V) 의 니트릴 (식 중, Ra 는 아릴을 나타냄) 이다.
Figure pct00008
반응식 3: 화학식 (X) 의 화합물의 합성
화학식 (III) 의 화합물 (식 중, R2 는 수소를 나타내고, R3 은 아릴-(C1-C3)알킬기 또는 (C3-C7)시클로알킬-(C1-C3)알킬기를 나타내고, 상기 기들은 알킬 부분에서 히드록시로 단일치환됨) 은, 아미노산 유도체 (XIV) (식 중, Rc 는 아릴, 아릴-메틸 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내고, R 은 (C1-C4)알킬 (바람직하게는 메틸 또는 에틸) 을 나타냄) 로부터, THF 와 같은 용매 중에서의 LiAlH4 또는 BH3 를 이용한 환원을 통해, 또는 바람직하게는 0℃ 내지 RT 의 온도에서, MeOH 중에서 NaBH4 를 사용하여, 각각의 아미노알코올을 형성할 수 있다 (반응식 4). 화학식 (IIId) 의 화합물 (식 중, R2 는 메틸을 나타냄) 은, 상기 언급한 조건 하에서 합성될 수 있다.
Figure pct00009
반응식 4: 화학식 ( III ) 의 화합물 (식 중, R 3 은 아릴-( C 1 - C 3 )알킬기 또는 (C 3 -C 7 )시클로알킬-( C 1 - C 3 )알킬기를 나타내고, 상기 기들은 알킬 부분에서 히드록시로 단일치환됨) 의 합성
화학식 (III) 의 화합물 (식 중, R2 는 수소를 나타내고, R3 은 임의로 치환된 페닐로 아넬레이트된 (C5-C7)시클로알킬을 나타냄) 은, 케톤 (XV) (식 중, R 은 할로겐을 나타내고, m 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타냄) 으로부터, (1) MeOH 와 같은 용매 중에서, 임의로 NaOAc 의 존재 하에서의 O-메틸히드록실아민과 같은 표준 조건을 사용하는 옥심 형성에 의한 화학식 (XVI) 의 화합물의 형성, 및 (2) 바람직하게는 RT 내지 60℃ 의 온도에서, THF 와 같은 용매 중에서, BH3 와 같은 환원제의 존재 하에서의 수소화 반응을 통해, 2 단계로 제조될 수 있다 (반응식 5). 화학식 (IIIf) 의 화합물 (식 중, R2 는 메틸을 나타냄) 은, 상기 언급한 조건 하에서 제조될 수 있다.
Figure pct00010
반응식 5: 화학식 ( III ) 의 화합물 (식 중, R 3 은 임의로 치환된 페닐로 아 넬레이트된 ( C 5 - C 7 ) 시클로알킬을 나타냄) 의 합성
대안적으로, 화학식 (III) 의 화합물 (식 중, R2 는 수소를 나타내고, R3 은 아릴-메틸을 나타냄) 은, 아닐린 유도체 (XVII) 로부터, CH3CN 와 같은 용매 중에서, CuCl2 와 같은 Cu(II) 염, tBu-니트리트 및 1,1-디클로로에틸렌을 사용하는 미어웨인 (Meerwein) 아릴화 반응 및, 이어서 나트륨 메톡시드의 존재 하 MeOH 중에서의 환류 및 바람직하게는 RT 내지 90℃ 의 온도에서 진한 H2SO4 를 이용한 후속 처리에 의해 제조될 수 있다. 물과 MeOH, EtOH 또는 THF 와 같은 적합한 유기 용매와의 혼합물 중의 NaOH 또는 LiOH 와 같은 표준 조건을 사용하여, 상기 수득된 에스테르 유도체를 가수분해하여, 화학식 (XVIII) 의 해당 화합물을 수득한다. 바람직하게는 대략 100℃ 의 온도에서, 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서, DPPA 를 사용하여 커티우스 (Curtius) 전위반응을 수행한 후, 약 0℃ 의 온도에서, 물 또는 칼륨 트리메틸실라놀레이트로 처리하여, 화학식 (IIIg) 의 화합물 (식 중, R2 는 수소임) 을 유도한다 (반응식 6). 화학식 (IIIh) 의 화합물 (식 중, R2 는 메틸을 나타내고, R3 은 아릴-메틸을 나타냄) 은, 상기 언급한 메틸화 조건 하에서 제조될 수 있다.
Figure pct00011
반응식 6: 화학식 ( III ) 의 화합물 (식 중, R 3 은 아릴- 메틸을 나타냄) 의 합성
화학식 (III) 의 화합물 (식 중, R2 는 수소를 나타내고, R3 은 아릴-(C1-C3)알킬기 또는 헤테로아릴-(C1-C3)알킬기를 나타내고, 상기 기들은 알킬 부분에서 헤테로시클릴로 단일치환됨) 은, WO2009/132000 에 기재된 방법과 유사하게, 또는 하기 반응식 7 에 요약된 절차에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (XX) 의 화합물 (식 중, Y 는 O 또는 CF2 를 나타냄) 은, 알데히드 (XIX) (식 중, Rd 는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타냄) 로부터, 바람직하게는 0℃ 내지 RT 의 온도에서, DCM 또는 CH3CN 과 같은 용매 중에서, TMSCN 의 존재 하에서, 각각의 헤테로시클릴기를 이용한 스트레커 (Strecker) 축합반응에 의해 제조될 수 있다. MeOH 중의 NH3 와 같은 용매 중에서, 레이니 니켈과 같은 촉매의 존재 하에서, 아미노니트릴 (XX) 을 수소화시켜, 각각의 아민 (IIIi) (식 중, Y 는 O 또는 CF2 를 나타냄) 을 수득한다. 화학식 (IIIj) 의 화합물 (식 중, R2 는 메틸을 나타냄) 은, 상기 언급한 조건 하에서 제조될 수 있다.
Figure pct00012
반응식 7: 화학식 ( III ) 의 화합물 (식 중, R 3 은 아릴-( C 1 - C 3 )알킬기 또는 헤테로아릴-( C 1 - C 3 )알킬기를 나타내고, 상기 기들은 알킬 부분에서 헤테로시클릴로 단일치환됨) 의 합성
화학식 (III) 의 화합물 (식 중, R2 는 수소를 나타내고, R3 은 시클로알킬 부분에서 아릴 또는 헤테로아릴로 단일치환된 (C3-C7)시클로알킬-(C1-C3)알킬기를 나타냄) 은, WO2009/012482 에 기재된 방법과 유사하게, 또는 하기 반응식 8 에 요약된 절차에 따라 제조될 수 있다.
출발 아세토니트릴 유도체 (XXI) (식 중, Re 는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타냄) 를, 바람직하게는 0℃ 내지 RT 의 온도에서, THF 또는 DMSO 와 같은 적합한 유기 용매 중에서, NaH 또는 tBuOK 와 같은 염기의 존재 하에서, 1-브로모-2-클로로에탄, 1,3-디브로모프로판, 1,4-디브로모부탄 또는 1,5-디브로모펜탄과 같은 디할로알칸으로 알킬화시켜, 각각의 화학식 (XXII) 의 화합물을 형성할 수 있다. 니트릴 (XXII) 의 환원은 MeOH 중의 NH3 와 같은 용매 중에서, 촉매로서 레이니 니켈을 이용한 수소화에 의해 수행될 수 있다. 대안적으로, THF 중의 BH3 와 같은 환원제는 바람직하게는 RT 내지 65℃ 의 온도에서 사용될 수 있다 (반응식 8). 화학식 (IIIm) 의 화합물 (식 중, R2 는 메틸을 나타냄) 은, 상기 언급한 조건 하에서 제조될 수 있다.
Figure pct00013
반응식 8: 화학식 ( III ) 의 화합물 (식 중, R 3 은 시클로알킬 부분에서 아릴 또는 헤테로아릴로 단일치환된 ( C 3 - C 7 ) 시클로알킬 -메틸기를 나타냄) 의 합성
화학식 (III) 의 화합물 (식 중, R2 는 수소를 나타내고, R3 은 시클로알킬 부분에서 히드록시로 단일치환된 (C3-C7)시클로알킬-메틸기를 나타냄) 은, 바람직하게는 0℃ 내지 RT 의 온도에서, 아세트산과 같은 적합한 용매 중에서, NaCN 또는 TMSCN 을 사용하는 케톤 (XXIII) 의 시안화를 통해 제조될 수 있다 (반응식 9). 시아노히드린 (XXIV) 의 환원은 화학식 (XXII) 의 화합물에 대하여 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 화학식 (IIIo) 의 화합물 (식 중, R2 는 메틸을 나타냄) 은, 상기 언급한 조건 하에서 제조될 수 있다.
Figure pct00014
반응식 9: 화학식 ( III ) 의 화합물 (식 중, R 3 은 시클로알킬 부분에서 히드록시로 단일치환된 ( C 3 - C 7 ) 시클로알킬 -메틸기를 나타냄) 의 합성
화학식 (III) 의 화합물 (식 중, R2 는 수소를 나타내고, R3 은 시클로헥실 부분에서 플루오로로 이중치환된 시클로헥실-알킬기를 나타냄) 은, 반응식 10 에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 각각의 아세토니트릴 유도체 (XXV) 의 메틸아크릴레이트를 이용한 탠덤 (tandem) 이중 마이클 부가-디에크만 축합 반응 (Michael addition-Dieckmann condensation reaction) [J.Org.Chem., 72, 7455-7458 (2007)] 후, 바람직하게는 100℃ 내지 150℃ 의 온도에서, 할라이드 음이온 (예컨대, LiCl) 의 존재 하에서, 용매로서 습윤 DMSO 를 사용하는 표준 조건 하에서의 크랍코 (Krapcho) 탈카르복실화 및 바람직하게는 -78℃ 내지 RT 의 온도에서, DCM 과 같은 용매 중에서, DAST 를 사용한 이중플루오르화 (difluorination) 에 의해, 각각의 화학식 (XXVIII) 의 디플루오린 화합물을 수득한다 (반응식 10). 니트릴 (XXVIII) 의 환원은 화학식 (XXII) 의 화합물에 대하여 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 화학식 (IIIq) 의 화합물 (식 중, R2 는 메틸을 나타냄) 은, 상기 언급한 조건 하에서 제조될 수 있다.
Figure pct00015
반응식 10: 화학식 ( III ) 의 화합물 (식 중, R 3 은 시클로헥실 부분에서 플 루오로로 이중치환된 시클로헥실 -알킬기를 나타냄) 의 합성
실험부
약어 (이하 및 상기 상세한 설명에 사용된 바)
Ac 아세틸
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
anh. 무수
aq 수성
ATP 아데노신-5'-트리포스페이트
CC 컬럼 크로마토그래피
cDNA 상보적 데옥시리보핵산
CNS 중추 신경계
DAST 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMEM 둘베코 (Dulbecco) 변형 이글 배지
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DNA 데옥시리보핵산
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
Et 에틸
EDC.HCl N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
FCS 소 태아 혈청
FLIPR 형광 이미지 플레이트 판독기
h 시간(들)
HATU 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hept 헵탄
HMDA 헥사메틸디실라지드
HOAT 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트
HV 고 진공
ID 내부 직경
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량분석기
LDA 리튬 디이소프로필아미드
M 몰 농도
Me 메틸
min 분(들)
MTBE 메틸 tert .-부틸 에테르
N 일반적인 (노르말)
NBS N-브로모숙신이미드
NFSI N-플루오로벤젠술폰이미드
NMR 핵 자기 공명
PBS 포스페이트 완충 염수
PG 보호기
Rf 체류 인자
RNA 리보핵산
RT 실온
sat. 포화
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
tBu tert.-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
TFFA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
T3P 프로필포스폰산 무수물
tR 체류 시간
UV 자외선
Vis 가시광선
사용한 특징화 방법
NMR: Brucker Avance 400, 400 MHz; 화학적 이동은 사용한 용매에 대하여 ppm 으로 표시함; 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, m = 다중항, br = 넓은 (broad), 커플링 상수는 Hz 로 표시함.
LC-MS: Agilent 1100 Binary Pump 및 DAD 를 포함한 Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS. 조건: 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; B: CH3CN; 구배: 5% B → 95% B; 실행시간: 1.5 분; 유량: 4.5 mL/분; 검출: UV/Vis + MS, tR 은 분으로 표시함.
LC-MS (A): 컬럼 Waters XBridge C18, 2.5 ㎛, 4.6x30 mm
LC-MS (B): 컬럼 Waters Atlantis T3, 5 ㎛, 4.6x30 mm
LC-MS (C): 컬럼 Zorbax SB-aq, 3.5 ㎛, 4.6x50 mm
조건: LC-MS (D): 용리액: A: H2O + 13 mmol/L NH4OH; B: CH3CN; 구배: 5% B → 95% B; 실행시간: 1.5 분; 유량: 4.5 mL/분; 검출: UV/Vis + MS, tR 은 분으로 표시함; 컬럼 Waters XBridge C18, 2.5 ㎛, 4.6x50 mm. LC-MS: Waters Acquity UPLC (ACQ-CM, -ACQ-BSM-ACD-SM).
조건: LC-MS (E): 용리액: A: H2O + 0.05% v/v 포름산; B: CH3CN + 0.045% v/v 포름산; 구배: 2% B → 98% B; 실행시간: 2 분; 유량: 1.2 mL/분; 검출: UV 214 nm + ELSD 및 MS; 컬럼 Acquity UPLC CSH C18 1.7 ㎛, 2.1x50 mm.
조건: LC-MS (F): 용리액: A: H2O + 0.05% v/v TFA; B: CH3CN + 0.045% v/v TFA; 구배: 2% B → 98% B; 실행시간: 2 분; 유량: 1.2 mL/분; 검출: UV 214 nm + ELSD 및 MS; 컬럼 Acquity UPLC CSH C18 1.7 ㎛, 2.1x50 mm.
TLC: 실리카겔 60 F 254 Merck, 0.25 mm 층 두께
사용한 정제 방법
컬럼 크로마토그래피 (CC) (G) 를 실리카겔 60 Merck (0.063-0.200 mm) 또는 Biotage 사의 사전패키징된 카트리지 (SNAP KP-SILTM, SNAP KP-NHTM, IsoluteTM) 를 사용하여 수행하였다.
분취용 LC-MS (일반상): 유량: 40 mL/분. 검출: UV-Vis 및/또는 MS.
컬럼: Macherey-Nagel Nucleosil SiOH, 10μM, 21x100 mm
용리액: A = Hept, B = EtOAc, C = MeOH
조건 (H):
Figure pct00016
조건 (I):
Figure pct00017
분취용 LC-MS (역상): 유량: 75 mL/분. 검출: UV-Vis 및/또는 MS.
XBridge: 컬럼 Waters XBridge C18, 10㎛, 30x75 mm
산성: 용리액: A = 0.5% 포름산을 포함한 H2O, B = CH3CN
염기성: 용리액: A = 0.125% NH4OH 를 포함한 H2O, B = CH3CN
비극성 (aploar) 의 구배: 3.5 분에 걸쳐 30% B → 95% B, 그 후 2.5 분에 걸쳐 95% B
통상의 구배: 4 분에 걸쳐 20% B → 95% B, 그 후 2 분에 걸쳐 95% B
극성의 구배: 4 분에 걸쳐 10% B → 95% B, 그 후 2 분에 걸쳐 95% B
매우 극성의 구배: 3 분에 걸쳐 5% B → 50% B, 그 후 1 분에 걸쳐 50% B → 95% B 및 최종적으로 2 분에 걸쳐 95% B
심한 극성의 구배: 1 분에 걸쳐 0% B, 그 후 2.5 분에 걸쳐 0% B → 20% B, 그 후 0.5 분에 걸쳐 20% B → 95% B 및 최종적으로 2 분에 걸쳐 95% B
Figure pct00018
라세미체는 분취용 카이랄 HPLC 에 의해 이의 거울상이성질체로 분리할 수 있다. 각각의 조건은 하기 기재되어 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로, 이의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다.
A. 전구체 및 중간체의 제조:
A.1 카르복실산 유도체 ( II ) 의 합성
A.1.1 3- 플루오로 -2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 카르복실산의 합성
A.1.1.1 푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 카르복실산의 합성
52 mL H2O 중의 푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복스알데히드 (67 mmol) [J. Heterocyclic Chem., 23, 1465 (1986)] 의 현탁액에, NaH2PO4 (67 mmol), 260 mL t-BuOH, 71 mL 2-메틸-2-부텐을 첨가한 후, 이어서 0℃ 에서 NaClO2 (100 mmol) 을 분할하여 첨가하였다. 15 분 후, 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 반응액을 RT 에서 24 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 의 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 수성상을 1N HCl 용액으로 산성화한 후, 이를 EtOAc 로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.41 분; [M+H]+: 164.21.
A.1.1.2 푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 카르복실산 메틸 에스테르의 합성
85 mL DCM 중의 푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (53 mmol) 의 현탁액에, EDC.HCl (58 mmol), DMAP (16 mmol) 및 4.3 mL MeOH 을 첨가하였다. 베이지색 현탁액을 RT 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 50 mL DCM 으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하였다. 유기상을 NH4Cl 포화 수용액으로 3회 및 염수로 1회 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 화합물을 회색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.56 분; [M+H]+: 178.14.
A.1.1.3 2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 카르복실산 메틸 에스테르의 합성
180 mL MeOH 중의 푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (48 mmol) 의 현탁액에, NaOAc (97 mmol) 를 첨가하였다. 플라스크를 아르곤으로 3회 탈기 및 충전하고, 탄소 상 20% 습윤 Pd(OH)2 (1000 mg) 를 첨가하고, 상기 반응액을 수소 분위기 하에서 20 시간 동안 교반하였다. 그 후, 2 cm 의 셀리트 (celite) 패드 상에서 여과하고, EtOH (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜, 목적하는 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.40 분; [M+H]+: 180.26.
A.1.1.4 3- 플루오로 -2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 카르복실산 메틸 에스테르의 합성
1 mL THF 중의 LiHMDA (1.4 mmol, THF 중의 1M) 의 용액에, -78℃ 에서 1 mL THF 중의 2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.56 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 45 분 후, 1 mL THF 중에 용해시킨 NFSI (0.83 mmol) 를 여전히 -78℃ 에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하여, RT 까지 천천히 가온시켰다. 상기 반응액을 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. CC (Hept/EtOAc (7/3 → 3/7) 사용) 에 의해 정제하여, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.48 분; [M+H]+: 198.20.
A.1.1.5 3- 플루오로 -2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 카르복실산의 합 성
3 mL EtOH 및 2 mL MeOH 중의 3-플루오로-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.30 mmol) 의 용액에, 1 mL H2O 중의 LiOH.H2O (0.33 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 반응액을 RT 에서 50 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10 mL EtOAc 로 희석하고, 물로 2회 추출하였다. 수성상을 pH 3 까지 산성화하고, EtOAc 로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.20 분; [M+H]+: 184.08.
A.1.2 2,3- 디히드로푸로[2,3- b ]피리딘 -3- 카르복실산의 합성
20 mL EtOH 및 15 mL MeOH 중의 2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (21.2 mmol) 의 용액에, 6 mL H2O 중의 LiOH.H2O (23.3 mmol) 의 용액을 첨가하였다. RT 에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 20 mL EtOAc 로 희석하고, 물로 2회 추출하였다. 수성상을 pH 3 까지 산성화하고, EtOAc 로 5회 및 DCM 으로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.25 분; [M+H]+: 166.00.
A.1.3 3,4- 디히드로 -2 H - 피라노[2,3- b ]피리딘 -4- 카르복실산의 합성
A.1.3.1 3-(2- 클로로피리딘 -3-일)-3- 히드록시프로판산 에틸 에스테르의 합성
336 mL THF 중의 14.5 mL 디이소프로필아민의 용액에, 0℃ 에서 49 mL n-BuLi (헥산 중의 2.5 M) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 15 분 동안 교반하고, -78℃ 까지 냉각시킨 후, 10 mL EtOAc 를 적가하였다. 추가로 30 분 후, 84 mL THF 중에 용해시킨 2-클로로-3-피리딘 카르복스알데히드 (84.8 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, RT 까지 가온시켰다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 상기 반응액을 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. CC (Biotage 사의 KP-SILTM) (Hept/EtOAc (10/1) → EtOAc 사용) 로 정제하여, 목적하는 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.51 분; [M+H]+: 230.19.
A.1.3.2 1-(2- 클로로피리딘 -3-일)프로판-1,3- 디올의 합성
47 mL THF 중의 3-(2-클로로피리딘-3-일)-3-히드록시프로판산 에틸 에스테르 (66.7 mmol) 의 용액에, 0℃ 에서 219 mL THF 중의 LiAlH4 (100 mmol) 의 현탁액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 3.8 mL 물, 3.8 mL 15% NaOH 수용액 및 11.4 mL 물을 연속적으로 첨가하여 켄칭하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 잔류물을 MTBE 및 EtOAc 로 세정하였다. 여과액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.29 분; [M+H]+: 188.19.
A.1.3.3 3,4- 디히드로 -2 H - 피라노[2,3- b ]피리딘 -4-올의 합성
240 mL tBuOH (3 Å 분자체 상에서 건조시킴) 중의 1-(2-클로로피리딘-3-일)프로판-1,3-디올 (62.9 mmol) 및 KOtBu (189 mmol) 의 혼합물을 80℃ 까지 2.5 시간 동안 가열하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 이의 부피의 약 1/4 로 농축시키고, 물로 희석하고, DCM 으로 5회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. CC (Biotage 사의 KP-SILTM) (MeOH/DCM (99/1 → 95/5) 사용) 로 정제하여, 목적하는 화합물을 주황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.13 분; [M+H]+: 152.21.
A.1.3.4 4- 클로로 -3,4- 디히드로 -2 H - 피라노[2,3- b ]피리딘의 합성
80 mL DCM 중의 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-올 (21 mmol) 의 혼합물에, 0℃ 에서 2.3 mL 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안 및 그 후, 환류에서 30 분 동안 교반하였다. RT 까지 냉각시킨 후, NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 주황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.41 분; [M+H]+: 170.01.
A.1.3.5 3,4- 디히드로 -2 H - 피라노[2,3- b ]피리딘 -4- 카르보니트릴의 합성
60 mL DMF 중의 4-클로로-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘 (18.7 mmol) 의 혼합물에, KCN (56.1 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ 에서 밤새 교반하였다. RT 까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 0.5 M NaOH 수용액으로 희석하고, EtOAc 로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 다시 0.5 M NaOH 수용액 및 염수로 1회 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. CC (Biotage 사의 KP-SILTM) (Hept/EtOAc (4/1) → EtOAc 를 사용) 로 정제하여, 목적하는 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.28 분; [M+H]+: 161.10.
A.1.3.6 3,4- 디히드로 -2 H - 피라노[2,3- b ]피리딘 -4- 카르복실산의 합성
17.6 mL 32% HCl 수용액 중의 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (8.87 mmol) 의 용액을 90℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 남아있는 고체를 MeOH 중에 현탁시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜, 목적하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.15 분; [M+H]+: 180.27.
A.1.4 4- 플루오로 -3,4- 디히드로 -2 H - 피라노[2,3- b ]피리딘 -4- 카르복실산의 합성
A.1.4.1 4- 플루오로 -3,4- 디히드로 -2 H - 피라노[2,3- b ]피리딘 -4- 카르보니트 릴의 합성
4.5 mL THF 중의 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (0.62 mmol) 의 용액에, -78℃ 에서 NaHMDA (0.75 mmol, THF 중의 1 M) 를 첨가하였다. 1 시간 후, 0.5 mL THF 중의 NFSI (0.75 mmol) 의 용액을 -78℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃ 에서 30 분 동안, 0℃ 에서 2 시간 동안 및 최종적으로 RT 에서 밤새 교반하였다. 상기 반응액을 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. CC (Biotage 사의 KP-SILTM) (Hept → Hept/EtOAc (4/1) 사용) 로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.50 분; [M+H]+: 179.23.
A.1.4.2 4- 플루오로 -3,4- 디히드로 -2 H - 피라노[2,3- b ]피리딘 -4- 카르복실산 의 합성
0.2 mL 32% HCl 수용액 중의 4-플루오로-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (0.09 mmol) 의 용액을 90℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, HV 에서 건조시켜, 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.15 분; [M+CH3CN+H]+: 239.23.
A.2 아미노 유도체 ( III ) 의 합성
A.2.1 2-아미노-2- 시클로헵틸에탄올의 합성
A.2.1.1 2-아미노-2- 시클로헵틸아세트산 tert -부틸 에스테르의 합성
45 mL 톨루엔 중의 N-(디페닐메틸렌)글리세린 tert-부틸 에스테르 (6.83 mmol) 및 (R)-4,4-디부틸-2,6-비스(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5-디히드로-3H-디나프톨[7,6,1,2-cde]아제피늄 브로마이드 (6.84 μmol) 의 용액에, -10℃ 에서 시클로헵틸 브로마이드 (8.2 mmol) 및 CsOH H2O (34.2 mmol) 를 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -10℃ 에서 10 분 동안, 그 후 RT 에서 4 일 동안 교반하였다. 추가 분할의 (R)-4,4-디부틸-2,6-비스(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5-디히드로-3H-디나프톨[7,6,1,2-cde]아제피늄 브로마이드 (6.84 μmol) 를 첨가하고, RT 에서 추가로 24 시간 동안 교반을 지속하였다. 상기 반응액을 물로 켄칭하고, DCM 으로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 조합하고, 농축시키고, 잔류물을 100 mL THF 중에 재용해시켰다. 100 mL 0.5M 시트르산 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 RT 에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 이의 부피의 절반까지 농축시키고, Et2O 로 2회 추출하였다. 수성층을 고체 NaHCO3 으로 염기성화하고, DCM 으로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.61 분; [M+H]+: 228.29.
A.2.1.2 2-아미노-2- 시클로헵틸에탄올의 합성
8 mL THF 중의 3.43 mL LiAlH4 (THF 중의 1M) 의 용액에, 0℃ 에서 3 mL THF 중의 2-아미노-2-시클로헵틸아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.72 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, RT 에서 1 시간 동안 교반을 지속하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 물 및 1M NaOH 용액으로 켄칭하고, 셀리트의 패드 상에서 여과하고, EtOAc 로 세정하였다. 여과액을 1M NaOH 용액으로 pH 8-9 까지 염기성화한 후, 이를 EtOAc 로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 상기 미정제물을 3 mL Et2O 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4M HCl 용액을 0℃ 에서 적가하였다. 수득한 침전을 여과에 의해 분리하고, 진공에서 건조시켜, 해당 HCl 염을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.39 분; [M+H]+: 158.14.
A.2.2 2,4- 디클로로 -6- 플루오로벤질아민의 합성
A.2.2.1 2,4- 디클로로 -6- 플루오로벤조니트릴의 합성
74 mL DCM 중의 2,4-디클로로-6-플루오로벤즈아미드 (5.07 mmol) (US 20060178386) 의 용액에, 0℃ 에서 Et3N (15.2 mmol), 이어서 TFAA (10.1 mmol) 를 첨가하였다. 30 분 후, 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 진공에서 농축시켰다. CC (Biotage 사의 KP-SILTM) (Hept/EtOAc (4/1 → 1/3) 사용) 로 정제하여, 목적하는 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.80 분; 1H NMR ((CD3)2SO)δ: 7.94 (s, 1H), 7.91 (s, 1H).
A.2.2.2 2,4- 디클로로 -6- 플루오로벤질아민의 합성
15 mL THF 중의 2,4-디클로로-6-플루오로벤조니트릴 (3.87 mmol) 의 용액에, BH3 의 용액 (15.5 mmol, THF 중의 1M) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 0℃ 까지 냉각시킨 후, 물 및 이어서 MeOH 를 첨가한 후, 상기 혼합물을 70℃ 까지 10 분 동안 가열하였다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 EtOAc 에 용해시켰다. 수성상을 분리하고, 1M NaOH 로 염기성화하고, 이를 EtOAc 로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.39 분; [M+CH3CN+H]+: 234.90.
A.2.3 2,4- 디클로로 -6- 시클로프로필벤질아민의 합성
A.2.3.1 2-(2- 브로모 -4,6- 디클로로벤질 ) 이소인돌린 -1,3- 디온의 합성
10 mL CH3CN 중의 1-브로모-2-(브로모메틸)-3,5-디클로로벤젠 (1.98 mmol) [J.Med.Chem., 35 (22), 4221 (1992)] 의 용액에, 프탈리미드 (1.98 mmol) 및 K2CO3 (5.93 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃ 에서 6 시간 동안, 및 그 후 RT 에서 밤새 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM 으로 3회 추출하였다. 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.99 분; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.91-7.71 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.13 (s, 2H).
A.2.3.2 2,4- 디클로로 -6- 시클로프로필벤질아민의 합성
16 mL 톨루엔 및 0.8 mL 물 중의 2-(2-브로모-4,6-디클로로벤질)이소인돌린-1,3-디온 (1.96 mmol) 의 용액에, K3PO4 (6.85 mmol), 트리페닐포스핀 (0.23 mmol), 시클로프로필보론산 (2.35 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.15 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃ 에서 24 시간 동안 교반하고, 이때 추가 분할의 시클로프로필보론산 (1.96 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.15 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃ 에서 추가 4 일 동안 교반하고, RT 까지 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 미정제 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 15 mL EtOH 중에 용해시키고, 12.6 mL 의 히드라진 모노히드레이트를 첨가하였다. RT 에서 30 분 동안 교반한 후, EtOAc 를 첨가하였다. 수성상을 1M NaOH 용액으로 염기성화하고, EtOAc 로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. CC (Biotage 사의 KP-NHTM) 로 정제하여, 목적하는 화합물을 적색/갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.60 분; [M+H]+: 216.15.
A.2.4 2,4- 디클로로 -6- 에틸벤질아민 및 2,4- 디클로로 -6- 비닐벤질아민의 합성
35 mL 톨루엔 및 1.7 mL 물 중의 2-(2-브로모-4,6-디클로로벤질)이소인돌린-1,3-디온 (4.31 mmol) 의 용액에, K3PO4 (15.1 mmol), 트리페닐포스핀 (0.50 mmol), 에틸보론산 (4.31 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.32 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃ 에서 48 시간 동안 교반하고, 이때 추가 분할의 에틸보론산 (2.1 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.32 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃ 에서 추가 3 일 동안 교반하고, RT 까지 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 20 mL EtOH 중에 용해시키고, 10.3 mL 의 히드라진 모노히드레이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 RT 에서 35 분 동안 교반하였다. EtOAc 를 첨가하고, 수성상을 1M NaOH 용액으로 염기성화하고, EtOAc 로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 두 가지 생성물의 혼합물을 주황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.51 분; [M+H]+: 204.05. (2,4-디클로로-6-에틸벤질아민)
LC-MS (A): tR = 0.49 분; [M+H]+: 202.04. (2,4-디클로로-6-비닐벤질아민)
A.2.5 (2-( 아미노메틸 )-3,5- 디클로로페닐 )메탄올의 합성
A.2.5.1 2-( 브로모메틸 )-4,6- 디클로로벤조니트릴의 합성
34 mL 클로로벤젠 중의 2,4-디클로로-6-메틸벤조니트릴 (16.9 mmol) 의 용액을 50℃ 에서 가열하고, 이때 NBS (18.6 mmol) 를 첨가하였다. 상기 플라스크를 Ar 으로 퍼징한 후, 여전히 50℃ 에서 AIBN (1.69 mmol) 을 한번에 첨가하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 78℃ 에서 교반하였다. 2 시간 및 4 시간 후, 추가 분할의 AIBN (1.69 mmol) 을 첨가하고, 78℃ 까지 밤새 가열하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 수득한 잔류물을 Et2O 중에 재용해시키고, 남아있는 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 2N HCl 용액 및 염수로 2회 세정하고, 이를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. CC (Biotage 사의 KP-SILTM) (Hept → EtOAc 사용) 로 정제하여, 목적하는 화합물을 황색빛 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.88 분; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.02 (2, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.79 (s, 2H).
A.2.5.2 3,5- 디클로로 -2- 시아노벤질 아세테이트의 합성
30 mL AcOH 중의 2-(브로모메틸)-4,6-디클로로벤조니트릴 (15.1 mmol) 의 용액에, NaOAc (75.7 mmol) 를 첨가하였다. 상기 현탁액을 100℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 과 물 사이에 분배하였다. 유기상을 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. CC (Biotage 사의 KP-SILTM) (Hept/EtOAc (95/5 → 30/70) 사용) 로 정제하여, 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.88 분; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.02 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
A.2.5.3 (2-( 아미노메틸 )-3,5- 디클로로페닐 )메탄올의 합성
50 mL THF 중의 3,5-디클로로-2-시아노벤질 아세테이트 (11.7 mmol) 의 용액에, BH3 의 용액 (50 mmol, THF 중의 1M) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 75℃ 까지 7 시간 동안 가열한 후, 0℃ 까지 냉각시켰다. 물 및 이어서 MeOH 를 첨가하고, 상기 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 및 EtOAc 중에 용해시키고, 1N HCl 용액으로 산성화하고, DCM 으로 추출하였다. 그 후, 수성상을 1M NaOH 용액으로 염기성화하고, DCM 으로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. CC (DCM/Et3N (99/1) → DCM/MeOH/Et3N (90/10/1) 사용) 로 정제하여, 목적하는 화합물을 분홍빛 고체로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.42 분; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.46 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.76 (s, 2H).
A.2.6 2,4- 디클로로 -6- 메톡시벤질아민의 합성
A.2.6.1 2,4- 디클로로 -6- 메톡시벤즈알데히드의 합성
5 mL DMF 중의 4,6-디클로로살리실알데히드 (2.69 mmol) 의 용액에, K2CO3 (5.39 mmol), 이어서 요오도메탄 (2.96 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃ 까지 3.5 시간 동안 가열하였다. RT 에서, 상기 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물로 3 회 및 그 후 염수로 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.78 분; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 10.30 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.39 (s, 3H).
A.2.6.2 2,4- 디클로로 -6- 메톡시벤즈알데히드 옥심의 합성
5 mL DMF 중의 2,4-디클로로-6-메톡시벤즈알데히드 (2.39 mmol) 의 용액을 0℃ 까지 냉각시키고, NaOAc (2.63 mmol), 이어서 히드록실아민 HCl (2.63 mmol) 을 첨가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 RT 에서 10 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물 및 염수로 1회 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.73 분; [M+H]+: 220.14.
A.2.6.3 2,4- 디클로로 -6- 메톡시벤질아민의 합성
3 mL AcOH 중의 2,4-디클로로-6-메톡시벤즈알데히드 옥심 (2.24 mmol) 의 현탁액을 0℃ 까지 냉각시키고, 아연 분말 (8.53 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 셀리트의 패드 상에서 여과하고, EtOAc 및 MeOH 로 세정하였다. 여과액을 농축시키고, 물 (2N HCl 용액포함, pH 4) 중에 재용해시켰다. 이를 EtOAc 로 1회 세정하고, 수성상을 1M NaOH 용액으로 염기성화하고, EtOAc 및 DCM 으로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.47 분; [M+CH3CN+H]+: 246.99.
A.2.7 2-(2-( 아미노메틸 )-3,5- 디클로로페녹시 )에탄올의 합성
A.2.7.1 2-(3,5- 디클로로 -2- 포르밀페녹시 )에틸 아세테이트의 합성
5 mL DMF 중의 4,6-디클로로살리실알데히드 (3.72 mmol) 의 용액에, Cs2CO3 (3.72 mmol), 이어서 KI (3.72 mmol) 및 2-브로모에틸 아세테이트 (8.68 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃ 까지 4 시간 동안 가열한 후, RT 에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물로 3회 및 그 후 염수로 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. CC (Biotage 사의 KP-SILTM) (Hept/EtOAc (4/1) → EtOAc 사용) 로 정제하여, 목적하는 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.86 분; [M+H]+: 227.12.
A.2.7.2 2-(3,5- 디클로로 -2-(( 히드록시이미노 ) 메틸 ) 페녹시 )에틸 아세테이트의 합성
2.5 mL DMF 중의 2-(3,5-디클로로-2-포르밀페녹시)에틸 아세테이트 (1.48 mmol) 의 용액을 0℃ 까지 냉각시키고, NaOAc (1.62 mmol), 이어서 히드록실아민 HCl (1.62 mmol) 을 첨가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 상기 반응 혼합물을 RT 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물 및 염수로 1회 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. CC (Biotage 사의 KP-SILTM) (Hept 및 EtOAc 사용) 로 정제하여, 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.81 분; [M+H]+: 292.25.
A.2.7.3 2-(2-( 아미노메틸 )-3,5- 디클로로페녹시 )에탄올의 합성
2 mL AcOH 중의 2-(3,5-디클로로-2-((히드록시이미노)메틸)페녹시)에틸 아세테이트 (1.15 mmol) 의 현탁액을 0℃ 까지 냉각시키고, 아연 분말 (4.36 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 셀리트의 패드 상에서 여과하고, EtOAc 및 MeOH 로 세정하였다. 여과액을 농축시키고, 물 (2N HCl 용액 포함, pH 4) 중에 재용해시켰다. 이를 EtOAc 로 1회 세정하고, 수성상을 1M NaOH 용액으로 염기성화하고, EtOAc 및 DCM 으로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.46 분; [M+H]+: 236.01.
A.2.8 2- 클로로 -3- 시아노벤질아민의 합성
A.2.8.1 3-( 브로모메틸 )-2- 클로로벤조니트릴의 합성
25 mL 클로로벤젠 중의 2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (6.6 mmol) 의 용액을 50℃ 까지 가열하고, 이때 NBS (7.9 mmol) 를 첨가하였다. 상기 플라스크를 Ar 으로 퍼징한 후, 여전히 50℃ 에서 AIBN (0.66 mmol) 을 한번에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 수득한 잔류물을 Et2O 중에 재용해시키고, 1N HCl 용액 및 염수로 3회 세정하였다. 이를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. CC (Biotage 사의 KP-SILTM) (Hept → Hept/EtOAc (85/15) 사용) 로 정제하여, 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.78 분; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.98 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 4.80 (s, 2H).
A.2.8.2 2- 클로로 -3- 시아노벤질아민의 합성
9 mL DMF 중의 3-(브로모메틸)-2-클로로벤조니트릴 (0.87 mmol) 의 용액에, NaN3 (1.3 mmol) 를 첨가하고, 수득한 갈색 용액을 RT 에서 20 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물 및 염수로 2회 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 아지드를 4.3 mL THF 및 0.1 mL 물 중에 재용해시켰다. 트리페닐포스핀 (1.04 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 pH 3 에 이를 때까지, 0.1N HCl 용액으로 산성화하고, 이를 Et2O 로 3회 추출하였다. 수성상을 NaOH 용액으로 염기성화하고, DCM 으로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 황색빛 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.31 분; [M+CH3CN+H]+: 208.04.
A.2.9 2- 클로로 -4- 시아노벤질아민의 합성
2-클로로-3-메틸벤조니트릴을 3-클로로-4-메틸벤조니트릴로 대체하여, 2-클로로-3-시아노벤질아민과 유사한 방법을 사용하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.31 분; [M+CH3CN+H]+: 208.06.
A.2.10 2,4- 디클로로 -6- 트리플루오로메틸벤질아민의 합성
A.2.10.1 2,4- 디클로로 -6- 트리플루오로메틸페닐아세트산 메틸 에스테르의 합성
30 mL CH3CN 중의 CuCl2 (3.0 mmol) 의 현탁액에, tBu-니트리트 (4.1 mmol), 이어서 1,1-디클로로에틸렌 (39.1 mmol) 을 적가하였다. 2 mL CH3CN 중의 2,4-디클로로-6-트리플루오로메틸아닐린 (2.2 mmol) 의 용액을 천천히 첨가하였다. RT 에서 밤새 교반한 후, 상기 반응액을 25% HCl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매의 제거 후, 미정제물을 3 mL MeOH 중에 재용해시켰다. 2.4 mL 의 MeOH 중의 30% NaOMe 용액을 첨가한 후, 상기 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 그 후, 1.8 mL 진한 H2SO4 용액을 RT 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 진공에서 농축시킨 후, 수득한 고체를 물과 DCM 사이에 분배하였다. 수성상을 DCM 으로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. CC (Hept/EtOAc (10/1) 사용) 로 정제하여, 목적하는 생성물을 황색빛 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.93 분; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.11 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).
A.2.10.2 2,4- 디클로로 -6- 트리플루오로메틸페닐아세트산의 합성
3 mL THF 중의 2,4-디클로로-6-트리플루오로메틸페닐아세트산 메틸 에스테르 (0.93 mmol) 의 용액에, LiOH 의 수용액 (2.8 mmol, 2M) 을 첨가하였다. RT 에서 3 일 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 2회 추출하였다. 수성상을 1N HCl 용액으로 pH 2-3 까지 산성화하고, EtOAc 로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.78 분; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 12.8 (brs, 1H), 8.08 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 3.86 (s, 2H).
A.2.10.3 2,4- 디클로로 -6- 트리플루오로메틸벤질아민의 합성
3 mL 톨루엔 중의 2,4-디클로로-6-트리플루오로메틸페닐아세트산 (0.36 mmol) 의 용액에, Et3N (0.44 mmol) 및 DPPA (0.36 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃ 까지 3 시간 동안 가열하고, 0℃ 까지 냉각시키고, 칼륨 트리메틸실라놀레이트의 용액 (0.73 mmol, THF 중의 1M) 을 첨가하였다. RT 에서 30 분 동안 교반한 후, 10% 시트르산 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 Et2O 로 2회 추출하였다. 수성상을 1M NaOH 용액으로 염기성화하고, DCM 으로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.48 분; [M+CH3CN+H]+: 284.91.
A.2.11 2,4- 디클로로 -6- 메톡시메틸벤질아민의 합성
A.2.11.1 2,4- 디클로로 -6-( 메톡시메틸 ) 벤조니트릴의 합성
2.5 mL MeOH 중의 2-(브로모메틸)-4,6-디클로로벤조니트릴 (1.04 mmol) (A.2.5.1) 의 현탁액에, NaOMe 의 용액 (1.27 mmol, MeOH 중의 0.5M) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc 중에 재용해시킨 후, 이를 KHSO4 의 수용액으로 2회, NaHCO3 포화 수용액으로 2회 및 염수로 1회 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 주황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.84 분; 1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.97 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 4.59 (s, 2H), 3.37 (s, 3H).
A.2.11.2 2,4- 디클로로 -6- 메톡시메틸벤질아민의 합성
BH3 의 용액 (3.5 mL, THF 중의 1M) 을 3 mL THF 중의 2,4-디클로로-6-(메톡시메틸)벤조니트릴 (0.88 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃ 까지 2 시간 동안 가열하였다. 0℃ 에서, 3.5 mL MeOH 를 적가하고, 기체 방출이 사라질 때까지, 상기 혼합물을을 교반하였다. 10% NaOH 수용액을 여전히 냉각 하에서 첨가하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc 로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 주황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.45 분; [M+H]+: 220.26.
A.2.12 2- 트리플루오로메틸 -3- 클로로벤질아민의 합성
2-클로로-3-메틸벤조니트릴을 1-클로로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠으로 대체하여, 2-클로로-3-시아노벤질아민과 유사한 방법을 사용하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.44 분; [M+CH3CN+H]+: 250.99.
A.2.13 5,7- 디클로로 -2,3- 디히드로 -1 H - 인덴 -1- 아민의 합성
A.2.13.1 5,7- 디클로로 -2,3- 디히드로 -1 H - 인덴 -1-온 O - 메틸 옥심의 합성
2 mL MeOH 중의 5,7-디클로로-1-인다논 (0.34 mmol) 의 용액에, O-메틸히드록실아민 HCl (0.34 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT 에서 17 시간 동안 교반한 후, 50℃ 까지 24 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 RT 까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc 로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.99 분; [M+H]+: 229.96.
A.2.13.2 5,7- 디클로로 -2,3- 디히드로 -1 H - 인덴 -1- 아민의 합성
BH3 의 용액 (0.6 mL, THF 중의 1M) 을 1 mL THF 중의 5,7-디클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 O-메틸 옥심 (0.31 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃ 까지 3 일 동안 가열하였다. 1M NaOH 수용액을 첨가하고, 60℃ 까지 가열을 추가로 24 시간 동안 유지시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액으로 희석하고, EtOAc 로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.46 분; [M+H]+: 202.03.
A.2.13.3 5,7- 디클로로 -2,3- 디히드로 -1 H - 인덴 -1- 아민의 카이랄 분리
rac 5,7-디클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민을 하기를 사용하여, 각각의 거울상이성질체로 분리하였다:
분취용 카이랄 HPLC (Daicel, ChiralPak AY-H, 5 ㎛, 20x250 mm; Hept/EtOH 90/10 0.1% DEA, 유량 16 mL/분), 검출: UV 210 nm
카이랄 분석용 HPLC (Daicel, ChiralPak AY-H, 5 ㎛, 250x4.6 mm, Hept 0.05% DEA/EtOH 0.05% DEA 90/10, 유량 0.8 mL/분), 검출: UV 210 nm
거울상이성질체 A: tR = 7.57 분;
거울상이성질체 B: tR = 8.59 분.
A.2.14 2- 브로모 -4,6- 디클로로벤질아민의 합성
3-(브로모메틸)-2-클로로벤조니트릴을 1-브로모-2-(브로모메틸)-3,5-디클로로벤젠 [J.Med.Chem., 35 (22), 4221 (1992)] 으로 대체하여, 2-클로로-3-시아노벤질아민과 유사한 방법을 사용하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.45 분; [M+CH3CN+H]+: 294.83.
A.2.15 2-((2-( 아미노메틸 )-3,5- 디클로로벤질 ) 옥시 )에탄올의 합성
A.2.15.1 2-((3,5- 디클로로 -2- 시아노벤질 ) 옥시 )에틸 아세테이트의 합성
7 mL THF 중의 2-(브로모메틸)-4,6-디클로로벤조니트릴 (1.3 mmol) (A.2.5.1) 및 2-히드록시에틸 아세테이트 (1.43 mmol) 의 용액에, NaH (1.95 mmol, 오일 중의 60% 현탁액) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반한 후, 1M HCl 용액에 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. CC (Biotage 사의 KP-SILTM) (Hept → Hept/EtOAc (75/25) 사용) 로 정제하여, 목적하는 화합물을 주황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.82 분; [M+H]+: 287.89.
A.2.15.2 2-((2-( 아미노메틸 )-3,5- 디클로로벤질 ) 옥시 )에탄올의 합성
BH3 의 용액 (1.46 mL, THF 중의 1M) 을 1.5 mL MeOH 중의 2-((3,5-디클로로-2-시아노벤질)옥시)에틸 아세테이트 (0.36 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃ 까지 3 시간 동안 가열하였다. 0℃ 에서, 1.5 mL MeOH 를 적가하고, 기체 방출이 사라질 때까지, 상기 혼합물을 교반하였다. 10% NaOH 수용액을 여전히 냉각 하에서 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc 로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.43 분; [M+H]+: 250.20.
A.2.16 4,6- 디클로로 -2,3- 디히드로 -1 H - 인덴 -1- 아민의 합성
5,7-디클로로-1-인다논을 4,6-디클로로-1-인다논으로 대체하여, 5,7-디클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 (A.2.13) 과 유사한 방법을 사용하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.50 분; [M+CH3CN+H]+: 242.63.
A.2.17 (4,4- 디플루오로 -1-(6- 클로로피리딘 -3-일) 시클로헥실 ) 메탄아민 의 합성
A.2.17.1 5- 시아노 -5-(6- 클로로피리딘 -3-일)-2- 옥소시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르의 합성
35 mL THF 중의 2-(6-클로로-3-피리디닐)-아세토니트릴 (13.1 mmol) 의 용액에, 메틸아크릴레이트 (26.2 mmol) 및 KOtBu (15.7 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1N HCl 용액으로 산성화한 후, DCM 으로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. CC (Biotage 사의 KP-SILTM) (Hept/EtOAc (90/10 → 50/50) 사용) 로 정제하여, 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.74 분; [M+CH3CN+H]+: 334.03.
A.2.17.1 1-(6- 클로로피리딘 -3-일)-4- 옥소시클로헥산카르보니트릴의 합성
15 mL 습윤 DMSO 중의 5-시아노-5-(6-클로로피리딘-3-일)-2-옥소시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (10.6 mmol) 및 LiCl (21.1 mmol) 의 혼합물을 마이크로파 조건 하에서, 120℃ 까지 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. CC (Biotage 사의 KP-SILTM) (Hept/EtOAc (95/5 → 20/80) 사용) 로 정제하여, 목적하는 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.56 분; [M+ CH3CN+H]+: 276.12.
A.2.17.2 1-(6- 클로로피리딘 -3-일)-4,4- 디플루오로시클로헥산카르보니트 릴의 합성
4 mL DCM 중의 1-(6-클로로피리딘-3-일)-4-옥소시클로헥산카르보니트릴 (3.89 mmol) 의 용액을 -78℃ 까지 냉각시키고, DAST (7.78 mmol) 를 적가하고, 상기 혼합물을 24 시간 동안 교반하여, 천천히 RT 에 이르게 하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 냉각 하에서 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하고, DCM 으로 희석하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. CC (Biotage 사의 KP-SILTM) (Hept/EtOAc (90/10 → 50/50) 사용) 로 정제하여, 목적하는 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.74 분; [M+ CH3CN+H]+: 298.00.
A.2.17.3 (4,4- 디플루오로 -1-(6- 클로로피리딘 -3-일) 시클로헥실 ) 메탄아민 의 합성
20 mL THF 중의 1-(6-클로로피리딘-3-일)-4,4-디플루오로시클로헥산카르보니트릴 (2.02 mmol) 의 용액을 THF 중의 BH3 용액 (6.07 mmol, 1M) 에 첨가하였다. 1 시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 상기 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 냉각시킨 후, 2N HCl 용액을 천천히 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 추가로 20 분 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 DCM 으로 2회 추출하고, 1N NaOH 용액으로 염기성화하고, DCM 으로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.46 분; [M+CH3CN+H]+: 302.03.
A.2.18 2-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)-2-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐)- 에탄아민의 합성
A.2.18.1 2-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)-2-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐)- 아세토니트릴의 합성
1 mL Et2O 중의 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (5.63 mmol) 의 용액에, TMSCN (6.19 mmol), 이어서 ZnI2 (0.28 mmol) 을 첨가하였다. 0℃ 에서, 5 mL MeOH 중의 4,4-디플루오로피페리딘 HCl (6.19 mmol) 및 Et3N (11.8 mmol) 의 용액을, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열하여 환류시켰다. RT 까지 냉각시킨 후, 10% Na2CO3 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc 로 3회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. CC (Biotage 사의 KP-NHTM) (Hept → Hept/EtOAc (70/30) 사용) 로 정제하여, 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.92 분; [M+CH3CN+H]+: 305.36.
A.2.18.2 2-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)-2-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐)- 에탄아민의 합성
20 mL MeOH 중의 NH3 (7 N) 중의 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-아세토니트릴 (2.74 mmol) 의 용액에, 0℃ 에서 티오펜의 용액 (0.1 mmol, 디이소프로필에테르 중의 4%), 이어서 Actimet M 레이니-니켈 (0.82 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT 까지 가온시켰다. 상기 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 30 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 셀리트 상에서 여과하고, MeOH 로 세정하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 5.5 mL Et2O 중에 재용해시키고, 2.8 mL 의 디옥산 중의 4M HCl 용액을 0℃ 에서 적가하였다. 수득한 침전을 0℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 여과해내고, 진공에서 건조시켜, 해당 HCl 염으로서의 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.65 분; [M+ CH3CN+H]+: 309.02.
A.2.19 2-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2- 모르폴리노에탄아민의 합성
4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 6-메톡시-피리딘-3-카르복스알데히드로 및 4,4-디플루오로피페리딘 HCl 을 모르폴린으로 대체하여, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-에탄아민 (A.2.18) 과 유사한 방법을 사용하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.28 분; [M+H]+: 238.09.
A.2.20 2-(6- 메틸피리딘 -3-일)-2- 모르폴리노에탄아민의 합성
4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 6-메틸-피리딘-3-카르복스알데히드로 및 4,4-디플루오로피페리딘 HCl 을 모르폴린으로 대체하여, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-에탄아민 (A.2.18) 과 유사한 방법을 사용하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.12 분; [M+H]+: 222.12.
A.2.21 2-(2- 시클로프로필피리미딘 -5-일)-2- 모르폴리노에탄아민의 합성
4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 2-시클로프로필피리미딘-5-카르브알데히드로 및 4,4-디플루오로피페리딘 HCl 을 모르폴린으로 대체하여, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-에탄아민 (A.2.18) 과 유사한 방법을 사용하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.34 분; [M+H]+: 249.10.
A.2.22 2,4- 디클로로 -6- D3 - 메틸벤질아민의 합성
A.2.22.1 메틸 - D3 - 보론산의 합성
20 mL 무수 THF 중의 트리메틸 보레이트 (17.9 mmol) 의 용액에, 메틸-D3-마그네슘 요오드의 용액 (10.0 mmol, Et2O 중의 1M) 을 -78℃ 에서 10 분에 걸쳐 첨가하였다. -78℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 5 mL 의 1M HCl 용액을 첨가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 상기 혼합물을 RT 까지 가온시켰다. 상기 반응액을 염수로 켄칭하고, Et2O 로 희석하고, 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 이의 부피의 1/3 로 농축시켰다.
A.2.22.2 2,4- 디클로로 -6- 메틸 - D3 -벤질아민의 합성
시클로프로필보론산을 Et2O 중의 새롭게 제조한 메틸-D3-보론산의 용액으로 대체하여, 2,4-디클로로-6-시클로프로필벤질아민 (A.2.3) 과 유사한 방법을 사용하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (D): tR = 0.86 분; [M+H]+: 193.52.
A.2.23 5- 클로로 -2,3- 디히드로 -1 H - 인덴 -1- 아민의 합성
5,7-디클로로-1-인다논을 5-클로로-1-인다논으로 대체하여, 5,7-디클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 (A.2.13) 과 유사한 방법을 사용하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.43 분; [M+H]+: 168.22.
A.2.24 7- 클로로 -2,3- 디히드로 -1 H - 인덴 -1- 아민의 합성
5,7-디클로로-1-인다논을 7-클로로-1-인다논으로 대체하여, 5,7-디클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 (A.2.13) 과 유사한 방법을 사용하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.36 분; [M+H]+: 168.22.
A.2.25 7- 브로모 -2,3- 디히드로 -1 H - 인덴 -1- 아민의 합성
5,7-디클로로-1-인다논을 7-브로모-1-인다논으로 대체하여, 5,7-디클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 (A.2.13) 과 유사한 방법을 사용하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (C): tR = 0.48 분; [M+H]+: 211.98.
A.2.26 (2,4,6- 트리클로로페닐 ) 메탄아민의 합성
2 mL THF 중의 2,4,6-트리클로로벤조니트릴 (0.69 mmol) 의 용액에, BH3 의 용액 (2.77 mmol, THF 중의 1M) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃ 까지 2 시간 동안 가열한 후, RT 까지 냉각시켰다. 1 mL MeOH 를 첨가하고, 상기 혼합물을 RT 에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 1M NaOH 용액으로 염기성화하고, EtOAc 로 2 회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.51 분; [M+H]+: 210.13.
A.2.27 (2-( 아미노메틸 )-3- 클로로페닐 )메탄올의 합성
A.2.27.1 2- 브로모 -3- 클로로벤조산 메틸 에스테르의 합성
20 mL DCM 및 1 mL DMF 중의 2-브로모-3-클로로벤조산 (7.29 mmol) 의 용액에, 1.06 mL 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. RT 에서 밤새 교반한 후, 5 mL MeOH 를 첨가하고, RT 에서 1 시간 동안 교반을 지속하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액을 첨가하여 켄칭하고, DCM 으로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.86 분; [M+CH3CN+H]+: 291.94.
A.2.27.2 3- 클로로 -2- 시아노벤조산 메틸 에스테르의 합성
4 mL DMF 중의 2-브로모-3-클로로벤조산 메틸 에스테르 (3.86 mmol) 의 용액에, CuCN (4.24 mmol) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 90℃ 까지 밤새 가열하였다. 10℃ 까지 냉각시킨 후, 10 mL EtOAc 및 3 mL 1M NaOH 용액을 첨가하고, RT 에서 30 분 동안 교반을 지속하였다. 수성상을 분리시키고, EtOAc 로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 분취용 LC-MS (방법 L) 로 정제하여, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.78 분; [M+H]+: 196.02.
A.2.27.3 (2-( 아미노메틸 )-3- 클로로페닐 )메탄올의 합성
5 mL THF 중의 ZnCl2 (0.77 mmol) 의 슬러리에, RT 에서 LiBH4 (1.64 mmol, THF 중의 2M) 를 첨가하였다. 50℃ 까지 90 분 동안 가열한 후, 5 mL THF 중의 3-클로로-2-시아노벤조산 메틸 에스테르 (0.81 mmol) 의 용액을 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 까지 밤새 가열하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 5℃ 까지 냉각시키고, 2M HCl 용액으로 산성화하고, EtOAc 로 추출하였다. 수성상을 1M NaOH 용액으로 염기성화하고, EtOAc 로 2회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 황색빛 오일로서 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.38 분; [M+H]+: 172.11.
A.2.28 2-아미노-5,7- 디클로로 -2,3- 디히드로 -1 H - 인덴 -1-온의 합성
A.2.28.1 5,7- 디클로로 -2-( 히드록시이미노 )-2,3- 디히드로 -1 H - 인덴 -1-온의 합성
20 mL MeOH 중의 5,7-디클로로-1-인다논 (4.73 mmol) 의 용액에, tBu-니트리트 (5.20 mmol) 및 0.15 mL 진한 HCl 용액을 주의하여 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃ 에서 24 시간 동안 가열하고, 진공에서 농축시키고, EtOAc 중에 재용해시키고, NH4Cl 포화 수용액으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. CC (Hept/EtOAc (70/30) 사용) 로 정제하여, 목적하는 생성물을 연갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.75 분; [M+H]+: 230.00.
A.2.28.2 2-아미노-5,7- 디클로로 -2,3- 디히드로 -1 H - 인덴 -1-온의 합성
4 mL EtOH 중의 5,7-디클로로-2-(히드록시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (0.56 mmol) 의 용액에, 탄소 상 Pd (5 mg) 및 0.1 mL 25% HCl 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 그 후, 2 cm 의 셀리트 패드 상에서 여과하고, EtOH (20 mL) 및 EtOAc (20 mL) 로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (C): tR = 0.50 분; [M+H]+: 216.06.
B. 실시예의 제조:
B.1 화학식 ( Ia ) 의 화합물의 합성 (일반적인 절차)
5 mL DCM 중의 각각의 산 (II) (0.61 mmol) 의 용액에, 0.3 mL DIPEA, HOBT (0.78 mmol) 및 EDC.HCl (0.78 mmol) 를 첨가하고, 이어서 2 mL DCM 중에 용해시킨 각각의 아민 (III) (0.61 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 6 시간 동안 교반한 후, DCM 으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 및 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 미정제물을 상기 열거된 정제 방법에 의해 정제하여, 목적하는 아미드 (Ia) 를 수득하였다.
B.2 화학식 ( Ib ) 의 화합물의 합성 (일반적인 절차)
6 mL THF 중의 화학식 (Ia) 의 화합물 (0.61 mmol) 의 용액에, 3-클로로퍼벤조산 (1.84 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하고, DCM 으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로 2회, Na2S2O3 포화 수용액 및 염수로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 미정제물을 상기 열거된 정제 방법에 의해 정제하여, 목적하는 N-옥시드 (Ib) 를 수득하였다.
B.3 화학식 (I) 의 화합물의 입체이성질체의 분리
입체이성질체로 이루어진 혼합물의 정제/분리를 위한 부가적인 정보는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00019
Figure pct00020
B.4 화학식 (I) 의 화합물의 카이랄 분리
rac-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-메틸-벤질아미드를 하기를 사용하여, 각각의 거울상이성질체로 분리하였다:
분취용 카이랄 HPLC (Daicel, ChiralPak IC, 5 ㎛, 20x250 mm; Hept/EtOH 50/50, 유량 30 mL/분), 검출: UV 210 nm
카이랄 분석용 HPLC (Daicel, ChiralPak IC, 5 ㎛, 250x4.6 mm, Hept/EtOH 50/50, 유량 0.8 mL/분), 검출: UV 210 nm
거울상이성질체 A: tR = 9.85 분 (실시예 3);
거울상이성질체 B: tR = 17.13 분 (실시예 4).
rac-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 2,4-디클로로-6-메틸-벤질아미드를 하기를 사용하여, 각각의 거울상이성질체로 분리하였다:
분취용 카이랄 HPLC (Daicel, ChiralPak IB, 5 ㎛, 20x250 mm; Hept/EtOH 90/10, 유량 16 mL/분), 검출: UV 210 nm
카이랄 분석용 HPLC (Daicel, ChiralPak IB, 5 ㎛, 250x4.6 mm, Hept/EtOH 50/50, 유량 0.8 mL/분), 검출: UV 210 nm
거울상이성질체 A: tR = 21.23 분 (실시예 17);
거울상이성질체 B: tR = 25.65 분 (실시예 18).
rac-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-히드록시메틸-벤질아미드를 하기를 사용하여, 각각의 거울상이성질체로 분리하였다:
분취용 카이랄 HPLC (Daicel, ChiralPak IC, 5 ㎛, 20x250 mm; Hept/EtOH 50/50, 유량 16 mL/분), 검출: UV 210 nm
카이랄 분석용 HPLC (Daicel, ChiralPak IC, 5 ㎛, 250x4.6 mm, Hept/EtOH 50/50, 유량 0.8 mL/분), 검출: UV 210 nm
거울상이성질체 A: tR = 7.49 분 (실시예 24);
거울상이성질체 B: tR = 10.50 분 (실시예 25).
rac-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2-브로모-4,6-디클로로-벤질아미드를 하기를 사용하여, 각각의 거울상이성질체로 분리하였다:
분취용 카이랄 HPLC (Daicel, ChiralPak IC, 5 ㎛, 20x250 mm; Hept/EtOH 10/90, 유량 25 mL/분), 검출: UV 210 nm
카이랄 분석용 HPLC (Daicel, ChiralPak IC, 5 ㎛, 250x4.6 mm, Hept/EtOH 10/90, 유량 1.2 mL/분), 검출: UV 210 nm
거울상이성질체 A: tR = 5.35 분 (실시예 79);
거울상이성질체 B: tR = 8.52 분 (실시예 80).
4 가지 입체이성질체로 이루어진, 미정제 2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [2-모르폴린-4-일-2-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드를 하기를 사용하여, 2 가지 에피머 혼합물로 분리하였다:
분취용 카이랄 HPLC (Daicel, ChiralPak IC, 5 ㎛, 20x250 mm; Hept/EtOH 0.1% DEA 20/80, 유량 16 mL/분), 검출: UV 280 nm.
에피머 혼합물 1 을 하기를 사용하여, 분리하였다:
분취용 카이랄 HPLC (Daicel, ChiralPak IC, 5 ㎛, 20x250 mm; EtOH/DCM 90/10, 유량 16 mL/분), 검출: UV 286 nm
카이랄 분석용 HPLC (Daicel, ChiralPak IC, 5 ㎛, 250x4.6 mm, EtOH/DCM 90/10, 유량 0.8 mL/분), 검출: UV 210 nm
이성질체 A: tR = 5.56 분 (실시예 81);
이성질체 B: tR = 7.79 분 (실시예 82).
에피머 혼합물 2 를 하기를 사용하여 분리하였다:
분취용 카이랄 HPLC (Daicel, ChiralPak IC, 5 ㎛, 20x250 mm; EtOH/DCM 90/10, 유량 20 mL/분), 검출: UV 286 nm
카이랄 분석용 HPLC (Daicel, ChiralPak IC, 5 ㎛, 250x4.6 mm, EtOH/DCM 90/10, 유량 0.8 mL/분), 검출: UV 210 nm
이성질체 C: tR = 6.24 분 (실시예 83);
이성질체 D: tR = 11.20 분 (실시예 84).
실시예 76 을 하기를 사용하여, 각각의 거울상이성질체로 분리하였다:
분취용 카이랄 HPLC (Daicel, ChiralPak IC, 5 ㎛, 20x250 mm; Hept/EtOH 0.1% DEA 10/90, 유량 20 mL/분), 검출: UV 210 nm
카이랄 분석용 HPLC (Daicel, ChiralPak IC, 5 ㎛, 250x4.6 mm, Hept 0.05% DEA/EtOH 0.05% DEA 10/90, 유량 1.0 mL/분), 검출: UV 210 nm
거울상이성질체 A: tR = 6.67 분 (실시예 85);
거울상이성질체 B: tR = 10.42 분 (실시예 86).
실시예 96 을 하기를 사용하여, 각각의 거울상이성질체로 분리하였다:
분취용 카이랄 HPLC (Daicel, ChiralPak IC, 5 ㎛, 20x250 mm; Hept/EtOH 50/50, 유량 22 mL/분), 검출: UV 210 nm
카이랄 분석용 HPLC (Daicel, ChiralPak IC, 5 ㎛, 250x4.6 mm, Hept/EtOH 50/50, 유량 1.0 mL/분), 검출: UV 210 nm
거울상이성질체 A: tR = 7.79 분 (실시예 97);
거울상이성질체 B: tR = 13.50 분 (실시예 98).
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R)-5,7-디클로로-인단-1-일)-아미드 또는 2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S)-5,7-디클로로-인단-1-일)-아미드로 이루어진, 미정제 혼합물 (5,7-디클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 (A.2.13.3) 의 거울상이성질체 A 는 B.1 에 기재된 합성을 사용함) 을 하기를 사용하여, 각각의 거울상이성질체로 분리하였다:
분취용 카이랄 HPLC (Daicel, ChiralPak IC, 5 ㎛, 20x250 mm; Hept/EtOH 10/90 0.1% DEA, 유량 20 mL/분), 검출: UV 210 nm
카이랄 분석용 HPLC (Daicel, ChiralPak IC, 5 ㎛, 250x4.6 mm, Hept 0.05% DEA/EtOH 0.05% DEA 10/90, 유량 1.0 mL/분), 검출: UV 210 nm
거울상이성질체 A: tR = 5.98 분 (실시예 104);
거울상이성질체 B: tR = 10.42 분 (실시예 86).
2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S)-5,7-디클로로-인단-1-일)-아미드 또는 2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R)-5,7-디클로로-인단-1-일)-아미드로 이루어진, 미정제 혼합물 (5,7-디클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 (A.2.13.3) 의 거울상이성질체 B 는 B.1 에 기재된 합성을 사용함) 을 하기를 사용하여, 각각의 거울상이성질체로 분리하였다:
분취용 카이랄 HPLC (Daicel, ChiralPak IC, 5 ㎛, 20x250 mm; Hept/EtOH 10/90 0.1% DEA, 유량 20 mL/분), 검출: UV 210 nm
카이랄 분석용 HPLC (Daicel, ChiralPak IC, 5 ㎛, 250x4.6 mm, Hept 0.05% DEA/EtOH 0.05% DEA 10/90, 유량 1.0 mL/분), 검출: UV 210 nm
거울상이성질체 A: tR = 6.67 분 (실시예 85);
거울상이성질체 B: tR = 8.84 분 (실시예 105).
실시예 102 를 하기를 사용하여, 각각의 거울상이성질체로 분리하였다:
분취용 카이랄 HPLC (Daicel, ChiralPak IC, 5 ㎛, 20x250 mm; Hept/EtOH 20/80, 유량 16 mL/분), 검출: UV 210 nm
카이랄 분석용 HPLC (Daicel, ChiralPak IC, 5 ㎛, 250x4.6 mm, Hept/EtOH 20/80, 유량 0.8.0 mL/분), 검출: UV 210 nm
거울상이성질체 A: tR = 7.09 분 (실시예 109);
거울상이성질체 B: tR = 11.56 분 (실시예 110).
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
II . 생물학적 검정
시험관내 검정
화학식 (I) 의 화합물의 P2X7 수용체 길항 활성을 하기 실험 방법에 따라 측정하였다.
실험 방법:
세포주 생성 및 YO-PRO 검정
세포주 생성은 확립된 분자 클로닝 프로토콜에 따라 일반적으로 수행하였다. 구체적으로, 제조자의 지침에 따라 Qiagen RNeasy kit (Qiagen, CH) 를 사용하여, 인간 전혈에서 RNA 를 추출하였다. 이어서, cDNA 를 제조하고 (Superscript II, Invitrogen AG, CH), 인간 P2X7 유전자 (genbank ref. BC011913) 를 하기 프라이머로 증폭시켰다:
ATCGCGGCCGCTCAGTAAGGACTCTTGAAGCCACT 및
CGCCGCTAGCACCACCATGCCGGCCTGCTGCAGCTGCA. 이어서, 상기 증폭된 서열을 pcDNA3.1 (+) NotI, NheI 소화된 플라스미드에 결찰시켰다. 인간 배아 신장 (HEK) 세포 (ATCC CRL - 1573, Manassas, VA, USA) 를 제조자의 지침에 따라 리포펙타민 (lipofectamine) 2000 (Invitrogen AG, CH) 을 사용하여, pcDNA3.1 (+).hP2X7 플라스미드로 트랜스펙션하였다. DNA 에의 24 시간 노출 후, 세포를 트립신화하고, 250 ㎍ 게네티신 (Geneticin) 의 존재 하에서 저농도로 재씨딩하였다 (re-seeded). 그 후, 두 차례의 연속적인 클로닝 동안, 순차적인 한계 희석법에 의해 육안 검사로 게네티신 내성 세포를 선택하였다. ATP 를 적용하고, 수득된 YO-PRO1 의 흡수를 기록하여, P2X7 발현에 대하여 각각의 클론을 스크리닝하였다. RNA 및 단백질 발현을 근거로 특정 세포 클론을 선택하였다. P2X7 을 안정하게 발현하는 HEK 세포를, YO-PRO1 검정을 사용하여 약물을 스크리닝하는데 사용하였다. 세포를 가습식 5% CO2 인큐베이터 (DMEM, 10 % FCS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 250 ㎍/ml 게네티신 포함, 3 - 4 일 마다 1/5 분열) 내에서, 37℃ 에서 유착 배양으로 컨플루언시 (confluency) 까지 성장시켰다. 유착 세포를 트립신 (165 cm2 디쉬 당 1 ml) 으로 2 분 동안 인큐베이션하여 탈착시킨 후, 10 ml PBS (Mg2 + 및 Ca2 + 없음) 로 세정하고, DMEM, 10 % FCS, 1 % 페니실린/스트렙토마이신 (게네티신 없음) 중에 재현탁시켰다. 50 ㎕ 전체 배지 중에 웰 당 10'000 개의 세포 (검정 48 시간 전) 또는 웰 당 25'000 개의 세포 (Vi-cell XR (Beckman Coulter)) (검정 24 시간 전) 를, 웰 당 10 ㎕ 폴리-L-리신으로 사전에 코팅된 투명 바닥 플레이트의 384-웰 흑색-벽 상에 씨딩하고, 37℃ 에서 30 - 60 분 동안 인큐베이션하고, PBS 로 1회 세정하였다. 배지를 세포로부터 제거하고, 0.5 μM YO-PRO-1 을 함유하는 50 ㎕ 의 검정 완충액을 웰에 첨가하였다. BioMek (Beckman Coulter) 를 사용하여, 길항제의 10 mM DMSO 용액을 PBS 에 순차적으로 희석하여, 길항제 화합물의 용액을 제조하였다. 각각의 농도를 이중으로 수행하였다. IC50 측정을 위하여, 10 개의 농도 지점을 측정하였다 (10 μM 이 최고 농도이고, 그 후 9 번의 순차적 희석 단계 1/3). 세포를 ATP 와 함께 본 발명의 길항제로 250 μM 의 최종 농도에서 90 분 동안 인큐베이션하였다. 상기 기간 동안, 4 개의 시간 지점을 취하였다. 각각의 시간 지점은 몇 초 이내로 이루어진 몇몇의 측정치의 평균으로 구성되어 있었다. YO-PRO-1 형광 (여기 485/20, 방출 530/25) 에 적합한 필터를 사용하여, FLIPR tetra (Molecular Devices) 에서 형광을 측정하였다. FLIPR tetra 에는 실험 프로토콜을 정의 및 실행하기 위하여 Molecular Devices Screen Works 시스템 컨트롤 소프트웨어가 장착되어 있다. 길항제 활성 측정을 위하여, 최대 강도는 작용제 활성에 대한 EC50 값 (인간 재조합 P2X7 수용체를 발현하는 HEK-293 세포에 대하여 0.25 mM ATP) 에 의해 유도된 것의 백분률 (%) 로서 표시하였다. IC50 측정을 위하여, 화합물의 농도에 대하여 최대 강도를 플롯팅하여 (plotting), IC50 값을 측정하였다.
예시된 화합물의 P2X7 수용체 (IC50 값) 에 대한 길항 활성을 표 1 에 제시하였다.
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
<110> Actelion Pharmaceuticals Ltd <120> Heterocyclic amide derivatives as P2X7 receptor antagonists <130> Act 249A <150> PCT/IB2012/050282 <151> 2012-01-20 <160> 2 <170> BiSSAP 1.0 <210> 1 <211> 35 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> source <222> (1)..(35) <223> /mol_type="DNA" /organism="Homo sapiens" <400> 1 atcgcggccg ctcagtaagg actcttgaag ccact 35 <210> 2 <211> 38 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> source <222> (1)..(38) <223> /mol_type="DNA" /organism="Homo sapiens" <400> 2 cgccgctagc accaccatgc cggcctgctg cagctgca 38

Claims (14)

  1. 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    Figure pct00045

    [식 중,
    n 은 1 또는 2 를 나타내고;
    X 는 -N- 또는 -N(O)- 를 나타내고;
    R 1 은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    R 2 는 수소 또는 메틸을 나타내고; 및
    R 3 은 하기를 나타냄:
    ㆍ 아릴-(C1-C3)알킬 (이는 알킬 부분에서 임의로 히드록시 또는 헤테로시클릴로 단일치환되고; 아릴 부분에서 단일-, 이중- 또는 삼중치환되며, 여기서 치환기는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시-(C1-C3)알킬, 히드록시-(C2-C3)알콕시, 히드록시-(C2-C3)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬, (C1-C3)플루오로알콕시, 시아노, 할로겐 및 페녹시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 또는
    ㆍ 헤테로아릴-(C1-C3)알킬 (이는 알킬 부분에서 헤테로시클릴로 단일치환되고; 헤테로아릴 부분에서 단일-, 이중- 또는 삼중치환되며, 여기서 치환기는 (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 또는
    ㆍ (C3-C7)시클로알킬 (이는 -C(O)NH2 또는 임의로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 페닐로 단일치환되며, 여기서 치환기는 할로겐으로부터 선택됨); 또는
    ㆍ (C5-C7)시클로알킬 (이는 히드록시 또는 옥소로 단일치환되고; 임의로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 페닐로 아넬레이트되며 (annelated), 여기서 치환기는 할로겐으로부터 선택됨); 또는
    ㆍ (C3-C7)시클로알킬-(C1-C3)알킬 (이는 알킬 부분에서 임의로 히드록시로 단일치환되고; 시클로알킬 부분에서 임의로 할로겐으로 이중치환 및 임의로 히드록시, 아릴 또는 헤테로아릴로 단일치환되며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 임의로 할로겐으로 단일-, 이중- 또는 삼중치환됨)].
  2. 제 1 항에 있어서,
    n 이 1 또는 2 를 나타내고;
    X 가 -N- 또는 -N(O)- 를 나타내고;
    R 1 이 수소 또는 플루오린을 나타내고;
    R 2 가 수소를 나타내고; 및
    R 3 이:
    ㆍ 아릴-메틸 (이는 아릴 부분에서 이중- 또는 삼중치환되며, 여기서 치환기는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시-(C1-C3)알킬, 히드록시-(C2-C3)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 또는
    ㆍ 시클로펜틸 (이는 단일- 또는 이중치환된 페닐로 아넬레이트되며, 여기서 치환기는 할로겐으로부터 선택됨); 또는
    ㆍ 시클로헥실-메틸 (이는 시클로헥실 부분에서 임의로 플루오린으로 이중치환 및 아릴 또는 헤테로아릴로 단일치환되며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 임의로 할로겐으로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내는,
    화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    n 이 1 을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    n 이 2 를 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 -N- 을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 수소를 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  7. 제 1 항 또는 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 3 이:
    ㆍ 아릴-(C1-C2)알킬 (이는 아릴 부분에서 단일-, 이중- 또는 삼중치환되며, 여기서 치환기는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시-(C1-C3)알킬, 히드록시-(C2-C3)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 또는
    ㆍ (C5-C7)시클로알킬 (이는 임의로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 페닐로 아넬레이트되며, 여기서 치환기는 할로겐으로부터 선택됨); 또는
    ㆍ (C5-C7)시클로알킬-(C1-C2)알킬 (이는 시클로알킬 부분에서 임의로 할로겐으로 이중치환 및 아릴 또는 헤테로아릴로 단일치환되며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 임의로 할로겐으로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내는,
    화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 3 이:
    ㆍ 아릴-메틸 (이는 아릴 부분에서 이중- 또는 삼중치환되며, 여기서 치환기는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시-(C1-C3)알킬, 히드록시-(C2-C3)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨); 또는
    ㆍ 시클로펜틸 (이는 단일- 또는 이중치환된 페닐로 아넬레이트되며, 여기서 치환기는 할로겐으로부터 선택됨); 또는
    ㆍ 시클로헥실-메틸 (이는 시클로헥실 부분에서 임의로 플루오린으로 이중치환 및 아릴 또는 헤테로아릴로 단일치환되며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 임의로 할로겐으로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내는,
    화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    (S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S)-1-시클로헥실-2-히드록시-에틸)-아미드;
    (R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S)-1-시클로헥실-2-히드록시-에틸)-아미드;
    (S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-메틸-벤질아미드;
    (R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-메틸-벤질아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-벤질아미드;
    (S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(S)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드;
    (R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(S)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드;
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 ((S)-1-시클로헥실-2-히드록시-에틸)-아미드;
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [(S)-1-(2,4-디클로로-페닐)-2-히드록시-에틸]-아미드;
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    3-플루오로-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-메틸-벤질아미드;
    4-플루오로-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 2,4-디클로로-6-메틸-벤질아미드;
    (S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S*)-1-시클로헵틸-2-히드록시-에틸)-아미드;
    (S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R*)-1-시클로헵틸-2-히드록시-에틸)-아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-플루오로-벤질아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드;
    (S)-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 2,4-디클로로-6-메틸-벤질아미드;
    (R)-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 2,4-디클로로-6-메틸-벤질아미드;
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [1-(6-클로로-피리딘-3-일)-시클로헥실메틸]-아미드;
    3-플루오로-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,3-디클로로-벤질아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-시클로프로필-벤질아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-에틸-벤질아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-비닐-벤질아미드;
    (S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-히드록시메틸-벤질아미드;
    (R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-히드록시메틸-벤질아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-메톡시-벤질아미드;
    (S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(S*)-2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-(2-메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드;
    (S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(R*)-2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-(2-메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드;
    (S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(S*)-2-(2-메틸-피리미딘-5-일)-2-모르폴린-4-일-에틸]-아미드;
    (S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(R*)-2-(2-메틸-피리미딘-5-일)-2-모르폴린-4-일-에틸]-아미드;
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 3-클로로-2-메틸-벤질아미드;
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 2-클로로-4-플루오로-벤질아미드;
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 4-페녹시-벤질아미드;
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 2,3-디클로로-벤질아미드;
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 4-클로로-벤질아미드;
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질아미드;
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드;
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아미드;
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 2,4-디클로로-벤질아미드;
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드;
    8-옥시-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 2,4-디클로로-6-메틸-벤질아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 3-클로로-2-메틸-벤질아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2-클로로-4-플루오로-벤질아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 4-페녹시-벤질아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,3-디클로로-벤질아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 4-클로로-벤질아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 4-트리플루오로메틸-벤질아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (4-클로로-벤질)-메틸-아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-(2-히드록시-에톡시)-벤질아미드;
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 2,4-디클로로-6-히드록시메틸-벤질아미드;
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (1-시클로헵틸-2-히드록시-에틸)-아미드;
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질아미드;
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (1-페닐-시클로헥실메틸)-아미드;
    3-플루오로-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2-클로로-3-시아노-벤질아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질아미드;
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [1-(2,4-디클로로-페닐)-시클로프로필]-아미드;
    (S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(S*)-2-모르폴린-4-일-2-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드;
    (S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(R*)-2-모르폴린-4-일-2-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2-클로로-4-시아노-벤질아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (1-카르바모일-시클로펜틸)-아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (2-페닐-시클로프로필)-아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((1S,2R)-2-히드록시-인단-1-일)-아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (2-카르바모일-시클로헥실)-아미드;
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (1-(6-클로로피리딘-3-일)-4,4-디플루오로시클로헥실메틸)-아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-트리플루오로메틸-벤질아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (R)-인단-1-일아미드;
    (S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(R)-1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아미드;
    (R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(R)-1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-메톡시메틸-벤질아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 3-클로로-2-트리플루오로메틸-벤질아미드;
    (S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(S*)-2-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-아미드;
    (S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(R*)-2-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-아미드;
    (S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S*)-5,7-디클로로-인단-1-일)-아미드;
    (S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R*)-5,7-디클로로-인단-1-일)-아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아미드;
    (S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2-브로모-4,6-디클로로-벤질아미드;
    (R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2-브로모-4,6-디클로로-벤질아미드;
    (S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(S)-2-모르폴린-4-일-2-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드;
    (S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(R)-2-모르폴린-4-일-2-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드;
    (R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(S)-2-모르폴린-4-일-2-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드;
    (R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [(R)-2-모르폴린-4-일-2-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-에틸]-아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-모르폴린-4-일-에틸]-아미드;
    (S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S*)-3-옥소-인단-1-일)-아미드;
    (S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R*)-3-옥소-인단-1-일)-아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2-모르폴린-4-일-에틸]-아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [2-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-모르폴린-4-일-에틸]-아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [2-모르폴린-4-일-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-(2-히드록시-에톡시메틸)-벤질아미드;
    (S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S*)-4,6-디클로로-인단-1-일)-아미드; 및
    (S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R*)-4,6-디클로로-인단-1-일)-아미드.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    (S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-트리듀테로메틸-벤질아미드;
    (R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-트리듀테로메틸-벤질아미드;
    (S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S*)-5-클로로-인단-1-일)-아미드;
    (S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R*)-5-클로로-인단-1-일)-아미드;
    (S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((S*)-7-클로로-인단-1-일)-아미드;
    (S*)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R*)-7-클로로-인단-1-일)-아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2-클로로-4-트리플루오로메틸-벤질아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (5,7-디클로로-인단-1-일)-아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 [3-(2,4-디클로로-페닐)-프로필]-아미드;
    (S)-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-아미드;
    (R)-2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (7-클로로-인단-1-일)-아미드;
    (S)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R)-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드;
    (R)-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 ((R)-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (7-브로모-인단-1-일)-아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4,6-트리클로로-벤질아미드;
    7-옥시-2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2,4-디클로로-6-메틸-벤질아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 (5,7-디클로로-1-옥소-인단-2-일)-아미드;
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 4-클로로-2-히드록시메틸-벤질아미드; 및
    2,3-디히드로-푸로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 2-클로로-6-히드록시메틸-벤질아미드.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 활성 성분으로서, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약학적 조성물.
  13. 통증; 신경변성 및 신경염증성 질환; 골 및 관절 질환; 기도 폐쇄성 질환; 심혈관계 질환; 안 질환; 피부 질환; 복부 및 위장관 질환; 비뇨생식기 질환; 암; 기타 자가면역 및 알레르기성 장애; 및 염증성 또는 면역적 요소를 갖는 기타 장애로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 통증; 신경변성 및 신경염증성 질환; 골 및 관절 질환; 기도 폐쇄성 질환; 심혈관계 질환; 안 질환; 피부 질환; 복부 및 위장관 질환; 비뇨생식기 질환; 암; 기타 자가면역 및 알레르기성 장애; 및 염증성 또는 면역적 요소를 갖는 기타 장애로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
KR1020147022934A 2012-01-20 2013-01-18 Ｐ２ｘ７ 수용체 길항제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체 KR102033190B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2012050282 2012-01-20
IBPCT/IB2012/050282 2012-01-20
PCT/IB2013/050479 WO2013108227A1 (en) 2012-01-20 2013-01-18 Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140112567A true KR20140112567A (ko) 2014-09-23
KR102033190B1 KR102033190B1 (ko) 2019-10-16

Family

ID=47757670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147022934A KR102033190B1 (ko) 2012-01-20 2013-01-18 Ｐ２ｘ７ 수용체 길항제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9409917B2 (ko)
EP (1) EP2804865B1 (ko)
JP (1) JP6111268B2 (ko)
KR (1) KR102033190B1 (ko)
CN (1) CN104066737B (ko)
AR (1) AR089753A1 (ko)
AU (1) AU2013210682B2 (ko)
BR (1) BR112014017735B1 (ko)
CA (1) CA2863228C (ko)
CL (1) CL2014001772A1 (ko)
EA (1) EA024204B1 (ko)
ES (1) ES2563189T3 (ko)
HK (1) HK1203932A1 (ko)
IL (1) IL233662A0 (ko)
MA (1) MA35893B1 (ko)
MX (1) MX336247B (ko)
NZ (1) NZ628910A (ko)
PH (1) PH12014501415A1 (ko)
PL (1) PL2804865T3 (ko)
SG (1) SG11201403933UA (ko)
TW (1) TWI576347B (ko)
WO (1) WO2013108227A1 (ko)
ZA (1) ZA201406085B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190129083A (ko) * 2017-03-13 2019-11-19 라퀄리아 파마 인코포레이티드 P2x7 수용체 길항제로서 테트라히드로퀴놀린 유도체

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201309706A (zh) 2011-07-22 2013-03-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 作為ｐ２ｘ７受體拮抗劑之雜環醯胺衍生物
TWI612034B (zh) 2012-12-12 2018-01-21 愛杜西亞製藥有限公司 作爲ｐ２ｘ７受體拮抗劑之吲哚羧醯胺衍生物
WO2014097140A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
WO2014115078A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
WO2014115072A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
ES2813424T3 (es) * 2014-03-26 2021-03-23 Childrens Medical Ct Corp Derivados de celastrol para el tratamiento de la obesidad
CA3087283A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Cytokinetics, Inc. Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors
WO2020005887A1 (en) 2018-06-26 2020-01-02 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors
KR20240015622A (ko) 2021-03-04 2024-02-05 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 심장 근절 억제제

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005111003A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-24 Abbott Laboratories Amino-tetrazoles analogues and methods of use
KR20140053216A (ko) * 2011-07-22 2014-05-07 액테리온 파마슈티칼 리미티드 Ｐ2ｘ7 수용체 길항제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK13422001A3 (sk) 1999-04-09 2002-05-09 Astrazeneca Ab Adamantánové deriváty
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
GB0013737D0 (en) 2000-06-07 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
SE0103836D0 (sv) 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0200920D0 (sv) 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
MXPA05007130A (es) 2002-12-31 2005-08-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamida del receptor p2x7.
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
SE0300480D0 (sv) 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE355273T1 (de) 2003-05-12 2006-03-15 Pfizer Prod Inc Benzamidinhibitoren des p2x7-rezeptors
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302139D0 (sv) 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1683043A1 (en) * 2003-10-30 2006-07-26 Koninklijke Philips Electronics N.V. Method of predicting input
SA05260265A (ar) 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
SE0402925D0 (sv) 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20080146612A1 (en) 2005-01-27 2008-06-19 Astrazeneca Ab Novel Biaromatic Compounds, Inhibitors of the P2X7-Receptor
EP1846410B1 (en) 2005-02-10 2009-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
WO2007055374A1 (ja) * 2005-11-14 2007-05-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 骨粗鬆症治療剤
JP5306987B2 (ja) 2006-03-16 2013-10-02 エボテック （ユーエス） インコーポレイテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのビシクロへテロアリール化合物およびその使用
WO2007109182A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
WO2007109154A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
TWI464148B (zh) 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
US20100184802A1 (en) 2006-03-16 2010-07-22 Kelly Michael G Bicycloheteroaryl Compounds as P2X7 Modulators and Uses Thereof
MX2008011919A (es) 2006-03-16 2008-11-28 Renovis Inc Compuestos de bicicloheteroarilo como moduladores de p2x7 y usos de los mismos.
WO2007141267A1 (en) 2006-06-06 2007-12-13 Glaxo Group Limited N- (phenylmethyl) -2- (1h-pyraz0l-4-yl) acetamide derivatives as p2x7 antagonists for the treatment of pain, inflammation and neurodegeneration
GB0611154D0 (en) 2006-06-06 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel receptor antagonists and their methods of use
SI2049478T1 (sl) 2006-07-06 2012-08-31 Glaxo Group Ltd Substituirani N-fenilmetil-5-okso-prolin-2-amidi kot antagonisti receptorja P2X7 in postopki za njihovo uporabo
EA018036B1 (ru) 2006-11-27 2013-05-30 Х. Лундбекк А/С Гетероариламидные производные
TW200838516A (en) 2007-01-31 2008-10-01 Merck & Co Inc Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators
US8093265B2 (en) 2007-03-09 2012-01-10 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
ES2388454T3 (es) 2007-03-22 2012-10-15 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
GB0705882D0 (en) 2007-03-27 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2008116845A1 (en) 2007-03-28 2008-10-02 Glaxo Group Limited Piperidinone carboxamide derivatives as p2x7 modulators
JP2010522710A (ja) 2007-03-29 2010-07-08 グラクソ グループ リミテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのオキサゾリジンおよびモルホリンカルボキサミド誘導体
JP2010523524A (ja) 2007-04-03 2010-07-15 グラクソ グループ リミテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのイミダゾリジンカルボキサミド誘導体
NZ580394A (en) 2007-04-10 2011-10-28 Lundbeck & Co As H Heteroaryl amide analogues as p2x7 antagonists
JP2010523623A (ja) 2007-04-11 2010-07-15 グラクソ グループ リミテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのピラゾール誘導体
WO2008138876A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Glaxo Group Limited Pyrazole derivatives as p2x7 modulators
NZ582057A (en) 2007-07-19 2012-03-30 Lundbeck & Co As H 5-membered heterocyclic amides and related compounds
AU2008286946B2 (en) * 2007-08-10 2013-11-21 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues
PE20091036A1 (es) 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
GB0724258D0 (en) 2007-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Novel combinations
WO2009074518A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Glaxo Group Limited Combinations of prolinamide p2x7 modulators with further therapeutic agents
GB0724625D0 (en) 2007-12-18 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds
BRPI0822058A2 (pt) 2007-12-18 2015-06-23 Glaxo Group Ltd Derivados de 5-oxo-3-pirrolidinacarboxamida como moduladores de p2x7
WO2009108551A2 (en) 2008-02-25 2009-09-03 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues
DE602009000550D1 (de) 2008-03-25 2011-02-24 Affectis Pharmaceuticals Ag Neuartige P2X7R-Antagonisten und ihre Verwendung
CN102066360B (zh) 2008-04-22 2013-10-30 詹森药业有限公司 喹啉或异喹啉取代的p2x7拮抗剂
AU2010237302A1 (en) 2009-04-14 2011-12-01 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel P2X7R antagonists and their use
GB0919594D0 (en) 2009-11-09 2009-12-23 Glaxo Group Ltd Compounds
US20120157494A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Harris Iii Ralph New Isoindolyl compounds
US20140073651A1 (en) 2011-02-22 2014-03-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Benzamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
TWI612034B (zh) 2012-12-12 2018-01-21 愛杜西亞製藥有限公司 作爲ｐ２ｘ７受體拮抗劑之吲哚羧醯胺衍生物
WO2014097140A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
WO2014115072A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
WO2014115078A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005111003A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-24 Abbott Laboratories Amino-tetrazoles analogues and methods of use
KR20140053216A (ko) * 2011-07-22 2014-05-07 액테리온 파마슈티칼 리미티드 Ｐ2ｘ7 수용체 길항제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190129083A (ko) * 2017-03-13 2019-11-19 라퀄리아 파마 인코포레이티드 P2x7 수용체 길항제로서 테트라히드로퀴놀린 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
MX2014008736A (es) 2014-08-29
TW201333013A (zh) 2013-08-16
WO2013108227A1 (en) 2013-07-25
CN104066737A (zh) 2014-09-24
EA201400822A1 (ru) 2014-12-30
ES2563189T3 (es) 2016-03-11
EP2804865B1 (en) 2015-12-23
US9409917B2 (en) 2016-08-09
MX336247B (es) 2016-01-13
NZ628910A (en) 2016-02-26
EA024204B1 (ru) 2016-08-31
US20150025075A1 (en) 2015-01-22
CL2014001772A1 (es) 2014-10-17
PL2804865T3 (pl) 2016-06-30
BR112014017735A8 (pt) 2017-12-26
IL233662A0 (en) 2014-08-31
TWI576347B (zh) 2017-04-01
MA35893B1 (fr) 2014-12-01
AU2013210682B2 (en) 2017-05-25
JP6111268B2 (ja) 2017-04-05
JP2015504086A (ja) 2015-02-05
AR089753A1 (es) 2014-09-17
CA2863228A1 (en) 2013-07-25
BR112014017735B1 (pt) 2022-06-28
PH12014501415A1 (en) 2014-09-22
AU2013210682A1 (en) 2014-09-11
SG11201403933UA (en) 2014-08-28
KR102033190B1 (ko) 2019-10-16
CN104066737B (zh) 2016-06-08
BR112014017735A2 (pt) 2017-06-27
CA2863228C (en) 2020-07-21
HK1203932A1 (en) 2015-11-06
ZA201406085B (en) 2016-05-25
EP2804865A1 (en) 2014-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102033190B1 (ko) Ｐ２ｘ７ 수용체 길항제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체
KR101995088B1 (ko) Ｐ2ｘ7 수용체 길항제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체
KR102232742B1 (ko) Ｐ２ｘ７ 수용체 길항제로서의 인돌 카르복사미드 유도체
KR102232744B1 (ko) Ｐ２ｘ７ 수용체 길항제로서의 인돌 카르복사미드 유도체
CA2897459C (en) Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant