MX2014008736A

MX2014008736A - Derivados de amida heterociclicos como antagonistas del receptor p2x7.

Info

Publication number: MX2014008736A
Application number: MX2014008736A
Authority: MX
Inventors: Kurt Hilpert; Francis Hubler; Thierry Kimmerlin; Dorte Renneberg; Simon Stamm
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2012-01-20
Filing date: 2013-01-18
Publication date: 2014-08-29
Also published as: PL2804865T3; US20150025075A1; JP6111268B2; AU2013210682A1; MA35893B1; EA201400822A1; PH12014501415A1; CN104066737B; WO2013108227A1; EP2804865A1; ZA201406085B; TWI576347B; JP2015504086A; SG11201403933UA; AR089753A1; CN104066737A; CA2863228A1; BR112014017735B1; NZ628910A; BR112014017735A2

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de amida heterocíclicos de la fórmula (I), (ver Fórmula) en donde R1, R2, R3, X y n son como se los define en la especificación, su elaboración y su uso en forma de compuestos farmacéuticamente activos.

Description

DERIVADOS DE AMIDA HETEROCÍCLICOS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR P2X7 Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de amida heterocíclicos de la fórmula (I) y su uso como sustancias farmacéuticas. La invención también se refiere a aspectos relacionados que incluyen los procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula (I) y, especialmente, su uso como antagonistas del receptor P2X7.

Antecedentes de la Invención Los receptores P2X7 (P2RX7) pertenecen a la familia de los receptores ionotrópicos P2X que son activados por los nucleótidos extracelulares, en particular el trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en inglés). El P2RX7 se distingue de otros miembros de la familia de P2X por las altas concentraciones (intervalo de mM) de ATP que se requieren para activarlo y su capacidad de formar un poro grande ante la estimulación prolongada o repetida (North, R. A., Physiol. Rev. 2002, 82(4), 1013-67; Surprenant, A., Rassendren, F. et al., Science 1996, 272(5262), 735-8; Virginio, C, MacKenzie, A. et al., J. Physiol., 1999, 519, 335-46). El P2RX7 se encuentra presente en muchos tipos de células, especialmente aquellas de las cuales se conoce su participación en los procesos inflamatorios e inmunológicos.

Esto se refleja tanto dentro de la periferia como del sistema nervioso central, dado que se ha demostrado que el cebado de los monocitos y la microglía por lipopolisacárido S (LPS, por sus siglas en inglés) seguida de la estimulación del ATP deriva en la liberación local y el procesamiento del I L 1 ß y otros miembros de la familia, incluido el IL18, a través de un mecanismo mediado por P2RX7. En verdad, los ratones que carecen del receptor P2X7 no tienen la capacidad de liberar el I L 1 ß después del cebado con LPS y la estimulación con ATP, lo cual brinda una evidencia más contundente de su rol en esta vía (Solle, M., Labasi, J. et al., J. Biol. Chem., 2001, 276(1), 125-32). Del mismo modo, el derramamiento de L-selectina de los monocitos, macrófagos y linfocitos, la desgranulación en mastocitos y la apoptosis en linfocitos se asocian en todos los casos con la estimulación del P2RX7. El P2RX7 también se expresa en células epiteliales y endoteliales (Ferrari, D., Chiozzi, P. et al., Neuropharmacology 1997, 36(9), 1295-301; Wiley, J. S., Chen, J. R. et al., Ciba Found Symp. 1996, 198, 149-60 y 160-5; North, R. A., Physiol. Rev. 2002, 82(4), 1013-67). Sumado a su rol en la periferia, puede cumplir una función importante en la neurotransmisión dentro del sistema nervioso central a través de su activación sobre las neuronas postsinápticas y/o presinápticas centrales y periféricas y células gliales (Deuchars, S. A., Atkinson, L. et al., J. Neurosci. 2001, 21(18), 7143-52; Sperlagh, B., Kofalvi, A. et al., J. Neurochem. 2002, 81(6), 1196-211). Los datos recientes que surgieron a partir del uso de la hibridación in situ demostraron que el ARNm del receptor P2X7 se distribuye ampliamente en todo el cerebro de las ratas. Específicamente, entre las áreas de alta expresión de ARNm de P2X7 se destacaron la corteza piriforme, el hipocampo, los núcleos pontinos y el cuerno anterior de la médula espinal (Yu, Y., Ugawa, S. et al., Brain. Res. 2008, 1194, 45-55). Aquí existe un fundamento terapéutico para usar los bloqueadores de los canales iónicos de P2X7 en el tratamiento de una variedad de estados de enfermedad. Estos incluyen, sin carácter restrictivo, enfermedades asociadas con el sistema nervioso central, como apoplejía o lesiones y enfermedades asociadas con la neurodegeneración y neuroinflamación, como el mal de Alzheimer, enfermedad de H untington, epilepsia, esclerosis lateral amiotrófica, lesión aguda de la médula espinal, además de la meningitis, trastornos del sueño, trastornos del estado de ánimo y ansiedad, así como dolor crónico, neuropático e inflamatorio. Además, los trastornos periféricos inflamatorios y las enfermedades autoinmunes, incluyendo pero no limitado a: artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hiper-respuesta de las vías respiratorias, choque séptico, bronquitis, glomérulo nefritis, síndrome del intestino irritable, lesiones en la piel, enfisema del pulmón, distrofia muscular de la cintura escapulohumeral o pélvica tipo 2B, fibrosis, síndrome de sinovitis, pustulosis, acné, aterosclerosis, lesiones por quemaduras, lesión de la médula espinal, hiperostosis, osteítis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, crecimiento y metástasis de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, trauma, meningitis, osteoporosis, lesiones por quemaduras, enfermedad cardíaca isquémica, venas varicosas y trauma, son todos ejemplos en los cuales se han visto implicados los canales del P2X7. Sumado a ello, un informe reciente sugiere que existe un vínculo entre el P2RX7 y el dolor crónico, inflamatorio y neuropático (Chessell, I. P., Hatcher, J. P. et al., Pain, 2005, 114(3), 386-96). En términos generales, estos hallazgos indican un rol para el receptor P2X7 en el proceso de transmisión sináptica neuronal y, por lo tanto, un potencial rol para los antagonistas de P2X7 como herramientas terapéuticas novedosas para tratar el dolor neuropático.

En vista de las observaciones anteriores, existe un requerimiento significativo de antagonistas de P2X7 que puedan usarse de manera eficaz en el tratamiento del dolor neuropático, dolor inflamatorio crónico, inflamación y afecciones neurodegenerativas.

En la WO 2005/111003 se ha descubierto un derivado de dihidrofuropiridina diferente, que también es un antagonista del receptor P2X7.

En adelante se representan varias modalidades de la invención: 1) La presente invención se refiere a derivados de amida heterocíclicos de la fórmula (I), (I) en donde n representa 1 o 2; X representa -N- o -N(O)-; R1 representa hidrógeno o halógeno (con preferencia, hidrógeno o flúor); R2 representa hidrógeno o metilo; y R3 representa aril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, el cual está en la parte alquilo opcionalmente mono-sustituido con hidroxi o heterociclilo; y el cual está en la parte arilo mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan -de manera independiente- del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, halógeno y fenoxi; o heteroaril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, el cual está en la parte alquilo mono-sustituido con heterociclilo; y el cual está en la parte heteroarilo mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan -de manera independiente- del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno; o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, el cual está mono-sustituido con -C(0)NH2 o un fenilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno; o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, el cual está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi u oxo; y el cual está hibridado con un fenilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno; o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, el cual está en la parte alquilo opcionalmente mono-sustituido con hidroxi; y el cual está en la parte cicloalquilo opcionalmente di-sustituido con halógeno y opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, arilo o heteroarilo, en donde los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con halógeno; y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.

Los compuestos de la Fórmula (I) de acuerdo con la modalidad 1) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los sustituyentes en una unión doble pueden estar presentes en la configuración (Z)- o (£)-, a menos que se indique lo contrario. De esta manera, los compuestos de la fórmula (I) pueden estar presentes como mezclas de estereoisómeros o, con preferencia, como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de manera conocida por el experto en la técnica. En los párrafos que siguen se proporcionan definiciones de las distintas fracciones químicas para los compuestos de acuerdo con la invención, las cuales habrán de aplicarse de manera uniforme en toda la especificación y las reivindicaciones, salvo que una definición expresamente establecida de otra manera proporcione una definición más amplia o más estrecha.

El término "alquilo", usado solo o de manera combinada, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene entre uno y cuatro átomos de carbono. El término "alquilo (Cx-Cy)" (cada uno de x e y es un entero), se refiere a un grupo alquilo como se definió previamente que contiene entre x e y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono contiene entre uno y cuatro átomos de carbono. En una modalidad, los isótopos de hidrógeno en cualquier grupo alquilo pueden estar presentes de acuerdo con su abundancia natural, o uno, dos o tres átomos de hidrógeno de un grupo alquilo pueden ser reemplazados por átomos de deuterio. En una modalidad preferida, los isótopos de hidrógeno en cualquier grupo alquilo pueden estar presentes de acuerdo con su abundancia natural. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y tere-butilo. Otros ejemplos son trideuterometilo y 2,2,2-trideuteroetilo. El grupo alquilo puede estar insustituido o sustituido de la manera que se definió expl ícitamente.

En el caso de que un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sea un sustituyente de un grupo arilo, el término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" significa grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como se los definió previamente. Los ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y tere-butilo. Otros ejemplos son trideuterometilo y 2,2,2-trideuteroetilo. Los que se prefieren son metilo, trideuterometilo y etilo.

Los que se prefieren en mayor grado son metilo y etilo; y el más preferido es metilo.

En el caso de que un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sea un sustituyente de un grupo heteroarilo, el término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" significa grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como se los definió previamente. Los ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y tere-butilo. Los que se prefieren son metilo y etilo; y el más preferido es metilo.

El término "aril-alquilo (Cx-Cy)" (cada uno de x e y es un entero) se refiere a un grupo alquilo como se definió previamente que contiene entre x e y átomos de carbono, en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con arilo, como se define más adelante. Por ejemplo, un grupo aril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono se refiere a un grupo alquilo, como se definió previamente, que contiene entre uno y tres átomos de carbono en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con arilo. Los ejemplos representativos de los grupos aril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono incluyen aril-metilo, 1 -aril-etilo, 2-aril-etilo, 1-aril-prop-1 -ilo, 2-aril-prop-1 -ilo, 1 -aril-prop-2-ilo, 2-aril-prop-2-ilo y 3-aril-prop-1 -ilo. Los preferidos son aril-metilo, 1 -aril-etilo y 2-aril-etilo; los más preferidos son aril-metilo y 1 -aril-etilo; y el que se prefiere en mayor grado es aril-metilo. La fracción alquilo del grupo aril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede estar insustituido o sustituido, como se define de manera explícita. En caso de que la fracción alquilo esté sustituido, se prefiere que el átomo de nitrógeno de la fracción amida y un heteroátomo del sustituyente no estén unidos al mismo átomo de carbono de la fracción alquilo.

El término "heteroaril-alquilo (Cx-Cy)" (cada uno de x e y es un entero) se refiere a un grupo alquilo como se definió previamente que contiene entre x e y átomos de carbono, en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con heteroarilo, como se define más adelante. Por ejemplo, un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono se refiere a un grupo alquilo, como se definió previamente, que contiene entre uno y tres átomos de carbono en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con heteroarilo. Los ejemplos representativos de los grupos heteroaril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono incluyen heteroaril-metilo, 1 -heteroaril-etilo, 2-heteroaril-etilo, 1-heteroaril-prop-1 - ilo, 2-heteroar¡ l-pro p-1 - i lo, 1 -heteroaril-prop-2-ilo, 2-heteroaril-prop-2-ilo y 3-heteroaril-prop-1 -ilo. Los preferidos son heteroaril-metilo, 1 -heteroaril-etilo y 2-heteroaril-etilo; el que más se prefiere es 2-heteroaril-etilo. La fracción alquilo del grupo heteroaril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede estar insustituido o sustituido, como se define de manera explícita. En caso de que la fracción alquilo esté sustituido, se prefiere que el átomo de nitrógeno de la fracción amida y un heteroátomo del sustituyente no estén unidos al mismo átomo de carbono de la fracción alquilo.

El término ""cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo (Cx-Cy)" (cada uno de x e y es un entero) se refiere a un grupo alquilo como se definió previamente que contiene entre x e y átomos de carbono, en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, como se define más adelante. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono se refiere a un grupo alquilo, como se definió previamente, que contiene entre uno y tres átomos de carbono en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono incluyen cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-metilo, 1 -cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-etilo, 2-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-etilo, 1 -cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-prop-1 -ilo, 2-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-prop-1-ilo, 1 -cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-prop-2-ilo, 2-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-prop-2-ilo y 3-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-prop-1 -ilo. Los preferidos son cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-metilo y 1-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-etilo; el que más se prefiere es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-metilo. La fracción alquilo del grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede estar insustituido o sustituido, como se define de manera explícita. En caso de que la fracción alquilo esté sustituido, se prefiere que el átomo de nitrógeno de la fracción amida y un heteroátomo del sustituyente no estén unidos al mismo átomo de carbono de la fracción alquilo.

El término "hidroxi-alquilo (Cx-Cy)" (cada uno de x e y es un entero) se refiere a un grupo alquilo como se definió previamente que contiene entre x e y átomos de carbono, en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con -OH. Por ejemplo, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono se refiere a un grupo alquilo, como se definió previamente, que contiene entre uno y tres átomos de carbono en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con -OH. Los ejemplos representativos de grupos hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono incluyen hidroxi-metilo, 1 -hidroxi-etilo, 2-hidroxi-etilo, 1 -hidroxi-propilo, 2-hidroxi-propilo y 3-hidroxi-propilo. Los preferidos son hidroxi-metilo y 1 -hidroxi-etilo; y el más preferido es hidroxi-metilo.

El término "hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono-alquilo (Cx-Cy)" (cada uno de x e y es un entero) se refiere a un grupo alquilo como se definió previamente que contiene entre x e y átomos de carbono, en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono, como se define más adelante. Por ejemplo, un grupo hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono se refiere a un grupo alquilo, como se definió previamente, que contiene uno o dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de los grupos hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono incluyen hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono-metilo, 1 -[hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono]-etilo y 2-[hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbonoj-etilo. El preferido es hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono-metilo (y especialmente (2-hidroxi-etoxi)-metilo).

El término "fluoroalquilo (Cx-Cy)" (cada uno de x e y es un entero) se refiere a un grupo alquilo como se definió previamente que contiene entre x e y átomos de carbono, en el cual uno o más (y posiblemente todos) átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Por ejemplo, un grupo fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono contiene entre uno y tres átomos de carbono, en donde entre uno y siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor.

En el caso de que un grupo "fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono" sea un sustituyente de un grupo arilo o un grupo heteroarilo, el término "fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono" significa grupos fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, como se los definió previamente. Los ejemplos de dichos grupos son difluorometilo, trifluorometilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. El preferido es trifluorometilo.

El término "alquenilo", usado solo o de manera combinada, se refiere a un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que contiene entre dos y cuatro átomos de carbono. El término "alquenilo (Cx-Cy)" (cada uno de x e y es un entero) se refiere a un grupo alquenilo como se definió previamente que contiene entre x e y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono contiene entre dos y cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de los grupos alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono incluyen etenilo, propenilo y butenilo. El preferido es etenilo.

El término "alcoxi", usado sólo o combinado, se refiere a un grupo alquilo-O-, en donde el grupo alquilo es como se lo definió previamente. El término "alcoxi (Cx-Cy)" (cada uno de x e y es un entero) se refiere a un grupo alcoxi como se definió previamente que contiene entre x e y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono contiene entre uno y cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi.

En el caso de que un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono sea un sustituyeme de un grupo heteroarilo, el término "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" significa grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, como se los definió previamente. Los ejemplos de dichos grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Los que se prefieren son metoxi y etoxi; y el más preferido es metoxi.

El término "hidroxi-alcoxi (Cx-Cy)" (cada uno de x e y es un entero), usados solos en forma combinada, se refiere a un grupo alcoxi como se definió previamente que contiene entre x e y átomos de carbono, en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con -OH. Por ejemplo, un grupo hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono se refiere a un grupo alcoxi, como se definió previamente, que contiene dos o tres átomos de carbono en donde un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con -OH. Los ejemplos representativos de grupos hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono incluyen 2-hidroxi-etoxi, 2-hidroxi-prop-1 -oxi, 3-hidroxi-prop-1 -oxi y 1 -hidroxi-prop-2-oxi. El preferido es 2-hidroxi-etoxi.

El término "alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquilo, como se definió previamente, en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, como se definió previamente, que contiene uno o dos átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono incluyen metoxi-metilo, etoxi-metilo, 1 -metoxi-etilo, 2-metoxi-etilo, 1 -etoxi-etilo y 2-etoxi-etilo. El preferido es metoxi-metilo.

El término "fluoroalcoxi (Cx-Cy)" (cada uno de x e y es un entero) se refiere a un grupo alcoxi como se definió previamente que contiene entre x e y átomos de carbono, en el cual uno o más (y posiblemente todos) átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Por ejemplo, un grupo fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono contiene entre uno y tres átomos de carbono, en donde entre uno y siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor.

En el caso de que un grupo "fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono" sea un sustituyeme de un grupo arilo, el término "fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono" significa grupos fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, como se los definió previamente. Los ejemplos de dichos grupos son difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2-difluoroetoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi. El preferido es trifluorometoxi.

El término "cicioalquilo (Cx-Cy)" (cada uno de x e y es un entero), usado solo o en forma combinada, significa un grupo cicioalquilo que contiene entre x e y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicioalquilo de 3 a 7 átomos de carbono contiene entre 3 y 7 átomos de carbono; y un grupo cicioalquilo de 3 a 6 átomos de carbono contiene entre 3 y 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicioalquilo de 3 a 7 átomos de carbono son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los ejemplos de grupos cicioalquilo de 3 a 6 átomos de carbono son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo cicioalquilo puede estar insustituido o sustituido de la manera que se definió explícitamente.

En el caso de que un grupo cicioalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sea un sustituyente de un grupo heteroarilo, el término significa grupos cicioalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, como se lo definió previamente. Los ejemplos de dichos grupos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El preferido es ciclopropilo.

En el caso de que "R3" represente "cicioalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, el cual está mono-sustituido con -C(0)NH2 o un fenilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustrtu ido" el término "cicioalquilo de 3 a 7 átomos de carbono" significa grupos cicioalquilo de 3 a 7 átomos de carbono como se definió previamente. Los ejemplos de dichos grupos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los preferidos son ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo cicloalquilo está sustituido de la manera que se definió explícitamente.

En el caso de que "R3" represente "cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, el cual está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi u oxo; y el cual está hibridado con un fenilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido" el término "cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono que está hibridado con un fenilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido" significa un grupo cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono como se definió previamente, el cual está hibridado con un grupo fenilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, en donde el grupo cicloalquilo y el grupo fenilo están insustituidos o sustituidos de la manera que explícitamente se define. Los ejemplos de dichos grupos son indanilo (preferido), 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo o 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno, en donde el grupo cicloalquilo y el grupo fenilo están insustituidos o sustituidos de la manera que explícitamente se define. Los ejemplos preferidos son indan-1-ilo, 2-hidroxi-indan-1 -ilo, 3-oxo-indan-1 -ilo, 4,6-dicloro-indan-1 -ilo y 5,7-dicloro-indan-1-ilo. Otros ejemplos preferidos son 5-cloro-indan-1-ilo, 7-cloro-indan-1 -ilo, 7-bromo-indan-1 -ilo, 5,7-dicloro-1 -oxo-indan-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ilo y 8-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -ilo. El más preferido es 5,7-dicloro-indan-1-ilo. En caso de que la fracción cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono esté sustituido con hidroxi, se prefiere que el átomo de nitrógeno de la fracción amida y el sustituyente no estén unidos al mismo átomo de carbono de la fracción cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono.

En el caso de que "R3" represente "cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" el término "cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono" significa grupos cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono como se definió previamente. Los ejemplos de dichos grupos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los preferidos son ciclohexilo y cicloheptilo. El grupo cicloalquilo está insustituido o sustituido de la manera que se definió explícitamente.

El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo; con preferencia flúor, cloro o bromo.

En el caso de que "R1" represente "halógeno" el término, con preferencia, significa flúor, cloro o bromo; con mayor preferencia flúor o cloro; y con la mayor preferencia, flúor.

En caso de que "halógeno" sea un sustituyente de un grupo arilo, fenilo o heteroarilo, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo; con preferencia flúor, cloro o bromo; y con la mayor preferencia, cloro.

En caso de que el "halógeno" sea un sustituyente de un grupo cicloalquilo o heterociclilo, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo; con preferencia flúor o cloro; y con la mayor preferencia, flúor.

El término "arilo", usado sólo o en cualquier combinación, significa un grupo fenilo o naftilo. Se prefiere el grupo fenilo. El grupo arilo está insustituido o sustituido de la manera que se definió explícitamente.

En el caso de que "R3" represente "aril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono", el término "arilo" significa fenilo o naftilo. Se prefiere el grupo fenilo. El grupo arilo está insustituido o sustituido de la manera que se definió explícitamente. Los ejemplos son: 4-cloro-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2,4-dicloro-6-fluoro-fenilo, 2-cloro-4-fluoro-fenilo, 2-bromo-4,6-dicloro-fenilo, 3-cloro-2-metil-fenilo, 2,4-d ¡cloro- 6- met i I -fenilo, 2,4-dicloro-6-etil-fenilo, 2,4-d ¡cloro-6-ciclopropil-fen ¡lo, 2,4-dicloro-6-vlnil-fenilo, 2,4-dicloro-6-hidroximetil-fen¡lo, 2, 4- dicloro-e-meto xi-fenilo, 2,4-dicloro-6-metoximetil-fenilo, 2,4-dicloro-6-(2-hidroxi-etoxi)-fenilo, 2,4-dicloro-6-(2-hidroxi-etoximetil)-fenilo, 2-cloro-3-trifluorometil-fenilo, 3-cloro-2-trifluorometil-fenilo, 2,4-dicloro-6-trifluorometil-fenilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxi-fenilo, 2-cloro-3-ciano-fenilo, 2-cloro-4-ciano-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo y 4-fenoxi-fenilo. Otros ejemplos son: 2,4,6-tricloro-fenilo, 2,4-dicloro-6-trideuterometil-fenilo, 2-cloro-6-hidroximetil-fenilo, 4-cloro-2-hidroximetil-fenilo y 2-cloro-4-trifluorometil-fenilo. Los ejemplos preferidos son: 2,3-dicloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2-bromo-4,6-dicloro-fenilo, 3-cloro-2-me til -fenilo, 2,4-dicloro-6-metil-fenilo, 2,4-d icloro-6-etil-feni lo, 2,4-dicloro-6-ciclopropil- fenilo, 2,4-dicloro-6-vinil-fenilo, 2,4-dicloro-6-hidroximetil-fenilo, 2,4-dicloro-6-metoximetil-fenilo, 2,4-dicloro-6-(2-hidroxi-etoximetil)-fenilo, 2-cloro-3-trifluorometil-fenilo y 2,4-dicloro-6-trifluorometil-fenilo.

En el caso de que el "arllo" sea un sustituyente de un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, el término "arilo" significa fenilo o naftilo. Se prefiere el grupo fenilo. El grupo arilo está insustituido o sustituido de la manera que se definió explícitamente. Un ejemplo preferido es fenilo.

El término "heteroarilo", usado solo o en una combinación, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, que se seleccionan de manera independiente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Se prefiere un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos (con preferencia 1 o 2 heteroátomos), que se seleccionan de manera independiente de oxígeno, nitrógeno y azufre (con preferencia oxígeno y nitrógeno). El más preferido es un anillo aromático monocíclico de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno. Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo son furanilo oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo[2,1 ,3]oxadiazolilo, benzo[2,1,3]tiadiazolilo, benzo[1 ,2,3]tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y ftalazinilo. Los ejemplos preferidos son furanilo oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo y pirazinilo. El grupo heteroarilo está insustituido o sustituido de la manera que se definió explícitamente.

En el caso de que "R3" represente "heteroaril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono", el término "heteroarilo" significa un grupo heteroarilo como se definió previamente. Se prefiere un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos (con preferencia 1 o 2 heteroátomos), que se seleccionan de manera independiente de oxígeno, nitrógeno y azufre (con preferencia oxígeno y nitrógeno). El más preferido es un anillo aromático monocíclico de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno. Los ejemplos preferidos son furanilo oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo y pirazinilo. Los ejemplos más preferidos son piridilo (en especial piridin-3-ilo) y pirimidilo (en especial pirimidin-5-ilo). El grupo heteroarilo está insustituido o sustituido de la manera que se definió explícitamente. Los ejemplos preferidos de grupos heteroarilo insustituidos o sustituidos son 2- cloro-piridin-5-ilo, 2-metil-piridin-5-ilo, 2-metoxi-piridin-5-ilo, 2-trifluorometil-piridin-5-ilo, 2-metil-pirimidin-5-ilo, 2-ciclopropil-pirimidin-5-ilo y 2-tr¡fluorometil-pirim¡din-5-ilo. Los más preferidos son 2-cloro-piridin-5-ilo y 2-trifluorometil-pirimidin-5-ilo.

En el caso de que el "heteroarilo" sea un sustituyente de un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, el término "heteroarilo" significa un grupo heteroarilo como se definió previamente. Se prefiere un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos (con preferencia 1 o 2 heteroátomos), que se seleccionan de manera independiente de oxígeno, nitrógeno y azufre (con preferencia oxígeno y nitrógeno). El más preferido es un anillo aromático monocíclico de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno. Los ejemplos preferidos son furanilo oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo y pirazinilo. Los ejemplos más preferidos son piridilo (en especial piridin-3-ilo) y pirimidilo (en especial pirimidin-5-ilo); el que más se prefiere es piridilo (en especial piridin-3-ilo). El grupo heteroarilo está insustituido o sustituido de la manera que se definió explícitamente. Un ejemplo preferido de un grupo heteroarilo insustituido o sustituido es 2-cloro-piridin-5-ilo.

El término "heterociclilo", usado solo o en combinación, se refiere a una fracción monocíclica saturada de 5 o 7 miembros de anillo que contiene 1 o 2 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre; cabe entender que un grupo heterociclilo no contiene 2 átomos de azufre. El átomo de azufre de un grupo heterociclilo puede estar en forma oxidada, es decir, en forma de un sulfóxido o sulfonilo. Se prefiere una fracción monocíclica saturada de 5 o 6 miembros de anillo (especialmente de 6 miembros de anillo) que contiene 1 o 2 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno y oxígeno. El grupo heterociclilo está insustituido o sustituido de la manera que se definió explícitamente.

En el caso de que "heterociclilo" sea un sustituyente de un grupo aril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, el término "heterociclilo" significa un grupo heterociclilo como se definió previamente. Se prefiere una fracción monocíclica saturada de 5 o 6 miembros de anillo (especialmente de 6 miembros de anillo) que contiene 1 o 2 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno y oxígeno. Los ejemplos de tales grupos heterociclilo son pirrolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y dioxanilo. Los ejemplos preferidos son (en especial piperidin-1 -ilo) y morfolinilo (en especial morfolin-4-ilo); el más preferido es piperidinilo (en especial piperidin-1 -ilo). El grupo heterociclilo está insustituido o mono- o di-sustituido con halógeno (especialmente flúor). Un ejemplo de un grupo heterociclilo insustituido o mono o di-sustituido es 4,4-difluoro-piperidin-1 -ilo.

En el caso de que el "heterociclilo" sea un sustituyente de un grupo heteroarll-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, el término "heterociclilo" significa un grupo heterociclilo como se definió previamente. Se prefiere una fracción monocíclica saturada de 5 o 6 miembros de anillo (especialmente de 6 miembros de anillo) que contiene 1 o 2 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno y oxígeno. Los ejemplos de tales grupos heterociclilo son pirrolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y dioxanilo. Los ejemplos preferidos son piperidinilo (en especial piperidin-1-ilo) y morfolinilo (en especial morfolin-4-ilo). El grupo heterociclilo está insustituido o mono- o di-sustituido con halógeno (especialmente flúor). Los ejemplos de grupos heterociclilo insustituido o mono o di-sustituido son 4,4-difluoro-p i perid i n- 1 -i lo y morfolin-4-ilo. 2) Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1), en donde: n representa 1 o 2; X representa -N- o -N(O)-; R1 representa hidrógeno o flúor; R2 representa hidrógeno; y R3 representa aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, el cual está en la parte arilo mono-, di- o tri-sustituido (con preferencia, di- o tri-sustituido), en donde los sustituyentes se seleccionan -de manera independiente- del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno; o heteroaril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (con preferencia, 2-heteroaril-etilo), el cual está en la parte alquilo mono-sustituido con heterociclilo; y el cual está en la parte heteroarilo mono- o di- sustituido (con preferencia, mono-sustituido), en donde los sustituyentes se seleccionan -de manera independiente- del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno (con preferencia, de fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno); o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, el cual está hibridado con un fenilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido (con preferencia, mono- o di-sustituido), en donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno; o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, el cual está en la parte cicloalquilo opcionalmente di-sustituido con halógeno (con preferencia, flúor) y mono-sustituido con arilo o heteroarilo, en donde los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente mono- o di-sustituidos con halógeno; y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. 3) Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1), en donde: n representa 1 o 2; X representa -N- o -N(O)-; R1 representa hidrógeno o flúor; R2 representa hidrógeno; y R3 representa aril-metilo, el cual está en la parte arilo di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan -de manera independiente- del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno (y, con preferencia, de metilo, etilo, ciclopropilo, trifluorometilo, fluoro, cloro y bromo); o ciclopentilo, el cual está hibridado con un fenilo mono-o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno; o ciclohexil-metilo, el cual está en la parte ciclohexilo opcionalmente di-sustituido con flúor y mono-sustituido con arilo o heteroarilo, en donde los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente mono- o di-sustituidos con halógeno; y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. 4) Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 3), en donde: n representa 1 ; y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. 5) Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 3), en donde: n representa 2; y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. 6) Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), en donde X representa -N-; y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. 7) Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 6), en donde: R1 representa hidrógeno; y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. 8) Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 6), en donde: R1 representa flúor; y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. 9) Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 8), en donde: R2 representa hidrógeno; y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. 10) Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1), 2) o 4) a 9), en donde: R3 representa; aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, el cual está en la parte arilo mono-, di o tri-sustituido (con preferencia, di o tri-sustituido), en donde los sustituyentes se seleccionan -de manera independiente- del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno; o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, el cual está hibridado con un fenilo opcionalmente mono-, di o tri-sustituido (con preferencia, mono- o di-sustituido), en donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno; o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, el cual está en la parte cicloalquilo opcionalmente di-sustituido con halógeno (con preferencia, flúor) y mono-sustituido con arilo o heteroarilo, en donde los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente mono- o di-sustituidos con halógeno; y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. 11) Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1), 2) o 4) a 9), en donde: R3 representa; cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, el cual está hibridado con un fenilo opcionalmente mono-, di o tri-sustituido (con preferencia, mono- o di-sustituido), en donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno; o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, el cual está en la parte cicloalquilo opcionalmente di-sustituido con halógeno (con preferencia, flúor) y mono-sustituido con arilo o heteroarilo, en donde los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente mono- o di-sustituidos con halógeno; y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. 12) Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 9), en donde R3 representa; aril-metilo, el cual está en la parte arilo di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan -de manera independiente- del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno (y, con preferencia, de metilo, etilo, ciclopropilo, trifluorometilo, flúor, cloro y bromo); o ciclopentilo, el cual está hibridado con un fenilo mono-o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno; o ciclohexil-metilo, el cual está en la parte ciclohexilo opcionalmente di-sustituido con flúor y mono-sustituido con arilo o heteroarilo, en donde los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente mono- o di-sustituidos con halógeno; y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. 13) Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 9), en donde: R3 representa; ciclopentilo, el cual está hibridado con un fenilo mono-o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno; o ciclohexil-metilo, el cual está en la parte ciclohexilo opcionalmente di-sustituido con flúor y mono-sustituido con arilo o heteroarilo, en donde los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente mono- o di-sustituidos con halógeno; y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. 14) Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) o 4) a 9), en donde: R3 representa aril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (con preferencia, aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), el cual está en la parte alquilo opcionalmente mono-sustituido con hidroxi o eterociclilo; y el cual está en la parte arilo mono-, di o tri-sustituido (con preferencia, di o tri-sustituido), en donde los sustituyentes se seleccionan -de manera independiente- del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, halógeno y fenoxi (y, con preferencia, de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno); y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. 15) Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 9), en donde: R3 representa aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (con preferencia, aril-metilo), el cual está en la parte arilo di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan -de manera independiente- del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno (y, con preferencia, de metilo, etilo, ciclopropilo, trifluorometilo, fluoro, cloro y bromo); y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. 16) Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) o 4) a 9), en donde: 3 representa heteroaril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, el cual está en la parte alquilo mono-sustituido con heterociclilo; y el cual está en la parte heteroarilo mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan -de manera independiente- del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno (con preferencia, de fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno); y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. 17) Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1), 2) o 4) a 9), en donde: 3 representa heteroaril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (con preferencia, 2-heteroaril-etilo), el cual está en la parte alquilo mono-sustituido con heterociclilo; y el cual está en la parte heteroarilo mono- o dt-sustituido (con preferencia, mono-sustituido), en donde los sustituyentes se seleccionan -de manera independiente- del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno (con preferencia, de fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno); y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. 18) Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) o 4) a 9), en donde R3 representa cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, el cual está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi u oxo; y el cual está hibridado con un fenilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno; y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. 19) Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 9), en donde R3 representa cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono (con preferencia, ciclopentilo), el cual está hibridado con un fenilo mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno; y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. 20) Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) o 4) a 9), en donde: R3 representa cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, el cual está en la parte alquilo opcionalmente mono-sustituido con hidroxi; y el cual está en la parte cicloalquilo opcionalmente di-sustituido con halógeno y opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, arilo o heteroarilo, en donde los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente mono-, di- o trí-sustituidos con halógeno; y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. 21) Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 9), en donde: R3 representa cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (con preferencia, ciclohexil-metil), el cual está en la parte cicloalquilo opcionalmente disustituido con flúor y mono-sustituido con arilo o heteroarilo, en donde los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente mono- o di-sustituidos con halógeno; y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. 22) Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 21), en donde la configuración absoluta del centro estereogénico es como se presenta en la fórmula (Un) (Isti) y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. 23) Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 21), en donde la configuración absoluta del centro estereogénico es como se presenta en la fórmula ( I st2) ; (¦St2) y las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. 24) Los compuestos que se prefieren de la fórmula (I), como se definen en la modalidad 1), se seleccionan del grupo que consiste de: ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-6]piridin-3-carboxílico de ((S)-1-ciclohexil-2-hidroxi-etil)-amida; ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-í)]piridin-3-carboxílico de ((S)-1-ciclohexil-2-hidroxi-etil)-amida; ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-/5]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-metil-bencilamida; ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxilico de 2,4-dicloro-6-metil-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-6]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-bencilamida; ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-¿>]piridin-3-carboxílico de [(S)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-amida; ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-?]piridin-3-carboxílico de [(S)-1 - (2,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-amida; ácido 3,4-dihidro-2/--pirano[2,3-£)]piridin-4-carboxílico de ((S)-1-ciclohexil-2-hidroxi-etil)-amida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-ó]piridin-4-carboxílico de [(S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-amida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-ó]piridin-4-carboxílico de (1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida; ácido 3-fluoro-2,3-dihidro-furo[2,3-?]piridin-3-carboxílico 2,4-dicloro-6-metil-benci lamida; ácido 4-fluoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-6]piridin-4-carbox(lico 2,4-dicloro-6-metil-bencilamida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-£»]piridin-3-carboxílico de ((S*)-1 -ciclo heptil-2-h id roxi-etil)-a mida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-j ]piridin-3-carboxílico de ((R*)-1-cicloheptil-2-hidroxi-etil)-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-?]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-fluoro-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-ó]piridin-3-carboxílico de 2-cloro-3-trifluorometil-benci lamida; ácido (S)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-£)]piridin-4-carboxilico 2,4-dicloro-6-metil-bencil amida; ácido (R)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-£»]piridin-4-carboxílico 2,4-dicloro-6-metil-bencilamida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-ó]piridin-4-carboxílico de [1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclohexil metí l]-am ida; ácido 3-fluoro-2,3-dihidro-furo[2,3- 3]piridin-3-carboxílico 2, 3-dicloro-benci lamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-¿)]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-ciclopropil-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-?]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-etil-benci lamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-?]piridin-3-carboxílico de 2,4- dicloro-6-vinil-bencilamida; ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3- 3]piridin-3-carbox(lico de 2,4-dicloro-6-hidroximetil-bencilamida; ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-í)]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-hidroximetil-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-£»]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-metoxi-bencilamida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-jb]piridin-3-carboxílico de ((S*)-1 - cicloheptil-2-hidroxi-etil)-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-í)]piridin-3-carboxílico de [(R*)-2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-etil]-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-?]piridin-3-carboxílico de [(S*)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-?]piridin-3-carboxílico de [(R*)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida; ácido 3,4-dihidro-2/-/-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxilico de 3-cloro-2-metil-bencilamida; ácido 3,4-dihidro-2/--pirano[2,3-?]piridin-4-carboxílico de 2-cloro-4-fluoro-bencilamida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- 5]piridin-4-carboxílico de 4-fenoxi-bencilamida; ácido 3,4-d¡h¡dro-2H-pirano[2,3-ó]piridin-4-carboxíl¡co de 2,3-dicloro-bencilamida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- 5]piridin-4-carboxílico de 4- cloro-bencilamida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- 9]piridin-4-carboxílico de 4-trifluorometil-bencilamida; ácido 3,4-dihidro-2/-/-pirano[2,3-j]piridin-4-carboxílico de (4-cloro-bencil)-metil-amida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- 3]piridin-4-carboxílico de [2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida; ácido 3,4-dihidro-2/-/-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico de 2, 4-dicloro-benci lamida; ácido 3,4-dihidro-2/-/-pirano[2,3-¿>]piridin-4-carboxílico de 2-cloro-3-trifluorometil-benci lamida; ácido 8-oxi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-ó]piridin-4-carboxílico de 2,4-dicloro-6-metil-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-to]piridin-3-carboxílico de 3-cloro-2-metil-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-?]piridin-3-carboxílico de 2-cloro-4-fluoro-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-&]piridin-3-carboxílico de 4-fenoxi-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-/?]piridin-3-carboxílico de 2,3-dicloro-bencil amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-£>]piridin-3-carboxílico de 4-cloro-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-£»]piridin-3-carboxílico de 4-trifluorometil-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-3]piridin-3-carboxílico de (4-cloro-bencil)-metil-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-¿>]pir¡din-3-carboxílico de [2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-£>]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-(2-hidroxi-etoxi)-bencilamida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-£)]piridin-4-carboxílico de 2,4-dicloro-6-hidroximetil-bencilamida; ácido 3,4-dihidro-2/-/-pirano[2,3-?]piridin-4-carboxílico de (1-cicloheptil-2-hidroxi-etil)-amida; ácido 3,4-dihidro-2H-p¡rano[2,3-b]piridín-4-carboxílico de 3-fluoro-4-trifluorometoxi-bencilamida; ácido 3,4-dihidro-2/7-pirano[2,3-£>]piridin-4-carboxíl¡co de (1-fenil-ciclohexilmetil)-amida; ácido 3-fluoro-2,3-dihidro-furo[2,3-t)]piridin-3-carboxílico de 2- cloro-3-trifluorometil-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-&]piridin-3-carboxílico de 2-cloro- 3- ciano-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-£>]piridin-3-carboxílico de 3-fluoro- 4- trifluorometoxi-bencilamida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-ó]piridin-4-carboxílico de [1-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-í)]piridin-3-carboxílico de [(S*)-2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-£)]piridin-3-carboxilico de [(R*)-2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-ptrimidin-5-il)-etil]-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-6]piridin-3-carboxilico de 2-cloro-4-ciano-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-f)]piridin-3-carboxílico de [2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-/j]piridin-3-carboxílico de (1-carbamoil-ciclopentil)-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-í)]piridin-3-carboxílico de (2-fenil-ciclopropil)-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-/?]piridin-3-carboxílico de ((1 S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il)-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[213-£»]piridin-3-carboxíl¡co de (2-carbamoil-ciclohexil)-amida; ácido 3,4-dihidro-2/-/-pirano[2,3- 9]piridin-4-carboxílico de (1-(6-cloropiridin-3-il)-4,4-difluorociclohexilmetil)-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-£)]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-trifluorometil-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3- ?]piridin-3-carboxílico de (R)-indan-1 -¡lamida; ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-ib]piridin-3-carboxílico de [(R)-1 - (2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida; ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-t>]piridin-3-carboxílico de [(R)-1 - (2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-£>]piridin-3-carboxílico de 2,4- dicloro-6-metoximetil-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3- 5]piridin-3-carboxílico de 3-cloro-2-trifluorometil-bencilamida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-£»]piridin-3-carboxílico de [(S*)-2-(6-cloro-piridin-3-il)-2-(4,4-difluoro-piperidin-1 - il)-etil]-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-£»]piridin-3-carboxílico de [(R*)-2-(6-cloro-piridin-3-il)-2-(4,4-difluoro-piperidin-1 -il)-etil]-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-ib]piridin-3-carbox[lico de ((S*)-5,7-dicloro-indan-1-il)-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico de ((R*)-5,7-dicloro-indan-1-il)-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3- 5]piridin-3-carboxílico de [2-(4,4-difluoro-piperidin-1 - il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-amida; ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-ó]piridin-3-carboxílico de 2-bromo-4,6-dicloro-benc¡ lamida; ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico de 2-b rom o-4, 6-dicl oro-be nci lamida; ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3- ?]piridin-3-carboxílico de [(S)-2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida; ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-ó]piridin-3-carbox[lico de [(R)-2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida; ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-¿j]piridin-3-carboxílico de [(S)-2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida; ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-6]piridin-3-carboxílico de [(R)-2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3- 3]piridin-3-carboxílico de [2-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3- 5]piridin-3-carboxílico de ((S*)-3-oxo-indan-1 -il)-am¡da; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-jb]piridin-3-carboxílico de ((R*)-3-oxo-¡ndan-1 -il)-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-/3]piridin-3-carboxílico de [2-(6-metil-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-/?]piridin-3-carboxílico de [2-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-i ]piridin-3-carboxílico de [2-morfolin-4-il-2-(6-trifluorometil-pirid¡n-3-il)-etil]-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-/j]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-(2-hidroxi-etoximetil)-bencilamida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-jb]piridin-3-carboxílico de ((S*)-4,6-dicloro-indan-1-il)-amida; y ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3- 5]piridin-3-carboxílico de ((R*)-4,6-dicloro-indan-1 -il)-amida; o sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos.

Debe entenderse al respecto de cualquiera de los compuestos que se enumeraron previamente, que un centro estereogénico, que no está específicamente asignado, puede tener configuración absoluta (R)- o absoluta (S)-; por ejemplo, el centro estereogénico en la posición 3 de la estructura central de 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridina o en la posición 4 de la estructura central de 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-£>]piridina puede estar en una configuración absoluta (R) o configuración absoluta (S). Por ejemplo, un compuesto que se enumera como ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico de 2-cloro-3-trifluorometil-bencilamida puede ser ácido (S)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3--3]piridin-4-carboxílico de 2-cloro-3-trifluorometil-bencilamida, ácido (R)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-¿)]piridin-4-carboxílico de 2-cloro-3-trifluorometil-bencilamida o cualquier mezcla de ellos; y un compuesto que se enumera como ácido 3,4-dihidro-2/-/-pirano[2,3-/j]piridin-4-carboxílico de [(S)-1 - (2,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-amida puede ser ácido (S)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico de [(S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-amida, ácido (R)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-í>]piridin-4-carboxílico de [(S)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-amida o cualquier mezcla de ellos. Cabe destacar que los compuestos que contienen más de un centro estereogénico pueden estar en cada uno de los centros estereogénicos, el cual no está específicamente asignado, en configuración absoluta (R) o absoluta (S); por ejemplo un compuesto enumerado como ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-í>]piridin-3-carboxílico de [2-(4,4-difluoro-piperidin-1 -il)-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida puede ser ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-6]piridin-3-carboxílico de [(S)-2- (4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-trifluorornetil-pirirnidin-5-il)-etil]-amida, ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-6]piridin-3-carboxilico de [(R)-2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida, ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-£>]pir¡d¡n-3-carboxílico de [(S)-2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida, ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico de [(R)-2-(4,4-difluoro-piperidin-1 -il)-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida o cualquier mezcla de ellos. La asignación de dos estéreo centros uno respecto del otro se indica con un asterisco; por ejemplo, un compuesto enumerado como ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-?]piridin-3-carboxílico de ((S*)-1 -cicloheptil-2-hidroxi-etil)-amida puede ser ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3--?]piridin-3-carboxílico de ((Suicido he ptil-2-hidroxi-etil)-a mida, ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-ó]piridin-3-carboxílico de ((R)-1-cicloheptil-2-hidroxi-etil)-amida o cualquier mezcla de ellos. 25) Otros compuestos que se prefieren de la fórmula (I), como se definen en la modalidad 1), se seleccionan del grupo que consiste de: ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3- 3]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-trideuterometil-bencilamida; ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-£>]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-trideuterometil-bencilamida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-£>]piridin-3-carboxílico de ((S*)-5-cloro-indan-1-il)-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-£)]piridin-3-carboxílico de ((R*)-5-cloro-indan-1-il)-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-/5]piridin-3-carboxílico de ((S*)-7-cloro-indan-1-il)-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-ó]piridin-3-carboxílico de ((R*)-7-cloro-indan-1-il)-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-5]piridin-3-carboxílico de 2-cloro-4-trifluorometil-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3- 9]piridin-3-carboxílico de (5,7-dicloro-indan-1-il)-amida; ácido 2,3-d¡hidro-furo[2,3-/3]piridin-3-carboxílico de [3-(2,4-dicloro-fenil)-prop¡l]-amida; ácido (S)-2,3-dihidrofuro[2,3-jb]piridin-3-carboxílico de ((R)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)-amida; ácido (R)-2,3-dihidrofuro[2,3-ó]piridin-3-carboxílico de ((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-¿>]piridin-3-carboxílico de (7-cloro-indan-1 -il)-amida; ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-ib]piridin-3-carboxílico de ((R)-8-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-amida; ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3- 3]piridin-3-carboxílico de ((R)-8-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 - il)-amida; ácido 2,3-dih¡dro-furo[2,3-¿>]p¡r¡din-3-carboxílico de (7-bromo-indan-1-il)-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-jb]piridin-3-carboxílico de 2,4,6- trido ro- be ncMamida; ácido 7-0XÍ-2, 3-dihidro-furo[2,3-ÍJ]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-metil-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-ib]piridin-3-carboxílico de (5,7-dicloro-1-oxo-indan-2-il)-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-£>]piridin-3-carboxílico de 4-cloro- 2- hidroximetil-bencilamida; y ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-?]piridin-3-carboxílico de 2-cloro-6-hidroximetil-bencilamida; o sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos.

Debe entenderse al respecto de cualquiera de los compuestos que se enumeraron previamente, que un centro estereogénico, que no está específicamente asignado, puede tener configuración absoluta (R) o absoluta (S); por ejemplo, el centro estereogénico en la posición 3 de la estructura central de 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridina o en la posición 4 de la estructura central de 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-/?]piridina puede estar en una configuración absoluta (R) o configuración absoluta (S). Por ejemplo, un compuesto enumerado como ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico de 2,4,6-tricloro-bencilamida puede ser ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-/?]piridin-3-carboxilico de 2,4,6-tricloro-bencilamida, ácido ( )-2,3-dih idro-f uro [2,3-6] pir ¡di n- 3- carboxílico de 2,4,6-tricloro-bencilamida o cualquier mezcla de ellos. De manera destacada, los compuestos que contienen más de un centro estereogénico pueden estar en cada centro estereogénico, el cual no está específicamente asignado, en configuración absoluta (f?) o absoluta (S); por ejemplo, un compuesto enumerado como ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-i ]piridin-3-carboxílico de (7-bromo-indan-1 -il)-amida puede ser ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-/?]piridin-3-carboxílico de ( (S)-7-b romo-i nd a n-1-il)-amida, ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-/)]piridin-3-carboxílico de ((R)-7-bromo-indan-1-il)-amida, ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-/b]piridin-3-carboxílico de ((S)-7-bromo-indan-1 -il)-amida, ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-f>]piridin-3-carboxílico de ((R)-7-bromo-indan-1 -il)-amida o cualquier mezcla de ellos. La asignación de dos estéreo centros uno respecto del otro se indica con un asterisco; por ejemplo, un compuesto enumerado como ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-d]piridin-3-carboxílico de ((S*)-5-cloro-indan-1 -il)-amida puede ser ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-)]piridin-3-carboxílico de ((S)-5-cloro-indan-1 -il)-amida, ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-£)]p¡rid¡n-3-carboxílico de ((R)-5-cloro-indan-1 -il)-amida o cualquier mezcla de ellos.

Se entiende claramente que la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1); o de acuerdo con la modalidad 1) limitada por las características de una modalidad que depende de la modalidad 1); o de acuerdo con la modalidad 1) limitada por las características de una cascada de modalidades dependientes, por ejemplo, en la forma de la "modalidad 3) que depende de la modalidad 2) que depende de la modalidad 1)". En caso de una modalidad que depende de más de una modalidad diferente, cabe comprender que se describe específicamente cada combinación. Del mismo modo, en caso de que una modalidad dependa de más de una modalidad diferente y una o más de dichas otras modalidades, en sí mismas, dependen de una o más de otras modalidades, cabe comprender que cada combinación se describe específicamente si se puede obtener con respecto a las dependencias dadas y múltiples dependencias. Cabe destacar que varias modalidades que son producto de cascadas de más de tres modalidades que dependen entre sí pueden interpretarse bajo la observación de las dependencias dadas y, de esta manera, se pretende describen específicamente múltiples dependencias. Los ejemplos representativos de las modalidades que son posibles sobre la base de las dependencias de las modalidades 1) a 25) como se describieron previamente y que, por lo tanto, específicamente se describen en forma individualizada son los siguientes: 1; 2 + 1; 3 + 1; 4 + 1; 4 + 3 + 1; 5 + 1; 5 + 3 + 1; 6 + 1; 6 + 3 + 1; 7 + 1; 7 + 3 + 1; 8 + 1; 8 + 3 + 1; 9 + 1; 9 + 3 + 1; 9 + 7 + 1; 9 + 7 + 3 + 1; 9 + 8 + 1; 9 + 8 + 3 + 1; 10 + 1; 10 + 7 + 1; 10 + 7 + 3 + 1; 10 + 8 + 1; 10 + 8 + 3 + 1; 10 + 9 + 1; 10 + 9 + 3 + 1; 10 + 9 + 7 + 1; 10 + 9 + 7 + 3 + 1; 10 + 9 + 8 + 1; 10 + 9 + 8 + 3 + 1 ; 11 + 1; 11 + 7 + 1; 11 + 7 + 3 + 1; 11 + 8 + 1; 11 + 8 + 3 + 1; 11 + 9 + 1; 11 + 9 + 3 + 1; 11 + 9 + 7 + 1; 11 + 9 + 7 + 3 + 1; 11 + 9 + 8 + 1; 11 + 9 + 8 + 3 + 1; 12 + 1; 12 + 3 + 1; 12 + 7 + 1; 12 + 7 + 3 + 1; 12 + 8 + 1; 12 + 8 + 3 + 1; 12 + 9 + 1; 12 + 9 + 3 + 1; 12 + 9 + 7 + 1; 12 + 9 + 7 + 3 + 1; 12 + 9 + 8 + 1; 12 + 9 + 8 + 3 + 1; 13 + 1; 13 + 3 + 1; 13 + 7 + 1; 13 + 7 + 3 + 1; 13 + 8 + 1; 13 + 8 + 3 + 1; 13 + 9 + 1; 13 + 9 + 3 + 1; 13 + 9 + 7 + 1; 13 + 9 + 7 + 3 + 1; 13 + 9 + 8 + 1; 13 + 9 + 8 + 3 + 1; 14 + 1; 14 + 7 + 1; 14 + 7 + 3 + 1; 14 + 8 + 1; 14 + 8 + 3 + 1; 14 + 9 + 1; 14 + 9 + 3 + 1; 14 + 9 + 7 + 1; 14 + 9 + 7 + 3 + 1; 14 + 9 + 8 + 1; 14 + 9 + 8 + 3 + 1; 15 + 1; 15 + 3 + 1; 15 + 7 + 1; 15 + 7 + 3 + 1; 15 + 8 + 1; 15 + 8 + 3 + 1; 15 + 9 + 1; 15 + 9 + 3 + 1; 15 + 9 + 7 + 1; 15 + 9 + 7 + 3 + 1; 15 + 9 + 8 + 1; 15 + 9 + 8 + 3 + 1; 16 + 1; 16 + 7 + 1; 16 + 7 + 3 + 1; 16 + 8 + 1; 16 + 8 + 3 + 1; 16 + 9 + 1; 16 + 9 + 3 + 1; 16 + 9 + 7 + 1; 16 + 9 + 7 + 3 + 1; 16 + 9 + 8 + 1; 16 + 9 + 8 + 3 + 1; 17 + 1; 17 + 7 + 1; 17 + 7 + 3 + 1; 17 + 8 + 1; 17 + 8 + 3 + 1; 17 + 9 + 1; 17 + 9 + 3 + 1; 17 + 9 + 7 + 1; 17 + 9 + 7 + 3 + 1; 17 + 9 + 8 + 1: 17 + 9 + 8 + 3 + 1; 18 + 1; 18 + 7 + 1; 18 + 7 + 3 + 1; 18 + 8 + 1; 18 + 8 + 3 + 1; 18 + 9 + 1; 18 + 9 + 3 + 1; 18 + 9 + 7 + 1; 18 + 9 + 7 + 3 + 1; 18 + 9 + 8 + 1; 18 + 9 + 8 + 3 + 1; 19 + 1; 19 + 3 + 1; 19 + 7 + 1; 19 + 7 + 3 + 1; 19 + 8 + 1; 19 + 8 + 3 + 1; 19 + 9 + 1; 19 + 9 + 3 + 1; 19 + 9 + 7 + 1; 19 + 9 + 7 + 3 + 1; 19 + 9 + 8 + 1; 19 + 9 + 8 + 3 + 1; 20 + 1; 20 + 7 + 1; 20 + 7 + 3 + 1; 20 + 8 + 1; 20 + 8 + 3 + 1; 20 + 9 + 1; 20 + 9 + 3 + 1; 20 + 9 + 7 + 1; 20 + 9 + 7 + 3 + 1; 20 + 9 + 8 + 1; 20 + 9 + 8 + 3 + 1; 21 + 1; 21 + 3 + 1; 21 + 7 + 1; 21 + 7 + 3 + 1; 21 + 8 + 1; 21 + 8 + 3 + 1; 21 + 9 + 1 ; 21 + 9 + 3 + 1 ; 21 + 9 + 7 + 1 ; 21 + 9 + 7 + 3 + 1 ; 21 + 9 + 8 + 1 ; 21 + 9 + 8 + 3 + 1 ; 22 + 1 ; 22 + 3 + 1 ; 22 + 7 + 1 ; 22 + 7 + 3 + 1; 22 + 8 + 1; 22 + 8 + 3 + 1; 22 + 9 + 1; 22 + 9 + 3 + 1; 22 + 9 + 7 + 1; 22 + 9 + 7 + 3 + 1; 22 + 9 + 8 + 1; 22 + 9 + 8 + 3 + 1; 22 + 10 + 1; 22 + 10 + 7 + 1; 22 + 10 + 7 + 3 + 1; 22 + 10 + 8 + 1; 22 + 10 + 8 + 3 + 1; 22 + 10 + 9 + 1; 22 + 10 + 9 + 3 + 1; 22 + 10 + 9 + 7 + 1; 22 + 10 + 9 + 7 + 3 + 1; 22 + 10 + 9 + 8 + 1; 22 + 10 + 9 + 8 + 3 + 1; 22 + 15 + 1; 22 + 15 + 3 + 1; 22 + 15 + 7 + 1; 22 + 15 + 7 + 3 + 1; 22 + 15 + 8 + 1; 22 + 15 + 8 + 3 + 1; 22 + 15 + 9 + 1; 22 + 15 + 9 + 3 + 1; 22 + 15 + 9 + 7 + 1; 22 + 15 + 9 + 7 + 3 + 1; 22 + 15 + 9 + 8 + 1; 22 + 15 + 9 + 8 + 3 + 1; 22 + 17 + 1; 22 + 17 + 7 + 1; 22 + 17 + 7 + 3 + 1; 22 + 17 + 8 + 1; 22 + 17 + 8 + 3 + 1; 22 + 17 + 9 + 1; 22 + 17 + 9 + 3 + 1; 22 + 17 + 9 + 7 + 1; 22 + 17 + 9 + 7 + 3 + 1; 22 + 17 + 9 + 8 + 1; 22 + 17 + 9 + 8 + 3 + 1; 22 + 19 + 1; 22 + 19 + 3 + 1; 22 + 19 + 7 + 1; 22 + 19 + 7 + 3 + 1; 22 + 19 + 8 + 1; 22 + 19 + 8 + 3 + 1; 22 + 19 + 9 + 1; 22 + 19 + 9 + 3 + 1; 22 + 19 + 9 + 7 + 1; 22 + 19 + 9 + 7 + 3 + 1; 22 + 19 + 9 + 8 + 1; 22 + 19 + 9 + 8 + 3 + 1; 22 + 21 + 1; 22 + 21 + 3 + 1; 22 + 21 + 7 + 1; 22 + 21 + 7 + 3 + 1; 22 + 21 + 8 + 1; 22 + 21 + 8 + 3 + 1; 22 + 21 + 9 + 1; 22 + 21 + 9 + 3 + 1; 22 + 21 + 9 + 7 + 1; 22 + 21 + 9 + 7 + 3 + 1; 22 + 21 + 9 + 8 + 1; 22 + 21 + 9 + 8 + 3 + 1; 23 + 1; 23 + 3 + 1; 23 + 7 + 1; 23 + 7 + 3 + 1; 23 + 8 + 1; 23 + 8 + 3 + 1; 23 + 9 + 1; 23 + 9 + 3 + 1; 23 + 9 + 7 + 1; 23 + 9 + 7 + 3 + 1; 23 + 9 + 8 + 1; 23 + 9 + 8 + 3 + 1; 23 + 10 + 1; 23 + 10 + 7 + 1; 23 + 10 + 7 + 3 + 1: 23 + 10 + 8 + 1; 23 + 10 + 8 + 3 + 1; 23 + 10 + 9 + 1; 23 + 10 + 9 + 3 + 1; 23 + 10 + 9 + 7 + 1; 23 + 10 + 9 + 7 + 3 + 1; 23 + 10 + 9 + 8 + 1; 23 + 10 + 9 + 8 + 3 + 1; 23 + 15 + 1; 23 + 15 + 3 + 1; 23 + 15 + 7 + 1; 23 + 15 + 7 + 3 + 1; 23 + 15 + 8 + 1; 23 + 15 + 8 + 3 + 1; 23 + 15 + 9 + 1; 23 + 15 + 9 + 3 + 1; 23 + 15 + 9 + 7 + 1; 23 + 15 + 9 + 7 + 3 + 1; 23 + 15 + 9 + 8 + 1; 23 + 15 + 9 + 8 + 3 + 1; 23 + 17 + 1; 23 + 17 + 7 + 1; 23 + 17 + 7 + 3 + 1; 23 + 17 + 8 + 1; 23 + 17 + 8 + 3 + 1 ; 23 + 17 + 9 + 1; 23 + 17 + 9 + 3 + 1; 23 + 17 + 9 + 7 + 1; 23 + 17 + 9 + 7 + 3 + 1; 23 + 17 + 9 + 8 + 1; 23 + 17 + 9 + 8 + 3 + 1; 23 + 19 + 1; 23 + 19 + 3 + 1; 23 + 19 + 7 + 1; 23 + 19 + 7 + 3 + 1; 23 + 19 + 8 + 1; 23 + 19 + 8 + 3 + 1 ; 23 + 19 + 9 + 1; 23 + 19 + 9 + 3 + 1; 23 + 19 + 9 + 7 + 1 ; 23 + 19 + 9 + 7 + 3 + 1; 23 + 19 + 9 + 8 + 1; 23 + 19 + 9 + 8 + 3 + 1; 23 + 21 + 1; 23 + 21 + 3 + 1; 23 + 21 + 7 + 1; 23 + 21 + 7 + 3 + 1; 23 + 21 + 8 + 1; 23 + 21 + 8 + 3 + 1; 23 + 21 + 9 + 1; 23 + 21 + 9 + 3 + 1; 23 + 21 + 9 + 7 + 1; 23 + 21 + 9 + 7 + 3 + 1; 23 + 21 + 9 + 8 + 1; 23 + 21 + 9 + 8 + 3 + 1; 24 + 1 ; y 25 + 1; en donde no debe interpretarse que la lista precedente es limitativa con respecto a otras modalidades que también son posibles sobre la base de las dependencias de las modalidades 1) a 25), como se describieron previamente y que también se consideran comprendidas. En la lista anterior los números se refieren a las modalidades de acuerdo a su numeración proporcionada anteriormente en esta especificación mientras que " + " indica la dependencia de otra modalidad. Las modalidades individuales diferentes están separadas por punto y coma. En otras palabras, "4 + 3+1", por ejemplo, se refiere a la modalidad 4) que depende de la modalidad 3) que depende de la modalidad 1), es decir, la modalidad "4 + 3+1" corresponde a la modalidad 1) limitada además por las características de modalidades 3) y 4).

La presente invención también se refiere a compuestos isotópicamente marcados, especialmente marcados con 2H (deuterio) de la Fórmula (I), que son idénticos a los compuestos de la Fórmula (I), con la excepción de que uno o más átomos fueron reemplazados por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que normalmente se encuentra en la naturaleza. Los compuestos isotópicamente marcados, especialmente marcados con 2H (deuterio) de la fórmula (I) y sus sales quedan encuadrados dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede derivar en una mayor estabilidad metabólica, lo cual da como resultado, por ejemplo, una más prolongada semivida in vivo o menores requisitos de dosificación; o bien puede conducir a reducir la inhibición de las enzimas citocromo P450, lo cual da como resultado, por ejemplo, un mejor perfil de seguridad. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula (I) no están isotópicamente marcados, o están marcados sólo con uno o más átomos de deuterio. En una sub-modalidad, los compuestos de la fórmula (I) no están isotópicamente marcados en absoluto. Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) pueden elaborarse de manera análoga a los métodos que se describen más adelante, pero usando la variación isotópica apropiada de los reactivos o materiales iniciadores que resulten adecuados.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición básicas o ácidas, inorgánicas u orgánicas, no tóxicas, que se indican, por ejemplo, en "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

En los casos en que se usa la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se entiende que ésta también significa un único compuesto, sal, composición farmacéutica, enfermedad y similares.

Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 25), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para su uso como medicamento. En particular, los compuestos de la fórmula (I) modulan el receptor P2X7 , es decir, actúan como antagonistas del receptor P2X7, y resultan de utilidad para la prevención o el tratamiento de enfermedades que se asocian con la activación del receptor P2X7, como dolor; enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias; enfermedades óseas y de las articulaciones, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades oculares, enfermedades cutáneas, enfermedades del tracto gastrointestinal y abdominal; enfermedades genitourinarias; cáncer; otros trastornos autoinmunes y alérgicas, y otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico.

En particular, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 25), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o el tratamiento del dolor. Dolor se refiere a dolor agudo, dolor crónico, dolor asociado con torceduras y esguinces, dolor articular crónico, dolor asociado con la fiebre reumática, dolor musculoesquelético; dolor en la parte baja de la espalda y dolor de cuello, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor visceral, dolor asociado con gripe u otras infecciones virales, dolor asociado al cáncer e invasión tumoral, dolor de articulaciones y huesos, dolor facial atípico, dolor asociado con la migraña, dolor de muelas y dismenorrea; dolor de cabeza, incluido el dolor de cabeza por tensiones y dolores de cabeza en racimo; dolor asociado con isquemia miocárdica; dolor asociado con trastornos funcionales del intestino; dolor mantenido simpáticamente; miositis, dolor asociado con la quimioterapia del cáncer, y dolor post-operatorio.

El dolor neuropático incluye neuropatía diabética especialmente, ciática, dolor no específico en la parte baja de la espalda, neuralgia del trigémino, dolor por esclerosis múltiple, fibromialgia, neuropatía relacionada con el VIH, neuralgia post-herpética y dolor resultante de trauma físico, amputación, síndrome del miembro fantasma, cirugía espinal, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas. Además, las afecciones de dolor neuropático incluyen normalmente el dolor asociado con sensaciones no dolorosas como "alfileres y agujas" (parestesias y disestesias), aumento de la sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de un estímulo inocuo (dinámica, alodinia estática, térmica o al frío), mayor sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, al frío, mecánica), sensación de dolor continuada después de la eliminación del estímulo (hiperpatía) o una ausencia o déficit en rutas sensoriales selectivas (hipoalgesia).

Las afecciones con dolor articular crónico incluyen especialmente artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil.

El dolor asociado con trastornos funcionales del intestino incluye especialmente la dispepsia no ulcerosa, dolor de pecho no cardíaco y el síndrome del intestino irritable.

Del mismo modo, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 25), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias. Las enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias incluyen el mal de Alzheimer y otros trastornos asociados con la demencia incluyendo, pero no limitados a, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) y la nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (nvCJD), esclerosis lateral amiotrófica, amiloidosis, esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes, aterosclerosis cerebral y vasculitis; arteritis temporal; mlastenia gravis, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy y enfermedad de Parkinson.

Del mismo modo, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 25), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades óseas y de las articulaciones. Las enfermedades óseas y de las articulaciones incluyen artritis como artritis reumatoide, osteoartritis, gota o artropatía cristalina; degeneración del disco intervertebral, degeneración de la articulación temporomandibular, enfermedad de remodelación ósea como osteoporosis, enfermedad de Paget u osteonecrosis; policondritis; esclerodermia , trastorno del tejido conectivo mixto, espóndilo artropatías; enfermedades periodontales como periodontitis; artritis asociadas con o incluyendo osteoartritis/osteoartrosis, tanto primarias como secundarias, por ejemplo, a displasia congénita de la cadera; espondilitis cervical y lumbar; enfermedad de Still; espóndilo artropatías seronegativas que incluyen espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, artritis reactiva y espóndilo artropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artropatías y trastornos óseos relacionados con la infección como tuberculosis, incluyendo la enfermedad de Potts y el síndrome de Poncet; sinovitis aguda y crónica inducida por cristales, incluyendo gota por urato, enfermedad por deposición de pirofosfato cálcico, y bursitis, sinovitis y tendinitis relacionada con la apatita de calcio; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario, esclerosis sistémica y esclerodermia limitada; lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conectivo, y enfermedad indiferenciada del tejido conectivo; miopatias inflamatorias incluyendo dermatomiositits y polimiositis; polimalgia reumática, artritis juvenil incluyendo artritis inflamatorias idiopáticas de cualquier distribución de articulaciones y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis, que incluye la arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica y vasculitis asociadas con la infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas y paraproteínas; fiebre mediterránea familiar, síndrome de Muckle-Wells y fiebre hiberniana familiar, enfermedad de Kikuchi, y artralgias inducidas por fármacos, tendinitis y miopatias como la distrofia y otras miopatias inflamatorias.

Del mismo modo, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 25), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias incluyen el asma, incluyendo asma bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco, inducido por el ejercicio, inducido por fármacos (incluyendo inducido por aspirina y AINE) y asma inducido por polvo, tanto intermitente como persistente y de todas las gravedades, y otras causas de la hiper-respuesta de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis, que incluye bronquitis infecciosa y eosinófila; enfisema, bronquiectasia, fibrosis quística, sarcoidosis, pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad, fibrosis pulmonar, incluyendo alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complican el tratamiento anti-neoplásico e infección crónica, que incluye tuberculosis, aspergilosis y otras infecciones por hongos; complicaciones del trasplante de pulmón, trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva incluyendo el tratamiento de la tos crónica asociada con enfermedades inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias y tos yatrogénica; rinitis aguda y crónica que incluye rinitis medicamentosa y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional, incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal e infección vírica aguda incluyendo el resfriado común, e infección debida a virus sincitial respiratorio, gripe, coronavirus (incluyendo SARS) y adenovirus.

Del mismo modo, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 25), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Las enfermedades cardiovasculares incluyen la ateroesclerosis, que afecta la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis; miocardiopatías inflamatorias y autoinmunes incluyendo sarcoide de miocardio, las lesiones isquémicas de reperfusión; endocarditis, valvglitis y aortitis incluyendo las de tipo infecciosa (por ejemplo sifilítica); vasculitis, y trastornos de las venas proximales y periféricas, incluyendo flebitis y trombosis, incluyendo trombosis venosa profunda y complicaciones de las venas varicosas.

Del mismo modo, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 25), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades oculares. Las enfermedades oculares incluyen blefaritis; conjuntivitis, incluyendo conjuntivitis perenne y alérgica vernal; iritis; uveítis anterior y posterior, coroiditis; trastornos autoinmunes, degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina; oftalmitis incluyendo oftalmitis simpática; sarcoidosis; y las infecciones de los ojos, incluyendo infecciones fúngicas, virales y bacterianas.

Del mismo modo, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 25), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades de la piel. Las enfermedades de la piel incluyen la psoriasis, quemadura de la piel, dermatitis atópica, dermatitis por contacto u otras dermatosis eccematosas y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; fito- y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide de la piel, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermolisis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritema tóxico, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme, celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer de piel no melanómico y otras lesiones displásicas; y trastornos inducidos por fármacos que incluyen erupciones fijas causadas por medicamentos.

Del mismo modo, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 25), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades del tracto abdominal y gastrointestinal. Las enfermedades del tracto gastrointestinal y abdominal incluyen hepatitis, incluyendo hepatitis autoinmune, alcohólica y vírica; fibrosis y cirrosis del hígado; colecistitis, pancreatitis, tanto aguda como crónica; diarrea no inflamatoria; glositis, gingivitis, periodontitis; esofagitis, incluyendo el reflujo; gastro-enteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis que incluye colitis ulcerosa, proctitis, prurito anal; enfermedad celíaca, enfermedad/síndrome de intestino irritable, y alergias relacionadas con los alimentos que pueden tener efectos lejos del intestino, por ejemplo migraña, rinitis o eccema; rechazo de aloinjerto incluyendo el rechazo agudo y crónico después de, por ejemplo, un trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea, o bien tras realizar una transfusión de sangre, y enfermedad crónica de injerto contra huésped.

Del mismo modo, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 25), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades genitourinarias. Las enfermedades del aparato genitourinario incluyen nefritis incluyendo intersticial y glomérulo nefritis; síndrome nefrótico; cistitis incluyendo cistitis aguda y crónica (intersticial) y úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica, cistitis hemorrágica, prostatitis, epididimitis, ooforitis y salpingitis; vulvovaginitis; enfermedad de Peyronie, y disfunción eréctil, tanto hombres como mujeres.

Del mismo modo, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 25), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o el tratamiento del cáncer. El tratamiento del cáncer incluye el tratamiento de tumores cerebrales, próstata, pulmón, mama, ovario, intestino y colon, estómago, páncreas, piel y médula ósea (incluyendo las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, como linfoma no Hodgkin y de Hodgkin; incluyendo la prevención y el tratamiento de enfermedades metastásicas, recidivas tumorales, y síndromes paraneoplásicos.

Del mismo modo, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 25), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o el tratamiento de otras alérgicas y autoinmunes. Otros trastornos autoinmunes y alérgicas incluyen la tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura idiopática trombocitopénica, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper-lgE y el síndrome antifosfolipídico.

Del mismo modo, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 25), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o el tratamiento de otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico. Otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico incluyen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lepra, síndrome de Sezary y síndromes paraneoplásicos.

Del mismo modo, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 25), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o el tratamiento de trastornos relacionados con el estado de ánimo, depresión, sueño y ansiedad.

Del mismo modo, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 25), o sus sales farmacéuticamente aceptables, son adecuados para la prevención o el tratamiento de trauma inducido por lesiones y lesiones de la médula espinal.

Especialmente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 25), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades seleccionadas de uno, varios o todos los siguientes grupos de enfermedades y trastornos: 1) Dolor, en donde dolor hace referencia al dolor agudo, dolor crónico, dolor asociado con torceduras y esguinces, dolor articular crónico, dolor asociado con la fiebre reumática, dolor musculoesquelético; dolor en la parte baja de la espalda y dolor de cuello, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor visceral, dolor asociado con la gripe u otras infecciones virales, dolor asociado con el cáncer y la invasión tumoral, dolor de articulaciones y huesos, dolor facial atípico, dolor asociado con la migraña, dolor de muelas y dismenorrea, dolor de cabeza incluyendo dolor de cabeza tensional y las cefaleas en racimo, dolor asociado con isquemia miocárdica; dolor asociado con trastornos funcionales del intestino, dolor mantenido simpáticamente; miositis, dolor asociado con la quimioterapia contra el cáncer, y dolor post-operatorio.

El dolor neuropático incluye especialmente neuropatía diabética, ciática, dolor no específico en la parte baja de la espalda, neuralgia del trigémino, dolor por esclerosis múltiple, fibromialgia, neuropatía relacionada con el VIH, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino y dolor resultante de trauma físico, amputación, síndrome del miembro fantasma, cirugía espinal, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas. Además, las afecciones de dolor neuropático incluyen normalmente el dolor asociado con sensaciones no dolorosas como de "alfileres y agujas" (parestesias y disestesias), aumento de la sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de un estímulo inocuo (alodinia dinámica, estática, térmica o al frío), mayor sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, al frío, mecánica), sensación de dolor continuada después de la eliminación del estímulo (hiperpatía) o ausencia o déficit en rutas sensoriales selectivas (hipoalgesia); Las afecciones con dolor articular crónico incluyen especialmente artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil; El dolor asociado con trastornos funcionales del intestino incluye especialmente la dispepsia no ulcerosa, dolor de pecho no cardíaco y síndrome del intestino irritable; 2) Las enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias, como el mal de Alzheimer y otros trastornos relacionados con la demencia, incluyendo, pero no limitado a, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) y la nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (nvCJD), amiloidosis, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes, aterosclerosis cerebral y vasculitis; arteritis temporal; miastenia gravis, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy y enfermedad de Parkinson; 3) Enfermedades óseas y de las articulaciones como artritis, como artritis reumatoide, osteoartritis, gota o artropatía cristalina; degeneración del disco intervertebral, degeneración de la articulación temporomandibular; enfermedad de remodelación ósea como osteoporosis, enfermedad de Paget u osteonecrosis; policondritis; esclerodermia, trastorno mixto del tejido conjuntivo; espóndilo artropatías; enfermedad periodontal, como periodontitis, enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario, esclerosis sistémica y esclerodermia limitada, lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y enfermedad indiferenciada del tejido conectivo; miopatías inflamatorias que incluyen dermatomiositits y polimiositis; polimalgia reumática; artritis juvenil incluyendo artritis inflamatorias ¡diopáticas de cualquier distribución de articulaciones y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis incluyendo arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica y vasculitis asociadas con la infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas y paraproteínas, síndrome de Muckle-Wells y fiebre hiberniana familiar, enfermedad de Kikuchi y artralgias inducidas por fármacos, tendinitis y miopatías; 4) Enfermedades obstructivas de las vías respiratorias como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); fibrosis quística, enfisema pulmonar; sarcoidosis; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; fibrosis pulmonar, incluyendo fibrosis que complica la tuberculosis y tos crónica asociada con enfermedades inflamatorias y secretoras de la las vías respiratorias; 5) Enfermedades cardiovasculares, como miocardiopatías inflamatorias y autoinmunes; 6) Enfermedades oculares, como trastornos degenerativos o inflamatorios que afectan la retina; 7) Enfermedades de la piel como psoriasis, quemadura de la piel, dermatitis atópica, dermatitis por contacto u otras dermatosis eccematosas, y lupus eritematoso discoide; 8) Enfermedades del tracto abdominal y gastrointestinal como la fibrosis y cirrosis del hígado; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica, enfermedad de Crohn, colitis que incluye colitis ulcerosa y enfermedad/síndrome de intestino irritable; 9) Enfermedades genitourinarias como nefritis, incluyendo intersticial y glomérulo nefritis, síndrome nefrótico; y cistitis incluyendo cistitis aguda y crónica (intersticial); y 10) Otros trastornos autoinmunes y alérgicas como la tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper-lgE, y síndrome antifosfolipídico.

Con mayor preferencia, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 25), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades seleccionadas a partir de uno, varios o todos los siguientes grupos de enfermedades y trastornos: 1) Dolor, en donde dolor se refiere al dolor agudo, dolor crónico, dolor asociado con torceduras y esguinces, dolor articular crónico, dolor asociado con la fiebre reumática; dolor musculoesquelético (preferido), dolor en la parte baja de la espalda y dolor de cuello, dolor inflamatorio, dolor neuropático (preferido); dolor visceral, dolor asociado con gripe u otras infecciones virales, dolor asociado al cáncer e invasión tumoral, dolor de las articulaciones y los huesos: dolor facial atípico, dolor asociado con la migraña, dolor de muelas y dismenorrea; dolor de cabeza incluyendo dolor de cabeza tensional y las cefaleas en racimo; dolor asociado con isquemia miocárdica; dolor asociado con trastornos funcionales del intestino; dolor mantenido simpáticamente; miositis, dolor asociado con la quimioterapia contra el cáncer; y dolor postoperatorio; El dolor neuropático incluye especialmente neuropatía diabética, ciática, dolor no específico en la parte baja de la espalda, neuralgia del trigémino, dolor por esclerosis múltiple, fibromialgia, neuropatía relacionada con el VIH, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino y dolor resultante de trauma físico, amputación, síndrome del miembro fantasma, cirugía espinal, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas. Además, las afecciones de dolor neuropático incluyen normalmente el dolor asociado con sensaciones no dolorosas como de "alfileres y agujas" (parestesias y disestesias), aumento de la sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de un estímulo inocuo (alodinia dinámica, estática, térmica o al frío), mayor sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, al frío, mecánica), sensación de dolor continuada después de la eliminación del estímulo (hiperpatía) o ausencia o déficit en rutas sensoriales selectivas (hipoalgesia); Las afecciones con dolor articular crónico incluyen especialmente artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil; El dolor asociado con trastornos funcionales del intestino incluye especialmente la dispepsia no ulcerosa, dolor de pecho no cardíaco y síndrome del intestino irritable; 2) Artritis reumatoide y osteoartritis; 3) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); y 4) Enfermedad de Crohn.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 25) para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.

La presente invención se refiere también a sales farmacéuticamente aceptables y a composiciones farmacéuticas y formulaciones de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 25).

Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención contiene al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 25) (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como el agente activo y opcionalmente portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes.

Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 25) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser usados como medicamentos, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para la administración enteral (especialmente por vía oral) o parenteral (incluida la aplicación tópica o la inhalación).

La producción de composiciones farmacéuticas puede efectuase de manera que resulte familiar para el experto en la técnica (ver, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, vigésimo primera edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]), combinando los compuestos de la fórmula (I) que se describieron, o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica con materiales portadores sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos, inertes y terapéuticamente compatibles, y si se desea, adyuvantes farmacéuticos de uso habitual.

La presente invención se refiere, también, a un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno que se menciona en este documento, que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 25) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Cualquier referencia a un compuesto de la Fórmula (I), (Un) o (IST2) en este texto, debe entenderse que se refiere también a las sales (y especialmente a las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, según sea apropiado y conveniente. Las preferencias indicadas por los compuestos de la fórmula (I) obviamente se aplican cambiando lo que se deba cambiar a los compuestos de la fórmula ( I Sn ) y a los compuestos de la fórmula (I ST2) 3l igual que a las sales y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) de la formula (I STI ) y de la formula ( T2).

Lo mismo se aplica a estos compuestos como medicamentos, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como principios activos o a los usos de estos compuestos para fabricar un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de acuerdo con la presente invención.

Salvo que se use en relación a temperaturas, el término "aproximadamente" (o, como alternativa, "alrededor de") colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X hasta X más 10% de X y, con preferencia, a un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X hasta X más 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" (o, como alternativa, "alrededor de") colocado antes de una temperatura "Y" se refiere, en la presente solicitud, a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10°C hasta Y más 10°C y, con preferencia, a un intervalo que se extiende desde Y menos 5°C hasta Y más 5°C. Del mismo modo, el término "temperatura ambiente" (RT, por sus siglas en inglés), como se lo emplea en la presente, se refiere a una temperatura de aproximadamente 25°C.

Toda vez que se usa la palabra "entre" para describir un intervalo numérico, cabe comprender que los puntos de los extremos del intervalo indicado quedan explícitamente incluidos en el intervalo. Por ejemplo: si se describe que un intervalo de temperatura está entre los 40°C y los 80°C, esto significa que los puntos finales 40°C y 80°C están incluidos en el intervalo; o si se define una variable como un entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el entero 1, 2, 3 o 4.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden fabricar mediante los métodos indicados a continuación, mediante los métodos indicados en los ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar según los reactivos o solventes específicos que se utilicen, pero tales condiciones pueden ser determinadas por el experto en la técnica mediante los procedimientos de optimización de rutina.

Si no se indica algo distinto, los grupos genéricos R1, R2, R3, X y n son como se los define respecto de la fórmula (I). Otras abreviaturas que se usan se definen en la sección experimental.

En algunas instancias, los grupos genéricos R1, R2, R3, X y n podrían ser incompatibles con el conjunto que se ilustra en los Esquemas de Reacción que siguen y, por lo tanto, requerirán el uso de grupos protectores (PG, por sus siglas en inglés). El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (ver, por ejemplo, " Protective Groups in Organic Synthesis" , T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-lnterscience, 1999). A los fines de la presente explicación, se asume que tales grupos protectores son como se los necesite en su lugar.

Elaboración de los Compuestos de la Fórmula (I): Los compuestos de la fórmula (la) se pueden elaborar mediante la reacción de un ácido (II) con una amina (III) con el uso de reactivos de acoplamiento de amida estándar, como HOBt/EDC.HCI, TBTU , T3P o HATU y una base como DIPEA, en un solvente que puede ser DCM, THF o DMF, con preferencia a temperaturas de entre la temperatura ambiente y los 45°C (Esquema de Reacción 1).

Los compuestos de la fórmula (Ib) se pueden elaborar mediante la oxidación de los compuestos de la fórmula (la) con un agente oxidante adecuado, como ácido 3-cloroperbenzoico, como DCM o THF a temperaturas de entre 0°C y 45°C.

Esquema de Reacción N: Síntesis de los compuestos de la Fórmula (I) Los compuestos de la fórmula (II) pueden elaborarse de la manera que se describe en la parte experimental más adelante.

Los compuestos de la fórmula (III), si no se encuentran disponibles en el mercado, pueden elaborarse siguiendo los procedimientos que se consignan en los Esquemas de Reacción más adelante.

Los compuestos de la fórmula (III), en donde R2 representa hidrógeno y R3 representa aril-alquilo de 2 a 3 átomos de carbono pueden elaborarse a partir de haluros (IV), en donde X es, con preferencia, bromo o yodo y Ra representa aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, a través de la cianuración con NaCN o KCN en un solvente como CH3CN, EtOH o DMF con preferencia a temperaturas en el intervalo de la temperatura ambiente a los 65°C. Los nitrilos formados (V) pueden reducirse por hidrogenación con níquel Raney como catalizador en un solvente como NH3 en eOH. Como alternativa, se puede usar un agente reductor como BH3 en THF con preferencia a temperaturas de entre 0°C y 65°C, o como LiAIH4 o Zn(BH4)2 en un solvente como THF o Et20, con preferencia a temperaturas de entre 0°C y 50°C para formar aminas (Illa) (Esquema de Reacción 2). De la misma manera, los compuestos de la fórmula (Illa), en donde Ra representa arilo, que puede contener en la parte arilo un sustituyente hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede elaborarse a partir de nitrilos (V) en donde la parte arilo en Ra está sustituida con un alcoxi-carbonilo o una fracción alcoxi-carbonil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. En analogía, los compuestos de la fórmula (III), en donde R2 representa hidrógeno y R3 representa aril-metilo (como bencilo) se pueden elaborar mediante la reducción de nitrilos (V) en donde Ra representa arilo (y, especialmente, mediante la reducción con BH3 en THF).

Como alternativa, los nitrilos de la fórmula (C) se pueden sintetizar a partir de ácidos carboxílicos de la fórmula (VI), en donde Ra representa aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o arilo, mediante la preparación de las correspondientes carboxamidas (VII) bajo condiciones de acoplamiento de amida estándar que se pueden deshidratar con el uso de TFAA como el agente deshidratante en la presencia de Et3N en un solvente, como DC , preferentemente a temperaturas de entre 0°C y la temperatura ambiente.

Como alternativa, los compuestos de la fórmula (III) en donde R2 representa hidrógeno y R3 representa ari l-alqui lo de 1 a 3 átomos de carbono pueden elaborarse en dos etapas a partir de los aldehidos de la fórmula (VIII) en donde Ra representa aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o arilo, mediante la formación de las correspondientes oximas (IX) con el uso de clorhidrato de hidroxilamina bajo condiciones estándar, como en un solvente que puede ser EtOH, a temperaturas que van desde la temperatura ambiente hasta los 60°C, seguido de la reducción de las respectivas oximas con el uso de polvo de zinc en un solvente como ácido acético y, con preferencia, a temperaturas de entre 0°C y la temperatura ambiente, o mediante el uso de BH3 en un solvente como THF, con preferencia a temperaturas de entre la temperatura ambiente y los 60°C.

Los compuestos de la fórmula ( 111 b) , en donde R2 representa metilo, pueden sintetizarse a través de una reacción de aminación reductora de una amina primaria de la fórmula (Illa) con el uso de formaldehído mediante la hidrogenacion catalítica en la presencia de un catalizador adecuado, como Pt02 o níquel Raney en solvente como EtOH, con preferencia a temperaturas entre la temperatura ambiente y los 45°C, o en la presencia de un agente reductor, como NaBH4 o NaBH(OAc)3, en un solvente como MeOH o CICH2CH2CI a temperaturas que van desde la temperatura ambiente hasta los 65°C. Como alternativa, se puede llevar a cabo la metilación con Mel en la presencia de una base como NaH en un solvente adecuado, como THF o DMF, a temperaturas entre los 0°C y la temperatura ambiente (Esquema de Reacción 2).

Esquema de Reacción 2: Síntesis de los compuestos de la Fórmula (III) en donde R3 representa aril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono Los compuestos de la fórmula (X), en donde "arilo" representa un grupo arilo que es parte de R3 que representa aril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y en donde Rb es un sustituyente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono, hidroximetilo, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-metilo o hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono-metilo se puede elaborar siguiendo los procedimientos que se destacan en el Esquema de Reacción 3 Los compuestos de la fórmula (X), en donde "arilo" representa un grupo arilo que es parte de R3 que representa ari I-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y en donde Rb es un sustituyente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, se pueden elaborar a partir de los compuestos de la fórmula (XI) en donde X es un átomo de halógeno (con preferencia, bromo) a través de una reacción de acoplamiento de tipo Suzuki. La reacción de tipo Suzuki se puede llevar a cabo, por ejemplo, con derivados del ácido alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-borónico o derivados del ácido cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-borónico (por ejemplo, ácido etilborónico) en la presencia de una base adecuada, como K3P04 y un catalizador de paladio, como acetato de paladio, con trifenilfosfina en un solvente como tolueno o dioxano, con preferencia a temperaturas en el intervalo de entre la temperatura ambiente y los 100°C.

Los compuestos de la fórmula (X), en donde "arilo" representa un grupo arilo que es parte de R3 que representa aril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y en donde Rb es un sustituyente alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o un hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono, se pueden elaborar a partir de los compuestos de la fórmula (XII) mediante una reacción de alqullación con el uso de una base como K2CO3 o Cs2C03 en un solvente, como DMF en la presencia del agente alquilante apropiado, como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-L o hidroxi-alquilo de 2 a 3 átomos de carbono-L, en donde L representa un grupo saliente, como bromo o yodo (por ejemplo, yodometano).

Los compuestos de la fórmula (X), en donde "arilo" representa un grupo arilo que es parte de R3 que representa aril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y en donde Rb es un sustituyente hidroximetilo, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-metilo o hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono-metilo, se pueden elaborar a partir de compuestos de la fórmula (XIII) a través de una reacción de brominación de tipo Wohl-Ziegler con el uso de condiciones estándar, como NBS en la presencia de cantidades catalíticas de AIBN en un solvente, como clorobenceno, con preferencia a temperaturas de entre 40°C y 80°C y (2) seguido de una reacción de sustitución del respectivo bromuro de bencilo con, por ejemplo, NaOH, NaOMe, NaOEt o AcO-alquil de 2 a 3 átomos de carbono-ONa.

Los compuestos de la fórmula (X), en donde "arilo" representa un grupo arilo que es parte de R3 que representa aril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y en donde Rb es un sustituyente hidroxietilo, alcoxietilo de 1 a 2 átomos de carbono o hidroxi-alcoxietilo de 2 a 3 átomos de carbono, se pueden elaborar a partir de los compuestos de la fórmula (XI) a través de (1) una reacción de acoplamiento de tipo Stille con el uso de, por ejemplo, tributilestanilacetato de etilo en la presencia de un catalizador adecuado, como diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio opcionalmente en combinación con bromuro de zinc en un solvente como DMF, con preferencia a temperaturas entre la temperatura ambiente y los 80°C; y (2) seguida de una reducción del correspondiente éster con LiAIH4 en un solvente, como THF, con preferencia a temperaturas entre los 0°C y la temperatura ambiente; y opcionalmente (3) seguida de una reacción de alquilación con el uso de una base como K2C03 o Cs2C03 en un solvente como DMF en la presencia del agente alquilante apropiado, como alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-L o hidroxi-alquilo de 2 a 3 átomos de carbono-L, en donde L representa un grupo saliente, como bromo o yodo (por ejemplo, yodometano).

Los compuestos de la fórmula (X), en donde "arilo" representa un grupo arilo que es parte de R3 que representa a r i I -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y en donde R es un sustituyente hidroxipropilo, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-propilo o hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono-propilo, se pueden elaborar a partir de los compuestos de la fórmula (XI) a través de (1) une acoplamiento de tipo Heck con el uso de, por ejemplo, metacrilato en la presencia de una base como Et3N y un catalizador adecuado como es el caso de tetrakis(trifenilfosfina)paladio en un solvente como DMF, con preferencia a temperaturas entre la temperatura ambiente y los 100°C; y (2) seguida de una reducción del correspondiente éster insaturado con LiAIH4 en un solvente, como THF, con preferencia a temperaturas entre los 0°C y la temperatura ambiente; y opcionalmente (3) seguida de una reacción de alquilación con el uso de una base como K2C03 o Cs2C03 en un solvente que puede ser DMF en la presencia del agente alquilante apropiado, como alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-L o hidroxi-alquilo de 2 a 3 átomos de carbono-L, en donde L representa un grupo saliente, como bromo o yodo (por ejemplo, yodometano).

Los materiales iniciadores (XI), (XII) o (XIII) para las transformaciones que se describen en el Esquema de Reacción 3 pueden ser nitrilos de la fórmula (V), aldehidos de la fórmula (VIII) o aminas de la fórmula (Illa), en donde la función amino está protegida por un grupo protector, como el grupo ftalimida; dicho grupo puede ser clivado después de la respectiva transformación que se describe en el Esquema de Reacción 3 con, por ejemplo, hidracina en un solvente como EtOH a una temperatura cercana a la temperatura ambiente. Los materiales iniciadores preferidos para la transformación de los compuestos de la fórmula (XI) en compuestos de la fórmula (X) son aminas de la fórmula (Illa), en donde la función amino está protegida por un grupo protector, como un grupo ftaliminda y en donde Ra representa arilo o aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. Los materiales iniciadores preferidos para la transformación de los compuestos de la fórmula (XII) en compuestos de la fórmula (X) son los aldehidos de la fórmula (VIII) en donde Ra representa arilo. Los materiales iniciadores preferidos para la transformación de los compuestos de la fórmula (XIII) en compuestos de la fórmula (X) son los nitrilos de la fórmula (V) en donde Ra representa arilo.

Arilo-X Arilo-Rb - Arilo-Me XI X XIII Arilo-OH XII Esquema de Reacción 3: Síntesis de los compuestos de la Fórmula (X) Los compuestos de la fórmula (III) en donde R2 representa hidrógeno y R3 representa un grupo aril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cuyos grupos están en la parte alquilo mono sustituido con hidroxi, se pueden elaborar a partir de derivados de aminoácidos (XIV), en donde Rc es arilo, aril-metilo o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y R representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (con preferencia, metilo o etilo), mediante la reducción con LiAIH4 o BH3 en un solvente como THF o mediante el uso de NaBH4 en MeOH, con preferencia a temperaturas de entre 0°C y la temperatura ambiente para formar los respectivos amino alcoholes (Esquema de Reacción 4). Los compuestos de la fórmula (llld), en donde R2 representa metilo, se pueden sintetizar bajo las condiciones mencionadas anteriormente.

Esquema de Reacción 4: Síntesis de los compuestos de la fórmula (III) en donde R3 representa un grupo aril-alauilo de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo cicloalauilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, dichos grupos están en la parte alquilo mono-sustituido con hidroxi Los compuestos de la fórmula (III) en donde R2 representa hidrógeno y R3 representa cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, que está hibridado con fenilo opcionalmente sustituido se pueden elaborar en dos etapas a partir de cetonas (XV), en donde R representa halógeno y m representa 0, 1, 2 o 3 a través de: (1) la formación de oxima con el uso de condiciones estándar, como O-metilhidroxilamina en un solvente como MeOH opcionalmente en la presencia de un NaOAc para formar compuestos de la fórmula (XVI); y (2) una reacción de hidrogenación en la presencia de un agente reductor, como BH3 en un solvente como THF, con preferencia a temperaturas de entre la temperatura ambiente y los 60°C (Esquema de Reacción 5). Los compuestos de la fórmula (lllf), en donde R2 representa metilo, se pueden elaborar bajo las condiciones mencionadas anteriormente.

Esquema de Reacción 5: Síntesis de los compuestos de la Fórmula (III) en donde R3 representa cicloalguilo de 5 a 7 átomos de carbono, que está hibridado con un fenilo opcionalmente sustituido Como alternativa, los compuestos de la fórmula (III), en donde R2 representa hidrógeno y R3 representa aril-metilo, pueden elaborarse a partir de derivados de anilina (XVII) mediante una reacción de tipo arilación de Meerweing con el uso de una sal de Cu(ll) como CuCI2, tBu-nitrito y 1 , 1 -dicloroetileno en un solvente como CH3CN seguido del reflujo en MeOH en la presencia de metóxido de sodio y el posterior tratamiento con H2S04 concentrado, con preferencia a una temperatura de entre la temperatura ambiente y los 9Q°C. La hidrólisis de los derivados del éster que se obtuvieron con el uso de condiciones estándar, como NaOH o LiOH en una mezcla de agua y un solvente orgánico adecuado, como MeOH, EtOH o THF, proporciona los correspondientes compuestos de la fórmula (XVIII). Un reordenamiento de Curtius con el uso de DPPA en un solvente adecuado como tolueno, con preferencia a temperatura del orden de los 100°C, seguido del tratamiento con agua o trimetilsilanolato de potasio a temperaturas de alrededor de los 0°C lleva a los compuestos de la formula (Illg), en donde R2 es hidrógeno (Esquema de Reacción 6). Los compuestos de la fórmula (lllh), en donde R2 representa metilo y R3 representa aril-metilo, se pueden elaborar bajo las condiciones de metilación mencionadas anteriormente.

H2N-Arilo " XVII Esquema de Reacción 6: Síntesis de los compuestos de la fórmula (III) en donde R3 representa aril-metilo Los compuestos de la fórmula (III), en donde R2 representa hidrógeno y R3 representa un grupo aril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cuyos grupos están en la parte alquilo mono-sustituido con heterociclilo, se pueden preparar de manera análoga a los métodos que se describen en la WO2009/132000 o siguiendo los procedimientos que se procesan en el Esquema de Reacción 7 más adelante.

Los compuestos de la fórmula (XX), en donde Y representa O o CF2, se pueden preparar a partir de aldehidos (XIX), en donde Rd representa arilo o heteroarilo, mediante una condensación de Strecker con el respectivo grupo heterociclilo en la presencia de TMSCN en un solvente como DCM o CH3CN, con preferencia a temperaturas de entre 0°C y la temperatura ambiente. La hidrogenación de los amino nitrilos (XX) en la presencia de un catalizador, como níquel Raney, en un solvente como NH3 en MeOH proporciona las respectivas aminas (lili), en donde Y representa O o CF2. Los compuestos de la fórmula (lllj), en donde R2 representa metilo, se pueden elaborar bajo las condiciones mencionadas anteriormente.

Esquema de Reacción 7: Síntesis de los compuestos de la fórmula (III) en donde R3 representa un grupo aril-alguilo de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo heteroaril-alauilo de 1 a 3 átomos de carbono, dichos grupos están en la parte alquilo mono-sustituido con heterociclilo Los compuestos de la fórmula (III), en donde R2 representa hidrógeno y R3 representa un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, el cual está en la parte cicloalquilo mono-sustituido con arilo o heteroarilo, se pueden preparar de manera análoga a los métodos que se describen en la WO2009/012482 o siguiendo los procedimientos que se procesan en el Esquema de Reacción 8 más adelante.

Los derivados iniciadores de acetonitrilo (XXI), en donde Re representa arilo o heteroarilo, se pueden alquilar con dihaloalcanos, como 1 -bromo-2-cloroetano, 1 ,3-dibromopropano, 1 ,4-dibromobutano o 1 ,5-dibromopentano en la presencia de una base, como THF o D SO, con preferencia a temperaturas de entre 0°C y la temperatura ambiente para formar los respectivos compuestos de la fórmula (XXII). La reducción de los nitrilos (XXII) puede llevarse a cabo por hidrogenación con níquel Raney como catalizador en un solvente como NH3 en MeOH. Como alternativa, se puede usar un agente reductor, como BH3 en THF, con preferencia a temperaturas entre la temperatura ambiente y los 65°C (Esquema de Reacción 8). Los compuestos de la fórmula ( 111 m ) , en donde R2 representa metilo, se pueden elaborar bajo las condiciones mencionadas anteriormente.

Esquema de Reacción 8: Síntesis efe los compuestos de la fórmula (III) en donde R3 representa un grupo cicloalguilo de 3 a 7 átomos de carbono-metilo, el cual está en la parte cicloalguilo mono-sustituido con arilo o heteroarilo Los compuestos de la fórmula (III), en donde R2 representa hidrógeno y R3 representa un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-metilo, el cual está en la parte cicloalquilo mono-sustituido con hidroxi, se pueden elaborar a través de la cianuración de cetonas (XXIII) con el uso de NaCN o TMSCN en un solvente adecuado, como ácido acético, con preferencia a temperaturas de entre 0°C y la temperatura ambiente (Esquema de Reacción 9). La reducción de cianohidrinas (XXIV) se puede llevar a cabo de la manera que se describe respecto de los compuestos de la fórmula (XXII). Los compuestos de la fórmula ( 111 o )„ en donde R2 representa metilo, se pueden elaborar bajo las condiciones mencionadas anteriormente.

Esquema de Reacción 9: Síntesis de los compuestos de la fórmula (III) en donde R3 representa un grupo cicloalauilo de 3 a 7 átomos de carbono-metilo, el cual está en la parte cicloalauilo mono-sustituido con hidroxi Los compuestos de la fórmula (III), en donde R2 representa hidrógeno y R3 representa un grupo ciclohexil-alquilo, el cual está en la parte ciclohexilo di-sustituido con flúor, se pueden elaborar de la manera que se describe en el Esquema de Reacción 10. Por ejemplo, una reacción doble en tándem de adición de Michael-condensación de Dieckmann con metilacrilato [J. Org. Chem., 72, 7455-7458 (2007)] del respectivo derivado de acetonitrilo (XXV) seguida de una descarboxilación de Krapcho en condiciones estándar con el uso de DMSO húmedo como solvente en la presencia de un anión de haluro (por ejemplo, LiCI), con preferencia a temperaturas de entre 100°C y 150°C y disfluorinación con el uso de DAST en un solvente, como DCM, con preferencia a temperaturas de entre -78°C y la temperatura ambiente, proporciona los respectivos compuestos de difluoro de la fórmula (XXVIII) (Esquema de Reacción 10). La reducción de los nitrilos (XXVIM) se puede llevar a cabo de la manera que se describe respecto de los compuestos de la fórmula (XXII). Los compuestos de la fórmula (lllq), en donde R2 representa metilo, se pueden elaborar bajo las condiciones mencionadas anteriormente. lllq lllp xxv,,, R2 = Me R2 = H Esquema de Reacción 10: Síntesis de los compuestos de la fórmula (III) en donde R3 representa un grupo ciclohexil- alquilo, el cual está en la parte ciclohexilo di-sustituido con flúor Parte Experimental Abreviaturas (como se usan en la presente y en la descripción que antecede), Ac acetilo AIBN azobisisobutironitrilo anh. anhidro aq acuoso ATP adenosina-5'-trifosfato CC cromatografía en columna ADNc ácido desoxirribonucleico complementario SNC sistema nervioso central DAST trifluoruro de dietilaminoazufre DCM diclorometano DEA dietilamina DIPEA diisopropiletilamina DMAP dimetilaminopiridina DMEM medio de cultivo Eagle modificado Dulbecco DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido ADN ácido desoxirribonucleico DPPA difenilfosforil azida Et etilo EDC.HCI clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida FCS suero fetal bovino FLIPR lector de la placa de formación de imágenes fluorescentes h hora HATU hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1 -il)- 1 , 1 ,3,3-tetrametiluranio Hept heptanos HMDA hexametildisilazida HOAT 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol HOBT hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol HV alto vacío ID diámetro interno LC-EM cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas LDA diisopropilamida de litio M molar Me metilo min minuto MTBE éter ferc-butil metílico N normal NBS N-bromosuccinimida NFSI N-fluorobencenosulfonimida Espectro de RMN resonancia magnética nuclear PBS solución salina amortiguada con fosfato PG grupo protector Rf factor de retención RNA ácido ribonucleico RT temperatura ambiente sat. saturado/a TBTU tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 -il)- N , N, ?', N' -te trametil uranio tBu íerc-butilo TFA ácido trifluoroacético TFFA anhídrido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía en capa delgada TMS trimetilsililo T3P anhídrido propilfosfónico tR tiempo de retención uv ultravioleta Vis visible Métodos de Caracterización Usados Espectro de RMN: Brucker Avance 400, 400 MHz: los cambios químicos se expresan en ppm respecto del solvente usado; multiplicidades: s = simple, d = doble, t = triple, q = cuádruplo, m = múltiplo; br = amplio; las constantes de acoplamiento se consignan en Hz.

LC-EM: equipo Thermo Finnigan MSQ Surveyor con bomba binaria Agilent 1100 usando DAD. Condiciones: Eluyentes: A: H20 + 0.04% de TFA; B: CH3CN; gradiente: 5% de B ? 95% de B; tiempo de ejecución: 1.5 minutos; caudal: 4.5 ml/minuto; detección: UV/Vis + EM; el tR se consigna en minutos LC-EM (A): Columna Waters Xbridge C,8; 2.5 µ?p, 4.6 x 30 mm LC-EM (B): columna Waters Atlantis T3; 5 µa?, 4.6 x 30 mm LC-EM (C): columna Zorbax SB-aq; 3.5 µ??; 4.6 x 50 mm Condiciones: LC-EM (D): Eluyentes: A: H20 + 13 mmoles/l de NH4OH; B: CH3CN; gradiente: 5% de B ? 95% de B; tiempo de ejecución: 1.5 minutos; caudal: 4.5 ml/minuto; detección: UV/Vis + S; el tR se consigna en minutos; Columna Waters Xbridge C18; 2.5 µ?t?, 4.6 x 50 mm LC-E : Waters Acquity UPLC (ACQ-CM, -ACQ-BSM-ACD-SM) Condiciones: LC-EM (E): Eluyentes: A: H20 + 0.05% v/v de ácido fórmico; B: CH3CN + 0.045% v/v de ácido fórmico; gradiente: 2% de B ? 98% de B; tiempo de ejecución: 2 minutos; caudal: 1.2 ml/minuto; detección: UV 214 nm + ELSD y EM; columna Acquity UPLC CSH d8; 1.7 µ??; 2.1 x 50 mm.

Condiciones: LC-EM (F): Eluyentes: A: H20 + 0.05% v/v de TFA; B: CH3CN + 0.045% v/v de TFA; gradiente: 2% de B ? 98% de B; tiempo de ejecución: 2 minutos; caudal: 1.2 ml/minuto; detección: UV 214 nm + ELSD y EM; columna Acquity UPLC CSH C18; 1.7 µ??; 2.1 x 50 mm.

TLC: en gel de sílice 60 F2S4 Merck, espesor de la capa: 0.25 mm.

Métodos de Purificación Usados La cromatografía en columna (CC) (G) se llevó a cabo con el uso de gel de sílice 60 Merck (0.063 - 0.200 mm) o con el uso de cartuchos preempacados (SNAP KP-SIL™, SNAP KP-NH™, Isolute™) suministrados por Biotage LC-EM preparativa (fase normal): caudal: 40 ml/minuto. Detección: UV-Vis y/o EM.

Columna: SiOH Macherey-Nagel Nucleosil; 10 µ?; 21 x 100 mm Eluyentes: A = Hept, B = EtOAc, C = MeOH Condiciones (H): Tiempo 0 0.4 0.5 6.0 6.2 7.8 7.9 8.8 8.9 9.0 [minutos) % de A 90 90 70 40 25 25 0 0 90 90 % de B 10 10 30 55 70 70 30 30 10 10 % de C 0 0 0 5 5 5 70 70 0 0 Condiciones (1): Tiempo 0 0.4 0.5 6.0 6.2 7.8 7.9 8.8 8.9 9.0 [minutos) % de A 90 90 50 20 10 10 0 0 90 90 % de B 10 10 50 65 70 70 30 30 10 10 % de C 0 0 0 15 20 20 70 70 0 0 LC-EM preparativa (en fase inversa): caudal: 75 ml/minuto. Detección: UV-Vis y/o EM.

XBridge: Columna Waters Xbridge C18; 10 µp?, 30 x 75 mm Acidas: Eluyentes: A = H20 con 0.5% de ácido fórmico; B = CH3CN Básicas: Eluyentes: A = H20 con 0.125% de NH4OH; B = CH3CN Gradiente apolar: 30% de B ? 95% de B durante 3.5 minutos, después 95% de B durante 2.5 minutos Gradiente normal: 20% de B ?· 95% de B durante 4 minutos, después 95% de B durante 2 minutos Gradiente polar: 10% de B ? 95% de B durante 4 minutos, después 95% de B durante 2 minutos Gradiente muy polar: 5% de B ? 50% de B durante 3 minutos, después 50% de B ? 95% de B durante 1 minuto y, finalmente, 95% de B durante 2 minutos Gradiente extremadamente polar: 0% de B durante 1 minuto; después 0% de B ? 20% de B durante 2.5 minutos; después 20% de B ? 95% de B durante 0.5 minutos y, finalmente, 95% de B durante 2 minutos Acidas Básicas Gradiente apolar (J) (K) Gradiente normal (D (M) Gradiente polar (N) (P) Gradiente muy polar (Q) (T) Gradiente extremadamente polar (U) (V) Los racematos se pueden separar en sus enantiómeros mediante HPLC quiral preparativa. Las respectivas condiciones se describen a continuación.

Los ejemplos que se consignan a continuación ilustran la invención, pero de ninguna manera tienen por objetivo limitar su alcance.

A. Elaboración de los Precursores y las Sustancias Intermedias A.1 Síntesis de los derivados de ácido carboxílico (II) A.1.1 Síntesis de ácido 3-fluoro-2,3-dihidrofuro[2,3-6]piridin- 3-carboxílico A.1.1.1 Síntesis de ácido f uro[2,3-o]piridin-3-carboxílico A una suspensión de furo[2,3-/?]piridin-3-carboxaldehído (67 mmoles) [J. Heterocyclic Chem., 23, 1465 (1986)] en 52 mi de H20 se agregaron NaH2P04 (67 mmoles), 260 mi de t-BuOH, 71 mi de 2-metil-2-buteno, a lo cual le siguió el agregado en porciones de NaCI02 (100 mmoles) a 0°C. Después de transcurridos 15 minutos, se eliminó el baño de enfriamiento y la reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se agregó una solución acuosa saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se acidificó con solución de HCI [1N] y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y concentraron al vacío para obtener el compuesto buscado en forma de un sólido de color beige.

LC-EM (A): tR = 0.41 minutos; [M + H] + : 164.21.

A.1.1.2 Síntesis del éster metílico del ácido furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico A una suspensión de ácido furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (53 mmoles) en 85 mi de DCM se agregaron EDC.HCI (58 mmoles), DMAP (16 mmoles) y 4.3 mi de MeOH. La suspensión de color beige se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mi de DCM y se templó con solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se lavó tres veces con solución acuosa saturada de NH4CI y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó en MgS04 y se concentró al vacío para obtener el compuesto buscado en forma de un sólido de color gris.

LC-E (A): tR = 0.56 minutos; [ + H] + : 178.14.

A.1.1.3 Síntesis del éster metílico del ácido 2,3-dihidrof uro[2,3-í>]piridin-3-carboxílico A una suspensión del éster metílico del ácido furo[2,3-t»]piridin-3-carboxílico (48 mmoles) en 180 mi de MeOH se agregó NaOAc (97 mmoles). El matraz se evacuó y se llenó tres veces con argón, se agregó 20% de Pd(QH)2 al carbono húmedo (1000 mg) y la reacción se agitó durante 20 horas en una atmósfera de hidrógeno. Se filtró en una almohadilla de celita de 2 cm y se lavó con EtOH (50 mi) y EtOAc (50 mi). El filtrado se concentró al vacío a fin de proporcionar el compuesto buscado en forma de un aceite incoloro.

LC-EM (A): tR = 0.40 minutos; [M + H] + : 180.26.

A.1.1.4 Síntesis del éster metílico del ácido 3-fluoro-2,3-dihidrof uro[2,3-6]piridin-3-carboxílico A una solución de LiHMDA (1.4 mmoles; 1M en THF) en 1 mi de THF se agregó una solución del éster metílico del ácido 2,3-dihidrofuro[2,3-?]piridin-3-carboxílico (0.56 mmoles) en 1 mi de THF a una temperatura de -78°C. Después de transcurridos 45 minutos, se agregó por goteo NFSI (0.83 mmoles), disuelto en 1 mi de THF, aún a una temperatura de -78°C. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche, permitiendo que se entibiase lentamente hasta la temperatura ambiente. La reacción se templó con solución acuosa saturada de IMaHC03 y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en MgS0 y concentraron a vacío. La purificación mediante CC con el uso de Hept/EtOAc (7/3 a 3/7) proporciona el producto buscado en forma de un sólido de color blanco.

LC-E (A): tR = 0.48 minutos; [M + H] + : 198.20.

A.1.1.5 Síntesis de ácido 3-fluoro-2,3-dihidrof uro[2,3-d]piridin-3-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 3-fluoro-2,3-dihidrofuro[2,3-_?]piridin-3-carboxílico (0.30 mmoles) en 3 mi de EtOH y 2 mi de MeOH se agregó una solución de LiOH.H20 (0.33 mmoles) en 1 mi de H20. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con 10 mi de EtOAc y se extrajo dos veces con agua. La fase acuosa se acidificó a pH 3 y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y concentraron al vacío a fin de obtener el producto buscado en forma de un sólido de color blanco.

LC-EM (A): tR = 0.20 minutos; [M + H] + : 184.08.

A.1.2 Síntesis del ácido 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-carboxílico A una solución del éster metílico del ácido 2,3- dihidrofuro[2,3-¿>]piridin-3-carboxílico (21.2 mmoles) en 20 mi de EtOH y 15 mi de MeOH se agregó una solución de LiOH.H20 (23.3 mmoles) en 6 mi de H20. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con 20 mi EtOAc y se extrajo dos veces con agua. La fase acuosa se acidificó a pH 3 y se extrajo cinco veces con EtOAc y tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y concentraron al vacío a fin de obtener el producto buscado en forma de un sólido de color beige.

LC-EM (A): tR = 0.25 minutos; [M + H] + : 166.00.

A.1.3 Síntesis del ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico A.1.3.1 Síntesis del éster etílico del ácido 3-(2-cloropiridin-3-il)-3-hidroxipropanoico A una solución de 14.5 mi de diisopropilamina en 336 mi de THF se agregaron 49 mi de n-BuLi (2.5 en hexanos) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos, y se enfrió hasta los -78°C antes de agregar por goteo 10 mi de EtOAc. Después de transcurridos otros 30 minutos, se agregó una solución de 2-cloro-3-piridina carboxaldehído (84.8 mmoles), disuelto en 84 mi de THF. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78°C y después se dejó entibiar a la temperatura ambiente. Después de la agitación durante 1.5 horas, la reacción se templó con solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en MgSC y concentraron a vacío. La purificación con CC (KP-SIL suministrado por Biotage) con el uso de Hept/EtOAc (10/1) a EtOAc proporciona el compuesto buscado en forma de un aceite de color amarillo.

LC-E (A): tR = 0.51 minutos; [M + H] + : 230.19.

A.1.3.2 Síntesis de 1 -(2-cloropiridin-3-il)propano-1 ,3-diol A una solución del éster etílico del ácido 3-(2-cloropiridin-3-il)-3-hidroxipropanoico (66.7 mmoles) en 47 mi de THF se agregó a suspensión de Li Al H4 (100 mmoles) en 219 mi de THF a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante una hora y, a continuación, se templó con el agregado en forma consecutiva de 3.8 mi de agua, 3.8 mi de solución acuosa de NaOH al 15% y 11.4 mi de agua. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con MTBE y EtOAc. El filtrado se secó en MgS04 y se concentró al vacío a fin de obtener el producto buscado en forma de un sólido de color amarillo.

LC-EM (A): tR = 0.29 minutos; [M + H] + : 188.19.

A.1.3.3 Síntesis de 3,4-dihidro-2W-pirano[2,3-b]pirid¡n-4-ol Una mezcla de 1-(2-cloropiridin-3-il)propano-1 ,3-diol (62.9 mmoles) y KOtBu (189 mmoles) en 240 mi de tBuOH (secado en tamices moleculares de 3A) se calentó hasta los 80°C durante 2.5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente 1/4 de su volumen, se diluyó con agua y se extrajo 5 veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en MgS04 y concentraron a vacío. La purificación con CC (KP-SIL™ suministrado por Biotage) con el uso de MeOH/DCM (99/1 a 95/5) proporciona el compuesto buscado en forma de un aceite de color anaranjado.

LC-EM (A): tR = 0.13 minutos; [M + HJ + : 152.21.

A.1.3.4 Síntesis de 4-cloro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-í)]piridina A una mezcla de 3,4-dihidro-2 -/-pirano[2,3-&]pirid¡n-4-ol (21 mmoles) en 80 mi de DCM se agregaron 2.3 mi de cloruro de tionilo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 min y, después, a reflujo durante 30 minutos. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, se agregó una solución acuosa saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en MgS04 y concentraron al vacío a fin de obtener el producto buscado en forma de un aceite de color anaranjado.

LC-EM (A): tR = 0.41 minutos; [M + H] + : 170.01.

A.1.3.5 Síntesis de 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carbonitrilo A una mezcla de 4-cloro-3,4-dihidro-2H-p¡rano[2,3-?]p¡r¡dina (18.7 mmoles) en 60 mi de DMF se agregó KCN (56.1 mmoles) y la mezcla se agitó a 90°C durante toda la noche. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 0.5M de solución acuosa de NaOH y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron otra vez con solución acuosa de NaOH [0.5M] y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó en MgS04 y se concentró al vacío. La purificación con CC (KP-SIL™ suministrado por Biotage) con el uso de Hept/EtOAc (4/1) a EtOAc proporciona el compuesto buscado en forma de un aceite de color amarillo.

LC-E (A): tR = 0.28 minutos; [M + H] + : 161.10.

A.1.3.6 Síntesis del ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico Una solución de 3,4-dihidro-2/-/-pirano[2,3-fc]piridin-4-carbonitrilo (8.87 mmoles) en 17.6 mi de solución acuosa de HCI al 32% HCI se agitó a 90°C durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentró y el sólido remanente se suspendió en MeOH y se filtró. La evaporación del solvente proporciona el producto buscado en forma de un sólido de color amarillo.

LC-EM (A): tR = 0.15 minutos; [M + H] + : 180.27.

A.1.4 Síntesis del ácido 4-f luoro-3,4-dihidro-2AV-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico A.1.4.1 Síntesis de 4-f luoro-3,4-dihidro-2AY-pirano[2,3-b]piridin -4 -carbonitrilo A una solución de 3,4-dih¡dro-2H-pirano[2,3-b]pir¡din-4-carbonitrilo (0.62 mmoles) en 4.5 mi de THF se agregó NaHMDA (0.75 mmoles; 1M en THF) a -78°C. Después de transcurrida una hora, se agregó una solución de NFSI (0.75 mmoles) en 0.5 mi de THF a una temperatura de -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos, a 0°C durante 2 horas y, finalmente, a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se templó con solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y concentraron al vacío.

La purificación con CC (KP-SIL™ suministrado por Biotage) con el uso de Hept a Hept/EtOAc (4/1) proporciona el compuesto buscado en forma de un sólido incoloro.

LQ-EM (A): tR = 0.50 minutos; [M + HJ + : 179.23.

A.1.4.2 Síntesis del ácido 4-f luoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico Una solución de 4-fluoro-3,4-dih¡dro-2H-pirano[2,3-£>]piridin-4-carbonitrilo (0.09 mmoles) en 0.2 mi de solución acuosa de HCI al 32% se agitó a 90°C durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró y se secó a HV a fin de proporcionar el producto buscado en forma de un aceite de color amarillo.

LC-EM (A): tR = 0.15 minutos; [ + CH3CN + H] + : 239.23.

A.2 Síntesis de derivados amino (III) A.2.1 Síntesis de 2-amino-2-cicloheptiletanol A.2.1.1 Síntesis del éster ferc-butílico del ácido 2-amino-2-cicloheptilacético A una solución del éster íerc-butílico de N-(difenilmetileno)glicerina (6.83 mmoles) y bromuro de (R)-4,4-dibutil-2,6-bis(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-dihidro-3H-dinafthol[7,6, 1 ,2-cde]azepinio (6.84 pmol) en 45 mi de tolueno se agregaron en secuencias bromuro de cicioheptilo (8.2 mmoles) y CsOH H20 (34.2 mmoles) a -10°C. La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 10 minutos y, después, a la temperatura ambiente durante 4 días. Otra porción de bromuro de (f?)-4,4-dibutil-2,6-bis(3,4.5-trifluorofenil)-4.5-dihidro-3H-dinaftol[7.6.1 ,2-cdejazepinio (6.84 pinoles) se agregó, y se continuó agitando a la temperatura ambiente durante otras 24 horas. La reacción se templó con agua y se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se concentraron y el residuo se disolvió en 100 mi de THF. Se agregó una solución de 100 mi de ácido cítrico acuoso [0.5M] y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró a la mitad de su volumen y se extrajo dos veces con Et20. Se basificó la capa acuosa con NaHC03 sólido y se extrajo en tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron en gS0 y concentraron al vacío a fin de obtener el producto buscado en forma de un aceite de color amarillo.

LC-EM (A): tR = 0.61 minutos; [M + H] + : 228.29.

A.2.1.2 Síntesis de 2-amino-2-cicloheptiletanol A una solución de 3.43 mi de LiAIH4 (1M en THF) en 8 mi de THF se agregó una solución de éster rerc-butílico del ácido 2-amino-2-cicloheptilacético (1.72 mmoles) en 3 mi de THF a 0°C. El baño de hielo se eliminó y se siguió agitando a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta los 0°C, se templó con agua y una solución 1 M de NaOH, se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con EtOAc. El filtrado se basificó con una solución de NaOH [1M] a pH de entre 8 y 9 y, después, se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y concentraron al vacío a fin de obtener el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se disolvió en 3 mi de Et20 y se agregó por goteo una solución de HCI [4M] en dioxano a 0°C. El precipitado resultante se separó por filtración y se secó al vacío para proporcionar la correspondiente sal de HCI en forma de un sólido de color amarillo.

LC-EM (A): tR = 0.39 minutos; [M + H] + : 158.14.

A.2.2 Síntesis de 2,4-dicloro-6-f iuorobencilamina A.2.2.1 Síntesis de 2,4-dicloro-6-f luorobenzonitrilo A una solución de 2,4-dicloro-6-fluorobenzamida (5.07 mmoles) (US 20060178386) en 74 mi de DCM se agregó Et3N (15.2 mmoles) seguido de TFAA (10.1 mmoles) a 0°C. Después de transcurridos 30 minutos, se agregó agua, se separó la capa orgánica y se concentró al vacío. La purificación con CC (KP-SIL™ suministrado por Biotage) con el uso de Hept a Hept/EtOAc (4/1) proporciona el compuesto buscado en forma de un sólido incoloro.

LC-EM (A): tR = 0.80 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) <5: 7.94 (s, 1H); 7.91 (s, 1H).

A.2.2.2 Síntesis de 2,4-dicloro-6-fluorobenc¡lamina A una solución de 2,4-dicloro-6-fluorobenzonitrilo (3.87 mmoles) en 15 mi de THF se agregó una solución de BH3 (15.5 mmoles; 1M en THF) y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. Después del enfriamiento a 0°C, se agregó agua seguida de MeOH y, a continuación, la mezcla se calentó a 70°C durante 10 minutos. El solvente se evaporó y el residuo se rebajó en agua y EtOAc. La fase acuosa se separó, se basificó con NaOH [1M] y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y concentraron al vacío a fin de obtener el producto buscado en forma de un aceite de color amarillo.

LC-EM (A): tR = 0.39 minutos; [M + CH3CN + H] + : 234.90.

A.2.3 Síntesis de 2,4-dicloro-6-ciclopropilbencilamina A.2.3.1 Síntesis de 2-(2-bromo-4,6-diclorobencil)isoindolina-1 ,3-diona A una solución de 1 -bromo-2-(bromometil)-3.5-diclorobenceno (1.98 mmoles) [J. Med. Chem., 35 (22), 4221 (1992)] en 10 mi de CH3CN se agregaron ftalimida (1.98 mmoles) y K2C03 (5.93 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 6 horas y, después, a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó solución acuosa saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo 3 veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y concentraron al vacío a fin de obtener el producto buscado en forma de un sólido de color beige.

LC-EM (A): tR = 0.99 minutos; H RMN (CDC ) S: 7.91 - 7.71 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (s, 1 H), 5.13 (s, 2H).

A.2.3.2 Síntesis de 2,4-dicloro-6-ciclopropilbencilamina A una solución de 2-(2-bromo-4,6-diclorobencil)isoindolina-1,3-diona (1.96 mmoles) en 16 mi de tolueno y 0.8 mi de agua se agregaron K3P04 (6.85 mmoles), trifenilfosfina (0.23 mmoles), ácido ciclopropilborónico (2.35 mmoles) y Pd(OAc)2 (0.15 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 24 horas cuando se agregaron otra porción de ácido ciclopropilborónico (1.96 mmoles) y Pd(OAc)2 (0.15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante otros 4 días, se enfrió a temperatura ambiente, se templó con solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y concentraron al vacío para proporcionar un sólido de color blanco en bruto. El sólido se disolvió en 15 mi de EtOH y se agregaron 12.6 mi de monohidrato de hidracina. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregó EtOAc. La fase acuosa se basificó con una solución de NaOH [1M] y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y concentraron. La purificación con CC (KP-NH™ suministrado por Biotage) proporciona el compuesto buscado en forma de un aceite de color rojo/marrón.

LC-E (A): tR = 0.60 minutos; [M + HJ+: 216.15.

A.2.4 Síntesis de 2,4-dicloro-6-etilbencilam¡na y 2,4-dicloro-6-vinilbenc i lamina A una solución de 2-(2-bromo-4,6-diclorobencil)isoindolina-1,3-diona (4.31 mmoles) en 35 mi de tolueno y 1.7 mi de agua se agregaron K3P04 (15.1 mmoles), trifenilfosfina (0.50 mmoles), ácido etilborónico (4.31 mmoles) y Pd(OAc)2 (0.32 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 48 horas cuando se agregaron otra porción de ácido etilborónico (2.1 mmoles) y Pd(OAc)2 (0.32 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante otros 3 días, se enfrió a temperatura ambiente, se templó con solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y concentraron al vacío para proporcionar un sólido de color blanco. Este sólido se disolvió en 20 mi de EtOH, se agregaron 10.3 mi de monohidrato de hidracina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos. Se agregó EtOAc, la fase acuosa se basificó con una solución de NaOH [1M] y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y concentraron para proporcionar una mezcla de ambos productos en forma de un aceite de color anaranjado.

LC-EM (A): tR = 0.51 minutos; [M + H] + : 204.05. (2,4-dicloro-6-etilbencilamina) LC-EM (A): tR = 0.49 minutos; [M + H] + : 202.04. (2,4-dicloro-6-vinilbencilamina) A.2.5 Síntesis de (2-(aminometil)-3.5-diclorofenil)metanol A.2.5.1 Síntesis de 2-(bromometil)-4,6-diclorobenzonitrilo Una solución de 2,4-dicloro-6-metilbenzonitrilo (16.9 mmoles) en 34 mi de clorobenceno se calentó a 50°C cuando se agregó NBS (18.6 mmoles). El matraz se purgó con Ar antes de agregar AIBN (1.69 mmoles) de una vez, siempre a 50°C. Luego, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 78°C. Después de 2 horas y de 4 horas, se agregó otra porción de AIBN (1.69 mmoles) y se continuó con el calentamiento a 78°C durante toda la noche. A continuación, el solvente se evaporó, el residuo resultante se redisolvió en Et20 y el sólido remanente se eliminó por filtración. El filtrado se lavó dos veces con solución de HCI [2N] y salmuera, se secó en MgS0 y se concentró al vacío. La purificación con CC (KP-SIL™ suministrado por Biotage) con el uso de Hept a EtOAc proporciona el compuesto buscado en forma de un sólido de color amarillento.

LC-EM (A): tR = 0.88 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 8.02 (2, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.79 (s, 2H).

A.2.5.2 Síntesis de acetato de 3.5-dicloro-2-cianobencilo A una solución de 2-(bromometil)-4,6-diclorobenzonitrilo (15.1 mmoles) en 30 mi de AcOH se agregó NaOAc (75.7 mmoles). La suspensión se calentó hasta los 100°C durante 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre DCM y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con MgS04 y se concentró al vacío. La purificación con CC (KP-SIL™ suministrado por Biotage) con el uso de Hept/EtOAc (95/5 a 30/70) proporciona el compuesto buscado en forma de un sólido de color blanco LC-EM (B): tR = 0.88 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 8.02 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).

A.2.5.3 Síntesis de (2-(aminometil)-3.5-diclorofenil)metanol A una solución de acetato de 3.5-dicloro-2-cianobencilo (11.7 mmoles) en 50 mi de THF se agregó una solución de BH3 (50 mmoles; 1 en THF). La mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 7 horas y, después, se enfrió hasta alcanzar una temperatura de 0°C. Se agregó agua seguida de MeOH y la mezcla se concentró. El residuo se rebajó en agua y EtOAc, se acidificó con solución de HCI [1N] y se extrajo con DCM. Luego, la fase acuosa se basificó con solución de NaOH [1M] y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y concentraron al vacío. La purificación con CC con el uso de DCM/Et3N (99/1) a DCM/MeOH/Et3N (90/10/1) proporciona el compuesto buscado en forma de un sólido de color rosado.

LC-EM (B): tR = 0.42 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) <5: 7.46 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.76 (s, 2H).

A.2.6 Síntesis de 2,4-dicloro-6-metoxibencilamina A.2.6.1 Síntesis de 2,4-dicloro-6-metoxibenzaldehído A una solución de 4,6-diclorosalicilaldehído (2.69 mmoles) en 5 mi de DMF se agregó K2C03 (5.39 mmoles) seguido de yodometano (2.96 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a 50°C durante 3.5 horas. A temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó tres veces con agua y, a continuación, con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y concentraron al vacío a fin de proporcionar el producto buscado en forma de un sólido de color beige.

LC-EM (A): tR = 0.78 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 10.30 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (s, 1 H), 3.39 (s, 3H).

A.2.6.2 Síntesis de oxima de 2,4-dicloro-6-metoxibenzaldehído Una solución de 2,4-dicloro-6-metoxibenzaldehído (2.39 mmoles) en 5 mi de DMF se enfrió hasta los 0°C y se agregó NaOAc (2.63 mmoles) seguido de clorhidrato de hidroxilamina (2.63 mmoles). El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó una vez con agua y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y concentraron al vacío para proporcionar el compuesto buscado en forma de un sólido de color blanco.

LC-EM (A): tR = 0.73 minutos; [M + H] + : 220.14.

A.2.6.3 Síntesis de 2,4-dicloro-6-metoxibencilamina Una suspensión de oxima de 2,4-dicloro-6-metoxibenzaldehído (2.24 mmoles) en 3 mi de AcOH se enfrió hasta los 0°C y se agregó polvo de zinc (8.53 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtró en una almohadilla de celita y se lavó con EtOAc y MeOH. El filtrado se concentró y se redisolvió en agua (a pH 4 con solución de HCI [2N]). Se lavó una vez con EtOAc, la fase acuosa se basificó con una solución de NaOH [1M], se extrajo tres veces con EtOAc y DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y concentraron al vacío a fin de proporcionar el producto buscado en forma de un sólido de color amarillo.

LC-EM (A): tR = 0.47 minutos; [M + CH3CN + H] + : 246.99.

A.2.7 Síntesis de 2-(2-(aminometil)-3.5-diclorofenoxi)etanol A.2.7.1 Síntesis de acetato de 2-(3.5-dicloro-2-formilfenoxi)etilo A una solución de 4,6-diclorosalicilaldehído (3.72 mmoles) en 5 mi de DMF se agregó Cs2C03 (3.72 mmoles) seguido de Kl (3.72 mmoles) y acetato de 2-bromoetilo (8.68 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 4 horas y se agitó a temperatura ambiente durante tres días. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó tres veces con agua y, a continuación, con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y concentraron al vacío. La purificación con CC (KP-SIL™ suministrado por Biotage) con el uso de Hept/EtOAc (4/1) a EtOAc proporciona el compuesto buscado en forma de un sólido de color beige.

LC-EM (B): tR = 0.86 minutos; [M + H] + : 227.12.

A.2.7.2 Síntesis de acetato de 2-(3.5-dicloro-2-((hidroxiimino)metil)fenoxi)etilo Una solución de acetato de 2-(3.5-dicloro-2-formilfenoxi)etilo (1.48 mmoles) en 2.5 mi de DMF se enfrió hasta los 0°C y se agregó NaOAc (1.62 mmoles) seguido de hidroxilamina HCI (1.62 mmoles). El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó una vez con agua y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron en gS04 y concentraron al vacío. La purificación con CC (KP-SIL™ suministrado por Biotage) con el uso de Hept y EtOAc proporciona el compuesto buscado en forma de un sólido de color blanco.

LC-EM (B): tR = 0.81 minutos; [M + H] + : 292.25.

A.2.7.3 Síntesis de 2-(2-(aminometil)-3.5-diclorofenoxi)etanol Una suspensión de acetato de 2-(3.5-dicloro-2-((hidroxiimino)metil)fenoxi)etilo (1.15 mmoles) en 2 mi de AcOH se enfrió hasta los 0°C y se agregó polvo de zinc (4.36 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró en una almohadilla de celita y se lavó con EtOAc y MeOH. El filtrado se concentró y se redisolvió en agua (a pH 4 con solución de HCI [2N]). Se lavó una vez con EtOAc, la fase acuosa se basificó con una solución de NaOH [1M], y se extrajo tres veces con EtOAc y DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y concentraron al vacío a fin de proporcionar el producto buscado en forma de un sólido de color blanco.

LC-EM (B): tR = 0.46 minutos; [M + H] + : 236.01.

A.2.8 Síntesis de 2-cloro-3-cianobencilamina A.2.8.1 Síntesis de 3-(bromometil)-2-clorobenzonitrilo Una solución de 2-cloro-3-metilbenzonitrilo (6.6 mmoles) en 25 mi clorobenceno se calentó a 50°C cuando se agregó NBS (7.9 mmoles). El matraz se purgó con Ar antes de agregar AIBN (0.66 mmoles) de una vez, siempre a 50°C. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 horas. El solvente se evaporó, el residuo resultante se redisolvió en Et20 y se lavó tres veces con solución de HCI [1N] y salmuera. Se secó en MgS04 y se concentró al vacío. La purificación con CC (KP-SIL™ suministrado por Biotage) con el uso de Hept a Hept/EtOAc (85/15) proporciona el compuesto buscado en forma de un sólido de color blanco.

LC-EM (A): tR = 0.78 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 7.98 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 4.80 (s, 2H).

A.2.8.2 Síntesis de 2-cloro-3-cianobencilamina A una solución de 3-(bromometil)-2-clorobenzonitrilo (0.87 mmoles) en 9 mi de DMF se agregó NaN3 (1.3 mmoles) y la solución marrón resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con agua y salmuera, se secó en MgS04 y se concentró al vacío. La azida en bruto se redisolvió en 4.3 mi de THF y 0.1 mi de agua. Se agregó trifenilfosfina (1.04 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se acidificó con 0.1N de solución de HCI hasta alcanzar pH 3 y se extrajo 3 veces con Et20. La fase acuosa se basificó con una solución de NaOH [1M] y se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgSC*4 y concentraron al vacío a fin de proporcionar el producto buscado en forma de un aceite amarillento.

LC-EM (A): tR = 0.31 minutos; [M + CH3CN + H] + : 208.04.

A.2.9 Síntesis de 2-cloro-4-cianobencilamina Este compuesto se preparó con el uso de un método análogo al correspondiente para 2-cloro-3-cianobencilamina, 3-cloro-4-metilbenzonitrilo reemplazó a 2-cloro-3-metilbenzonitrilo.

LC-EM (A): tR = 0.31 minutos; [M + CH3CN + H] + : 208.06.

A.2.10 Síntesis de 2,4-dicloro-6-trifluorometilbencilam¡na A.2.10.1 Síntesis del éster metílico del ácido 2,4-dicloro-6-trifluorometilfenilacético A una suspensión de CuCI2 (3.0 mmoles) en 30 mi CH3CN se agregó tBu-nitrito (4.1 mmoles) seguido del agregado por goteo de 1 , 1 -dicloroetilen (39.1 mmoles). Se agregó lentamente una solución de 2,4-dicloro-6-trifluorometilanilina (2.2 mmoles) en 2 mi de CH3CN. Después de agitar durante toda la noche, la reacción se templó con 25% de solución acuosa de HCI y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. Después de eliminar el solvente, el producto en bruto se redisolvió en 3 mi de MeOH. Después de agregar 2.4 mi de una solución al 30% de NaOMe en MeOH, la mezcla se sometió a reflujo durante 5 horas. Seguidamente, se agregaron 1.8 mi de una solución de H2S0 concentrada a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de la concentración al vacío, el sólido resultante se dividió entre agua y DCM. La fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. La purificación con CC con el uso de Hept/EtOAc (10/1) proporciona el producto buscado en forma de un aceite de color amarillento.

LC-EM (A): tR = 0.93 minutos; 1H R N ((CD3)2SO) d: 8.11 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).

A.2.10.2 Síntesis del ácido 2,4-dicloro-6-trifluorometilfenilacético A una solución de éster metílico del ácido 2,4-dicloro-6-trifluorometilfenilacético (0.93 mmoles) en 3 mi de THF se agregó una solución acuosa de LiOH (2.8 mmoles; 2M). Después de agitarla a la temperatura ambiente durante 3 días, se agregó agua y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. La fase acuosa se acidificó a pH de entre 2 y 3 con solución de HCI [1N] y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS0 y concentraron al vacío a fin de proporcionar el producto buscado en forma de un sólido de color blanco.

LC-EM (A): tR = 0.78 minutos; H RMN ((CD3)2SO) d: 12.8 (s amplio, 1H), 8.08 (s, 1 H), 7.86 (S, 1 H), 3.86 (S, 2H).

A.2.10.3 Síntesis de 2,4-dicloro-6-trifluorometilbencilamina A una solución de ácido 2,4-dicloro-6-trifluorometilfenilacético (0.36 mmoles) en 3 mi de tolueno se agregaron Et3N (0.44 mmoles) y DPPA (0.36 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta los 110°C durante 3 horas, se enfrió a 0°C y se agregó una solución de trimetilsilanolato de potasio (0.73 mmoles; 1M en THF). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregó una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y la mezcla se extrajo dos veces con Et20. La fase acuosa se basificó con una solución de NaOH [1M] y se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgSQ y concentraron al vacío a fin de proporcionar el producto buscado en forma de un sólido de color blanco.

LC-EM (A): tR = 0.48 minutos; [M + CH3CN + H] + : 284.91.

A.2.11 Síntesis de 2,4-dicloro-6-metoximetilbencilamina A.2.11.1 Síntesis de 2,4-dicloro-6-(metoximetil)benzonitrilo A una suspensión de 2-(bromometil)-4,6-diclorobenzonitrilo (1.04 mmoles) (A.2.5.1) en 2.5 mi de MeOH se agregó una solución de NaOMe (1.27 mmoles; 0.5M en MeOH). Se calentó la mezcla de reacción a 50°C durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío, se redisolvió en EtOAc y, a continuación, se lavó dos veces con una solución acuosa de KHS04, dos veces con una solución acuosa saturada de NaHC03 y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó en MgS04 y se concentró al vacío a fin de proporcionar el producto buscado en forma de un aceite de color anaranjado.

LC-EM (A): tR = 0.84 minutos; 1H RMN ((CD3)2SO) d: 7.97 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 4.59 (s, 2H), 3.37 (s, 3H).

A.2.11.2 Síntesis de 2,4-dicloro-6-metoximetilbencilamina Una solución de BH3 (3.5 mi, 1M en THF) se agregó a una solución de 2,4-dicloro-6-(metoximetil)benzonitrilo (0.88 mmoles) en 3 mi de THF. La mezcla de reacción se calentó hasta los 60°C durante 2 horas. A una temperatura de 0°C, se agregaron por goteo 3.5 mi de MeOH y la mezcla se agitó hasta que se completó la evolución de los gases. Se agregó una solución acuosa de 10% de NaOH mientras se mantenía el enfriamiento. El solvente se eliminó al vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y concentraron al vacío a fin de proporcionar el producto buscado en forma de un aceite de color anaranjado.

LC-EM (A): tR = 0.45 minutos; [M + H] + : 220.26.

A.2.12 Síntesis de 2-trif luorometil-3-clorobencilamina Este compuesto se preparó con el uso de un método análogo al correspondiente para 2-cloro-3-cianobencilamina, 1-cloro-3-metil-2-(trifluorometil)benceno reemplazó a 2-cloro-3-metilbenzonitrilo.

LC-EM (A): tR = 0.44 minutos; [M + CH3CN + H] + : 250.99.

A.2.13 Síntesis de 5,7-dicloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -amina A.2.13.1 Síntesis de oxima de 5,7-dicloro-2,3-dihidro-1 H-Inden- 1 -ona O-metilo A una solución de 5,7-dicloro-1-indanona (0.34 mmoles) en 2 mi de MeOH se agregó O-metilhidroxilamina HCI (0.34 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y se calentó a 50°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y concentraron al vacío a fin de proporcionar el producto buscado en forma de un sólido de color blanco.

LC-E (A): tR = 0.99 minutos; [M + H] + : 229.96.

A.2.13.2 Síntesis de 5,7-dicloro-2,3-dihidro-1 W-inden-1 -amina Una solución de BH3 (0.6 mi, 1M en THF) se agregó a una solución de oxima de 5,7-dicloro-2,3-dihidro-1 H-índen-1 -ona O-metilo (0.31 mmoles) en 1 mi de THF. Se calentó la mezcla de reacción a 60°C durante 3 días. Se agregó una solución acuosa de NaOH [1M] y se continuó con el calentamiento a 60°C durante otras 24 horas. El solvente se eliminó al vacío, el residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y concentraron al vacío a fin de proporcionar el producto buscado en forma de un aceite incoloro.

LC-EM (A): tR = 0.46 minutos; [M + H] + : 202.03.

A.2.13.3 Separación quiral de 5,7-dicloro-2,3-dihidro-1 W-inden-1 -amina rae 5,7-dicloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -amina se separó en los respectivos enantiómeros con el uso de HPLC preparativa quiral (Daicel, ChiralPak AY-H; de 5 µ?t?, 20 x 250 mm; Hept/EtOH 90/100.1% de DEA; caudal: 16 ml/minuto), detección: UV 210 nm.

HPLC analítica quiral (Daicel, ChiralPak AY-H, 5 µ??, 250 x 4,6 mm, Hept 0.05% de DEA/EtOH 0.05% de DEA 90/10; caudal: 0.8 ml/minuto), detección: UV 210 nm.

Enantiómero A: tR = 7.57 minutos; Enantiómero B: tR = 8.59 minutos.

A.2.14 Síntesis de 2-bromo-4,6-diclorobencilamina Este compuesto se preparó con el uso de un método análogo al correspondiente para 2-cloro-3-cianobenc¡lamina, 1-bromo-2-(bromometil)-3.5-diclorobenceno [J. ed. Chem., 35 (22), 4221 (1992)] reemplazó a 3-(bromometil)-2-clorobenzonitrilo.

LC-EM (A): tR = 0.45 minutos; [M + CH3CN + H] + : 294.83.

A.2.15 Síntesis de 2-((2-(aminometil)-3.5-diclorobencil)oxi)etanol A.2, 15.1 Síntesis de acetato de 2-((3.5-dicloro-2-cianobencil)oxi)etilo A una solución de 2-(bromometil)-4,6-diclorobenzonitrilo (1.3 mmoles) (A.2.5.1) y acetato de 2-hidroxietilo (1.43 mmoles) en 7 mi de THF se agregó NaH (1.95 mmoles; 60% de suspensión en aceite). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y, seguidamente, se vertió en una solución de HCI [1M]. La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en MgS04 y concentraron a vacío. La purificación con CC (KP-SIL™ suministrado por Biotage) con el uso de Hept a Hept/EtOAc (75/25) proporciona el compuesto buscado en forma de un aceite de color anaranjado.

LC-EM (A): tR = 0.82 minutos; [M + HJ + : 287.89.

A.2.15.2 Síntesis de 2-((2-(aminometil)-3.5-diclorobencil)oxi)etanol Una solución de BH3 (1.46 mi, 1 M en THF) se agregó a una solución de acetato de 2-((3.5-dicloro-2-cianobencil)oxi)etilo (0.36 mmoles) en 1.5 mi de MeOH. Se calentó la mezcla de reacción a 60°C durante 3 horas. A una temperatura de 0°C, se agregaron por goteo 1.5 mi de MeOH y la mezcla se agitó hasta que terminó la evolución de los gases. Se agregó una solución acuosa de 10% de NaOH mientras se mantenía el enfriamiento. El solvente se eliminó al vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y concentraron al vacío a fin de proporcionar el producto buscado en forma de un sólido de color amarillo.

LC-EM (A): t„ = 0.43 minutos; [M + H] + : 250.20.

A.2.16 Síntesis de 4,6-dicloro-2,3-dihidro-1 W-inden-1 -amina Este compuesto se preparó con el uso de un método análogo al correspondiente para 5,7-dicloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -amina (A.2.13), 4,6-dicloro-1 -indanona reemplazó a 5,7-dicloro-1 -indanona.

LC-EM (A): tR = 0.50 minutos; [M + CH3CN + H] + : 242.63.

A.2.17 Síntesis de (4,4-difluoro-1 -(6-cloropiridin-3-il)ciclohexii)metanamina A.2.17.1 Síntesis del éster metílico del ácido 5-ciano-5-(6-cloropiridin-3-il)-2-oxo ciclón ex anear boxílico A una solución de 2-(6-cloro-3-piridinil)-acetonitrilo (13.1 mmoles) en 35 mi de THF se agregaron metilacrilato (26.2 mmoles) y KOtBu (15.7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se acidificó con una solución de HCI [1N] y, después, se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en MgS04 y concentraron a vacío. La purificación con CC (KP-SIL™ suministrado por Biotage) con el uso de Hept/EtOAc (90/10 a 50/50) proporciona el compuesto buscado en forma de un sólido de color blanco.

LC-EM (A): tR = 0.74 minutos; [M+ CH3CN + H] + : 334.03.

A.2.17.1 Síntesis de 1 -(6-cloropiridin-3-il)-4-oxociclohexancarbonitrilo Una mezcla de éster metílico del ácido 5-ciano-5-(6-cloropiridin-3-il)-2-oxociclohexancarboxílico (10.6 mmoles) y LiCI (21.1 mmoles) en 15 mi de DMSO húmedo se calentó hasta los 120°C en condiciones de microondas durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en MgS04 y concentraron a vacío. La purificación con CC (KP-SIL™ suministrado por Biotage) con el uso de Hept/EtOAc (95/5 a 20/80) proporciona el compuesto buscado en forma de un sólido de color amarillo.

LC-EM (A): tR = 0.56 minutos; [M+ CH3CN + H] + : 276.12.

A.2.17.2 Síntesis de 1 -(6-cloropiridin-3-il)-4,4-difluorociclohexancarbonitrilo Una solución de 1 -(6-cloropiridin-3-il)-4-oxociclohexancarbonitrilo (3.89 mmoles) en 4 mt de DCM se enfrió hasta los -78°C, se agregó por goteo DAST (7.78 mmoles) y la mezcla se agitó durante 24 horas, permitiendo que lentamente alcanzase la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se templó con solución acuosa saturada de NaHC03 bajo enfriamiento con hielo y se diluyó con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró al vacío. La purificación con CC (KP-SIL™ suministrado por Biotage) con el uso de Hept/EtOAc (90/10 a 50/50) proporciona el compuesto buscado en forma de un sólido de color beige.

LC-EM (A): tR = 0.74 minutos; [M+ CH3CN + H] + : 298.00.

A.2.17.3 Síntesis de (4,4-d if luoro-1 -(6-cloropi rid i n-3-il)ciclohexil)metanamina Una solución de 1 -(6-cloropiridin-3-il)-4,4-difluorociclohexancarbonitrilo (2.02 mmoles) en 20 mi de THF se agregó a una solución de BH3 en THF (6.07 mmoles; 1M). Después de calentarla hasta la temperatura de reflujo durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo antes de agregar lentamente una solución de HCI [2N]. La mezcla se calentó a reflujo durante otros 20 minutos. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con DCM, se basificó con una solución de NaOH [1N] y se extrajo 3 veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en MgS04 y concentraron al vacío a fin de proporcionar el producto buscado en forma de un aceite de color amarillo.

LC-EM (A): tR = 0.46 minutos; [M + CH3CN + H] + : 302.03.

A.2.18 Síntesis de 2-(4,4-d if I uoropi perid i n -1 -i l)-2-(4-(trif luorometii)fenil)-etanamina A.2.18.1 Síntesis de 2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-acetonitrilo A una solución de 4-(trifluorometil)benzatdehído (5,63 mmoles) en 1 mi de Et20 se agregaron TMSCN (6.19 mmoles) y Znl2 (0.28 mmoles). A una temperatura de 0°C, se agregó por goteo una solución de clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (6.19 mmoles) y Et3N (11.8 mmoles) en 5 mi de MeOH, mientras se mantenía la temperatura por debajo de los 10°C. Seguidamente, se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, se agregó una solución acuosa de 10% de Na2C03 y la mezcla se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en MgS04 y concentraron a vacío. La purificación con CC (KP-NH™ suministrado por Biotage) con el uso de Hept a Hept/EtOAc (70/30) proporciona el compuesto buscado en forma de un sólido de color blanco.

LC-EM (A): tR = 0.92 minutos; [M + CH3CN + H] + : 305.36.

A.2.18.2 Síntesis de 2-(4,4-dif luoropi peridin-1 -il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-etanamina A una solución de 2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-acetonitrilo (2.74 mmoles) en 20 mi de NH3 en eOH (7 N) se agregaron a 0°C una solución de tiofeno (0.1 mmoles; 4% en éter de diisopropilo), a lo cual le siguió níquel Raney Actimet M (0.82 mmoles). Se dejó entibiar la mezcla de reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 30 horas. Después de ello, la mezcla se filtró a través de celita, se lavó con MeOH y se concentró al vacío. El residuo se redisolvió en 5.5 mi de Et2Op y se agregaron por goteo 2.8 mi de una solución de HCI [4M] en dioxano a 0°C. El precipitado resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, se filtró y se secó al vacío a fin de proporcionar el producto buscado como la correspondiente sal de HCI en forma de un sólido de color blanco.

LC-EM (A): tR = 0.65 minutos; [M+ CH3CN + H] + : 309.02.

A.2.19 Síntesis de 2-(6-metoxipiridin-3-il)-2-morfolinoetanamina Este compuesto se preparó con el uso de un método análogo al correspondiente para 2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-etanamina (A.2.18), 6-metox¡-piridina-3-carboxaldehído reemplazó a 4-(trifluorometil)benzaldehído y morfolina reemplazó a clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina.

LC-EM (A): tR = 0.28 minutos; [M + H] + : 238.09.

A.2.20 Síntesis de 2-(6-methy I pi rid i n -3-i l)-2-morfolinoetanamina Este compuesto se preparó con el uso de un método análogo al correspondiente para 2-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-2-(4- (trifluorometil)fenil)-etanamina (A.2.18), 6-metil-piridina-3-carboxaldehído reemplazó a 4-(tr¡fluorometil)benzaldehído y morfolina reemplazó a clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina.

LC-EM (A): tR = 0.12 minutos; [M + H] + : 222.12.

A.2.21 Síntesis de 2-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-2-morfolinoetanamina Este compuesto se preparó con el uso de un método análogo al correspondiente para 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-etanamina (A.2.18), 2-ciclopropilpirimidina-5-carbaldehído reemplazó a 4-(trifluorometil)benzaldehído y morfolina reemplazó a clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina.

LC-EM (A): tR = 0.34 minutos; [M + H] + : 249.10.

A.2.22 Síntesis de 2,4-dicloro-6-D3-metilbencilamina A.2.22.1 Síntesis del ácido metil-D3-borónico A una solución de borato de trimetilo (17.9 mmoles) en 20 mi de THF seco se agregó una solución de yoduro de metil-D3-magnesio (10.0 mmoles; 1M en Et20) a lo largo de 10 minutos a -78°C. Después de la agitación a una temperatura de -78°C durante 2 horas, se agregaron 5 mi de una solución de HCI [1M]. Se eliminó el baño de enfriamiento y se dejó entibiar la mezcla a temperatura ambiente. La reacción se templó con salmuera, se diluyó con Et20 y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó en MgS04 y se concentró al vacío hasta un tercio de su volumen. A.2.22.2 Síntesis de 2,4-dicloro-6-metil-D3-bencilamina Este compuesto se preparó con el uso de un método análogo al correspondiente para 2,4-dicloro-6-ciclopropilbencilamina (A.2.3), una solución de ácido metil-D3-borónico en Et20 recientemente elaborada reemplazó a ácido ciclopropilborónico.

LC-EM (D): tR = 0.86 minutos; [M + H] + : 193.52.

A.2.23 Síntesis de 5-cloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -amina Este compuesto se preparó con el uso de un método análogo al correspondiente para 5, 7-dicloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -amina (A.2.13), 5-cloro-1 -indanona reemplazó a 5,7-dicloro-1 -indanona.

LC-EM (A): tR = 0.43 minutos; [M + H] + : 168.22.

A.2.24 Síntesis de 7-cloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -amina Este compuesto se preparó con el uso de un método análogo al correspondiente para 5, 7-dicloro-2,3-dihidro-1 /-/-inden-1 -amina (A.2.13), 7-cloro-1 -indanona reemplazó a 5, 7-d¡cloro-1 -indanona.

LC-EM (A): tR = 0.36 minutos; [M + H] + : 168.22.

A.2.25 Síntesis de 7-bromo-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -amina Este compuesto se preparó con el uso de un método análogo al correspondiente para 5, 7-dicloro-2,3-dihidro-1 /-/-inden-1 -amina (A.2. 3), 7-bromo-1-indanona reemplazó a 5,7-dicloro-1-indanona.

LC-EM (C): tR = 0.48 minutos; [M + H] + : 211.98.

A.2.26 Síntesis de (2,4,6-triclorofenil)metanamina A una solución de 2,4,6-triclorobenzonitrilo (0.69 mmoles) en 2 mi de THF se agregó una solución de BH3 (2.77 mmoles; 1M en THF). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 2 horas y, después, se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se agregó 1 mi de MeOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua, la mezcla se basificó con solución de NaOH [1M] y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y concentraron al vacío a fin de proporcionar el producto buscado en forma de un aceite ligeramente amarillo.

LC-EM (C): tR = 0.51 minutos; [M + H] + : 210.13.

A.2.27 Síntesis de (2-(aminometil)-3-clorofenil)metanol A.2.27.1 Síntesis del éster metílico del ácido 2-bromo-3-clorobenzoico A una solución de ácido 2-bromo-3-clorobenzoico (7.29 mmoles) en 20 mi de DCM y 1 mi de DMF se agregaron 1.06 mi de cloruro de tionilo. Después de agitar a la temperatura ambiente toda la noche, se agregaron 5 mi de MeOH y se continuó agitando, también a la temperatura ambiente, durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, se templó con el agregado de una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y concentraron al vacío a fin de proporcionar el producto buscado en forma de un aceite incoloro.

LC-EM (C): tR = 0.86 minutos; [M + CH3CN + H] + : 291.94.

A.2.27.2 Síntesis del éster metílico del ácido 3-cloro-2-cianobenzoico A una solución del éster metílico del ácido 2-bromo-3-clorobenzoico (3.86 mmoles) en 4 mi de DMF se agregó CuCN (4.24 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó hasta los 90°C durante toda la noche. Después del enfriamiento a 10°C, se agregaron 10 mi de EtOAc y 3 mi de una solución de NaOH [1M], mientras se continuó agitando a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en gS04 y concentraron a vacío. La purificación mediante LC-EM preparativa (método L) proporciona el producto buscado en forma de un sólido de color blanco.

LC-EM (C): tR = 0.78 minutos; [M + H] + : 196.02.

A.2.27.3 Síntesis de (2-(aminometil)-3-clorofenil)metanol A una pasta aguada de ZnCI2 (0.77 mmoles) en 5 mi de THF se agregó LiBH4 (1.64 mmoles; 2M en THF) a temperatura ambiente. Después del calentamiento a 50°C durante 90 minutos, se agregó lentamente una solución de éster metílico del ácido 3-cloro-2-cianobenzoico (0.81 mmoles) en 5 mi de THF y la mezcla se calentó hasta los 60°C durante toda la noche. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta los 5°C, se acidificó con una solución de HCI [2M] y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se basificó con una solución de NaOH [1M], se extrajo dos veces con EtOAc, se secó en MgS04 y se concentró al vacío a fin de proporcionar el producto buscado en forma de un aceite de color amarillento.

LC-EM (C): tR = 0.38 minutos; [M + HJ + : 172.11.

A.2.28 Síntesis de 2-amino-5,7-dicloro-2,3-dihidro-1 W-inden-1 -ona A.2.28.1 Síntesis de 5,7-dicloro-2-(hidroxiimino)-2,3-dihidro- 1 W-inden-1 -ona A una solución de 5, 7-dicloro-1 -indanona (4.73 mmoles) en 20 mi de MeOH se agregaron cuidadosamente tBu-nitrito (5.20 mmoles) y 0.15 mi de solución de HCI concentrada. La mezcla de reacción se calentó hasta los 40°C durante 24 horas, se concentró al vacío, se redisolvió en EtOAc y se extrajo con solución acuosa saturada de NH4CI. La fase orgánica se secó en MgS04 y se concentró al vacío. La purificación con CC con el uso de Hept/EtOAc (70/30) proporciona el producto buscado en forma de un sólido de color marrón.

LC-EM (C): tR = 0.75 minutos; [M + H] + : 230.00.

A.2.28.2 Síntesis de 2-amino-5,7-dicloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ona A una solución de 5,7-dicloro-2-(hidroxiimino)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ona (0.56 mmoles) en 4 mi de EtOH se agregaron Pd al carbono (5 mg) y 0.1 mi de una solución de HCI al 25% HCI. La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Se filtró en una almohadilla de celita de 2 cm y se lavó con EtOH (20 mi) y EtOAc (20 mi). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto buscado en forma de un sólido de color marrón.

LC-EM (C): tR = 0.50 minutos; [M + H] + : 216.06.

B. Preparación de los ejemplos: B.1 Síntesis de los compuestos de la fórmula (la) (procedimiento general) A una solución del respectivo ácido (II) (0.61 mmoles) en 5 mi de DCM se agregaron 0.3 mi de DI PEA, HOBT (0.78 mmoles) y EDC.HCI (0.78 mmoles), a lo cual le siguió el agregado de una solución de la respectiva amina (III) (0.61 mmoles), disuelta en 2 mi de DCM. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, a continuación, se diluyó con DCM y se extrajo con solución acuosa saturada de NaHC03 y agua. La capa orgánica se secó en MgS04, se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó a través de los medios de purificación que se enumeraron previamente a fin de proporcionar las amidas buscadas (la).

B.2 Síntesis de los compuestos de la fórmula (Ib) (procedimiento general) A una solución de un compuesto de la fórmula (la) (0.61 mmoles) en 6 mi de THF se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (1.84 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se diluyó con DCM y se extrajo dos veces con solución acuosa saturada de NaHC03, dos veces con una solución acuosa saturada de Na2S203 y salmuera. La capa orgánica se secó en MgS04, se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó a través de los métodos de purificación indicados previamente a fin de proporcionar los N-óxidos (Ib) buscados.

B.3 Separación de los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula (I) En la siguiente tabla se sintetiza la información complementaria respecto de la purificación/separación de mezclas que consisten de estereoisómeros: B.4 Separación quiral de los compuestos de la fórmula (I) Ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-?]p¡ridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-metil-bencilamida se separó en los respectivos enantiómeros con el uso de HPLC preparativa quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µ??, 20 x 250 mm; Hept/EtOH 50/50; caudal: 30 ml/minuto), detección: UV 210 nm.

HPLC analítica quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µ??, 250 x 4.6 mm, Hept/EtOH 50/50; caudal: 0.8 ml/minuto), detección: UV 210 nm.

Enantiómero A: tR = 9.85 min (ejemplo 3); Enantiómero B: tR = 17.13 min (ejemplo 4). Ácido rac-3,4-dihidro-2/--pirano[2,3-t»]piridin-4-carboxílico 2,4-dicloro-6-metil-benc¡lamida se separó en los respectivos enantiómeros con el uso de HPLC preparativa quiral (Daicel, ChiralPak IB; de 5 µ??, 20 x 250 mm; Hept/EtOH 90/10; caudal: 16 ml/minuto), detección: UV 210 nm.

HPLC analítica quiral (Daicel, ChiralPak IB; de 5 µ?t?, 250 x 4.6 mm, Hept/EtOH 50/50; caudal: 0.8 ml/minuto), detección: UV 210 nm.

Enantiómero A: tR = 21.23 minutos (ejemplo 17); Enantiómero B: tR = 25.65 minutos (ejemplo 18). Ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]pir¡d¡n-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-hidroximetil-bencilamida se separó en los respectivos enantiómeros con el uso de HPLC preparativa quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µp?, 20 x 250 mm; Hept/EtOH 50/50; caudal: 16 ml/minuto), detección: UV 210 nm.

Enantiómero A: tR = 7.49 minutos (ejemplo 24); Enantiómero B: tR = 10.50 minutos (ejemplo 25). Ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-ó]piridin-3-carboxílico de 2-bromo-4,6-dicloro-bencilamida se separó en los respectivos enantiómeros con el uso de HPLC preparativa quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µ?t?, 20 x 250 mm; Hept/EtOH 10/90; caudal: 25 ml/minuto), detección: UV 210 nm.

HPLC analítica quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µ?t?, 250 x 4.6 mm, Hept/EtOH 10/90; caudal: 1.2 ml/minuto), detección: UV 210 nm.

Enantiómero A: tR = 5.35 minutos (ejemplo 79); Enantiómero B: tR = 8.52 minutos (ejemplo 80). Ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-ó]piridin-3-carboxílico de [2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida en bruto, que consistía de 4 estereoisómeros, se separó en las 2 mezclas epiméricas con el uso de HPLC preparativa quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µp?, 20 x 250 mm; Hept/EtOH 0.1% de DEA 20/80; caudal: 16 ml/minuto), detección: UV 280 nm.

La mezcla epimérica 1 se separó con el uso de HPLC preparativa quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µ?t?, 20 x 250 mm; EtOH/DCM 90/10; caudal: 16 ml/minuto), detección: UV 286 nm.

HPLC analítica quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µ?p, 250 x 4.6 mm, EtOH/DCM 90/10; caudal: 0.8 ml/minuto), detección: UV 210 nm.

Isómero A: tR = 5.56 minutos (ejemplo 81); Isómero B: tR = 7.79 minutos (ejemplo 82).

La mezcla epimérica 2 se separó con el uso de HPLC preparativa quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µ?t?, 20 x 250 mm; EtOH/DCM 90/10; caudal: 20 ml/minuto), detección: UV 286 nm.

HPLC analítica quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µ?t?, 250 x 4.6 mm, EtOH/DCM 90/10; caudal: 0.8 ml/minuto), detección: UV 210 nm.

Isómero C: tR = 6.24 minutos (ejemplo 83); Isómero D: tR = 11.20 minutos (ejemplo 84).

El ejemplo 76 se separó en los respectivos enantiómeros con el uso de HPLC preparativa quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µp?, 20 x 250 mm; Hept/EtOH 0.1% de DEA 10/90; caudal: 20 ml/minuto), detección: UV 210 nm.

La HPLC analítica quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µ??, 250 x 4.6 mm, Hept 0.05% DEA/EtOH 0.05% DEA 10/90; caudal: 1.0 ml/minuto), detección: UV 210 nm.

Enantiómero A: tR = 6.67 minutos (ejemplo 85); Enantiómero B: tR = 10.42 minutos (ejemplo 86).

El ejemplo 96 se separó en los respectivos enantiómeros con el uso de HPLC preparativa quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µG?, 20 x 250 mm; Hept/EtOH 50/50; caudal: 22 ml/minuto), detección: UV 210 nm.

HPLC analítica quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µ??, 250 x 4.6 mm, Hept/EtOH 50/50; caudal: 1 ml/minutos), detección: UV 210 nm.

Enantiómero A: tR = 7.79 minutos (ejemplo 97); Enantiómero B: tR = 13.50 minutos (ejemplo 98).

La mezcla en bruto (el enantiómero A de 5,7-dicloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (A.2.13.3) se usó en la síntesis que se describe en el punto B.1) que consistía de ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-£>]piridin-3-carboxílico de ((R)-5,7-dicloro-indan-1 -il)-amida o de ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-£>]piridin-3-carboxílico de ((S)-5,7-dicloro-indan-1 -il)-amida se separó en los respectivos enantiómeros con el uso de HPLC preparativa quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µp , 20 x 250 mm; Hept/EtOH 10/90 0.1% de DEA; caudal: 20 ml/minuto), detección: UV 210 nm.

HPLC analítica quiral (Daicei, ChiralPak IC; de 5 µ??, 250 x 4.6 mm, Hept 0.05% DEA/EtOH 0.05% DEA 10/90; caudal: 1.0 ml/min), detección: UV 210 nm.

Enantiómero A: tR = 5.98 minutos (ejemplo 104); Enantiómero B: tR = 10.42 minutos (ejemplo 86).

La mezcla en bruto de (enantiómero B de 5,7-dicloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (A.2.13.3) se usó en la síntesis que se describe en el punto B.1) que consistía de ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico de ((S)-5,7-dicloro-indan-1 -il)-amida o de ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-/->]piridin-3-carboxílico de ((R)-5,7-dicloro-indan-1 -il)-amida se separó en los respectivos enantiómeros con el uso de HPLC preparativa quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µ? , 20 x 250 mm; Hept/EtOH 10/90 0.1% DEA; caudal: 20 ml/minuto), detección: UV 210 nm.

HPLC analítica quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µ??, 250 x 4.6 mm, Hept 0.05% de DEA/EtOH 0.05% de DEA 10/90; cagdal: 1.0 ml/min), detección: UV 210 nm.

Enantiómero A: tR = 6.67 minutos (ejemplo 85); Enantiómero B: tR = 8.84 minutos (ejemplo 105).

El ejemplo 102 se separó en los respectivos enantiomeros con el uso de HPLC preparativa quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µ??, 20 x 250 mm; Hept/EtOH 20/80; caudal: 16 ml/minuto), detección: UV 210 nm.

HPLC analítica quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µ??, 250 x 4.6 mm, Hept /EtOH 20/80; caudal: 0.8.0 ml/minuto), detección: UV 210 nm.

Enantiómero A: tR = 7.09 minutos (ejemplo 109); Enantiómero B: tR = 11.56 minutos (ejemplo 110).

II. Ensayos biológicos Ensayo in vitro La actividad antagonista del receptor P2X7 de los compuestos de la fórmula (I) se determina de acuerdo con el siguiente método experimental.

Método experimental Generación de línea celular y ensayo YO-PRO La generación de la línea celular se realizó, en general, de acuerdo con los protocolos de clonación molecular establecidos. Específicamente, se extrajo ARN de sangre entera humana con el uso del kit Qiagen RNeasy (Qiagen, CH) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. A continuación, se hizo ADNc (Superscript II, Invitrogen AG, CH) y el gen humano P2X7 (referencia de Genbank BC011913) se amplificó con los siguientes cebadores: ATCGCGGCCGCTCAGTAAGGACTCTTGAAGCCACT y CGCCGCTAGCACCACCATGCCGGCCTGCTGCAGCTGCA. Luego, la secuencia amplificada se ligó a un plásmido digerido pcDNA3,1 ( + ) Notl, Nhel. Se transfectaron células de riñón embrionario humano (HEK) (ATCC CRL - 1573, Manassas, VA, EE. UU) con el plásmido pcDNA3,1 ( + ).hP2X7, para lo cual se Utilizó lipofectamina 2000 (Invitrogen AG, CH) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Tras 24 horas de exposición al ADN, las células se tripsinizaron y se volvieron a sembrar con una baja densidad en la presencia de 250 pg de geneticina. Las células resistentes a la geneticina se seleccionaron durante dos rondas consecutivas de clonación mediante la dilución limitante en serie con inspección visual. Se tamizaron clones individuales para la expresión de P2X7 mediante la aplicación de ATP y se registró la absorción resultante de YO-PR01. Se eligieron clones de células específicos sobre la base de ARN y la expresión de proteínas. Se usaron células HEK que expresan de manera estable P2X7 para tamizar fármacos con el uso del ensayo YO-PR01. Las células se criaron hasta la confluencia en un cultivo adherente a una temperatura de 37°C en una incubadora de 5% de CO? humidificada (dividido en 1/5 cada 3 o 4 días con DMEM, 10% de FCS, 1% de penicilina/estreptomicina, 250 g/ml de geneticina). Las células adherentes se separaron por incubación con tripsina (1 mi por cada disco de 165 cm2) durante 2 minutos, después se lavaron con 10 mi de PBS (sin Mg2+ y Ca2*), y se resuspendieron en DMEM, 10% de FCS, 1% de penicilina/estreptomicina, sin geneticina. Diez mil células por pocilio (48 horas antes del ensayo) o 25,000 células por pocilio (Vi-cell XR - Beckman Coulter) (24 horas antes del ensayo) en 50 ul de medio completo se sembraron en placas de fondo transparente, paredes negras y 384 pocilios, que previamente se habían recubierto con 10 ul por pocilio de poli-L-lisina, se incubaron durante un período de entre 30 y 60 minutos a 37°C y se lavaron una vez con PBS. El medio se eliminó de las células, y a los pocilios se agregaron 50 ul de solución amortiguadora del ensayo que contenía 0.5 µ? de YO-PRO-1, Las soluciones de los compuestos antagonistas se elaboraron mediante diluciones en serie de una solución de 10 mM de DMSO y el antagonista en PBS con el uso de un BioMek (Beckman Coulter). Cada concentración se realizó por duplicado. Para las mediciones de la IC50 se midieron 10 puntos de concentración (10 uM es la concentración más elevada, seguida de 9 etapas de dilución en serie de 1/3). Las células se incubaron con los antagonistas de la presente invención junto con ATP en una concentración final de 250 uM durante 90 minutos. A lo largo de este período, se tomaron cuatro puntos de tiempo. Cada punto de tiempo comprendía el promedio de varias mediciones realizadas en el lapso de unos pocos segundos. Se midió la fluorescencia en el sistema FLIPR TETRA (Molecular Devices) con el uso de filtros apropiados para la fluorescencia YO-PRO-1 (excitación 485/20, emisión 530/25). El FLIPR TETRA estaba equipado con el software de control del sistema Screen Works de Molecular Devices para definir y ejecutar los protocolos experimentales. Respecto de mediciones de la actividad antagonista, la máxima intensidad fue expresada como porcentaje de esa inducida por el valor de la EC50 para la activación agonista (0.25 mM de ATP para células HEK-293 que expresan el receptor recombinante humano P2X7). Para las mediciones de la IC50, se traza la máxima intensidad contra la concentración del compuesto a fin de determinar los valores de la IC50.

Las actividades antagonistas con respecto al receptor P2X7 (valores de la IC50) de los compuestos de ejemplo se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1

Claims

REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula (I), (l) en donde n representa 1 o 2; X representa -N- o -N(O)-; R1 representa hidrógeno o halógeno; R2 representa hidrógeno o metilo; y R3 representa • aril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, el cual está en la parte alquilo opcionalmente mono-sustituido con hidroxi o heterociclilo; y el cual está en la parte arito mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan -de manera independiente- del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, halógeno y fenoxi; o • heteroaril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, el cual está en la parte alquilo mono-sustituido con heterociclilo; y el cual está en la parte heteroarilo mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan -de manera independiente- del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno; o • cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, el cual está mono-sustituido con -C(0)NH2 o un fenilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno; o • cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, el cual está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi u oxo; y el cual está hibridado con un fenilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno; o • cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, el cual está en la parte alquilo opcionalmente mono-sustituido con hidroxi; y el cual está en la parte cicloalquilo opcionalmente di-sustituido con halógeno y opcionalmente mono-sustituido con hidroxi, arilo o heteroarilo, en donde los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con halógeno; o una sal de dicho compuesto.
2. Un compuesto de la fórmula (I) acuerdo con la reivindicación 1, en donde n representa 1 o 2; X representa -N- o -N(O)-; R1 representa hidrógeno o flúor; R2 representa hidrógeno; y R3 representa • aril-metilo, el cual está en la parte arilo di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan -de manera independiente- del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno; o • ciclopentilo, el cual está hibridado con un fenilo mono-o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno; o • ciclohexil-metilo, el cual está en la parte ciclohexilo opcionalmente di-sustituido con flúor y mono-sustituido con arilo o heteroarilo, en donde los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente mono- o di-sustituidos con halógeno; o una sal de dicho compuesto.
3. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde n representa 1 ; o una sal de dicho compuesto.
4. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde n representa 2; o una sal de dicho compuesto.
5. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X representa -N-; o una sal de dicho compuesto.
6. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R2 representa hidrógeno; o una sal de dicho compuesto.
7. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 6, en donde R3 representa • aril-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, el cual está en la parte arilo mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan -de manera independiente- del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono- alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno; o • cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, el cual está hibridado con un fenilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno; o • cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, el cual está en la parte cicloalquilo opcionalmente di-sustituido con halógeno y mono-sustituido con arilo o heteroarilo, en donde los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente mono- o di-sustituidos con halógeno; o una sal de dicho compuesto.
8. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R3 representa • aril-metilo, el cual está en la parte arilo di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan -de manera independiente- del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono y halógeno; o • ciclopentilo, el cual está hibridado con un fenilo mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno; o • ciclohexil-metilo, el cual está en la parte ciclohexilo opcionalmente di-sustituido con flúor y mono-sustituido con arilo 0 heteroarilo, en donde los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente mono- o di-sustituidos con halógeno; o una sal de dicho compuesto.
9. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste de: ácido (S)-2,3-dih¡dro-furo[2,3- 3]piridin-3-carboxílico de ((S)-1-cicIohexil-2-hidroxi-etil)-amida; ácido (R)-2,3-dih¡dro-furo[2,3-¿>]p¡ridin-3-carboxílico de ((S)-1-ciclohexil-2-hidroxi-etil)-amida; ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-¿»]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-me til- be nci lamida; ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3- 3]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-metil-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-6]pirid¡n-3-carboxílico de 2,4-dicloro-bencilamida; ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-/5]piridin-3-carboxílico de [(S)- 1 - (2,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-amida; ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-j]piridin-3-carboxílico de [(S)-1 - (2,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-amida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-/3]piridin-4-carboxílico de ((S)-1-ciclohexil-2-hidroxi-etil)-amida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-/5]piridin-4-carboxílico de [(S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-amida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-5]piridin-4-carboxílico de (1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida; ácido 3-fluoro-2,3-d¡hidro-furo[2,3-£>]pirid¡n-3-carboxíl¡co de 2,4-dicloro-6-metil-bencilamida; ácido 4-fluoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-6]piridin-4-carboxílico de 2,4-dicloro-6-metil-bencilamida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-t»]piridin-3-carboxílico de ((S*)-1 - cicloheptil-2-hidroxi-etil)-arriida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-í]piridin-3-carboxílico de ((R*)-1 - cicloheptil-2-hidroxi-etil)-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-?]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-fluoro-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-ó]piridin-3-carboxílico de 2-cloro-3-trifluorometil-benci lamida; ácido (S)-3,4-dihidro-2/-/-pirano[2,3-/5]piridin-4-carboxílico de 2, 4-dicloro-6-metil-benci lamida; ácido (R)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-í>]piridin-4-carboxílico de 2,4-dicloro-6-metil-bencilamida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-/?]piridin-4-carboxílico de [1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-amida; ácido 3-fluoro-2,3-dihidro-furo[2,3- 5]piridin-3-carboxílico de 2,3-dicloro-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-j]piridin-3-carboxílico de 2,4- dicloro-6-ciclopropil-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-?]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-etil-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-6]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-vinil-bencilamida; ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-¿i]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-hidroximetil-bencilamida; ácido (R)-2,3-di idro-furo[2,3-fi]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-hidroximetil-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-j ]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-metoxi-bencilamida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-&]piridin-3-carbox(lico de ((S*)-1 -cicloheptil-2-hidroxi-etil)-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-t>]piridin-3-carboxílico de [(R*)-2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-etil]-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-j]piridin-3-carboxílico de [(S*)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-£>]piridin-3-carboxílico de [(R*)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-?]piridin-4-carboxílico de 3-cloro-2-metil-bencilamida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-í)]piridin-4-carboxílico de 2-cloro-4-fluoro-bencil amida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-¿)]piridin-4-carboxílico de 4- fenoxi-bencilamida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-ó]piridin-4-carboxílico de 2.3- dicloro-bencilamida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-/?]piridin-4-carboxílico de 4-cloro-bencilamida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-t>]piridin-4-carboxílico de 4-trifluorometil-bencilamida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-íj]piridin-4-carboxílico de (4-cloro-bencil)-metil-amida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-6]piridin-4-carboxílico de [2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida; ácido 3,4-dihidro-2W-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico de 2.4- dicloro-bencilamida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-í)]piridin-4-carboxílico de 2-cloro-3-trifluorometil-benci lamida; ácido 8-oxi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3- 5]piridin-4-carboxílico de 2,4-dicloro-6-metil-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-£»]piridin-3-carboxílico de 3-cloro-2-metil-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-5]piridin-3-carboxílico de 2-cloro-4-fluoro-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-ó]piridin-3-carboxílico de 4-fenoxi-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-£)]piridin-3-carboxílico de 2,3-dicloro-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxilico de 4-cloro-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-i ]piridin-3-carboxílico de 4-trifluorometil-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[213-6]piridin-3-carboxílico de (4-cloro-bencil)-metil-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-?]piridin-3-carboxílico de [2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-?]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-(2-hidroxi-etoxi)-bencil amida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-j]piridin-4-carboxílico de 2,4-dicloro-6-hidroximetil-bencilamida; ácido 3,4-dihidro-2/--pirano[2,3-£>]piridin-4-carboxílico de (1-cicloheptil-2-hidroxi-etil)-amida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-£»]piridin-4-carboxílico de 3-fluoro-4-trifluorometoxi-bencilamida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-í)]piridin-4-carboxílico de (1-fenil-ciclohexilmetil)-amida; ácido 3-fluoro-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico de 2- cloro-3-trifluoromet¡l-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico de 2-cloro- 3- ciano-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-?]piridin-3-carboxílico de 3-fluoro- 4- trifluo rom etoxi-bencila mida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-/?]piridin-4-carboxilico de [1- (2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-£)]pirid¡n-3-carboxílico de [(S*)-2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-?]piridin-3-carboxílico de [(R*)-2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-fc]piridin-3-carboxílico de 2-cloro-4-ciano-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-¿)]piridin-3-carboxílico de [2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-trifluorometil-pirirriidin-5-il)-etil]-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-£)]piridin-3-carboxílico de (1-carbamoil-ciclopentil)-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3- 5]piridin-3-carboxílico de (2-fenil-ciclopropil)-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-6]piridin-3-carboxílico de ((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il)-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-6]piridin-3-carboxílico de (2-carbamoil-ciclohexil)-amida; ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-jb]piridin-4-carboxílico de (1-(6-cloropiridin-3-il)-4,4-difluorociclohexilmetil)-amida; ácido 2,3-dihidro-fijro[2,3-)]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-trifluorometil-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-ó]piridin-3-carboxílico de (R)-indan-1 -¡lamida; ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-_?]piridin-3-carboxílico de [(R)- 1- (2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida; ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-ó]piridin-3-carboxílico de [(R)-1 - (2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-í)]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-metoximetil-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-ib]piridin-3-carboxílico de 3-cloro- 2- trifluorometil-bencilamida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-¿)]piridin-3-carboxílico de [(S*)-2-(6-cloro-piridin-3-il)-2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-/?]piridin-3-carboxílico de [(R*)-2-(6-cloro-piridin-3-il)-2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-/5]piridin-3-carboxílico de ((S*)-5,7-dicloro-indan-1-il)-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico de ((R*)-5,7-dicloro-indan-1 -il)-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3- 3]piridin-3-carboxílico de [2-(4,4-difluoro-piperidin-1 -il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-amida; ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-ó]piridin-3-carboxílico de 2-bromo-4,6-dicloro-benc¡ lamida; ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico de 2-bromo-4,6-dicloro-bencilamida; ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-?]piridin-3-carboxílico de [(S)-2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida; ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-j]pirid¡n-3-carboxílico de [(R)-2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-p¡rimidin-5-¡l)-etil]-am¡da; ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-ó]piridin-3-carboxílico de [(S)-2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida; ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-)]piridin-3-carboxílico de [(R)-2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-£»]piridin-3-carboxílico de [2-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-/?]piridin-3-carboxílico de ((S*)-3-oxo-indan-1 - il)-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-£»]p¡ridin-3-carboxílico de ((R*)-3-oxo-indan-1-il)-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-í)]piridin-3-carboxílico de [2-(6-metil-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida; ácido 2,3-d¡hidro-furo[2,3-/3]piridin-3-carboxílico de [2-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-£)]piridin-3-carboxílico de [2-morfolin-4-il-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-etil]-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-?]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-(2-hidroxi-etoximetil)-bencilamida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-6]piridin-3-carboxílico de ((S*)-4,6-dicloro-indan-1 -il)-amida; y ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-£)]piridin-3-carboxilico de ((R*)-4,6-dicloro-indan-1-il)-amida; o una sal de dicho compuesto.
10. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste de: ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-ó]piridin-3-carbox(lico de 2,4-dicloro-6-trideuterometil-bencilamida; ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-ó]piridin-3-carboxílico de 2,4-dicloro-6-trideuterometil-bencilamida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-£>]pir¡din-3-carboxíl¡co de ((S*)-5-cloro-indan-1 -il)-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-/5]piridin-3-carboxílico de ((R*)-5-cloro-indan-1 - il)-amida; ácido (S*)-2,3-dihidro-furo[2,3-ib]pirid¡n-3-carboxílico de ((S*)-7-cloro-indan-1-il)-amida; ácido (S*)-2,3-d¡h¡dro-furo[2,3-6]piridin-3-carboxíl¡co de ((R*)-7-cl oro-i n da n-1 -il)-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-/5]piridin-3-carboxílico de 2-cloro-4-trifluorometil-benci lamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3- 3]piridin-3-carboxílico de (5,7-dicloro-indan-1-il)-amida; ácido 2,3-dih¡dro-furo[2,3-£>]piridin-3-carboxíl¡co de [3-(2,4-dicloro-fenil)-propil]-amida; ácido (S)-2,3-dihidrofuro[2,3-/)]piridin-3-carboxílico de ((R)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)-amida; ácido (R)-2,3-dihidrofuro[2,3-t>]piridin-3-carboxílico de ((R)-1 ,2,3, 4-tetrahidro nafta le n-1 -i l)-a mida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-/3]piridin-3-carboxílico de (7-cloro- ¡ndan-1 -il)-amida; ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-t»]piridin-3-carboxílico de ((R)-8-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 - il)-amida; ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3- 3]piridin-3-carboxílico de ((R)-8-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 - il)-arnida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-6]piridin-3-carboxílico de (7-bromo-indan-1-il)-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-/3]piridin-3-carboxílico de 2,4,6-tri cloro-be nci la mida; ácido 7-oxi-2,3-dihidro-furo[2,3-jb]piridin-3-carboxílico de 2,4-dictoro-6-metil-bencilamida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3- 3]piridin-3-carboxílico de (5,7-dicloro-1-oxo-indan-2-il)-amida; ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-ó]piridin-3-carboxílico de 4-cloro-2-hidroximetil-bencilamida; y ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-ó]piridin-3-carboxílico de 2-cloro-6-hidroximetil-bencilamida; o una sal de dicho compuesto.
11. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para su uso como medicamento.
12. Una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y, al menos, un excipiente terapéuticamente inerte.
13. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para elaborar un medicamento destinado a la prevención o el tratamiento de una enfermedad que se selecciona de dolor; enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias; enfermedades óseas y de las articulaciones; enfermedades obstructivas de las vías respiratorias; enfermedades cardiovasculares; enfermedades oculares; enfermedades de la piel; enfermedades del tracto gastrointestinal y abdominal; enfermedades genitourinarias; cáncer; otros trastornos autoinmunes y alérgicos, y otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico.
14. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad que se selecciona de dolor; enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias; enfermedades óseas y de las articulaciones; enfermedades obstructivas de las vías respiratorias; enfermedades cardiovasculares; enfermedades oculares; enfermedades de la piel; enfermedades del tracto gastrointestinal y abdominal; enfermedades genitourinarias; cáncer; otros trastornos autoinmunes y alérgicos; y otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico.