JP2015504086A - P2x7受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、敗血症性ショック、気管支炎、糸球体腎炎、過敏性腸症候群、皮膚損傷、肺気腫、肢帯型筋ジストロフィー2B型、線維症、滑膜炎、座瘡、膿疱症の症候群、アテローム性動脈硬化、火傷、脊髄損傷、骨化症 骨炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性細胞の増殖と転移、骨髄性白血病、糖尿病、外傷、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患並びに静脈瘤及び外傷等の末梢炎症性疾患及び自己免疫疾患はすべてP2X7チャンネルの関与が示されている例であるが、これらに限定されるものではない。加えて、最近の報告は、P2RX7と慢性、炎症性及び神経因性疼痛の関係を示唆している(Chessell、I.P.、Hatcher、J.P.ら、Pain、2005、114(3)、386−96)。概して、これらの知見は、神経シナプス伝達過程におけるP2X7受容体の役割、従って神経因性疼痛の新規な治療用ツールとしてのP2X7アンタゴニストの潜在的役割を示している。
nは1又は2を表し;
Xは−N−又は−N(O)−を表し;
R1は水素又はハロゲン(好ましくは、水素又はフッ素)を表し;
R2は水素又はメチルを表し;そして
R3は、
− アリール−(C1−C3)アルキルであって、アルキル部分において、任意に1個のヒドロキシ又はヘテロシクリルにより置換され;かつアリール部分において、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ−(C2−C3)アルコキシ、ヒドロキシ−(C2−C3)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル、(C1−C3)フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン及びフェノキシからなる群より独立に選択される、上記アリール−(C
1−C3)アルキル;又は
− ヘテロアリール−(C1−C3)アルキル、であって、アルキル部分において、1個のヘテロシクリルにより置換され;かつヘテロアリール部分において、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択される、上記ヘテロアリール−(C1−C3)アルキル;又は
− 1個の−C(O)NH2又は1、2若しくは3個の置換基により任意に置換された1個のフェニルにより置換された(C3−C7)シクロアルキルであって、当該置換基がハロゲンから選択される、上記(C3−C7)シクロアルキル;又は
− (C5−C7)シクロアルキルであって、任意に1個のヒドロキシ又はオキソにより置換され;かつ、1、2又は3個の置換基により任意に置換されたフェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記(C5−C7)シクロアルキル;又は− (C3−C7)シクロアルキル−(C1−C3)アルキルであって、アルキル部分において、任意に1個のヒドロキシにより置換され;かつシクロアルキル部分において、任意に2個のハロゲンにより置換され、かつ任意に1個のヒドロキシ、アリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に1、2又は3個のハロゲンにより置換された、上記(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C3)アルキル;
を表す。
_GoBack_GoBack (C3−C7)シクロアルキル−(C1−C3)アルキル基の代表的な例は、(C3−C7)シクロアルキル−メチル、1−(C3−C7)シクロアルキル−エチル、2−(C3−C7)シクロアルキル−エチル、1−(C3−C7)シクロアルキル−プロパ−1−イル、2−(C3−C7)シクロアルキル−プロパ−1−イル、1−(C3−C7)シクロアルキル−プロパ−2−イル、2−(C3−C7)シクロアルキル−プロパ−2−イル及び3−(C3−C7)シクロアルキル−プロパ−1−イルを含む。好ま
しくは、(C3−C7)シクロアルキル−メチル及び1−(C3−C7)シクロアルキル−エチルであり;最も好ましくは(C3−C7)シクロアルキル−メチルである。(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C3)アルキル基のアルキル部分は、未置換であっても又は明示的に定義するように置換されていてもよい。アルキル部分が置換されている場合には、アミド部分の窒素原子及び置換基のヘテロ原子が、当該アルキル部分の同一炭素原子には結合していないことが好ましい。
Cy)アルコキシ」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、(C1−C4)アルコキシ基は1〜4個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシを含む。
しくは、フルオロ、クロロ又はブロモを、より好ましくはクロロ又はブロモを、最も好ましくは、クロロを意味する。
、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソ−キサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[2,1,3]オキサジアゾリル、ベンゾ[2,1,3]チアジアゾリル、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びフタラジニルである。好ましい例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルである。ヘテロアリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されたように置換される。
nが、1又は2を表し;
Xが、−N−又は−N(O)−を表し;
R1が、水素又はフッ素を表し;
R2が水素を表し;そして
R3が、
− アリール−(C1−C2)アルキルであって、アリール部分において、1、2又は3個の置換基により置換され(好ましくは、2又は3個の置換基により置換され)、当該置換基が、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ−(C2−C3)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択される、上記アリール−(C1−C2)アルキル;又は
− ヘテロアリール−(C1−C2)アルキル(好ましくは2−ヘテロアリール−エチル)、であって、アルキル部分において、1個のヘテロシクリルにより置換され;かつヘテロアリール部分において、1又は2個の置換基により置換され(好ましくは、1個の置換基により置換され)、当該置換基が、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンから(好ましくは、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンから)なる群より独立に選択される、上記ヘテロアリール−(C1−C2)アルキル;又は
− (C5−C7)シクロアルキルであって、1、2又は3個の置換基により任意に置換された(好ましくは1又は2個の置換基により置換された)フェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記(C5−C7)シクロアルキル;又は
− (C5−C7)シクロアルキル−(C1−C2)アルキルであって、シクロアルキル部分において、任意に2個のハロゲンにより置換され(好ましくはフッ素)、かつ1個の
アリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に1又は2個のハロゲンにより置換された、上記(C5−C7)シクロアルキル−(C1−C2)アルキル;
を表す;
態様1)に従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
nが、1又は2を表し;
Xが、−N−又は−N(O)−を表し;
R1が、水素又はフッ素を表し;
R2が水素を表し;そして
R3が、
− アリール−メチルであって、アリール部分において、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ−(C2−C3)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンから(好ましくは、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ及びブロモから)なる群より独立に選択される、上記アリール−メチル;又は
− シクロペンチルであって、1又は2個の置換基により置換されたフェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記シクロペンチル;又は
− シクロヘキシル−メチルであって、シクロヘキシル部分において、任意に2個のフッ素により置換され、かつ1個のアリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に1又は2個のハロゲンにより置換された、上記シクロヘキシル−メチル;
を表す;
態様1)に従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
nが1を表す;
態様1)〜3)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
nが2を表す;
態様1)〜3)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
Xが−N−を表す;
態様1)〜5)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が水素を表す;
態様1)〜6)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1がフッ素を表す;
態様1)〜6)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が水素を表す;
態様1)〜8)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、
− アリール−(C1−C2)アルキルであって、アリール部分において、1、2又は3個の置換基により置換され(好ましくは、2又は3個の置換基により置換され)、当該置換基が、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ−(C2−C3)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択される、上記アリール−(C1−C2)アルキル;又は
− (C5−C7)シクロアルキルであって、1、2又は3個の置換基により任意に置換された(好ましくは1又は2個の置換基により置換された)フェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記(C5−C7)シクロアルキル;又は
− (C5−C7)シクロアルキル−(C1−C2)アルキルであって、シクロアルキル部分において、任意に2個のハロゲンにより置換され(好ましくはフッ素)、かつ1個のアリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に1又は2個のハロゲンにより置換された、上記(C5−C7)シクロアルキル−(C1−C2)アルキル;
を表す;
態様1)、2)又は4)〜9)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、
− (C5−C7)シクロアルキルであって、1、2又は3個の置換基により任意に置換された(好ましくは1又は2個の置換基により置換された)フェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記(C5−C7)シクロアルキル;又は
− (C5−C7)シクロアルキル−(C1−C2)アルキルであって、シクロアルキル部分において、任意に2個のハロゲンにより置換され(好ましくはフッ素)、かつ1個のアリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に1又は2個のハロゲンにより置換された、上記(C5−C7)シクロアルキル−(C1−C2)アルキル;
を表す;
態様1)、2)又は4)〜9)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、
− アリール−メチルであって、アリール部分において、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル
、ヒドロキシ−(C2−C3)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンから(好ましくは、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ及びブロモから)なる群より独立に選択される、上記アリール−メチル;又は
− シクロペンチルであって、1又は2個の置換基により置換されたフェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記シクロペンチル;又は
− シクロヘキシル−メチルであって、シクロヘキシル部分において、任意に2個のフッ素により置換され、かつ1個のアリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に1又は2個のハロゲンにより置換された、上記シクロヘキシル−メチル;
を表す;
態様1)〜9)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、
− シクロペンチルであって、1又は2個の置換基により置換されたフェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記シクロペンチル;又は
− シクロヘキシル−メチルであって、シクロヘキシル部分において、任意に2個のフッ素により置換され、かつ1個のアリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に1又は2個のハロゲンにより置換された、上記シクロヘキシル−メチル;
を表す;
態様1)〜9)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、アリール−(C1−C3)アルキル(好ましくはアリール−(C1−C2)アルキル)であって、アルキル部分において、任意に1個のヒドロキシ又はヘテロシクリルにより置換され;かつアリール部分において、1、2又は3個の置換基により置換され(好ましくは、2又は3個の置換基により置換され)、当該置換基が、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ−(C2−C3)アルコキシ、ヒドロキシ−(C2−C3)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル、(C1−C3)フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン及びフェノキシから(好ましくは、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ−(C2−C3)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンから)なる群より独立に選択される、上記アリール−(C1−C3)アルキルを表す;
態様1)又は4)〜9)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、アリール−(C1−C2)アルキル(好ましくはアリール−メチル)であって、アリール部分において、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ−(C2−C3)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキ
ル、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンから(好ましくは、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ及びブロモから)なる群より独立に選択される、上記アリール−(C1−C3)アルキルを表す;
態様1)〜9)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、ヘテロアリール−(C1−C3)アルキルであって、アルキル部分において、1個のヘテロシクリルにより置換され;かつヘテロアリール部分において、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンから(好ましくは、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンから)なる群より独立に選択される、上記ヘテロアリール−(C1−C3)アルキルを表す;
態様1)又は4)〜9)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、ヘテロアリール−(C1−C2)アルキル(好ましくは2−ヘテロアリール−エチル)であって、アルキル部分において、1個のヘテロシクリルにより置換され;かつヘテロアリール部分において、1又は2個の置換基により置換され(好ましくは、1個の置換基により置換され)、当該置換基が、(C1−C4)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンから(好ましくは、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンから)なる群より独立に選択される、上記ヘテロアリール−(C1−C2)アルキルを表す;
態様1)、2)又は4)〜9)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、(C5−C7)シクロアルキルであって、任意に1個のヒドロキシ又はオキソにより置換され;かつ、1、2又は3個の置換基により任意に置換されたフェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記(C5−C7)シクロアルキルを表す;
態様1)又は4)〜9)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、(C5−C6)シクロアルキル(好ましくは、シクロペンチル)であって、1又は2個の置換基により置換されたフェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記(C5−C6)シクロアルキルを表す;
態様1)〜9)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C3)アルキルであって、アルキル部分において、任意に1個のヒドロキシにより置換され;かつシクロアルキル部分において、任意に2個のハロゲンにより置換され、かつ任意に1個のヒドロキシ、アリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に1、2又は3個のハロゲンにより置換された、上記(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C3)アルキルを表す;
態様1)又は4)〜9)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬
学的に許容される塩)に関する。
R3が、(C5−C7)シクロアルキル−(C1−C2)アルキル(好ましくは、シクロヘキシル−メチル)であって、シクロアルキル部分において、任意に2個のフッ素により置換され、かつ1個のアリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に1又は2個のハロゲンにより置換された、上記(C5−C7)シクロアルキル−(C1−C2)アルキルを表す;
態様1)〜9)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
キラル中心の絶対配置が式(ISt1)で表される通りである、
キラル中心の絶対配置が式(ISt2)で表される通りである
(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((S)−
1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−メチル−ベンジルアミド;
(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−メチル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(S)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(S)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 ((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 [(S)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
3−フルオロ−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−メチル−ベンジルアミド;
4−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−メチル−ベンジルアミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((S*)−1−シクロヘプチル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R*)−1−シクロヘプチル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−フルオロ−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
(S)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−メチル−ベンジルアミド;
(R)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−メチル−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 [1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
3−フルオロ−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,3−ジクロロ−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−シクロプロピル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−エチル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−ビニル−ベンジルアミド;
(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド;
(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−メトキシ−ベンジルアミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(S*
)−2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(R*)−2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(S*)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(R*)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 3−クロロ−2−メチル−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 4−フェノキシ−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 2,3−ジクロロ−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 4−クロロ−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 4−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 (4−クロロ−ベンジル)−メチル−アミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 [2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
8−オキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸
2,4−ジクロロ−6−メチル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 3−クロロ−2−メチル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 4−フェノキシ−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,3−ジクロロ−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 4−クロロ−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 4−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 (4−クロロ−ベンジル)−メチル−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−
6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 (1−シクロヘプチル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 (1−フェニル−シクロヘキシルメチル)−アミド;
3−フルオロ−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2−クロロ−3−シアノ−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 [1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(S*)−2−モルフォリン−4−イル−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(R*)−2−モルフォリン−4−イル−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2−クロロ−4−シアノ−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 (1−カルバモイル−シクロペンチル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 (2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 (2−カルバモイル−シクロヘキシル)−アミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 (1−(6−クロロピリジン−3−イル)−4,4−ジフルオロシクロヘキシルメチル)−アミド;2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 (R)−インダン−1−イルアミド;
(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(R)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド;
(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(R)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−メトキシメチル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 3−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(S*)−2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(R*)−2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((S*)−5,7−ジクロロ−インダン−1−イル)−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R*)−5,7−ジクロロ−インダン−1−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド;
(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2−ブロモ−4,6−ジクロロ−ベンジルアミド;
(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2−ブロモ−4,6−ジクロロ−ベンジルアミド;
(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(S)−2−モルフォリン−4−イル−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(R)−2−モルフォリン−4−イル−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(S)−2−モルフォリン−4−イル−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(R)−2−モルフォリン−4−イル−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((S*)−3−オキソ−インダン−1−イル)−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R*)−3−オキソ−インダン−1−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [2−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [2−モルフォリン−4−イル−2−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−(2−ヒドロキシ−エトキシメチル)−ベンジルアミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((S*)−4,6−ジクロロ−インダン−1−イル)−アミド;及び
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R*)−4,6−ジクロロ−インダン−1−イル)−アミド;
又はそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩);
上記の化合物のいずれについても、具体的に帰属されていないキラル中心は、絶対(R
)配置にあっても、又は絶対(S)配置にあってもよいと解される;例えば、2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジンのコア構造の3位における又は3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジンのコア構造の4位におけるキラル中心は、絶対(R)配置にあっても、又は絶対(S)配置にあってもよい。例えば、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルアミドとして記載される化合物は、(S)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、(R)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルアミド又はそれらの混合物であり;そして3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 [(S)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミドとして記載される化合物は、((S)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 [(S)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド、(R)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 [(S)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド又はそれらの混合物である。特に、キラル中心を1個より多く含む化合物は、具体的に帰属されていないそれぞれのキラル中心において、絶対(R)にあっても、又は絶対(S)配置にあってもよく;例えば、2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミドとして記載される化合物は、(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(S)−2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド、(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(R)−2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド、(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(S)−2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド、(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(R)−2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド又はそれらの混合物である。互いに相対的な2個の立体中心の帰属には、アスタリスクを付している;例えば、(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((S*)−1−シクロヘプチル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミドとして記載される化合物は、(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((S)−1−シクロヘプチル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R)−1−シクロヘプチル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド又はそれらの混合物である。
(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−トリ重水素化メチル−ベンジルアミド;
(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−トリ重水素化メチル−ベンジルアミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((S*)−5−クロロ−インダン−1−イル)−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R*)−5−クロロ−インダン−1−イル)−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((S*
)−7−クロロ−インダン−1−イル)−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R*)−7−クロロ−インダン−1−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 (5,7−ジクロロ−インダン−1−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−プロピル]−アミド;
(S)−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−アミド;
(R)−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 (7−クロロ−インダン−1−イル)−アミド;
(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R)−8−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミド;
(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R)−8−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 (7−ブロモ−インダン−1−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4,6−トリクロロ−ベンジルアミド;
7−オキシ−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−メチル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 (5,7−ジクロロ−1−オキソ−インダン−2−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 4−クロロ−2−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド;及び
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2−クロロ−6−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド;
又はそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩);
上記の化合物のいずれについても、具体的に帰属されていないキラル中心は、絶対(R)配置にあっても、又は絶対(S)配置にあってもよいと解される;例えば、2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジンのコア構造の3位における又は3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジンのコア構造の4位におけるキラル中心は、絶対(R)配置にあっても、又は絶対(S)配置にあってもよい。例えば、2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4,6−トリクロロ−ベンジルアミドとして記載される化合物は、(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4,6−トリクロロ−ベンジルアミド、(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4,6−トリクロロ−ベンジルアミド又はそれらの混合物である。特に、キラル中心を1個より多く含む化合物は、具体的に帰属されていないそれぞれのキラル中心において、絶対(R)にあっても、又は絶対(S)配置にあってもよく;例えば、2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 (7−ブロモ−インダン−1−イル)−アミド として記載される化合物は、(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((S)−7−ブロモ−インダン−1−イル)−アミド、(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R)−7−ブロモ−インダン−1−イル)−アミド、(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((S)−7−ブロモ−インダン−1−イル)−アミド、(R)−2,3−ジヒドロ−フロ
[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R)−7−ブロモ−インダン−1−イル)−アミド又はそれらの混合物である。互いに相対的な2個の立体中心の帰属には、アスタリスクを付している;例えば、(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((S*)−5−クロロ−インダン−1−イル)−アミドとして記載される化合物は、(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((S)−5−クロロ−インダン−1−イル)−アミド、(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R)−5−クロロ−インダン−1−イル)−アミド又はそれらの混合物である。
1、2+1、3+1、4+1、4+3+1、5+1、5+3+1、6+1、6+3+1、7+1、7+3+1、8+1、8+3+1、9+1、9+3+1、9+7+1、9+7+3+1、9+8+1、9+8+3+1、10+1、10+7+1、10+7+3+1、10+8+1、10+8+3+1、10+9+1、10+9+3+1、10+9+7+1、10+9+7+3+1、10+9+8+1、10+9+8+3+1、11+1、11+7+1、11+7+3+1、11+8+1、11+8+3+1、11+9+1、11+9+3+1、11+9+7+1、11+9+7+3+1、11+9+8+1、11+9+8+3+1、12+1、12+3+1、12+7+1、12+7+3+1、12+8+1、12+8+3+1、12+9+1、12+9+3+1、12+9+7+1、12+9+7+3+1、12+9+8+1、12+9+8+3+1、
13+1、13+3+1、13+7+1、13+7+3+1、13+8+1、13+8+3+1、13+9+1、13+9+3+1、13+9+7+1、13+9+7+3+1、13+9+8+1、13+9+8+3+1、14+1、14+7+1、14+7+3+1、14+8+1、14+8+3+1、14+9+1、14+9+3+1、14+9+7+1、14+9+7+3+1、14+9+8+1、14+9+8+3+1、15+1、15+3+1、15+7+1、15+7+3+1、15+8+1、15+8+3+1、15+9+1、15+9+3+1、15+9+7+1、15+9+7+3+1、15+9+8+1、15+9+8+3+1、16+1、16+7+1、16+7+3+1、16+8+1、16+8+3+1、16+9+1、16+9+3+1、16+9+7+1、16+9+7+3+1、16+9+8+1、16+9+8+3+1、17+1、17+7+1、17+7+3+1、17+8+1、17+8+3+1、17+9+1、17+9+3+1、17+9+7+1、17+9+7+3+1、17+9+8+1、17+9+8+3+1、18+1、18+7+1、18+7+3+1、18+8+1、18+8+3+1、18+9+1、18+9+3+1、18+9+7+1、18+9+7+3+1、18+9+8+1、18+9+8+3+1、19+1、19+3+1、19+7+1、19+7+3+1、19+8+1、19+8+3+1、19+9+1、19+9+3+1、19+9+7+1、19+9+7+3+1、19+9+8+1、19+9+8+3+1、
20+1、20+7+1、20+7+3+1、20+8+1、20+8+3+1、20+9+1、20+9+3+1、20+9+7+1、20+9+7+3+1、20+9+8+
1、20+9+8+3+1、21+1、21+3+1、21+7+1、21+7+3+1、21+8+1、21+8+3+1、21+9+1、21+9+3+1、21+9+7+1、21+9+7+3+1、21+9+8+1、21+9+8+3+1、22+1、22+3+1、22+7+1、22+7+3+1、22+8+1、22+8+3+1、22+9+1、22+9+3+1、22+9+7+1、22+9+7+3+1、22+9+8+1、22+9+8+3+1、22+10+1、22+10+7+1、22+10+7+3+1、22+10+8+1、22+10+8+3+1、22+10+9+1、22+10+9+3+1、22+10+9+7+1、22+10+9+7+3+1、22+10+9+8+1、22+10+9+8+3+1、22+15+1、22+15+3+1、22+15+7+1、22+15+7+3+1、22+15+8+1、22+15+8+3+1、22+15+9+1、22+15+9+3+1、22+15+9+7+1、22+15+9+7+3+1、22+15+9+8+1、22+15+9+8+3+1、22+17+1、22+17+7+1、22+17+7+3+1、22+17+8+1、22+17+8+3+1、22+17+9+1、22+17+9+3+1、22+17+9+7+1、22+17+9+7+3+1、22+17+9+8+1、22+17+9+8+3+1、22+19+1、22+19+3+1、22+19+7+1、22+19+7+3+1、22+19+8+1、22+19+8+3+1、22+19+9+1、22+19+9+3+1、22+19+9+7+1、22+19+9+7+3+1、22+19+9+8+1、22+19+9+8+3+1、22+21+1、22+21+3+1、22+21+7+1、22+21+7+3+1、22+21+8+1、22+21+8+3+1、22+21+9+1、22+21+9+3+1、22+21+9+7+1、22+21+9+7+3+1、22+21+9+8+1、22+21+9+8+3+1、
23+1、23+3+1、23+7+1、23+7+3+1、23+8+1、23+8+3+1、23+9+1、23+9+3+1、23+9+7+1、23+9+7+3+1、23+9+8+1、23+9+8+3+1、23+10+1、23+10+7+1、23+10+7+3+1、23+10+8+1、23+10+8+3+1、23+10+9+1、23+10+9+3+1、23+10+9+7+1、23+10+9+7+3+1、23+10+9+8+1、23+10+9+8+3+1、23+15+1、23+15+3+1、23+15+7+1、23+15+7+3+1、23+15+8+1、23+15+8+3+1、23+15+9+1、23+15+9+3+1、23+15+9+7+1、23+15+9+7+3+1、23+15+9+8+1、23+15+9+8+3+1、23+17+1、23+17+7+1、23+17+7+3+1、23+17+8+1、23+17+8+3+1、23+17+9+1、23+17+9+3+1、23+17+9+7+1、23+17+9+7+3+1、23+17+9+8+1、23+17+9+8+3+1、
23+19+1、23+19+3+1、23+19+7+1、23+19+7+3+1、23+19+8+1、23+19+8+3+1、23+19+9+1、23+19+9+3+1、23+19+9+7+1、23+19+9+7+3+1、23+19+9+8+1、23+19+9+8+3+1、23+21+1、23+21+3+1、23+21+7+1、23+21+7+3+1、23+21+8+1、23+21+8+3+1、23+21+9+1、23+21+9+3+1、23+21+9+7+1、23+21+9+7+3+1、23+21+9+8+1、23+21+9+8+3+1、24+1及び25+1である;
ここで上記のリストは、以上に開示する態様1)から25)の従属関係に基づき可能とされ、また意図されているさらなる態様についての限定とは解釈されない。上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「+」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「4+3+1」は、態様4)であって、態様3)に従属し、態様1)に従属することを意味し、すなわち、態様「4+3+1」は、態様3)及び4)の特徴によりさらに限定された態様1)の化合物に相当する。
、梅毒性)血管炎を含む大動脈炎;並びに深部静脈血栓及び静脈瘤の合併症を含む、静脈炎及び血栓症を含む近位及び末梢静脈の障害を含む。
。炎症性の又は免疫学的な要素を伴う他の障害は、後天性免疫不全症候群(AIDS)、らい病、セザリー症候群及び新生物随伴症候群を含む。
神経因性疼痛は特に、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、HIV関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、神経因性疼痛状態は、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み(知覚異常および異常感覚)、触れられた際の感受性の増大(知覚過敏)、無害な刺激後の痛みの感覚(動的、静的、熱的又は冷感異痛症)、侵害性刺激に対する感受性の増大(熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症)、刺激の除去後の痛みの感覚の継続(痛覚過敏)又は選択的感覚経路の不在または欠損(痛覚鈍麻);を含む。
慢性関節痛状態は特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎;を含む。
機能性腸障害に伴う痛みは特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群;を含む。
2) アルツハイマー病、並びにクロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)及び新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病(nvCJD);アミロイドーシス;筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症及び他の脱髄症;脳動脈硬化症及び血管炎;側頭動脈炎;重症筋無力症;ハンチントン病;レビー小体型認知症;及びパーキンソン病;を含むが、これらに限定されない他の認知症性疾患;等の神経変性及び神経炎症性疾患;
3) 関節リウマチ、骨関節炎、痛風若しくは結晶性関節症;椎間板変性等の関節炎;顎関節変性;骨粗鬆症、ページェット病又は骨壊死等の骨リモデリング疾患;多発性軟骨炎;強皮症;混合結合組織病;脊椎関節症;歯周炎等の歯周病;ベーチェット病;原発性及び続発性シェーグレン症候群;全身性硬化症及び限局性強皮症;全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病及び未分化結合組織疾患;皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患;リウマチ性多発筋痛症;罹患関節を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎及び関連症候群並びにリウマチ熱およびその全身性合併症;巨細胞動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎並びにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリン及び異常タンパクに関連する血管炎を含む血管炎;マックル−ウエルズ症候群及び家族性アイルランド熱、菊池病;並びに薬物誘発性関節痛、腱炎及び筋障害;等の骨関節疾患;
4) 慢性閉塞性肺疾患(COPD);嚢胞性線維症;肺気腫;サルコイドーシス;農夫肺及び関連疾患;結核の合併症としての線維症を含む肺線維症;及び気道の炎症及び分
泌症状を伴う慢性咳等の閉塞性気道疾患;
5) 炎症性及び自己免疫性心筋症等の心血管疾患;
6) 網膜に悪影響を与える変性又は炎症性の障害等の眼疾患;
7) 乾癬、火傷、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎若しくは他の湿疹性皮膚疾患;及び円板状エリテマトーデス等の皮膚疾患;
8) 肝線維症及び肝硬変;胆嚢炎;急性及び慢性の両方の膵臓炎;クローン病;潰瘍性大腸炎を含む大腸炎;及び過敏性腸疾患/症候群等の腹腔及び消化管疾患;
9) 間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎;ネフローゼ症候群;並びに急性及び慢性の(間質性)膀胱炎を含む膀胱炎等の泌尿生殖器疾患;並びに
10) 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群及び抗リン脂質症候群等のその他の自己免疫性及びアレルギー性障害。
1) 痛みであって、急性疼痛;慢性疼痛;捻挫および筋挫傷に伴う痛み;慢性関節痛;リウマチ熱に伴う痛み;筋骨格痛(好ましい);腰部頚部痛;炎症性疼痛;神経因性疼痛(好ましい);内臓痛;インフルエンザまたは他のウイルス感染症に伴う痛み;癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み;関節及び骨痛;非定型顔面痛;偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難;緊張型頭痛および群発頭痛を含む頭痛;心筋虚血に伴う痛み;機能性腸障害に伴う痛み;交感神経依存性疼痛;筋炎;癌化学療法に伴う痛み;及び術後痛を意味する上記痛み;
神経因性疼痛は、特に糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、HIV関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み(知覚異常および異常感覚)、触れられた際の感受性の増大(知覚過敏)、無害な刺激後の痛みの感覚(動的、静的、熱的または冷感異痛症)、侵害性刺激に対する感受性の増大(熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症)、刺激の除去後の痛みの感覚の継続(痛覚過敏)又は選択的感覚経路の不在または欠損(痛覚鈍麻)を含む神経因性疼痛状態;
特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎を含む慢性関節痛;
特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群を含む機能性腸障害に伴う痛み;
2) 関節リウマチ及び骨関節炎;
3) 慢性閉塞性肺疾患(COPD);及び
4) クローン病。
れる塩は、医薬として、たとえば(特に経口等の)経腸又は(局所的適用又は吸入を含む)非経口投与用の医薬組成物の形態で使用することができる。
場合によっては、包括的な基、R1、R2、R3、X及びnは、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基(PG)の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である(例えば、「Protective Groups in
Organic Synthesis」T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Wiley−Interscience、1999参照)。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。
式(Ia)の化合物は、HOBt/EDC.HCl、TBTU、T3P又はHATU等の標準的なアミドカップリング試薬及びDIPEA等の塩基を用い、DCM、THF又はDMF等の溶媒中、好ましくはRTから45℃の間の温度にて、酸(II)をアミン(III)により反応させることにより製造することができる(スキーム1)。
ることにより合成することができる。
クロアルキル−ボロン酸誘導体(例えば、エチルボロン酸)を用いて行うことができる。
次いで、例えば、NaOH、NaOMe、NaOEt又はAcO−(C2−C3)アルキル−ONaによる各臭化ベンジルの置換反応により、式(XIII)の化合物から製造することができる。
トリブチルスタニルアセテートを用いたStille型のカップリング反応、及び(2) 次いで、THF等の溶媒中、好ましくは0℃からRTの間の温度にて、LiAlH4による対応するエステルの還元、及び任意に(3) 次いで、DMF等の溶媒中、(C1−C2)アルキル−L又はヒドロキシ−(C2−C3)アルキル−L(式中、Lは、ブロミド又はヨージド等の脱離基を表す。)等の適宜なアルキル化剤(例えば、ヨードメタン)の存在下、K2CO3又はCs2CO3等の塩基を用いたアルキル化反応により、式(XI)の化合物から製造することができる。
ましい出発物質は、アミノ−官能基がフタルイミド基等の保護基で保護され、かつ、Raがアリール又はアリール−(C1−C2)アルキルを表す、式(IIIa)のアミンである。式(XII)の化合物の式(X)の化合物への変換の好ましい出発物質は、Raがアリールを表す式(VIII)のアルデヒドである。式(XIII)の化合物の式(X)の化合物への変換の好ましい出発物質は、Raがアリールを表す式(V)のニトリルである。
存在下、O−メチルヒドロキシルアミン等の標準的な条件を用いたオキシム形成による、式(XVI)の化合物の形成と、(2) BH3等の還元剤の存在下、THF等の溶媒中、好ましくはRTから60℃の間の温度における、水素化反応、を経る2工程で製造することができる(スキーム5)。R2がメチルを表す式(IIIf)の化合物は、上記の条件下で製造することができる。
たStrecker縮合により、Rdがアリール又はヘテロアリールを表すアルデヒド(XIX)から製造することができる。MeOH中NH3等の溶媒中、ラニーニッケル等の触媒の存在下におけるアミノニトリル(XX)の水素化により、YがO又はCF2を表す各アミン(IIIi)が得られる。R2がメチルを表す式(IIIj)の化合物は、上記の条件下で製造することができる。
用いて、ケトン(XXIII)のシアノ化を介して製造することができる(スキーム9)。シアノヒドリン(XXIV)の還元は、上記の式(XXII)の化合物について記載するようにして行うことができる。R2がメチルを表す式(IIIo)の化合物は、上記の条件下で製造することができる。
(この項において、及び明細書の上記の部分において使用される)略語:
Ac アセチル
AIBN アゾビスイソブチロニトリル
anh. 無水物
aq 水溶液
ATP アデノシン−5’−三リン酸
CC カラムクロマトグラフィー
cDNA 相補的デオキシリボ核酸
CNS 中枢神経系
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
DNA デオキシリボ核酸
DPPA ジフェニルホスフォリルアジド
Et エチル
EDC.HCl N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−
エチルカルボジイミド塩酸塩
FCS 牛胎児血清
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
h 時間
HATU 2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3
−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
Hept ヘプタン
HMDA ヘキサメチルジシラジド
HOAT 1−ヒドロキシ−7−アザ−ベンゾトリアゾール
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HV 高真空
ID 内径
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
M モル濃度
Me メチル
min 分
MTBE メチルtert.−ブチルエーテル
N 規定度
NBS N−ブロモスクシンイミド
NFSI N−フルオロベンゼンスルホンイミド
NMR 核磁気共鳴
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PG 保護基
Rf 保持係数
RNA リボ核酸
RT 室温
sat. 飽和
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
tBu tert.−ブチル
TFA トリフルオロ酢酸
TFFA トリフルオロ酢酸無水物
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチル−シリル
T3P プロピルホスホン酸無水物
tR 保持時間
UV 紫外線
Vis 可視
使用した定性分析法
NMR:Brucker Avance 400、400MHz;化学シフトは、使用する溶媒と比較してppmで示す;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項、br=広域、結合定数はHzで示す。
使用した精製方法
カラムクロマトグラフィー(CC)(方法G)は、シリカゲル60 Merck(0.063−0.200mm)又はBiotageの充填済カートリッジ(SNAP KP−SIL(登録商標)、SNAP KP−NH(登録商標)、Isolute(登録商標))を用いて行った。
カラム:Macherey−Nagel Nucleosil SiOH、10μM、21x100mm。
溶出液:A=Hept、B=EtOAc、C=MeOH
XBridge:カラム Waters XBridge C18、10μm、30x75mm
酸性:溶出液:A=0.5%のギ酸を含むH2O、B=CH3CN
塩基性:溶出液:A=0.125%のNH4OHを含むH2O、B=CH3CN
無極性勾配:3.5分に渡り30%Bから95%Bへ、次いで2.5分に渡り95%B
順相勾配:4分に渡り20%Bから95%Bへ、次いで2分に渡り95%B
極性勾配:4分に渡り10%Bから95%Bへ、次いで2分に渡り95%B
高極性勾配:3分に渡り5%Bから50%Bへ、次いで1分に渡り50%Bから95%Bへ、そして最後に2分に渡り95%B
超強極性勾配:1分に渡り0%B、次いで2.5分に渡り0%Bから20%Bへ、次いで0.5分に渡り20%Bから95%Bへ、そして最後に2分に渡り95%B
A. 前駆体と中間体の製造:
A.1 カルボン酸誘導体(II)の合成
A.1.1 3−フルオロ−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸の合成
A.1.1.1 フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸の合成
フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサルデヒド(67mmol)[J.Heterocyclic Chem.、23、1465(1986)]を52mLのH2O中に
懸濁したものに、NaH2PO4(67mmol)、260mLのt−BuOH、71mLの2−メチル−2−ブテンを添加し、次いで、0℃にて、NaClO2(100mmol)を少しずつ添加した。15min後、冷却浴を除き、反応液をRTにて24h撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。水相を1N HCl溶液で酸性化し、次いで、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の化合物をベージュ色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.41min;[M+H]+:164.21。
フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸(53mmol)を85mLのDCM中に懸濁したものに、EDC.HCl(58mmol)、DMAP(16mmol)及び4.3mLのMeOHを添加した。ベージュ色の懸濁液をRTにて2h撹拌した。反応混合物をを50mLのDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液でクェンチした。有機相を、飽和NH4Cl水溶液で3回、塩水(brine)で1回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の化合物を灰色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.56min;[M+H]+:178.14。
フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 メチルエステル(48mmol)を180mLのMeOH中に懸濁したものに、NaOAc(97mmol)を添加した。フラスコを脱気し、アルゴンで3回充填し、20%含水Pd(OH)2炭素(1000mg)を添加し、反応液を、水素雰囲気下にて、20h撹拌した。次いで、それをセライトの2cmパッド上でろ過し、EtOH(50mL)及びEtOAc(50mL)で洗浄した。ろ液を真空濃縮して、所望の化合物を無色のオイルとして得た。LC−MS(A):tR=0.40min;[M+H]+:180.26。
LiHMDA(1.4mmol、THF中1M)を1mLのTHF中に溶解したものに、2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 メチルエステル(0.56mmol)を1mLのTHFに溶解したものを、−78℃にて添加した。45分後、1mLのTHF中に溶解したNFSI(0.83mmol)を、引き続き−78℃にて滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、ゆっくりとRTまで温まるようにした。反応を飽和NaHCO3水溶液でクェンチし、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。Hept/EtOAc(7/3から3/7へ)を用いてCCで精製して、所望の生成物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.48min;[M+H]+:198.20。
3−フルオロ−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 メチルエステル(0.30mmol)を、3mLのEtOHと2mLのMeOH中に溶解したものに、LiOH.H2O(0.33mmol)を1mLのH2O中に溶解したものを添加した。反応液をRTにて50min撹拌した。反応混合物を10mLのEtOAcで希釈し、水で2回抽出した。水相をpH3に酸性化し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.20min;[M+H]+:184.08。
2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 メチルエステル(21.2mmol)を、20mLのEtOHと15mLのMeOH中に溶解したものに、LiOH.H2O(23.3mmol)を6mLのH2O中に溶解したものを添加した。RTにて1h撹拌した後、反応混合物を20mLのEtOAcで希釈し、水で2回抽出した。水相をpH3に酸性化し、EtOAcで5回、DCMで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物をベージュ色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.25min;[M+H]+:166.00。
A.1.3.1 3−(2−クロロピリジン−3−イル)−3−ヒドロキシプロパン酸 エチルエステルの合成
14.5mLのジイソプロピルアミンを336mLのTHF中に溶解したものに、49mLのn−BuLi(ヘキサン中2.5M)を0℃にて添加した。混合物を0℃にて15min撹拌し、−78℃に冷却した後、10mLのEtOAcを滴下した。さらに30分後、84mLのTHF中に溶解した2−クロロ−3−ピリジンカルボキサルデヒド(84.8mmol)の溶液を添加した。混合物を−78℃にて30min撹拌し、次いで、RTに温めた。1.5h撹拌した後、反応を飽和NaHCO3水溶液でクェンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。CC(KP−SIL(登録商標)、Biotage製)(Hept/EtOAc(10/1)からEtOAcへ)で精製して、所望の化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS(A):tR=0.51min;[M+H]+:230.19。
3−(2−クロロピリジン−3−イル)−3−ヒドロキシプロパン酸 エチルエステル(66.7mmol)を47mLのTHF中に溶解したものに、LiAlH4(100mmol)を219mLのTHF中に懸濁したものを0℃にて添加した。混合物を0℃にて1h撹拌し、次いで、3.8mLの水、3.8mLの15%NaOH水溶液及び11.4mLの水を連続的に添加することによりクェンチした。混合物をろ過し、残渣をMTBEとEtOAcで洗浄した。ろ液をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮し、所望の生成物を黄色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.29min;[M+H]+:188.19。
1−(2−クロロピリジン−3−イル)プロパン−1,3−ジオール(62.9mmol)とKOtBu(189mmol)を、240mLのtBuOH(3Åモレキュラーシーヴ上で乾燥。)中に混合したものを、80℃に2.5h加熱した。次いで、反応混合物を体積が約1/4になるまで濃縮し、水で希釈し、DCMで5回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。MeOH/DCM(99/1から95/5へ)を用いてCC(KP−SIL(登録商標)、Biotage製)で精製して、所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。LC−MS(A):tR=0.13min;[M+H]+:152.21。
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−オール(21mmol)を80mLのDCM中に混合したものに、2.3mLの塩化チオニルを0℃にて添加した
。反応混合物を0℃にて10min、次いで還流下にて30min撹拌した。RTに冷却した後、飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物をオレンジ色のオイルとして得た。LC−MS(A):tR=0.41min;[M+H]+:170.01。
4−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン(18.7mmol)を60mLのDMF中に混合したものに、KCN(56.1mmol)を添加し、混合物を90℃にて一晩撹拌した。RTに冷却した後、混合物を0.5M NaOH水溶液で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせたものを再び0.5M NaOH水溶液と塩水で1回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。CC(KP−SIL(登録商標)、Biotage製)(Hept/EtOAc(4/1)からEtOAcへ)で精製して、所望の化合物を黄色のオイルとして得た。LC−MS(A):tR=0.28min;[M+H]+:161.10。
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリル(8.87mmol)を17.6mLの32%HCl水溶液中に溶解したものを、90℃にて3h撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残った固形物をMeOH中に懸濁し、ろ過した。溶媒を蒸発させて、所望の生成物を黄色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.15min;[M+H]+:180.27。
A.1.4.1 4−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリルの合成
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリル(0.62mmol)を4.5mLのTHF中に溶解したものに、NaHMDA(0.75mmol、THF中1M)を−78℃にて添加した。1h後、NFSI(0.75mmol)を0.5mLのTHF中に溶解したものを、−78℃にて添加した。混合物を、−78℃にて30min、0℃にて2h、そして最後にRTにて一晩撹拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液でクェンチし、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。CC(KP−SIL(登録商標)、Biotage製)(HeptからHept/EtOAc(4/1)へ)で精製して、所望の化合物を無色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.50min;[M+H]+:179.23。
4−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリル(0.09mmol)を0.2mLの32%HCl水溶液中に溶解したものを、90℃にて3h撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、HV下で乾燥して、所望の生成物を黄色のオイルとして得た。LC−MS(A):tR=0.15min;[M+CH3CN+H]+:239.23。
A.2.1 2−アミノ−2−シクロヘプチルエタノールの合成
A.2.1.1 2−アミノ−2−シクロヘプチル酢酸 tert−ブチルエステルの合成
N−(ジフェニルメチレン)グリセリン tert−ブチルエステル(6.83mmol)と(R)−4,4−ジブチル−2,6−ビス(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3H−ジナフトール[7,6,1,2−cde]アゼピニウム ブロミド(6.84μmol)を、45mLのトルエン中に溶解したものに、シクロヘプチル
ブロミド(8.2mmol)とCsOH H2O(34.2mmol)を−10℃にて順番に添加した。反応混合物を、−10℃にて10min、次いでRTにて4日間撹拌した。さらなる(R)−4,4−ジブチル−2,6−ビス(3,4,5−トリフルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−3H−ジナフトール[7,6,1,2−cde]アゼピニウム ブロミド(6.84μmol)を添加し、撹拌をRTにてさらに24h続けた。反応を水でクェンチし、DCMで3回抽出した。有機層を合わせたものを合わせ、濃縮し、残渣を100mLのTHF中に再溶解した。100mLの0.5Mクエン酸水溶液を添加し、混合物をRTにて4h撹拌した。混合物を体積が半量になるまで濃縮し、Et2Oで2回抽出した。水層を固体NaHCO3で塩基性化し、DCMで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色のオイルとして得た。LC−MS(A):tR=0.61min;[M+H]+:228.29。
3.43mLのLiAlH4(THF中1M)を8mLのTHF中に溶解したものに、2−アミノ−2−シクロヘプチル酢酸 tert−ブチルエステル(1.72mmol)を3mLのTHF中に溶解したものを、0℃にて添加した。氷浴を除き、撹拌をRTにて1h続けた。反応混合物を0℃に冷却し、水と1M NaOH溶液でクェンチし、セライトのパッド上でろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を1M NaOH溶液でpH8−9に塩基性化し、次いで、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、粗製生成物を黄色のオイルとして得た。粗製物を3mLのEt2O中に溶解し、HClの4Mジオキサン溶液を0℃にて滴下した。得られた沈殿物をろ過により分離し、真空乾燥して、対応するHCl塩を黄色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.39min;[M+H]+:158.14。
A.2.2.1 2,4−ジクロロ−6−フルオロベンゾニトリルの合成
2,4−ジクロロ−6−フルオロベンズアミド(5.07mmol)(US20060178386)を74mLのDCM中に溶解したものに、Et3N(15.2mmol)、次いでTFAA(10.1mmol)を0℃にて添加した。30min後、水を添加し、有機層を分離し、真空濃縮した。Hept/EtOAc(4/1から1/3へ)を用いてCC(KP−SIL(登録商標)、Biotage製)で精製して、所望の化合物を無色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.80min;1H NMR((CD3)2SO) δ:7.94(s、1H)、7.91(s、1H)。
2,4−ジクロロ−6−フルオロベンゾニトリル(3.87mmol)を15mLのTHF中に溶解したものに、BH3の溶液(15.5mmol、THF中1M)を添加し、混合物を60℃にて1h撹拌した。0℃に冷却した後、水、次いでMeOHを添加し、次いで混合物を70℃に10min加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水とEtOAc中に取った。水相を分離し、1M NaOHで塩基性化し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色のオイルとして得た。LC−MS(A):tR=0.39min;[M+CH3CN+H]+:234.90。
A.2.3.1 2−(2−ブロモ−4,6−ジクロロベンジル)イソインドリン−1,3−ジオンの合成
1−ブロモ−2−(ブロモメチル)−3,5−ジクロロベンゼン(1.98mmol)[J.Med.Chem.、35(22)、4221(1992)]を10mLのCH3CN中に溶解したものに、フタルイミド(1.98mmol)とK2CO3(5.93mmol)を添加した。反応混合物を、50℃にて6h、次いでRTにて一晩撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物をDCMで3回抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物をベージュ色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.99min;1H NMR(CDCl3) δ:7.91−7.71(m、4H)、7.57(s、1H)、7.41(s、1H)、5.13(s、2H)。
2−(2−ブロモ−4,6−ジクロロベンジル)イソインドリン−1,3−ジオン(1.96mmol)を、16mLのトルエンと0.8mLの水中に溶解したものに、K3PO4(6.85mmol)、トリフェニルホスフィン(0.23mmol)、シクロプロピルボロン酸(2.35mmol)及びPd(OAc)2(0.15mmol)を添加した。さらなるシクロプロピルボロン酸(1.96mmol)とPd(OAc)2(0.15mmol)を添加して、混合物を80℃にて24h撹拌した。反応混合物を80℃にてさらに4日間撹拌し、RTに冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクェンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、粗製の白色の固体を得た。この固体を15mLのEtOH中に再溶解し、12.6mLのヒドラジン一水和物を添加した。RTにて30min撹拌した後、EtOAcを添加した。水相を1M
NaOH溶液で塩基性化し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、濃縮した。CC(KP−NH(登録商標)、Biotage製)で精製して、所望の化合物を赤/茶色のオイルとして得た。LC−MS(A):tR=0.60min;[M+H]+:216.15。
2−(2−ブロモ−4,6−ジクロロベンジル)イソインドリン−1,3−ジオン(4.31mmol)を、35mLのトルエンと1.7mLの水中に溶解したものに、K3PO4(15.1mmol)、トリフェニルホスフィン(0.50mmol)、エチルボロン酸(4.31mmol)及びPd(OAc)2(0.32mmol)を添加した。さらなるエチルボロン酸(2.1mmol)とPd(OAc)2(0.32mmol)を添加し、混合物を80℃にて48h撹拌した。反応混合物を80℃にてさらに3日間撹拌し、RTに冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクェンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、白色の固体を得た。この固体を20mLのEtOH中に再溶解し、10.3mLのヒドラジン一水和物を添加し、混合物をRTにて35min撹拌した。EtOAcを添加し、水相を1M NaOH溶液で塩基性化し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、濃縮して、両生成物の混合物をオレンジ色のオイルとして得た。
LC−MS(A):tR=0.51min;[M+H]+:204.05。(2,4−ジクロロ−6−エチルベンジルアミン)。
LC−MS(A):tR=0.49min;[M+H]+:202.04。(2,4−ジクロロ−6−ビニルベンジルアミン)。
2,4−ジクロロ−6−メチルベンゾニトリル(16.9mmol)を34mLのクロロベンゼン中に溶解したものを50℃に加熱し、NBS(18.6mmol)を添加した。フラスコをArでパージした後、引き続き50℃にて、AIBN(1.69mmol)を一度に添加した。次いで、反応混合物を78℃にて撹拌した。2h及び4h後、さらなるAIBN(1.69mmol)を添加し、78℃での加熱を一晩続けた。次いで、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をEt2O中に再溶解し、残った固形物をろ過により除去した。ろ液を2N HCl溶液と塩水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。CC(KP−SIL(登録商標)、Biotage製)(HeptからEtOAcへ)で精製して、所望の化合物を黄色がかった固体として得た。LC−MS(A):tR=0.88min;1H NMR((CD3)2SO) δ:8.02(2、1H)、7.92(s、1H)、4.79(s、2H)。
2−(ブロモメチル)−4,6−ジクロロベンゾニトリル(15.1mmol)を30mLのAcOH中に溶解したものに、NaOAc(75.7mmol)を添加した。懸濁液を100℃に2h加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMと水の間で分画した。有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。Hept/EtOAc(95/5から30/70へ)を用いてCC(KP−SIL(登録商標)、Biotage製)で精製して、所望の化合物を白色の固体として得た。LC−MS(B):tR=0.88min;1H NMR((CD3)2SO) δ:8.02(s、1H)、7.76(s、1H)、5.23(s、2H)、2.12(s、3H)。
3,5−ジクロロ−2−シアノベンジルアセテート(11.7mmol)を50mLのTHF中に溶解したものに、BH3の溶液(50mmol、THF中1M)を添加した。反応混合物を75℃に7h加熱し、次いで0℃に冷却した。水、次いでMeOHを添加し、混合物を濃縮した。残渣を水とEtOAc中に取り、1N HCl溶液で酸性化し、DCMで抽出した。次いで、水相を1M NaOH溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。CC(DCM/Et3N(99/1)からDCM/MeOH/Et3N(90/10/1)へ)で精製して、所望の化合物をピンク色がかった固体として得た。LC−MS(B):tR=0.42min;1H NMR((CD3)2SO) δ:7.46(s、1H)、7.38(s、1H)、4.60(s、2H)、3.76(s、2H)。
A.2.6.1 2,4−ジクロロ−6−メトキシベンズアルデヒドの合成
4,6−ジクロロサリチルアルデヒド(2.69mmol)を5mLのDMF中に溶解したものに、K2CO3(5.39mmol)、次いでヨードメタン(2.96mmol)を添加した。反応混合物を50℃に3.5h加熱した。RTにて、混合物をEtOAcで希釈し、水で3回、次いで塩水で洗浄した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物をベージュ色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.78min;1H NMR((CD3)2SO) δ:10.30(s、1H)、7.36(s、1H)、7.32(s、1H)、3.39(s、3H)。
合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の化合物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.73min;[M+H]+:220.14。
2,4−ジクロロ−6−メトキシベンズアルデヒドオキシム(2.24mmol)を3mLのAcOH中に懸濁したものを0℃に冷却し、亜鉛末(8.53mmol)を添加した。反応混合物をRTにて2h撹拌した。それをセライトのパッド上でろ過し、EtOAcとMeOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、水中(pH4、2N HCl溶液による)に再溶解した。それをEtOAcで1回洗浄し、水相を1M NaOH溶液で塩基性化し、EtOAcとDCMで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.47min;[M+CH3CN+H]+:246.99。
A.2.7.1 2−(3,5−ジクロロ−2−ホルミルフェノキシ)酢酸エチルの合成4,6−ジクロロサリチルアルデヒド(3.72mmol)を5mLのDMF中に溶解したものに、Cs2CO3(3.72mmol)、次いで、KI(3.72mmol)と2−ブロモ酢酸エチル(8.68mmol)を添加した。反応混合物を100℃に4h加熱し、次いで、RTにて3日間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で3回、次いで塩水で洗浄した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。CC(KP−SIL(登録商標)、Biotage製)(Hept/EtOAc(4/1)からEtOAcへ)で精製して、所望の化合物をベージュ色の固体として得た。LC−MS(B):tR=0.86min;[M+H]+:227.12。
2−(3,5−ジクロロ−2−ホルミルフェノキシ)酢酸エチル(1.48mmol)を2.5mLのDMF中に溶解したものを0℃に冷却し、NaOAc(1.62mmol)、次いでヒドロキシアミン HCl(1.62mmol)を添加した。氷浴を除き、反応混合物をRTにて1.5h撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水と塩水で1回洗浄した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。HeptとEtOAcを用いてCC(KP−SIL(登録商標)、Biotage製)で精製して、所望の化合物を白色の固体として得た。LC−MS(B):tR=0.81min;[M+H]+:292.25。
2−(3,5−ジクロロ−2−((ヒドロキシイミノ)メチル)フェノキシ)酢酸エチル(1.15mmol)を2mLのAcOH中に懸濁したものを、0℃に冷却し、亜鉛末(4.36mmol)を添加した。反応混合物をRTにて1h撹拌した。それをセライトのパッド上でろ過し、EtOAcとMeOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、水中(pH4、2N HCl溶液による)に再溶解した。それをEtOAcで1回洗浄し、水相を1M NaOH溶液で塩基性化し、EtOAcDCMで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を白色の固体として得た。LC−MS(B):tR=0.46min;[M+H]+:236.01。
A.2.8.1 3−(ブロモメチル)−2−クロロベンゾニトリルの合成
2−クロロ−3−メチルベンゾニトリル(6.6mmol)を25mLのクロロベンゼン
中に溶解したものを50℃に加熱し、NBS(7.9mmol)を添加した。フラスコをArでパージした後、引き続き50℃にて、AIBN(0.66mmol)を一度に添加した。反応混合物を80℃にて2h撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をEt2O中に再溶解し、1N HCl溶液と塩水で3回洗浄した。それをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。CC(KP−SIL(登録商標)、Biotage製)(HeptからHept/EtOAc(85/15)へ)で精製して、所望の化合物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.78min;1H NMR((CD3)2SO) δ:7.98(m、2H)、7.58(t、1H)、4.80(s、2H)。
3−(ブロモメチル)−2−クロロベンゾニトリル(0.87mmol)を9mLのDMF中に溶解したものに、NaN3(1.3mmol)を添加し、得られた茶色の溶液をRTにて20min撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水と塩水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製のアジドを4.3mLのTHFと0.1mLの水中に再溶解した。トリフェニルホスフィン(1.04mmol)を添加し、混合物をRTにて一晩撹拌した。反応混合物を0.1N HCl溶液でpH3になるまで酸性化し、それをEt2Oで3回抽出した。水相を1M NaOH溶液で塩基性化し、DCMで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色がかったオイルとして得た。LC−MS(A):tR=0.31min;[M+CH3CN+H]+:208.04。
2−クロロ−3−メチルベンゾニトリルを3−クロロ−4−メチルベンゾニトリルで置き換えて、本化合物を2−クロロ−3−シアノベンジルアミンと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.31min;[M+CH3CN+H]+:208.06。
A.2.10.1 2,4−ジクロロ−6−トリフルオロメチルフェニル酢酸 メチルエステルの合成
CuCl2(3.0mmol)を30mLのCH3CN中に懸濁したものに、tBu−亜硝酸(4.1mmol)を添加し、次いで、1,1−ジクロロエチレン(39.1mmol)を滴下した。2,4−ジクロロ−6−トリフルオロメチルアニリン(2.2mmol)を2mLのCH3CN中に溶解したものをゆっくりと添加した。RTにて一晩撹拌した後、反応を25%HCl水溶液でクェンチし、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥した。溶媒除去後、粗製物を3mLのMeOH中に再溶解した。NaOMeの30%MeOH溶液を2.4mL添加した後、混合物を5h還流した。次いで、1.8mLの濃H2SO4をRTにて添加し、混合物を1h還流加熱した。真空濃縮の後、得られた固形物を水とDCMの間で分画した。水相をDCMで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥した。Hept/EtOAc(10/1)を用いたCCによる精製により、所望の生成物を黄色がかったオイルとして得た。LC−MS(A):tR=0.93min;1H NMR((CD3)2SO) δ:8.11(s、1H)、7.88(s、1H)、3.97(s、2H)、3.65(s、3H)。
2,4−ジクロロ−6−トリフルオロメチルフェニル酢酸 メチルエステル(0.93mmol)を3mLのTHF中に溶解したものに、LiOH水溶液(2.8mmol、2M)を添加した。RTにて3日間撹拌した後、水を添加し、混合物をEtOAcで2回抽出した。水相を1N HCl溶液でpH2−3に酸性化し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を白色の固体
として得た。LC−MS(A):tR=0.78min;1H NMR((CD3)2SO) δ:12.8(brs、1H)、8.08(s、1H)、7.86(s、1H)、3.86(s、2H)。
A.2.11.1 2,4−ジクロロ−6−(メトキシメチル)ベンゾニトリルの合成
2−(ブロモメチル)−4,6−ジクロロベンゾニトリル(1.04mmol)(A.2.5.1)を2.5mLのMeOH中に懸濁したものに、NaOMe溶液(1.27mmol、MeOH中0.5M)を添加した。反応混合物を50℃に1h加熱した。混合物を真空濃縮し、EtOAc中に再溶解し、次いで、それをKHSO4水溶液で2回、飽和NaHCO3水溶液で2回、そして塩水で1回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮し、所望の生成物をオレンジ色のオイルとして得た。LC−MS(A):tR=0.84min;1H NMR((CD3)2SO) δ:7.97(s、1H)、7.67(s、1H)、4.59(s、2H)、3.37(s、3H)。
BH3の溶液(3.5mL、THF中1M)を、2,4−ジクロロ−6−(メトキシメチル)ベンゾニトリル(0.88mmol)を3mLのTHF中に溶解したものに添加した。反応混合物を60℃に2h加熱した。0℃にて、3.5mLのMeOHを滴下し、ガスの発生が止むまで混合物を撹拌した。引き続き冷却下にて、10%NaOH水溶液を添加した。溶媒を真空除去し、残渣を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物をオレンジ色のオイルとして得た。LC−MS(A):tR=0.45min;[M+H]+:220.26。
2−クロロ−3−メチルベンゾニトリルを1−クロロ−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンで置き換えて、本化合物を2−クロロ−3−シアノベンジルアミンと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.44min;[M+CH3CN+H]+:250.99。
A.2.13.1 5,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン O−メチルオキシムの合成
5,7−ジクロロ−1−インダノン(0.34mmol)を2mLのMeOH中に溶解したものに、O−メチルヒドロキシアミン HCl(0.34mmol)を添加した。反応混合物をRTにて17h撹拌し、次いで、50℃に24h加熱した。混合物をRTに冷却し、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.99min;[M+H]+:229.96。
BH3の溶液(0.6mL、THF中1M)を、5,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン O−メチルオキシム(0.31mmol)を1mLのTHF中に溶解したものに添加した。反応混合物を60℃に3日間加熱した。1M NaOH水溶液を添加し、60℃での加熱をさらに24h続けた。溶媒を真空除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を無色のオイルとして得た。LC−MS(A):tR=0.46min;[M+H]+:202.03。
分取用キラルHPLC(Daicel、ChiralPak AY−H、5μm、20x250mm;Hept/EtOH、90/10 0.1%DEA、流速16mL/min)を用いて、rac 5,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミンを、各エナンチオマーに分離した。検出:UV210nm。
エナンチオマーA:tR=7.57min;
エナンチオマーB:tR=8.59min。
3−(ブロモメチル)−2−クロロベンゾニトリルを1−ブロモ−2−(ブロモメチル)−3,5−ジクロロベンゼン[J.Med.Chem.、35(22)、4221(1992)]で置き換えて、本化合物を2−クロロ−3−シアノベンジルアミンと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.45min;[M+CH3CN+H]+:294.83。
A.2.15.1 2−((3,5−ジクロロ−2−シアノベンジル)オキシ)酢酸エチルの合成
2−(ブロモメチル)−4,6−ジクロロベンゾニトリル(1.3mmol)(A.2.5.1)と2−ヒドロキシ酢酸エチル(1.43mmol)を、7mLのTHF中に溶解したものに、NaH(1.95mmol、オイル中の60%分散液)を添加した。反応混合物をRTにて一晩撹拌し、次いで1M HCl溶液中に注いだ。混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。CC(KP−SIL(登録商標)、Biotage製)(HeptからHept/EtOAc(75/25)へ)で精製して、所望の化合物をオレンジ色のオイルとして得た。LC−MS(A):tR=0.82min;[M+H]+:287.89。
BH3の溶液(1.46mL、THF中1M)を、2−((3,5−ジクロロ−2−シアノベンジル)オキシ)酢酸エチル(0.36mmol)を1.5mLのMeOH中に溶解したものに添加した。反応混合物を60℃に3h加熱した。0℃にて、1.5mLのMeOHを滴下し、ガスの発生が止むまで混合物を撹拌した。引き続き冷却下にて、10%N
aOH水溶液を添加した。溶媒を真空除去し、残渣を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.43min;[M+H]+:250.20。
5,7−ジクロロ−1−インダノンを4,6−ジクロロ−1−インダノンで置き換えて、本化合物を5,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン(A.2.13)と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.50min;[M+CH3CN+H]+:242.63。
A.2.17.1 5−シアノ−5−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−オキソシクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
2−(6−クロロ−3−ピリジニル)−アセトニトリル(13.1mmol)を35mLのTHF中に溶解したものに、アクリル酸メチル(26.2mmol)とKOtBu(15.7mmol)を添加した。反応混合物をRTにて1h撹拌した。混合物を1N HCl溶液で酸性化し、次いで、DCMで2回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。Hept/EtOAc(90/10から50/50へ)を用いてCC(KP−SIL(登録商標)、Biotage製)で精製して、所望の化合物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.74min;[M+CH3CN+H]+:334.03。
5−シアノ−5−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−オキソシクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル(10.6mmol)とLiCl(21.1mmol)を、15mLの含水DMSO中に混合したものを、マイクロ波条件下にて、120℃に2h加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。Hept/EtOAc(95/5から20/80へ)を用いてCC(KP−SIL(登録商標)、Biotage製)で精製して、所望の化合物を黄色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.56min;[M+CH3CN+H]+:276.12。
1−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル(3.89mmol)を4mLのDCM中に溶解したものを−78℃に冷却し、DAST(7.78mmol)を滴下し、混合物を24h撹拌して、ゆっくりとRTに達するようにした。反応混合物を、氷冷下にて、飽和NaHCO3水溶液でクェンチし、DCMで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。Hept/EtOAc(90/10から50/50へ)を用いてCC(KP−SIL(登録商標)、Biotage製)で精製して、所望の化合物をベージュ色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.74min;[M+CH3CN+H]+:298.00。
1−(6−クロロピリジン−3−イル)−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボニト
リル(2.02mmol)を20mLのTHF中に溶解したものを、BH3をTHF中に溶解したもの(6.07mmol、1M)に添加した。還流しながら1h加熱した後、反応混合物を氷浴中で冷却した後、2N HCl溶液をゆっくりと添加した。次いで、混合物をさらに20min加熱還流した。反応混合物をDCMで2回抽出し、1N NaOH溶液で塩基性化し、DCMで3回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を黄色のオイルとして得た。LC−MS(A):tR=0.46min;[M+CH3CN+H]+:302.03。
A.2.18.1 2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−アセトニトリルの合成
4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(5.63mmol)を1mLのEt2O中に溶解したものに、TMSCN(6.19mmol)、次いでZnI2(0.28mmol)を添加した。0℃にて、4,4−ジフルオロピペリジンHCl(6.19mmol)とEt3N(11.8mmol)を、5mLのMeOH中に溶解したものを、温度を10℃未満に維持しながら滴下した。次いで、反応混合物を3h加熱還流した。RTに冷却した後、10%Na2CO3水溶液を添加し、混合物をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。CC(KP−NH(登録商標)、Biotage製)(HeptからHept/EtOAc(70/30)へ)で精製して、所望の化合物を白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.92min;[M+CH3CN+H]+:305.36。
2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−アセトニトリル(2.74mmol)を20mLのMeOH中NH3(7N)中に溶解したものに、0℃にて、チオフェン(0.1mmol、ジイソプロピルエーテル中4%)、次いでActimet M ラニー−ニッケル(0.82mmol)を添加した。反応混合物をRTに温めた。反応混合物を、水素雰囲気下にて、30h撹拌した。次いで、混合物をセライト上でろ過し、MeOHで洗浄し、真空濃縮した。残渣を5.5mLのEt2O中に再溶解し、2.8mLのHClの4Mジオキサン溶液を0℃にて滴下した。得られた沈殿物を0℃にて30min撹拌し、ろ過し、真空乾燥して、ろ過し、真空乾燥して、所望の生成物の対応するHCl塩を、白色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.65min;[M+CH3CN+H]+:309.02。
4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを6−メトキシ−ピリジン−3−カルボキサルデヒドで置き換え、4,4−ジフルオロピペリジンHClをモルフォリンで置き換えて、本化合物を2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−エタンアミン(A.2.18)と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.28min;[M+H]+:238.09。
4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを6−メチル−ピリジン−3−カルボキサルデヒドで置き換え、4,4−ジフルオロピペリジンHClをモルフォリンで置き換えて、本化合物を2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−エタンアミン(A.2.18)と類似の方法を用いて製造した
。LC−MS(A):tR=0.12min;[M+H]+:222.12。
4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを2−シクロプロピルピリミジン−5−カルバルデヒドで置き換え、4,4−ジフルオロピペリジンHClをモルフォリンで置き換えて、本化合物を2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−エタンアミン(A.2.18)と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.34min;[M+H]+:249.10。
A.2.22.1 メチル−D3−ボロン酸の合成
トリメチル ボレート(17.9mmol)を20mLの乾燥THF中に溶解したものに、メチル−D3−マグネシウム ヨージドの溶液(10.0mmol、Et2O中1M)を、10minに渡って、−78℃にて添加した。−78℃にて2h撹拌した後、5mLの1M HCl溶液を添加した。冷却浴を除き、混合物をRTに温めた。反応を塩水でクェンチし、Et2Oで希釈し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、3分の1の体積となるまで真空濃縮した。
シクロプロピルボロン酸を、新たに調製したメチル−D3−ボロン酸をEt2O中に溶解したもので置き換えて、本化合物を2,4−ジクロロ−6−シクロプロピルベンジルアミン(A.2.3)と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(D):tR=0.86min;[M+H]+:193.52。
5,7−ジクロロ−1−インダノンを5−クロロ−1−インダノンで置き換えて、本化合物を5,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン(A.2.13)と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.43min;[M+H]+:168.22。
5,7−ジクロロ−1−インダノンを7−クロロ−1−インダノンで置き換えて、本化合物を5,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン(A.2.13)と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.36min;[M+H]+:168.22。
5,7−ジクロロ−1−インダノンを7−ブロモ−1−インダノンで置き換えて、本化合物を5,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン(A.2.13)と類似の方法を用いて製造した。LC−MS(C):tR=0.48min;[M+H]+:211.98。
2,4,6−トリクロロベンゾニトリル(0.69mmol)を2mLのTHF中に溶解したものに、BH3の溶液(2.77mmol、THF中1M)を添加した。反応混合物を40℃に2h加熱し、次いで、RTに冷却した。1mLのMeOHを添加し、混合物をRTにて30min撹拌した。水を添加し、混合物を1M NaOH溶液で塩基性化し、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物をわずかに黄色のオイルとして得た。LC−MS(C):tR=0.5
1min;[M+H]+:210.13。
A.2.27.1 2−ブロモ−3−クロロ安息香酸 メチルエステルの合成
2−ブロモ−3−クロロ安息香酸(7.29mmol)を、20mLのDCMと1mLのDMF中に溶解したものに、1.06mLの塩化チオニルを添加した。RTにて一晩撹拌した後、5mLのMeOHを添加し、撹拌をRTにて1h続けた。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和NaHCO3水溶液を添加することによりクェンチし、DCMで2回抽出した。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を無色のオイルとして得た。LC−MS(C):tR=0.86min;[M+CH3CN+H]+:291.94。
2−ブロモ−3−クロロ安息香酸 メチルエステル(3.86mmol)を4mLのDMF中に溶解したものに、CuCN(4.24mmol)を添加し、反応混合物を90℃に一晩加熱した。10℃に冷却した後、10mLのEtOAcと3mLの1M NaOH溶液を添加し、撹拌をRTにて30min続けた。水相を分離し、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。分取用LC−MS(方法L)で精製して、所望の生成物を白色の固体として得た。LC−MS(C):tR=0.78min;[M+H]+:196.02。
A.2.28.1 5,7−ジクロロ−2−(ヒドロキシイミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンの合成
5,7−ジクロロ−1−インダノン(4.73mmol)を20mLのMeOH中に溶解したものに、tBu−亜硝酸(5.20mmol)と0.15mLの濃縮したHCl溶液を注意深く添加した。反応混合物を40℃に24h加熱し、真空濃縮し、EtOAc中に再溶解し、飽和NH4Cl水溶液で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。Hept/EtOAc(70/30)を用いてCCで精製して、所望の生成物を明茶色の固体として得た。LC−MS(C):tR=0.75min;[M+H]+:230.00。
5,7−ジクロロ−2−(ヒドロキシイミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(0.56mmol)を4mLのEtOH中に溶解したものに、Pd炭素(5mg)と0.1mLの25%HCl溶液を添加した。混合物を、水素雰囲気下にて、一晩撹拌した。次いで、それを2cmのセライトパッド上でろ過し、EtOH(20mL)とEtOAc(20mL)で洗浄した。ろ液を真空濃縮して、所望の生成物を茶色のオイルとし
て得た。LC−MS(C):tR=0.50min;[M+H]+:216.06。
B.1 式(Ia)の化合物の合成(一般的方法)
各酸(II)(0.61mmol)を5mLのDCM中に溶解したものに、0.3mLのDIPEA、HOBT(0.78mmol)及びEDC.HCl(0.78mmol)を添加し、次いで、2mLのDCM中に溶解した各アミン(III)(0.61mmol)を添加した。混合物をRTにて6h撹拌し、次いで、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液と水で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮し、粗製物を前述の精製法で精製して、所望のアミド(Ia)を得た。
式(Ia)の化合物(0.61mmol)を6mLのTHF中に溶解したものに、3−クロロ過安息香酸(1.84mmol)を添加した。混合物をRTにて一晩撹拌し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で2回、飽和Na2S2O3水溶液と塩水で2回抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮し、粗製物を前述の精製法で精製して、所望のN−オキシド(Ib)を得た。
立体異性体からなる混合物の精製/分離に関する追加の情報は、下記の表に要約する:
分取用キラルHPLC(Daicel、ChiralPak IC、5μm、20x250mm;Hept/EtOH 50/50、流速30mL/min)を用いて、rac−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−メチル−ベンジルアミドを、各エナンチオマーに分離した。検出:UV210nm。
エナンチオマーA:tR=9.85min(実施例3);
エナンチオマーB:tR=17.13min(実施例4)。
エナンチオマーA:tR=21.23min(実施例17);
エナンチオマーB:tR=25.65min(実施例18)。
4.6mm、Hept/EtOH 50/50、流速0.8mL/min)、検出:UV210nm。
エナンチオマーA:tR=7.49min(実施例24);
エナンチオマーB:tR=10.50min(実施例25)。
エナンチオマーA:tR=5.35min(実施例79);
エナンチオマーB:tR=8.52min(実施例80)。
20/80、流速16mL/min)を用いて、2種のエピマー混合物に分離した。検出:UV280nm。
分取用キラルHPLC(Daicel、ChiralPak IC、5μm、250x4.6mm、EtOH/DCM 90/10、流速0.8mL/min)、検出:UV210nm。
異性体A:tR=5.56min(実施例81);
異性体B:tR=7.79min(実施例82)。
分取用キラルHPLC(Daicel、ChiralPak IC、5μm、250x4.6mm、EtOH/DCM 90/10、流速0.8mL/min)、検出:UV210nm。
異性体C:tR=6.24min(実施例83);
異性体D:tR=11.20min(実施例84)。
分取用キラルHPLC(Daicel、ChiralPak IC、5μm、250x4.6mm、Hept 0.05%DEA/EtOH 0.05%DEA 10/90、流速1.0mL/min)、検出:UV210nm。
エナンチオマーA:tR=6.67min(実施例85);
エナンチオマーB:tR=10.42min(実施例86)。
分取用キラルHPLC(Daicel、ChiralPak IC、5μm、250x4.6mm、Hept /EtOH 50/50、流速1.0mL/min),検出:UV210nm。
エナンチオマーA:tR=7.79min(実施例97);
エナンチオマーB:tR=13.50min(実施例98)。
エナンチオマーA:tR=5.98min(実施例104);
エナンチオマーB:tR=10.42min(実施例86)。
分取用キラルHPLC(Daicel、ChiralPak IC、5μm、250x4.6mm、Hept 0.05%DEA/EtOH 0.05%DEA 10/90、流速1.0mL/min),検出:UV210nm。
エナンチオマーA:tR=6.67min(実施例85);
エナンチオマーB:tR=8.84min(実施例105)。
分取用キラルHPLC(Daicel、ChiralPak IC、5μm、250x4.6mm、Hept/EtOH 20/80、流速0.8.0mL/min),検出:UV210nm。
エナンチオマーA:tR=7.09min(実施例109);
エナンチオマーB:tR=11.56min(実施例110)。
イン・ヴィトロ試験
式(I)の化合物のP2X7受容体アンタゴニスト活性を、以下の実験方法に従って測定する。
細胞株の樹立及びYO−PRO試験
概して細胞株の樹立は、確立された分子クローニングプロトコルに従って行った。具体的
には、Qiagen RNeasy kit(Qiagen、CH)を製造業者の取り扱い説明書に従って用いて、RNAをヒト全血から抽出した。続いてcDNAを作成し(Superscript II、Invitrogen AG、CH)、ヒトP2X7遺伝子(genbank ref. BC011913)を下記のプライマーを用いて増幅した:
ATCGCGGCCGCTCAGTAAGGACTCTTGAAGCCACT及び
CGCCGCTAGCACCACCATGCCGGCCTGCTGCAGCTGCA。次に、増幅したシークエンスをpcDNA3.1(+)NotI、NheI消化(digested)プラスミド内にライゲーションした。lipofectamine2000(Invitrogen AG、CH)を製造業者の取り扱い説明書に従って用いて、ヒト胎児由来腎臓(HEK)細胞(ATCC CRL−1573、Manassas、VA、USA)にpcDNA3.1(+).hP2X7プラスミドを導入した。DNAに24h暴露した後、細胞をトリプシン処理し、250μgのジェネティシンの存在下で低密度で再播種した。段階的限界希釈(serial limiting dilution)による連続した2回のクローニングの間にジェネティシン耐性細胞を目視にて選択した。ATPを加え、結果として生じるYO−PRO1の取り込みを記録することにより、個々のクローンをP2X7の発現でスクリーニングした。RNAとタンパクの発現に基づいて細胞クローンを選択した。P2X7を安定に発現するHEK細胞を、YO−PRO1試験を用いた薬剤のスクリーニングに用いた。細胞を、加湿5%CO2インキュベーター内で37℃にて、コンフルエントになるまで接着培養で増殖させた(10%のFCS、1%のペニシリン/ストレプトマイシン、250μg/mlのジェネティシンを加えたDMEMで3〜4日毎に1/5の継代比率)。接着細胞をトリプシン(165cm2ディッシュ当たり1ml)で2分間インキュベートして剥がし、次いで10mlの(Mg2+及びCa2+を含まない)PBSで洗浄し、そして10%のFCS、1%のペニシリン/ストレプトマイシンを含み、ジェネティシンを含まないDMEMに再懸濁した。50μlの完全培地(full medium)中、1ウェル当たり10’000細胞(試験前48時間)又は1ウェル当たり25’000細胞(Vi−cell XR(Beckman Coulter)(試験前24時間)を側面が黒く底面が透明の384ウェルプレートに藩種した。プレートは、予め1ウェル当たり10μlのポリ−L−リジンでコートし、37℃にて30〜60分間インキュベートし、PBSで1回洗浄した。培地を細胞から除き、0.5μMのYO−PRO−1を含む試験バッファー50μlをウェルに添加した。アンタゴニスト化合物の溶液は、アンタゴニストの10mM DMSO溶液をBioMek(Beckman Coulter)を用いてPBSで段階希釈することにより調製した。各濃度について2度ずつ試験を行った。IC50の測定については、10種の濃度で試験を行った(10μMを最も高い濃度とし、それについて1/3の比率で9回の段階希釈を行う。)。細胞を本発明のアンタゴニスト及び最終濃度が250μMのATPと90分間インキュベートした。この時間内の4時点を選び、各時点において、数秒内に行う数回の測定を行いそれらを平均した。蛍光は、YO−PRO−1蛍光(励起485/20、発光530/25)に適切なフィルターを用いて、FLIPR tetra(Molecular Devices)で測定した。FLIPR tetraは、実験プロトコルを定義し作動させるためのMolecular Devices Screen Worksシステムコントロールソフトウェアを備えている。アンタゴニスト活性の測定について、最大強度は、アゴニストによる活性化に対するEC50値(ヒト組み換えP2X7受容体を発現するHEK−293細胞に対して0.25mMのATP)により誘導される最大強度の百分率として表した。IC50の測定については、最大強度を化合物の濃度に対してプロットしてIC50値を決定した。
Claims (14)
- 式(I)の化合物又はそのような化合物の塩:
nは1又は2を表し;
Xは−N−又は−N(O)−を表し;
R1は水素又はハロゲンを表し;
R2は水素又はメチルを表し;そして
R3は、
− アリール−(C1−C3)アルキルであって、アルキル部分において、任意に1個のヒドロキシ又はヘテロシクリルにより置換され;かつアリール部分において、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ−(C2−C3)アルコキシ、ヒドロキシ−(C2−C3)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル、(C1−C3)フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン及びフェノキシからなる群より独立に選択される、上記アリール−(C1−C3)アルキル;又は
− ヘテロアリール−(C1−C3)アルキルであって、アルキル部分において、1個のヘテロシクリルにより置換され;かつヘテロアリール部分において、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択される、上記ヘテロアリール−(C1−C3)アルキル;又は
− 1個の−C(O)NH2又は1、2若しくは3個の置換基により任意に置換されたフェニルにより置換された(C3−C7)シクロアルキルであって、当該置換基がハロゲンから選択される、上記(C3−C7)シクロアルキル;又は
− (C5−C7)シクロアルキルであって、任意に1個のヒドロキシ又はオキソにより置換され;かつ、1、2又は3個の置換基により任意に置換されたフェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記(C5−C7)シクロアルキル;又は− (C3−C7)シクロアルキル−(C1−C3)アルキルであって、アルキル部分において、任意に1個のヒドロキシにより置換され;かつシクロアルキル部分において、任意に2個のハロゲンにより置換され、かつ任意に1個のヒドロキシ、アリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に1、2又は3個のハロゲンにより置換された、上記(C3−C7)シクロアルキル−(C1−C3)アルキル;
を表す。 - nが、1又は2を表し;
Xが、−N−又は−N(O)−を表し;
R1が、水素又はフッ素を表し;
R2が水素を表し;そして
R3が、
− アリール−メチルであって、アリール部分において、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ−(C2−C3)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択される、上記アリール−メチル;又は
− シクロペンチルであって、1又は2個の置換基により置換されたフェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記シクロペンチル;又は
− シクロヘキシル−メチルであって、シクロヘキシル部分において、任意に2個のフッ素により置換され、かつ1個のアリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に1又は2個のハロゲンにより置換された、上記シクロヘキシル−メチル;
を表す;
請求項1に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - nが1を表す;請求項1又は2のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。
- nが2を表す;請求項1又は2のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。
- Xが−N−を表す;請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。
- R2が水素を表す;請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。
- R3が、
− アリール−(C1−C2)アルキルであって、アリール部分において、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ−(C2−C3)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択される、上記アリール−(C1−C2)アルキル;又は
− (C5−C7)シクロアルキルであって、1、2又は3個の置換基により任意に置換されたフェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記(C5−C7)シクロアルキル;又は
− (C5−C7)シクロアルキル−(C1−C2)アルキルであって、シクロアルキル部分において、任意に2個のハロゲンにより置換され、かつ1個のアリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に1又は2個のハロゲンにより置換された、上記(C5−C7)シクロアルキル−(C1−C2)アルキル;を表す;
請求項1又は3〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - R3が、
− アリール−メチルであって、アリール部分において、2又は3個の置換基により置換
され、当該置換基が、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ−(C2−C3)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C2)アルキル、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンからからなる群より独立に選択される、上記アリール−メチル;又は
− シクロペンチルであって、1又は2個の置換基により置換されたフェニルに環付加しており、当該置換基がハロゲンから選択される、上記シクロペンチル;又は
− シクロヘキシル−メチルであって、シクロヘキシル部分において、任意に2個のフッ素により置換され、かつ1個のアリール又はヘテロアリールにより置換され、当該アリール又はヘテロアリール基が、任意に1又は2個のハロゲンにより置換された、上記シクロヘキシル−メチル;
を表す;
請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はそのような化合物の塩。 - 以下からなる群より選択される請求項1に記載の式(I)の化合物:
(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−メチル−ベンジルアミド;
(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−メチル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(S)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(S)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 ((S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 [(S)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 (1−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル)−アミド;
3−フルオロ−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−メチル−ベンジルアミド;
4−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−メチル−ベンジルアミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((S*)−1−シクロヘプチル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R*)−1−シクロヘプチル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−フルオロ−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
(S)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−メチル−ベンジルアミド;
(R)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 2
,4−ジクロロ−6−メチル−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 [1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシルメチル]−アミド;
3−フルオロ−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,3−ジクロロ−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−シクロプロピル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−エチル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−ビニル−ベンジルアミド;
(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド;
(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−メトキシ−ベンジルアミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(S*)−2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(R*)−2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(S*)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(R*)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 3−クロロ−2−メチル−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 4−フェノキシ−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 2,3−ジクロロ−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 4−クロロ−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 4−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 (4−クロロ−ベンジル)−メチル−アミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 [2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 2,4−ジクロロ−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
8−オキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸
2,4−ジクロロ−6−メチル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 3−クロロ−2−メチル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 4−フェノキシ−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,3−ジクロロ−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 4−クロロ−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 4−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 (4−クロロ−ベンジル)−メチル−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 (1−シクロヘプチル−2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 (1−フェニル−シクロヘキシルメチル)−アミド;
3−フルオロ−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2−クロロ−3−シアノ−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 [1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−シクロプロピル]−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(S*)−2−モルフォリン−4−イル−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(R*)−2−モルフォリン−4−イル−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2−クロロ−4−シアノ−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 (1−カルバモイル−シクロペンチル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 (2−フェニル−シクロプロピル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 (2−カルバモイル−シクロヘキシル)−アミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−b]ピリジン−4−カルボン酸 (1−(6−クロロピリジン−3−イル)−4,4−ジフルオロシクロヘキシルメチル)−アミド;2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 (R)−インダン−1−イルアミド;
(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(R)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド;
(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(R)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−メトキシメチル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 3−クロロ−2−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(S*)−2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(R*)−2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((S*)−5,7−ジクロロ−インダン−1−イル)−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R*)−5,7−ジクロロ−インダン−1−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド;
(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2−ブロモ−4,6−ジクロロ−ベンジルアミド;
(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2−ブロモ−4,6−ジクロロ−ベンジルアミド;
(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(S)−2−モルフォリン−4−イル−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(R)−2−モルフォリン−4−イル−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(S)−2−モルフォリン−4−イル−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [(R)−2−モルフォリン−4−イル−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((S*
)−3−オキソ−インダン−1−イル)−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R*)−3−オキソ−インダン−1−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [2−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [2−モルフォリン−4−イル−2−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−(2−ヒドロキシ−エトキシメチル)−ベンジルアミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((S*)−4,6−ジクロロ−インダン−1−イル)−アミド;及び
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R*)−4,6−ジクロロ−インダン−1−イル)−アミド;
又はそのような化合物の塩。 - 以下からなる群より選択される請求項1に記載の式(I)の化合物:
(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−トリ重水素化メチル−ベンジルアミド;
(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−トリ重水素化メチル−ベンジルアミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((S*)−5−クロロ−インダン−1−イル)−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R*)−5−クロロ−インダン−1−イル)−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((S*)−7−クロロ−インダン−1−イル)−アミド;
(S*)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R*)−7−クロロ−インダン−1−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 (5,7−ジクロロ−インダン−1−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 [3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−プロピル]−アミド;
(S)−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−アミド;
(R)−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 (7−クロロ−インダン−1−イル)−アミド;
(S)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R)−8−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミド;
(R)−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 ((R)−8−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 (7−ブロモ−インダン−1−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4,6−トリク
ロロ−ベンジルアミド;
7−オキシ−2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2,4−ジクロロ−6−メチル−ベンジルアミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 (5,7−ジクロロ−1−オキソ−インダン−2−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 4−クロロ−2−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド;及び
2,3−ジヒドロ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸 2−クロロ−6−ヒドロキシメチル−ベンジルアミド;
又はそのような化合物の塩。 - 医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 活性成分としての請求項1〜10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤とを含む医薬組成物。
- 痛み;神経変性及び神経炎症性疾患;骨関節疾患;閉塞性気道疾患;心血管疾患;眼疾患;皮膚疾患;腹腔及び消化管疾患;泌尿生殖器疾患;癌;他の自己免疫性及びアレルギー性障害;並びに炎症性又は免疫性要素を伴う他の障害から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 痛み;神経変性及び神経炎症性疾患;骨関節疾患;閉塞性気道疾患;心血管疾患;眼疾患;皮膚疾患;腹腔及び消化管疾患;泌尿生殖器疾患;癌;他の自己免疫性及びアレルギー性障害;並びに炎症性又は免疫性要素を伴う他の障害から選択される疾患の予防又は治療における使用のための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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