CN101679350B - 用于治疗炎性疾病的喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物、制备药物组合物的方法，以及它们用于治疗的用途，式(I)化合物中R1、R2、R3和n如说明书中所定义。

Description

用于治疗炎性疾病的喹啉衍生物
技术领域
本发明涉及喹啉衍生物，制备它们的方法，包含它们的药物组合物，制备该药物组合物的方法，以及它们在治疗中的用途。
背景技术
P2X7受体(以前称为P2Z受体)，是一种配体门控离子通道，存在于各种细胞类型中，主要是那些已知涉及炎症/免疫过程的细胞，具体地说，是巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。P2X7受体被细胞外核苷酸，特别是三磷酸腺苷活化时，会导致释放出白介素-1β(IL-1β)并形成巨细胞(巨噬细胞/小神经胶质细胞)，脱粒(肥大细胞)和增殖(T细胞)，细胞凋亡以及L-选择蛋白脱落(淋巴细胞)。P2X7受体也位于抗原呈递细胞(APC)、角质形成细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)、肝细胞和肾小球膜细胞上。希望制备出可有效作为P2X7受体拮抗剂，用于治疗炎症、免疫或心血管疾病的化合物，在这些疾病的病因中P2X7受体可以起作用。
充当P2X7受体拮抗剂的药物的重要性质就是其高效力。此外，也期望的是，这种药物具有良好的选择性和药代动力学性质，以进一步提高药效。例如，有利的是，这种药物对humanether-a-go-go-related-gene(hERG)-编码的钾离子通道显示出低活性。因此，对体外hERG结合的低活性表示了体内的低活性。
根据WO2003/080579、WO2004/106305、WO2005/009968和WO2006/059945，包含喹啉基团的P2X7拮抗剂是已知的。现在，意料不到地发现，WO 2004/106305一般性公开的化合物中一些窄类化合物显示出有益的药学性质。例如，本发明化合物除高效之外也显示了对hERG结合的活性十分低，这增加了它们作为药物的适合性(suitability)。
发明内容
根据本发明，因此提供式(I)化合物或其可药用盐，
Figure G2008800171351D00021
其中n为0或1；
当n为0时，R1表示氢或甲基，R2表示羟基以及R3表示氢；以及
当n为1，R1表示氢，以及R2和R3中的一个表示羟基以及R2和R3中的另一个表示氢。
应该理解，某些本发明化合物或其药用盐可以以溶剂化，例如水合形式存在，以及非溶剂化形式存在。应该理解，本发明包括所有这样的溶剂化形式。
本发明的化合物显示出十分高的P2X7拮抗剂活性。此外，它们对humanether-a-go-go-related-gene(hERG)-编码的钾离子通道显示出低亲合性，因此就安全限度而言是有利的。
式(I)化合物的可药用盐包括但不限于，酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。在本发明的实施方式中，式(I)化合物的可药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明的化合在式(I)中的环己基环上含有两个手性中心。一个手性中心位于直接连接有羟基的环己基环原子上(1位)，而另一手性中心位于直接连接有甲基的环己基环原子上(3位)。如Cahn-Ingold-Prelog所命名的，在本发明的这两个手性中心的立构化学构型是S((1S，3S)立体异构体)，其结构如下述式(I)所示。
Figure G2008800171351D00022
在本发明的实施方式中，当n为0时，式(I)的化合物还含有一个手性中心，其位于R1和R2两者直接相连的碳原子上。本发明包括所有在该位置具有立体化学构型的化合物(包括混合物在内)。
在本发明的实施方式中，n为0，R1表示氢或甲基，R2表示羟基以及R3表示氢。
在本发明的实施方式中，n为0，R1表示氢，R2表示羟基以及R3表示氢。在该实施方式的一方面，R1和R2直接连接的碳原子上的手性中心具有S构型。在该实施方式的另一方面，R1和R2直接连接的碳原子上的手性中心具有R构型。
在本发明的实施方式中，n为0，R1表示甲基，R2表示羟基以及R3表示氢。在该实施方式的一方面，R1和R2直接连接的碳原子上的手性中心具有S构型。在该实施方式的另一方面，R1和R2直接连接的碳原子上的手性中心具有R构型。
在本发明的实施方式中，n为1，R1表示氢，以及R2和R3中的一个表示羟基以及R2和R3中的另一个表示氢。
在本发明的实施方式中，n为1，R1表示氢，R2表示羟基以及R3表示氢。
在本发明的实施方式中，n为1，R1表示氢，R2表示氢，以及R3表示羟基。根据该实施方式的化合物还含有一个手性中心，其位于R3直接连接的碳原子上。本发明包括所有在该位置的立体化学构型(包括混合物在内)。在该实施方式的一方面，R3直接连接的碳原子上的手性中心具有S构型。在该实施方式的另一方面，R3直接连接的碳原子上的手性中心具有R构型。
本发明的化合在式(I)中的环己基环上含有两个手性中心。在这两个手性中心的立构化学构型是S((1S，3S)立体异构体)。为避免疑问，本发明的(1S，3S)立体异构体可以为在这些手性中心的一种或多种其他可能的立体异构体(即(1R，3R)、(1R，3S)和(1S，3R)立体异构体)的混合物形式存在。例如，(1S，3S)立体异构体可以(1S，3S)立体异构体与(1R，3R)立体异构体的1∶1混合物形式存在。
在一个实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其在(1S，3S)手性中心是光学纯的。在另一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其在所有手性中心是光学纯的。
在本说明书的上下文中，术语“光学纯”是根据对映异构体过量(e.e.)和非对映异构体过量(diastereomeric excess，d.e.)来定义的，它们是由所存在的各对映异构体/非对映异构体的量之间的差值与这些量的总和之比来计算得到，以百分比表示。举例说明，含有95％一种对映异构体以及5％另一种对映异构体的制备物的对映异构体过量(e.e.)为90％[即，(95-5)/(95+5)×100]。非对映体过量类似于对映体过量来定义。本发明的光学纯的化合物具有至少90％的e.e.。在本发明的实施方式中，光学纯的化合物具有至少95％的e.e.。在本发明的其他实施方式中，光学纯的化合物具有至少98％的e.e.。当化合物具有具有非对映异构体时，光学纯的化合物具有至少90％的e.e.和至少90％的非对映体过量(d.e.)。在本发明的实施方式中，光学纯的化合物具有至少95％的e.e.和至少95％的d.e.。在本发明的其他实施方式中，光学纯的化合物具有至少98％的e.e.和至少98％的d.e.。
在本发明的实施方式中，式(I)化合物选自：
6-氯-N-{[(1S，3S)-1-羟基-3-甲基环己基]甲基}-2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]喹啉-5-甲酰胺，
6-氯-N-{[(1S，3S)-1-羟基-3-甲基环己基]甲基}-2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]喹啉-5-甲酰胺，
6-氯-N-{[(1S，3S)-1-羟基-3-甲基环己基]甲基}-2-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-5-甲酰胺，以及
6-氯-N-{[(1S，3S)-1-羟基-3-甲基环己基]甲基}-2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-5-甲酰胺，
或其可药用盐。
本发明还提供制备上述式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括：
(a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应，以及任选地形成式(I)化合物的可药用盐，
式(II)化合物：
Figure G2008800171351D00041
其中X1表示合适的离去基团(例如，卤素、对甲苯磺酸酯基(para甲苯sulfonate)、甲磺酸酯基(methane sulfonate)或三氟甲磺酸酯基(三氟甲磺酸酯基))，
式(III)化合物
Figure G2008800171351D00051
其中R1、R2、R3和n如式(I)中所定义。
式(II)和(III)化合物的反应可如下进行：在有机溶剂，例如甲醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或1-甲基-2-吡咯烷酮中，以及在合适的碱，例如氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺或碳酸钾的存在下，在50至150℃，特别是80℃至120℃的温度，在微波条件或常规热处理条件下。
式(III)化合物，要么为游离碱形式，要么为盐形式(式(III)的可接受盐，包括但不限于酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐)是可商购的，文献中已知的或者可使用本领域技术人员已知的技术来制备。
式(II)化合物可通过使式(IV)化合物与(1S，3S)-1-(氨基甲基)-3-甲基环己醇(化合物(V))反应制备，
式(V)化合物
Figure G2008800171351D00052
其中X2表示离去基团(例如，卤素、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)且Y1表示合适的离去基团(例如，羟基或氯)，
化合物(V)：
Figure G2008800171351D00053
在式(IV)化合物(其中Y1表示氯)和式(V)化合物的反应中，反应可便利地如下进行：在有机溶剂，例如丙酮、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中，利用合适的碱，例如碳酸钾、二异丙基乙胺或三乙胺。当Y1表示羟基时，可在必要或需要时，使用偶联剂，例如溴-三-吡咯烷子基-鳞六氟磷酸盐(PyBroP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基铄四氟硼酸盐(TBTU)。如果Y1为氯，则所述化合物可便利地如下制备：在标准条件下(例如亚硫酰氯或草酰氯的二氯甲烷溶液)，处理相应的羧酸衍生物。
式(V)化合物是新化合物，因此构成了本发明的另一方面。因此，本发明的另一方面提供化合物，即(1S，3S)-1-(氨基甲基)-3-甲基环己醇或其盐。在该方面的一个实施方式中，化合物(1S，3S)-1-(氨基甲基)-3-甲基环己醇光学纯的(“光学纯的”如对光学纯的式(I)的化合物那样定义)。(1S，3S)-1-(氨基甲基)-3-甲基环己醇的盐包括酸加成盐，例如盐酸盐或氢溴酸盐。
(1S，3S)-1-(氨基甲基)-3-甲基环己醇(V)可如下制备：使式(VI)化合物与合适的受保护的氨等同物反应，所述受保护的氨等同物例如邻苯二甲酰亚胺(接着用肼处理)、酰亚氨基二碳酸二叔丁酯(接着用酸，例如盐酸处理)、苄胺如4-甲氧基苄胺(接着用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ处理)或者苄胺、N-苄基-1-甲胺或1，1-二苯基甲胺(接着用氢气在合适金属催化剂的存在下进行脱保护)。
Figure G2008800171351D00061
式(VI)化合物与苄胺之间的反应可便利地如下进行：质子溶剂，例如甲醇或乙醇(任选地为与甲苯的混合溶剂体系)或非质子溶剂，例如乙腈、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，在25℃至140℃，特别是65℃至100℃的温度，在微波条件或常规热处理条件下。随后脱除苄基保护基，脱保护可便利地如下进行：在氢解条件下，在质子溶剂，例如甲醇、乙醇或乙酸或非质子溶剂，例如乙酸乙酯中，在25℃至100℃的温度，优选在25℃，在1-5巴的氢气气氛下，优选在4巴氢气压力，在催化剂，例如钯/碳、氧化铂或铑/碳，优选为钯/碳。化合物(VI)是文献已知的(Alexakis，A.et al.，Synlett 2001，No.9，1375)。(1S，3S)-1-(氨基甲基)-3-甲基环己醇制备的详细实例参见下述实施例。
式(IV)化合物(其中X2表示离去基团(例如，卤素、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)且Y1表示羟基可由式(VII)化合物制备，
Figure G2008800171351D00071
其中X3表示离去基团(例如，卤素、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)且X4表示碘或溴。
在式(VII)化合物转换至式(IV)化合物的过程中，反应可便利地通过金属/氢交换，然后用二氧化碳进行亲电淬灭(electrophilic quench)来进行。反应可在以下条件进行：在有机溶剂，例如四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚(diglyme)或己烷，以及金属有机试剂，例如丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或异丙基氯化镁，在-78℃至25℃的温度(例如，对于金属/氢交换反应的温度为25℃，对于用二氧化碳的反应的温度为0℃)。
也可将式(VII)化合物转换成式(IV)化合物，反应如下进行：在羰基化条件，以水作为溶剂，在25℃至120℃的温度，在1-8巴的一氧化碳气氛中，在金属催化剂(例如，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)或1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(Pd-118))的存在下，在胺碱(例如，三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下。
式(II)化合物(其中X1表示合适的离去基团(例如，卤素、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基))可由式(VII)化合物制备，式(VII)化合物中，X3表示离去基团(例如，卤素、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)且X4表示碘或溴。
在将式(VII)化合物转化为式(II)化合物的过程中，反应可便利地如下进行：在有机溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或乙腈中，在胺(V)的存在下，在25℃至120℃的温度，在1-8巴的一氧化碳气氛中，在金属催化剂(例如，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)或1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(Pd-118))的存在下，以及在胺碱(例如，三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下。
式(VII)化合物(其中X3表示离去基团(例如，卤素、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)且X4表示碘或溴)可由式(VIII)化合物制备，
Figure G2008800171351D00081
在式(VIII)化合物中，X5表示离去基团(例如，卤素、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)。
在将式(VIII)化合物转化为式(VII)化合物(其中X3表示碘)的过程中，反应可在下述条件进行：在酸，例如发烟硫酸或三氟甲磺酸中，在碘源，例如碘(I2)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)或一氯化碘(ICl)的存在下，在有或无金属盐(例如，三氟甲磺酸银或硫酸银)的存在下。
式(VIII)化合物是可商购的，或者从文献中已知的，或者使用本领域技术人员已知的技术来制备。例如，式(VIII)化合物(其中X5为氯)是文献中已知的(Inglis，S.R.，et al.，J.Med.Chem.，2004，47，5405)。
式(VII)化合物(其中X3为氯且X4为碘)是新化合物，因而构成了本发明的另一方面。因此，本发明的另一方面是化合物2，6-二氯-5-碘喹啉。
式(II)化合物是新化合物，因而构成了本发明的另一方面。本发明的一个实施方式提供了式(II)化合物，其中X1选自卤素、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基和三氟甲磺酸酯基。
本发明的另一实施方式提供式(II)化合物，其中X1为氯。因此，本发明另一方面提供化合物2，6-二氯-N-{[(1S，3S)-1-羟基-3-甲基环己基]甲基}喹啉-5-甲酰胺。
本领域技术人员应该理解的是，在本发明的方法中，可能需要用保护基保护原料试剂(starting reagent)或中间体化合物中的某些官能团例如羟基、羧基或氨基。因此，式(I)的化合物的制备可包括在某个阶段添加和/或除去一种或多种保护基。官能团的保护和脱保护在“Protective Groups in OrganicSynthesis”，2nd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)和“Protecting Groups”，P.J.Kocienski，Georg Thieme Verlag(1994)中有描述。可使用常规方法，将上述式(I)的化合物转化成可药用盐。
本发明的化合物具有有益的药效、选择性和/或药代动力学性质。例如，本发明的实施例化合物对human ether-a-go-go-相关基因(hERG)-编码的钾离子通道呈现出低亲合性。因此，与hERG编码的钾离子通道相互作用且因此通过K+流出恢复负细胞电势的药物，可以引起QT时间间隔的延长，从而导致获得性长Q-T间期综合征(LQT)[M.C.Sanguinetti，C Jiang，M.E.Curran，M.T.Keating，Cell 1995，81，299-307；和K.Finlayson等，Eur.J.Pharm.2004，500，129-142]。因此，这可能诱导潜在地致命性心律失常，称为扭转型(室性)心动过速(TdP)[W.Haferkamp等，Eur.Heart J.2000，21，1216-1331]。新的化学实体，如果不设计成心血管用途，它们对心脏通道没有影响；因此，hERG通道尤其提供一种改进的安全性能，并因此就药物对QT延长上获得治疗和调节优点。Kiss等(Assay Drug Dev.Technol.2003，1，127-135)描述了一种用于分析化合物的抑制离子通道活性例如hERG能力的方法。Springthorpe和Strandlund(WO 2005037052)描述了测定化合物与IKr钾(hERG)结合的能力的方法。
如药代动力学参数所确定的，本发明化合物也呈现出良好的生物利用度。例如，本发明化合物可呈现出低的血浆蛋白结合。本发明化合物还在体外磷脂质病筛选(磷脂osis screen)中呈现出低活性。
本发明化合物或其可药用盐可对以下疾病的治疗是有益的：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’s disease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；
13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；
14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。
因此，本发明提供如上文中所定义的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗。
另一方面，本发明提供如上文中所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，术语“治疗”还包括“预防”，除非存在相反的具体的说明。术语“治疗的”和“治疗地”也应相应解释。
在另一方面，本发明提供如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗类风湿性关节炎。
在另一方面，本发明提供如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗炎性肠病(inflammatory bowel disease)。
在另一方面，本发明提供如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗克罗恩病。
在另一方面，本发明提供如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗炎性肠病的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗克罗恩病的药物中的用途。
本发明还提供治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明还提供治疗炎性肠病的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明还提供治疗克罗恩病的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明还提供治疗阻塞性气道疾病(例如，哮喘或COPD)的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
为了将本发明化合物或其可药用盐用于治疗性处理温血动物例如人，通常将所述成分按照标准药学实践配制成药物组合物形式。
因此，在另一方面，本发明提供了药物组合物，其中含有式(I)化合物或其可药用盐(即，活性成分)和可药用辅剂、稀释剂或载体。在进一方面，本发明提供了制备所述组合物的方法，所述方法包括将活性成分与可药用辅剂、稀释剂或载体混合。根据给药模式，药物组合物可以含有0.05-99％w(重量百分数)，例如0.05-80％w，例如0.10-70％w，例如0.10-50％w活性成分，所有重量百分数基于整个组合物计算。
本发明的药物组合物可以按照标准方式给药用于希望被治疗的病症，例如通过局部(例如向肺和/或气道或者皮肤)、口服、直肠或肠胃外给药。为了实现上述目的，可以将本发明化合物通过本领域已知的方式配制成例如气溶剂、干粉制剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂、颗粒剂、水或油性溶液剂或混悬剂、(液体)乳剂、可分散散剂、栓剂、软膏剂、霜剂、滴剂和无菌注射水或油性溶液剂或混悬剂。
本发明的合适药物组合物适合以单位剂型用于口服给药，例如片剂或胶囊剂形式口服给药，其中含有0.1mg-1g活性成分。
在另一方面，本发明的药物组合物适合用于静脉内、皮下或肌内注射。每个患者可以接受的例如静脉内、皮下或肌内剂量为0.01mgkg-1至100mgkg-1的化合物，例如为0.1mgkg-1至20mgkg-1的本发明化合物，该组合物每天给药1-4次。静脉内、皮下和肌内剂量可以通过单次快速静脉注射方式给药。或者，静脉内剂量可以通过在一段时间内连续输注的方式给予。或者，每个患者可以服用大约相当于非肠道日剂量的口服日剂量，所述组合物每天给药1-4次。
本发明还涉及联合治疗，其中本发明的化合物或其可药用盐或包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为组合制剂来给予，用于治疗所列出病症中的一种或多种。
具体地，为了治疗炎症疾病，例如(但不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下药物组合：
非甾类抗炎药(在下文中为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它胃肠外或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它非经肠或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；α肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。
另外，本发明涉及本发明化合物与以下物质的组合：靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aILl6R)和靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax Il-15)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651,392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL 284/260；和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY×7195。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合或其可药用盐：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同工型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮
Figure G2008800171351D00161
斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或胃肠外给药。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：组胺4型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：α1/α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：抗胆碱能药物，包括毒蕈碱性受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品，东莨菪碱(hyoscine)，格隆铵(glycopyrrrolate)，异丙托溴铵；噻托溴铵；氧托溴铵；哌仑西平和替仑西平。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)，例如异丙去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特罗(bitolterolmesylate)、或吡布特罗(pirbuterol)或它们的手性对映异构体。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：调节核激素受体(例如PPARs)的药物。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：心血管药，例如钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：胃肠外或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。
本发明的化合物或其可药用盐也可与以下物质联用：抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1受体或激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xviii)速激肽NK1受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xix)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892；(xx)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxi)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxii)P38的抑制剂；(xxiii)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxiv)调节其他嘌呤能受体活性的药物；或(xxv)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS。
也可将本发明的化合物或其可药用盐与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物例如包括：
(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓扑同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如：生长因子抗体(例如抗erb b2抗体曲妥单抗或抗erb b1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合物；
(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS 2503、抗ras反义物；
(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物：置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或
(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物：提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。
通过参考下述示例性实施例进一步说明本发明。在实施例中，NMR光谱在Varian Unity Inova光谱仪上，以300或400MHz的质子频率进行测量。MS光谱在Agilent 1100 MSD G1946D光谱仪或Hewlett Packard HP1100MSD G1946A光谱仪上测量。制备型HPLC分离使用Waters或
Figure G2008800171351D00202
柱进行，使用0.1％三氟乙酸水溶液：乙腈，0.1％氨水溶液：乙腈或0.1％醋酸铵：乙腈作为洗脱液。微波反应在CEM Discover单模式微波中进行。化合物和中间体由ACD Labs，Toronto，Canada.提供的IUPAC命名包来命名。
实施例1
6-氯-N-{[(1S，3S)-1-羟基-3-甲基环己基]甲基}-2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]喹啉-5-甲酰胺
Figure G2008800171351D00203
a)(3S，5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛烷
副标题化合物根据文献操作(Weijers，C.A.G.M.et al.，JOC.2005，70，6639-6646)如下制备：使叔丁醇钾(7.84g)的二甲基亚砜(200ml)溶液与(3S)-3-甲基环己酮(4.0g，＞98％ee)(Alexakis，A.et al.，Synlett 2001，No.9，1375 and Hiemstra，H and Wynberg，H.，Tetrahedron Lett.，1977，2183)和碘化三甲基氧化锍(trimethylsulfoxonium iodide)(15.4g)在二甲基亚砜(100ml)中的混合物反应，得到副标题化合物(3.5g)。
1H NMR
Figure G2008800171351D00211
2.62(2H，m)，1.86-1.56(5H，m)，1.26(2H，m)，0.99(1H，m)，0.92(3H，d)，0.86(1H，m).
b)(1S，3S)-1-[(苄基氨基)甲基]-3-甲基环己醇
将苄胺(5.9g)和(3S，5S)-5-甲基-1-氧杂螺[2.5]辛烷(3.5g)的甲醇(1ml)溶液在微波(100W)中于100℃加热30分钟，然后真空浓缩，经快速柱色谱纯化(SiO2，20％乙酸乙酯/异己烷为洗脱液)，得到副标题化合物，为无色油状物(4.5g)。
m/z 234(M+H，100％).
c)(1S，3S)-1-(氨基甲基)-3-甲基环己醇.HCl
将(1S，3S)-1-[(苄基氨基)甲基]-3-甲基环己醇(4.5g)和5％钯/碳(500mg)在甲醇(40ml)中的混合物在4巴的氢气气氛中搅拌72小时。反应混合物经硅藻土过滤，用甲醇(2x)洗涤，然后真空浓缩，得到(1S，3S)-1-(氨基甲基)-3-甲基环己醇为无色油状物(2.5g)。
1H NMR
Figure G2008800171351D00212
2.53(2H，d)，1.50-1.90(6H，cm)，1.06(2H，m)，0.87(3H，d)和0.81(2H，m).
通过用1摩尔当量的4M HCl的1，4-二氧己环的溶液处理(1S，3S)-1-(氨基甲基)-3-甲基环己醇的乙醚溶液，便利地将(1S，3S)-1-(氨基甲基)-3-甲基环己醇转化为副标题化合物。
d)2，6-二氯-N-{[(1S，3S)-1-羟基-3-甲基环己基]甲基}喹啉-5-甲酰胺
向2，6-二氯-喹啉-5-羧酸(2.40g)(WO2004/106305，实施例76，步骤b)在二氯甲烷(100ml)中的搅拌混合物中，加入草酰氯(3.15g，2.16ml)和一滴N，N-二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后真空除去挥发物，将残余物稀释在二氯甲烷(100ml)中。向该溶液中，加入(1S，3S)-1-(氨基甲基)-3-甲基环己醇.HCl(1.78g)和二异丙基乙胺(6.70ml)，然后将该反应混合物搅拌20分钟，接着用水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸出挥发物，得到粗固体。将该物质从甲苯中重结晶，得到副标题化合物，为米色固体(2.5g)。
1H NMR
Figure G2008800171351D00213
8.24(1H，d)，7.99(1H，d)，7.71(1H，t)，7.46(1H，d)，6.34(1H，s)，3.56(2H，d)，1.82-1.52(7H，m)，1.35(1H，td)，1.07(1H，t)，0.93(3H，d)，0.88(1H，dd).
e)6-氯-N-{[(1S，3S)-1-羟基-3-甲基环己基]甲基}-2-[(3S)-3-羟基-吡咯烷-1-基]喹啉-5-甲酰胺
将(S)-3-羟基吡咯烷(80mg)加至步骤d)的产物(0.2g)和二异丙基乙胺(300μl)在乙腈(3ml)中的悬浮液中。将反应混合物在微波(100W)中于120℃加热30分中，然后真空浓缩。加入水(15ml)，将悬浮液超声处理10分钟。过滤出固体，真空干燥过夜，得到标题化合物，为奶油色固体(180mg)。熔点222℃(乙腈).
m/z 418(M+H，100％)，416(M-H，100％)
1H NMRδ(DMSO)8.49(1H，t)，7.81(1H，d)，7.54(1H，d)，7.49(1H，d)，6.95(1H，d)，4.99(1H，d)，4.42(1H，s)，4.15(1H，s)，3.59(3H，m)，3.47(1H，s)，3.28(2H，d)，2.04(1H，m)，1.92(1H，m)，1.73(1H，m)，1.64-1.41(5H，m)，1.29(1H，m)，1.04(1H，t)，0.84(3H，d)，0.75(1H，m).
实施例2
6-氯-N-{[(1S，3S)-1-羟基-3-甲基环己基]甲基}-2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]喹啉-5-甲酰胺
Figure G2008800171351D00221
标题化合物根据实施例1，步骤e)的方法如下制备：使(R)-3-羟基吡咯烷(80mg)(代替(S)-3-羟基吡咯烷)与实施例1，步骤d)的产物(0.2g)和二异丙基乙胺(300μl)的乙腈(3ml)溶液反应，得到标题化合物，为奶油色固体(190mg)。熔点222-223℃(乙腈).
m/z 418(M+H，100％).
1H NMR
Figure G2008800171351D00222
7.92(1H，d)，7.65(1H，d)，7.49(1H，d)，6.94(1H，d)，4.54(1H，d)，3.69(3H，m)，3.62(1H，m)，3.41(2H，s)，2.15(1H，m)，2.10(1H，m)，1.86-1.53(6H，br.m)，1.40(1H，m)，1.12(1H，t)，0.89(3H，d)，0.85(1H，q).
实施例3
6-氯-N-{[(1S，3S)-1-羟基-3-甲基环己基]甲基}-2-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-5-甲酰胺
标题化合物根据实施例1，步骤e)的方法如下制备：使哌啶-4-醇(28mg)(代替(S)-3-羟基吡咯烷)与实施例1，步骤d)的产物(0.10g)和二异丙基乙胺(0.11g)的乙腈(2ml)溶液反应，得到标题化合物，为白色固体(99mg)。熔点120℃ dec.
m/z 432(M+H，100％)，430(M-H，100％)
1H NMRδ(DMSO)8.46(1H，t)，7.79(1H，d)，7.52(1H，d)，7.49(1H，d)，7.32(1H，d)，4.71(1H，d)，4.18(2H，m)，4.13(1H，s)，3.73(1H，m)，3.37-3.20(4H，m)，1.84-1.21(11H，m)，1.02(1H，t)，0.82(3H，d)，0.73(1H，m)
实施例4
6-氯-N-{[(1S，3S)-1-羟基-3-甲基环己基]甲基}-2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-5-甲酰胺
a)1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-醇
在0℃，将甲基溴化镁(4ml，3M的乙醚溶液)滴加至1-苄基吡咯烷-3-酮(1.75g)的四氢呋喃(50ml)溶液中。将混合物在0℃搅拌1小时，然后加入水和乙醚，接着分离各层。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。粗物质经快速柱色谱纯化(SiO2，5％甲醇/二氯甲烷为洗脱液)，得到副标题化合物，为浅棕色油状物(0.8g)。
1H NMR7.34-7.20(5H，m)，3.63(2H，s)，3.00-2.92(1H，m)，2.71(1H，d)，2.37-2.28(1H，m)，2.22(1H，d)，1.92-1.84(2H，m)，1.33(3H，s).
b)3-甲基吡咯烷-3-醇
将5％钯/碳在乙醇(1ml)中的浆液添加至1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-醇(0.8g)于甲醇(10ml)中的溶液中，将反应混合物在5巴氢气气氛中搅拌4天，然后经硅藻土过滤，用乙醇(100ml)洗涤。真空除去挥发物，得到标题化合物，为黄色油状物(0.42g)。
1H NMRδ(CDCl3)3.18(1H，m)，2.96(1H，m)，2.90(1H，d)，2.68(1H，d)，1.82(2H，m)，1.41(3H，s).
c)6-氯-N-{[(1S，3S)-1-羟基-3-甲基环己基]甲基}-2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-5-甲酰胺
标题化合物根据实施例1，步骤e)的方法如下制备：使3-甲基吡咯烷-3-醇(0.42g)(代替(S)-3-羟基吡咯烷)与2，6-二氯-喹啉-5-羧酸(1-羟基-3-甲基-环己基甲基)-酰胺(0.10g)和三乙胺(0.38ml)(代替二异丙基乙胺)的乙腈(1ml)溶液反应，得到标题化合物粗产物，为非对映异构体的1∶1混合物。将反应混合物真空浓缩，产物经快速柱色谱(SiO2，4％甲醇/二氯甲烷为洗脱液)纯化，为无色固体(70mg)。非对映异构体经超临界流体色谱(SFC)在OJ Daicel柱(使用25％乙醇/二氧化碳为洗脱液)进行分离，得到异构体1，为无色固体(18mg)。熔点195-200℃。
m/z 432(M+H，100％)，
1H NMRδ(DMSO)8.48(1H，t)，7.80(1H，d)，7.55-7.46(2H，m)，6.92(1H，d)，4.82(1H，s)，4.14(1H，s)，3.70-3.49(2H，m)，3.38(1H，d)，3.27(1H，d)，2.54-2.46(2H，m)，1.99-1.42(8H，m)，1.37(3H，s)，1.34-1.22(1H，m)，1.04(1H，t)，0.84(3H，d)，0.81-0.68(1H，m)，以及
异构体2，为无色固体(17mg)，熔点200-202℃，
m/z 432(M+H，100％)，
1H NMRδ(DMSO)8.48(1H，t)，7.80(1H，d)，7.54-7.48(2H，m)，6.83(1H，d)，4.82(1H，s)，4.14(1H，s)，3.70-3.48(2H，m)，3.38(1H，d)，3.28(1H，d)，2.53-2.48(2H，m)，2.02-1.42(8H，m)，1.37(3H，s)，1.33-1.21(1H，m)，1.04(1H，t)，0.84(3H，d)，0.80-0.68(1H，m).
实施例5
6-氯-N-{[(1S，3S)-1-羟基-3-甲基环己基]甲基}-2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]喹啉-5-甲酰胺(实施例2的替代制备方法)
Figure G2008800171351D00251
实施例5的一般条件：NMR光谱在Bruker Avance 360MHz、BrukerAvance 400MHz或Bruker DPX250 250MHz光谱仪上测量。分析性立体化学HPLC测量使用ACE 3 Phenyl，150×3mm和Chirapak AD-H 150×4.6mm柱(分别使用0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈梯度洗脱液和19.9∶80∶0.1的异丙醇∶异己烷∶三乙胺等度洗脱液)进行。
2，6-二氯喹啉
在70℃，将磷酰氯(16.72Kg)加入含有6-氯喹啉-2(1H)-酮(12.50Kg)(根据Johnston K.M.et al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1972，1648及其参考文献制备)、苄基三甲基氯化铵(1.575Kg)和1，2-二甲氧基乙烷(87.8Kg)的容器中。加入1，2-二甲氧基乙烷(22.5Kg)，作为管线洗涤(line rinse)。将反应混合物在70℃至75℃搅拌约6小时，然后通过减压蒸馏(＜40℃)将该批次浓缩至约44L体积。浓缩物用二氯甲烷(253.1Kg)稀释，调整至38℃至45℃，然后加入水(37.5Kg)淬灭，同时将温度保持在38℃至45℃。70分钟后，该批次冷却至25℃至30℃，然后用硅藻土(1.30Kg)处理40分钟。对浆液用1μm滤膜进行压滤，然后滤液用二氯甲烷(87.5Kg)稀释。分离各相，水相用二氯甲烷(82Kg)萃取两次。合并有机萃取物，然后依次用5％w/w碳酸氢钠溶液(37L)、水(37Kg)洗涤，然后在25℃至40℃浓缩至约75L。加入异丙醇(96.5Kg)，然后在25℃至40℃将该批次浓缩至约75L。加入异丙醇(95.4Kg)，然后在25℃至40℃将该批次浓缩至约75L。将生成的浆液在16℃至18℃搅拌2小时，然后过滤。滤饼在约20℃用异丙醇(19.7Kg)洗涤，然后在至多50℃进行真空干燥，得到副标题化合物，为灰白色固体(12.04Kg)。
1H NMRδ(DMSO)8.45(1H，d)，8.22(1H，d)，7.99(1H，d)，7.86(1H，dd)，7.68(1H，d).
2，6-二氯-5-碘喹啉
将2，6-二氯喹啉(12.04Kg)以近似10等份加入三氟甲磺酸(80.6Kg)中，使得温度保持在15℃至25℃之间。然后将N-碘代琥珀酰亚胺(13.74Kg)以近似5等份加入，使得温度保持在15℃至25℃。将反应混合物在20℃至25℃搅拌约36小时。将温度调整至15℃至20℃，反应混合物用二氯甲烷(159.4Kg)稀释，接着调整至5℃至10℃，然后用条件水(96.5Kg)淬灭，同时将温度保持在5℃至23℃。浆液用1μm滤膜澄清，然后用二氯甲烷(16.1Kg)管线洗涤。分离各相，水相用二氯甲烷(48.2Kg)萃取。合并有机萃取物，然后用5％w/w碳酸氢钠溶液(48L)洗涤。碳酸氢钠相用二氯甲烷(15.4Kg)返萃取。合并有机萃取物，然后用20％w/w硫代硫酸钠溶液(48L)萃取。硫代硫酸钠相用二氯甲烷(16.3Kg)返萃取。合并的有机萃取物用水(47L)洗涤。水相用二氯甲烷(16.4Kg)返萃取。将合并的有机萃取物再次加入容器中，用二氯甲烷(31.3Kg)管线洗涤，在大气压下浓缩至约48L。加入二氯甲烷(63Kg)，在大气压下将该批次浓缩至约48L。加入二氯甲烷(66Kg)，然后在大气压下将该批次浓缩至约48L。加入二氯甲烷(63.6Kg)，然后在大气压下将该批次浓缩至约48L。加入二氯甲烷(63.8Kg)，然后在大气压下将该批次浓缩至约48L。加入二氯甲烷(77.8Kg)，然后在大气压下将该批次浓缩至约48L。加入乙腈(47.7Kg)，然后在大气压下将该批次浓缩至约96L。加入乙腈(46.4Kg)，然后在大气压下将该批次浓缩至约96L。将该批次冷却至18℃至23℃，搅拌2.5小时，然后过滤。滤饼用乙腈(19.6Kg)在约20℃洗涤两次，然后在高至55℃的温度进行真空干燥，得到副标题化合物，为淡黄色固体(16.74Kg)。
1H NMRδ(DMSO)8.51(1H，d)，8.01-7.94(2H，m)，7.72(1H，d).
2，6-二氯-喹啉-5-羧酸
在18至25℃，将2.09M异丙基氯化镁(27.0L)加入含有2，6-二氯-5-碘喹啉(15.0Kg)和脱气的四氢呋喃(103.4Kg)的容器中。加入四氢呋喃(13.9Kg)，进行管线洗涤。将反应混合物在18℃至25℃搅拌15分钟，然后冷却至10℃至15℃，用二氧化碳气体喷射约6小时，同时将温度保持在5℃至25℃。在15℃至20℃将甲醇(12.3Kg)加入容器中，搅拌约30分钟，然后进一步用水(134.0Kg)稀释。通过真空蒸馏(＜40℃将该批次浓缩至约135L。浓缩物用水(121Kg)、乙酸乙酯(40.7Kg)稀释，将温度调节至20℃至25℃。分离各相，水相用乙酸乙酯(3×40.8Kg)洗涤。水相的pH值用1M盐酸(3.97L)调节至pH值为5.09，用叔丁基甲基醚(23.4Kg)洗涤两次。将水相的pH值用2M盐酸(25.5L)调节至pH值为1.35，在22℃搅拌约1小时，然后过滤。滤饼用水(约60L)在约20℃洗涤4次，然后在高至55℃的温度进行真空干燥，得到副标题化合物，为淡黄色固体(8.74Kg)。
1H NMRδ(DMSO)14.41(1H，br s)，8.32(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.97(1H，d)，7.77(1H，d).
O，O’-(S)-(1，1’-联萘-2，2’-二基)-N，N’-二-(R，R)-1-苯基乙基亚磷酰胺
将(R-(R，R))-(+)-二(α-甲基苄基)胺(0.35Kg)加入含有三氯化磷(0.1365Kg)、甲苯(3.15L)和三乙胺(0.714L)的容器中，同时将温度保持在18℃至25℃。加入甲苯(0.35L)，进行管线洗涤。在3.5小时后，加入(S)-(-)-1，1’-二(2-萘酚)(0.445Kg)的四氢呋喃(0.70L)溶液，同时将温度保持在20℃至26℃。加入四氢呋喃(0.35L)，进行管线洗涤。将反应混合物在环境温度搅拌18小时，然后经硅石[9cm(h)×19cm(w)]过滤。产物用甲苯(10×1.75L)洗脱。合并滤液，然后在＜35℃的温度真空浓缩至约1L，接着用乙腈(5.6L)稀释。将生成的浆液冷却至0℃至5℃，搅拌约1小时，然后过滤。滤饼用乙腈(2×0.70L)洗涤，在氮气气氛中于过滤器上干燥，得到副标题化合物，为无色油状物(0.65Kg)。
1H NMR
Figure G2008800171351D00271
7.95-7.87(4H，m)，7.59(1H，s)，7.47-7.36(4H，m)，7.29-7.20(3H，m)，7.18-7.03(10H，m)，4.58-4.44(2H，m)，1.72(6H，d).
(S)-3-甲基环己酮
将甲苯(38.1Kg)加入含有O，O’-(S)-(1，1’-联萘-2，2’-二基)-N，N’-二-(R，R)-1-苯基乙基亚磷酰胺(0.448Kg)和三氟甲磺酸铜(0.132Kg)的容器中，然后在21℃搅拌约90分钟。该容器用氩气吹洗，冷却至-25℃至-30℃，然后加入环己-2-烯-1-酮(14.0Kg)，同时将温度保持在-25℃至-30℃。加入甲苯(12.1Kg)，进行连续/容器洗涤。加入2M二甲基锌于甲苯(约84.5L)中的溶液，同时将温度在-20℃至-30℃保持约4.5小时。加入甲苯(12.5Kg)，进行连续/容器洗涤。将反应混合物在-20℃至-30℃约10小时，然后将该批次在冷甲醇(54.5Kg)上淬灭约45分钟，同时将温度保持低于10℃。将该批次用甲苯(5.5Kg)稀释，在7℃搅拌1小时，温热至18℃，然后再搅拌6小时。使用100μm和1μm滤膜过滤反应混合物，滤饼用甲苯(13Kg)在约20℃洗涤两次。在大气压下将反应混合物浓缩至70L，然后使用刮板式薄膜蒸馏(wiped film distillation)在大气压下进行纯化，得到副标题化合物(13.13Kg)，为在甲苯中的溶液形式。
1H NMR
Figure G2008800171351D00281
2.45-2.15(3H，m)，2.10-1.80(4H，m)，1.75-1.55(1H，m)，1.40-1.25(1H，m)，1.05(3H，d).
(3S，5S)-5-甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛烷
将叔丁醇钾(11.6Kg)于二甲基亚砜(36Kg)中的溶液加入碘化三甲基氧化锍(22.68Kg)于二甲基亚砜(36.2Kg)中的混合物中，同时将温度保持在15℃至25℃。加入二甲基亚砜(11.5Kg)，进行连续/容器洗涤，然后将该批次在15℃至25℃搅拌90分钟。将含有3-甲基-环己酮(10.50Kg)的甲苯溶液(61.02Kg)加至反应混合物中，同时将温度保持在15℃至25℃。加入甲苯(9.9Kg)，进行连续/容器洗涤。将该批次搅拌2小时，加入水(94.5Kg)淬灭，同时将温度保持在15℃至25℃，然后过滤。加入水(11.0Kg)，进行连续/容器洗涤。分离各相，有机相保持为副标题化合物(11.1Kg)于甲苯中的溶液形式。
1H NMR
Figure G2008800171351D00282
2.61(2H，dd)，2.00-1.36(6H，m)，1.32-1.16(2H，m)，1.05-0.80(4H，m).
(1S，3S)-1-[(苄基氨基)甲基]-3-甲基-环己醇.HCl
将苄胺(20.4Kg)加至(3S，5S)-5-甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛烷(9.69Kg)和异丙醇(22.2Kg)的甲苯溶液(72.3Kg)中，同时将温度保持在15℃至25℃。加入异丙醇(15.6Kg)，进行连续/容器洗涤，然后将该批次的温度调整至68℃至72℃。在约5.5小时后，将该批次冷却至6℃，接着加入盐酸的异丙醇溶液[由乙酰氯(24.4Kg)和异丙醇(26.7Kg)制备]，使得温度保持在0℃至20℃。加入冷却的叔丁基甲基醚(35.9Kg)，同时将温度保持在0℃至20℃，然后在约10℃搅拌90分钟。对生成的浆液进行过滤，滤饼用叔丁基甲基醚(约35Kg)在约10℃洗涤两次，然后在过滤器上进行真空干燥约10小时，得到副标题化合物，为无色固体(20.29Kg)。
1H NMR
Figure G2008800171351D00283
9.40(1H，br s)，7.63-7.60(2H，m)，7.44-7.36(3H，m)，4.31(1H，s)，4.23(2H，s)，2.74(2H，s)，2.10-1.45(7H，m)，1.11(1H.dt)，0.83(3H，d)，0.87-0.68(1H，m).
(1S，3S)-1-氨基甲基-3-甲基-环己醇.HCl
将20％w/v氢氧化钠(50L)加至含有(1S，3S)-1-[(苄基氨基)甲基]-3-甲基环己醇.HCl(25Kg，13.93Kg)和叔丁基甲基醚(88.6Kg)的容器中，同时将温度保持在18℃至25℃。分离各相，水相用叔丁基甲基醚(37.2Kg)萃取两次。将合并的有机萃取物再次加至容器中，用叔丁基甲基醚(20.2Kg)进行管线洗涤，然后在大气压下浓缩至约75L。加入叔丁基甲基醚(52.6Kg)，然后将该批次在大气压下浓缩至约75L。加入无水乙醇(118.6Kg)，然后将该批次在30℃至45℃浓缩至约75L。将温度调整至约20℃，然后加至含有5％钯/碳(5.00kg)的氮气吹洗的容器中。加入无水乙醇(63.0Kg)，进行容器/管线洗涤。将容器置于氢气气氛中，将温度调整至58℃至62℃，然后搅拌12小时。将反应混合物冷却至18℃至25℃，用氮气吹洗，过滤。使无水乙醇(20.8Kg)循环经过/围绕容器/管线和滤饼，以回收产物。使无水乙醇(19.7Kg)循环经过/围绕容器/管线和滤饼，以回收产物。将合并的滤液在30℃至45℃浓缩至约75L，然后用二异丙基醚(132.3Kg)稀释。将反应混合物回流加热，接着在大气压下浓缩至约75L。加入二异丙基醚(124.6Kg)，接着将该批次在大气压下浓缩至约75L。加入二异丙基醚(123Kg)，接着将该批次在大气压下浓缩至约75L。将混合物冷却至5℃至10℃，加入HCl的乙醇溶液[由乙酰氯(7.68Kg)和乙醇(49.9Kg)制备]，使得温度保持在5℃至20℃。加入冷却的二异丙基醚(73.2Kg)，同时将温度保持在5℃至20℃，然后在约7℃搅拌1小时。对生成的浆液进行过滤，滤饼在约20℃用二异丙基醚(约38Kg)洗涤两次，然后在过滤器上进行真空干燥约10小时，得到副标题化合物，为无色固体(8.02Kg)。
1H NMR3.06(2H，s)，1.84-1.60(7H，m)，1.44-1.30(1H，m)，1.10(1H，t)，1.02-0.87(4H，m).
i)2，6-二氯-N-{[(1S，3S)-1-羟基-3-甲基环己基]甲基}-喹啉-5-甲酰胺
将亚硫酰氯(7.2Kg)加入含有2，6-二氯-喹啉-5-羧酸(5.00Kg)和甲苯(43.0Kg)的容器中。加入甲苯(13.1Kg)，进行管线洗涤。将反应混合物的温度调整至82℃至84℃，搅拌约7小时。将该批次冷却至低于40℃，然后在30℃至40℃真空浓缩至约25L。加入甲苯(43.5Kg)，然后在30℃至40℃将该批次浓缩至约25L。加入甲苯(22.0Kg)，然后将温度调整至20℃至25℃。然后将该甲苯溶液加至(1S，3S)-1-(氨基甲基)-3-甲基环己醇盐酸盐(3.70Kg)、四氢呋喃(43.5Kg)和三乙胺(6.26Kg)的冷却混合物中，使得温度保持在5℃至10℃。加入甲苯(4.6Kg)，进行管线洗涤。在4小时，将温度调整至20℃至25℃，加入水(25Kg)进行淬灭，同时将温度保持在20℃至25℃。将温度调整至40℃至45℃，保持20分钟，然后分离各相。有机相用水(25L)在40℃至45℃洗涤，然后在25℃至40℃浓缩至45L。加入甲苯(42.7Kg)，然后在25℃至40℃将该批次浓缩至约45L。加入甲苯(43.2Kg)，然后在25℃至40℃将该批次浓缩至约45L。接着将反应混合物加热回流，以充分溶解，接着历时2.5小时冷却至20℃至25℃，然后在20℃至25℃搅拌2.5小时。对生成的滤液进行过滤，滤饼用甲苯(约9Kg)在约20℃洗涤两次，然后在高至55℃的温度进行真空干燥，得到副标题化合物，为无色固体(5.88Kg)。
1H NMRδ(DMSO)8.66(1H，t)，8.25(1H，d)，8.04(1H，d)，7.91(1H，d)，7.76(1H，d)，4.24(1H，s)，3.35-3.25(预期为2H，d，但是信号被水信号模糊)，1.85-1.45(6H，m)，1.32(1H，dt)，1.05(1H，t)，0.92-0.71(4H，m).
j)6-氯-N-{[(1S，3S)-1-羟基-3-甲基环己基]甲基}-2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]喹啉-5-甲酰胺
将甲醇(36.9Kg)加至含有2，6-二氯-N-{[(1S，3S)-1-羟基-3-甲基环己基]甲基}-喹啉-5-甲酰胺(5.85Kg)、(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(4.15Kg)、乙腈(32.5Kg)和三乙胺(9.8Kg)的容器中。将该容器加热回流。在约70小时后，将该批次冷却至40至45℃，然后经1μm滤膜进行澄清。加入甲醇(4.7L)，进行容器/管线洗涤，然后将批次在大气压下浓缩至约29L。加入乙腈(46.8Kg)，然后将该批次在大气压下浓缩至约29L。加入乙腈(46.8Kg)，然后将该批次在大气压下浓缩至约29L。将该批次冷却至18℃至25℃，用水稀释(56.5Kg)，并搅拌1小时。对生成的浆液进行过滤，滤饼用水(约30Kg)洗涤两次，然后在高至45℃的温度进行真空干燥，得到标题化合物，为无色固体[5.6Kg，100％ee，98.5％de(超过依据分析性立体化学HPLC所确定的所有可能立体异构体].
1H NMRδ(DMSO)8.53(1H，t)，7.84(1H，d)，7.59-7.51(2H，2×d)，6.99(1H，d)，5.03(1H，d)，4.45(1H，br s)，4.19(1H，s)，3.79-3.41(4H，m)，3.31(2H，d)，2.13-1.29(9H，m)，1.08(1H，t)，0.94-0.73(4H，m).
药理学分析
P2X7测定
已知某些化合物如苯甲酰苯甲酰三磷酸腺苷(bbATP)是P2X7受体的激动剂，影响质膜中孔的形成(Drug Development Research(1996)，37(3)，p.126)。因此，当该受体在溴乙啡啶(荧光DNA探针)存在下利用bbATP进行活化时，观察到细胞内DNA结合的溴乙啡啶的荧光性增强。这种荧光性增强可用作P2X7受体活化的量度，因此用来定量化合物对P2X7受体的作用。
按照该方法，试验实施例的各标题化合物对P2X7受体的拮抗活性。因而，试验在96-孔平底微量滴定板上进行，向孔中充填250μl试验溶液，该试验溶液包含200μl含有10-4M溴乙啡啶的THP-1细胞(2.5×106细胞/ml)悬浮液，25μl含有10-5M bbATP的高钾缓冲溶液，及25μl含有不同浓度(通常为30μM至0.001μM)的试验化合物的高钾缓冲溶液。将微量滴定板覆以塑料薄膜，并在37℃培养1小时。然后将微量滴定板在Perkin-Elmer荧光板读数器中进行读数，激发波长520nm，发射波长595nm，狭缝宽度：Ex15nm，Em 20nm。为了比较，试验中分别使用bbATP(P2X7受体激动剂)和吡哆醛5-磷酸酯(P2X7受体拮抗剂)作为对照。从所生成的读数中，计算出每个试验化合物的pIC50数值，该数值是降低bbATP激动剂活性50％所需要的试验化合物的浓度的负对数。
hERG结合方案
hERG测定依据WO2005/037052中所述的操作进行。化合物对humanether-a-go-go-related gene(hERG)基因编码的离子通道亚单元的亲合性(pIC50)如下测定：通过测量在滤器冲洗格式板(filter wash format)中，放射性配体3，7-双[2-(4-硝基[3，5-3H]苯基)乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷对表达hERG的HEK(人胚胎肾细胞)细胞膜的竞争结合。
将膜在室温培养3小时，连续稀释测试化合物、1nM最终浓度的放射性配体3，7-双[2-(4-硝基[3，5-3H]苯基]乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，以及测定缓冲液(10mM HEPES，130mM NaCl，5mM KCl，1mM EGTA，0.8mMMgCl2，pH 7.4)。测定在1％(v/v)二甲基亚砜的存在下以200μL的最终体积进行。非特异性结合在10μM阿司咪唑的存在下通过测量3，7-双[2-(4-硝基[3，5-3H]苯基]乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷的结合来进行。在该培养过程中，GF/B滤器浸入在涂渍溶液(coating solution)(0.3％(v/v)聚乙烯亚胺和0.2％(w/v)BSA)中。培养后，使用Tomtec收集器，将测定板收集在预涂敷GF/B滤板上。
pIC50定义为在3，7-双[2-(4-硝基[3，5-3H]苯基]乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷结合中50％减少时化合物所需浓度的负对数，测量pIC50。‘小于“＜”’数字表示在所引用浓度(即，测试的最高浓度)下小于50％抑制“＜50％”。
结果
实施例的各化合物证实了十分高的P2X7拮抗剂活性，具有的pIC50数值≥8.0。此外，各化合物显示出了尤其低的hERG活性，在所测试的最高浓度时小于50％的抑制。表1显示了实施例1、2、3和4(异构体2)和WO2004/106305中示例的对比化合物(实施例29、36、44和50)的P2X7pIC50值和hERG pIC50值。
表1
  实施例编号   P2X7pIC50   hERG pIC50   P2X7∶hERG比例
  1   8.1   ＜4   ＞10,000
  2   8.1   ＜4   ＞10,000
  3   8.1   ＜4   ＞10,000
  4-异构体2   8.0   ＜4   ＞10,000
  29WO 2004/106305   7.2   4.5   502
  44WO 2004/106305   7.9   4.9   1000
  36WO 2004/106305   8.2   5.1   1258
  50WO 2004/106305   7.5   4.9   398
本发明化合物记录(register)了10nM或更低浓度时的P2X7IC50值。此外，本发明化合物没有显示出在100μM时记录hERG的IC50值的足够活性。因此，本发明的化合物的P2X7∶hERG亲合性比为＞10,000。对比化合物，即WO 2004/106305的实施例29、36、44和50分别记录了浓度为32μM、8μM、13μM和13μM时的hERG IC50，并且要求63nM、6nM、13nM和32nM浓度记录P2X7IC50。因此，它们的P2X7∶hERG亲合性比分别为502、1258、1000和398。
生物利用度-大鼠药代动力学
在DMPK中使用药代动力学参数和概念，以描述化合物在体内的命运。化合物的分布和分泌反映在血浆浓度-时间性能中。通过合适计量，采样和分析，能够确定关键参数(清除率、体积、半衰期、生物利用度等)。
将测试化合物以在DMA∶水(40∶60v/v)中3mg/kg(1ml/kg)的剂量水平静脉内给药至雄性Sprague Dawley大鼠的尾部右侧脉(right lateral tail vein)中。大鼠以在0.5％羟基丙基甲基纤维素(HPMC，w/v)/0.1％Tween 80(v/v)的水溶液中5mg/kg(2ml/kg)的剂量水平对大鼠口服给药。静脉内给药后，从尾部左侧脉在2、4、8、15、30、60、120、180、300、420、720和1440分钟，以及在口服给药后，在0、20、40、60、120、180、300、420、720和1440分钟连续采取血样(200μl)。离心制备血浆。
为确定测试化合物的血浆水平，将50μl甲醇加至50μl的各试样中，同时将40μl甲醇加至50μl的等份对照血浆中，所述对照血浆含有真正标准品的10μl稀释剂(spikes)，用于创建校准曲线和QC。最后，将100μl含有化学类似的内标的甲醇加至各试样、标准品和QC只能够，得到200μl的最终体积。然后充分混合所有血浆试样，并且在进行离心操作前，置于-20℃至少一个小时。在通过优化锥电压和碰撞能而建立合适的、选择性的和敏感方法后，通过HPLC-MSMS分析所生成的上清液。
使用在
Figure G2008800171351D00331
中的非代谢区分析(non-compartmental analysis)，由浓度时间曲线获得药代动力学参数。生物利用度使用方程F＝AUCPO*DoseIV/AUCIV*DosePO计算。
对实施例2化合物而言，大鼠的口服生物利用度＝59％
体外磷脂质病方案
化合物诱发磷脂质病的可能性如下确定：通过体外荧光测定，荧光测定报道了磷脂在主要大鼠肝细胞中的蓄积。通过2阶段胶原酶消耗方法，从Han Wistar大鼠分离出肝细胞。然后将肝细胞铺板在William’s E培养基中的胶原涂覆的96-孔板上。使细胞粘附1小时，然后培养基被在肝酶细胞培养基(Hepatozyme cell culture medium)中的250μg.ml-1胶原置换。
然后将细胞培养48小时，在第24小时更换培养基。在分离后48小时，将培养基更换成补充有荧光磷脂N-(6-四甲基若丹明氨基硫羰基)-1，2-二十六碳酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(N-(6-tetramethylrhodaminethiocarbamoyl)-1，2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine)(DHPE-TRITC)(5μg.ml-1)的肝酶(Hepatozyme)。此时，将测试化合物加至肝细胞中，加入的浓度范围为在连续稀释液中的最终浓度为0.4％二甲基亚砜(用作测试化合物的溶剂)。
将细胞再培养24小时，然后通过加入含有核染剂Hoechst 33342(最终浓度为2μM)的磷酸缓冲盐水(PBS)溶液和低聚甲醛溶液(最终浓度4％)来固定。将板再室温保持30分钟，然后再PBS溶液中洗涤三次。
然后使用自动显微平台(GE In Cell Analyser 3000)，获取肝细胞的图像。然后使用图像分析算法来评价细胞存活率和DHPE-TRITC标记物在活肝细胞中的蓄积。对测试化合物所观察的定量蓄积然后归一化至0-1的范围内，0表示仅与媒介物接触的细胞中所观察的蓄积，1表示与10μM胺碘酮接触的细胞中所观察的蓄积。在跨越测试化合物的剂量响应中的最大蓄积，即细胞存活率＞50％时，被报道为在观察到最大蓄积时的剂量。也报道了使细胞毒性＞50％时的最低剂量。单独细胞中的毒性被鉴定为对密集的和点状的形态的核标记的变化。
已知观察到磷脂质病时的剂量与磷脂质病的体内发生率负相关(DavidK Monteith，Ryan E Morgan & Bartley Halstead(2006)“In vitro assays andbiomarkers for drug-induced phospholipidosis”.Expert Opinion on DrugMetabolism & Toxicology，vol.2(5)，pp687-696)。
本发明实施例2的化合物甚至在250uM的最高测试浓度时没有记录可测量的蓄积。此外，实施例2的化合物记录的最低毒性浓度＞250uM。
血浆蛋白结合测定
血浆蛋白结合程度通过化合物于37℃在人血浆和缓冲水溶液之间的平衡透析来测定，以及化合物在血浆与缓冲液中的浓度经HPLC-MS/MS测定。
透析细胞(分子量截止值(cut-off)5000)经用水漂洗，然后在透析缓冲液中浸泡最少1小时来制备。透析缓冲液为pH为7.4的等渗缓冲盐水。制备化合物在二甲基亚砜中的储备液，浓度为0.5mM。
将化合物的DMSO储备溶液添加至血浆中，添加比例为每毫升血浆10μl DMSO溶液。这产生了1％DMSO的血浆溶液，含有浓度为5μM的各种化合物。
然后制备透析细胞，并使一半的细胞充满750μl透析缓冲液，另一半细胞充满750μl化合物的血浆溶液。一旦制备好，将细胞密封并置于37℃的培养箱中。然后将这些细胞旋转至少4小时以平衡。
平衡后，移除500μl缓冲液样品并与100μl血浆一起加到HPLC小瓶中(样品在6倍稀释的血浆中)，移除100μl血浆样品并与500μl透析缓冲液一起加到HPLC小瓶中(样品在6倍稀释的血浆中)。
然后用HPLC-MS/MS分析样品。如下获得四点校准曲线：用6-倍稀释的血浆稀释储备液，浓度为0.013μM、0.05μM、0.25μM和1.25μM，以稀释的储备液、缓冲液样品和血浆样品的顺序先后注射稀释的储备液、缓冲液样品和血浆样品。
计算
化合物在样品中的浓度用版本号为4.1的MassLynx软件(Waters/Micromass生产)测定，该软件自动计算校准曲线并且外推化合物在被分析物中的浓度。使用以下方程，从所测量的浓度测定血浆蛋白结合，为血浆中结合的化合物的百分数(结合百分比，％结合)：
Figure G2008800171351D00351
实施例2化合物的人血浆蛋白结合(％结合)＝88％。

Claims (14)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
Figure FSB0000117700360000011
其中n为0或1；
当n为0时，R1表示氢或甲基，R2表示羟基，以及R3表示氢；以及
当n为1，R1表示氢，以及R2和R3中的一个表示羟基，以及R2和R3中的另一个表示氢。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中n为0，R1表示氢或甲基，R2表示羟基以及R3表示氢。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R1表示氢。
4.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R1表示甲基。
5.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中n为1，R1表示氢，以及R2和R3中的一个表示羟基以及R2和R3中的另一个表示氢。
6.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R2表示羟基以及R3表示氢。
7.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R2表示氢，以及R3表示羟基。
8.式(I)化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
6-氯-N-{[(1S，3S)-1-羟基-3-甲基环己基]甲基}-2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]喹啉-5-甲酰胺，
6-氯-N-{[(1S，3S)-1-羟基-3-甲基环己基]甲基}-2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]喹啉-5-甲酰胺，
6-氯-N-{[(1S，3S)-1-羟基-3-甲基环己基]甲基}-2-(4-羟基哌啶-1-基)喹啉-5-甲酰胺，以及
6-氯-N-{[(1S，3S)-1-羟基-3-甲基环己基]甲基}-2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-5-甲酰胺。
9.一种药物组合物，其包含权利要求1至8中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，以及结合有可药用辅料。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述可药用辅料为稀释剂或载体。
11.一种制备权利要求9或10的药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1至8中任一项的式(I)化合物或其可药用盐与可药用辅料混合。
12.权利要求11的方法，其中所述可药用辅料为稀释剂或载体。
13.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
14.一种制备权利要求1至8中任一项的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应，以及任选地形成所述化合物的可药用盐，
式(II)化合物：
Figure FSB0000117700360000021
其中X1表示合适的离去基团，
式(III)化合物：
Figure FSB0000117700360000022
其中R1、R2、R3和n如式(I)中所定义。
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