ES2614495T3 - Derivados de indol carboxamida como antagonistas del receptor P2X7 - Google Patents

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Francis Hubler
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Simon STAMM
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I),**Fórmula** en la que n representa 1, 2, 3 o 4; R1 representa hidrógeno y R2 representa hidroxi; hidroxi-alquilo (C1-C3); alcoxi (C1-C3); -NHR11; -N(CH3)2; -CN; - CONH2; alcoxi (C1-C4)-carbonilo; alquilamino (C1-C4)-carbonilo; arilo que está sin sustituir o mono- o di-sustituido con fluoroalquilo (C1-C3) o halógeno; o heteroarilo que está sin sustituir o mono- o di-sustituido con alquilo (C1- C4), fluoroalquilo (C1-C3) o halógeno; o R1 representa alquilo (C1-C3) o hidroxi-alquilo (C1-C3) y R2 representa hidrógeno; R3 representa hidrógeno o flúor; R4 representa hidrógeno o flúor; R5 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o halógeno; R6 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-carbonilo, hidroxi-alquil (C1-C4), hidroxialcoxi (C2-C4), alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C2-C4), hidroxi, amino, nitro o halógeno; R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-C3); R8 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o hidroxi; R9 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquiltio (C1-C4), formilo o halógeno; R10 representa flúor, cloro, metilo, etilo, fluoroalquilo (C1-C2) o metoxi; y R11 representa hidrógeno, bencilo, alquil (C1-C4)-carbonilo, alcoxi (C1-C4)-carbonilo o alquil (C1-C4)-sulfonilo que está sin sustituir o mono-sustituido con hidroxi o alcoxi (C1-C4)-carbonilo; o una sal de tal compuesto.

Description

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DESCRIPCIÓN
Derivados de indol carboxamida como antagonistas del receptor P2X7
La presente invención se refiere a derivados de indol carboxamida de fórmula (I) y a su uso como agentes farmacéuticos. La invención también se refiere a aspectos relacionados, que incluyen procedimientos para la 5 preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o varios compuestos de fórmula (I) y en especial su uso como antagonistas del receptor P2X7.
Los receptores P2X7 (P2RX7) pertenecen a la familia de receptores ionotrópicos P2X que son activados por nucleótidos extracelulares, en particular, trifosfato de adenosina (ATP). P2RX7 se distingue de otros miembros de la familia P2X por las altas concentraciones (intervalo en mM) de ATP requerida para activarlo y su capacidad para 10 formar un gran poro tras la estimulación prolongada o repetida (North, R. A., Physiol. Rev. 2002, 82(4), 1013-67; Surprenant, A., Rassendren, F. y col., Science 1996, 272(5262), 735-8; Virginio, C., MacKenzie, A. y col., J. Physiol., 1999, 519, 335-46). P2RX7 está presente en muchos tipos de células, especialmente aquellas conocidas por estar involucradas en los procedimientos inflamatorios e inmunes. Esto se ve reflejado tanto en la periferia como en el SNC como un cebado de lipopolisacárido S (LPS) de monocitos y microglia, seguido por la estimulación de ATP, lo 15 cual ha demostrado conducir a la liberación local y el procesamiento de IL1β y otros miembros de la familia, incluido IL18, a través de un mecanismo mediado por P2RX7. De hecho, los ratones que carecen del receptor P2X7 son incapaces de liberar IL1β luego del cebado de LPS y la estimulación de ATP, lo cual brinda evidencia adicional de su rol en esta vía (Solle, M., Labasi, J. y col., J. Biol. Chem., 2001, 276(1), 125-32). Asimismo, la diseminación de Lselectina desde monocitos, macrófagos y linfocitos, la desgranulación en mastocitos y la apoptosis en linfocitos se 20 asocian todos con la estimulación de P2RX7. P2RX7 también se expresa en células epiteliales y endoteliales (Ferrari, D., Chiozzi, P. y col., Neuropharmacology 1997, 36(9), 1295-301; Wiley, J. S., Chen, J. R. y col., Ciba Found Symp. 1996, 198, 149-60 y 160-5; North, R. A., Physiol. Rev. 2002, 82(4), 1013-67). Además de su rol en la periferia, puede tener una importante función en la neurotransmisión dentro del SNC a través de su activación en neuronas y glia centrales y periféricos postsinápticos y/o presinápticos (Deuchars, S. A., Atkinson, L. y col., J. Neurosci. 2001, 25 21(18), 7143-52; Sperlagh, B., Kofalvi, A. y col., J. Neurochem. 2002, 81(6), 1196-211). Los recientes datos que han surgido usando hibridación in situ demostraron que el ARNm del receptor P2X7 estaba ampliamente distribuido en todo el cerebro de las ratas. Específicamente, entre las áreas de alta expresión de ARNm de P2X7 observadas estaban la corteza piriforme, el hipocampo, el núcleo pontino y el cuerno anterior de la médula espinal (Yu, Y., Ugawa, S. y col., Brain. Res. 2008, 1194, 45-55). Por ende, existe una fundamentación terapéutica para el uso de 30 bloqueadores del canal de iones de P2X7 en el tratamiento de varios estados patológicos. Éstos incluyen, entre otros, enfermedades asociadas con el sistema nervioso central, tales como accidente cerebrovascular o lesiones y enfermedades asociadas con la neurodegeneración y la neuroinflamación, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, epilepsia, esclerosis lateral amiotrófica, lesión aguda de médula espinal sumada a meningitis, trastornos del sueño, trastornos del estado de ánimo y ansiedad, así como dolor crónico, neuropático e 35 inflamatorio. Más aún, trastornos inflamatorios periféricos y enfermedades autoinmunes que incluyen, entre otras, artritis reumatoidea, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hiperreactividad de vías aéreas, shock séptico, bronquitis, glomerulonefritis, enfermedad intestinal irritable, lesión dérmica, enfisema pulmonar, distrofia de anillo óseo tipo 2B, fibrosis, síndrome de sinovitis, acné pustuloso, aterosclerosis, lesión por quemadura, lesión de médula espinal, hiperostosis, osteítis, enfermedad de Crohn, colitis 40 ulcerosa, crecimiento y metástasis de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, traumatismo, meningitis, osteoporosis, lesión por quemadura, cardiopatía isquémica, y venas y traumatismo varicoso, son todos ejemplos en los que se ha identificado la participación de los canales de P2X7. Además, un informe reciente sugiere un vínculo entre P2RX7 y el dolor crónico, inflamatorio y neuropático (Chessell, I. P., Hatcher, J. P. y col., Pain, 2005, 114(3), 386-96). En general, estos hallazgos indican un rol del receptor P2X7 en el procedimiento de transmisión sináptica
45 neuronal y, por lo tanto, un potencial rol para los antagonistas de P2X7 como nuevas herramientas terapéuticas para tratar el dolor neuropático.
En vista de las observaciones anteriores, existe un significativo requisito para los antagonistas de P2X7 que puedan usarse eficientemente en el tratamiento del dolor neuropático, el dolor inflamatorio crónico, la inflamación y las afecciones neurodegenerativas.
50 Los diferentes derivados de indol carboxamida, que también son antagonistas del receptor P2X7, han sido desvelados en los documentos WO 2009/023623, WO 2009/108551 y WO 2009/118175.
1) La presente invención se refiere a derivados de indol carboxamida de fórmula (I),
R10 R1
55 (I)
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17) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) a 15), en las que R3 y R4 representan flúor; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
18) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1), 1P), 4) o 10) a 17), en las que R5 representa hidrógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
19) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) a 7) o 10) a 18), en las que R6 representa hidrógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
20) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) a 2), 4), 5) o 10) a 18), en las que R6 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C4); y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
21) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 1), 1P), 4), 8), 9) o 10) a 20), en la que R7 representa hidrógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos.
22) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1), 1P), 4) o 10) a 21), en las que R8 representa hidrógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
23) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) a 6), 8) o 10) a 22), en las que R9 representa hidrógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
24) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) a 6) o 10) a 22), en las que R9 representa metilo o flúor; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
25) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) a 6), 8), 10) a 17), 19) o 20), en las que R5, R7, R8 y R9 representan hidrógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
26) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) a 6) o 10) a 25), en las que R10 representa cloro; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
27) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) a 2), 4), 5), 10) o 16) a 26), en las que R11 representa metil-sulfonilo que está sin sustituir o mono-sustituido con metoxi-carbonilo; o etil-sulfonilo que está mono-sustituido con hidroxi; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
28) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) a 3), 8) a 11) o 16) a 26), en las que, en caso de que R1 sea diferente de hidrógeno, el centro estereogénico es como se muestra en la fórmula (ISt1)
R10 R1
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(ISt1)
y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
29) Los compuestos preferidos de fórmula (I) como se define en la forma de realización 1) se seleccionan del grupo que consiste en:
((S)-1-Ciclohexil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-cicloheptilmetil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (4,4-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [(S)-1-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-1-metil-1H-indol-5-carboxílico; ((S)-1-Ciclohexil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-cloro-1-metil-1H-indol-5-carboxílico; ((S)-1-Ciclohexil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-cloro-3-formil-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-3-formil-1H-indol-5-carboxílico; (1-Cicloheptil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [1-(2-Trifluorometil-pirimidin-5-il)-ciclohexilmetil]-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [1-(6-Cloro-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [1-(6-Trifluorometil-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [1-(6-Cloro-piridin-3-il)-4,4-difluoro-ciclohexilmetil]-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [1-(4-Cloro-fenil)-ciclohexilmetil]-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [1-(4-Trifluorometil-fenil)-ciclohexilmetil]-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Piridin-3-il-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Piridin-3-il-ciclopentilmetil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Piridin-3-il-cicloheptilmetil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-cicloheptilmetil)-amida del ácido 4-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-2-metil-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-7-yodo-3-metilsulfanil-1H-indol-5-carboxílico; (4,4-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-cicloheptilmetil)-amida del ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-cicloheptilmetil)-amida del ácido 4-cloro-3-fluoro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-cicloheptilmetil)-amida del ácido 4-metoxi-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 3,4-dicloro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-7-nitro-1H-indol-5-carboxílico;Éster metílico del ácido 1-{[(4-cloro-1H-indol-5-carbonil)-amino]-metil}-ciclohexancarboxílico; (1-Hidroximetil-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 7-amino-4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-cicloheptilmetil)-amida del ácido 4-cloro-3-metil-1H-indol-5-carboxílico; (1-Carbamoil-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Metilcarbamoil-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Ciano-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; Éster terc-butílico del ácido (1-{[(4-cloro-1H-indol-5-carbonil)-amino]-metil}-ciclohexil)-carbámico; (4,4-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4,6-dicloro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Amino-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-6-metil-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-ciclopentilmetil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-ciclooctilmetil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Metoxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; ((S)-1-Ciclohexil-etil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; ((R)-1-Ciclohexil-etil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Acetilamino-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Metansulfonilamino-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Dimetilamino-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (1-bencilamino-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 3-bromo-4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxílico;Éster metílico del ácido (1-{[(4-cloro-1H-indol-5-carbonil)-amino]-metil}-ciclohexilsulfamoil)-acético; (1-Hidroxi-cicloheptilmetil)-amida del ácido 4-cloro-7-isobutil-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-cicloheptilmetil)-amida del ácido 4-cloro-7-(3-metoxi-propil)-1H-indol-5-carboxílico; (4,4-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-7-isobutil-1H-indol-5-carboxílico; (4,4-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-7-(3-metoxi-propil)-1H-indol-5-carboxílico; [1-(2-Hidroxi-etansulfonilamino)-ciclohexilmetil]-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-metil-1H-indol-5-carboxílico; [1-(2-Metil-pirimidin-5-il)-ciclohexilmetil]-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (4,4-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-7-metoxi-1H-indol-5-carboxílico;
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[4,4-Difluoro-1-(2-metil-pirimidin-5-il)-ciclohexilmetil]-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [4,4-Difluoro-1-(2-metil-pirimidin-5-il)-ciclohexilmetil]-amida del ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxílico; [1-(2-Metil-pirimidin-5-il)-ciclohexilmetil]-amida del ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxílico; (4,4-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4,7-dimetil-1H-indol-5-carboxílico; y (4,4-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-metil-1H-indol-5-carboxílico;
o sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos; se entenderá, para cualquiera de los compuestos enumerados anteriormente, que un centro estereogénico, que no esté específicamente asignado, puede estar en configuración absoluta (R) o absoluta (S); por ejemplo, un compuesto enumerado como (1-cicloheptil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico puede ser ((S)-1-cicloheptil-2hidroxi-etil)-amida del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico, ((R)-1-cicloheptil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4cloro-1H-indol-5-carboxílico o cualquier mezcla de los mismos. Se entenderá que en esta memoria descriptiva, la frase "de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) a X)", en la que "X" representa un número entero entre 2 y 29, se refiere a todas las formas de realización comprendidas entre 1) y X) en la alternativa, que incluye la forma de realización 1P) como una de las alternativas; por ejemplo, la frase "de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 1) a 2)" significa "de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) o 1P) o 2)".
30) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la forma de realización 1), que también son compuestos de fórmula (IHET)
R2S
imagen11
(IHET)
en la que n representa 2 o 3; X representa CH o N; R2S representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C3) o halógeno; R3 representa hidrógeno o flúor; R4 representa hidrógeno o flúor; y R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4); y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
31) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la forma de realización 30), en la que n representa 2 o 3; X representa CH o N; R2S representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o cloro; R3 representa hidrógeno o flúor; R4 representa hidrógeno o flúor; y R6 representa hidrógeno o metilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
32) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 30) o 31), en las que X representa N; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
33) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 30) a 32), en las que R2S representa metilo o trifluorometilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
34) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 30) a 33), en las que R6 representa metilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
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35) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la forma de realización 1), que también son compuestos de fórmula (IOH)
R10
O
imagen12OH N
H N n R3H imagen13 R4R6 (IOH)
en la que n representa 2 o 3; R3 representa hidrógeno o flúor; R4 representa hidrógeno o flúor; R6 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), hidroxi-alcoxi (C2-C4), alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C4) o halógeno; y R10 representa cloro, metilo o trifluorometilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
36) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la forma de realización 35), en la que R3 y R4 representan flúor; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
37) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 35) o 36), en las que R6 representa metilo, etilo, n-propilo, iso-butilo, metoxi, etoxi, 1-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-prop-2-ilo, 2-hidroxi-etoxi, 2-etoxi-etilo, 2-metoxi-prop-2-ilo, 3-metoxi-prop-1-ilo o cloro; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
38) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 35) a 37), en las que R10 representa cloro; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
39) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1), 10) a 18) o 21) a 28), en las que R6 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4), hidroxi-alcoxi (C2-C4), alcoxi (C1C2)-alquilo (C1-C4) o halógeno; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
40) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1), 10) a 18) o 21) a 28), en las que R6 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-butilo, metoxi, etoxi, 1-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-prop-2-ilo, 2hidroxi-etoxi, 2-etoxi-etilo, 2-metoxi-prop-2-ilo, 3-metoxi-prop-1-ilo o cloro; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
41) Una forma de realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1), 10) a 25), 27), 28), 39) o 40), en las que R10 representa cloro, metilo o trifluorometilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
42) Compuestos preferidos adicionales de fórmula (I) como se define en la forma de realización 1) se seleccionan del grupo que consiste en:
(4,4-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-etil-1H-indol-5-carboxílico; (4,4-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 7-acetil-4-cloro'-1H-indol-5-carboxílico; (4,4-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-7-(1-hidroxi-etil)-1H-indol-5-carboxílico; (4,4-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 7-metil-4-trifluorometil-1H-indol-5-carboxílico; (4,4-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 7-metil-4-trifluorometil-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4,7-dimetil-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-7-etil-1H-indol-5-carboxílico; (4,4-Difluoro-1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 4-cloro-7-etil-1H-indol-5-carboxílico; (1-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 7-cloro-4-metil-1H-indol-5-carboxílico;
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25+20+15+10+1P+1, 25+20+15+10+2+1P+1, 25+20+15+10+3+1P+1, 25+20+15+10+4+1 P+1, 25+20+15+10+ 5+1P+1,25+20+15+10+6+1P+1,25+20+16+1P+1,25+20+16+5+1P+1,25+20+16+6+ 1P+1,25+20+16+8+1P+1, 25+20+16+10+1P+1, 25+20+16+10+2+1P+1, 25+20+16+10+ 3+1P+1, 25+20+16+10+4+1 P+1, 25+20+16+10+5+1P+1, 25+20+16+10+6+1P+1, 25+20+16+13+1P+1, 25+20+16+13+5+1P+1, 25+20+16+13+6+1P+1, 25+20+16+13+ 10+1P+1, 25+20+16+13+10+2+1 P+1, 25+20+16+13+10+3+1 P+1, 25+20+16+13+10+ 4+1 P+1, 25+20+16+13+10+5+1P+1, 25+20+16+13+10+6+1P+1, 25+20+16+15+1P+1, 25+20+16+15+5+1P+1, 25+20+16+15+6+1P+1, 25+20+16+15+10+1P+1, 25+20+16+15+ 10+2+1P+1, 25+20+16+15+10+3+1P+1,25+20+16+15+10+4+1P+1,25+20+16+15+10+ 5+1P+1,25+20+16+15+10+6+1P+1, 25+20+17+1P+1, 25+20+17+5+1 P+1, 25+20+17+6+1P+1, 25+20+17+8+1P+1, 25+20+17+10+1P+1, 25+20+17+10+2+1P+1,25+20+17+10+3+1 P+1,25+20+17+10+4+1P+1,25+20+17+10+5+1P+1,25+20+17+10+ 6+1P+1, 25+20+17+13+1P+1, 25+20+17+13+5+1P+1, 25+20+17+13+6+1P+1, 25+20+17+13+10+1P+1, 25+20+17+13+10+2+1P+1, 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26+19+16+ 13+5+1P+1, 26+19+16+13+6+1P+1, 26+19+16+13+10+1P+1, 26+19+16+13+10+2+ 1P+1, 26+19+16+13+10+3+1P+1, 26+19+16+13+10+4+1P+1, 26+19+16+13+10+5+ 1P+1, 26+19+16+13+10+6+1P+1, 26+19+16+15+1P+1, 26+19+16+15+5+1P+1, 26+19+16+15+6+1P+1, 26+19+16+15+10+1P+1, 26+19+16+15+10+2+1P+1, 26+19+16+15+10+3+1P+1, 26+19+16+15+10+4+1P+1, 26+19+16+15+10+5+1P+1, 26+19+16+15+10+6+1P+1, 26+19+17+1P+1, 26+19+17+5+1P+1, 26+19+17+6+1P+1, 26+19+17+8+1P+1, 26+19+17+10+1P+1, 26+19+17+10+2+1P+1, 26+19+17+10+3+ 1P+1, 26+19+17+10+4+1P+1, 26+19+17+10+5+1P+1, 26+19+17+10+6+1P+1, 26+19+17+13+1P+1, 26+19+17+13+5+1P+1, 26+19+17+13+6+1P+1, 26+19+17+13+ 10+1P+1, 26+19+17+13+10+2+1P+1, 26+19+17+13+10+3+1P+1, 26+19+17+13+10+4+ 1P+1, 26+19+17+13+10+5+1P+1, 26+19+17+13+10+6+1P+1, 26+19+17+15+1P+1, 26+19+17+15+5+1P+1, 26+19+17+15+6+1P+1, 26+19+17+15+10+1P+1, 26+19+17+15+10+2+1P+1, 26+19+17+15+10+3+1P+1, 26+19+17+15+10+4+1P+1, 26+19+17+15+10+5+1P+1, 26+19+17+15+10+6+1P+1, 26+20+1P+1, 26+20+5+1P+1, 26+20+10+1P+1, 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en los que la lista anterior no debe considerarse como una limitación con respecto a formas de realización adicionales que también son posibles sobre la base de las dependencias de las formas de realización 1) a 42) como
45 se ha desvelado anteriormente en el presente documento y que también se encuentran previstas. En la lista anterior, los números se refieren a las formas de realización de acuerdo con su numeración proporcionada anteriormente en el presente documento, mientras que "+" indica la dependencia respecto de otra forma de realización. Las diferentes formas de realización individualizadas se separan con comas. En otras palabras, "10+2+1P+1", por ejemplo, se refiere a una forma de realización 10) que depende de la forma de realización 2) que depende de la forma de realización 1P) que depende de la forma de realización 1), es decir, la forma de realización "10+2+1P+1" corresponde a la forma de realización 1) limitada adicionalmente por las características de las formas de realización 1P), 2) y 10).
La presente invención también incluyen compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados, en especial compuestos de fórmula (I) marcados con 2H (deuterio), compuestos que son idénticos a los compuestos de fórmula 55 (I), excepto que uno o varios átomos han sido reemplazados por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica generalmente hallada en la naturaleza. Los compuestos de fórmula
(I) isotópicamente marcados, en especial compuestos de fórmula (I) marcados con 2H (deuterio), y las sales de los mismos, están dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno por el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede conducir a una mayor estabilidad metabólica, lo cual da como resultado, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o menos requisitos de dosificación, o puede llevar a una reducción de la inhibición de enzimas del citocromo P450, lo que causa, por ejemplo, un mejor perfilo de seguridad. En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) no están marcados isotópicamente, o están marcados con solo uno o varios átomos de deuterio. En una subforma de realización, los compuestos de fórmula (I) no están isotópicamente marcados en absoluto. Los compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados pueden prepararse por analogía
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de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y escleroderma limitado; lupus sistémico eritematoso, enfermedad de tejido conectivo mixto y enfermedad de tejido conectivo no diferenciado; miopatías inflamatorias incluyendo dermatomiositits y polimiositis; polimialgia reumática; artritis juvenil incluyendo artritis inflamatorias idiopáticas de cualquier distribución articular y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis incluyendo arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica y vasculitis asociadas con infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas y paraproteínas; fiebre mediterránea familiar, síndrome de Muckle-Wells, y fiebre familiar de Hibernia, enfermedad de Kikuchi; y artalgias, tendonitis y miopatías inducidas por fármacos, que incluyen distrofias y otras miopatías inflamatorias.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) a 42), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías aéreas. Las enfermedades obstructivas de las vías aéreas incluyen asma, incluyendo asma bronquial, alérgica, intrínseca y extrínseca, asma inducida por ejercicio, inducida por fármacos (que incluyen aspirina y AINES) e inducida por polvo, tanto intermitente como persistente, y de todo nivel de gravedad, y otras causas de hiperreactividad de las vías aéreas; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrosis quística; sarcoidosis; enfermedad pulmonar del granjero y relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, incluyendo alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complican la terapia antineoplásica e infecciones crónicas, incluyendo tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones de trasplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva incluyendo el tratamiento de la tos crónica asociada con afecciones inflamatorias y secretorias de las vías aéreas, y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica incluyendo rinitis medicamentosa y rinitis vasomotriz; rinitis alérgica perenne y estacional incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; e infección viral aguda incluyendo resfrío común e infección debido a virus sincitiales respiratorios, influenza, coronavirus (que incluyen SARS) y adenovirus.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) a 42), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Las enfermedades cardiovasculares incluyen aterosclerosis, que afecta la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis; cardiomiopatías inflamatorias y autoinmunes que incluyen sarcoide miocárdico; lesiones por reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis y aortitis incluyendo cuadros infecciosos (por ejemplo, sifilíticos); vasculitis; y trastornos de las venas proximales y periféricas incluyendo flebitis y trombosis, incluyendo trombosis venosa profunda y complicaciones de venas varicosas.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) a 42), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos dichos compuestos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades oculares. Las enfermedades oculares incluyen blefaritis; conjuntivitis, que incluye conjuntivitis alérgica perenne y vernal; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunes, degenerativos o inflamatorios que afectan la retina; oftalmitis que incluye oftalmitis simpática; sarcoidosis; e infecciones de los ojos, que incluye infecciones virales, fúngicas y bacterianas.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) a 42), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades dérmicas. Las enfermedades dérmicas incluyen soriasis, quemaduras de piel, dermatitis atópica, dermatitis por contacto u otras dermatosis eccematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; fito-y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide dérmico, lupus discoide eritematoso, pénfigo, penfigoide, epidermólisis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia aireada, calvicie masculina, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer de piel no melanómico y otras lesiones displásicas; y trastornos inducidos por fármacos que incluyen erupciones con fármacos fijos.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) a 42), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades abdominales y del tracto gastrointestinal. Las enfermedades abdominales y del tracto gastrointestinal incluyen hepatitis, incluyendo hepatitis autoinmune, alcohólica y viral; fibrosis y cirrosis de hígado; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica; diarrea no inflamatoria; glositis, gingivitis, periodontitis; esofagitis, incluyendo por reflujo; gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis incluyendo colitis ulcerosa, proctitis, pruritis anal; enfermedad celíaca, enfermedad/ síndrome de intestino irritable y alergias alimenticias que pueden tener efectos en lugares remotos respecto de los intestinos, por ejemplo migraña, rinitis o eczema; rechazo de aloinjerto incluyendo rechazo de aloinjerto agudo y crónico luego de, por ejemplo, el trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea, o después de transfusiones sanguíneas; y enfermedad crónica de injerto versus huésped.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) a 42), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de
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enfermedades genitourinarias. Las enfermedades genitourinarias incluyen nefritis incluyendo nefritis intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis incluyendo cistitis aguda y crónica (intersticial) y úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica, cistitis hemorrágica, prostatitis, epididimitis, ooforitis y salpingitis; vulvovaginitis; enfermedad de Peyronie; y disfunción eréctil, tanto masculina como femenina.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) a 42), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento del cáncer. El tratamiento del cáncer incluye el tratamiento de tumores cerebrales, cáncer de próstata, pulmón, mama, ovario, intestino y colon, estómago, páncreas, piel y médula ósea (incluyendo leucemias) y sistemas linfoproliferativos, tales como linfoma no Hodgkin y Hodgkin; incluyendo la prevención y el tratamiento de enfermedades metastásicas y recurrencias tumorales, y síndromes paraneoplásicos.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) a 42), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de otros trastornos autoinmunes y alérgicos. Otros trastornos autoinmunes y alérgicos incluyen tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fasciítis eosinofílica, síndrome de híper-IgE y síndrome antifosfolípidos.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) a 42), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico. Otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico incluyen síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lepra, síndrome de Sezary y síndromes paraneoplásicos.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) a 42), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de trastornos del estado de ánimo, depresión, sueño y ansiedad.
Además, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) a 42), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de traumatismos inducidos por lesiones y lesiones de la médula espinal.
En especial, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 1) a 42), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades seleccionadas de uno, varios o todos los siguientes grupos de enfermedades y trastornos:
1) Dolor, en el que dolor se refiere a dolor agudo; dolor crónico; dolor asociado con torceduras y esguinces; dolor articular crónico; dolor asociado con fiebre reumática; dolor musculoesquelético; dolor de espalda baja y cuello; dolor inflamatorio; dolor neuropático; dolor visceral; dolor asociado con influenza u otras infecciones virales; dolor asociado con cáncer e invasión tumoral; dolor articular y óseo; dolor facial atípico; dolor asociado con migraña, dolor de muelas y dismenorrea; cefalea incluida cefalea por tensión y cefalea en racimos; dolor asociado con isquemia de miocardio; dolor asociado con trastornos intestinales funcionales; dolor mantenido simpáticamente; miositis; dolor asociado con quimioterapia para el cáncer; y dolor post-quirúrgico; El dolor neuropático incluye en especial neuropatía diabética, ciática, dolor de espalda baja no específico, neuralgia trigeminal, dolor por esclerosis múltiple, fibromialgia, neuropatía relacionada con el VIH, neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal y dolor resultante de traumatismo físico, amputación, síndrome de extremidad fantasma, cirugía espinal, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas. Asimismo, las afecciones de dolor neuropático incluyen dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas, tales como "hormigueos" (parestesias y disestesias), mayor sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa luego de la estimulación inocua (alodinia dinámica, estática, térmica o al frío), mayor sensibilidad a los estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, al frío, mecánica), sensación de dolor continuo tras la eliminación de la estimulación (hiperpatia), o ausencia o déficit en las vías sensoriales selectivas (hipoalgesia); Las afecciones de dolor articular crónico incluyen en especial artritis reumatoidea, osteoartritis, espondilitis reumatoidea, artritis gotosa y artritis juvenil; El dolor asociado con trastornos intestinales funcionales incluye en especial dispepsia no ulcerosa, dolor de pecho no cardíaco y síndrome de intestino irritable; 2) Enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias tales como enfermedad de Alzheimer y otros trastornos de demencia, incluidos, entre otros, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) y la nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (nvCJD); amiloidosis; esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes; ateroesclerosis y vasculitis cerebral; arteritis temporal; miastenia grave; enfermedad de Huntington; demencia de cuerpos de Lewy; y enfermedad de Parkinson; 3) Enfermedades óseas y articulares tales como artritis tales como artritis reumatoidea, osteoartritis, gota o artropatía por cristales; degeneración de discos intervertebrales; degeneración de articulación temporomandibular; enfermedades de remodelación ósea tales como osteoporosis, enfermedad de Paget u osteonecrosis; policondritis; escleroderma; trastorno de tejido conectivo mixto; espondiloartropatías; enfermedades periodontales tales como periodontitis; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y escleroderma limitado; lupus sistémico eritematoso, enfermedad de tejido conectivo mixto y enfermedad de tejido conectivo no diferenciado; miopatías inflamatorias incluyendo
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Los ácidos indolcarboxílicos de fórmula IIb pueden prepararse de acuerdo con las vías de síntesis proporcionadas en el Esquema 6.
Las hidrazinas de fórmula XVII (Esquema 6) pueden prepararse por diazotización de anilinas de fórmula XII, en la que R10 representa cloro, con, por ejemplo, nitrito de sodio, en un disolvente adecuado, tal como HCl acuoso, a temperaturas alrededor de 0 ºC, y posterior reducción de la sal de diazonio con, por ejemplo, dihidrato de cloruro de estaño (II), en un disolvente adecuado, tal como HCl acuoso, a temperaturas entre 0 ºC y TA.
Los indoles de fórmula XVIII (Esquema 6) pueden prepararse por reacción de indol de Fisher entre derivados de hidracina de fórmula XVII y cetonas de fórmula R8COCH2SMe, en la que R8 representa alquilo (C1-C4), en presencia de un ácido adecuado, tal como HCl, y un disolvente adecuado, tal como EtOH, a temperaturas entre 50 ºC y 80 ºC.
Los compuestos de fórmula XVI, en la que R5 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cloro y R6 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C4) o alquil (C1-C4)-carbonilo (Esquema 6), pueden prepararse a partir de yoduros de fórmula XVIII a través de reacciones de acoplamiento cruzado tipo Negishi, Sonogashira o Suzuki siguiendo condiciones estándar, tales como aquellas descritas previamente para la síntesis de compuestos de fórmula VIII. El posible paso de reducción o hidratación subsiguiente puede llevarse a cabo como se ha descrito previamente para la síntesis de compuestos de fórmula VIII.
Alternativamente, los compuestos de fórmula XVI (Esquema 6) pueden prepararse a partir de anilinas de fórmula VIII, en la que Y representa metoxicarbonilo, por una secuencia de dos pasos similar (formación de hidracina y síntesis de indol de Fisher) usando condiciones similares a aquellas descritas previamente para la síntesis de compuestos de fórmula XVIII a partir de compuestos de fórmula XII.
Los compuestos de fórmula XV, en la que R6 representa flúor, cloro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)carbonilo, alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C2-C4) (Esquema 6), pueden prepararse por desulfuración de compuestos de fórmula XVI siguiendo condiciones tales como aquellas descritas previamente para la síntesis de compuestos de fórmula IV a partir de compuestos de fórmula VI.
Alternativamente, los compuestos de fórmula XV, en la que R6 representa hidrógeno, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XVIII por desyodación y desulfuración simultáneas siguiendo condiciones tales como aquellas descritas previamente para la síntesis de compuestos de fórmula IV a partir de compuestos de fórmula XIII.
Los derivados de ácido carboxílico de fórmula IIb, en la que R8 representa alquilo (C1-C4) (Esquema 6) pueden prepararse por hidrólisis de ésteres metílicos de fórmula XV siguiendo condiciones tales como aquellas descritas previamente para la síntesis de compuestos de fórmula IIa.
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Esquema 6: Síntesis de intermediarios de ácido carboxílico de fórmula II en la que R8 representa alquilo (C1-C4)
Los ácidos indolcarboxílicos de fórmula IIc, en la que R9 representa alquilo (C1-C4), formilo o halógeno (Esquema 7), pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica para la introducción de sustituyentes en la posición 3 de los indoles. Las vías de síntesis representativas se muestran a continuación y se describen en el
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C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C2-C4) o halógeno (Esquema 8), pueden prepararse por hidrólisis de nitrilos de fórmula XXIII, en la que R6 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C2-C4) o halógeno por tratamiento con una base adecuada, tal como KOH o NaOH, en presencia de agua y un disolvente orgánico adecuado, tal como 2-propanol, a temperaturas alrededor de 150 ºC. Se puede requerir un tratamiento adicional con nitrito de sodio en presencia de agua y un ácido tal como ácido sulfúrico a temperaturas alrededor de 80 ºC para la hidrólisis de los intermediarios de la amida primaria. Los nitrilos de fórmula XXIII, en la que R6 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C2-C4) o halógeno (Esquema 8), pueden prepararse por tratamiento de anilinas de fórmula XXII con un reactivo de diazotización adecuado, tal como nitrito de terc-butilo, en presencia de un reactivo cianante adecuado, tal como cianuro de cobre (I), en un disolvente adecuado, tal como CH3CN, a temperaturas entre 0 ºC y 80 ºC.
Alternativamente, los derivados de ácido carboxílico de fórmula XX, en la que R6 representa alcoxi (C1-C4) (o alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C2-C4), respectivamente) (Esquema 8), pueden prepararse por sustitución aromática nucleofílica de fluoruros de fórmula XX, en la que R6 representa flúor, con alcohol(C1-C4) (o alcoxi (C1-C4)-alcohol(C2-C4), respectivamente) en presencia de una base, tal como Cs2CO3, y un disolvente adecuado, tal como DMF, a temperaturas entre TA y 110 ºC.
Los ésteres metílicos de fórmula XXI, en la que RN representa nitro (Esquema 8), pueden prepararse por tratamiento de ácidos carboxílicos de fórmula XX con una base adecuada, tal como Cs2CO3 o K2CO3, y un reactivo alquilante adecuado, tal como MeI, en presencia de un disolvente adecuado, tal como DMF, a temperaturas alrededor de TA.
Alternativamente, los compuestos de fórmula XXI, en la que RN representa acetilamino, R5 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), flúor o cloro, R6 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1C4)-alcoxi (C2-C4), flúor o cloro, y R10 representa metilo o etilo (Esquema 8), pueden prepararse a partir de fenoles de fórmula XXI, en la que RN representa acetilamino, R5 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), flúor o cloro, R6 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C2-C4), flúor o cloro, y
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representa hidroxi, siguiendo un procedimiento de dos pasos: (i) formación de triflato por tratamiento con anhídrido trifluorometansulfónico en presencia de una base, tal como Et3N, y un disolvente adecuado, tal como DCM, a temperaturas alrededor de TA, y (ii) acoplamiento cruzado tipo Suzuki consecutivo con ácido metil-o etilborónico en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd(dppf)Cl2.DCM, y una base, tal como K3PO4, y calentando en un disolvente adecuado, tal como THF, a temperaturas alrededor de 65 ºC. Las anilinas de fórmula XIV, en la que Y representa metoxicarbonilo (o VIII en la que R6 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C2-C4) o halógeno e Y representa metoxicarbonilo, respectivamente) (Esquema 8), pueden prepararse por reducción de derivados de nitrobenceno de fórmula XXI, en la que RN representa nitro y R6 representa hidrógeno (o de fórmula XXI, en la que RN representa nitro y R6 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C2-C4) o halógeno, respectivamente) con un reactivo reductor adecuado, tal como dihidrato de cloruro de estaño (II), en presencia de un disolvente adecuado, tal como DMF, a temperaturas alrededor de 100 ºC, o con cinc en polvo y formiato de amonio en presencia de un disolvente adecuado, tal como MeOH, a temperaturas alrededor de TA.
Alternativamente, las anilinas de fórmula XIV, en la que Y representa metoxicarbonilo (o de fórmula VIII, en la que R6 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-carbonilo, alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C2-C4) o halógeno e Y representa metoxicarbonilo, respectivamente) (Esquema 8), pueden prepararse por metanólisis de anilinas acetiladas de fórmula XXI, en la que RN representa acetilamino y R6 representa hidrógeno (o de fórmula XXI, en la que RN representa acetilamino y R6 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)carbonilo, alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C2-C4) o halógeno, respectivamente) con K2CO3 en presencia de MeOH, a temperaturas alrededor de TA. Alternativamente, las anilinas de fórmula XIV, en la que R5 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), flúor o cloro, e Y representa ciano (o de fórmula VIII, en la que R6 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-carbonilo, alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C2-C4), flúor o cloro, R5 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), flúor o cloro, e Y representa ciano, respectivamente) (Esquema 8), pueden prepararse por cianación catalizada con paladio de bromuros de fórmula XXXIX, en la que R5 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), flúor o cloro y R6 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-carbonilo, alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C2-C4), flúor o cloro, con cianuro de cinc en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd(PPh3)4, y calentando en un disolvente adecuado, tal como DMF, a temperaturas alrededor de 110 ºC.
Alternativamente, las anilinas de fórmula XIV, en la que Y representa metoxicarbonilo (o de fórmula VIII, en la que R6 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-carbonilo, alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C2-C4) o halógeno e Y representa metoxicarbonilo, respectivamente) (Esquema 8), pueden prepararse por esterificación de anilinas de fórmula XIV, en la que Y representa hidroxicarbonilo (o de fórmula VIII, en la que R6 representa alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-carbonilo, alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C2-C4) o halógeno e Y representa hidroxicarbonilo, respectivamente) mediante procedimientos estándar como, por ejemplo, el tratamiento con cloruro de acetilo en presencia de MeOH a temperaturas alrededor de 65 ºC.
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DMF dimetilformamida DMP peryodinano de Dess Martin DMSO sulfóxido de dimetilo ADN ácido desoxirribonucleico dppf 1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno EDC.HCl clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida eq. equivalente Et etilo FCS suero fetal bovino FLIPR lector de placas de imágenes fluorescentes h hora(s) HATU hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio Hept heptanos HOBt 1-hidroxibenzotriazol hidrato HV alto vacío CL-EM cromatografía líquida -espectrometría de masa M molar(idad) Me metilo min minuto(s) EM espectrometría de masa NBS N-bromosuccinimida NCS N-clorosuccinimida RMN resonancia magnética nuclear ON durante toda la noche PBS solución salina tamponada con fosfato PEPPSITM-IPr dicloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden](3-cloropiridil)paladio (II) PG grupo protector Ph fenilo PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidin-fosfonio PyCloP hexafluorofosfato de clorotripirrolidinofosfonio ARN ácido ribonucleico TA temperatura ambiente sat. saturado TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N′,N′-tetrametiluronio TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMS trimetilsililo tR tiempo de retención UV ultravioleta Vis visible Z benciloxicarbonilo
I.SÍNTESISDEEJEMPLOS
A.
Procedimientos de caracterización usados
RMN: Brucker Avance 400, 400 MHz; las desviaciones químicas se proporcionan en ppm respecto del disolvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, m = multiplete, a = ancho, las constantes de acoplamiento se proporcionan en Hz.
CL-EM (I): Thermo Finnigan MSQ Surveyor EM con Bomba Binaria Agilent 1100 y DAD. Eluyentes (condiciones ácidas): A: H2O + TFA al 0,04 %; B: CH3CN; gradiente: B al 5 %  B al 95 %; tiempo de ejecución: 1,5 min; flujo: 4,5 ml/min; detección: UV/Vis + EM, tR se proporciona en min. CL-EM (A): columna Zorbax SB-AQ, 3,5 µm, 4,6 x 50 mm; CL-EM (B): columna Waters XBridge C18, 2,5 µm, 4,6 x 30 mm; CL-EM (C): columna Waters Atlantis T3, 5 µm, 4,6 x 30 mm;
Eluyentes (condiciones básicas): A: H2O + 13 mmol/l de NH4OH; B: CH3CN; gradiente: B al 5 %  B al 95 %; tiempo de ejecución: 1,5 min; flujo: 4,5 ml/min;
CL-EM (D): columna Waters XBridge C18, 5 µm, 4,6 x 50 mm; CL-EM (D*): columna Zorbax Extend C18, 5 µm, 4,6 x 50 mm; CL-EM (II): Dionex Ultimate 3000 con Thermo MSQ EM, bomba HPG-3000 y detector de disposición de fotodiodos. Eluyentes (condiciones ácidas): A: H2O + HCOOH al 0,05 %; B: CH3CN + HCOOH al 0,05 %; gradiente: B al 5 %  B al 95 %; tiempo de ejecución: 2,0 min; flujo: 1,48 ml/min; detección: UV/Vis + EM, tR se proporciona en min. CL-EM (E): columna Ascentis Express C18, 2,7 µm, 2,1 x 50 mm.
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A una solución de ácido 4-amino-2-clorobenzoico (54,2 mmol) en MeOH (325 ml) se le añadió gota a gota cloruro de acetilo (163 mmol), y la mezcla se sometió a reflujo durante 5 h. Se concentró al vacío y se repartió entre EtOAc y una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO3, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de sólido de color beis. CL-EM (B): tR = 0,57 min; [M+CH3CN+H]+: 227,29.
A.1.b. Mezcla de 4-amino-2-cloro-3-yodobenzoato de metilo y 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo
A una suspensión de 4-amino-2-clorobenzoato de metilo (55,8 mmol) en EtOH (558 ml) se le añadió sulfato de plata (55,8 mmol) y yodo (58,6 mmol) en argón. La mezcla se agitó durante 15 min, se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre DCM y una solución acuosa 1 M de NaOH. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa 1 M de NaOH, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SILTM de Biotage) usando Hept/EtOAc/MeOH desde 89/11/1 hasta 81/19/1 para dar la mezcla de regioisómeros en forma de sólido de color salmón. La mezcla se enriqueció del 59 al 66 % en 4-amino-2-cloro-3yodobenzoato de metilo por recristalización en Hept/EtOAc 75/25, separación del sólido 4-amino-2-cloro-5yodobenzoato de metilo por filtración y evaporación del líquido madre. CL-EM (B): tR = 0,72 min; [M+CH3CN+H]+: 352,79.
Además, el regioisómero de 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo puro se aisló en forma de sólido de color de rosa a anaranjado. CL-EM (B): tR = 0,75 min; [M+CH3CN+H]+: 352,80.
A.1.c. 4-Amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo
Una solución de mezcla de 4-amino-2-cloro-3-yodobenzoato de metilo y 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo del paso previo (13,3 mmol) en Et3N (110 ml) y tolueno (110 ml) se calentó hasta 60 ºC en argón y se trató con PPh3 (1,33 mmol), CuI (1,33 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,66 mmol) y trimetilsililacetileno (19,9 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a 60 ºC y 1 h a 70 ºC, se inactivó con una solución acuosa al 10 % de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SILTM de Biotage) usando Hept/EtOAc desde 1/0 hasta 8/2 para dar el compuesto del título (segundo producto de elución) en forma de sólido de color amarillo claro. CL-EM (B): tR = 0,93 min; [M+CH3CN+H]+: 322,70.
Además, se aisló 4-amino-2-cloro-5-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo en forma de sólido de color naranja (primer producto de elución). CL-EM (B): tR = 0,97 min; [M+CH3CN+H]+: 323,22.
A.1.d. 4-Amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metilo
A una solución de 4-amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo (8,81 mmol) en MeOH (8,81 ml) se le añadió K2CO3 (9,69 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min, y el disolvente se retiró por evaporación. El residuo se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (IsoluteTM Silica II de Biotage) usando DCM para dar el compuesto del título en forma de sólido de color amarillento. CL-EM (B): tR = 0,66 min; [M+H]+: 210,04.
A.9.e. 4-Cloro-1H-indol-5-carboxilato de metilo
A una mezcla de 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metilo (5,57 mmol), dímero de cloro(1,5-ciclooctadien)rodio (I) (0,28 mmol) y tris(4-fluorofenil)fosfino (3,34 mmol) se le añadió, en argón, DMF desgasificada (28 ml). La mezcla se calentó hasta 85 ºC durante 50 min, se enfrió hasta TA y se repartió entre Et2O y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SILTM de Biotage) usando Hept/DCM 1/0 a 0/1 para dar el compuesto del título en forma de sólido de color pardo. CL-EM (B): tR = 0,69 min; [M+H]+: 210,14.
A.1.f. Ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico (Saponificación: procedimiento general I)
A una suspensión de 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metilo (4 mmol) en MeOH (24 ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de LiOH (4 ml). La mezcla se agitó durante 5 h a 65 ºC, después ON a 45 ºC. Se retiró por evaporación y se repartió entre EtOAc y H2O. La fase acuosa se acidificó con una solución al 25 % de HCl y se extrajo 3 veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de sólido de color blanquecino. CL-EM (A): tR = 0,65 min; [M+H]+: 196,06.
A.2. Síntesis de ácido 4-cloro-1-metil-1H-indol-5-carboxílico
A una solución de 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,48 mmol) en DMF anhidra (1,2 ml) se le añadió, a 0 ºC, NaH en forma de suspensión 60 % en aceite mineral (1,2 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min y se añadió MeI
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(0,72 mmol) gota a gota a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 1 h a TA, se inactivó con agua, y se repartió entre Et2O y agua. La fase acuosa se acidificó con una solución acuosa 1 M de HCl y se extrajo 3 veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de sólido de color pardo. CL-EM (B): tR = 0,61 min; [M+H]+: 210,05.
A.3. Síntesis de ácido 4-cloro-3-formil-1H-indol-5-carboxílico
A.3.a. 4-Cloro-3-formil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Se añadió cloruro de fosforilo (1,43 mmol) a 0 ºC a DMF anhidra (4 ml). A esta mezcla se le añadió gota a gota a 0 ºC una solución de 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,95 mmol) en DMF anhidra (2 ml). La mezcla se agitó durante 5 min a 0 ºC, se calentó hasta 40 ºC y se agitó durante 4 h 30 min. Se vertió sobre hielo, se trató con una solución acuosa 1 M de NaOH para ajustar el pH a 10-11 y se calentó hasta 100 ºC durante 5 min. La mezcla se acidificó con una solución 1 M de HCl y se extrajo 3 veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SILTM de Biotage) usando Hept/EtOAc desde 1/0 hasta 35/65 para dar el compuesto del título en forma de sólido de color naranja. CL-EM (A): tR = 0,71 min; [M+H]+: 238,05.
A.3.b. Ácido 4-cloro-3-formil-1H-indol-5-carboxílico
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico, con 4cloro-3-formil-1H-indol-5-carboxilato de metilo reemplazando el 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metilo. CL-EM (B): tR = 0,41 min; [M+H]+: 224,07.
A.4. Síntesis de ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxílico
A.4.a. 4-Cloro-7-yodo-3-(metiltio)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (indol de Gassman)
A una suspensión de 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo (6,21 mmol) en DCM anhídrido (29 ml) se le añadió NCS a -60 ºC (7,45 mmol), y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió una solución de (metiltio)acetaldehído dimetil acetal (7,45 mmol) en DCM anhídrido (5,8 ml) a -60 ºC, y la mezcla se agitó dejando que la temperatura alcanzara -30 ºC. Se añadió una solución de Et3N (7,45 mmol) en DCM anhídrido (5 ml) a -30 ºC, y la mezcla se agitó permitiendo que la temperatura alcanzara TA. Se concentró al vacío, se añadieron PhCl (17,4 ml) y Et3N (20,5 mmol), y la mezcla se calentó hasta 125 ºC y se agitó durante 2 h. Los volátiles se retiraron por evaporación, y el residuo se tomó en Et2O (28,7 ml) y se trató con una solución 4 M de HCl en dioxano (11 ml) durante 30 min. Se repartió entre EtOAc y una solución saturada de NaHCO3, la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SILTM de Biotage) usando Hept/EtOAc desde 9/1 hasta 65/35 para dar el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo. CL-EM (A): tR = 0,93 min; [M+H]+: 381,71.
A.4.b. 4-Cloro-7-metil-3-(metiltio)-1H-indol-5-carboxilato de metilo
A una solución de 4-cloro-7-yodo-3-(metiltio)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,42 mmol) en dioxano (1 ml) se le añadió, en argón, una solución 2 M de cloruro de metilcinc en THF (1,04 mmol) y una solución de Pd(dppf)Cl2.DCM (0,03 mmol) en dioxano (0,5 ml). La mezcla se agitó ON a 65 ºC en un vial cerrado herméticamente, se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de sal de Rochelle y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SILTM de Biotage) usando DCM para dar el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo. CL-EM (A): tR = 0,86 min; [M+H]+: 270,11.
A.4.c. 4-Cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
A una solución de 4-cloro-7-metil-3-(metiltio)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,24 mmol) en EtOH (4,11 ml) se le añadió níquel de Raney Actimet M (14 mg). La mezcla se agitó durante 2 h a TA y se filtró sobre un lecho de Celite. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de sólido de color blanco. CL-EM (A): tR = 0,82 min; [M+H]+: 224,16.
A.4.d. Ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxílico (Saponificación II)
A una solución de 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,11 mmol) en MeOH (0,4 ml), THF (0,4 ml) y H2O (0,4 ml) se le añadió LiOH.H2O (0,44 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a 60 ºC. Se retiró por evaporación y se repartió entre EtOAc y H2O. La fase acuosa se acidificó con una solución al 25 % de HCl y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de sólido de color rosa. CL-EM (A): tR = 0,69 min; [M+H]+: 209,98.
A.5. Síntesis de ácido 4-cloro-2-metil-1H-indol-5-carboxílico
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A.5.a. 2-Cloro-4-hidrazinil-5-yodobenzoato de metilo
A una solución de 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo (6,42 mmol) en HCl 37 % (4,40 ml) se le añadió, gota a gota a 0 ºC, una solución de nitrito de sodio (7,49 mmol) en agua (2,15 ml). La mezcla se agitó durante 15 min a 0 ºC, y se añadió una solución de dihidrato de cloruro de estaño (II) (16 mmol) en agua (1 ml) y HCl 37 % (4,28 ml) gota a gota a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 15 min y se inactivó con la adición consecutiva de agua, una solución al 10 % de Na2CO3 y una solución al 20 % de NaOH. Se extrajo 3 veces con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SILTM de Biotage) usando Hept/EtOAc desde 95/5 hasta 62/38 para dar el compuesto del título en forma de sólido de color beis. CL-EM (A): tR = 0,73 min; [M+CH3CN+H]+: 367,75.
A.5.b. 4-Cloro-7-yodo-2-metil-3-(metiltio)-1H-indol-5-carboxilato de metilo
A una solución de 2-cloro-4-hidrazinil-5-yodobenzoato de metilo (0,76 mmol) en una solución 1,25 M de HCl en EtOH (1,8 ml) se le añadió 1-metiltio-2-propanona (1,38 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a 65 ºC y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, y el producto en bruto se purificó por CL-EM preparativa usando el procedimiento I. CL-EM (A): tR = 0,96 min; [M+H]+: 395,73.
A.5.c. 4-Cloro-2-metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo, con 4-cloro-7-yodo-2-metil-3-(metiltio)-1H-indol-5-carboxilato de metilo reemplazando 4-cloro-7-metil-3-(metiltio)-1Hindol-5-carboxilato, excepto que la mezcla de reacción se agitó durante 48 h a TA y se requirió la adición de más níquel de Raney Actimet M hasta completar la reacción. CL-EM (A): tR = 0,83 min; [M+H]+: 224,10.
A.5.d. Ácido 4-cloro-2-metil-1H-indol-5-carboxílico
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico, con 4cloro-2-metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo reemplazando el 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metilo. CL-EM (A): tR = 0,69 min; [M+H]+: 210,04.
A.6. Síntesis de ácido 4-cloro-7-yodo-3-(metiltio)-1H-indol-5-carboxílico
A una solución de 4-cloro-7-yodo-3-(metiltio)-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,52 mmol) en MeOH (0,45 ml) y H2O (0,45 ml) se le añadió KOH (1,57 mmol). La mezcla se agitó ON a 70 ºC. Se retiró por evaporación y se repartió entre Et2O y agua. La fase acuosa se acidificó con una solución 1 M de HCl y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de sólido de color parduzco. CL-EM (A): tR = 0,78 min; [M+H]+: 368,91.
A.7. Síntesis de ácido 4-cloro-3-fluoro-1H-indol-5-carboxílico
A.7.a. 4-Cloro-3-fluoro-1H-indol-5-carboxilato de metilo
A una solución de 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metilo (0,24 mmol) en MeOH (2,09 ml) se le añadió triflato de 1fluoro-2,4,6-trimetilpiridinio (0,31 mmol). La mezcla se calentó hasta 65 ºC y se agitó durante 24 h. Se concentró al vacío, y el residuo se purificó por CC (SNAP KP-SILTM de Biotage) usando Hept/EtOAc desde 1/0 hasta 1/1 para dar el compuesto del título en forma de sólido de color beis. CL-EM (A): tR = 0,80 min RMN 1H ((CD3)2SO) δ: 11,54 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,57 (t, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2= 2,4 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H).
A.7.b. Ácido 4-cloro-3-fluoro-1H-indol-5-carboxílico
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxílico, con 4-cloro-3-fluoro-1H-indol-5-carboxilato de metilo reemplazando el 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo. CL-EM (A): tR = 0,67 min; [M+CH3CN+H]+: 255,04.
A.8. Síntesis de ácido 4-metoxi-1H-indol-5-carboxílico
A.8.a. 7-Yodo-4-metoxi-3-(metiltio)-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-cloro-7-yodo-3-(metiltio)-1H-indol-5carboxilato de metilo, con 4-amino-5-yodo-2-metoxibenzoato de metilo comercialmente disponible en el mercado reemplazando el 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo. CL-EM (A): tR = 0,90 min; [M+H]+: 377,76.
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metilo. CL-EM (A): tR = 0,77 min CL-EM (D*): tR = 0,43 min; [M-H]-: 287,94.
A.15. Síntesis de ácido 4-cloro-7-isobutil-1H-indol-5-carboxílico
A.15.a. 4-Amino-2-cloro-5-isobutilbenzoato de metilo
A una solución de 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo (3,36 mmol) en tolueno/agua 20/1 (40 ml) se le añadió en argón, K3PO4 (11,8 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0,34 mmol) y ácido (2-metilpropil)borónico (6,72 mmol). La mezcla se calentó ON a 110 ºC en un vial cerrado herméticamente, se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SilTM de Biotage) usando Hept/EtOAc desde 1/0 hasta 0/1 para dar el compuesto del título en forma de aceite de color amarillo. CL-EM (A): tR = 0,90 min; [M+CH3CN+H]+: 283,06.
A.15.b. 4-Amino-2-cloro-3-yodo-5-isobutilbenzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al de la mezcla de 4-amino-2-cloro-3-yodobenzoato de metilo y 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo, con 4-amino-2-cloro-5-isobutilbenzoato de metilo reemplazando el 4-amino-2-clorobenzoato de metilo. CL-EM (A): tR = 0,97 min; [M+CH3CN+H]+: 408,77.
A.15.c. 4-Amino-2-cloro-5-isobutil-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo, con 4-amino-2-cloro-3-yodo-5-isobutilbenzoato de metilo reemplazando la mezcla de 4-amino-2-cloro-3yodobenzoato de metilo y 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo. CL-EM (A): tR = 1,07 min; [M+H]+: 337,90.
A.15.d. 4-Amino-2-cloro-3-etinil-5-isobutilbenzoato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metilo, con 4-amino-2-cloro-5-isobutil-3-((trimetilsilil)etinil) benzoato de metilo reemplazando el 4-amino-2-cloro-3((trimetilsilil)etinil)benzoato de metilo. CL-EM (A): tR = 0,94 min; [M+H]+: 266,07.
A.15.e. 4-Cloro-7-isobutil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metilo, con 4amino-2-cloro-3-etinil-5-isobutilbenzoato de metilo reemplazando el 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metilo. CL-EM (A): tR = 0,94 min; [M+H]+: 266,16.
A.15.f. Ácido 4-cloro-7-isobutil-1H-indol-5-carboxílico
Este compuesto se preparó usando un procedimiento análogo al del ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxílico, con 4-cloro-7-isobutil-1H-indol-5-carboxilato de metilo reemplazando el 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo. CL-EM (A): tR = 0,82 min, [M+H]+: 252,06.
A.16. Síntesis de ácido 4-cloro-7-(3-metoxipropil)-1H-indol-5-carboxílico
A.16.a. 4-Amino-2-cloro-5-(3-metoxiprop-1-in-1-il)benzoato de metilo
A una mezcla de 4-amino-2-cloro-5-yodobenzoato de metilo (3,51 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,18 mmol) y CuI (0,18 mmol) se le añadió secuencialmente, en argón, THF (12 ml), Et3N (14 mmol) y éter de metilpropargilo (14 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a TA, se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, y el producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SilTM de Biotage) usando Hept/EtOAc desde 85/15 hasta 40/60 para dar el compuesto del título en forma de sólido de color naranja. CL-EM (A): tR = 0,82 min, [M+H]+: 253,99.
A.16.b. 4-Amino-2-cloro-5-(3-metoxipropil)benzoato de metilo
A una solución de 4-amino-2-cloro-5-(3-metoxiprop-1-in-1-il)benzoato de metilo (3,48 mmol) en EtOH (14 ml) se le añadió PtO2 (0.35 mmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. Se filtró sobre Celite, se lavó con EtOH y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (SNAP KP-SilTM de Biotage) usando Hept/EtOAc desde 1/0 hasta 8/2 para dar el compuesto del título en forma de aceite color amarillo. CL-EM (A): tR = 0,80 min, [M+H]+: 257,90.
A.16.c. 4-Amino-2-cloro-3-yodo-5-(3-metoxipropil)benzoato de metilo
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células resistentes a la geneticina luego se seleccionaron durante dos rondas consecutivas de clonación por dilución limitante en serie con inspección visual. Los clones individuales se evaluaron en cuanto a la expresión de P2X7 aplicando ATP y registrando la captación de YO-PRO1 resultante. Se eligieron clones celulares específicos sobre la base de la expresión de ARN y proteínas. Se usaron células HEK que expresaban P2X7 en forma 5 estable para detectar fármacos usando el ensayo YO-PRO1. Las células se cultivaron hasta la confluencia en cultivo adherente a 37 ºC en una incubadora humidificada con 5 % CO2 (dividida 1/5 cada 3 -4 días con DMEM, 10 % FCS, 1 % penicilina/ estreptomicina, 250 µg/ml de geneticina). Las células adherentes se desprendieron por incubación con tripsina (1 ml por recipiente de 165 cm2) durante 2 minutos, luego se lavaron con 10 ml de PBS (sin Mg2+ y Ca2+) y se resuspendieron en DMEM, 10 % FCS, 1 % penicilina/ estreptomicina, sin geneticina. 10 Se sembraron 10.000 células por cavidad (48 horas antes del ensayo) o 25.000 células por cavidad (Vi-cell XR (Beckman Coulter) (24 horas antes del ensayo) en 50 µl de medio completo en placas de 384 cavidades, paredes negras, fondo transparente, que antes se cubrieron con 10 µl de polo-L-lisina por cavidad, se incubaron durante 30 -60 minutos a 37° C y se lavaron una vez con PBS. Se eliminó el medio de las células y se añadió 50 µl del búfer de ensayo que contenía 0,5 µM de YO-PRO-1 a las cavidades. Se prepararon soluciones de 15 compuestos antagonistas por diluciones en serie de una solución de 10 mM de DMSO del antagonista en PBS usando un BioMek (Beckman Coulter). Cada concentración se realizó por duplicado. Para las mediciones de CI50, se midieron 10 puntos de concentración (siendo 10 µM la mayor concentración, seguida por 9 pasos de dilución en serie 1/3). Las células se incubaron con los antagonistas de la presente invención junto con ATP a una concentración final de 250 µM durante 90 minutos. Durante este período de tiempo, se tomaron cuatro 20 puntos temporales. Cada punto temporal comprendía el promedio de varias mediciones hechas dentro de unos pocos segundos. La fluorescencia se midió en el FLIPR tetra (Molecular Devices) usando los filtros apropiados para fluorescencia YO-PRO-1 (excitación 485/20, emisión 530/25). El FLIPR tetra estaba equipado con un software de control de sistema Molecular Devices Screen Works para definir y ejecutar protocolos experimentales. Para las mediciones de actividad antagonista, la intensidad máxima se expresó como porcentaje
25 de la inducida por el valor de EC50 para la activación agonista (0,25 mM de ATP para células HEK-293 que expresan el receptor P2X7 recombinante humano). Para las mediciones de CI50, la intensidad máxima se grafica contra la concentración del compuesto para determinar los valores de CI50.
Las actividades antagonistas con respecto al receptor P2X7 (valores de CI50) de los compuestos ejemplificados se muestran en la Tabla 1.
30 Tabla 1
Compuesto
CI50 [nM] Compuesto CI50 [nM] Compuesto CI50 [nM]
Ejemplo 1
13 Ejemplo 2 35 Ejemplo 3 12
Ejemplo 4
42 Ejemplo 5 77 Ejemplo 6 211
Ejemplo 7
50 Ejemplo 8 198 Ejemplo 9 1152
Ejemplo 10
57 Ejemplo 11 4,1 Ejemplo 12 3,2
Ejemplo 13
17 Ejemplo 14 4,5 Ejemplo 15 238
Ejemplo 16
442 Ejemplo 17 14 Ejemplo 18 178
Ejemplo 19
18 Ejemplo 20 6,1 Ejemplo 21 302
Ejemplo 22
1183 Ejemplo 23 1147 Ejemplo 24 4,7
Ejemplo 25
2,9 Ejemplo 26 11,4 Ejemplo 27 682
Ejemplo 28
151 Ejemplo 29 20 Ejemplo 30 221
Ejemplo 31
38 Ejemplo 32 11 Ejemplo 33 44
Ejemplo 34
130 Ejemplo 35 666 Ejemplo 36 27
Ejemplo 37
420 Ejemplo 38 1315 Ejemplo 39 1558
Ejemplo 40
1600 Ejemplo 41 264 Ejemplo 42 14
Ejemplo 43
218 Ejemplo 44 1427 Ejemplo 45 81
Ejemplo 46
209 Ejemplo 47 21 Ejemplo 48 1083
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