CN104918946A - 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学式(I)的杂环酰胺衍生物、其制备及作为药学活性化合物的用途，其中，R1、R2、R3、R4、n和X如说明书中定义。

Description

作为P2X7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及化学式(I)的杂环酰胺衍生物及它们作为药物的用途。本发明还关注的相关方面包括制备所述化合物的方法、包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物、以及尤其它们作为P2X7受体拮抗剂的用途。
背景技术
P2X7受体(P2RX7)属于P2X离子通道型受体家族，由细胞外核酸活化，特别是被腺苷三磷酸(ATP)活化。P2RX7与其它P2X家族成员的区别为需要高浓度的(mM范围)ATP激活它，并且它在延长或重复的刺激时能够形成大的孔(North,R.A.,Physiol.Rev.2002,82(4),1013-67；Surprenant,A.,Rassendren,F.et al.,Science 1996,272(5262),735-8；Virginio,C.,MacKenzie,A.et al.,J.Physiol.,1999,519,335-46)。P2RX7存在于许多细胞类型上，特别是已知参与炎症和免疫过程的那些上。这反映为外周和CNS作为单核细胞和小神经胶质细胞的脂多糖S(LPS)的预激，然后进行ATP刺激，显示导致IL1β以及包括IL18的其它家族成员通过P2RX7介导的机制局部释放和加工。实际上，缺少P2X7受体的小鼠在ATP预激后不能够释放IL1β，并且ATP刺激提供了其在该通路中的作用的进一步的证据(Solle,M.,Labasi,J.et al.,J.Biol.Chem.,2001,276(1),125-32)。此外，从单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞脱落L选择素，肥大细胞中的脱粒以及淋巴细胞中的细胞凋亡全部与P2RX7刺激相关。P2RX7还在上皮细胞和内皮细胞上表达(Ferrari,D.,Chiozzi,P.et al.,Neuropharmacology 1997,36(9),1295-301；Wiley,J.S.,Chen,J.R.et al.,Ciba Found Symp.1996,198,149-60 and 160-5；North,R.A.,Physiol.Rev.2002,82(4),1013-67)。除了其在外周中的作用外，其在CNS中通过对突触后和/或突触前中枢和外周神经和神经胶质的活化而对神经传递具有重要的作用(Deuchars,S.A.,Atkinson,L.et al.,J.Neurosci.2001,21(18),7143-52；Sperlagh,B.,Kofalvi,A.et al.,J.Neurochem.2002,81(6),1196-211)。最近已经使用原位杂交产生的数据证明P2X7受体mRNA在大鼠脑中广泛地分布。具体地，显著的高P2X7 mRNA表达区域为梨状皮质、海马、脑桥核和脊髓前角(Yu,Y.,Ugawa,S.et al.,Brain.Res.2008,1194,45-55)。因此，P2X7离子通道阻滞剂在各种疾病状态的治疗中的用途有治疗根据。除了脑膜炎，睡眠障碍，情绪和焦虑症，以及慢性和神经性和炎症性疼痛外，这些还包括但不限于与中枢神经系统相关的疾病，例如中风或损伤，以及与神经退化和神经炎症相关的疾病，例如老年痴呆症、亨廷顿氏病、癫痫，肌萎缩侧索硬化症、急性脊髓损伤，以及脑膜炎，睡眠障碍，情绪障碍和焦虑障碍以及慢性神经性和炎症性疼痛。此外，周围炎性疾病和自身免疫疾病包括但不限于类风湿关节炎、骨关节炎、银屑病、过敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、气道高反应性、脓毒性休克、支气管炎、肾小球肾炎、肠易激病、皮肤损伤、肺气肿、肢体腰带营养不良型2B、纤维化、滑膜炎痤疮脓疱病综合征、动脉粥样硬化、烧伤损伤、脊髓损伤、骨质增生性骨炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、恶性细胞的生长和转移、成肌细胞白血病、糖尿病、外伤、脑膜炎、骨质疏松症、烧伤损伤、缺血性心脏病，静脉曲张和创伤全部为已表明涉及P2X7通道的实例。此外，最近的报道表明P2RX7和慢性、炎症和神经疼痛之间的联系(Chessell,I.P.,Hatcher,J.P.et al.,疼痛,2005,114(3),386-96)。总之，这些发现表明P2X7受体在神经元的突触传递过程中的作用，因此表明P2X7拮抗剂作为新的治疗工具治疗神经痛的潜在的治疗作用。
鉴于上述评论，对于可有效地用于治疗神经性疼痛、慢性炎症疼痛、炎症和神经退行性疾病的P2X7拮抗剂有大量的需求。
例如，已经在WO 2008/066789(咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物)、WO 2008/124153(吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物)、WO 2009/023623(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和吲哚衍生物)、WO 2009/108551(吲哚衍生物)和WO2009/132000(喹啉和异喹啉衍生物)中公开了还可为P2X7受体拮抗剂的不同的羧酰胺衍生物。还在WO 2013/108227中公开了具有杂环酰胺结构的其它P2X7受体拮抗剂。
发明内容
下文计量了本发明的各种实施方式：
1)本发明涉及式(I)的杂环酰胺衍生物或这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)，
其中，
n表示1、2或3；
X表示-O-或-CH2-；
R1表示氢、(C1–C2)烷基或羟基-(C1–C2)烷基；
R2表示氢，并且R3表示杂环；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的或被氟单取代或双取代的5元至7元的饱和的碳环；并且
R4表示氢，或未被取代或被(C1–C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或卤素单取代或双取代的杂芳基。
根据实施方式1)的式(I)化合物可包含一个或多个立体异构或不对称的中心，例如一个或多个不对称的碳原子。双键上的取代基可以(Z)构型或(E)构型存在，除非另外表明。因此，式(I)化合物可以立体异构体的混合物存在，或者优选以纯的立体异构体存在。可以本领域技术人员已知的方式分离立体异构体的混合物。
文中提供的不同定义旨在一致地适用于式(I)、(ISt1)、(ISt2)和(ISt3)的化合物，如实施方式1)至22)中的任一个所定义，并且在整个说明书和权利要求书中已作必要的修正，除非另外明确说明的定义提供了更宽或更窄的定义。众所周知术语的定义或优选的定义限定并可独立于(或结合)如文中定期的其它术语的任何定义或优选的定义而代替各个术语。
单独或结合使用的术语“烷基”是指包含1至4个碳原子的直链或支链烷基。术语“(Cx-Cy)烷基”(x和y的每个为整数)，是指如之前定义的包含x至y个碳原子的烷基。例如，(C1-C4)烷基包含1至4个碳原子。烷基的典型实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在“R1”表示“(C1-C2)烷基”的情况下，该术语的意指如上面定义的(C1-C2)烷基。所述基团的实例为甲基和乙基。优选甲基。
在“(C1-C4)烷基”是杂芳基的取代基的情况下，术语“(C1-C4)烷基”是指如上面定义的(C1-C4)烷基。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选甲基。
术语“羟基-(Cx-Cy)烷基”(x和y每个都为整数)单独使用或结合使用时，是指如上面定义的包含x至y个碳原子的烷基，其中一个氢原子被羟基取代。例如，羟基-(C1-C2)烷基包含一个或两个碳原子，其中一个氢原子被羟基取代。所述基团的实例为羟甲基和羟乙基。
在“R1”表示“羟基-(C1-C2)烷基”的情况下，该术语是指如上面定义的羟基-(C1-C2)烷基。所述基团的典型实例为羟甲基、1-羟乙基和2-羟乙基。优选羟甲基。
术语“5至7元饱和的碳环单独使用或结合使用时，是指包含5、6或7个碳原子的饱和的单环。优选包含6或7个碳原子的饱和的单环；并且最优选包含6个碳原子的饱和的单环。所述环的实例为环戊基、环己基和环庚基。最优选环己基。
术语“(Cx-Cy)氟代烷基”(x和y每个都为整数)是指如上面定义的包含x至y个碳原子的烷基，其中，一个或多个(并且可能全部)氢原子被氟取代。例如，(C1-C3)氟代烷基包含1至3个碳原子，其中，1至7个氢原子被氟取代。
在“(C1-C3)氟代烷基”杂芳基的取代基的情况下，术语“(C1-C3)氟代烷基”意指如上面定义的(C1-C3)氟代烷基。所述基团的典型实例为二氟甲基、三氟甲基、2,2-三氟乙基和2,2,2-三氟乙基。优选三氟甲基。
术语卤素意指氟、氯或溴。
在“卤素”杂芳基的取代基的情况下，术语“卤素”意指氟、氯或溴；并且优选氯。
术语“杂环”单独或结合使用时，是指包含氮原子以及任选地一个附加的选自氮、氧和硫中的杂原子的5至7元环的饱和的单环基团。优选6元杂环基团。杂环基优选通过氮原子连接到分子的其它部分。这样的杂环基团的典型实例为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基(1,4-oxazepanyl)和1,4-硫氮杂卓(1,4-thiazepanyl)。优选的实例为哌啶基(尤其是哌啶-1-基)和吗啉基(尤其是吗啉-4-基)。杂环基未被取代，或者被氟单取代或双取代。未被取代的或被单取代或被双取代的杂环基最优选的实例为4,4-二氟-哌啶-1-基和吗啉-4-基。
术语“6元杂环”单独或组合使用时，是指包含一个氮以及任选择地一个氧原子的6元环的饱和的单环部分。6元杂环基团优选通过氮原子连接到分子的剩余部分。这样的杂环基团的典型实例为哌啶基和吗啉基。优选的实例为哌啶-1-基和吗啉-4-基。6元杂环基团未被取代或被氟单取代或双取代。未被取代或被单取代或双取代的6元杂环基团的最优选实例为4,4-二氟-哌啶-1-基和吗啉-4-基。
术语“杂芳基”单独使用或结合使用时，意指包含1或2个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的5元或6元单环芳香环。优选6元杂芳基。实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。优选的实例为吡啶基(尤其是吡啶-3-基)和嘧啶基(尤其是嘧啶-5-基)。杂芳基是如所明确地定义的未经取代的或经取代的。未经取代的或经取代的杂芳基的优选的实例为2-氯-5-吡啶、2-三氟甲基吡啶-5-基、2-甲基-嘧啶-5-基和2-三氟甲基-嘧啶-5-基。最优选2-氯-吡啶-5-基。
术语“6元杂芳基”单独使用或结合使用时，意指包含1或2个氮原子的6元单环芳香环。实例为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。优选的实例为吡啶基(尤其是吡啶-3-基)和嘧啶基(尤其是嘧啶-5-基)。6元杂芳基是如所明确地定义的未经取代或经取代的。未经取代或经取代的杂芳基的优选实例为2-氯-吡啶-5-基、2-三氟甲基-吡啶-5-基、2-甲基-嘧啶-5-基和2-三氟甲基-嘧啶-5-基。最优选2-氯-吡啶-5-基。
2)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)所述的化合物或这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)，其中
n表示1、2或3；
X表示-O-或-CH2-；
R1表示氢、(C1–C2)烷基或羟基-(C1–C2)烷基；
R2表示氢，并且R3表示6元杂环；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的或被氟单取代或双取代的6元或7元的饱和的碳环；并且R4表示氢或未被取代或被(C1–C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或卤素单取代或双取代的6元杂芳基；前提是R1和R4中的一个不是氢。
3)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)或2)中的任一项所述的化合物或这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)，其中
n表示1或2；
X表示-O-或-CH2-；
R1表示氢、甲基或羟甲基；
R2表示氢，并且R3表示6元杂环，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的或被氟单取代或双取代的6元或7元的饱和的碳环；并且R4表示氢或被甲基、三氟甲基或氯单取代的6元杂芳基。
4)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)所述的化合物或这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)，其中
n表示1或2；
X表示-O-或-CH2-；
R1表示氢；
R2表示氢，R3表示杂环，或者(优选地)R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的或被氟单取代或双取代的6元或7元的饱和的碳环；并且R4表示未被取代或被(C1–C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或卤素单取代或双取代的杂芳基。
5)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)所述的化合物或这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)，其中
n表示1或2；
X表示-O-或-CH2-；
R1表示氢；
R2表示氢，R3表示6元杂环；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的或被氟双取代的6元饱和的碳环；并且R4表示未被取代或被甲基,三氟甲基或氯单取代的杂芳基。
6)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)所述的化合物或这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)，其中
n表示1或2；
X表示-O-或-CH2-；
R1表示氢；
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的或被氟双取代的6元饱和的碳环；并且R4表示被氯单取代的6元杂芳基。
7)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)的化合物或这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)，其中
n表示1、2或3；
X表示-O-或-CH2-；
R1表示(C1–C2)烷基或羟基-(C1–C2)烷基；
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的6元或7元饱和的碳环；并且R4表示氢。
8)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)的化合物或这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)，其中
n表示1或2；
X表示-O-或-CH2-；
R1表示甲基或羟甲基；
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的6元饱和的碳环；并且R4表示氢。
9)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)、2)或7)的任一项的化合物或这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)，其中n表示1或2。
10)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至8)中的任一项的化合物或这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)，其中n表示1。
11)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至8)中的任一项的化合物或这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)，其中n表示2。
12)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至11)中的任一项的化合物或这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)，其中X表示-O-。
13)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至11)中的任一项的化合物或这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)，其中X表示-CH2-。
14)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)、2)、7)或9)至13)中的任一项的化合物或这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)，其中R1表示羟基-(C1–C2)烷基。
15)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)、2)、7)或9)至13)中的任一项的化合物或这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)，其中R2表示氢，并且R3表示杂环。
16)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至5)或9)至14)中的任一项的化合物或这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)，其中R2表示氢，并且R3表示6元杂环。
17)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至6)或9)至14)中的任一项的化合物或这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)，其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的或被氟双取代的6元的饱和的碳环。
18)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至5)或9)至17)中的任一项的化合物或这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)，其中R4表示未被取代的或被甲基、三氟甲基或氯单取代的6元杂芳基。
19)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至18)中的任一项的化合物或这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)，其中，在所述酰胺部分的α碳原子的手性中心如式(ISt1)中所述：
20)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至18)中的任一项的化合物或这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)，其中，在所述酰胺部分的α碳原子的手性中心如式(ISt2)中所述：
21)本发明的另一个实施方式涉及根据实施方式1)至20)中的任一项的化合物以及这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)，其中，在连接到R1的所述碳原子的手性中心如式(ISt3)中所述：
22)优选的如实施方式1)中定义的式(I)化合物选自以下组成的组中：
N-(1-环庚基-2-羟乙基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺(N-(1-cycloheptyl-2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrofuro[2,3-d]thiazole-6-carboxamide)；
N-((1-(6-氯吡啶-3-基)环己基)甲基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2-吗啉代-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((S)-1-环己基-2-羟乙基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((S)-1-环己基-2-羟乙基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2-(6-氯吡啶-3-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-((R)-1-环己基乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-((S)-1-环己基-2-羟乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-((1-(6-氯吡啶-3-基)环己基)甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-((1-(6-氯吡啶-3-基)-4,4-二氟环己基)甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-((S)-1-环己基-2-羟乙基)-(S)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚三烯并[d]噻唑-8-甲酰胺；和
N-((S)-1-环己基-2-羟乙基)-(R)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚三烯并[d]噻唑-8-甲酰胺；或者这样的化合物的盐(尤其是药学上可接受盐)；
应理解，对于上面列出的任一化合物，未明确指定的立体异构中心，可为绝对(R)构型或绝对(S)构型；例如，酰胺部分的α碳原子上的立体异构中心可为绝对(R)构型或绝对(S)构型。例如，作为N-((1-(6-氯吡啶-3-基)环己基)甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺列出的化合物可为N-((1-(6-氯吡啶-3-基)环己基)甲基)-(S)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺、N-((1-(6-氯吡啶-3-基)环己基)甲基)-(R)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺或它们的任何混合物。显著地，包含多于一个立体异构中心的化合物可在并未特别指定为绝对的(R)构型或绝对的(S)构型的每个立体异构中心；例如，作为N-(2-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺列出的化合物可为N-((S)-2-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-(S)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺、N-((S)-2-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-(R)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺、N-((R)-2-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-(S)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺、N-((R)-2-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-(R)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺或它们的任何混合物。
已知本发明涉及根据实施方式1)的化合物；或根据被依赖于实施方式1的实施方式的特征限定的实施方式1)的化合物；或者根据一系列的从属实施方式的特征限定的实施方式1)的化合物，例如，以“依赖于实施方式2)的实施方式3)，而实施方式2)依赖于实施方式1)”的方式。在依赖于多余一种的其它实施方式的实施方式的情形下，应理解，明确地公开了每种组合。同样，在实施方式依赖于多于一个其它的实施方式并且所述其它实施方式的一个或多个自身依赖于一个或多个其它实施方式的情形下，应理解如果关于给定的从属或多个从属可获得，则明确公开了每种组合。显著地，在遵守制定的从属以及多个从属下可以推断出从级联的彼此依赖的多于3个的实施方式产生的实施方式，并且旨在具体地公开。可以基于上面公开的实施方式1)至22)的从属实施方式以及因此意指这些从属实施方式的且在此以单个形式明确地公开的实施方式的典型实例是：1、2+1、3+1、3+2+1、4+1、5+1、6+1、7+1、8+1、9+1、9+2+1、9+7+1、10+1、10+2+1、10+3+1、10+3+2+1、10+4+1、10+5+1、10+6+1、10+7+1、10+8+1、11+1、11+2+1、11+3+1、11+3+2+1、11+4+1、11+5+1、11+6+1、11+7+1、11+8+1、12+1、12+2+1、12+3+1、12+3+2+1、12+4+1、12+5+1、12+6+1、12+7+1、12+8+1、12+9+1、12+9+2+1、12+9+7+1、12+10+1、12+10+2+1、12+10+3+1、12+10+3+2+1、12+10+4+1、12+10+5+1、12+10+6+1、12+10+7+1、12+10+8+1、12+11+1、12+11+2+1、12+11+3+1、12+11+3+2+1、12+11+4+1、12+11+5+1、12+11+6+1、12+11+7+1、12+11+8+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+3+2+1、13+4+1、13+5+1、13+6+1、13+7+1、13+8+1、13+9+1、13+9+2+1、13+9+7+1、13+10+1、13+10+2+1、13+10+3+1、13+10+3+2+1、13+10+4+1、13+10+5+1、13+10+6+1、13+10+7+1、13+10+8+1、13+11+1、13+11+2+1、13+11+3+1、13+11+3+2+1、13+11+4+1、13+11+5+1、13+11+6+1、13+11+7+1、13+11+8+1、14+1、14+2+1、14+7+1、14+9+1、14+9+2+1、14+9+7+1、14+11+1、14+11+2+1、14+11+3+1、14+11+3+2+1、14+11+4+1、14+11+5+1、14+11+6+1、14+11+7+1、14+11+8+1、14+12+1、14+12+2+1、14+12+3+1、14+12+3+2+1、14+12+4+1、14+12+5+1、14+12+6+1、14+12+7+1、14+12+8+1、14+12+9+1、14+12+9+2+1、14+12+9+7+1、14+12+10+1、14+12+10+2+1、14+12+10+3+1、14+12+10+3+2+1、14+12+10+4+1、14+12+10+5+1、14+12+10+6+1、14+12+10+7+1、14+12+10+8+1、14+12+11+1、14+12+11+2+1、14+12+11+3+1、14+12+11+3+2+1、14+12+11+4+1、14+12+11+5+1、14+12+11+6+1、14+12+11+7+1、14+12+11+8+1、14+13+1、14+13+2+1、14+13+3+1、14+13+3+2+1、14+13+4+1、14+13+5+1、14+13+6+1、14+13+7+1、14+13+8+1、14+13+9+1、14+13+9+2+1、14+13+9+7+1、14+13+10+1、14+13+10+2+1、14+13+10+3+1、14+13+10+3+2+1、14+13+10+4+1、14+13+10+5+1、14+13+10+6+1、14+13+10+7+1、14+13+10+8+1、14+13+11+1、14+13+11+2+1、14+13+11+3+1、14+13+11+3+2+1、14+13+11+4+1、14+13+11+5+1、14+13+11+6+1、14+13+11+7+1、14+13+11+8+1、15+1、15+4+1、15+9+1、15+9+2+1、15+9+7+1、15+13+1、15+13+2+1、15+13+3+1、15+13+3+2+1、15+13+4+1、15+13+5+1、15+13+6+1、15+13+7+1、15+13+8+1、15+13+9+1、15+13+9+2+1、15+13+9+7+1、15+13+10+1、15+13+10+2+1、15+13+10+3+1、15+13+10+3+2+1、15+13+10+4+1、15+13+10+5+1、15+13+10+6+1、15+13+10+7+1、15+13+10+8+1、15+13+11+1、15+13+11+2+1、15+13+11+3+1、15+13+11+3+2+1、15+13+11+4+1、15+13+11+5+1、15+13+11+6+1、15+13+11+7+1、15+13+11+8+1、16+1、16+2+1、16+3+1、16+3+2+1、16+4+1、16+5+1、16+9+1、16+9+2+1、16+9+7+1、16+11+1、16+11+2+1、16+11+3+1、16+11+3+2+1、16+11+4+1、16+11+5+1、16+11+6+1、16+11+7+1、16+11+8+1、16+12+1、16+12+2+1、16+12+3+1、16+12+3+2+1、16+12+4+1、16+12+5+1、16+12+6+1、16+12+7+1、16+12+8+1、16+12+9+1、16+12+9+2+1、16+12+9+7+1、16+12+10+1、16+12+10+2+1、16+12+10+3+1、16+12+10+3+2+1、16+12+10+4+1、16+12+10+5+1、16+12+10+6+1、16+12+10+7+1、16+12+10+8+1、16+12+11+1、16+12+11+2+1、16+12+11+3+1、16+12+11+3+2+1、16+12+11+4+1、16+12+11+5+1、16+12+11+6+1、16+12+11+7+1、16+12+11+8+1、16+13+1、16+13+2+1、16+13+3+1、16+13+3+2+1、16+13+4+1、16+13+5+1、16+13+6+1、16+13+7+1、16+13+8+1、16+13+9+1、16+13+9+2+1、16+13+9+7+1、16+13+10+1、16+13+10+2+1、16+13+10+3+1、16+13+10+3+2+1、16+13+10+4+1、16+13+10+5+1、16+13+10+6+1、16+13+10+7+1、16+13+10+8+1、16+13+11+1、16+13+11+2+1、16+13+11+3+1、16+13+11+3+2+1、16+13+11+4+1、16+13+11+5+1、16+13+11+6+1、16+13+11+7+1、16+13+11+8+1、17+1、17+2+1、17+3+1、17+3+2+1、17+4+1、17+5+1、17+6+1、17+9+1、17+9+2+1、17+9+7+1、17+10+1、17+10+2+1、17+10+3+1、17+10+3+2+1、17+10+4+1、17+10+5+1、17+10+6+1、17+10+7+1、17+10+8+1、17+11+1、17+11+2+1、17+11+3+1、17+11+3+2+1、17+11+4+1、17+11+5+1、17+11+6+1、17+11+7+1、17+11+8+1、17+12+1、17+12+2+1、17+12+3+1、17+12+3+2+1、17+12+4+1、17+12+5+1、17+12+6+1、17+12+7+1、17+12+8+1、17+12+9+1、17+12+9+2+1、17+12+9+7+1、17+12+10+1、17+12+10+2+1、17+12+10+3+1、17+12+10+3+2+1、17+12+10+4+1、17+12+10+5+1、17+12+10+6+1、17+12+10+7+1、17+12+10+8+1、17+12+11+1、17+12+11+2+1、17+12+11+3+1、17+12+11+3+2+1、17+12+11+4+1、17+12+11+5+1、17+12+11+6+1、17+12+11+7+1、17+12+11+8+1、17+13+1、17+13+2+1、17+13+3+1、17+13+3+2+1、17+13+4+1、17+13+5+1、17+13+6+1、17+13+7+1、17+13+8+1、17+13+9+1、17+13+9+2+1、17+13+9+7+1、17+13+10+1、17+13+10+2+1、17+13+10+3+1、17+13+10+3+2+1、17+13+10+4+1、17+13+10+5+1、17+13+10+6+1、17+13+10+7+1、17+13+10+8+1、17+13+11+1、17+13+11+2+1、17+13+11+3+1、17+13+11+3+2+1、17+13+11+4+1、17+13+11+5+1、17+13+11+6+1、17+13+11+7+1、17+13+11+8+1、18+1、18+4+1、18+9+1、18+9+2+1、18+9+7+1、18+10+1、18+10+2+1、18+10+3+1、18+10+3+2+1、18+10+4+1、18+10+5+1、18+10+6+1、18+10+7+1、18+10+8+1、18+11+1、18+11+2+1、18+11+3+1、18+11+3+2+1、18+11+4+1、18+11+5+1、18+11+6+1、18+11+7+1、18+11+8+1、18+12+1、18+12+2+1、18+12+3+1、18+12+3+2+1、18+12+4+1、18+12+5+1、18+12+6+1、18+12+7+1、18+12+8+1、18+12+9+1、18+12+9+2+1、18+12+9+7+1、18+12+10+1、18+12+10+2+1、18+12+10+3+1、18+12+10+3+2+1、18+12+10+4+1、18+12+10+5+1、18+12+10+6+1、18+12+10+7+1、18+12+10+8+1、18+12+11+1、18+12+11+2+1、18+12+11+3+1、18+12+11+3+2+1、18+12+11+4+1、18+12+11+5+1、18+12+11+6+1、18+12+11+7+1、18+12+11+8+1、18+13+1、18+13+2+1、18+13+3+1、18+13+3+2+1、18+13+4+1、18+13+5+1、18+13+6+1、18+13+7+1、18+13+8+1、18+13+9+1、18+13+9+2+1、18+13+9+7+1、18+13+10+1、18+13+10+2+1、18+13+10+3+1、18+13+10+3+2+1、18+13+10+4+1、18+13+10+5+1、18+13+10+6+1、18+13+10+7+1、18+13+10+8+1、18+13+11+1、18+13+11+2+1、18+13+11+3+1、18+13+11+3+2+1、18+13+11+4+1、18+13+11+5+1、18+13+11+6+1、18+13+11+7+1、18+13+11+8+1、18+16+1、18+16+2+1、18+16+3+1、18+16+3+2+1、18+16+4+1、18+16+5+1、18+16+9+1、18+16+9+2+1、18+16+9+7+1、18+16+11+1、18+16+11+2+1、18+16+11+3+1、18+16+11+3+2+1、18+16+11+4+1、18+16+11+5+1、18+16+11+6+1、18+16+11+7+1、18+16+11+8+1、18+16+12+1、18+16+12+2+1、18+16+12+3+1、18+16+12+3+2+1、18+16+12+4+1、18+16+12+5+1、18+16+12+6+1、18+16+12+7+1、18+16+12+8+1、18+16+12+9+1、18+16+12+9+2+1、18+16+12+9+7+1、18+16+12+10+1、18+16+12+10+2+1、18+16+12+10+3+1、18+16+12+10+3+2+1、18+16+12+10+4+1、18+16+12+10+5+1、18+16+12+10+6+1、18+16+12+10+7+1、18+16+12+10+8+1、18+16+12+11+1、18+16+12+11+2+1、18+16+12+11+3+1、18+16+12+11+3+2+1、18+16+12+11+4+1、18+16+12+11+5+1、18+16+12+11+6+1、18+16+12+11+7+1、18+16+12+11+8+1、18+16+13+1、18+16+13+2+1、18+16+13+3+1、18+16+13+3+2+1、18+16+13+4+1、18+16+13+5+1、18+16+13+6+1、18+16+13+7+1、18+16+13+8+1、18+16+13+9+1、18+16+13+9+2+1、18+16+13+9+7+1、18+16+13+10+1、18+16+13+10+2+1、18+16+13+10+3+1、18+16+13+10+3+2+1、18+16+13+10+4+1、18+16+13+10+5+1、18+16+13+10+6+1、18+16+13+10+7+1、18+16+13+10+8+1、18+16+13+11+1、18+16+13+11+2+1、18+16+13+11+3+1、18+16+13+11+3+2+1、18+16+13+11+4+1、18+16+13+11+5+1、18+16+13+11+6+1、18+16+13+11+7+1、18+16+13+11+8+1、18+17+1、18+17+2+1、18+17+3+1、18+17+3+2+1、18+17+4+1、18+17+5+1、18+17+6+1、18+17+9+1、18+17+9+2+1、18+17+9+7+1、18+17+10+1、18+17+10+2+1、18+17+10+3+1、18+17+10+3+2+1、18+17+10+4+1、18+17+10+5+1、18+17+10+6+1、18+17+10+7+1、18+17+10+8+1、18+17+11+1、18+17+11+2+1、18+17+11+3+1、18+17+11+3+2+1、18+17+11+4+1、18+17+11+5+1、18+17+11+6+1、18+17+11+7+1、18+17+11+8+1、18+17+12+1、18+17+12+2+1、18+17+12+3+1、18+17+12+3+2+1、18+17+12+4+1、18+17+12+5+1、18+17+12+6+1、18+17+12+7+1、18+17+12+8+1、18+17+12+9+1、18+17+12+9+2+1、18+17+12+9+7+1、18+17+12+10+1、18+17+12+10+2+1、18+17+12+10+3+1、18+17+12+10+3+2+1、18+17+12+10+4+1、18+17+12+10+5+1、18+17+12+10+6+1、18+17+12+10+7+1、18+17+12+10+8+1、18+17+12+11+1、18+17+12+11+2+1、18+17+12+11+3+1、18+17+12+11+3+2+1、18+17+12+11+4+1、18+17+12+11+5+1、18+17+12+11+6+1、18+17+12+11+7+1、18+17+12+11+8+1、18+17+13+1、18+17+13+2+1、18+17+13+3+1、18+17+13+3+2+1、18+17+13+4+1、18+17+13+5+1、18+17+13+6+1、18+17+13+7+1、18+17+13+8+1、18+17+13+9+1、18+17+13+9+2+1、18+17+13+9+7+1、18+17+13+10+1、18+17+13+10+2+1、18+17+13+10+3+1、18+17+13+10+3+2+1、18+17+13+10+4+1、18+17+13+10+5+1、18+17+13+10+6+1、18+17+13+10+7+1、18+17+13+10+8+1、18+17+13+11+1、18+17+13+11+2+1、18+17+13+11+3+1、18+17+13+11+3+2+1、18+17+13+11+4+1、18+17+13+11+5+1、18+17+13+11+6+1、18+17+13+11+7+1、18+17+13+11+8+1、19+1、19+2+1、19+3+1、19+3+2+1、19+4+1、19+5+1、19+6+1、19+7+1、19+8+1、19+9+1、19+9+2+1、19+9+7+1、19+12+1、19+12+2+1、19+12+3+1、19+12+3+2+1、19+12+4+1、19+12+5+1、19+12+6+1、19+12+7+1、19+12+8+1、19+12+9+1、19+12+9+2+1、19+12+9+7+1、19+12+10+1、19+12+10+2+1、19+12+10+3+1、19+12+10+3+2+1、19+12+10+4+1、19+12+10+5+1、19+12+10+6+1、19+12+10+7+1、19+12+10+8+1、19+12+11+1、19+12+11+2+1、19+12+11+3+1、19+12+11+3+2+1、19+12+11+4+1、19+12+11+5+1、19+12+11+6+1、19+12+11+7+1、19+12+11+8+1、19+13+1、19+13+2+1、19+13+3+1、19+13+3+2+1、19+13+4+1、19+13+5+1、19+13+6+1、19+13+7+1、19+13+8+1、19+13+9+1、19+13+9+2+1、19+13+9+7+1、19+13+10+1、19+13+10+2+1、19+13+10+3+1、19+13+10+3+2+1、19+13+10+4+1、19+13+10+5+1、19+13+10+6+1、19+13+10+7+1、19+13+10+8+1、19+13+11+1、19+13+11+2+1、19+13+11+3+1、19+13+11+3+2+1、19+13+11+4+1、19+13+11+5+1、19+13+11+6+1、19+13+11+7+1、19+13+11+8+1、20+1、20+2+1、20+3+1、20+3+2+1、20+4+1、20+5+1、20+6+1、20+7+1、20+8+1、20+9+1、20+9+2+1、20+9+7+1、20+12+1、20+12+2+1、20+12+3+1、20+12+3+2+1、20+12+4+1、20+12+5+1、20+12+6+1、20+12+7+1、20+12+8+1、20+12+9+1、20+12+9+2+1、20+12+9+7+1、20+12+10+1、20+12+10+2+1、20+12+10+3+1、20+12+10+3+2+1、20+12+10+4+1、20+12+10+5+1、20+12+10+6+1、20+12+10+7+1、20+12+10+8+1、20+12+11+1、20+12+11+2+1、20+12+11+3+1、20+12+11+3+2+1、20+12+11+4+1、20+12+11+5+1、20+12+11+6+1、20+12+11+7+1、20+12+11+8+1、20+13+1、20+13+2+1、20+13+3+1、20+13+3+2+1、20+13+4+1、20+13+5+1、20+13+6+1、20+13+7+1、20+13+8+1、20+13+9+1、20+13+9+2+1、20+13+9+7+1、20+13+10+1、20+13+10+2+1、20+13+10+3+1、20+13+10+3+2+1、20+13+10+4+1、20+13+10+5+1、20+13+10+6+1、20+13+10+7+1、20+13+10+8+1、20+13+11+1、20+13+11+2+1、20+13+11+3+1、20+13+11+3+2+1、20+13+11+4+1、20+13+11+5+1、20+13+11+6+1、20+13+11+7+1、20+13+11+8+1、21+1、21+7+1、21+19+1、21+19+2+1、21+19+3+1、21+19+3+2+1、21+19+4+1、21+19+5+1、21+19+6+1、21+19+7+1、21+19+8+1、21+19+9+1、21+19+9+2+1、21+19+9+7+1、21+19+12+1、21+19+12+2+1、21+19+12+3+1、21+19+12+3+2+1、21+19+12+4+1、21+19+12+5+1、21+19+12+6+1、21+19+12+7+1、21+19+12+8+1、21+19+12+9+1、21+19+12+9+2+1、21+19+12+9+7+1、21+19+12+10+1、21+19+12+10+2+1、21+19+12+10+3+1、21+19+12+10+3+2+1、21+19+12+10+4+1、21+19+12+10+5+1、21+19+12+10+6+1、21+19+12+10+7+1、21+19+12+10+8+1、21+19+12+11+1、21+19+12+11+2+1、21+19+12+11+3+1、21+19+12+11+3+2+1、21+19+12+11+4+1、21+19+12+11+5+1、21+19+12+11+6+1、21+19+12+11+7+1、21+19+12+11+8+1、21+19+13+1、21+19+13+2+1、21+19+13+3+1、21+19+13+3+2+1、21+19+13+4+1、21+19+13+5+1、21+19+13+6+1、21+19+13+7+1、21+19+13+8+1、21+19+13+9+1、21+19+13+9+2+1、21+19+13+9+7+1、21+19+13+10+1、21+19+13+10+2+1、21+19+13+10+3+1、21+19+13+10+3+2+1、21+19+13+10+4+1、21+19+13+10+5+1、21+19+13+10+6+1、21+19+13+10+7+1、21+19+13+10+8+1、21+19+13+11+1、21+19+13+11+2+1、21+19+13+11+3+1、21+19+13+11+3+2+1、21+19+13+11+4+1、21+19+13+11+5+1、21+19+13+11+6+1、21+19+13+11+7+1、21+19+13+11+8+1、21+20+1、21+20+2+1、21+20+3+1、21+20+3+2+1、21+20+4+1、21+20+5+1、21+20+6+1、21+20+7+1、21+20+8+1、21+20+9+1、21+20+9+2+1、21+20+9+7+1、21+20+12+1、21+20+12+2+1、21+20+12+3+1、21+20+12+3+2+1、21+20+12+4+1、21+20+12+5+1、21+20+12+6+1、21+20+12+7+1、21+20+12+8+1、21+20+12+9+1、21+20+12+9+2+1、21+20+12+9+7+1、21+20+12+10+1、21+20+12+10+2+1、21+20+12+10+3+1、21+20+12+10+3+2+1、21+20+12+10+4+1、21+20+12+10+5+1、21+20+12+10+6+1、21+20+12+10+7+1、21+20+12+10+8+1、21+20+12+11+1、21+20+12+11+2+1、21+20+12+11+3+1、21+20+12+11+3+2+1、21+20+12+11+4+1、21+20+12+11+5+1、21+20+12+11+6+1、21+20+12+11+7+1、21+20+12+11+8+1、21+20+13+1、21+20+13+2+1、21+20+13+3+1、21+20+13+3+2+1、21+20+13+4+1、21+20+13+5+1、21+20+13+6+1、21+20+13+7+1、21+20+13+8+1、21+20+13+9+1、21+20+13+9+2+1、21+20+13+9+7+1、21+20+13+10+1、21+20+13+10+2+1、21+20+13+10+3+1、21+20+13+10+3+2+1、21+20+13+10+4+1、21+20+13+10+5+1、21+20+13+10+6+1、21+20+13+10+7+1、21+20+13+10+8+1、21+20+13+11+1、21+20+13+11+2+1、21+20+13+11+3+1、21+20+13+11+3+2+1、21+20+13+11+4+1、21+20+13+11+5+1、21+20+13+11+6+1、21+20+13+11+7+1、21+20+13+11+8+1和22+1；其中，上述列表不应将基于上述公开的实施方式1)至22)的从属实施方式是可能的以及也是可预期的其它实施方式解释为是限制性的。在上面的列表中，数字是指与上面提供的编号对应的实施方式，而“+”表示对另一个实施方式的依赖。不同的个别化的实施方式被逗号分开。换句话说，例如，“3+2+1”是指实施方式3)依赖于实施方式2)，而实施方式2)依赖于实施方式1)，即实施方式“3+2+1”对应于被实施方式2)和3)的特征进一步限定的实施方式1)。
本发明还包括同位素标记，尤其是2H(氘)标记的式(I)化合物，该化合物与式(I)化合物相同，不同的是其一个或多个原子都被具有相同的原子序数但原子质量与通常在自然中发现的原子质量不同的原子取代。同位素标记的，尤其是2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐在本发明的范围内。用更重的同位素2H(氘)取代氢会导致更大的代谢的稳定性，产生例如提高的体内半衰期，或减小的剂量要求，或可导致对细胞色素P450酶减小的抑制，产生例如提高的安全性。在本发明的一个实施方式中，式(I)化合物未被同位素标记，或者它们仅被一个或多个氘原子标记。在子实施方式中，式(I)化合物完全未被同位素标记。可以下文中描述的方法类似的方法制备同位素标记的式(I)化合物，但是使用合适的试剂或起始材料的合适的同位素的变化。
术语“药学上可接受的盐”是指无毒的、无机或有机或有机的酸和/或碱加成盐，文献，例如“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
当对于化合物、盐、药物组合物、疾病等使用复数形态时，这还意指单个的化合物、盐等。
根据实施方式1)至22)中的任一个的式(I)化合物或其药学可接受的盐适于用作药物。尤其是，式(I)化合物调节P2X7受体，即，它们作用为P2X7受体拮抗剂，并且用于预防或治疗与P2X7受体的活化相关的疾病，例如疼痛、神经退行性疾病和神经炎症疾病、骨和关节疾病、气道的阻塞性疾病、心血管疾病、眼病、皮肤疾病、腹部和胃肠道疾病；泌尿生殖疾病；癌症；其他自身免疫和过敏性疾病；和其它具有炎性或免疫性组分的疾病。
尤其是，根据实施方式1)至22)中的任一个的式(I)化合物或其药学可接受的盐适于预防或治疗疼痛。疼痛是指急性疼痛、慢性疼痛、与扭伤和拉伤相关的疼痛、慢性关节疼痛、与分湿热相关的疼痛、骨骼肌疼痛、腰背部和脖子疼痛、炎症疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛、与流行性感冒或其它病毒感染相关的疼痛、与癌症或肿瘤侵袭相关的疼痛、关节和骨头疼痛、非典型面部疼痛、与偏头痛有关的疼痛、牙痛和痛经、包括紧张性头痛和丛集性头痛的头痛、与心肌缺血相关的疼痛、与功能性肠紊乱相关的疼痛、交感神经维持性疼痛、肌肉发炎、与癌症化疗相关的疼痛以及手术后疼痛。
神经性疼痛尤其包括糖尿病性神经病、坐骨神经痛、非特定的腰背部疼痛、三叉神经疼痛、多发性硬化疼痛、纤维肌痛、与HIV相关的神经病、疱疹后神经痛、以及由身体创伤、截肢、幻肢综合征、脊柱手术、癌症、毒素或慢性炎症性疾造成的疼痛。此外，神经疼痛病症包括通常与无痛苦的感觉相关的疼痛，例如“发麻(pins and needles)”(触觉异常和感觉迟钝)、对接触提高的敏感性(感觉过敏)、良性刺激后的疼痛感觉(动态、静态、热或冷异常疼痛)、对有害刺激的提高的敏感性(热、冷、机械性痛觉过敏)、在去除刺激后持续的疼痛(痛觉过敏)或在选择性感觉通路不存在或不足(痛觉减退)。
慢性关节疼痛病症尤其包括风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎。
机能性肠紊乱相关的疼痛尤其包括非溃疡性消化不良、非心源性胸痛和肠道易激综合征。
此外，根据实施方式1)至22)中的任一个的式(I)化合物或其药学可接受的盐适于预防或治疗神经退行性和神经炎症性疾病。神经退行性和神经炎症性疾病包括阿兹海默病和其它痴呆病，包括但不限于克雅氏病(CJD)和新的变异克雅氏病(nvCJD)、肌萎缩侧索硬化、淀粉样变性、多发性硬化症和其它脱髓鞘综合征、脑动脉粥样硬化和血管炎、颞动脉炎、重症肌无力、亨廷顿氏病、Lewy体痴呆、帕金森病。
此外，根据实施方式1)至22)中的任一个的式(I)化合物或其药学可接受的盐适于预防或治疗骨和关节疾病。骨和关节疾病包括关节炎，如风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或结晶性关节病；椎间盘退变；颞下颌关节退变；骨重塑疾病，例如骨质疏松症之类，佩吉特氏病或骨坏死；多发性骨炎；硬皮病；混合结缔组织紊乱；脊柱关节病；例如牙周炎之类的牙周病；与骨关节炎/骨关节病有关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎(原发性和继发性两者)，例如先天髋关节发育不良；颈椎和腰椎炎；斯蒂尔病；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；化脓性关节炎和其它感染相关的关节病和骨病，例如肺结核，包括波茨病和庞赛特的综合征；急性和慢性结晶诱导的滑膜炎，包括尿酸盐痛风、焦磷酸钙沉积疾病和钙磷灰石相关肌腱；法氏囊和滑膜炎症；白塞氏病；原发性和继发性干燥综合征；全身性硬化症和局限性硬皮病；全身性红斑狼疮，混合结缔组织病，和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多发性肌炎；风湿性多肌痛症；幼年关节炎，包括关节分布的特发性炎症性关节炎和相关的综合征，和风湿热及全身并发症；血管炎，其包括巨细胞动脉炎、Takayasu氏动脉炎、过敏性肉芽肿、结节性多动脉炎、微型多动脉炎、与病毒感染、过敏反应、球蛋白和副蛋白相关的血管炎；家族性地中海热、韦二氏综合征和家族爱尔兰发烧、Kikuchi病；药物引起的关节痛、肌腱炎和包括营养失调的肌肉疾病以及其它炎性肌病。
此外，根据实施方式1)至22)中的任一个的式(I)化合物或其药学可接受的盐适于预防或治疗气道阻塞性疾病。气道阻塞性疾病包括：哮喘，其包括支气管、过敏、内在性和外源性哮喘，运动，药物(包括阿司匹林和非甾体抗炎药引起的)和粉尘诱导的哮喘，间歇性的，持久的和全部严重的哮喘，气道高反应性的内部其它病因；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；支气管炎，其包括传染性支气管炎和嗜酸粒细胞性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；霉尘肺及相关疾病；过敏性肺炎；肺纤维化，其包括隐源性纤维性肺泡炎，特发性间质性肺炎，包括肺结核和曲霉病和其他真菌感染的纤维化并发抗肿瘤治疗和慢性感染；并发症肺移植；肺血管的血管炎和血栓性疾病，以及肺动脉高压；镇咳活性，其包括医源性咳嗽和与气道的炎症和分泌状况相关的慢性咳嗽的治疗；包括药物性鼻炎的急性和慢性鼻炎，以及血管舒缩性鼻炎；包括神经性鼻炎(花粉症)的常年性和季节性过敏鼻炎；鼻息肉病；以及包括普通感冒和由于感染呼吸道合胞病毒、流感病毒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染的急性病毒感染。
此外，根据实施方式1)至22)中的任一个的式(I)化合物或其药学可接受的盐适于预防或治疗心血管疾病。心血管疾病包括影响冠状动脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎症和包括心肌结节病的自身免疫性心肌疾病；缺血再灌注损伤；心内膜炎、心瓣膜炎、以及主动脉炎，以及包括感染性的(例如梅毒)；血管炎；以及包括静脉炎和血栓，包括深静脉血栓形成和静脉曲张并发症的近端静脉和外周静脉疾病。
此外，根据实施方式1)至22)中的任一个的式(I)化合物或其药学可接受的盐适于预防或治疗眼病。眼病包括睑缘炎；结膜炎，其包括常年春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前部和后部葡萄膜炎；脉络膜炎；自身免疫性疾病，影响视网膜的退行性或炎症性疾病；眼炎，其包括交感性眼炎；结节病；以及眼睛感染，包括病毒、真菌、细菌感染。
此外，根据实施方式1)至22)中的任一个的式(I)化合物或其药学可接受的盐适于预防或治疗皮肤病。皮肤病包括银屑病、皮肤烧伤、过敏性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹的皮肤疾病,和迟发型过敏性反应；植物性(phyto-)皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、硬化萎缩性苔藓、坏疽性脓皮病、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、皮肤血管炎、毒性红疹、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型秃发、急性发热嗜中性皮病、回归热型结节性非化脓性脂膜炎、多形性红斑；感染和非感染的蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、皮肤黑色素瘤皮肤癌和其他发育异常的病变；以及包括固定性药疹的药物引起的疾病。
此外，根据实施方式1)至22)中的任一个的式(I)化合物或其药学可接受的盐适于预防或治疗腹部和胃肠道疾病。腹部和胃肠道疾病包括肝炎，包括自身免疫性肝炎、酒精性肝炎和病毒性肝炎；肝脏的纤维化和硬化；胆囊炎；急性和慢性胰腺炎；非炎症性的腹泻；舌炎、牙龈炎、牙周炎；食管炎，包括回流；嗜酸性肠胃炎，肥大细胞增多症，克罗恩氏病，结肠炎，其包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；乳糜泄，肠易激疾病/综合征，以及可具有远离肠的影响的食物相关的过敏，例如偏头痛、鼻炎或湿疹；同种异体移植物排斥反应，其包括例如移植肾脏、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜后或者输血后的极性和慢性同种异体移植物排斥；以及慢性移植物抗宿主病；
此外，根据实施方式1)至22)中的任一个的式(I)化合物或其药学可接受的盐适于预防或治疗泌尿生殖疾病。泌尿生殖疾病包括：肾炎，其包括间质和肾小球肾炎；肾病综合征；和膀胱炎，其包括急性和慢性(间质性)膀胱炎，以及亨纳溃疡、急性和慢性尿道炎、出血性膀胱炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；阴道炎；阴茎硬结症；以及男性和女性勃起功能障碍。
此外，根据实施方式1)至22)中的任一个的式(I)化合物或其药学可接受的盐适于预防或治疗癌症。癌症的治疗包括治疗脑部肿瘤、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠和结肠癌、胃癌、胰腺癌、皮肤和骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统，如非霍奇金和霍奇金淋巴瘤；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤的复发以及副肿瘤综合征。
此外，根据实施方式1)至22)中的任一个的式(I)化合物或其药学可接受的盐适于预防或治疗其它自身免疫和过敏性疾病。其它自身免疫和过敏性疾病包括桥本甲状腺炎、格雷夫斯氏病、阿狄森氏病、糖尿病、先天性血小板减少紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征和抗磷脂抗体综合征。
此外，根据实施方式1)至22)中的任一个的式(I)化合物或其药学可接受的盐适于预防或治疗其它具有炎症或免疫组分的疾病。具有炎症或免疫组分的其它疾病包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征和附肿瘤综合征。
此外，根据实施方式1)至22)中的任一个的式(I)化合物或其药学可接受的盐适于预防或治疗情绪障碍、抑郁、睡眠和焦虑症。
此外，根据实施方式1)至22)中的任一个的式(I)化合物或其药学可接受的盐适于预防或治疗受伤引起的创伤和脊髓损伤。
尤其是，根据实施方式1)至22)中的任一个的式(I)化合物或其药学可接受的盐适于预防或治疗选自下面的疾病或病症的组中的一种、几种或全部的疾病的治疗或预防：
1)疼痛，其中，疼痛是指急性疼痛、慢性疼痛、与扭伤和拉伤相关的疼痛、慢性关节疼痛、与分湿热相关的疼痛、骨骼肌疼痛、腰背部和脖子疼痛、炎症疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛、与流行性感冒或其它病毒感染相关的疼痛、与癌症或肿瘤侵袭相关的疼痛、关节和骨头疼痛、非典型面部疼痛、与偏头痛有关的疼痛、牙痛和痛经、包括紧张性头痛和丛集性头痛的头痛、与心肌缺血相关的疼痛、与功能性肠紊乱相关的疼痛、交感神经维持性疼痛、肌肉发炎、与癌症化疗相关的疼痛以及手术后疼痛；
2)神经性疼痛尤其包括糖尿病性神经病、坐骨神经痛、非特定的腰背部疼痛、三叉神经疼痛、多发性硬化疼痛、纤维肌痛、与HIV相关的神经病、疱疹后神经痛、三叉神经疼痛、以及由身体创伤、截肢、幻肢综合征、脊柱手术、癌症、毒素或慢性炎症性疾病造成的疼痛。此外，神经疼痛病症包括通常与无痛苦的感觉相关的疼痛，例如“发麻”(触觉异常和感觉迟钝)、对接触提高的敏感性(感觉过敏)、良性刺激后的疼痛感觉(动态、静态、热或冷异常疼痛)、对有害刺激提高的敏感性(热、冷、机械性痛觉过敏)、在去除刺激后的疼痛(痛觉过敏)或在选择性感觉通路不存在或不足(痛觉减退)；
慢性关节疼痛病症尤其包括风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎；
机能性肠紊乱相关的疼痛尤其包括非溃疡性消化不良、非心源性胸痛和肠道易激综合征；
2)神经退行性和神经炎症性疾病，例如阿兹海默病和其它痴呆病，包括但不限于克雅氏病(CJD)和新的变异克雅氏病(nvCJD)、淀粉样变性、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化症和其它脱髓鞘综合征、脑动脉粥样硬化和血管炎、颞动脉炎、重症肌无力、亨廷顿氏病、路易体痴呆、帕金森病。
3)骨和关节疾病，例如关节炎，如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或结晶性关节病；椎间盘退变；颞下颌关节退变；骨重塑疾病，例如骨质疏松症，佩吉特氏病或骨坏死；多发性骨炎；硬皮病；混合结缔组织紊乱；脊柱关节病；牙周病，例如牙周炎；白塞氏病；原发性和继发性干燥综合征；全身性硬化症和局限性硬皮病；全身性红斑狼疮、混合结缔组织病和未分化结缔组织病；包括皮肌炎和多肌炎的炎性肌病；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，其包括任何关节分布的特发性炎性皮疹和相关的综合征，以及风湿热及全身并发症；血管炎，其包括巨细胞动脉炎、Takayasu氏动脉炎、过敏性肉芽肿、结节性多动脉炎、微型多动脉炎、和与病毒感染、过敏反应、球蛋白和副蛋白相关的血管炎；韦二氏综合征和家族爱尔兰发烧、Kikuchi病；药物引起的关节痛、肌腱炎和肌肉疾病；
4)气道阻塞性疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)；囊性纤维化；肺气肿；肉状瘤病；霉尘肺及相关疾病；肺纤维化，其包括纤维化合并结核病；以及与气道的炎症和分泌环境相关的慢性咳嗽；
5)心血管疾病，例如炎症和自免疫心肌症；
6)眼病，例如影响视网膜的退化性或炎症疾病；
7)皮肤病，例如牛皮癣、皮肤烧伤、过敏性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病；以及盘状红斑性狼疮；
8)腹部和胃肠道疾病，例如肝脏的纤维化和硬化，胆囊炎，急性和慢性胰腺炎，克罗恩氏病，包括溃疡性结肠炎的结肠炎，以及肠易激疾病/综合征；
9)泌尿生殖器的疾病，如肾炎，包括间质和肾小球肾炎；肾病综合征；和膀胱炎，其包括急性和慢性(间质性)膀胱炎；以及
10)其它自身免疫性疾病和过敏性疾病，如桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、阿狄森氏病、糖尿病、先天性血小板减少紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征和抗磷脂抗体综合征。
最优选地，根据实施方式1)至22)中的任一个的式(I)化合物或其药学可接受的盐适于预防或治疗选自下面的疾病或病症的组中的一种、几种或全部的疾病的治疗或预防：
1)疼痛，其中，疼痛是指急性疼痛、慢性疼痛、与扭伤和拉伤相关的疼痛、慢性关节疼痛、与风湿热相关的疼痛、骨骼肌疼痛(优选)、腰背部和脖子疼痛、炎症疼痛、神经性疼痛(优选的)、内脏疼痛、与流行性感冒或其它病毒感染相关的疼痛、与癌症或肿瘤侵袭相关的疼痛、关节和骨头疼痛、非典型面部疼痛、与偏头痛有关的疼痛、牙痛和痛经、包括紧张性头痛和丛集性头痛的头痛、与心肌缺血相关的疼痛、与功能性肠紊乱相关的疼痛、交感神经维持性疼痛、肌肉发炎、与癌症化疗相关的疼痛以及手术后疼痛；
神经性疼痛尤其包括糖尿病性神经病、坐骨神经痛、非特定的腰背部疼痛、三叉神经疼痛、多发性硬化疼痛、纤维肌痛、与HIV相关的神经病、疱疹后神经痛、三叉神经疼痛、以及由身体创伤、截肢、幻肢综合征、脊柱手术、癌症、毒素或慢性炎症性疾病造成的疼痛。此外，神经疼痛病症包括通常与无痛苦的感觉相关的疼痛，例如“发麻”(触觉异常和感觉迟钝)、对接触提高的敏感性(感觉过敏)、良性刺激后的疼痛感觉(动态、静态、热或冷异常疼痛)、对有害刺激提高的敏感性(热、冷、机械性痛觉过敏)、在去除刺激后的疼痛(痛觉过敏)或在选择性感觉通路中的缺少或缺乏(痛觉减退)；
慢性关节疼痛病症尤其包括风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎；
与机能性肠紊乱相关的疼痛尤其包括非溃疡性消化不良、非心源性胸痛和肠道易激综合征；
2)风湿性关节炎和骨关节炎；
3)慢性阻塞性肺病(COPD)；和
4)克罗恩病。
本发明还涉及根据实施方式1)至22)中的任一个的式(I)化合物的用于制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物组合物的用途。
本发明还涉及根据实施方式1)至22)中的任一个的式(I)化合物的药学上可接受的盐以及药物组合物以及制剂。
根据本发明的药物组合物包含至少一种作为活性制剂的根据实施方式1)至22)中的任一个的式(I)化合物(或盐药学可接受的盐)以及可选择地载体和/或稀释剂和/或佐剂。
根据实施方式1)至22)中的任一个的式(I)化合物以及它们的药学可接受的盐可用作药物，例如以药物组合物的形态用于肠内(例如尤其是口服)或肠胃外给药(包括局部涂覆或吸入)。
所述药物组合物的生产可以本领域技术人员熟悉的方式(参见，例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition(2005),Part5,“Pharmaceutical Manufacturing”[published by Lippincott Williams &Wilkins])，通过使描述的式(I)化合物或它们的药物可接受的盐、可选择地与其它治疗有效的物质结合，与合适的、无毒的、惰性、治疗相容的固体或液体载体材料以及(如果需要)通常的药物佐剂形成盖仑制剂给药形式来实现。
本发明还涉及用于预防或治疗文中提到的疾病或病症的方法，包括将药学上有效量的根据实施方式1)至22)中的任一个的式(I)化合物或其药学上可接受盐给药给受试者。
应理解在本文中对式(I)、(ISt1)、(ISt2)和(ISt3)的化合物的任何引用在适当和适宜的条件下还涉及这样的化合物的盐(并且尤其是药学可接受的盐)。表明用于式(I)化合物的优选方案当然对式(ISt1)、式(ISt2)和式(ISt3)的化合物，以及式(I)、式(ISt1)、式(ISt2)和式(ISt3)的化合物的盐以及药学上可接受的盐在作必要修正后适用。同样可适用于作为药物的那些化合物、包含作为活性成分的这些化合物的药物组合物或者这些化合物用于制造用于治疗根据本发明所述的疾病的药物的用途。
除非针对温度使用，否则术语“大约”(或者“左右”)放在数值“X”前时，是指当前应用在从X减10％X延伸至X加10％X的区间内，并优选从X减5％X延伸至X加5％X的区间内。在指温度的特定情况下，术语“大约”(或者“左右”)放在温度“Y”前时，是指当前应用在从温度Y减10℃至温度Y加10℃的范围内，并优选在从温度Y减5℃至温度Y加5℃的范围内。此外，文中使用的术语“室温”(RT)是指大约25℃的温度。
每当词语“在…之间”用于描述数值范围时，应理解所表明的范围的端点明确地包括在该范围内。例如：如果描述温度范围为在40℃和80℃之间，这意味着端点40℃和80℃包含在所述范围中；或者如果定义变量为在1和4之间的整数，这意味着变量为整数1、2、3或4。
式(I)化合物可通过下面计量的方法、通过实施例中计量的方法或通过类似方法制造。最优的反应条件可根据具体的反应物或使用的溶剂而变化，但是本领域技术人员可通过常规的优化步骤确定这样的条件。
如果没有另外表明，通用的基团R1、R2、R3、R4、n和X如式(I)定义。在实验部分定义了其它所使用的缩略语。
在一些情况下，通用的基团R1、R2、R3、R4、n和X可与下面的方案中说明的组合不相容，并且因此将需要使用保护基团(PG)。本技术领域中公知使用保护基团(参见，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。为了该说明的目的，假定这样的保护基团根据需要处于适当位置。
式(I)化合物的制备：
制备式(I)化合物可通过羧酸(II)与胺(III)的反应，使用标准的胺基偶联试剂，例如EDC.HCl/HOBt、碳二亚胺/HOAt、HATU/HOAt或PyBOP和碱，例如DIPEA，在如DCM、THF或DMF的溶剂中，优选在RT和45℃之间的温度下进行(方案1)。
方案1：合成式(I)化合物
如果式(II)化合物不可商购，则可通过在下面的方案和实验部分列出的步骤制备。
式(II)化合物(其中X表示-CH2-)可由甲酯(IV)，例如甲基环己胺-2-烯基-1-甲酸甲酯(Bioorg.Med.Chem.1999,7,1505-1511)，通过溴醇-形成/氧化顺序，使用(1)在THF/H2O混合物中的NBS，在大约RT的温度，以及(2)氧化剂，如DCM之类的溶剂中的DMP，在大约RT的温度，以形成-溴醇(V)(方案2)来制备。在60℃和110℃之间的温度于例如二噁烷之类的溶剂中用硫代甲酰胺冷凝，以提供噻唑(VII)。可在60℃和110℃之间的温度于例如二噁烷之类的溶剂中用P4S10由甲酰胺制备硫代甲酰胺(VI)。可在标准条件下进行甲酯(VII)的皂化，例如在THF/MeOH/H2O混合物中的LiOH，优选在0℃和45℃之间的温度，以形成式(IIa)化合物。
方案2：式(IIa)化合物的合成
替代地，式(II)化合物(其中X表示-CH2-)可由相应的环烷-2-烯酮(VIII)通过以下方式制备：(1)加入TMS-CN，在大约室温的温度于例如THF之类的溶剂中在降冰片二烯的存在下通过Ni(cod)2和Gd(OTf)3催化，以及(2)溴化产生的硅烷基烯醇醚(silylenolether)，使用例如NBS之类的亲电性溴源，在大约0℃的温度于THF/H2O混合物中，以形成α-溴酮(IX)(方案3)。在60℃和100℃之间的温度于例如二噁烷之类的溶剂中通过用硫脲浓缩相应的α-溴酮(IX)而制备氨基噻唑(X)。可在60℃和80℃之间的温度在THF中使用tBu亚硝酸盐使式(X)的氨基噻唑重氮化，以提供相应的噻唑。在60℃和100℃之间的温度使用浓缩的HCl水溶液进行的腈基的水解形成羧酸(IIa)。
方案3：合成式(IIa)化合物
式(II)化合物(其中X表示-O-，并且n表示2或3)可通过以下方式制备：(1)在-78℃于例如THF之类的溶剂中分别加入3-(叔丁基二甲基硅烷基氧)丙醛或4-(叔丁基二甲基硅烷基氧)丁醛到5-锂化的2,4-二氯噻唑(在-20℃和RT之间的温度于例如THF之类的溶剂中由2,4-二氯噻唑和例如LDA之类的强的非亲核碱获得)，以及(2)在室温和回流之间的温度于例如DCM之类的溶剂中使用DHP和例如PPTS之类的催化剂保护产生的羟基，以形成中间体(XII)(方案4)。
可以通过(1)在-100℃和-40℃之间的温度于例如THF之类的溶剂中使用例如nBuLi之类的烷基锂物质中脱氯，以及(2)在0℃和室温之间的温度于例如THF之类的溶剂中使用例如TBAF之类的氟源处理，制备环化前体(XIII)。在80℃和110℃之间的温度于例如甲苯之类的溶剂中用分别在如DMF或tBuOH之类的溶剂中的NaH或KOtBu之类的碱，或通过使用Pd(OAc)2、rac-2-(二叔丁基膦)-1,1’-二萘和例如Cs2CO3之类的碱的钯调节程序，进行式(XIV)化合物的环化。通过(1)在大约室温的温度于例如THF/H2O之类的溶剂混合物中在使用例如催化量的PTSA的酸性条件下去除THP保护基团，(2)Mitsunobu反应，以及(3)在60℃和100℃之间的温度用浓缩的HCl溶液水解腈，而获得式(IIb)化合物。在0℃和室温之间的温度于例如THF之类的溶剂中用丙酮氰醇、(nBu)3P和1,1′-(氮杂二甲酰基)二哌啶可以进行Mitsunobu反应。
方案4：合成式(IIb)化合物，其中n表示2或3
通过在120℃和150℃之间的温度4-溴噻唑(XV)与DL-1,2-亚异丙基甘油的钠盐之间的反应，然后在0℃和室温之间的温度于例如MeCN之类的溶剂中用亲电溴源溴化，制备式(II)化合物，其中X表示-O-，并且n表示1(方案5)。
用(1)在大约回流的温度于例如MeOH之类的溶剂中的催化量的例如PPTS之类的酸、(2)在大约室温的温度于例如DCM之类的溶剂中的三甲基原甲酸酯、(3)在大约室温的温度于例如DCM之类的溶剂中的AcBr和(4)在大约室温的温度于例如MeOH之类的溶剂中的例如K2CO3之类的碳酸盐碱连续处理产生的5-溴噻唑(XVI)，以形成环氧乙烷(XVII)。
在-78℃和RT之间的温度，用例如nBuLi之类的烷基锂试剂、例如TIPSCl之类的三烷基硅烷基氯化物连续处理，然后用例如nBuLi之类的烷基锂连续处理环氧乙烷(XVII)在例如THF之类的醚溶剂中的溶液，以形成二氢呋喃并噻唑(dihydrofurothiazole)(XVIII)。两步氧化步骤提供了羧酸(XIX)，该两步氧化步骤使用(1)在0℃和室温之间的温度在像DCM之类的溶剂中的DMP，以及(2)在大约0℃具有用作为共溶剂的tBuOH和作为清除剂的2-甲基-2-丁烯的缓冲水溶液中的氯化钠。可在0℃和室温之间的温度于如THF之类的溶剂中用例如TBAF之类的氟化物源进行硅烷基保护基的去除，以形成式(IIc)化合物。
方案5：合成式(IIc)化合物
如果不能商购，可以根据WO2009/132000中描述的程序制备式III的胺，在下面的方案和实验部分中概述。
可在0℃至80℃之间的温度于例如Et2O/MeOH之类的合适的溶剂混合物中，在例如TMS-CN之类的合适的氰化试剂和例如ZnI2之类的合适的Lewis酸催化剂的存在下通过式(XXI)的酸酐和胺R5R6NH之间的Strecker反应，制备式(XX)的氨基腈，其中，NR5R6表示未被取代或被氟单取代或双取代的杂环，并且R4表示杂芳基(方案6)。
通过在大约室温的温度于例如雷尼镍的合适催化剂和例如甲醇氨之类的合适的溶剂的存在下在氢化条件下还原，可以转化合成的式(XX)的腈成式(IIIa)的二胺(化学方案6)。
方案6：合成式(IIIa)的胺，其中R4表示杂芳基，并且其中，NR5R6表示杂环
如果不能商购，可通过如下两个步骤的过程制备式(XXII)的腈，其中R4表示杂芳基(方案7)：(i)如在J.Org.Chem.2008,73,1643-1645中描述的，在例如二噁烷之类的合适的溶剂中，在例如KOtBu之类的合适的碱、例如Pd(OAc)2之类的合适的钯催化剂以及例如dppf之类的合适的配体的存在下，用式Br-R4的溴杂芳环处理，杂芳基化氰乙酸甲酯，以及(ii)在大约140℃的温度，在例如DMSO/水之类的溶剂的合适混合物中通过用例如LiCl之类的合适的盐处理，然后脱羧化分离的杂芳基氰乙酸甲酯的中间体。
替代地，如果不能商购，可以根据J.Am.Chem.Soc.2011,133,6948-6951制备式(XXII)的腈，其中R4表示杂芳基。
可通过在0℃和60℃之间的温度于例如MeOH之类的合适的溶剂中通过用例如KOH或NaOMe之类的合适的碱处理而Knoevenagel缩聚式(XXII)的杂芳基-乙腈与式R5COR6的酮，制备式(XXIV)的氰基烯烃(方案7)，其中R5和R6与它们连接的碳原子一起形成未被取代或被氟单取代或双取代的杂环基。
可以通过使用如下两个步骤的程序还原式(XXIV)的氰基烯烃制备式(IIIb)的相应的胺(方案7)：(i)在例如Pd/C之类的合适的催化剂的存在下氢化，然后(ii)在例如雷尼镍之类的合适的催化剂的存在下氢化，两个步骤都在大约室温的温度在例如甲醇胺之类的合适的溶剂中进行。
替代地，在大约60℃的温度于例如THF之类的合适溶剂中，在例如BH3THF复合物之类的合适的还原剂的存在下，通过还原式(XXIV)的氰基烯烃，可以制备式(IIIb)的胺。
方案7：合成式(IIIb)的胺，其中，R4表示杂芳基，并且其中，R5和R6与它们连接的碳原子一起表示杂环。
如果不能商购，则可通过上述两个步骤的过程由式Br-R4的溴代杂芳烃制备式(XXII)的杂芳基-乙腈，其中R4表示杂芳基(方案8)。
可通过在优选在0℃至室温之间的温度，在例如THF或DMSO之类的合适的有机溶剂中于例如NaH或tBuOK之类的碱的存在下，用例如Br-(CH2)m-CR7R8-(CH2)2-Br(其中，m表示1、2或3，并且R7和R8表示氢或氟)之类的二卤代烷基，使式(XXII)的杂芳基-乙腈二烷基化，制备式(XXV)的腈(方案8)。
可通过在例如大约室温的温度于例如雷尼镍之类的合适的催化剂和例如甲醇胺之类的合适的溶剂的存在下的氢化条件下或在大约70℃的温度在例如THF之类的合适的溶剂中用例如BH3 THF复合物之类的合适的还原剂还原式(XXV)的腈，制备式(IIIc)的胺(方案8)。
例如，可通过下面的4个步骤的顺序合成式(IIIc)的胺类，其中m表示2，并且R7和R8表示氟(方案8)：(i)根据J.Org.Chem.,2007,72,7455-7458的式(XXII)的乙腈衍生物与丙烯酸甲酯的串联双Michael addition-Dieckmann缩聚反应，(ii)根据如上面已经描述的用于合成式(XXII)的化合物的下述条件的式(XXVI)的中间体的Krapcho脱羧，(iii)在-78℃与室温之间的温度于例如DCM之类的合适的溶剂中用DAST二氟化式(XXVII)的酮中间体，以及(iv)根据例如已经描述用于由(XXV)合成式(IIIc)的胺的条件还原式(XXVIII)的腈。
方案8：合成式(IIIc)的胺类，其中，R4表示杂芳基，其中R7和R8表示氢或氟，并且其中m表示1、2或3
如果不能商购，例如，根据Angew.Chem.Int.Ed.,2005,44,1549-1551，通过用式(XXIX)(X表示溴或碘)的环烷基溴化物或碘化物烷化N-(亚联苯甲基)甘氨酸叔丁酯制备式(XXIX)的胺类，其中R9和R10表示氢，并且m表示1、2或3(方案9)。然后在0℃和室温之间的温度于例如THF之类的合适的溶剂中使用例如氢化铝锂还原合成的式(XXX)的酯，产生式(IIId)的氨基醇，其中R7和R8表示氢。
如果不能商购，可如前面描述的合成式(XXX)的胺类(其中R9和R10表示氢)一样，制备式(XXX)的胺类，其中R9表示羟基，R10表示氢，并且m表示1、2或3，或者R9和R10形成乙烯二氧基，并且m表示1、2或3(方案9)。
如果不能以甲酯(R11表示Me)商购，可通过在0℃和室温之间的温度于例如DCM或二噁烷/水之类的合适的溶剂中在例如Et3N或NaOH之类的碱的存在下用Boc-酸酐(或相应地Z-Cl)处理式(XXX)的胺类(其中R9表示羟基，并且R10表示氢)，制备式(XXXI)的化合物，其中R11表示tBu，并且R12表示Boc(或相应地Z)(方案9)。在大约室温的温度于例如DCM之类的合适的溶剂中使用例如DMP氧化合成的化合物，以产生式(XXXII)的酮类，其中R11表示tBu或Me，并且R12表示Boc或Z。
替代地，可在大约室温的温度通过以下两个步骤制备式(XXXII)的酮类，其中R11表示tBu或Me，并且R12表示Z：(i)使用前面描述的用于合成式(XXXI)的化合物的条件Z-保护式(XXX)的胺类，其中，R9和R10形成亚乙烯二氧；以及(ii)使用例如HCl的水溶液之类的酸性条件和例如MeCN或THF之类的合适的有机溶剂裂解酮保护基团(方案9)。
如果不能商购，可在0℃和室温之间的温度在例如THF或DCM之类的合适的溶剂的存在下使用例如DAST或双(2-甲氧乙基)氨基三氟化硫之类的氟化试剂通过氟化式(XXXII)(其中R11表示tBu或Me，并且R12表示Boc或Z)的酮类，合成式(XXXIII)的化合物，其中R11表示tBu或Me，并且R12表示Boc或Z(化学方案9)。
可通过在例如前面已经描述的用于还原式(XXX)(其中，R9和R10表示氢)的酯的条件下还原式(XXXIII)(其中，R11表示tBu或Me，并且R12表示Boc或Z)的酯，制备式(XXXIV)的化合物，其中R12表示Boc或Z(方案9)。
可在大约室温的温度通过在例如二噁烷、EtOAc或DCM之类的合适的溶剂的存在下用例如HCl或TFA之类的合适的酸(或相应地在例如木炭上钯之类的合适的催化剂以及例如MeOH或二噁烷之类的合适的溶剂的存在下的氢化条件下)从式(XXXIV)(其中R12表示Boc)(或分别Z)的化合物裂解Boc，制备式(IIId)的胺类，其中R7和R8表示氟，并且m表示1、2或3(方案9)。
通过在78℃和RT之间的温度在像DCM之类的溶剂中用例如DAST氟化式(XXXI)的化合物，其中，R11表示tBu或Me，并且R12表示Boc或Z，然后(1)在例如已经描述的用于式(XXX)(其中R9和R10表示氢)的酯的还原的条件下还原酯，以及(2)根据已经描述的用于式(XXXIV)的化合物的条件去除Boc(或相应地Z)，可以制备式(IIId)的胺类，其中R7表示氟，R8表示氢，并且m表示1、2或3。
方案9：合成式(IIId)的胺类，其中，R7和R8表示氢或氟，其中m表示1、2或3。
实验部分
缩略语(如这里和上面说明书中使用的)
Ac               乙酰
anh.             无水
aq.              含水
Boc              叔丁氧羰基
nBu              正丁基
tBu              叔丁基
CC               柱色谱法
cod              1,5-环辛二烯
conc.            浓缩的
comb.            组合的
DAST             二乙氨基三氟化硫
dba              二苄叉丙酮
DCM              二氯甲烷
DHP              3,4-二氢-2H-吡喃
DIPA             二异丙胺
DIPEA            二异丙基乙胺
DMF              二甲基甲酰胺
DMP              戴斯-马丁高碘烷
DMSO             二甲基亚砜
dppf             1,1'-双(二苯膦基)二茂铁
Et               乙基
EDC.HCl          N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
h                小时
HATU             O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
Hept             庚烷
HOAt             1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt             1-羟基苯并三唑水合物
HV               高度真空
LC-MS            液相色谱–质谱
LDA              二异丙基氨基锂
M                摩尔
Me               甲基
MeCN             乙腈
min              分钟
NBS              N-溴琥珀酰亚胺
NMR              核磁共振
org.             有机
PPTS             对甲苯磺酸吡啶嗡盐
PTSA             对甲苯磺酸
PyBOP            (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
RT               室温
sat.             饱和的
soln.            溶液
TBAF             四正丁基氟化铵
TBS              叔丁二甲基硅烷基
Tf               三氟甲磺酰基
TFA              三氟乙酸
THF              四氢呋喃
THP              四氢吡喃
TIPS             三异丙基硅烷基
TMS              三甲基硅烷基
tR               保留时间
UV               紫外线
Vis              可见
Z                苄氧羰基
(a)使用的表征方法
核磁共振：
Brucker Avance 400,400MHz；相对于所使用的溶剂以ppm计量化学位移；多样性：s＝单峰，d＝双峰；t＝三峰，q＝四峰，m＝多重峰，br＝宽的，以Hz计量偶联常数。
分析性HPLC-MS方法：
在装备Dionex Ultimate HPG-3000泵和Dionex Ultimate3000光电二极管阵列检测器的Thermo MSQ质谱仪上进行HPLC-MS分析。
(1)洗脱液：A:H2O+0.05％ HCOOH,B:CH3CN；梯度：5％B→95％ B(0.0分钟–2.0分钟),95％ B(2.0分钟–2.3分钟)；流速：1.8mL/分钟；检测：UV/Vis+MS,以分钟计量tR；柱：Ascentis Express C18,2.7um,2.1×50mm。
(2)洗脱液：A:H2O+0.05％ NH4OH,B:CH3CN；梯度：5％B→95％ B(0.0分钟–2.0分钟),95％ B(2.0分钟–2.3分钟)；流速：1.8mL/分钟；检测：UV/Vis+MS,以分钟计量tR；柱：Ascentis Express C18,2.7um,2.1×50mm。
在装备Dionex HPG-3200RS泵(或Agilent G4220A)和Dionex DAD-3000RS光电二极管阵列检测器(或Agilent G4212A)的ThermoMSQ Plus质谱仪上进行HPLC-MS分析。
(3)洗脱液：A:H2O+0.04％ TFA,B:CH3CN；梯度：5％ B→95％ B(0.0分钟–1.0分钟),95％ B(1.0分钟–1.5分钟)；流速：4.5mL/分钟；检测：UV/Vis+MS,以分钟计量tR；柱：Waters XBridge C18,2.5um,4.6×30mm.
(4)洗脱液：A:H2O+0.04％ TFA,B:CH3CN；梯度：2％ B→40％ B(0.0分钟–0.8分钟),40％ B→95％ B(0.8分钟–1.2分钟),95％ B(1.2分钟–1.5分钟)；流速：4.5mL/分钟；检测：UV/Vis+MS，以分钟计量tR；柱：Waters XBridge C18,2.5um,4.6×30mm。
使用的纯化方法
制备型LC-MS方法：
在装备二元梯度模块(2545)、HPLC泵(515)、光电二极管阵列检测器(2998)和质量检测器(3100)的Waters系统上进行制备型HPLC/MS纯化。
洗脱酸：A:H2O+0.1％ HCOOH,B:CH3CN+0.1％ HCOOH；洗脱碱：A:H2O+0.1％ NH4OH,B:CH3CN+0.1％ NH4OH；流速：40mL/分钟；柱：Waters XBridge C18,5um OBD,19×50mm。
正常的梯度：75％ A(0.0分钟–0.2分钟),75％ A→65％ A(0.2分钟–0.3分钟),65％ A→35％ A(0.3分钟–3.2分钟),35％ A→5％ A(3.2分钟–3.3分钟),5％ A(3.3分钟–4.3分钟)。
极性梯度：90％ A(0.0分钟–0.2分钟)，90％ A→80％ A(0.2分钟–0.3分钟),80％ A→50％ A(0.3分钟–3.2分钟),50％ A→5％ A(3.2分钟–3.3分钟),5％ A(3.3分钟–4.3分钟)。
非常有极性的梯度：95％ A(0.0分钟–0.3分钟),95％ A→65％ A(0.3分钟–3.2分钟),65％ A→5％ A(3.2分钟–3.3分钟),5％ A(3.3分钟–4.3分钟).
酸性 碱性
非常有极性的梯度 (A) -
极性梯度 (B) (D)
正常的梯度 (C)
在装备Gilson 215自动进样器、Gilson 333/334泵、DionexMSQ Plus检测系统和Dionex UVD340U(或Dionex DAD-3000)UV检测器的Gilson HPLC系统上进行制备型HPLC/MS纯化。
方法(E)：洗脱液：A：CH3CN，B：H2O+0.5％ HCOOH；梯度：80％ B→5％ B(0.0分钟–4.0分钟)、5％ B(4.0分钟–6.0分钟)；流速：75mL/分钟；柱：Waters XBridge C18,10um,30×75mm。
方法(F):洗脱液：A:：CH3CN，B：H2O+0.5％ NH4OH；梯度：80％ B→5％(0.0分钟–4.0分钟)、5％ B(4.0分钟–6.0分钟)；流速：75mL/分钟；柱：Waters XBridge C18,10um,30×75mm。
方法(G)：洗脱液：A：CH3CN，B：H2O+0.5％ HCOOH；梯度：100％ B(0.0分钟–1.0分钟)，100％ B→80％ B(1.0分钟–3.5分钟),80％ B→5％ B(3.5分钟–4.0分钟),5％ B(4.0分钟–6.0分钟)；流速：75mL/分钟；柱：Waters Atlantis T3 OBD,10um,30×75mm。
通过制备手性HPLC可分离外消旋体成它们的对映异构体。
下面的实施例描述了本发明，但是根本不限制其范围。
A. 制备前体和中间体：
A.1. 合成羧酸衍生物(II)
A.1.1. 合成4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸
A.1.1.1. 甲基2-溴-3-氧环己羧酸酯
在0℃，将NBS(9.08g,51.0mmol)加入到甲基环己-2-烯羧酸酯(5.96g,42.5mmol)[Bioorg.Med.Chem.1999,7,1505-1511.]在THF/H2O(500mL,9:1)中的溶液中。让混合物升温至室温，并搅拌2个小时。然后，加入饱和的Na2S2O3水溶液和饱和的NaHCO3水溶液，并真空浓缩混合物。在EtOAc和饱和NaHCO3的水溶液之间分离残余物。用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层多次，用MgSO4干燥，并真空浓缩。
使残余物溶于DCM(386mL)中并在0℃加入DMP(24.54g,57.9mmol)。让混合物升温至室温，并搅拌2个小时。然后，通过加入饱和的Na2S2O3水溶液和饱和的NaHCO3水溶液而淬灭混合物，用H2O稀释，并用DCM萃取。用盐水洗涤组合的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(0-0.5％MeOH/DCM)的方式纯化，得到黄色油。
1H-NMR(CDCl3):4.75(dd,J＝6.7,1.0Hz,0.2H),4.65(d,J＝3.7Hz,0.8Hz),3.75,3.75(2s,3H),3.16-3.01,2.85-2.79,2.47-2.39,2.35-2.29(4m,3H),2.28-1.95,1.88-1.79,1.72-1.59(3m,4H)。
A.1.1.2. 4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯
在0℃，微粉P4S10(9.35g,21.0mmol)加到甲酰胺(4.73g,105.0mmol)在二噁烷(28.5mL)中的混合物中。然后，在100℃于密闭的瓶内搅拌混合物1.5个小时，冷却至室温，并过滤。滤液加到2-溴-3-氧环己羧酸甲酯(2.06g,8.76mmol)在二噁烷(16.5mL)中的混合物中，并在80℃于密闭的瓶中搅拌过夜。通过加入饱和的NaHCO3水溶液而淬灭混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤组合的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(10-40％ EtOAc/Hept)的方式纯化，得到黄色的油。
LC-MS(3):tR＝0.47分钟；[M+H]+:198.16。
A.1.1.3. 4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸
在室温搅拌4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯(1.22g,6.11mmol)和LiOH.H2O(0.39g,9.17mmol)在THF/MeOH/H2O(60mL,3:1:1)中的混合物75分钟。酸化混合物至pH＝3，并用DCM萃取。用MgSO4干燥组合的有机层，并真空浓缩，以提供黄色的油。
LC-MS(3):tR＝0.32分钟；[M+H]+:184.21。
A.1.2. 合成5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-羧酸
A.1.2.1. 2-溴-3-氧环戊腈
加入双环[2.2.1]庚-2,5-二烯(0.84g,9.14mmol)，然后加入Gd(OTf)3(1.84g,3.05mmol)、2-环戊烯-1-酮(5.00g,60.9mmol)和TMS-CN(9.25g,91.4mmol)到Ni(cod)2(0.84g,3.04mmol)在THF(160mL)中的脱气溶液中，并在室温搅拌混合物4个小时。然后，用固体NaHCO3与饱和的NaHCO3溶液淬灭混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤组合的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。残余的黄色油溶于THF/H2O(450mL,9:1)中。在0℃，加入NBS(11.98g,67.3mmol)，并在0℃搅拌混合物30分钟。然后，用饱和的NaHCO3水溶液淬灭混合物，并用EtOAc萃取。用5％ NaHCO3水溶液和盐水洗涤组合的有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物再次溶解于EtOAc中，用5％ NaHCO3水溶液和盐水洗涤多次，用Na2SO4干燥组合的有机层，并真空浓缩，以提供棕色的液体。
1H-NMR(CDCl3):4.42(d,J＝7.7Hz,0.5H),4.34(d,J＝5.8Hz,0.5H),3.43-3.40(m,0.5H),3.33-3.28(m,0.5H),2.72-2.26(m,4H)。
A.1.2.2. 2-氨基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-腈
在80℃搅拌2-溴-3-氧环戊腈(来自A.1.2.1.的原料；ca.13g)和硫脲(13.77g,181mmol)在二噁烷中(600mL)的混合物1个小时。让混合物冷却至室温，用饱和的NaHCO3水溶液淬灭混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤组合的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(2-20％MeOH(0.5％ Et3N)/DCM)的方式纯化，得到棕色的固体。
LC-MS(3):tR＝0.19分钟；[M+H]+:166.06。
A.1.2.3. 5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-腈
向2-氨基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-腈(1.00g,6.05mmol)在THF(54mL)中的溶液中加入亚硝基叔丁酯(1.04g,9.08mmol)，并在65℃搅拌混合物3个小时。然后，用饱和的NaHCO3水溶液淬灭混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤组合的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(10-80％ EtOAc/Hept)的方式纯化，得到黄色的油。
LC-MS(4):tR＝0.52分钟；[M+H]+:151.13。
A.1.2.4. 5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-羧酸
在90℃于密封的管中搅拌5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-腈(265mg,1.59mmol)在浓缩的HCl水溶液中的溶液45分钟。调节混合物至pH＝3，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤组合的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩，以提供黄色的油。
LC-MS(3):tR＝0.33分钟；[M+H]+:170.03。
A.1.3. 合成5,6,7,8-四氢-4H-环庚三烯并[d]噻唑-8-羧酸
A.1.3.1. 2-氨基-5,6,7,8-四氢-4H-环庚三烯并[d]噻唑-8-腈
加入双环[2.2.1]庚-2,5-二烯(0.50g,5.45mmol)，然后加入Gd(OTf)3(1.10g,1.82mmol)、2-环庚烯-1-酮(5.00g,36.3mmol)和TMS-CN(5.51g,54.5mmol)到Ni(cod)2(0.50g,1.82mmol)在THF(100mL)中的脱气溶液中，并在室温搅拌混合物4小时。然后，用固体NaHCO3与饱和NaHCO3水溶液淬灭混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤组合的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。
残留物，即黄色油，溶于THF/H2O(200mL,9:1)中。在0℃，加入NBS(5.53g,31.0mmol)，并在0℃搅拌混合物30分钟。然后，用饱和的Na2SO3水溶液淬灭混合物，并用EtOAc萃取。用5％ NaHCO3溶液和盐水洗涤组合的有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物重新溶解于EtOAc中，用5％ NaHCO3水溶液和盐水洗涤多次，用Na2SO4干燥组合的有机层，并真空浓缩，用SiO2塞子过滤残余物，EtOAc/Hept(1:1)作为洗脱液。
在真空浓缩后，残留物，即棕色油和硫脲(6.34g,83.2mmol)溶于二噁烷(330mL)中，并在80℃搅拌混合物2小时。然后，用饱和的NaHCO3水溶液淬灭混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤组合的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(2-20％ MeOH/DCM)的方式纯化，得到棕色油。
LC-MS(3):tR＝0.34分钟；[M+H]+:194.21。
A.1.3.2. 5,6,7,8-四氢-4H-环庚三烯并[d]噻唑-8-腈
向2-氨基-5,6,7,8-四氢-4H-环庚三烯并[d]噻唑-8-腈(1.00g,5.17mmol)在THF(46mL)中的溶液中加入亚硝酸叔丁酯(0.65g,5.68mmol)，并在65℃搅拌混合物2.5小时。然后，用饱和的NaHCO3水溶液淬灭混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤组合的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(2-40％ EtOAc/Hept),CC(0-1.5％ MeOH/DCM)的以及制备型HPLC(E)方式纯化，得到黄色油。
LC-MS(3):tR＝0.51分钟；[M+H]+:179.23。
A.1.3.3. 5,6,7,8-四氢-4H-环庚三烯并[d]噻唑-8-羧酸
在90℃于密封的管中搅拌5,6,7,8-四氢-4H-环庚三烯并[d]噻唑-8-腈(151mg,0.84mmol)在浓缩的HCl(2mL)水溶液中的溶液1小时。调节混合物至pH＝3，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤组合的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩，以提供米黄色的固体。
LC-MS(3):tR＝0.36分钟；[M+H]+:198.20。
A.1.4. 合成6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-羧酸
A.1.4.1. 3-((叔丁二甲基硅烷基)氧)-1-(2,4-二氯噻唑-5-基)丙-1-醇
在-20℃，加入n-BuLi在己烷中的溶液(2.3M,10.9mL,25.0mmol)到DIPA(3.5mL,25.0mmol)在THF(102mL)中的溶液中。在-20℃搅拌溶液30分钟，然后冷却至-78℃，并加入2,4-二氯噻唑(3.50g,22.7mmol)在THF(16mL)中的溶液。在-78℃搅拌混合物30分钟，然后加入3-[(叔丁二甲基硅烷基)氧]-1-丙醛(4.51g,22.7mmol)，并在-78℃搅拌混合物1个小时。然后，用饱和的NH4Cl溶液淬灭混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤组合的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(2-15％ EtOAc/Hept)的方式纯化，以提供黄色的油。
LC-MS(3):tR＝1.08分钟；[M+H]+:342.08。
A.1.4.2. 5-(3-((叔丁二甲基硅烷基)氧)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)丙基))-2,4-二氯噻唑
在回流下搅拌3-((叔丁二甲基硅烷基)氧)-1-(2,4-二氯噻唑-5-基)丙-1-醇(6.62g,19.3mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(8.9mL,96.7mmol)和PPTS(0.49g,1.93mmol)在DCM(75mL)中的溶液2小时。然后，真空去除挥发物，并通过CC(1-10％ EtOAc/Hept)的方式去除残余物，以提供作为同分异构混合物的无色油产物。
LC-MS(3):tR＝1.27分钟；1.28分钟；[M+H]+:426.11；426.10。
A.1.4.3. 5-(3-((叔丁二甲基硅烷基)氧)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)丙基)-4-氯噻唑
在-78℃，加入n-BuLi在己烷中的溶液(2.2M,9.6mL,21.0mmol)到5-(3-((叔丁二甲基硅烷基)氧)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)丙基)-2,4-二氯噻唑(6.89g,16.2mmol)在THF(125mL)中的溶液中。在-78℃搅拌混合物45分钟，然后，通过加入饱和的NaHCO3水溶液而淬灭，然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤组合的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(2-20％ EtOAc/Hept)的方式纯化，提供作为同分异构混合物的黄色油产物。
LC-MS(3):tR＝1.15分钟；1.16分钟；[M+H]+:392.17；392.17。
A.1.4.4. 3-(4-氯噻唑-5-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)丙-1-醇
在0℃，加入TBAF在THF(1M,19.2mL,19.2mmol)的溶液到5-(3-((叔丁二甲基硅烷基)氧)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)丙基)-4-氯噻唑(6.27g,16.0mmol)在THF(80mL)中的溶液中。让混合物升温至室温，并搅拌过夜。然后，通过加入NaHCO3饱和溶液淬灭混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤组合的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(20-85％EtOAc/Hept)的方式纯化，提供作为同分异构混合物的黄油的产物。
LC-MS(3):tR＝0.55分钟；0.57分钟；[M+H]+:278.11；278.10。
A.1.4.5. 7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑
加入3-(4-氯噻唑-5-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)丙-1-醇(520mg,1.87mmol)在MePh(10mL)中的溶液到填充Pd(OAc)2(63mg,0.28mmol)、2-(二叔丁基膦)-1,1'-二萘基(140mg,0.35mmol)和Cs2CO3(915mg,2.81mmol)的充满氩气的小瓶中。密封小瓶，并放在预热的油浴(100℃)中过夜。然后，用DCM稀释混合物，用硅藻土过滤，真空浓缩。通过CC(20-80％ EtOAc/Hept)的方式纯化，提供作为同分异构混合物的黄色油产物。
LC-MS(3):tR＝0.60分钟；0.64分钟；[M+H]+:241.94；241.94。
A.1.4.6. 6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-醇
在室温，搅拌7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑(895mg,3.71mmol)和PTSA(141mg,0.74mmol)在THF/H2O(7.4mL,1:1)中的溶液过夜。用DCM稀释混合物，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过CC(40-100％ EtOAc/Hept)的方式纯化，得到黄色油。
LC-MS(3):tR＝0.23分钟；[M+H]+:158.15。
A.1.4.7. 6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-腈
在0℃加入1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(2.09g,8.27mmol)到6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-醇(0.65g,4.14mmol)、丙酮氰醇(880mg,10.3mmol)和(n-Bu)3P(1.67g,8.27mmol)在THF(79mL)中的混合物。在0℃搅拌混合物30分钟，然后让其升温至室温，并搅拌2小时。然后，用二丙醚稀释反应混合物、过滤，并真空浓缩滤液。通过CC(5-70％ EtOAc/Hept)的方式纯化，得到黄色的固体。
LC-MS(3):tR＝0.36分钟；[M+H]+:167.13。
A.1.4.8. 6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-羧酸
在60℃搅拌6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-腈(462mg,2.78mmol)在HCl的水溶液(32％,13.9mL)中的溶液30分钟。在冰浴下冷却，调节混合物的pH至大约3，并用EtOAc萃取混合物。用MgSO4干燥组合的有机层，真空浓缩，以提供米黄色的固体。
LC-MS(3):tR＝0.33分钟；[M+H]+:186.18。
A.1.5. 合成5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-羧酸
A.1.5.1. 4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧)噻唑
分批加入NaH(在矿物油中60％的分散体，12.19g,305.3mmol)到DL-1,2-亚异丙基甘油(16.11g,1218mmol)，并搅拌混合物直至停止气体逸出(在室温大约30分钟，然后在60℃2小时)。然后，加入4-溴噻唑(20.00g,121.9mmol)，并在140℃将混合物搅拌45分钟。然后，用饱和的NH4Cl水溶液猝灭反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤组合的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物进行蒸馏，除去挥发成分(HV，60℃)。通过CC(5-40％ EtOAc/Hept)的方式纯化残余物，以提供黄色油。
LC-MS(3):tR＝0.52分钟；[M+H]+:216.20。
A.1.5.2. 5-溴-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧)噻唑
在0℃，NBS(11.94g,67.1mmol)在90分钟的期间加到4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧)噻唑(13.75g,63.9mmol)在MeCN(320mL)中的溶液中。在0℃进一步搅拌混合物30分钟，然后混合物通过加入5％的NaHCO3水溶液而淬灭，用EtOAc萃取。用5％的NaHCO3水溶液和盐水洗涤组合的有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。
LC-MS(3):tR＝0.74分钟；[M+H]+:294.13.
A.1.5.3. 5-溴-4-(环氧乙烷-2-基甲氧)噻唑
在回流下搅拌5-溴-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧)噻唑(18.80g,63.9mmol)和PPTS(0.80g,3.19mmol)在MeOH(256mL)中的溶液3个小时。再加入PPTS(0.40g,1.60mmol)，并在回流下另外搅拌混合物2小时。真空浓缩混合物，残余物溶于MeOH(256mL)中，并在回流下搅拌2小时。真空浓缩混合物，残余物溶于DCM(256mL)，并用三甲基原甲酸酯(10.5mL,95.8mmol)处理。室温搅拌混合物过夜。然后，加入另外的三甲基原甲酸酯(3.5mL,31.9mmol)，并在室温搅拌混合物1小时。然后，真空浓缩混合物，残余物溶于DCM(256mL)，用AcBr(5.73mL,76.7mmol)处理，并在室温搅拌90分钟。然后，真空浓缩混合物，残余物溶于MeOH(320mL)中，并加入K2CO3(17.66g,128mmol)到混合物中。在室温搅拌混合物90分钟后，过滤混合物，并且滤液倾倒入冷的饱和NH4Cl溶液中。用EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤组合的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(2-40％ EtOAc/Hept)的方式纯化残余物，以提供黄色的油。
LC-MS(3):tR＝0.60分钟；[M+H]+:236.06。
A.1.5.4. (2-(三异丙基硅烷基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-基)甲醇
在-78℃于30分钟的期间加入n-BuLi在己烷中的溶液(2.18M,16.7mL,36.4mmol)到5-溴-4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)噻唑(7.17g,30.4mmol)在THF(564mL)的溶液中。将混合物在-78℃搅拌2小时，然后加入TIPSCl(6.63mL,31.0mmol)，让混合物升温至室温，并在室温搅拌30分钟。然后冷却混合物-78℃，并用n-BuLi在己烷中的溶液(2.18M,13.9mL,30.4mmol)处理。在0℃搅拌混合物2小时，然后混合物用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤组合的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(5-50％ EtOAc/Hept)的方式纯化残余物，以提供黄色油。
LC-MS(3):tR＝1.01分钟；[M+H]+:314.13.
A.1.5.5. 2-(三异丙基硅烷基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-羧酸
在1个小时的期间于0℃用DMP(2.87g,6.77mmol)分批处理(2-(三异丙基硅烷基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-基)甲醇(1.77g,5.64mmol))在DCM(56mL)中的溶液。在0℃搅拌混合物2个小时，然后让其升温至室温，并搅拌2个小时。然后，用Na2S2O3饱和水溶液和NaHCO3饱和水溶液猝灭混合物，并用DCM萃取。用盐水洗涤组合的有机层，在MgSO4干燥，真空浓缩。残余物溶于叔丁醇(16mL)和2-甲基-2-丁烯(4mL)中，并在0℃于30分钟的期间用NaH2PO4(2.64g,16.9mmol)和NaClO2(0.96g,8.46mmol)在H2O(5mL)中的溶液分批处理。在室温搅拌混合物45分钟，然后，真空去除挥发物，用H2O稀释残余物，并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥组合的有机层，并真空浓缩。
LC-MS(3):tR＝0.99分钟；[M+H]+:328.24。
A.1.5.6. 5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-羧酸
在0℃向TBAF在THF中的溶液(1M,4.9mL,4.90mmol)中加入2-(三异丙基硅烷基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-羧酸(1.62mg,4.90mmol)在THF中的溶液(25mL)。在0℃搅拌混合物30分钟，加入AcOH(0.42mL,7.35mmol)，并真空去除挥发物。通过制备型HPLC(G)的方式纯化残余物，以提供无色的固体。
LC-MS(3):tR＝0.30分钟；[M+H]+:172.05。
A.2. 合成胺类(III)
A.2.1. 合成2-氨基-2-环庚基乙醇
A.2.1.1. 合成2-氨基-2-环庚基乙酸叔丁酯
在-10℃向N-(亚联苯甲基)甘油叔丁酯(6.83mmol)和(R)-4,4-二丁基-2,6-双(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢-3H-二萘酚[7,6,1,2-cde]氮杂卓溴化物(6.84μmol)在45mL甲苯中的溶液中连续加入溴代环己烷(8.2mmol)和CsOH H2O(34.2mmol)。在-10℃搅拌反应混合物10分钟，然后在室温搅拌4天。加入另一部分(R)-4,4-二丁基-2,6-双(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢-3H-二萘酚[7,6,1,2-cde]氮杂卓溴化物(6.84μmol)，并在室温持续搅拌另外24小时。用水猝灭反应，并用DCM萃取3次。结合组合的有机层，浓缩，并将残余物溶解在100mL THF中。加入100mL的0.5M柠檬酸水溶液，并在室温搅拌混合物4小时。浓缩混合物至其一半的体积，并用Et2O萃取两次。用固体NaHCO3碱化含水层，并用DCM萃取3次。用MgSO4干燥组合的有机层，并真空浓缩，以获得作为黄色油的期望的产物。
LC-MS(3):tR＝0.61分钟；[M+H]+:228.29。
A.2.1.2 合成2-氨基-2-环庚基乙醇
在0℃向3.43mL LiAlH4(在THF中1M)在8mL THF中的溶液中加入2-氨基-2-环庚基乙酸叔丁酯(1.72mmol)在3mL THF中的溶液。去除冰浴，并在室温持续搅拌1个小时。冷却反应混合物至0℃，用水和1MNaOH溶液猝灭，并在硅藻土垫层上过滤，并用EtOAc洗涤。用1M NaOH溶液碱化滤液至pH 8-9，然后用EtOAc萃取3次。用MgSO4干燥组合的有机层，真空浓缩，以获得作为黄色油的粗产品。粗产品溶于3mL Et2O中，在0℃逐滴加入4M HCl在二噁烷中的溶液。通过过滤分离产生的沉淀，并真空浓缩，以产生作为黄色固体的相应的HCl盐。
LC-MS(3):tR＝0.39分钟；[M+H]+:158.14.
A.2.2. 合成(1-(6-氯吡啶-3-基)环己基)甲胺
A.2.2.1. 合成1-(6-氯吡啶-3-基)环己腈
在0℃于45分钟的期间分批地向2-(6-氯吡啶-3-基)乙腈(26.2mmol)和1,5-二溴戊烷(26.2mmol)的混合物在THF/DMSO(1:1,300mL)中的溶液中加入NaH(在矿物油中60％，55.1mmol)。让混合物升温至室温，并搅拌1小时45分钟。倾倒反应混合物到水中，并用DCM萃取。用盐水洗涤组合的有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过CC的方式纯化残余物(10-80％ EtOAc/Hept)，以提供无色的固体。
LC-MS(3):tR＝0.78分钟；[M+H]+:221.20。
A.2.2.2. 合成(1-(6-氯吡啶-3-基)环己基)甲胺
逐滴加入1-(6-氯吡啶-3-基)环己腈(20.1mmol)在THF(88mL)中的溶液到BH3在THF中的溶液(60.2mmol,1M)。在加热至回流1小时后，在冰浴中冷却反应混合物，然后缓慢加入2M HCl溶液(120mL)。然后，另外加热回流混合物20分钟。在冷却至室温后，用DCM洗涤混合物，用1M NaOH溶液碱化，并用DCM萃取。用MgSO4干燥组合的有机层，真空浓缩。
LC-MS(3):tR＝0.47分钟；[M+H]+:225.27。
A.2.3. 合成(1-(6-氯吡啶-3-基)-4,4-二氟环己基)甲胺
A.2.3.1. 合成甲基5-(6-氯吡啶-3-基)-5-氰基-2-羟基环己-1-烯羧酸酯
向2-(6-氯-3-吡啶基)乙腈(13.1mmol)在35mL THF中的溶液中加入甲基丙烯酸酯(26.2mmol)和KOtBu(15.7mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。用1M HCl水溶液酸化混合物，然后用DCM萃取。用盐水洗涤组合的有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过CC(10-50％EtOAc/Hept)纯化残余物，以提供白色的固体。
LC-MS(3):tR＝0.74分钟；[M+CH3CN+H]+:334.03。
A.2.3.2. 合成1-(6-氯吡啶-3-基)-4-氧环己腈
在微波条件下加热在15mL湿的DMSO中的5-(6-氯吡啶-3-基)-5-氰-2-羟基环己-1-烯羧酸甲酯(10.6mmol)和LiCl(21.1mmol)的混合物至120℃持续2小时。用水稀释反应混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤组合的有机层，并用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(5-20％ EtOAc/Hept)纯化残余物，以提供黄色固体。
LC-MS(3):tR＝0.56分钟；[M+CH3CN+H]+:276.12。
A.2.3.3. 合成1-(6-氯吡啶-3-基)-4,4-二氟环己腈
冷却1-(6-氯吡啶-3-基)-4-氧环己腈(3.89mmol)在4mL的DCM中的溶液至-78℃，逐滴加入(二乙胺基)三氟化硫(7.78mmol)，并且搅拌所述混合物24小时，使之缓慢达到室温。在用冰冷却下用饱和的NaHCO3水溶液猝灭反应混合物，并用DCM稀释。用盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(10-50％ EtOAc/Hept)纯化残余物，以提供米黄色固体。
LC-MS(3):tR＝0.74分钟；[M+CH3CN+H]+:298.00。
A.2.3.4. 合成(4,4-二氟-1-(6-氯吡啶-3-基)环己基)甲胺
加入在20mL THF中的1-(6-氯吡啶-3-基)-4,4-二氟环己腈(2.02mmol)溶液到在THF(6.07mmol,1M)中的BH3溶液。在加热回流1小时后，在冰浴中冷却反应混合物，然后缓慢加入2M HCl溶液。接着加热所述混合物，以回流另外的20分钟。用DCM洗涤反应混合物，用1M NaOH水溶液碱化，并用DCM萃取。用盐水洗涤组合的有机层，用MgSO4干燥，并真空浓缩，以提供黄色的油。
LC-MS(3):tR＝0.46分钟；[M+CH3CN+H]+:302.03。
A.2.4. 合成2-烷基-2-杂芳基乙胺
A.2.4.1. Strecker反应(一般程序I)
在室温向相应的醛(24.6mmol)在无水Et2O(8mL)中的悬浮液中缓慢加入TMS-CN(27mmol)，然后加入ZnI2(1.23mmol)。冷却混合物至0℃，并且逐滴加入相应的胺(24.6mmol)在无水MeOH(20mL)中的溶液(当胺为HCl盐时，另外加入24.6mmol的TEA)。在70℃加热混合物1至6小时，然后冷却至室温。用10％的Na2CO3水溶液猝灭，并用EtOAc萃取3次。用MgSO4干燥组合的有机相，并真空浓缩。通过CC(来自Biotage的KP-NH)纯化粗制品，以分离期望的α-氨基腈(参见下表)。
A.2.4.2. 腈的氢化(一般程序II)
在0℃向7M的在MeOH(32mL)中的NH3溶液中的上述步骤的α-氨基腈的溶液(4.38mmol)中加入4％的在二异丙醚(0.16mL)和Actimet M雷尼镍中的噻吩溶液。让混合物升温至室温，并在氢气氛下搅拌30小时。用硅藻土过滤，用MeOH洗涤，并真空浓缩。胺可选择地通过溶解在Et2O(8.8mL)中，在0℃加入在二噁烷中的4M HCl溶液(4.4mL)，并过滤形成的固体，从而转化成其HCl盐。
B. 实施例的制备
B.1. 合成式(I)化合物(一般程序)
在室温搅拌在DMF(1.2mL)中的相应羧酸(II)(0.30mmol)、相应胺(III)(0.36mmol)、HOBt(0.45mmol)、EDC.HCl(0.45mmol)和DIPEA(0.90mmol)过夜。过滤混合物，并通过事先列出的纯化方法纯化滤液，以得到期望的酰胺(I)。
实施例列表
2.生物检测
A.体外检测
根据下面的实验方法测定式(I)化合物的P2X7的受体拮抗活性。
B.实验方法：
细胞系的产生和YO-PRO检测
通常根据建立的分子克隆方案进行细胞系的产生。具体地，根据制造商的说明使用Qiagen RNeasy试剂盒(Qiagen，CH)从人全血提取RNA。然后产生cDNA(Superscript II,Invitrogen AG,CH)，并用下面的引物扩增人P2X7基因(genbank编号BC011913)：
ATCGCGGCCGCTCAGTAAGGACTCTTGAAGCCACT和CGCCGCTAGCACCACCATGCCGGCCTGCTGCAGCTGCA。
扩增的序列然后连接到pcDNA3.1(+)用NotI、NheI酶切的质粒。根据制作商的说明使用脂质体2000(Invitrogen AG,CH)用pcDNA3.1(+).hP2X7质粒转染人胚胎肾(HEK)细胞(ATCC CRL–1573,Manassas,VA,USA)。在暴露于DNA 24个小时后，胰蛋白酶化细胞，并在250μg的遗传霉素的存在下以低的密度再次接种。然后，通过连续的限制性的稀释，在连续的两轮克隆中用视觉检查来选择耐遗传霉素的细胞。通过施加ATP而筛选表达P2X7的单独的克隆，并记录产生的YO-PRO1吸收。基于RNA和蛋白质表达选择特异的细胞系。通过使用YO-PRO1检测将稳定表达P2X7的HEK细胞用来筛选药物。在湿润的5％的CO2培养箱中于37℃在贴壁培养基中生长细胞至汇合(用DMEM、10％ FCS、1％青霉素/链霉素、250μg/ml遗传霉素每3～4天分离1/5)。通过用胰蛋白酶培养2分钟而分离附着的细胞(每165cm2的碟子1ml)，然后用10ml PBS洗脱(无Mg2+和Ca2+)，并重新悬浮在DMEM、10％ FCS、1％青霉素/链霉素中,不添加遗传霉素。在384孔的黑色的壁、透明的底的平板上接种在50μl的全培养基中的每孔10’000个细胞(检测前48个小时)或每孔25’000个细胞(Vi-cell XR(Beckman Coulter)(检测前24个小时)，平板之前按每孔用10μl的多聚-l-赖氨酸涂布，在37℃培养30～60分钟，并用PBS洗涤一次。从孔去除培养基，并加入50μl的包含0.5μM YO-PRO-1的检测缓冲液到孔中。使用BioMek(Beckman Coulter)通过系列稀释拮抗剂的10mM DMSO溶液到PBS中而制备拮抗化合物的溶液。每种浓度一式两份地进行。对于测量IC50，测量10个浓度点(10μM为最高浓度，之后进行9个连续稀释步骤1/3)。用本发明的拮抗剂以及250μM最终浓度的ATP培养细胞90分钟。在这个时段，取4个时间点。每个时间点包括在几秒内做出的几个测量结果的平均值。使用对于YO-PRO-1荧光素适合的滤镜在FLIPR tetra(Molecular Devices：分子装置)中测量荧光(激发485/20，发射530/25)。FLIPR tetra装备MolecularDevices Screen Works系统控制软件，以定义和运行实验方案。对于拮抗活性测量，最大的强度表达为对于拮抗活性的由EC50值推导的值的百分比(对于表达人重组P2X7受体的HEK-293细胞，0.25mM ATP)。对于IC50测量，相对于化合物的浓度绘制最大的强度，以确定IC50值。
表1中显示了关于示例的化合物对P2X7受体的拮抗活性(IC50值)。
表1

Claims (13)

1.一种式(I)化合物或这样的化合物的盐，
其中，
n表示1、2或3；
X表示-O-或-CH2-；
R1表示氢、(C1–C2)烷基或羟基-(C1–C2)烷基；
R2表示氢，并且R3表示杂环；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的或被氟单取代或双取代的5元至7元的饱和的碳环；并且
R4表示氢，或未被取代或被(C1–C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或卤素单取代或双取代的杂芳基。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或这样的化合物的盐，其中
n表示1或2；
X表示-O-或-CH2-；
R1表示氢；
R2表示氢，并且R3表示杂环；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的或被氟单取代或双取代的6元或7元的饱和的碳环；并且
R4表示未被取代或被(C1–C4)烷基、(C1-C3)氟烷基或卤素单取代或双取代的杂芳基。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或这样的化合物的盐，其中
n表示1或2；
X表示-O-或-CH2-；
R1表示氢；
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的或被氟双取代的6元的饱和的碳环；并且
R4表示被氯单取代的6元杂芳基。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的式(I)化合物或这样的化合物的盐，其中X表示-O-。
5.根据权利要求1至3中的任一项所述的式(I)化合物或这样的化合物的盐，其中X表示-CH2-。
6.根据权利要求1、2、4或5中的任一项所述的式(I)化合物或这样的化合物的盐，其中
R2表示氢，并且R3表示杂环。
7.根据权利要求1至5中的任一项所述的式(I)化合物或这样的化合物的盐，其中
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成未被取代的或被氟双取代的6元的饱和的碳环。
8.根据权利要求1、2或4至7中的任一项所述的式(I)化合物或这样的化合物的盐，其中
R4表示未被取代或被甲基、三氟甲基或氯单取代的6元杂芳基。
9.根据权利要求1所述的式(I)化合物或这样的化合物的盐，所述化合物选自由以下组成的组中：
N-(1-环庚基-2-羟乙基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((1-(6-氯吡啶-3-基)环己基)甲基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2-吗啉代-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((S)-1-环己基-2-羟乙基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-((S)-1-环己基-2-羟乙基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-吗啉代乙基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2-(6-氯吡啶-3-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-((R)-1-环己基乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-((S)-1-环己基-2-羟乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-((1-(6-氯吡啶-3-基)环己基)甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-((1-(6-氯吡啶-3-基)-4,4-二氟环己基)甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2-吗啉代-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-((S)-1-环己基-2-羟乙基)-(S)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚三烯并[d]噻唑-8-甲酰胺；和
N-((S)-1-环己基-2-羟乙基)-(R)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚三烯并[d]噻唑-8-甲酰胺。
10.根据权利要求1至9的任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
11.一种药物组合物，其包含作为有效成分的根据权利要求1至9中的任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种治疗上的惰性赋形剂。
12.根据权利要求1至9中的任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制造预防或治疗选自以下的疾病的药物的用途：疼痛、神经退行性疾病和神经炎症疾病、骨和关节疾病、气道阻塞性疾病、心血管疾病、眼病、皮肤疾病、腹部和胃肠道疾病；泌尿生殖疾病；癌症；其他自身免疫和过敏性疾病；以及其它具有炎性或免疫性组分的疾病。
13.根据权利要求1至9中的任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗选自如下的疾病：疼痛、神经退行性疾病和神经炎症疾病、骨和关节疾病、气道阻塞性疾病、心血管疾病、眼病、皮肤疾病、腹部和胃肠道疾病；泌尿生殖疾病；癌症；其他自身免疫和过敏性疾病；和其它具有炎性或免疫性组分的疾病。
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