JP6295269B2 - P2x7受容体アンタゴニストとしてのインドールカルボキサミド誘導体 - Google Patents
P2x7受容体アンタゴニストとしてのインドールカルボキサミド誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6295269B2 JP6295269B2 JP2015547233A JP2015547233A JP6295269B2 JP 6295269 B2 JP6295269 B2 JP 6295269B2 JP 2015547233 A JP2015547233 A JP 2015547233A JP 2015547233 A JP2015547233 A JP 2015547233A JP 6295269 B2 JP6295269 B2 JP 6295269B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chloro
- methyl
- indole
- ethyl
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 102100037602 P2X purinoceptor 7 Human genes 0.000 title description 19
- 101710189965 P2X purinoceptor 7 Proteins 0.000 title description 12
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title description 6
- VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)N)=CC2=C1 VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 377
- -1 chloro, methyl Chemical group 0.000 claims description 252
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 140
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 106
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 98
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 76
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 66
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 57
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 52
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 46
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 41
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- YYRDZTXRLMYLQY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1Cl YYRDZTXRLMYLQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000006529 (C3-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000025609 Urogenital disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005962 1,4-oxazepanyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 4
- CKDBDKHVDXRHSU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[(4-chloro-1h-indole-5-carbonyl)amino]-1-pyridin-3-ylethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C(C=1C=NC=CC=1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl CKDBDKHVDXRHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JPTGVXHPNRJHHZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]ethoxy]-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OCCOC1=CC(C(O)=O)=C(Cl)C2=C1NC=C2 JPTGVXHPNRJHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SYJWVCUYFVURSQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-ethoxy-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound ClC=1C=2C=CNC=2C(OCC)=CC=1C(=O)NCC(C=1C=NC(C)=NC=1)N1CCOCC1 SYJWVCUYFVURSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UREDVDSUSZFOHD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-ethyl-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound ClC=1C=2C=CNC=2C(CC)=CC=1C(=O)NCC(C=1C=NC(C)=NC=1)N1CCOCC1 UREDVDSUSZFOHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QQNSFELZHHMMNU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-morpholin-4-yl-2-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=NC=C1C(N1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl QQNSFELZHHMMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NXZIGGBPLGAPTI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2OC21 NXZIGGBPLGAPTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KUSGWETWIHDYGB-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(N1CCOCC1)CNC(=O)C1=C(Cl)C=C(NC=C2)C2=C1Cl KUSGWETWIHDYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FFCJXBHZFAOOQM-UHFFFAOYSA-N 4,7-difluoro-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(N1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC(F)=C(NC=C2)C2=C1F FFCJXBHZFAOOQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPZSRGYMGUWDAS-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethyl-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(N1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC(C)=C(NC=C2)C2=C1C VPZSRGYMGUWDAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTCNCCHNMFXYQI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC(C)=CC2=C(Cl)C=1C(=O)NCC(C=1C=NC(C)=NC=1)N1CCOCC1 RTCNCCHNMFXYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWKDXZGRSSLWRW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(2-hydroxyethoxy)-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(N1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC(OCCO)=C(NC=C2)C2=C1Cl UWKDXZGRSSLWRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OEUJOKXLZFQDEN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(2-hydroxypropan-2-yl)-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(N1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC(C(C)(C)O)=C(NC=C2)C2=C1Cl OEUJOKXLZFQDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XIZPRGDIRCKIEJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(2-methylpropyl)-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound ClC=1C=2C=CNC=2C(CC(C)C)=CC=1C(=O)NCC(C=1C=NC(C)=NC=1)N1CCOCC1 XIZPRGDIRCKIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRJQEPAVYCHCDP-KRWDZBQOSA-N 4-chloro-7-methoxy-n-[(2r)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound N1([C@@H](CNC(=O)C=2C=C(C=3NC=CC=3C=2Cl)OC)C=2C=NC(C)=NC=2)CCOCC1 ZRJQEPAVYCHCDP-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- ZRJQEPAVYCHCDP-QGZVFWFLSA-N 4-chloro-7-methoxy-n-[(2s)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound N1([C@H](CNC(=O)C=2C=C(C=3NC=CC=3C=2Cl)OC)C=2C=NC(C)=NC=2)CCOCC1 ZRJQEPAVYCHCDP-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- RXHAFTGQGRPHDD-SFHVURJKSA-N 4-chloro-7-methyl-n-[(2r)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1[C@@H](N1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC(C)=C(NC=C2)C2=C1Cl RXHAFTGQGRPHDD-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- RXHAFTGQGRPHDD-GOSISDBHSA-N 4-chloro-7-methyl-n-[(2s)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1[C@H](N1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC(C)=C(NC=C2)C2=C1Cl RXHAFTGQGRPHDD-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 2
- XVKUAARDJRCBAW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2-morpholin-4-yl-2-pyridazin-3-ylethyl)-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=2NC=CC=2C(Cl)=C1C(=O)NCC(C=1N=NC=CC=1)N1CCOCC1 XVKUAARDJRCBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMCGYXDPPSDKRB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2-morpholin-4-yl-2-pyridin-3-ylethyl)-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=2NC=CC=2C(Cl)=C1C(=O)NCC(C=1C=NC=CC=1)N1CCOCC1 SMCGYXDPPSDKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PJLNZSSRZBCBOZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2-morpholin-4-yl-2-pyrimidin-5-ylethyl)-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=2NC=CC=2C(Cl)=C1C(=O)NCC(C=1C=NC=NC=1)N1CCOCC1 PJLNZSSRZBCBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QEZZSXCGBSRVLG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2-piperidin-1-yl-2-pyridazin-3-ylethyl)-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=2NC=CC=2C(Cl)=C1C(=O)NCC(C=1N=NC=CC=1)N1CCCCC1 QEZZSXCGBSRVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTRUIGTWEGERBK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2-piperidin-1-yl-2-pyrimidin-5-ylethyl)-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=2NC=CC=2C(Cl)=C1C(=O)NCC(C=1C=NC=NC=1)N1CCCCC1 XTRUIGTWEGERBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVXDDYPHFSEFPQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2-piperidin-4-yl-2-pyridin-3-ylethyl)-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=2NC=CC=2C(Cl)=C1C(=O)NCC(C=1C=NC=CC=1)C1CCNCC1 PVXDDYPHFSEFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LZBHIQIGPZWPRR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(3-ethyl-2-pyrimidin-5-ylpentyl)-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=C(Cl)C=1C(=O)NCC(C(CC)CC)C1=CN=CN=C1 LZBHIQIGPZWPRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LEGQEXPJSIIGNF-LGTGAQBVSA-N 4-chloro-n-[(2r)-2-(2-methylpiperidin-1-yl)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound CC1CCCCN1[C@H](C=1C=NC(C)=NC=1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl LEGQEXPJSIIGNF-LGTGAQBVSA-N 0.000 claims description 2
- VHQFQJPGHRRKCC-SFHVURJKSA-N 4-chloro-n-[(2r)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1[C@@H](N1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl VHQFQJPGHRRKCC-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- VHQFQJPGHRRKCC-GOSISDBHSA-N 4-chloro-n-[(2s)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1[C@H](N1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl VHQFQJPGHRRKCC-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 2
- GNQWQXGYPIXQAH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(N1CCS(=O)(=O)CC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl GNQWQXGYPIXQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWGFJGGSEVBTFE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-pyridin-3-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C=1C=NC=CC=1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl RWGFJGGSEVBTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LDHPPNYMBJDTCU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(1-methylpyrazol-4-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NN(C)C=C1C(N1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl LDHPPNYMBJDTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FCXGAPOTXLNVGI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(1-methylpyrazol-4-yl)-2-piperidin-1-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NN(C)C=C1C(N1CCCCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl FCXGAPOTXLNVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJOACJSMQHAMHA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)-2-pyridin-3-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1C(C=1C=NC=CC=1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl FJOACJSMQHAMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAOYFDBFCRDPJT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(2,4-difluorophenyl)-2-piperidin-1-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(N1CCCCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl XAOYFDBFCRDPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHHKSXREOKICHJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=2NC=CC=2C(Cl)=C1C(=O)NCC(C=1C=NC(=NC=1)C1CC1)N1CCOCC1 PHHKSXREOKICHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LGEGJDKYDDEUSU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(2-methylpropylamino)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=C(Cl)C=1C(=O)NCC(NCC(C)C)C1=CN=C(C)N=C1 LGEGJDKYDDEUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUDLUJYVCJQYLS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-(6-oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(N1CC2CC(O2)C1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl MUDLUJYVCJQYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBOBJLXXABSYBH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-(oxan-4-yloxy)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(OC1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl FBOBJLXXABSYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WYMRFEZMDMBLOY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-7-propyl-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound ClC=1C=2C=CNC=2C(CCC)=CC=1C(=O)NCC(C=1C=NC(C)=NC=1)N1CCOCC1 WYMRFEZMDMBLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MLEKXMUSCZBNFR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-pentan-3-yloxyethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=C(Cl)C=1C(=O)NCC(OC(CC)CC)C1=CN=C(C)N=C1 MLEKXMUSCZBNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VXTDSUPLEULYGS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-piperidin-1-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(N1CCCCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl VXTDSUPLEULYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXWGYSXRHGNZRP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-pyrrolidin-1-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(N1CCCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl YXWGYSXRHGNZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DFGFLAFPLGTICV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-2-piperidin-1-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=2NC=CC=2C(Cl)=C1C(=O)NCC(C1=CC(=O)NC=C1)N1CCCCC1 DFGFLAFPLGTICV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIPVDAXJZRAYFJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(3,3-difluoropiperidin-1-yl)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(N1CC(F)(F)CCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl SIPVDAXJZRAYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KIIARBWIJZALIL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(N1CC(F)(F)CC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl KIIARBWIJZALIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZINKEKLWBBHGW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(3,5-difluorophenyl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C(CNC(=O)C=2C(=C3C=CNC3=CC=2)Cl)N2CCOCC2)=C1 FZINKEKLWBBHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YGYAUXJSUIBHMK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C(N1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl YGYAUXJSUIBHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IZGGMHQOOTZDHK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-2-piperidin-1-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C(N1CCCCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl IZGGMHQOOTZDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MVMCOMWRZSIXIM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(C1CCC(F)(F)CC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl MVMCOMWRZSIXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BKMOLSHZTIDYEM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=NC=C1C(N1CCC(F)(F)CC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl BKMOLSHZTIDYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJGLEUUSRGBJII-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(4-fluorophenyl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(N1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl YJGLEUUSRGBJII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWPDQUXFHCKUHK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(4-fluoropiperidin-1-yl)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(N1CCC(F)CC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl XWPDQUXFHCKUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOOIHAAVGCBPCU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(4-methoxyphenyl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(N1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl JOOIHAAVGCBPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OLGMSNWQLIGTKY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(4-methylphenyl)-2-piperidin-1-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N1CCCCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl OLGMSNWQLIGTKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MMAHVLDSQGUUEZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(4-methylpiperidin-1-yl)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1CC(C)CCN1C(C=1C=NC(C)=NC=1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl MMAHVLDSQGUUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUYGDAZQHBQJFC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(4-phenoxyphenyl)-2-piperidin-1-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=2NC=CC=2C(Cl)=C1C(=O)NCC(C=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1)N1CCCCC1 FUYGDAZQHBQJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXQOHKLEQIFFOT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(5-fluoropyridin-2-yl)-2-piperidin-1-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound N1=CC(F)=CC=C1C(N1CCCCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl HXQOHKLEQIFFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKXPKAANDQRVNO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(5-methylpyrazin-2-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(N1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl FKXPKAANDQRVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGLAUZXNEHFFGE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(5-methylpyrazin-2-yl)-2-piperidin-1-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(N1CCCCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl JGLAUZXNEHFFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSCFSROHPQZCIO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(6-chloropyridin-3-yl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1CC(F)(F)CCN1C(C=1C=NC(Cl)=CC=1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl XSCFSROHPQZCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TZDXAEOLTTXVEE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(6-chloropyridin-3-yl)-2-cyclohexylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1C(C1CCCCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl TZDXAEOLTTXVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDZOLOPHZGKQRY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(6-chloropyridin-3-yl)-2-piperidin-1-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1C(N1CCCCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl BDZOLOPHZGKQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UZBQEKPMERTOHS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(6-chloropyridin-3-yl)-4-methylpentyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=C(Cl)C=1C(=O)NCC(CC(C)C)C1=CC=C(Cl)N=C1 UZBQEKPMERTOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTYIWRSRLJAIMG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(6-methoxypyridin-3-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(N1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl NTYIWRSRLJAIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPBICDSQEGLHGC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(6-methylpyridin-3-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C(N1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl VPBICDSQEGLHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COQQUTLVDSQORN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(cyclopentylamino)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(NC1CCCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl COQQUTLVDSQORN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ORQUDSRXDTUDAH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(cyclopentylmethylamino)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(NCC1CCCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl ORQUDSRXDTUDAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGLSSWPKZABTIX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(diethylamino)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=C(Cl)C=1C(=O)NCC(N(CC)CC)C1=CN=C(C)N=C1 FGLSSWPKZABTIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WYTLONGMCQFWBU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(dimethylamino)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=C(Cl)C=1C(=O)NCC(N(C)C)C1=CN=C(C)N=C1 WYTLONGMCQFWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPRTWEMBASFXPR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-[methyl(2-methylpropyl)amino]-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=C(Cl)C=1C(=O)NCC(N(C)CC(C)C)C1=CN=C(C)N=C1 FPRTWEMBASFXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFPOWNDKIWNCGM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-cyclohexyloxy-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(OC1CCCCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl UFPOWNDKIWNCGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPGCFDWQSNMDMA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-ethoxy-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=C(Cl)C=1C(=O)NCC(OCC)C1=CN=C(C)N=C1 JPGCFDWQSNMDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AJDLYJFIAZCPGT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-morpholin-4-yl-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=2NC=CC=2C(Cl)=C1C(=O)NCC(C=1SC=NC=1)N1CCOCC1 AJDLYJFIAZCPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MWVVKRMRSOOTAZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-morpholin-4-yl-2-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=2NC=CC=2C(Cl)=C1C(=O)NCC(C1=CC(=O)NC=C1)N1CCOCC1 MWVVKRMRSOOTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VJROADYMRAVMCY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-morpholin-4-yl-2-(4-phenoxyphenyl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=2NC=CC=2C(Cl)=C1C(=O)NCC(C=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1)N1CCOCC1 VJROADYMRAVMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BGKVKQMOQMQDSY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-morpholin-4-yl-2-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1C(N1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl BGKVKQMOQMQDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONQRKZYETNTXRZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-piperidin-1-yl-2-(1,2-thiazol-5-yl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=2NC=CC=2C(Cl)=C1C(=O)NCC(C=1SN=CC=1)N1CCCCC1 ONQRKZYETNTXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YVHUOORUCFAXAZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-piperidin-1-yl-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=2NC=CC=2C(Cl)=C1C(=O)NCC(C=1SC=NC=1)N1CCCCC1 YVHUOORUCFAXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GWTORSFIXGGBDV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-piperidin-1-yl-2-(2,4,6-trifluorophenyl)ethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC(F)=C1C(N1CCCCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl GWTORSFIXGGBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BYRXIXSJCITFLN-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=2NC=CC=2C(CC)=C1C(=O)NCC(C=1C=NC(C)=NC=1)N1CCOCC1 BYRXIXSJCITFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MLVWRGJZJWWQDJ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-7-methoxy-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound FC=1C=2C=CNC=2C(OC)=CC=1C(=O)NCC(C=1C=NC(C)=NC=1)N1CCOCC1 MLVWRGJZJWWQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPYLPGUERGSJDK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=CC2=C1C=CN2 NPYLPGUERGSJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WIWHMYNAHOAOCY-FQEVSTJZSA-N 4-methyl-n-[(2r)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1[C@@H](N1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1C WIWHMYNAHOAOCY-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- WIWHMYNAHOAOCY-HXUWFJFHSA-N 4-methyl-n-[(2s)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1[C@H](N1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1C WIWHMYNAHOAOCY-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- WZYLAHPCIMJSQP-UHFFFAOYSA-N 7-acetyl-4-chloro-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound ClC=1C=2C=CNC=2C(C(=O)C)=CC=1C(=O)NCC(C=1C=NC(C)=NC=1)N1CCOCC1 WZYLAHPCIMJSQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZHUSTUOAONCAI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methyl-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(N1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC(Cl)=C(NC=C2)C2=C1C OZHUSTUOAONCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KLMUOUQERUJFHJ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-methyl-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound CC=1C=2C=CNC=2C(OC)=CC=1C(=O)NCC(C=1C=NC(C)=NC=1)N1CCOCC1 KLMUOUQERUJFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HHYCDZCGURVEAB-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-4-(trifluoromethyl)-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(N1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC(C)=C(NC=C2)C2=C1C(F)(F)F HHYCDZCGURVEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 2
- MYAITZKRAGXMGP-RAKKMVLPSA-N C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)C)C(CNC(=O)C=1C(=C2C=CNC2=CC1)Cl)C=1C=NC(=NC1)C Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)C)C(CNC(=O)C=1C(=C2C=CNC2=CC1)Cl)C=1C=NC(=NC1)C MYAITZKRAGXMGP-RAKKMVLPSA-N 0.000 claims description 2
- MYAITZKRAGXMGP-SYVYAKSWSA-N C[C@@H]1CN(C[C@H](O1)C)C(CNC(=O)C=1C(=C2C=CNC2=CC1)Cl)C=1C=NC(=NC1)C Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@H](O1)C)C(CNC(=O)C=1C(=C2C=CNC2=CC1)Cl)C=1C=NC(=NC1)C MYAITZKRAGXMGP-SYVYAKSWSA-N 0.000 claims description 2
- CBCKKKHEGHHYEC-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCOCC1 Chemical compound Cc1ccc(cc1)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCOCC1 CBCKKKHEGHHYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QFIMTPDHASBGIU-UHFFFAOYSA-N Cc1ncc(cn1)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)C1CCOCC1 Chemical compound Cc1ncc(cn1)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)C1CCOCC1 QFIMTPDHASBGIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEAGDVRFBBZULR-UHFFFAOYSA-N Cc1ncc(cn1)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)OC1CCCC1 Chemical compound Cc1ncc(cn1)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)OC1CCCC1 XEAGDVRFBBZULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KVJJVINJOFFDQA-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C(CNC(=O)C=1C(=C2C=CNC2=CC1)Cl)N1CCOCC1 Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(CNC(=O)C=1C(=C2C=CNC2=CC1)Cl)N1CCOCC1 KVJJVINJOFFDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NMLXQPAHDYZPHP-UHFFFAOYSA-N Clc1c(ccc2[nH]ccc12)C(=O)NCC(N1CCCCC1)c1cccnc1 Chemical compound Clc1c(ccc2[nH]ccc12)C(=O)NCC(N1CCCCC1)c1cccnc1 NMLXQPAHDYZPHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GAVRBJNNBJHNBJ-UHFFFAOYSA-N Clc1ccc(C(CNC(=O)c2ccc3[nH]ccc3c2Cl)N2CCOCC2)c(Cl)c1 Chemical compound Clc1ccc(C(CNC(=O)c2ccc3[nH]ccc3c2Cl)N2CCOCC2)c(Cl)c1 GAVRBJNNBJHNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJKUCTSPRPXWDG-UHFFFAOYSA-N Clc1ccc(cn1)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCOCC1 Chemical compound Clc1ccc(cn1)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCOCC1 OJKUCTSPRPXWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GCYWKUYFFGCSNH-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)Oc1ccc(cc1)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCOCC1 Chemical compound FC(F)(F)Oc1ccc(cc1)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCOCC1 GCYWKUYFFGCSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNLUOCJVERJHFU-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)c1ccc(cc1)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCCCC1 Chemical compound FC(F)(F)c1ccc(cc1)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCCCC1 ZNLUOCJVERJHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HESPDRYBAIHKJO-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)c1ccc(cc1)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCOCC1 Chemical compound FC(F)(F)c1ccc(cc1)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCOCC1 HESPDRYBAIHKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZEWPYTXSLXDJDI-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)C(CNC(=O)C=1C(=C2C=CNC2=CC1)Cl)N1CCOCC1 Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C(CNC(=O)C=1C(=C2C=CNC2=CC1)Cl)N1CCOCC1 ZEWPYTXSLXDJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PBHFUKQJUMVDDE-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1)C(CNC(=O)C=1C(=C2C=CNC2=CC1)Cl)N1CCOCC1 Chemical compound FC=1C=C(C=CC1)C(CNC(=O)C=1C(=C2C=CNC2=CC1)Cl)N1CCOCC1 PBHFUKQJUMVDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWVPBQDMLKSNEI-UHFFFAOYSA-N Fc1cc(Cl)ccc1C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCOCC1 Chemical compound Fc1cc(Cl)ccc1C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCOCC1 TWVPBQDMLKSNEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BKJAIKASIGGTLF-UHFFFAOYSA-N Fc1ccc(C(CNC(=O)c2ccc3[nH]ccc3c2Cl)N2CCOCC2)c(F)c1 Chemical compound Fc1ccc(C(CNC(=O)c2ccc3[nH]ccc3c2Cl)N2CCOCC2)c(F)c1 BKJAIKASIGGTLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HLCVUJAASLCLHN-UHFFFAOYSA-N Fc1ccc(cc1F)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCCCC1 Chemical compound Fc1ccc(cc1F)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCCCC1 HLCVUJAASLCLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHSRPKMJXGHEOK-UHFFFAOYSA-N Fc1ccc(cc1F)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCOCC1 Chemical compound Fc1ccc(cc1F)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCOCC1 PHSRPKMJXGHEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MIHPRIGIUSKYPK-UHFFFAOYSA-N Fc1ccc(nc1)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCOCC1 Chemical compound Fc1ccc(nc1)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCOCC1 MIHPRIGIUSKYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DRXNHHIWYKMULL-UHFFFAOYSA-N Fc1cccc(c1)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCCCC1 Chemical compound Fc1cccc(c1)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCCCC1 DRXNHHIWYKMULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims description 2
- ONNBLKAEIKHRQG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-acetylpiperidin-4-yl)-2-pyridin-3-ylethyl]-4-chloro-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C(C=1C=NC=CC=1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl ONNBLKAEIKHRQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWYRZNRWBVODBL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(azepan-1-yl)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethyl]-4-chloro-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(N1CCCCCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl RWYRZNRWBVODBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YGBJUSUYISPWCQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(azetidin-1-yl)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethyl]-4-chloro-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(N1CCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl YGBJUSUYISPWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZCITCJZQUTKGS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[benzyl(methyl)amino]-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethyl]-4-chloro-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=C(Cl)C=1C(=O)NCC(C=1C=NC(C)=NC=1)N(C)CC1=CC=CC=C1 RZCITCJZQUTKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- YCVPPARZRSGAKA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-[2-[(4-chloro-1h-indole-5-carbonyl)amino]-1-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(N1CCC(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl YCVPPARZRSGAKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQDZRWMWWSESLV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[(4-chloro-1h-indole-5-carbonyl)amino]-1-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1Cl WQDZRWMWWSESLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 2
- JBKKUAAPUUMIDM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(3-methoxypropyl)-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound ClC=1C=2C=CNC=2C(CCCOC)=CC=1C(=O)NCC(C=1C=NC(C)=NC=1)N1CCOCC1 JBKKUAAPUUMIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 188
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 238000000034 method Methods 0.000 description 133
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 53
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 52
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 50
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 43
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 40
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 34
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- ZLELVYGLZLGIOL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-3-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(C#C[Si](C)(C)C)=C1Cl ZLELVYGLZLGIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 22
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 18
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WXTHSZPWFGRTRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-3-ethynylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(C#C)=C1Cl WXTHSZPWFGRTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ACKIVQFMUDRNPN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-5-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=C(N)C=C1Cl ACKIVQFMUDRNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 16
- VVAWTMCQDSSJEJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1Cl VVAWTMCQDSSJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CQSSRBOFSLAKTQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methyl-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=C(Cl)C2=C1NC=C2 CQSSRBOFSLAKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 14
- UPSLUSZCJZGFEL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-3-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(I)=C1Cl UPSLUSZCJZGFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 13
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 12
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 12
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 12
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 12
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 11
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 10
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101001098175 Homo sapiens P2X purinoceptor 7 Proteins 0.000 description 9
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 8
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 8
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 8
- AMZMQXJQIYKBJU-UHFFFAOYSA-N iodo benzoate Chemical compound IOC(=O)C1=CC=CC=C1 AMZMQXJQIYKBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 8
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 8
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 7
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 7
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 7
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 7
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 7
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 7
- DSHBGNPOIBSIOQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl DSHBGNPOIBSIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WCYBAQSGDZTVKR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethanamine Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(CN)N1CCOCC1 WCYBAQSGDZTVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 6
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 6
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 6
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 6
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane Substances CC1(C)OB(C=C)OC1(C)C DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FHUAWLXRZHUYCG-UHFFFAOYSA-N 5-(1-cyclopentyloxy-2-nitroethyl)-2-methylpyrimidine Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(C[N+]([O-])=O)OC1CCCC1 FHUAWLXRZHUYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 5
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 5
- AIZLRIDXANSXBV-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridin-3-yl)-2-cyclohexylideneacetonitrile Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1C(C#N)=C1CCCCC1 AIZLRIDXANSXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDNGFGDOBCFYID-UHFFFAOYSA-N 5-(1-cyclohexyloxy-2-nitroethyl)-2-methylpyrimidine Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(C[N+]([O-])=O)OC1CCCCC1 KDNGFGDOBCFYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 4
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 4
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 4
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 4
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- KTKSHXJDIOBIKR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1C KTKSHXJDIOBIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLLIGPMLEFXSPO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpyrimidin-5-yl)acetonitrile Chemical compound CC1=NC=C(CC#N)C=N1 HLLIGPMLEFXSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCBSQZKVNHHGIT-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyloxy-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethanamine Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(CN)OC1CCCC1 HCBSQZKVNHHGIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDLOYSJWSOBGIC-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethyl-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=C(C)C2=C1NC=C2 PDLOYSJWSOBGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJMFLOKQHIYMPL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methoxy-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C(Cl)C2=C1NC=C2 YJMFLOKQHIYMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WIWHMYNAHOAOCY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-morpholin-4-ylethyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(N1CCOCC1)CNC(=O)C1=CC=C(NC=C2)C2=C1C WIWHMYNAHOAOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 3
- RXHAFTGQGRPHDD-UHFFFAOYSA-N Cc1ncc(cn1)C(CNC(=O)c1cc(C)c2[nH]ccc2c1Cl)N1CCOCC1 Chemical compound Cc1ncc(cn1)C(CNC(=O)c1cc(C)c2[nH]ccc2c1Cl)N1CCOCC1 RXHAFTGQGRPHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHQFQJPGHRRKCC-UHFFFAOYSA-N Cc1ncc(cn1)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCOCC1 Chemical compound Cc1ncc(cn1)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCOCC1 VHQFQJPGHRRKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 3
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 3
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 3
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 3
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 3
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- ULHRKLSNHXXJLO-UHFFFAOYSA-L Yo-Pro-1 Chemical compound [I-].[I-].C1=CC=C2C(C=C3N(C4=CC=CC=C4O3)C)=CC=[N+](CCC[N+](C)(C)C)C2=C1 ULHRKLSNHXXJLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 3
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 208000030062 persistent idiopathic facial pain Diseases 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 3
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 3
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 230000009155 sensory pathway Effects 0.000 description 3
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXFDVKDUAZFNQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-(oxan-4-yl)ethanamine Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(CN)C1CCOCC1 JXFDVKDUAZFNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNSSMFXTNRMOFX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-(oxan-4-yloxy)ethanamine Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(CN)OC1CCOCC1 DNSSMFXTNRMOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTYDCKGKVCARP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-pentan-3-yloxyethanamine Chemical compound CCC(CC)OC(CN)C1=CN=C(C)N=C1 BMTYDCKGKVCARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCUHKIVLOBELES-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridin-3-yl)-4-methylpent-2-enenitrile Chemical compound CC(C)C=C(C#N)c1ccc(Cl)nc1 YCUHKIVLOBELES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJBUQRCZNGCOJH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridin-3-yl)-4-methylpentan-1-amine Chemical compound CC(C)CC(CN)C1=CC=C(Cl)N=C1 AJBUQRCZNGCOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLGUCBUETMYJTB-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridin-3-yl)acetonitrile Chemical group ClC1=CC=C(CC#N)C=N1 BLGUCBUETMYJTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXNWRLZCIKQHNA-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyloxy-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethanamine Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(CN)OC1CCCCC1 PXNWRLZCIKQHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHYBTWUOADGDBU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethanamine Chemical compound CCOC(CN)C1=CN=C(C)N=C1 JHYBTWUOADGDBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZBYFKFPKYPBFG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(2-nitro-1-pentan-3-yloxyethyl)pyrimidine Chemical group CCC(CC)OC(C[N+]([O-])=O)C1=CN=C(C)N=C1 BZBYFKFPKYPBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQERMZRCMNSNCG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(2-nitroethenyl)pyrimidine Chemical compound Cc1ncc(C=C[N+]([O-])=O)cn1 YQERMZRCMNSNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEINETSKRAZANU-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(SC)=CC2=C1 SEINETSKRAZANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YVVXDBACUPMBDH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,5-dimethylbenzonitrile Chemical group CC1=CC(C#N)=C(C)C=C1N YVVXDBACUPMBDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSIUJJSJSKLYOM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chloro-3-ethynyl-5-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=C(Cl)C(C#C)=C1N LSIUJJSJSKLYOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMKRIFUBPIOHKL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chloro-3-iodo-5-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=C(Cl)C(I)=C1N BMKRIFUBPIOHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYVZCHHGIJFXSP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-ethynyl-2,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=C(C)C(C#C)=C1N WYVZCHHGIJFXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSPWLQOJUAFHKL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(3-methoxypropyl)-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound COCCCC1=CC(C(O)=O)=C(Cl)C2=C1NC=C2 GSPWLQOJUAFHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNWYYNISHYQRDH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-ethoxy-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound CCOC1=CC(C#N)=C(Cl)C2=C1NC=C2 FNWYYNISHYQRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQCQEAHJUFPING-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-ethoxy-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC(C(O)=O)=C(Cl)C2=C1NC=C2 UQCQEAHJUFPING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 206010033646 Acute and chronic pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 208000035939 Alveolitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ASUSLKVOTPUROZ-UHFFFAOYSA-M C[Zn]Cl Chemical compound C[Zn]Cl ASUSLKVOTPUROZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CWSVCYMQEXFJLE-UHFFFAOYSA-N Cc1ncc(cn1)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCC(F)(F)CC1 Chemical compound Cc1ncc(cn1)C(CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCC(F)(F)CC1 CWSVCYMQEXFJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 2
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 2
- CGNWSGCBNDXVMO-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=N1)C(=C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C#N Chemical compound ClC1=CC=C(C=N1)C(=C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C#N CGNWSGCBNDXVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 206010053776 Eosinophilic cellulitis Diseases 0.000 description 2
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 2
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027445 Farmer Lung Diseases 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 208000003695 Histiocytic Necrotizing Lymphadenitis Diseases 0.000 description 2
- 206010069070 Histiocytic necrotising lymphadenitis Diseases 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061246 Intervertebral disc degeneration Diseases 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical group CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015282 Kikuchi-Fujimoto disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 2
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241001420836 Ophthalmitis Species 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 2
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 2
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 2
- 208000008526 Wells syndrome Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000004984 autoimmune cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 208000024883 bone remodeling disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 208000037329 crystal arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 2
- 238000007366 cycloisomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 2
- 238000005831 deiodination reaction Methods 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- OUXAMGADSWZSFV-UHFFFAOYSA-N ethynyl benzoate Chemical group C#COC(=O)C1=CC=CC=C1 OUXAMGADSWZSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000022195 farmer lung disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N indole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 2
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004501 isothiazol-5-yl group Chemical group S1N=CC=C1* 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- IYVZOLLRWMIINF-UHFFFAOYSA-N methyl 4,7-difluoro-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C2NC=CC2=C1F IYVZOLLRWMIINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGXXUWOCFXHKIM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamido-5-chloro-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=C(NC(C)=O)C=C1OS(=O)(=O)C(F)(F)F LGXXUWOCFXHKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJQFHXRCQAMCOY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamido-5-chloro-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=C(NC(C)=O)C=C1C SJQFHXRCQAMCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZLDFBLLAGXFEO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2,5-difluoro-3-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C(N)C(I)=C1F CZLDFBLLAGXFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWYRCJNPQALZMW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2,6-dichloro-3-ethynylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(Cl)C=C(N)C(C#C)=C1Cl LWYRCJNPQALZMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEEFTGAVNMWLEB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-3-iodo-5-(2-methylpropyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(CC(C)C)=C(N)C(I)=C1Cl FEEFTGAVNMWLEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWODIMKNWYAOGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-3-iodo-5-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C#C[Si](C)(C)C)=C(N)C(I)=C1Cl AWODIMKNWYAOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTHHUQUHZRGPMQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-3-iodo-5-(3-methoxypropyl)benzoate Chemical compound COCCCC1=CC(C(=O)OC)=C(Cl)C(I)=C1N LTHHUQUHZRGPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDYHKMHBQMMMGY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-3-iodo-5-propylbenzoate Chemical compound CCCC1=CC(C(=O)OC)=C(Cl)C(I)=C1N VDYHKMHBQMMMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRLFZLGGUFRIJN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-5-(2-methylpropyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(CC(C)C)=C(N)C=C1Cl IRLFZLGGUFRIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXGZAGHHSAGKPK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-ethynyl-2,5-difluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C(N)C(C#C)=C1F HXGZAGHHSAGKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPESFYJYHPIAFV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-ethynyl-5-methyl-2-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=C(N)C(C#C)=C1C(F)(F)F LPESFYJYHPIAFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLDODEQZFTVVTD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-iodo-5-methyl-2-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=C(N)C(I)=C1C(F)(F)F KLDODEQZFTVVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WITOZYAQTJCMOW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-5-iodo-2-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=C(N)C=C1C(F)(F)F WITOZYAQTJCMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZARRHQDAHBGTGV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-5-methyl-2-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=C(N)C=C1C(F)(F)F ZARRHQDAHBGTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQESGBDRTUKSBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2-methyl-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1Cl DQESGBDRTUKSBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMVZYOORLAUGPB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-7-methyl-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=C2NC=CC2=C1Cl MMVZYOORLAUGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEKQLDYHGMGTRZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-acetyl-4-amino-2-chloro-3-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(C)=O)=C(N)C(I)=C1Cl SEKQLDYHGMGTRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N methylboronic acid Chemical group CB(O)O KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 206010063344 microscopic polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010403 panophthalmitis Diseases 0.000 description 2
- 208000012111 paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 210000001738 temporomandibular joint Anatomy 0.000 description 2
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 2
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 2
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEPJPYNDFSOARB-UHFFFAOYSA-N tris(4-fluorophenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1P(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 GEPJPYNDFSOARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDJQCHVMABBNQW-MIXQCLKLSA-L (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene;rhodium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Rh].[Rh].C\1C\C=C/CC\C=C/1.C\1C\C=C/CC\C=C/1 PDJQCHVMABBNQW-MIXQCLKLSA-L 0.000 description 1
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UKFADLGENFFWHR-UHFFFAOYSA-N (Methylthio)acetone Chemical compound CSCC(C)=O UKFADLGENFFWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCNSBFDGXBKAKB-UHFFFAOYSA-N (methylsulfanyl)acetaldehyde Chemical compound CSCC=O NCNSBFDGXBKAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVOAQLUDKIFSNB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-2-methylsulfanylethane Chemical compound COC(OC)CSC DVOAQLUDKIFSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IZUKQUVSCNEFMJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dinitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IZUKQUVSCNEFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOEGAUQOUICRPI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methoxy-2-methyl-5-nitrobenzene 4-chloro-5-methyl-2-nitrophenol Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1C)O)[N+](=O)[O-].ClC1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])OC)C HOEGAUQOUICRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPXYPCXTZGRRTQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methoxy-2-methyl-5-nitrobenzene;2-chloro-5-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C)=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O.COC1=CC(C(O)=O)=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O XPXYPCXTZGRRTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUMPNUYDJBTNO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 JZUMPNUYDJBTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000005987 1-oxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N 2'-Hydroxyacetanilide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1O ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- GPTNSBLYGCZJQV-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoro-4-nitrobenzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1F GPTNSBLYGCZJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMNDTAIPYOTMLD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)-2-methylpropane Chemical group CC(C)(C)OCCBr FMNDTAIPYOTMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODMPLYEFOBCMY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-(oxan-4-ylidene)acetonitrile Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(C#N)=C1CCOCC1 FODMPLYEFOBCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIDJVWIWZPDPQU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethanamine Chemical compound CC1=NC=C(CCN)C=N1 WIDJVWIWZPDPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWQGNVIIFBGFC-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)ethanamine Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(CN)C1CCC(F)(F)CC1 FEWQGNVIIFBGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRBKIKHNHHXLGG-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluorocyclohexylidene)-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)acetonitrile Chemical group C1=NC(C)=NC=C1C(C#N)=C1CCC(F)(F)CC1 LRBKIKHNHHXLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIPYQPLKLANFDV-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridin-3-yl)-2-cyclohexylethanamine Chemical compound C=1C=C(Cl)N=CC=1C(CN)C1CCCCC1 HIPYQPLKLANFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZMADPOGYCRPAI-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-4-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1CCOCC1 BZMADPOGYCRPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHDAGVGRAVWMOP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-iodobenzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC(I)=C1Cl RHDAGVGRAVWMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEBYSTBEDVQOTK-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-5-iodobenzoate Chemical group [O-]C(=O)C1=CC(I)=CC=C1Cl GEBYSTBEDVQOTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OJMMHUJTCVSTMS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O OJMMHUJTCVSTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFACYWDPMNWMIW-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylethanamine Chemical compound NCCC1CCCCC1 HFACYWDPMNWMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXCYBTVSPGQRCM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical group COC1=CC(C(O)=O)=C(F)C=C1[N+]([O-])=O JXCYBTVSPGQRCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REDSLTKMNCCQBC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methoxybenzoic acid Chemical group COC1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1 REDSLTKMNCCQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKXGQDRGHQJBGT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[2-nitro-1-(oxan-4-yloxy)ethyl]pyrimidine Chemical group C1=NC(C)=NC=C1C(C[N+]([O-])=O)OC1CCOCC1 DKXGQDRGHQJBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylboronic acid Chemical compound CC(C)CB(O)O ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUAYDERMVQWIJD-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n,6-trimethyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CN(C)C1=NC(C)=NC(N)=N1 DUAYDERMVQWIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPMDPDAFINLIV-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethanol Chemical compound OCC[N+]([O-])=O KIPMDPDAFINLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCMQAQOGUZIBEN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methoxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(C)C(C(O)=O)=C1 HCMQAQOGUZIBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNWVGFBSSOUMNT-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-pyrimidin-5-ylpentan-1-amine Chemical compound CCC(CC)C(CN)C1=CN=CN=C1 SNWVGFBSSOUMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- KVBWBCRPWVKFQT-UHFFFAOYSA-N 3-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(I)=C1 KVBWBCRPWVKFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLXSUMLEPNAZFK-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C#N)=C1 KLXSUMLEPNAZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyprop-1-yne Chemical compound COCC#C YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-one Chemical group FC1(F)CCC(=O)CC1 NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIEGLCQQOIBCGN-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=C2NC=CC2=C1Cl FIEGLCQQOIBCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHYIAJVRLBHDSB-UHFFFAOYSA-N 4,7-difluoro-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C2NC=CC2=C1F NHYIAJVRLBHDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMEQMFOLTPPBPV-UHFFFAOYSA-N 4-(1-cyclopentyloxy-2-nitroethyl)-2-methylpyrimidine Chemical group C1(CCCC1)OC(C[N+](=O)[O-])C1=NC(=NC=C1)C HMEQMFOLTPPBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCICYRNWIGDQA-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,2-oxazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CON=C1 LXCICYRNWIGDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUGAQDZAJWJPFW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,5-dimethylbenzonitrile 4-bromo-2,5-dimethylaniline Chemical compound BrC1=CC(=C(N)C=C1C)C.NC1=CC(=C(C#N)C=C1C)C AUGAQDZAJWJPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMVHEVZYTGHASE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical group NC1=CC=C(C(O)=O)C(C(F)(F)F)=C1 AMVHEVZYTGHASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUTVINIDIPOLEO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chloro-3-iodobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1I PUTVINIDIPOLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHGWZVSXRFBPNJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chloro-5-methoxybenzoic acid Chemical group COC1=CC(C(O)=O)=C(Cl)C=C1N YHGWZVSXRFBPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBDUKNCPOPMRJQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 MBDUKNCPOPMRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTNFTHJCXAFINS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chlorobenzoic acid methyl 4-amino-2-chlorobenzoate Chemical compound NC1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)Cl.NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl YTNFTHJCXAFINS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYUGUFPIFYYJEU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-iodo-2,5-dimethylbenzonitrile Chemical group CC1=CC(C#N)=C(C)C(I)=C1N IYUGUFPIFYYJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGPUYHOJFECSK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1Cl DTGPUYHOJFECSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKPLDAICBPPDCR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(2-hydroxyethoxy)-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound OCCOC1=CC(C(O)=O)=C(Cl)C2=C1NC=C2 BKPLDAICBPPDCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUBEZPWFUDHSQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(2-hydroxypropan-2-yl)-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(O)C1=CC(C(O)=O)=C(Cl)C2=C1NC=C2 ASUBEZPWFUDHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRXHPYSTUIGKW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(2-methylpropyl)-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC(C(O)=O)=C(Cl)C2=C1NC=C2 NPRXHPYSTUIGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALBZTFDXHNPQJJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-ethyl-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC(C(O)=O)=C(Cl)C2=C1NC=C2 ALBZTFDXHNPQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DORZOMQWMNDWKM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methyl-3-methylsulfanyl-1H-indole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(Cl)=C2C(SC)=CNC2=C1C DORZOMQWMNDWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFWDHJUMHTTBA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-propyl-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=CC(C(O)=O)=C(Cl)C2=C1NC=C2 BEFWDHJUMHTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGGHUUWUQKJVQF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-N-(2-piperidin-4-yl-2-pyridin-3-ylethyl)-1H-indole-5-carboxamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Clc1c(ccc2[nH]ccc12)C(=O)NCC(C1CCNCC1)c1cccnc1 KGGHUUWUQKJVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKXYNSZZKJIUEF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound CCC1=C(C(O)=O)C=CC2=C1C=CN2 WKXYNSZZKJIUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKQGLXMAANWXHN-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-7-methoxy-1-methylindole Chemical compound COC1=CC=C(F)C2=C1N(C)C=C2 IKQGLXMAANWXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIPBRMVVUBFSLS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-7-methoxy-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C(F)C2=C1NC=C2 VIPBRMVVUBFSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- ZBMMTPKGCAXYDD-UHFFFAOYSA-N 5-(1-ethoxy-2-nitroethyl)-2-methylpyrimidine Chemical group CCOC(C[N+]([O-])=O)C1=CN=C(C)N=C1 ZBMMTPKGCAXYDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEDJTEXNSTUKHW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC=C(Br)C=N1 NEDJTEXNSTUKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEIGETRPPZVBHT-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-4-nitroaniline Chemical compound COC1=CC(N)=C(C)C=C1[N+]([O-])=O PEIGETRPPZVBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGKYHGDVUJUNOW-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzoic acid Chemical group COC1=CC(C(O)=O)=C(C)C=C1[N+]([O-])=O ZGKYHGDVUJUNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXSATSPHVBUHSX-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzoic acid 5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzonitrile Chemical compound COC=1C(=CC(=C(C#N)C1)C)[N+](=O)[O-].COC=1C(=CC(=C(C(=O)O)C1)C)[N+](=O)[O-] KXSATSPHVBUHSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRJWNFQMZBQCRT-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-4-nitrobenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=C(C)C=C1[N+]([O-])=O NRJWNFQMZBQCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(Cl)=CC=C21 WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUQBFNOFCVRSHZ-UHFFFAOYSA-N 7-acetyl-4-chloro-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(Cl)C2=C1NC=C2 PUQBFNOFCVRSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQAPYJPPVWBPMJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methyl-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=C(Cl)C2=C1C=CN2 YQAPYJPPVWBPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZLQQUPMKMRXLH-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,4-dimethylindole Chemical compound CN1C=CC2=C(C=CC(=C12)OC)C PZLQQUPMKMRXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUSCMHDSXJKMOS-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-methyl-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C(C)C2=C1NC=C2 WUSCMHDSXJKMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTBZWAVVDSPEF-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-4-(trifluoromethyl)-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=C(C(F)(F)F)C2=C1NC=C2 KZTBZWAVVDSPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010000748 Acute febrile neutrophilic dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010068172 Anal pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 206010002921 Aortitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010056377 Bone tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VBABTRUFXYDIMW-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(N)C=C1C)C.NC1=CC(=C(C#N)C=C1OC)Cl Chemical compound BrC1=CC(=C(N)C=C1C)C.NC1=CC(=C(C#N)C=C1OC)Cl VBABTRUFXYDIMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VQZOAYUBOXWFTQ-UHFFFAOYSA-N C(=C)C1=C2C=CNC2=CC=C1C(=O)OC.C(C)C1=C2C=CNC2=CC=C1C(=O)OC Chemical compound C(=C)C1=C2C=CNC2=CC=C1C(=O)OC.C(C)C1=C2C=CNC2=CC=C1C(=O)OC VQZOAYUBOXWFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSNVWMODXOPFCD-UHFFFAOYSA-N C(C)Br.C(C)(C)(C)OCCOC=1C=C(C(=C2C=CNC12)Cl)C#N Chemical group C(C)Br.C(C)(C)(C)OCCOC=1C=C(C(=C2C=CNC12)Cl)C#N HSNVWMODXOPFCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAHQKTOLUFLNTB-UHFFFAOYSA-N C(C)C(=C(C#N)C=1C=NC=NC1)CC.O1CCC(CC1)=C(C#N)C=1C=NC(=NC1)C.C(C)C(C(CN)C=1C=NC=NC1)CC Chemical group C(C)C(=C(C#N)C=1C=NC=NC1)CC.O1CCC(CC1)=C(C#N)C=1C=NC(=NC1)C.C(C)C(C(CN)C=1C=NC=NC1)CC PAHQKTOLUFLNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBDYGEGRCKKJNH-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)O.C(C)OC(C[N+](=O)[O-])C=1C=NC(=NC1)C Chemical group C1(CCCC1)O.C(C)OC(C[N+](=O)[O-])C=1C=NC(=NC1)C LBDYGEGRCKKJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDHYERPSMVLOX-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)OC(C[N+](=O)[O-])C=1C=NC(=NC1)C.C1(CCCC1)OC(CN)C=1C=NC(=NC1)C Chemical compound C1(CCCC1)OC(C[N+](=O)[O-])C=1C=NC(=NC1)C.C1(CCCC1)OC(CN)C=1C=NC(=NC1)C IEDHYERPSMVLOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUDDIOJBERTRJF-UHFFFAOYSA-N CC(CB(O)O)C.NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1CCC)Cl Chemical compound CC(CB(O)O)C.NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1CCC)Cl FUDDIOJBERTRJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIYTWAXZUGCDBL-UHFFFAOYSA-N CC1=C2C=CNC2=C(C=C1C#N)C.C(C)(C)(C)OCCOC=1C=C(C(=C2C=CNC12)Cl)C(=O)O Chemical compound CC1=C2C=CNC2=C(C=C1C#N)C.C(C)(C)(C)OCCOC=1C=C(C(=C2C=CNC12)Cl)C(=O)O GIYTWAXZUGCDBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZNHFPMEHKEQKS-UHFFFAOYSA-N CC1=C2C=CNC2=C(C=C1C#N)C.CC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)O)C Chemical compound CC1=C2C=CNC2=C(C=C1C#N)C.CC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)O)C NZNHFPMEHKEQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITWRKMPFEUWWCR-UHFFFAOYSA-N CC1=C2C=CNC2=C(C=C1C#N)C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)O)OCC Chemical compound CC1=C2C=CNC2=C(C=C1C#N)C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)O)OCC ITWRKMPFEUWWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCVIZEWAHRKWRB-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(Cl)C2=C1C=CN2C Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C2=C1C=CN2C DCVIZEWAHRKWRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZDKGOOLNPKNR-UHFFFAOYSA-N CC1=NC=C(C=N1)C(C[N+](=O)[O-])O.CC1=NC=C(C=N1)C=C[N+](=O)[O-] Chemical compound CC1=NC=C(C=N1)C(C[N+](=O)[O-])O.CC1=NC=C(C=N1)C=C[N+](=O)[O-] JSZDKGOOLNPKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYFAOTMRLZRYTD-UHFFFAOYSA-N CC1=NC=C(C=N1)C=O.CC1=NC=C(C=N1)C(C[N+](=O)[O-])O Chemical compound CC1=NC=C(C=N1)C=O.CC1=NC=C(C=N1)C(C[N+](=O)[O-])O OYFAOTMRLZRYTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYJWVCUYFVURSQ-SFHVURJKSA-N CC1=NC=C(C=N1)[C@H](CNC(=O)C=1C(=C2C=CNC2=C(C1)OCC)Cl)N1CCOCC1 Chemical compound CC1=NC=C(C=N1)[C@H](CNC(=O)C=1C(=C2C=CNC2=C(C1)OCC)Cl)N1CCOCC1 SYJWVCUYFVURSQ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- BIPHNVFWWCBKON-UHFFFAOYSA-N CN1C=CC2=C(C=CC(=C12)C(C)=O)Cl Chemical compound CN1C=CC2=C(C=CC(=C12)C(C)=O)Cl BIPHNVFWWCBKON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMRJGXFFUOXZIO-UHFFFAOYSA-N CN1C=CC2=C(C=CC(=C12)CC(C)C)Cl Chemical compound CN1C=CC2=C(C=CC(=C12)CC(C)C)Cl VMRJGXFFUOXZIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTFQBHQBYUIXEL-UHFFFAOYSA-N CN1C=CC2=C(C=CC(=C12)CCC)Cl Chemical compound CN1C=CC2=C(C=CC(=C12)CCC)Cl RTFQBHQBYUIXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLNXKNCVFXYDU-UHFFFAOYSA-N CN1C=CC2=C(C=CC(=C12)OC)Cl Chemical compound CN1C=CC2=C(C=CC(=C12)OC)Cl AJLNXKNCVFXYDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQSJFVQJGSCVMN-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C#N)C=CC=C1C#C[Si](C)(C)C Chemical group COC1=C(C#N)C=CC=C1C#C[Si](C)(C)C NQSJFVQJGSCVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTHUTOIWKQITGR-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC(=C(C(=O)OC)C1)C)[N+](=O)[O-].NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1F)F Chemical group COC=1C(=CC(=C(C(=O)OC)C1)C)[N+](=O)[O-].NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1F)F LTHUTOIWKQITGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOIJRHXTKOOTHW-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC(=C(C(=O)OC)C1)C)[N+](=O)[O-].NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1OC)C Chemical compound COC=1C(=CC(=C(C(=O)OC)C1)C)[N+](=O)[O-].NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1OC)C DOIJRHXTKOOTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSFBLSVHJHDARA-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC(=C(C(=O)OC)C1)C)[N+](=O)[O-].NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1OC)F Chemical compound COC=1C(=CC(=C(C(=O)OC)C1)C)[N+](=O)[O-].NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1OC)F LSFBLSVHJHDARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZDPBABCUWRQEB-UHFFFAOYSA-N COCCCOC(=O)C=1C=C2C=CNC2=CC1 Chemical compound COCCCOC(=O)C=1C=C2C=CNC2=CC1 ZZDPBABCUWRQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZQDVOYFRLNONA-UHFFFAOYSA-N Cc1c(Cl)cc(cc1Cl)[N+]([O-])=O.OC(=O)c1c(Cl)cc(cc1Cl)[N+]([O-])=O Chemical compound Cc1c(Cl)cc(cc1Cl)[N+]([O-])=O.OC(=O)c1c(Cl)cc(cc1Cl)[N+]([O-])=O YZQDVOYFRLNONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCWCFNJUQRPWDO-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=O)O)C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])Cl.ClC1=C(C(=O)OC)C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])Cl Chemical compound ClC1=C(C(=O)O)C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])Cl.ClC1=C(C(=O)OC)C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])Cl PCWCFNJUQRPWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIFCRLFRFASGOT-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=O)OC)C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])Cl.NC1=CC(=C(C(=O)OC)C(=C1)Cl)Cl Chemical compound ClC1=C(C(=O)OC)C(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])Cl.NC1=CC(=C(C(=O)OC)C(=C1)Cl)Cl CIFCRLFRFASGOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VURDFHZDJHXYFR-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=O)OC)C=C(C(=C1)NN)I.ClC1=C2C(=C(NC2=C(C=C1C(=O)OC)I)C)SC Chemical compound ClC1=C(C(=O)OC)C=C(C(=C1)NN)I.ClC1=C2C(=C(NC2=C(C=C1C(=O)OC)I)C)SC VURDFHZDJHXYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCGVCRYIVDUGQQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C)SC.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C Chemical compound ClC1=C2C(=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C)SC.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C OCGVCRYIVDUGQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQTSMQPKWCNXDA-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)I)SC.ClC1=C2C(=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C)SC Chemical compound ClC1=C2C(=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)I)SC.ClC1=C2C(=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C)SC MQTSMQPKWCNXDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYUGSBJEGVJWIO-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C#N)O.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C#N)OCC Chemical compound ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C#N)O.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C#N)OCC SYUGSBJEGVJWIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PANNSDSIVQRARE-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C#N)OC.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C#N)O Chemical compound ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C#N)OC.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C#N)O PANNSDSIVQRARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJVSUEZXIWUTMY-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)O)C.C(C)C1=C2C=CNC2=CC=C1C(=O)O Chemical compound ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)O)C.C(C)C1=C2C=CNC2=CC=C1C(=O)O PJVSUEZXIWUTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBSAKHXXHATLKK-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.C(C)(=O)C=1C=C(C(=C2C=CNC12)Cl)C(=O)O Chemical compound ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.C(C)(=O)C=1C=C(C(=C2C=CNC12)Cl)C(=O)O RBSAKHXXHATLKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCKRRFTJVUKOD-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.CC1=C2C=CNC2=CC=C1C(=O)O Chemical compound ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.CC1=C2C=CNC2=CC=C1C(=O)O PBCKRRFTJVUKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFKGRRVNVXOVRJ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.COC=1C=C(C(=C2C=CNC12)C)C(=O)O Chemical compound ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.COC=1C=C(C(=C2C=CNC12)C)C(=O)O JFKGRRVNVXOVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSERMUZYXOBZBD-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)O)CC Chemical compound ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)O)CC BSERMUZYXOBZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQJRCJBQUWZCMU-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)O)CC(C)C Chemical compound ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)O)CC(C)C YQJRCJBQUWZCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGNFWPEYXKCCA-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)O)CCC Chemical compound ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)O)CCC HMGNFWPEYXKCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFOIYXTIQQJKD-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)O)CCCOC Chemical compound ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)O)CCCOC RIFOIYXTIQQJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSKSFNYQUGKRHV-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)O)OC Chemical compound ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)O)OC NSKSFNYQUGKRHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPGXQCYLWLWDNS-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.ClC1=C2C=CNC2=CC(=C1C(=O)O)Cl Chemical compound ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.ClC1=C2C=CNC2=CC(=C1C(=O)O)Cl SPGXQCYLWLWDNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUDXJBVZOBTTQQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.ClC=1C=C(C(=C2C=CNC12)C)C(=O)O Chemical compound ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.ClC=1C=C(C(=C2C=CNC12)C)C(=O)O PUDXJBVZOBTTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSKADPPFWVTVFJ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.FC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)O)F Chemical compound ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.FC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)O)F PSKADPPFWVTVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITQZNSGLNXRGFQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.FC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)O)OC Chemical compound ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)C.FC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)O)OC ITQZNSGLNXRGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMJAWHGELGWBNJ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C=CNC2=CC=C1C(=O)OC.ClC1=C2C=C(NC2=CC=C1C(=O)O)C Chemical compound ClC1=C2C=CNC2=CC=C1C(=O)OC.ClC1=C2C=C(NC2=CC=C1C(=O)O)C RMJAWHGELGWBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTCWGBVBYQYRGF-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=N1)C(C#N)=C1CCCCC1.ClC1=CC=C(C=N1)C(CN)C1CCCCC1 Chemical compound ClC1=CC=C(C=N1)C(C#N)=C1CCCCC1.ClC1=CC=C(C=N1)C(CN)C1CCCCC1 KTCWGBVBYQYRGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009248 Congenital Hip Dislocation Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 108010091326 Cryoglobulins Proteins 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011793 Cystitis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019872 Drug Eruptions Diseases 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010065563 Eosinophilic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- QQNSFELZHHMMNU-MRXNPFEDSA-N FC(F)(F)c1ncc(cn1)[C@@H](CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCOCC1 Chemical group FC(F)(F)c1ncc(cn1)[C@@H](CNC(=O)c1ccc2[nH]ccc2c1Cl)N1CCOCC1 QQNSFELZHHMMNU-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- GZTRLNJCCLQZTI-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])F.FC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])OC Chemical compound FC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])F.FC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])OC GZTRLNJCCLQZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 description 1
- BQAUORJRMONBQM-UHFFFAOYSA-N Fc1cc(F)c(C(CNC(=O)c2ccc3[nH]ccc3c2Cl)N2CCOCC2)c(F)c1 Chemical compound Fc1cc(F)c(C(CNC(=O)c2ccc3[nH]ccc3c2Cl)N2CCOCC2)c(F)c1 BQAUORJRMONBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032678 Fixed drug eruption Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006355 Gassman indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000005232 Glossitis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 238000006842 Henry reaction Methods 0.000 description 1
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- QQNSFELZHHMMNU-INIZCTEOSA-N N1(CCOCC1)[C@@H](CNC(=O)C=1C(=C2C=CNC2=CC1)Cl)C=1C=NC(=NC1)C(F)(F)F Chemical compound N1(CCOCC1)[C@@H](CNC(=O)C=1C(=C2C=CNC2=CC1)Cl)C=1C=NC(=NC1)C(F)(F)F QQNSFELZHHMMNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BYHSSWTWFXVUME-UHFFFAOYSA-N N1=CN=CC(=C1)CC#N.C(C)C(=C(C#N)C=1C=NC=NC1)CC Chemical compound N1=CN=CC(=C1)CC#N.C(C)C(=C(C#N)C=1C=NC=NC1)CC BYHSSWTWFXVUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWLQEGXFIBPYLF-UHFFFAOYSA-N N1CCC(CC1)C(CNC(=O)C=1C(=C2C=CNC2=CC1)Cl)C=1C=NC=CC1.C(=O)O.CN1CCC(CC1)C(CNC(=O)C=1C(=C2C=CNC2=CC1)Cl)C=1C=NC=CC1 Chemical compound N1CCC(CC1)C(CNC(=O)C=1C(=C2C=CNC2=CC1)Cl)C=1C=NC=CC1.C(=O)O.CN1CCC(CC1)C(CNC(=O)C=1C(=C2C=CNC2=CC1)Cl)C=1C=NC=CC1 HWLQEGXFIBPYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNHKZIYJIUKDIA-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.C(C)(=O)C=1C=C(C(=C2C=CNC12)Cl)C(=O)OC Chemical compound NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.C(C)(=O)C=1C=C(C(=C2C=CNC12)Cl)C(=O)OC ZNHKZIYJIUKDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVEBDVKOGRYSJE-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.CC1=C2C=CNC2=C(C=C1C#N)C Chemical group NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.CC1=C2C=CNC2=C(C=C1C#N)C VVEBDVKOGRYSJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLWNQJPYVWNQRW-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.COC=1C=C(C(=C2C=CNC12)C)C(=O)OC Chemical compound NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.COC=1C=C(C(=C2C=CNC12)C)C(=O)OC FLWNQJPYVWNQRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWOHAJLQNPLURP-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C#N)OC Chemical group NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C#N)OC LWOHAJLQNPLURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPFMVHWEAHQPX-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)CC Chemical compound NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)CC BEPFMVHWEAHQPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DELDMIOTCMZDNW-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)CC(C)C Chemical compound NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)CC(C)C DELDMIOTCMZDNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGTBCSIEMDRKIC-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)CCC Chemical compound NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)CCC OGTBCSIEMDRKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUADMISDMKFRN-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)CCCOC Chemical compound NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)CCCOC NWUADMISDMKFRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHYZQZZAOBFSPW-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)OC Chemical compound NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.ClC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)OC YHYZQZZAOBFSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDVXFRUGDZTDKE-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.ClC1=C2C=CNC2=CC(=C1C(=O)OC)Cl Chemical compound NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.ClC1=C2C=CNC2=CC(=C1C(=O)OC)Cl WDVXFRUGDZTDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYTSCOPPSVMZAI-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.ClC1=C2C=CNC2=CC=C1C(=O)OC Chemical compound NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.ClC1=C2C=CNC2=CC=C1C(=O)OC HYTSCOPPSVMZAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRZQZKSWVMTTTR-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.ClC=1C=C(C(=C2C=CNC12)C)C(=O)OC Chemical compound NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.ClC=1C=C(C(=C2C=CNC12)C)C(=O)OC MRZQZKSWVMTTTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCLKQYUAWMWKQX-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.FC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)OC Chemical compound NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)C#C.FC1=C2C=CNC2=C(C=C1C(=O)OC)OC GCLKQYUAWMWKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWWWJOJECLPMOY-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)I.NC1=C(C(=C(C#N)C=C1C)C)C#C[Si](C)(C)C Chemical compound NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)I.NC1=C(C(=C(C#N)C=C1C)C)C#C[Si](C)(C)C KWWWJOJECLPMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGSIXGMNIJHCHC-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)I.NC1=C(C(=C(C#N)C=C1OC)Cl)C#C[Si](C)(C)C Chemical compound NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl)I.NC1=C(C(=C(C#N)C=C1OC)Cl)C#C[Si](C)(C)C AGSIXGMNIJHCHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUZRVAKZYAINMB-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1C#C)Cl)I.NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1CC)Cl)I Chemical compound NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1C#C)Cl)I.NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1CC)Cl)I IUZRVAKZYAINMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXDVESKQPAUNTH-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)Cl.COC=1C(=CC(=C(C(=O)OC)C1)C)[N+](=O)[O-] Chemical group NC1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)Cl.COC=1C(=CC(=C(C(=O)OC)C1)C)[N+](=O)[O-] ZXDVESKQPAUNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKTASKVBXLMACZ-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)Cl.FC1=C(C(=O)OC)C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])F Chemical compound NC1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)Cl.FC1=C(C(=O)OC)C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])F RKTASKVBXLMACZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDTYZZZYVZFAFQ-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)Cl.FC1=C(C(=O)OC)C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])OC Chemical group NC1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)Cl.FC1=C(C(=O)OC)C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])OC RDTYZZZYVZFAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBYRZPFYMVYBT-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)Cl.NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1OC)Cl Chemical compound NC1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)Cl.NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1OC)Cl NNBYRZPFYMVYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNDOKHMGCZIME-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl.NC1=C(C(=C(C#N)C=C1C)C)I Chemical compound NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl.NC1=C(C(=C(C#N)C=C1C)C)I AQNDOKHMGCZIME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNXQWEDQAGCZQK-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl.NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C(=C1)Cl)Cl)I Chemical compound NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl.NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C(=C1)Cl)Cl)I QNXQWEDQAGCZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTFNWSPWEKZDRL-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl.NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1Cl)C)I Chemical compound NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl.NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1Cl)C)I VTFNWSPWEKZDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNEAGKPDBPFLRD-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl.NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1OC)C)I Chemical compound NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl.NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1OC)C)I UNEAGKPDBPFLRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGXNEQUDCYUSZ-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl.NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1OC)F)I Chemical compound NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl.NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1OC)F)I YMGXNEQUDCYUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPALACQUGDEOFF-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl.NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1I)Cl Chemical compound NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1)Cl.NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1I)Cl FPALACQUGDEOFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIUNNXKWQNZNS-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1I)Cl.ClC1=C(C(=O)OC)C=C(C(=C1)NN)I Chemical compound NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1I)Cl.ClC1=C(C(=O)OC)C=C(C(=C1)NN)I VVIUNNXKWQNZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOYMNVAFESKQEY-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1I)Cl.NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1CC(C)C)Cl Chemical compound NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1I)Cl.NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1CC(C)C)Cl MOYMNVAFESKQEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNBNVVRHQFKSQY-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1OC)Cl.NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1OC)Cl)I Chemical compound NC1=CC(=C(C(=O)OC)C=C1OC)Cl.NC1=C(C(=C(C(=O)OC)C=C1OC)Cl)I YNBNVVRHQFKSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUSOUMICHRZON-UHFFFAOYSA-N NCC(C=1C=NC=CC1)=C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound NCC(C=1C=NC=CC1)=C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C XAUSOUMICHRZON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFAGLBVVIOGBJB-UHFFFAOYSA-N NCC(C=1C=NC=CC1)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound NCC(C=1C=NC=CC1)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C JFAGLBVVIOGBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- SNVWZBKXRVMZNI-UHFFFAOYSA-N O1CCC(CC1)=C(C#N)C=1C=NC(=NC1)C.FC1(CCC(CC1)C(CN)C=1C=NC(=NC1)C)F Chemical group O1CCC(CC1)=C(C#N)C=1C=NC(=NC1)C.FC1(CCC(CC1)C(CN)C=1C=NC(=NC1)C)F SNVWZBKXRVMZNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 208000004362 Penile Induration Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000020758 Peyronie disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010265 Sweet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010057970 Toxic skin eruption Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000025851 Undifferentiated connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017379 Undifferentiated connective tissue syndrome Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 208000035222 X-linked skeletal dysplasia-intellectual disability syndrome Diseases 0.000 description 1
- UQFKXBKAUDSORC-UHFFFAOYSA-N [Rh+].ClC1=CCCC=CCC1 Chemical compound [Rh+].ClC1=CCCC=CCC1 UQFKXBKAUDSORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 238000004115 adherent culture Methods 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- KYZHGEFMXZOSJN-UHFFFAOYSA-N benzoic acid isobutyl ester Natural products CC(C)COC(=O)C1=CC=CC=C1 KYZHGEFMXZOSJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N benzoic acid n-propyl ester Natural products CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 206010007604 cardiac sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000010353 central nervous system vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036319 cervical spondylosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 208000002849 chondrocalcinosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-PTQBSOBMSA-N cyclohexanol Chemical group O[13CH]1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-PTQBSOBMSA-N 0.000 description 1
- 125000002243 cyclohexanonyl group Chemical group *C1(*)C(=O)C(*)(*)C(*)(*)C(*)(*)C1(*)* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-HOSYLAQJSA-N cyclopentanol Chemical group O[13CH]1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-HOSYLAQJSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 208000018180 degenerative disc disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000014906 developmental dysplasia of the hip Diseases 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- RWMJRMPOKXSHHI-UHFFFAOYSA-N ethenylboron Chemical compound [B]C=C RWMJRMPOKXSHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- PAVZHTXVORCEHP-UHFFFAOYSA-N ethylboronic acid Chemical compound CCB(O)O PAVZHTXVORCEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 208000012587 fixed pigmented erythema Diseases 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 201000002802 hemorrhagic cystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009863 inflammatory diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000021600 intervertebral disc degenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XBUVRWIIEREYFL-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5-difluoro-4-nitrobenzoate Chemical group COC(=O)C1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1F XBUVRWIIEREYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMICQFYGYUNZNI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-5-methoxy-4-nitrobenzoate Chemical group COC(=O)C1=CC(OC)=C([N+]([O-])=O)C=C1F JMICQFYGYUNZNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPUWLFAVJSSHV-UHFFFAOYSA-N methyl 4,6-dichloro-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(Cl)C=C2NC=CC2=C1Cl FIPUWLFAVJSSHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGUSCVNQVVGRCH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2,5-difluoro-3-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C(N)C(C#C[Si](C)(C)C)=C1F IGUSCVNQVVGRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTYFGUAYRHEDNE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2,6-dichloro-3-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(Cl)C=C(N)C(C#C[Si](C)(C)C)=C1Cl YTYFGUAYRHEDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAKREFGYHHTPOR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2,6-dichloro-3-iodobenzoate Chemical group COC(=O)C1=C(Cl)C=C(N)C(I)=C1Cl VAKREFGYHHTPOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBMZQFQCPXVGJR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2,6-dichlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(Cl)C=C(N)C=C1Cl KBMZQFQCPXVGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYEKSDFYHAQYAM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1C(F)(F)F IYEKSDFYHAQYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWRPJMNKHVZCSU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-3,5-diiodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=C(N)C(I)=C1Cl VWRPJMNKHVZCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEIZYZURCLMVDY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-3-ethynyl-5-(2-methylpropyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(CC(C)C)=C(N)C(C#C)=C1Cl BEIZYZURCLMVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSBLGBBWOXKBM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-3-ethynyl-5-(3-methoxypropyl)benzoate Chemical compound COCCCC1=CC(C(=O)OC)=C(Cl)C(C#C)=C1N OVSBLGBBWOXKBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDCPTYPZZGTBDD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-3-ethynyl-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(N)C(C#C)=C1Cl SDCPTYPZZGTBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYORIYQUBCPKGG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-3-ethynyl-5-propylbenzoate Chemical compound CCCC1=CC(C(=O)OC)=C(Cl)C(C#C)=C1N ZYORIYQUBCPKGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZKRXCCFWMEJO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-3-iodo-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(N)C(I)=C1Cl HBZKRXCCFWMEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXBBKDDCVUWMDL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-5-(2-methylpropyl)-3-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(CC(C)C)=C(N)C(C#C[Si](C)(C)C)=C1Cl IXBBKDDCVUWMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDPAKHYTILKKQU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-5-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C#C[Si](C)(C)C)=C(N)C=C1Cl DDPAKHYTILKKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXYQWRVNJHJXLQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-5-(3-methoxyprop-1-ynyl)benzoate Chemical compound COCC#CC1=CC(C(=O)OC)=C(Cl)C=C1N MXYQWRVNJHJXLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QREIYIVFUDBPDI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-5-(3-methoxypropyl)-3-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate Chemical compound COCCCC1=CC(C(=O)OC)=C(Cl)C(C#C[Si](C)(C)C)=C1N QREIYIVFUDBPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFIWREINTUUYAA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-5-ethyl-3-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate Chemical group CCC1=CC(C(=O)OC)=C(Cl)C(C#C[Si](C)(C)C)=C1N OFIWREINTUUYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRJOOKLWJNDCL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-5-ethyl-3-iodobenzoate Chemical group CCC1=CC(C(=O)OC)=C(Cl)C(I)=C1N XCRJOOKLWJNDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRSDSJHJKHVDSP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-5-ethynyl-3-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C#C)=C(N)C(I)=C1Cl HRSDSJHJKHVDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYPIMJYDVMSQTN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-5-methoxy-3-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(N)C(C#C[Si](C)(C)C)=C1Cl UYPIMJYDVMSQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXTDGPPXGMTYEP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-5-methoxybenzoate Chemical group COC(=O)C1=CC(OC)=C(N)C=C1Cl SXTDGPPXGMTYEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZQAELHNXIBHME-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-5-propyl-3-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate Chemical compound CCCC1=CC(C(=O)OC)=C(Cl)C(C#C[Si](C)(C)C)=C1N UZQAELHNXIBHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAWBCPDAHSVAON-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-chloro-5-propylbenzoate Chemical compound CCCC1=CC(C(=O)OC)=C(Cl)C=C1N WAWBCPDAHSVAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBSKAGRMTMWKTP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-fluoro-3-iodo-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(N)C(I)=C1F JBSKAGRMTMWKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGNUSHMUMLGXAU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-fluoro-5-methoxy-3-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(N)C(C#C[Si](C)(C)C)=C1F RGNUSHMUMLGXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISGRJSIVUHGHRA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-ethynyl-2-fluoro-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(N)C(C#C)=C1F ISGRJSIVUHGHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQHZEDZJRWUHCF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-ethynyl-5-methoxy-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(N)C(C#C)=C1C KQHZEDZJRWUHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYAETWHJRRSNU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-iodo-5-methoxy-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(N)C(I)=C1C SBYAETWHJRRSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQFKKMSQKCLZTP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-5-chloro-2-methyl-3-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C#C[Si](C)(C)C)=C1C ZQFKKMSQKCLZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTENTTPHRBRPCJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-5-chloro-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1C CTENTTPHRBRPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTLILBGYYODWNA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-5-chloro-3-ethynyl-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C#C)=C1C MTLILBGYYODWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOFQPJKESULIN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-5-chloro-3-iodo-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C(I)=C1C AHOFQPJKESULIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPEQQSUWZCFCMO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-5-methoxy-2-methyl-3-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(N)C(C#C[Si](C)(C)C)=C1C HPEQQSUWZCFCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HACFSCLSBOOFTM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-5-methoxy-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C(N)C=C1C HACFSCLSBOOFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWUHKJQUNLXYRD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-7-iodo-3-methylsulfanyl-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=C2NC=C(SC)C2=C1Cl QWUHKJQUNLXYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URJUDIAHUIZFRQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethenyl-1h-indole-5-carboxylate Chemical group COC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1C=C URJUDIAHUIZFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFGKBPGOFJEGGH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-acetyl-4-amino-2-chloro-3-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(C)=O)=C(N)C(C#C[Si](C)(C)C)=C1Cl SFGKBPGOFJEGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTUWBCDBQWPVGE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-acetyl-4-amino-2-chloro-3-ethynylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(C)=O)=C(N)C(C#C)=C1Cl CTUWBCDBQWPVGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZONZIBYJJZECN-UHFFFAOYSA-N methyl 7-methyl-4-(trifluoromethyl)-1h-indole-5-carboxylate Chemical group COC(=O)C1=CC(C)=C2NC=CC2=C1C(F)(F)F AZONZIBYJJZECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N methyl pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC=C1 OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical group O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005961 oxazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 208000022719 perennial allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 210000002856 peripheral neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- JAQOMSTTXPGKTN-UHFFFAOYSA-N propylboronic acid Chemical compound CCCB(O)O JAQOMSTTXPGKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 208000025869 skeletal dysplasia-intellectual disability syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 201000003646 skin sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000003001 spinal tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000008409 synovial inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000003156 vasculitic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
Description
これらに限定されるものではない。さらに、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、敗血症性ショック、気管支炎、糸球体腎炎、過敏性腸症候群、皮膚損傷、肺気腫、肢帯型筋ジストロフィー2B型、線維症、滑膜炎、座瘡、膿疱症の症候群、アテローム性動脈硬化、火傷、脊髄損傷、骨化症 骨炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性細胞の増殖と転移、骨髄性白血病、糖尿病、外傷、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患並びに静脈瘤及び外傷等の末梢炎症性疾患及び自己免疫疾患はすべてP2X7チャンネルの関与が示されている例であるが、これらに限定されるものではない。加えて、最近の報告は、P2RX7と慢性、炎症性及び神経因性疼痛の関係を示唆している(Chessell、I.P.、Hatcher、J.P.ら、Pain、2005、114(3)、386−96)。概して、これらの知見は、神経シナプス伝達過程におけるP2X7受容体の役割、従って神経因性疼痛の新規な治療用ツールとしてのP2X7アンタゴニストの潜在的役割を示している。
1) 本発明は、式(I)のインドールカルボキサミド誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1はヘテロアリール又はアリール基を表し、これらの基は独立に未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C3)フルオロアルキル、(C1−C3)フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びフェノキシからなる群より独立に選択され;
R2は、
− ヘテロシクリルであって、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、(C1−C4)アルキルスルフォニル、及びハロゲンから独立に選択される、上記ヘテロシクリル;
− ヘテロシクリルオキシ;
− 未置換であるか又は1若しくは2個のハロゲンにより置換された(C3−C6)シクロアルキル;
− (C3−C6)シクロアルキルオキシ;
− N−(C3−C6)シクロアルキル−アミノ;
− N−(C3−C6)シクロアルキルメチル−アミノ;
− (C3−C6)アルキル;
− (C2−C6)アルコキシ;
− N−(C1−C4)アルキルアミノ;
− N,N−ジ−[(C1−C4)アルキル]−アミノ;又は
− N−アリールメチル−N−(C1−C4)アルキル−アミノ;
を表し;
R3は、水素又はハロゲンを表し;
R4は、水素、フルオロ、クロロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ−(C2−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)アルコキシ−(C2−C4)アルコキシを表し;
R5は、水素又は(C1−C4)アルキルを表し;
R6は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル又は(C1−C2)フルオロアルキルを表す。
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしている。特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用される。
ブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシが挙げられる。(C2−C6)アルコキシ基は、2〜6個の炭素原子を含む。(C2−C6)アルコキシ基の代表的な例としては、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンタ−1−イルオキシ、ペンタ−2−イルオキシ、ペンタ−3−イルオキシ、2−メチル−ブタ−1−イルオキシ、3−メチル−ブタ−1−イルオキシ、2−メチル−ブタ−2−イルオキシ、3−メチル−ブタ−2−イルオキシ、ヘキサ−1−イルオキシ、ヘキサ−2−イルオキシ、ヘキサ−3−イルオキシ、2−メチル−ペンタ−2−イルオキシ、3−メチル−ペンタ−2−イルオキシ、4−メチル−ペンタ−2−イルオキシ、2−メチル−ペンタ−3−イルオキシ、3−メチル−ペンタ−3−イルオキシ、2,3−ジメチル−ブタ−2−イルオキシ及び3,3−ジメチル−ブタ−2−イルオキシが挙げられる。
組み合わせて使用される場合も、(C1−C4)アルキル基が本明細書で定義した通りであり、分子の残りの部分にカルボニル炭素原子を介して結合した(C1−C4)アルキル−C(O)−基を意味する。(C1−C4)アルキルカルボニル基の代表的な例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、イソ−プロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、イソ−ブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル及びtert−ブチルカルボニルが挙げられる。
チルアミノ、ナフチルメチル−n−プロピルアミノ、ナフチルメチル−イソ−プロピルアミノ、ナフチルメチル−n−ブチルアミノ、ナフチルメチル−イソ−ブチルアミノ、ナフチルメチル−sec−ブチルアミノ及びナフチルメチル−tert−ブチルアミノが挙げられる。
ェニル又はナフチル基を意味する。アリール基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されたように置換される。未置換であるか又は置換されたアリール基の例は、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、2,4,6−トリフルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、4−メチル−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル及び4−フェノキシ−フェニルである。
チル−ピリジン−3−イル)、2−ヒドロキシ−ピリジル(特に2−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル)、ピリミジル(特にピリミジン−5−イル)、2−メチル−ピリミジル(特に2−メチル−ピリミジン−5−イル)、2−シクロプロピル−ピリミジル(特に2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)、2−トリフルオロメチル−ピリミジル(特に2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)、ピリダジニル(特にピリダジン−3−イル)及び5−メチル−ピラジニル(特に5−メチル−ピラジン−2−イル)である。
1P) 本発明のさらなる態様は、
R1が、ヘテロアリール又はアリール基を表し、これらの基は独立に未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C3)フルオロアルキル、(C1−C3)フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びフェノキシからなる群より独立に選択され;
R2が、
− ヘテロシクリルであって、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、(C1−C4)アルキルスルフォニル、及びハロゲンから独立に選択される、上記ヘテロシクリル;
− ヘテロシクリルオキシ;
− 未置換であるか又は1若しくは2個のハロゲンにより置換された(C3−C6)シク
ロアルキル;
− (C3−C6)シクロアルキルオキシ;
− N−(C3−C6)シクロアルキル−アミノ;
− N−(C3−C6)シクロアルキルメチル−アミノ;
− (C3−C6)アルキル;
− (C2−C6)アルコキシ;
− N−(C1−C4)アルキルアミノ;
− N,N−ジ−[(C1−C4)アルキル]−アミノ;又は
− N−アリールメチル−N−(C1−C4)アルキル−アミノ;
を表し;
R3が、水素又はハロゲンを表し;
R4が、水素、(C1−C4)アルキル又は(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキルを表し;
R5が、水素又は(C1−C4)アルキルを表し;
R6が、クロロ又はメチルを表す;
態様1)に従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、5若しくは6員の単環式ヘテロアリール又はフェニル基を表し、これらの基は独立に未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、メチル、シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ及びフェノキシからなる群より独立に選択され;
R2が、
− ヘテロシクリルであって、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル、メチルカルボニル、tert−ブトキシ−カルボニル、メチルスルフォニル及びフルオロから独立に選択される、上記ヘテロシクリル;
− テトラヒドロピラン−4−オキシ;
− 未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換されたシクロヘキシル;
− シクロペンチルオキシ;シクロヘキシルオキシ;
− シクロペンチル−アミノ;
− シクロペンチルメチル−アミノ;
− イソ−ブチル;ペンタ−3−イル;
− エトキシ;ペンタ−3−イルオキシ;
− イソ−ブチルアミノ;
− ジメチルアミノ;ジエチルアミノ;メチル−イソ−ブチルアミノ;又は
− N−ベンジル−N−メチル−アミノ;
を表し;
R3が、水素又はクロロを表し;
R4が、水素、メチル、イソ−ブチル又は3−メトキシ−プロパ−1−イルを表し;
R5が、水素又はメチルを表し;
R6が、クロロ又はメチルを表す;
態様1)又は1P)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、ヘテロアリール又はアリール基を表し、これらの基は独立に未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択され;
R2が、
− ヘテロシクリルであって、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−C4)アルキル及びハロゲンから独立に選択される、上記ヘテロシクリル;
− 未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換された(C3−C6)シクロアルキル;
− シクロペンチルオキシ;
− (C3−C6)アルキル;又は
− ペンタ−3−イルオキシ;
を表し;
R3が、水素を表し;
R4が、水素、(C1−C4)アルキル又は(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキルを表し;
R5が、水素を表し;
R6が、クロロ又はメチルを表す;
態様1)又は1P)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、5又は6員の単環式ヘテロアリール基を表し、当該基は未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択され;
R2が、
− ヘテロシクリルであって、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル及びフルオロから独立に選択される、上記ヘテロシクリル;又は
− 未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換された(C3−C6)シクロアルキル;
を表し;
R3が、水素を表し;
R4が、水素又は(C1−C4)アルキルを表し;
R5が、水素を表し;
R6が、クロロ又はメチルを表す;
態様1)又は1P)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、未置換であるか又は1個のメチル、シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル又はクロロにより置換されたピリミジル又はピリジル基を表し;
R2が、ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルは、3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、4−フルオロ−ピペリジン−1−イル、3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル、モルフォリン−4−イル、アゼパン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル及び6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルから選択され、
R3が、水素を表し;
R4が、水素又はメチルを表し;
R5が、水素を表し;
R6が、クロロ又はメチルを表す;
態様1)又は1P)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的
に許容される塩)に関する。
態様1)、1P),3)又は4)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
態様1)、1P),3)又は6)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
態様1)、1P)、3)、4)、6)又は7)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
態様1)、1P)、3)、4)又は6)〜8)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
態様1)、1P)、3)、4)又は6)〜9)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
態様1)、1P)、3)、4)又は6)〜10)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
態様1)、1P)、3)又は6)〜11)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
態様1)、1P)、3)、4)又は6)〜12)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
態様1)、1P)、3)、4)又は6)〜12)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
態様1)、1P)、3)又は6)〜14)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化
合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
態様1)〜4)又は6)〜14)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
態様1)〜4)又は6)〜14)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
態様1)、1P)、3)又は6)〜17)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
態様1)〜4)又は6)〜18)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
態様1)〜4)又は6)〜18)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、5若しくは6員の単環式ヘテロアリール又はフェニル基を表し、これらの基は独立に未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択される;
態様1)、1P)、3)、6)〜14)、16)、17)、19)又は20)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、未置換であるか又は1個の(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンにより置換された5又は6員の単環式ヘテロアリール基を表す;
態様1)、1P)、3)、4)、6)〜14)、16)、17)、19)又は20)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1がフェニル基を表し、当該基は未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択される;
態様1)、1P)、3)、6)〜14)、19)又は20)のいずれか1つに従う化合物
及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、
− 未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換されたヘテロシクリル;又は
− 未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換された(C3−C6)シクロアルキル;
を表す;
態様1)、1P)、3)、6)又は8)〜23)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換されたヘテロシクリルを表す;
態様1)〜4)、6)、8)、9)又は11)〜23)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、(C3−C6)アルキル;又は未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換された(C3−C6)シクロアルキルを表す;
態様1)、1P)、3)、6)〜18)又は21)〜23)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、(C3−C6)シクロアルキルオキシ又は(C2−C6)アルコキシを表す;
態様1)、1P)、6)、8)〜18)又は21)〜23)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が水素を表す;
態様1)、1P)、2)又は6)〜27)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R4が、水素又は(C1−C4)アルキルを表す;
態様1)、1P)、3)、6)〜11)又は13)〜28)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R4が(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキルを表す;
態様1)、1P)、3)又は6)〜28)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R5が水素を表す;
態様1)、1P)、2)又は6)〜30)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R6がクロロを表す;
態様1)〜31)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R6がメチルを表す;
態様1)〜31)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−モルフォリン−4−イル−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [(R)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [(S)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [(R)−2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [(S)−2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−モルフォリン−4−イル−2−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−ジメチルアミノ−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−アゼチジン−1−イル−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−ピロリジン−1−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−ジエチルアミノ−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(4−フルオロ−フェニル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−{2−[(4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−1−ピリジン−3−イル−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−ピペリジン−4−イル−2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(1−メタンスルフォニル−ピペリジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−モルフォリン−4−イル−2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−モルフォリン−4−イル−2−ピリミジン−5−イル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−2−ピリミジン−5−イル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−ピペリジン−1−イル−2−(2,4,6−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−モルフォリン−4−イル−2−(2,4,6−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−フルオロ−フェニル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(3−フルオロ−フェニル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(4−クロロ−フェニル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(シス−2,6−ジメチル−モルフォリン−4−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(トランス−2,6−ジメチル−モルフォリン−4−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(3−フルオロ−フェニル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−ピペリジン−1−イル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−モルフォリン−4−イル−2−p−トリル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−モルフォリン−4−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−モルフォリン−4−イル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−シクロペンチルオキシ−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−2−p−トリル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(4−フェノキシ−フェニル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−モルフォリン−4−イル−2−(4−フェノキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(4−メトキシ−フェニル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−イソチアゾール−5−イル−2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−2−チアゾール−5−イル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−モルフォリン−4−イル−2−チアゾール−5−イル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−シクロヘキシル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−メチル−ペンチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−エトキシ−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−シクロヘキシルオキシ−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(1−エチル−プロポキシ)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−2−ピリダジン−3−イル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−アミド;
1−[2−[(4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−ピペリジン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [(R)−2−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−アゼパン−1−イル−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−[1,4] オキサゼパン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−シクロペンチルアミノ−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(シクロペンチルメチル−アミノ)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−イソブチルアミノ−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(イソブチル−メチル−アミノ)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(ベンジル−メチル−アミノ)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (3−エチル−2−ピリミジン−5−イル−ペンチル)−アミド;
4−[2−[(4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−モルフォリン−4−イル−2−ピリダジン−3−イル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−モルフォリン−4−イル−2−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(1,1−ジオキソ−チオモルフォリン−4−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4,6−ジクロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−(6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [(R)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [(S)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−7−イソブチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−7−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;及び
4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
又はそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)。
Aは、N又はCHを表し;
Bは、N又はCHを表し;
R2は、未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換されたヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、アゼパニル、1,4−オキサゼパニル及び6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニルから選択されるか;又は
R2は、未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換されたシクロヘキシルを表し;
R4は、水素、フルオロ、クロロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C2−C4)アルコキシ又は(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキルを表し;
R6は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル又は(C1−C2)フルオロアルキルを表し;
R7は、水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ又は(C1−C3)フルオロアルキルを表す;
態様1)、34)又は35)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
Aが、N又はCHを表し;
Bが、N又はCHを表し;
R2が、未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換されたヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルはピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、アゼパニル、1,4−オキサゼパニル及び6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニルから選択されるか;又は
R2が、未置換であるか又は2個のフルオロにより置換されたシクロヘキシルを表し;
R4が、水素、クロロ、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−ブチル、メトキシ、エトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ又は3−メトキシ−プロパ−1−イルを表し;
R6が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル又はトリフルオロメチルを表し;
R7が、水素、フルオロ、クロロ、メチル、シクロプロピル、メトキシ又はトリフルオロメチルを表す;
態様37)に従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
A及びBが、Nを表し、かつR7が、水素、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル又は(C1−C3)フルオロアルキルを表すか;又は
Aが、Nを表し、Bが、CHを表し、かつR7が、水素、クロロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ又は(C1−C3)フルオロアルキルを表すか;又は
A及びBが、CHを表し、かつR7が、フルオロ、クロロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ又は(C1−C3)フルオロアルキルを表し;
R2が、未置換であるか又は2個のフルオロにより置換されたピロリジニル;未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換されたピペリジニル;テトラヒドロピラニル;モルフォリニル;アゼパニル;1,4−オキサゼパニル;6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル;又は未置換であるか又は2個のフルオロにより置換されたシクロヘキシルを表し;
R4が、水素、フルオロ、クロロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C2−C4)アルコキシ又は(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキルを表し;
R6が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル又は(C1−C2)フルオロアルキルを表す;
態様37)に従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
A及びBが、Nを表し、かつR7が、水素、メチル、シクロプロピル又はトリフルオロメチルを表すか;又は
Aが、Nを表し、Bが、CHを表し、かつR7が、クロロ、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルを表すか;又は
A及びBが、CHを表し、及びR7が、フルオロ又はクロロを表し;
R2が、3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、4−フルオロ−ピペリジン−1−イル、3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、モルフォリン−4−イル、アゼパン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、又は6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルを表し;
R4が、水素、クロロ、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−ブチル、メトキシ、エトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ又は3−メトキシ−プロパ−1−イルを表し;
R6が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル又はトリフルオロメチルを表す;
態様37)に従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関す
る。
A及びBがNを表す;
態様37)〜40)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、ピペリジン−1−イル、4−フルオロ−ピペリジン−1−イル、3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル又は4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルを表す;
態様37)〜41)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、モルフォリン−4−イルを表す;
態様37)〜41)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、4,4−ジフルオロ−シクロヘキシルを表す;
態様37)〜39)又は41)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
4−エチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
7−アセチル−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
7−メチル−4−トリフルオロメチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;4,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [(S)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [(R)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−7−エチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
7−クロロ−4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
7−メトキシ−4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−7−エトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−7−プロピル−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
7−(2−tert−ブトキシ−エトキシ)−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−7−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−7−メトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 [(S)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−7−メトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 [(R)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4,7−ジフルオロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;及び
4−フルオロ−7−メトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
又はそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)。
[2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミドとして記載される化合物は、4−クロロ−7−エトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 [(S)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミドであっても、4−クロロ−7−エトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 [(R)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミドであっても、又はそれらのいかなる混合物であってもよい。
1、1P+1、2+1P+1、3+1P+1、4+1P+1、5+1P+1、6+1P+1、Y10、Y9、Y8、Y7、7+Y10、7+Y9、Y6、Y5、8+Y10、8+Y9、8+Y8、8+Y7、8+7+Y10、8+7+Y9、Y4、Y3、9+Y10、9+Y9、9+Y6、9+Y5、9+8+Y10、9+8+Y9、9+8+Y8、9+8+Y7、9+8+7+Y10、9+8+7+Y9、10+3+1P+1、10+6+1P+1、10+Y10、10+Y9、10+Y4、10+Y3、10+9+Y10、10+9+Y9、10+9+Y6、10+9+Y5、10+9+8+Y10、10+9+8+Y9、10+9+8+Y8、10+9+8+Y7、10+9+8+7+Y10、10+9+8+7+Y9、11+3+1P+1、11+6+1P+1、11+Y10、11+Y9、11+10+3+1P+1、11+10+6+1P+1、11+10+Y10、11+1
0+Y9、Y2+3+1P+1、Y2+6+1P+1、Y2+Y10、Y2+Y9、Y2+Y6、Y2+Y5、Y2+8+Y10、Y2+8+Y9、Y2+8+Y8、Y2+8+Y7、Y2+8+7+Y10、Y2+8+7+Y9、
12+3+1P+1、12+6+1P+1、12+Y10、12+Y9、12+Y6、12+Y5、12+8+Y10、12+8+Y9、12+8+Y8、12+8+Y7、12+8+7+Y10、12+8+7+Y9、12+11+3+1P+1、12+11+6+1P+1、12+11+Y10、12+11+Y9、Y1+3+1P+1、Y1+6+1P+1、Y1+Y10、Y1+Y9、Y1+Y4、Y1+Y3、Y1+9+Y10、Y1+9+Y9、Y1+9+Y6、Y1+9+Y5、Y1+9+8+Y10、Y1+9+8+Y9、Y1+9+8+Y8、Y1+9+8+Y7、Y1+9+8+7+Y10、Y1+9+8+7+Y9、13+3+1P+1、13+6+1P+1、13+Y10、13+Y9、13+11+3+1P+1、13+11+6+1P+1、13+11+Y10、13+11+Y9、13+11+10+3+1P+1、13+11+10+6+1P+1、13+11+10+Y10、13+11+10+Y9、13+Y2+3+1P+1、13+Y2+6+1P+1、13+Y2+Y10、13+Y2+Y9、13+Y2+Y6、13+Y2+Y5、13+Y2+8+Y10、13+Y2+8+Y9、13+Y2+8+Y8、13+Y2+8+Y7、13+Y2+8+7+Y10、13+Y2+8+7+Y9、13+12+3+1P+1、13+12+6+1P+1、13+12+Y10、13+12+Y9、13+12+Y6、13+12+Y5、13+12+8+Y10、13+12+8+Y9、13+12+8+Y8、13+12+8+Y7、13+12+8+7+Y10、13+12+8+7+Y9、13+12+11+3+1P+1、13+12+11+6+1P+1、13+12+11+Y10、13+12+11+Y9、13+Y1+3+1P+1、13+Y1+6+1P+1、13+Y1+Y10、13+Y1+Y9、13+Y1+Y4、13+Y1+Y3、13+Y1+9+Y10、13+Y1+9+Y9、13+Y1+9+Y6、13+Y1+9+Y5、13+Y1+9+8+Y10、13+Y1+9+8+Y9、13+Y1+9+8+Y8、13+Y1+9+8+Y7、13+Y1+9+8+7+Y10、13+Y1+9+8+7+Y9、
14+3+1P+1、14+6+1P+1、14+Y10、14+Y9、14+12+3+1P+1、14+12+6+1P+1、14+12+Y10、14+12+Y9、14+12+Y6、14+12+Y5、14+12+8+Y10、14+12+8+Y9、14+12+8+Y8、14+12+8+Y7、14+12+8+7+Y10、14+12+8+7+Y9、14+12+11+3+1P+1、14+12+11+6+1P+1、14+12+11+Y10、14+12+11+Y9、14+Y1+3+1P+1、14+Y1+6+1P+1、14+Y1+Y10、14+Y1+Y9、14+Y1+Y4、14+Y1+Y3、14+Y1+9+Y10、14+Y1+9+Y9、14+Y1+9+Y6、14+Y1+9+Y5、14+Y1+9+8+Y10、14+Y1+9+8+Y9、14+Y1+9+8+Y8、14+Y1+9+8+Y7、14+Y1+9+8+7+Y10、14+Y1+9+8+7+Y9、15+13+3+1P+1、15+13+6+1P+1、15+13+Y10、15+13+Y9、15+13+11+3+1P+1、15+13+11+6+1P+1、15+13+11+Y10、15+13+11+Y9、15+13+11+10+3+1P+1、15+13+11+10+6+1P+1、15+13+11+10+Y10、15+13+11+10+Y9、15+13+Y2+3+1P+1、15+13+Y2+6+1P+1、15+13+Y2+Y10、15+13+Y2+Y9、15+13+Y2+Y6、15+13+Y2+Y5、15+13+Y2+8+Y10、15+13+Y2+8+Y9、15+13+Y2+8+Y8、15+13+Y2+8+Y7、15+13+Y2+8+7+Y10、15+13+Y2+8+7+Y9、
Z8+3+1P+1、Z8+6+1P+1、Z8+Y10、Z8+Y9、Z8+Y6、Z8+Y5、Z8+8+Y10、Z8+8+Y9、Z8+8+Y8、Z8+8+Y7、Z8+8+7+Y10、Z8+8+7+Y9、Z8+11+3+1P+1、Z8+11+6+1P+1、Z8+11+Y10、Z8+11+Y9、15+13+Y1+3+1P+1、
15+13+Y1+6+1P+1、15+13+Y1+Y10、15+13+Y1+Y9、15+13+Y1+Y4、15+13+Y1+Y3、15+13+Y1+9+Y10、15+13+Y1+9+Y9、15+13+Y1+9+Y6、15+13+Y1+9+Y5、15+13+Y1+9+8+Y10、15+13+Y1+9+8+Y9、15+13+Y1+9+8+Y8、15+13+Y1+9+8+Y7、15+13+Y1+9+8+7+Y10、15+13+Y1+9+8+7+Y9、16+13+3+1P+1、16+13+6+1P+1、16+13+Y10、16+13+Y9、16+13+11+3+1P+1、16+13+11+6+1P+1、16+13+11+Y10、16+13+11+Y9、16+13+11+10+3+1P+1、16+13+11+10+6+1P+1、16+13+11+10+Y10、16+13+11+10+Y9、16+13+Y2+3+1P+1、16+13+Y2+6+1P+1、16+13+Y2+Y10、16+13+Y2+Y9、16+13+Y2+Y6、16+13+Y2+Y5、16+13+Y2+8+Y10、16+13+Y2+8+Y9、16+13+Y2+8+Y8、16+13+Y2+8+Y7、16+13+Y2+8+7+Y10、16+13+Y2+8+7+Y9、16+13+12+3+1P+1、16+13+12+6+1P+1、16+13+12+Y10、16+13+12+Y9、16+13+12+Y6、16+13+12+Y5、16+13+12+8+Y10、16+13+12+8+Y9、16+13+12+8+Y8、16+13+12+8+Y7、16+13+12+8+7+Y10、16+13+12+8+7+Y9、16+13+12+11+3+1P+1、16+13+12+11+6+1P+1、16+13+12+11+Y10、16+13+12+11+Y9、16+13+Y1+3+1P+1、16+13+Y1+6+1P+1、16+13+Y1+Y10、16+13+Y1+Y9、16+13+Y1+Y4、16+13+Y1+Y3、16+13+Y1+9+Y10、16+13+Y1+9+Y9、16+13+Y1+9+Y6、16+13+Y1+9+Y5、16+13+Y1+9+8+Y10、16+13+Y1+9+8+Y9、16+13+Y1+9+8+Y8、16+13+Y1+9+8+Y7、16+13+Y1+9+8+7+Y10、16+13+Y1+9+8+7+Y9、
17+13+3+1P+1、17+13+6+1P+1、17+13+Y10、17+13+Y9、Z7+3+1P+1、Z7+6+1P+1、Z7+Y10、Z7+Y9、Z7+10+3+1P+1、Z7+10+6+1P+1、Z7+10+Y10、Z7+10+Y9、17+13+Y2+3+1P+1、17+13+Y2+6+1P+1、17+13+Y2+Y10、17+13+Y2+Y9、17+13+Y2+Y6、17+13+Y2+Y5、17+13+Y2+8+Y10、17+13+Y2+8+Y9、17+13+Y2+8+Y8、17+13+Y2+8+Y7、17+13+Y2+8+7+Y10、17+13+Y2+8+7+Y9、Z6+3+1P+1、Z6+6+1P+1、Z6+Y10、Z6+Y9、Z6+Y6、Z6+Y5、Z6+8+Y10、Z6+8+Y9、Z6+8+Y8、Z6+8+Y7、Z6+8+7+Y10、Z6+8+7+Y9、Z6+11+3+1P+1、Z6+11+6+1P+1、Z6+11+Y10、Z6+11+Y9、17+13+Y1+3+1P+1、17+13+Y1+6+1P+1、17+13+Y1+Y10、17+13+Y1+Y9、17+13+Y1+Y4、17+13+Y1+Y3、17+13+Y1+9+Y10、17+13+Y1+9+Y9、17+13+Y1+9+Y6、17+13+Y1+9+Y5、17+13+Y1+9+8+Y10、17+13+Y1+9+8+Y9、17+13+Y1+9+8+Y8、17+13+Y1+9+8+Y7、17+13+Y1+9+8+7+Y10、17+13+Y1+9+8+7+Y9、
Z5+3+1P+1、Z5+6+1P+1、Z5+Y10、Z5+Y9、Z5+11+3+1P+1、Z5+11+6+1P+1、Z5+11+Y10、Z5+11+Y9、Z5+11+10+3+1P+1、Z5+11+10+6+1P+1、Z5+11+10+Y10、Z5+11+10+Y9、Z5+Y2+3+1P+1、Z5+Y2+6+1P+1、Z5+Y2+Y10、Z5+Y2+Y9、Z5+Y2+Y6、Z5+Y2+Y5、Z5+Y2+8+Y10、Z5+Y2+8+Y9、Z5+Y2+8+Y8、Z5+Y2+8+
Y7、Z5+Y2+8+7+Y10、Z5+Y2+8+7+Y9、Z5+12+3+1P+1、Z5+12+6+1P+1、Z5+12+Y10、Z5+12+Y9、Z5+12+Y6、Z5+12+Y5、Z5+12+8+Y10、Z5+12+8+Y9、Z5+12+8+Y8、Z5+12+8+Y7、Z5+12+8+7+Y10、Z5+12+8+7+Y9、Z5+12+11+3+1P+1、Z5+12+11+6+1P+1、Z5+12+11+Y10、Z5+12+11+Y9、Z5+Y1+3+1P+1、Z5+Y1+6+1P+1、Z5+Y1+Y10、Z5+Y1+Y9、Z5+Y1+Y4、Z5+Y1+Y3、Z5+Y1+9+Y10、Z5+Y1+9+Y9、Z5+Y1+9+Y6、Z5+Y1+9+Y5、Z5+Y1+9+8+Y10、Z5+Y1+9+8+Y9、Z5+Y1+9+8+Y8、Z5+Y1+9+8+Y7、Z5+Y1+9+8+7+Y10、Z5+Y1+9+8+7+Y9、
18+17+13+3+1P+1、18+17+13+6+1P+1、18+17+13+Y10、18+17+13+Y9、18+Z7+3+1P+1、18+Z7+6+1P+1、18+Z7+Y10、18+Z7+Y9、18+Z7+10+3+1P+1、18+Z7+10+6+1P+1、18+Z7+10+Y10、18+Z7+10+Y9、18+17+13+Y2+3+1P+1、18+17+13+Y2+6+1P+1、18+17+13+Y2+Y10、18+17+13+Y2+Y9、18+17+13+Y2+Y6、18+17+13+Y2+Y5、18+17+13+Y2+8+Y10、18+17+13+Y2+8+Y9、18+17+13+Y2+8+Y8、18+17+13+Y2+8+Y7、18+17+13+Y2+8+7+Y10、18+17+13+Y2+8+7+Y9、18+Z6+3+1P+1、18+Z6+6+1P+1、18+Z6+Y10、18+Z6+Y9、18+Z6+Y6、18+Z6+Y5、18+Z6+8+Y10、18+Z6+8+Y9、18+Z6+8+Y8、18+Z6+8+Y7、18+Z6+8+7+Y10、18+Z6+8+7+Y9、18+Z6+11+3+1P+1、18+Z6+11+6+1P+1、18+Z6+11+Y10、18+Z6+11+Y9、18+17+13+Y1+3+1P+1、18+17+13+Y1+6+1P+1、18+17+13+Y1+Y10、18+17+13+Y1+Y9、18+17+13+Y1+Y4、18+17+13+Y1+Y3、18+17+13+Y1+9+Y10、18+17+13+Y1+9+Y9、18+17+13+Y1+9+Y6、18+17+13+Y1+9+Y5、18+17+13+Y1+9+8+Y10、18+17+13+Y1+9+8+Y9、18+17+13+Y1+9+8+Y8、18+17+13+Y1+9+8+Y7、18+17+13+Y1+9+8+7+Y10、18+17+13+Y1+9+8+7+Y9、
Z4+3+1P+1、Z4+6+1P+1、Z4+Y10、Z4+Y9、Z4+11+3+1P+1、Z4+11+6+1P+1、Z4+11+Y10、Z4+11+Y9、Z4+11+10+3+1P+1、Z4+11+10+6+1P+1、Z4+11+10+Y10、Z4+11+10+Y9、Z4+Y2+3+1P+1、Z4+Y2+6+1P+1、Z4+Y2+Y10、Z4+Y2+Y9、Z4+Y2+Y6、Z4+Y2+Y5、Z4+Y2+8+Y10、Z4+Y2+8+Y9、Z4+Y2+8+Y8、Z4+Y2+8+Y7、Z4+Y2+8+7+Y10、Z4+Y2+8+7+Y9、Z4+12+3+1P+1、Z4+12+6+1P+1、Z4+12+Y10、Z4+12+Y9、Z4+12+Y6、Z4+12+Y5、Z4+12+8+Y10、Z4+12+8+Y9、Z4+12+8+Y8、Z4+12+8+Y7、Z4+12+8+7+Y10、Z4+12+8+7+Y9、Z4+12+11+3+1P+1、Z4+12+11+6+1P+1、Z4+12+11+Y10、Z4+12+11+Y9、Z4+Y1+3+1P+1、Z4+Y1+6+1P+1、Z4+Y1+Y10、Z4+Y1+Y9、Z4+Y1+Y4、Z4+Y1+Y3、Z4+Y1+9+Y10、Z4+Y1+9+Y9、Z4+Y1+9+Y6、Z4+Y1+9+Y5、Z4+Y1+9+8+Y10、Z4+Y1+9+8+Y9、Z4+Y1+9+8+Y8、Z4+Y1+9+8+Y7、Z4+Y1+9+8+7+Y10、Z4+Y1+9+8+7+Y9、
Z3+3+1P+1、Z3+6+1P+1、Z3+Y10、Z3+Y9、Z3+11+3+1P+1、Z3+11+6+1P+1、Z3+11+Y10、Z3+11+Y9、Z3+11+10+3+1P+1、Z3+11+10+6+1P+1、Z3+11+10+Y10、Z3+11+10+Y9、Z3+Y2+3+1P+1、Z3+Y2+6+1P+1、Z3+Y2+Y10、Z3+Y2+Y9、Z3+Y2+Y6、Z3+Y2+Y5、Z3+Y2+8+Y10、Z3+Y2+8+Y9、Z3+Y2+8+Y8、Z3+Y2+8+Y7、Z3+Y2+8+7+Y10、Z3+Y2+8+7+Y9、Z3+12+3+1P+1、Z3+12+6+1P+1、Z3+12+Y10、Z3+12+Y9、Z3+12+Y6、Z3+12+Y5、Z3+12+8+Y10、Z3+12+8+Y9、Z3+12+8+Y8、Z3+12+8+Y7、Z3+12+8+7+Y10、Z3+12+8+7+Y9、Z3+12+11+3+1P+1、Z3+12+11+6+1P+1、Z3+12+11+Y10、Z3+12+11+Y9、Z3+Y1+3+1P+1、Z3+Y1+6+1P+1、Z3+Y1+Y10、Z3+Y1+Y9、Z3+Y1+Y4、Z3+Y1+Y3、Z3+Y1+9+Y10、Z3+Y1+9+Y9、Z3+Y1+9+Y6、Z3+Y1+9+Y5、Z3+Y1+9+8+Y10、Z3+Y1+9+8+Y9、Z3+Y1+9+8+Y8、Z3+Y1+9+8+Y7、Z3+Y1+9+8+7+Y10、Z3+Y1+9+8+7+Y9、
Z2+3+1P+1、Z2+6+1P+1、Z2+Y10、Z2+Y9、Z2+11+3+1P+1、Z2+11+6+1P+1、Z2+11+Y10、Z2+11+Y9、Z2+11+10+3+1P+1、Z2+11+10+6+1P+1、Z2+11+10+Y10、Z2+11+10+Y9、Z2+Y2+3+1P+1、Z2+Y2+6+1P+1、Z2+Y2+Y10、Z2+Y2+Y9、Z2+Y2+Y6、Z2+Y2+Y5、Z2+Y2+8+Y10、Z2+Y2+8+Y9、Z2+Y2+8+Y8、Z2+Y2+8+Y7、Z2+Y2+8+7+Y10、Z2+Y2+8+7+Y9、Z2+12+3+1P+1、Z2+12+6+1P+1、Z2+12+Y10、Z2+12+Y9、Z2+12+Y6、Z2+12+Y5、Z2+12+8+Y10、Z2+12+8+Y9、Z2+12+8+Y8、Z2+12+8+Y7、Z2+12+8+7+Y10、Z2+12+8+7+Y9、Z2+12+11+3+1P+1、Z2+12+11+6+1P+1、Z2+12+11+Y10、Z2+12+11+Y9、Z2+Y1+3+1P+1、Z2+Y1+6+1P+1、Z2+Y1+Y10、Z2+Y1+Y9、Z2+Y1+Y4、Z2+Y1+Y3、Z2+Y1+9+Y10、Z2+Y1+9+Y9、Z2+Y1+9+Y6、Z2+Y1+9+Y5、Z2+Y1+9+8+Y10、Z2+Y1+9+8+Y9、Z2+Y1+9+8+Y8、Z2+Y1+9+8+Y7、Z2+Y1+9+8+7+Y10、Z2+Y1+9+8+7+Y9、
Z1+3+1P+1、Z1+6+1P+1、Z1+Y10、Z1+Y9、Z1+11+3+1P+1、Z1+11+6+1P+1、Z1+11+Y10、Z1+11+Y9、Z1+11+10+3+1P+1、Z1+11+10+6+1P+1、Z1+11+10+Y10、Z1+11+10+Y9、Z1+Y2+3+1P+1、Z1+Y2+6+1P+1、Z1+Y2+Y10、Z1+Y2+Y9、Z1+Y2+Y6、Z1+Y2+Y5、Z1+Y2+8+Y10、Z1+Y2+8+Y9、Z1+Y2+8+Y8、Z1+Y2+8+Y7、Z1+Y2+8+7+Y10、Z1+Y2+8+7+Y9、Z1+12+3+1P+1、Z1+12+6+1P+1、Z1+12+Y10、Z1+12+Y9、Z1+12+Y6、Z1+12+Y5、Z1+12+8+Y10、Z1+12+8+Y9、Z1+12+8+Y8、Z1+12+8+Y7、Z1+12+8+7+Y10、Z1+12+8+7+Y9、Z1+12+11+3+1P+1、Z1+12+11+6+1P+1、Z1+12+11+Y10、Z1+12+11+Y9、Z1+Y1+3+1P+1、Z1+Y1+6+1P+1、Z1+Y1+Y10、Z1+Y1+Y9、Z1+Y1+Y4、Z1+Y1+Y3、Z1+Y1+9+Y10、Z1+Y1+9+Y9、Z1+Y1+9+Y6、Z1+Y1+9+Y5、Z1+Y1+9+8+Y10、Z1+Y1+9+8+Y9、Z1+Y1+9+8+Y8、Z1+Y1+9+8+Y7、Z1+Y1+9+8+7+Y10、Z
1+Y1+9+8+7+Y9、
20+17+13+3+1P+1、20+17+13+6+1P+1、20+17+13+Y10、20+17+13+Y9、20+Z7+3+1P+1、20+Z7+6+1P+1、20+Z7+Y10、20+Z7+Y9、20+Z7+10+3+1P+1、20+Z7+10+6+1P+1、20+Z7+10+Y10、20+Z7+10+Y9、20+17+13+Y2+3+1P+1、20+17+13+Y2+6+1P+1、20+17+13+Y2+Y10、20+17+13+Y2+Y9、20+17+13+Y2+Y6、20+17+13+Y2+Y5、20+17+13+Y2+8+Y10、20+17+13+Y2+8+Y9、20+17+13+Y2+8+Y8、20+17+13+Y2+8+Y7、20+17+13+Y2+8+7+Y10、20+17+13+Y2+8+7+Y9、20+Z6+3+1P+1、20+Z6+6+1P+1、20+Z6+Y10、20+Z6+Y9、20+Z6+Y6、20+Z6+Y5、20+Z6+8+Y10、20+Z6+8+Y9、20+Z6+8+Y8、20+Z6+8+Y7、20+Z6+8+7+Y10、20+Z6+8+7+Y9、20+Z6+11+3+1P+1、20+Z6+11+6+1P+1、20+Z6+11+Y10、20+Z6+11+Y9、20+17+13+Y1+3+1P+1、20+17+13+Y1+6+1P+1、20+17+13+Y1+Y10、20+17+13+Y1+Y9、20+17+13+Y1+Y4、20+17+13+Y1+Y3、20+17+13+Y1+9+Y10、20+17+13+Y1+9+Y9、20+17+13+Y1+9+Y6、20+17+13+Y1+9+Y5、20+17+13+Y1+9+8+Y10、20+17+13+Y1+9+8+Y9、20+17+13+Y1+9+8+Y8、20+17+13+Y1+9+8+Y7、20+17+13+Y1+9+8+7+Y10、20+17+13+Y1+9+8+7+Y9、
20+Z5+3+1P+1、20+Z5+6+1P+1、20+Z5+Y10、20+Z5+Y9、20+Z5+11+3+1P+1、20+Z5+11+6+1P+1、20+Z5+11+Y10、20+Z5+11+Y9、20+Z5+11+10+3+1P+1、20+Z5+11+10+6+1P+1、20+Z5+11+10+Y10、20+Z5+11+10+Y9、20+Z5+Y2+3+1P+1、20+Z5+Y2+6+1P+1、20+Z5+Y2+Y10、20+Z5+Y2+Y9、20+Z5+Y2+Y6、20+Z5+Y2+Y5、20+Z5+Y2+8+Y10、20+Z5+Y2+8+Y9、20+Z5+Y2+8+Y8、20+Z5+Y2+8+Y7、20+Z5+Y2+8+7+Y10、20+Z5+Y2+8+7+Y9、20+Z5+12+3+1P+1、20+Z5+12+6+1P+1、20+Z5+12+Y10、20+Z5+12+Y9、20+Z5+12+Y6、20+Z5+12+Y5、20+Z5+12+8+Y10、20+Z5+12+8+Y9、20+Z5+12+8+Y8、20+Z5+12+8+Y7、20+Z5+12+8+7+Y10、20+Z5+12+8+7+Y9、20+Z5+12+11+3+1P+1、20+Z5+12+11+6+1P+1、20+Z5+12+11+Y10、20+Z5+12+11+Y9、20+Z5+Y1+3+1P+1、20+Z5+Y1+6+1P+1、20+Z5+Y1+Y10、20+Z5+Y1+Y9、20+Z5+Y1+Y4、20+Z5+Y1+Y3、20+Z5+Y1+9+Y10、20+Z5+Y1+9+Y9、20+Z5+Y1+9+Y6、20+Z5+Y1+9+Y5、20+Z5+Y1+9+8+Y10、20+Z5+Y1+9+8+Y9、20+Z5+Y1+9+8+Y8、20+Z5+Y1+9+8+Y7、20+Z5+Y1+9+8+7+Y10、20+Z5+Y1+9+8+7+Y9、
20+18+17+13+3+1P+1、20+18+17+13+6+1P+1、20+18+17+13+Y10、20+18+17+13+Y9、20+18+Z7+3+1P+1、20+18+Z7+6+1P+1、20+18+Z7+Y10、20+18+Z7+Y9、20+18+Z7+10+3+1P+1、20+18+Z7+10+6+1P+1、20+18+Z7+10+Y10、20+18+Z7+10+Y9、20+18+17+13+Y2+3+1P+1、20+18+17+13+Y2+6+1P+1、2
0+18+17+13+Y2+Y10、20+18+17+13+Y2+Y9、20+18+17+13+Y2+Y6、20+18+17+13+Y2+Y5、20+18+17+13+Y2+8+Y10、20+18+17+13+Y2+8+Y9、20+18+17+13+Y2+8+Y8、20+18+17+13+Y2+8+Y7、20+18+17+13+Y2+8+7+Y10、20+18+17+13+Y2+8+7+Y9、20+18+Z6+3+1P+1、20+18+Z6+6+1P+1、20+18+Z6+Y10、20+18+Z6+Y9、20+18+Z6+Y6、20+18+Z6+Y5、20+18+Z6+8+Y10、20+18+Z6+8+Y9、20+18+Z6+8+Y8、20+18+Z6+8+Y7、20+18+Z6+8+7+Y10、20+18+Z6+8+7+Y9、20+18+Z6+11+3+1P+1、20+18+Z6+11+6+1P+1、20+18+Z6+11+Y10、20+18+Z6+11+Y9、
20+18+17+13+Y1+3+1P+1、20+18+17+13+Y1+6+1P+1、20+18+17+13+Y1+Y10、20+18+17+13+Y1+Y9、20+18+17+13+Y1+Y4、20+18+17+13+Y1+Y3、20+18+17+13+Y1+9+Y10、20+18+17+13+Y1+9+Y9、20+18+17+13+Y1+9+Y6、20+18+17+13+Y1+9+Y5、20+18+17+13+Y1+9+8+Y10、20+18+17+13+Y1+9+8+Y9、20+18+17+13+Y1+9+8+Y8、20+18+17+13+Y1+9+8+Y7、20+18+17+13+Y1+9+8+7+Y10、20+18+17+13+Y1+9+8+7+Y9、
22+13+3+1P+1、22+13+6+1P+1、22+13+Y10、22+13+Y9、22+13+11+3+1P+1、22+13+11+6+1P+1、22+13+11+Y10、22+13+11+Y9、22+13+11+10+3+1P+1、22+13+11+10+6+1P+1、22+13+11+10+Y10、22+13+11+10+Y9、22+13+Y2+3+1P+1、22+13+Y2+6+1P+1、22+13+Y2+Y10、22+13+Y2+Y9、22+13+Y2+Y6、22+13+Y2+Y5、22+13+Y2+8+Y10、22+13+Y2+8+Y9、22+13+Y2+8+Y8、22+13+Y2+8+Y7、22+13+Y2+8+7+Y10、22+13+Y2+8+7+Y9、22+13+12+3+1P+1、22+13+12+6+1P+1、22+13+12+Y10、22+13+12+Y9、22+13+12+Y6、22+13+12+Y5、22+13+12+8+Y10、22+13+12+8+Y9、22+13+12+8+Y8、22+13+12+8+Y7、22+13+12+8+7+Y10、22+13+12+8+7+Y9、22+13+12+11+3+1P+1、22+13+12+11+6+1P+1、22+13+12+11+Y10、22+13+12+11+Y9、22+13+Y1+3+1P+1、22+13+Y1+6+1P+1、22+13+Y1+Y10、22+13+Y1+Y9、22+13+Y1+Y4、22+13+Y1+Y3、22+13+Y1+9+Y10、22+13+Y1+9+Y9、22+13+Y1+9+Y6、22+13+Y1+9+Y5、22+13+Y1+9+8+Y10、22+13+Y1+9+8+Y9、22+13+Y1+9+8+Y8、22+13+Y1+9+8+Y7、22+13+Y1+9+8+7+Y10、22+13+Y1+9+8+7+Y9、
23+13+3+1P+1、23+13+6+1P+1、23+13+Y10、23+13+Y9、23+13+11+3+1P+1、23+13+11+6+1P+1、23+13+11+Y10、23+13+11+Y9、23+13+11+10+3+1P+1、23+13+11+10+6+1P+1、23+13+11+10+Y10、23+13+11+10+Y9、23+13+Y2+3+1P+1、23+13+Y2+6+1P+1、23+13+Y2+Y10、23+13+Y2+Y9、23+13+Y2+Y6、23+13+Y2+Y5、23+13+Y2+8+Y10、23+13+Y2+8+Y9、23+13+Y2+8+Y8、23+13+Y2+8+Y7、23+13+Y2+8+7+Y10、23+13+Y2+8+7+Y9、23+13+12+3+1P+1、23
+13+12+6+1P+1、23+13+12+Y10、23+13+12+Y9、23+13+12+Y6、23+13+12+Y5、23+13+12+8+Y10、23+13+12+8+Y9、23+13+12+8+Y8、23+13+12+8+Y7、23+13+12+8+7+Y10、23+13+12+8+7+Y9、23+13+12+11+3+1P+1、23+13+12+11+6+1P+1、23+13+12+11+Y10、23+13+12+11+Y9、23+13+Y1+3+1P+1、23+13+Y1+6+1P+1、23+13+Y1+Y10、23+13+Y1+Y9、23+13+Y1+Y4、23+13+Y1+Y3、23+13+Y1+9+Y10、23+13+Y1+9+Y9、23+13+Y1+9+Y6、23+13+Y1+9+Y5、23+13+Y1+9+8+Y10、23+13+Y1+9+8+Y9、23+13+Y1+9+8+Y8、23+13+Y1+9+8+Y7、23+13+Y1+9+8+7+Y10、23+13+Y1+9+8+7+Y9、
24+13+3+1P+1、24+13+6+1P+1、24+13+Y10、24+13+Y9、24+13+11+3+1P+1、24+13+11+6+1P+1、24+13+11+Y10、24+13+11+Y9、24+13+11+10+3+1P+1、24+13+11+10+6+1P+1、24+13+11+10+Y10、24+13+11+10+Y9、24+13+Y2+3+1P+1、24+13+Y2+6+1P+1、24+13+Y2+Y10、24+13+Y2+Y9、24+13+Y2+Y6、24+13+Y2+Y5、24+13+Y2+8+Y10、24+13+Y2+8+Y9、24+13+Y2+8+Y8、24+13+Y2+8+Y7、24+13+Y2+8+7+Y10、24+13+Y2+8+7+Y9、24+13+12+3+1P+1、24+13+12+6+1P+1、24+13+12+Y10、24+13+12+Y9、24+13+12+Y6、24+13+12+Y5、24+13+12+8+Y10、24+13+12+8+Y9、24+13+12+8+Y8、24+13+12+8+Y7、24+13+12+8+7+Y10、24+13+12+8+7+Y9、24+13+12+11+3+1P+1、24+13+12+11+6+1P+1、24+13+12+11+Y10、24+13+12+11+Y9、24+13+Y1+3+1P+1、24+13+Y1+6+1P+1、24+13+Y1+Y10、24+13+Y1+Y9、24+13+Y1+Y4、24+13+Y1+Y3、24+13+Y1+9+Y10、24+13+Y1+9+Y9、24+13+Y1+9+Y6、24+13+Y1+9+Y5、24+13+Y1+9+8+Y10、24+13+Y1+9+8+Y9、24+13+Y1+9+8+Y8、24+13+Y1+9+8+Y7、24+13+Y1+9+8+7+Y10、24+13+Y1+9+8+7+Y9、
24+17+13+3+1P+1、24+17+13+6+1P+1、24+17+13+Y10、24+17+13+Y9、24+Z7+3+1P+1、24+Z7+6+1P+1、24+Z7+Y10、24+Z7+Y9、24+Z7+10+3+1P+1、24+Z7+10+6+1P+1、24+Z7+10+Y10、24+Z7+10+Y9、24+17+13+Y2+3+1P+1、24+17+13+Y2+6+1P+1、24+17+13+Y2+Y10、24+17+13+Y2+Y9、24+17+13+Y2+Y6、24+17+13+Y2+Y5、24+17+13+Y2+8+Y10、24+17+13+Y2+8+Y9、24+17+13+Y2+8+Y8、24+17+13+Y2+8+Y7、24+17+13+Y2+8+7+Y10、24+17+13+Y2+8+7+Y9、24+Z6+3+1P+1、24+Z6+6+1P+1、24+Z6+Y10、24+Z6+Y9、24+Z6+Y6、24+Z6+Y5、24+Z6+8+Y10、24+Z6+8+Y9、24+Z6+8+Y8、24+Z6+8+Y7、24+Z6+8+7+Y10、24+Z6+8+7+Y9、24+Z6+11+3+1P+1、24+Z6+11+6+1P+1、24+Z6+11+Y10、24+Z6+11+Y9、24+17+13+Y1+3+1P+1、24+17+13+Y1+6+1P+1、24+17+13+Y1+Y10、24+17+13+Y1+Y9、24+17+13+Y1+Y4、24+17+13+Y1+Y3、24+17+13+Y1+9+Y10、24+17
+13+Y1+9+Y9、24+17+13+Y1+9+Y6、24+17+13+Y1+9+Y5、24+17+13+Y1+9+8+Y10、24+17+13+Y1+9+8+Y9、24+17+13+Y1+9+8+Y8、24+17+13+Y1+9+8+Y7、24+17+13+Y1+9+8+7+Y10、24+17+13+Y1+9+8+7+Y9、
25+13+3+1P+1、25+13+6+1P+1、25+13+Y10、25+13+Y9、25+13+11+3+1P+1、25+13+11+6+1P+1、25+13+11+Y10、25+13+11+Y9、25+13+11+10+3+1P+1、25+13+11+10+6+1P+1、25+13+11+10+Y10、25+13+11+10+Y9、25+13+Y2+3+1P+1、25+13+Y2+6+1P+1、25+13+Y2+Y10、25+13+Y2+Y9、25+13+Y2+Y6、25+13+Y2+Y5、25+13+Y2+8+Y10、25+13+Y2+8+Y9、25+13+Y2+8+Y8、25+13+Y2+8+Y7、25+13+Y2+8+7+Y10、25+13+Y2+8+7+Y9、25+13+12+3+1P+1、25+13+12+6+1P+1、25+13+12+Y10、25+13+12+Y9、25+13+12+Y6、25+13+12+Y5、25+13+12+8+Y10、25+13+12+8+Y9、25+13+12+8+Y8、25+13+12+8+Y7、25+13+12+8+7+Y10、25+13+12+8+7+Y9、25+13+12+11+3+1P+1、25+13+12+11+6+1P+1、25+13+12+11+Y10、25+13+12+11+Y9、25+13+Y1+3+1P+1、25+13+Y1+6+1P+1、25+13+Y1+Y10、25+13+Y1+Y9、25+13+Y1+Y4、25+13+Y1+Y3、25+13+Y1+9+Y10、25+13+Y1+9+Y9、25+13+Y1+9+Y6、25+13+Y1+9+Y5、25+13+Y1+9+8+Y10、25+13+Y1+9+8+Y9、25+13+Y1+9+8+Y8、25+13+Y1+9+8+Y7、25+13+Y1+9+8+7+Y10、25+13+Y1+9+8+7+Y9、
25+Z4+3+1P+1、25+Z4+6+1P+1、25+Z4+Y10、25+Z4+Y9、25+Z4+11+3+1P+1、25+Z4+11+6+1P+1、25+Z4+11+Y10、25+Z4+11+Y9、25+Z4+11+10+3+1P+1、25+Z4+11+10+6+1P+1、25+Z4+11+10+Y10、25+Z4+11+10+Y9、25+Z4+Y2+3+1P+1、25+Z4+Y2+6+1P+1、25+Z4+Y2+Y10、25+Z4+Y2+Y9、25+Z4+Y2+Y6、25+Z4+Y2+Y5、25+Z4+Y2+8+Y10、25+Z4+Y2+8+Y9、25+Z4+Y2+8+Y8、25+Z4+Y2+8+Y7、25+Z4+Y2+8+7+Y10、25+Z4+Y2+8+7+Y9、25+Z4+12+3+1P+1、25+Z4+12+6+1P+1、25+Z4+12+Y10、25+Z4+12+Y9、25+Z4+12+Y6、25+Z4+12+Y5、25+Z4+12+8+Y10、25+Z4+12+8+Y9、25+Z4+12+8+Y8、25+Z4+12+8+Y7、25+Z4+12+8+7+Y10、25+Z4+12+8+7+Y9、25+Z4+12+11+3+1P+1、25+Z4+12+11+6+1P+1、25+Z4+12+11+Y10、25+Z4+12+11+Y9、25+Z4+Y1+3+1P+1、25+Z4+Y1+6+1P+1、25+Z4+Y1+Y10、25+Z4+Y1+Y9、25+Z4+Y1+Y4、25+Z4+Y1+Y3、25+Z4+Y1+9+Y10、25+Z4+Y1+9+Y9、25+Z4+Y1+9+Y6、25+Z4+Y1+9+Y5、25+Z4+Y1+9+8+Y10、25+Z4+Y1+9+8+Y9、25+Z4+Y1+9+8+Y8、25+Z4+Y1+9+8+Y7、25+Z4+Y1+9+8+7+Y10、25+Z4+Y1+9+8+7+Y9、
25+Z3+3+1P+1、25+Z3+6+1P+1、25+Z3+Y10、25+Z3+Y9、25+Z3+11+3+1P+1、25+Z3+11+6+1P+1、25+Z3+11+Y10、25+Z3+11+Y9、25+Z3+11+10+3+1P+1
、25+Z3+11+10+6+1P+1、25+Z3+11+10+Y10、25+Z3+11+10+Y9、25+Z3+Y2+3+1P+1、25+Z3+Y2+6+1P+1、25+Z3+Y2+Y10、25+Z3+Y2+Y9、25+Z3+Y2+Y6、25+Z3+Y2+Y5、25+Z3+Y2+8+Y10、25+Z3+Y2+8+Y9、25+Z3+Y2+8+Y8、25+Z3+Y2+8+Y7、25+Z3+Y2+8+7+Y10、25+Z3+Y2+8+7+Y9、25+Z3+12+3+1P+1、25+Z3+12+6+1P+1、25+Z3+12+Y10、25+Z3+12+Y9、25+Z3+12+Y6、25+Z3+12+Y5、25+Z3+12+8+Y10、25+Z3+12+8+Y9、25+Z3+12+8+Y8、25+Z3+12+8+Y7、25+Z3+12+8+7+Y10、25+Z3+12+8+7+Y9、25+Z3+12+11+3+1P+1、25+Z3+12+11+6+1P+1、25+Z3+12+11+Y10、25+Z3+12+11+Y9、25+Z3+Y1+3+1P+1、25+Z3+Y1+6+1P+1、25+Z3+Y1+Y10、25+Z3+Y1+Y9、25+Z3+Y1+Y4、25+Z3+Y1+Y3、25+Z3+Y1+9+Y10、25+Z3+Y1+9+Y9、25+Z3+Y1+9+Y6、25+Z3+Y1+9+Y5、25+Z3+Y1+9+8+Y10、25+Z3+Y1+9+8+Y9、25+Z3+Y1+9+8+Y8、25+Z3+Y1+9+8+Y7、25+Z3+Y1+9+8+7+Y10、25+Z3+Y1+9+8+7+Y9、25+Z2+3+1P+1、25+Z2+6+1P+1、25+Z2+Y10、25+Z2+Y9、25+Z2+11+3+1P+1、25+Z2+11+6+1P+1、25+Z2+11+Y10、25+Z2+11+Y9、25+Z2+11+10+3+1P+1、25+Z2+11+10+6+1P+1、25+Z2+11+10+Y10、25+Z2+11+10+Y9、25+Z2+Y2+3+1P+1、25+Z2+Y2+6+1P+1、25+Z2+Y2+Y10、25+Z2+Y2+Y9、25+Z2+Y2+Y6、25+Z2+Y2+Y5、25+Z2+Y2+8+Y10、25+Z2+Y2+8+Y9、25+Z2+Y2+8+Y8、25+Z2+Y2+8+Y7、25+Z2+Y2+8+7+Y10、25+Z2+Y2+8+7+Y9、
25+Z2+12+3+1P+1、25+Z2+12+6+1P+1、25+Z2+12+Y10、25+Z2+12+Y9、25+Z2+12+Y6、25+Z2+12+Y5、25+Z2+12+8+Y10、25+Z2+12+8+Y9、25+Z2+12+8+Y8、25+Z2+12+8+Y7、25+Z2+12+8+7+Y10、25+Z2+12+8+7+Y9、25+Z2+12+11+3+1P+1、25+Z2+12+11+6+1P+1、25+Z2+12+11+Y10、25+Z2+12+11+Y9、25+Z2+Y1+3+1P+1、25+Z2+Y1+6+1P+1、25+Z2+Y1+Y10、25+Z2+Y1+Y9、25+Z2+Y1+Y4、25+Z2+Y1+Y3、25+Z2+Y1+9+Y10、25+Z2+Y1+9+Y9、25+Z2+Y1+9+Y6、25+Z2+Y1+9+Y5、25+Z2+Y1+9+8+Y10、25+Z2+Y1+9+8+Y9、25+Z2+Y1+9+8+Y8、25+Z2+Y1+9+8+Y7、25+Z2+Y1+9+8+7+Y10、25+Z2+Y1+9+8+7+Y9、25+Z1+3+1P+1、25+Z1+6+1P+1、25+Z1+Y10、25+Z1+Y9、25+Z1+11+3+1P+1、25+Z1+11+6+1P+1、25+Z1+11+Y10、25+Z1+11+Y9、25+Z1+11+10+3+1P+1、25+Z1+11+10+6+1P+1、25+Z1+11+10+Y10、25+Z1+11+10+Y9、25+Z1+Y2+3+1P+1、25+Z1+Y2+6+1P+1、25+Z1+Y2+Y10、25+Z1+Y2+Y9、25+Z1+Y2+Y6、25+Z1+Y2+Y5、25+Z1+Y2+8+Y10、25+Z1+Y2+8+Y9、25+Z1+Y2+8+Y8、25+Z1+Y2+8+Y7、25+Z1+Y2+8+7+Y10、25+Z1+Y2+8+7+Y9、25+Z1+12+3+1P+1、25+Z1+12+6+1P+1、25+Z1+12+Y10、25+Z1+12+Y9、25+Z1+12+Y6、25+Z1+12+Y5、25+Z1+12+8+Y10、25
+Z1+12+8+Y9、25+Z1+12+8+Y8、25+Z1+12+8+Y7、25+Z1+12+8+7+Y10、25+Z1+12+8+7+Y9、25+Z1+12+11+3+1P+1、25+Z1+12+11+6+1P+1、25+Z1+12+11+Y10、25+Z1+12+11+Y9、25+Z1+Y1+3+1P+1、25+Z1+Y1+6+1P+1、25+Z1+Y1+Y10、25+Z1+Y1+Y9、25+Z1+Y1+Y4、25+Z1+Y1+Y3、25+Z1+Y1+9+Y10、25+Z1+Y1+9+Y9、25+Z1+Y1+9+Y6、25+Z1+Y1+9+Y5、25+Z1+Y1+9+8+Y10、25+Z1+Y1+9+8+Y9、25+Z1+Y1+9+8+Y8、25+Z1+Y1+9+8+Y7、25+Z1+Y1+9+8+7+Y10、25+Z1+Y1+9+8+7+Y9、
32+1P+1、32+2+1P+1、32+3+1P+1、32+4+1P+1、32+5+1P+1、32+6+1P+1、32+Y10、32+Y9、32+10+3+1P+1、32+10+6+1P+1、32+10+Y10、32+10+Y9、32+10+Y4、32+10+Y3、32+10+9+Y10、32+10+9+Y9、32+10+9+Y6、32+10+9+Y5、32+10+9+8+Y10、32+10+9+8+Y9、32+10+9+8+Y8、32+10+9+8+Y7、32+10+9+8+7+Y10、32+10+9+8+7+Y9、32+13+3+1P+1、32+13+6+1P+1、32+13+Y10、32+13+Y9、32+13+11+3+1P+1、32+13+11+6+1P+1、32+13+11+Y10、32+13+11+Y9、32+13+11+10+3+1P+1、32+13+11+10+6+1P+1、32+13+11+10+Y10、32+13+11+10+Y9、32+13+Y2+3+1P+1、32+13+Y2+6+1P+1、32+13+Y2+Y10、32+13+Y2+Y9、32+13+Y2+Y6、32+13+Y2+Y5、32+13+Y2+8+Y10、32+13+Y2+8+Y9、32+13+Y2+8+Y8、32+13+Y2+8+Y7、32+13+Y2+8+7+Y10、32+13+Y2+8+7+Y9、32+13+12+3+1P+1、32+13+12+6+1P+1、32+13+12+Y10、32+13+12+Y9、32+13+12+Y6、32+13+12+Y5、32+13+12+8+Y10、32+13+12+8+Y9、32+13+12+8+Y8、32+13+12+8+Y7、32+13+12+8+7+Y10、32+13+12+8+7+Y9、32+13+12+11+3+1P+1、32+13+12+11+6+1P+1、32+13+12+11+Y10、32+13+12+11+Y9、32+13+Y1+3+1P+1、32+13+Y1+6+1P+1、32+13+Y1+Y10、32+13+Y1+Y9、32+13+Y1+Y4、32+13+Y1+Y3、32+13+Y1+9+Y10、32+13+Y1+9+Y9、32+13+Y1+9+Y6、32+13+Y1+9+Y5、32+13+Y1+9+8+Y10、32+13+Y1+9+8+Y9、32+13+Y1+9+8+Y8、32+13+Y1+9+8+Y7、32+13+Y1+9+8+7+Y10、32+13+Y1+9+8+7+Y9、
32+14+3+1P+1、32+14+6+1P+1、32+14+Y10、32+14+Y9、32+14+12+3+1P+1、32+14+12+6+1P+1、32+14+12+Y10、32+14+12+Y9、32+14+12+Y6、32+14+12+Y5、32+14+12+8+Y10、32+14+12+8+Y9、32+14+12+8+Y8、32+14+12+8+Y7、32+14+12+8+7+Y10、32+14+12+8+7+Y9、32+14+12+11+3+1P+1、32+14+12+11+6+1P+1、32+14+12+11+Y10、32+14+12+11+Y9、32+14+Y1+3+1P+1、32+14+Y1+6+1P+1、32+14+Y1+Y10、32+14+Y1+Y9、32+14+Y1+Y4、32+14+Y1+Y3、32+14+Y1+9+Y10、32+14+Y1+9+Y9、32+14+Y1+9+Y6、32+14+Y1+9+Y5、32+14+Y1+9+8+Y10、32+14+Y1+9+8+Y9、32+14+Y1+9+8+Y8、32+14+Y1
+9+8+Y7、32+14+Y1+9+8+7+Y10、32+14+Y1+9+8+7+Y9、
32+15+13+3+1P+1、32+15+13+6+1P+1、32+15+13+Y10、32+15+13+Y9、32+15+13+11+3+1P+1、32+15+13+11+6+1P+1、32+15+13+11+Y10、32+15+13+11+Y9、32+15+13+11+10+3+1P+1、32+15+13+11+10+6+1P+1、32+15+13+11+10+Y10、32+15+13+11+10+Y9、32+15+13+Y2+3+1P+1、32+15+13+Y2+6+1P+1、32+15+13+Y2+Y10、32+15+13+Y2+Y9、32+15+13+Y2+Y6、32+15+13+Y2+Y5、32+15+13+Y2+8+Y10、32+15+13+Y2+8+Y9、32+15+13+Y2+8+Y8、32+15+13+Y2+8+Y7、32+15+13+Y2+8+7+Y10、32+15+13+Y2+8+7+Y9、32+Z8+3+1P+1、32+Z8+6+1P+1、32+Z8+Y10、32+Z8+Y9、32+Z8+Y6、32+Z8+Y5、32+Z8+8+Y10、32+Z8+8+Y9、32+Z8+8+Y8、32+Z8+8+Y7、32+Z8+8+7+Y10、32+Z8+8+7+Y9、32+Z8+11+3+1P+1、32+Z8+11+6+1P+1、32+Z8+11+Y10、32+Z8+11+Y9、32+15+13+Y1+3+1P+1、32+15+13+Y1+6+1P+1、32+15+13+Y1+Y10、32+15+13+Y1+Y9、32+15+13+Y1+Y4、32+15+13+Y1+Y3、32+15+13+Y1+9+Y10、32+15+13+Y1+9+Y9、32+15+13+Y1+9+Y6、32+15+13+Y1+9+Y5、32+15+13+Y1+9+8+Y10、32+15+13+Y1+9+8+Y9、32+15+13+Y1+9+8+Y8、32+15+13+Y1+9+8+Y7、32+15+13+Y1+9+8+7+Y10、32+15+13+Y1+9+8+7+Y9、
32+17+13+3+1P+1、32+17+13+6+1P+1、32+17+13+Y10、32+17+13+Y9、32+Z7+3+1P+1、32+Z7+6+1P+1、32+Z7+Y10、32+Z7+Y9、32+Z7+10+3+1P+1、32+Z7+10+6+1P+1、32+Z7+10+Y10、32+Z7+10+Y9、32+17+13+Y2+3+1P+1、32+17+13+Y2+6+1P+1、32+17+13+Y2+Y10、32+17+13+Y2+Y9、32+17+13+Y2+Y6、32+17+13+Y2+Y5、32+17+13+Y2+8+Y10、32+17+13+Y2+8+Y9、32+17+13+Y2+8+Y8、32+17+13+Y2+8+Y7、32+17+13+Y2+8+7+Y10、32+17+13+Y2+8+7+Y9、
32+Z6+3+1P+1、32+Z6+6+1P+1、32+Z6+Y10、32+Z6+Y9、32+Z6+Y6、32+Z6+Y5、32+Z6+8+Y10、32+Z6+8+Y9、32+Z6+8+Y8、32+Z6+8+Y7、32+Z6+8+7+Y10、32+Z6+8+7+Y9、32+Z6+11+3+1P+1、32+Z6+11+6+1P+1、32+Z6+11+Y10、32+Z6+11+Y9、32+17+13+Y1+3+1P+1、32+17+13+Y1+6+1P+1、32+17+13+Y1+Y10、32+17+13+Y1+Y9、32+17+13+Y1+Y4、32+17+13+Y1+Y3、32+17+13+Y1+9+Y10、32+17+13+Y1+9+Y9、32+17+13+Y1+9+Y6、32+17+13+Y1+9+Y5、32+17+13+Y1+9+8+Y10、32+17+13+Y1+9+8+Y9、32+17+13+Y1+9+8+Y8、32+17+13+Y1+9+8+Y7、32+17+13+Y1+9+8+7+Y10、32+17+13+Y1+9+8+7+Y9、32+Z5+3+1P+1、32+Z5+6+1P+1、32+Z5+Y10、32+Z5+Y9、32+Z5+11+3+1P+1、32+Z5+11+6+1P+1、32+Z5+11+Y10、32+Z5+11+Y9、32+Z5+11+10+3+1P+1
、32+Z5+11+10+6+1P+1、32+Z5+11+10+Y10、32+Z5+11+10+Y9、32+Z5+Y2+3+1P+1、32+Z5+Y2+6+1P+1、32+Z5+Y2+Y10、32+Z5+Y2+Y9、32+Z5+Y2+Y6、32+Z5+Y2+Y5、32+Z5+Y2+8+Y10、32+Z5+Y2+8+Y9、32+Z5+Y2+8+Y8、32+Z5+Y2+8+Y7、32+Z5+Y2+8+7+Y10、32+Z5+Y2+8+7+Y9、32+Z5+12+3+1P+1、32+Z5+12+6+1P+1、32+Z5+12+Y10、32+Z5+12+Y9、32+Z5+12+Y6、32+Z5+12+Y5、32+Z5+12+8+Y10、32+Z5+12+8+Y9、32+Z5+12+8+Y8、32+Z5+12+8+Y7、32+Z5+12+8+7+Y10、32+Z5+12+8+7+Y9、32+Z5+12+11+3+1P+1、32+Z5+12+11+6+1P+1、32+Z5+12+11+Y10、32+Z5+12+11+Y9、32+Z5+Y1+3+1P+1、32+Z5+Y1+6+1P+1、32+Z5+Y1+Y10、32+Z5+Y1+Y9、32+Z5+Y1+Y4、32+Z5+Y1+Y3、32+Z5+Y1+9+Y10、32+Z5+Y1+9+Y9、32+Z5+Y1+9+Y6、32+Z5+Y1+9+Y5、32+Z5+Y1+9+8+Y10、32+Z5+Y1+9+8+Y9、32+Z5+Y1+9+8+Y8、32+Z5+Y1+9+8+Y7、32+Z5+Y1+9+8+7+Y10、32+Z5+Y1+9+8+7+Y9、
32+18+17+13+3+1P+1、32+18+17+13+6+1P+1、32+18+17+13+Y10、32+18+17+13+Y9、32+18+Z7+3+1P+1、32+18+Z7+6+1P+1、32+18+Z7+Y10、32+18+Z7+Y9、32+18+Z7+10+3+1P+1、32+18+Z7+10+6+1P+1、32+18+Z7+10+Y10、32+18+Z7+10+Y9、32+18+17+13+Y2+3+1P+1、32+18+17+13+Y2+6+1P+1、32+18+17+13+Y2+Y10、32+18+17+13+Y2+Y9、32+18+17+13+Y2+Y6、32+18+17+13+Y2+Y5、32+18+17+13+Y2+8+Y10、32+18+17+13+Y2+8+Y9、32+18+17+13+Y2+8+Y8、32+18+17+13+Y2+8+Y7、32+18+17+13+Y2+8+7+Y10、32+18+17+13+Y2+8+7+Y9、32+18+Z6+3+1P+1、32+18+Z6+6+1P+1、32+18+Z6+Y10、32+18+Z6+Y9、32+18+Z6+Y6、32+18+Z6+Y5、32+18+Z6+8+Y10、32+18+Z6+8+Y9、32+18+Z6+8+Y8、32+18+Z6+8+Y7、32+18+Z6+8+7+Y10、32+18+Z6+8+7+Y9、32+18+Z6+11+3+1P+1、32+18+Z6+11+6+1P+1、32+18+Z6+11+Y10、32+18+Z6+11+Y9、32+18+17+13+Y1+3+1P+1、32+18+17+13+Y1+6+1P+1、32+18+17+13+Y1+Y10、32+18+17+13+Y1+Y9、32+18+17+13+Y1+Y4、32+18+17+13+Y1+Y3、32+18+17+13+Y1+9+Y10、32+18+17+13+Y1+9+Y9、32+18+17+13+Y1+9+Y6、32+18+17+13+Y1+9+Y5、32+18+17+13+Y1+9+8+Y10、32+18+17+13+Y1+9+8+Y9、32+18+17+13+Y1+9+8+Y8、32+18+17+13+Y1+9+8+Y7、32+18+17+13+Y1+9+8+7+Y10、32+18+17+13+Y1+9+8+7+Y9、
32+Z4+3+1P+1、32+Z4+6+1P+1、32+Z4+Y10、32+Z4+Y9、32+Z4+11+3+1P+1、32+Z4+11+6+1P+1、32+Z4+11+Y10、32+Z4+11+Y9、32+Z4+11+10+3+1P+1、32+Z4+11+10+6+1P+1、32+Z4+11+10+Y10、32+Z4+11+10+Y9、32+Z4+Y2+3+1P+1、32+Z4+Y2+6+1P+1、32+Z4+Y2+Y10、32+Z4+Y2+Y9、32+Z4+Y2+Y6、
32+Z4+Y2+Y5、32+Z4+Y2+8+Y10、32+Z4+Y2+8+Y9、32+Z4+Y2+8+Y8、32+Z4+Y2+8+Y7、32+Z4+Y2+8+7+Y10、32+Z4+Y2+8+7+Y9、32+Z4+12+3+1P+1、32+Z4+12+6+1P+1、32+Z4+12+Y10、32+Z4+12+Y9、32+Z4+12+Y6、32+Z4+12+Y5、32+Z4+12+8+Y10、32+Z4+12+8+Y9、32+Z4+12+8+Y8、32+Z4+12+8+Y7、32+Z4+12+8+7+Y10、32+Z4+12+8+7+Y9、32+Z4+12+11+3+1P+1、32+Z4+12+11+6+1P+1、32+Z4+12+11+Y10、32+Z4+12+11+Y9、32+Z4+Y1+3+1P+1、32+Z4+Y1+6+1P+1、32+Z4+Y1+Y10、32+Z4+Y1+Y9、32+Z4+Y1+Y4、32+Z4+Y1+Y3、32+Z4+Y1+9+Y10、32+Z4+Y1+9+Y9、32+Z4+Y1+9+Y6、32+Z4+Y1+9+Y5、32+Z4+Y1+9+8+Y10、32+Z4+Y1+9+8+Y9、32+Z4+Y1+9+8+Y8、32+Z4+Y1+9+8+Y7、32+Z4+Y1+9+8+7+Y10、32+Z4+Y1+9+8+7+Y9、
32+Z3+3+1P+1、32+Z3+6+1P+1、32+Z3+Y10、32+Z3+Y9、32+Z3+11+3+1P+1、32+Z3+11+6+1P+1、32+Z3+11+Y10、32+Z3+11+Y9、32+Z3+11+10+3+1P+1、32+Z3+11+10+6+1P+1、32+Z3+11+10+Y10、32+Z3+11+10+Y9、32+Z3+Y2+3+1P+1、32+Z3+Y2+6+1P+1、32+Z3+Y2+Y10、32+Z3+Y2+Y9、32+Z3+Y2+Y6、32+Z3+Y2+Y5、32+Z3+Y2+8+Y10、32+Z3+Y2+8+Y9、32+Z3+Y2+8+Y8、32+Z3+Y2+8+Y7、32+Z3+Y2+8+7+Y10、32+Z3+Y2+8+7+Y9、32+Z3+12+3+1P+1、32+Z3+12+6+1P+1、32+Z3+12+Y10、32+Z3+12+Y9、32+Z3+12+Y6、32+Z3+12+Y5、32+Z3+12+8+Y10、32+Z3+12+8+Y9、32+Z3+12+8+Y8、32+Z3+12+8+Y7、32+Z3+12+8+7+Y10、32+Z3+12+8+7+Y9、32+Z3+12+11+3+1P+1、32+Z3+12+11+6+1P+1、32+Z3+12+11+Y10、32+Z3+12+11+Y9、32+Z3+Y1+3+1P+1、32+Z3+Y1+6+1P+1、32+Z3+Y1+Y10、32+Z3+Y1+Y9、32+Z3+Y1+Y4、32+Z3+Y1+Y3、32+Z3+Y1+9+Y10、32+Z3+Y1+9+Y9、32+Z3+Y1+9+Y6、32+Z3+Y1+9+Y5、32+Z3+Y1+9+8+Y10、32+Z3+Y1+9+8+Y9、32+Z3+Y1+9+8+Y8、32+Z3+Y1+9+8+Y7、32+Z3+Y1+9+8+7+Y10、32+Z3+Y1+9+8+7+Y9、
32+Z2+3+1P+1、32+Z2+6+1P+1、32+Z2+Y10、32+Z2+Y9、32+Z2+11+3+1P+1、32+Z2+11+6+1P+1、32+Z2+11+Y10、32+Z2+11+Y9、32+Z2+11+10+3+1P+1、32+Z2+11+10+6+1P+1、32+Z2+11+10+Y10、32+Z2+11+10+Y9、32+Z2+Y2+3+1P+1、32+Z2+Y2+6+1P+1、32+Z2+Y2+Y10、32+Z2+Y2+Y9、32+Z2+Y2+Y6、32+Z2+Y2+Y5、32+Z2+Y2+8+Y10、32+Z2+Y2+8+Y9、32+Z2+Y2+8+Y8、32+Z2+Y2+8+Y7、32+Z2+Y2+8+7+Y10、32+Z2+Y2+8+7+Y9、32+Z2+12+3+1P+1、32+Z2+12+6+1P+1、32+Z2+12+Y10、32+Z2+12+Y9、32+Z2+12+Y6、32+Z2+12+Y5、32+Z2+12+8+Y10、32+Z2+12+8+Y9、32+Z2+12+8+Y8、32+Z2+12+8+Y7、32+Z2+12+8+7+Y10、32+Z2+12+8+7+Y9、32+Z2+12+11+3+1P+1、32+Z2+12+11+6+1P+1、32+Z2+12+
11+Y10、32+Z2+12+11+Y9、32+Z2+Y1+3+1P+1、32+Z2+Y1+6+1P+1、32+Z2+Y1+Y10、32+Z2+Y1+Y9、32+Z2+Y1+Y4、32+Z2+Y1+Y3、32+Z2+Y1+9+Y10、32+Z2+Y1+9+Y9、32+Z2+Y1+9+Y6、32+Z2+Y1+9+Y5、32+Z2+Y1+9+8+Y10、32+Z2+Y1+9+8+Y9、32+Z2+Y1+9+8+Y8、32+Z2+Y1+9+8+Y7、32+Z2+Y1+9+8+7+Y10、32+Z2+Y1+9+8+7+Y9、
32+Z1+3+1P+1、32+Z1+6+1P+1、32+Z1+Y10、32+Z1+Y9、32+Z1+11+3+1P+1、32+Z1+11+6+1P+1、32+Z1+11+Y10、32+Z1+11+Y9、32+Z1+11+10+3+1P+1、32+Z1+11+10+6+1P+1、32+Z1+11+10+Y10、32+Z1+11+10+Y9、32+Z1+Y2+3+1P+1、32+Z1+Y2+6+1P+1、32+Z1+Y2+Y10、32+Z1+Y2+Y9、32+Z1+Y2+Y6、32+Z1+Y2+Y5、32+Z1+Y2+8+Y10、32+Z1+Y2+8+Y9、32+Z1+Y2+8+Y8、32+Z1+Y2+8+Y7、32+Z1+Y2+8+7+Y10、32+Z1+Y2+8+7+Y9、32+Z1+12+3+1P+1、32+Z1+12+6+1P+1、32+Z1+12+Y10、32+Z1+12+Y9、32+Z1+12+Y6、32+Z1+12+Y5、32+Z1+12+8+Y10、32+Z1+12+8+Y9、32+Z1+12+8+Y8、32+Z1+12+8+Y7、32+Z1+12+8+7+Y10、32+Z1+12+8+7+Y9、32+Z1+12+11+3+1P+1、32+Z1+12+11+6+1P+1、32+Z1+12+11+Y10、32+Z1+12+11+Y9、32+Z1+Y1+3+1P+1、32+Z1+Y1+6+1P+1、32+Z1+Y1+Y10、32+Z1+Y1+Y9、32+Z1+Y1+Y4、32+Z1+Y1+Y3、32+Z1+Y1+9+Y10、32+Z1+Y1+9+Y9、32+Z1+Y1+9+Y6、32+Z1+Y1+9+Y5、32+Z1+Y1+9+8+Y10、32+Z1+Y1+9+8+Y9、32+Z1+Y1+9+8+Y8、32+Z1+Y1+9+8+Y7、32+Z1+Y1+9+8+7+Y10、32+Z1+Y1+9+8+7+Y9、
32+20+17+13+3+1P+1、32+20+17+13+6+1P+1、32+20+17+13+Y10、32+20+17+13+Y9、32+20+Z7+3+1P+1、32+20+Z7+6+1P+1、32+20+Z7+Y10、32+20+Z7+Y9、32+20+Z7+10+3+1P+1、32+20+Z7+10+6+1P+1、32+20+Z7+10+Y10、32+20+Z7+10+Y9、32+20+17+13+Y2+3+1P+1、32+20+17+13+Y2+6+1P+1、32+20+17+13+Y2+Y10、32+20+17+13+Y2+Y9、32+20+17+13+Y2+Y6、32+20+17+13+Y2+Y5、32+20+17+13+Y2+8+Y10、32+20+17+13+Y2+8+Y9、32+20+17+13+Y2+8+Y8、32+20+17+13+Y2+8+Y7、32+20+17+13+Y2+8+7+Y10、32+20+17+13+Y2+8+7+Y9、
32+20+Z6+3+1P+1、32+20+Z6+6+1P+1、32+20+Z6+Y10、32+20+Z6+Y9、32+20+Z6+Y6、32+20+Z6+Y5、32+20+Z6+8+Y10、32+20+Z6+8+Y9、32+20+Z6+8+Y8、32+20+Z6+8+Y7、32+20+Z6+8+7+Y10、32+20+Z6+8+7+Y9、32+20+Z6+11+3+1P+1、32+20+Z6+11+6+1P+1、32+20+Z6+11+Y10、32+20+Z6+11+Y9、32+20+17+13+Y1+3+1P+1、32+20+17+13+Y1+6+1P+1、32+20+17+13+Y1+Y10、32+20+17+13+Y1+Y9、32+20+17+13+Y1+Y4、32+20+17+13+Y1+Y3、32+20+17+13+Y1+9+Y10、32+20+17+13+Y1+9+Y9、32+20+17+13+Y1+9+Y6、32+20+17+13+Y1+9+Y5、32
+20+17+13+Y1+9+8+Y10、32+20+17+13+Y1+9+8+Y9、32+20+17+13+Y1+9+8+Y8、32+20+17+13+Y1+9+8+Y7、32+20+17+13+Y1+9+8+7+Y10、32+20+17+13+Y1+9+8+7+Y9、
32+20+Z5+3+1P+1、32+20+Z5+6+1P+1、32+20+Z5+Y10、32+20+Z5+Y9、32+20+Z5+11+3+1P+1、32+20+Z5+11+6+1P+1、32+20+Z5+11+Y10、32+20+Z5+11+Y9、32+20+Z5+11+10+3+1P+1、32+20+Z5+11+10+6+1P+1、32+20+Z5+11+10+Y10、32+20+Z5+11+10+Y9、32+20+Z5+Y2+3+1P+1、32+20+Z5+Y2+6+1P+1、32+20+Z5+Y2+Y10、32+20+Z5+Y2+Y9、32+20+Z5+Y2+Y6、32+20+Z5+Y2+Y5、32+20+Z5+Y2+8+Y10、32+20+Z5+Y2+8+Y9、32+20+Z5+Y2+8+Y8、32+20+Z5+Y2+8+Y7、32+20+Z5+Y2+8+7+Y10、32+20+Z5+Y2+8+7+Y9、32+20+Z5+12+3+1P+1、32+20+Z5+12+6+1P+1、32+20+Z5+12+Y10、32+20+Z5+12+Y9、32+20+Z5+12+Y6、32+20+Z5+12+Y5、32+20+Z5+12+8+Y10、32+20+Z5+12+8+Y9、32+20+Z5+12+8+Y8、32+20+Z5+12+8+Y7、32+20+Z5+12+8+7+Y10、32+20+Z5+12+8+7+Y9、32+20+Z5+12+11+3+1P+1、32+20+Z5+12+11+6+1P+1、32+20+Z5+12+11+Y10、32+20+Z5+12+11+Y9、32+20+Z5+Y1+3+1P+1、32+20+Z5+Y1+6+1P+1、32+20+Z5+Y1+Y10、32+20+Z5+Y1+Y9、32+20+Z5+Y1+Y4、32+20+Z5+Y1+Y3、32+20+Z5+Y1+9+Y10、32+20+Z5+Y1+9+Y9、32+20+Z5+Y1+9+Y6、32+20+Z5+Y1+9+Y5、32+20+Z5+Y1+9+8+Y10、32+20+Z5+Y1+9+8+Y9、32+20+Z5+Y1+9+8+Y8、32+20+Z5+Y1+9+8+Y7、32+20+Z5+Y1+9+8+7+Y10、32+20+Z5+Y1+9+8+7+Y9、
32+20+18+17+13+3+1P+1、32+20+18+17+13+6+1P+1、32+20+18+17+13+Y10、32+20+18+17+13+Y9、32+20+18+Z7+3+1P+1、32+20+18+Z7+6+1P+1、32+20+18+Z7+Y10、32+20+18+Z7+Y9、32+20+18+Z7+10+3+1P+1、32+20+18+Z7+10+6+1P+1、32+20+18+Z7+10+Y10、32+20+18+Z7+10+Y9、32+20+18+17+13+Y2+3+1P+1、32+20+18+17+13+Y2+6+1P+1、32+20+18+17+13+Y2+Y10、32+20+18+17+13+Y2+Y9、32+20+18+17+13+Y2+Y6、32+20+18+17+13+Y2+Y5、32+20+18+17+13+Y2+8+Y10、32+20+18+17+13+Y2+8+Y9、32+20+18+17+13+Y2+8+Y8、32+20+18+17+13+Y2+8+Y7、32+20+18+17+13+Y2+8+7+Y10、32+20+18+17+13+Y2+8+7+Y9、32+20+18+Z6+3+1P+1、32+20+18+Z6+6+1P+1、32+20+18+Z6+Y10、32+20+18+Z6+Y9、32+20+18+Z6+Y6、32+20+18+Z6+Y5、32+20+18+Z6+8+Y10、32+20+18+Z6+8+Y9、32+20+18+Z6+8+Y8、32+20+18+Z6+8+Y7、32+20+18+Z6+8+7+Y10、32+20+18+Z6+8+7+Y9、32+20+18+Z6+11+3+1P+1、32+20+18+Z6+11+6+1P+1、32+20+18+Z6+11+Y10、32+20+18+Z6+11+Y9、
32+20+18+17+13+Y1+3+1P+1、32+20+18+17+13+
Y1+6+1P+1、32+20+18+17+13+Y1+Y10、32+20+18+17+13+Y1+Y9、32+20+18+17+13+Y1+Y4、32+20+18+17+13+Y1+Y3、32+20+18+17+13+Y1+9+Y10、32+20+18+17+13+Y1+9+Y9、32+20+18+17+13+Y1+9+Y6、32+20+18+17+13+Y1+9+Y5、32+20+18+17+13+Y1+9+8+Y10、32+20+18+17+13+Y1+9+8+Y9、32+20+18+17+13+Y1+9+8+Y8、32+20+18+17+13+Y1+9+8+Y7、32+20+18+17+13+Y1+9+8+7+Y10、32+20+18+17+13+Y1+9+8+7+Y9、
32+22+13+3+1P+1、32+22+13+6+1P+1、32+22+13+Y10、32+22+13+Y9、32+22+13+11+3+1P+1、32+22+13+11+6+1P+1、32+22+13+11+Y10、32+22+13+11+Y9、32+22+13+11+10+3+1P+1、32+22+13+11+10+6+1P+1、32+22+13+11+10+Y10、32+22+13+11+10+Y9、32+22+13+Y2+3+1P+1、32+22+13+Y2+6+1P+1、32+22+13+Y2+Y10、32+22+13+Y2+Y9、32+22+13+Y2+Y6、32+22+13+Y2+Y5、32+22+13+Y2+8+Y10、32+22+13+Y2+8+Y9、32+22+13+Y2+8+Y8、32+22+13+Y2+8+Y7、32+22+13+Y2+8+7+Y10、32+22+13+Y2+8+7+Y9、32+22+13+12+3+1P+1、32+22+13+12+6+1P+1、32+22+13+12+Y10、32+22+13+12+Y9、32+22+13+12+Y6、32+22+13+12+Y5、32+22+13+12+8+Y10、32+22+13+12+8+Y9、32+22+13+12+8+Y8、32+22+13+12+8+Y7、32+22+13+12+8+7+Y10、32+22+13+12+8+7+Y9、32+22+13+12+11+3+1P+1、32+22+13+12+11+6+1P+1、32+22+13+12+11+Y10、32+22+13+12+11+Y9、32+22+13+Y1+3+1P+1、32+22+13+Y1+6+1P+1、32+22+13+Y1+Y10、32+22+13+Y1+Y9、32+22+13+Y1+Y4、32+22+13+Y1+Y3、32+22+13+Y1+9+Y10、32+22+13+Y1+9+Y9、32+22+13+Y1+9+Y6、32+22+13+Y1+9+Y5、32+22+13+Y1+9+8+Y10、32+22+13+Y1+9+8+Y9、32+22+13+Y1+9+8+Y8、32+22+13+Y1+9+8+Y7、32+22+13+Y1+9+8+7+Y10、32+22+13+Y1+9+8+7+Y9、
32+23+13+3+1P+1、32+23+13+6+1P+1、32+23+13+Y10、32+23+13+Y9、32+23+13+11+3+1P+1、32+23+13+11+6+1P+1、32+23+13+11+Y10、32+23+13+11+Y9、32+23+13+11+10+3+1P+1、32+23+13+11+10+6+1P+1、32+23+13+11+10+Y10、32+23+13+11+10+Y9、32+23+13+Y2+3+1P+1、32+23+13+Y2+6+1P+1、32+23+13+Y2+Y10、32+23+13+Y2+Y9、32+23+13+Y2+Y6、32+23+13+Y2+Y5、32+23+13+Y2+8+Y10、32+23+13+Y2+8+Y9、32+23+13+Y2+8+Y8、32+23+13+Y2+8+Y7、32+23+13+Y2+8+7+Y10、32+23+13+Y2+8+7+Y9、32+23+13+12+3+1P+1、32+23+13+12+6+1P+1、32+23+13+12+Y10、32+23+13+12+Y9、32+23+13+12+Y6、32+23+13+12+Y5、32+23+13+12+8+Y10、32+23+13+12+8+Y9、32+23+13+12+8+Y8、32+23+13+12+8+Y7、32+23+13+12+8+7+Y10、32+23+13+12+8+7+Y9、32+23+13+12+11+3+1P
+1、32+23+13+12+11+6+1P+1、32+23+13+12+11+Y10、32+23+13+12+11+Y9、32+23+13+Y1+3+1P+1、32+23+13+Y1+6+1P+1、32+23+13+Y1+Y10、32+23+13+Y1+Y9、32+23+13+Y1+Y4、32+23+13+Y1+Y3、32+23+13+Y1+9+Y10、32+23+13+Y1+9+Y9、32+23+13+Y1+9+Y6、32+23+13+Y1+9+Y5、32+23+13+Y1+9+8+Y10、32+23+13+Y1+9+8+Y9、32+23+13+Y1+9+8+Y8、32+23+13+Y1+9+8+Y7、32+23+13+Y1+9+8+7+Y10、32+23+13+Y1+9+8+7+Y9、
32+24+13+3+1P+1、32+24+13+6+1P+1、32+24+13+Y10、32+24+13+Y9、32+24+13+11+3+1P+1、32+24+13+11+6+1P+1、32+24+13+11+Y10、32+24+13+11+Y9、32+24+13+11+10+3+1P+1、32+24+13+11+10+6+1P+1、32+24+13+11+10+Y10、32+24+13+11+10+Y9、32+24+13+Y2+3+1P+1、32+24+13+Y2+6+1P+1、32+24+13+Y2+Y10、32+24+13+Y2+Y9、32+24+13+Y2+Y6、32+24+13+Y2+Y5、32+24+13+Y2+8+Y10、32+24+13+Y2+8+Y9、32+24+13+Y2+8+Y8、32+24+13+Y2+8+Y7、32+24+13+Y2+8+7+Y10、32+24+13+Y2+8+7+Y9、32+24+13+12+3+1P+1、32+24+13+12+6+1P+1、32+24+13+12+Y10、32+24+13+12+Y9、32+24+13+12+Y6、32+24+13+12+Y5、32+24+13+12+8+Y10、32+24+13+12+8+Y9、32+24+13+12+8+Y8、32+24+13+12+8+Y7、32+24+13+12+8+7+Y10、32+24+13+12+8+7+Y9、32+24+13+12+11+3+1P+1、32+24+13+12+11+6+1P+1、32+24+13+12+11+Y10、32+24+13+12+11+Y9、32+24+13+Y1+3+1P+1、32+24+13+Y1+6+1P+1、32+24+13+Y1+Y10、32+24+13+Y1+Y9、32+24+13+Y1+Y4、32+24+13+Y1+Y3、32+24+13+Y1+9+Y10、32+24+13+Y1+9+Y9、32+24+13+Y1+9+Y6、32+24+13+Y1+9+Y5、32+24+13+Y1+9+8+Y10、32+24+13+Y1+9+8+Y9、32+24+13+Y1+9+8+Y8、32+24+13+Y1+9+8+Y7、32+24+13+Y1+9+8+7+Y10、32+24+13+Y1+9+8+7+Y9、
32+24+17+13+3+1P+1、32+24+17+13+6+1、32+24+17+13+Y10、32+24+17+13+Y9、32+24+Z7+3+1P+1、32+24+Z7+6+1P+1、32+24+Z7+Y10、32+24+Z7+Y9、32+24+Z7+10+3+1P+1、32+24+Z7+10+6+1P+1、32+24+Z7+10+Y10、32+24+Z7+10+Y9、32+24+17+13+Y2+3+1P+1、32+24+17+13+Y2+6+1P+1、32+24+17+13+Y2+Y10、32+24+17+13+Y2+Y9、32+24+17+13+Y2+Y6、32+24+17+13+Y2+Y5、32+24+17+13+Y2+8+Y10、32+24+17+13+Y2+8+Y9、32+24+17+13+Y2+8+Y8、32+24+17+13+Y2+8+Y7、32+24+17+13+Y2+8+7+Y10、32+24+17+13+Y2+8+7+Y9、32+24+Z6+3+1P+1、32+24+Z6+6+1P+1、32+24+Z6+Y10、32+24+Z6+Y9、32+24+Z6+Y6、32+24+Z6+Y5、32+24+Z6+8+Y10、32+24+Z6+8+Y9、32+24+Z6+8+Y8、32+24+Z6+8+Y7、32+24+Z6+8+7+Y10、32+24+Z6+8+7+Y9、32+24+Z6+11+3+1P+1、32+24+Z6+11+6+1
P+1、32+24+Z6+11+Y10、32+24+Z6+11+Y9、32+24+17+13+Y1+3+1P+1、32+24+17+13+Y1+6+1P+1、32+24+17+13+Y1+Y10、32+24+17+13+Y1+Y9、32+24+17+13+Y1+Y4、32+24+17+13+Y1+Y3、32+24+17+13+Y1+9+Y10、32+24+17+13+Y1+9+Y9、32+24+17+13+Y1+9+Y6、32+24+17+13+Y1+9+Y5、32+24+17+13+Y1+9+8+Y10、32+24+17+13+Y1+9+8+Y9、32+24+17+13+Y1+9+8+Y8、32+24+17+13+Y1+9+8+Y7、32+24+17+13+Y1+9+8+7+Y10、32+24+17+13+Y1+9+8+7+Y9、
32+25+13+3+1P+1、32+25+13+6+1P+1、32+25+13+Y10、32+25+13+Y9、32+25+13+11+3+1P+1、32+25+13+11+6+1P+1、32+25+13+11+Y10、32+25+13+11+Y9、32+25+13+11+10+3+1P+1、32+25+13+11+10+6+1P+1、32+25+13+11+10+Y10、32+25+13+11+10+Y9、32+25+13+Y2+3+1P+1、32+25+13+Y2+6+1P+1、32+25+13+Y2+Y10、32+25+13+Y2+Y9、32+25+13+Y2+Y6、32+25+13+Y2+Y5、32+25+13+Y2+8+Y10、32+25+13+Y2+8+Y9、32+25+13+Y2+8+Y8、32+25+13+Y2+8+Y7、32+25+13+Y2+8+7+Y10、32+25+13+Y2+8+7+Y9、32+25+13+12+3+1P+1、32+25+13+12+6+1P+1、32+25+13+12+Y10、32+25+13+12+Y9、32+25+13+12+Y6、32+25+13+12+Y5、32+25+13+12+8+Y10、32+25+13+12+8+Y9、32+25+13+12+8+Y8、32+25+13+12+8+Y7、32+25+13+12+8+7+Y10、32+25+13+12+8+7+Y9、32+25+13+12+11+3+1P+1、32+25+13+12+11+6+1P+1、32+25+13+12+11+Y10、32+25+13+12+11+Y9、32+25+13+Y1+3+1P+1、32+25+13+Y1+6+1P+1、32+25+13+Y1+Y10、32+25+13+Y1+Y9、32+25+13+Y1+Y4、32+25+13+Y1+Y3、32+25+13+Y1+9+Y10、32+25+13+Y1+9+Y9、32+25+13+Y1+9+Y6、32+25+13+Y1+9+Y5、32+25+13+Y1+9+8+Y10、32+25+13+Y1+9+8+Y9、32+25+13+Y1+9+8+Y8、32+25+13+Y1+9+8+Y7、32+25+13+Y1+9+8+7+Y10、32+25+13+Y1+9+8+7+Y9、
32+25+Z4+3+1P+1、32+25+Z4+6+1P+1、32+25+Z4+Y10、32+25+Z4+Y9、32+25+Z4+11+3+1P+1、32+25+Z4+11+6+1P+1、32+25+Z4+11+Y10、32+25+Z4+11+Y9、32+25+Z4+11+10+3+1P+1、32+25+Z4+11+10+6+1P+1、32+25+Z4+11+10+Y10、32+25+Z4+11+10+Y9、32+25+Z4+Y2+3+1P+1、32+25+Z4+Y2+6+1P+1、32+25+Z4+Y2+Y10、32+25+Z4+Y2+Y9、32+25+Z4+Y2+Y6、32+25+Z4+Y2+Y5、32+25+Z4+Y2+8+Y10、32+25+Z4+Y2+8+Y9、32+25+Z4+Y2+8+Y8、32+25+Z4+Y2+8+Y7、32+25+Z4+Y2+8+7+Y10、32+25+Z4+Y2+8+7+Y9、32+25+Z4+12+3+1P+1、32+25+Z4+12+6+1P+1、32+25+Z4+12+Y10、32+25+Z4+12+Y9、32+25+Z4+12+Y6、32+25+Z4+12+Y5、32+25+Z4+12+8+Y10、32+25+Z4+12+8+Y9、32+25+Z4+12+8+Y8、32+25+Z4+12+8+Y7、32+25+Z4+12+8+7+Y1
0、32+25+Z4+12+8+7+Y9、32+25+Z4+12+11+3+1P+1、32+25+Z4+12+11+6+1P+1、32+25+Z4+12+11+Y10、32+25+Z4+12+11+Y9、32+25+Z4+Y1+3+1P+1、32+25+Z4+Y1+6+1P+1、32+25+Z4+Y1+Y10、32+25+Z4+Y1+Y9、32+25+Z4+Y1+Y4、32+25+Z4+Y1+Y3、32+25+Z4+Y1+9+Y10、32+25+Z4+Y1+9+Y9、32+25+Z4+Y1+9+Y6、32+25+Z4+Y1+9+Y5、32+25+Z4+Y1+9+8+Y10、32+25+Z4+Y1+9+8+Y9、32+25+Z4+Y1+9+8+Y8、32+25+Z4+Y1+9+8+Y7、32+25+Z4+Y1+9+8+7+Y10、32+25+Z4+Y1+9+8+7+Y9、
32+25+Z3+3+1P+1、32+25+Z3+6+1P+1、32+25+Z3+Y10、32+25+Z3+Y9、32+25+Z3+11+3+1P+1、32+25+Z3+11+6+1P+1、32+25+Z3+11+Y10、32+25+Z3+11+Y9、32+25+Z3+11+10+3+1P+1、32+25+Z3+11+10+6+1P+1、32+25+Z3+11+10+Y10、32+25+Z3+11+10+Y9、32+25+Z3+Y2+3+1P+1、32+25+Z3+Y2+6+1P+1、32+25+Z3+Y2+Y10、32+25+Z3+Y2+Y9、32+25+Z3+Y2+Y6、32+25+Z3+Y2+Y5、32+25+Z3+Y2+8+Y10、32+25+Z3+Y2+8+Y9、32+25+Z3+Y2+8+Y8、32+25+Z3+Y2+8+Y7、32+25+Z3+Y2+8+7+Y10、32+25+Z3+Y2+8+7+Y9、32+25+Z3+12+3+1P+1、32+25+Z3+12+6+1P+1、32+25+Z3+12+Y10、32+25+Z3+12+Y9、32+25+Z3+12+Y6、32+25+Z3+12+Y5、32+25+Z3+12+8+Y10、32+25+Z3+12+8+Y9、32+25+Z3+12+8+Y8、32+25+Z3+12+8+Y7、32+25+Z3+12+8+7+Y10、32+25+Z3+12+8+7+Y9、32+25+Z3+12+11+3+1P+1、32+25+Z3+12+11+6+1P+1、32+25+Z3+12+11+Y10、32+25+Z3+12+11+Y9、32+25+Z3+Y1+3+1P+1、32+25+Z3+Y1+6+1P+1、32+25+Z3+Y1+Y10、32+25+Z3+Y1+Y9、32+25+Z3+Y1+Y4、32+25+Z3+Y1+Y3、32+25+Z3+Y1+9+Y10、32+25+Z3+Y1+9+Y9、32+25+Z3+Y1+9+Y6、32+25+Z3+Y1+9+Y5、32+25+Z3+Y1+9+8+Y10、32+25+Z3+Y1+9+8+Y9、32+25+Z3+Y1+9+8+Y8、32+25+Z3+Y1+9+8+Y7、32+25+Z3+Y1+9+8+7+Y10、32+25+Z3+Y1+9+8+7+Y9、
32+25+Z2+3+1P+1、32+25+Z2+6+1P+1、32+25+Z2+Y10、32+25+Z2+Y9、32+25+Z2+11+3+1P+1、32+25+Z2+11+6+1P+1、32+25+Z2+11+Y10、32+25+Z2+11+Y9、32+25+Z2+11+10+3+1P+1、32+25+Z2+11+10+6+1P+1、32+25+Z2+11+10+Y10、32+25+Z2+11+10+Y9、32+25+Z2+Y2+3+1P+1、32+25+Z2+Y2+6+1P+1、32+25+Z2+Y2+Y10、32+25+Z2+Y2+Y9、32+25+Z2+Y2+Y6、32+25+Z2+Y2+Y5、32+25+Z2+Y2+8+Y10、32+25+Z2+Y2+8+Y9、32+25+Z2+Y2+8+Y8、32+25+Z2+Y2+8+Y7、32+25+Z2+Y2+8+7+Y10、32+25+Z2+Y2+8+7+Y9、32+25+Z2+12+3+1P+1、32+25+Z2+12+6+1P+1、32+25+Z2+12+Y10、32+25+Z2+12+Y9、32+25+Z2+12+Y6、32+25+Z2+12+Y5、32+25+Z2+12+8+Y10、32+25+Z2+12+8+Y9、32+25+Z2+12+8+Y8、32+25+Z2+12+8+Y7、32+25+Z2+12+8+7+Y1
0、32+25+Z2+12+8+7+Y9、32+25+Z2+12+11+3+1P+1、32+25+Z2+12+11+6+1P+1、32+25+Z2+12+11+Y10、32+25+Z2+12+11+Y9、32+25+Z2+Y1+3+1P+1、32+25+Z2+Y1+6+1P+1、32+25+Z2+Y1+Y10、32+25+Z2+Y1+Y9、32+25+Z2+Y1+Y4、32+25+Z2+Y1+Y3、32+25+Z2+Y1+9+Y10、32+25+Z2+Y1+9+Y9、32+25+Z2+Y1+9+Y6、32+25+Z2+Y1+9+Y5、32+25+Z2+Y1+9+8+Y10、32+25+Z2+Y1+9+8+Y9、32+25+Z2+Y1+9+8+Y8、32+25+Z2+Y1+9+8+Y7、32+25+Z2+Y1+9+8+7+Y10、32+25+Z2+Y1+9+8+7+Y9、
32+25+Z1+3+1P+1、32+25+Z1+6+1P+1、32+25+Z1+Y10、32+25+Z1+Y9、32+25+Z1+11+3+1P+1、32+25+Z1+11+6+1P+1、32+25+Z1+11+Y10、32+25+Z1+11+Y9、32+25+Z1+11+10+3+1P+1、32+25+Z1+11+10+6+1P+1、32+25+Z1+11+10+Y10、32+25+Z1+11+10+Y9、32+25+Z1+Y2+3+1P+1、32+25+Z1+Y2+6+1P+1、32+25+Z1+Y2+Y10、32+25+Z1+Y2+Y9、32+25+Z1+Y2+Y6、32+25+Z1+Y2+Y5、32+25+Z1+Y2+8+Y10、32+25+Z1+Y2+8+Y9、32+25+Z1+Y2+8+Y8、32+25+Z1+Y2+8+Y7、32+25+Z1+Y2+8+7+Y10、32+25+Z1+Y2+8+7+Y9、32+25+Z1+12+3+1P+1、32+25+Z1+12+6+1P+1、32+25+Z1+12+Y10、32+25+Z1+12+Y9、32+25+Z1+12+Y6、32+25+Z1+12+Y5、32+25+Z1+12+8+Y10、32+25+Z1+12+8+Y9、32+25+Z1+12+8+Y8、32+25+Z1+12+8+Y7、32+25+Z1+12+8+7+Y10、32+25+Z1+12+8+7+Y9、32+25+Z1+12+11+3+1P+1、32+25+Z1+12+11+6+1P+1、32+25+Z1+12+11+Y10、32+25+Z1+12+11+Y9、32+25+Z1+Y1+3+1P+1、32+25+Z1+Y1+6+1P+1、32+25+Z1+Y1+Y10、32+25+Z1+Y1+Y9、32+25+Z1+Y1+Y4、32+25+Z1+Y1+Y3、32+25+Z1+Y1+9+Y10、32+25+Z1+Y1+9+Y9、32+25+Z1+Y1+9+Y6、32+25+Z1+Y1+9+Y5、32+25+Z1+Y1+9+8+Y10、32+25+Z1+Y1+9+8+Y9、32+25+Z1+Y1+9+8+Y8、32+25+Z1+Y1+9+8+Y7、32+25+Z1+Y1+9+8+7+Y10、32+25+Z1+Y1+9+8+7+Y9、33+5+1P+1、34+5+1P+1、35+5+1P+1、36+1P+1、
37+1、37+34+1、37+35+1、38+37+1、38+37+34+1、38+37+35+1、39+37+1、39+37+34+1、39+37+35+1、40+37+1、40+37+34+1、40+37+35+1、41+37+1、41+37+34+1、41+37+35+1、41+38+37+1、41+38+37+34+1、41+38+37+35+1、41+39+37+1、41+39+37+34+1、41+39+37+35+1、41+40+37+1、41+40+37+34+1、41+40+37+35+1、42+37+1、42+37+34+1、42+37+35+1、42+38+37+1、42+38+37+34+1、42+38+37+35+1、42+39+37+1、42+39+37+34+1、42+39+37+35+1、42+40+37+1、42+40+37+34+1、42+40+37+35+1、42+41+37+1、42+41+37+34+1、42+41+37+35+1、42+41+38+37+1、42+41+38+37+34+1、42+41+38+37+35+1、42+41+39+37+1、42+41+39+37+34+1、42+41+39+37+35+1、42+41+40+37+1、42+41+
40+37+34+1、42+41+40+37+35+1、
43+37+1、43+37+34+1、43+37+35+1、43+38+37+1、43+38+37+34+1、43+38+37+35+1、43+39+37+1、43+39+37+34+1、43+39+37+35+1、43+40+37+1、43+40+37+34+1、43+40+37+35+1、43+41+37+1、43+41+37+34+1、43+41+37+35+1、43+41+38+37+1、43+41+38+37+34+1、43+41+38+37+35+1、43+41+39+37+1、43+41+39+37+34+1、43+41+39+37+35+1、43+41+40+37+1、43+41+40+37+34+1、43+41+40+37+35+1、44+37+1、44+37+34+1、44+37+35+1、44+38+37+1、44+38+37+34+1、44+38+37+35+1、44+39+37+1、44+39+37+34+1、44+39+37+35+1、44+41+37+1、44+41+37+34+1、44+41+37+35+1、44+41+38+37+1、44+41+38+37+34+1、44+41+38+37+35+1、44+41+39+37+1、44+41+39+37+34+1、44+41+39+37+35+1、45+1である。
上記のリストは、以上に開示する態様1)から45)の従属関係に基づき可能とされ、また意図されているさらなる態様についての限定とは解釈されない。上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「+」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「6+3+1P+1」は、態様6)であって、態様3)に従属し、態様1P)に従属し、態様1)に従属することを意味し、すなわち、態様「6+3+1P+1」は、態様1P)、3)及び6)の特徴によりさらに限定された態様1)の化合物に相当する。
drugs」、Int.J.Pharm.(1986)、33、201−217。
む血清反応陰性脊椎関節炎;化膿性関節炎並びにポット病及びポンセ症候群を含む、結核等の他の感染症関連関節症及び骨障害;尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患及びカルシウムアパタイト関連性腱、滑液嚢及び滑膜炎症を含む急性及び慢性の結晶誘発性滑膜炎;ベーチェット病;原発性及び続発性シェーグレン症候群;全身性硬化症及び限局性強皮症;全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病及び未分化結合組織疾患;皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患;リウマチ性多発筋痛症;罹患関節を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎及び関連症候群並びにリウマチ熱及びその全身性合併症;巨細胞動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎並びにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリン及び異常タンパクに関連する血管炎を含む血管炎;家族性地中海熱、マックル−ウエルズ症候群及び家族性アイルランド熱、菊池病;並びに薬物誘発性関節痛、腱炎及びジストロフィー及び他の炎症性筋疾患を含む筋障害を含む。
1) 痛みであって、急性疼痛;慢性疼痛;捻挫及び筋挫傷に伴う痛み;慢性関節痛;リウマチ熱に伴う痛み;筋骨格痛;腰部頚部痛;炎症性疼痛;神経因性疼痛;内臓痛;インフルエンザ又は他のウイルス感染症に伴う痛み;癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み;関節及び骨痛;非定型顔面痛;偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難;緊張型頭痛及び群発頭痛を含む頭痛;心筋虚血に伴う痛み;機能性腸障害に伴う痛み;交感神経依存性疼痛;筋炎;
癌化学療法に伴う痛み;並びに術後痛;を意味する上記痛み;
神経因性疼痛は特に、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、HIV関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、神経因性疼痛状態は、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み(知覚異常および異常感覚)、触れられた際の感受性の増大(知覚過敏)、無害な刺激後の痛みの感覚(動的、静的、熱的又は冷感異痛症)、侵害性刺激に対する感受性の増大(熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症)、刺激の除去後の痛みの感覚の継続(痛覚過敏)又は選択的感覚経路の不在または欠損(痛覚鈍麻)を含む;
慢性関節痛状態は特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎を含む;
機能性腸障害に伴う痛みは特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群を含む;
2) アルツハイマー病、並びにクロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)及び新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病(nvCJD);アミロイドーシス;筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症及び他の脱髄症;脳動脈硬化症及び血管炎;側頭動脈炎;重症筋無力症;ハンチントン病;レビー小体型認知症;及びパーキンソン病;を含むが、これらに限定されない他の認知症性疾患;等の神経変性及び神経炎症性疾患;
3) 関節リウマチ、骨関節炎、痛風若しくは結晶性関節症;椎間板変性等の関節炎;顎関節変性;骨粗鬆症、ページェット病又は骨壊死等の骨リモデリング疾患;多発性軟骨炎;強皮症;混合結合組織病;脊椎関節症;歯周炎等の歯周病;ベーチェット病;原発性及び続発性シェーグレン症候群;全身性硬化症及び限局性強皮症;全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病及び未分化結合組織疾患;皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患;リウマチ性多発筋痛症;罹患関節を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎及び関連症候群並びにリウマチ熱およびその全身性合併症;巨細胞動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎並びにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリン及び異常タンパクに関連する血管炎を含む血管炎;マックル−ウエルズ症候群及び家族性アイルランド熱、菊池病;並びに薬物誘発性関節痛、腱炎及び筋障害;等の骨関節疾患;
4) 慢性閉塞性肺疾患(COPD);嚢胞性線維症;肺気腫;サルコイドーシス;農夫肺及び関連疾患;結核の合併症としての線維症を含む肺線維症;及び気道の炎症及び分泌症状を伴う慢性咳等の閉塞性気道疾患;
5) 炎症性及び自己免疫性心筋症等の心血管疾患;
6) 網膜に悪影響を与える変性又は炎症性の障害等の眼疾患;
7) 乾癬、火傷、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎若しくは他の湿疹性皮膚疾患;及び円板状エリテマトーデス等の皮膚疾患;
8) 肝線維症及び肝硬変;胆嚢炎;急性及び慢性の両方の膵臓炎;クローン病;潰瘍性大腸炎を含む大腸炎;及び過敏性腸疾患/症候群等の腹腔及び消化管疾患;
9) 間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎;ネフローゼ症候群;並びに急性及び慢性の(間質性)膀胱炎を含む膀胱炎等の泌尿生殖器疾患;並びに
10) 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群及び抗リン脂質症候群等のその他の自己免疫性及びアレルギー性障害。
1) 痛みであって、急性疼痛;慢性疼痛;捻挫および筋挫傷に伴う痛み;慢性関節痛;リウマチ熱に伴う痛み;筋骨格痛(好ましい);腰部頚部痛;炎症性疼痛;神経因性疼痛(好ましい);内臓痛;インフルエンザまたは他のウイルス感染症に伴う痛み;癌及び
腫瘍浸潤に伴う痛み;関節及び骨痛;非定型顔面痛;偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難;緊張型頭痛および群発頭痛を含む頭痛;心筋虚血に伴う痛み;機能性腸障害に伴う痛み;交感神経依存性疼痛;筋炎;癌化学療法に伴う痛み;及び術後痛を意味する上記痛み;
神経因性疼痛は、特に糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、HIV関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み(知覚異常および異常感覚)、触れられた際の感受性の増大(知覚過敏)、無害な刺激後の痛みの感覚(動的、静的、熱的または冷感異痛症)、侵害性刺激に対する感受性の増大(熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症)、刺激の除去後の痛みの感覚の継続(痛覚過敏)又は選択的感覚経路の不在または欠損(痛覚鈍麻)を含む神経因性疼痛状態;
特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎を含む慢性関節痛;
特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群を含む機能性腸障害に伴う痛み;
2) 関節リウマチ及び骨関節炎;
3) 慢性閉塞性肺疾患(COPD);及び
4) クローン病。
)の化合物並びに式(I)の、(IAr)の、式(ISt1)の、及び式(ISt2)の化合物の塩及び薬学的に許容される塩にも準用される。医薬としてのこれらの化合物に、これらの化合物を活性成分として含む医薬組成物に、又は疾患の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用についても同様である。
式(I)の化合物は、TBTU、EDC.HCl/HOBt、HATU又はPyBOP等の標準的なアミドカップリング試薬を用い、DIPEA又はEt3N等の適宜な塩基の存在下、DCM、THF又はDMF等の適宜な溶媒中、好ましくはRTから45℃の間の温度にて、式IIのカルボン酸を式IIIのアミンと反応させることにより製造することができる(スキーム1)。
)は、式XI及びXIIの化合物の合成について前記したような標準的なヨウ素化条件に従って、R4が(C1−C4)アルキル又は(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキルを表し、Yがメトキシカルボニル又はシアノを表す式VIIIのアニリンをヨウ素化することにより製造することができる。R4が(C1−C4)アルキル又は(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキルを表し、Yがメトキシカルボニル又はシアノを表す式VIIIの化合物(スキーム3)は、Pd(dppf)Cl2.DCM(又はビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、さらにK3PO4等の塩基の存在下(別の場合))等の適宜なパラジウム触媒の存在下、ジオキサン(又はトルエン/水の20/1混合物(別の場合))等の適宜な溶媒中で50℃から100℃の間(又は110℃付近(別の場合))の温度に加熱し、Yがメトキシカルボニル又はシアノを表す式XIIのヨージドを、R4が(C1−C4)アルキル又は(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキルを表し、Xがクロロ、ブロモ又は(C1−C4)アルキルを表すR4ZnX型の有機亜鉛試薬(又はR4B(OH)2型のボロン酸(別の場合))と、Negishi(又はSuzuki(別の場合))型クロスカップリングすることにより製造することができる。
の合成について前記したような標準的なヨウ素化条件に従い、但し約2.2当量のヨウ素化試薬を用いて、Yがメトキシカルボニル又はシアノを表す式XIVのアニリンをビス−ヨウ素化することにより製造することができる。
(i)と同様の条件にて、メチルチオアセトアルデヒドジメチルアセタール等のメチルスルファニル保護アルデヒド、(iii) クロロベンゼン等の適宜な溶媒の存在下、80℃から120℃の間の温度にて、Et3N等の塩基、そして最後に、(iv) ジオキサン又はEt2O等の溶媒の存在下、RT付近の温度にて、HCl等の酸、で連続的に処理することによりGassmanインドール合成により製造することができる。
場合))とSuzuki型クロスカップリングすることにより製造することができる。試薬としてビニルボロン酸ピナコールエステルを用いる場合には、続く二重結合の還元は、上記したような水素化条件下で行った。
Iのヨージドから製造することができる。続いて、場合により還元又は水和工程を、化合物VIIIの合成について前記した通りに行うことができる。
末及びギ酸アンモニウムで還元することにより製造することができる。
tBuOH/THF等の適宜な溶媒中、0℃付近の温度にて、KOtBu等の適宜な塩基により処理、及び(ii) DMAP等の塩基の存在下、DCM等の適宜な溶媒中、RT付近の温度にて、単離したβ−ニトロアルコール中間体を、無水酢酸等の適宜な脱水剤により処理。
;を表す、上記式XXXのシアノアルケンは、MeOH等の適宜な溶媒中、0℃から60℃の間の温度にて、式XXIXのアリール−又はヘテロアリール−アセトニトリルを、KOH又はNaOMe等の適宜な塩基で処理することにより、式R11COR12のアルデヒド又はケトンとKnoevenagel縮合することにより製造することができる。
(この項において、及び明細書の上記の部分において使用される)略語:
Ac アセチル
anh. 無水物
aq. 水溶液
ATP アデノシン−5’−三リン酸
Boc tert−ブトキシカルボニル
tBu tert−ブチル
CC カラムクロマトグラフィー
cDNA 相補的デオキシリボ核酸
CNS 中枢神経系
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
DNA デオキシリボ核酸
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC.HCl N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−
エチルカルボジイミド塩酸塩
eq 当量
Et エチル
FCS 牛胎児血清
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
h 時間
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−
1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート
Hept ヘプタン
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HV 高真空
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
M モル濃度
Me メチル
min 分
MS 質量分析
NCS N−クロロスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴
ON 一晩
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PEPPSI(登録商標)−IPr [1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)
イミダゾール−2−イリデン]
(3−クロロピリジル)パラジウム(II)
ジクロリド
PG 保護基
Ph フェニル
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォニウム−ヘキサフルオロリン酸塩
RNA リボ核酸
RT 室温
sat. 飽和
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMS トリメチル−シリル
tR 保持時間
UV 紫外線
Vis 可視
NMR:Brucker Avance 400、400MHz;化学シフトは、使用する溶媒に対するppmで示す;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項、br=広域、結合定数はHzで示す。
LC−MS(B):カラム Waters XBridge C18、2.5μm、4.6x30mm;
LC−MS(C):カラム Waters Atlantis T3、5μm、4.6x30mm;
溶出液(塩基性条件):A:H2O+13mmol/L NH4OH;B:CH3CN;勾配:5%Bから95%Bへ;ランタイム(runtime):1.5min;流速:4.5mL/min:
LC−MS(D):カラム Waters XBridge C18、5μm、4.6x50mm。
溶出液(塩基性条件):A:H2O+0.05%NH4OH+2%CH3CN;B:CH3CN;勾配:5%Bから95%Bへ;ランタイム:2.0min;流速:1.8mL/min;検出:UV/Vis+MS、tRはminで表す。
分取用LC−MS(A):流速:75mL/min。検出:UV/Vis及び/又はMS。
XBridge:カラム Waters XBridge C18、10μm、30x75mm
Atlantis:カラム Waters Atlantis T3、10μm、30x75mm
酸性:溶出液:A=0.5%のHCOOHを含むH2O、B=CH3CN。
A.カルボン酸の合成
A.1. 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸の合成
A.1.a. メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエート
4−アミノ−2−クロロ安息香酸(54.2mmol)をMeOH(325mL)中に溶解したものに、塩化アセチル(163mmol)を滴下し、混合物を5h還流した。それを真空濃縮し、EtOAcとNaHCO3の飽和溶液の間で分画した。有機相をNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
LC−MS(B):tR=0.57min;[M+CH3CN+H]+:227.30。
メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエート(55.8mmol)をEtOH(558mL)中に懸濁したものに、ヨウ素(58.6mmol)と硫酸銀(55.8mmol)を添加した。混合物を15min撹拌し、ろ過し、そしてろ液を真空濃縮した。残渣をDCMとNaOHの1M水溶液の間で分画した。有機相をNaOHの1M水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を、Hept/EtOAc/MeOH(89/11/1から81/19/1へ)を用いてCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標))で精製して、位置異性体の混合物をサーモン色の固体として得た。混合物を、Hept/EtOAc 75/25中で再結晶化し、母液をろ過及び蒸発させて固体のメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートを分離することによ
り、メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートを59%から66%に高めた。
LC−MS(B):tR=0.72min;[M+CH3CN+H]+:352.79。
LC−MS(B):tR=0.75min;[M+CH3CN+H]+:352.80。
前工程で得たメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物(13.3mmol)を、Et3N(110mL)とトルエン(110mL)中に溶解したものを、アルゴン下、60℃に加熱し、PPh3(1.33mmol)、CuI(1.33mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.66mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(19.9mmol)で処理した。混合物を60℃にて30min、そして70℃にて1h撹拌し、10%NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を塩水(brine)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、1/0から8/2へ)で精製して、表題化合物(2番目に溶出する生成物)を明黄色の固体として得た。
LC−MS(B):tR=0.93min;[M+CH3CN+H]+:322.70。
LC−MS(B):tR=0.97min;[M+CH3CN+H]+:323.22。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエート(8.81mmol)をMeOH(8.81mL)中に溶解したものに、K2CO3(9.69mmol)を添加した。混合物を15min撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をDCMと水の間で分画した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をDCMを用いてCC(Biotage製Isolute(登録商標) Silica II(登録商標))で精製して、表題化合物を黄色がかった固体として得た。
LC−MS(B):tR=0.66min;[M+H]+:210.04。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエート(5.57mmol)、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(0.28mmol)及びトリス(4−フルオロフェニル)ホスフィン(3.34mmol)の混合物に、アルゴン下、脱気したDMF(28mL)を添加した。混合物を85℃に50min加熱し、RTに冷却し、そしてEt2Oと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/DCM、1/0から0/1へ)で精製して、表題化合物を茶色がかった固体として得た。
LC−MS(B):tR=0.69min;[M+H]+:210.14。
メチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレート(4mmol)をMeOH(24mL)中に懸濁したものにLiOHの2M水溶液(4mL)を添加した。混合物を65℃にて5h、次いで45℃にて一晩撹拌した。それを蒸発させ、EtOAcとH2
Oの間で分画した。水相を25%HCl溶液で酸性化し、DCMで3回抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を灰白色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.65min;[M+H]+:196.06。
A.2.a. メチル 4−クロロ−7−ヨード−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボキシレート(Gassmanインドール)
メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエート(6.21mmol)を無水DCM(29mL)中に懸濁したものに、NCS(7.45mmol)を−60℃にて添加し、混合物を10min撹拌した。(メチルチオ)アセトアルデヒド ジメチルアセタール(7.45mmol)を無水DCM(5.8mL)中に溶解したものを−60℃にて添加し、混合物を撹拌し、温度を−30℃に到達させた。Et3N(7.45mmol)を無水DCM(5mL)中に溶解したものを−30℃にて添加し、混合物を撹拌し、温度をRTに到達させた。それを真空濃縮し、PhCl(17.4mL)とEt3N(20.5mmol)を添加し、混合物を125℃に加熱し、そして2h撹拌した。揮発物を蒸発させ、残渣をEt2O(28.7mL)中に取り、そして4M HClのジオキサン溶液(11mL)で30min処理した。それをEtOAcとNaHCO3の飽和溶液の間で分画し、有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、9/1から65/35へ)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.93min;[M+H]+:381.71。
メチル 4−クロロ−7−ヨード−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボキシレート(0.42mmol)をジオキサン(1mL)中に溶解したものに、アルゴン下、メチルクロロ亜鉛のTHF中の2M溶液(1.04mmol)及びPd(dppf)Cl2.DCM(0.03mmol)のジオキサン中の(0.5mL)溶液を添加した。混合物を封止したバイアル内で65℃にて一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、そしてRochelle塩の飽和溶液と塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をDCMを用いてCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標))で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.86min;[M+H]+:270.11。
メチル 4−クロロ−7−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボキシレート(0.24mmol)をEtOH(4.11mL)中に溶解したものに、Actimet M ラネーニッケル(14mg)を添加した。混合物をRTにて2h撹拌し、セライトのパッド上でろ過した。ろ液を真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.82min;[M+H]+:224.16。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレート(0.11mmol)をMeOH(0.4mL)、THF(0.4mL)及びH2O(0.4mL)中に溶解したものに、LiOH.H2O(0.44mmol)を添加した。混合物を60℃にて2h撹拌した。それを蒸発させ、EtOAcとH2Oの間で分画した。水相を25
%HCl溶液で酸性化し、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物をピンク色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.69min;[M+H]+:209.98。
A.3.a. メチル 2−クロロ−4−ヒドラジニル−5−ヨードベンゾエート
メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエート(6.42mmol)を37%HCl(4.40mL)中に溶解したものに、亜硝酸ナトリウム(7.49mmol)を水(2.15mL)中に溶解したものを、0℃にて滴下した。混合物を0℃にて15min撹拌し、塩化スズ(II)二水和物(16mmol)を水(1mL)と37%HCl(4.28mL)中に溶解したものを、0℃にて滴下した。混合物を15min撹拌し、水、10%Na2CO3溶液及び20%NaOH溶液を連続的に添加してクエンチした。それをDCMで3回抽出し、有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、95/5から62/38へ)で精製して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.73min;[M+CH3CN+H]+:367.75。
メチル 2−クロロ−4−ヒドラジニル−5−ヨードベンゾエート(0.76mmol)を1.25M HClのEtOH溶液(1.8mL)中に溶解した溶液に、1−メチルチオ−2−プロパノン(1.38mmol)を添加した。混合物を65℃にて2h撹拌し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、粗製物を方法Iを用いて分取用LC−MSで精製した。
LC−MS(A):tR=0.96min;[M+H]+:395.73。
反応混合物をRTにて48h撹拌したこと、及び反応が完結するまでActimet M
ラネーニッケルをさらに添加することを要したことを除いては、4−クロロ−7−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−クロロ−7−ヨード−2−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.83min;[M+H]+:224.10。
メチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−クロロ−2−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.69min;[M+H]+:210.04
A.4.a. 2,6−ジクロロ−4−ニトロ安息香酸
1,3−ジクロロ−2−メチル−5−ニトロベンゼン(4.85mmol)をピリジン(5mL)と水(10mL)中に溶解したものを90℃に加熱し、そしてKMnO4(29.1mmol)を少しずつ添加した。混合物を2h還流し、そしてRTにて一晩撹拌した。それを90℃に加熱し、さらなる量のKMnO4(12.7mmol)を添加し、そしてそれを7h還流した。混合物をろ過し、ろ液をNaOHの1M溶液でpH12〜13に塩基性化し、EtOAcで洗浄した。水相をHClの1M溶液でpH1〜2に酸性化し、
EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、そして真空濃縮して、粗製の酸をオレンジ色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.45min;LC−MS(D*):tR=0.17min;[M−H]−:234.01。
2,6−ジクロロ−4−ニトロ安息香酸(1.63mmol)をDMF(5mL)中に溶解したものに、炭酸セシウム(2.44mmol)を添加した。懸濁液をRTにて30min撹拌し、そしてMeI(1.63mmol)を添加した。混合物を2h撹拌し、水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものを乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.88min;1H NMR((CD3)2SO)δ:8.48(s、2H)、3.99(s、3H)。
メチル 2,6−ジクロロ−4−ニトロベンゾエート(1.44mmol)をDMF(2mL)中に溶解したものに、塩化スズ(II)二水和物(5.04mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波条件下にて、100℃で40min撹拌し、水でクエンチした。それをNaOHの1M溶液でpH11〜12に塩基性化し、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、1/0から1/1へ)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.78min;[M+H]+:220.07。
精製を行わなかったことを除いては、メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートをメチル 4−アミノ−2,6−ジクロロベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.86min;[M+CH3CN+H]+:386.57。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−2,6−ジクロロ−3−ヨードベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.00min;[M+H]+:316.07。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−2,6−ジクロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.83min;[M+H]+:243.91。
LC−MS(A):tR=0.84min。1H NMR((CD3)2SO)δ:11.79(s、1H)、7.62(dd、J1=2.9Hz、J2=2.5Hz、1H)、7.59(d、J=0.9Hz、1H)、6.58(m、1H)、3.91(s、3H)。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4,6−ジクロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.68min。LC−MS(D*):tR=0.15min;[M−H]−:228.06。
A.5.a. メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−イソブチルベンゾエート
メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエート(3.36mmol)をトルエン/水、20/1(40mL)中に溶解したものに、アルゴン下、K3PO4(11.8mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.34mmol)及び(2−メチルプロピル)ボロン酸(6.72mmol)を添加した。混合物を封止したバイアル内で110℃にて一晩加熱し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−Sil(登録商標);Hept/EtOAc、1/0から0/1へ)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。
LC−MS(A):tR=0.90min;[M+CH3CN+H]+:283.06。
メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−イソブチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.97min;[M+CH3CN+H]+:408.77。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨード−5−イソブチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.07min;[M+H]+:337.90。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−イソブチル−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.94min;[M+H]+:266.07。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニル−5−イソブチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.94min;[M+H]+:266.16。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−クロロ−7−イソブチル−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.82min、[M+H]+:252.06。
A.6.a. メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−(3−メトキシプロパ−1−イン−1−イル)ベンゾエート
メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエート(3.51mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.18mmol)及びCuI(0.18mmol)の混合物に、アルゴン下、THF(12mL)、Et3N(14mmol)及びメチルプロパルギルエーテル(14mmol)を順次添加した。混合物をRTにて1h撹拌し、EtOAcで希釈し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−Sil(登録商標);Hept/EtOAc、85/15から40/60へ)で精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.82min、[M+H]+:253.99。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−(3−メトキシプロパ−1−イン−1−イル)ベンゾエート(3.48mmol)をEtOH(14mL)中に溶解したものに、PtO2(0.35mmol)を添加した。混合物を水素雰囲気下にて、2h撹拌した。それをセライト上でろ過し、EtOHで洗浄し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−Sil(登録商標);Hept/EtOAc、1/0から8/2へ)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。
LC−MS(A):tR=0.80min、[M+H]+:257.90。
メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−(3−メトキシプロピル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.90min;[M+H]+:383.91。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨー
ド−5−(3−メトキシプロピル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.00min;[M+H]+:353.85。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−(3−メトキシプロピル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.85min;[M+H]+:281.83。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニル−5−(3−メトキシプロピル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.86min;[M+H]+:282.07。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−クロロ−7−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.72min、[M+H]+:268.07。
A.7.a. メチル 4−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレート
メチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレート(0.48mmol)、K2CO3(1.91mmol)及びPEPPSI(登録商標)−IPr(0.05mmol)を耐圧容器に入れ、無水ジオキサン(2mL)とトリメチルボロキシン(0.23mL)を連続的に添加した。アルゴン下でチューブを封止し、115℃に加熱した。17h後、反応混合物をRTに冷却し、セライトのパッド上でろ過し、ケークをEtOAcで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−Sil(登録商標);Hept/EtOAc、96/4から50/50へ)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.78min、[M+H]+:190.10。
反応混合物を60℃にて16h撹拌したことを除いては、メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.64min。LC−MS(D*):tR=0.15min、[M−H]−:173.91。
A.8.a. メチル 4−ビニル−1H−インドール−5−カルボキシレート
トリメチルボロキシンをビニルボロン酸ピナコールエステルで置き換えて、本化合物をメチル 4−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.80min、[M+H]+:202.20。
メチル 4−ビニル−1H−インドール−5−カルボキシレート(0.21mmol)をEtOH(2mL)中に溶解したものに、二酸化白金(0.021mmol)を添加した。混合物を水素雰囲気下にて、2h撹拌し、セライト上でろ過し、そして真空濃縮して、表題化合物をピンク色がかった固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.83min、[M+H]+:204.18。
4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.70min、[M+CH3CN+H]+:231.08。
A.9.a. メチル 4−アミノ−2−クロロ−3,5−ジヨードベンゾエート
メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエート(10.8mmol)をEtOH(100mL)中に懸濁したものに、アルゴン下、ヨウ素(23.7mmol)と硫酸銀(10.8mmol)を添加した。混合物を2h撹拌し、ろ過し、ろ液を10%ナトリウムチオ硫酸水溶液で処理した。EtOHを蒸発させた後、残渣をEtOAcとNaOHの1M水溶液の間で分画した。有機相をNaOHの1M水溶液と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をDCMを用いてCCで精製し、固形物をCH3CN中で粉砕し、ろ過して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.92min。1H NMR((CD3)2SO)δ:8.13(s、1H)、6.02(s、2H)、3.79(s、3H)。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3,5−ジヨードベンゾエート(9.6mmol)をEt3N(80mL)とトルエン(80mL)中に溶解したものを、アルゴン下、PPh3(0.96mmol)、CuI(4.80mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.48mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(10.1mmol)により処理した。混合物をRTにて2h撹拌し、10%NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、100/0から85/15へ)で精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=1.05min;[M+H]+:408.02。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨード−5−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエート(4.39mmol)をトルエン(20mL)中に溶解したものを4−トルエンスルホン酸一水和物(11mmol)で処理した。混合物を80℃にて3h撹拌し、そして水中に注いだ。水相を32%NaOH水溶液でpH=12〜13に塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗
製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、100/1から75/25へ)で精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.88min;1H NMR((CD3)2SO)δ:8.37(s、1H)、8.00(sbr、2H)、3.83(s、3H)、2.63(s、3H。)
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 5−アセチル−4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.03min;[M+H]+:324.25。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 5−アセチル−4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル) ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.84min;[M+H]+:251.99。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 5−アセチル−4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.83min;1H NMR((CD3)2SO)δ:11.96(s、1H)、8.32(s、1H)、7.56(dd、J1=J2=2.9Hz、1H)、6.74(dd、J1=2.1Hz、J2=3.2Hz、1H)、3.92(s、3H)、2.72(s、3H)。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 7−アセチル−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.69min;1H NMR((CD3)2SO)δ:13.25(s、1H)、11.91(s、1H)、8.34(s、1H)、7.54(dd、J1=J2=2.9Hz、1H)、6.72(dd、J1=2.1Hz、J2=3.1Hz、1H)、2.72(s、3H)。
A.10.a. メチル 4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエート
4−アミノ−2−クロロ安息香酸を4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.77min、[M+H]+:220.04。
5−ヨード位置異性体のみを単離したことを除いては、メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.88min、[M+H]+:345.7。
メチル 4−アミノ−5−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(24.6mmol)をジオキサン(49mL)中に溶解したものに、アルゴン下、メチルクロロ亜鉛のTHF中の2M溶液(61.6mmol)、次いで、Pd(dppf)Cl2.DCM(1.72mmol)を添加した。混合物を封止したバイアル内で65℃にて30min撹拌し、EtOAcで希釈し、ろ過した。ろ液をRochelle塩の飽和溶液と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をDCMを用いてCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標))で精製して、表題化合物を茶色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.81min;[M+H]+:234.01。
反応混合物を50℃にて7h撹拌したことを除いては、メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートをメチル 4−アミノ−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.88min、[M+H]+:400.78。
反応混合物を70℃にて3h30撹拌したことを除いては、メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−3−ヨード−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.02min;[M+H]+:330.09。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.85min;[M+H]+:257.90。
ル−5−カルボキシレート
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−3−エチニル−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.86min。1H NMR((CD3)2SO)δ:11.87(s、1H)、7.68(dd、J1=J2=2.8Hz、1H)、7.22(s、1H)、6.65(m、1H)、3.85(s、3H)、2.58(s、3H)。
反応混合物を60℃にて一晩撹拌したことを除いては、メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 7−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.73min;1H NMR((CD3)2SO)δ:13.07(s br、1H)、11.79(s、1H)、7.65(dd、J1=J2=2.7Hz、1H)、7.21(s、1H)、6.63(m、1H)、2.57(s、3H)。
A.11.a. 4−アミノ−2,5−ジメチルベンゾニトリル
4−ブロモ−2,5−ジメチルアニリン(5mmol)、シアン化亜鉛(6mmol)及びPd(PPh3)4(0.1mmol)を耐圧容器に入れ、無水DMF(3mL)を添加した。アルゴン下でチューブを封止し、110℃にて加熱した。35h後、それを10%Na2CO3溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、92/8から40/60へ)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.72min、[M+H]+:147.16。
メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートを4−アミノ−2,5−ジメチルベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.85min;[M+CH3CN+H]+:313.83。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物を4−アミノ−3−ヨード−2,5−ジメチルベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.00min;[M+H]+:243.13。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートを4−アミノ−2,5−ジメチル−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエー
トと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.81min;[M+CH3CN+H]+:212.12。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートを4−アミノ−3−エチニル−2,5−ジメチルベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS (A):tR=0.81min;[M+CH3CN+H]+:212.13。1H NMR((CD3)2SO)δ:11.64(s br、1H)、7.52(dd、J1=J2=2.8Hz、1H)、7.17(s、1H)、6.67(dd、J1=2.9Hz、J2=1.9Hz、1H)、2.63(s、3H)、2.47(s、3H)。
4,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボニトリル(0.19mmol)をEtOH(1mL)中に溶解したものに、4MKOH溶液(3.9mL)を添加し、混合物を120℃にて18h加熱した。それを水とEtOAcの間で分画し、水相を25%HCl溶液でpH1〜2に酸性化し、EtOAcで3回抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.68min;[M+H]+:190.18。
A.12.a. メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−エチニル−3−ヨードベンゾエート
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨード−5−((トリメチルシリル)エチニル) ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.88min;1H NMR((CD3)2SO)δ:7.76(s、1H)、6.17(s、2H)、4.65(s、1H)、3.78(s、3H)。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−エチニル−3−ヨードベンゾエート(0.99mmol)をEtOH(4mL)中に溶解したものに、二酸化白金(0.099mmol)を添加した。混合物を水素雰囲気下にて、1h撹拌し、セライト上でろ過し、真空濃縮した。粗製物をDCMを用いてCCで精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.90min、[M+H]+:339.83。
反応物を80℃にて30min撹拌したことを除いては、メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−エチル−3−ヨードベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.03min;[M+H]+:310.22。
エート
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−エチル−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.86min;[M+H]+:238.21。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−エチル−3−エチニルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.86min、[M+H]+:238.05。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 7−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.73min、[M+H]+:224.20。
A.13.a. メチル 4−アセタミド−5−クロロ−2−(((トリフルオロメチル)スルフォニル)オキシ)ベンゾエート
メチル 4−アセタミド−5−クロロ−2−ヒドロキシベンゾエート(20.5mmol)をDCM(100mL)中に溶解したものに、Et3N(22.6mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸無水物(22.6mmol)を0℃にて添加した。混合物をRTにて1h撹拌し、NaHCO3の飽和溶液でクエンチし、そしてDCMで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、100/0から65/35へ)で精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.90min;1H NMR((CD3)2SO)δ:9.94(s、1H)、8.35(s、1H)、8.14(s、1H、3.88(s、3H)、2.23(s、3H)。
メチル 4−アセタミド−5−クロロ−2−(((トリフルオロメチル)スルフォニル)オキシ)ベンゾエート(2.61mmol)、K3PO4(5.23mmol)、メチルボロン酸(5.23mmol)及びPd(dppf)Cl2.DCM(0.26mmol)をTHF(26mL)中に懸濁したものを、アルゴン下、65℃にて2h撹拌した。反応混合物をNaHCO3の飽和溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、100/0から60/40へ)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.77min、[M+H]+:241.90。
メチル 4−アセタミド−5−クロロ−2−メチルベンゾエート(2.25mmol)をMeOH(14mL)中に溶解したものに、K2CO3(2.48mmol)を添加した。懸濁液をRTにて3日間撹拌し、MeOHを蒸発させ、そして残渣をEtOAcとHC
lの1M溶液の間で分画した。水相をEtOAcで2回抽出し、有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、100/0から80/20へ)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.81min、[M+H]+:200.12。
反応混合物をRTにて1h撹拌したことを除いては、メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートをメチル 4−アミノ−5−クロロ−2−メチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.91min。1H NMR((CD3)2SO)δ:7.76(s、1H)、6.02(s、2H)、3.77(s、3H)、2.65(s、3H)。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−5−クロロ−3−ヨード−2−メチル ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.06min;[M+H]+:296.14。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−5−クロロ−2−メチル−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.88min;[M+H]+:224.03。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−5−クロロ−3−エチニル−2−メチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.86 min、[M+H]+:223.46。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 7−クロロ−4−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.72min。1H NMR((CD3)2SO)δ:12.62(s、1H)、11.77(s、1H)、7.67(s、1H)、7.49(dd、J1=J2=2.8Hz、1H)、6.78(dd、J1=2.0Hz、J2=3.0Hz、1H)、2.75(s、3H)。
A.14.a. 5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロベンゾニトリル
CuCN(25.2mmol)をCH3CN(32mL)中に溶解したものに、亜硝酸tert−ブチル(19.8mmol)をRTにて、次いで、5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロアニリン(11mmol)をCH3CN(5mL)中に懸濁したものを0℃にて添加した。混合物を85℃にて1h、次いでRTにて一晩撹拌し、10%Na2CO3溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、100/0から85/15へ)で精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.82min;1H NMR((CD3)2SO)δ:8.00(s、1H)、7.88(s、1H)、3.95(s、3H)、2.47(s、3H)。
5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロベンゾニトリル(1.92mmol)を2−プロパノール(4.3mL)と水(4.3mL)中に懸濁したものに、KOH(9.6mmol)を添加した。混合物を70℃にて2h撹拌し、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を水(1mL)とH2SO4(2.9mL)中に溶解し、混合物を80℃に加熱した。亜硝酸ナトリウム(3.46mmol)を滴下し、反応混合物を80℃にて45min撹拌した。それを水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、粗製の表題化合物をオレンジ色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.82min;LC−MS(D*):tR=0.17min;[M−H]−:210.19。
4−アミノ−2−クロロ−安息香酸を5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.85min;1H NMR((CD3)2SO)δ:7.87(s、1H)、7.64(s、1H)、3.95(s、3H)、3.89(s、3H)、2.46(s、3H)。
メチル 5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロベンゾエート(2.13mmol)をMeOH(21mL)中に溶解したものに、亜鉛末(21.3mmol)をRTにて、次いでギ酸アンモニウム(21.3mmol)を0℃にて添加した。混合物をRTにて1h撹拌し、セライト上でろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をEtOAcとNaHCO3の飽和溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(DCM/MeOH、100/0から99/1へ)で精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.71min;[M+H]+:196.15。
反応混合物をRTにて1h撹拌したことを除いては、メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートをメチル 4−アミノ−5−メトキシ−2−メチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.87min、[M+H]+:321.73。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−3−ヨード−5−メトキシ−2−メチル ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.01min;[M+H]+:292.21。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−5−メトキシ−2−メチル−3−((トリメチルシリル)エチニル) ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.83min;[M+H]+:220.13。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−3−エチニル−5−メトキシ−2−メチルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.81min;[M+H]+:220.07。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 7−メトキシ−4−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.67min;[M+H]+:206.15。
A.15.a. 4−アミノ−2−クロロ−5−メトキシベンゾニトリル
反応混合物を110℃にて一晩撹拌したことを除いては、4−ブロモ−2,5−ジメチルアニリンを4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシアニリンで置き換えて、本化合物を4−アミノ−2,5−ジメチルベンゾニトリルと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.76min、[M+H]+:183.19。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物を4−アミノ−2−クロロ−3−ヨード−5−メトキシベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.00min;[M+H]+:279.04。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートを4−アミノ−2−クロロ−5−メトキシ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリルで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.82min;[M+CH3CN+H]+:248.23。
LC−MS(A):tR=0.83min、[M+CH3CN+H]+:248.23。1H NMR((CD3)2SO)δ:12.23(s、1H)、7.56(d、J=3.1Hz、1H)、7.14(s、1H)、6.61(d、J=3.1Hz、1H)、3.99(s、3H)。
4−クロロ−7−メトキシ−1H−インドール−5−カルボニトリル(2.53mmol)をDCM(106mL)中に溶解したものに、BBr3のDCM中の1M溶液(14.8mmol)を、−78℃にて滴下した。混合物をRTまで温め、そして45℃にて15h、次いで55℃にて4h30撹拌した。それをMeOH(40mL)でクエンチし、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);EtOAc/MeOH、100/0から90/10へ)で精製して、表題化合物を茶色がかった固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.75min;1H NMR((CD3)2SO)δ:11.99(s、1H)、10.69(s、1H)、7.54(dd、J1=J2=2.8Hz、1H)、6.80(s、1H)、6.57(m、1H)。
4,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボニトリルを4−クロロ−7−エトキシ−1H−インドール−5−カルボニトリルで置き換えて、本化合物を4,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.73min;[M+H]+:240.05。
A.16.a. メチル 4−アミノ−2−クロロ−5−プロピルベンゾエート
(2−メチルプロピル)ボロン酸を1−プロピルボロン酸で置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−イソブチルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.86min;[M+H]+:228.15。
メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−プロピルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.94min;[M+H]+:353.66。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨード−5−プロピルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=1.05min;[M+H]+:324.10。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−プロピル−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.90min;[M+H]+:252.25。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニル−5−プロピルベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.91min;[M+H]+:252.21。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−クロロ−7−プロピル−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.78min、[M+H]+:238.19。
A.17.a. 7−(2−(tert−ブトキシ)エトキシ)−4−クロロ−1H−
インドール−5−カルボニトリル
反応混合物を80℃にて8h撹拌したことを除いては、臭化エチルを2−(2−ブロモエトキシ)−2−メチルプロパンで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−エトキシ−1H−インドール−5−カルボニトリルと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.94min、[M+CH3CN+H]+:334.12。
4,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボニトリルを7−(2−(tert−ブトキシ)エトキシ)−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニトリルで置き換えて、本化合物を4,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.80min;[M+CH3CN+H]+:353.16。1H NMR((CD3)2SO)δ:12.86(s、非常にbr、1H)、11.74(s、1H)、7.43(dd、J1=J2=2.7Hz、1H)、7.17(s、1H)、6.58(m、1H)、4.26(m、2H)、3.74(m、2H)、1.18(s、9H)。
A.18.a. 1−クロロ−4−メトキシ−2−メチル−5−ニトロベンゼン
4−クロロ−5−メチル−2−ニトロフェノール(5.33mmol)とK2CO3(10.70mmol)をDMF(11mL)中に懸濁したものに、ヨウ化メチル(5.86mmol)を添加し、混合物をRTにて6h撹拌した。それを半飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製SNAP KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、85/15から80/20へ)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.88min;1H NMR((CD3)2SO)δ:8.01(s、1H)、7.44(s、1H)、3.93(s、3H)、2.42(s、3H)。
1−クロロ−4−メトキシ−2−メチル−5−ニトロベンゼン(4.32mmol)をH2O(207mL)中に懸濁したものに、KMnO4(17.30mmol)を添加し、混合物を3h還流し、ろ過して固体を除去した。ろ液を40%NaHSO3溶液でクエンチし、1M HCl溶液でpH1〜2に酸性化し、EtOAcで3回抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を明黄色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.69min;LC−MS(D*):tR=0.26min、[M−H]−:230.04。
混合物を、マイクロ波条件下にて、100℃にて15min加熱したことを除いては、メチル 2,6−ジクロロ−4−ニトロベンゾエートを2−クロロ−5−メトキシ−4−ニトロ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2,6−ジクロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.59min;[M+CH3CN+H]+:242.70。
4−アミノ−2−クロロ安息香酸を4−アミノ−2−クロロ−5−メトキシ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートと類似の方法を用い
て製造した。
LC−MS(A):tR=0.75min;[M+H]+:216.14。
メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.85min;[M+H]+:341.67。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨード−5−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.99min;[M+H]+:311.94。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−メトキシ−3−((トリメチルシリル)エチニル)−ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.81min;[M+H]+:240.02。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニル−5−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.82min;[M+H]+:239.95。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−クロロ−7−メトキシ−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.68min、[M+H]+:226.08。
A.19.a. メチル 2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゾエート
4−アミノ−2−クロロ安息香酸を2,5−ジフルオロ−4−ニトロ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.80min。1H NMR((CD3)2SO)δ:8.31(dd、J1=6.0Hz、J2=9.7Hz、1H)、8.07(dd、J1=5.8Hz、J2=10.9Hz、1H)、3.92(s、3H)。
メチル 5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロベンゾエートをメチル 2,5−ジフルオロ−4−ニトロベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−5−メトキシ−2−メチルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.70min、[M+H]+:188.22。
LC−MS(A):tR=0.81min;1H NMR((CD3)2SO)δ:7.52(dd、J1=6.7Hz、J2=11.7Hz、1H)、6.43(s、2H)、3.78(s、3H)。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−2,5−ジフルオロ−3−ヨードベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.98min;[M+H]+:284.22。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−2,5−ジフルオロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.78min。1H NMR((CD3)2SO)δ:7.48(dd、J1=6.6Hz、J2=11.8Hz、1H)、6.66(s、2H)、4.80(s、1H)、3.78(s、3H)。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−3−エチニル−2,5−ジフルオロベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.79min、[M+H]+:212.21。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4,7−ジフルオロ−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.64min;1H NMR((CD3)2SO)δ:12.96(s、1H)、12.29(s、1H)、7.56(dd、J1=J2=2.6Hz、1H)、7.32(dd、J1=4.9Hz、J2=11.3Hz、1H)、6.73(m、1H)。
A.20.a. 2−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロ安息香酸
2,5−ジフルオロ−4−ニトロ安息香酸(2.46mmol)とCs2CO3(12.3mmol)をDMF中に懸濁したものに、MeOH(16.5mmol)を添加し、混合物をRTにて3h30撹拌した。それを水で希釈し、HClの1M溶液でpH=1−2に酸性化し、EtOAcで3回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を明黄色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.67min;1H NMR((CD3)2SO)δ:13.96(s br、1H)、8.03(d、J=9.6Hz、1H)、7.68(d、J=5.8Hz、1H)、3.97(s、3H)。
4−アミノ−2−クロロ安息香酸を2−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロ安息香酸で置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.81min;1H NMR((CD3)2SO)δ:8.09(d、J=9.7Hz、1H)、7.70(d、J=5.7Hz、1H)、3.98(s、3H)、3.92(s、3H)。
メチル 5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロベンゾエートをメチル 2−フルオロ−5−メトキシ−4−ニトロベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−5−メトキシ−2−メチルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.70min、[M+H]+:200.19。
反応混合物をRTにて2h撹拌したことを除いては、メチル 4−アミノ−2−クロロベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−フルオロ−5−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.83min、[M+H]+:325.97。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−ヨードベンゾエートとメチル 4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾエートの混合物をメチル 4−アミノ−2−フルオロ−3−ヨード−5−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.97min;[M+H]+:296.03。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートをメチル 4−アミノ−2−フルオロ−5−メトキシ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.78min;[M+H]+:223.92。
メチル 4−アミノ−2−クロロ−3−エチニルベンゾエートをメチル 4−アミノ−3−エチニル−2−フルオロ−5−メトキシベンゾエートで置き換えて、本化合物をメチル
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.78min、[M+H]+:223.76。1H NMR((CD3)2SO)δ:11.96(s、1H)、7.41(dd、J1=J2=2.6Hz、1H)、6.99(d、J=4.9Hz、1H)、6.62(m、1H)、3.95(s、3H)、3.85(s、3H)。
メチル 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボキシレートをメチル 4−フルオロ−7−メトキシ−1H−インドール−5−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.64min、[M+H]+:210.15。
B.1. 2−アルキル/(ヘテロ)アリール−2−アミノエタンアミンの合成
B.1.a. Strecker反応(一般的手順I)
対応するアルデヒド(24.6mmol)を無水Et2O(8mL)中に懸濁したものに、TMSCN(27mmol)、次いで、ZnI2(1.23mmol)をRTにてゆっくりと添加した。混合物を0℃に冷却し、対応するアミン(24.6mmol)を無水MeOH(20mL)中に溶解したものを(アミンがHCl塩である場合には、24.6mmolのTEAをさらに添加した。)滴下した。混合物を70℃にて1〜6h加熱し、次いでRTに冷却した。それを10%Na2CO3水溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(KP−NH(登録商標)製Biotage)で精製して、α−アミノ−ニトリル(下記の表を参照。)として単離した。
上記工程にて得たα−アミノ−ニトリル(4.38mmol)を7M NH3のMeOH溶液(32mL)中に溶解したものに、4%チオフェンのジイソプロピルエーテル(0.16mL)溶液とActimet Mラネーニッケルを0℃にて添加した。混合物をRTまで温まるようにし、そして水素雰囲気下にて、30h撹拌した。それをセライト上でろ過し、MeOHで洗浄し、真空濃縮した。任意で、Et2O(8.8mL)中に溶解し、0℃にて4M HClのジオキサン溶液(4.4mL)を添加し、形成された固体をろ過することにより、アミンをその塩酸塩に変換した。
B.2.a. tert−ブチル 4−(2−アミノ−1−(ピリジン−3−イル)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
B.2.a.1. tert−ブチル 4−((6−クロロピリジン−3−イル)(シアノ)メチレン)ピペリジン−1−カルボキシレート
2−(6−クロロ−3−ピリジニル)アセトニトリル(6.52mmol)をMeOH(26mL)中に溶解したものに、NaOMeのMeOH中の30%溶液(13mmol)を、次いで、1−Boc−4−ピペリドン(6.52mmol)を添加した。混合物を70℃に5h加熱し、冷H2Oに注ぎ、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Biotage製KP−SIL(登録商標);Hept/EtOAc、1/0から7/3へ)で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。
LC−MS(B):tR=0.85min;[M+CH3CN+H]+:375.32。
α−アミノ−ニトリルをtert−ブチル 4−((6−クロロピリジン−3−イル)(シアノ)メチレン)ピペリジン−1−カルボキシレートで置き換えて、本化合物を一般的手順II(ニトリルの水素化)と類似の方法を用いて製造した。粗製物を分取用LC−MS方法Iで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
LC−MS(B):tR=0.43min;[M+H]+:304.11。
tert−ブチル 4−(2−アミノ−1−(ピリジン−3−イル)エチリデン)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.27mmol)をNH3の7M MeOH(20mL)溶液中に溶解したものに、10%パラジウム/活性炭(135mg)を添加した。混合物を水素雰囲気下にて、2h30min撹拌した。それをセライト上でろ過し、MeOHで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物を白色のフォームとして得た。
LC−MS(B):tR=0.42min;[M+H]+:306.31。
B.2.b.1. 2−(2−メチルピリミジン−5−イル)アセトニトリル
化合物を、JACS、2011、133、6948−6951に従って合成した。
ピナコールエステル(6.07mmol)をDMSO(40mL)中に溶解したものに、フッ化カリウム(17.30mmol)を水(17mL)中に溶解したものを添加した。混合物をアルゴンでフラッシュして、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.58mmol)を添加し、混合物を130℃にて48h加熱した。それをセライトのパッド上でろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を水とEtOAcの間で分画し、水相をEtOAcで2回抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(DCM/MeOH、1/0から95/5へ)で精製して、表題化合物を茶色のオイルとして得た。
LC−MS(A):tR=0.43min;[M+H]+:134.10。
反応混合物を50℃にて20min撹拌したことを除いては、2−(6−クロロ−3−ピリジニル)アセトニトリルを2−(2−メチルピリミジン−5−イル)アセトニトリルで置き換え、また、1−Boc−4−ピペリドンをテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンで置き換えて、本化合物をtert−ブチル 4−((6−クロロピリジン−3−イル)(シアノ)メチレン)ピペリジン−1−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.61min;[M+H]+:216.09。
2−(ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−イリデン)−2−(2−メチルピリミジン−5−イル)アセトニトリル(0.22mmol)をNH3の7M MeOH(3mL)溶液中に溶解したものに、10%パラジウム/活性炭(24mg)を添加した。混合物を水素雰囲気下にて、24h撹拌した。それをセライト上でろ過し、そしてろ液をActimet Mラネーニッケル(25mg)で0℃にて処理した。混合物をRTまで温まるようにし、水素雰囲気下にて、4h撹拌した。それをセライト上でろ過し、DCM/MeOH 8/2で洗浄し、そして真空濃縮して、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。
LC−MS(A):tR=0.38min;[M+H]+:222.14。
B.2.c.1. 2−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−シクロヘキシリデンアセトニトリル
KOH(1.32mmol)をMeOH(1.5mL)中に溶解したものに、2−(6−クロロ−3−ピリジニル)アセトニトリル(1.32mmol)を0℃にて、次いで、シクロヘキサノン(1.32mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、温度をRTに到達させた。それを飽和NH4Cl溶液でクエンチし、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、粗製物をオレンジ色のオイルとして得た。
LC−MS(A):tR=0.90min;[M+H]+:233.15。
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−シクロヘキシリデンアセトニトリル(1.28mmol)をTHF(3mL)中に溶解したものに、BH3のTHF中の1M溶液(3.83mmol)を添加した。混合物を60℃にて3h加熱し、そして0℃にてMeO
H、次いで水でクエンチした。揮発物を蒸発させ、残渣を水で希釈し、1M HCl溶液でpH1〜2に酸性化した。水相をEtOAcで3回洗浄した。32%NaOH溶液でpH13〜14に酸性化し、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を明黄色のオイルとして得た。
LC−MS(A):tR=0.63min;[M+H]+:239.17。
B.2.d.1. 2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチルペンタ−2−エンニトリル
反応混合物を0℃にて30min撹拌したことを除いては、シクロヘキサノンをイソブチルアルデヒドで置き換えて、本化合物を2−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−シクロヘキシリデンアセトニトリルと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.88min;[M+H]+:207.16。
反応混合物を60℃にて30min撹拌したことを除いては、2−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−シクロヘキシリデンアセトニトリルを2−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−メチルペンタ−2−エンニトリルで置き換えて、本化合物を2−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−シクロヘキシルエタンアミンと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.59min;[M+H]+:213.16。
B.2.e.1. 3−エチル−2−(ピリミジン−5−イル)ペンタ−2−エンニトリル
反応混合物を50℃にて一晩撹拌したことを除いては、5−ピリミジンアセトニトリルを2−(6−クロロ−3−ピリジニル)アセトニトリルで置き換え、3−ペンタノンを1−Boc−4−ピペリドンで置き換えて、本化合物をtert−ブチル 4−((6−クロロピリジン−3−イル)(シアノ)メチレン)ピペリジン−1−カルボキシレートと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.76min;[M+H]+:188.24。
LC−MS(A):tR=0.50min;[M+CH3CN+H]+:235.18。
B.2.f.1. 2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシリデン)−2−(2−メチルピリミジン−5−イル)アセトニトリル
反応混合物を50℃にて2h30min撹拌したことを除いては、2−(6−クロロ−3−ピリジニル)アセトニトリルを2−(2−メチルピリミジン−5−イル)アセトニトリルで置き換え、シクロヘキサノンを4,4−ジフルオロシクロヘキサノンで置き換えて、
本化合物を2−(6−クロロピリジン−3−イル)−2−シクロヘキシリデンアセトニトリルと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.76min;[M+H]+:250.11。
2−(ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−イリデン)−2−(2−メチルピリミジン−5−イル)アセトニトリルを2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシリデン)−2−(2−メチルピリミジン−5−イル)アセトニトリルで置き換えて、本化合物を2−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタンアミンと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.50min;[M+CH3CN+H]+:297.26。
B.3.a. 2−(シクロペンチルオキシ)−2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタンアミンの合成
B.3.a.1. 1−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−ニトロエタノール
2−メチル−ピリミジン−5−カルバルデヒド(13.9mmol)とニトロメタン(22.2mmol)をTHF(8.33mL)とtBuOH(8.33mL)中に混合したものに、tBuOK(0.83mmol)を0℃にて少しずつ添加した。混合物を0℃にて5min撹拌し、水でクエンチし、揮発物を蒸発させた。残渣を水とEtOAcの間で分画した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Hept/EtOAc、1/1から0/1へ)で精製して、表題化合物を黄色がかった固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.40min;[M+H]+:184.13。
1−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−ニトロエタノール(6.73mmol)をDCM(33.6mL)中に溶解したものに、DMAP(0.34mmol)、次いでAc2O(7.40mmol)を添加した。混合物をRTにて3日間撹拌し、NaHCO3の飽和溶液でクエンチし、DCMで3回抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Hept/EtOAc、75/25から30/70へ)で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.56min;[M+CH3CN+H]+:207.42。
tBuOK(1.31mmol)をTHF(3.84mL)とtBuOH(0.77mL)中に懸濁したものに、アルゴン下、シクロペンタノール(1.15mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、2−メチル−5−(2−ニトロビニル)ピリミジン(0.77mmol)をTHF(0.5mL)中に溶解したものを滴下した。それを0℃にて5min、次いでRTにて30min撹拌し、HClの2M溶液でクエンチし、セライトのパッド上でろ過した。ろ液を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をCC(Hept/EtOAc、1/0から0/1へ)で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.79min;[M+H]+:252.16。
5−(1−(シクロペンチルオキシ)−2−ニトロエチル)−2−メチルピリミジン(0.22mmol)をEtOH(1.45mL)中に溶解したものに、10%パラジウム/活性炭(7.8mg)を添加した。混合物を水素雰囲気下にて、3h撹拌した。それをセライト上でろ過し、ろ液を真空濃縮して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。
LC−MS(B):tR=0.49min;[M+CH3CN+H]+:263.22。
B.3.b.1. 5−(1−エトキシ−2−ニトロエチル)−2−メチルピリミジンシクロペンタノールをエタノールで置き換えて、本化合物を5−(1−(シクロペンチルオキシ)−2−ニトロエチル)−2−メチルピリミジンと類似の方法を用いて製造した。LC−MS(A):tR=0.63min;[M+H]+:212.17。
10%パラジウム/活性炭を二酸化白金で置き換え、反応混合物を一晩撹拌したことを除いては、5−(1−(シクロペンチルオキシ)−2−ニトロエチル)−2−メチルピリミジンを5−(1−エトキシ−2−ニトロエチル)−2−メチルピリミジンで置き換えて、本化合物を2−(シクロペンチルオキシ)−2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタンアミンと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(C):tR=0.31min;[M+CH3CN+H]+:223.21。
B.3.c.1. 5−(1−(シクロヘキシルオキシ)−2−ニトロエチル)−2−メチルピリミジン
NaH(1.70mmol)をTHF(1.89mL)中に懸濁したものに、シクロヘキサノール(6mmol)を0℃にて添加した。混合物を5min撹拌し、2−メチル−5−(2−ニトロビニル)ピリミジン(0.30mmol)をTHF(2mL)中に溶解したものを0℃にて滴下した。それを0℃にて5min、次いで、温度を10℃に到達させて1.5h撹拌した。それをAcOHでクエンチし、セライトのパッド上でろ過した。ケークをEtOAcで洗浄し、ろ液を真空濃縮した。粗製物をCC(Hept/EtOAc、8/2から25/75へ)で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。
LC−MS(A):tR=0.83min;[M+H]+:266.24。
10%パラジウム/活性炭に代えて二酸化白金を触媒として用い、反応混合物を一晩撹拌したことを除いては、5−(1−(シクロペンチルオキシ)−2−ニトロエチル)−2−メチルピリミジンを5−(1−(シクロヘキシルオキシ)−2−ニトロエチル)−2−メチルピリミジンで置き換えて、本化合物を2−(シクロペンチルオキシ)−2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタンアミンと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.52min;[M+H]+:235.91。
B.3.d.1. 2−メチル−5−(2−ニトロ−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)エチル)ピリミジン
シクロヘキサノールをテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールで置き換えて、本化合物を5−(1−(シクロヘキシルオキシ)−2−ニトロエチル)−2−メチルピリミジンと
類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.62min;[M+H]+:267.93。
10%パラジウム/活性炭に代えて二酸化白金を触媒として用い、反応混合物を1.5h撹拌したことを除いては、5−(1−(シクロペンチルオキシ)−2−ニトロエチル)−2−メチルピリミジンを2−メチル−5−(2−ニトロ−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)エチル)ピリミジンで置き換えて、本化合物を2−(シクロペンチルオキシ)−2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタンアミンと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.39min;[M+H]+:238.20。
B.3.e.1. 2−メチル−5−(2−ニトロ−1−(ペンタン−3−イルオキシ)エチル)ピリミジン
シクロヘキサノールを3−ペンタノールで置き換えて、本化合物を5−(1−(シクロヘキシルオキシ)−2−ニトロエチル)−2−メチルピリミジンと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.81min;[M+H]+:254.18。
10%パラジウム/活性炭に代えて二酸化白金を触媒として用い、反応混合物を一晩撹拌したことを除いては、5−(1−(シクロペンチルオキシ)−2−ニトロエチル)−2−メチルピリミジンを2−メチル−5−(2−ニトロ−1−(ペンタン−3−イルオキシ)エチル)ピリミジンで置き換えて、本化合物を2−(シクロペンチルオキシ)−2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタンアミンと類似の方法を用いて製造した。
LC−MS(A):tR=0.51min;[M+H]+:225.04。
C.1. 2−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−モルフォリノエタンアミン(エナンチオマーA)及び2−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−モルフォリノエタンアミン(エナンチオマーB)の合成
2−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−モルフォリノエタンアミンのラセミ体を、分取用キラルHPLC(Daicel、ChiralPak IC、5μm、20x250mm、CH3CN/(EtOH+0.1%DEA)90/10、流速:18mL/min、検出:UV210nm)を用いて2種のエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA:tR=12.63min
エナンチオマーB:tR=17.92min
A.式(I)の化合物の合成(アミドカップリングの一般的手順)
式IIのそれぞれのカルボン酸前駆体(0.23mmol)をDCM/DMF(0.4mL)の混合物中に溶解したものに、DIPEA(0.69mmol)、HOBt(0.28mmol)及びEDC.HCl(0.28mmol)、次いで、式IIIのそれぞれのアミン前駆体(0.25mmol)をDCM(0.1mL)中に溶解したものを連続的に添加した。混合物をRTにて一晩撹拌し、DCMで希釈し、そして5%KHSO4溶液(適切である場合)、NaHCO3の飽和溶液及び塩水(適切である場合)で2回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を、下記の表に詳述する条件により精製した。
実施例3 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸[2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド(エナンチオマーA)及び
実施例4 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸[2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド(エナンチオマーB)
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミドのラセミ体を、アミドカップリングの一般的手順に従い、カルボン酸前駆体IIとしての4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸と、アミン前駆体IIIとしての2−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−モルフォリノエタンアミンを結合して製造した。LC−MS(B):tR=0.41min;[M+H]+:400.02。
エナンチオマーA:tR=8.67min(実施例3)
エナンチオマーB:tR=10.70min(実施例4)
アミド(エナンチオマーA)及び
実施例6 4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド(エナンチオマーB)
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミドのラセミ体をアミドカップリングの一般的手順に従い、カルボン酸前駆体IIとしての4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸と、アミン前駆体IIIとしての2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタンアミンを結合して製造した。
LC−MS(B):tR=0.52min;[M+H]+:434.33。
エナンチオマーA:tR=8.72min(実施例5)
エナンチオマーB:tR=10.92min(実施例6)
実施例97 4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸[2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド(エナンチオマーB)
ラセミ体の4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸[2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミドを、アミドカップリングの一般的手順に従い、カルボン酸前駆体IIとしての4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸と、アミン前駆体IIIとしての2−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−モルフォリノエタンアミンを結合して製造した。LC−MS(A):tR=0.55min;[M+H]+:414.03。
エナンチオマーA:tR=10.43min(実施例96)
エナンチオマーB:tR=13.21min(実施例97)
ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド(エナンチオマーA)及び
実施例106 4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸[2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド(エナンチオマーB)
実施例105(又は実施例106)は、式IIIのキラルアミンとして2−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−モルフォリノエタンアミン(エナンチオマーA)(又は2−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−モルフォリノエタンアミン(エナンチオマーB))を用いて、前記の一般的なアミドカップリングの手順に従い合成した。
エナンチオマーA:tR=8.16min(実施例105)
エナンチオマーB:tR=6.35min(実施例106)
実施例115 4−クロロ−7−メトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド(エナンチオマーB)
実施例114(又は実施例115)は、式IIIのキラルアミンとして2−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−モルフォリノエタンアミン(エナンチオマーA)(又は2−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−モルフォリノエタンアミン(エナンチオマーB))を用いて、前記の一般的なアミドカップリングの手順に従って合成した。
エナンチオマーA:tR=5.40min(実施例114)
エナンチオマーB:tR=6.79min(実施例115)
実施例119は、式IIIのキラルアミンとして2−(2−メチルピリミジン−5−イル)−2−モルフォリノエタンアミン(エナンチオマーA)を用いて、前記の一般的なアミドカップリングの手順に従って合成した。
エナンチオマーA:tR=5.61min(実施例119)(tR=8.09min(他方のエナンチオマー))
実施例20 rac−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸(2−ピペリジン
−4−イル−2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド二塩酸塩
4−{2−[(4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−1−ピリジン−3−イル−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(実施例19)(0.42mmol)をEtOAc(2mL)中に溶解したものに、HClのジオキサン中の4M溶液(4.18mmol)を滴下した。混合物をRTにて4h撹拌し、真空濃縮して、表題化合物を薄ピンク色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.43min;[M+H]+:383.01。
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸(2−ピペリジン−4−イル−2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド二塩酸塩(実施例20)(0.13mmol)をDCM(1mL)とMeOH(2mL)中に溶解したものに、AcOH(0.16mmol)、次いで37%ホルムアルデヒド水溶液(0.17mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.18mmol)を添加した。混合物をRTにて5h撹拌し、さらなる量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.18mmol)を添加した。それをRTにて一晩撹拌し、NaHCO3の飽和溶液でクエンチし、DCMで2回抽出した。水相をNaOHの1M溶液でpH13〜14にさらに塩基性化し、DCMで2回抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を方法IIIを用いて分取用LC−MSで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.44min;[M+H]+:397.04。
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸(2−ピペリジン−4−イル−2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド二塩酸塩(実施例20)(0.13mmol)とEt3N(0.66mmol)をDCM(1mL)中に懸濁したものに、塩化アセチル(0.16mmol)を0℃にて添加した。混合物を0℃にて11.5h撹拌し、NaHCO3の飽和溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を方法IIIを用いて分取用LC−MSで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.54min;[M+H]+:424.99。
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸(2−ピペリジン−4−イル−2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド二塩酸塩(実施例20)(0.13mmol)とEt3N(0.66mmol)をDCM(1mL)中に懸濁したものに、メタンスルフォニルクロリド(0.16mmol)を0℃にて添加した。混合物を0℃にて1.5h撹拌し、NaHCO3の飽和溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を、方法IIIを用いて分取用LC−MSにより、そしてさらにDCM/MeOH 94/6を用いてCC(Biotage製IsoluteSilicaII(登録商標))により精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.57min;[M+H]+:460.94。
rac−7−(2−tert−ブトキシ−エトキシ)−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸[2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド(実施例112)(0.047mmol)をDCM(0.19mL)中に溶解したものに、TFA(0.18mL)を添加した。混合物をRTにて2h撹拌し、真空濃縮し、トルエンと共蒸発させた。粗製物を方法IXを用いて分取用LC−MSで精製して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
LC−MS(A):tR=0.51min;[M+H]+:460.02。
rac−7−アセチル−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸[2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド(0.05mmol)をTHF(1mL)中に溶解したものに、メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中の3M溶液(0.54mmol)を−10℃にて滴下した。混合物をRTにて2h撹拌し、0℃に冷却した。それを飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をDCM/MeOH 90/10を用いてCC(Biotage製Isolute Silica II(登録商標))で精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た。LC−MS(A):tR=0.54min;[M+H]+:458.24。
A.In vitro試験
式(I)の化合物のP2X7受容体アンタゴニスト活性を、以下の実験方法に従って測定する。
細胞株の樹立及びYO−PRO試験
概して細胞株の樹立は、確立された分子クローニングプロトコルに従って行った。具体的には、Qiagen RNeasy kit(Qiagen、CH)を製造業者の取り扱い説明書に従って用いて、RNAをヒト全血から抽出した。続いてcDNAを作成し(Superscript II、Invitrogen AG、CH)、ヒトP2X7遺伝子(genbank ref. BC011913)を下記のプライマーを用いて増幅した:
ATCGCGGCCGCTCAGTAAGGACTCTTGAAGCCACT及び
CGCCGCTAGCACCACCATGCCGGCCTGCTGCAGCTGCA。次に、増幅したシークエンスをpcDNA3.1(+)NotI、NheI消化(digested)プラスミド内にライゲーションした。lipofectamine2000(Invitrogen AG、CH)を製造業者の取り扱い説明書に従って用いて、ヒト胎児由来腎臓(HEK)細胞(ATCC CRL−1573、Manassas、VA、USA)にpcDNA3.1(+).hP2X7プラスミドを導入した。DNAに24h暴露した後、細胞をトリプシン処理し、250μgのジェネティシンの存在下で低密度で再播種した。段階的限界希釈(serial limiting dilution)による連続した2回のクローニングの間にジェネティシン耐性細胞を目視にて選択した。ATPを加え、結果として生じるYO−PRO1の取り込みを記録することにより、個々のクローンをP2X7の発現でスクリーニングした。RNAとタンパクの発現に基づいて細胞クローンを選択した。P2X7を安定に発現するHEK細胞を、YO−PRO1試験を用いた薬剤のスクリーニングに用いた。細胞を、加湿5%CO2インキュベーター内で37℃にて、コンフルエントになるまで接着培養で増殖させた(10%のFCS、1%のペニシリン/ストレプトマイシン、250μg/mlのジェネティシンを加えたDMEMで
3〜4日毎に1/5の継代比率)。接着細胞をトリプシン(165cm2ディッシュ当たり1ml)で2分間インキュベートして剥がし、次いで10mlの(Mg2+及びCa2+を含まない)PBSで洗浄し、そして10%のFCS、1%のペニシリン/ストレプトマイシンを含み、ジェネティシンを含まないDMEMに再懸濁した。50μlの完全培地(full medium)中、1ウェル当たり10’000細胞(試験前48時間)又は1ウェル当たり25’000細胞(Vi−cell XR(Beckman Coulter)(試験前24時間)を側面が黒く底面が透明の384ウェルプレートに藩種した。プレートは、予め1ウェル当たり10μlのポリ−L−リジンでコートし、37℃にて30〜60分間インキュベートし、PBSで1回洗浄した。培地を細胞から除き、0.5μMのYO−PRO−1を含む試験バッファー50μlをウェルに添加した。アンタゴニスト化合物の溶液は、アンタゴニストの10mM DMSO溶液をBioMek(Beckman Coulter)を用いてPBSで段階希釈することにより調製した。各濃度について2度ずつ試験を行った。IC50の測定については、10種の濃度で試験を行った(10μMを最も高い濃度とし、それについて1/3の比率で9回の段階希釈を行う。)。細胞を本発明のアンタゴニスト及び最終濃度が250μMのATPと90分間インキュベートした。この時間内の4時点を選び、各時点において、数秒内に行う数回の測定を行いそれらを平均した。蛍光は、YO−PRO−1蛍光(励起485/20、発光530/25)に適切なフィルターを用いて、FLIPR tetra(Molecular Devices)で測定した。FLIPR tetraは、実験プロトコルを定義し作動させるためのMolecular Devices Screen Worksシステムコントロールソフトウェアを備えている。アンタゴニスト活性の測定について、最大強度は、アゴニストによる活性化に対するEC50値(ヒト組み換えP2X7受容体を発現するHEK−293細胞に対して0.25mMのATP)により誘導される最大強度の百分率として表した。IC50の測定については、最大強度を化合物の濃度に対してプロットしてIC50値を決定した。
Claims (15)
- 式(I)の化合物又はその化合物の塩:
R1は、ヘテロアリール又はアリール基を表し、これらの基は独立に未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C3)フルオロアルキル、(C1−C3)フルオロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びフェノキシからなる群より独立に選択され;
R2は、
− ヘテロシクリルであって、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C1−C4)アルコキシカルボニル、(C1−C4)アルキルスルフォニル及びハロゲンから独立に選択される、上記ヘテロシクリル;
− ヘテロシクリルオキシ;
− 未置換であるか又は1若しくは2個のハロゲンにより置換された(C3−C6)シクロアルキル;
− (C3−C6)シクロアルキルオキシ;
− N−(C3−C6)シクロアルキル−アミノ;
− N−(C3−C6)シクロアルキルメチル−アミノ;
− (C3−C6)アルキル;
− (C2−C6)アルコキシ;
− N−(C1−C4)アルキルアミノ;
− N,N−ジ−[(C1−C4)アルキル]−アミノ;又は
− N−アリールメチル−N−(C1−C4)アルキル−アミノ
を表し;
R3は、水素又はハロゲンを表し;
R4は、水素、フルオロ、クロロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ−(C2−C4)アルコキシ、(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキル又は(C1−C4)アルコキシ−(C2−C4)アルコキシを表し;
R5は、水素又は(C1−C4)アルキルを表し;
R6は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル又は(C1−C2)フルオロアルキルを表す。 - R1が、5又は6員の単環式ヘテロアリール基を表し、当該基は未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択され;
R2が、
− ヘテロシクリルであって、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル及びフルオロから独立に選択される、上記ヘテロシクリル;又は
− 未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換された(C3−C6)シクロアルキル
を表し;
R3が、水素を表し;
R4が、水素又は(C1−C4)アルキルを表し;
R5が、水素を表し;
R6が、クロロ又はメチルを表す;
請求項1に記載の式(I)の化合物又はその化合物の塩。 - R1が、5若しくは6員の単環式ヘテロアリール又はフェニル基を表し、これらの基は独立に未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C3)フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択される、
請求項1に記載の式(I)の化合物又はその化合物の塩。 - R2が、未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換されたヘテロシクリルを表す;
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその化合物の塩。 - R2が、(C3−C6)アルキル;又は未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換された(C3−C6)シクロアルキルを表す;
請求項1又は3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその化合物の塩。 - 式(IAr)の化合物である、請求項1に記載の式(I)の化合物又はその化合物の塩:
Aは、N又はCHを表し;
Bは、N又はCHを表し;
R2は、未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換されたヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルはピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、アゼパニル、1,4−オキサゼパニル及び6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニルから選択されるか;又は
R2は、未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換されたシクロヘキシルを表し;
R4は、水素、フルオロ、クロロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ−(C2−C4)アルコキシ又は(C1−C2)アルコキシ−(C1−C4)アルキルを表し;
R6は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル又は(C1−C2)フルオロアルキルを表し;
R7は、水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ又は(C1−C3)フルオロアルキルを表す。 - A及びBが、Nを表し、かつR7が、水素、メチル、シクロプロピル又はトリフルオロメチルを表すか;又は
Aが、Nを表し、Bが、CHを表し、かつR7が、クロロ、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルを表すか;又は
A及びBが、CHを表し、かつR7が、フルオロ又はクロロを表し;
R2が、3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、4−フルオロ−ピペリジン−1−イル、3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、モルフォリン−4−イル、アゼパン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル又は6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イルを表し;
R4が、水素、クロロ、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−ブチル、メトキシ、エトキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ又は3−メトキシ−プロパ−1−イルを表し;
R6が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル又はトリフルオロメチルを表す、
請求項6に記載の式(IAr)の化合物又はその化合物の塩。 - A及びBが、Nを表す;請求項6又は7のいずれか1項に記載の式(IAr)の化合物又はその化合物の塩。
- R6が、クロロを表す;
請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその化合物の塩。 - R6が、メチルを表す;
請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその化合物の塩。 - 以下からなる群より選択される請求項1に記載の式(I)の化合物:
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−モルフォリン−4−イル−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [(R)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [(S)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [(R)−2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [(S)−2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−モルフォリン−4−イル−2−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−ジメチルアミノ−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−アゼチジン−1−イル−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−ピロリジン−1−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−ジエチルアミノ−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(4−フルオロ−フェニル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−{2−[(4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−1−ピリジン−3−イル−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−ピペリジン−4−イル−2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(1−メタンスルフォニル−ピペリジン−4−イル)−2−ピリジン−3−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(6−クロロ−ピリジン−3−
イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−モルフォリン−4−イル−2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−モルフォリン−4−イル−2−ピリミジン−5−イル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−2−ピリミジン−5−イル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−ピペリジン−1−イル−2−(2,4,6−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−モルフォリン−4−イル−2−(2,4,6−トリフルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−フルオロ−フェニル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(3−フルオロ−フェニル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(4−クロロ−フェニル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(シス−2,6−ジメチル−モルフォリン−4−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(トランス−2,6−ジメチル−モルフォリン−4−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(3−フルオロ−フェニル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−ピペリジン−1−イル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−モルフォリン−4−イル−2−p−トリル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−モルフォリン−4−イル−2−
(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−モルフォリン−4−イル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−シクロペンチルオキシ−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−2−p−トリル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(4−フェノキシ−フェニル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−モルフォリン−4−イル−2−(4−フェノキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(4−メトキシ−フェニル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−イソチアゾール−5−イル−2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−2−チアゾール−5−イル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(5−メチル−ピラジン−2−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−モルフォリン−4−イル−2−チアゾール−5−イル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−シクロヘキシル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−4−メチル−ペンチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−エトキシ−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−シクロヘキシルオキシ−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(1−エチル−プロポキシ)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−ピペリジン−1−イル−2−ピリダジン−3−イル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)−2−ピペリジン−1−イル−エチル]−アミド;
1−[2−[(4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−ピペリジン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [(R)−2−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−アゼパン−1−イル−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−シクロペンチルアミノ−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(シクロペンチルメチル−アミノ)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−イソブチルアミノ−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(イソブチル−メチル−アミノ)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(ベンジル−メチル−アミノ)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (3−エチル−2−ピリミジン−5−イル−ペンチル)−アミド;
4−[2−[(4−クロロ−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 (2−モルフォリン−4−イル−2−ピリダジン−3−イル−エチル)−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−モルフォリン−4−イル−2−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(1,1−ジオキソ−チオモルフォリン−4−イル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキシル)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4,6−ジクロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−(6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル)−エチル]−アミド;
4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [(R)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−7−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [(S)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−7−イソブチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−7−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−エチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
7−アセチル−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
7−メチル−4−トリフルオロメチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;4,7−ジメチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [(S)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [(R)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−7−エチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
7−クロロ−4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
7−メトキシ−4−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−7−エトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−7−プロピル−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
7−(2−tert−ブトキシ−エトキシ)−4−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−7−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−7−メトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 [(S)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−7−メトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 [(R)−2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4−クロロ−7−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
4,7−ジフルオロ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;及び
4−フルオロ−7−メトキシ−1H−インドール−5−カルボン酸 [2−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−2−モルフォリン−4−イル−エチル]−アミド;
又はその化合物の塩。 - 医薬として使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 活性成分としての請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤とを含む医薬組成物。
- 痛み;神経変性及び神経炎症性疾患;骨関節疾患;閉塞性気道疾患;心血管疾患;眼疾患;皮膚疾患;腹腔及び消化管疾患;泌尿生殖器疾患;癌;他の自己免疫性及びアレルギー性障害;並びに炎症性又は免疫性要素を伴う他の障害から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 有効成分として請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、痛み;神経変性及び神経炎症性疾患;骨関節疾患;閉塞性気道疾患;心血管疾患;眼疾患;皮膚疾患;腹腔及び消化管疾患;泌尿生殖器疾患;癌;他の自己免疫性及びアレルギー性障害;並びに炎症性又は免疫性要素を伴う他の障害から選択される疾患の予防用又は治療用の医薬。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12196711.1 | 2012-12-12 | ||
EP12196711 | 2012-12-12 | ||
PCT/IB2013/060794 WO2014091415A1 (en) | 2012-12-12 | 2013-12-11 | Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016508967A JP2016508967A (ja) | 2016-03-24 |
JP6295269B2 true JP6295269B2 (ja) | 2018-03-14 |
Family
ID=47325947
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015547233A Expired - Fee Related JP6295269B2 (ja) | 2012-12-12 | 2013-12-11 | P2x7受容体アンタゴニストとしてのインドールカルボキサミド誘導体 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9718774B2 (ja) |
EP (1) | EP2931717B1 (ja) |
JP (1) | JP6295269B2 (ja) |
KR (1) | KR102232742B1 (ja) |
CN (1) | CN104812749B (ja) |
AR (1) | AR093921A1 (ja) |
AU (1) | AU2013356850B2 (ja) |
BR (1) | BR112015013463B1 (ja) |
CA (1) | CA2890886C (ja) |
CL (1) | CL2015001529A1 (ja) |
EA (1) | EA029644B1 (ja) |
ES (1) | ES2618056T3 (ja) |
IL (1) | IL239295A0 (ja) |
MA (1) | MA38192B1 (ja) |
MX (1) | MX368044B (ja) |
PH (1) | PH12015501339A1 (ja) |
PL (1) | PL2931717T3 (ja) |
SG (1) | SG11201504369SA (ja) |
TW (1) | TWI612034B (ja) |
WO (1) | WO2014091415A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201504974B (ja) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2574840T3 (es) | 2011-07-22 | 2016-06-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de amidas heterocíclicas como antagonistas de receptores p2x7 |
PL2804865T3 (pl) | 2012-01-20 | 2016-06-30 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Heterocykliczne pochodne amidowe jako antagoniści receptora p2x7 |
JP6295270B2 (ja) | 2012-12-18 | 2018-03-14 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドIdorsia Pharmaceuticals Ltd | P2x7受容体アンタゴニストとしてのインドールカルボキサミド誘導体 |
JP6282016B2 (ja) | 2013-01-22 | 2018-02-21 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドIdorsia Pharmaceuticals Ltd | P2x7受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体 |
CA2897459C (en) | 2013-01-22 | 2021-03-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists |
EP2905282A1 (en) * | 2014-02-05 | 2015-08-12 | AXXAM S.p.A. | Substituted thiazole or oxazole as P2X7 receptor antagonists |
US10060269B2 (en) | 2015-12-21 | 2018-08-28 | General Electric Company | Cooling circuits for a multi-wall blade |
US10119405B2 (en) | 2015-12-21 | 2018-11-06 | General Electric Company | Cooling circuit for a multi-wall blade |
US10227877B2 (en) | 2016-08-18 | 2019-03-12 | General Electric Company | Cooling circuit for a multi-wall blade |
US10267162B2 (en) | 2016-08-18 | 2019-04-23 | General Electric Company | Platform core feed for a multi-wall blade |
US10208608B2 (en) | 2016-08-18 | 2019-02-19 | General Electric Company | Cooling circuit for a multi-wall blade |
US10221696B2 (en) | 2016-08-18 | 2019-03-05 | General Electric Company | Cooling circuit for a multi-wall blade |
US10208607B2 (en) | 2016-08-18 | 2019-02-19 | General Electric Company | Cooling circuit for a multi-wall blade |
EP3290416A1 (en) * | 2016-08-31 | 2018-03-07 | AXXAM S.p.A. | Substituted n-[2-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide and n-[2-(4-benzyloxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide derivatives and their use as p2x7 receptor antagonist |
WO2018170067A1 (en) * | 2017-03-14 | 2018-09-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Small molecule sensitization of bax activation for induction of cell death |
CN111072505A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-04-28 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种文拉法辛杂质的制备方法 |
Family Cites Families (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9704544D0 (sv) * | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
RU2254333C2 (ru) | 1999-04-09 | 2005-06-20 | Астразенека Аб | Производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения |
SE9904505D0 (sv) | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
TWI258462B (en) | 1999-12-17 | 2006-07-21 | Astrazeneca Ab | Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same |
GB0013737D0 (en) | 2000-06-07 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
PA8557501A1 (es) | 2001-11-12 | 2003-06-30 | Pfizer Prod Inc | Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas |
WO2003042190A1 (en) | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Pfizer Products Inc. | N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists |
SE0103836D0 (sv) | 2001-11-16 | 2001-11-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0200920D0 (sv) | 2002-03-25 | 2002-03-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
PA8591801A1 (es) | 2002-12-31 | 2004-07-26 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7. |
CA2511189A1 (en) | 2002-12-31 | 2004-07-15 | Pfizer Products Inc. | Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor |
SE0300480D0 (sv) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
WO2004099146A1 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Pfizer Products Inc. | Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor |
GB0312609D0 (en) | 2003-06-02 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0302139D0 (sv) | 2003-07-28 | 2003-07-28 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0302192D0 (sv) * | 2003-08-08 | 2003-08-08 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
JP2007535553A (ja) * | 2004-04-29 | 2007-12-06 | アボット・ラボラトリーズ | アミノ−テトラゾール類縁体および使用方法 |
SA05260265A (ar) | 2004-08-30 | 2005-12-03 | استرازينيكا ايه بي | مركبات جديدة |
SE0402925D0 (sv) | 2004-11-30 | 2004-11-30 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
EP1844003A4 (en) | 2005-01-27 | 2010-09-22 | Astrazeneca Ab | NEW BIAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE P2X7 RECEPTOR |
US7402596B2 (en) | 2005-03-24 | 2008-07-22 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof |
WO2007055374A1 (ja) | 2005-11-14 | 2007-05-18 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 骨粗鬆症治療剤 |
US20100298285A1 (en) | 2006-03-16 | 2010-11-25 | Kelly Michael G | Biclycloheteroaryl Compounds as P2x7 Modulators and Uses Thereof |
TWI464148B (zh) | 2006-03-16 | 2014-12-11 | Evotec Us Inc | 作為p2x7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途 |
US20100184802A1 (en) | 2006-03-16 | 2010-07-22 | Kelly Michael G | Bicycloheteroaryl Compounds as P2X7 Modulators and Uses Thereof |
US8546579B2 (en) | 2006-03-16 | 2013-10-01 | Evotec (Us) Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof |
CA2645652A1 (en) | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof |
JP5306986B2 (ja) | 2006-03-16 | 2013-10-02 | エボテック (ユーエス) インコーポレイテッド | P2x7調節因子としてのビシクロへテロアリール化合物およびその使用 |
ATE489088T1 (de) | 2006-06-06 | 2010-12-15 | Glaxo Group Ltd | N- (phenylmethyl) -2- (1h-pyrazol-4-yl) acetamid- derivate als p2x7-antagonisten zur behandlung von schmerzen, entzündungen und neurodegeneration |
GB0611154D0 (en) | 2006-06-06 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel receptor antagonists and their methods of use |
MX2009000117A (es) | 2006-07-06 | 2009-01-23 | Glaxo Group Ltd | N-fenilmetil-5-oxo-prolin-2-amidas sustituidas como antagonistas de receptores p2x7 y sus metodos de uso. |
JP2010510987A (ja) * | 2006-11-27 | 2010-04-08 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ヘテロアリールアミド誘導体 |
TW200838516A (en) | 2007-01-31 | 2008-10-01 | Merck & Co Inc | Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators |
DK2124562T3 (en) | 2007-03-09 | 2016-08-01 | Second Genome Inc | BICYCLOHETEROARYLFORBINDELSER AS P2X7 modulators and uses thereof |
WO2008114002A1 (en) | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases |
GB0705882D0 (en) | 2007-03-27 | 2007-05-02 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2008116845A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Glaxo Group Limited | Piperidinone carboxamide derivatives as p2x7 modulators |
EP2139875A2 (en) | 2007-03-29 | 2010-01-06 | Glaxo Group Limited | Oxazolidine and morpholine carboxamide derivatives as p2x7 modulators |
KR20090127435A (ko) | 2007-04-03 | 2009-12-11 | 글락소 그룹 리미티드 | P2x7 조절제로서의 이미다졸리딘 카르복스아미드 유도체 |
BRPI0809567A2 (pt) | 2007-04-10 | 2014-09-23 | Lundbeck & Co As H | Composto, composição farmacêutica, método para modular a atividade de um receptor de p2x7, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de p2x7 em um paciente, para inibir a morte de células do gânglio retinal em um paciente, e para determinar a presença ou ausência do receptor de p2x7 em uma amostra, preparação farmacêutica acondiciaonada, e, uso de um composto |
JP2010523623A (ja) | 2007-04-11 | 2010-07-15 | グラクソ グループ リミテッド | P2x7調節因子としてのピラゾール誘導体 |
US20110046137A1 (en) | 2007-05-10 | 2011-02-24 | Glaxo Group Limited | Pyrazole Derivatives as P2X7 Modulators |
AU2008275891B2 (en) | 2007-07-19 | 2013-10-10 | H.Lundbeck A/S | 5-membered heterocyclic amides and related compounds |
EA020332B1 (ru) * | 2007-08-10 | 2014-10-30 | Х. Лундбекк А/С | Аналоги гетероариламидов |
PE20091036A1 (es) | 2007-11-30 | 2009-08-15 | Astrazeneca Ab | Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7 |
WO2009074518A1 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Glaxo Group Limited | Combinations of prolinamide p2x7 modulators with further therapeutic agents |
GB0724258D0 (en) | 2007-12-12 | 2008-01-30 | Glaxo Group Ltd | Novel combinations |
GB0724625D0 (en) | 2007-12-18 | 2008-01-30 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
BRPI0822058A2 (pt) | 2007-12-18 | 2015-06-23 | Glaxo Group Ltd | Derivados de 5-oxo-3-pirrolidinacarboxamida como moduladores de p2x7 |
WO2009108551A2 (en) | 2008-02-25 | 2009-09-03 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide analogues |
ATE494926T1 (de) | 2008-03-25 | 2011-01-15 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Neuartige p2x7r-antagonisten und ihre verwendung |
KR101598397B1 (ko) * | 2008-04-22 | 2016-02-29 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 치환된 피2엑스7 안타고니스트 |
MX2011010810A (es) | 2009-04-14 | 2012-01-12 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Nuevos antagonistas de p2x7r y su uso. |
GB0919594D0 (en) | 2009-11-09 | 2009-12-23 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US20120157494A1 (en) | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Harris Iii Ralph New | Isoindolyl compounds |
KR20140009374A (ko) | 2011-02-22 | 2014-01-22 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | P2x7 수용체 안타고니스트로서의 벤즈아미드 유도체 |
WO2012163792A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
ES2574840T3 (es) | 2011-07-22 | 2016-06-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de amidas heterocíclicas como antagonistas de receptores p2x7 |
PL2804865T3 (pl) | 2012-01-20 | 2016-06-30 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Heterocykliczne pochodne amidowe jako antagoniści receptora p2x7 |
TW201427947A (zh) | 2012-10-12 | 2014-07-16 | Lundbeck & Co As H | 環狀胺 |
TWI598325B (zh) | 2012-10-12 | 2017-09-11 | H 朗德貝克公司 | 苯甲醯胺類 |
JP6295270B2 (ja) | 2012-12-18 | 2018-03-14 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドIdorsia Pharmaceuticals Ltd | P2x7受容体アンタゴニストとしてのインドールカルボキサミド誘導体 |
CA2897459C (en) | 2013-01-22 | 2021-03-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists |
JP6282016B2 (ja) | 2013-01-22 | 2018-02-21 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドIdorsia Pharmaceuticals Ltd | P2x7受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体 |
-
2013
- 2013-12-11 CN CN201380060692.2A patent/CN104812749B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-11 PL PL13824192T patent/PL2931717T3/pl unknown
- 2013-12-11 CA CA2890886A patent/CA2890886C/en active Active
- 2013-12-11 BR BR112015013463-7A patent/BR112015013463B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-12-11 EA EA201500628A patent/EA029644B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-12-11 ES ES13824192.2T patent/ES2618056T3/es active Active
- 2013-12-11 AU AU2013356850A patent/AU2013356850B2/en not_active Ceased
- 2013-12-11 US US14/651,922 patent/US9718774B2/en active Active
- 2013-12-11 EP EP13824192.2A patent/EP2931717B1/en active Active
- 2013-12-11 MA MA38192A patent/MA38192B1/fr unknown
- 2013-12-11 WO PCT/IB2013/060794 patent/WO2014091415A1/en active Application Filing
- 2013-12-11 JP JP2015547233A patent/JP6295269B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-12-11 KR KR1020157018405A patent/KR102232742B1/ko active IP Right Grant
- 2013-12-11 MX MX2015007493A patent/MX368044B/es active IP Right Grant
- 2013-12-11 AR ARP130104631A patent/AR093921A1/es unknown
- 2013-12-11 SG SG11201504369SA patent/SG11201504369SA/en unknown
- 2013-12-11 TW TW102145695A patent/TWI612034B/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-06-04 CL CL2015001529A patent/CL2015001529A1/es unknown
- 2015-06-09 IL IL239295A patent/IL239295A0/en unknown
- 2015-06-15 PH PH12015501339A patent/PH12015501339A1/en unknown
- 2015-07-10 ZA ZA2015/04974A patent/ZA201504974B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6295269B2 (ja) | P2x7受容体アンタゴニストとしてのインドールカルボキサミド誘導体 | |
JP6295270B2 (ja) | P2x7受容体アンタゴニストとしてのインドールカルボキサミド誘導体 | |
JP6111268B2 (ja) | P2x7受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体 | |
CN103687860B (zh) | 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物 | |
JP6282017B2 (ja) | P2x7受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161206 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171004 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20171005 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20171228 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171229 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180207 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180219 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6295269 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |