EA020332B1 - Аналоги гетероариламидов - Google Patents

Аналоги гетероариламидов Download PDF

Info

Publication number
EA020332B1
EA020332B1 EA200971085A EA200971085A EA020332B1 EA 020332 B1 EA020332 B1 EA 020332B1 EA 200971085 A EA200971085 A EA 200971085A EA 200971085 A EA200971085 A EA 200971085A EA 020332 B1 EA020332 B1 EA 020332B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrimidin
methyl
indole
carboxamide
chloro
Prior art date
Application number
EA200971085A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200971085A1 (ru
Inventor
Раджагопал Бактхаватчалам
Дэвид К. Айл
Скотт М. Капитости
Дэвид Дж. Вустро
Цзюнь Юань
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA200971085A1 publication Critical patent/EA200971085A1/ru
Publication of EA020332B1 publication Critical patent/EA020332B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Соединения и фармацевтические композиции описаны относительно аналогов гетероариламидов формулы Ia и/или IbУказанные аналоги гетероариламидов являются агонистами и/или лигандами допаминовых рецепторов и могут быть пригодными, наряду с прочими, для лечения состояния, отвечающего на модуляцию рецептора Р2Х.

Description

Настоящее изобретение относится в целом к аналогам гетероариламидов, проявляющим полезные фармакологические свойства. Изобретение дополнительно относится к применению таких соединений для лечения состояний, связанных с активацией рецептора Р2Х7.
Уровень техники
Восприятие боли, или ноцицепция, опосредуется периферическими окончаниями группы специализированных сенсорных нейронов, названных болевыми рецепторами (ноцицепторами). Широкий ряд физических и химических стимулов индуцируют активацию таких нейронов у млекопитающих, приводящую к распознаванию потенциально неблагоприятного стимула. Несоответствующая или избыточная активация болевых рецепторов, однако, может приводить к ослаблению острой или хронической боли.
Неврологическая боль, которая обычно возникает в результате повреждения нервной системы, вовлекает передачу болевого сигнала в отсутствие раздражителя, боль от обычно нейтрального раздражителя (аллодиния) и повышенную боль от обычно болезненного раздражителя (гипералгезия). В большинстве случаев, как полагают, неврологическая боль возникает вследствие сенсибилизации в периферической и центральной нервной системе после первоначального повреждения периферической системы (например, посредством прямого повреждения или системного заболевания). Неврологическая боль обычно бывает жгучей, внезапной и неослабевающей по интенсивности и иногда может быть более изнуряющей, чем первоначальное повреждение или патологический процесс, вызывающий боль.
Существующие терапии неврологической боли обычно являются субоптимальными. Опиаты, такие как морфин, являются сильными аналгетиками, но их пригодность ограничена из-за неблагоприятных побочных эффектов, таких как привыкание (зависимость) и синдром отмены, а также угнетение дыхания, изменения настроения и снижение перистальтики кишечника с сопровождающимися явлениями - запором, тошнотой, рвотой, и изменения в эндокринной и вегетативной нервной системе. Кроме того, неврологическая боль часто является невосприимчивой или только частично восприимчивой к обычным схемам лечения опиодными аналгезирующими средствами, или к лечению другими лекарственными средствами, такими как габапентин. Лечения с использованием антагониста Ν-метил-Э-аспартатного рецептора, кетамина, или а(2)-адренергического агониста, клонидина, могут привести к снижению острой или хронической боли и уменьшению потребления опиоида, но указанные средства часто плохо переносятся из-за побочных эффектов.
Другим общим состоянием, для которого существующие терапии представляются недостаточными или проблематичными, является воспаление. Преходящее воспаление является благоприятным механизмом (положительным эффектом), который защищает организм млекопитающих от проникающих в него патогенных микроорганизмов. Неконтролируемое воспаление, однако, вызывает повреждение ткани и боль и является основной причиной многих заболеваний, включающих астму, а также другие аллергические, инфекционные, аутоиммунные, дегенеративные и идиопатические заболевания. Существующие терапии часто проявляют низкую, замедленную или только временную эффективность, нежелательные побочные эффекты и/или отсутствие избирательности. До сих пор сохраняется необходимость в новых лекарственных средствах, которые смогут преодолеть один или более из недостатков лекарственных средств, постоянно используемых для иммуносупрессии или в лечении или предотвращении воспалительных нарушений, включающих аллергические расстройства, аутоиммунные расстройства, фиброгенные нарушения и нейродегенеративные заболевания, такие как боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Г ентингтона.
Рецептор Р2Х7 является лиганд-зависимым ионным каналом, который активируется АТР и присутствует на ряде типов клеток, включающих микроглию в центральной нервной системе и клетки, вовлеченные в воспаление и функцию иммунной системы, такие как иммунокомпетентные клетки. В частности, рецептор Р2Х7 вовлекается в активацию лимфоцитов и моноцитов/макрофагов, приводящую к увеличению степени высвобождения провоспалительных цитокинов (например, ΤΝΡα и 1Ь-1 β) из указанных клеток. Недавние исследования показали, что ингибирование активации рецептора Р2Х7 в случаях воспаления (например, ревматоидный артрит и другие аутоиммунные заболевания, остеоартрит, увеит, астма, хроническое обструктивное легочное заболевание и воспалительное заболевание кишечника) или интерстициального фиброза приводит к терапевтическому эффекту. Указанные выше исследования и другие исследования свидетельствуют о том, что антагонисты рецептора Р2Х7 могут найти применение в лечении и профилактике боли, включающей острую, хроническую и неврологическую боль, а также при ряде других состояний, включающих остеоартрит, ревматоидный артрит, атеросклероз, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Альцгеймера, травматическое повреждение головного мозга, астму, хроническое обструктивное легочное заболевание и фиброз внутренних органов (например, интерстициальный фиброз).
Низкомолекулярные антагонисты рецептора Р2Х7 являются желательными для таких терапий. Настоящее изобретение удовлетворяет данному требованию и предоставляет также связанные с этим преимущества.
- 1 020332
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к аналогам гетероариламидов формулы 1а или 1Ь
где и является СН или Ν;
является -ί.’(=ϋ)ΝΚ.·Γ или -ΝΚΧ(=Θ);
Кд означает водород;
X отсутствует или означает С1-С6алкилен, который необязательно замещен от 1 до 4 заместителями, выбранными из Кв, КС, Кв и КЕ;
Кв, Кс, Кв и КЕ каждая группа независимо означает гидрокси, С1-С8алкил, (С3-С8циклоалкил)С0С4алкил, (4-7-членный гетероциклоалкил)С0-С4алкил и фенилС0-С2алкил; или любые две группы из Кв, Кс, Кв и КЕ, взятые вместе с атомом или атомами углерода, посредством которого они связаны, образуют 3-7-членный циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил;
Υ означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, морфолинил, циклогептил, циклооктил, адамантил, миртанил, фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, галогеном, С1-С6алкилом или С1-С6алкокси;
Ζ1, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 независимо означают СК1 или Ν;
каждая группа К1 независимо означает водород, галоген, циано или аминокарбонил; и КА является группой формулы -Ь-А-М, где
Ь отсутствует;
А отсутствует; и
М означает 5- или 6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, необязательно замещенный С1-С6алкилом, -СООН, СООС1-С6алкилом, ΟΝ или галогеном.
В некоторых аспектах аналоги гетероариламидов формулы 1а и/или 1Ь являются антагонистами рецептора Р2Х7 с величиной 1С50, составляющей не выше чем 20 мкм/л (ш1сгошо1аг), 10 мкм/л, 5 мкм/л, 1 мкм/л, 500 нм/л или 100 нм/л в ίη νίίτο исследовании при определении антагонистической активности соединений относительно рецептора Р2Х7. В некоторых вариантах осуществления изобретения такие антагонисты рецептора Р2Х7 проявляют не детектируемую агонистическую активность в ίη νίίτο анализе активности рецептора Р2Х7 (например, в анализе, приведенном в примере 7 описания) при концентрации, равной 1С50, в 10 раз выше 1С50 или в 100 раз выше 1С50 и/или при концентрации 2500 нМ.
Настоящее изобретение также относится, в других аспектах, к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере один аналог гетероариламида, приведенный в описании, в комбинации с физиологически приемлемым носителем или наполнителем.
Указанные выше и другие аспекты изобретения будут очевидны при обращении к следующему подробному описанию.
Подробное описание иллюстративных вариантов осуществления изобретения Терминология
Соединения описаны, как правило, с использованием стандартной номенклатуры. Относительно соединений, имеющих асимметричные центры, следует понимать (если не указано иное), что все оптические изомеры и их смеси включены в описание. Кроме того, соединения с углерод-углеродными двойными связями могут быть в Ζ- и Е-формах, все изомерные формы соединений включены в настоящее изобретение, если не указано иное.
Фраза аналог гетероариламида, используемый в описании, охватывает все соединения формулы 1а или 1Ь, а также соединения других формул, представленных в описании (включая любые энантиомеры, рацематы и стереоизомеры, и включая различные кристаллические формы и полиморфы), и фармацевтически приемлемые соли, сольваты (например, гидраты, включающие гидраты солей), амиды и сложные эфиры таких соединений.
Фармацевтически приемлемая соль соединения, представленного в описании, представляет собой соль кислоты или соль основания, которая является подходящей для ее использования в контакте с тканями людей или животных без повышенной токсичности и канцерогенности и предпочтительно без раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения. Такие соли включают соли, образованные из минеральных и органических кислот и основных остатков, таких как амины, а также соли щелочных металлов и органические соли, образованные из кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты. Отдельные фармацевтически приемлемые анионы, участвующие в образовании соли, включают, но не ограничиваются ими, такие ионы, как ацетат, 2-ацетоксибензоат, аскорбат, бензоат, бикарбонат, бромид, кальция эдетат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидроксихлорид, дифосфат, дитартрат,
- 2 020332 эдетат, эстолат (этилсукцинат), формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликолят, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроиодид, гидроксималеат, гидроксинафтоат, иодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фенилацетат, фосфат, полигалактуронат, пропионат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфамат, сульфанилат, сульфат, сульфонаты, включающие безилат (бензолсульфонат), камсилат (камфорсульфонат), эдисилат (этан-1,2дисульфонат), эсилат (этансульфонат), 2-гидроксиэтилсульфонат, мезилат (метансульфонат), трифлат (трифторметансульфонат) и тозилат (р-толуолсульфонат), таннат, тартрат, теоклат и триэтиодид. Аналогично, фармацевтически приемлемые катионы, участвующие в образовании солей, включают, но не ограничиваются ими, такие ионы, как аммоний, бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, прокаин, и ионы металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий и цинк. Специалисты в данной области также смогут определить фармацевтически приемлемые соли для соединений, представленных в описании. В целом, фармацевтически приемлемая соль кислоты или основания может быть синтезирована из родительского соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, любым обычным химическим методом. Кратко, такие соли могут быть получены путем взаимодействия указанных соединений в виде свободных кислот или оснований со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси из двух растворителей; обычно, использование неводных сред, таких как эфир, этилацетат, этанол, метанол, изопропанол или ацетонитрил, является предпочтительным.
Очевидно, что каждое соединение, представленное в описании, может быть, но не обязательно, получено в виде сольвата (например, гидрата) или нековалентного комплекса. Кроме того, различные кристаллические формы или полиморфы включены в объем настоящего изобретения. Также включенными являются пролекарства соединений перечисленных формул.
Пролекарство является соединением, которое может не полностью удовлетворять структурным требованиям соединений, представленных в описании, но которые модифицируются ίη νίνο после введения больному с образованием соединения формулы, представленной в описании. Например, пролекарство может быть ацилированным производным такого соединения. Пролекарства включают соединения, где гидроксигруппа, аминогруппа и сульфгидрильная группа связаны с любой группой так, что при введении млекопитающему субъекту связь расщепляется с образованием свободной гидроксигруппы, аминогруппы или сульфгидрильной группы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, ацетатные, формиатные, бензоатные и пептидные производные спиртовых или аминных функциональных групп у соединения, представленного в описании. В большинстве случаев, пролекарства могут быть получены модификацией функциональных групп, представленных в соединениях, так, что модификации расщепляются ίη νίνο с получением родительских соединений.
Используемый в описании термин алкил относится к насыщенному алифатическому углеводороду с прямой или разветвленной цепью. Алкильные группы включают группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода (С1-С8алкил), от 1 до 6 атомов углерода (С1-С6алкил) и от 1 до 4 атомов углерода (С1С4алкил), такие как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил и 3-метилпентил. С0-Спалкил относится к простой ковалентной связи (С0) или алкильной группе, содержащей от 1 до η атомов углерода; например, С0С4алкил относится к простой ковалентной связи или С1-С4алкильной группе. В некоторых примерах заместитель алкильной группы указан особо. Например, С1-С6гидроксиалкил означает С1-С6алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной группой -ОН; С1-С6аминоалкил означает С1-С6алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной группой -ΝΗ2; С1-С6цианоалкил означает С1-С6алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной группой -ΟΝ.
Алкенил относится к алкенам с прямой или разветвленной цепью, которые содержат по меньшей мере одну ненасыщенную углерод-углеродную связь. Алкенильные группы включают С2С8алкенильные, С2-С6алкенильные и С2-С4алкенильные группы, которые содержат от 2 до 8, от 2 до 6 и от 2 до 4 атомов углерода, соответственно, такие как этенил, аллил или изопропенил. С2С6цианоалкенил означает С2-С6алкенильную группу, замещенную по меньшей мере одной группой -ΟΝ.
Алкинил относится к алкинам с прямой или разветвленной цепью, содержащим одну или более насыщенные углерод-углеродные связи, по меньшей мере одна из которых представляет собой тройную связь. Алкинильные группы включают С2-С8алкинильные, С2-С6алкинильные и С2-С4алкинильные группы, содержащие от 2 до 8, от 2 до 6 и от 2 до 4 атомов углерода, соответственно.
Алкилен относится к двухвалентной алкильной группе, как определено выше. С1-С2алкилен означает метилен или этилен; С0-С4алкилен означает простую ковалентную связь или алкиленовую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 атома углерода; С0-С2алкилен означает простую ковалентную связь, метилен или этилен, С1-С6алкилен, который необязательно модифицирован заменой углерод-углеродной простой связи двойной или тройной углерод-углеродной связью означает С1-С6алкиленовую группу, как описано выше, или двухвалентный С2-С6алкен или С2-С6алкин.
Циклоалкил означает группу, содержащую одно или более насыщенные и/или частично насыщенные кольца, в которых все члены кольца являются углеродами, такие как циклопропил, циклобутил,
- 3 020332 циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил, миртанил и частично насыщенные варианты указанных выше соединений, такие как циклогексенил. Циклоалкильные группы не содержат ароматическое кольцо или гетероциклическое кольцо. Некоторые циклоалкильные группы означают С3С7циклоалкил, у которого циклоалкильная группа включает одно кольцо, содержащее от 3 до 7 членов кольца, все из которых являются атомами углерода. (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкил означает С3С7циклоалкильную группу, связанную через простую ковалентную связь, или СщС4алкиленовую группу.
(С4-С7циклоалкил)С0-С4алкилен означает двухвалентную (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкильную группу, связанную через две простые ковалентные связи с двумя указанными фрагментами. Обычно, одна простая ковалентная связь расположена на циклической части, и другая расположена на алкиленовой части, если присутствует; альтернативно, если алкиленовая группа не присутствует, обе простые ковалентные связи находятся у разных членов кольца. Например, относительно группы КА, если А означает (С6циклоалкил)С2алкилен, и М означает СООН, один фрагмент КА, образованный таким образом, означает соон
Под алкокси, как используют в описании, подразумевают алкильную группу, как описано выше, присоединенную через кислородный мостик. Алкоксигруппы включают С1-С6алкоксигруппы и С3С4алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 или от 1 до 4 атомы углерода, соответственно. Метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси являются характерными примерами алкоксигрупп.
Термин оксо, употребляемый в описании, относится к кислородному заместителю атома углерода, который приводит к образованию карбонильной группы (С=О). Оксогруппа, являющаяся заместителем неароматического атома углерода, приводит к превращению -СН2- в -С(=О)-. Оксогруппа, являющаяся заместителем ароматического атома углерода, приводит к превращению -СН в -С(=О)- и может приводить к потере ароматичности.
Термин алканоил относится к ацильной группе (например, -(С=О)-алкил), у которой атомы углерода располагаются линейно или разветвлено, и где присоединение происходит через углерод кетогруппы. Алканоильные группы имеют указанное число атомов углерода, с углеродом кетогруппы, включенным в занумерованные атомы углерода. Например, С2алканоильная группа означает (С=О)СН3. Алканоильные группы включают, например, С2-С8алканоильные, С2-С6алканоильные и С2-С4алканоильные группы, содержащие от 2 до 8, от 2 до 6 или от 2 до 4 атома углерода, соответственно. С1алканоил относится к -(С=О)Н, который (наряду с С2-С8алканоилом) охватывается термином С1-С8алканоил.
Алкиловый простой эфир относится к линейному или разветвленному эфирному заместителю (т.е. алкильной группе, которая замещается алкоксигруппой). Алкильные эфирные группы включают С2С8алкильные эфирные группы, С2-С6алкильные эфирные группы и С2-С4алкильные эфирные группы, содержащие от 2 до 8, 6 или 4 атома углерода, соответственно. С2алкильным эфирным заместителем является -СН2-О-СН3.
Термин алкоксикарбонил относится к алкоксигруппе, присоединенной через кетомостик (-(С=О)-) (т.е. группа, имеющая общую структуру -С(=О)-О-алкил). Алкоксикарбонильные группы включают С1С8, С1-С6 и С1-С4алкоксикарбонильные группы, содержащие от 1 до 8, 6 или 4 атома углерода, соответственно, в алкильной части группы (т.е. углерод кетомостика не включен в указанное число атомов углерода). С1алкоксикарбонил относится к -С(=О)-О-СН3; С3алкоксикарбонил означает -С(=О)-О(СН2)2СН3 или -С(=О)-О- (СН)(СН3)2.
Алканоилокси, употребляемый в описании, относится к алканоильной группе, связанной через кислородный мостик (т.е. группа, имеющая общую структуру -О-С(=О)-алкил).
Алконоилоксигруппы включают С1-С8, С1-С6 и С1-С4алканоилоксигруппы, содержащие от 1 до 8, 6 или 4 атома углерода, соответственно, в алкильной части группы. Например, Сщлканоилокси относится к -О-С(=О)-СН3.
Аналогично, алканоиламино, употребляемый в описании, относится к алканоильной группе, связанной через азотный мостик (т.е. группа, имеющая общую структуру -Ы(К)-С(=О)-алкил), у которой К означает водород или С1-С6алкил. Алканоиламиногруппы включают СщС8, С1-С6 и С|С4алканоиламиногруппы, содержащие от 1 до 8, 6 или 4 атома углерода в алканоильной группе, соответственно, в алкильной части группы.
Алкилсульфонил относится к группам формулы -(§О2)-алкил, у которых атом серы является точкой присоединения. Алкилсульфонильные группы включают С1-С6алкилсульфонильные и С3С4алкилсульфонильные группы, содержащие от 1 до 6 или от 1 до 4 атома углерода, соответственно. Метилсульфонил является одним характерным примером алкилсульфонильной группы. С1С4галогеналкилсульфонил означает алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атома углерода и замещенную по меньшей мере одним галогеном (например, трифторметилсульфонил).
Аминосульфонил относится к группам формулы -(§О2)-ЛН2, у которых атом серы является точ
- 4 020332 кой присоединения. Термин моно- или ди-(С1-Сбалкил)аминосульфонил относится к группам, удовлетворяющим формуле -(8О2)-ИВ2, в которой атом серы является точкой присоединения и в которой одна группа В означает С1-С6алкил, и другая группа В означает водород или независимо выбранный С1С6алкил.
Алкиламиноалкил относится к алкиламиногруппе, связанной через алкиленовую группу (т.е. группа, имеющая общую структуру -алкилен-ИН-алкил или -алкилен-И(алкил)(алкил)), у которой каждый алкил выбран независимо из алкильных, циклоалкильных и (циклоалкил)алкильных групп. Алкиламиноалкильные группы включают, например, моно- и ди-(С1-С8алкил)аминоС1-С8алкил, моно- и ди-(С1С6алкил)аминоС1-С6алкил и моно- и ди-(С1-С6алкил)аминоС1-С4алкил. Моно- или ди-(С1-С6алкил) аминоСо-С6алкил относится к моно- или ди-(С1-С6алкил)аминогруппе, связанной посредством простой ковалентной связи или С1-С6алкиленовой группы. Следующие формулы представляют собой характерные примеры алкиламиноалкильных групп
Очевидно, что определение алкил, употребляемое в терминах алкиламино и алкиламиноалкил, отличается от определения алкил, используемого для всех других алкилсодержащих групп, с включением циклоалкильных и (циклоалкил)алкильных групп (например, (С3-С7циклоалкил)С0С6алкил).
Термин аминокарбонил относится к амидной группе (т.е. -(С=О)ИН2). Моно- или ди-(С1С6алкил)аминокарбонил относится к группам формулы -(С=О)-И(В)2, в которой карбонил является точкой присоединения, одна группа В означает С1-С6алкил, и другая группа В означает водород или независимо выбранный С1-С6алкил.
Моно- или ди-(С1-С6алкил) аминокарбонилС0-С4алкил означает аминокарбонильную группу, у которой один или оба атома водорода заменены С1-С6алкилом и которая связана посредством простой ковалентной связи (т.е. моно- или ди-(С1-С6алкил)аминокарбонил) или С1-С4алкиленовой группы (т.е. (С0-С4алкил)-(С=О)И(С1-С6алкил)2). Если оба атома водорода заменены таким образом, С1-С6алкильные группы могут быть одинаковыми или разными.
Термин аминосульфонил относится к сульфонамидной группе (т.е. -(8Ο2)ΝΗ2). Моно- или ди(С1-С8алкил)аминосульфонил относится к группам формулы - (8О2)-И(В)2, в которой атом серы является точкой присоединения, одна группа В означает С1-С8алкил, и другая группа В означает водород или независимо выбранный С1-С8алкил.
Моно- или ди-(С1-С6алкил)аминосульфонилС0-С4алкил означает аминосульфонильную группу, у которой один или оба атома водорода заменены С1-С6алкилом, и которая связана посредством простой ковалентной связи (т.е. моно- или ди-(С1-С6алкил)аминосульфонил) или С1-С4алкиленовой группы (т.е. (С1-С4алкил)-(8О2)И(С1-С6алкил)2). Если оба атома водорода заменены таким образом, С1-С6алкильные группы могут быть одинаковыми или разными.
Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Г алогеналкил является алкильной группой, которая замещена 1 или более независимо выбранными галогенами (например, С1-С6галогеналкильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода). Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, моно-, ди- или трифторметил; моно-, ди- или трихлорметил; моно-, ди-, три-, тетра- или пентафторэтил; моно-, ди-, три-, тетра- или пентахлорэтил и 1,2,2,2-тетрафтор-1-трифторметилэтил. Типичными галогеналкильными группами являются трифторметил и дифторметил. Термин галогеналкокси относится к галогеналкильной группе, как определено выше, которая связана посредством кислородного мостика.
Черточка (-), которая находится между двумя буквами или символами, используется для обозначения точки присоединения заместителя. Например, -СОИН2 присоединяется через атом углерода.
Карбоцикл или карбоциклическая группа включает по меньшей мере одно кольцо, образованное только углерод-углеродными связями (названное в описании как карбоциклическое кольцо), и не содержит гетероцикл. Если не указано иное, каждое кольцо в карбоцикле может быть независимо насыщенным, частично насыщенным или ароматическим, и необязательно замещенным, как указано. Обычно карбоцикл содержит от 1 до 3 конденсированных, подвешенных или спироколец и необязательно также содержит один или более алкиленовых мостиков; карбоциклы в некоторых вариантах осуществления изобретения имеют одно кольцо или два конденсированных кольца. Обычно, каждое кольцо содержит от 3 до 8 членов кольца (т.е. С3-С8); С5-С7 кольца перечислены в некоторых вариантах осуществления изобретения. Карбоциклы, содержащие конденсированные, подвешенные или спирокольца, обычно включают от 9 до 16 членов кольца. Некоторыми характерными примерами карбоциклов являются циклоалки
- 5 020332 ют от 9 до 16 членов кольца. Некоторыми характерными примерами карбоциклов являются циклоалкилы, как описано выше (например, циклогексил, циклогептил или адамантил). Другими карбоциклами являются арилы (т.е. содержат по меньшей мере одно ароматическое карбоциклическое кольцо с или без одного или более дополнительных ароматических и/или циклоалкильных колец). Такие арильные карбоциклы включают, например, фенил, нафтил (например, 1-нафтил и 2-нафтил), фторенил, инданил и 1,2,3,4-тетрагидронафтил. Термин галогенарил относится к арильной группе, которая замещена по меньшей мере одним галогеном.
Некоторые карбоциклы, перечисленные в описании, представляют собой С6-С10арилС0С8алкильные группы (т.е. группы, у которых 6-10-членная карбоциклическая группа, включающая по меньшей мере одно ароматическое кольцо, связана посредством простой ковалентной связи или С1С8алкиленовой группы). Фенильные группы, связанные посредством простой ковалентной связи или С1С2алкиленовой группы, обозначают фенилС0-С2алкил (например, бензил, 1-фенилэтил и 2-фенилэтил).
Гетероцикл или гетероциклическая группа содержит от 1 до 3 конденсированных, подвешенных или спироколец, по меньшей мере одно из которых является гетероциклическим кольцом (т.е. один или более атом в кольце представляет собой гетероатом, независимо выбранный из О, 8 и Ν, с остальными атомами в кольце, представленными углеродом). Дополнительными кольцами, если присутствуют, могут быть гетероциклические или карбоциклические кольца. Обычно, гетероциклическое кольцо содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома; в некоторых вариантах осуществления изобретения каждое гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома на кольцо. Каждое гетероциклическое кольцо обычно содержит от 3 до 8 членов в кольце (кольца, имеющие от 4 или 5 до 7 членов в кольце, перечислены в описании в некоторых вариантах осуществления изобретения), и гетероциклы, включающие конденсированные, подвешенные или спирокольца, обычно содержат от 9 до 14 членов в кольце. Некоторые гетероциклы содержат атом серы в качестве члена кольца; в некоторых вариантах осуществления изобретения атом серы окислен до 80 или 8О2. Если не указано иное, гетероциклом может быть гетероциклоалкильная группа (т.е. каждое кольцо насыщено или частично насыщено), такая как 4-7-членный гетероциклоалкил, который обычно содержит 1, 2, 3 или 4 атома в кольце, независимо выбранные из С, О, N и 8; или гетероарильная группа (т.е. по меньшей мере одно кольцо в группе является ароматическим), такая как 5-10членный гетероарил (который может быть моноциклическим или бициклическим), или 6-членный гетероарил (например, пиридил или пиримидил). Ν-связанные гетероциклические группы соединены через компонент атом азота.
Как используют в описании, аралкил относится к фрагменту, состоящему из алкильного радикала, несущего арильный заместитель, где аралкильный фрагмент содержит приблизительно от 7 до 50 атомов углерода (и все комбинации и субкомбинации наборов и определенное число атомов углерода) и где арил и алкил имеют, как ранее определено, приблизительно от 7 до 11 атомов углерода, будучи предпочтигельными. Неограниченные примеры включают, например, бензил, дифенилметил, трифенилметил, αили β-фенилэтил и дифенилэтил.
Как используют в описании, гетероаралкил относится к кольцевой системе, состоящей из гетероарилом замещенного алкильного радикала, где гетероарил и алкил являются такими, как определено ранее, и где гетероаралкильная группа содержит приблизительно от 7 до 50 атомов углерода (и все комбинации и субкомбинации диапазонов и определенные числа атомов углерода). Неограниченные примеры включают, например, 2-(1Н-пиррол-3-ил)этил, 3-пиридилметил, 5-(2Н-тетразолил)метил и 3(пиримидин-2-ил)-2-метилциклопентанил.
ГетероциклС0-С4алкил означает гетероциклическую группу, связанную посредством простой ковалентной связи или С1-С4алкиленовой группы. (4-7-Членный гетероциклоалкил)С1-С4алкил означает гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от 4 до 7 членов в кольце, которое связано через С1С4алкиленовую группу.
(4-7-Членный гетероциклоалкил)С0-С4алкилен означает двухвалентную (4-7-членный гетероциклоалкил)С0-С4алкильную группу, которая связана посредством двух простых ковалентных связей с двумя определенными фрагментами. Вообще, одна такая простая ковалентная связь расположена на циклической части, и другая расположена на алкиленовой части, если присутствует; альтернативно, если алкиленовая группа отсутствует, обе такие простые ковалентные связи расположены у разных членов кольца. Например, относительно группы КА, если А означает (пиперидинил) С2алкилен, и М означает СООН, один фрагмент КА, образованный таким образом, представляет собой
СООН
Заместитель, как используют в описании, относится к молекулярному фрагменту, который ковалентно связан с атомом в интересующей молекуле. Например, кольцевым заместителем может быть фрагмент, такой как галоген, алкильная группа, галогеналкильная группа или другая группа, которая ковалентно связана с атомом (предпочтительно атом углерода или азота), который является членом кольца. Заместители ароматических групп обычно ковалентно связаны с атомом углерода кольца. Термин за
- 6 020332 мещение относится к замене атома водорода в структуре молекулы заместителем, так что валентность означенного атома не становится больше и так что химически устойчивое соединение (т.е. соединение, которое может быть выделено, охарактеризовано и исследовано на биологическую активность) образуется в результате замещения.
Группы, которые являются необязательно замещенными, не замещены или замещены отличной от водорода группой у одного или более доступных положений, обычно 1, 2, 3, 4 или 5 положений, одной или более подходящими группами (которые могут быть одинаковыми или разными). Необязательное замещение также указано фразой группа, замещенная от 0 до X заместителями, где X означает максимальное число возможных заместителей. Некоторые необязательно замещенные группы замещены от 0 до 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями (т.е. не замещены или замещены вплоть до описанного максимального числа заместителей). Другие необязательно замещенные группы замещены по меньшей мере одним заместителем (например, замещены от 1 до 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями).
Термин рецептор Р2Х7 относится к любому рецептору Р2Х7, предпочтительно рецептору млекопитающего, такому как рецептор Р2Х7 человека или крысы, описанный в патенте США №6133434, а также к их гомологам, обнаруженным в других видах.
Модулятор рецептора Р2Х7, также названный в описании как модулятор, представляет собой соединение, которое повышает или уменьшает степень активации рецептора Р2Х7 и/или опосредованной рецептором Р2Х7 активности (например, передача сигнала). Модуляторами рецептора Р2Х7, особо представленными в описании, являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сложные эфиры. Модулятор может быть агонистом или антагонистом рецептора Р2Х7.
Модулятор рассматривается как антагонист, если он заметно ингибирует опосредованную рецептором Р2Х7 сигнальную трансдукцию (с использованием, например, типичного анализа, описанного в примере 7); в целом, такой антагонист ингибирует активацию рецептора Р2Х7 с величиной 1С50 менее чем 20 мкм/л (т1сгото1аг), предпочтительно менее чем 1 мкм/л, более предпочтительно менее чем 500 нм/л и наиболее предпочтительно менее чем 100 нм/л, как показано анализом, описанным в примере 7. Антагонисты рецептора Р2Х7 включают нейтральные антагонисты и обратные агонисты.
Обратный агонист рецептора Р2Х7 представляет собой соединение, которое снижает активность рецептора Р2Х7 ниже его базисного уровня активности в отсутствие добавленного лиганда. Обратные агонисты рецептора также могут ингибировать активность лиганда у рецептора Р2Х7 и/или связывание лиганда с рецептором Р2Х7. Базисная активность рецептора Р2Х7, а также снижение активности рецептора Р2Х7 вследствие присутствия антагониста рецептора Р2Х7 может быть определена анализом мобилизации кальция (например, анализ примера 7).
Нейтральный антагонист рецептора Р2Х7 представляет собой соединение, которое ингибирует активность лиганда у рецептора Р2Х7, но не изменяет в значительной степени базисную активность рецептора (т.е. в анализе мобилизации кальция, описанном в примере 7, выполненном в отсутствие лиганда, активность рецептора Р2Х7 снижается не более чем на 10%, предпочтительно не более чем на 5% и наиболее предпочтительно не более чем на 2%, наиболее предпочтительное, когда не наблюдается определяемого снижения активности). Нейтральные антагонисты рецептора Р2Х7 могут ингибировать связывание лиганда с рецептором Р2Х7.
Как используют в описании, агонист рецептора Р2Х2 представляет собой соединение, которое повышает активность рецептора Р2Х7 выше базисного уровня активности рецептора (т.е. усиливает активацию рецептора Р2Х7 и/или опосредуемую рецептором Р2Х7 активность, такую как сигнальная трансдукция). Активность агониста рецептора Р2Х7 можно определить с помощью типичного анализа, описанного в примере 7. Агонисты рецептора Р2Х7 включают АТР и 2'(3')-О-(4-бензоилбензоил)аденозин-5'трифосфат (ΒζΑΤΡ).
Терапевтически эффективное количество (или доза) означает количество, которое, при введении больному, приносит ощутимую пользу больному (например, способствует определяемому облегчению, по меньшей мере одного состояния, которое подвергается лечению). Такое облегчение может быть определено с помощью любого соответствующего критерия, включающего частичное снятие одного или более симптомов, таких как боль. Терапевтически эффективное количество или доза обеспечивает концентрацию соединения в жидкости организма (такой как кровь, плазма, сыворотка, С8Р, синовиальная жидкость, лимфа, клеточная интерстициальная жидкость, слезы или моча), которая является достаточной для изменения опосредуемой рецептором Р2Х2 сигнальной трансдукции (посредством анализа, описанного в примере 7). Очевидно, ощутимую пользу больному можно наблюдать после введения однократной дозы, или она может быть выраженной после повторного введения терапевтически эффективной дозы в соответствии с преопределенной схемой лечения, в зависимости от показания, в связи с которым соединение вводят.
Под термином статистически значимые, как употребляют в описании, подразумевают результаты, отличающиеся от контроля при уровне значимости р<0,1, как измерено стандартным параметрическим анализом статистической значимости, таким как ΐ-критерий Стьюдента.
Больным является любой индивидуум, который лечится соединением, предоставленным изобре- 7 020332 тением. Больные включают людей, а также других животных, таких как домашних животных (например, собаки и кошки) и скот. Больные могут испытывать один или более симптомы состояния, отвечающего на модуляцию рецептора Р2Х7, или могут не иметь такого симптома(ов) (т.е. лечение может быть профилактическим у больного, у которого предполагается риск развития таких симптомов).
Аналоги гетероариламидов
Как отмечено выше, настоящее изобретение предоставляет аналоги гетероариламидов. В некоторых вариантах осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет аналоги гетероариламидов формулы 1а и/или 1Ь
и где и является СН или Ν;
является -ί’(=ϋ)ΝΒ·Γ или -ΝΒ4Ο(=Θ);
В4 означает водород;
X отсутствует или означает С|-С6алкилен. который необязательно замещен от 1 до 4 заместителями, выбранными из Вв, Вс, Вс и ВЕ;
Вв, Вс, Вв и ВЕ каждая группа независимо означает гидрокси, С1-С8алкил, (С3-С8циклоалкил)С0С4алкил, (4-7-членный гетероциклоалкил)С0-С4алкил и фенилС0-С2алкил; или любые две группы из Вв, Вс, Вв и Ве, взятые вместе с атомом или атомами углерода, посредством которого они связаны, образуют 3-7-членный циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил;
Υ означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, морфолинил, циклогептил, циклооктил, адамантил, миртанил, фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, галогеном, С1-С6алкилом или С1-С6алкокси;
Ζ1, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 независимо означают СВ1 или Ν;
каждая группа В1 независимо означает водород, галоген, циано или аминокарбонил; и ВА является группой формулы -Ь-А-М, где
Ь отсутствует;
А отсутствует; и
М означает 5- или 6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, необязательно замещенный С1-С6алкилом, -СООН, СООС1-С6алкилом, СN или галогеном.
В некоторых аспектах такие соединения могут быть использованы ίη νίίτο или ίη νίνο в качестве модуляторов рецепторов Р2Х7, которые могут быть использованы в ряде контекстов, включая лечение состояний, отвечающих на модуляцию рецептора Р2Х7.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения согласно настоящему изобретению или их соли являются соединениями формулы 1а.
В других вариантах осуществления изобретения соединения согласно настоящему изобретению или их соли являются соединениями формулы 1Ь.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы 1а и/или 1Ь предоставлены в виде их соли.
В формуле 1а и/или 1Ь гетероарильное ядро
включает по меньшей мере один атом азота, как указано, и необязательно включает дополнительный атом(ы) азота у одной или более групп и, V, Ζ1, Ζ2, Ζ3 и/или Ζ4. В некоторых вариантах осуществления изобретения и является СН. В других вариантах осуществления изобретения Ζ1, Ζ2 и Ζ3 каждая группа означает СВ1.
В некоторых других модификациях соединений формулы 1а и/или 1Ь X является замещенной группой от 1 до 4 заместителями, выбранными из Вв, Вс, Вв и ВЕ.
В некоторых других модификациях соединений формулы 1а и/или 1Ь группы Вв, Вс, Вв и ВЕ каждая независимо означает гидрокси, С1-С8алкил, (С3-С8циклоалкил) С0-С4алкил, (4-7-членный гетероциклоалкил)С0-С4алкил и фенилС0-С2алкил; или любые две группы из Вв, Вс, Вв и ВЕ, взятые вместе с атомом или атомами углерода, посредством которого они связаны, образуют 3-7-членный циклоалкил или 4-7членный гетероциклоалкил.
- 8 020332
В некоторых других модификациях соединений формулы 1а и/или 1Ь группы Вв, Вс, Яв и ВЕ каждая независимо означает С1-С4алкил, (С3-С8циклоалкил)С0-С2алкил или фенилС0-С2алкил.
В других аспектах соединений формулы 1а и/или 1Ь любые две группы из К.в. Вс, Рв и ВЕ, взятые вместе с атомом или атомами углерода, посредством которого они соединены, образуют 3-7-членный циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил.
В некоторых аспектах соединений формулы 1а и/или 1Ь любая одна группа из К.в. Вс, К.в и К.Е. взятая вместе с В4 и атомом или атомами, посредством которого они соединены, образуют 4-7-членный гетероциклоалкил.
В некоторых модификациях соединений формулы 1а и/или 1Ь и является СН.
В других модификациях соединений формулы 1а и/или 1Ь и является N.
В некоторых модификациях соединений формулы 1а и/или 1Ь Υ означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, морфолинил, циклогептил, циклооктил, адамантил, миртанил, фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, галогеном, С1-С6алкилом или С1-С6алкокси.
В еще других модификациях соединений формулы 1а и/или 1Ь группы Ζ1, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 независимо означают СН. В других аспектах Ζ4 является N. В других аспектах по меньшей мере одна из групп Ζ1, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 является СВ1. В некоторых других аспектах Ζ1 или Ζ4 является СВ1; или Ζ1 является СВ1.
В некоторых модификациях формулы 1а и/или 1Ь В1 означает водород, галоген, циано или аминокарбонил. В некоторых аспектах, где В1 является галогеном, указанный галоген представляет собой фтор, хлор или бром; указанным выше галогеном является фтор. Альтернативно, каждая группа В1 означает Н.
В некоторых модификациях соединений формулы 1а и/или 1Ь является -ΝΚ.4ί'(=Ο)-.
В других модификациях осуществления изобретения К4 является Н.
В некоторых модификациях соединений формулы 1а и/или 1Ь М означает 5- или 6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, необязательно замещенный С1-С6алкилом, -СООН, СООС1-С6алкилом, СN или галогеном.
В некоторых таких соединениях М является замещенной группой; в других - незамещенной.
В некоторых модификациях соединений формулы 1а и/или 1Ь является -ί.'(=Ο)Ν(Η)-.
В некоторых модификациях соединений формулы 1а и/или 1Ь группа М означает 5- или 6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, необязательно замещенный С1-С6алкилом, -СООН, СООС1-С6алкилом, СN или галогеном. В некоторых вариантах М является необязательно замещенным пиримидинилом.
В некоторых модификациях соединений формулы 1а и/или 1Ь X означает С1-С2алкилен, необязательно замещенный, предпочтительно замещенный С1-С4алкилом. В других модификациях группа X замещена по меньшей мере 2 заместителями, выбранными из Вв, Вс, К.в и ВЕ, где любые две группы из Вв, Вс, Вв и ВЕ, взятые вместе с атомом или атомами углерода, посредством которого они соединены, образуют 3-7-членный циклоалкил. Альтернативно, в некоторых модификациях группа X замещена по меньшей мере 2 заместителями, выбранными из Вв, Вс, К.в и ВЕ, где любые две группы из Вв, Вс, К.в и ВЕ, взятые вместе с атомом или атомами углерода, посредством которого они соединены, образуют 3-7членный циклоалкил, предпочтительно 5-6-членный циклоалкил.
В некоторых модификациях соединений формулы 1а и/или 1Ь Υ означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, морфолинил, циклогептил, циклооктил, адамантил, миртанил, фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, галогеном, С1-С6алкилом или С1-С6алкокси.
В некоторых других модификациях соединений формулы 1а и/или 1Ь соединение является соединением, представленным в таблице в описании, или его солью.
Характерные примеры гетероариламидных аналогов, представленных в описании, включают, но не ограничиваются ими, соединения, особо описанные в примерах 1-6 и в сопровождающей таблице. Понятно, что отдельные соединения, перечисленные в описании, являются только характерными примерами и не предназначены ограничить объем настоящего изобретения. Кроме того, как упомянуто выше, все соединения согласно настоящему изобретению могут быть представлены в виде свободной кислоты или основания или в виде фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, другие виды, такие как гидраты и пролекарства таких соединений, особо рассматриваются настоящим изобретением.
В некоторых аспектах настоящего изобретения аналоги гетероариламидов, представленные в описании, заметно изменяют (модулируют) активность рецептора Р2Х7, как определено в исследовании, таком как анализ, описанный в примере 7. Дополнительные исследования, которые могут быть использованы для этой цели, включают анализы, позволяющие количественно определить высвобождение ΣΠ-1β; анализы, позволяющие количественно определить накопление неспособного к проникновению через мембрану флуоресцентного красителя, такого как ΥΟ-ΡΚΟ1; анализы, позволяющие количественно определить накопление красителя люцифера желтого; анализы, позволяющие количественно определить поглощение бромида этидия; и анализы, в которых используют визуализацию кальция для определения активности Р2Х7, все из которых анализов хорошо известны в данной области. Некоторые модуляторы, представленные в описании, заметно модулируют активность рецептора Р2Х7 при микромолярных концентрациях, при наномолярных концентрациях или при субнаномолярных концентрациях.
- 9 020332
Как отмечено выше, соединения, которые представляют собой антагонисты рецептора Р2Х7, являются предпочтительными соединениями в некоторых вариантах осуществления изобретения. Величины 1С50 для таких соединений могут быть определены стандартным анализом ίη νίίτο, позволяющим измерить мобилизацию кальция, опосредованную рецептором Р2Х7, как описано в примере 7. Кратко, клетки, экспрессирующие рецептор Р2Х7, контактируют с представляющим интерес соединением и с индикатором внутриклеточной концентрации кальция (например, проникающий через мембрану, чувствительный к кальцию краситель Р1ио-3, Р1ио-4 или Рита-2 (ΙηνίίΓΟβοη. СаткЬаб, СА), каждый из указанных красителей производит флуоресцентный сигнал, когда связывается с Са++). Такой контакт предпочтительно осуществляют путем одной или более инкубации клеток в буфере или культуральной среде, содержащей любой компонент или оба из соединения и индикатора в растворе. Контакт поддерживается в течение времени, достаточного для прохождения красителя в клетки (например, 1-2 ч). Клетки промывают или фильтруют для удаления избытка красителя, и затем их подвергают контакту с агонистом рецептора Р2Х7 (например, АТР или 2'(3')-О-(4-бензоилбензоил)аденозин-5'-трифосфат при концентрации, например, равной концентрации ЕС50), и измеряют флуоресцентный ответ. Когда клетки, находящиеся в контакте с агонистом, подвергают взаимодействию с соединением, которое является антагонистом рецептора Р2Х7, флуоресцентный ответ обычно снижается по меньшей мере на 20%, предпочтительно по меньшей мере на 50% и более предпочтительно по меньшей мере на 80% по сравнению с клетками, которые вступали в контакт с агонистом в отсутствие испытуемого соединения. В некоторых вариантах осуществления изобретения антагонисты рецептора Р3Х7, представленные в описании, не проявляют определяемой активности агонистов в анализе ίη νίίτο агонизма рецептора Р2Х7 при концентрации соединения, равной 1С50. Некоторые такие антагонисты не проявляют обнаруживаемой агонистической активности в анализе ίη νίίτο агонизма рецептора Р2Х7 при концентрации соединения, которая в 100 раз выше, чем величина 1С50.
Модулирующая рецептор Р2Х2 активность может также, или альтернативно, быть оценена с помощью ίη νίίτο анализа облегчения боли, как описано в примере 8. Модуляторы, представленные в описании, предпочтительно проявляют статистически значимое определенное действие на активность рецептора Р2Х7 в таком функциональном исследовании.
В некоторых вариантах осуществления изобретения предпочтительные модуляторы не проявляют сомногенный эффект. Другими словами, доза модулятора, которая превышает в два раза минимальную дозу, достаточную для обезболивания, изучаемого на модели животного для определения степени облегчения боли (такой как модель, описанная в примере 7), оказывает только преходящее действие (т.е. продолжительность не более чем 1/2 времени, в течение которого облегчение боли сохраняется) или предпочтительно не оказывает статистически значимого седативного эффекта, изучаемого на модели животного с помощью анализа седативного эффекта (используя метод, описанный Ейхдсга1б οί а1. (1988) Τοχίοοίοβν 49 (2-3):433-9).
Предпочтительно доза, которая превышает минимальную дозу в пять раз, достаточную для достижения обезболивания, не производит статистически значимого седативного эффекта. Более предпочтительно модулятор, представленный в описании, не производит седативного эффекта при внутривенных дозах менее чем 25 мг/кг (предпочтительно менее чем 10 мг/кг) или при пероральных дозах менее чем 140 мг/кг (предпочтительно менее чем 50 мг/кг, более предпочтительно менее чем 30 мг/кг).
Если желательно, соединения, представленные в описании, могут быть оценены с точки зрения фармакологических свойств, включающих, но не ограничивающихся ими, биодоступность при пероральном введении (предпочтительные соединения являются биодоступными при пероральном введении до степени, позволяющей достичь терапевтически эффективных концентраций при пероральных дозах, составляющих менее чем 140 мг/кг, предпочтительно менее чем 50 мг/кг, более предпочтительно менее чем 30 мг/кг, даже более предпочтительно менее чем 10 мг/кг, еще более предпочтительно менее чем 1 мг/кг и наиболее предпочтительно менее чем 0,1 мг/кг), токсичность (предпочтительное соединение является нетоксичным, когда субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения), связывание белка сыворотки и ίη νίίτο и ίη νίνο период полу-жизни (предпочтительное соединение имеет период полу-жизни ίη νίνο, допускающий дозировку ОАЭ, предпочтительно дозировку Τ.Ι.Ό., более предпочтительно дозировку Β.Ι.Ό. и наиболее предпочтительно дозировку один раз в день). Кроме того, дифференциальное проникновение через гематоэнцефалический барьер может быть желательным для модуляторов, используемых для лечения боли или нейродегенеративного заболевания путем модуляции активности рецептора СЫ8 Р2Х7, так что общие суточные пероральные дозы, описанные выше, достигают такой модуляции до терапевтически эффективной степени, в то время как низкие уровни модуляторов в головном мозге, используемых для лечения боли, опосредуемой периферическим нервом, или некоторых воспалительных заболеваний (например, ревматоидный артрит), могут быть предпочтительными (т.е. такие дозы не приводят к уровням соединения в мозге (например, С8Р), достаточным для значительной модуляции активности рецептора Р2Х7). Обычные исследования, которые хорошо известны в данной области, могут быть использованы для определения указанных выше свойств и идентификации наилучших соединений для отдельного использования. Например, исследования по прогнозированию биодоступности включают транспорт через монослои интерстициальных клеток, включающие монослои
- 10 020332 линии клеток Сасо-2. Проникновение соединения через гематоэнцефалический барьер у людей можно прогнозировать, исходя из уровней соединения в мозге лабораторных животных, которым вводят соединение (например, внутривенно). Связывание белка сыворотки можно прогнозировать, исходя из анализов связывания альбумина. Период полу-жизни соединения обратно пропорционален частоте дозировки соединения. Периоды полу-жизни соединений можно вычислить ίη νίΐτο, исходя из исследований периодов полу-жизни с использованием микросом печени, как описано, например, в примере 7 в публикации патентной заявки США №2005/0070547.
Как отмечено выше, предпочтительные соединения, представленные в описании, являются нетоксичными. Вообще, термин нетоксичные следует понимать в относительном значении, и он предназначен ссылаться на любое вещество, которое одобрено Департаментом по контролю качества пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств Соединенных Штатов Америки (ΡΌΑ) для введения млекопитающим (предпочтительно людям) или, согласно установленным критериям, подвержено испытанию ΡΌΑ для введения млекопитающим (предпочтительно людям). Кроме того, наиболее предпочтительное нетоксичное соединение обычно удовлетворяет одному или более следующим критериям: (1) существенно не ингибирует продукцию АТР в клетках; (2) существенно не удлиняет ЦТ-интервалы; (3) не вызывает значительного увеличения печени, или (4) не вызывает значительного высвобождения ферментов печени.
Как используют в описании, соединение, которое существенно не ингибирует продукцию АТР в клетках, является соединением, удовлетворяющим критериям, указанным в примере 8 публикации патентной заявки США №2005/0070547. Другими словами, клетки, обработанные, как представлено в описании, 100 мкМ такого соединения, имеют уровни АТР, составляющие по меньшей мере 50% уровней АТР, определяемых в необработанных клетках.
Соединение, которое существенно не удлиняет ЦТ-интервалы, представляет собой соединение, которое не приводит к статистически значимому удлинению ЦТ-интервалов (как установлено электрокардиографией) у морских свинок, минипигов или собак при введении дозы, достигающей концентрации в сыворотке, равной ЕС50 или 1С50 для соединения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения доза 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 40 или 50 мг/кг, введенная парентерально или перорально, не приводит к статистически значимому удлинению ЦТ-интервалов.
Соединение не вызывает значительного увеличения печени, если суточная обработка лабораторных грызунов (например, мыши или крысы) в течение 5-10 дней дозой, достигающей концентрации в сыворотке, равной ЕС50 или 1С50 для соединения, приводит к увеличению отношения массы печени к массе тела, которое составляет не более 100% над равноценными контролями. В более предпочтительных вариантах осуществления изобретения такие дозы не вызывают увеличения печени более чем на 75% или 50% над равноценными контролями. Если в исследованиях используют млекопитающих, отличных от грызунов (например, собаки), такие дозы не должны приводить к повышению отношения массы печени к массе тела более чем на 50%, предпочтительно более чем на 25% и более предпочтительно более чем на 10% над равноценными необработанными контролями. Предпочтительные дозы в таких анализах включают 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 40 или 50 мг/кг соединения, введенного парентерально или перорально.
Аналогично, соединение не способствует значительному высвобождению ферментов печени, если введение удвоенной минимальной дозы, которая приводит к концентрации в сыворотке, равной ЕС50 или 1С50 у рецептора Р2Х7 для соединения, не повышает уровни АБТ, ББН или А8Т в сыворотке лабораторных животных (например, грызуны) более чем на 100% над равноценными контролями ложнообработанных животных. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения, такие дозы не повышают уровни в сыворотке более чем на 75 или 50% над равноценными контролями. Альтернативно, соединение не способствует значительному высвобождению ферментов печени, если в ίη νίΐτο анализе гепатоцитов концентрации (в культуральных средах или других таких растворах, которые контактируют или инкубируют с гепатоцитами ίη νίΐτο), равные ЕС50 или 1С50 для соединения, не вызывают заметного высвобождения любого из таких ферментов печени в культуральную среду выше исходных уровней, наблюдаемых в средах с равноценными контрольными ложно-обработанными клетками. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения не наблюдается заметное высвобождение любого из таких ферментов печени в культуральную среду выше исходных уровней, когда концентрации такого соединения в пять раз и более предпочтительно в 10 раз выше ЕС50 или 1С50 для соединения.
В других вариантах осуществления изобретения некоторые предпочтительные соединения не ингибируют или не индуцируют ферментативные активности микросомальных цитохромов Р450, таких как активность СУР1А2, активность СУР2А6, активность СУР2С9, активность СУР2С19, активность СУР2Б6, активность СУР2Е1 или активность СУР3А4, при концентрации, равной ЕС50 или 1С50 у рецептора Р2Х7 для соединения.
Некоторые предпочтительные соединения не являются кластогенными (например, как определено микроядерным тестом на клетках-предшественниках эритроцитов мыши, микроядерным тестом Эймса, микроядерным тестом с применением спиральной компьютерной томографии или тому подобное) при концентрации, равной ЕС50 или 1С50 для соединения. В других вариантах осуществления изобретения
- 11 020332 некоторые предпочтительные соединения не индуцируют сестринский хроматидный обмен (например, в клетках яичника женской особи китайского хомячка) при таких концентрациях.
С целью обнаружения, как описано подробно ниже, модуляторы, представленные в описании, могут быть изотопно-мечеными или меченными радиоактивным изотопом. Например, соединения могут иметь один или более атомы, замененные атомом такого же элемента, имеющего атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно существующие в природе. Примеры изотопов, которые могут присутствовать в соединениях, представленных в описании, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 15Ν, 180, 170, 31Р, Р, 358. 18Р и 36С1. Кроме того, замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н), может дать некоторые положительные терапевтические результаты вследствие большей метаболической стабильности, например, увеличения ίη νίνο периода полу-жизни или снижения требований дозирования, и поэтому может быть предпочтительным в некоторых ситуациях.
Получение гетероариламидных аналогов
Герероариламидные аналоги обычно можно получать стандартными способами синтеза. Исходные материалы являются коммерчески доступными от компаний-поставщиков, таких как 81дша-А1бг1сй Согр. (8ΐ. Ьои18, МО), или могут быть синтезированы из коммерчески доступных предшественников с использованием общепринятых протоколов. В качестве примера, способ синтеза, подобный способу, представленному на любой из следующих схем, может быть использован, вместе со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии. В некоторых случаях, в процессе получения могут потребоваться защитные группы. Такие защитные группы могут быть удалены способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как способы, описанные в публикации Сгеепе апб ХУиК Рго1есбуе Огоирз ίη 0гдашс 8уп!йез1з (2пб Εάίΐίοη, ίοΐιη ХУНеу & 8опз, 1991) ог ΡΒίΙίρ ί. Коаепзкц Рго1есбпд Огоирз', 2пб еб., 1ойп У11еу & 8опз, 1пс., Νον Уогк (2005). В некоторых случаях, дальнейшие органические превращения могут быть осуществлены способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как способы, описанные в публикации Шсйагб С. Ьагоск, Сошргейепзгуе Отдашс Тгапзкогшабоп, (УСН РиЬНзйег, 1пс. 1989). Каждый переменный параметр на следующих схемах относится к любой группе в соответствии с описанием соединений, представленных в описании. Типичные условия реакций для использования на следующих схемах представлены в примерах.
Некоторые сокращения, используемые на следующих схемах и в других местах описания, включают
ВОР - бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат δ - химический сдвиг
ΌΟΜ - дихлорметан (ДХМ)
ΌΜΡ - диметилформамид (ДМФ)
ΩΜ80 - диметилсульфоксид (ДМСО)
Εΐ - этил
ЕЮАс - этилацетат
ЕЮН - этанол
- час(ы)
1Н ΝΜΡ - протонный ядерный магнитный резонанс (1Н ЯМР)
Ηζ - герц
1Рг- изопропил
МеОН - метанол шш - минута(ы)
Мз - метансульфонил (М+1) масса+1
Р13Р - трифенилфосфин
Р0С13 - хлорокись фосфора
РТЬС - препаративная тонкослойная хроматография г1 - комнатная температура (кт)
ТЕА - триэтиламин (ТЭА)
ТРА - трифторуксусная кислота (ТФУ) (СР3С0)20 - ангидрид трифторуксусной кислоты.
Схемы 1-8 иллюстрируют некоторые варианты осуществления настоящего изобретения и предназначены быть только примерами и неограничивающими примерами. Например, понятно, что любая реакция, описанная на схеме, может быть осуществлена без комбинации, в комбинации с некоторыми или со всеми другими реакциями, представленными в описании. Кроме того, различные модификации условий реакции будут очевидны, включая использование различных растворителей и кислот/оснований и изменения времени реакции и температур. Все способы, описанные в связи с настоящим изобретением, предполагается использовать на практике в любом масштабе, включая миллиграмм, грамм, мультиграмм, килограмм, мультикилограмм или коммерческий промышленный масштаб. Также очевидно, что исходные материалы для каждой стадии и каждый продукт реакции могут быть указанным соединением или могут быть его солью (например, фармацевтически приемлемая соль) или сольватом (например, гидрат). Если не указано иное, каждое значение является таким, как определено выше.
- 12 020332
Схема 1 образование
КА=арил или гетероарил Е*= удаляемая группа
гидролиз
Схема 2
Кд= арил или гетероарнл Ь= удаляемая группа
3. перегруппировка Курцнуса образование
СНО
окисление
СОСЕ3 водный раствор основания водный раствор основания растворнтелъ/основамне нагревание (или! микроволновое излучение(или) Реакция Буквальна
образование амида (СР-1СОШ
ДМФА
Схема 3
СОСГз растворнтель/основанне нагревание (или^. микроволновое излучение(или) Реакция Бухвальда
+ К-А‘1'
Кд=ар>ш или гетероарнл
Ь= удаляемая группа
Схема 4 образование амида + Кд-Ь
Кд ~ (арил или гетероарил )’Р“
О “ (СН2)И, СО, 8О2 η - целое число (например, ог I до 8) Ь = удаляемая группа растворитель/ основание (или) микроволновое излучение растворител ь/ос издание нагревание (или! микроволновой излучение (или) Реакция Бухвальда
ХХ^0^ ζ3 •ζΤ'Ν
Ка образование амида
- 13 020332
Схема 5
О=(СК4К5)п, СО, 8О2
Ь= удаляемая группа водный раствор основания
К5-СНО
Схема 6
ΤΜ80Ν, ΝθΟΝηπηΚΟΝ растворитель образование амида растворитель/ основание(или) микроволновое*· излучение (или) Условие Мицунобу
Ь А Н /растворитель κ=Τ'νη2 или Н2/ никель /ΝΗ3/ΜθΟΗ
Ренея
Схема 6 иллюстрирует общий способ получения некоторых промежуточных соединений ΝΗ2-ΟΗ2СНК5-У формулы X, где К5 означает замещенный фенил или гетероарил, и Υ = №К5ЬК5Ь, где К5Ь независимо означает водород, С1-С6алкил или С3-С7циклоалкил; или обе группы К5Ь, взятые вместе, с образованием гетероцикла. Конденсация Штреккера арилкарбоксальдегида и амина либо с ΤΜδί,'Ν в растворителе, таком как ацетонитрил, либо с №СЫ или КСИ в растворителе, таком как смесь МеОН-вода или вода при рН 3-4 (доведено хлористым водородом), приводит к аминонитрилу, который восстанавливают ΕΑΗ в растворителе, таком как ТГФ, или гидрированием с никелем Ренея в качестве катализатора в растворителе, таком как 7 Ν раствор аммиака в метаноле, с образованием промежуточного амина ΝΗ2-ΟΗ2-ΟΗΚ5-Υ.
Схема 7
Х-Н5 У-СН2СЫ --------—
Осно вание/растворите ль
Κ,ΟΝ ΚΧΉ
X, И-1И
|_АН/Раств°Ритсль „ и г никель .„«и’ ^Н2 ИЛИ или Н2/ _ /ΝΗ3/ΜθΟΗ К5 ί*νΗν Я
Схема 7 иллюстрирует общий способ получения некоторых промежуточных соединений ΝΗ2-ΟΗ2ί.ΉΗ5-Υ или ЯН2-СН2-СК5К5^ формулы X, где Υ означает замещенный фенил или гетероарил. Алкилирование исходного ацетонитрила одним эквивалентом Х-К5 (Х=Вг или I) с основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как смесь ТГФ-ДМСО, приводит к промежуточному соединению Υ-Χ(К5)-СЫ. Алкилирование исходного ацетонитрила двумя эквивалентами Х-К5 (Х=Вг или I) или одним эквивалентом диброма или дийода (когда группы К5 и К5, взятые вместе, образуют кольцо) с основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как смесь ТГФ-ДМСО, приводит к промежуточному соединению Υ-Χ(Κ5) (К5)-СЫ. Восстановление любого продукта ЬАН в растворителе, таком как ТГФ, или гидрированием с никелем Ренея в качестве катализатора в растворителе, таком как 7 Ν раствор аммиака в метаноле, приводит к ΝΗ2-ΟΗ2-ΟΗΚ5-Υ или ΝΗ2-ΟΗ2-№5Κ5-Υ.
Схема 8
ΤΜ8ΟΝ, ИаСМилиКСМ растворитель |_А Н/растворнтелъ или Нг/ н кель /ЫН3/МеОН
Ренея ы5 к5У'''мн2
К§ь
Схема 8 иллюстрирует общий способ получения некоторых промежуточных соединений ΝΗ2-ΟΗ2
- 14 020332
СВ5В5Ж формулы X, где В5 независимо означает водород, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил или фенил; или обе группы В5, взятые вместе, образуют С3-С8циклоалкил или гетероцикл, и Υ=N-В5ЬВ5Ь, где В5Ь означает С1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном, гидроксилом, С1-С4алкилом, С1-С4алкокси или СО2Н, или обе группы В5Ь, взятые вместе, образуют 5-7-членный гетероцикл. Конденсация Штреккера кетона и амина либо с ΤΜδί'Ν в растворителе, таком как метанол, с катализатором, таким как ΖηΙ2, либо с NаСN или ΚСN в растворителе, таком как смесь МеОН-вода или вода при рН 3-4 (доведено хлористым водородом), приводит к аминонитрилу. Восстановление аминонитрила ЬАН в растворителе, таком как ТГФ, или гидрированием с никелем Ренея в качестве катализатора в растворителе, таком как 7Ν раствор аммиака в метаноле, приводит к ИН2-СН2-СВ5В5Ж.
Фармацевтические композиции
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более соединения, представленные в описании, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Фармацевтические композиции могут содержать, например, один или более наполнители или носители, такие как вода, буферы (например, бикарбонат натрия, нейтральный забуференный раствор или забуференный фосфатом физиологический раствор), этанол, минеральное масло, растительное масло, диметилсульфоксид, углеводы (например, глюкоза, манноза, сахароза, крахмал, манит или декстраны), белки, адъюванты, полипептиды или аминокислоты, такие как глицин, антиоксиданты, хелатирующие агенты, такие как ЭДТА или глутатион, и/или консерванты. Кроме того, другие активные ингредиенты могут (но необязательно) быть включены в фармацевтические композиции, представленные в описании.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены для любого соответствующего способа введения, включающего, например, местное, пероральное, назальное, ректальное или парентеральное введение. Термин парентеральный, как используют в описании, включает подкожную, внутрикожную, внутрисосудистую (например, внутривенную), внутримышечную, спинальную, внутричерепную, интратекальную и внутрибрюшинную инъекцию или инфузию. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции, подходящие для перорального использования, являются предпочтительными. Такие композиции включают, например, таблетки, лепешки, пастилки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы или сиропы или эликсиры. В других вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде лиофилизата. Композиция для местного введения может быть предпочтительной для некоторых состояний (например, в лечении кожных болезней, таких как ожоги и зуд). Композиция для прямого введения в пузырь (интравезикулярное введение) может быть предпочтительной для лечения недержания мочи или гиперактивного мочевого пузыря.
Композиции, предназначенные для перорального использования, также могут содержать один или более компоненты, такие как подсластители, вкусовую добавку, красители и/или консерванты для получения привлекательных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с физиологически приемлемыми наполнителями, которые являются подходящими для производства таблеток. Такие наполнители включают, например, инертные разбавители (например, карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия), гранулирующие или дезинтегрирующие средства (например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота), связывающие средства (например, крахмал, желатин или камедь) и смазывающие средства (например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк). Таблетки получают стандартными способами, включающими сухое гранулирование, прямую компрессию и влажное гранулирование. Таблетки могут быть не покрыты оболочками, или они могут быть покрыты оболочками известными способами.
Препараты для перорального использования могут быть приготовлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем (например, карбонат кальция, фосфат кальция или каолин), или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой (например, арахисовое масло, жидкий вазелин или оливковое масло).
Водные суспензии содержат активный материал(ы) в смеси с подходящими наполнителями, такими как суспендирующие средства (например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метицеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант и аравийская камедь); и диспергирующие или смачивающие средства (например, природные фосфатиды, такие как лецитин, продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, такими как полиоксиэтиленстеарат, продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, такими как гептадекаэтиленоксицетанол, продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, произведенными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, произведенными из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как полиэтиленсорбитанмоноолеат). Водные суспензии также могут включать один или более консерванты, такие как этил или п-пропил р-гидроксибензоат, один или более красители, одну или более вкусовые добавки и/или один или более подсластители, такие как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активного ингредиента(ов) в растительном масле (например, арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое
- 15 020332 масло) или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, такой как воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как те, перечисленные выше, и/или вкусовые добавки могут быть добавлены для получения привлекательных и приятных на вкус препаратов. Такие суспензии могут быть защищены путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим средством, суспендирующим средством и одним или более консервантами. Подходящие диспергирующие или увлажняющие средства и суспендирующие средства представлены средствами, упомянутыми выше. Дополнительные наполнители, такие как подсластители, вкусовые добавки и красители также могут присутствовать.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде эмульсий масло-в-воде. Масляной фазой может быть растительное масло (например, оливковое масло или арахисовое масло), минеральное масло (например, жидкий парафин) или их смесь. Подходящие эмульгирующие средства включают природные камеди (например, аравийская камедь или трагакант), природные фосфатиды (например, соевый лецитин и сложные эфиры или частичные эфиры, произведенные из жирных кислот и гексита), ангидриды (например, сорбитанмоноолеат) и продукты конденсации частичных эфиров, произведенных из жирных кислот и гексита, с этиленоксидом (например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат).
Эмульсия также может содержать один или более подсластители и/или вкусовые добавки.
Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с добавлением подсластителей, таких как глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие препараты могут также содержать одно или более успокоительные средства, консерванты, вкусовые добавки и/или красители.
Препараты для местного введения обычно включают носитель местного использования, комбинированный с активным средством(ами), с или без дополнительных необязательных компонентов. Подходящие носители для местного использования и дополнительные компоненты хорошо известны в данной области, и очевидно, что выбор носителя будет зависеть от отдельной физической формы и способа доставки. Носители для местного применения включают воду; органические растворители, такие как спирты (например, этанол или изопропиловый спирт) или глицерин; гликоли (например, бутилен, изопрен или пропиленгликоль); алифатические спирты (например, ланолин); смеси воды и органических растворителей и смеси органических растворителей, такие как спирт и глицерин; основанные на липидах материалы, такие как жирные кислоты, ацетилглицерины (включающие масла, такие как минеральное масло, и жиры природного или синтетического происхождения), фосфоглицериды, сфинголипиды и воски; материалы на основе белков, таких как коллаген и желатин; материалы на основе силикона (как не летучие, так и летучие); и материалы на основе углеводородов, таких как микропористые материалы и полимерные матриксы. Композиция также может включать один или более компоненты, приспособленные для улучшения стабильности или эффективности применяемого препарата, такие как стабилизирующие средства, суспендирующие средства, эмульгирующие средства, средства, регулирующие вязкость, гелеобразующие средства, консерванты, антиоксиданты, вещество, способствующее проникновению через кожу, увлажняющие средства и материалы замедленного высвобождения. Примеры таких компонентов описаны в публикации Магбпба1е-Т11е Ех1га Р1агтасорое1а (Рйаттасеи11са1 Ргекк, Ьопбои 1993) аиб Кетίη^ΐοη: Т1е 8с1еисе апб Ртасбсе о£ Рйаттасу, 21к1 еб., ЫрршсоИ ^1Шатк & ^ίΙΕίηκ. Р1н1абе1р1па. РА (2005). Препараты могут включать микрокапсулы, такие как гидроксиметилцеллюлоза или желатинмикрокапсулы, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы или нанокапсулы.
Препарат местного значения может быть приготовлен в любом виде, включая, например, твердые частицы, пасты, кремы, пены, лосьоны, гели, порошки, водные жидкости и эмульсии. Физическое состояние и вязкость таких фармацевтически приемлемых форм могут быть обусловлены присутствием и количеством эмульгатора (ов) и регулирующего вязкость средства(средств), присутствующих в препарате. Твердые частицы обычно являются прочными и не текучими и обычно приготовлены в виде брусков или карандашей или в отдельной форме; твердые частицы могут быть непрозрачными или прозрачными и необязательно могут содержать растворители, эмульгирующие средства, увлажняющие средства, смягчающие вещества, ароматизирующие вещества, красители/красящие вещества, консерванты и другие активные ингредиенты, которые повышают или усиливают эффективность конечного продукта. Кремы и лосьоны часто подобны один другому, отличаясь, главным образом, по их вязкости; как лосьоны, так и кремы могут быть непрозрачными, полупрозрачными или прозрачными и часто содержат эмульгирующие средства, растворители и регулирующие вязкость средства, а также увлажняющие средства, увлажняющие средства, смягчающие вещества, ароматизирующие вещества, красители/красящие вещества, консерванты и другие активные ингредиенты, которые повышают или усиливают эффективность конечного продукта. Гели могут быть приготовлены с диапазоном вязкости от густых гелей или с высокой вязкостью до разжиженных или с низкой вязкостью. Указанные препараты, подобные лосьонам и кремам, также могут содержать растворители, эмульгирующие средства, увлажняющие средства, смягчающие вещества, ароматизирующие вещества, красители/красящие вещества, консерванты и другие активные ингредиенты, которые повышают или усиливают эффективность конечного продукта. Жидкости
- 16 020332 являются более текучими, чем кремы, лосьоны или гели и часто не содержат эмульгирующие средства. Жидкие местнодействующие продукты часто содержат растворители, эмульгирующие средства, увлажняющие средства, смягчающие вещества, ароматизирующие вещества, красители/красящие вещества, консерванты и другие активные ингредиенты, которые повышают или усиливают эффективность конечного продукта.
Подходящие эмульгирующие средства для использования в препаратах местного действия включают, но не ограничиваются ими, ионные эмульгирующие средства, цетиариловый спирт, неионные эмульгирующие средства, подобные полиоксиэтиленолеиловому эфиру, стеарат ПЭГ-40, цетеарет-12, цетеарет-20, цетеарет-30, цетеаретовый спирт, стеарат ПЭГ-100 и глицерилстеарат. Подходящие регулирующие вязкость средства включают, но неограничиваются ими, защитные коллоиды или неионные камеди, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, ксантановая камедь, силикат магнияалюминия, двуокись кремния, микрокристаллический воск, пчелиный воск, парафин и цетилпальмитат. Гелевая композиция может быть приготовлена путем добавления гелеобразующего средства, такого как хитозан, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, поливиниловый спирт, поликватерниумы, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбомер или аммонизированный глицирризинат. Подходящие поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, неионные, амфотерные, ионные и анионные поверхностно-активные вещества. Например, один или более средства из диметиконкополиола, полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 80, лаурамида ΌΕΆ, кокамида ΌΕΆ и кокамида МЕА, олеилбетаина, кокамидопропилфосфатидил РС-димониум хлорида и аммония лауретсульфата могут быть использованы в препаратах местного действия. Подходящие консерванты включают, но не ограничиваются ими, противомикробные средства, такие как метилпарабен, пропилпарабен, сорбиновая кислота, бензойная кислота и формальдегид, а также физические стабилизаторы и антиоксиданты, такие как витамин Е, аскорбат натрия/аскорбиновая кислота и пропилгаллат. Подходящие увлажняющие средства включают, но не ограничиваются ими, молочную кислоту и другие гидроксикислоты и их соли, глицерин, пропиленгликоль и бутиленгликоль. Подходящие смягчающие средства включают ланолиновый спирт, ланолин, производные ланолина, холестерин, вазелин, изостеарилнеопентаноат и минеральные масла. Подходящие ароматизирующие средства и красители включают, но не ограничиваются ими, РЭ&С Кеб Νο. 40 РЭ&С Ус11оте Νο. 5. Другие подходящие дополнительные ингредиенты, которые могут быть включены в препарат местного действия, включают, но не ограничиваются ими, абразивные средства, абсорбенты, средства, предотвращающие слипание, противовспенивающие средства, антистатические средства, вяжущие средства (например, гамамелис, спирт и травяные экстракты, такие как экстракт ромашки), связывающие вещества/наполнители, буферные компоненты, хелатирующие средства, пленкообразующие средства, кондиционирующие компоненты, пропелланты, замутняющие компоненты, регулирующие рН средства и защитные средства.
Примером подходящего носителя для местного препарата в виде геля является: гидроксипропилцеллюлоза (2,1%); смесь 70/30 изопропиловый спирт/вода (90,9%); пропиленгликоль (5,1%) и полисорбат 80 (1,9%). Примером подходящего носителя для местного препарата в виде пены является: цетиловый спирт (1,1%); стеариловый спирт (0,5%); кватерниум 52 (1,0%); пропиленгликоль (2,0%); этанол 95 РСР3 (61,05%); деионизированная вода (30,05%); Р75 углеводородный пропеллант (4,30%). Все проценты даны в расчете на массу.
Обычные способы доставки местных композиций включают нанесение с помощью пальцев; нанесение посредством физического аппликатора, такого как салфетка, ткань, тампон, шпатель или щеточка; разбрызгивание (включающее распылитель, аэрозоль или пенораспылитель); нанесение с помощью капельницы (пипетки); насыпание; намачивание и промывание.
Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде стерилизованной инъецируемой водной или масляной суспензии. Соединение(я), представленные в описании, в зависимости от носителя и используемой концентрации, могут либо быть суспендированы, либо растворены в носителе. Такая композиция может быть приготовлена согласно известным способам в данной области с использованием подходящих диспергирующих, увлажняющих средств и/или суспендирующих средств, таких как средства, перечисленные выше. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, имеются вода, 1,3-бутандиол, раствор Рингера и изотоничный раствор хлорида натрия. Кроме того, стерилизованные нелетучие масла могут быть использованы в виде растворителя или суспендирующей среды. Для этих целей любое безвкусное нелетучее масло может быть использовано, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, нашли применение в приготовлении инъецируемых композиций, и адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и/или буферные вещества, могут быть растворены в носителе.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде суппозиториев (например, для ректального введения). Такие композиции могут быть приготовлены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым веществом при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и, следовательно, будет расплавляться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Подходящие наполнители включают, например, масло какао и полиэтиленгликоли.
- 17 020332
Композиции для ингаляции обычно получают в виде раствора, суспензии или эмульсии, которые можно вводить в виде сухого порошка или в виде аэрозоля с использованием обычного пропелланта (например, дихлордифторметан или трихлорфторметан).
Фармацевтические композиции могут быть получены для высвобождения при предопределенной скорости. Немедленное высвобождение может быть достигнуто, например, путем сублингвального введения (например, перорально таким способом, что активный ингредиент(ы) быстро всасывается через кровеносные сосуды под языком скорее, чем через пищеварительный тракт). Препараты с контролируемым высвобождением (например, препараты, такие как капсула, таблетка или покрытая оболочкой таблетка, которые замедляют или задерживают высвобождение активного ингредиента (ов) после введения) могут быть введены, например, посредством пероральной, ректальной или подкожной имплантации или путем имплантации у участка-мишени. Обычно, препарат с контролируемым высвобождением содержит матрикс и/или покрытие, которое задерживает дезинтеграцию и всасывание в желудочно-кишечном тракте (или участке имплантации) и, тем самым, способствует отсроченному действию или замедленному действию в течение более длительного периода. Один тип препарата с контролируемым высвобождением является препаратом с замедленным высвобождением, у которого по меньшей мере один активный ингредиент постоянно высвобождается в течение периода времени при постоянной скорости. Предпочтительно терапевтическое средство высвобождается при такой скорости, что концентрации в крови (например, плазме) сохраняются в терапевтическом диапазоне, но ниже токсического уровня, в течение периода времени, который составляет по меньшей мере 4 ч, предпочтительно по меньшей мере 8 ч и более предпочтительно по меньшей мере 12 ч. Такие препараты обычно получают с использованием хорошо известного способа и вводят, например, посредством пероральной, ректальной или подкожной имплантации или путем имплантации у желаемого участка-мишени. Носителями для использования в таких препаратах являются биосовместимые носители, и также могут быть биодеградируемые носители; предпочтительно, когда препарат сохраняет относительно постоянный уровень высвобождения модулятора. Количество модулятора, содержащегося в препарате с замедленным высвобождением, зависит от, например, участка имплантации, скорости и желаемой продолжительности высвобождения и природы состояния, которое подвергается лечению или профилактике.
Контролируемое высвобождение может быть достигнуто путем комбинирования активного ингредиента(ов) с матриксным материалом, который сам по себе изменяет скорость высвобождения, и/или посредством использования покрытия с контролируемым высвобождением. Скорость высвобождения можно изменять с помощью способов, хорошо известных в данной области, включающих (а) изменение толщины или состава покрытия, (Ь) изменение количества пластификатора и способа его добавления в покрытие, (с) включение дополнительных ингредиентов, таких как средства, модифицирующие высвобождение, (б) изменение состава, размера частиц или формы частиц матрикса и (е) предоставление одного или более путей прохождения через покрытие. Количество модулятора, содержащегося в препарате с замедленным высвобождением, зависит от, например, способа введения (например, участок имплантации), скорости и желаемой продолжительности высвобождения и природы состояния, которое подвергается лечению или профилактике.
Матриксным материалом, который сам по себе может или не может выполнять функцию контролируемого высвобождения, обычно является любой материал, который поддерживает активный ингредиент(ы). Например, материал замедленного действия, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, может быть использован. Активный ингредиент(ы) может быть комбинирован с матриксным материалом до образования дозированной формы (например, таблетки). Альтернативно, или в добавление, активный ингредиент(ы) может быть нанесен на поверхности частицы, гранулы, сферы, микросферы, шарика или катышка, который содержит матриксный материал. Такое покрытие может быть получено обычными способами, такими как растворение активного ингредиента(ов) в воде или другом подходящем растворителе и разбрызгивание. Необязательно, дополнительные ингредиенты добавляют до нанесения покрытия (например, чтобы способствовать связыванию активного ингредиента(ов) с матриксным материалом или окрашивать раствор). Затем, матрикс можно покрывать защитным средством до нанесения покрытия с контролируемым высвобождением. Единицы матрикса с многослойным покрытием, если желательно, можно инкапсулировать с получением конечной дозирВвннкойэлвкарвариаигжфйрщвствления изобретения контролируемое высвобождение достигается посредством использования покрытия с контролируемым высвобождением (например, покрытие, которое допускает высвобождение активного ингредиента(ов) при контролируемой скорости в водной среде). Покрытие с контролируемым высвобождением должно быть прочным, в виде непрерывной пленки, которая является гладкой, способной поддержать пигменты и другие добавки, нетоксичной, инертной и нелипнущей. Покрытия, которые регулируют высвобождение модулятора, включают рН-независимые покрытия, рН-зависимые покрытия (которые могут быть использованы для высвобождения модулятора в желудке) и энтеросолюбильные покрытия (которые позволяют препарату проходить интактным через желудок и в тонкую кишку, где покрытие растворяется, и содержимое всасывается организмом). Очевидно, что многослойные покрытия могут быть использованы (например, чтобы допустить высвобождение части дозы в желудке и далее части дозы по всему желудочно-кишечному тракту). Например, часть
- 18 020332 активного ингредиента(ов) может быть нанесена на энтеросолюбильное покрытие, и, тем самым, указанная часть высвобождается в желудке, в то время как остальная часть активного ингредиента(ов) в матриксной сердцевине защищена энтеросолюбильным покрытием и высвобождается далее в сторону С1 тракта. рН-Зависимые покрытия включают, например, шеллак, целлюлозаацетатфталат, поливинилацетатфталат, гидроксипропилметилцеллюлозафталат, сополимеры метакриловой кислоты и зеина.
В некоторых вариантах осуществления изобретения покрытие представлено гидрофобным материалом, предпочтительно используемым в количестве, эффективном для замедления гидратации гелеобразующего средства после введения. Подходящие гидрофобные материалы включают алкилцеллюлозы (например, этилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза), простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы, акриловые полимеры (например, поли(акриловая кислота), поли(метакриловая кислота), сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, сополимер алкамида метакриловой кислоты, поли(метилметакрилат), полиакриламид, сополимеры аммония метакрилата, сополимер аминоалкилметакрилата, сополимеры поли(ангидрида метакриловой кислоты) и глицидилметакрилата) и смеси упомянутых выше соединений. Характерные примеры водных дисперсий этилцеллюлозы включают, например, АрИАСОАТ® (ЕМС Согр., РЫ1абе1рЫа, РА) и 8иКЕЬЕА8Е® (Со1огсоп, 1пс., ХУеЧ Ροίηΐ, РА), оба примера из которых могут быть применены к субстрату согласно инструкциям производителя. Типичные акриловые полимеры включают, например, различные полимеры ЕИПКА61Т® (КоЬт Атенса, Р|5са1а\\ау. N1) , которые могут быть использованы самостоятельно или в комбинации в зависимости от желаемого профиля высвобождения, согласно инструкциям производителя.
Физические свойства покрытий, которые включают водную дисперсию гидрофобного материала, могут быть улучшены добавлением одного или более пластификаторов. Подходящие пластификаторы для алкилцеллюлоз включают, например, дибутилсебацат, диэтилфталат, триэтилцитрат, трибутилцитрат и триацетин. Подходящие пластификаторы для акриловых полимеров включают, например, сложные эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат и трибутилцитрат, дибутилфталат, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, диэтилфталат, касторовое масло и триацетин.
Покрытия с контролируемым высвобождением обычно наносят обычными способами, такими как разбрызгивание в виде водной дисперсии. Если желательно, покрытие может иметь поры или каналы для облегчения высвобождения активного ингредиента. Поры и каналы могут быть образованы хорошо известными способами, включающими добавление органического или неорганического материала, который растворяется, экстрагируется или выносится из покрытия в среду, где используется активный ингредиент. Некоторые такие порообразующие материалы включают гидрофильные полимера, такие как гидроксиалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), простые эфиры целлюлозы, синтетические водорастворимые полимеры (например, поливинилпирролидон, поперечносвязанный поливинилпирролидон и полиэтиленоксид), водорастворимую полидекстрозу, сахариды и полисахариды и соли щелочных металлов. Альтернативно, или в добавление, покрытие с контролируемым высвобождением может включать одно или более отверстия, образованные способами, такими как описаны в патентах США №3845770; 4034758; 4077407; 4088864; 4783337 и 5071607. Контролируемое высвобождение может быть достигнуто с помощью трансдерамальных пластырей при использовании обычного способа (см., например, патент США №4668232).
Другие примеры препаратов с контролируемым высвобождением и их компоненты можно найти, например, в патентах США №4572833; 4587117; 4606909; 4610870; 4684516; 4777049; 4994276; 4996058; 5128143; 5202128; 5376384; 5384133; 5445829; 5510119; 5618560; 5643604; 5891474; 5958456; 6039980; 6143353; 6126969; 6156342; 6197347; 6387394; 6399096; 6437000; 6447796; 6475493; 6491950; 6524615; 6838094; 6905709; 6923984; 6923988; и 6911217; каждый из которых включен в описание посредством ссылки для получения рекомендаций по приготовлению дозированных лекарственных форм с контролируемым высвобождением.
В добавление к или вместе с указанными выше способами введения, представленное в описании соединение может быть добавлено обычным образом к пище или питьевой воде (например, для введения животным, отличным от человека, включающим домашние животные (например, собаки и кошки) и скот). Пищевые композиции и водные композиции, содержащие питьевую воду, для животных могут быть приготовлены таким образом, что животное принимает в соответствующем количестве композицию наряду с его едой. Также, может быть целесообразным подавать композицию в виде примикса для добавления к пище или питьевой воде.
Соединения обычно вводят в терапевтически эффективном количестве. Предпочтительные системные дозы составляют не выше 50 мг на килограмм массы тела в день (например, изменяющиеся дозы приблизительно от 0,001 до 50 мг на килограмм массы тела в день), с пероральными дозами, обычно составляющими приблизительно в 5-20 раз выше внутривенных доз (например, изменяющиеся дозы от 0,01 до 40 мг на килограмм массы тела в день).
Количество активного ингредиента, который может быть объединен с материалами-носителями для получения стандартной лекарственной формы, будет изменяться в зависимости, например, от больного,
- 19 020332 подвергаемого лечению, отдельного способа введения и любых других вводимых совместно лекарственных средств. Дозированные единицы обычно содержат приблизительно от 10 мкг до 500 мг активного ингредиента. Оптимальные дозировки могут быть установлены посредством стандартного испытания и процедур, которые хорошо известны в данной области.
Фармацевтические композиции могут быть упакованными для лечения состояний, отвечающих на модуляцию рецептора Р2Х7 (например, боль, воспаление, нейродегенеративное нарушение или другое состояние, представленное в описании). Упакованные фармацевтические композиции обычно включают (ί) контейнер с заключенной в нем фармацевтической композицией, содержащей по меньшей мере один модулятор, представленный в описании, и (ίί) инструкции (например, ярлык или листок-вкладыш в упаковке), указывающие, что содержащаяся композиция должна использоваться для лечения состояния, отвечающего на модуляцию рецептора Р2Х7 у больного.
Способы использования
Модуляторы рецептора Р2Х7, представленные в описании, могут быть использованы для изменения активности и/или активации рецепторов Р2Х7 в ряде контекстов, как ίη νίίΓΟ, так и ίη νίνο. В некоторых аспектах антагонисты рецептора Р2Х7 могут быть использованы для ингибирования связывания лигандаагониста с рецептором Р2Х7 ίη νίίτο или ίη νίνο. Вообще, такие способы включают стадию контакта рецептора Р2Х7 с одним или более модуляторами рецептора Р2Х7, представленными в описании, в присутствии лиганда в водном растворе и в условиях, противоположных подходящим для связывания лиганда с рецептором Р2Х7. Обычно, модулятор(ы) присутствует в концентрации, достаточной для изменения сигнальной трансдукции, опосредованной рецептором Р2Х7 (при использовании анализа, описанного в примере 7). Рецептор Р2Х7 может находиться в растворе или суспензии (например, в изолированной мембране или клеточном препарате) или в культивированной или изолированной клетке. В некоторых вариантах осуществления изобретения рецептор Р2Х7 экспрессируется клеткой, которая имеется у больного, и водным раствором является жидкость организма. Предпочтительно один или более модуляторы вводят животному в таком количестве, что модулятор присутствует по меньшей мере в одной жидкости тела животного при терапевтически эффективной концентрации, составляющей 20 мкм/л или меньше, 10 мкм/л или меньше, 5 мкм/л или меньше или 1 мкм/л или меньше. Например, такие соединения можно вводить при терапевтически эффективной дозе, составляющей менее чем 20 мг/кг массы тела, предпочтительно менее чем 5 мг/кг и, в некоторых случаях, менее чем 1 мг/кг.
Следующие примеры предложены для иллюстрации, а не для ограничения изобретения. Если не указано иное, все реагенты и растворители имеют стандартное торговое качество и используются без дальнейшей очистки. Посредством обычных модификаций, исходные материалы могут быть изменены, и дополнительные стадии могут использоваться для получения других соединений, представленных в описании.
Данные масс-спектроскопии получены с помощью МС с электрораспылением, в режиме определения положительных ионов. Если не указано иное, такие данные получали с помощью прибора Мктотазз ΤίιηοοΓ-ΗίβΙιΙ ЬСТ (Аа1ег8 Согр.; Μίΐίοτά, МА), снабженного насосом Аа1ег8 600 (Аа1ег8 Согр.), детектором с фотодиодным устройством Аа1ег8 996 (Аа1ег8 Согр.) и автоматическим дозатором Οίίδοη 215 (С11зоп, 1пс.; Μίάάίβίοη, ΑΙ). Программное обеспечение МаззЬупх™ (Аа1сг8 Согр.) версия 4.0 с ОрепЬупх С1оЬа1 8егуег™, с обработкой данных ОрепЬупх™ и АиЮЬупх™ использовали для сбора данных и анализа. Условия МС были следующие: напряжение на входе в капилляр = 3,5 кВ; напряжение на конусе=30 В, температура десольватации и источника=350 и 120°С соответственно; диапазон массовых чисел = 181750 со временем считывания 0,22 с и задержкой между сканами 0,05 с.
Относительно данных, обозначенных символом §, данные масс-спектроскопии получали с помощью масс-спектрометра Аа1сг8 ΖΜΌ II Мазз 8рсс1готс1сг (Аа1егз Согр.), снабженного насосом Аа1егз 600 (Аа1егз Согр.), детектором с фотодиодным устройством Аа1егз 996 (Аа1егз Согр.) и автоматическим дозатором С11зоп 215 (С11зоп, 1пс.; Мкй1еЮп, А1). Программное обеспечение МаззЬупх™ (Аа1егз Согр.) версия 4.0 с ОрепЬупх С1оЬа1 8егуег™, с обработкой данных ОрепЬупх™ и АиЮЬупх™ использовали для сбора данных и анализа. Условия МС были следующие: напряжение на входе в капилляр = 3,5 кВ; напряжение на конусе = 30 В, температура десольватации и источника= 250 и 100°С, соответственно; диапазон массовых чисел = 100-800 со временем считывания 0,5 с и задержкой между сканами 0,1 с.
Для любого метода, объем образца 1 мкл впрыскивали в колонку 50x4,6 мм С’НготоШН БреейВОЭ ВР-18е (Мегск КСаА, ОапШаФ, Сегтапу) и элюировали, используя 2-фазный линейный градиент при скорости потока 6 мл/мин. Образец детектировали, используя общий счет поглощения в диапазоне 220340 нм в УФ-области. Условия элюции были следующие: подвижная фаза А - 95% вода, 5% МеОН с 0,05% ТФУ; подвижная фаза В - 5% вода, 95% МеОН с 0,025% ТФУ. Следующий градиент использовали: 0-0,5 мин 10-100% В, удержание при 100% В до 1,2 мин, возвращение к 10% В при 1,21 мин. Цикл от впрыскивания до впрыскивания составлял 2,15 мин.
Где указано, время удерживания (ВТ) при ЖХ дано в мин.
- 20 020332
Пример 1.
Ы-(Адамантан-1-илметил)-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид
Стадия 1. Метил 1-(пиримидин-2-ил)-1Н-индол-3-карбоксилат
Калий ΐ-бутилат (2,52 г, 0,022 моль) добавляли к смеси метил 1Н-индол-3-карбоксилата (3,5 г, 0,02 моль) и 2-хлорпиримидина (2,28 г, 0,02 моль) в 50 мл диоксана. Реакционную смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 20 ч. Диоксан удаляли в вакууме и остаток разбавляли водой (100 мл). Твердое вещество фильтровали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15% Е1ОАс/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. 1-(Пиримидин-2-ил)-1Н-индол-3-карбоновая кислота
1,0 N Водный раствор ЫаОН (10 мл) добавляли к смеси метил 1-(пиримидин-2-ил)-1Н-индол-3карбоксилата (1,4 г, 0,0055 моль) в 50 мл ЕЮН и нагревали при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водой (50 мл), подкисляли концентрированной НС1 до рН 2,0. Отделенное белое твердое вещество фильтровали, промывали водой (2x25 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 3. ^(Адамантан-1 -илметил)-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид
К смеси 1-(пиримидин-2-ил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (72 мг, 0,3 ммоль) в 2,0 мл ДМФ добавляли последовательно диизопропилэтиламин (0,2 мл), 1-адамантанметиламин (49,5 мг, 0,3 ммоль) и ВОР (150 мг). Образовавшуюся смесь перемешивали при кт в течение 20 ч. Воду (3 мл) добавляли, и твердое вещество фильтровали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25% смесь Е1ОАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, 1)\15О-сЕ) δ 8,81 (1Н, д), 8,71 (3Н, дд), 8,13 (1Н, д), 7,33 (2Н, м), 7,11 (1Н, д), 6,13 (1Н, с), 3,21 (2Н, д), 1,61 (12Н, м). Масс-спектр. (387,24, М+Н).
Пример 2.
N-[(1 -Пиридин-3 -илциклогексил)метил]-1-пиримидин-2-ил-4-(трифторметил)-1Н-индол-3 -карбок самид
Стадия 1. 4-Бром-1Н-индол-3-карбальдегид
Круглодонную колбу с 50 мл ДМФ охлаждали до 0°С и хлорокись фосфора (8,1 мл, 88 ммоль) добавляли по каплям. После перемешивания в течение приблизительно 5 мин раствор 4-броминдола (5,0 мл, 40 ммоль) в 50 мл ДМФ добавляли по каплям. Баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при кт. Реакционная смесь превращалась в густую суспензию. Смесь вновь охлаждали до 0°С и реакцию осторожно гасили 22 г КОН в 80 мл воды. Образовавшуюся смесь распределяли между ЕЮАс (200 мл) и насыщенным раствором NаНСОз (100 мл). Слой ЕЮАс промывали насыщен
- 21 020332 ным раствором соли (100 мл) и водой (100 мл), сушили (№ь8О4). фильтровали и упаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества, которое растирали в эфире с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 2. 4-(Трифторметил)-1Н-индол-3-карбальдегид
Метил 2-(фторсульфонил)дифторацетат (3,5 мл, 27,6 ммоль) и йодид меди (I) (5,3 г, 27,6 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-1Н-индол-3-карбальдегида (3,1 г, 13,8 ммоль) в 65 мл ДМФ. Реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 18 ч. После охлаждения до кт смесь разбавляли ЕЮАс и фильтровали через целит. Целит тщательно промывали ЕЮАс. Фильтрат промывали водой (3 раза) и насыщенным раствором соли, сушили (Ыа28О4), фильтровали и упаривали с получением коричневого масла. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (градиент от смеси 10% ЕЮАс/гексан до смеси 40% ЕЮАс/гексан) получили указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 3. 1-Пиримидин-2-ил-4-(трифторметил)-1Н-индол-3-карбальдегид
Калия ΐ-бутилат (753 мг, 6,71 ммоль) добавляли к смеси 4-(трифторметил)-1Н-индол-3карбальдегида (1,3 г, 6,10 ммоль) и 2-хлорпиримидина (699 мг, 6,10 ммоль) в 20 мл диоксана. Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 15 ч. Диоксан удаляли в вакууме, и остаток распределяли между ЕЮАс и водой (30 мл каждого раствора). Водную фазу экстрагировали еще два раза ЕЮАс (20 мл каждый раз) и объединенные ЕЮАс-экстракты сушили (№ь8О4). фильтровали и упаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (смесь 2% ЕЮАс/ДХМ) получали указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия 4. 1-Пиримидин-2-ил-4-(трифторметил)-1Н-индол-3-карбоновая кислота
К раствору 1-пиримидин-2-ил-4-(трифторметил)-1Н-индол-3-карбальдегида (450 мг, 1,55 ммоль) в 15 мл диоксана и 5 мл воды добавляли хлорид натрия (183 мг, 2,02 ммоль) и сульфаминовую кислоту (858 мг, 8,84 ммоль). После перемешивания при кт в течение 10 мин реакцию осторожно гасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и концентрировали в вакууме. Остаток брали в смеси 10% МеОН/ДХМ и промывали 10% НС1 и водой. Объединенные водные фазы вновь экстрагировали 10% смесью МеОН/ДХМ (4 раза) и объединенные органические экстракты сушили (Ыа28О4), фильтровали и упаривали в вакууме с получением бледно-желтого твердого вещества. Растиранием в эфире получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. (1-Пиридин-3-илциклогексил)метиламин
К смеси пиридин-3-илацетонитрила (14,65 г) и 1,5-дибромпентана (28,52 г) в ТГФ (450 мл) и ДМСО (450 мл) добавляли ЫаН (60% в минеральном масле, 10,42 г) порциями при 0°С в течение 1 ч. Смесь оставляли нагревать до кт и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Экстракт концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 1 -пиридин-3 -илциклогексанкарбонитрила.
- 22 020332
К раствору полученного выше продукта (18,5 г) в 140 мл 7,0 Ν ΝΗ3 в МеОН осторожно добавляли суспензию никеля Ренея (16 г). Смесь подвергали гидрированию при давлении 50 фунтов/кв. дюйм в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 6. N-[(1 -Пиридин-3 -илциклогексил)метил] -1 -пиримидин-2-ил-4-(трифторметил)-1Н-индол3-карбоксамид
К смеси 1-((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (21 мг, 0,05 ммоль) в 1,0 мл ДМФ добавляли последовательно диизопропилэтиламин (0,02 мл, 0,10 ммоль), 1-(1-пиридин-3илциклогексил)метанамин (9,5 мг, 0,05 ммоль) и ВОР (27 мг, 0,06 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивали при кт в течение 20 ч. Воду (3 мл) добавляли и смесь экстрагировали Е1ОЛс (5 мл). Слой Е1ОЛс сушили (№28О4), фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали препаративной хроматографией (4% смесь МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с16) δ 9,10 (1Н, д, 1=8,4), 8,95 (2Н, д, 1=4,8), 8,62 (1Н, д, 1=2), 8,40 (2Н, м), 8,16 (1Н, т, 1=6), 7,83 (1Н, д, 1=8), 7,63 (1Н, д, 1=7,6), 7,51 (2Н, м), 7,36 (1Н, м), 3,39 (2Н, д, 1=6,4), 2,20 (2Н, д, 1=13,6), 1,70 (т, 2Н, 1=11,2), 1,58 (м, 2Н), 1,35 (м, 4Н). Масс-спектр. (480,24, М+Н).
Пример 3.
4-Хлор-№[( 1 -пиридин-3 -илциклогексил)метил] -1 -пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид
н
Стадия 1. 1-(4-Хлор-1Н-индол-3-ил)-2,2,2-трифторэтанон
Трифторуксусный ангидрид (27,5 мл, 200 ммоль) добавляли к раствору 4-хлориндола (25,0 г, 165 ммоль) и ДМФ (170 мл) в атмосфере Ν2 в течение 30 мин. Реакционный сосуд герметично закрывали. Через 20 ч раствор выливали в воду (700 мл) и экстрагировали Е1ОЛс (300 мл). Органические слои сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали. Очисткой колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (смесь от 4:1 гексан/Е1ОЛс до 1:1 гексан/Е1ОЛс) получали указанное в заголовке соединение в виде красно-бурого твердого вещества.
Стадия 2. 1 -(4-Хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -ил)-2,2,2-трифторэтанон
Смесь 1-(4-хлор-1Н-индол-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона (10,1 г, 40,8 ммоль), 2-хлорпиримидина (9,3 г, 81 ммоль), карбоната цезия (26,6 г, 81,6 ммоль) и 1,4-диоксана (80 мл) в атмосфере Ν2 нагревали до 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до кт добавляли воду (200 мл). Осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка рыжеватого цвета.
Стадия 3. 4-Хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновая кислота
Смесь 1-(4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона (8,33 г, 25,6 ммоль), 10 М
- 23 020332 водного раствора ΝαΟΗ (60 мл), воды (20 мл) и этанола (20 мл) в атмосфере воздуха нагревали до 65°С в течение 20 ч. После охлаждения до кт летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Водную смесь охлаждали до 0°С и затем подкисляли 5 М водным раствором НС1 (110 мл). Смесь фильтровали.
в виде порошка рыжеватого цвета.
Стадия 4. 4-Хлор-№[( 1 -пиридин-3 -илциклогексил)метил] -1 -пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид
Ν’
ВОР (58 мг, 130 ммоль) добавляли к суспензии 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (27 мг, 98 ммоль), (1-пиридин-3-илциклогексил)метиламина (21 мг, 110 ммоль), ιΡγ2ΝΕϊ (50 мкл, 290 ммоль) и ДМФ (0,5 мл) в атмосфере Ν2. Реакционный сосуд герметично закрывали и раствор оставляли перемешивать в течение 64 ч. Раствор выливали в 50% насыщенный водный раствор NаНСΟз (10 мл) и затем экстрагировали ЕЮАе (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали. Очисткой РТЬС (смесь 95:5 ДХМ/МеОН) получали указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.
!ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,61-8,77 (м, 4Н), 8,55 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,08-7,31 (м, 4Н), 6,14 (с, 1Н), 3,68 (д, 2Н), 2,11-2,22 (м, 2Н), 1,28-1,86 (м, 8Н). ЖХ-МС т/ζ (М+Н+): 446,18.
Пример 4.
N 1-((1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-№((1-(пиридин-3 -ил)циклогексил)метил)-1Н-индол-2карбоксамид
Стадия 1. Этил 1-((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1Н-индол-2-карбоксилат
60% №1Н (527 мг, 0,0132 моль) добавляли к смеси этил 1Н-индол-2-карбоксилата (1,13 г, 0,0059 моль) в ДМФ (20 мл) при кт и перемешивали в течение 20 ч. Смесь разбавляли ледяной водой (100 мл) и белое твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 2. 1-((1-Метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота .он
1,0 N Водный раствор №ЮН (10 мл) добавляли к смеси этил 1-((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)1Н-индол-2-карбоксилата (1,5 г, 0,0053 ммоль) в 25 мл ЕЮН и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водой (50 мл) и подкисляли концентрированной НС1 до рН 2,0. Отделенное белое твердое вещество фильтровали, промывали водой (2x25 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 3. N 1-((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-№((1-(пиридин-3-ил)циклогексил)метил)-1Ниндол-2-карбоксамид
К смеси 1-((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (51 мг, 0,2 ммоль) в 2,0 мл ДМФ добавляли последовательно диизопропилэтиламин (0,2 мл), 1-(1-пиридин-3- 24 020332 илциклогексил)метанамин (38 мг, 0,25 ммоль) и реагент ВОР (100 мг, 0,22 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивали при кт в течение 20 ч. Воду (3 мл) добавляли и смесь экстрагировали ЕЮАс (5 мл). Слой ЕЮАс сушили (№2804), фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь 4% МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-66) δ 8,56 (1Н, с), 8,34 (2Н, м), 7,70 (1Н, д), 7,58 (1Н, д), 7,53 (1Н, д), 7,25 (1Н, м), 7,17 (1Н, т), 7,00 (3Н, м), 6,67 (1Н, с), 5,71 (2Н, с), 3,46 (3Н, с), 3,32 (2Н, д), 2,14 (д, 2Н), 1,14-1,63 (8Н, м). Масс-спектр. (428,28, М+Н).
Пример 5.
2-Адамантан-1-ил-№(4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-ил)ацетамид
Стадия 1. 4-Хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбонилазид
Этиловый эфир хлоругольной кислоты (230 мкл, 2,4 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин к суспензии 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (629 мг, 2,30 ммоль) в ^Ρ^2NΕΐ (420 мкл, 2,4 ммоль) и ацетона (7,0 мл) в атмосфере Ν2 при -10°С. Через 1 ч азид натрия (450 мг, 6,9 ммоль) в воде (4 мл) добавляли одной порцией и смесь оставляли перемешивать в атмосфере воздуха в течение 15 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Образовавшуюся водную смесь разбавляли водой (10 мл) и затем фильтровали. Твердые вещества собирали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка рыжеватого цвета. Стадия 2. 4-Хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-иламин
Суспензию 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбонилазида (442 мг, 1,48 ммоль) в толуоле (5 мл) в атмосфере воздуха нагревали до 100°С в течение 1 ч. Концентрированную НС1 (1 мл) добавляли по каплям. Смесь нагревали до 110°С в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. ТЭА (1 мл) и воду (10 мл) добавляли. Смесь экстрагировали СН2С12 (4x30 мл) и объединенные органические слои сушили над №2804, фильтровали и концентрировали. Очисткой колоночной флэшхроматографией (смесь от 5:1 гексаны:ЕЮАс до 3:1 гексаны:ЕЮАс) получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества рыжеватого цвета. ЖХ-МС т/ζ (М+Н+): 244,99.
Стадия 3. 2-Адамантан-1 -ил-№(4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -ил)ацетамид
N
ВОР (135 мг, 305 мкмоль) добавляли к суспензии 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-иламина (50 мг, 200 мкмоль), 1-адамантануксусной кислоты (52 мг, 270 мкмоль), ^Ρ^2NΕΐ (70 мкл, 400 мкмоль) и ДМФ (1,0 мл) в атмосфере Ν2. Реакционный сосуд герметично закрывали и раствор оставляли перемешивать в течение 4,5 дней. Воду (5 мл) добавляли и неочищенный продукт собирали фильтрованием. Твердое вещество растворяли в ЕЮАс (40 мл) и затем промывали смесью 1:1 воды и насыщенного раствора соли (20 мл). Органические слои сушили над №2804, фильтровали и концентрировали. Очисткой
- 25 020332 препаративной тонкослойной хроматографией (смесь 7,5:1 гексаны:ЕЮАс) получали указанное в заголовке соединение в виде порошка цвета слоновой кости.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 9,10 (с, 1Н), 8,81 (д, 1Н), 8,67 (д, 2Н), 8,64 (ушир.с, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 2,20 (с, 2Н), 1,94-2,03 (м, 3Н), 1,58-1,81 (м, 12Н). ЖХ-МС т/ζ (М+Н+): 421,11.
Пример 6.
4-Хлор-Ы-[(1-пиридин-3-илциклогексил)метил]-1-пиримидин-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбоксамид
Стадия 1. 4-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегид
Смесь 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (1,2 г, 7,6 ммоль), полученную, в основном, как описано в публикации ХУаид с1 а1., 1. Огд. Сйет. 2006, 77, 4021-4023, и гексаметилентетрамина (1,6 г, 11,4 ммоль) в 10 мл 33% водной уксусной кислоте нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 14 ч. Прозрачный раствор охлаждали до кт и разбавляли водой. Смесь становилась мутной, и твердое вещество начинало выпадать в осадок из раствора. Смесь охлаждали на бане со льдом и перемешивали в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество затем собирали вакуум-фильтрацией и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. Массспектр. (180,92, М+Н).
Стадия 2. 4-Хлор-1 -пиримидин-2 -ил-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-3 -карбальдегид
Смесь 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида (220 мг, 1,22 ммоль), 2-хлорпиримидина (210 мг, 1,83 ммоль) и карбоната цезия (476 мг, 1,46 ммоль) в 5-10 мл диоксана нагревали до 100°С. После перемешивания в течение 15 ч реакционную смесь охлаждали и диоксан удаляли в вакууме. Остаток суспендировали в воде и фильтровали. Собранное твердое вещество промывали еще водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
Масс-спектр. (258,95, М+Н).
Стадия 3. 4-Хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновая кислота
К смеси 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбальдегида (88 мг, 0,34 ммоль) в 3 мл диоксана и 1 мл воды добавляли хлорид натрия (40 мг, 0,44 ммоль) и сульфаминовую кислоту (188 мг, 1,94 ммоль). После перемешивания при кт в течение 20 мин растворители удаляли в вакууме. Остаток брали в 10% смеси МеОН/СН2С12 и образовавшуюся смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и получали указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества. Масс-спектр. (274,95, М+Н).
- 26 020332
Стадия 4. 4-Хлор-№[( 1 -пиридин-3 -илциклогексил)метил] -1 -пиримидин-2-ил-1 Н-пирроло [2,3 Ь]пиридин-3-карбоксамид
К смеси 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоновой кислоты (45 мг, 0,16 ммоль) в 1,0 мл ДМФ добавляли последовательно диизопропилэтиламин (0,06 мл, 0,32 ммоль), 1-(1пиридин-3-илциклогексил)метанамин (30 мг, 0,16 ммоль) и ВОР (84 мг, 0,19 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивали при кт в течение 20 ч. Воду (3 мл) добавляли и выпавшее в осадок твердое вещество собирали вакуум-фильтрацией и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6) δ 8,97 (2Н, д, 1=4,8), 8,61 (1Н, с), 8,35 (3Н, м), 8,23 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, 1=6,8), 7,54 (1Н, т, 1=4,4), 7,39 (1Н, д, 1=5,2), 7,32 (1Н, ушир.с), 3,41 (2Н, д, 1=5,6), 2,17 (2Н, м), 1,2-1,8 (8Н, м). Масс-спектр. (447,15, М+Н).
Дополнительные аналоги гетероариламидов, полученные посредством общей методологии, представленной в описании, перечислены в таблице. Обозначение 1С50, указывает, что величина 1С50, определенная, как описано в примере 7А, составляет 2 мкм/л или меньше (т.е. концентрация таких соединений, которая требуется для снижения на 50% флуоресцентного ответа клеток, подвергающихся действию 80 мкМ (2'(3')-О-(4-бензоилбензоил)аденозин 5'-трифосфата, составляет 2 мкм/л или меньше).
Данные масс-спектроскопии представлены в таблице как (М+1) в колонке, под заглавием М+Н. Время удерживания при ЖХ, в мин, представлено в колонке под заглавием КТ.
Структура Название М+Н кт 1С50
1 и Ν-(адамантан-1-илметил)-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол~3карбоксамид 387,24 1,43 *
2 н3с / СН3 0 А > т о Ν-{4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]пентил}-1- пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 467,20 1,43 *
3 Ат б Ν- [2- (4-хлорфенил) пентил] -1-пиримидин-2-ил-1Н-индол- 3-карбоксамид 419,18 1,42 *
- 27 020332
4 СЬЧ’ Ο νθ '~-Ν Ν=\ и Ν- [ (1-пиридин-З-илииклогексил)метил]-1-пиримидин-2ил—1Н—индол—3—карбоксамид 412,22 1, 18 *
5 4?ί° \ / ,,Ν ρ Μ 1-пиримидин-2-ил-Ы-({1-[4- (трифторметил)фенил]циклогексил}метил)-1Н-индол-3- карбоксамид 479, 21 1,46 *
6 Ν-{ [ 1- (4-хлорфенил)циклогексил]метил}-1-пиримидин-2ил—1Н—индол—3-карбоксамид 445,18 1,48 *
Ί он 0 ρ ο ,Ν^\. \ ,,Ν Ν- { [1- (4-метоксифенил)циклогексил]метил}-1лиримидин-2-ил-1Н—индол—3-карбоксамид 441,24 1/43 -
8 ζΧ·ΝΤ_ Ο νθ ό Ν-[ (1-морфолин-4-илииклогексил)метил]-1-пиримидин-2ил-1Н-индол-3-карбоксамид 420,24 1,17 *
9 < Ρ ό^” 2-{3-[ (адамантан-1-илметил)карбамоил]-1Н-индол-1ил}бензойная кислота 429,21 1, 37 *
10 'γ-Ν СН, Ь Ν- [4-метил-2-(4-метилфенил)пентил]-1-пиримидин-2-ил- ΙΗ-индол-3-карбоксамид 413,22 1,44 *
11 Л α> д Ν- (4-метил-2-пиридин-3-илпентил)-1-пиримидин-2-ил- 1Н-индол-3-карбоксамид 400,21 1,21 *
12 А у-Ν СН3 ТО -Ь Ν- (4-метил-2~фенилпентил)-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол- 3-карбоксамид 399,21 1,41
- 28 020332
13 ίρ V г\ νχ Ν-)[1-(6-метилпиридин-З-ил)циклогексил]метил} -1пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 426,21 1,20
14 сь·/. 0 Р Г Ν=Χ и Ν-{[1-(4-фторфенил)циклогексил]метил}-1-пиримидин-2- ИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-карбоксамид 429, 19 1,44 *
15 ол40 N он 2 — {3 — [(адамантан-1-илметил)карбамоил]-1Н-индол-1-ил} пентановая кислота 409, 30 1,38
16 О уО Ν л V Е 1- (5-фторпиримидин-2-ил)-Ν-[(1-пиридин-3илциклогексил)метил]-1Н-индол-3-карбоксамид 430,25 1,20
17 СУу О уО Ν и 1- (З-этилпиразин-2-ил)-Ν-[ (1-пиридин-Зилциклогексил)метил]-1Н-индол-3-карбоксамид 440,30 1,17 *
18 О Г/ 1 С1 \__/ 'и Цу V 4-хлор-14- [ (1-пиридин-З-илциклогексил) метил] -1- пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 446,18 1, 17 *
19 20 ох 0 Р \ / сь-+ 0 А - 0 Ν-{[1-(4-метоксифенил)циклопентил]метил}-1пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид Ν-{ [1- (4-метилфенил)циклогексил]метил)-1-пиримидин- 2—ил-1Н—индол-3-карбоксамид 427,28 425, 26 1,41 1,48
21 ОуМ? О νθ νΧ Ν-{[1-(4-хлор-З-фторфенил)циклогексил]метил} -1- пиримидин-2-ил-ΙΗ-индол-З-карбоксамид 463,20 1, 46 *
- 29 020332
22 О Д-Ά о А ά Ν- [2- (4-хлорфен.ил) -2-пиперидин-1-илэтил] -1- пиримидин-2-ил-ΙΗ-индол-З-карбоксамид 460,24 1,22 *
23 Α ίθ т н3с метил 2-(3-{[(1-пиридин-З- илциклогексил)метил]карбамоил}-1Н-индол-1- ил)никотинат 469,24 1,15 *
24 ΟΧΥ О νό μ и Ν-[(1-пиридин-З-илциклогексил)метил]-1-пиримидин-2ил-4-(трифторметил)-1Н-индол-3-карбоксамид 480,24 1,19 *
25 Оу^0 ?г 7 и и 4-6ροΜ-Ν-[(1-пиридин-З-илциклогексил)метил]-1- пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 490,06 1,40 *
26 0,-я и 4-циано-1\1- [ (1-пиридин-З-илциклогексил) метил]-1- пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 437,17 1,31 *
27 Охт 0 ОТ п^о 7 б Ν-{[1-(4-метоксифенил)циклогексил]метил)-1пиримидин-2-ил-4-(трифторметил)-1Н-индол-3карбоксамид 509,13 1,68 *
28 Агг X ,№Л V Ν-{ [1- (4-фторфенил)циклогексил]метил}-1-пиримидин-2ил-4-(трифторметил)-1Н-инлол-3-карбоксамид 497,12 1,70
29 Р-сх X б Ν-{[1-(6-метилпиридин-З-ил)циклогексил]метил)-1пиримидин-2-ил-4-(трифторметил)-1Н-индол-3карбоксамид 494,13 1,38
30 У « α Αν V 7-χπορ-Ν-[(1-пиридин-З-илциклогексил)метил]-1пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 446,07 1,35
- 30 020332
СИ,
Ε °у\ уА
31 г А о 4-φτορ-Ν-(4-метил-2-пиридин-3-илпентил)-1-пиримидин- 418,16
А/ Χν V V 2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид
Ε А4 уА
32 г4 А/ А к и а а Ν-[2-(4-хлорфенил)-4-метилпентил]-4-фтор-1пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 451,10 1,85
СН,
Е у» уА
33 г4 Ах А ъ А <ч 4-φτορ-Ν-[4-метил-2-(4-метилфенил)пентил]-1пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 431,12 1,86
СН,
Е Оч у-Ν /А
34 ά у V г> уу Р ^\Уе Е 4-φτορ-Ν-!4-метил-2-[4 -(трифторметил)фенил]пентил} - 1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 485,15 3, 26
Е оч У-Ν
35 г4 Ах О ^Ν у V Л А-хА а Ν-{[1-(4-хлор-З-фторфенил)циклогексил]метил}-4-фтор- 1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 481,09 1,89 *
Е оч У-Ν
36 А4 Ах у V М) 4-φτορ-Ν-[(1-пиридин-З-илциклогексил)метил]-1пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 430,16 2, 55 *
Е о у-Ν
37 г4 Ах О к /=Ν V А уу СЧ 4-φτορ-Ν-{[1-(4-метилфенил)циклогексил]метил}-1пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 443,11 1, 93 *
Е оч у-Ν
38 ά 1Ф 4-φτορ-Ν-{[1-(4-метоксифенил)циклогексил]метил}-1пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 459,10 1,84
Е оч У-Ν
39 ά О ^•Ν у V Л уу Е 4-φτορ-Ν-{[1-(4-фторфенил)циклогексил]метил}-1пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 447,10 1,87
- 31 020332
40 р ό 0. \ ) Ν-{ [1- (4-хлорфенил)циклогексил]метил}-4-фтор-1пиримидин-2-ил-1Н—индол—3-карбоксамид 463,06 1,90 *
А X и и С)
( / /Ν~~ ООх, ΝΙ-^
41 0 А N=4 и 1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-амид 3—[(1-пиридин-З-илциклогексилметил)амид] 455,17 1/ 17 *
42 ΟΑ Α А 1-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил]-Ν-[(1-пиридин-Зилциклогексил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид 428,28 1,04 *
сн3 оч ХА
43 ό 7 Ан и А 4-метил-Н-[(1-пиридин-3-илциклогексил)метил 1-1пир имидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 426,24 1, 12
44 снэ ό Ан О сн3 -й Ν-^ 4-метил-К-(4-метил-2-пиридин-3-илпентил)-1- пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 414,23 1,14 *,
СН3 η
45 0\- и г Ан V ф Ск ен3 Ν-{ [1-(4-метоксифенил)циклогексил]метил}-4-метил-1пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 455,26 1,35 *,
46 сн3 2\ А у—Ν ш А и а Ν-[2-(4-хлорфенил)-4-метилпентил]-4-метил-1пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 447,32 1,37 *,
сн3 О γ—N
47 АА 0 А ''Ν Αν и ¥ С1 Ν-{[1-(4-хлорфенил)циклогексил]метил)-4-метил-1пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 459,32 1,40 *,
/а
ά
48 л ° г А О 4-χηορ-Ν-[2-(4-хлорфенил)-2-морфолин-4-илэтил]-1пиримидин-2-ил-ΙΗ-индол-З-карбоксамид 496,14 1,14 *,
А и
- 32 020332
49 о-> О ΐ ^-Ν ,Ο ΕχΙχΡ α л V Ν- [2- (4-хлорфенил)-2-морфолин~4-илэтил]-1-пиримидин- 2-ил-4-(трифторметил)-1Н-индол-3-карбоксамид 530,16 1, 18 *,
50 О г ΖΟ ΕψΕ ύα μ Ν-[2-(4-хлорфенил)-2-пиперидин-1-илэтил]-1пиримидин-2-ил-4-(трифторметил)-1Н-индол-3карбоксамид 528,20 1, 15
51 С1 г^т \ 'Η ,Ν—СН, н3с Ν-(адамантан-1-илметил)-4-хлор-1-[2- (диметиламино)этил]-1Н-индол-3-карбоксамид 414,23 1,21 *,
52 '1 СН, Ν- (адамантан-1-илметил)-4-хлор-1-[3- (диметиламино)пропил]-1Н-индол-3-карбоксамид 428,24 1,22 *,
ό.
53 α Ш.·. СН, 4-хлор-Ы-[2-(4-хлорфенил)~4-метилпентил]-1-[3- (диметиламино)пропил]-1Н-индол-3-карбоксамид 474,20 1,24
54 сиз Ο /^^^з α μ-\ 'н ν ,0¾ Ν \ СН3 4-хлор-1-[3-(диметиламино)пропил]-Ν-(4-метил-2- пиридин-3-илпентил)-1Н-индол-3-карбоксамид 441,24 1,02
55 сн5 ° μ4^4·^. άί /Ν-ΟΗ, Н,С ’ С1 Л 4-хлор-1-[2-(диметиламино)этил]-Ν-(4-метил-2пиридин-3-илпентил)-1Н-индол-3-карбоксамид 427,23 1,02 *,
56 57 ζκ. О ДА*, а \ ζΝ-0Η, Н3С μ м а 4-хлор-Ν-[2-(4-хлорфенил)-4-метилпентил]-1-[2(диметиламино)этил]-1Н-индол-3-карбоксамид Ν-[2-(4-хлорфенил)-2-пиперидин-1-илэтил]-4-фтор-1пиримидин-2-ил-ΙΗ-индол-З-карбоксамид 460.19 478.19 1,24 1, 15
58 μ μ О л и а Ν- [2-(4-хлорфенил)-2-пиперидин-1-илэтил]-4-метил-1пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 474,21 1,16 *,
- 33 020332
59 τί υ α Ν- [2- (4-хлорфенил)-2-морфолин-4-илэтил]-4-фтор-1- пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 480,15 1, 14 *,
60 и °-^ 4-φτορ-Ν-[2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-пиперидин-1илэтил]-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 475,21 1, 10
61 Г1 ν О ΐ ь и Ν- [2- (6-метоксипиридин-З-ил)-2-пиперидин-1-илэтил]- 4-метил-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамил 471,25 1, 13 *,
62 О Ν-(адамантан-1-илметил)-4-метил-1-пиримидин-2-ил-1Н- индол-3-карбоксамид 401,29 1, 43 *,
63 4-χηορ-Ν-[2-(4-хлорфенил)-2-пиперазин-1-илэтил]-1- пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 495,19 1,23 *,
64 9 4'·° 0 4-хлор-Ц-(2~морфолин-4-ил-2-фенилэтил)-1-пиримидин- 2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 462,21 1,18 *,
65 г^со 'ь 4-хлор-Ц-[2-(4-хлорфенил)-2-пиперидин-1-илэтил]-1- лиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 494,19 1,22
66 67 / ι>νο δ лг° Ь 4-хлор-Ν-{2-пиперидин-1-ил-2-[4- (трифторметил)фенил]этил)-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол- 3- карбоксамид 4- хлор-Ы-[2-(4-хлор-З-фторфенил)-2-пиперидин-1- илэтил]-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 528,21 512,17 1,23 1,23
68 О-СИз ОАО х ъ 4-хлор-Ы-[2-(6-метоксипиридин-З-ил)-2-пиперидин-1- илэтил]-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 491,21 1, 18 *,
- 34 020332
69 А ΛΑ θ Ъ 4-хлор-Ы-[2-(3,4-дифторфенил)-2-пиперидин-1-илэтил]- 1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 496,21 1,21 *,
70 сн3 'СН, З-хлор-1-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил]-Ν-(4метил-2-пиридин-3-илпентил)-1Н-индол-2-карбоксамид 450,20 1,04 *,
71 Сь а ? о ω о 4-χπορ-Ν-[(1-пиридин-3-илциклогексил)метил]-1пиримидин-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбоксамид 447,19 1,03 *,
72 А-, о Н3С ? ' νΖ д ν Л N 4-хлор-Ы-(4-метил-2-пиридин-3-илпентил)-1-пиримидин- 2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксамид 435, 19 1,04 *,
73 0 ь 2-адамантан-1-ил-Ы-(4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н- индол-3-ил)ацетамид 421,28 1,54 *,
74 А Ак \ 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (адамантан-1-илметил)амид 421,16 1/41
75 у а у-м 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (2-адамантан-1-илэтил)амид 435,17 1,45 *,
76 --А хиральный о 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты ( (В)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2- илметил)амид 409,17 1,41 *,
77 1' / СН, о. гАу α -Χ^ν сн, να^ 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (4-метил-2-р-толилпентил)амид 447,17 1,42 *,
- 35 020332
78 α Г? 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты [2-(4-хлорфенил)-4-метилпентил]амид 467,10 1,42
„ г Ст СН,
ά 7 Ν Ο
СШ ο
0, /
α у-Ν 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой
79 ΙίΊ 4 479,11 1,46
Μ- кислоты [1-(4-хлорфенил)циклогексилметил]амид
к
Ό
α 0, / Λ—Ν 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-ΙΗ-индол-З-карбоновой
80 Ά кислоты [1-(4- 513,13 1,43 *,
Μ к трифторметилфенил)циклогексилметил]амид
V
α- Ό> о
0?~ / ш1 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-ΙΗ-индол-З-карбоновой
Α—Ν
81 ό Ζ Ун кислоты [4 -(4-хлорфенил)тетрагидропиран-4 - илметил]амид 481,09 1,34 *'
и
0 -η ГЧ
γί <7 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой
82 Г? 475,16 1,42 *,
[I кислоты [1-(4-метоксифенил)циклогексилметил]амид
-Ν
Ο
V
р>/ О
/ СН,
π Γ 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-ΙΗ-индол-З-карбоновой
83 α Υ-Ν ЧСН, 501,13 1,41 *,
кислоты [4-метил-2-(4-трифторметилфенил)пентил]амид
ΙΐΊ У
к/
К
и ύ
Ч г X снэ 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой
84 453,10 1,40 *,
Α А кислоты [2-(4-хлорфенил)пентил]амид
О
и о
АЛ
α ° г Ά сн3 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой
85 434,14 1,20
ίί χ г> кислоты (4-метил-2-пиридин-3-илпентил)амид
Υ X
V
о. /
86 α Г? г ) 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-ΙΗ-индол-З-карбоновой 451,08 1,41
0 V кислоты [1-(4-хлорфенил)циклобутилметил]амид
О
А Ϊ 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-ΙΗ-индол-З-карбоновой
87 Α > кислоты (2-адамантан-1-ил-2-гидроксиэтил)амид 451,15 1,37 *'
А
V
- 36 020332
88 α и 4-хлор~1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (3-метилбутил)амид 343, 13 1,31
89 Λ % 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (2-фенилпентил)амид 419, 14 1, 37 *,
90 X 4—хлор—1-пиримидин-2—ил—1Н—индол—3—карбоновой кислоты (4-метил-2-фенилпентил)амид 433,16 1, 39 *,
91 ί! 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (З-циклопентил-2-фенилпропил)амид 459,17 1, 44 ·,
92 ,α ъ 4-хлор-1 -ггиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (2-циклогексил-2-фенилэтил)амид 459,15 1,44
93 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (2,3-дифенилпропил)амид 467,14 1,37 *,
94 95 96 97 98 χ Μ ъ У θα ο 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (3-фенилбутил)амид 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (4-фенилбутил)амид 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты [2-(4-бромфенил)этил]амид 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (3,3,5-триметилциклогексил)амид 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-ΙΗ-индол-З-карбоновой кислоты адамантан-2-иламид 405,13 405,13 456,99 397,20 256, 06 1, 34 1,35 1,34 1,39 1,65 *,
99 ХЮ X 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты циклогептилметиламид 383,16 1,38
- 37 020332
- 38 020332
Ν- [2- (4-хлорфенил)-2-пиперидин-1-илэтил]-4-метил-1Ν- 2- (4-хлорфенил)-2-пиперидин-1-илэтил]-1-(3-Ν-(4-метил-2-морфолин-4-илпентил)-1ΊΉ-индол-3-карбоксамид
Ν-[2-(4-хлорфенил)-2-морфолин-4-илэтил]-4-метил-1пиразин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид
4-хлор-Ы-{2-пиперидин-1-ил-2-[6(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}-1-пиримидин-21Н-индол-3-карбоксамид пиразин-2-1Н-индол-3-карбоксамид цианопиридин-2)-4-метил-1Н-индол-3-карбоксамид )-4-метил-м~(2-морфолин-4-ил1-(З-цианопиридин-2этил)-1Н-индол-3-карбоксамид
Ν- [2- (4-хлорфенил)-2-морфолин-4-илэтил]-1-(3)-4-метил-1Н-индол-3цианопиридин-2арбоксамид ч-хлор-Ν-[2-(4-фторфе )-2-пиперидин-1-илэтил]-1пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид
120 = ν?° Т 'н ъ 4-хлор-Ы-[(1-гидроксициклогептил)метил]-1-пиримидин- 2-ил- 1Н—индол—3-карбоксамид 399, 22 1,31 *,
121 4-хлор-Ы-[2-(3,4-дифторфенил)-2-пиперидин-1-илэтил]- 1-пиримидин-2-ил-ΙΗ-индол-3-карбоксамид 496,22 1,21 *,
122 лг° о 4-хлор-Н-[2-(2,4-дифторфенил)-2-пиперидин-1-илэтил]- 1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид 496, 21 1,20 *,
- 39 020332
123 0 . Ш А Л7 Л и 4-хлор-Ц-[2-(4-хлорфенил)-2-морфолин-4-илэтил]-1- пиримидин-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридине-3карбоксамид 497,17 1,11 *,
124 о . ίφ Ν— и 4-χπορ-Ν-[2-(4-хлорфенил)~2-пиперидин-1-илэтил]-1пиримидин-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридине-3карбоксамид 377,17 1,19 *,
125 д и 4-χπορ-Ν-{[4-(4-хлорфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4- ил]метил)-1-пиримидин-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин- 3-карбоксамид 482,16 1,26 *,
126 Ал д' 4-χπορ-Ν-[(1-гидроксициклогептил)метил]-1-пиримидин- 2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридине-3-карбоксамид 400,21 1,22 *,
127 νΆΑ η и 4-χπορ-Ν-[(1-гидроксициклогексил)метил]-1-пиримидин- 2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридине-3-карбоксамид 386,19 1,18 *,
128 Л ό 4-χπορ-Ν-[2-(3, 4-дифторфенил)-2-пиперидин-1-илэтил]- 1-пиримидин-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]лиридине-3карбоксамид 497,22 1,12 *,
129 β Οό ό 4-хлор-Ы-(2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)-1-пиримидин- 2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридине-3-карбоксамид 463,21 1,06 *,
130 оз о, о 4-χπορ-Ν-{[1-(4-метилпиперазин-1- ил)циклогексил]метил}-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3- карбоксамид 467,25 1,44 *
Пример 7.
Исследование мобилизации кальция Р2Х7
Данный пример иллюстрирует типичные исследования мобилизации кальция с целью использования этих исследований в оценке испытуемых соединений относительно их агонистической и антагонистической активности.
А. Высокопроизводительный анализ рецепторов Р2Х7
Клетки 8Η-8Υ5Υ, АТСС номер СКЬ-2266 (Атепсаи Туре Си11иге Со11ес1юп, Мапаккак, УА) культивировали в среде ОМЕМ/обогащенной среде, снабженной 10% ФБС и 10 мМ НЕРЕ8 Ппуйпдеп Согр., Саг1кЬкб, СА), в 5% СО2 и при 37°С. За день до эксперимента клетки высевали в планшет при плотности 100000 клеток/лунку в ТС-обработанный 96-луночный черный планшет с прозрачным дном (Ь1аск/с1еаг) (Согшид® Сок1аг®, 81§та-А1бпсй Со., 81. Ъошк, МО). В начале эксперимента культуральную среду удаляли, и клетки инкубировали с 50 мкл 2,3 мкМ красителя Р1ио-4 АМ Ппуйгодеп Согр.) в растворе для анализа (5 мМ КС1, 9,6 мМ ЫаН2РО4-Н2О, 25 мМ НЕРЕ8, 280 мМ сахарозы, 5 мМ глюкозы и 0,5 мМ СаС12; рН доводили до 7,4 ЫаОН) в течение 1 ч при 37°С. После 1 ч инкубации с красителем лунки промывали один раз 50 мкл раствора для анализа и затем инкубировали в течение 1 ч при кт со 100 мкл раствора для анализа, содержащего испытуемое соединение. Конечная концентрация испытуемого соединения обычно колебалась от 1 до 2500 нМ; относительно клеток с положительным контролем испытуемое соединение не добавляли. После 1 ч инкубации планшеты переносили к прибору РЫРВТЕТКА (Мо1еси1аг Оеу1сек, 8иииууа1е, СА) для анализа мобилизации кальция.
Для определения антагонистической активности 50 мкл агониста Р2Х7 (2'(3')-О-(4бензоилбензоил)аденозин 5'-трифосфата (В/.АТР; 81§та-А1бпсй) в растворе для анализа переносили в планшет, используя прибор ЕЫРК, так что конечная концентрация агониста составляла 80 мкМ (прибли
- 40 020332 зительно ЕС50). В клетках с отрицательным контролем 50 мкл раствора для анализа без агониста добавляли на этой стадии. Затем измеряли максимум флуоресцентного сигнала в течение 2-минутного периода.
Данные анализировали следующим образом. Во-первых, средний максимальный ответ относительной единицы флуоресценции (КЕИ) в лунках с отрицательным контролем (без агониста) вычитали из максимального ответа, определенного для каждых других экспериментальных лунок. Во-вторых, средний максимальный ответ КЕИ рассчитывали для лунок с положительным контролем (лунки с агонистом). Затем, процент ингибирования для каждого испытуемого соединения рассчитывали с помощью уравнения
Процент ингибирования = 100-100х(максимальный сигнал в испытуемых клетках/максимальный сигнал в контрольных клетках)
Данные % ингибирования наносили на график как функцию концентрации испытуемого соединения, и 1С50 испытуемого соединения определяли, используя программу КАЬЕГОАСКАРН (8упег§у δοΓίтеаге, Кеайтд, РА), как наилучшее соответствие данных уравнению
У=ГП1* (1/ (1+тг/то) “3)) где у означает процент ингибирования, т0 означает концентрацию агониста, т1 означает максимум КЕИ, т2 соответствует 1С50 испытуемого соединения (концентрация, требуемая для достижения 50% снижения относительно ответа, наблюдаемого в присутствии агониста и без антагониста), и т3 означает коэффициент Хилла. Альтернативно, 1С50 испытуемого соединения определяли с использованием метода линейной регрессии, где х означает 1п(концентрация испытуемого соединения), и у означает 1п(процент ингибирования/(100-процент ингибирования). Данные, где величина процента ингибирования выше 90% или меньше 15%, отбрасываются и не используются в регрессии. Величина 1С50, рассчитанная таким способом, означает е(-отрезок прямой/наклон). Для антагонистов рецептора Р2Х7 рассчитанная величина 1С50 предпочтительно составляет ниже 20 мкм/л, более предпочтительно ниже 10 мкм/л, даже более предпочтительно ниже 5 мкм/л и наиболее предпочтительно ниже 1 мкм/л.
Подобные анализы осуществляли в отсутствие добавленного агониста для определения агонистической активности испытуемых соединений. В таких анализах способность испытуемого соединения действовать в качестве агониста рецептора Р2Х7 определяли путем измерения флуоресцентного ответа, вызванного испытуемым соединением, как функция концентрации соединения. Антагонисты рецептора Р2Х7, которые не проявляли определяемой агонистической активности, не вызывали определяемую флуоресцентную реакцию при концентрации 2500 нМ.
В. Электрофизиологический анализ рецепторов Р2Х7
Клетки 8Η-8Υ5Υ культивировали в среде ЭМЕМ/обогащенной среде, снабженной 10% ФБС и 10 мМ НЕРЕ8 (1пуЦпдеп Согр., СаНзЬзй, СА), в 5% СО2 и при 37°С и распределяли на 12-мм круглых покрытых поли-Э-лизином (РЭЬ) покровных стеклах (ΒΌ Во18с1еп8ез, 8ап 1озе, СА) в 35-мм чашке с плотностью 130К клеток/чашку за день до эксперимента. Регистрации фиксации напряжения целых клеток делали с усилителем Ахора1сН-200В (Ахоп 1п81гитеп18, Еоз1ег Сйу, СА). Записывающие электроды вытягивали из боросиликатных пипеток (Аог1й Ргезккп 1пз1гитеп18, 8агазо1а, ЕЬ) на горизонтальном приспособлении для вытягивания (8ийег 1п81гитеп1 Мойе1 Р-87), и сопротивления колебались от 2 до 3 МОм при заполнении внутренним раствором. Все протоколы напряжения вели, используя программу рС1атр 8 (Ахоп Иъйшпепй). Данные считывали при 1 или 5 кГц и записывали на РС для дальнейшего анализа. Данные анализировали, используя программное обеспечение С1атрГй (Ахоп 1пз1гитеп18), Ехсе1 (Мкго8οΓί, Вейтопй, АА) и Опдш (МкгоСа1, ЬЬС; №г111атр1оп, МА). Записи потенциала целой клетки проводили при кт. Внутренний раствор содержал (в мМ): 100 КЕ, 40 КС1, 5 ЫаС1, 10 ЕСТА и 10 НЕРЕ8 (рН 7,4 доведен КОН). Внутренний раствор содержал 70 мМ №1С1, 0,3 мм СаС12, 5 мМ КС1, 20 мМ НЕРЕ8, 10 мМ глюкозы и 134 мМ сахарозы (рН 7,4 доведен ЫаОН). Все химические реагенты получены от компании 81дта, если не указано иное.
Рецептор Р2Х7 активировали 200 мкМ агониста Р2Х7, ΒζΑΤΡ. При исходном потенциале -80 мВ активируемый входящий ток регистрировали в присутствии и отсутствие испытуемого соединения. Затем, процент ингибирования для каждого испытуемого соединения рассчитывали, используя следующее уравнение:
% Ингибирования=100-100х(амплитуда тока в присутствии соединения/амплитуда тока в контроле).
Для определения 1С50 испытуемого соединения для рецептора Р2Х7 электрофизиологически несколько концентраций соединения испытывали, и их нигибиторное действие на токи Р2Х7 рассчитывали, как описано выше. Данная кривая доза-ответ наилучшим образом подобрана с использованием исходной программы (Мкгоса!, МА) со следующим уравнением:
где С является концентрацией антагониста, N означает коэффициент Хилла, и 1С50 представляет собой величину 1С50 соединения против рецепторов Р2Х7.
- 41 020332
Пример 8.
Каррагинан-индуцированная механическая гипералгезия (экспериментальная гипералгезия лап). Анализ для определения облегчения боли
Данный пример иллюстрирует типичный способ оценки степени обезболивания, достигаемой испытуемым соединением.
Взрослых крыс самцов Бргадие Оа\\!еу (200-300 г; полученные из Η;·ιιΊ;·ιη Бргадие Оа\\'1су. 1пс., Ιηάίапаро118, ΙΝ) содержали в помещении в условиях 12-часового цикла свет/темнота с допуском к пище и воде ай 11Ь11ит. Для анализа, всех животных приспосабливали к привыканию один раз, снимали фоновые характеристики два раза и испытывали один раз, причем каждую процедуру выполняли в отдельный день. В каждый день процедуры животные адаптировались по меньшей мере в течение 1 ч в помещении для испытаний до начала процедуры. Для приспособления к привыканию каждое животное осторожно зажимали с любой задней лапой последовательно вытягиваемой у животного, как требуется для испытания. Данную процедуру осуществляли, чередуя задние лапы, и повторяли три раза для каждой задней лапы. Затем, у животных снимали первые фоновые характеристики, вторые фоновые характеристики и подвергали испытанию в последующие дни. Для каждой фоновой характеристики животное зажимали, как в разделе привыкание, и лапу подвергали испытанию, используя аппаратуру для тестирования давления на лапу (И1дйа1 Капйа11 Зе1Шо, 11ТС 1пс., \Уоой1апй Ηί11§, СА). У животных снимали фоновые характеристики и испытывали в группах из десяти животных, причем тестирование каждого животного проводили один раз на левой и правой задней лапе с последующим тестированием следующего в ряду животного. Данную процедуру повторяли три раза для общих трех измерений на каждой задней лапе. Если любая индивидуальная запись показаний существенно отличалась (изменялась на величину более чем приблизительно 100 г) от других двух для данной задней лапы, заднюю лапу тестировали 4-й раз, и среднее значение из трех самых сопоставимых счетов использовали. В день испытания всех животных подвергали инъекциям в подподошвенную область по 0,1 мл 0,5-1,5% каррагинана (растворенного в физиологическом растворе) за 3 ч до испытания. Испытуемые соединения или носитель могли быть введены разными способами при разных временных точках до испытания, но для любого отдельного анализа, способы и временные точки были одинаковыми для животных в каждой обрабатываемой группе, подвергающейся введению испытуемого соединения (различные дозировки испытуемого соединения могли быть введены каждой такой группе), и для животных в каждой обрабатываемой группе, подвергающейся введению носителя в качестве контроля. Если соединение вводилось перорально, животных лишали пищи вечером до испытания. Как и с фоновыми характеристиками, каждую лапу подвергали испытанию три раза, и результаты записывали для расчетов.
Величины гиперчувствительности или ноцицепции рассчитывали для каждой обрабатываемой группы как среднее значение показаний давления, выраженного как сила в граммах, на левую стопу на день испытания (левая стопа только или показание ЬЕО). Статистический уровень значимости между обрабатываемыми группами определяли анализом ΑΝΟνΑ на основе показаний ЬЕО, выполненным с наименьшей значимой разностью (Ь8И) по полученным результатам испытания. Величина р<0,05 рассматривается как статистически значимая разница.
Согласно сообщению соединения ослабляют боль у животных данной модели, если они приводят к статистически значимому снижению величин гиперчувствительности или ноцицепции по сравнению с контролями носителями, определенному, как описано выше, при введении соединений (0,01-50 мг/кг, перорально, парентерально или местно) сразу до испытания в виде однократного болюса, или в течение нескольких дней: один, или два, или три раза ежедневно до испытания.
Специалисты в данной области должны признать, что многочисленные изменения и модификации могут быть применены к предпочтительным вариантам осуществления изобретения и что такие изменения и модификации могут быть совершены без отклонения от сущности изобретения. Предполагается, что прилагаемая формула изобретения покрывает все такие эквивалентные вариации, которые входят в истинный объем данного изобретения.

Claims (12)

1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 1а или 1Ь где и является СН или Ν;
является -С(=О)ПК4- или - ЛК4С(=О);
- 42 020332
Кд означает водород;
X отсутствует или означает С1-С6алкилен, который необязательно замещен от 1 до 4 заместителями, выбранными из Кв, Кс, Кд и КЕ;
Кв, Кс, Кд и КЕ, каждая группа независимо, означают гидрокси, С1-С8алкил, (С3-С8циклоалкил)С0С4алкил, (4-7-членный гетероциклоалкил)С0-С4алкил и фенилС0-С2алкил; или любые две группы из Кв, Кс, Кд и КЕ, взятые вместе с атомом или атомами углерода, посредством которого они связаны, образуют 3-7-членный циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил;
Υ означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, морфолинил, циклогептил, циклооктил, адамантил, миртанил, фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен гидрокси, галогеном, С1-С6алкилом или С1-С6алкокси;
Ζ1, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 независимо означают СК1 или Ν;
каждая группа К1 независимо означает водород, галоген, циано или аминокарбонил и
КА является группой формулы -Ь-Л-М, где
Ь отсутствует;
А отсутствует и
М означает 5- или 6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, необязательно замещенный С1-С6алкилом, -СООН, СООС1-С6алкилом, СN или галогеном;
и гетероциклоалкил означает 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома в кольце, независимо выбранные из С, О, N и 8.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 формулы 1а.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 формулы 1Ь.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где гетероарил в М содержит по меньшей мере один атом азота в кольце.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где гетероарил в М содержит по меньшей мере два атома азота в кольце.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, где гетероарил в М означает пиримидинил.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где X означает С1-С2алкилен, замещенный С1-С4алкилом.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где группа X замещена по меньшей мере 2 заместителями, выбранными из Кв, Кс, Кд и КЕ, где любые две группы из Кв, Кс, Кд и КЕ, взятые вместе с атомом или атомами углерода, посредством которого они соединены, образуют 3-7членный циклоалкил.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где группа X замещена по меньшей мере 2 заместителями, выбранными из Кв, Кс, Кд и КЕ, где любые две группы из Кв, Кс, Кд и КЕ, взятые вместе с атомом или атомами углерода, посредством которого они соединены, образуют 5-6членный циклоалкил.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, где Υ означает адамантил, фенил, пиридил или морфолинил, каждый необязательно замещен гидрокси, галогеном, С1-С6алкилом или С1-С6алкокси.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединением является ^(адамантан-1 -илметил)-1 -пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид; №{4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]пентил}-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид; №[2-(4-хлорфенил)пентил] -1 -пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид;
N-[(1 -пиридин-3 -илциклогексил)метил] -1 -пиримидин-2 -ил-1Н-индол-3 -карбоксамид;
1 -пиримидин-2-ил-№({ 1-[4-(трифторметил)фенил]циклогексил}метил)-1Н-индол-3 -карбоксамид;
№{[1-(4-хлорфенил)циклогексил]метил}-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид;
N-{[1 -(4-метоксифенил)циклогексил]метил}-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид;
N-[(1 -морфолин-4-илциклогексил)метил]-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид; №[4-метил-2-(4-метилфенил)пентил]-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид; №(4-метил-2-пиридин-3 -илпентил)-1 -пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид; №(4-метил-2-фенилпентил)-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид;
N-{[1 -(6-метилпиридин-3 -ил)циклогексил]метил}-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид;
№{[1-(4-фторфенил)циклогексил]метил}-1-пиримидин-2-ил-1-Н-индол-3-карбоксамид;
1 -(5-фторпиримидин-2-ил)-№[( 1 -пиридин-3 -илциклогексил)метил]-1Н-индол-3 -карбоксамид;
1-(3 -этилпиразин-2-ил) -N-[(1 -пиридин-3 -илциклогексил)метил] -1Н-индол-3 -карбоксамид; 4-хлорШ-|( 1 -пиридин-3 -илциклогексил)метил] -1 -пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид; №{[1-(4-метоксифенил)циклопентил]метил}-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид; N-{[1 -(4-метилфенил)циклогексил]метил}-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид; N-{[1 -(4-хлор-3 -фторфенил)циклогексил]метил}-1 -пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид; №[2-(4-хлорфенил)-2-пиперидин-1-илэтил] -1 -пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид; метил 2-(3-{[(1 -пиридин-3 -илциклогексил)метил] карбамоил}-1Н-индол-1 -ил)никотинат;
- 43 020332
Ν-[(1 -пиридин-3 -илциклогексил)метил]-1-пиримидин-2-ил-4-(трифторметил)-1Н-индол-3 карбоксамид;
4-бром-Ы-[( 1 -пиридин-3 -илциклогексил)метил]-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид;
4-циано-Ы-[( 1 -пиридин-3 -илциклогексил)метил]-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид;
Ν-{[1 -(4-метоксифенил)циклогексил] метил} -1 -пиримидин-2-ил-4 -(трифторметил) -1Н-индол-3 карбоксамид;
Ν-{[1 -(4-фторфенил)циклогексил] метил} -1 -пиримидин-2-ил-4 -(трифторметил) -1Н-индол-3 карбоксамид;
Ν-{[1 -(6-метилпиридин-3 -ил)циклогексил]метил}-1-пиримидин-2-ил-4-(трифторметил)-1Н-индол3-карбоксамид;
7 -хлор-Ы-[( 1 -пиридин-3 -илциклогексил)метил] -1 -пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид;
4-фтор-Ы-(4-метил-2-пиридин-3-илпентил)-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид;
N-[2-(4-хлорфенил)-4-метилпентил]-4-фтор-1-пиримидин-2-ил-1Η-индол-3-карбоксамид;
4-фтор-М-[4-метил-2-(4-метилфенил)пентил]-1-пиримидин-2-ил-Ш-индол-3-карбоксамид;
4-фтор-Ы-{4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]пентил}-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3карбоксамид;
Ν-{[1 -(4-хлор-3 -фторфенил)циклогексил]метил}-4-фтор-1-пиримидин-2-ил-Ш-индол-3 карбоксамид;
4-фтор-Ы-[( 1 -пиридин-3 -илциклогексил)метил]-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид;
4-фтор-Ы-{ [ 1 -(4-метилфенил)циклогексил]метил}-1 -пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид; 4-фтор-Ы-{[1-(4-метоксифенил)циклогексил]метил}-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид; 4-фтор-Ы-{[1-(4-фторфенил)циклогексил]метил}-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид; N-{[1-(4-хлорфенил)циклогексил]метил}-4-фтор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид;
1-пиримидин-2-ил-Ш-индол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-амид 3-[(1-пиридин-3илциклогексилметил)амид];
1-[(1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)метил] -Ν-[(1 -пиридин-3 -илциклогексил)метил]-1Н-индол-2карбоксамид;
4-метил-Ы-[( 1 -пиридин-3 -илциклогексил)метил]-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид;
4-метил-Ы-(4-метил-2-пиридин-3 -илпентил)-1 -пиримидин-2-ил-Ш-индол-3 -карбоксамид; N-{[1-(4-метоксифенил)циклогексил]метил}-4-метил-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид;
N-[2-(4-хлорфенил)-4-метилпентил]-4-метил-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид;
Ν-{[1 -(4-хлорфенил)циклогексил]метил}-4-метил-1-пиримидин-2-ил-Ш-индол-3 -карбоксамид; 4-хлор-Ы-[2-(4-хлорфенил)-2-морфолин-4-илэтил]-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид;
N-[2-(4-хлорфенил)-2-морфолин-4-илэтил]-1-пиримидин-2-ил-4-(трифторметил)-1Н-индол-3карбоксамид;
N-[2-(4-хлорметил)-2-пиперидин-1 -илэтил]-1-пиримидин-2-ил-4-(трифторметил)-1Н-индол-3 карбоксамид;
N-[2-(4-хлорфенил)-2-пиперидин-1-илэтил]-4-фтор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид; N-[2-(4-хлорфенил)-2-пиперидин-1-илэтил]-4-метил-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид;
N-[2-(4-хлорфенил)-2-морфолин-4-илэтил]-4-фтор-1-пиримидин-2-ил-1Η-индол-3-карбоксамид;
4-фтор-Ы-[2-(6-метоксипиридин-3 -ил)-2-пиперидин-1 -илэтил] -1 -пиримидин-2-ил-Ш-индол-3 карбоксамид;
N-[2-(6-метоксипиридин-3 -ил)-2-пиперидин-1-илэтил] -4-метил-1 -пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 карбоксамид;
N-(адамантан-1-илметил)-4-метил-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид; 4-хлор-Ы-[2-(4-хлорфенил)-2-пиперазин-1-илэтил]-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид;
4-хлор-Ы-(2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид;
4-хлор-М-[2-(4-хлорфенил)-2-пиперидин-1-илэтил]-1-пиримидин-2-ил-Ш-индол-3-карбоксамид;
4-хлор-Ы-{2-пиперидин-1-ил-2-[4-(трифторметил)фенил]этил}-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3карбоксамид;
4-хлор-Ы-[2-(4-хлор-3 -фторфенил)-2-пиперидин-1 -илэтил] -1 -пиримидин-2-ил-Ш-индол-3 карбоксамид;
4-хлор-Ы-[2-(6-метоксипиридин-3 -ил)-2-пиперидин-1 -илэтил] -1 -пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 карбоксамид;
4-хлор-Ы-[2-(3,4-дифторфенил)-2-пиперидин-1 -илэтил] -1 -пиримидин-2-ил-Ш-индол-3 карбоксамид;
3- хлор-1-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил]-Ы-(4-метил-2-пиридин-3-илпентил)-1Н-индол-2карбоксамид;
4- хлор-Ы-[( 1 -пиридин-3 -илциклогексил)метил] -1 -пиримидин-2-ил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 карбоксамид;
4-хлор-Ы-(4-метил-2-пиридин-3 -илпентил)-1 -пиримидин-2-ил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 карбоксамид;
- 44 020332
2 -адамантан- 1-ил-Ы-(4 -хлор -1 -пиримидин-2 -ил- 1Н-индол-3 -ил)ацетамид; 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (адамантан-1-илметил)амид; 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты (2-адамантан-1-илэтил)амид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты ((К)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2илметил)амид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (4-метил-2-р-толилпентил)амид; 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты [2-(4-хлорфенил)-4-метилпентил]амид; 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоновой амид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоновой силметил] амид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоновой илметил]амид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоновой метил]амид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты [4-метил-2-(4-трифторметилфенил)пентил]амид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты [2-(4-хлорфенил)пентил]амид; 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (4-метил-2-пиридин-3-илпентил)амид; 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоновой амид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты кислоты кислоты кислоты [ 1 -(4-хлорфенил)циклогексилметил] [ 1 -(4-трифторметилфенил)циклогек[4-(4-хлорфенил)тетрагидропиран-4[1-(4-метоксифенил)циклогексилкислоты кислоты [ 1 -(4-хлорфенил)циклобутилметил] (2-адамантан-1 -ил-2-гидроксиэтил) амид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты (3 -метилбутил)амид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты (2-фенилпентил)амид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (4-метил-2-фенилпентил)амид; 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты (3 -циклопентил-2-фенилпропил)амид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты (2-циклогексил-2-фенилэтил)амид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты (2,3-дифенилпропил)амид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты (3 -фенилбутил)амид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты (4-фенилбутил)амид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты [2-(4-бромфенил)этил]амид; 4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты (3,3,5-триметилциклогексил)амид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты адамантан-2-иламид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты циклогептилметиламид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты [2-(2-бромфенил)этил]амид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты ((1 §,2К)-2-гидроксициклогексилметил)амид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты (1 -гидроксициклогексилметил)амид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты (1 -гидроксициклопентилметил)амид;
4-хлор-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты (4-гидрокситетрагидротиопиран-4илметил)амид;
Ы-[2-(4-фторфенил)-2-пиперидин-1 -илэтил] -4-метил-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид;
Ν-[2-(3,4-дифторфенил)-2-пиперидин-1 -илэтил] -4-метил-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 карбоксамид;
4-метил-№(2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)-1 -пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид; №[2-(4-хлорфенил)-2-морфолин-4-илэтил]-4-метил-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид; 3-хлор-№[2-(4-хлорфенил)-2-пиперидин-1-илэтил]-1-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил]-1Ниндол-2-карбоксамид;
№{[4-(4-хлорфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]метил}-4-метил-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3карбоксамид;
3- хлор-№{[4-(4-хлорфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]метил}-1-[(1-метил-1Н-имидазол-2ил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид;
№[2-(4-хлорфенил)-2-пиперидин-1-илэтил] -4-метил-1 -пиразин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид; №[2-(4-хлорфенил)-2-морфолин-4-илэтил]-4-метил-1-пиразин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид; №[2-(4-хлорфенил)-2-пиперидин-1-илэтил] -1 -(3 -цианопиридин-2-ил)-4-метил-1Н-индол-3 карбоксамид;
1-(3-цианопиридин-2-ил)-4-метил-№(2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)-1Н-индол-3-карбоксамид; №[2-(4-хлорфенил)-2-морфолин-4-илэтил]-1-(3-цианопиридин-2-ил)-4-метил-1Н-индол-3карбоксамид;
4- метил-№(4-метил-2-морфолин-4-илпентил)-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3-карбоксамид;
4-хлор-№{2-пиперидин-1-ил-2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}-1-пиримидин-2-ил-1Н
- 45 020332 индол-3-карбоксамид;
4-хлор-№[2-(4-фторфенил)-2-пиперидин-1 -илэтил]-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид;
4-хлор-№[( 1 -гидроксициклогептил)метил]-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 -карбоксамид;
4-хлор-№[2-(3,4-дифторфенил)-2-пиперидин-1 -илэтил] -1 -пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 карбоксамид;
4-хлор-№[2-(2,4-дифторфенил)-2-пиперидин-1 -илэтил] -1 -пиримидин-2-ил-1Н-индол-3 карбоксамид;
4-хлор-№[2-(4-хлорфенил)-2-морфолин-4-илэтил]-1-пиримидин-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбоксамид;
4-хлор-№[2-(4-хлорфенил)-2-пиперидин-1-илэтил]-1-пиримидин-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин3-карбоксамид;
4-хлорШ-{ [4-(4-хлорфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] метил}-1 -пиримидин-2-ил-1Н-пирроло [2,3Ь]пиридин-3-карбоксамид;
4-хлорШ-|( 1 -гидроксициклогептил)метил]-1-пиримидин-2-ил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 карбоксамид;
4-хлор-№[( 1 -гидроксициклогексил)метил]-1-пиримидин-2-ил-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 карбоксамид;
4-хлор-№[2-(3,4-дифторфенил)-2-пиперидин-1 -илэтил] -1 -пиримидин-2-ил-1Н-пирроло [2,3Ь]пиридин-3-карбоксамид;
4-хлор-№(2-морфолин-4-ил-2-фенилэтил)-1-пиримидин-2-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3карбоксамид или
4-хлор-№{[1-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексил]метил}-1-пиримидин-2-ил-1Н-индол-3карбоксамид.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому одному из пп.1-11 в комбинации с физиологически приемлемым носителем или наполнителем, для лечения у больного состояния, отвечающего на модуляцию рецептора Р2Х7.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200971085A 2007-08-10 2008-08-11 Аналоги гетероариламидов EA020332B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95525007P 2007-08-10 2007-08-10
PCT/US2008/072760 WO2009023623A1 (en) 2007-08-10 2008-08-11 Heteroaryl amide analogues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200971085A1 EA200971085A1 (ru) 2010-06-30
EA020332B1 true EA020332B1 (ru) 2014-10-30

Family

ID=40351102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200971085A EA020332B1 (ru) 2007-08-10 2008-08-11 Аналоги гетероариламидов

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP2185560A4 (ru)
JP (2) JP2010535816A (ru)
KR (1) KR20100066422A (ru)
CN (1) CN101778850A (ru)
AU (1) AU2008286946B2 (ru)
BR (1) BRPI0812594A2 (ru)
CA (1) CA2691512A1 (ru)
CO (1) CO6251319A2 (ru)
EA (1) EA020332B1 (ru)
IL (1) IL202550A0 (ru)
NZ (1) NZ582056A (ru)
SG (1) SG183699A1 (ru)
UA (1) UA99729C2 (ru)
WO (1) WO2009023623A1 (ru)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2243772T3 (pl) * 2009-04-14 2012-05-31 Affectis Pharmaceuticals Ag Nowi antagoniści p2x7r i ich zastosowanie
WO2012110190A1 (en) * 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
CN103635230B (zh) 2011-05-12 2017-10-31 普罗蒂斯特斯治疗公司 蛋白内稳态调节剂
WO2012163792A1 (en) * 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) * 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
AR087274A1 (es) 2011-07-22 2014-03-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de amidas heterociclicas como antagonistas de receptores p2x7
WO2013108227A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
AU2013356850B2 (en) 2012-12-12 2018-02-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Indole carboxamide derivatives as P2X7 receptor antagonists
CN104854087B (zh) * 2012-12-18 2017-03-22 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物
CN104918946B (zh) * 2013-01-22 2017-03-29 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物
CN104918617B (zh) 2013-01-22 2017-05-10 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物
PE20151332A1 (es) 2013-02-19 2015-09-20 Pfizer Compuestos de azabencimidazol
TWI599567B (zh) 2013-03-14 2017-09-21 健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
US10053463B2 (en) 2013-03-14 2018-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as P2X7 modulators
JP6294953B2 (ja) 2013-03-14 2018-03-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐ２ｘ７調節物質
JO3509B1 (ar) 2013-03-14 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
ES2644025T3 (es) * 2013-07-17 2017-11-27 Global Alliance For Tb Drug Development Compuestos de azaindol, síntesis de los mismos, y procedimientos de uso de los mismos
GB201317363D0 (en) 2013-10-01 2013-11-13 Eisai Ltd Novel compounds
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
JP6713982B2 (ja) 2014-07-24 2020-06-24 ファイザー・インク ピラゾロピリミジン化合物
KR102061952B1 (ko) 2014-08-06 2020-01-02 화이자 인코포레이티드 이미다조피리다진 화합물
JP6592510B2 (ja) 2014-09-12 2019-10-16 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐ２ｘ７調節因子
PL3201203T3 (pl) 2014-09-29 2021-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Krystaliczna postać 1-(1-metylo-1h-pirazol-4-ilo)-n-((1r,5s,7s)-9-metylo-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]nonan-7-ylo)-1h-indolo-3-karboksyamidu
EP3233841A1 (en) 2014-12-15 2017-10-25 Merck Patent GmbH Indole and azaindoles derivatives and their use in neurodegenerative diseases
JP6462493B2 (ja) 2015-05-29 2019-01-30 株式会社デンソー 進入判定装置、進入判定方法
CN108602775B (zh) 2016-01-14 2022-04-29 贝思以色列女会吏医学中心公司 肥大细胞调节剂及其用途
TW201819361A (zh) 2016-09-03 2018-06-01 印度商托仁特生技有限公司 新穎吲唑化合物
MA53721A (fr) 2018-09-28 2021-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Modulateurs de la monoacylglycérol lipase
TW202035409A (zh) 2018-09-28 2020-10-01 比利時商健生藥品公司 單醯基甘油脂肪酶調節劑
CN114555596A (zh) 2019-09-30 2022-05-27 詹森药业有限公司 放射性标记的mgl pet配体
BR112022019077A2 (pt) 2020-03-26 2022-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores da monoacilglicerol lipase
WO2022062991A1 (zh) * 2020-09-22 2022-03-31 苏州恩华生物医药科技有限公司 吲哚衍生物及其应用
WO2023198199A1 (zh) * 2022-04-15 2023-10-19 先声再明医药有限公司 膜缔合酪氨酸和苏氨酸激酶抑制剂

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6337344B1 (en) * 1997-12-24 2002-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indole derivatives as inhibitors or factor Xa
US6881844B2 (en) * 2002-10-03 2005-04-19 Hoffman-La Roche Inc. Indole-3-carboxamides as glucokinase activators
US7166637B2 (en) * 2002-11-15 2007-01-23 Elbion Ag Hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2557342A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2931323A1 (de) * 1979-08-02 1981-02-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue n-aminoalkylindol-derivate und ihre salze
DE3131527A1 (de) * 1981-08-08 1983-02-24 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5023265A (en) * 1990-06-01 1991-06-11 Schering Corporation Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides
TW229140B (ru) * 1992-06-05 1994-09-01 Shell Internat Res Schappej B V
US5424329A (en) * 1993-08-18 1995-06-13 Warner-Lambert Company Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
NZ514477A (en) * 1999-04-09 2003-04-29 Astrazeneca Ab Adamantane derivatives
ATE396978T1 (de) * 1999-10-07 2008-06-15 Amgen Inc Triazin-kinase-hemmer
AU2001234958A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases
WO2002012189A1 (fr) * 2000-08-09 2002-02-14 Mitsubishi Pharma Corporation Composes amide bicycliques condenses et utilisations medicales associees
JP4529119B2 (ja) * 2001-08-09 2010-08-25 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
EP1314733A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
US20060183753A1 (en) * 2002-12-20 2006-08-17 Bayer Healthcare Ag Use of substituted 2,5-diamidoindoles for the treatment of urological diseases
FR2857966A1 (fr) * 2003-07-24 2005-01-28 Aventis Pharma Sa Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
SE0302192D0 (sv) * 2003-08-08 2003-08-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7544803B2 (en) * 2004-01-23 2009-06-09 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
FR2874015B1 (fr) * 2004-08-05 2006-09-15 Sanofi Synthelabo Derives de n-(1h-indolyl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
TW200700387A (en) * 2005-03-21 2007-01-01 Akzo Nobel Nv 1-benzylindole-2-carboxamide derivatives
FR2888847B1 (fr) * 2005-07-22 2007-08-31 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteriaryl)-1-heteorarylalkyl-1h-indole-2- carboxamides, leur preparation et application en therapeutique
US20070213359A1 (en) * 2005-12-30 2007-09-13 Acadia Pharmaceuticals Inc. Bicyclic-nitrogen compounds as modulators of ghrelin receptor and uses thereof
CA2643983A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen, Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6337344B1 (en) * 1997-12-24 2002-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indole derivatives as inhibitors or factor Xa
US6881844B2 (en) * 2002-10-03 2005-04-19 Hoffman-La Roche Inc. Indole-3-carboxamides as glucokinase activators
US7166637B2 (en) * 2002-11-15 2007-01-23 Elbion Ag Hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Schaus, John M., et al., "Synthesis and Structure-Activity Relationships of Potent and Orally Active 5-HT4 Receptor Antagonists: Indazole and Benzimidazolone Derivatives, Journal of Medicinal Chemistry, 1998, vol. 41, pages 1943-1955 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2185560A4 (en) 2011-10-05
CN101778850A (zh) 2010-07-14
JP2015110566A (ja) 2015-06-18
JP2010535816A (ja) 2010-11-25
KR20100066422A (ko) 2010-06-17
BRPI0812594A2 (pt) 2015-06-23
EA200971085A1 (ru) 2010-06-30
NZ582056A (en) 2012-08-31
SG183699A1 (en) 2012-09-27
EP2185560A1 (en) 2010-05-19
AU2008286946B2 (en) 2013-11-21
UA99729C2 (en) 2012-09-25
IL202550A0 (en) 2010-06-30
AU2008286946A1 (en) 2009-02-19
WO2009023623A1 (en) 2009-02-19
CO6251319A2 (es) 2011-02-21
CA2691512A1 (en) 2009-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020332B1 (ru) Аналоги гетероариламидов
KR101593237B1 (ko) 5-원 헤테로시클릭 아미드 및 관련 화합물
US10960003B2 (en) Pyrazole pyrimidine derivative and uses thereof
KR101991327B1 (ko) 오피오이드 수용체 리간드와 그 용도 및 제조방법
TW202019900A (zh) Ptpn11抑制劑
TW201238938A (en) Benzamides and nicotinamides as Syk modulators
KR20090094336A (ko) 헤테로아릴 아미드 유도체
JP7120549B2 (ja) Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ関連ｋチャネル）チャネルのアクチベータ
KR20070116633A (ko) 피지디2 길항제 활성을 갖는 1-아세틱 애시드-인돌 유도체
TW201043603A (en) Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands
EP2149551A1 (de) N-(Indol-3-ylalkyl)-(hetero)arylamidderivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
JP2008526997A (ja) ヘテロアリール置換キノリン−４−イルアミン類縁体
KR20090064602A (ko) 단백질 키나제 억제제로서 유용한 페닐아세트아미드
JP4988592B2 (ja) キノリン誘導体、その使用、製造およびそれを含む医薬剤
JP2008528613A (ja) 置換ピリダジニル−及びピリミジニル−キノリン−４−イルアミン類縁体
JP7098167B2 (ja) ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
JP7099725B2 (ja) ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
WO2019205983A1 (zh) 氧杂螺环类化合物及其制备方法和用途
JP7016471B2 (ja) ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
TW201348208A (zh) 作爲ｔｔｘ－ｓ阻斷劑之醯胺衍生物
KR20180012852A (ko) 질환 치료용 mct4 저해제
TW201625533A (zh) Ｋｃｎｑ ２至５通道活化劑
EP3412664A1 (en) Heterocyclic sulfonamide derivative and medicine containing same
JP2008523156A (ja) 置換ビアリール類縁体
KR20230026418A (ko) 아릴설포닐 유도체 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m5 억제제로서의 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU