KR20100066422A - 헤테로아릴 아미드 유사체 - Google Patents

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KR20100066422A
KR20100066422A KR1020097026704A KR20097026704A KR20100066422A KR 20100066422 A KR20100066422 A KR 20100066422A KR 1020097026704 A KR1020097026704 A KR 1020097026704A KR 20097026704 A KR20097026704 A KR 20097026704A KR 20100066422 A KR20100066422 A KR 20100066422A
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라자고팔 바크타바트칼람
데이비드 씨 일레
스콧 엠 캐피토스티
데이비드 제이 우스트로
준 위안
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하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

화합물, 약학 조성물 및 사용 방법이 하기 화학식 Ia 및/또는 Ib의 헤테로아릴 아미드 유사체에 대해 개시된다:
Figure 112009079060308-PCT00087
또는
Figure 112009079060308-PCT00088
.
특정 구현예에서, 헤테로아릴 아미드 유사체는 작용제 및/또는 도파민 수용체의 리간드이며, 그 중에서도 P2X7 수용체 조정에 반응하는 상태, 예를 들어 통증, 염증, 신경학적 또는 신경변성 장애, 심혈관 장애, 안구 장애 또는 면역계 장애의 치료에 유용할 수 있다.
헤테로아릴 아미드 유사체

Description

헤테로아릴 아미드 유사체 {HETEROARYL AMIDE ANALOGUES}
본 발명은 일반적으로는 유용한 약리학적 특성을 갖는 헤테로아릴 아미드 유사체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 P2X7 수용체 활성화와 관련된 상태의 치료, P2X7 수용체에 결합하는 기타 제제의 확인, 및 탐침으로서 P2X7 수용체의 검출 및 위치측정을 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
통증 인지, 또는 통각은 "통각수용체"로서 지칭되는, 특정화된 감각 뉴런군의 말초 말단에 의해 매개된다. 다양한 물리학적 및 화학적 자극은 포유동물에서 상기 뉴런의 활성화를 유도하여, 잠재적으로 유해한 자극의 인지를 유발한다. 그러나, 부적절한 또는 과도한 통각수용체의 활성화는 급성 또는 만성 통증을 쇠약하게 할 수 있다.
신경병증성 통증은 통상적으로는 신경계에 대한 손상으로부터 유발되는 것으로, 자극의 부재 하에서의 통증 신호 전달, 일반적으로 무해한 자극으로부터의 통증 (이질통) 및 일반적으로 통증이 있는 자극으로부터의 증가된 통증 (감각과민)이 포함된다. 대부분의 경우, 신경병증성 통증은 말초계에 대한 초기 손상 (예를 들어 직접적인 상해 또는 전신 질환을 통한)에 이어서 말초 및 중추 신경계에서의 민감화로 인해 발생되는 것으로 여겨진다. 신경병증성 통증은 통상적으로는 타는 듯 (burning)하고, 쑤시는 듯 (shooting)하고, 이의 강도가 꾸준하며, 때때로 이것을 유도한 초기 상해 또는 질병 진행보다 더 쇠약해지게 할 수 있다.
신경병증성 통증을 위한 현존의 치료는 일반적으로 차선적인 것이다. 아편제, 예컨대 모르핀은 강력한 진통제이나, 이의 유용성은 부작용, 예컨대 신체적 중독 및 금단 특성 뿐 아니라, 호흡 저하, 기분 변화, 및 변비를 수반하는 감소된 장관 운동, 구역, 구토, 및 내분비샘 및 자율 신경계에서의 변성 때문에 제한적이다. 또한, 신경병증성 통증은 통상적인 오피오이드 진통제 요법 또는 기타 약물, 예컨대 가바펜틴 (gabapentin)으로의 치료에 대해 자주 비(非)-반응성이거나 부분적으로만 반응성이다. N-메틸-D-아스파르테이트 길항제 케타민 또는 알파(2)-아드레날린성 작용제 클로니딘을 이용한 치료는 급성 또는 만성 통증을 감소시키고, 오피오이드 소비를 감소시킬 수 있지만, 이러한 작용제들은 부작용으로 인해 종종 부족하게 용인된다.
불충분하거나 문제가 있는 현존의 치료법에 대한 또 다른 흔한 상태는 염증이다. 일시적인 염증은 병원체의 침입으로부터 포유동물을 보호하는 유익한 메카니즘이다. 그러나, 비제어된 염증은 조직 손상 및 통증을 야기하고, 천식 뿐 아니라 기타 알러지성, 전염성, 자가면역성, 퇴행성, 및 특발성 질환을 포함하는 많은 질병의 근본적인 원인이다. 현존의 치료는 종종 낮은, 지연된 또는 단지 일시적인 효능, 비바람직한 부작용 및/또는 선택성의 부족을 나타낸다. 면역억제, 또는 알러지성 장애, 자가면역성 장애, 피브로겐성 장애, 및 신경변성 질환, 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머 질환 및 헌팅턴 질환을 포함하는 염증성 장애의 치료 또는 예방에서 현재 사용되는 약물의 하나 이상의 결점을 극복하는 신규한 약물에 대한 계속적인 요구가 있다.
P2X7 수용체는 ATP에 의해 활성화되는 리간드-게이트 이온 채널이고, 중추 신경계에서의 미세아교세포 및 염증 및 면역계 기능에 관련된 세포 (예컨대 면역 세포)를 포함하는 다양한 세포 유형 상에 존재한다. 특히, P2X7은 이러한 세포로부터 전구 염증성 사이토카인 (예를 들어 TNF알파 및 IL-1베타)의 증가된 방출을 야기하는 림프구 및 단핵구/대식세포의 활성화에 관련된다. 최근 연구는 염증의 상태 (예를 들어 류머티스 관절염 및 기타 자가면역성 질환, 골관절염, 포도막염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 염증성 장 질환) 또는 사이질 섬유증에서의 P2X7 수용체 활성화의 억제가 치료적 효과를 야기한다고 나타낸다. 이들 및 기타 연구는 P2X7 수용체 길항제가 급성, 만성 및 신경병증성 통증 뿐 아니라 다양한 기타 상태 {골관절염, 류머티스 관절염, 관절경화증, 염증성 장 질환, 알츠하이머 질환, 외상성 뇌 상해, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 내장 기관의 섬유증 (예를 들어 사이질 섬유증)을 포함}를 포함하는 통증의 치료 및 예방에 사용될 수 있음을 나타낸다.
소분자 P2X7 수용체 길항제는 상기 치료요법에 바람직하다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시키고, 나아가 관련된 이점들을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 헤테로아릴 아미드 유사체를 제공한다:
Figure 112009079060308-PCT00001
또는
Figure 112009079060308-PCT00002
[식 중,
U는 CR1A 또는 N이고;
W는 -C(=O)NR4-, -NR4C(=O)- 또는 -NR4-NR4-C(=O)- 이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬이고, 또는 X의 치환기와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
X는 부재하거나 또는 RB, RC, RD 및 RE에서 선택된 1 내지 4개 치환기로 임의 치환된 C1-C6알킬렌이고;
RB, RC, RD 및 RE는 각각 독립적으로 하이드록시, -COOH, C1-C8알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C8알킬 에테르, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬, (4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C4알킬 및 페닐C0-C2알킬이고; 또는 RB, RC, RD 및 RE 중 임의의 둘이 이들을 연결하는 탄소 원자(들)와 함께 3- 내지 7-원 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고; 또는 RB, RC, RD 및 RE 중 임의 하나가 이들을 연결하는 R4 및 원자(들)와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
Y는 C1-C8알킬, C3-C16시클로알킬, 4- 내지 16-원 헤테로시클로알킬, 6- 내지 16-원 아릴 또는 5- 내지 16-원 헤테로아릴이고, 이의 각각은 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬설포닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐 및 (C1-C6알킬)설포닐아미노에서 독립적으로 선택된 1 내지 6개 치환기로 임의 치환되고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR1 또는 N이고;
R1A는 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬설포닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐 또는 (C1-C6알킬)설포닐아미노이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬설포닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐 또는 (C1-C6알킬)설포닐아미노이고;
RA는 화학식 -L-A-M의 기이고, 여기서:
L은 부재하거나 또는 (i) 탄소-탄소 단일 결합의 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합으로의 대체, 또는 (ii) 옥소, -COOH, -SO3H, -SO2NH2, -PO3H2, 테트라졸 또는 옥사디아졸론으로의 치환에 의해 임의 개질된 C1-C6알킬렌이고;
A는 부재하거나 또는 CO, O, NR6, S, SO, SO2, CONR6, NR6CO, (C4-C7시클로알킬)C0-C2알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 R6은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
M은:
(i) 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, 카르복시알킬 또는 -COOH이거나; 또는
(ii) C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, (4- 내지 10-원 카르보사이클)C0-C4알킬, (4- 내지 10-원 헤테로사이클)C0-C4알킬, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알카노일아미노, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6알킬설포닐옥시, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐이고; 이의 각각은 옥소, 아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, -COOH, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, C1-C6알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬설포닐아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬아미노)카르보닐 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개 치환기로 임의 치환됨].
특정 측면에서, 화학식 Ia 및/또는 Ib의 헤테로아릴 아미드 유사체는 P2X7 수용체 길항제 활성의 측정을 위한 시험관내 검정에서 20 μM, 10 μM, 5 μM, 1 μM, 500 nM 또는 100 nM 이하의 IC50 값을 갖는 P2X7 수용체 길항제이다. 특정 구현예에서, 상기 P2X7 수용체 길항제는 상기 IC50과 동일한 농도, 상기 IC50의 10배 또는 상기 IC50의 100배 농도 및/또는 2,500 nM의 농도에서의, P2X7 수용체 활성의 시험관내 검정에서 (예를 들어 본원의 실시예 7에서 제공된 검정에서) 검출가능한 작용제 활성을 나타내지 않았다.
특정 측면에서, 본원에서 제공된 헤테로아릴 아미드 유사체는 검출가능한 마커 (예를 들어 방사성표지화 또는 플루오레세인 공액된 것)로 표지된다.
본 발명은 또한, 다른 측면에서, 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와의 조합으로 본원에서 제공된 하나 이상의 헤테로아릴 아미드 유사체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가적인 측면에서, P2X7 수용체를 발현하는 세포 (예를 들어 미세아교세포, 별아교세포 또는 말초 대식세포 또는 단핵구)를 본원에서 기재된 바와 같은 하나 이상의 P2X7 수용체 조정자와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포의 P2X7 수용체 활성화 또는 활성을 조정 (예를 들어 감소)하는 방법을 제공한다. 상기 접촉은 생체내 또는 시험관내에서 발생할 수 있고, 일반적으로는 시험관내 P2X7 수용체 활성을 검출가능하도록 변경하기에 충분한 P2X7 수용체 조정자의 농도 (실시예 7에서 기재된 검정을 사용하여 측정된 바와 같은)를 사용하여 수행된다.
본 발명은 또한 본원에서 기재된 바와 같은 하나 이상의 P2X7 수용체 길항제의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 P2X7 수용체 조정에 반응하는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본원에서 기재된 바와 같은 하나 이상의 P2X7 수용체 길항제의 치료적 유효량을 통증을 겪는 (또는 겪을 가능성이 있는) 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본원에서 기재된 바와 같은 하나 이상의 P2X7 수용체 길항제의 치료적 유효량을 염증을 겪는 (또는 겪을 가능성이 있는) 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본원에서 기재된 바와 같은 하나 이상의 P2X7 수용체 길항제의 치료적 유효량을 하나 이상의 상술한 상태를 겪는 (또는 겪을 가능성이 있는) 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 골관절염, 류머티스 관절염, 관절경화증, 염증성 장 질환, 알츠하이머 질환, 외상성 뇌 상해, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 안구 상태 (예를 들어 녹내장), 간경변, 루푸스, 피부경화증, 또는 내장 기관의 섬유증 (예를 들어 사이질 섬유증)을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 추가적인 측면에서, 본 발명은 본원에서 기재된 바와 같은 하나 이상의 P2X7 수용체 길항제의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 망막 신경절 세포의 사멸을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 하기를 포함하는, P2X7 수용체와 결합하는 제제를 확인하는 방법을 제공한다: (a) 화합물과 P2X7 수용체와의 결합이 가능한 조건 하에서, P2X7 수용체를 본원에서 기재된 바와 같은 헤테로아릴 아미드 유사체인 표지 화합물과 접촉시켜, 이에 따라 결합된 표지 화합물을 생성함; (b) 시험제의 부재 하에서, 결합된 표지 화합물의 양에 상응하는 신호를 검출함; (c) 결합된 표지 화합물과 시험제를 접촉시킴; (d) 시험제의 존재 하에서, 결합된 표지 화합물의 양에 상응하는 신호를 검출함; 및 (e) 단계 (b)에서 검출된 신호와 비교하여, 단계 (d)에서 검출된 신호의 감소를 검출함.
추가적인 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 샘플에서 P2X7 수용체의 존재 또는 부재를 측정하는 방법을 제공한다: (a) 상기 화합물에 의한 P2X7 수용체 활성의 조정이 가능한 조건 하에서, 샘플을 본원에서 기재된 바와 같은 화합물과 접촉시킴; 및 (b) P2X7 수용체 활성을 조정하는 화합물의 수준을 나타내는 신호를 검출함.
본 발명은 또한 하기를 포함하는, 포장된 약학 제제를 제공한다: (a) 용기 내의 본원에서 기재된 바와 같은 약학 조성물; 및 (b) (i) P2X7 수용체 조정에 반응하는 하나 이상의 상태, 예컨대 통증, 골관절염, 류머티스 관절염, 관절경화증, 염증성 장 질환, 알츠하이머 질환, 외상성 뇌 상해, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 안구 상태 (예를 들어 녹내장), 간경변, 루푸스, 피부경화증, 및/또는 내장 기관의 섬유증 (예를 들어 사이질 섬유증)의 치료 또는 (ii) 망막 신경보호 (예를 들어 망막 신경절 세포의 사멸 억제)를 제공하는 상기 조성물의 사용을 위한 사용 설명서.
또 다른 측면에서, 본 발명은 중간체를 포함하는, 본원에서 개시된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 및 다른 측면은 하기 상세한 설명에 따라 명백해질 것이다.
발명의 상세한 설명
용어
화합물은 본원에서 일반적으로는 표준 명칭을 사용하여 기재된다. 비대칭 중심을 갖는 화합물에 있어서, 이는 (다르게 언급되지 않는 한) 모든 광학 이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 탄소-탄소 이중결합을 갖는 화합물은 Z- 및 E- 형태로 발생할 수 있고, 다르게 언급되지 않는 한, 상기 화합물의 모든 이성질체 형태는 본 발명에 포함된다. 화합물이 다양한 호변이성체 형태로 존재하는 경우, 언급된 화합물은 임의 하나의 특정한 호변이성체로 제한되는 것이 아니라, 모든 호변이성체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 특정 화합물은 본원에서 변수 (예를 들어 R1, A, X)를 포함하는 일반식을 사용하여 기재된다. 다르게 언급되지 않는 한, 상기와 같은 식에서 각각의 변수는 임의의 기타 변수와 독립적으로 정의되고, 식에서 한 번 이상 나타난 임의의 변수는 각각의 존재위치에서 독립적으로 정의된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "헤테로아릴 아미드 유사체"는 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 모든 화합물 뿐 아니라 본원에서 제공된 기타 화학식의 화합물 (임의의 거울상체, 라세미체 및 입체이성질체를 포함하고, 다양한 결정 형태 및 다형체를 포함) 및 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 (예를 들어 수화물, 염의 수화물을 포함), 상기 화합물의 에스테르 및 아미드를 포함한다.
본원에서 기재된 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 인간 또는 동물의 조직과의 접촉에서, 과도한 독성 또는 발암성 없이, 및 바람직하게는 자극, 알러지성 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 사용되는데 적합한 산성 또는 염기성 염이다. 상기 염에는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 미네랄 및 유기산 염 뿐 아니라 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염이 포함된다. 염 형성에 사용되는 구체적인 약학적으로 허용가능한 음이온에는, 비제한적으로, 아세테이트, 2-아세톡시벤조에이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 디포스페이트, 디타르트레이트, 에데테이트, 에스톨레이트 (에틸숙시네이트), 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 하이드록시말레에이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 페닐아세테이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설파메이트, 설파닐레이트, 설페이트, 베실레이트 (벤젠설포네이트), 캄실레이트 (캄포르설포네이트), 에디실레이트 (에탄-1,2-디설포네이트), 에실레이트 (에탄설포네이트) 2-하이드록시에틸설포네이트, 메실레이트 (메탄설포네이트), 트리플레이트 (트리플루오로메탄설포네이트) 및 토실레이트 (p-톨루엔설포네이트)를 포함하는 설포네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트 및 트리에티오다이드가 포함된다. 유사하게는, 염 형성에 사용되는 약학적으로 허용가능한 양이온에는, 비제한적으로, 암모늄, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 및 금속, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연이 포함된다. 당업계의 통상의 기술자는 본원에서 제공된 화합물을 위한 추가적인 약학적으로 허용가능한 염을 인지할 것이다. 일반적으로는, 약학적으로 허용가능한 산성 또는 염기성 염은 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모체 (parent) 화합물로부터 임의의 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 간략하게는, 상기 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 두 가지의 혼합물 중에서 (일반적으로는, 비수용성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직함), 이러한 화합물의 유리된 산성 또는 염기성 형태와 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 제공된 각각의 화합물은, 요구되는 것은 아니지만, 용매화물 (예를 들어 수화물) 또는 비-공유결합 복합체로서 제형화될 수 있다는 것이 명백할 것이다. 또한, 다양한 결정 형태 및 다형체는 본 발명의 범주 내에 있다. 또한 본원에서는 언급된 화학식의 화합물의 전구약물을 제공한다. "전구약물"은 본원에서 제공된 화합물의 구조적 필요조건을 완전히 충족시키지 못할 수 있지만, 환자에게 투여 후, 생체내에서 변형되어 본원에 제공된 화학식의 화합물을 생성하는 화합물이다. 예를 들어, 전구약물은 상기 화합물의 아실화 유도체일 수 있다. 전구약물에는 임의의 기와 결합된 하이드록시, 아민 또는 설프하이드릴기를 갖는 화합물을 포유동물 대상에게 투여하였을 때, 각각 절단되어 유리된 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴기를 형성하는 화합물이 포함된다. 전구약물의 예로는, 비제한적으로, 본원에서 제공된 화합물 내 알코올 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트, 벤조에이트 및 펩티드 유도체가 포함된다. 전구약물은 일반적으로는 생체내에서 절단되어 모체 화합물이 수득되는 변형의 방법으로, 화합물에 존재하는 관능기의 변형에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소를 나타낸다. 알킬기에는 탄소수 1 내지 8인 (C1-C8알킬), 탄소수 1 내지 6인 (C1-C6알킬) 및 탄소수 1 내지 4 인 (C1-C4알킬), 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸기가 포함된다. "C0-Cn알킬"은 단일 공유결합 (C0) 또는 탄소수 1 내지 n인 알킬기를 나타내고; 예를 들어 "C0-C4알킬"은 단일 공유결합 또는 C1-C4알킬기를 나타낸다. 일부 경우에서, 알킬기의 치환기는 특히 명시된다. 예를 들어, "C1-C6하이드록시알킬"은 하나 이상의 -OH로 치환된 C1-C6알킬기이고; "C1-C6아미노알킬"은 하나 이상의 -NH2로 치환된 C1-C6알킬기이고; C1-C6시아노알킬은 하나 이상의 -CN으로 치환된 C1-C6알킬기이다.
"알케닐"은 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알켄기를 나타낸다. 알케닐기에는 탄소수 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4인, C2-C8알케닐, C2-C6알케닐 및 C2-C4알케닐기, 각각, 예컨대 에테닐, 알릴 또는 이소프로페닐이 포함된다. "C2-C6시아노알케닐"은 하나 이상의 -CN으로 치환된 C2-C6알케닐기이다.
"알키닐"은 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 갖고, 이 중 하나 이상이 삼중결합인 직쇄 또는 분지쇄 알킨기를 나타낸다. 알키닐기에는 각각, 탄소수 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4인, C2-C8알키닐, C2-C6알키닐 및 C2-C4알키닐기가 포함된다.
"알킬렌"은 상기 정의된 바와 같은 2가 알킬기를 나타낸다. C1-C2알킬렌은 메틸렌 또는 에틸렌이고; C0-C4알킬렌은 단일 공유결합 또는 탄소수 1, 2, 3 또는 4인 알킬렌기이고; C0-C2알킬렌은 단일 공유결합, 메틸렌 또는 에틸렌이다. "탄소-탄소 단일 결합의 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합으로의 대체에 의해 임의로 개질된 C1-C6알킬렌"은 상기 기재된 바와 같은 C1-C6알킬렌기, 또는 2가 C2-C6알켄 또는 C2-C6알킨이다.
"시클로알킬"은 모든 고리 일원이 탄소인 하나 이상의 포화 및/또는 부분 포화 고리를 포함하는 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸, 미르타닐 및 상기 언급한 것들의 부분 포화 변이체, 예컨대 시클로헥세닐이다. 시클로알킬기는 방향족 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 포함하지 않는다. 특정 시클로알킬기는 3 내지 7개의 고리 일원을 갖고, 이들 모두가 탄소인 단일 고리를 함유하는 시클로알킬기인, C3-C7시클로알킬이다. "(C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬"은 단일 공유결합 또는 C1-C4알킬렌기를 통해서 연결된 C3-C7시클로알킬기이다.
"(C4-C7시클로알킬)C0-C4알킬렌"은 2개의 단일 공유결합을 통해서 2개의 특정된 부분에 연결되는 2가 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬기이다. 일반적으로는, 존재하는 경우, 하나의 단일 공유결합은 시클릭 부분 상에 위치하고, 다른 하나는 알킬렌 부분 상에 위치하고; 대안적으로는, 알킬렌기가 존재하지 않는 경우, 단일 공유결합 모두는 상이한 고리 일원 상에 있다. 예를 들어, 기 RA에 대하여, A가 (C6시클로알킬)C2알킬렌이고, M이 COOH인 경우, 이와 같이 형성된 한 RA 부분은 하기와 같다:
Figure 112009079060308-PCT00003
.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시"는 산소 브릿지를 통해서 결합된 상기 기재된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 알콕시기에는 각각, 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4인, C1-C6알콕시 및 C1-C4알콕시기가 포함된다. 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시 및 3-메틸펜톡시가 대표적인 알콕시기이다.
용어 "옥소"는 카르보닐기 (C=O)의 형성을 야기하는 탄소 원자의 산소 치환기를 나타내는 것으로 본원에서 사용된다. 옥소기는 -CH2-에서 -C(=O)-로의 전환을 야기하는 비방향족 탄소 원자의 치환기이다. 옥소기는 -CH-에서 -C(=O)-로의 전환을 야기하는 방향족 탄소 원자의 치환기이고, 이는 방향성의 소실을 야기할 수 있다.
용어 "알카노일"은 탄소 원자가 선형 또는 분지형 알킬 배열이고, 케토기의 탄소를 통해 결합된 아실기 (예를 들어 -(C=O)-알킬)를 나타낸다. 알카노일기는 케토기의 탄소가 계수된 탄소수에 포함되는, 표시된 탄소수를 갖는다. 예를 들어 C2알카노일기는 -(C=O)CH3이다. 알카노일기에는, 예를 들어 각각, 탄소수 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4인, C2-C8알카노일, C2-C6알카노일 및 C2-C4알카노일기가 포함된다. "C1알카노일"은 (C2-C8알카노일과 함께) 용어 "C1-C8알카노일"에 의해 포함되는 -(C=O)H를 나타낸다.
"알킬 에테르"는 선형 또는 분지형 에테르 치환기 (즉, 알콕시기로 치환된 알킬기)를 나타낸다. 알킬 에테르기에는 각각, 탄소수 2 내지 8, 6 또는 4인, C2-C8알킬 에테르, C2-C6알킬 에테르 및 C2-C4알킬 에테르기가 포함된다. C2 알킬 에테르 치환기는 -CH2-O-CH3이다.
용어 "알콕시카르보닐"은 케토 (-(C=O)-) 브릿지를 통해 결합된 알콕시기 (즉, 일반 구조 -C(=O)-O-알킬을 갖는 기)를 나타낸다. 알콕시카르보닐기에는 상기 기의 알킬 부분에서 각각, 탄소수 1 내지 8, 6 또는 4인, C1-C8, C1-C6 및 C1-C4알콕시카르보닐기 (즉, 케토 브릿지의 탄소가 표시된 탄소수에 포함되지 않음)가 포함된다. "C1알콕시카르보닐"은 -C(=O)-O-CH3을 나타내고; C3알콕시카르보닐은 -C(=O)-O-(CH2)2CH3 또는 -C(=O)-O-(CH)(CH3)2를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알카노일옥시"는 산소 브릿지를 통해서 연결된 알카노일기 (즉, 일반 구조 -O-C(=O)-알킬을 갖는 기)를 나타낸다. 알카노일옥시기에는 상기 기의 알킬 부분에서 각각, 탄소수 1 내지 8, 6 또는 4인, C1-C8, C1-C6 및 C1-C4알카노일옥시기가 포함된다. 예를 들어, "C1알카노일옥시"는 -O-C(=O)-CH3을 나타낸다.
유사하게는, 본원에서 사용된 바와 같이, "알카노일아미노"는 R이 수소 또는 C1-C6알킬인, 질소 브릿지를 통해서 연결된 알카노일기 (즉, 일반 구조 -N(R)-C(=O)-알킬을 갖는 기)를 나타낸다. 알카노일아미노기에는 알카노일기 내, 상기 기의 알킬 부분에서 각각, 탄소수 1 내지 8, 6 또는 4인, C1-C8, C1-C6 및 C1-C4알카노일아미노기가 포함된다.
"알킬설포닐"은 황 원자가 결합 지점인, 화학식 -(SO2)-알킬의 기를 나타낸다. 알킬설포닐기에는 각각, 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4인, C1-C6알킬설포닐 및 C1-C4알킬설포닐기가 포함된다. 메틸설포닐은 하나의 대표적인 알킬설포닐기이다. "C1-C4할로알킬설포닐" 은 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 탄소수 1 내지 4인 알킬설포닐기 (예를 들어 트리플루오로메틸설포닐)이다.
"알킬설포닐아미노"는 R은 수소 또는 C1-C6알킬이고, 질소 원자가 결합 지점인, 화학식 -N(R)-(SO2)-알킬의 기를 나타낸다. 알킬설포닐아미노기에는 각각, 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4인, C1-C6알킬설포닐아미노 및 C1-C4알킬설포닐아미노기가 포함된다. 메틸설포닐아미노는 대표적인 알킬설포닐아미노기이다. "C1-C6할로알킬설포닐아미노"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 탄소수 1 내지 6인 알킬설포닐아미노기 (예를 들어 트리플루오로메틸설포닐아미노)이다.
"아미노설포닐"은 황 원자가 결합 지점인, 화학식 -(SO2)-NH2의 기를 나타낸다. 용어 "모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐"은 황 원자가 결합 지점이고, 하나의 R은 C1-C6알킬이고, 다른 하나의 R은 수소 또는 독립적으로 선택된 C1-C6알킬인, 화학식 -(SO2)-NR2를 충족시키는 기를 나타낸다.
"알킬아미노알킬"은 각각의 알킬이 알킬, 시클로알킬 및 (시클로알킬)알킬기에서 독립적으로 선택되는, 알킬렌기를 통해서 연결된 알킬아미노기 (즉, 일반 구조 -알킬렌-NH-알킬 또는 -알킬렌-N(알킬)(알킬)을 갖는 기)를 나타낸다. 알킬아미노알킬기에는, 예를 들어, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C1-C8알킬, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C1-C4알킬이 포함된다. "모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬"은 단일 공유결합 또는 C1-C6알킬렌기를 통해서 연결된 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노기를 나타낸다. 하기는 대표적인 알킬아미노알킬기들이다:
Figure 112009079060308-PCT00004
용어 "알킬아미노" 및 "알킬아미노알킬"에서 사용된 바와 같은 "알킬"의 정의는 시클로알킬 및 (시클로알킬)알킬기 (예를 들어 (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬)를 포함하여, 기타 모든 알킬-포함기에서 사용된 "알킬"의 정의와 상이하다는 것이 명백할 것이다.
용어 "아미노카르보닐"은 아미드기 (즉, -(C=O)NH2)를 나타낸다. "모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐"은 카르보닐이 결합 지점이고, 하나의 R은 C1-C6알킬이고, 다른 하나의 R은 수소 또는 독립적으로 선택된 C1-C6알킬인, 화학식 -(C=O)-N(R)2의 기를 나타낸다.
"모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐C0-C4알킬"은 하나 또는 둘 모두의 수소 원자가 C1-C6알킬로 대체되고, 단일 공유결합 (즉, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐) 또는 C1-C4알킬렌기 (즉, -(C0-C4알킬)-(C=O)N(C1-C6알킬)2)를 통해서 연결된 아미노카르보닐기이다. 둘 모두의 수소 원자가 이와 같이 대체되는 경우, C1-C6알킬기는 동일 또는 상이할 수 있다.
용어 "아미노설포닐"은 설폰아미드기 (즉, -(SO2)NH2)를 나타낸다. "모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노설포닐"은 황 원자가 결합 지점이고, 하나의 R은 C1-C8알킬이고, 다른 하나의 R은 수소 또는 독립적으로 선택된 C1-C8알킬인, 화학식 -(SO2)-N(R)2의 기를 나타낸다.
"모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐C0-C4알킬"은 하나 또는 둘 모두의 수소 원자가 C1-C6알킬로 대체되고, 단일 공유결합 (즉, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐) 또는 C1-C4알킬렌기 (즉, -(C1-C4알킬)-(SO2)N(C1-C6알킬)2)를 통해서 연결된 아미노설포닐기이다. 둘 모두의 수소 원자가 이와 같이 대체되는 경우, C1-C6알킬기는 동일 또는 상이할 수 있다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
"할로알킬"은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환된 알킬기 (예를 들어, 탄소수 1 내지 6인 "C1-C6할로알킬" 기)이다. 할로알킬기의 예에는, 비제한적으로, 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸; 모노-, 디- 또는 트리-클로로메틸; 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-플루오로에틸; 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-클로로에틸; 및 1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸-에틸이 포함된다. 전형적인 할로알킬기는 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸이다. 용어 "할로알콕시"는 산소 브릿지를 통해서 연결된 상기 정의된 바와 같은 할로알킬기를 나타낸다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있는 대시 ("-")는 치환기에 대한 결합 지점을 나타내는 것으로 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 결합된다.
"카르보사이클" 또는 "카르보시클릭기"는 전부 탄소-탄소 결합에 의해 형성된 하나 이상의 고리 (본원에서 카르보시클릭 고리로서 나타냄)를 포함하고, 헤테로사이클은 함유하지 않는다. 다르게 언급되지 않는 한, 카르보사이클 내 각각의 고리는 독립적으로 포화, 부분 포화 또는 방향족일 수 있고, 나타낸 바와 같이 임의 치환된다. 카르보사이클은 일반적으로는 1 내지 3개의 융합, 펜던트 또는 스피로 고리를 갖고, 임의로는 하나 이상의 알킬렌 브릿지를 추가로 함유하고; 특정 구현예에서의 카르보사이클은 1개의 고리 또는 2개의 융합 고리를 갖는다. 통상적으로, 각각의 고리는 3 내지 8개의 고리 일원을 함유하고 (즉, C3-C8); C5-C7 고리는 특정 구현예에서 언급된다. 융합, 펜던트 또는 스피로 고리를 포함하는 카르보사이클은 통상적으로 9 내지 16개의 고리 일원을 함유한다. 특정 대표적인 카르보사이클은 상기 기재된 바와 같은 시클로알킬 (예를 들어 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 아다만틸)이다. 기타 카르보사이클은 아릴 (즉, 하나 이상의 추가적인 방향족 및/또는 시클로알킬 고리를 함유 또는 함유하지 않으면서, 하나 이상의 방향족 카르보시클릭 고리를 함유함)이다. 상기 아릴 카르보사이클에는, 예를 들어 페닐, 나프틸 (예를 들어 1-나프틸 및 2-나프틸), 플루오레닐, 인다닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이 포함된다. 용어 "할로아릴"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 아릴기를 나타낸다.
본원에서 언급된 특정 카르보사이클은 C6-C10아릴C0-C8알킬기 (즉, 단일 공유결합 또는 C1-C8알킬렌기를 통해서 연결된 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는, 6- 내지 10-원 카르보시클릭기인 기)이다. 단일 공유결합 또는 C1-C2알킬렌기를 통해서 연결된 페닐기는 페닐C0-C2알킬 (예를 들어 벤질, 1-페닐-에틸 및 2-페닐-에틸)을 나타낸다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭기"는 1 내지 3개의 융합, 펜던트 또는 스피로 고리를 갖고, 이 중 하나 이상은 헤테로시클릭 고리 (즉, 하나 이상의 고리 원자는 O, S 및 N에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고, 남아있는 고리 원자는 탄소임)이다. 존재하는 경우, 추가적인 고리는 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭일 수 있다. 통상적으로, 헤테로시클릭 고리는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고; 특정 구현예에서 각각의 헤테로시클릭 고리는 고리 당 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 각각의 헤테로시클릭 고리는 일반적으로는 3 내지 8개의 고리 일원을 함유하고 (4 또는 5 내지 7개의 고리 일원을 갖는 고리가 특정 구현예에서 언급됨), 융합, 펜던트 또는 스피로 고리를 포함하는 헤테로사이클은 통상적으로 9 내지 14개의 고리 일원을 함유한다. 특정 헤테로사이클은 고리 일원으로서 황 원자를 포함하고; 특정 구현예에서, 황 원자는 SO 또는 SO2로 산화된다. 다르게 언급되지 않는 한, 헤테로사이클은 헤테로시클로알킬기 (즉, 각각의 고리는 포화 또는 부분 포화됨), 예컨대, 일반적으로는 C, O, N 및 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자를 포함하는, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬; 또는 헤테로아릴기 (즉, 상기 기 내 하나 이상의 고리가 방향족임), 예컨대 5- 내지 10-원 헤테로아릴 (모노시클릭 또는 비시클릭일 수 있음) 또는 6-원 헤테로아릴 (예컨대 피리딜 또는 피리미딜)일 수 있다. N-결합 헤테로시클릭기는 구성성분 질소 원자를 통해서 연결된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아르알킬"은 아릴 치환기를 갖는 알킬 라디칼로 이루어지는 부분을 나타내는데, 여기서 아르알킬 부분은 탄소수 약 7 내지 약 50 (및 거기서 탄소 원자의 범위 및 특정 수의 모든 조합 및 하위조합)을 가지며, 이전에 정의된 바와 같은 탄소수 약 7 내지 약 11의 아릴 및 알킬이 바람직하다. 비제한적인 예에는, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 알파- 또는 베타-페닐에틸 및 디페닐에틸이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 치환된 알킬 라디칼로 이루어지는 고리 시스템을 나타내는데, 여기서 헤테로아릴 및 알킬은 이전에 정의된 바와 같고, 헤테로아르알킬기는 탄소수 약 7 내지 약 50 (및 거기서 탄소 원자의 범위 및 특정 수의 모든 조합 및 하위조합)을 갖는다. 비제한적인 예에는, 예를 들어 2-(1H-피롤-3-일)에틸, 3-피리딜메틸, 5-(2H-테트라졸릴)메틸 및 3-(피리미딘-2-일)-2-메틸시클로펜타닐이 포함된다.
"헤테로사이클C0-C4알킬"은 단일 공유결합 또는 C1-C4알킬렌기를 통해서 연결된 헤테로시클릭기이다. "(4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C1-C4알킬"은 C1-C4알킬렌기를 통해서 연결된, 4 내지 7개의 고리 일원을 갖는 헤테로시클로알킬 고리이다.
"(4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C4알킬렌"은 2개의 단일 공유결합을 통해서 2개의 특정된 부분에 연결된 2가 (4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C4알킬기이다. 일반적으로는, 존재하는 경우, 한 상기 단일 공유결합은 시클릭 부분 상에 위치하고, 다른 하나는 알킬렌 부분 상에 위치하고; 대안적으로는, 알킬렌기가 존재하지 않는 경우, 둘 모두의 단일 공유결합은 모두 상이한 고리 일원 상에 위치한다. 예를 들어, 기 RA에 대하여, A가 (피페리디닐)C2알킬렌이고 M이 COOH인 경우, 이와 같이 형성된 한 RA 부분은 하기와 같다:
Figure 112009079060308-PCT00005
.
본원에서 사용된 바와 같이, "치환기"는 관심 분자 내 원자에 공유 결합된 분자 부분을 나타낸다. 예를 들어 고리 치환기는, 예컨대 할로겐, 알킬기, 할로알킬기 또는 고리 일원인 원자 (바람직하게는 탄소 또는 질소 원자)에 공유 결합된 기타 기인 부분일 수 있다. 방향족기의 치환기는 일반적으로 고리 탄소 원자에 공유 결합된다. 용어 "치환"은 지정된 원자 상의 원자가를 초과하지 않고, 치환으로부터 화학적으로 안정한 화합물 (즉, 생물학적 활성에 대해 단리, 분석 및 시험될 수 있는 화합물)이 야기되도록 치환기로 분자 구조 내 수소 원자를 대체하는 것을 나타낸다.
"임의 치환된" 기는 비치환 또는 하나 이상의 이용가능한 위치에서, 통상적으로는 1, 2, 3, 4 또는 5개 위치에서, 수소 이외의 것에 의해, 하나 이상의 적합한 기 (이는 동일 또는 상이할 수 있음)에 의해 치환된 기이다. 임의적인 치환은 또한 어구 "0 내지 X개의 치환기로 치환된" 으로 표시되고, 이때 X는 가능한 치환기의 최대 수이다. 특정한 임의 치환된 기는 독립적으로 선택된 0 내지 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다 (즉, 비치환 또는 언급된 치환기의 최대 수 이하로 치환됨). 기타 임의 치환된 기는 하나 이상의 치환기로 치환된다 (예를 들어 독립적으로 선택된 1 내지 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환됨).
용어 "P2X7 수용체"는 임의의 P2X7 수용체, 바람직하게는 포유동물 수용체, 예컨대 미국 특허 제 6,133,434 호에 개시된 인간 또는 랫트 P2X7 수용체 뿐 아니라 기타 종에서 발견된 이의 동족체를 나타낸다.
또한 본원에서 "조정자"로서 나타낸, "P2X7 수용체 조정자"는 P2X7 수용체 활성화 및/또는 P2X7 수용체-매개 활성 (예를 들어 신호 전달)을 증가 또는 감소시키는 화합물이다. 본원에서 특별히 제공된 P2X7 수용체 조정자는 특히 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 에스테르이다. 조정자는 P2X7 수용체 작용제 또는 길항제일 수 있다.
조정자는 이것이 P2X7 수용체-매개 신호 전달을 검출가능하게 억제하는 경우 (예를 들어, 실시예 7에서 제공된 대표적인 검정 사용), "길항제"로 간주되고; 일반적으로는, 상기와 같은 길항제는 실시예 7에서 제공된 검정에서, 20 μM 미만, 바람직하게는 10 μM 미만, 보다 바람직하게는 5 μM 미만, 보다 바람직하게는 1 μM 미만, 보다 더 바람직하게는 500 nM 미만, 및 가장 바람직하게는 100 nM 미만의 IC50 값으로 P2X7 수용체 활성화를 억제한다. P2X7 수용체 길항제에는 중성 길항제 및 역작용제가 포함된다.
P2X7 수용체의 "역작용제"는 첨가된 리간드의 부재 하에서, 이의 기초 활성 수준 미만으로 P2X7 수용체의 활성을 감소시키는 화합물이다. P2X7 수용체의 역작용제는 또한 P2X7 수용체에서의 리간드의 활성 및/또는 리간드와 P2X7 수용체와의 결합을 억제할 수 있다. P2X7 수용체의 기초 활성 뿐 아니라 P2X7 수용체 길항제의 존재로 인한 P2X7 수용체 활성의 감소는 칼슘 유동 검정 (예를 들어 실시예 7의 검정)으로부터 측정될 수 있다.
P2X7 수용체의 "중성 길항제"는 P2X7 수용체에서 리간드의 활성을 억제하지만, 수용체의 기초 활성을 유의하게 변화시키지 않는 화합물이다 (즉, 리간드 부재 하에서 수행된 실시예 7에서 기재된 바와 같은 칼슘 유동 검정에서, P2X7 수용체 활성이 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하, 및 보다 바람직하게는 2% 이하로 감소되고; 가장 바람직하게는, 활성의 감소가 검출되지 않음). P2X7 수용체의 중성 길항제는 리간드와 P2X7 수용체와의 결합을 억제할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "P2X7 수용체 작용제"는 수용체의 기초 활성 수준보다 초과로 P2X7 수용체의 활성을 증가시키는 화합물이다 (즉, P2X7 수용체 활성화 및/또는 P2X7 수용체-매개 활성, 예컨대 신호 전달을 향상시킴). P2X7 수용체 작용제 활성은 실시예 7에서 제공된 대표적인 검정을 사용하여 검출될 수 있다. P2X7 수용체 작용제에는 ATP 및 2'(3')-O-(4-벤조일-벤조일)아데노신 5'-트리포스페이트 (BzATP)가 포함된다.
"치료적 유효량" (또는 용량)은 환자에게 투여 시, 식별가능한 환자의 이득을 야기하는 양이다 (예를 들어, 치료될 하나 이상의 상태로부터 검출가능한 경감을 제공함). 상기와 같은 경감은 하나 이상의 증상, 예컨대 통증의 완화를 포함하는, 임의의 적절한 기준을 사용하여 검출될 수 있다. 치료적 유효량 또는 용량은 일반적으로는 P2X7 수용체-매개 신호 전달 (실시예 7에서 제공된 검정 사용)을 변화시키기에 충분한 체액 (예컨대 혈액, 혈장, 혈청, CSF, 윤활액, 림프, 세포 사이질액, 눈물 또는 소변) 내 화합물의 농도를 야기한다. 식별가능한 환자의 이득은 화합물이 투여되는 지시에 따라, 단일 용량의 투여 후에 명백해질 수 있거나 또는 선결된 요법에 따른 치료적 유효 용량의 반복된 투여에 따라 명백해질 수 있다는 것이 명백할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "통계적으로 유의한"은 통계적 유의성의 표준 모수 검정, 예컨대 스튜던트 T 시험 (student's T test)을 사용하여 측정된 바와 같은, p<0.1 수준의 유의성에서 조절로부터 변화되는 결과를 의미한다.
"환자"는 본원에서 제공된 화합물로 치료되는 임의의 개체이다. 환자에는 인간 뿐 아니라 기타 동물, 예컨대 반려동물 (예를 들어 개 및 고양이) 및 가축이 포함된다. 환자는 상태 중 하나 이상의 증상이 P2X7 수용체 조정에 반응하는 것을 경험할 수 있거나 또는 상기와 같은 증상(들)로부터 벗어날 수 있다 (즉, 치료는 상기와 같은 증상이 발전할 가능성이 있다고 간주된 환자에서 예방적일 수 있음).
헤테로아릴 아미드 유사체
상기 주목한 바와 같이, 본 발명은 헤테로아릴 아미드 유사체를 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia 및/또는 Ib의 헤테로아릴 아미드 유사체를 제공한다:
Figure 112009079060308-PCT00006
또는
Figure 112009079060308-PCT00007
[식 중,
U는 CR1A 또는 N이고;
W는 -C(=O)NR4-, -NR4C(=O)- 또는 -NR4-NR4-C(=O)- 이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬이고, 또는 X의 치환기와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
X는 부재하거나 또는 RB, RC, RD 및 RE에서 선택된 1 내지 4개 치환기로 임의 치환된 C1-C6알킬렌이고;
RB, RC, RD 및 RE는 각각 독립적으로 하이드록시, -COOH, C1-C8알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C8알킬 에테르, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬, (4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C4알킬 및 페닐C0-C2알킬이고; 또는 RB, RC, RD 및 RE 중 임의의 둘이 이들을 연결하는 탄소 원자(들)와 함께 3- 내지 7-원 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고; 또는 RB, RC, RD 및 RE 중 임의 하나가 이들을 연결하는 R4 및 원자(들)와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
Y는 C1-C8알킬, C3-C16시클로알킬, 4- 내지 16-원 헤테로시클로알킬, 6- 내지 16-원 아릴 또는 5- 내지 16-원 헤테로아릴이고, 이의 각각은 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬설포닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐 및 (C1-C6알킬)설포닐아미노에서 독립적으로 선택된 1 내지 6개 치환기로 임의 치환되고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR1 또는 N이고;
R1A는 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬설포닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐 또는 (C1-C6알킬)설포닐아미노이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬설포닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐 또는 (C1-C6알킬)설포닐아미노이고; RA는 화학식 -L-A-M의 기이고, 여기서:
L은 부재하거나 또는 (i) 탄소-탄소 단일 결합의 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합으로의 대체, 또는 (ii) 옥소, -COOH, -SO3H, -SO2NH2, -PO3H2, 테트라졸 또는 옥사디아졸론으로의 치환에 의해 임의 개질된 C1-C6알킬렌이고;
A는 부재하거나 또는 CO, O, NR6, S, SO, SO2, CONR6, NR6CO, (C4-C7시클로알킬)C0-C2알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 R6은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
M은:
(i) 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, 카르복시알킬 또는 -COOH이거나; 또는
(ii) C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, (4- 내지 10-원 카르보사이클)C0-C4알킬, (4- 내지 10-원 헤테로사이클)C0-C4알킬, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알카노일아미노, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6알킬설포닐옥시, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐이고; 이의 각각은 옥소, 아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, -COOH, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, C1-C6알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬설포닐아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬아미노)카르보닐 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개 치환기로 임의 치환됨].
특정 구현예에서, 화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물 또는 염 또는 수화물이 하기와 같이 제공된다:
(a) U가 N이고, W가 -C(=O)NH-이고, L 및 A가 부재하는 경우, M은 티에닐 또는 비치환 또는 할로겐-치환된 4- 내지 10-원 카르보사이클 이외의 것이고;
(b) U가 N이고, W가 -NHC(=O)-이고, A가 부재하는 경우, M은 티에닐 또는 비치환 또는 할로겐-치환된 4- 내지 10-원 카르보사이클 이외의 것이고;
(c) U가 CH인 경우, W-X-Y는 하기 이외의 것이고:
Figure 112009079060308-PCT00008
여기서 Rx는 H 또는 C(=O)-O-알킬임;
(d) Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나가 N이고, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 다른 것이 각각 CH이고, RA 및 Y가 각각 독립적으로 알킬, 아릴 아르알킬 또는 헤테로아릴이고, W가 -C(=O)N(H)-이고, U가 CR1A인 경우, R1A는 OH 이외의 것이고;
(e) Z1, Z2, Z3 및 Z4가 각각 CH이고, RA가 비치환 페닐이고, W가 -C(=O)N(H)-이고, X가 비치환 알킬렌 또는 하나의 하이드록실로 치환된 알킬렌이고, Y가 디알킬아미노, 비치환 헤테로시클로알킬, 또는 하나의 알킬로 치환된 헤테로시클로알킬이고, U가 CR1A인 경우, R1A는 할로겐 이외의 것이고;
(f) Z1, Z2, Z3 및 Z4가 각각 CR1이고, R1 중 둘 이상이 H이고 남아있는 R1이 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 하이드록시 또는 알콕시이고, RA가 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 페닐이고, W가 -C(=O)N(H)-이고, X가 비치환 알킬렌이고, Y가 하나의 COOH로 각각 임의 치환된 시클로알킬 또는 알킬, 디알킬아미노, 비치환 헤테로아릴, 비치환 헤테로시클로알킬, 또는 니트릴 또는 아미노로 치환된 헤테로시클로알킬이고, U가 CR1A인 경우, R1A는 알킬 이외의 것임.
특정 측면에서, 상기 화합물은 P2X7 수용체 조정에 반응하는 상태, 예컨대 통증의 치료에서의 사용을 포함하여, 다양한 맥락에서 사용될 수 있는 P2X7 수용체의 조정자로서 시험관내 또는 생체내 사용될 수 있다. 상기 조정자는 또한 P2X7 수용체의 검출 및 위치측정을 위한 탐침으로서, 및 P2X7 수용체-매개 신호 전달 검정에서의 표준으로서 유용하다.
특정 구현예에서, 상기 화합물은 P2X7 수용체 작동성의 시험관내 검정에서 검출가능한 작용제 활성을 나타내지 않는다.
특정 다른 구현예에서, 상기 화합물은 P2X7 수용체 길항작용에서 20 μM 이하의 IC50 값을 나타낼 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염 또는 수화물은 화학식 Ia의 화합물이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염 또는 수화물은 화학식 Ib의 화합물이다.
본 발명의 특정 구현예에서, 화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물은 이의 염 또는 수화물로서 제공된다.
화학식 Ia 및/또는 Ib에서, 하기의 헤테로아릴 코어:
Figure 112009079060308-PCT00009
또는
Figure 112009079060308-PCT00010
는 나타낸 바와 같이, 하나 이상의 질소 원자를 포함하고, U, V, Z1, Z2, Z3 및/또는 Z4 중 하나 이상에서 추가적인 질소 원자(들)을 임의 포함한다. 특정 구현예에서, U는 CR1A이고; 추가적인 구현예에서, U는 CH이다. 다른 구현예에서, Z1, Z2 및 Z3은 각각 CR1이다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 일부 다른 구현예에서, X는 치환된다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 다른 구현예에서, RB, RC, RD 및 RE는 각각 독립적으로 -COOH, C1-C8알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C8알킬 에테르, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬, (4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C4알킬 및 페닐C0-C2알킬이고; 또는 RB, RC, RD 및 RE 중 임의 둘은 이들을 연결하는 탄소 원자(들)와 함께 3- 내지 7-원 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고; 또는 RB, RC, RD 및 RE 중 임의 하나는 이들을 연결하는 R4 및 원자(들)와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 특정 추가적인 구현예에서, RB, RC, RD 및 RE는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬 또는 페닐C0-C2알킬이고;
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 추가적인 측면에서, RB, RC, RD 및 RE 중 임의 둘은 이들을 연결하는 탄소 원자(들)와 함께 3- 내지 7-원 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 특정 측면에서, RB, RC, RD 및 RE 중 임의 하나는 이들을 연결하는 R4 및 원자(들)와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, U는 CR1A이다 (예를 들어 CH).
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 다른 구현예에서, U는 N이다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 특정 구현예에서, Y는 각각 임의 치환된 C1-C8알킬, C3-C16시클로알킬, 6- 내지 16-원 아릴 또는 5- 내지 16-원 헤테로아릴이고, 바람직하게는 각각 임의 치환된 C1-C8알킬, 6- 내지 16-원 아릴 또는 5- 내지 16-원 헤테로아릴이다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 다른 구현예에서, Y는 1 내지 3개 치환기로 임의 치환된다. 추가적인 구현예에서, Y는 1 또는 2개 치환기로 임의 치환된다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 또 다른 구현예에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CH이다. 다른 측면에서, Z4는 N이다. 추가적인 측면에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나 이상은 CR1이다. 특정 추가적인 측면에서, Z1 또는 Z4는 CR1이거나; 또는 Z1은 CR1이다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 특정 구현예에서, R1은 수소, 할로겐, 시아노, 아미노카르보닐 또는 C1-C6할로알킬이다. R1이 할로겐인 특정 측면에서, 상기 할로겐은 플루오로, 클로로 또는 브로모이고; 상기 할로겐은 플루오로이다. 특정 추가적인 측면에서 R1은 C1-C3할로알킬이고; 또 다른 측면에서 R1은 C1할로알킬이고; 더 다른 측면에서, 상기 C1할로알킬은 트리플루오로메틸이다. 대안적으로는, 각각의 R1은 H이다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의, 바람직하게는 화학식 Ia의 특정 다른 구현예에서, R1A는 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬설포닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐 또는 (C1-C6알킬)설포닐아미노이고; 바람직하게는 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬설포닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐 또는 (C1-C6알킬)설포닐아미노이고; 보다 바람직하게는 수소, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, COOH, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬설포닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐 또는 (C1-C6알킬)설포닐아미노이다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, W는 -NR4C(=O) 또는 -NR4-NR4-C(=O)-이다. 다른 측면에서, W는 -C(=O)NR4-이다.
다른 구현예에서, R4는 H이다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 특정 구현예에서, M은 하기와 같다:
(i) 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐 또는 -COOH; 또는
(ii) C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, (4- 내지 10-원 아릴)C0-C4알킬, (4- 내지 10-원 헤테로사이클)C0-C4알킬, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알카노일아미노, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6알킬설포닐옥시, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐이고; 이들 각각은 옥소, 아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, -COOH, C1-C6알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬설포닐아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬아미노)카르보닐 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개 치환기로 임의 치환됨.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 특정 다른 구현예에서, M은 하기와 같다:
(i) 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐 또는 -COOH; 또는
(ii) C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, (4- 내지 10-원 아릴)C0-C4알킬, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알카노일아미노, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6알킬설포닐옥시, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐이고; 이들 각각은 옥소, 아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, -COOH, C1-C6알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬설포닐아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬아미노)카르보닐 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개 치환기로 임의 치환됨.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 또 다른 구현예에서, M은 아릴C1-C4알킬 또는 헤테로아릴C1-C4알킬이다. 일부 이러한 화합물에서, M은 치환되고; 다른 것에서, 이는 비치환된다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 더 다른 구현예에서, M은 하기와 같다:
(i) 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐 또는 -COOH; 또는
(ii) C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알카노일아미노, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6알킬설포닐옥시, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐이고; 이들 각각은 옥소, 아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, -COOH, C1-C6알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬설포닐아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬아미노)카르보닐 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개 치환기로 임의 치환됨.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 특정 구현예에서, M은 1 내지 2개 치환기로 임의 치환된다. 특정 측면에서 이들 치환기는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬 및 C1-C6알콕시에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, RA는 할로페닐 이외의 것, 할로아릴 이외의 것, 시클로알킬 이외의 것 및/또는 티에닐 이외의 것이다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 특정 구현예에서, RA가 헤테로아릴로 임의 치환되는 경우, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 산소 또는 질소 고리 원자, 바람직하게는 하나 이상의 질소 고리 원자, 및 보다 바람직하게는 둘 이상의 질소 고리 원자를 갖는다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 일부 다른 구현예에서, RA는 카르보시클릭 이외의 것이다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 또 다른 구현예에서, W-X-Y는 임의 치환된 -C(=O)N(H)Rv이다. 대안적으로는, 일부 구현예에서, W-X-Y는 비치환된 -C(=O)N(H)헤테로아르알킬 이외의 것이고; 또는 W-X-Y는 비치환된 -C(=O)N(H)헤테로시클릭 이외의 것이고; 또는 W-X-Y는 비치환된 -C(=O)N(H)알콕시알킬 이외의 것이고; 또는 W-X-Y는 비치환된 -C(=O)N(H)아르알킬 이외의 것이다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, Rv는 아릴C1-C4알킬 또는 헤테로아릴C1-C4알킬이다. 일부 측면에서, Ry는 치환되고; 다른 것에서는, 이는 비치환된다. 대안적으로는, 일부 구현예에서, Rv는 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 또는 디알킬아미노알킬, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 이외의 것이다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 특정 구현예에서, W는 -C(=O)N(H)-이다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 다른 구현예에서, M은 임의 치환된 헤테로아릴이고; 바람직하게는 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 질소 고리 원자를 함유하고, 보다 바람직하게는 상기 헤테로아릴은 둘 이상의 질소 고리 원자를 함유한다. 특정 구현예에서 M은 임의 치환된 피리미디닐이고, 바람직하게는 임의 치환된 피리미딘-2-일이다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, X는 임의 치환된, 바람직하게는 C1-C4알킬로 치환된 C1-C2알킬렌이다. 다른 구현예에서, X는 RB, RC, RD 및 RE에서 선택된 2개 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 RB, RC, RD 및 RE 중 임의 둘은 이들을 연결하는 탄소 원자(들)와 함께 3- 내지 7-원 시클로알킬을 형성한다. 대안적으로는 일부 구현예에서, X는 RB, RC, RD 및 RE에서 선택된 2개 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 RB, RC, RD 및 RE 중 임의 둘은 이들을 연결하는 탄소 원자(들)와 함께 3- 내지 7-원 시클로알킬, 바람직하게는 5- 내지 6-원 시클로알킬을 형성한다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 특정 구현예에서, Y는 임의 치환된 카르보사이클 또는 헤테로사이클, 바람직하게는 아다만틸, 페닐, 피리딜 또는 모르포리닐 (각각 임의 치환됨)이다.
화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물의 특정 다른 구현예에서, 화합물은 본원의 표 A에 제공된 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물이다.
본원에서 제공된 대표적인 헤테로아릴 아미드 유사체에는, 비제한적으로, 특히 실시예 1~6, 및 수반하는 표 A에 기재된 것들이 포함된다. 본원에서 언급된 구체적인 화합물은 단지 대표적인 것들이고, 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않음이 명백할 것이다. 또한, 상기 주목된 바와 같이, 본 발명의 모든 화합물은 유리된 산 또는 염기로서, 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 제시될 것이다. 또한, 기타 형태, 예컨대 상기 화합물의 수화물 및 전구약물은 본 발명에 의해 특히 고려된다.
본 발명의 특정 측면에서, 본원에서 제공된 헤테로아릴 아미드 유사체는 본원에서, 검정, 예컨대 실시예 7에서 언급된 검정을 사용하여 측정된 바와 같이, P2X7 수용체 활성을 검출가능하게 변경시킨다 (조정한다). 이러한 목적을 위해 사용될 수 있는 추가적인 검정에는 IL-1β 방출을 측정하는 검정; 막 불투과성 형광 염료 예컨대 YO-PRO1의 흡수를 측정하는 검정; 루시퍼 옐로우(lucifer yellow) 흡수를 측정하는 검정; 에티듐 브로마이드 흡수를 측정하는 검정; 및 P2X7 활성을 검출하기 위한 칼슘 영상화를 사용하는 검정이 포함되고; 모든 상기 검정은 당업계에 널리 공지되어 있다. 본원에서 제공된 특정 조정자는 μM 농도에서, nM 농도에서, 또는 nM 수준 이하 농도에서 P2X7 수용체 활성을 검출가능하게 조정한다.
상기 기재된 바와 같이, P2X7 수용체 길항제인 화합물은 특정 구현예에서 바람직하다. 상기 화합물에 대한 IC50 값은 실시예 7에서 제공된 바와 같은 표준 시험관내 P2X7 수용체-매개 칼슘 유동 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 간략하게는, P2X7 수용체를 발현하는 세포를 관심 화합물 및 세포내 칼슘 농도의 지시제 (예를 들어 막 투과성 칼슘 민감성 염료, 예컨대 Fluo-3, Fluo-4 또는 Fura-2 (Invitrogen, Carlsbad, CA), 이들은 각각 Ca++와 결합할 때 형광 신호를 생성함)와 접촉시킨다. 상기 접촉은 바람직하게는 용액 중에 상기 화합물 및 지시제 중 어느 하나 또는 둘 모두를 포함하는 완충액 또는 배양 배지 내에서의 세포의 하나 이상의 인큐베이션에 의해 수행된다. 접촉을 상기 염료가 세포에 들어가기에 충분한 시간 동안 유지한다 (예를 들어 1~2시간). 세포를 세척 또는 여과하여 과량의 염료를 제거한 후, P2X7 수용체 작용제 (예를 들어 EC50 농도와 동일한 농도에서의 ATP 또는 2'(3')-O-(4-벤조일-벤조일)아데노신 5'-트리포스페이트)와 접촉시키고, 형광 반응을 측정한다. 작용제-접촉 세포가 P2X7 수용체 길항제인 화합물과 접촉할 때, 상기 형광 반응은 시험 화합물의 부재 하에서 작용제와 접촉한 세포와 비교하여, 일반적으로는 20% 이상, 바람직하게는 50% 이상 및 보다 바람직하게는 80% 이상 감소된다. 특정 구현예에서, 본원에서 제공된 P2X7 수용체 길항제는 IC50과 동등한 화합물의 농도에서, P2X7 수용체 작동성 시험관내 검정에서 검출가능한 작용제 활성을 나타내지 않는다. 특정한 상기 길항제는 IC50 보다 100배 높은 화합물의 농도에서, P2X7 수용체 작동성의 시험관내 검정에서 검출가능한 작용제 활성을 나타내지 않는다.
P2X7 수용체 조정 활성은 또한, 또는 대안적으로는, 실시예 8에서 제공된 바와 같은 생체내 통증 경감 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 본원에서 제공된 조정자는 바람직하게는 상기와 같은 기능 검정에서 P2X7 수용체 활성에 대한 통계적으로 유의한 특정 효과를 갖는다.
특정 구현예에서, 바람직한 조정자는 비-진정성이다. 다시 말하면, 통증 경감 측정을 위한 동물 모델 (예컨대 본원에서 실시예 8에서 제공된 모델)에서 무통을 제공하는데 충분한 최소 용량의 2배인 조정자의 용량은 진정작용의 동물 모델 검정 ([Fitzgerald 등 (1988) Toxicology 49(2-3):433-9]에 의해 기재된 방법을 사용)에서, 단지 일시적으로 진정작용을 야기하거나 (즉, 통증 경감이 지속되는 시간의 1/2 이하로 지속됨) 또는 바람직하게는 통계적으로 유의한 진정작용을 야기하지 않는다. 바람직하게는, 무통을 제공하는데 충분한 최소 용량의 5배의 용량은 통계적으로 유의한 진정작용을 생성시키지 않는다. 보다 바람직하게는, 본원에서 제공된 조정자는 25 mg/kg 미만 (바람직하게는 10 mg/kg 미만)의 정맥내 용량에서 또는 140 mg/kg 미만 (바람직하게는 50 mg/kg 미만, 보다 바람직하게는 30 mg/kg 미만)의 경구 용량에서 진정작용을 생성시키지 않는다.
요구되는 경우, 본원에서 제공된 화합물은, 비제한적으로, 하기를 포함하는 특정 약리학적 특성에 대해 평가될 수 있다: 경구 생체이용률 (바람직한 화합물은 140 mg/kg 미만, 바람직하게는 50 mg/kg 미만, 보다 바람직하게는 30 mg/kg 미만, 보다 더 바람직하게는 10 mg/kg 미만, 더욱 더 바람직하게는 1 mg/kg 미만 및 가장 바람직하게는 0.1 mg/kg 미만의 경구 용량에서 달성되는 화합물의 치료적 유효 농도를 가능하게 하는 정도까지 경구적으로 생체이용가능함), 독성 (바람직한 화합물은 치료적 유효량을 대상에게 투여하였을 때 비독성임), 부작용 (바람직한 화합물은 상기 화합물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하였을 때 위약과 비교하여 부작용을 생성시킴), 혈청 단백질 결합 및 시험관내 및 생체내 반감기 (바람직한 화합물은 Q.I.D. 복용, 바람직하게는 T.I.D. 복용, 보다 바람직하게는 B.I.D. 복용, 및 가장 바람직하게는 1일 1회 복용을 가능하게 하는 생체내 반감기를 나타냄). 또한, 혈액 뇌 장벽의 차별적 투과가, CNS P2X7 수용체 활성을 조정하여 통증 또는 신경변성 질환을 치료하는데 사용되는 조정자에 대해 바람직할 수 있는데, 상기 기재된 바와 같은 총 일간 (daily) 경구 용량이 상기와 같은 조정을 치료적 유효 정도까지 제공하지만, 말초 신경 매개 통증 또는 특정 염증성 질환 (예를 들어 류머티스 관절염)을 치료하는데 사용된 조정자의 낮은 뇌 수준이 바람직할 수 있다 (즉, 이러한 용량은 P2X7 수용체 활성을 유의하게 조정하기에 충분한 화합물의 뇌 (예를 들어 CSF) 수준을 제공하지 않는다). 당업계에 널리 공지되어 있는 정형적인 검정법은 이러한 특성을 평가하고, 특정한 용도를 위한 우수한 화합물을 확인하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 생체이용률을 예측하는데 사용되는 검정법에는 Caco-2 세포 단일층을 포함하는, 인간 장 세포 단일층을 가로지르는 수송이 포함된다. 인간에서 화합물의 혈액 뇌 장벽의 투과는 상기 화합물이 제공된 (예를 들어 정맥내로) 실험실용 동물에서의 화합물의 뇌 수준으로부터 예측될 수 있다. 혈청 단백질 결합은 알부민 결합 검정법으로부터 예측될 수 있다. 화합물 반감기는 화합물의 투약량의 빈도에 반비례한다. 화합물의 시험관내 반감기는 예를 들어 미국 특허 출원 공보 제 2005/0070547 호의 실시예 7에서 기재된 바와 같이, 마이크로솜 반감기의 검정으로부터 예측될 수 있다.
상기 주목된 바와 같이, 본원에서 제공된 바람직한 화합물은 비독성이다. 일반적으로는, 용어 "비독성"은 상대적인 개념으로 이해되어야 하며, 포유동물 (바람직하게는 인간)에의 투여를 위해 미국 식품 의약국 ("FDA")에 의해 승인된 또는, 확립된 기준에 따라서, 포유동물 (바람직하게는 인간)에의 투여를 위해 FDA에 의해 승인될 수 있는 임의의 물질을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 매우 바람직한 비독성 화합물은 일반적으로는 하기 기준 중 하나 이상을 충족시킨다: (1) 세포 ATP 생성을 실질적으로 억제하지 않음; (2) 심장 QT 간격을 유의하게 연장하지 않음; (3) 실질적인 간 비대를 야기하지 않음, 또는 (4) 간 효소의 실질적인 방출을 야기하지 않음.
본원에서 사용된 바와 같이, 세포 ATP 생성을 실질적으로 억제하지 않는 화합물은 미국 특허 출원 공보 제 2005/0070547 호의 실시예 8에서 설정된 기준을 충족시키는 화합물이다. 다시 말하면, 그에 기재된 바와 같이 100 μM의 상기 화합물로 처리된 세포는 비처리된 세포에서 검출된 ATP 수준의 50% 이상인 ATP 수준을 나타낸다. 보다 더 바람직한 구현예에서, 상기 세포는 비처리된 세포에서 검출된 ATP 수준의 80% 이상인 ATP 수준을 나타낸다.
심장 QT 간격을 유의하게 연장하지 않는 화합물은 기니아 피그, 미니피그 또는 개에서 상기 화합물에 대한 EC50 또는 IC50과 동등한 혈청 농도가 수득되는 용량의 투여 시, 심장 QT 간격 (심전도 검사에 의해 측정되는 바와 같음)의 통계적으로 유의한 연장을 야기하지 않는 화합물이다. 특정 바람직한 구현예에서, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여되는 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 40 또는 50 mg/kg의 용량은 심장 QT 간격의 통계적으로 유의한 연장을 야기하지 않는다.
상기 화합물에 대한 EC50 또는 IC50과 동등한 혈청 농도가 수득되는 용량으로의 5~10일 동안의 실험실용 설치동물 (예를 들어 마우스 또는 랫트)의 일간 치료가 매치되는 대조군에 비하여 100% 이하인 체중 비율로 간에서의 증가를 야기하는 경우, 화합물은 실질적인 간 비대를 야기하지 않는다. 보다 더 바람직한 구현예에서, 상기 용량은 매치되는 대조군에 비하여 75% 또는 50% 초과의 간 비대를 야기하지 않는다. 비-설치류 포유동물 (예를 들어 개)이 사용되는 경우, 상기 용량은 매치되는 비처리된 대조군에 비하여 50% 이하, 바람직하게는 25% 이하, 및 보다 바람직하게는 10% 이하의 체중 비율로 간의 증가를 야기하지 않아야 한다. 상기 검정에서 바람직한 용량에는 비경구적으로 또는 경구적으로 투여된 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 40 또는 50 mg/kg이 포함된다.
유사하게는, 상기 화합물에 대한 P2X7 수용체에서의 EC50 또는 IC50과 동등한 혈청 농도가 수득되는 최소 용량의 2배의 투여가 매치되는 가상 처리 (mock-treated) 대조군에 비하여 실험실용 동물 (예를 들어 설치동물)에서의 ALT, LDH 또는 AST의 혈청 수준을 100% 초과로 상승시키지 않는 경우, 화합물은 간 효소의 실질적인 방출을 촉진하지 않는다. 보다 더 바람직한 구현예에서, 상기 용량은 매치되는 대조군에 비하여 상기 혈청 수준을 75% 또는 50% 초과로 상승시키지 않는다. 대안적으로는, 시험관내 간세포 검정법에서, 상기 화합물에 대한 EC50 또는 IC50과 동등한 농도 (시험관내 간세포와 접촉 및 인큐베이션된 배양 배지 또는 기타 이와 같은 용액 중에서)가 매치되는 가상 처리된 대조군 세포의 배지에서 관찰된 기준선을 초과하는 임의의 상기 간 효소의 배지로의 검출가능한 방출을 야기하지 않는 경우, 화합물은 간 효소의 실질적인 방출을 촉진하지 않는다. 보다 더 바람직한 구현예에서, 상기 화합물 농도가 상기 화합물에 대한 EC50 또는 IC50의 5배, 및 바람직하게는 10배인 경우, 기준선을 초과하는 임의의 상기 간 효소의 배양 배지로의 검출가능한 방출은 존재하지 않는다.
다른 구현예에서, 특정 바람직한 화합물은 상기 화합물에 대한 P2X7 수용체에서의 EC50 또는 IC50과 동등한 농도에서 마이크로솜 시토크롬 P450 효소 활성, 예컨대 CYP1A2 활성, CYP2A6 활성, CYP2C9 활성, CYP2C19 활성, CYP2D6 활성, CYP2E1 활성 또는 CYP3A4 활성을 억제 또는 유도하지 않는다.
특정 바람직한 화합물은 상기 화합물에 대한 EC50 또는 IC50과 동등한 농도에서 구조적이상 (예를 들어 마우스 적혈구 전구체 세포 소핵 검정, Ames 소핵 검정, 나선형 소핵 검정 등을 사용하여 측정되는 바와 같은)을 나타내지 않는다. 다른 구현예에서, 특정 바람직한 화합물은 상기 농도에서 자매 염색분체 교환 (예를 들어 중국 햄스터 난소 세포에서)을 유도하지 않는다.
검출 목적을 위하여, 하기에 보다 상세하게 논의된 바와 같이, 본원에서 제공된 조정자는 동위원소-표지 또는 방사성표지될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 자연에서 통상 발견된 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 동일한 원소의 원자에 의해 대체된 하나 이상의 원자를 가질 수 있다. 본원에 제공된 화합물에서 존재할 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이 포함된다. 또한, 중 (heavy) 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약량 요구로 야기되는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 경우에서 바람직할 수 있다.
화합물은, 방사성 동위원소인 하나 이상의 원자를 포함하는 전구체를 사용하여 이의 합성을 실행함으로써 방사성표지될 수 있다. 각각의 방사성 동위원소는 바람직하게는 탄소 (예를 들어 14C), 수소 (예를 들어 3H), 황 (예를 들어 35S) 또는 요오드 (예를 들어 125I)이다. 삼중수소 표지된 화합물은 또한, 삼중수소화 아세트산에서의 백금-촉매된 교환, 삼중수소화 트리플루오로아세트산에서의 산-촉매된 교환 또는 삼중수소 기체를 사용하는 불균일-촉매된 교환 (화합물을 기질로서 사용함)을 통해 촉매적으로 제조될 수 있다. 또한, 특정 전구체는 적절한 바와 같이, 삼중수소 기체를 사용하는 삼중수소-할로겐 교환, 불포화된 결합의 삼중수소 기체 환원 또는 나트륨 보로트리타이드를 사용하는 환원을 거칠 수 있다. 방사성표지된 화합물의 제조는, 방사성표지된 탐침 화합물의 맞춤식 합성을 전문으로 하는 방사성 동위원소 공급자에 의해 편리하게 수행될 수 있다
헤테로아릴 아미드 유사체의 제조
헤테로아릴 아미드 유사체는 일반적으로는 표준 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 출발 물질은 Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO)와 같은 공급자로부터 시판되거나, 확립된 프로토콜을 사용하여 시판되는 전구체로부터 합성될 수 있다. 예를 들어, 합성 유기 화학의 당업계에 공지된 합성 방법과 더불어, 임의의 하기 도식에 나타낸 바와 유사한 합성 경로가 사용될 수 있다. 일부 경우에서, 제조 중에 보호기가 요구될 수 있다. 상기 보호기는 당업계의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 [Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991)] 또는 [Philip J. Kocienski, "Protecting Groups", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York (2005)]에 기재된 방법에 의해 제거될 수 있다. 일부 경우에서, 추가적인 유기 변형이 당업계의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 [Richard C. Larock, "Comprehensive Organic Transformation," (VCH Publisher, Inc. 1989)]에 기재된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 하기 도식 내 각각의 변수는 본원에서 제공된 화합물의 설명과 일치하는 임의의 기를 나타낸다. 하기 도식에서 사용된 대표적인 반응 조건은 실시예에서 제공된다.
하기 도식 및 본원의 도처에서 사용된 특정 약어에는 하기가 포함된다:
BOP 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄
헥사플루오로포스페이트
δ 화학적 이동
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
1H NMR 양성자 핵자기 공명
Hz 헤르츠
iPr 이소프로필
MeOH 메탄올
min 분
Ms 메탄설포닐
(M+1) 질량 + 1
Ph3P 트리페닐포스핀
POCl3 인 옥시클로라이드
PTLC 분취용 박막 크로마토그래피
rt 실온
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
(CF3CO)2O 트리플루오로아세트산 무수물
도식 1~8은 본 발명의 특정 구현예를 설명하며, 단지 예시적인 것이며 비제한적인 것으로 의도된다. 예를 들어, 도식에 기재된 각각의 반응이 그에 기재된 다른 반응 중 어느 것과도 조합되지 않거나 다른 반응 일부 또는 모두와 조합되어 수행될 수 있음이 명백할 것이다. 또한, 상이한 용매 및 산/염기의 사용, 및 반응 시간 및 온도에서의 변화를 포함하여 반응 조건에 대한 다양한 변형이 명백할 것이다. 본 발명에 관련하여 개시된 모든 방법은, 밀리그램, 그램, 멀티그램, 킬로그램, 멀티킬로그램 또는 시판되는 산업용 스케일을 포함하여 임의 스케일 상에서 실행될 것으로 숙고된다. 각각의 단계에 대한 출발 물질, 및 각각의 반응 생성물이, 화합물로 표현될 수 있거나 이의 염 (예를 들어 약학적으로 허용가능한 염) 또는 용매화물 (예를 들어 수화물)일 수 있음이 또한 명백할 것이다. 다르게 구체화되지 않는 한, 하기 도식에서의 각각의 변수는 상기 정의된 바와 같다.
도식 1
Figure 112009079060308-PCT00011
도식 2
Figure 112009079060308-PCT00012
도식 3
Figure 112009079060308-PCT00013
도식 4
Figure 112009079060308-PCT00014
도식 5
Figure 112009079060308-PCT00015
도식 6
Figure 112009079060308-PCT00016
도식 6은 화학식 X의 특정 중간체 NH2-CH2-CHR5-Y를 제조하는 일반적인 방법을 설명하며, 상기 화학식에서 R5는 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고, Y = N-R5bR5b이며 여기서 R5b는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이고; 또는 R5b 둘 모두는 함께 헤테로사이클을 형성한다. 아릴 카르복스알데히드 및 아민의, 아세토니트릴과 같은 용매 중 TMSCN으로의, 또는 MeOH-물 또는 pH 3~4에서의 물 (염화수소로 조정)과 같은 용매 중 NaCN 또는 KCN으로의 스트레커 (Strecker) 축합으로 아미노니트릴이 수득되어, 이는 THF와 같은 용매 중 LAH에 의해, 또는 메탄올 중 7N 암모니아와 같은 용매 중 촉매로서 라니 니켈을 사용하는 수소화에 의해 환원되어 아민 중간체 NH2-CH2-CHR5-Y가 수득된다.
도식 7
Figure 112009079060308-PCT00017
도식 7은 화학식 X의 특정 중간체 NH2-CH2-CHR5-Y 또는 NH2-CH2-CR5R5-Y를 제조하는 일반적인 방법을 설명하며, 상기 화학식에서 Y는 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이다. 출발 아세토니트릴과, X-R5 (X = Br 또는 I) 1 당량, 염기 예컨대, THF-DMSO와 같은 용매 중 나트륨 하이드라이드와의 알킬화로, 중간체 Y-X(R5)-CN이 수득된다. 출발 아세토니트릴과, X-R5 (X=Br 또는 I) 2 당량 또는 디브로모 또는 디요오도 (R5 및 R5이 함께 고리를 형성하는 경우) 1 당량, 염기 예컨대, THF-DMSO와 같은 용매 중 나트륨 하이드라이드와의 알킬화로, 중간체 Y-X(R5)(R5)-CN이 수득된다. 예컨대 THF와 같은 용매 중 LAH에 의한, 또는 메탄올 중 7N 암모니아와 같은 용매 중 촉매로서 라니 니켈을 사용하는 수소화에 의한 어느 한 쪽의 생성물의 환원으로, NH2-CH2-CHR5-Y 또는 NH2-CH2-CR5R5-Y가 제공된다.
도식 8
Figure 112009079060308-PCT00018
도식 8은 화학식 X의 특정 중간체 NH2-CH2-CR5R5-Y를 제조하는 일반적인 방법을 설명하며, 상기 화학식에서 R5는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 페닐이고; 또는 R5 둘 모두는 함께 C3-C8시클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하고, Y=N-R5bR5b이며 여기서 R5b는 C1-C6 알킬이고, 할로겐, 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 CO2H로 임의 치환되고, 또는 R5b 둘 모두는 함께 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성한다. 케톤 및 아민의, ZnI2와 같은 촉매와 함께 메탄올과 같은 용매 중 TMSCN으로의, 또는 MeOH-물 또는 pH 3~4에서의 물 (염화수소로 조정)과 같은 용매 중 NaCN 또는 KCN으로의 스트레커 축합으로 아미노니트릴이 수득된다. THF와 같은 용매 중 LAH에 의한, 또는 메탄올 중 7N 암모니아와 같은 용매 중 촉매로서 라니 니켈을 사용하는 수소화에 의한 아미노니트릴의 환원으로 NH2-CH2-CR5R5-Y가 수득된다.
약학 조성물
본 발명은 또한 본원에서 제공된 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 약학 조성물은, 예를 들어, 하나 이상의 물, 완충액 (예를 들어 중탄산수소나트륨, 중성 완충 식염수 또는 포스페이트 완충 식염수), 에탄올, 미네랄 오일, 식물성 오일, 디메틸설폭시드, 탄수화물 (예를 들어 글루코오스, 만노오스, 수크로오스, 전분, 만니톨 또는 덱스트란), 단백질, 항원보강제, 폴리펩티드 또는 아미노산 예컨대 글리신, 항산화제, 킬레이트제 예컨대 EDTA 또는 글루타티온 및/또는 보존제를 포함할 수 있다. 또한, 기타 활성 성분이 (요구되는 것은 아니지만) 본원에서 제공된 약학 조성물 내에 포함될 수 있다.
약학 조성물은 예를 들어 국소, 경구, 비강, 직장, 또는 비경구적 투여를 포함하는 임의의 적절한 투여 방식을 위해 제형화될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 비경구적에는 피하, 피내, 혈관내 (예를 들어 정맥내), 근육내, 척추, 두개내, 경막내 및 복강내 주사 뿐 아니라 임의의 유사한 주사 또는 주입 기술이 포함된다. 특정 구현예에서, 경구용으로 적합한 조성물이 바람직하다. 상기 조성물에는, 예를 들어 정제, 트로키제, 함당정제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유액, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르가 포함된다. 또 다른 다른 구현예에서, 약학 조성물은 동결건조물로서 제형화될 수 있다. 국소 투여용 제형물은 특정 상태 (예를 들어 피부 상태, 예컨대 화상 또는 가려움의 치료에서)에 대해 바람직할 수 있다. 방광 내로의 직접 투여 (혈관내 투여)를 위한 제형은 요실금 및 과민성 방광의 치료에 대해 바람직할 수 있다.
경구용으로 의도된 조성물은 눈을 끌고 비위에 맞는 제제가 제공되도록, 추가로 하나 이상의 구성성분, 예컨대 감미제, 향미제, 착색제 및/또는 보존제를 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 생리학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 상기 부형제에는, 예를 들어 불활성 희석제 (예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨), 과립화제 및 붕해제 (예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제 (예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아) 및 윤활제 (예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크)가 포함된다. 정제는 건식 과립화, 직접 압축 및 습식 과립화를 포함하는, 표준 기술을 사용하여 형성될 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
경구용 제형물은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제 (예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 유성 매질 (예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일)과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.
수성 현탁액은 적합한 부형제 예컨대 현탁제 (예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드로프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 고무 및 아카시아 고무); 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 천연 발생 인지질 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)와 혼합된 활성 물질(들)을 함유한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및/또는 하나 이상의 감미제 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일 (예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일) 또는 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀 중에 활성 성분(들)을 현탁시켜 제형화될 수 있다. 상기 유성 현탁액은 증점제 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 언급한 바와 같은 감미제, 및/또는 향미제를 첨가하여 비위에 맞는 경구 제제를 제공할 수 있다. 상기 현탁액은 항산화제 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기 언급된 것들로 예시된다. 추가적인 부형제 예컨대 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
약학 조성물은 또한 수중유 (oil-in-water) 유액으로서 제형화될 수 있다. 오일상 (oily phase)은 식물성 오일 (예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일), 미네랄 오일 (예를 들어 액체 파라핀) 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제에는 천연 발생 고무 (예를 들어 아카시아 고무 또는 트래거캔스 고무), 천연 발생 인지질 (예를 들어 대두 레시틴, 및 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르), 무수물 (예를 들어 소르비탄 모노올레에이트) 및 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물 (예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)이 포함된다. 유액은 또한 하나 이상의 감미제 및/또는 향미제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 하나 이상의 완화제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 포함할 수 있다.
국소 투여용 제형은 통상적으로 추가적인 임의적 구성성분의 존재 또는 부재 하에서, 활성제(들)과 조합된 국소 비히클을 포함한다. 적합한 국소 비히클 및 추가적인 구성성분은 당업계에 널리 공지되어 있고, 비히클의 선택은 특정한 물리적 형태 및 전달 방식에 의존할 것이라는 점이 명백할 것이다. 국소 비히클에는 물; 유기 용매 예컨대 알코올 (예를 들어 에탄올 또는 이소프로필 알코올) 또는 글리세린; 글리콜 (예를 들어 부틸렌, 이소프렌 또는 프로필렌 글리콜); 지방족 알코올 (예를 들어 라놀린); 물 및 유기 용매의 혼합물 및 유기 용매 예컨대 알코올 및 글리세린의 혼합물; 지질계 물질 예컨대 지방산, 아실글리세롤 (오일 예컨대 미네랄 오일, 및 천연 또는 합성 기원의 지방 포함), 포스포글리세라이드, 스핑고리피드 및 왁스; 단백질계 물질 예컨대 콜라겐 및 젤라틴; 실리콘계 물질 (비휘발성 및 휘발성 모두); 및 탄화수소계 물질 예컨대 마이크로스폰지 및 중합체 매트릭스가 포함된다. 조성물은 추가로 상기 적용된 제형의 안정성 또는 유효성을 개선시키기 위해 채택한 하나 이상의 구성성분, 예컨대 안정화제, 현탁제, 유화제, 점도 조정제, 겔화제, 보존제, 항산화제, 피부 투과 증강제, 보습제 및 서방형 물질을 포함할 수 있다. 상기 구성성분의 예는 [Martindale-The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993)] 및 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy , 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (2005)]에 기재되어 있다. 제형은 마이크로캡슐 예컨대 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노입자 또는 나노캡슐을 포함할 수 있다.
국소 제형은 예를 들어, 고체, 페이스트, 크림, 발포체, 로션, 겔, 분말, 수성 액체 및 유액을 포함하는, 임의의 다양한 물리적 형태로 제조될 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 형태의 물리적 양상 및 점도는 제형 내 존재하는 유화제(들) 및 점도 조정제(들)의 존재 및 양에 의해 결정될 수 있다. 고체는 일반적으로 단단하고 비유동적 (non-pourable)이며, 통상적으로는 막대 또는 스틱으로서 제형화되고, 또는 특정한 형태에서는; 고체는 불투명 또는 투명할 수 있고, 임의로 용매, 유화제, 보습제, 연화제, 방향제, 염료/착색제, 보존제 및 최종 제품의 효능을 증가 또는 향상시키는 기타 활성 성분을 함유할 수 있다. 크림 및 로션은 종종 서로 유사하나, 이의 점도에 있어서 주로 차이가 있고; 로션 및 크림은 둘 다 불투명, 반투명 또는 투명일 수 있고, 종종 유화제, 용매, 및 점도 조정제 뿐 아니라 보습제, 연화제, 방향제, 염료/착색제, 보존제 및 최종 제품의 효능을 증가 또는 향상시키는 기타 활성 성분을 함유한다. 겔은 진한 또는 높은 점도에서 묽은 또는 낮은 점도에 이르는 점도의 범위로 제조될 수 있다. 로션 및 크림과 같은 이러한 제형은 또한 용매, 유화제, 보습제, 연화제, 방향제, 염료/착색제, 보존제 및 최종 제품의 효능을 증가 또는 향상시키는 기타 활성 성분을 함유할 수 있다. 액체는 크림, 로션, 또는 겔보다 묽고, 종종 유화제를 함유하지 않는다. 액체 국소 제품은 종종 용매, 유화제, 보습제, 연화제, 방향제, 염료/착색제, 보존제 및 최종 제품의 효능을 증가 또는 향상시키는 기타 활성 성분을 함유한다.
국소 제형물에 사용되는 적합한 유화제에는, 비제한적으로, 이온성 유화제, 세테아릴 알코올, 비이온성 유화제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, PEG-40 스테아레이트, 세테아레트-12, 세테아레트-20, 세테아레트-30, 세테아레트 알코올, PEG-100 스테아레이트 및 글리세릴 스테아레이트가 포함된다. 적합한 점도 조정제에는, 비제한적으로, 보호 콜로이드 또는 비이온성 고무 예컨대 하이드록시에틸셀룰로오스, 잔탄 고무, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 실리카, 미세결정성 왁스, 밀랍, 파라핀 및 세틸 팔미테이트가 포함된다. 겔 조성물은 겔화제 예컨대 키토산, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리쿼터늄, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르보머 또는 암모늄화 글리시리지네이트의 첨가에 의해 형성될 수 있다. 적합한 계면활성제에는, 비제한적으로, 비이온성, 양쪽성, 이온성 및 음이온성 계면활성제가 포함된다. 예를 들어, 하나 이상의 디메티콘 코폴리올, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 라우라미드 DEA, 코카미드 DEA, 및 코카미드 MEA, 올레일 베타인, 코카미도프로필 포스파티딜 PG-디모늄 클로라이드, 및 암모늄 라우레스 설페이트가 국소 제형 내에 사용될 수 있다. 적합한 보존제에는, 비제한적으로, 항균제 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르브산, 벤조산 및 포름알데히드 뿐 아니라 물리적 안정화제 및 항산화제 예컨대 비타민 E, 나트륨 아스코르베이트/아스코르브산 및 프로필 갈레이트가 포함된다. 적합한 보습제에는, 비제한적으로, 락트산 및 기타 하이드록시산 및 이의 염, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 부틸렌 글리콜이 포함된다. 적합한 연화제에는 라놀린 알코올, 라놀린, 라놀린 유도체, 콜레스테롤, 바셀린 (petrolatum), 이소스테아릴 네오펜타노에이트 및 미네랄 오일이 포함된다. 적합한 방향제 및 착색제에는, 비제한적으로, FD&C Red 제 40 호 및 FD&C Yellow 제 5 호가 포함된다. 국소 제형에 포함될 수 있는 기타 적합한 추가적인 성분에는, 비제한적으로, 연마제, 흡수제, 케이킹 (caking) 방지제, 소포제, 대전방지제, 수렴제 (예를 들어 위치하젤 (wich hazel), 알코올 및 허브 추출물 예컨대 카모마일 추출물), 결합제/부형제, 완충제, 킬레이트제, 필름 형성제, 컨디셔닝제, 추진제, 불투명화제, pH 조정제 및 보호제가 포함된다.
겔 제형을 위한 적합한 국소 비히클의 예는 하기와 같다: 하이드록시프로필셀룰로오스 (2.1%); 70/30 이소프로필 알코올/물 (90.9%); 프로필렌 글리콜 (5.1%); 및 폴리소르베이트 80 (1.9%). 발포체로서의 제형을 위한 적합한 국소 비히클의 예는 하기와 같다: 세틸 알코올 (1.1%); 스테아릴 알코올 (0.5%; 쿼터늄 52 (1.0%); 프로필렌 글리콜 (2.0%); 에탄올 95 PGF3 (61.05%); 탈이온수 (30.05%); P75 탄화수소 추진제 (4.30%). 모든 %는 중량부이다.
전형적인 국소 조성물용 전달 방식에는 손가락을 사용한 적용; 물리적 도구 예컨대 헝겊, 티슈, 면봉, 스틱 또는 브러시를 사용한 적용; 분무 (미스트, 연무제 또는 발포체 분무 포함); 점적기 적용; 살포; 흠뻑 적시기 (soaking); 및 헹굼 (rinsing)이 포함된다.
약학 조성물은 멸균 주사가능 수성 또는 유질 현탁액으로서 제조될 수 있다. 사용되는 비히클 및 농도에 의존하는, 본원에서 제공된 화합물(들)은 비히클 내에 현탁 또는 용해될 수 있다. 상기 조성물은 예컨대 상기 언급된 바와 같은 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제를 사용하여 당업계에 따라 제형화될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에서는 물, 1,3-부탄디올, 링거액 및 염화나트륨 등장액이 있다. 또한, 멸균, 불휘발성 (fixed) 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 이용될 수 있다. 이러한 목적을 위한 임의의 온화한 불휘발성 오일에는 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 것들이 이용될 수 있다. 또한, 지방산 예컨대 주사가능 조성물, 및 항원보강제 예컨대 국부 마취제, 보존제 및/또는 완충제의 제조에서 사용되는 올레산이 비히클 내에 용해될 수 있다.
약학 조성물은 또한 좌제로서 (예를 들어 직장 투여용) 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 평상의 온도에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 용융되어 상기 약물을 방출하는, 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조될 수 있다. 적합한 부형제에는, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
흡입용 조성물은 통상적으로는 건조 분말로서 또는 통상적인 추진제 (예를 들어 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄)를 사용한 에어로졸의 형태로 투여될 수 있는, 용액, 현탁액 또는 유액의 형태로 제공될 수 있다.
약학 조성물은 선결된 속도에서의 방출을 위해 제형화될 수 있다. 즉시 방출은 예를 들어, 설하 투여 (즉, 활성 성분(들)이 소화관을 통하는 것보다 혀 밑 혈관을 통해서 더 빠르게 흡수되는 방법인, 구강에 의한 투여)를 통해서 달성될 수 있다. 방출 제어성 제형 (즉, 투여 후 활성 성분(들)의 방출을 느리게 및/또는 지연시키는 제형 예컨대 캡슐, 정제 또는 코팅된 정제)은 예를 들어, 경구, 직장 또는 피하 주입, 또는 대상 부위에서의 주입에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로는, 방출 제어성 제형은 위장관 (또는 주입 부위)에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜, 장기간에 걸쳐 지연된 작용 또는 지속된 작용을 제공하는, 매트릭스 및/또는 코팅을 포함한다. 방출 제어성 제형의 한 유형은 하나 이상의 활성 성분이 시간 기간에 걸쳐 일정한 속도로 지속적으로 방출되는, 서방형 제형이다. 바람직하게는, 상기 치료제는 혈액 (예를 들어 혈장) 농도가 치료적 범위 내이지만 독성 수준 미만으로 유지되는 속도로, 4시간 이상, 바람직하게는 8시간 이상, 및 보다 바람직하게는 12시간 이상인 시간 기간에 걸쳐 방출된다. 상기 제형은 일반적으로는 널리 공지된 기술을 사용하여 제조되고, 예를 들어 경구, 직장 또는 피하 주입, 또는 목적하는 대상 부위에서의 주입에 의해 투여될 수 있다. 상기 제형 내 사용되는 담체는 생체적합성이고, 또한 생물분해성일 수 있고; 바람직하게는 상기 제형은 비교적 일정한 수준의 조정자 방출을 제공한다. 서방형 제형 내에 함유된 조정자의 양은, 예를 들어 주입 부위, 방출 속도 및 예상 지속기간 및 치료 또는 예방될 상태의 성질에 따라 달라진다.
방출 제어형은 활성 성분(들)과 그 자체가 방출 속도를 변경하는 매트릭스 물질과의 조합 및/또는 방출 제어형 코팅의 사용을 통해 달성될 수 있다. 하기를 포함하는, 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 상기 방출 속도를 변화시킬 수 있다: (a) 코팅의 두께 또는 조성물을 변화시키는 방법, (b) 코팅 내 가소제 첨가의 양 또는 방법을 변경하는 방법, (c) 추가적인 성분, 예컨대 방출-변형제를 포함하는 방법, (d) 매트릭스의 조성물, 입자 크기 또는 입자 형태를 변경하는 방법, 및 (e) 코팅을 통한 하나 이상의 통로를 제공하는 방법. 서방형 제형 내 함유된 조정자의 양은, 예를 들어 투여 방법 (예를 들어 주입 부위), 방출 속도 및 예상 지속기간 및 치료 또는 예방될 상태의 성질에 따라 달라진다.
그 자체가 방출 제어형 기능을 역할할 수 있거나 할 수 없는 매트릭스 물질은, 일반적으로는 활성 성분(들)을 보조하는 임의의 물질이다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 활성 성분(들)은 투약 형태 (예를 들어 정제)의 형성 전, 매트릭스 물질과 조합될 수 있다. 대안적으로는, 또는 추가로, 활성 성분(들)은 상기 매트릭스 물질을 포함하는 입자, 과립, 스피어, 마이크로스피어, 비드 또는 펠릿의 표면 상에 코팅될 수 있다. 상기 코팅은 통상적인 방법, 예컨대 활성 성분(들)을 물 또는 기타 적합한 용매 중에 용해 및 분무함으로써 달성될 수 있다. 임의로는, 추가적인 성분이 코팅 전에 첨가될 수 있다 (예를 들어 활성 성분(들)과 매트릭스 물질과의 결합을 보조 또는 용액의 착색을 위함). 그 후, 상기 매트릭스는 방출 제어형 코팅의 적용 전에 배리어제 (barrier agent)로 코팅될 수 있다. 다중 코팅된 매트릭스 단위는, 요구되는 경우, 최종 투약 형태가 생성되도록 캡슐화될 수 있다.
특정 구현예에서, 방출 제어형은 방출 제어형 코팅 (즉, 수성 매질 중에서 제어된 속도로 활성 성분(들)을 방출하게 하는 코팅)의 사용을 통해 달성된다. 상기 방출 제어형 코팅은 평활한, 안료 및 기타 첨가제를 보조할 수 있는, 비독성, 불활성 및 비점착성 (tack-free)인, 강하고, 연속적인 필름이어야 한다. 조정자의 방출을 조정하는 코팅에는 pH-비의존성 코팅, pH-의존성 코팅 (위에서 조정자를 방출하는데 사용될 수 있음) 및 장용 코팅 (제형을 위를 통해 그대로 소장 내로 통과시켜 여기서 상기 코팅이 용해되고, 내용물이 신체에 의해 흡수되도록 함)이 포함된다. 다중 코팅이 이용될 수 있다는 것이 명백할 것이다 (예를 들어 용량의 일부는 위에서 및 일부는 추가로 위장관을 따라 방출되도록 함). 예를 들어, 일부의 활성 성분(들)은 장용 코팅을 통해 코팅되어 위에서 방출될 수 있는 반면, 매트릭스 코어 내 나머지의 활성 성분(들)은 장용 코팅에 의해 보호되며, GI 관의 보다 하부에서 방출된다. pH 의존성 코팅에는, 예를 들어 셸락, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산 에스테르 공중합체 및 제인 (zein)이 포함된다.
특정 구현예에서, 상기 코팅은 바람직하게는 투여 후 겔화제의 수화를 느리게 하는데 효과적인 양으로 사용되는 소수성 물질이다. 적합한 소수성 물질에는 알킬 셀룰로오스 (예를 들어 에틸셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스), 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 아크릴 중합체 (예를 들어 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시 에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 메타크릴산 알카미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체) 및 상기 물질의 혼합물이 포함된다. 대표적인 에틸셀룰로오스의 수성 분산액에는, 예를 들어 AQUACOAT
Figure 112009079060308-PCT00019
(FMC Corp., Philadelphia, PA) 및 SURELEASE
Figure 112009079060308-PCT00020
(Colorcon, Inc., West Point, PA)이 포함되고, 둘 모두는 제조자의 사용 설명서에 따라 기질에 적용될 수 있다. 대표적인 아크릴 중합체에는, 예를 들어, 각종 EUDRAGIT
Figure 112009079060308-PCT00021
(Rohm America, Piscataway, NJ) 중합체가 포함되고, 이는 제조자의 사용 설명서에 따라, 바람직한 방출 프로필에 따라서 단독 또는 조합으로 사용될 수 있다.
소수성 물질의 수성 분산액을 포함하는 코팅의 물리적 특성은 하나 이상의 가소제의 첨가에 의해 개선될 수 있다. 알킬 셀룰로오스에 대해 적합한 가소제에는, 예를 들어 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴이 포함된다. 아크릴 중합체에 대한 적합한 가소제에는, 예를 들어 시트르산 에스테르 예컨대 트리에틸 시트레이트 및 트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 피마자 오일 및 트리아세틴이 포함된다.
방출 제어형 코팅은 일반적으로 통상적인 기술을 사용하여, 예컨대 수성 분산액의 형태로 분무하여 적용된다. 요구되는 경우, 상기 코팅은 활성 성분의 방출을 촉진하기 위한 기공 또는 채널을 포함할 수 있다. 기공 및 채널은 사용 환경에서 상기 코팅으로부터 용해, 추출 또는 침출되는 유기 또는 무기 물질의 첨가를 포함하는, 널리 공지된 방법에 의해 생성될 수 있다. 특정 상기 기공-형성 물질에는 친수성 중합체 예컨대 하이드록시알킬셀룰로오스 (예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로오스), 셀룰로오스 에테르, 합성 수용성 중합체 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 가교된 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌 옥사이드), 수용성 폴리덱스트로오스, 단당류 및 다당류 및 알칼리 금속염이 포함된다. 대안적으로는, 또는 추가로, 방출 제어형 코팅은, 예컨대 미국 특허 제 3,845,770 호; 제 4,034,758 호; 제 4,077,407 호; 제 4,088,864 호; 제 4,783,337 호 및 제 5,071,607 호에 기재된 방법에 의해 형성될 수 있는, 하나 이상의 오리피스 (orifice)를 포함할 수 있다. 방출 제어형은 또한 통상적인 기술 (예를 들어 미국 특허 제 4,668,232 호 참고)을 사용하여, 경피 패치의 사용을 통해 달성될 수 있다.
방출 제어성 제형, 및 이의 구성성분의 추가적인 예는, 예를 들어, 미국 특허 제 4,572,833 호; 제 4,587,117 호; 제 4,606,909 호; 제 4,610,870 호; 제 4,684,516 호; 제 4,777,049 호; 제 4,994,276 호; 제 4,996,058 호; 제 5,128,143 호; 제 5,202,128 호; 제 5,376,384 호; 제 5,384,133 호; 제 5,445,829 호; 제 5,510,119 호; 제 5,618,560 호; 제 5,643,604 호; 제 5,891,474 호; 제 5,958,456 호; 제 6,039,980 호; 제 6,143,353 호; 제 6,126,969 호; 제 6,156,342 호; 제 6,197,347 호; 제 6,387,394 호; 제 6,399,096 호; 제 6,437,000 호; 제 6,447,796 호; 제 6,475,493 호; 제 6,491,950 호; 제 6,524,615 호; 제 6,838,094 호; 제 6,905,709 호; 제 6,923,984 호; 제 6,923,988 호; 및 제 6,911,217 호에서 발견될 수 있고; 이들은 각각 방출 제어형 투약 형태의 제조의 교시를 위해 본원에 참고문헌으로 포함된다.
상기 투여 방식에 추가로, 또는 이와 함께, 본원에서 제공된 화합물은 식품 또는 음료수에 편리하게 첨가될 수 있다 (예를 들어 반려동물 (예컨대 개 및 고양이) 및 가축을 포함하는 비인간 동물에의 투여용). 동물 사료 및 음료수 조성물은 상기 동물이 이의 식이와 함께 적절한 양의 조성물을 섭취하도록 제형화될 수 있다. 또한 상기 조성물을 사료 또는 음료수에의 첨가를 위한 프리믹스로서 제시하는 것이 편리할 수 있다.
화합물은 일반적으로는 치료적 유효량으로 투여된다. 바람직한 전신 용량은 1일 당 체중의 kg 당 50 mg 이하 (예를 들어 1일 당 체중의 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 50　mg 범위)이고, 경구 용량은 일반적으로 정맥내 용량보다 약 5~20배 높다 (예를 들어 1일 당 체중의 kg 당 0.01 내지 40 mg 범위).
단일 투약량 단위가 생성되도록 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은, 예를 들어 치료될 환자, 특정한 투여 방식 및 임의의 기타 공동 투여 약물에 따라 달라질 것이다. 투약량 단위는 일반적으로는 약 10 μg 내지 약 500　mg 의 활성 성분을 함유한다. 최적 투약량은 정형적인 시험, 및 당업계에 널리 공지되어 있는 절차를 사용하여 확립될 수 있다.
약학 조성물은 P2X7 수용체 조정에 반응하는 상태 (예를 들어 통증, 염증, 신경변성 또는 본원에 기술된 기타 상태)의 치료를 위해 포장될 수 있다. 포장된 약학 조성물에는 일반적으로 하기가 포함된다: (i) 본원에서 기재된 바와 같은 하나 이상의 조정자를 포함하는 약학 조성물을 보유하는 용기 및 (ii) 함유된 조성물이 환자에서의 P2X7 수용체 조정에 반응하는 상태의 치료를 위해 사용될 것임을 표시하는 사용 설명서 (예를 들어 라벨 또는 포장 삽입물).
사용 방법
본원에서 제공된 P2X7 수용체 조정자는 다양한 맥락에서, 시험관내 및 생체내 모두에서, P2X7 수용체의 활성 및/또는 활성화를 변경하는데 사용될 수 있다. 특정 측면에서, P2X7 수용체 길항제는 시험관내 또는 생체내에서 리간드 작용제와 P2X7 수용체와의 결합을 억제하는데 사용될 수 있다. 일반적으로는, 상기 방법은 수용액 중의 리간드 존재 하에서 및 그 밖에 상기 리간드와 P2X7 수용체와의 결합을 위해 적합한 조건 하에서, P2X7 수용체를 본원에서 제공된 하나 이상의 P2X7 수용체 조정자와 접촉시키는 단계를 포함한다. 상기 조정자(들)는 일반적으로 P2X7 수용체-매개 신호 전달 (실시예 7에서 제공된 검정 사용)을 변경하기에 충분한 농도로 존재한다. 상기 P2X7 수용체는 용액 또는 현탁액 중에 (예를 들어 단리된 막 또는 세포 제제 내), 또는 배양된 또는 단리된 세포 내에 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 P2X7 수용체는 환자에 존재하는 세포에 의해 발현되고, 상기 수용액은 체액이다. 바람직하게는, 하나 이상의 조정자는 상기 조정자가 하나 이상의 동물의 체액 중에 20 μM 이하, 10 μM 이하, 5 μM 이하, 또는 1 μM 이하인 치료적 유효 농도로 존재하는 양으로 동물에게 투여된다. 예를 들어, 상기 화합물은 20 mg/kg 체중 미만, 바람직하게는 5 mg/kg 미만 및, 일부 경우에서는, 1 mg/kg 미만인 치료적 유효 용량으로 투여될 수 있다.
또한 세포 P2X7 수용체 활성화 및/또는 활성, 예컨대 신호-변환 활성 (예를 들어 칼슘 전도성)을 조정하는, 바람직하게는 감소시키는 방법이 본원에서 제공된다. 상기 조정은 조정자(들)와 수용체와의 결합을 위한 적합한 조건 하에서, P2X7 수용체 (시험관내 또는 생체내)를 본원에서 제공된 하나 이상의 조정자와 접촉시켜 달성될 수 있다. 상기 조정자(들)는 일반적으로 본원에서 기재된 바와 같은 P2X7 수용체-매개 신호 전달을 변경하기에 충분한 농도로 존재한다. 수용체는 용액 또는 현탁액 중에, 배양된 또는 단리된 세포 제제 중에 또는 환자 내 세포 중에 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 세포는 동물에서 생체내에서 접촉될 수 있다. 신호 변환 활성의 조정은 칼슘 이온 전도성 (또한 칼슘 유동 또는 흐름으로서 나타냄)에 대한 효과의 검출에 의해 평가될 수 있다. 신호 변환 활성의 조정은 대안적으로는 본원에서 제공된 하나 이상의 조정자로 치료되는 환자의 증상 (예를 들어 통증 또는 염증)의 변경 검출에 의해 평가될 수 있다.
본원에서 제공된 P2X7 수용체 조정자(들)는 바람직하게는 경구적으로 또는 국소적으로 환자 (예를 들어 인간)에게 투여되고, 상기 동물의 하나 이상의 체액 내에 존재하면서 P2X7 수용체 신호-변환 활성을 조정한다.
본 발명은 또한 P2X7 수용체 조정에 반응하는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "치료"는 질환-변형 치료 (disease-modifying treatment) 및 대증 치료 (symptomatic treatment)를 모두 포함하고, 이는 예방적 (즉, 증상의 발병 전, 증상의 중증도를 예방, 지연 또는 감소시키기 위함) 또는 치료적 (즉, 증상의 발병 후, 증상의 중증도 및/또는 지속기간을 감소시키기 위함)일 수 있다. 상태는 P2X7 작용제가 국부적으로 존재하는 양에 관계없이, P2X7 수용체의 부적절한 활성으로 특징지어지는 경우, 및/또는 P2X7 수용체 활성의 조정이 이의 상태 또는 증상의 완화를 야기하는 경우, "P2X7 수용체 조정에 반응한다". 상기 상태에는, 예를 들어 통증, 염증, 심혈관 장애, 안구 장애, 신경변성 장애 및 호흡기 장애 (예컨대 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 기관지염, 낭포성 섬유증, 및 알러지성 비염 예컨대 계절성 및 통년성 비염, 및 비알러지성 비염을 포함하는 비염), 섬유증 뿐 아니라 하기 상세하게 기재되는 기타 상태가 포함된다. 상기 상태는 당업계에 확립된 기준을 사용하여 진단 및 모니터링될 수 있다. 환자에는 상기 기재된 바와 같은 투약량을 사용하는, 인간, 길들여진 반려동물 및 가축이 포함될 수 있다.
치료 요법은 사용되는 화합물 및 치료될 특정한 상태에 따라 다양할 수 있으나; 대부분의 장애의 치료에 대해, 1일 4회 이하의 투여 빈도가 바람직하다. 일반적으로는, 1일 2회의 투약 요법이 보다 바람직하고, 1일 1회 복용이 특히 바람직하다. 급성 통증의 치료를 위해서는, 유효 농도에 빠르게 도달하는 단일 용량이 바람직하다. 그러나, 임의의 특정 환자를 위한 특정한 용량 수준 및 치료 요법은 이용되는 특정한 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도, 약물 조합 및 치료를 받는 특정 질환의 중증도를 포함하는, 다양한 인자에 따라 달라질 것으로 이해될 것이다. 일반적으로는, 유효한 치료법을 제공하는데 충분한 최소 용량의 사용이 바람직하다. 환자는 일반적으로는 치료 또는 예방될 상태에 대해 적합한 의학적 또는 수의학적 기준을 사용하여 치료적 유효성에 대해 모니터링될 수 있다.
본원에서 제공된 조정자를 사용하여 치료될 수 있는 통증에는, 예를 들어, 급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증이 포함된다. 본원에서 기재된 바와 같이 치료될 수 있는 특정한 통증 징후에는, 비제한적으로, 골관절염 또는 류머티스 관절염과 관련된 통증; 다양한 신경병증성 통증 증후군 (예컨대 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 반사성 교감신경 위축증, 당뇨병성 신경병증, 길랑 바레 증후군, 섬유조직염, 경구 신경병증성 통증, 환상지 통증, 유방절제술 후 통증, 말초 신경병증, 근막통 증후군, MS-관련 신경병증, HIV 또는 AIDS-관련 신경병증, 및 화학요법-유도성 및 기타 의원성(iatrogenic) 신경병증); 내장 통증, (예컨대 위식도 역류 질환 (GERD)과 관련된 것, 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환, 췌장염, 장관 가스, 부인과적 장애 (예를 들어 생리통, 월경곤란증, 방광염과 관련된 통증, 분만통, 만성 골반통, 만성 전립샘염증, 자궁내막증, 심장통 및 복통), 및 비뇨기성 장애); 치과적 통증 (예컨대 치통, 의치(denture) 통증, 신경 뿌리 통증, 치주 질환으로 인한 통증, 및 수술 및 수술 후 통증을 포함하는 치과적 수술로 인한 통증); 두통 (예를 들어 말초 신경 활성, 부비동 두통, 군발 두통 (즉, 편두통성 신경통), 긴장성 두통, 편두통, 악관절 통증 및 상악동 통증을 포함하는 두통); 절단 통증; 대퇴신경 감각이상증; 구강 작열감 증후군; 말초 신경 장애 (예를 들어 신경 포착증 및 상완 신경총 적출, 절단, 양측성 말초 신경병증을 포함하는 말초 신경병증, 동통성 틱, 비정형적인 안면 통증, 신경 뿌리 손상 및 거미막염)와 관련된 통증을 포함하는, 신경 및 뿌리 손상과 관련된 통증, 작열통, 신경염 (예를 들어 좌골 신경염, 말초 신경염, 폴리신경염, 시각 신경염, 발열후 신경염, 이동 신경염, 분절 신경염 및 공보 (Gombault) 신경염 포함), 신경세포염, 신경통 (예를 들어 상기 언급된 것들, 경추상완 신경통, 뇌 신경통, 슬상 신경통, 혀인두 신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 악관절 신경통, 모튼 (Morton) 신경통, 코섬모체 신경통, 후두골 신경통, 레드 신경통, 슬러더 (Sluder) 신경통, 접형구개 신경통, 안와상 신경통 및 익돌관 신경통); 수술-관련 통증; 근골격 통증; 중추 신경계 통증 (예를 들어 뇌간 손상으로 인한 통증, 좌골신경통, 및 강직성 척추염); 및 척수 상해-관련 통증을 포함하는, 척추 통증이 포함된다.
본원에서 기재된 바와 같이 치료될 수 있는 추가적인 통증 상태에는 샤르코 (Charcot) 통증, 귀 통증, 근육통, 눈 통증, 구강안면 통증 (예를 들어 치통), 카르펠 터널 증후군, 급성 및 만성 등 통증 (예를 들어 등 하부 통증), 통풍, 흉터 통증, 치질 통증, 소화불량 통증, 협심증, 신경 뿌리 통증, "비통증성" 신경병증, 복합 부위 통증 증후군, 종종 암-관련 통증으로서 나타내는 (예를 들어 골암을 앓는 환자에서), 암종과 관련된 통증을 포함하는 동소 통증 및 이소 통증, 독액 노출 (예를 들어 뱀 교상, 거미 교상, 또는 곤충 자상으로 인한)에 관련된 통증 (및 염증) 및 외상-관련 통증 (예를 들어 수술 후 통증, 외음절개술 통증, 절단으로부터의 통증, 근골격 통증, 타박상 및 골절, 및 작열통, 특히 이와 관련된 1차 감각과민)이 포함된다. 본원에서 기재된 바와 같이 치료될 수 있는 추가적인 통증 상태에는 자가면역 질환 또는 면역결핍 장애와 관련된 통증, 일과성 열감, 화상, 일광화상, 및 열기, 냉기 또는 외부 화학적 자극에 대한 노출로 야기된 통증이 포함된다.
본원에서 제공된 조정자를 사용하여 치료될 수 있는 염증 및/또는 면역계 장애와 관련된 상태에는, 비제한적으로, 관절염 (골관절염, 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 레이터 (Reiter) 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 류머티스 척추염, 통풍성 관절염 및 소아 관절염 포함); 낭포성 섬유증; 포도막염; 전신 홍반 루푸스 (및 관련 사구체신염); 척추관절증; 건선; 공막염; 알러지성 상태 (알러지성 반응, 알러지성 비염, 알러지성 접촉 과민, 알러지성 피부염, 습진 및 접촉 피부염 포함), 재관류 상해 (예를 들어 심장 및 신장 재관류 상해), 호흡기계 장애 (기도의 과민 반응, 기침, 천식 (예를 들어 기관지성, 알러지성, 내인성, 외인성, 운동 유도성, 약물 유도성 (예를 들어 아스피린 또는 NSAID-유도성) 및 먼지 유도성 천식을 포함하는, 급성 전기 천식 발작 및 상기 천식 발작 후의 후기 반응의 중증도의 예방 또는 감소를 위함), 반응성 기도 질환, 폐기종, 급성 (성인) 호흡곤란 증후군 (ARDS), 기관지염 (예를 들어 전염성 및 호산구성 기관지염), 기관지확장증, 만성 폐색성 폐 장애 (COPD), 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 농부 폐, 과민성 폐렴 및 폐 섬유증 포함), 바이러스성 감염, 진균 감염, 박테리아 감염, 크론 질환, 사구체신염, HIV 감염 및 AIDS, 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환, 피부근육염, 다발성 경화증, 천포창, 유사천포창, 피부경화증, 중증근육무력증, 자가면역 용혈성 및 혈소판감소성 상태, 굿패스쳐 (Goodpasture) 증후군 (및 관련 사구체신염 및 폐 출혈), 조직 이식편 거부증, 이식된 기관의 초급성 거부증, 동종이식 거부증, 장기이식 독성, 호중성백혈구감소증, 패혈증, 패혈 쇼크, 내독성 쇼크, 결막염 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 알츠하이머 질환, 중증 화상과 관련된 염증, 폐 상해, 전신 염증성 반응 증후군 (SIRS), 신생아-발병 다발적 염증성 질환 (NOMID), 하시모토 (Hashimoto) 갑상선염, 그레이브 (Grave) 질환, 애디슨 (Addison) 질환, 특발성 혈소판감소성 자반증, 호산구성 근막염, 과(hyper)-IgE 증후군, 항인지질 증후군, 나병, 세자리 (Sezary) 증후군, 부신생물 증후군, 머클-웰스 (Muckle-Wells) 증후군, 편평태선, 가족성 한냉 자가염증성 증후군 (FCAS), 결장염, 파열된 복부 대동맥류 및 다발성 기관 기능부전 증후군 (MODS)이 포함된다.　 또한 인슐린-의존성 당뇨병 (당뇨성 망막병증 포함), 루푸스 신장병증, 헤이만 (Heyman) 신장염, 막성 신장염 및 기타 형태의 사구체신염과 관련된 병리학적 후유증, 황반 변성, 접촉 민감성 반응, 및 예를 들어, 혈액의 체외 순환 도중 (예를 들어 혈액투석 도중 또는 예를 들어, 혈관 수술 예컨대 심장 동맥 우회 이식술 또는 심장 밸브 대체와 관련된 심장-폐 기계를 통해서)에 발생한 바와 같은 인공 표면과 혈액과의 접촉으로 야기되는 염증, 예컨대 체외 투석 후 증후군, 또는 기타 인공 관 또는 용기 표면 (예를 들어 심실 보조 장치, 인공 심장기, 수혈 튜브, 혈액 보관 백, 혈장분리반출, 혈소판분반 등)과의 접촉과 관련된 염증이 포함된다.
본원에서 제공된 조정자를 사용하여 치료될 수 있는 또 다른 추가적인 상태에는 하기가 포함된다:
심혈관 장애, 예컨대 심혈관 질환, 뇌졸중, 뇌경색, 심근 경색증, 죽상동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 허혈성-재관류 상해, 대동맥류 및 울혈성 심장 기능상실;
안구 장애 예컨대 녹내장;
신경학적 장애 (예를 들어 신경변성), 예컨대 비제한적으로, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴 질환, 크로이펠츠-야콥 질환, 루이 소체와 관련된 치매, 외상성 뇌 상해, 척수 상해, 신경외상, 대뇌 아밀로이드 혈관병증 및 뇌염; 간질 및 발작 장애; 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 증후군; 대뇌 죽상동맥경화증; 혈관염; 측두 동맥염; 중증근육무력증; 신경사르코이드증; 및 악성, 전염성 또는 자가면역성 과정의 중추 및 말초 신경계 합병증을 포함하는, 진행성 CNS 장애와 관련된 신경변성 상태; 본원에서 제공된 조정자는 또한 신경재생을 촉진하는데 사용될 수 있음;
중추-매개 신경정신병적 장애 예컨대 우울증, 조울증, 양극성 질환, 불안, 정신분열증, 식이 장애, 수면 장애 및 인지 장애; 및
기타 장애 예컨대 간경변증, 사이질 섬유증, 전립샘, 방광 및 장 기능이상 (예를 들어 요실금, 배뇨 지연, 직장 과민, 대변실금 및 양성 전립선 비대증); 가려움/가려움증; 비만; 지질 장애; 암; 고혈압; 신장 장애; 비정상적 상처 치료; 골수모세포성 백혈병; 당뇨병; 수막염; 하지 정맥류; 근육 변성; 악액질; 재협착; 혈전증; 대뇌 말라리아; 뼈 및 관절 장애 (예를 들어 골다공증, 골 흡수 질환, 인공 관절 임플란트의 이완, 및 기타 상기 기재된 것들); 수포성 표피박리증; 안구 혈관형성; 각막 상해; 각막 흉터형성; 및 조직 궤양.
본원에서 제공된 조정자는 또한 시신경의 신경보호를 위해 (예를 들어 환자에서의 망막 신경절 세포의 사멸을 억제하기 위해) 사용될 수 있다.
다른 측면에서, 본원에서 제공된 조정자는 P2X7 수용체 조정에 반응하는 상태 (예를 들어 통증 및/또는 염증성 구성성분을 포함하는 상태)의 치료를 위한 병용 치료법에서 사용될 수 있다. 상기 상태에는, 예를 들어 비제한적으로, 관절염 (특히 류머티스 관절염), 건선, 크론 질환, 홍반 루푸스, 과민성 대장 증후군, 조직 이식편 거부증, 및 이식된 기관 초급성 거부증을 포함하는, 염증성 구성성분을 갖는 것으로 공지된 자가면역성 장애 및 병리학적 자가면역성 반응이 포함된다. 기타 상기 상태에는 외상 (예를 들어 머리 또는 척수에 대한 상해), 심장- 및 대뇌-혈관 질환 및 특정 전염성 질환이 포함된다.
상기 병용 치료법에서, 조정자는 2차 치료제 (예를 들어 진통제 및/또는 항-염증제)와 함께 환자에게 투여된다. 상기 조정자 및 2차 치료제는 동일한 약학 조성물 내에 존재할 수 있거나, 어떤 순서로든지 개별적으로 투여될 수 있다. 항-염증제에는, 예를 들어, 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID), 비-특이적 및 시클로옥시게나아제-2 (COX-2) 특이적 시클로옥시게나아제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트 (methotrexate), 레플루노미드 (leflunomide), 시클로스포린 A (cyclosporine A), IM 금 (IM gold), 미노시클린 (minocycline), 아자티오프린 (azathioprine), 종양 괴사인자 (TNF) 수용체 길항제, 용해성 TNF 알파 수용체 (에타네르셉트 (etanercept)), 항-TNF 알파 항체 (예를 들어 인플릭시맙 (infliximab) 및 아달리무맙 (adalimumab)), 항-C5 항체, 인터류킨-1 (IL-1) 수용체 길항제 (예를 들어 아나킨라 (anakinra) 또는 IL-1 트랩), IL-18 결합 단백질, CTLA4-Ig (예를 들어 아바타셉트 (abatacept)), 항-인간 IL-6 수용체 단클론 항체 (예를 들어 토클리주맙 (tocilizumab)), LFA-3-Ig 융합 단백질 (예를 들어 알레파셉트 (alefacept)), LFA-1 길항제, 항-VLA4 단일항체 (예를 들어 나탈리주맙 (natalizumab)), 항-CD11a 단클론 항체, 항-CD20 단클론 항체 (예를 들어 리툭시맙 (rituximab)), 항-IL-12 단클론 항체, 항-IL-15 단클론 항체, CDP 484, CDP 870, 케모킨 수용체 길항제, 선택적 iNOS 억제제, p38 키나아제 억제제, 인테그린 길항제, 혈관형성 억제제 및 TMI-1 이중 억제제가 포함된다. 추가적인 항-염증제에는 멜록시캄 (meloxicam), 로페콕시브 (rofecoxib), 셀레콕시브 (celecoxib), 에토리콕시브 (etoricoxib), 파레콕시브 (parecoxib), 발데콕시브 (valdecoxib) 및 틸리콕시브 (tilicoxib)가 포함된다.
NSAID에는, 비제한적으로, 이부프로펜 (ibuprofen), 플루비프로펜 (flurbiprofen), 나프록센 (naproxen) 또는 나프록센 나트륨, 디클로페낙 (diclofenac), 디클로페낙 나트륨 및 미소프로스톨 (misoprostol)의 조합물, 술린닥 (sulindac), 옥사프로진 (oxaprozin), 디플루니살 (diflunisal), 피록시캄 (piroxicam), 인도메타신 (indomethacin), 에토돌락 (etodolac), 페노프로펜 칼슘 (fenoprofen calcium), 케토프로펜 (ketoprofen), 나트륨 나부메톤 (sodium nabumetone), 설파살라진 (sulfasalazine), 톨메틴 나트륨 (tolmetin sodium) 및 하이드록시클로로퀸 (hydroxychloroquine)이 포함된다. NSAID의 한 부류는 시클로옥시게나아제 (COX) 효소를 억제하는 화합물로 이루어지며; 이러한 화합물에는 셀레콕시브 및 로페콕시브가 포함된다. NSAID에는 추가로 살리실레이트 예컨대 아세틸살리실산 또는 아스피린, 나트륨 살리실레이트, 콜린 및 마그네슘 살리실레이트 및 살살레이트 뿐 아니라 코르티코스테로이드 예컨대 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 및 프레드니손이 포함된다.
상기 병용 치료법에서 P2X7 수용체 조정자에 대한 적합한 투약량은 일반적으로는 상기 기재된 바와 같다. 항-염증제의 투약량 및 방법은, 예를 들어, [Physician's Desk Reference]의 제조자의 사용 설명서에서 발견할 수 있다. 특정 구현예에서, 조정자와 항-염증제와의 병용 투여는 치료적 효과를 생성하는데 필요한 항-염증제의 투약량을 감소시킨다 (즉, 최소 치료적 유효량의 감소). 따라서, 바람직하게는, 병용물 또는 병용 치료 방법에서 항-염증제의 투약량은 조정자의 병용 투여 없는 항-염증제 투여에 대해 제조자에 의해 권장된 최대 용량 미만이다. 보다 바람직하게는, 상기 투약량은 상기 최대 용량의 3/4 미만, 보다 더 바람직하게는 1/2 미만 및 매우 바람직하게는 1/4 미만이고, 반면 가장 바람직하게는 용량은 조정자의 병용 투여 없이 투여되는 경우 항-염증제(들)의 투여에 대해 제조자에 의해 권장된 최대 용량의 10% 미만이다. 바람직한 효과를 달성하는데 필요한 병용물의 조정자 구성성분의 투약량은 항-염증제의 공동-투여에 의해 유사하게 감소될 수 있다는 것이 명백할 것이다.
특정 바람직한 구현예에서, 조정자와 항-염증제와의 병용 투여는, 동일한 포장에서의 하나 이상의 조정자 및 하나 이상의 항-염증제를, 포장 내 분리된 용기에 또는 하나 이상의 조정자 및 하나 이상의 항-염증제의 혼합물로서 동일하게 함유된 것에 포장함으로써 달성된다. 바람직한 혼합물은 경구 투여용으로 (예를 들어 알약, 캡슐, 정제 등으로서) 제형화된다. 특정 구현예에서, 상기 포장은 하나 이상의 조정자 및 하나 이상의 항-염증제가 염증성 통증 상태의 치료를 위해 함께 취해질 것을 나타내는 사용 설명서를 가진 라벨을 포함한다.
추가적인 측면에서, 본원에서 제공된 조정자는 하나 이상의 추가적인 통증 경감 약제와의 병용으로 사용될 수 있다. 특정 상기 약물은 또한 항-염증제, 및 상기 열거된 것들이다. 기타 상기 약물은 통상적으로는 하나 이상의 오피오이드 수용체 아형 (예를 들어 μ, κ 및/또는 δ)에서, 바람직하게는 작용제 또는 부분 작용제로서 작용하는 마취제를 포함하는 진통제이다. 상기 제제에는 아편제, 아편제 유도체 및 오피오이드 뿐 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물이 포함된다. 마취성 진통제의 특정예에는, 바람직한 구현예에서, 알펜타닐 (alfentanil), 알파프로딘 (alphaprodine), 아닐레리딘 (anileridine), 베지트라미드 (bezitramide), 부프레노르핀 (buprenorphine), 부토르파놀 (butorphanol), 코데인 (codeine), 디아세틸디하이드로모르핀, 디아세틸모르핀, 디하이드로코데인, 디페녹실레이트, 에틸모르핀, 펜타닐 (fentanyl), 헤로인, 하이드로코돈 (hydrocodone), 하이드로모르폰 (hydromorphone), 이소메타돈 (isomethadone), 레보메토르판 (levomethorphan), 레보르판 (levorphane), 레보르파놀 (levorphanol), 메페리딘 (meperidine), 메타족신 (metazocine), 메타돈, 메토르판 (methorphan), 메토폰 (metopon), 모르핀, 날부핀 (nalbuphine), 아편 추출물, 아편액 추출물, 분말 아편, 과립 아편, 미가공 아편, 아편 팅크제, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파레고릭 (paregoric), 펜타조신 (pentazocine), 페티딘 (pethidine), 페나조신 (phenazocine), 피미노딘 (piminodine), 프로폭시펜 (propoxyphene), 라세메토르판 (racemethorphan), 라세모르판 (racemorphan), 설펜타닐 (sulfentanyl), 테바인 (thebaine) 및 상술한 작용제의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물이 포함된다.
마취성 진통제의 기타 예에는 아세토르핀 (acetorphine), 아세틸디하이드로코데인, 아세틸메타돌 (acetylmethadol), 알릴프로딘 (allylprodine), 알파세틸메타돌, 알파메프로딘 (alphameprodine), 알파메타돌, 벤제티딘 (benzethidine), 벤질모르핀, 베타세틸메타돌, 베타메프로딘, 베타메타돌, 베타프로딘, 클로니타젠 (clonitazene), 코데인 메틸브로마이드, 코데인-N-옥사이드, 시프레노르핀 (cyprenorphine), 데소모르핀 (desomorphine), 덱스트로모라미드 (dextromoramide), 디암프로미드 (diampromide), 디에틸티암부텐 (diethylthiambutene), 디하이드로모르핀, 디메녹사돌 (dimenoxadol), 디메펩타놀 (dimepheptanol), 디메틸티아무부텐 (dimethylthiamubutene), 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논 (dipipanone), 드로테바놀 (drotebanol), 에탄올, 에틸메틸티암부텐, 에토니타젠 (etonitazene), 에토르핀 (etorphine), 에톡세리딘 (etoxeridine), 푸레티딘 (furethidine), 하이드로모르피놀, 하이드록시페티딘, 케토베미돈 (ketobemidone), 레보모라미드 (levomoramide), 레보페나실모르판 (levophenacylmorphan), 메틸데소르핀 (methyldesorphine), 메틸디하이드로모르핀, 모르페리딘, 모르핀, 메틸프로미드, 모르핀 메틸설포네이트, 모르핀-N-옥사이드, 미로핀 (myrophin), 날록손 (naloxone), 날티헥손 (naltyhexone), 니코코데인, 니코모르핀, 노라시메타돌 (noracymethadol), 노르레보르파놀 (norlevorphanol), 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논 (norpipanone), 펜타조카인 (pentazocaine), 페나독손 (phenadoxone), 페남프로미드 (phenampromide), 페노모르판 (phenomorphan), 페노페리딘 (phenoperidine), 피리트라미드 (piritramide), 폴코딘 (pholcodine), 프로헵타조인 (proheptazoine), 프로페리딘 (properidine), 프로피란 (propiran), 라세모라미드 (racemoramide), 테바콘 (thebacon), 트리메페리딘 (trimeperidine) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 수화물이 포함된다.
추가적인 특정 대표적 진통제에는, 예를 들어 아세트아미노펜 (파라세타몰 (paracetamol)); 아스피린 및 상기 기재된 기타 NSAID; NR2B 길항제; 브라디키닌 (bradykinin) 길항제; 항-편두통제; 항경련제, 예컨대 옥스카르바제핀 (oxcarbazepine) 및 카르바마제핀 (carbamazepine); 항우울제 (예컨대 TCA, SSRI, SNRI, 물질 P 길항제 등); 척추 차단제; 펜타조신/날록손; 메페리딘; 레보르파놀; 부프레노르핀; 하이드로모르폰; 펜타닐; 수펜타닐; 옥시코돈; 옥시코돈/아세트아미노펜, 날부핀 및 옥시모르폰이 포함된다. 또 다른 추가적인 진통제에는 CB2-수용체 작용제 예컨대 AM1241, 캡사이신 수용체 길항제, 및 전압 게이트 칼슘 채널의 α2δ 서브유닛에 결합하는 화합물 예컨대 가바펜틴 및 프레가발린이 포함된다.
본원에서 제공된 조정자와 조합되어 사용되는 대표적인 항-편두통제에는 CGRP 길항제, 캡사이신 수용체 길항제, 에르고타민 (ergotamine) 및 5-HT1 작용제 예컨대 수마트리판 (sumatripan), 나라트립탄 (naratriptan), 졸마트립탄 (zolmatriptan) 및 리자트립탄 (rizatriptan)이 포함된다.
또 다른 추가적인 측면에서, 본원에서 제공된 조정자는, 예를 들어 하나 이상의 베타(2)-아드레날린성 수용체 작용제 또는 류코트리엔 수용체 길항제 (예를 들어 시스테인 류코트리엔 CysLT1 수용체의 억제제)와 조합되어 천식과 같은 폐 장애의 치료에 사용될 수 있다. CysLT1 길항제에는 몬텔루카스트 (montelukast), 자피르루카스트 (zafirlukast) 및 프란루카스트 (pranlukast)가 포함된다.
망막 신경보호 및 안구 장애의 치료를 위하여, P2X7 수용체 조정자는, 예를 들어 ATP 방출을 억제하는 하나 이상의 제제, ATP의 아데노신으로의 전환을 향상시키는 제제 및/또는 망막 신경절 세포로의 Ca+2 유입을 억제하는 제제와 조합되어 눈에 투여될 수 있다. 상기 제제에는, 예를 들어 아데노신 A3 수용체 작용제, 아데노신 A1 수용체 작용제, 엑토뉴클레오티다아제 작용제, Ca+2 킬레이트제 및 NMDA 수용체 길항제가 포함된다.
상기 병용 치료요법에서 P2X7 수용체 조정자에 대한 적합한 투약량은 일반적으로는 상기 기재된 바와 같다. 기타 통증 경감 약제의 투여 방법 및 투약량은, 예를 들어 [Physician's Desk Reference]의 제조자의 사용 설명서에서 발견할 수 있다. 특정 구현예에서, 조정자와 하나 이상의 추가적인 통증 약제와의 병용 투여는 치료적 효과를 생성하는데 필요한 각각의 치료제의 투약량을 감소시킨다 (예를 들어 하나 또는 둘 모두의 제제 투약량은 상기 나열된 또는 제조자에 의해 권장된 최대 용량의 3/4 미만, 1/2 미만, 1/4 미만 또는 10% 미만일 수 있음).
병용 치료법에서 사용하기 위해, 상기 기재된 바와 같은 약학 조성물은 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가적인 약제를 추가로 포함할 수 있다. 특정 상기 조성물에서, 상기 추가적인 약제는 진통제이다. 또한 본원에서는 동일한 포장 내에 하나 이상의 조정자 및 하나 이상의 추가적인 약제 (예를 들어 진통제)를 포함하는 포장된 약학적 제제를 제공한다. 상기 포장된 약학적 제제는 일반적으로는 하기를 포함한다: (i) 본원에서 기재된 바와 같은 하나 이상의 조정자를 포함하는 약학 조성물을 보유하는 용기; (ii) 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가적인 약제 (예컨대 통증 경감 및/또는 항-염증성 약제)를 포함하는 약학 조성물을 보유하는 용기 및 (iii) 환자 (예컨대 통증 및/또는 염증이 압도적인 상태)에서의 P2X7 수용체 조정에 반응하는 상태의 치료 또는 예방을 위해, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용될 조성물을 표시하는 사용 설명서 (예를 들어 라벨 또는 포장 삽입물).
개별적인 측면에서, 본 발명은 본원에서 제공된 조정자 화합물에 대한 다양한 비-약학적 시험관내 및 생체내 용도를 제공한다. 예를 들어, 상기 화합물은 P2X7 수용체의 검출 및 위치측정을 위한 탐침으로서 표지 및 사용될 수 있다 (샘플 예컨대 세포 제제 또는 조직 절편, 제제 또는 이의 분획에서). 또한, 적합한 반응기 (예컨대 아릴 카르보닐, 니트로 또는 아자이드기)를 포함하는 본원에서 제공된 조정자는 수용체 결합 부위의 광친화성 표지 연구에서 사용될 수 있다. 또한, 본원에서 제공된 조정자는 수용체 활성에 대한 검정에서 양성 대조군으로서 또는 방사성 추적자로서 (예를 들어 수용체 맵핑 절차에서) 사용될 수 있다. 예를 들어, 조정자 화합물은 임의의 다양한 널리 공지된 기술 (예를 들어 본원에서 기재된 바와 같은 방사성 핵종 예컨대 삼중수소를 이용한 방사성표지)을 사용하여 표지될 수 있고, 배양된 세포 또는 조직 샘플에서 P2X7 수용체의 수용체 자기방사법 (수용체 맵핑)을 위한 탐침으로서 사용될 수 있고, 이는 본원에 참고문헌으로 포함되는 [Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York, Kuhar 저, 8.1.1 부분에서 8.1.9 부분]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 상기 수용체 맵핑 절차에는 또한 살아있는 대상에서 P2X7 수용체를 분석하는데 사용될 수 있는 방법, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화 또는 단일 광전자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT)이 포함된다.
하기 실시예는 설명을 위해 제공되며, 제한하기 위해 제공되는 것이 아니다. 다르게 언급되지 않는 한, 모든 시약 및 용매는 표준 상용 등급이고, 추가 정제 없이 사용된다. 정형적인 변형을 사용하여, 출발 물질을 변화시킬 수 있고, 추가적인 단계를 이용하여 본원에서 제공된 기타 화합물을 생성할 수 있다.
본원에서 제공된 질량 분석 데이터는 양이온 방식으로 수득한, 전기방사 MS 이다. 다르게 언급되지 않는 한, 상기 데이터는 Waters 600 펌프 (Waters Corp.), Waters 996 광다이오드 정렬 검출기 (Waters Corp.), 및 Gilson 215 오토샘플러 (Gilson, Inc.; Middleton, WI)가 장착된, Micromass Time-of-Flight LCT (Waters Corp.; Milford, MA)를 사용하여 수득하였다. OpenLynx Global Server™, OpenLynx™ 및 AutoLynx™ 프로세싱을 갖는 MassLynx™ (Waters Corp.) 4.0 버전 소프트웨어를 데이터 수집 및 분석에 사용하였다. MS 조건은 하기와 같았다:　모세관 전압 = 3.5 kV; 콘 (cone) 전압 = 30 V, 탈용매화 온도 및 소스 (source) 온도 = 각각 350℃ 및 120℃; 질량 범위 = 181~750, 스캔 시간 0.22초 및 스캔간 지연시간 0.05초.
"§"로 표시된 데이터에 있어서, 질량 분석 데이터는 Waters 600 펌프 (Waters Corp.), Waters 996 광다이오드 배열 검출기 (Waters Corp.), 및 Gilson 215 오토샘플러 (Gilson, Inc.; Middleton, WI)가 장착된, Waters ZMD II 질량 분석기 (Waters Corp.)를 사용하여 수득하였다. OpenLynx Global Server™, OpenLynx™ 및 AutoLynx™ 프로세싱을 갖는 MassLynx™ (Waters Corp.) 4.0 버전 소프트웨어를 데이터 수집 및 분석에 사용하였다. MS 조건은 하기와 같았다:　모세관 전압 = 3.5 kV; 콘 전압 = 30 V, 탈용매화 온도 및 소스 온도 = 각각 250℃ 및 100℃; 질량 범위 = 100~800, 스캔 시간 0.5초 및 스캔간 지연시간 0.1초.
어느 방법에서든, 1 μL 부피의 샘플을 50x4.6mm Chromolith SpeedROD RP-18e 컬럼 (Merck KGaA, Darmstadt, Germany) 상에 주입하고, 6 mL/분의 유속으로 2-상 선형 구배를 사용하여 용리하였다. 샘플을 220~340nm UV 범위에 걸쳐 총 흡광계수를 사용하여 검출하였다. 용리 조건은 하기와 같았다: 이동상 A - 95% 물, 0.05% TFA가 포함된 5% MeOH; 이동상 B - 5% 물, 0.025% TFA가 포함된 95% MeOH.　 하기 구배를 사용하였다:　 0~0.5분 10~100%B, 1.2분까지 100%B로 유지, 1.21분에서 10%B로 되돌림. 주입 사이클은 2.15분으로 주입하였다.
나타낸 바와 같이, LC 체류 시간 (RT)은 분으로 제공하였다.
실시예 1
N-( 아다만탄 -1- 일메틸 )-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3- 카르복사미드
단계 1. 메틸 1-(피리미딘-2-일)-1H-인돌-3-카르복실레이트
Figure 112009079060308-PCT00022
칼륨 t-부톡시드 (2.52 g, 0.022 mol)를 50 mL의 디옥산 중 메틸 1H-인돌-3- 카르복실레이트　(3.5 g, 0.02 mol) 및 2-클로로피리미딘 (2.28 g, 0.02 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 디옥산을 진공 하 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (15% EtOAc/DCM)로 여과 및 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2. 1-(피리미딘-2-일)-1H-인돌-3-카르복실산
Figure 112009079060308-PCT00023
1.0 N 수성 NaOH (10 mL)를 50 mL의 EtOH 중 메틸 1-(피리미딘-2-일)-1H-인돌-3-카르복실레이트 (1.4 g, 0.0055 mol)의 혼합물에 첨가하고 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 물 (50 mL)로 희석하고, 농축된 HCl로 pH 2.0로 산성화시켰다. 분리된 백색 고체를 여과하고, 물 (2 x 25 mL)로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3. N-(아다만탄-1-일메틸)-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드
Figure 112009079060308-PCT00024
2.0 mL의 DMF 중 1-(피리미딘-2-일)-1H-인돌-3-카르복실산 (72 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (0.2 mL), 1-아다만탄 메틸아민 (49.5 mg, 0.3 mmol) 및 BOP (150 mg)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물 (3 mL)을 첨가하고, 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (25% EtOAc/헥산)로 여과 및 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (1H, d), 8.71 (3H, dd,), 8.13 (1H, d), 7.33 (2H, m), 7.11 (1H, d), 6.13 (1H, s), 3.21 (2H, d), 1.61 (12H, m). 질량 분석 (387.24, M+H).
실시예 2
N-[(1-피리딘-3- 일시클로헥실 ) 메틸 ]-1-피리미딘-2-일-4-( 트리플루오로메틸 )-1H-인돌-3- 카르복사미드
단계 1. 4-브로모-1H-인돌-3-카르발데히드
Figure 112009079060308-PCT00025
50 mL의 DMF가 충전된 둥근 바닥 플라스크를 0℃로 냉각하고, 인 옥시클로라이드 (8.1 mL, 88 mmol)를 적가하였다. 약 5분 동안 교반한 후, 50 mL의 DMF 중 4-브로모인돌 (5.0 mL, 40 mmol)의 용액을 적가하였다. 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물은 매우 탁한 현탁액이 되었다. 혼합물을 0℃로 다시 냉각하고, 80 mL의 물 중 22 g의 KOH로 조심스럽게 켄칭하였다. 생성된 혼합물은 EtOAc (200 mL)과 포화 NaHCO3 (100 mL) 사이에서 분할되었다. EtOAc 층을 염수 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하 증발시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 에테르로 가루화 (trituration)하여 백색에 가까운 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2. 4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-카르발데히드　
Figure 112009079060308-PCT00026
메틸 2-(플루오로설포닐)디플루오로아세테이트 (3.5 mL, 27.6 mmol) 및 구리 (I) 요오다이드 (5.3 g, 27.6 mmol)를 65 mL의 DMF 중 4-브로모-1H-인돌-3-카르발데히드 (3.1 g, 13.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 EtOAc로 잘 세척하였다. 여과물을 물 (3회) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산 내지 40% EtOAc/헥산의 구배)로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3. 1-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-카르발데히드　
Figure 112009079060308-PCT00027
칼륨 t-부톡시드 (753 mg, 6.71 mmol)를 20 mL의 디옥산 중 4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-카르발데히드　(1.3 g, 6.10 mmol) 및 2-클로로피리미딘 (699 mg, 6.10 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 15시간 동안 교반하였다. 디옥산을 진공 하 제거하였고, 잔류물은 EtOAc와 물 (각각 30 mL) 사이에서 분할되었다. 수성상을 EtOAc로 2회 더 (각각 20 mL) 추출하고, 조합된 EtOAc 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (2% EtOAc/DCM)로 정제하 여 옅은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4. 1-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-카르복실산
Figure 112009079060308-PCT00028
15 mL의 디옥산 및 5 mL의 물 중 1-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-카르발데히드　(450 mg, 1.55 mmol)의 용액에, 아염소산나트륨 (183 mg, 2.02 mmol) 및 설팜산 (858 mg, 8.84 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 조심스럽게 켄칭하고 진공 하 농축하였다. 잔류물을 10% MeOH/DCM에서 취하고 10% HCl 및 물로 세척하였다. 조합된 수성상을 10% MeOH/DCM으로 다시 추출 (4회)하고, 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하 증발시켜 담황색 고체를 수득하였다. 에테르로 가루화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5. (1-피리딘-3-일-시클로헥실)-메틸아민
Figure 112009079060308-PCT00029
THF (450 mL) 및 DMSO (450 mL) 중 피리딘-3-일-아세토니트릴 (14.65 g) 및 1,5-디브로모-펜탄 (28.52 g)의 혼합물에, NaH (미네랄 오일 중 60%, 10.42 g)를 0 ℃에서 1시간에 걸쳐 분량으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-피리딘-3-일-시클로헥산카르보니트릴을 수득하였다.
MeOH 중 7.0 N NH3 140 mL 중 상기 생성물 (18.5 g)의 용액에, 라니 니켈 (16 g)의 슬러리를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 50 psi에서 하룻밤 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 6. N-[(1-피리딘-3-일시클로헥실)메틸]-1-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-카르복사미드　
Figure 112009079060308-PCT00030
1.0 mL의 DMF 중 1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 (21 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에, 디이소프로필에틸아민 (0.02 mL, 0.10 mmol), 1-(1-피리딘-3-일시클로헥실)메탄아민 (9.5 mg, 0.05 mmol) 및 BOP (27 mg, 0.06 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하 증발시켰다. 잔류물을 분취용 크로마토그래피 (4% MeOH/DCM)로 정제하여 옅은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (1H, d, J 8.4), 8.95 (2H, d, J 4.8), 8.62 (1H, d, J 2), 8.40 (2H, m), 8.16 (1H, t, J 6), 7.83 (1H, d, J 8), 7.63 (1H, d, J 7.6), 7.51 (2H, m), 7.36 (1H, m), 3.39 (2H, d, J 6.4), 2.20 (2H, d, J 13.6), 1.70 (t, 2H, J 11.2), 1.58 (m, 2H), 1.35 (m, 4H). 질량 분석 (480.24, M+H).
실시예 3
4- 클로로 - N -[(1-피리딘-3- 일시클로헥실 ) 메틸 ]-1-피리미딘-2-일-1 H -인돌-3- 카르복사미드
단계 1. 1-(4-클로로-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
Figure 112009079060308-PCT00031
트리플루오로아세트산 무수물 (27.5 mL, 200 mmol)을 4-클로로인돌 (25.0 g, 165 mmol) 및 DMF (170 mL)의 용액에 N2 하 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 관을 밀봉하였다. 20시간 후, 용액을 물 (700 mL)에 붓고 EtOAc (300 mL)로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 플래시 실리 카 겔 컬럼 크로마토그래피 (4:1 헥산/EtOAc 내지 1:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 적갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2. 1-(4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논
Figure 112009079060308-PCT00032
N2 하 1-(4-클로로-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (10.1 g, 40.8 mmol), 2-클로로피리미딘 (9.3 g, 81 mmol), 세슘 카르보네이트 (26.6 g, 81.6 mmol) 및 1,4-디옥산 (80 mL)의 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각한 후, 물 (200 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과로 수집하여 황갈색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3. 4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산
Figure 112009079060308-PCT00033
공기 하 1-(4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (8.33 g, 25.6 mmol), 10 M 수성 NaOH (60 mL), 물 (20 mL) 및 에탄올 (20 mL)의 혼합물을 65℃로 20시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각한 후, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 수성 혼합물을 0℃로 냉각한 후 5 M 수성 HCl (110 mL)로 산성화시켰다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 H2O (50 mL)로 세척한 후 Et2O (100 mL)로 세척하여 황갈색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4. 4-클로로-N-[(1-피리딘-3-일시클로헥실)메틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드
Figure 112009079060308-PCT00034
BOP (58 mg, 130 mmol)를 4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 (27 mg, 98 mmol), (1-피리딘-3-일시클로헥실)메틸아민 (21 mg, 110 mmol), iPr2NEt (50 μL, 290 mmol) 및 DMF (0.5 mL)의 슬러리에, N2 하 첨가하였다. 반응 관을 밀봉하고 용액을 64시간 동안 교반 하에 두었다. 용액을 50% 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)에 부은 후 EtOAc (2 X 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. PTLC (95:5 DCM/MeOH)로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.61- 8.77 (m, 4H), 8.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.08-7.31 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 3.68 (d, 2H), 2.11-2.22 (m, 2H), 1.28-1.86 (m, 8H). LC-MS m/z (M + H+): 446.18.
실시예 4
N-1-((1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 메틸 )-N-((1-(피리딘-3-일) 시클로헥실 ) 메틸 )-1H-인돌-2- 카르복사미드
단계 1. 에틸 1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure 112009079060308-PCT00035
60% NaH (527 mg, 0.0132 mol)를 실온에서 DMF (20 mL) 중 에틸 1H-인돌-2-카르복실레이트　(1.13 g, 0.0059 mol)의 혼합물에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 그 후 2-클로로메틸-1-메틸이미다졸 하이드로클로라이드를 혼합물에 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 물 (100 mL)로 희석하고 백색 고체를 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2. 1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112009079060308-PCT00036
1.0 N 수성 NaOH (10 mL)를 25 mL의 EtOH 중 에틸 1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.5 g, 0.0053 mol)의 혼합물에 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 물 (50 mL)로 희석하고, 농축된 HCl로, pH 2.0로 산성화시켰다. 분리된 백색 고체를 여과하고, 물 (2 x 25 mL)로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3. N-1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-N-((1-(피리딘-3-일)시클로헥실) 메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112009079060308-PCT00037
2.0 mL의 DMF 중 1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 (51 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (0.2 mL), 1-(1-피리딘-3-일시클로헥실)메탄아민 (38 mg, 0.25 mmol) 및 BOP 시약 (100 mg, 0.22 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 건조 시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (4% MeOH/DCM)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (1H, s), 8.34 (2H, m), 7.70 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.25 (1H, m), 7.17 (1H, t), 7.00 (3H, m), 6.67 (1H, s), 5.71 (2H, s), 3.46 (3H, s), 3.32 (2H, d), 2.14 (d, 2H), 1.14-1.63 (8H, m). 질량 분석 (428.28, M+H).
실시예 5
2- 아다만탄 -1-일-N-(4- 클로로 -1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-일)- 아세트아미드
단계 1. 4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르보닐 아자이드
Figure 112009079060308-PCT00038
에틸 클로로포르메이트 (230 μL, 2.4 mmol)를 iPr2NEt (420 μL, 2.4 mmol) 및 아세톤 (7.0 mL) 중 4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 (629 mg, 2.30 mmol)의 슬러리에, N2 하 -10℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후, 물 (4 mL) 중 나트륨 아자이드 (450 mg, 6.9 mmol)를 한 일부에 첨가하고 혼합물을 공기 하 15시간 동안 교반 하에 두었다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 생 성된 수성 혼합물을 물 (10 mL)로 희석한 후 여과하였다. 고체를 수집하고 감압 하 건조하여 황갈색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2. 4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-일아민
Figure 112009079060308-PCT00039
공기 하 톨루엔 (5 mL) 중 4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르보닐 아자이드 (442 mg, 1.48 mmol)의 슬러리를 100℃로 1시간 동안 가온하였다. 농축된 HCl (1 mL)을 적가하였다. 혼합물을 110℃로 2시간 동안 가온하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. TEA (1 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (4 X 30 mL)로 추출하고 조합된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5:1 헥산:EtOAc 내지 3:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 황갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS m/z (M + H+): 244.99.
단계 3. 2-아다만탄-1-일-N-(4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-일)-아세트아미드
Figure 112009079060308-PCT00040
BOP (135 mg, 305 μmol)를 4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-일아민 (50 mg, 200 μmol), 1-아다만탄아세트산 (52 mg, 270 μmol), iPr2NEt (70 μL, 400 μmol) 및 DMF (1.0 mL)의 슬러리에 N2 하 첨가하였다. 반응 관을 밀봉하고 용액을 4.5일 동안 교반 하에 두었다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 미정제 생성물을 여과로 수집하였다. 고체를 EtOAc (40 mL)에 용해한 후 물 및 염수의 1:1 용액 (20 mL)으로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 분취용 층 크로마토그래피 (7.5:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 아이보리색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.10 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.67 (d, 2H), 8.64 (bs, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 2.20 (s, 2H), 1.94-2.03 (m, 3H), 1.58-1.81 (m, 12H). LC-MS m/z (M + H+): 421.11.
실시예 6
4- 클로로 -N-[(1-피리딘-3- 일시클로헥실 ) 메틸 ]-1-피리미딘-2-일-1H- 피롤로[2, 3-b]피리딘 -3- 카르복사미드 　
단계 1. 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르발데히드　
Figure 112009079060308-PCT00041
10 mL의 33% 수성 아세트산 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.2 g, 7.6 mmol, [Wang 등, J. Org. Chem. 2006, 71, 4021-4023]에 기재된 바와 본질적으로 같이 제조됨) 및 헥사메틸렌테트라민 (1.6 g, 11.4 mmol)의 혼합물을, 환류되도록 가열하고 14시간 동안 교반하였다. 맑은 용액을 실온으로 냉각하고 물로 희석하였다. 혼합물은 혼탁하게 되었고, 고체는 용액 중 침전되기 시작하였다. 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고 30분 동안 교반하였다. 그 후 침전된 고체를 진공 여과로 수집하고, 진공 하 건조시켜 옅은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 질량 분석 (180.92, M+H).
단계 2. 4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르발데히드　
Figure 112009079060308-PCT00042
5~10 mL의 디옥산 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르발데히드 (220 mg, 1.22 mmol), 2-클로로피리미딘 (210 mg, 1.83 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (476 mg, 1.46 mmol)의 혼합물을 100℃로 가열하였다. 15시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각하고 디옥산을 진공 하 제거하였다. 잔류물을 물에서 슬러리화시키고 여과하였다. 수집된 고체를 더 많은 물로 세척하고 진공 하 건조시켜 옅은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 질량 분석 (258.95, M+H).
단계 3. 4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산　
Figure 112009079060308-PCT00043
3 mL의 디옥산 및 1 mL의 물 중 4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르발데히드　(88 mg, 0.34 mmol)의 혼합물에, 아염소산나트륨 (40 mg, 0.44 mmol) 및 설팜산 (188 mg, 1.94 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 용매를 진공 하 제거하였다. 잔류물을 10% MeOH/CH2Cl2에서 취하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 질량 분석 (274.95, M+H).
단계 4. 4-클로로-N-[(1-피리딘-3-일시클로헥실)메틸]-1-피리미딘-2-일-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드
Figure 112009079060308-PCT00044
1.0 mL의 DMF 중 4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산　(45 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에, 디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.32 mmol), 1-(1-피리딘-3-일시클로헥실)메탄아민 (30 mg, 0.16 mmol) 및 BOP (84 mg, 0.19 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물 (3 mL)을 첨가하고, 침전된 고체를 진공 여과로 수집하고, 진공 하 건조시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (2H, d, J 4.8), 8.61 (1H, s), 8.35 (3H, m), 8.23 (1H, s), 7.79 (1H, d, J 6.8), 7.54 (1H, t, J 4.4), 7.39 (1H, d, J 5.2), 7.32 (1H, bs), 3.41 (2H, d, J 5.6), 2.17 (2H, m), 1.2-1.8 (8H, m). 질량 분석 (447.15, M+H).
본원에 개시된 일반적인 방법론을 사용하여 제조된 추가적인 헤테로아릴 아미드 유사체를 표 A에 나타내었다. 표 A의 컬럼에서 "IC50", "*"로 표시된 것은 실시예 7A에 기재된 바와 같이 측정된 IC50이 2 μM 이하임을 나타낸다 (즉, 80 μM 의 (2'(3')-O-(4-벤조일-벤조일)아데노신 5'-트리포스페이트에 노출된 세포의 형광 반응을 50% 감소시키기에 필요한 상기 화합물의 농도가 2 μM 이하임).
질량 분석 데이터를 "M+H"로 표제된 컬럼에서 (M+1)로서 표 A에 제공하였다. 분으로 나타내는 LC 체류 시간을 RT로 표제된 컬럼에 제공하였다.
표 A
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실시예 7
P2X7 칼슘 유동 검정
본 실시예는 작용제 및 길항제 활성에 대해 시험 화합물을 평가하는데 사용되는 대표적인 검정을 설명한다.
A. P2X7 수용체의 고 처리율 검정
SH-SY5Y 세포, ATCC 번호 CRL-2266, (American Type Culture Collection, Manassas, VA)를 5% CO2 및 37℃에서, 10% FBS 및 10 mM HEPES (Invitrogen Corp., Carlsbad, CA)가 보충된 DMEM/고 배지 하에서 배양하였다. 실험 전 날, 세포를 96웰 흑색/투명 TC 플레이트 (Corning
Figure 112009079060308-PCT00082
Costar
Figure 112009079060308-PCT00083
, Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO) 내에 100,000 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 실험 시작시, 상기 배양 배지를 제거하고, 세포를 검정 용액 (5 mM KCl, 9.6 mM NaH2PO4 .H2O, 25 mM HEPES, 280 mM 수크로오스, 5 mM 글루코오스, 및 0.5 mM CaCl2; pH는 NaOH를 이용하여 7.4로 조정) 중에서 50 μL의 2.3 μM Fluo-4 AM 염료 (Invitrogen Corp.)로 37℃에서, 1시간 동안 인큐베이션하였다. 1시간 염료 인큐베이션 후, 웰을 50 μL의 검정 용액으로 한 번 헹군 후, 시험 화합물을 함유하는 100 μL의 검정 용액으로 실온에서, 1시간 동안 인큐베이션하였다. 상기 시험 화합물의 최종 농도는 일반적으로는 1 내지 2500 nM의 범위였고; 양성 대조군 세포에 대해서는, 시험 화합물을 첨가하지 않았다. 1시간 인큐베이션 후, 플레이트를 칼슘 유동 분석을 위 해 FLIPRTETRA 기기 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)로 이동시켰다.
길항제 활성의 측정을 위해, 검정 용액 중의 50 μL의 P2X7 작용제 (2'(3')-O-(4-벤조일-벤조일)아데노신 5'-트리포스페이트 (BzATP; Sigma-Aldrich)를 FLIPR을 사용하여 플레이트 내로 이동시켜, 최종 작용제 농도가 80 μM (약 EC50)이 되도록 하였다. 음성 대조군 세포에 있어서는, 작용제 부재의 50 μL의 검정 용액을 상기 단계에서 첨가하였다. 그 후, 2분 기간에 걸쳐 피크 형광 신호를 측정하였다.
상기 데이터를 하기와 같이 분석하였다. 첫째, 음성 대조군 웰 (작용제 부재)로부터의 평균 최대 상대적 형광 단위 (RFU) 반응값을 각각의 다른 실험 웰에 대하여 검출된 최대 반응값에서 뺐다. 둘째, 평균 최대 RFU 반응값을 양성 대조군 웰 (작용제 웰)에 대하여 계산하였다. 그 후, 각각의 시험 화합물에 대한 억제%를 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
억제% = 100 - 100×(시험 세포의 피크 신호/대조군 세포의 피크 신호).
상기 억제% 데이터를 시험 화합물 농도의 함수로서 그래프화하고, 예를 들어 하기 방정식에 대한 데이터의 KALEIDAGRAPH 소프트웨어 (Synergy Software, Reading, PA) 최적화 (best fit)를 사용하여 시험 화합물 IC50을 측정하였다:
y = m1*(1/(1+(m2/m0)m3))
[식 중, y는 억제%이고, m0는 작용제의 농도이고, m1은 최대 RFU이고, m2는 시험 화합물 IC50 (작용제 존재 하 및 길항제 부재 하에서 관찰된 반응에 관해 50% 감소를 제공하는데 필요한 농도)에 상응하고, m3은 힐 (Hill) 계수임].
대안적으로는, 시험 화합물 IC50을 선형 회귀 {여기서, x는 ln(시험 화합물의 농도)이고, y는 ln(억제%/(100 - 억제%) 임}를 사용하여 측정하였다. 90% 초과 또는 15% 미만의 억제%를 갖는 데이터는 제외하여, 상기 회귀에 사용하지 않았다. 이러한 방식으로 계산된 IC50은 e(-절편/기울기) 였다. P2X7 수용체의 길항제에 대하여, 계산된 IC50은 바람직하게는 20 μM 미만, 보다 바람직하게는 10 μM 미만, 보다 더 바람직하게는 5 μM 미만, 및 가장 바람직하게는 1 μM 미만이다.
유사한 검정을 상기 시험 화합물의 작용제 활성의 측정을 위해 첨가된 작용제의 부재 하에서 수행하였다. 상기와 같은 검정에서, P2X7 수용체의 작용제로서 작용하는 시험 화합물의 능력은 화합물 농도의 함수로서 시험 화합물에 의해 유도된 형광 반응을 측정하여 결정하였다. 검출가능한 작용제 활성을 나타내지 않는 P2X7 수용체 길항제는 2,500 nM의 농도에서 검출가능한 형광 반응을 유도해내지 못하였다.
B. P2X7 수용체에 대한 전기생리학적 검정
SH-SY5Y 세포를 5% CO2 및 37℃에서, 10% FBS 및 10 mM HEPES (Invitrogen Corp., Carlsbad, CA)가 보충된 DMEM/고 배지 하에서 배양하고, 실험 1일 전, 35 mm 접시 내에 130K 세포/접시의 밀도로 12 mm의 둥근 폴리-D-리신 (PDL) 코팅된 커버슬립 (BD Biosciences, San Jose, CA) 상에서 분할시켰다. 전체 세포 전압 클램프 기록을 Axopatch-200B 증폭기 (Axon Instruments, Foster City, CA)를 이용하여 생성시켰다. 상기 기록 전극은 수평 풀러 (puller) (Sutter Instrument 모델 P-87) 상에서 보로실리케이트 피펫 (World Precision Instruments, Sarasota, FL)으로부터 당겨졌고, 내부 용액으로 재충전하였을 때 2 내지 3 MΩ 범위의 저항을 가졌다. 모든 전압 프로토콜은 pClamp 8 (Axon Instruments) 소프트웨어를 사용하여 생성하였다. 데이터를 1 또는 5 kHz에서 디지털화하였고, 추가적인 분석을 위해 PC에 기록하였다. 데이터를 Clampfit (Axon Instruments), Excel (Miscrosoft, Redmond, WA) 및 Origin 소프트웨어 (MicroCal, LLC; Northampton, MA)를 사용하여 분석하였다. 모든 전체-세포 기록을 실온에서 수행하였다. 내부 용액은 하기를 함유하였다 (mM 단위로): 100 KF, 40 KCl, 5 NaCl, 10 EGTA 및 10 HEPES (pH = 7.4, KOH로 조정). 외부 용액은 70 mM NaCl, 0.3 mM CaCl2, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 10 mM 글루코오스 및 134 mM 수크로오스 (pH = 7.4, NaOH로 조정)를 함유하였다. 모든 화학약품은 다른 언급이 없는 한, Sigma 제품을 사용하였다.
P2X7 수용체를 200 μM의 P2X7 작용제, BzATP로 활성화시켰다. -80 mV의 전위를 유지한 채, 활성화된 내향 전류를 시험 화합물의 존재 및 부재 하에서 기록하였다. 그 후, 각각의 화합물에 대한 억제%를 하기 방정식을 사용하여 계산하 였다:
억제% = 100 - 100×(화합물에서의 전류 진폭/대조군에서의 전류 진폭).
P2X7 수용체에 대한 시험 화합물의 IC50을 전기생리학적으로 측정하기 위해, 상기 화합물의 몇몇의 농도를 시험하고, P2X7 전류에 대한 이의 억제를 상기와 같이 계산하였다. 이러한 용량-반응 곡선을 Origin 소프트웨어 (Microcal, MA)를 사용하여 하기 방정식으로 최적화하였다:
억제% = 100/(1 + (IC50/C)N)
[식 중, C는 길항제의 농도이고, N은 힐 계수이고, IC50은 P2X7 수용체에 대한 화합물 IC50 값을 나타냄].
실시예 8
통증 경감 측정을 위한 카라기난 ( Carrageenan ) 유도성 기계적 감각과민 (Paw Pressure ) 검정
본 실시예는 시험 화합물에 의해 제공되는 통증 경감의 정도를 평가하기 위한 대표적인 방법을 설명한다.
성체 수컷 스프래그 다우리 (Sprague Dawley) 랫트 (200~300g; Harlan Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN 사로부터 입수)를 마음대로 사료 및 물이 허용되는 12시간 명/암 사이클 하에서 사육하였다. 본 검정을 위해, 모든 동물을 1회 습관화하고, 2회 기준선화하고, 1회 시험하였다 (각각의 절차는 개별적인 날에 수행함). 각 날의 절차 전, 동물을 절차의 시작 전에 시험 장소에서 1시간 이상 동안 순응시켰다. 습관화를 위해, 각각의 동물을 시험을 위해 요구되는 그대로 상기 동물 앞에 연속적으로 펼쳐진 각각의 뒷발로 부드럽게 억눌렀다. 이러한 절차를 뒷발을 교대로 하여 수행하고, 각각의 뒷발에 대해 3회 반복하였다. 그 후, 동물을 연속된 날에 1차 기준선, 2차 기준선 및 시험에 적용시켰다. 각각의 기준선에 대해, 상기 동물을 습관화 세션에서와 같이 억누르고, 발 압력 시험 장치 (Digital Randall Selitto, IITC Inc., Woodland Hills, CA)를 사용하여 발을 시험하였다. 동물을 10마리의 군으로 기준선을 잡고 시험하고, 각각의 동물을 왼쪽 및 오른쪽 뒷발에 1회 시험하고, 뒤이어 다음 연속된 동물에 시험하였다. 이러한 절차를 각각의 뒷발에 대한 총 3번의 측정에 대해 3회 반복하였다. 주어진 발에 대한 임의의 개별 판독이 다른 두 번의 기록과 완전히 상이한 (약 100 g 초과로 상이) 경우, 뒷발을 4번째로 재시험하고, 가장 일관된 3개 점수의 평균을 사용하였다. 시험 당일, 모든 동물에게 시험 3시간 전, 0.1 mL 0.5% ~ 1.5% 카라기난 (식염수 중에 용해)을 백서 족부 (intraplantar)에 주사하였다. 시험 화합물 또는 비히클은 시험 전 다양한 시간지점에서 다양한 경로로 투여될 수 있으나, 임의의 특정한 검정에서는, 경로 및 시간지점은 시험 화합물이 투여되는 각각의 처리군 내 동물 (상이한 투약량의 시험 화합물이 상기 각각의 군에 투여될 수 있음) 및 비히클 대조군이 투여되는 처리군의 동물에 대해 동일하였다. 화합물이 경구 투여되는 경우, 상기 동물을 시험 전 저녁에 금식시켰다. 기준선에서와 마찬가지로, 각각의 뒷발을 3회 시험하고, 상기 결과를 분석을 위 해 기록하였다.
통각 과민 값을 시험 당일 왼발 무게 힘 점수 (left foot gram force score)의 방법으로서 각각의 처리군에 대하여 계산하였다 (왼발만 (left foot only) 또는 LFO 점수). 처리군 사이의 통계적 유의성을, 최소 유의차 (LSD) 사후 시험에 따라 LFO 점수에 대한 ANOVA를 이용하여 측정하였다. p<0.05는 통계적 유의차가 있는 것으로 고려된다.
화합물을 시험 바로 전 단일 거환약 (bolus)로서, 또는 시험 전 며칠 동안: 1일 1 또는 2 또는 3회 투여 (0.01~50 mg/kg, 경구적으로, 비경구적으로 또는 국소적으로)하는 경우, 상기 기재된 바와 같이 측정된, 비히클 대조군과 비교하여 화합물이 통각 과민 값에서 통계적으로 유의한 감소를 야기하는 경우, 상기 화합물이 이 모델에서 통증을 경감시키는 것으로 나타내었다.
당업자는 본 발명의 바람직한 구현예에 대해 많은 변화 및 변형이 만들어질 수 있으며 상기 변화 및 변형이 본 발명의 취지를 벗어나지 않고 만들어질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 그러므로, 첨부된 청구항은 본 발명의 진정한 취지 및 범주 내에 속하는 것으로서 모든 상기 동등한 변화를 포함한다.

Claims (67)

  1. 하기 화학식 Ia 또는 Ib에 따른 화합물 또는 이의 염 또는 수화물:
    Figure 112009079060308-PCT00084
    또는
    Figure 112009079060308-PCT00085
    [식 중,
    U는 CR1A 또는 N이고;
    W는 -C(=O)NR4-, -NR4C(=O)- 또는 -NR4-NR4-C(=O)- 이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬이고, 또는 X의 치환기와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    X는 부재하거나 또는 RB, RC, RD 및 RE에서 선택된 1 내지 4개 치환기로 임의 치환된 C1-C6알킬렌이고;
    RB, RC, RD 및 RE는 각각 독립적으로 하이드록시, -COOH, C1-C8알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C8알킬 에테르, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬, (4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C4알킬 및 페닐C0-C2알킬이고; 또는 RB, RC, RD 및 RE 중 임의의 둘이 이들을 연결하는 탄소 원자(들)와 함께 3- 내지 7-원 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고; 또는 RB, RC, RD 및 RE 중 임의 하나가 이들을 연결하는 R4 및 원자(들)와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    Y는 C1-C8알킬, C3-C16시클로알킬, 4- 내지 16-원 헤테로시클로알킬, 6- 내지 16-원 아릴 또는 5- 내지 16-원 헤테로아릴이고, 이의 각각은 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 옥소, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬설포닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐 및 (C1-C6알킬)설포닐아미노에서 독립적으로 선택된 1 내지 6개 치환기로 임의 치환되고;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 CR1 또는 N이고;
    R1A는 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시 알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬설포닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐 또는 (C1-C6알킬)설포닐아미노이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬설포닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐 또는 (C1-C6알킬)설포닐아미노이고; RA는 화학식 -L-A-M의 기이고, 여기서:
    L은 부재하거나 또는 (i) 탄소-탄소 단일 결합의 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합으로의 대체, 또는 (ii) 옥소, -COOH, -SO3H, -SO2NH2, -PO3H2, 테트라졸 또는 옥사디아졸론으로의 치환에 의해 임의 개질된 C1-C6알킬렌이고;
    A는 부재하거나 또는 CO, O, NR6, S, SO, SO2, CONR6, NR6CO, (C4-C7시클로알킬)C0-C2알킬, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 R6은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    M은:
    (i) 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, 카르복시알킬 또는 -COOH이거나; 또는
    (ii) C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, (4- 내지 10-원 카르보사이클)C0-C4알킬, (4- 내지 10-원 헤테로사이클)C0-C4알킬, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알카노일아미노, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6알킬설포닐옥시, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐이고; 이의 각각은 옥소, 아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, -COOH, 알콕시카르보닐, 알카노일옥시, C1-C6알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬설포닐아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬아미노)카르보닐 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개 치환기로 임의 치환되고;
    단, 화학식 Ia의 화합물에 대해;
    (a) U가 N이고, W가 -C(=O)NH-이고, L 및 A가 부재하는 경우, M은 티에닐 또 는 비치환 또는 할로겐-치환된 4- 내지 10-원 카르보사이클 이외의 것이고;
    (b) U가 N이고, W가 -NHC(=O)-이고, A가 부재하는 경우, M은 티에닐 또는 비치환 또는 할로겐-치환된 4- 내지 10-원 카르보사이클 이외의 것이고;
    (c) U가 CH인 경우, W-X-Y는 하기 이외의 것이고:
    Figure 112009079060308-PCT00086
    여기서 Rx는 H 또는 C(=O)-O-알킬임;
    (d) Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나가 N이고, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 다른 것이 각각 CH이고, RA 및 Y가 각각 독립적으로 알킬, 아릴 아르알킬 또는 헤테로아릴이고, W가 -C(=O)N(H)-이고, U가 CR1A인 경우, R1A는 OH 이외의 것이고;
    (e) Z1, Z2, Z3 및 Z4가 각각 CH이고, RA가 비치환 페닐이고, W가 -C(=O)N(H)-이고, X가 비치환 알킬렌 또는 하나의 하이드록실로 치환된 알킬렌이고, Y가 디알킬아미노, 비치환 헤테로시클로알킬, 또는 하나의 알킬로 치환된 헤테로시클로알킬이고, U가 CR1A인 경우, R1A는 할로겐 이외의 것이고;
    (f) Z1, Z2, Z3 및 Z4가 각각 CR1이고, R1 중 둘 이상이 H이고 남아있는 R1이 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 하이드록시 또는 알콕시이고, RA가 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 페닐이고, W가 -C(=O)N(H)-이고, X가 비치환 알킬렌이고, Y가 하나의 COOH로 각각 임의 치환된 시클로알킬 또는 알킬, 디알킬아미노, 비치환 헤테로아릴, 비치환 헤테로시클로알킬, 또는 니트릴 또는 아미노로 치환된 헤테로시클로알킬이고, U가 CR1A인 경우, R1A는 알킬 이외의 것임].
  2. 제 1 항에 있어서, U가 CH 또는 N인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  3. 제 2 항에 있어서, 화학식 Ia를 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  4. 제 3 항에 있어서, R1A가 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, COOH, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬설포닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐 또는 (C1-C6알킬)설포닐아미노인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  5. 제 4 항에 있어서, R1A가 수소, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노설 포닐, COOH, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일, C1-C6알킬설포닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐 또는 (C1-C6알킬)설포닐아미노인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, RB, RC, RD 및 RE가 각각 독립적으로 -COOH, C1-C8알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C8알킬 에테르, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C4알킬, (4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C4알킬 및 페닐C0-C2알킬이거나; 또는 RB, RC, RD 및 RE 중 임의의 둘이 이들을 연결하는 탄소 원자(들)와 함께 3- 내지 7-원 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고; 또는 RB, RC, RD 및 RE 중 임의 하나가 이들을 연결하는 R4 및 원자(들)와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하는 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, RB, RC, RD 및 RE가 각각 독 립적으로 C1-C4알킬, (C3-C8시클로알킬)C0-C2알킬, 또는 페닐C0-C2알킬이고; 또는 RB, RC, RD 및 RE 중 임의의 둘이 이들을 연결하는 탄소 원자(들)와 함께 3- 내지 7-원 시클로알킬 또는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고; 또는 RB, RC, RD 및 RE 중 임의 하나가 이들을 연결하는 R4 및 원자(들)와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하는 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, U가 CH인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, U가 N인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 치환된 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 각각 임의 치환된 C1-C8알킬, C3-C16시클로알킬, 6- 내지 16-원 아릴 또는 5- 내지 16-원 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  12. 제 11 항에 있어서, Y가 각각 임의 치환된 C1-C8알킬, 6- 내지 16-원 아릴 또는 5- 내지 16-원 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 1 내지 3개 치환기로 임의 치환된 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, Z1, Z2, Z3 및 Z4가 CH인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물 .
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, W가 -NR4C(=O)- 또는 -NR4-NR4-C(=O)-인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, M이 하기와 같은 화합물 또는 이의 염 또는 수화물:
    (i) 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐 또는 -COOH; 또는
    (ii) C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, (4- 내지 10-원 아릴)C0-C4알킬, (4- 내지 10-원 헤테로사이클)C0-C4알킬, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알카노일아미노, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6알킬설포닐옥시, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐; 이의 각각은 옥소, 아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, -COOH, C1-C6알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬설포닐아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬아미노)카르보닐 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개 치환기로 임의 치환됨.
  17. 제 16 항에 있어서, M이 하기와 같은 화합물 또는 이의 염 또는 수화물:
    (i) 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐 또는 -COOH; 또는
    (ii) C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, (4- 내지 10-원 아릴)C0-C4알킬, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알카노일아미노, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6알킬설포닐옥시, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아 미노카르보닐; 이의 각각은 옥소, 아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, -COOH, C1-C6알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬설포닐아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬아미노)카르보닐 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개 치환기로 임의 치환됨.
  18. 제 17 항에 있어서, M이 하기와 같은 화합물 또는 이의 염 또는 수화물:
    (i) 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐 또는 -COOH; 또는
    (ii) C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, (4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)C0-C4알킬, C1-C6알카노일옥시, C1-C6알카노일아미노, C1-C6알킬설포닐, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6알킬설포닐옥시, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐, 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐; 이의 각각은 옥소, 아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, -COOH, C1-C6알킬, C1-C6하이드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알킬 에테르, C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C1-C6알킬설 포닐, C1-C6알킬설포닐아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노설포닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬아미노)카르보닐 및 4- 내지 7-원 헤테로사이클에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개 치환기로 임의 치환됨.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 할로페닐 이외의 것인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  20. 제 19 항에 있어서, RA가 할로아릴 이외의 것인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  21. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 시클로알킬 이외의 것인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  22. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 티에닐 이외의 것인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 임의 치환된 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 산소 또는 질소 고리 원자를 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  24. 제 23 항에 있어서, RA가 임의 치환된 헤테로아릴 이외의 것인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  25. 제 23 항에 있어서, RA가 임의 치환된 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 질소 고리 원자를 함유하는 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  26. 제 25 항에 있어서, RA가 임의 치환된 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 둘 이상의 질소 고리 원자를 함유하는 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 카르보시클릭 이외의 것인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, U가 CH이고, W-X-Y는 비치환된 -C(=O)N(H)아르알킬 이외의 것인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, U가 CH이고, W-X-Y는 비치환된 -C(=O)N(H)헤테로아르알킬 이외의 것인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, U가 CH이고, W-X-Y는 비치환된 -C(=O)N(H)헤테로시클릭 이외의 것인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, U가 CH이고, W-X-Y는 비치환된 -C(=O)N(H)알콕시알킬 이외의 것인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  32. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, U가 CH이고, W-X-Y는 비치환 -C(=O)N(H)Rv (여기서 Rv는 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 또는 디알킬아미노알킬, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐임) 이외의 것인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, U가 CH이고 W-X-Y가 임의 치환된 -C(=O)N(H)Rv (여기서 Rv는 아릴C1-C4알킬 또는 헤테로아릴C1-C4알킬임)인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  34. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, W가 -C(=O)N(H)-인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  35. 제 34 항에 있어서, M이 임의 치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 염 또 는 수화물.
  36. 제 35 항에 있어서, 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 질소 고리 원자를 함유하는 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 헤테로아릴이 둘 이상의 질소 고리 원자를 함유하는 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  38. 제 37 항에 있어서, M이 임의 치환된 피리미디닐인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  39. 제 38 항에 있어서, M이 임의 치환된 피리미딘-2-일인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  40. 제 34 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 임의 치환된 C1-C2알킬렌인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  41. 제 40 항에 있어서, X가 C1-C4알킬로 치환된 C1-C2알킬렌인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  42. 제 40 항에 있어서, X가 RB, RC, RD 및 RE에서 선택된 2개 이상의 치환기로 치환된 화합물 또는 이의 염 또는 수화물로서, 여기서 RB, RC, RD 및 RE 중 임의 둘이 이들을 연결하는 탄소 원자(들)와 함께 3- 내지 7-원 시클로알킬을 형성하는 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  43. 제 42 항에 있어서, X가 RB, RC, RD 및 RE에서 선택된 2개 이상의 치환기로 치환된 화합물 또는 이의 염 또는 수화물로서, 여기서 RB, RC, RD 및 RE 중 임의 둘이 이들을 연결하는 탄소 원자(들)와 함께 5- 내지 6-원 시클로알킬을 형성하는 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  44. 제 34 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 임의 치환된 카르보사이클 또는 임의 치환된 헤테로사이클인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  45. 제 44 항에 있어서, Y가 각각 임의 치환된 아다만틸, 페닐, 피리딜, 또는 모르포리닐인 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  46. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기와 같은, 화합물 또는 이의 염 또는 수화물:
    N-(아다만탄-1-일메틸)-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-{4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]펜틸}-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[2-(4-클로로페닐)펜틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[(1-피리딘-3-일시클로헥실)메틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    1-피리미딘-2-일-N-({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]시클로헥실}메틸)-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-{[1-(4-클로로페닐)시클로헥실]메틸}-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-{[1-(4-메톡시페닐)시클로헥실]메틸}-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[(1-모르폴린-4-일시클로헥실)메틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]-1H-인돌-1-일}벤조산;
    N-[4-메틸-2-(4-메틸페닐)펜틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-(4-메틸-2-피리딘-3-일펜틸)-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-(4-메틸-2-페닐펜틸)-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)시클로헥실]메틸}-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-{[1-(4-플루오로페닐)시클로헥실]메틸}-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    2-{3-[(아다만탄-1-일메틸)카르바모일]-1H-인돌-1-일}펜탄산;
    1-(5-플루오로피리미딘-2-일)-N-[(1-피리딘-3-일시클로헥실)메틸]-1H-인돌-3-카르복사미드;
    1-(3-에틸피라진-2-일)-N-[(1-피리딘-3-일시클로헥실)메틸]-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-[(1-피리딘-3-일시클로헥실)메틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-{[1-(4-메톡시페닐)시클로펜틸]메틸}-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-{[1-(4-메틸페닐)시클로헥실]메틸}-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)시클로헥실]메틸}-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[2-(4-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일에틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    메틸 2-(3-{[(1-피리딘-3-일시클로헥실)메틸]카르바모일}-1H-인돌-1-일)니코티네이트;
    N-[(1-피리딘-3-일시클로헥실)메틸]-1-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)- 1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-브로모-N-[(1-피리딘-3-일시클로헥실)메틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-시아노-N-[(1-피리딘-3-일시클로헥실)메틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-{[1-(4-메톡시페닐)시클로헥실]메틸}-1-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-{[1-(4-플루오로페닐)시클로헥실]메틸}-1-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)시클로헥실]메틸}-1-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-카르복사미드;
    7-클로로-N-[(1-피리딘-3-일시클로헥실)메틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-플루오로-N-(4-메틸-2-피리딘-3-일펜틸)-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸펜틸]-4-플루오로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-플루오로-N-[4-메틸-2-(4-메틸페닐)펜틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-플루오로-N-{4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]펜틸}-1-피리미딘-2-일- 1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-{[1-(4-클로로-3-플루오로페닐)시클로헥실]메틸}-4-플루오로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-플루오로-N-[(1-피리딘-3-일시클로헥실)메틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-플루오로-N-{[1-(4-메틸페닐)시클로헥실]메틸}-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-플루오로-N-{[1-(4-메톡시페닐)시클로헥실]메틸}-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-플루오로-N-{[1-(4-플루오로페닐)시클로헥실]메틸}-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-{[1-(4-클로로페닐)시클로헥실]메틸}-4-플루오로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3,4-디카르복실산 4-아미드 3-[(1-피리딘-3-일-시클로헥실메틸)-아미드];
    1-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-N-[(1-피리딘-3-일시클로헥실)메틸]-1H-인돌-2-카르복사미드;
    4-메틸-N-[(1-피리딘-3-일시클로헥실)메틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-메틸-N-(4-메틸-2-피리딘-3-일펜틸)-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사 미드;
    N-{[1-(4-메톡시페닐)시클로헥실]메틸}-4-메틸-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸펜틸]-4-메틸-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-{[1-(4-클로로페닐)시클로헥실]메틸}-4-메틸-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-[2-(4-클로로페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[2-(4-클로로페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]-1-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[2-(4-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일에틸]-1-피리미딘-2-일-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-4-클로로-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-4-클로로-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸펜틸]-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-클로로-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-(4-메틸-2-피리딘-3-일펜틸)-1H-인 돌-3-카르복사미드;
    4-클로로-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(4-메틸-2-피리딘-3-일펜틸)-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-[2-(4-클로로페닐)-4-메틸펜틸]-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[2-(4-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일에틸]-4-플루오로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[2-(4-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일에틸]-4-메틸-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[2-(4-클로로페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]-4-플루오로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-플루오로-N-[2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피페리딘-1-일에틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피페리딘-1-일에틸]-4-메틸-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-(아다만탄-1-일메틸)-4-메틸-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-[2-(4-클로로페닐)-2-피페라진-1-일에틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-(2-모르폴린-4-일-2-페닐에틸)-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-[2-(4-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일에틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-{2-피페리딘-1-일-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-[2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일에틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-[2-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-피페리딘-1-일에틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-[2-(3,4-디플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일에틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    3-클로로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-N-(4-메틸-2-피리딘-3-일펜틸)-1H-인돌-2-카르복사미드;
    4-클로로-N-[(1-피리딘-3-일시클로헥실)메틸]-1-피리미딘-2-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-(4-메틸-2-피리딘-3-일펜틸)-1-피리미딘-2-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드;
    2-아다만탄-1-일-N-(4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-일)아세트아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 (2-아다만탄-1-일-에틸)-아 미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 ((R)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-일메틸)-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 (4-메틸-2-p-톨릴-펜틸)-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 [2-(4-클로로-페닐)-4-메틸-펜틸]-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 [1-(4-클로로-페닐)-시클로헥실메틸]-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 [1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실메틸]-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 [4-(4-클로로-페닐)-테트라하이드로-피란-4-일메틸]-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 [1-(4-메톡시-페닐)-시클로헥실메틸]-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 [4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-펜틸]-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 [2-(4-클로로-페닐)-펜틸]-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 (4-메틸-2-피리딘-3-일-펜 틸)-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 [1-(4-클로로-페닐)-시클로부틸메틸]-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 (2-아다만탄-1-일-2-하이드록시-에틸)-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 (3-메틸-부틸)-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 (2-페닐-펜틸)-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 (4-메틸-2-페닐-펜틸)-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 (3-시클로펜틸-2-페닐-프로필)-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 (2-시클로헥실-2-페닐-에틸)-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 (2,3-디페닐-프로필)-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 (3-페닐-부틸)-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 (4-페닐-부틸)-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 [2-(4-브로모-페닐)-에틸]-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 (3,3,5-트리메틸-시클로헥 실)-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 아다만탄-2-일아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 시클로헵틸메틸-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 [2-(2-브로모-페닐)-에틸]-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 ((1S,2R)-2-하이드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 (1-하이드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 (1-하이드록시-시클로펜틸메틸)-아미드;
    4-클로로-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복실산 (4-하이드록시-테트라하이드로-티오피란-4-일메틸)-아미드;
    N-[2-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일에틸]-4-메틸-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일에틸]-4-메틸-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-메틸-N-(2-모르폴린-4-일-2-페닐에틸)-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[2-(4-클로로페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]-4-메틸-1-피리미딘-2-일-1H-인돌 -3-카르복사미드;
    3-클로로-N-[2-(4-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일에틸]-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복사미드;
    N-{[4-(4-클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}-4-메틸-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    3-클로로-N-{[4-(4-클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복사미드;
    N-[2-(4-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일에틸]-4-메틸-1-피라진-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[2-(4-클로로페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]-4-메틸-1-피라진-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[2-(4-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일에틸]-1-(3-시아노피리딘-2-일)-4-메틸-1H-인돌-3-카르복사미드;
    1-(3-시아노피리딘-2-일)-4-메틸-N-(2-모르폴린-4-일-2-페닐에틸)-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[2-(4-클로로페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]-1-(3-시아노피리딘-2-일)-4-메틸-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-메틸-N-(4-메틸-2-모르폴린-4-일펜틸)-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-{2-피페리딘-1-일-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-1- 피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-[2-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일에틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-[(1-하이드록시시클로헵틸)메틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-[2-(3,4-디플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일에틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일에틸]-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-[2-(4-클로로페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]-1-피리미딘-2-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-[2-(4-클로로페닐)-2-피페리딘-1-일에틸]-1-피리미딘-2-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-{[4-(4-클로로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}-1-피리미딘-2-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-[(1-하이드록시시클로헵틸)메틸]-1-피리미딘-2-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-[(1-하이드록시시클로헥실)메틸]-1-피리미딘-2-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-[2-(3,4-디플루오로페닐)-2-피페리딘-1-일에틸]-1-피리미딘-2-일 -1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드;
    4-클로로-N-(2-모르폴린-4-일-2-페닐에틸)-1-피리미딘-2-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드; 또는
    4-클로로-N-{[1-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥실]메틸}-1-피리미딘-2-일-1H-인돌-3-카르복사미드.
  47. 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 P2X7 수용체 작동성의 시험관내 검정법에서 검출가능한 작용제 활성을 나타내지 않는 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  48. 제 1 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 P2X7 수용체 길항작용에 대한 검정법에서 20 μM 이하의 IC50 값을 나타낼 수 있는, 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  49. 제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 염 또는 수화물을, 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와의 조합으로 포함하는 약학 조성물.
  50. 제 49 항에 있어서, 조성물이 주사가능 유체, 연무제, 크림, 경구 액체, 정 제, 겔, 알약, 캡슐, 시럽 또는 경피 패치로서 제형화되는 약학 조성물.
  51. 시험관내 P2X7 수용체의 활성을 조정하는 방법으로서, P2X7 수용체 활성을 검출가능하게 변경시키기에 충분한 양 및 조건 하에서, P2X7 수용체를 제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 염 또는 수화물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  52. 환자에서의 P2X7 수용체의 활성을 조정하는 방법으로서, P2X7 수용체를 발현하는 세포를, 시험관내 P2X7 수용체 활성을 검출가능하게 변경시키기에 충분한 양의, 제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 염 또는 수화물과 접촉시켜 환자에서의 P2X7 수용체의 활성을 변경시키는 것을 포함하는 방법.
  53. 제 52 항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
  54. 환자에서의 P2X7 수용체 조정에 반응하는 상태를 치료하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 염 또는 수화물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하여 환자에서의 상태를 완화시키는 것을 포 함하는 방법.
  55. 제 54 항에 있어서, 상태가 통증인 방법.
  56. 제 55 항에 있어서, 통증이 신경병증성 통증인 방법.
  57. 제 55 항에 있어서, 통증이 관절염-관련 통증, 신경병증성 통증 증후군, 내장 통증, 치과적 통증, 두통, 절단 통증, 대퇴신경 감각이상증, 구강 작열감 증후군, 신경 및 뿌리 손상과 관련된 통증, 작열통, 신경염, 신경세포염, 신경통, 수술-관련 통증, 근골격 통증, 중추 신경계 통증, 척추 통증, 샤르코 통증, 귀 통증, 근육통, 눈 통증, 구강안면 통증, 카르펠 터널 증후군, 급성 및 만성 등 통증, 통풍, 흉터 통증, 치질 통증, 소화불량 통증, 협심증, 신경 뿌리 통증, 복합 국소 통증 증후군, 암-관련 통증, 독물 노출과 관련된 통증, 외상-관련 통증, 자가면역 질환 또는 면역결핍 장애와 관련된 통증, 또는 일과성 열감, 화상, 일광화상, 또는 열기, 냉기 또는 외부 화학적 자극에 대한 노출로 야기된 통증인 방법.
  58. 제 54 항에 있어서, 상태가 염증, 신경학적 또는 신경변성 장애, 심혈관 장애, 안구 장애 또는 면역계 장애인 방법.
  59. 제 54 항에 있어서, 상태가 골관절염, 류머티스 관절염, 관절경화증, 녹내 장, 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환, 간경변, 루푸스, 피부경화증, 알츠하이머 질환, 외상성 뇌 상해, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 사이질 섬유증인 방법.
  60. 환자에서의 망막 신경절 세포의 사멸을 억제하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 염 또는 수화물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하여 환자에서의 망막 신경절 세포의 사멸을 억제하는 것을 포함하는 방법.
  61. 제 54 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
  62. 제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 방사성표지된, 화합물 또는 이의 염 또는 수화물.
  63. 샘플에서의 P2X7 수용체의 존재 또는 부재를 측정하는 방법으로서, 하기의 단계를 포함하는 방법:
    (a) P2X7 수용체 활성이 화합물에 의해 조정되는 조건 하에, 샘플을 제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염 또는 수화물과 접촉시키는 단계; 및
    (b) P2X7 수용체 활성을 조정하는 화합물 또는 이의 염 또는 수화물의 수준 을 나타내는 신호를 검출하고, 그로부터 샘플에서의 P2X7 수용체의 존재 또는 부재를 측정하는 단계.
  64. 하기를 포함하는 포장된 약학 제제:
    (a) 용기 중의, 제 49 항 또는 제 50 항에 따른 약학 조성물; 및
    (b) 통증을 치료하기 위해 조성물을 사용하기 위한 사용 설명서.
  65. 하기를 포함하는 포장된 약학 제제:
    (a) 용기 중의, 제 49 항 또는 제 50 항에 따른 약학 조성물; 및
    (b) 염증, 신경학적 또는 신경변성 장애, 심혈관 장애, 안구 장애 또는 면역계 장애를 치료하기 위해 조성물을 사용하기 위한 사용 설명서.
  66. P2X7 수용체 조정에 반응하는 상태 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염 또는 수화물의 용도.
  67. 제 66 항에 있어서, 상태가 통증, 염증, 신경학적 또는 신경변성 장애, 심혈관 장애, 안구 장애 또는 면역계 장애인 용도.
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