CN116323581A - 吲哚衍生物及其应用 - Google Patents

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CN116323581A CN202180061583.7A CN202180061583A CN116323581A CN 116323581 A CN116323581 A CN 116323581A CN 202180061583 A CN202180061583 A CN 202180061583A CN 116323581 A CN116323581 A CN 116323581A
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季明华
黄从报
张长青
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Nhwa Pharmaceutical Corp
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Suzhou Enhua Biomedical Technology Co ltd
Nhwa Pharmaceutical Corp
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Abstract

属于医疗领域，一种吲哚衍生物及其制备方法及其应用，其具有如式(I)所示的化合物结构，该类化合物对sigma‑1受体具有高药理活性以及高选择性，可用于神经精神类疾病的治疗和预防，特别是可用于制备镇痛药物。

Description

吲哚衍生物及其应用
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求2020年9月22日向中国国家知识产权局提交的申请号为202011005230.9，发明名称为“吲哚衍生物及其应用”的在先发明专利申请的优先权。该在先申请的全文通过引用方式纳入本申请中。
技术领域
本发明涉及化学医药领域，尤其涉及一种对sigma-1受体具有高亲和力的吲哚衍生物、其制备方法和包含该化合物的组合物，及其在医药领域的应用。
技术背景
Sigma-1受体(σ1受体)是近年来新兴的药物靶点，是多种特异性精神类药物的结合蛋白。Sigma受体于1976年被首次提出，并被归类于阿片类受体家族。但之后，由于Sigma受体配体引起的效应不能被阿片类受体拮抗剂(如纳洛酮、纳曲酮等)逆转，因而，又将Sigma受体与阿片类受体区别开来。目前认为，Sigma受体与阿片类受体或其他哺乳动物蛋白无同源性，是一个独立的受体家族，其存在两种亚型：Sigma-1和Sigma-2。
Sigma-1受体有独特的药理学作用，已经有证据表明σ1受体配体可能用于治疗精神疾病(如精神分裂症、抑郁症、焦虑症等)和神经类疾病(如阿尔茨海默症、疼痛等)以及诸如张力障碍和迟发性运动障碍等的运动失调，成瘾性药物的戒断、与亨延顿舞蹈病或图雷特综合症相关的运动障碍以及帕金森病。
Sigma-1受体是一种配体调节型蛋白分子伴侣，通过与NMDA(N-methyl-D-aspartic)等受体相互作用来发挥其分子伴侣的作用：调节NMDA，APMA等离子通道和下游受体，从而调节线粒体功能以及5-羟色胺，多巴胺等神经递质的释放等。因为参与多种神经传导系统的调节，该靶点有望成为神经精神系统调节药物的重要靶点。
当前，现有技术公开了不同的Sigma受体拮抗剂。已知的Sigma受体拮抗剂如BD1047，可显著抑制可卡因造成的神经炎性反应；CM156可改善甲基苯丙胺所产生的不良反应；AZ66对甲基苯丙胺产生的神经毒性和认知障碍的神经保护作用；BD-1063可剂量依赖性地减少嗜酒大鼠和急性酒精依赖大鼠的酒精摄取量；氟哌啶醇能够增强阿片类药物的镇痛作用；E-52862可以增强吗啡的镇痛作用，并对神经性疼痛有较好的效果。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000001
当前，有专利公开了不同的σ受体的配体。其中专利WO2012072791及WO2011147910公开了靶向sigma受体化合物的结构及CNS相关疾病用途。然而这些结构与本专利结构并不一样。
CN202011345740.0公开了一系列连双环结构sigma-1受体抑制剂，如4-((1-(异喹啉-6-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉，4-((1-(喹啉-6-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉，4-((1-(喹啉-7-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉等化合物，这类化合物具有较好的sigma-1受体抑制活性，且与吗啡联合使用，可以显著提高吗啡的增效作用，且对福尔马林模型诱导的I-相与II-相疼痛均有效，但是这类化合物仍然存在用量高、治疗窗窄，安全性有待提高等问题。
考虑到σ1受体拮抗剂或激动剂在神经精神等领域的潜在应用，因此，寻找对σ1受体具有较好选择性和药理活性并具药效更强，安全性更好的“可药用性”的化合物对临床应用具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种如通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐：
Figure PCTCN2021118491-APPB-000002
R 1为取代或未取代的、五元或六元的、芳环基或含氮杂芳环基，所述含氮杂芳环基上含有1、2、3或4个氮原子；所述取代基团的个数为1、2、3、4或5个，取代基团独立地选自氢、-NH 2、卤素、C1-C3烷氧基、-OH、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基、-CHNOCH 3；或，R 1为
Figure PCTCN2021118491-APPB-000003
其中R 7选自氢、C1-C3烷氧基、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基、-CHNOCH 3；
R 2选自氢、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链烷基中的任意一种；
R 3选自如下结构中任意一种：
Figure PCTCN2021118491-APPB-000004
R 9选自氢、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；
R 13、R 14独立地选自氢、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基、C3-C6环烷基中的任意一种；
n1为0、1、2、3或4；
n2、n3、n4、n5各自独立地为1或2。
在本发明的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R 1独立地选自如下结构中任意一种：
Figure PCTCN2021118491-APPB-000005
(优选
Figure PCTCN2021118491-APPB-000006
Figure PCTCN2021118491-APPB-000007
其中，R 4选自氢、-NH 2、卤素、C1-C3烷氧基、-OH、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链 或支链的烷基、-CHNOCH 3；
R 5选自氢、-NH 2、卤素、C1-C3烷氧基、-OH、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基、-CHNOCH 3；
R 6选自氢、C1-C3烷氧基、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基、-CHNOCH 3；
R 7选自氢、C1-C3烷氧基、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基、-CHNOCH 3；
R 8选自氢、-NH 2、卤素、C1-C3烷氧基、-OH、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基、-CHNOCH 3；
R 10选自氢、-NH 2、卤素、C1-C3烷氧基、-OH、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基、-CHNOCH 3；
R 11选自氢、-NH 2、卤素、C1-C3烷氧基、-OH、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基、-CHNOCH 3；
R 12选自氢、-NH 2、卤素、C1-C3烷氧基、-OH、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基、-CHNOCH 3。
在本发明的一些优选的实施方案中，R 4选自氢、-NH 2、卤素、C1-C3烷氧基、-OH、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种。
在本发明的一些优选的实施方案中，R 5选自卤素、-CHNOCH 3中的任意一种。
在本发明的一些优选的实施方案中，R 6选自氢、C1-C4直链或支链的烷基。
在本发明的一些优选的实施方案中，R 7选自氢、C1-C4直链或支链的烷基。
在本发明的一些优选的实施方案中，R 8选自氢、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种。
在本发明的一些优选的实施方案中，R 10选自氢、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种。
在本发明的一些优选的实施方案中，R 11选自氢、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种。
在本发明的一些优选的实施方案中，R 12选自氢、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种。
在本发明的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐：
Figure PCTCN2021118491-APPB-000008
其中：
R 1选自如下结构中任意一种：
Figure PCTCN2021118491-APPB-000009
R 2选自氢、C1-C4的直链或支链烷基中的任意一种；
R 3选自如下结构中任意一种：
Figure PCTCN2021118491-APPB-000010
n1为0、1、2、3或4；
R 4选自氢、-NH 2、-OH、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；
R 5选自卤素、-CHNOCH 3中的任意一种；
R 6、R 7各自独立地为C1-C4的直链或支链的烷基；
R 8选自氢、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；
R 9选自C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；
n2、n3、n4、n5各自独立地为1或2。
本发明的一个实施例方案中，式(I)结构中，所述C1-C3的卤代烷基独立地选自-(CH 2) aCX 3、-(CH 2) a CHX 2、-(CH 2) a CH 2X中任意一种，a独立地为0、1或2，X独立地为F、Cl、Br、I中任意一种；
本发明的一个实施例方案中，式(I)结构中所述的C1-C4直链或支链的烷基独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基中任意一种；
本发明的一个实施例方案中，式(I)结构中所述的卤素独立地选自F、Cl、Br、I中任意一种；
本发明的一个实施例方案中，式(I)结构中所述n1优选0或1；所述卤素优选F；所述C1-C3的卤代烷基优选-CF 3。
在本发明的优选实施方案中，通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐：
Figure PCTCN2021118491-APPB-000011
其中R 1选自如下结构中任意一种：
Figure PCTCN2021118491-APPB-000012
R 4选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；优选选自氢、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基、乙基的任意一种；
R 5选自氢、卤素中的任意一种；优选选自氟；
R 2选自氢、C1-C4直链或支链烷基中的任意一种；优选选自氢、甲基、乙基的任意一种；
R 3选自如下结构中任意一种：
Figure PCTCN2021118491-APPB-000013
R 9选自氢、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；优选选自氢、甲基、乙基；更优选甲基；
R 13选自氢、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；优选选自氢、甲基、乙基；
R 14选自氢、C1-C3的卤代烷基中的任意一种；优选选自氢、三氟甲基；
n1为0或1；
n2、n3、n4、n5各自独立地为1或2。
在本发明进一步优选实施方案中，通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐：
Figure PCTCN2021118491-APPB-000014
其中R 1选自如下结构中任意一种：
Figure PCTCN2021118491-APPB-000015
R 4选自氢、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；优选选自氢、三氟甲基、甲基；
R 2选自氢、甲基；
R 3选自如下结构中任意一种：
Figure PCTCN2021118491-APPB-000016
优选为
Figure PCTCN2021118491-APPB-000017
R 9选自氢、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；优选甲基；
R 13选自氢、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；优选选自氢、乙基；
R 14选自氢、三氟甲基；优选氢；
n1为0；
n2、n3各自独立地为1或2；
n4、n5各自独立地为1。
具体的，本发明所述的化合物选自如下表1所示任意一个化合物：
表1.通式(I)所示化合物的示例化合物
Figure PCTCN2021118491-APPB-000018
Figure PCTCN2021118491-APPB-000019
Figure PCTCN2021118491-APPB-000020
Figure PCTCN2021118491-APPB-000021
Figure PCTCN2021118491-APPB-000022
Figure PCTCN2021118491-APPB-000023
本发明进一步提供通式(I)的制备方法，包括：
方法一：式(II)的化合物与式(III)的化合物的进行C-N交叉偶联反应，以提供式(IV)所示结构；
Figure PCTCN2021118491-APPB-000024
或者，
方法二：中间体(V)经过格氏反应、取代反应制备得到中间体中间体(VII)；中间体(V)经过witting反应制备得到中间体(VI)；中间体(V)、(VI)与R 3-H进行醛基的还原胺化反应，中间体(VII)与R 3-H进行取代反应，在R 3-H氮端引入相应的结构，制备得到结构(I)。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000025
本发明进一步提供中间体(V)的制备方法，包括：
Figure PCTCN2021118491-APPB-000026
1H-吲哚-4-甲醛与R 1-Br进行C-N交叉偶联反应，制备得到中间体(V)。
其中：R 1、R 2、R 3、n1的定义如前文所述。
如果获得的通式(I)的化合物本身是立体异构体、特别是对映异构体或非对映异构体的混合物形式，所述混合物可用本领域技术人员已知的标准步骤分离。如果存在手性中心，该化合物可以以外消旋形式制备，或者可以通过对映特异性单独合成。
通式(I)的化合物、其相应的异构体、或其相应的盐的溶剂化物也可通过本领域技术人员已知的标准步骤获得。
本发明进一步提供一种药物组合物，包含治疗有效量的式(I)所示的化合物或其药学可接受盐，和药学上可接受的赋形剂。
本发明的一个实施例方案中，药物组合物可以利用一种或多种可药用的载体按照常规的方式加以配制。因此，本发明的活性化合物可以被配制成口服、口腔含化给药、鼻内、肠胃道外(例如静脉内、肌内、皮下、关节内或经皮)或直肠给药的剂型，或者适用于通过吸入或吹入给药的剂型。本发明的化合物或其可药用的盐也可以被配制成持续释放或缓释的剂型。
本发明的一个实施例方案中，关于口服给药，本发明的活性化合物例如可通过常规手段与可药用的赋形剂加以配制成片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂、滴剂、糖浆或溶液，赋形剂为本领域已知的常规赋形剂，例如粘合剂，填充剂，润滑剂，崩解剂或润湿剂。
固体口服物可以利用本领域熟知的方法如混合、填充、压片加以制备。用于口服给药的液体制剂，如可以采用溶液、糖浆或悬液，或挥发为干燥产物，使用前用水或其他合适的载 体再生。这类液体制剂可利用药用的添加剂通过常规手段加以制备，添加剂例如悬浮剂，乳化剂，非水性载体和防腐剂。
该药物组合物也可适用于胃肠道外投药，例如合适单位剂型的无菌溶液、悬浮液或可复水的干燥制剂、气溶胶或喷雾。可使用足够的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
本发明的组合物可以配制成溶解态或药膏，用于经皮施用。
本发明的活性化合物可以被配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
本发明的化合物和组合物可与其他药物一起使用以提供联合治疗。
本发明通式(I)的化合物、其相应的异构体、其相应的盐或相应的溶剂化物对sigma受体，尤其是sigma-1受体，具有较高的亲和性，即，它们是sigma受体(尤其是sigma-1受体)的选择性配体并作为这些受体的调节剂，例如激动剂、拮抗剂、反向激动剂。
本发明的一个实施例方案中，本发明提供一种式(I)所述化合物或其可药用的盐或其药物组合物在制备治疗和预防sigma受体(尤其是sigma-1受体)相关疾病或疾病状态药物中的用途。进一步的，所述治疗和预防sigma-1受体相关疾病为疼痛，进一步优选的，所述疼痛为神经性疼痛、神经痛、癌痛、炎性疼痛、间质性膀胱炎、膀胱疼痛、异常性疼痛、灼痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、外科手术继发的神经炎或神经病。
IASP(Classificationofchronicpain，第二版，IASPPress(2002)，210-211)对“神经性疼痛”、“神经痛”、“异常性疼痛”、“灼痛”、“痛觉过敏”、“感觉过敏”、“痛觉过度”、“神经炎”、“神经病/神经炎”进行了定义，这部分内容通过引用结合到本发明中。
本发明还提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或其药物组合物在制备调控sigma受体(尤其是sigma-1受体)的药物中的用途，其中所述药物任选包含另外一种或多种调节哺乳动物神经系统或缓解精神疾病的活性剂。
根据具体实施方式，本发明的药物组合物还包括至少一种本发明所述的化合物(优选式(I)的化合物)和至少一种目前用于治疗sigma-1受体相关疾病的相关的疼痛的药物的组合物。特别是包含至少一种本发明所述的化合物和一种阿片类药物受体配体的组合物，所述的组合物可同时、单独或按顺序给药，用于治疗和/或预防sigma受体(尤其是sigma-1受体)介导的相关疾病。
该组合物可与至少一种药学上可接受的赋形剂配制成同时、单独或者按顺序给药的形式。由此，所述组合是可按如下方式给药：
a)作为组合，用作同一药物组合物的一部分，两者总是同时给药。
b)作为两个单元的组合，其中每个与它们中的一个可能同时、按顺序或单独给药。在一个具体实施方式中，本发明所述的化合物独立于其他药物如阿片类受体药物(即在两个单元中)给药，但二者同时给药。在另一具体实施方式中，本发明所述的化合物先给药，然后其他药物如阿片类受体药物单独或顺序给药。在另一具体实施方式中，其他药物如阿片类受体 药物先给药，然后本发明所述的化合物单独或顺序给药。
本发明的一个实施例方案中，式(I)的化合物以治疗有效量使用。本发明的化合物的有效给药量取决于所选化合物的相对功效、所治疗疾病的严重程度或者年龄、体重或者给药方式。医师将决定本治疗剂量的最合适剂量，将会随给药形式、患者人群和特定化合物而改变。活性化合物通常每天一到多次给药，每天剂量为0.1-1000mg/kg/天。
本发明进一步提供一种治疗和预防sigma受体(尤其是sigma-1受体)相关疾病或疾病状态的方法。所述方法包括给有治疗需要的患者治疗有效量的式(I)所示的化合物或其可药用的盐或其药物组合物。
术语解释：
术语“任选”、“任选地”或“任选存在”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况和不出现的情况。例如，“任选存在的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键等。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。应当理解，术语“包含”可以涵盖封闭式的含义，即“由…组成”。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物或者像实施例中特定的实例、子类。应了解术语“任选取代的”与术语“取代或未取代的”可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被特定取代基所取代。除非其他方面表明，任选取代的基团可以在该基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自特定基团的一个或多个取代基所取代时，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“独立地选自”应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C4直链或支链烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基。C1-C4直链或支链烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me、-CH 3)，乙基(Et、-CH 2CH 3)，正丙基(n-Pr、-CH 2CH 2CH 3)、异丙基(i-Pr、-CH(CH 3) 2)，正丁基(n-Bu、-CH 2CH 2CH 2CH 3)、异丁基(i-Bu、-CH 2CH(CH 3) 2)、仲丁基(s-Bu、-CH(CH 3)CH 2CH 3)、叔丁基(t-Bu、-C(CH 3) 3)等。
“烷氧基”为含有一个或多个(如1、2、3或4)氧键，且通常含有1至约12个、1至约8个、1至约6个碳原子或者1至约3个碳原子，如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。在本发明的具体实施方式中，“烷氧基”基团是含有1至约3个碳原子，即C1-C3烷氧基，例如可以是甲氧基、乙氧基、或丙氧基。
“环烷基”为脂环烃。典型的环烷基基团含有1至4个单环和/或稠环，并且含有3至约18个碳原子，优选3至10个碳原子，如环丙基、环己基或金刚烷基。在本发明的具体实施方式中，环烷基基团含有3至约6个碳原子，具体所述的“C3-C6环烷基”例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
“卤代”或“卤基”指的是溴代、氯代、碘代或氟代。
所述“C1-C3的卤代烷基”是指C1～C3直链或支链烷基上的一个或多个氢被卤素取代，其具有“-(CH 2) aCX 3、-(CH 2) a CHX 2、-(CH 2) a CH 2X中任意一种”所示的结构，其中，a独立地为0、1或2，X独立地为F、Cl、Br、I中任意一种，在本发明的具体实施方式中，“C1-C3的卤代烷基”例如是二氟甲基、三氟甲基，三氟乙基、氟乙基等。
本文列举的范围(如数值范围)可以涵盖其范围中的每一个值以及由各个值形成的各个亚范围。因此，例如表述“n2为0～3之间的任意一个整数”包括例如0～2的任意一个整数、2～3的任意一个整数等，例如1、2、3。
在本发明中，对于式I结构中的-(CH 2) n1-R 3，当n1为0时，对应于-(CH 2) n1-为键。
术语“氢(H)”表示单个氢原子。这样的原子团可以与其他基团连接，譬如与氧原子相连，形成羟基基团。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“芳基”是含有5个至15个环原子的芳香族的基团，典型的芳香族基团具有单环(例如苯基)或至少一个环是芳香族的多个稠合的环(例如萘基)。本发明中“芳基”是含有5至6个环原子的单环的芳香族基团，例如苯环基等。
术语“杂芳基”是指一种芳基基团，在该芳基基团中一个或多个碳原子(如次甲基(-CH＝)或次亚乙烯基(-CH＝CH-)基团)分别已经被三价或二价的杂原子替代，以这样的方式以保持芳香性，如通过芳香族基团特有的连续的、离域的π电子系统，以及对应于休克尔规则的平面外的π电子的数目(4n+2)确定的。本发明中“杂芳基”是含有5至6个环原子的单环的芳香族基团，在该芳基基团中一个或多个碳原子(如次甲基(-CH＝)或次亚乙烯基(-CH＝CH-)基团)分别已经被氮原子替代，例如咪唑、吡唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪等。
术语“盐”应当理解为依据本发明所用的化合物的任意形式，其中所述化合物是离子形式或者为带电荷的且与带相反电荷的离子(阳离子或阴离子)耦合或在溶液中。该定义还包括季铵盐和活性分子与其它分子和离子形成的复合物，特别是，通过离子相互作用形成的复合物。该定义尤其包括在生理可接受的盐；该术语须理解为等同于“药理学上可接受的盐”或“药学上可接受的盐”。
在本发明的内容中，术语“药学可接受的盐”指当以适当的方式用于治疗、应用或使用，尤其是用于人体和/或哺乳动物时，生理学相容的任意盐(通常是指无毒的，特别地，是因为含有相反电荷的离子)。在本发明中，尤其是当用于人类和/或哺乳动物时，这些生理上可接受的盐可以由阳离子或碱形成，并理解为通过根据本发明使用的至少一种化合物形成的盐- 通常是酸(去质子化的)-如阴离子和至少一个生理上相容的阳离子形成的盐，所述离子优选无机离子。这些生理学可接受的盐也可由阴离子或酸形成，在本发明的上下文中，尤其是用于人类和/或哺乳动物时，上述生理学上可接受的盐应理解为通过至少一种本发明提供的化合物形成的盐-通常为质子化的，如在氮中-如阳离子和至少一种生理学上耐受的阴离子形成的盐。在本发明中，尤其是用于人类和/或哺乳动物时，该定义明确包括通过生理上相容的酸形成的盐，即特定的活性化合物与生理学相容的有机酸或无机酸形成的盐。
本发明所述化合物的前药，尤其是式(I)的化合物的前药的任何化合物，也都在本发明的保护范围内。术语“前药”使用其广义，包括那些在体内转化成本发明的化合物的衍生物。前药的实例包括，但不限于，式(I)的衍生物和代谢物，所述的衍生物和代谢物含有可生物水解的部分，所述的可生物水解的部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。优选地，具有羟基官能团的化合物的前药为羟基的低级羧酸酯或磷酸酯。所述的羧酸酯或磷酸酯易通过任何存在于分子上的羟基部分的酯化形成。前药一般可以使用公知的方法来制备，如在Burger“MedicinalChemistryandDrugDiscovery第六版(DonaldJ.Abrahamed.，2001，Wiley)和“DesignandApplicationsofProdrugs”(H.Bundgaarded.，1985，HarwoodAcademicPublishers)中描述的方法。
本发明所涉及的任何化合物旨在代表这样的特定化合物及某些变形或某些形式。特别地，这里涉及的化合物可具有不对称中心，因此化合物以不同的对映或非对映体形式存在。因此，本发明所涉及的任何给定的化合物旨在代表外消旋物的任何一种或多种对映体形式、一种或多种非对映形式、以及它们的混合物。同样地，关于化合物的立体异构或几何异构也是可能出现的。所涉及的化合物的所有的立体异构体，包括对映体、非对映体、几何异构体和阿托异构体，及其混合物，都在本发明的保护范围内。
在本发明使用的化合物或其盐、溶剂化物，优选在药学上可接受的形式或基本上纯品的形式。药学上可接受的形式是指，尤其是指，具有药学上可接受的纯度水平，不包括常用的药用添加剂如稀释剂和载体，并且不包括在正常剂量水平下被认为是有毒的材料。化合物的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在优选实施方式中，式(I)的化合物或其药学可接受盐、溶剂化物或前药的纯度在95％以上。
本发明中的术语“预防”是指在sigma受体介导的相关疾病发作之前，通过治疗以避免、最小化或令疾病或状况难于发作或发展的能力。
因此，通过“治疗”和/或“预防”作为一个整体，是指至少达到使个体所患病症相关的疼痛的抑制或改善，其中，抑制和改善为广义上，指至少包括参数量级的降低，所述参数如所治疗的病症相关的症状，即与sigma受体介导的相关疾病的相关疼痛。如此，本发明的方法还包括所述病症被完全抑制的情况，如发生的预防或阻止，如终止，从而使主体不再遭受所述病症。
本申请中使用的词语“可与σ受体结合的化合物”优选定义为使用4nM的放射性配体[ 3H]-Pentazocine对σ受体竞争结合测试，具有至少Ki＜5000，优选Ki＜1000，最优选，Ki＜100的化合物，所述化合物对σ受体具有特异性，其中σ受体可以是任一种σ受体亚型。优选地，所述化合物与σ-1受体亚型结合。上述与σ受体结合的化合物可以是拮抗剂、反向激动剂、激动剂、部分拮抗剂和/或部分激动剂。本发明中的化合物优选为σ受体(中性)拮抗剂、反向激动剂或部分拮抗剂形式的σ受体拮抗剂。
在本发明的优选实施方式中，σ受体配体是一种选择性σ-1拮抗剂，优选(中性)拮抗剂、反向激动剂或部分拮抗剂形式的σ-1拮抗剂，更优选为选择性σ-1(中性)拮抗剂。
“激动剂”定义为可与受体结合，具有内在活性并由此在其与受体接触时可提高受体的基本活性的化合物。
“拮抗剂”定义为可与激动剂或反向激动剂竞争结合受体从而阻断激动剂或反向激动剂对受体的作用的化合物。然而，拮抗剂(也称为“中性”拮抗剂)对组成型受体活性没有影响。拮抗剂通过与受体的活性位点或变构位点结合来起介导作用，或其可在特定的结合位点相互作用，所述的特定结合位点通常不参与受体活性的生物调节。拮抗剂活性可以是可逆的或不可逆的，其取决于拮抗剂-受体复合物的寿命，而反过来，拮抗剂-受体复合物的寿命取决于拮抗剂受体结合的性质。
“部分拮抗剂”定义为可与受体结合并产生拮抗反应的化合物；但是，部分拮抗剂不产生完全拮抗反应。部分拮抗剂是弱的拮抗剂，部分阻断激动剂或反向激动剂对受体的作用。
“反向激动剂”定义为通过占据相同受体产生与激动剂作用相反的作用，并因此降低受体的基本活性(即，该受体介导的信号传导)的化合物。这些化合物也被称为负拮抗剂。反向激动剂是导致受体采取非活性状态的受体配体，所述的非活性状态是相对于受体的基本状态来说的，所述的基本状态是受体在不存在任何配体情况下的状态。因此，虽然拮抗剂可以抑制激动剂的活性，反向激动剂是可以在没有激动剂的条件下改变受体结构的配体。
实施例
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。除非另外指明，本文所指的比例、百分比等均以重量计。
合成实施例：
合成方案1：实施例1-8的化合物可通过还原胺化、以及C-N键偶联反应获得。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000027
将吲哚-4甲醛和吗啉溶于合适的溶剂(例如DCM)中，加入NaBH(OAc) 3反应，得到吲 哚-4甲基吗啉，再将吲哚-4甲基吗啉与R 1-Br、Pd 2(dba) 3、X-phos加入到合适的溶剂(如DCM、二甲苯)中反应，得到目标化合物。
实施例1：4-((1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉的合成
步骤1.吲哚-4甲基吗啉的合成
Figure PCTCN2021118491-APPB-000028
将吲哚-4甲醛(250mg，1.72mmol)和吗啉(449.5mg，5.16mmol)溶于DCM(10mL)中，室温反应1h后加入NaBH(OAc) 3(729.1mg，3.44mmol)，25℃下搅拌反应12h；加入水(30mL)淬灭反应，DCM(30mLx2)萃取，DCM有机相用饱和食盐水洗涤(10mLx3)，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得粗品，经柱层析(PE/EA＝2/1)得吲哚-4甲基吗啉300mg，收率：80.6％
步骤2. 4-((1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉的合成
Figure PCTCN2021118491-APPB-000029
将吲哚-4甲基吗啉(110mg，0.5mmol)、4-溴吡啶(95mg，0.6mmol)、Pd 2(dba) 3(15mg，0.025mmol)、Xantphos(15mg，0.025mmol)、Cs 2CO 3(325mg，1.0mmol)和对二甲苯(5mL)加入反应瓶中，100℃下反应8h。TLC(PE/EA＝1:1)检测反应完全；降至室温，加H 2O(20mL)，EA萃取(20mL x 3)，无水硫酸钠干燥，浓缩、制备薄层色谱纯化，得淡黄色固体4-((1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉(75mg，收率：51.1％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ：8.96-8.86(m,2H),8.42-8.33(m,2H),8.19(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),8.09(d,J＝3.8Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),7.37(dd,J＝3.8,0.8Hz,1H),4.73(s,2H),4.05(dd,J＝12.6,3.4Hz,2H),3.88-3.74(m,2H),3.49-3.33(m,4H).MS(ESI)m/z294.15([M+H] +).
实施例2：4-((1-(4-氟苯基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉的合成
将4-溴吡啶替换成4-氟溴苯，按实施例1方案合成得到目标产物
Figure PCTCN2021118491-APPB-000030
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.68-7.51(m,4H),7.46-7.30(m,4H),7.02(dd,J＝3.4,0.9Hz,1H),4.70(s,2H),4.03(s,2H),3.78(s,2H),3.53-3.33(m,4H).MS(ESI)m/z 311.2 ([M+H] +)
实施例3：4-((1-(4-甲肟苯基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉的合成
将4-溴吡啶替换成(E)-4溴苯甲肟，按实施例1方案合成得到目标产物
Figure PCTCN2021118491-APPB-000031
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(s,1H),7.85-7.81(m,2H),7.74-7.72(m,1H),7.69-7.68(m,1H),7.60-7.57(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.04-7.03(m,1H),4.69(s,2H),4.06-4.03(m,2H),3.97(s,3H),3.79-3.72(m,2H),3.46-3.30(m,4H).MS(ESI)m/z 350.2([M+H] +).
实施例4：5-(4-(吗啉甲基)-1氢-吲哚-1-基)吡啶-2-胺的合成
将4-溴吡啶替换成5-溴-2胺基吡啶，按实施例1方案合成得到目标产物。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000032
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.21(d,J＝2.7Hz,1H),7.55(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),7.22(d,J＝3.3Hz,1H),7.19-7.11(m,2H),6.86(dd,J＝3.2,0.8Hz,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),4.62(s,2H),3.83(s,2H),3.73(t,J＝4.7Hz,4H),2.54(t,J＝4.7Hz,4H).MS(ESI)m/z 309.2([M+H] +).
实施例5：4-((1-(1-异丙基-1氢-吡唑-4-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉的合成
将4-溴吡啶替换成4-溴-1-异丙基吡唑，按实施例1方案合成得到目标产物。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000033
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.10(s,1H),7.77(s,1H),7.63–7.56(m,1H),7.54(d,J＝3.3Hz,1H),7.34(d,J＝5.4Hz,2H),6.94(d,J＝4.1Hz,1H),4.67(s,2H),4.65–4.56(m,1H),3.88(d,J＝119.1Hz,4H),3.38(s,4H),1.57(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例6：4-((1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉的合成
将4-溴吡啶替换成5-溴-2-三氟甲基吡啶，按实施例1方案合成得到目标产物。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000034
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.99(d,J＝2.5Hz,1H),8.28(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(dd,J＝9.3,2.5Hz,2H),7.48–7.39(m,2H),7.14(d,J＝3.5Hz,1H),4.70(s,2H),4.03(s,2H),3.77(s,2H),3.40(s,4H)..MS(ESI)m/z 362([M+H] +).
实施例7：4-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉的合成
将4-溴吡啶替换成5-溴-2-三氟甲基嘧啶，按实施例1方案合成得到目标产物。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000035
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.30(s,2H),7.87(q,J＝2.7Hz,2H),7.51–7.41(m,2H),7.20(dd,J＝3.5,0.9Hz,1H),4.71(s,2H),4.08–3.70(m,4H),3.78-3.34(m,4H).MS(ESI)m/z363([M+H] +).
实施例8：1-异丙基-4-(4-(吗啉甲基)-1氢-吲哚-1-基)吡啶-2(1氢)-酮的合成
将4-溴吡啶替换成4-溴-1-异丙基-1,2-二氢吡啶-2-酮，按实施例1方案合成得到目标产物。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000036
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.19(s,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(t,J＝3.2Hz,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(d,J＝3.3Hz,2H),6.97(s,1H),5.35–5.17(m,1H),4.71(d,J＝2.3Hz,2H),4.03(m,J＝13.2,3.2Hz,2H),3.81(t,J＝12.2Hz,2H),3.48–3.32(m,4H),1.52(d,J＝6.1Hz,6H).MS(ESI)m/z 334.([M+H] +).
合成方案2：实施例9-16的化合物可通过C-N键偶联反应以及还原胺化应获得。
反应式2，实施例9-16的化合物可通过本合成方案获得
Figure PCTCN2021118491-APPB-000037
将4-吲哚甲醛与R 1-Br、Pd 2(dba) 3、X-phos加入到合适的溶剂(如DCM、二甲苯)中反应，得到的化合物V，化合物V再与R 3-H、NaBH(OAc) 3反应，得到化合物a02。
实施例9：2-((1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷的合成
步骤1. 1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-甲醛的合成
Figure PCTCN2021118491-APPB-000038
将4-吲哚甲醛(0.45g，3.10mmol)，4-溴吡啶(0.49g，3.10mmol)，X-phos(0.07g，0.16mmol)，Pd 2(dba) 3(0.14g，0.16mmol)，Cs 2CO 3(2.02g，6.20mmol)，KI(0.01g，0.03mmol)依次加入反应瓶中，加入二甲苯(10mL)，氮气保护下于100℃反应5个小时。TLC检测反应完全后，降至室温，反应液硅藻土过滤，EA洗涤，浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝10:1to 1：1)得300mg絮状黄色固体，收率43％。
步骤2. 2-((1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷的合成
Figure PCTCN2021118491-APPB-000039
将1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-甲醛(220mg，0.99mmol)，7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷(130mg，0.99mmol)，醋酸(10mg，0.10mmol)和DCM(15mL)依次加入反应瓶中，于20℃下搅拌20分钟。降温至-10℃，加入NaBH(OAc) 3(0.42g，1.98mmol)，加完毕，缓慢升温至20℃反应30分钟。反应完毕，反应液降温至-10℃，饱和NaHCO 3溶液淬灭反应，调pH＝～7,DCM(20mLx3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经薄层色谱纯化(DCM/MeOH＝15:1)纯化得到250mg白色固体，收率～75.7％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.96–8.85(m,2H),8.41–8.31(m,2H),8.15(m,J＝6.2,3.1Hz,1H),8.08(d,J＝3.7Hz,1H),7.55(q,J＝3.8,3.1Hz,2H),7.36(d,J＝3.7Hz,1H),4.80(s,2H),4.09(q,J＝10.6Hz,4H),3.61(m,J＝17.3,5.2Hz,4H),1.92(m,J＝10.8,5.3Hz,4H).MS(ESI)m/z 334([M+H] +).
实施例10：1-((1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)哌啶-4酮的合成
将7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷替换成4-哌啶酮，按实施例9方案合成得到目标产物。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000040
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.94–8.87(m,2H),8.39–8.33(m,2H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝3.7Hz,1H),7.63–7.51(m,2H),7.34(d,J＝3.8Hz,1H),4.68(s,2H),3.46–3.34(m,4H),1.88(m,2H),1.82–1.73(m,2H)，1.71(s,3H).MS(ESI)m/z 322.2([M+H] +).
实施例11：4-甲基-1-((1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)哌啶-4-醇的合成
将7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷替换成4-甲基哌啶-4-醇，按实施例9方案合成得到目标产物。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000041
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.94–8.87(m,2H),8.39–8.33(m,2H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝3.7Hz,1H),7.63–7.51(m,2H),7.34(d,J＝3.8Hz,1H),4.68(s,2H),3.46–3.34(m,4H),1.88(m,2H),1.82–1.73(m,2H)，1.71(s,3H).MS(ESI)m/z 322.2([M+H] +).
实施例12：3-甲基-1-((1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)-吡咯-3-醇的合成
将7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷替换成3-甲基吡咯-3-醇，按实施例9方案合成得到目标产物。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000042
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.93–8.86(m,2H),8.39–8.33(m,2H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(d,J＝3.7Hz,1H),7.61–7.50(m,2H),7.33(dd,J＝23.6,3.7Hz,1H),4.85–4.66(m,4H),3.85–3.49(m,2H),2.33–2.02(m,2H),1.42(d,J＝6.1Hz,3H)..MS(ESI)m/z308([M+H] +).
实施例13 4-甲基-1-((1-(吡啶-3-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)哌啶-4-醇的合成
将7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷替换成4-甲基哌啶-4-醇，4-溴吡啶替换为3-溴吡啶，按实施例9方案合成得到目标产物。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000043
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.25(d,J＝2.5Hz,1H),8.98–8.73(m,2H),8.22(m,1H),7.95–7.76(m,2H),7.57–7.42(m,2H),7.22(m,1H),4.70(s,2H),3.55–3.36(m,4H),2.01–1.68(m,4H),1.29(s,3H).MS(ESI)m/z 322.2([M+H] +).
实施例14：4-甲基-1-((1-(吡啶-2-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)哌啶-4-醇的合成
将7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷替换成4-甲基哌啶-4-醇，将4-溴吡啶替换成2-溴吡啶，按实施例9方案合成得到目标产物。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000044
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.59(d,J＝4.9Hz,1H),8.38(s,1H),8.07–7.98(m,2H),7.72(s,1H),7.41(s,3H),7.06(s,1H),4.71(s,0H),4.65(s,2H),3.40(s,4H),1.82(d,J＝12.2Hz,4H),1.27(s,3H).
实施例15：4-甲基-1-((1-(哒嗪-3-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)哌啶-4-醇的合成
将7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷替换成4-甲基哌啶-4-醇，将4-溴吡啶替换成3-溴哒嗪，按实施例9方案合成得到目标产物。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000045
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),9.21(dd,J＝4.7,1.3Hz,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.28–8.19(m,2H),7.95(dd,J＝9.0,4.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.4Hz,1H),7.46–7.32(m,2H),4.59(d,J＝4.9Hz,2H),3.28–3.13(m,4H),1.92(td,J＝13.4,12.9,5.2Hz,2H),1.60(d,J＝13.9Hz,2H),1.14(s,3H).MS(ESI)m/z 323.2([M+H]+).
实施例16：3-甲基-1-((1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)氮杂啶-3醇的合成
将7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷替换成3-甲基-3-吖啶醇，按实施例9方案合成得到目标产物。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000046
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.97–8.82(m,2H),8.44–8.30(m,2H),8.15(d,J＝7.8Hz,1H),8.07(d,J＝3.7Hz,1H),7.53(q,J＝8.8,8.1Hz,2H),7.34(d,J＝3.9Hz,1H),4.75(s,2H),4.26–3.98(m,4H),1.54(d,J＝3.7Hz,3H).MS(ESI)m/z 394.4([M+H] +).
合成方案3：
实施例17-23的化合物可通过本合成方案获得。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000047
将4-吲哚甲醛与R 1-Br、Pd 2(dba) 3、X-phos加入到合适的溶剂(如DCM、二甲苯)中反应，得到的化合物V，化合物V与格氏试剂反应得到化合物a03b，化合物a03b与氯化亚砜反应得到化合物a03a，化合物a03a再与R3-H反应，得到化合物a03。
实施例17：4-(1-1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-基)乙基)吗啉的合成
步骤1. 1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-甲醛的合成
Figure PCTCN2021118491-APPB-000048
将4-吲哚甲醛(0.45g，3.10mmol)，4-溴吡啶(0.49g，3.10mmol)，X-phos(0.07g，0.16mmol)，Pd 2(dba)3(0.14g，0.16mmol)，Cs 2CO 3(2.02g，6.20mmol)，KI(0.01g，0.03mmol)依次加入反应瓶中，加入二甲苯(10mL)，氮气保护下于100℃反应5个小时。TLC检测反应完全后，降至室温，反应液硅藻土过滤，EA洗涤，浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝10:1to 1：1)得300mg絮状黄色固体，收率43％。
步骤2. 1-(1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-基)乙基-1-醇的合成
Figure PCTCN2021118491-APPB-000049
依次将1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-甲醛(620mg，2.79mmol)和THF(20mL)加入100mL单口烧瓶中，-20℃搅拌反应10min，加入甲基溴化镁(1.0ml,3M in THF)后，-20℃搅拌反应1.0h。TLC监测反应结束后，加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(80mLx2)萃取，无水硫酸钠干燥、浓缩得浅黄色固体粗品650mg，收率：97.8％，无需纯化，粗产品直接用于下步反应。
步骤3. 4-(1-氯乙基)-1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚的合成
Figure PCTCN2021118491-APPB-000050
将1-(1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-基)乙基-1-醇(238.3mg，1mmol)与二氯甲烷(20mL)依次加入100mL单口瓶中，20℃搅拌10min，加入SOCl 2(42.8mg，1.20mmol)，于20℃搅拌反应3h。反应液结束后，浓缩得到残留物，残留物直接用于下步反应。
步骤4. 4-(1-1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-基)乙基)吗啉的合成
Figure PCTCN2021118491-APPB-000051
将吗啉(174.2mg，2.00mmol)、K 2CO 3(276.4mg，2.00mmol)和DMF(15mL)依次加入100ml单口瓶中，搅拌下加入步骤3得到残留物，加热至80℃搅拌反应5h。TLC监测反应完全后，反应液加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mLx2)萃取，无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品420mg，经pre-TLC提纯(展开剂：MeOH/DCM＝5％)和制备Flash(ACN/H2O＝0％-15％)得淡黄色泡沫状固体85mg。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.90(d,J＝6.7Hz,2H),8.37(d,J＝6.7Hz,2H),8.15(d,J＝8.3Hz,1H),8.07(d,J＝3.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝3.7Hz,1H),5.02(q,J＝6.8Hz,1H),4.16–4.04(m,1H),4.02–3.80(m,3H),3.80–3.67(m,1H),3.29–3.24(m,1H),3.12–3.01(m,2H),1.89(d,J＝6.8Hz,3H).MS(ESI)m/z308.2([M+H] +).
实施例18：1-(1-(1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-基)乙基-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇的合成
将吗啉替换成4-(三氟甲基)哌啶-4-醇，按实施例17方案合成得到目标产物。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000052
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.85–8.77(m,2H),8.31–8.23(m,2H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(d,J＝3.8Hz,1H),7.58(d,J＝7.5Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(d,J＝3.8Hz,1H),5.01(q,J＝6.9Hz,1H),3.85(m,1H),3.24(mz,2H),3.06(m,1H),2.20(m,1H),2.01–1.91(m,2H),1.82(m,4H).MS(ESI)m/z 390.2([M+H] +).
实施例19：2-(1-(1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4基)乙基-1-)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷
将吗啉替换成7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷，按实施例17方案合成得到目标产物。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000053
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.99–8.84(m,2H),8.44–8.31(m,2H),8.18–8.04 (m,2H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝3.7Hz,1H),5.20(q,J＝6.7Hz,1H),4.39–4.20(m,2H),3.77(m,J＝10.9,2.0Hz,1H),3.73–3.44(m,5H),2.01(d,J＝12.2Hz,4H),1.72(d,J＝6.7Hz,3H).MS(ESI)m/z 348.([M+H] +).
实施例20：1-(1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-基)乙基)哌啶-4酮
将吗啉替换成4-哌啶酮，按实施例17方案合成得到目标产物。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000054
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.92(d,J＝6.8Hz,2H),8.38(d,J＝6.9Hz,2H),8.18(d,J＝8.3Hz,1H),8.08(d,J＝3.4Hz,1H),7.63(d,J＝7.4Hz,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝3.5Hz,1H),4.71(d,J＝9.3Hz,2H),3.56–3.41(m,2H),3.33(d,J＝11.9Hz,1H),3.30–3.20(m,1H),2.20–2.04(m,2H),1.99(s,2H).
实施例21：4-甲基-1-(1-(1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-基)乙基)哌啶-4-醇
将吗啉替换成4-甲基哌啶-4-醇，按实施例17方案合成得到目标产物。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000055
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.93–8.86(m,2H),8.42–8.33(m,2H),8.14(d,J＝8.3Hz,1H),8.06(d,J＝3.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝3.8Hz,1H),5.03(q,J＝6.9Hz,1H),3.79–3.68(m,1H),3.27–3.03(m,3H),2.13–1.96(m,1H),1.89(d,J＝6.9Hz,3H),1.86–1.76(m,2H),1.68(dd,J＝14.8,3.0Hz,1H),1.24(s,3H).MS(ESI)m/z 336.2([M+H] +).
实施例22：4-(1-(1-(6-甲基哒嗪-3-基)-1氢-吲哚-4基)乙基)吗啉
将4-溴吡啶替换成2-甲基-5-溴哒嗪，按实施例17方案合成得到目标产物。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000056
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.82(d,J＝9.4Hz,1H),8.61(d,J＝8.4Hz,1H),8.44(d,J＝9.3Hz,1H),8.21(d,J＝3.8Hz,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝3.7Hz,1H),5.03(q,J＝6.8Hz,1H),4.16–4.05(m,1H),4.03–3.82(m,3H),3.81–3.70(m,1H),3.32(s,1H),3.29–3.24(m,1H),3.07(d,J＝5.2Hz,2H),2.93(s,3H),1.91(d,J＝6.8Hz, 3H).
实施例23：4-(1-(1-(嘧啶-2-基)-1氢-吲哚-4-基)乙基)吗啉
将4-溴吡啶替换成2-溴嘧啶，按实施例17方案合成得到目标产物。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000057
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.96(m,J＝6.8,2.5Hz,1H),8.81(d,J＝4.8Hz,2H),8.46(d,J＝3.8Hz,1H),7.47–7.40(m,2H),7.27(t,J＝4.8Hz,1H),7.05(m,J＝3.8,0.8Hz,1H),4.64(s,2H),3.39(d,J＝3.1Hz,4H),1.91–1.73(m,4H),1.27(s,3H).MS(ESI)m/z323.([M+H] +).
合成方案4：
实施例24-27的化合物可通过本合成方案获得。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000058
将4-吲哚甲醛与R 1-Br、Pd 2(dba) 3、X-phos加入到合适的溶剂(如DCM、二甲苯)中反应，得到的化合物V，化合物V与(甲氧基甲基)三苯基氯化磷在碱性条件下反应得到化合物a04a，化合物a04a在酸性条件下通过水解反应得到化合物VI，化合物VI再与R 3-H和醋酸硼氢化钠反应，得到化合物a04。
实施例24：4-(2-(1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-基)乙基)吗啉的合成
步骤1. 1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-甲醛的合成
Figure PCTCN2021118491-APPB-000059
将4-吲哚甲醛(0.45g，3.10mmol)，4-溴吡啶(0.49g，3.10mmol)，X-phos(0.07g，0.16mmol)，Pd 2(dba) 3(0.14g，0.16mmol)，Cs 2CO 3(2.02g，6.20mmol)，KI(0.01g，0.03mmol)依次加入反应瓶中，加入二甲苯(10mL)，氮气保护下于100℃反应5个小时。TLC检测反 应完全后，降至室温，反应液硅藻土过滤，EA洗涤，浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝10:1to 1：1)得300mg絮状黄色固体，收率43％。
步骤2. 4-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚的合成
Figure PCTCN2021118491-APPB-000060
在100mL三口瓶中称取(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(3.60g，10.50mmol)和THF(130mL)，低温氮气保护下加入t-BuOK(1.18g，10.50mmol)，低温下搅拌40分钟后，加入溶于THF(20Ml)中的1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-甲醛(1.56g，7mmol)，加完后取出至室温(～20℃)下反应1小时,TLC(PE:EA＝1:1)监测反应完毕后饱和氯化铵淬灭反应，EA(50mLx3)萃取，无水硫酸镁干燥、浓缩，经柱层析提纯(PE:EA＝2:1～1:1)得淡黄色油状产物3.8g(含三苯氧磷)，粗产品未进一步分离直接进行下一步反应。
步骤3. 2-(1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4基)乙醛的合成
Figure PCTCN2021118491-APPB-000061
将4-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚(2.00g，8mmol)，盐酸(2mL)，THF(60mL),H2O(15mL)依次加入50mL单口瓶中，70℃下回流反应30分钟，TLC检测反应完毕，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应液至中性，EA(30mLx3)萃取，水硫酸镁干燥、浓缩得黄色油状粗产物4g，粗产品直接进行下一步反应。
步骤4. 4-(2-(1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-基)乙基)吗啉的合成
Figure PCTCN2021118491-APPB-000062
将2-(1-(吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4基)乙醛(0.24g，1mmol)，吗啉(0.13g，1.50mmol)，TFA(0.01g，0.10mmol)依次加入在100mL单口瓶中，于0-5℃下搅拌15分钟,低温下分批加入NaBH(OAc)3(0.85g，4.00mmol)，加料完毕，升至室温下反应40分钟。TLC检测反应完毕，饱和碳酸氢钠淬灭反应，DCM(20mLx3)萃取，有机相无水硫酸镁干燥、浓缩得黄色油状粗品，经pre-TLC(DCM:MeOH＝20:1)提纯得无色油状产物50mg。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.79–8.70(m,2H),8.26–8.19(m,2H),7.91–7.82(m,2H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),7.14(d,J＝3.7Hz,1H),4.00(dd,J＝ 13.2,3.5Hz,2H),3.86–3.74(m,2H),3.55(d,J＝12.5Hz,2H),3.37(h,J＝1.9Hz,4H),3.15(dd,J＝12.3,3.7Hz,2H).MS(ESI)m/z 308([M+H] +).
实施例25：1-(2-(1-(吡啶-4-基)-1氢吲哚-4-基)乙基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇的合成
将吗啉替换成4-三氟甲基-哌啶-4-醇，按实施例24方案合成得到目标产物。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000063
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.90–8.83(m,2H),8.38–8.32(m,2H),8.01–7.95(m,2H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.36–7.23(m,2H),3.82–3.68(m,2H),3.49(s,4H),3.39(td,J＝12.8,2.8Hz,2H),2.28(td,J＝14.1,4.4Hz,2H),2.07(dd,J＝14.9,2.6Hz,2H).MS(ESI)m/z390.([M+H] +).
实施例26：1-(2-(1-(吡啶-4-基)-1氢吲哚-4-基)乙基)-3-(三氟甲基)吡咯-3-醇的合成
将吗啉替换成3-三氟甲基-吡咯-3-醇，按实施例24方案合成得到目标产物。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000064
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86(d,J＝7.0Hz,2H),8.34(d,J＝7.1Hz,2H),8.05–7.94(m,2H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),7.25(d,J＝3.6Hz,1H),4.01(s,2H),3.54(d,J＝94.7Hz,6H),2.78–2.22(m,2H)。
MS(ESI)m/z 376.4([M+H] +).
实施例27：4-(2-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1氢-吲哚-4-基)乙基)吗啉的合成
将2-溴吡啶替换成5-溴-2-(三氟甲基)吡啶，按实施例24方案合成得到目标产物。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000065
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.97(d,J＝2.5Hz,1H),8.26(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝3.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),6.98(d,J＝3.5Hz,1H),4.09(s,2H),3.83(s,2H),3.61(d,J＝9.6Hz,2H),3.55–3.47(m,2H),3.45–3.38(m,2H).MS(ESI)m/z 334.([M+H] +).
按照前述方法合成其他化合物：
实施例28、4-((1-(2-甲基吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉
Figure PCTCN2021118491-APPB-000066
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.75(d,J＝6.8Hz,1H),8.25–8.13(m,3H),8.05(d,J＝3.8Hz,1H),7.64-7.62(m,1H),7.58-7.54(m,1H),7.36-7.34(m,1H),4.73(s,2H),4.62-4.02(m,2H),3.86-3.79(m,2H),3.49–3.41(m,2H),3.39-3.36(m,2H),2.87(s,3H).MS(ESI)m/z308.3([M+H] +).
实施例29、4-((1-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉
Figure PCTCN2021118491-APPB-000067
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝5.4Hz,1H),8.15-8.12(m,2H),8.08-8.06(m,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.78-7,70(m,1H),7.43–7.32(m,2H),4.65(s,2H),3.96–3.82(m,4H),3.34–3.11(m,4H).MS(ESI)m/z 362.4([M+H] +).
实施例30、4-((1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉
Figure PCTCN2021118491-APPB-000068
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝5.7Hz,1H),7.96(d,J＝3.5Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.43–7.31(m,2H),7.27(d,J＝3.5Hz,1H),7.10(d,J＝1.9Hz,1H),4.63(s,2H),4.06–3.76(m,7H),3.28-3.19(m,4H).MS(ESI)m/z 324.4([M+H] +).
实施例33、4-((1-(6-甲基吡啶-3-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉
Figure PCTCN2021118491-APPB-000069
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝2.7Hz,1H),8.30-8.26(m,1H),7.86–7.71(m,2H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.46–7.30(m,2H),7.12(d,J＝3.5Hz,1H),4.60(s,2H),3.68-3.56(m,4H),3.34–3.18(m,4H),2.65(s,3H).MS(ESI)m/z 308.4([M+H] +).
实施例35、4-((1-(5-甲基吡啶-2-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉
Figure PCTCN2021118491-APPB-000070
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.20–8.08(m,2H),7.96–7.89(m,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.47–7.39(m,1H),7.17(d,J＝3.5Hz,1H),4.71(s,2H),4.08-3.98(m,2H),3.88-3.76(m,2H),3.44(d,J＝12.3Hz,2H),3.40–3.32(m,2H),2.49(s,3H).MS(ESI)m/z 308.4([M+H] +).
实施例36、4-((1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉
Figure PCTCN2021118491-APPB-000071
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.47(d,J＝2.1Hz,1H),8.20(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.92(d,J＝3.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝3.4Hz,1H),4.70(s,2H),4.06-3.90(m,2H),3.79-3.67(m,2H),3.42–3.35(m,4H),.MS(ESI)m/z 362.4([M+H] +).
实施例37、4-((1-(6-三氟甲基哒嗪-3-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉
Figure PCTCN2021118491-APPB-000072
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(s,2H),7.64(d,J＝7.1Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(s,1H),4.53(s,2H),4.41-4.21(m,2H),4.02-3.86(m,2H),3.48-3.28(m,2H),3.04-2.88(m,2H).MS(ESI)m/z＝363.4([M+H]+).
实施例39、4-((1-(2-三氟甲基嘧啶-5-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉
Figure PCTCN2021118491-APPB-000073
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.30(s,2H),7.87(q,J＝2.7Hz,2H),7.51–7.41(m,2H),7.20(dd,J＝3.5,0.9Hz,1H),4.71(s,2H),4.08-3.72(m,4H),3.48-3.32(m,4H)..MS(ESI)m/z 363.4([M+H] +).
实施例42、2-((1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)胺基)乙基-1-醇
Figure PCTCN2021118491-APPB-000074
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.99(d,J＝2.5Hz,1H),8.28(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.80-7.72(m,2H),7.44–7.36(m,2H),7.08(d,J＝3.5Hz,1H),4.60(s,2H),3.86(dd,J＝6.2,4.3Hz,2H),3.22(dd,J＝6.2,4.4Hz,2H).MS(ESI)m/z 336.3.([M+H] +).
实施例43、2-(乙基((1-(6-甲基吡啶-3-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)胺基)乙基-1-醇
Figure PCTCN2021118491-APPB-000075
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.69(d,J＝2.6Hz,1H),7.72(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),7.39(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.33–7.28(m,2H),7.18(dd,J＝8.2,7.2Hz,1H),7.12(dd,J＝7.1,0.9Hz,1H),6.87(dd,J＝3.3,0.9Hz,1H),3.93(s,2H),3.55(t,J＝5.3Hz,2H),2.72–2.67(m,4H),2.65(s,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI)m/z＝310.4([M+H] +).
实施例45、N-((1-(6-甲基吡啶-3-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)2-(三氟甲氧基)乙基-1-胺
Figure PCTCN2021118491-APPB-000076
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ9.10(d,J＝2.5Hz,1H),8.75(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),8.10(dd,J＝9.0,3.2Hz,1H),7.85–7.77(m,2H),7.50–7.40(m,2H),7.15(d,J＝3.4Hz,1H),4.65(s,2H),4.47–4.39(m,2H),3.57-3.49(m,2H),2.89(s,3H).MS(ESI)m/z 350.4([M+H] +).
实施例46、2-((1-(6-甲基吡啶-3-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)胺基)乙基-1-醇
Figure PCTCN2021118491-APPB-000077
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.76(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),8.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.85–7.73(m,2H),7.48–7.37(m,2H),7.14(d,J＝3.4Hz,1H),4.60(s,2H),3.92–3.79(m,2H),3.32-3.18(m,2H),2.89(s,3H).MS(ESI)m/z 282.4([M+H] +).
实施例47：4-甲基-1-((1-(嘧啶-2-基)-1氢-吲哚-4-基)甲基)哌啶-4-醇
Figure PCTCN2021118491-APPB-000078
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.99-8.94(m,1H),8.81(d,J＝4.8Hz,2H),8.46(d,J＝3.8Hz,1H),7.47–7.40(m,2H),7.27(t,J＝4.8Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),4.64(s,2H),3.50-3.34(m,4H),1.91–1.73(m,4H),1.27(s,3H).MS(ESI)m/z323.([M+H] +).
生物活性实施例：
测试了本发明某些有代表性的化合物作为sigma(σ-1和σ-2)结合位点的体外亲和力，具体试验方案如下：
受试化合物配制：试供品全部使用终浓度为1％DMSO溶解，如溶解不好或混悬不均匀，适当加入HCl(10％，10μL)，起始浓度为1.0×10 -5M(即10μM)，然后依次为1μM、333nM、100nM、33nM、10nM、3.3nM、1nM、0.33nM、0.1nM、0.01nM，备用。
sigma-1受体结合活性测试：
受体膜制备：使用含320mM蔗糖pH＝7.4的10mM Tris-HCl缓冲液将豚鼠全脑匀浆，调整重量，1000g离心10min，取上层液加入含320mM蔗糖pH＝7.4的10mM Tris-HCl缓冲液匀浆，然后1000g、4℃离心10min，取上清液，50000g、4℃再离心25min，取沉淀加入不含蔗糖pH＝7.4的10mM Tris-HC缓冲液匀浆，50000g、4℃离心25min、取沉淀重复上一操作，最后将沉淀于-80℃储存备用。
结合试验：将制备好的受体膜用不含蔗糖pH＝7.4的10mM Tris-HCl缓冲液制成220mg/ml膜的混悬液，备用。各反应管分别加入膜制备物100μL。总结合管(TB)加入100μL不含蔗糖pH＝7.4的10mM Tris-HC缓冲液，非特异性结合管(NB)加入氟哌啶醇100μL(终浓度1.0×10 -5M)，各受试化合物管(CB)加入100μL受试化合物。所有反应管分别加入放射性配体4nM[ 3H]-Pentazocine 10μL。将各反应管25℃温孵135min，反应完毕后，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman GF/C试纸提前用0.5％PEI浸泡1h以上，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到4mL闪烁杯中，加入1mL的甲苯闪烁液并混匀，最后，将闪烁瓶放入HIDEX液闪计数仪计数。
sigma-2受体结合活性测试
受体膜制备：同上述σ-1受体膜制备方法。
结合试验：将制备好的受体膜用不含蔗糖10mM Tris-HCl缓冲液制成220mg/mL膜混悬液，备用。各反应管分别加入膜制备物100μL、总结合管(TB)加入100μl不含蔗糖pH 7.4的10mM Tris-HC缓冲液，非特异性结合管(NB)加入DTG 100μL(终浓度1.0×10 -5M)，各受试化合物结合管(CB)加入100μL受试化合物(终浓度1.0×10 -5M)；各反应管分别加入放射性配体 3H-DTG 10μL，终浓度5nM。将各反应管25℃温孵135min，反应完毕后，结合的配基通过 减压快速过滤，Whatman GF/C试纸用0.5％PEI浸泡1h以上，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到4mL闪烁杯中，加入1mL的甲苯闪烁液并混匀。最后，将闪烁杯放入芬兰HIDEX液闪计数仪计数。
Ki值计算：
logit法计算各化合物IC50；
通过Scatchard作图得出各放射性配基Kd值及Bmax；
使用Cheng和Prusoff方程(Cheng Y,Prusoff WH,1973,BiochemPharmacol.22(23))将得出的IC50值转换成Ki值。
Figure PCTCN2021118491-APPB-000079
部分化合物测试的实验结果见表2所示，下表中N/A和“--”表示未测量：
表2
化合物 Kiσ1nM Kiσ2nM
1 15.81 >1000
2 54.32 >1000
3 >1000 >1000
4 575 >1000
5 >1000 --
6 14.34 --
7 N/A --
8 641.9 --
9 9.9 --
10 N/A --
11 63.3 --
12 5.2 --
13 N/A --
14 89.9 --
15 519.2 --
16 N/A --
17 >1000 --
18 N/A --
19 9.1 --
20 N/A --
21 41.6 --
22 N/A --
23 940.4 --
24 26.3 --
28 65.43 --
29 11.39 --
30 40.72 --
33 65.70 --
35 234.99 --
37 172.01 --
42 71.29 --
43 68.72 --
45 60.80 --
46 40.47 --
47 940.4 --
ICR小鼠吗啡增效试验
采用雄性小鼠，体重介于18-22g之间，室温约25℃，设定热板温度为55℃，热痛阈值最大设为60s，记录从放置至舔后足或跳跃的时间作为痛阈值。所有小鼠先测2次基础痛阈值，以基础痛阈5-30s为合格，淘汰不合格的小鼠。
合格的小鼠按基础痛阈值随机分为溶媒对照+吗啡组(1.25、2.5、5、10mg/kg)、E52862(40mg/kg)+吗啡(1.25、2.5、5、10mg/kg)组和化合物1(20m/kg)+吗啡(1.25、2.5、5、10mg/kg)组。所有受试组吗啡均为皮下给药，E52862(4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉
Figure PCTCN2021118491-APPB-000080
参考文献J.Med.Chem.2012,55,8211-8224进行合成)和化合物1为腹腔给药(给药体积0.1ml/10g)，检测药后0.5h的痛阈值，计算受试化合物可能的最大镇痛效应(MPE％)：MPE％＝(给药后-给药前)/(60-给药前)×100％。
结果见下表3所示：
表3.小鼠热板实验镇痛结果
Figure PCTCN2021118491-APPB-000081
ICR小鼠热板模型试验结果表明，吗啡与化合物1或E52862联合使用，与吗啡单用相比，ED 50均可降低。化合物1能明显降低吗啡用量，增效作用达到1.5倍，阳性化合物E-52862 能明显降低吗啡用量，增效作用达到1.9倍。说明在该模型中，化合物1和吗啡联用组可增强吗啡药效，达到与阳性药E52862相当的效果。
福尔马林试验
具体操作如下：采用生理盐水作为溶媒，分别进行腹腔注射给药，给药组给药体积为5ml/kg。受试药的给药时间为造模测试前15min。实验测试前，给药后大鼠要在实验装置内适应5-10min。适应后大鼠右后足背皮下注射5％的福尔马林溶液(含1.85％甲醛)100μL造模，以形成皮丘为造模型成功标准，若注射足出血，则该只动物舍去不用。软件自动记录造模后第0-60min之间以1min为时间段的抬足次数，
数据分析：I相，0-10min，II相，10-60min。使用t检验检测组间统计学差异。镇痛效应以抑制率表示，抑制率％＝(溶媒组舔咬次数-给药组舔咬次数)/溶媒组舔咬次数×100％。镇痛效应即抑制率％，数值越大说明镇痛效果越好。
结果见下表4所示：
表4:福尔马林实验抑制率
Figure PCTCN2021118491-APPB-000082
结果表明，阳性化合物E52862(160mpk)和本发明上述化合物(80mpk)在该模型均有效； 并且，本发明化合物在I相疼痛也显示出药效，说明化合对急性痛和炎性痛均有镇痛效果。大鼠坐骨神经结扎(CCI)致神经痛模型
试验采用雄性SPF级SD大鼠，给药前14天通过手术结扎大鼠坐骨神经，造成坐骨神经结扎致神经痛模型。试验动物采用腹腔给药，给药后30min、60min，将大鼠置于透明的有机玻璃箱中，底部为0.5cmx0.5cm孔径的铁丝网，实验前使之适应10min。用动态触觉测痛仪配置直径为0.5mm的不锈钢丝垂直刺激手术侧右后肢足底中部，缓慢施加压力，直到大鼠抬足或舔足，此力度为机械缩足反射阈值(Paw withdrawal threshold，PWT)，每次刺激在10s完成，最大值为40g，测定2-3次，取其平均值，计算给药后的最大镇痛效应。使用t检验检测组间统计学差异。最大镇痛效应％＝(给药后PWT-给药前PWT)/(空白组-给药前PWT)×100％。
结果见表5所示，表明化合物1单次给药后，起效快，中剂量和高剂量组在给药后0.5和1小时均可以明显缓解大鼠坐骨神经结扎所致神经痛。并且在试验过程中未发现实验组(化合物1组)小鼠颤抖、侧卧、倒地不起或兴奋等副作用，说明小鼠对试验用化合物的耐受性较好。
表5.大鼠坐骨神经结扎(CCI)致神经痛实验抑制率
Figure PCTCN2021118491-APPB-000083
假手术组是指：大鼠只将皮肤切开，然后缝合，不进行手术结扎大鼠坐骨神经；
空白组是指：用溶媒替代药物；
采用同样的试验方法，测试化合物28、化合物33，化合物E52862和化合物C020(CN202011345740.0中实施例8所述化合物EP003-D5-C020，简称C020，4-((1-(喹啉-6-基)-1 氢-吲哚-4-基)甲基)吗啉盐酸盐
Figure PCTCN2021118491-APPB-000084
)的CCI致神经痛实验抑制率，试验结果表明化合物28，化合物33在大鼠坐骨神经痛(CCI)试验中展示了良好的药效，给药量(80mg/kg)下，1h抑制率分别为67％，81.7％，且有显著性差异；而E52862，C020在80mg/kg给药剂量下，1h抑制率分别仅为35.4％，16.1％。
奥沙利铂诱导的化疗致神经痛(OINP)
试验采用雄性SPF级SD大鼠，用奥沙利铂诱导的化疗致神经痛模型。大鼠腹腔给药后30min，将大鼠放在罩有圆筒形有机玻璃、表面温度为5℃的冷板上，马上开始秒表计时，双盲法记录大鼠冷痛阈值潜伏期，在单个测试中每只大鼠测定一次，截止时间为120s。判断大鼠出现冷诱发疼痛表现的标准为明显的抬足、舔足、快速甩足和跳跃。记录单次给药30min后的冷痛阈值。使用one-way ANOVA检验检测组间统计学差异。最大镇痛效应(MPE)％＝(给药组痛阈值-模型组痛阈值)/(空白组-模型组痛阈值)*100％。
结果见表6所示，表明化合物1给药后，低中高剂量组均可缓解奥利沙铂诱导的化疗神经痛。
表6.奥沙利铂诱导的化疗致神经痛实验抑制率
Figure PCTCN2021118491-APPB-000085
以下以本发明化合物28和化合物33为例，对本发明所述化合物的安全性进行评估。戒断试验
试验目的：建立小鼠躯体依赖性——小鼠跳跃实验模型，同时测定化合物28、化合物33多次给药并注射纳洛酮拮抗剂后对小鼠跳跃和体重减轻等戒断症状的影响。
具体操作如下：ICR小鼠(SPF级)，雄性，随机分为4组，每组10只，2d内连续递 增腹腔注射(i.p)给药7次，按如下给药剂量顺次给药：10、20、30、40、60、80、80mg/kg；阳性对照(吗啡组)，腹腔注射(i.p)吗啡注射液5、10、20、30、40、50、50mg/kg；溶媒组(纯水)，腹腔注射(i.p)等容积纯水。以上各组在末次给药2h后每只鼠腹腔注射(i.p)盐酸纳洛酮10mg/kg，随即记录10min内小鼠跳跃发生率和次数及1h后小鼠的体重变化。
实验结果：
吗啡组(5-50mg/kg i.p)：吗啡依赖小鼠经纳洛酮催促戒断后，戒断症状明显，其中跳跃反应次数高，且与溶媒组相比有显著性差异；经纳洛酮催促戒断后，体重变化不明显，相对于溶媒组无显著性差异；
化合物28、化合物33组(10-80mg/kg i.p)，药物依赖小鼠经纳洛酮催促戒断后，戒断症状不明显，跳跃反应次数和溶媒组相比没有显著性差异，且体重减轻方面，溶媒组和所有给药组戒断前后均没有产生显著变化。
具体如下表所示：
Figure PCTCN2021118491-APPB-000086
结论：根据本次实验结果来看，化合物28、化合物33在小鼠中均不会产生明显的躯体戒断反应。
转棒实验
试验目的：转棒实验常用于考察药物对动物运动协调能力、肌肉松弛等方面的影响，反映药物对中枢神经系统的抑制作用，初步评价药物的安全性，为药物长期毒性试验的开展提供参考。
具体操作如下：实验前1天进行转棒初筛，ICR小鼠(SPF级)转棒仪的转速设定为定速状态25rpm/min。将5只小鼠放到直径为3cm的转棒上，启动转棒仪，小鼠若在实验过 程中掉落，则再次把它放到棒上。每次训练5分钟，连续训练3次，两次训练之间间隔20min以上作为疲劳恢复时间。第3次把小鼠放到棒上后，记录小鼠停留在棒上的时间，剔除停留时间小于5分钟、抱轴不动、跳跃及身体协调能力差小鼠，筛选后合格小鼠重新分组。实验在22-24℃空调室温条件下进行。各组小鼠给药后测定给药后0.5h、1h、2h的4min内掉落潜伏期；
实验结果如下表所示
Figure PCTCN2021118491-APPB-000087
结论：化合物28高剂量(128mpk)在给药后0.5h和1h有运动障碍，给药后2h恢复正常；化合物33高剂量(128mpk)在给药后0.5h和1h有轻微的运动障碍，但与空白组相比无显著性差异；给药后2h恢复正常；化合物28和化合物33在中剂量(64mpk)和低剂量(32mpk)给药后，无明显运动障碍，与空白组相比较无显著性差异。
同法测试化合物C020和化合物E52862，试验结果表明，化合物E52862和化合物C020高剂量组，在给药后在转棒实验中均出现运动障碍；其中化合物C020中剂量和高剂量组(64&128mpk)组给药后0.5-3h内，在转棒实验中均对运动功能有影响。
以上试验结果表明，本发明提供的化合物对小鼠运动协调性的副作用较小，具有良好的安全性。

Claims (15)

  1. 一种如通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐：
    Figure PCTCN2021118491-APPB-100001
    R 1为取代或未取代的、五元或六元的、芳环基或含氮杂芳环基，所述含氮杂芳环基上含有1、2、3或4个氮原子；所述取代基团的个数为1、2、3、4或5个，取代基团独立地选自氢、-NH 2、卤素、C1-C3烷氧基、-OH、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基、-CHNOCH 3；或，R 1为
    Figure PCTCN2021118491-APPB-100002
    其中R 7选自氢、C1-C3烷氧基、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基、-CHNOCH 3；
    R 2选自氢、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链烷基中的任意一种；
    R 3选自如下结构中任意一种：
    Figure PCTCN2021118491-APPB-100003
    R 9选自氢、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；
    R 13、R 14独立地选自氢、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基、C3-C6环烷基中的任意一种；
    n1为0、1、2、3或4；
    n2、n3、n4、n5各自独立地为1或2。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R 1独立地选自如下 结构中任意一种：
    Figure PCTCN2021118491-APPB-100004
    其中，R 4选自氢、-NH 2、卤素、C1-C3烷氧基、-OH、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基、-CHNOCH 3；优选，R 4独立地选自氢、-NH 2、卤素、C1-C3烷氧基、-OH、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；
    R 5选自氢、-NH 2、卤素、C1-C3烷氧基、-OH、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基、-CHNOCH 3；优选，R 5独立地选自卤素、-CHNOCH 3中的任意一种；
    R 6选自氢、C1-C3烷氧基、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基、-CHNOCH 3；优选，R 6独立地选自氢、C1-C4直链或支链的烷基；
    R 7选自氢、C1-C3烷氧基、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基、-CHNOCH 3；优选，R 7独立地选自氢、C1-C4直链或支链的烷基；
    R 8选自氢、-NH 2、卤素、C1-C3烷氧基、-OH、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基、-CHNOCH 3；优选，R 8选自氢、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；
    R 10选自氢、-NH 2、卤素、C1-C3烷氧基、-OH、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基、-CHNOCH 3；优选，R 10选自氢、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；
    R 11选自氢、-NH 2、卤素、C1-C3烷氧基、-OH、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基、-CHNOCH 3；优选，R 11选自氢、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；
    R 12选自氢、-NH 2、卤素、C1-C3烷氧基、-OH、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基、-CHNOCH 3；优选，R 12选自氢、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种。
  3. 一种如通式(I)所述的化合物或其药学可接受的盐：
    Figure PCTCN2021118491-APPB-100005
    其中：
    R 1选自如下结构中任意一种：
    Figure PCTCN2021118491-APPB-100006
    R 2选自氢、C1-C4直链或支链烷基中的任意一种；
    R 3选自如下结构中任意一种：
    Figure PCTCN2021118491-APPB-100007
    n1为0、1、2、3或4；
    R 4选自氢、-NH 2、-OH、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；
    R 5选自卤素、-CHNOCH 3中的任意一种；
    R 6、R 7各自独立地为C1-C4直链或支链的烷基；
    R 8选自氢、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；
    R 9选自C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；
    n2、n3、n4、n5各自独立地为1或2。
  4. 如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于：
    Figure PCTCN2021118491-APPB-100008
    其中R 1选自如下结构中任意一种：
    Figure PCTCN2021118491-APPB-100009
    R 4选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；优选选自氢、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基、乙基的任意一种；
    R 5选自氢、卤素中的任意一种；优选选自氟；
    R 2选自氢、C1-C4直链或支链烷基中的任意一种；优选选自氢、甲基、乙基的任意一种；
    R 3选自如下结构中任意一种：
    Figure PCTCN2021118491-APPB-100010
    R 9选自氢、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；优选选自氢、甲基、乙基；更优选甲基；
    R 13选自氢、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；优选选自氢、甲基、乙基；
    R 14选自氢、C1-C3的卤代烷基中的任意一种；优选选自氢、三氟甲基；
    n1为0或1；
    n2、n3、n4、n5各自独立地为1或2。
  5. 如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于：
    Figure PCTCN2021118491-APPB-100011
    其中R 1选自如下结构中任意一种：
    Figure PCTCN2021118491-APPB-100012
    R 4选自氢、C1-C3的卤代烷基、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；优选选自氢、三氟甲基、甲基；
    R 2选自氢、甲基；
    R 3选自如下结构中任意一种：
    Figure PCTCN2021118491-APPB-100013
    优选为
    Figure PCTCN2021118491-APPB-100014
    R 9选自氢、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；优选甲基；
    R 13选自氢、C1-C4直链或支链的烷基中的任意一种；优选选自氢、乙基；
    R 14选自氢、三氟甲基；优选氢；
    n1为0；
    n2、n3各自独立地为1或2；
    n4、n5各自独立地为1。
  6. 如权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于：
    所述C1-C3的卤代烷基独立地选自-(CH 2) aCX 3、-(CH 2) aCHX 2、-(CH 2) aCH 2X中任意一种，a独立地为0、1或2，X独立地为F、Cl、Br、I中任意一种；
    所述的C1-C4直链或支链的烷基独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基中任意一种；
    所述卤素独立地选自F、Cl、Br、I中任意一种；
    所述n1为0或1。
  7. 如权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述卤素为F；所述C1-C3的卤代烷基为-CF 3。
  8. 如权利要求3所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，选自如下任意一个化合物：
    Figure PCTCN2021118491-APPB-100015
  9. 如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，选自如下任意一个化合物：
    Figure PCTCN2021118491-APPB-100016
    Figure PCTCN2021118491-APPB-100017
  10. 一种制备如权利要求1-9任一项所述的化合物或其可药用的盐的方法，所示方法包括：经过还原胺化或取代反应在R 3-H的氮端引入通式化合物(V)、(VI)或(VII)：
    Figure PCTCN2021118491-APPB-100018
    其中，R1、R2、R3、n1如权利要求1-9任一项的定义所述。
  11. 根据权利要求10所述方法，其特征在于，化合物VI是由化合物V与(甲氧基甲基)三苯基氯化磷在碱性条件下反应得到化合物a04a，化合物a04a在酸性条件下通过水解反应得到：
    Figure PCTCN2021118491-APPB-100019
    优选的，化合物VII是由化合物V先与格式试剂反应，然后再与氯化亚砜反应得到：
    Figure PCTCN2021118491-APPB-100020
  12. 一种制备通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的方法，所述方法包括：
    式(II)的化合物与式(III)的化合物经过C-N偶联反应，以提供式(IV)所示结构，
    Figure PCTCN2021118491-APPB-100021
    其中R1、R2如权利要求1-9任一项的定义所述。
  13. 一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的，如权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，和药学上可接受的载体。
  14. 如权利要求1-9任一项所述的化合物或其可药用的盐，或如权利要求13所述的药物组合物，在制备治疗和/或预防sigma受体介导的相关疾病中的药物中的用途；
    优选，所述sigma受体介导的相关疾病选自疼痛；
    进一步优选的，所述疼痛为神经性疼痛、神经痛、癌痛、炎性疼痛、间质性膀胱炎、膀胱疼痛、异常性疼痛、灼痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、外科手术继发的神经炎或神经病。
  15. 一种包含至少一种如权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学可接受盐和一种阿片类受体药物的组合物，所述的组合物可同时、单独或按顺序给药，用于治疗和/或预防sigma受体介导的相关疾病；
    优选，所述sigma受体介导的相关疾病选自疼痛；
    进一步优选的，所述疼痛为神经性疼痛、神经痛、癌痛、炎性疼痛、间质性膀胱炎、膀胱疼痛、异常性疼痛、灼痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、外科手术继发的神经炎或神经病。
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