JP6346666B2 - 4‐(3‐シアノフェニル)‐6‐ピリジニルピリミジンmglu5修飾剤 - Google Patents
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Description
R2は、HまたはFであり;
X1およびX2は、CHまたはNであり、ここで、X1またはX2のうちの一方または両方がNであり;ならびに
Qは、置換されていてよい5または6員環単環式芳香族ヘテロ環式基である。
化合物は、式2の化合物を含んでよく、
R2は、HまたはFであり;ならびに
Qは、置換されていてよいピリジルまたはピラジル基である。
R2は、HまたはFであり;
R3は、H、ハロゲン、置換されていてよいC1‐C3アルキル、置換されていてよいC1‐C3アルコキシ、シアノ、または環Nであり;
R4は、H、ハロゲン、置換されていてよいC1‐C3アルキル、置換されていてよいC1‐C3アルコキシ、シアノ、または環Nであり、ならびにnは、0〜3である。
R2は、HまたはFであり;ならびに
R3は、H、ハロゲン、置換されていてよいC1‐C3アルキル、置換されていてよいC1‐C3アルコキシ、シアノ、または環Nである。
R2は、HまたはFであり;
R5は、H、D、ハロゲン、置換されていてよいC1‐C3アルキル、またはシアノであり;ならびに
R6は、H、D、ハロゲン、置換されていてよいC1‐C3アルキル、またはシアノである。
R2は、HまたはFであり;
X1およびX2は、CHまたはNであり、ここで、X1またはX2のうちの一方または両方がNであり;ならびに
Qは、置換されていてよい5または6員環単環式芳香族ヘテロ環式基である。
R2は、HまたはFであり;ならびに
Qは、置換されていてよいピリジルまたはピラジル基である。
R2は、HまたはFであり;
R3は、H、ハロゲン、置換されていてよいC1‐C3アルキル、置換されていてよいC1‐C3アルコキシ、シアノ、または環Nであり;
R4は、H、ハロゲン、置換されていてよいC1‐C3アルキル、置換されていてよいC1‐C3アルコキシ、シアノ、または環Nであり、ならびにnは、0〜3である。R4は、1〜3つの所望に応じて存在してよい置換基であってよく、環窒素原子を含む。さらなる置換基は、ピリジル環上のいずれの位置にあってもよい。nが1よりも大きい場合、各R4は、同一であっても、または異なっていてもよい。置換基が環窒素原子である場合、nは、1または2であってよい。置換基が環窒素原子である場合、環は、異なる炭素原子上において、R4基でさらに置換されていてよい。R4がHであり、nが3である場合(または、nが0であり、従ってR4が存在しない場合)、環には、式4のように、さらなる置換は成されていない。
R2は、HまたはFであり;ならびに
R3は、H、ハロゲン、置換されていてよいC1‐C3アルキル、置換されていてよいC1‐C3アルコキシ、シアノ、または環Nである。
R2は、HまたはFであり;
R5は、H、D、ハロゲン、置換されていてよいC1‐C3アルキル、またはシアノであり;ならびに
R6は、H、D、ハロゲン、置換されていてよいC1‐C3アルキル、またはシアノである。
ここで、R1は、ハロゲン、置換されていてよいC1‐C3アルキル、シクロプロピル、置換されていてよいC1‐C3アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、またはNH2であってよい。R1は、Hではなく、従って、R1は、H以外の原子で置き換えられる必要がある。R1は、Fであってよい。R1は、Clであってよい。R1は、メチルまたは置換メチルであってよく、例えば、メトキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。R1は、メトキシまたは置換メトキシであってよく、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシである。R1は、置換されていてよいシクロプロピルであってよい。R1は、シアノであってよい。所望に応じて存在してよい置換基は、1つ以上のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ基から成っていてよく、または以下で示される所望に応じて存在してよい置換基のリストから選択されてよい。
R3は、H、ハロゲン、置換されていてよいC1‐C3アルキル、置換されていてよいC1‐C3アルコキシ、シアノ、または環Nであってよい。R3は、Hであってよい。R3は、Dであってよい。R3は、Fであってよい。R3は、Clであってよい。R3は、環窒素であってよい。R3は、メチルまたは置換メチルであってよく、例えば、メトキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。R3は、シアノであってよい。所望に応じて存在してよい置換基は、1つ以上のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ基から成っていてよく、または以下で示される所望に応じて存在してよい置換基のリストから選択されてよい。
3‐クロロ‐4‐フルオロ‐5‐[6‐(ピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐クロロ‐5‐[6‐(ピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
6‐[6‐(3‐クロロ‐5‐シアノフェニル)ピリミジン‐4‐イル]ピリジン‐3‐カルボニトリル
3‐メチル‐5‐[6‐(ピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐クロロ‐5‐[6‐(ピリダジン‐3‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐(4,4’‐ビピリミジン‐6‐イル)‐5‐クロロベンゾニトリル
3‐メチル‐5‐[6‐(1H‐ピラゾール‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐クロロ‐5‐[6‐(1H‐ピラゾール‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐クロロ‐4‐フルオロ‐5‐[6‐(1H‐ピラゾール‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐クロロ‐4‐フルオロ‐5‐[4‐(1H‐ピラゾール‐1‐イル)ピリジン‐2‐イル]ベンゾニトリル
3‐クロロ‐4‐フルオロ‐5‐[2‐(1H‐ピラゾール‐1‐イル)ピリジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐クロロ‐4‐フルオロ‐5‐[6‐(4‐フルオロ‐1H‐ピラゾール‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐メチル‐5‐{6‐[(2H3)‐1H‐ピラゾール‐1‐イル]ピリミジン‐4‐イル}ベンゾニトリル
3‐クロロ‐5‐{6‐[(2H3)‐1H‐ピラゾール‐1‐イル]ピリミジン‐4‐イル}ベンゾニトリル
3‐クロロ‐4‐フルオロ‐5‐{6‐[(2H3)‐1H‐ピラゾール‐1‐イル]ピリミジン‐4‐イル}ベンゾニトリル
3‐(フルオロメチル)‐5‐[6‐(1H‐ピラゾール‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐クロロ‐5‐[6‐(5‐フルオロピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
5‐[6‐(5‐フルオロピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゼン‐1,3‐ジカルボニトリル
3‐クロロ‐5‐[6‐(5‐メチルピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐クロロ‐5‐[6‐(5‐クロロピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
5‐[6‐(ピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゼン‐1,3‐ジカルボニトリル
3‐クロロ‐4‐フルオロ‐5‐[6‐(5‐フルオロピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐メチル‐5‐[6‐(5‐メチルピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐[6‐(5‐フルオロピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]‐5‐(メトキシメチル)ベンゾニトリル
3‐[6‐(5‐フルオロピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]‐5‐メトキシベンゾニトリル
記載した化合物のいずれかがキラル中心を持つという点において、本発明は、ラセミ体の形態であれ、または分割されたエナンチオマーの形態であれ、そのよう化合物のすべての光学異性体にまで拡張される。本明細書で述べる本発明は、すべての開示化合物のすべての結晶形態、溶媒和物、および水和物に関し、いかにしてそのように作製されたものであってもよい。本明細書で開示される化合物のいずれも、カルボキシレートまたはアミノ基などの酸または塩基中心を有しているという点において、前記化合物のすべての塩形態が、本明細書に含まれる。医薬用途の場合、塩は、薬学的に許容される塩であると見なされるものでなければならない。
C1‐C3アルキル
アルキルは、脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、直鎖状または分岐鎖状であってよい。「分岐鎖状」とは、少なくとも1つの炭素分岐点が基に存在することを意味し、例えばイソプロピルである。C1‐C3アルキル基としては、メチル、エチル、n‐プロピル、i‐プロピルが挙げられる。アルキル基は、例えば以下で例示されるように、置換されていてよい。
アルケニルは、不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。不飽和部分は、1つ以上の二重結合を含んでよい。アルケニル基は、直鎖状または分岐鎖状であってよい。「分岐鎖状」とは、少なくとも1つの炭素分岐点が基に存在することを意味する。いずれの二重結合も、基にあるその他のいずれの二重結合とも独立して、(E)または(Z)配置であってよい。C1‐C3アルケニル基としては、エテニル、n‐プロペニル、i‐プロペニルが挙げられる。(E)および(Z)体の選択肢が可能である場合、各々は、個別に識別されるものとして見なされるべきである。アルケニル基は、例えば以下で例示されるように、置換されていてよい。
アルコキシは、酸素原子を介して結合した脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、直鎖状または分岐鎖状であってよい。「分岐鎖状」とは、少なくとも1つの炭素分岐点が基に存在することを意味し、例えばイソプロピルである。C1‐C3アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n‐プロポキシ、i‐プロポキシが挙げられる。アルコキシ基は、例えば以下で例示されるように、所望に応じて置換されていてよい。
アリールは、環構成原子のすべてが炭素原子であるいずれの芳香族基も意味し、例えば、6個の環構成炭素原子を有する(フェニル)。
ヘテロアリールは、少なくとも1個の環構成原子が炭素以外である芳香族基を意味する。例えば、少なくとも1個の環構成原子(例えば、1、2、または3個の環構成原子)は、窒素、酸素、および硫黄から選択されてよい。代表的なヘテロアリール基としては、ピラジル、ピリジル、オキサジル、チアジル、またはジアジニルが挙げられる。
「置換されていてよい」とは、いずれの基に適用される場合であっても、前記基が、所望される場合は、同一または異なっていてよい1つ以上の置換基によって置換されていてよいことを意味する。「置換されている」および「置換されていてよい」部分に対する適切な置換基の例としては、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード)、重水素、C1‐3アルキル、ヒドロキシ、C1‐3アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1‐3アルキルアミノ、C2‐6アルケニルアミノ、ジ‐C1‐3アルキルアミノ、C1‐3アシルアミノ、ジ‐C1‐3アシルアミノ、カルボキシ、C1‐3アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ‐C1‐3カルバモイル、ジ‐C1‐3カルバモイル、または炭化水素部分自体がハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1‐2アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、カルボキシ、またはC1‐2アルコキシカルボニルによって置換されている上記のいずれかが挙げられる。ヒドロキシおよびアルコキシなどの酸素原子を含有する基の場合、酸素原子は、硫黄で置き換えられて、チオ(SH)およびチオ‐アルキル(S‐アルキル)などの基が作られてよい。従って、所望に応じて存在してよい置換基は、S‐メチルなどの基を含む。チオアルキル基の場合、硫黄原子は、さらに酸化されて、スルホキシドまたはスルホンなどの基が作られてよく、従って、所望に応じて存在してよい置換基は、S(O)‐アルキルおよびS(O)2‐アルキルなどの基を含む。
本発明の化合物の製造
本発明の化合物は、図1のものを含む経路によって製造することができ、この場合、それぞれ、出発芳香族またはヘテロ芳香族環は、示された基に加えて、所望に応じて、基によって置換されていてよい。以下の経路における変換、および同じ変換を行うために用いられてよいその他の経路における変換などの標準的な変換の多くの詳細については、"Organic Synthesis", M. B. Smith, McGraw-Hill (1994)または"Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, John Wiley & Sons (1992)などの標準的な参考テキストブックに見出すことができる。
式Xの化合物を、2‐ピリジルスタンナン試薬(スティルカップリング)または2‐ピリジル有機亜鉛試薬(根岸カップリング)と反応させて、アリール−アリール結合を形成することによって行われてよい。
合成経路が含まれていない場合、該当する中間体は、市販のものである。市販の試薬は、さらなる精製を行わずに用いた。室温(rt)とは、およそ20〜27℃を意味する。1H NMRスペクトルは、ブルカー(Bruker)、バリアン(Varian)、またはJEOLの装置により、400MHzで記録した。ケミカルシフト値、すなわち(δ)値は、百万分率(ppm)で表す。NMRシグナルの多重度には、以下の略語を用いる:s=シングレット、br=ブロード、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、quin=クインテット、h=ヘプテット、dd=ダブルダブレット、dt=ダブルトリプレット、m=マルチプレット。カップリング定数は、Hzの単位で測定したJ値として示す。NMRおよび質量分析の結果は、バックグラウンドピークを考慮して補正した。クロマトグラフィは、カラムクロマトグラフィを意味し、60〜120メッシュのシリカゲルを用いて実施し、窒素圧(フラッシュクロマトグラフィ)条件下で実行した。反応をモニタリングするためのTLCは、指定した移動相、および固定相としてはメルク(Merck)製のシリカゲルF254を用いて行ったTLCを意味する。マイクロ波媒介反応は、Biotage InitiatorまたはCEM Discoverマイクロ波反応器で実施した。
DMAC=N,N‐ジメチルアセタミド
DME=1,2‐ジメトキシエタン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
ES=エレクトロスプレー
EtOAc=酢酸エチル
h=時間
HPβCD=(2‐ヒドロキシプロピル)‐β‐シクロデキストリン
L=リットル
LC=液体クロマトグラフィ
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
MeCN=アセトニトリル
min=分
MS=質量分析
NMR=核磁気共鳴
rt=室温
SNAr=求核芳香族置換反応
TBME=tert‐ブチルメチルエーテル
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィ
接頭語n‐、s‐、i‐、t‐、およびtert‐は、その通常の意味:ノルマル、セカンダリ、イソ、およびターシャリ、を意味する。
経路1
中間体1、4‐クロロ‐6‐(ピリジン‐2‐イル)ピリミジンの作製によって例示される市販のトリアルキルスタンナンと4,6‐ジクロロピリミジンとのスティルカップリングを介した中間体の作製のための典型的な手順
データを表1に示す。
データを表1に示す。
中間体8、6‐クロロ‐4,4’‐ビピリミジンの作製によって例示されるヘテロアリールカルボン酸からのピリミジン環形成を介する中間体の作製のための典型的な手順
エチル3‐オキソ‐3‐(ピリミジン‐4‐イル)プロパノエート(1.2g、6.18mmol)、ナトリウムメトキシド(1.33g、24.6mmol)、およびホルムアミジン塩酸塩(1.0g、12.4mmol)を、MeOH(20mL)に溶解し、室温で24時間撹拌し、その後、真空濃縮した。H2O(50mL)およびEtOAc(50mL)を添加し、相を分離した。水相をEtOAcで抽出し(3×50mL)、1つにまとめた有機相を乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮して、粗[4,4’‐ビピリミジン]‐6‐オール(200mg)が得られ、これを、さらなる精製を行うことなく次の工程で用いた。TLC:Rf 0.1、酢酸エチル
粗[4,4’‐ビピリミジン]‐6‐オール(120mg、0.69mmol)をオキシ塩化リン(V)(4.0mL、42.9mmol)に溶解し、室温で14時間撹拌した。この混合物を、0℃で飽和NaHCO3水溶液(30mL)を用いておよそpH7に中和し、15分間撹拌し、その後、EtOAc(300mL)およびH2O(100mL)を添加した。相を分離し、水相をEtOAc(300mL)で抽出し、1つにまとめた有機相を乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮した。ヘキサン中の0〜9% EtOAcで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィで精製して、表題の化合物(42mg、0.22mmol)を白色固体として得た。データを表1に示す。
中間体10、4‐クロロ‐6‐[(2H3)‐1H‐ピラゾール‐1‐イル]ピリミジンの作製によって例示されるピラゾールと4,6‐ジクロロピリミジンとのSNAr反応を介する中間体の作製のための典型的な手順
中間体14、3‐(6‐クロロピリミジン‐4‐イル)‐5‐フルオロベンゾニトリルの作製によって例示されるボロン酸またはエステルと4,6‐ジクロロピリミジンとの鈴木カップリングを介する中間体の作製のための典型的な手順
TLC:Rf 0.3、ヘキサン/酢酸エチル 4:1
1H NMR:(400MHz,DMSO‐d6)δ:1.33(s,12H),8.25‐8.27(m,2H),8.60‐8.61(m,1H)
4,6‐ジクロロピリミジン(中間体2、3.28g、22.0mol)、5‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)イソフタロニトリル(5.6g、22.0mmol)、および炭酸セシウム(14.4g、44.2mmol)を、1,4‐ジオキサン/水(9:1、60mL)に溶解し、この混合物を、N2で10分間パージすることによって脱気した。[1,1’‐ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(806mg、1.10mmol)を添加し、この反応混合物を、90℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を、H2O(250mL)とEtOAc(150mL)とに分配し、相を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2×150mL)。1つにまとめた有機相を乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮した。ヘキサン中の0〜15% EtOAcで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィで精製して、表題の化合物(1.70g、7.06mmol)を白色固体として得た。データを表1に示す。
中間体26、(3‐シアノ‐5‐メチルフェニル)ボロン酸の作製
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:5.45(d,J=47,2H),7.53‐7.57(m,1H),7.62‐7.70(m,3H)
3‐(フルオロメチル)ベンゾニトリル(500mg、3.70mmol)、(1,5‐シクロオクタジエン)(メトキシ)イリジウム(I)二量体(74mg、0.11mmol)、4,4’‐ジ‐tert‐ブチル‐2,2’‐ジピリジル(60mg、0.22mmol)、およびビス(ピナコラート)ジボロン(1.1g、4.06mmol)の混合物を、TBME(15mL)中に溶解した。この反応混合物を、N2下、80℃で16時間加熱し、その後、室温まで冷却し、H2O(50mL)とEtOAc(25mL)とに分配した。水相をEtOAcで抽出し(2×25mL)、1つにまとめた有機相を乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮した。ヘキサン中の0〜80% EtOAcで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィで精製して、粗3‐(フルオロメチル)‐5‐(4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル)ベンゾニトリル(中間体28、950mg)が得られ、これを、同定もさらなる精製も行わずに続いての工程で用いた。
経路1
実施例1、3‐クロロ‐4‐フルオロ‐5‐[6‐(ピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリルの作製によって例示される市販もしくは合成したボロン酸またはボロン酸エステルとの鈴木カップリングを介する実施例の作製のための典型的な手順
実施例6、3‐(4,4’‐ビピリミジン‐6‐イル)‐5‐クロロベンゾニトリル
実施例7、3‐メチル‐5‐[6‐(1H‐ピラゾール‐1‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリルの作製によって例示される市販もしくは合成のボロン酸またはボロン酸エステルとの鈴木カップリングを介する実施例の作製のための典型的な手順
実施例17、3‐クロロ‐5‐[6‐(5‐フルオロピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリルの作製によって例示される、市販されていない場合のトリアルキルスタンナンの合成、およびそれに続くスティルカップリングを介する実施例の作製のための典型的な手順
実施例17、3‐クロロ‐5‐[6‐(5‐フルオロピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリルの作製によって例示される根岸カップリングを介する実施例の作製のための典型的な手順
膜調製
ヒトmGlu5受容体をコードするcDNAを、トランスフェクション試薬Genejuice(ノバジェン(Novagen))を用いてHEK293細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後、細胞を回収し、氷冷リン酸緩衝生理食塩水で2回洗浄した。ペレットを、20mMのTris‐HCl、pH7.4、1mMのEDTAを含有する氷冷緩衝液中に再懸濁し、Ultraturaxを用い、最大速度で30秒間ホモジナイズした。この懸濁液を遠心分離し(800×g、4℃で5分間)、上澄を回収した。上澄を遠心分離した(40000×g、4℃で30分間)。得られたペレットを再懸濁し、使用するまで−80℃で冷凍した。タンパク質濃度は、BCAタンパク質アッセイ法(メルクケミカルズ社(Merck Chemicals Ltd))を用いて特定した。
解凍後、膜ホモジネートを、結合緩衝液(50mMのHEPES pH7.5、150mMのNaCl)に再懸濁して、ウェルあたり2.5μgタンパク質の最終アッセイ濃度とした。飽和等温線(saturation isotherms)の特定は、種々の濃度(0〜50nM)の[3H]‐M‐MPEP(Gasparini et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 407-409)を添加して合計反応体積を250μLとし、室温にて90分間で行った。インキュベーションの終了後、Tomtec細胞ハーベスターを用いて、0.1%のポリエチレンイミンでプレインキュベートした96ウェルGF/Bフィルター上に膜をろ過し、0.5mLの蒸留水で5回洗浄した。非特異的結合(NSB)を、0.1mMのMPEP塩酸塩(トクリスバイオサイエンス(Tocris bioscience)、カタログ番号1212)の存在下で測定した。フィルター上の放射活性を、50μLのシンチレーション液を添加した後、マイクロベータカウンター上でカウントした(1分間)。競合結合実験では、膜を、放射性リガンドのKD値に等しい濃度の[3H]‐M‐MPEP、および10種類の濃度の阻害化合物(典型的には、0.1mM〜3.16pMの範囲内)と共にインキュベートした。IC50値は、阻害曲線から誘導し、平衡解離定数(Ki)は、チェン‐プルソフの式(Cheng-Prussoff equation)を用いて算出した。本発明の特定の化合物のpKi値を(pKi=−log10Ki)以下の表にまとめる。
誘導性ヒトmGlu5受容体HEK293安定細胞株を、IPone HTRFアッセイキット(シスバイオ(CisBio))で用いた。このアッセイを最適化して、アンタゴニスト/陰性アロステリック修飾剤がアゴニスト(L‐キスカル酸)誘導リン酸イノシトール代謝回転を低下させる能力(効力;pIC50)の測定を行った。簡潔に述べると、細胞を、ハーフエリア96ウェルホワイトウォールプレートに、35000細胞/ウェルの密度で播種した。播種の16時間後、細胞増殖培地を、5mMのピルビン酸ナトリウムおよび20μg/mLのグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼを添加した25μLのIPone刺激緩衝液(キットに同梱)で置き換えた。細胞を、湿潤雰囲気下、37℃で45分間インキュベートし、その後、5μLの分析化合物を添加した。37℃でさらに15分間インキュベートした後、EC80濃度(30μM)のL‐キスカル酸(トクリス、カタログ番号0188)の5μLを添加して、リン酸イノシトール代謝回転を刺激した。30分間のL‐キスカル酸刺激の後、製造元の説明書に従って検出用混合物を添加してアッセイを終了した。リン酸イノシトールのL‐キスカル酸刺激代謝回転を50%低下させる化合物の濃度(IC50)を算出した。本発明の特定の化合物、例えば実施例2、17、および18のpIC50値(pIC50=−log10IC50)は、pIC50>8であった。
スプラーグドーリーラット(雄;250〜300g)に、媒体、または実施例2、17、もしくは18(経口で1〜10mg/kg)を経口投与した。実施例17の媒体は、10%のDMAC+10%のSolutol HS 15+80%(水による10%のΗΡ‐β‐CD)であり;実施例2および18の媒体は、10%のDMAC+5%のSolutol HS 15+85%(水による10%のVE‐TPGS)であった。投与の1時間後、動物を屠殺し、全脳を取り出し、リンスし、水分を吸い取った。海馬を含む前頭部分を切除し、正中線に沿って分割し、切片化およびオートラジオグラフィーのために直ちにイソペンタン中で冷凍した。前頭半脳セクションを、海馬CA3領域が含まれるように、ブレグマからおよそ4mmの部分で20μm厚に切除した。3つの隣接するセクションをスライド上に乗せ、2nM [3H]‐M‐MPEP(全結合)、または2nM [3H]‐M‐MPEPおよび10μMのフェノバム(非特異的結合、トクリスバイオサイエンス、カタログ番号2386)と共に、室温で10分間インキュベートした。吸引によって結合を停止し、氷冷アッセイ緩衝液で洗浄し(4×5分間)、セクションを風乾させた。セクション中の結合した放射活性のレベルを、16時間にわたってベータイメージャ(beta imager)を用いて特定した。占有率は、媒体処理コントロールを100%と見なした平均特異的結合として特定した。本発明の特定の化合物、例えば実施例2、実施例17、および18は、用量依存的に海馬mGlu5受容体を占有し、算出ED50値は、それぞれ、2.8mg/kg(経口)、0.3mg/kg(経口)、および2.9mg/kg(経口)であった。
実施例17を、マウスビー玉埋め試験における活性について評価した。雄CD‐1マウス(25〜30g)に、実施例17(1、3、10、および30mg/kg、経口;n=15/グループ)または媒体(10%のSolutol HS15+90%(10%(w/v) HPβCD水溶液;n=15/グループ)を、ビー玉埋め試験の30分前に投与した。30分後、マウスを、24個の小さいガラス製ビー玉(直径約10mm)を床敷全体に均等間隔でグリッド状に配置したケージに一匹ずつ入れた。30分後、動物をケージから取り出し、少なくとも3分の2が大鋸屑に埋められたビー玉の数をカウントし、記録した。ダネット事後検定を用いる一元配置ANOVA(分散分析)により、媒体のグループと比較した10および30mg/kgの用量において、埋められたビー玉の数に統計的に有意な減少が示された。
態様1
式(3):
R 2 は、HまたはFであり;
R 3 は、H、ハロゲン、置換されていてよいC 1 ‐C 3 アルキル、置換されていてよいC 1 ‐C 3 アルコキシ、シアノ、または環Nであり;
R 4 は、H、ハロゲン、置換されていてよいC 1 ‐C 3 アルキル、置換されていてよいC 1 ‐C 3 アルコキシ、シアノ、または環Nであり、および、nは、0〜3である)
の化合物。
態様2
R 1 が、F、Cl、OMe、CH 2 OMe、Me、フルオロメチル、またはシアノである、態様1に記載の化合物。
態様3
R 1 が、F、Cl、またはシアノである、態様1に記載の化合物。
態様4
R 3 が、H、Me、F、Cl、シアノ、または環窒素である、態様1から3のいずれか一項に記載の化合物。
態様5
R 3 が、HまたはFである、態様1から4のいずれか一項に記載の化合物。
態様6
R 4 が、環窒素であり、nが、0または1である、態様1から5のいずれか一項に記載の化合物。
態様7
3‐クロロ‐4‐フルオロ‐5‐[6‐(ピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐クロロ‐5‐[6‐(ピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
6‐[6‐(3‐クロロ‐5‐シアノフェニル)ピリミジン‐4‐イル]ピリジン‐3‐カルボニトリル
3‐メチル‐5‐[6‐(ピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐クロロ‐5‐[6‐(ピリダジン‐3‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐(4,4’‐ビピリミジン‐6‐イル)‐5‐クロロベンゾニトリル
3‐クロロ‐5‐[6‐(5‐フルオロピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
5‐[6‐(5‐フルオロピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゼン‐1,3‐ジカルボニトリル
3‐クロロ‐5‐[6‐(5‐メチルピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐クロロ‐5‐[6‐(5‐クロロピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
5‐[6‐(ピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゼン‐1,3‐ジカルボニトリル
3‐クロロ‐4‐フルオロ‐5‐[6‐(5‐フルオロピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐メチル‐5‐[6‐(5‐メチルピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐[6‐(5‐フルオロピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]‐5‐(メトキシメチル)ベンゾニトリル
3‐[6‐(5‐フルオロピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]‐5‐メトキシベンゾニトリル
から選択される、態様1から6のいずれか一項に記載の化合物。
態様8
mGlu5受容体機能に関連する炎症、神経障害もしくは精神障害の治療、予防、寛解、制御、またはリスクの低減のためのmGlu5の修飾剤として用いるための態様1から7のいずれか一項に記載の化合物。
態様9
認知症(老年認知症およびAIDSによって引き起こされる認知症を含む)、疼痛(頭痛(片頭痛および群発頭痛など)、炎症痛(炎症性舌痛など)、内臓痛症候群(有痛性膀胱症候群など)、胃腸痛(過敏性腸症候群を含む)、かゆみ、線維筋痛症を含む)、尿路の障害(尿失禁、前立腺炎、頻尿、夜間多尿、過活動膀胱、膀胱炎、良性前立腺肥大症、排尿筋反射亢進、出口部閉塞、尿意切迫、骨盤過敏症、切迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、特発性膀胱過敏症を含む)、化学物質関連障害(嗜癖、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール離脱症、アンフェタミン依存症、アンフェタミン離脱症、コカイン依存症、コカイン離脱症、オピオイド依存症、オピオイド離脱症を含む)、不安障害(広場恐怖症、全般性不安障害(GAD)、強迫性障害(OCD)、パニック障害、外傷後ストレス障害、社会および特定恐怖症、物質誘発不安障害を含む)、摂食障害(肥満、食欲不振、および過食症を含む)、注意欠陥/多動性障害(ADHD;ADD)、注意および警戒、実行機能、および記憶の欠陥ならびに異常、運動障害(パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、トゥレット症候群、ハンチントン病、ジストニア、下肢静止不能症候群、単純性チック、複雑性チック、および症候性チック、周期性四肢運動症候群を含む)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、統合失調症、癌(メラノーマ、扁平上皮癌、および星細胞腫を含む)、気分障害(大うつ病性障害、気分変調症、治療抵抗性うつ病、および双極性障害I型およびII型を含む)、遺伝性疾患および発達障害を含む希少神経疾患(自閉症スペクトラム障害[アスペルガー症候群、レット症候群、特定不能広汎性発達障害、小児期崩壊性障害]およびダウン症候群を含む)、脆弱X症候群およびその他の領域の精神遅滞、胃腸管の障害(胃食道逆流症、機能性消化不良、機能性胸やけ、過敏性腸症候群、機能性腹部膨満、機能性下痢、慢性便秘、術後イレウスを含む)、癲癇、網膜症、神経保護(アルツハイマー病、脳卒中、癲癇重積状態、および頭部外傷を含む)、虚血(脳虚血、特に急性虚血、眼の虚血性心疾患を含む)、筋痙攣(局所性または全身性痙攣など)、腫瘍随伴症候群を含む神経系の自己免疫障害、脊髄性筋萎縮症、嘔吐、皮膚障害、ならびにグルタミン酸作動性シグナル伝達の不規則性に伴うその他のいずれかの障害の治療または予防に用いるための態様1から7のいずれか一項に記載の化合物。
態様10
態様1から9のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
態様11
式(X):
R 2 は、HまたはFである)
の試薬を、2‐ピリジルスタンナン試薬(スティルカップリング)または2‐ピリジル有機亜鉛試薬(根岸カップリング)とカップリングさせて、アリール−アリール結合を形成することを含む、態様1に記載の化合物を製造する方法。
Claims (10)
- R1が、F、Cl、OMe、CH2OMe、Me、フルオロメチル、またはシアノである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、F、Cl、またはシアノである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、H、Me、F、Cl、またはシアノである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、HまたはFである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- 3‐クロロ‐4‐フルオロ‐5‐[6‐(ピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐クロロ‐5‐[6‐(ピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
6‐[6‐(3‐クロロ‐5‐シアノフェニル)ピリミジン‐4‐イル]ピリジン‐3‐カルボニトリル
3‐メチル‐5‐[6‐(ピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐クロロ‐5‐[6‐(5‐フルオロピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
5‐[6‐(5‐フルオロピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゼン‐1,3‐ジカルボニトリル
3‐クロロ‐5‐[6‐(5‐メチルピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐クロロ‐5‐[6‐(5‐クロロピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
5‐[6‐(ピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゼン‐1,3‐ジカルボニトリル
3‐クロロ‐4‐フルオロ‐5‐[6‐(5‐フルオロピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐メチル‐5‐[6‐(5‐メチルピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]ベンゾニトリル
3‐[6‐(5‐フルオロピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]‐5‐(メトキシメチル)ベンゾニトリル
3‐[6‐(5‐フルオロピリジン‐2‐イル)ピリミジン‐4‐イル]‐5‐メトキシベンゾニトリル
から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。 - mGlu5受容体機能に関連する炎症、神経障害もしくは精神障害の治療、予防、寛解、制御、またはリスクの低減のためのmGlu5の修飾剤として用いるための請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
- 認知症(老年認知症およびAIDSによって引き起こされる認知症を含む)、疼痛(頭痛(片頭痛および群発頭痛など)、炎症痛(炎症性舌痛など)、内臓痛症候群(有痛性膀胱症候群など)、胃腸痛(過敏性腸症候群を含む)、かゆみ、線維筋痛症を含む)、尿路の障害(尿失禁、前立腺炎、頻尿、夜間多尿、過活動膀胱、膀胱炎、良性前立腺肥大症、排尿筋反射亢進、出口部閉塞、尿意切迫、骨盤過敏症、切迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、特発性膀胱過敏症を含む)、化学物質関連障害(嗜癖、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール離脱症、アンフェタミン依存症、アンフェタミン離脱症、コカイン依存症、コカイン離脱症、オピオイド依存症、オピオイド離脱症を含む)、不安障害(広場恐怖症、全般性不安障害(GAD)、強迫性障害(OCD)、パニック障害、外傷後ストレス障害、社会および特定恐怖症、物質誘発不安障害を含む)、摂食障害(肥満、食欲不振、および過食症を含む)、注意欠陥/多動性障害(ADHD;ADD)、注意および警戒、実行機能、および記憶の欠陥ならびに異常、運動障害(パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、トゥレット症候群、ハンチントン病、ジストニア、下肢静止不能症候群、単純性チック、複雑性チック、および症候性チック、周期性四肢運動症候群を含む)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、統合失調症、癌(メラノーマ、扁平上皮癌、および星細胞腫を含む)、気分障害(大うつ病性障害、気分変調症、治療抵抗性うつ病、および双極性障害I型およびII型を含む)、遺伝性疾患および発達障害を含む希少神経疾患(自閉症スペクトラム障害[アスペルガー症候群、レット症候群、特定不能広汎性発達障害、小児期崩壊性障害]およびダウン症候群を含む)、脆弱X症候群およびその他の領域の精神遅滞、胃腸管の障害(胃食道逆流症、機能性消化不良、機能性胸やけ、過敏性腸症候群、機能性腹部膨満、機能性下痢、慢性便秘、術後イレウスを含む)、癲癇、網膜症、神経保護(アルツハイマー病、脳卒中、癲癇重積状態、および頭部外傷を含む)、虚血(脳虚血、特に急性虚血、眼の虚血性心疾患を含む)、筋痙攣(局所性または全身性痙攣など)、腫瘍随伴症候群を含む神経系の自己免疫障害、脊髄性筋萎縮症、嘔吐、皮膚障害、ならびにグルタミン酸作動性シグナル伝達の不規則性に伴うその他のいずれかの障害の治療または予防に用いるための請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
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