JP4988592B2 - キノリン誘導体、その使用、製造およびそれを含む医薬剤 - Google Patents
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- KLORGNRQGDBRDA-UHFFFAOYSA-N O=C(C=C1)c(c2c(cc3)cc[nH]2)c3[IH]1=[IH] Chemical compound O=C(C=C1)c(c2c(cc3)cc[nH]2)c3[IH]1=[IH] KLORGNRQGDBRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Description
WO 01/19828 Aには、種々様々なキナーゼ阻害剤が開示されている。
US 2004116388 Aには、受容体チロシンキナーゼを阻害するトリアジン化合物が開示されている。
DE 24 27 409 A1には、有効な駆虫剤としての9−(置換アミノ)イミダゾ[4,5f]−キノリンに関して記述されている。
WO 04/006846 Aには、受容体チロシンキナーゼを阻害する各種キナゾリン誘導体が開示されている。
本発明の課題は、受容体チロシンキナーゼ、特にEph受容体を阻害する化合物を提供することにある。
Aは−C6〜C12−アリール、−C5〜C18−ヘテロアリール、−C3〜C12−シクロアルキルおよび−C3〜C12−ヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、
R1およびR2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1〜C6−アルキル、−C1〜C4−ヒドロキシアルキル、−C2〜C6−アルケニル、−C2〜C6−アルキニル、−C3〜C10−シクロアルキル、−C3〜C12−ヘテロシクロアルキル、−C6〜C12−アリール、−C5〜C18−ヘテロアリール、−C1〜C6−アルコキシ、−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシ、−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、−(CH2)n−C6〜C12−アリール、−(CH2)n−C5〜C18−ヘテロアリール、−(CH2)n−C3〜C10−シクロアルキル、−(CH2)n−C3〜C12−ヘテロシクロアルキル、−フェニレン−(CH2)p−R6、−(CH2)pPO3(R6)2、−(CH2)p−NR5R6、−(CH2)p−NR4COR5、−(CH2)p−NR4CSR5、−(CH2)p−NR4S(O)R5、−(CH2)p−NR4S(O)2R5、−(CH2)p−NR4CONR5R6、−(CH2)p−NR4COOR5、−(CH2)p−NR4C(NH) NR5R6、−(CH2)p−NR4CSNR5R6、−(CH2)p−NR4S(O)NR5R6、−(CH2)p−NR4S(O)2NR5R6、−(CH2)p−COR5、−(CH2)p−CSR5、−(CH2)p−S(O)R5、−(CH2)p−S(O)(NH)R5、−(CH2)p−S(O)2R5、−(CH2)p−S(O)2NR5R6、−(CH2)p−CO2R5、−(CH2)p−CONR5R6、−(CH2)p−CSNR5R6、−OR5、−(CH2)p−SR5および−CR5(OH)−R6を含む群から互いに独立して選択される同一または異なるものであり単一型または多重型であり、ここで、−C1〜C6−アルキル、−C2〜C6−アルケニル、−C2〜C6−アルキニル、−C3〜C10−シクロアルキル、−C3〜C12−ヘテロシクロアルキル、−C6〜C12−アリール、−C5〜C18−ヘテロアリールおよび/または−C1〜C6−アルコキシは非置換であるか、あるいは互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、NR5R6、アルキルおよび/または−OR5によって単一的に、または多重に置換され、ここで、−C3〜C10−シクロアルキルおよび−C1〜C10−アルキルの炭素骨格は、互いに独立して窒素原子、酸素原子、硫黄原子および/またはC=O−基および/または一つまたは複数の二重結合を含むことができ、および/またはR1およびR2は共に、3〜10のメチレン単位からなる架橋を任意選択的に形成し、ここで、2メチレン単位まではO、Sおよび/または−NR4により任意選択的に置換され、
R3は水素、−C1〜C10−アルキルまたは−C1−C10−アルカノイルであり、
R4は水素または−C1〜C10−アルキルであり、
m’、m’’は互いに独立して0〜4であり、
nは1〜6であり、
pは0〜6である)
1.部分基X−Y−Z内の骨格はN−CH−N、CH−N−NまたはN−N−Nではない、および
2.YおよびZがそれぞれ同時にCHであれば、XはNHではない
という関係が成り立つ。
1.部分基X−Y−Z内の骨格がN−N−CH、N−CH−N、CH−N−NまたはN−N−Nでないこと、および
2.YおよびZそれぞれが同時にCHであれば、XがNHでないこと
を条件として、優先的に使用される。
R1およびR2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−C1〜C6−アルキル、−C1〜C4−ヒドロキシアルキル、−C6〜C12−アリール、−C1〜C6−アルコキシ、−NR5R6、−NR4COR5、−NR4S(O)R5、−NR4S(O)2R5、−NR4CONR5 R6、−NR4S(O)NR5R6、−NR4S(O)2NR5R6、−COR5、COOR5、−S(O)R5、−S(O)(NH)R5、−S(O)2R5、−S(O)2NR5R6、−CO2R5、−CONR5R6、OR5および−CR5(OH)−R6を含む群から互いに独立して選択される同一または異なるもので単一型または多重型である、および
m’、m’’=互いに独立して0〜3
とする。
一般式A中のAは、好ましくは、フェニルとする。
m’、m’’が互いに独立して、その値が0〜3である化合物が特に好ましい。
1)4−メチル−3−(チエノ[3,2−f]キノリン−9−イルアミノ)−フェノール
2)4−メチル−3−(2−メチル−チアゾロ[4,5−f]キノリン−9−イルアミノ)−フェノール
3)4−メチル−3−(チエノ[2,3−f]キノリン−9−イル−アミノ)フェノール
4)3−(3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ6−チエノ[3,2−f]キノリン−9−イルアミノ)−4−メチル−フェノール
5)3−(3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ6−チエノ[3,2−f]キノリン−9−イルアミノ)−フェノール
6)4−(3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ6−チエノ[3,2−f]キノリン−9−イルアミノ)−3−メチル−フェノール
7)2−(3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ6−チエノ[3,2−f]キノリン−9−イルアミノ)−フェノール
8)4−(3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ6−チエノ[3,2−f]キノリン−9−イルアミノ)−フェノール
9)[3−(3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ6−チエノ[3,2−f]キノリン−9−イルアミノ)フェニル]−メタノール
10)3−(3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ6−チエノ[3,2−f]キノリン−9−イルアミノ)−安息香酸
12)(3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ6−チエノ[3,2−f]キノリン−9−イル)−(3−メトキシフェニル)アミン
13)N−[3−(3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ6−チエノ[3,2−f]キノリン−9−イルアミノ)−フェニル]−アセタミド
14)3−(3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ6−チエノ[3,2−f]キノリン−9−イルアミノ)−5−メトキシフェノール
15)5−(3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ6−チエノ[3,2−f]キノリン−9−イルアミノ)−2−メチルフェノール
16)3−(3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ6−チエノ[3,2−f]キノリン−9−イルアミノ)−2−メチルフェノール
17)3−(3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ6−チエノ[3,2−f]キノリン−9−イルアミノ)−5−メチル−フェノール
18)4−クロロ3−(3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ6−チエノ[3,2−f]キノリン−9−イルアミノ)−5−メチル−フェノール
19)2−(3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ6−チエノ[3,2−f]キノリン−9−イルアミノ)−4−メトキシ−フェノール
20)(3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ6−チエノ[3,2−f]キノリン−9−イル)−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−アミン
22)1−[3−(3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ6−チエノ[3,2−f]キノリン−9−イルアミノ)−フェニル]−3−フェニル−尿素
23)1−[4−(3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ6−チエノ[3,2−f]キノリン−9−イルアミノ)−フェニル]−3−フェニル−尿素
24)(3,5−ジメトキシ−フェニル)−(3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ6−チエノ[3,2−f]キノリン−9−イル)−アミン
25)(3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ6−チエノ[3,2−f]キノリン−9−イル)−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン
26)N3−(3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ6−チエノ[3,2−f]キノリン−9−イル)−4−メチル−フェニル−1,3−ジアミン
27)1−[3−(3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ6−チエノ[3,2−f]キノリン−9−イルアミノ)−4−メチル−フェニル]−3−フェニル−尿素
血管新生および/または脈管新生による疾患は、血管の成長を阻害するか(抗血管新生)、または促進(血管新生促進)することで治療することができる。抗血管新生における使用は、例えば腫瘍血管新生、子宮内膜症、糖尿病性またはその他原因による網膜症、あるいは老人性斑変性に対して行われる。血管新生促進のための使用は、例えば心筋梗塞、あるいは脳内虚血または神経外傷による急性神経変性疾患に対して行われる。
過剰増殖疾患とは、固形腫瘍、非固形腫瘍または非ガン性の皮膚細胞過剰増殖のことを言う。なお、固形腫瘍とは、特に乳房、結腸、腎臓、肺および/または脳の腫瘍を指している。非固形腫瘍とは、なかでも白血病のことであり、非ガン性の皮膚細胞過剰増殖とは、特に乾癬、湿疹、強皮症または良性の前立腺肥大のことである。
一般式Aで表わされるキノリン誘導体は、インビトロまたはインビボでの診断において、オートラジオグラフおよび/またはPET(陽電子放射断層撮影法)による組織内受容体の同定目的にも同様に使用することができる。
当該物質は、特にまた、診断目的に放射能標識を付けることもできる。
腸管外の適用には、特に注射溶液または懸濁液が、とりわけポリヒドロキシエトキシル化されたひまし油に溶かした活性化合物の水溶液が適している。
担体系としては、胆汁酸の塩、あるいは動物性または植物性のリン脂質など界面活性補助剤も使用できるほか、それらの混合物およびリポソームまたはそれらの構成成分も使用することができる。
上記の腸内、腸管外投与および経口投与も同様に本発明の対象である。
塩の製造は、通常どおり、一般式Aで表わされる化合物の溶液を、必要に応じて溶液状にした当量または過剰量の塩基または酸と混合させ、沈殿物を分離させるか、またはその溶液を常法により精製することによって行う。
一般式Aで表わされる、本発明に基づくキノリン誘導体の製造で主として使用される中間体は、一般式I〜VIで表わされる下記の化合物である。
1.部分基X−Y−Z内の骨格はN−CH−N、CH−N−NまたはN−N−Nではない、および
2.YおよびZがそれぞれ同時にCHであれば、XはNHではない
という関係が成り立つ。
1.部分基X−Y−Z内の骨格はN−N−CH、N−CH−N、CH−N−NまたはN−N−Nではない、および
2.YおよびZがそれぞれ同時にCHであれば、XはNHではない
という関係が成り立つ。
1H−NMR(CDCl3):δ=1.30〜1.45(6H);4.20〜4.38(4H);7.16(1H);7.30(1H);7.51(1H);7.58(1H);7.86(1H);8.16(1H);11.12(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.30(3H);4.23(2H);7.61(1H);8.02(1H);8.34(1H);8.56(1H);8.94(1H);12.50(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=7.80(1H);8.18(1H);8.53(1H);8.84(1H);8.96(1H);13.67(1H);15.93(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=6.19(1H);7.55(1H);7.90〜8.03(2H);8.26(1H);8.94(1H);11.99(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=7.85(1H);8.00(1H);8.12(1H);8.46(1H);8.76〜8.92(2H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=2.08(3H);6.47(1H);6.50〜6.61(2H);7.10(1H);7.85(1H);7.96(1H);8.10(1H);8.29(1H);8.40(1H);8.54(1H);9.20(1H)ppm.
実施例2a):2−[(2−メチルベンゾチアゾール−5−イルアミノ)−メチレン]−マロン酸−ジエチルエステルの製造
1H−NMR(CDCl3):δ=1.30〜1.45(6H);2.84(3H);4.20〜4.38(4H);7.15(1H);7.71(1H);7.78(1H);8.60(1H);11.13(1H)ppm.
1H−NMR(CDCl3):δ=1.46(3H);3.00(3H);4.50(2H);8.01(1H);8.13(1H);9.28(1H);13.11(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=2.92(3H);7.80(1H);8.53(1H);8.91(1H);13.55(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=2.92(3H);6.17(1H);7.61(1H);7.90(1H);8.28(1H);11.81(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=2.96(3H);7.92(1H);8.11(1H);8.56(1H);8.91(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=2.24(3H);3.00(3H);6.60(3H);6.92(1H);6.99(1H);7.19(1H);7.88(1H);8.32(1H);8.51(1H);9.40(1H);10.95(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.20〜1.35(6H);4.08〜4.30(4H);7.43(2H);7.70(1H);7.89(1H);8.10(1H);8.50(1H);10.86(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.33(3H);4.38(2H);7.62(1H);7.89(1H);8.24(1H);8.67(1H);12.76(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=7.72(1H);7.84(1H);8.04(1H);8.41(1H);8.98(1H);13.78(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=6.30(1H);7.55〜7.66(2H);7.80(1H);8.03(1H);8.18(1H);12.23(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=6.68(1H);7.68(1H);7.75(1H);7.94(1H);8.28〜8.40(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=2.06(3H);6.60(1H);6.78〜6.90(2H);7.26(1H);7.91(1H);8.08(1H);8.21(1H);8.52〜8.65(2H);9.38(1H)ppm.
実施例4a):2−(1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1λ 6 −ベンゾ[b]チオフェン−5−イルアミノ)−メチレン]マロン酸ジエチルエステルの製造
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.25(6H);3.32(2H);3.59(2H);4.18(2H);7.50(1H);7.54(1H);7.72(1H);8.42(1H);10.72(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.28(3H);3.62(2H);3.96(2H);4.22(2H);7.72(1H);7.96(1H);8.56(1H);12.60(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.69(2H);4.00(2H);7.90(1H);8.12(1H);8.97(1H);13.66(1H);14.98(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.59(2H);3.95(2H);6.11(1H);7.63(1H);7.85〜8.02(2H);12.09(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.77(2H);4.16(2H);7.90(1H);8.06(1H);8.21(1H);8.95(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=2.10(3H);3.80(2H);4.24(2H);6.49(1H);6.79(1H);6.84(1H);7.26(1H);8.19(1H);8.28(1H);8.52(1H);9.61(1H);9.89(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.76(2H);4.22(2H);6.82(1H);6.90(2H);7.02(1H);8.18(1H);8.28(1H);8.58(1H);9.80(1H);9.98(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.78(2H);4.26(2H);6.34(1H);6.80(1H);6.88(1H);7.12(1H);8.15(1H);8.28(1H);8.48(1H);9.43(1H);9.84(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.80(2H);4.22(2H);6.52(1H);6.99(1H);7.12(1H);7.28〜7.40(2H);8.16(1H);8.28(1H);8.54(1H);9.48(1H);10.20(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.74(2H);4.22(2H);6.78(1H);6.95(2H);7.28(2H);8.12(1H);8.24(1H);8.50(1H);9.65(1H);9.91(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.76(2H);4.25(2H);4.58(2H);7.00(1H);7.35(2H);7.46(1H);7.53(1H);8.18(1H);8.39(1H);8.59(1H);9.99(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.73(2H);4.28(2H);7.06(1H);7.66〜7.83(2H);7.95(1H);8.06(1H);8.20(1H);8.30(1H);8.61(1H);10.00(1H);13.28(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.78(2H);4.28(2H);7.03(1H);7.52(1H);7.67(2H);7.90(1H);7.99(1H);8.12(1H);8.21(1H);8.29(1H);8.60(1H);9.98(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.70〜3.88(5H);4.26(2H);6.95〜7.16(4H);7.50(1H);8.19(1H);8.28(1H);8.58(1H);9.90(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=2.08(3H);3.74(2H);4.23(2H);7.02(1H);7.16(1H);7.40〜7.55(2H);7.96(1H);8.18(1H);8.28(1H);8.59(1H);9.90(1H);10.32(1H)ppm.
実施例14a):トリフルオロメタンスルホン酸−3,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−3λ 6 −チエノ[3,2−f]キノリン−9−イル−5−エステルの製造
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.78(2H);3.90(2H);7.86(1H);8.17(1H);8.30(1H);9.20(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.60〜3.75(5H);4.07(2H);6.06(1H);6.28(2H);7.35(1H);7.89(1H);8.00(1H);8.27(1H);8.66(1H);9.50(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=2.10(3H);3.67(2H);4.10(2H);6.62(1H);6.74(1H);7.06(1H);7.17(1H);7.87(1H);7.98(1H);8.18(1H);8.59(1H);9.40(1H)ppm.
1H−NMR(d6−DMSO):δ=2.00(3H);3.75(2H);4.27(2H);6.35(1H);6.71(1H);7.00(1H);7.18(1H);8.48(1H)ppm.
構造
名前
1−(3−アミノ−フェニル)−3−フェニル−尿素(実施例22用)
3gのニトロアニリンを50mlのジクロルメタンに溶かす。3.5mlのフェニルイソシアネートを加え、23℃で22時間追加撹拌する。続いて、沈殿した反応生成物を濾別する。当粗製物を30mlのテトラヒドロフランと16mlのエタノールからなる混合物に溶かし、150mgのパラジウム/カーボン(10%)を加えて水素の作用下に置き、常圧で1.5時間水素添加する。次に、当反応混合物をセライトに通して濾過する。真空中で濃縮させ、得られた粗製物をジイソプロピルエーテルにより再結晶化させる。2.3gの生成物が得られる。
製造は、上記の1−(3−アミノ−フェニル)−3−フェニル−尿素用の方法に準じて行うが、但し原料物質として4−ニトロアニリンを使用する。
(d6−DMSO、1滴のDCI;400MHz):δ=2.18(3H);3.70(2H);4.27(2H);6.31(1H);7.41(1H);7.46(1H);7.54(1H);8.23(1H);8.50(1H)ppm.
(d6−DMSO、1滴のDCI;400MHz):δ=2.18(3H);3.72(2H);4.22(2H);6.34(1H);6.87(1H);7.18(2H);7.30(1H);7.36(3H);7.54(1H);8.20(2H);8.46(1H)ppm.
EphB4用のテストシステム
20ng/mlの遺伝子組換えEphB4キナーゼ(ProQinase(有)、フライブルク/ドイツ)、2.67μg/mlのpolyGluAla Tyr、2μM ATP、25mM HEPES(pH 7.3)、5mM MgCl2、1mM MnCl2、2mM DTT、0.1mM NaVO4、1%(体積/体積)グリセリン、0.02% NP40、EDTA不含のプロテアーゼ阻害剤(Complete/Roche社、50mlに対して1錠)からなる混合物を20℃で10分間潜伏させる。検査用物質を100%DMSO中で溶かし、反応開始前に0.017倍の量を用意する。50mM Hepes(pH7.0)、0.2%BSA、0.14μg/ml PT66−Europium、3.84μg/ml SA−XL665、75mM EDTAからなる1.7倍量の溶液を添加して60分後に、当調製液をPerkinElmer社のDiscovery HTRF測定器で計測する。
これは、本発明に基づく物質が受容体チロシンキナーゼ、特にEph受容体およびここでは特にEphB4を阻害することを明確に示している。
Claims (9)
- 一般式A:
Aは、フェニルであり、
R1およびR2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、−C1〜C6−アルキル、−C1〜C4−ヒドロキシアルキル、−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C4−アルキル−CO-NH-、-NH-C(O)-NH−アリール、−COOR5、−CR5(OH)-R6および−CONH2を含む群から互いに独立して選択される同一または異なるもので1箇所または複数個所に在し、
X-Y-Zは、−S-CH=CH−、−S-C(C1〜C6−アルキル)=N−、−S(O)2-CH2-CH2−および−CH=CH-S−を含む群から選択され、
R3は、水素であり、
R 4 は、水素または−C 1 〜C 10 −アルキルであり、
R5およびR6は、水素、−C1〜C10−アルキル、−C2〜C10−アルケニル、−C2〜C10−アルキニル、−C1〜C6−アルコキシ、−C3〜C10−シクロアルキル、−C3〜C12−ヘテロシクロアルキル、−C6〜C12−アリールおよび−C5〜C18−ヘテロアリールを含む群から互いに独立して選択される同一または異なるものであり、ここで、−C1〜C10−アルキル、−C2〜C10−アルケニル、−C2〜C10−アルキニル、−C1〜C6−アルコキシ、−C3〜C10−シクロアルキル、−C3〜C12−ヘテロシクロアルキル、−C6〜C12−アリールおよび/または−C5〜C18−ヘテロアリールは非置換であるか、あるいは互いに独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR7、−NR7R8、−C(O)NR7R8、−C(O)OR7および/または−C1〜C6−アルキルによって1箇所、または複数個所で置換され、ここで、−C1〜C6−アルキルは非置換であるか、あるいは互いに独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−NR7R8、−OR7および/またはフェニルによって1個、または複数個で置換されており、および/またはR5およびR6は共に、3〜10のメチレン単位からなる架橋を任意選択的に形成し、ここで、2メチレン単位まではO、Sおよび/またはNR4により任意選択的に置換され、
R7、R8は、水素、−C1〜C4−アルキル、−C6〜C12−アリールおよび−C5〜C18−ヘテロアリールを含む群から互いに独立して選択される同一または異なるものであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールは非置換であるか、あるいは互いに独立してハロゲンおよび/またはアルコキシによって1箇所、または複数箇所で置換され、またはR7およびR8は共に、3〜10のメチレン単位からなる架橋を任意選択的に形成し、ここで、2メチレン単位まではO、Sおよび/または−NR4により任意選択的に置換され、そして
m’、m”は互いに独立して0〜4である]
で表わされるキノリン誘導体、その溶媒化合物、水化物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー又は塩。 - R1およびR2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、−CH3、−C2H5、CH3O−、C2H5O−、HOCH2−、CH3CONH−、−NH-C(O)-NH−フェニル、−COOHおよび−CONH2を含む群から互いに独立して選択される同一または異なるもので、1箇所または複数箇所に存在する、請求項1に記載のキノリン誘導体。
- 医薬剤の製造のため、請求項1又は2に記載のキノリン誘導体の使用。
- 血管、リンパ管または脈管の新生と関係する疾患、血管障害、生体細胞の過剰増殖を原因とする疾患、および慢性または急性の神経変性疾患の医薬剤の製造のための、請求項1又は2に記載のキノリン誘導体の使用。
- インビトロまたはインビボでの診断において、オートラジオグラフまたはPET(陽電子放射断層撮影法)による組織内受容体の同定のための、請求項1又は2に記載のキノリン誘導体を含んで成る診断剤。
- 請求項1又は2に記載のキノリン誘導体を有効成分として含んで成るEph受容体キナーゼの阻害剤。
- 請求項1又は2に記載の少なくとも1種類のキノリン誘導体を含んで成る医薬製剤。
- 腸内、腸管外投与又は経口投与のための、請求項7に記載の医薬製剤。
- 次の図式に基づく下記作業ステップを有する、請求項1又は2に記載のキノリン誘導体の製造のための方法:
Kはハロゲンおよび−OS(O)2CnF2n+1(n=1〜3)から成る群から選択され、
Rはメチルまたはエチルであり、
X-Y-Zは一般式Aの場合と同じ意味を有する]
ステップa)一般式IIで表わされる化合物の生成を伴う、一般式Iで表わされる化合物のマロン酸ジアルキルオキシメチレンへの付加、
b)一般式IIで表わされる化合物の、一般式IIIで表わされる化合物への環状化、
c)一般式IVで表わされる化合物の生成を伴う、一般式IIIで表わされる化合物の鹸化、
d)一般式Vで表わされる化合物の生成を伴う、一般式IVで表わされる化合物の脱カルボキシル化、
e)一般式VIで表わされる化合物の生成を伴う、一般式Vで表わされる化合物の塩化チオニルまたはパーフルオルスルホン酸無水物による置換、
f)一般式Aで表わされるキノリン誘導体の生成を伴う、一般式(R1)m',(R2)m”ArNR3H(ここで、R1、R2、R3、m’およびm”は一般式Aの場合と同じ意味を有する]で表わされるアミンの、一般式VIで表わされる化合物への付加。
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