MX2007007645A - Derivado de quinolina, su uso, preparacion y medicamento que lo contiene. - Google Patents

Derivado de quinolina, su uso, preparacion y medicamento que lo contiene.

Info

Publication number
MX2007007645A
MX2007007645A MX2007007645A MX2007007645A MX2007007645A MX 2007007645 A MX2007007645 A MX 2007007645A MX 2007007645 A MX2007007645 A MX 2007007645A MX 2007007645 A MX2007007645 A MX 2007007645A MX 2007007645 A MX2007007645 A MX 2007007645A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
general formula
quinoline
independently
alkoxy
Prior art date
Application number
MX2007007645A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Schwede
Jaroch Stefan
Benjamin Bader
Roman Hillig
Antonius Ter Laak
Dieter Zopf
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE102004063223A external-priority patent/DE102004063223A1/de
Application filed by Bayer Schering Pharma Ag filed Critical Bayer Schering Pharma Ag
Publication of MX2007007645A publication Critical patent/MX2007007645A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a un derivado de quinolina de la formula general A (ver formula (A)) en la que R1, R2, R3, X, Y, Z y A se indican en la descripcion y en las reivindicaciones, al uso de los compuestos de la formula general A para el tratamiento de diversas enfermedades, asi como a la preparacion de compuestos de la formula general A.

Description

DERIVADO DE QUINOLINA, SU USO, PREPARACIÓN Y MEDICAMENTO QUE LO CONTIENE CAMPO DE LA INVENCIÓN La invsnción se refiere a determinados derivados de quinolina, a su preparación y a su uso como inhibidor de proteína quinasas, en especial de Eph (erythropoetin-ßroducing hepatoma amplified sequence) - receptores para el tratamiento de diversas enfermedades.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteínas tirosina quinasas catalizan la fosforilación de radicales específicos de tirosina en diversas proteínas. Estas reacciones de fosforilación desempeñan un papel importante en un sinnúmero de procesos celulares que están implicados en la regulación del crecimiento y la diferenciación de células. Las proteínas tirosina quinasas se dividen en tirosina quinasas receptoras y no receptoras. La familia de las tirosina quinasas receptoras (RTK) está compuesta por 58 quinasas (Manning G. et al. 2002, Science 298, 1912-1934). Las RTK poseen un dominio de unión de ligandos extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular que contiene en general la actividad de la tirosina quinasa. Las RTK median la conducción de señales de estimuladores extracelulares como, por ejemplo, factores de crecimiento. La unión de ligandos lleva a la dimerización de las RTK y la autofosforilación recíproca de sus dominios intracelulares. En función del tipo celular, se reclutan de esta manera proteínas de unión intracelulares específicas (entre otras, tirosina quinasas no receptoras), a través de las que se produce un procesamiento de señales en la célula (Schlessinger J. 2000, Cell 103, 211-225). Entre ellas se cuentan familias de receptores de factores de crecimiento como EGF {epidermal growth factor, factor de crecimiento erpidérmico), VEGF (vascular endotelial growth factor, factor de crecimiento endotelial vascular), FGF (fibroblast growth factor, factor de crecimiento de fibroblastos), PDGF (platelet de-rived growth factor, factor de crecimiento derivado de las plaquetas) y NGF (nerve growth factor, factor de crecimiento nervioso), así como los receptores de insulina y la gran familia de los recep- tores de efrina y otros. La gran familia dentro de las RTK incluye los receptores de efrina (Eph). Según su afinidad secuencial y su especificidad de ligandos, se clasifican en un grupo de receptores de EphA (9 miembros) y los receptores de EphB (6 miembros) (Kullander K. y Klein R. 2002, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3, 475-486; Cheng N. et al. 2002, Cyt. and growth factor Rev. 13, 75-85.). Los receptores de Eph son activados por ligandos de la familia de efrina A o efrina B, que están en la membrana. Las efrinas A están ancladas a través de glucolípidos (GPI) en la membrana celular, mientras que las efrinas B poseen una región transmembrana y un dominio intracelular. La interacción entre las efrinas y los receptores de Eph lleva a una transmisión de señales bidireccional en las células que expresan efrinas y llevan el receptor de Eph. Las efrinas y los receptores de Eph desempeñan un papel importante en una cantidad de procesos morfogenéticos en el desarrollo embrionario y en el organismo adulto. Participan en la formación del modelo embrionario, en el desarrollo del sistema de vasos sanguíneos (Gerety S. S: et al., 1999, Mol. Celi 4, 403-414) y en el establecimiento de los circuitos neuronales (Flanagan, J. G. y Vanderhaeghen, P., 1998, Annu. Rev. Neurosci. 21 , 306-354). En el organismo del adulto, están implicados en los procesos de neovasculapzación, por ejemplo, en la generación de tumores y en la endometriosis, así como en la morfogénesis del epitelio intestinal (Batlle E. et al. 2002, Cell 111:251-63.). En el nivel celular, median la migración, la adhesión y los contactos celulares yuxtacrinos. También se observó una mayor expresión de receptores de Eph como, por ejemplo, EphB2 y EphB4 en diversos teji-dos tumorales como, por ejemplo, tumores de mama y de intestino (Nakamoto M. y Bergemann A. D. 2002, Mic. Res. Tech. 59, 58-67). Los ratones knock-out de EphB2, EphB3 y EphB4 muestran defectos en la conformación del sistema de vasos sanguíneos. La letalidad embrionaria de los ratones EphB4 -/-en estadio embrionario d14 muestra el papel particular de EphB4 en este proceso (Gerety S. S.: et al., 1999, Mol. Cell 4, 403-414). Una modulación de estos receptores, por ejemplo por inhibición de su actividad de quinasa, lleva por ejemplo a que el crecimiento del tumor y/o la metástasis tumoral se contrarreste por una acción antitumoral directa o por una acción antiangiogénica indirecta. Las tirosina quinasas no receptoras se presentan intracelularmente en forma disuelta y participan dentro de la célula en el procesamiento de señales extracelulares (por ejemplo, de fac-tores de crecimiento, citoquinas, anticuerpos, moléculas de adhesión). Entre ellas se cuentan, entre otras, las familias de las quinasas src (sarcoma), las quinasas Tec (tirosina quinasa expresada en carcinoma hepatocelular), las quinasas Abl (Abelson) y las quinasas Brk (quinasa de tumor de mama), así como la quinasa de adhesión focal (FAK). Una actividad modificada de estas proteína tirosina quinasas puede conducir a los más diversos trastornos fisiológicos en el organismo humano y causar así, p.ej., enfermedades inflamatorias, neurológicas y oncológicas. En el documento WO 01/19828 A se divulgan los más diversos inhibidores de quinasas.
En el documento US 2004116388 A se divulgan compuestos de triazina que inhiben las tirosina quinasas receptoras. En el documento WO 03/089434 A se divulgan imidazo[1 ,2a]pirazin-8-il-aminas y en el documento WO 04/00820 A se divulgan diversos monociclos aromáticos que inhiben las tirosina quinasas receptoras. El documento DE 24 27 409 A1 describe 9-(amino sustituido)imidazo[4,5f]-quinolinas como agentes de eficacia antihelmíntica. En el documento EP 0 187 705 A2 se describen imidazo[4,5f]-quinolinas que presentan una acción inmunomoduladora en enfermedades infecciosas. En el documento US 4 716 168 también se describen imidazo[4,5f]-quinolinas con acción inmunomoduladora. Asimismo, el documento US 5,506,235 A divulga imidazo[4,5f]-quinolinas con acción inmunoestimulante. Ferlin M. G., et al., 2000, Bioorganic & Med. Chem 8(6), 1415-1422 divulga pirrolo-quinolinas con propiedades inhibidoras del crecimiento celular.
En el documento WO 04/006846 A se divulgan diversos derivados de quinazolina que inhiben las tirosina quinasas receptoras. Sin embargo, entre los inhibidores de las tirosina quinasas receptoras no se describen inhibidores de receptores de Eph. Es objeto de la presente invención poner a disposición compuestos que inhiban las tirosina quinasas receptoras, en especial los receptores de Eph. El objeto se resuelve por medio de derivados de quinolina de la fórmula general A de acuerdo con la reivindicación 1, los usos del derivado de quinolina de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 15, un procedimiento para la preparación del derivado de quinolina de acuerdo con la reivindicación 16, así como un medicamento que contiene un derivado de quinolina de acuerdo con la reivindicación 17. En las subreivindicaciones se brindan formas de realización ventajosas.
La presente invención se refiere a un derivado de quinolina de la fórmula general A derivado de quinolina de la fórmula general A: (A), en donde A está seleccionado del grupo que comprende -arilo C6-C12, -heteroarilo C5-C18, - cicloalquilo C3-C12 y -heterocicloalquilo C3-C12, R1 y R2 son iguales o diferentes y están seleccionados, una o varias veces independien- temente entre sí, del grupo que comprende hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, -alquilo d-C6, -hidroxialquilo d-C4, -alquenilo C?-Cß, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C10, -heterocicloalquilo C3-C12, -arilo C6-C12, -heteroarilo C5- C18, -alcoxi C?-C6, -alcoxi d-Ce-alcoxi d-C6, -alcoxi d-d-alquilo d-Cß, - alcoxi d-Cs-alcoxi d-d-alquilo d-Ce, -(CH2)n-arilo C6-C12, -(CH2)n- heteroarilo C5-C18, -(CH2)n-cicloalquilo C3-C10, -(CH2)n-heterocicloalquilo C3- C12, -fenilen-(CH2)p-R6, -(CH2)PP03(R6)2, -(CH2)P-NR5R6, -(CH2)p-NR COR5, - (CH2)P-NR CSR5, -(CH2)p-NR4S(0)R5, -(CH2)p-NR4S(0)2R5, -<CH2)P- NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)P-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)P- NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(0)NR5R6, -(CH2)p-NR S(0)2NR5R6, -(CH2)P- COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(0)R5, -(CH2)p -S(0)(NH)R5, -(CH2)p-S(0)2R5, -{CH2)p-S(0)2NR5Rß, -(CH2)p-S02OR5, -ÍCH2)p-C02R5, -(CH2)p-CONR5R6, - (CH2)P-CSNR5R6, -OR5, -(CH2)P-SR5 y -CR5(OH)-R6, en donde -alquilo Ci-Ce, -alquenilo C?-Cß, -alquinilo C2-Cß, -cicloalquilo C3-C10, -heterocicloalquilo C3- C12, -arilo C6-C 2, -heteroarilo C5-C18 y/o -alcoxi d-C6 no están sustituidos o están sustituidos, una o varias veces independientemente entre sí, con hidroxi, halógeno, nitro, ciano, fenilo, -NR5R6, alquilo y/u -OR5, en donde la estructura del carbono del -cicloalquilo C3-C10 y del -alquilo C?-C 0 puede contener, una o varias veces independientemente entre sí, átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre y/o grupos C=0 y/o uno o varios enlaces dobles, y/o R1 y R2 forman opcional- mente entre sí un puente de 3-10 unidades de metileno, en donde hasta dos unidades de metileno se reemplazan opcionalmente con O, S y/o -NR4, X, Y, Z son ¡guales o diferentes y están seleccionados, independientemente entre sí.del grupo que comprende -CR3=, -CR3R4-, -C(O)-, -N=, -S-, -O-, -NR3- - S(0)2-, -S(O)- y -S(0)NH-, y se hallan entre X, Y y Z enlaces simples o dobles, R3 es hidrógeno, -alquilo d-C10 o -alcanoílo d-C10, R4 es hidrógeno o -alquilo d-C10, R5 y R6 son iguales o diferentes y están seleccionados, independientemente entre sí, del grupo que comprende hidrógeno, -alquilo C?-C10, -alquenilo C2-C10, -alquinilo C2-C10, -alcoxi d-C6, -cicloalquilo C3-C10, -heterocicloalquilo C3-C12, -arilo C6-C?2 y -heteroarilo C5-C18, en donde -alquilo d-do, -alquenilo C2-C10, - alquinilo C2-C10, -alcoxi d-C6, -cicloalquilo C3-C10, -heterocicloalquilo C3-C12, -arilo C6-C12 y/o -heteroarilo C5-C?8 no están sustituidos o están mono- o poli- sustituidos independientemente entre sí con hidroxi, halógeno, ciano, nitro, -OR7, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)OR7 y/o -alquilo d-C6, en donde -alquilo d-C6 no está sustituido o está mono- o polisustituido independientemente entre sí con halógeno, hidroxi, ciano, -NR7R8, -OR7 y/o fenílo; y/o R5 y R6 forman opcionalmente entre sí un puente de 3-10 unidades de metileno, en donde hasta dos unidades de metileno se reemplazan opcionalmente con O, S y/o NR4; R7, R8 son iguales o diferentes y están seleccionados, independientemente entre sí, del grupo que comprende hidrógeno, -alquilo C?-C4, -arilo Ce-C?2 y -heteroarilo C5- C18, en donde alquilo, arilo, heteroarilo no está sustituido o una o varias veces independientemente entre sí con halógeno y/o alcoxi, o R7 y R8 forman opcionalmente entre sí un puente de 3-10 unidades de metileno, en donde hasta dos unidades de metileno se reemplazan opcionalmente con O, S y/o -NR4; m', m" = independientemente entre sí 0 - 4, n = 1 - 6, p = 0 - 6, así como sus N-óxidos, solvatos, hidratos, estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y sales. Siempre que X, Y, Z sean independientemente entre sí uno, dos o tres N, vale la condi-ción de que 1. el esqueleto en el subgrupo X-Y-Z no sea N-CH-N, CH-N-N o N-N-N y 2. X no sea NH, cuando Y y Z son al mismo tiempo CH. Se halló que los compuestos según la invención pueden inhibir tirosina quinasas re-ceptoras, en especial receptores de Eph. El subgrupo CH-N-N y N-N-N mencionado en el último párrafo citado en 1. se describió en el documento US 5,506,235 A antes mencionado. Las sustancias con este subgrupo tienen una acción inmunoestimulante según el documento US 5,506,235 A. El subgrupo N-CH-N mencionado en el último párrafo citado en 1. se describen en los documentos DE 24 27 409 A1, EP 0 187 705 A2 o US 4 716 168. Las sustancias con este subgrupo tienen una acción antihelmíntica de acuerdo con el documento DE 24 27 409 A1 y una acción inmunomoduladora de acuerdo con el documento EP 0 187 705 A2 y el documento US 4 716 168. Los compuestos con propiedades inhibidoras del crecimiento celular, que entran dentro de los criterios enumerados en el último párrafo citado en 2., se describen en Ferlin M. G., et al., 2000, Bioorganic & Med. Chem 8(6), 1415-1422. Sin embargo, en todos los documentos descritos en este párrafo no se divulgan inhibidores de receptores de Eph. Por alquilo se debe entender, en cada caso, un radical alquilo de cadena lineal o ramificada como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sea- butilo, ter-butilo, pentilo, ¡sopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. Por alcoxi se debe entender, en cada caso, un radical alcoxi de cadena lineal o ramificada como, por ejemplo, metiloxi, etiloxi, propiloxi, ¡sopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec.-butiloxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi o deciloxi. Los sustituyentes de alquenilo son, en cada caso, de cadena lineal o ramificada, enten-diéndose por ejemplo los siguientes radicales: vinilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, but-1-en-1-ilo, but— 1— en— 2— ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, 2-metil-prop-2-en-1-ilo, 2-metil-prop-1-en-1— ilo, but-1-en-3-ilo, but-3-en-1-ilo, alilo. Por alquinilo se debe entender, en cada caso, un radical alquinilo de cadena lineal o ramificada, que contiene dos a seis, con preferencia dos a cuatro átomos de C. Son apropiados, a modo de ejemplo, los siguientes radicales: etinilo, propin— 1— ilo, propin-3-ilo, but— 1 — in— 1 — ilo, but-1— in— 4— ilo, but— 2— in— 1 — ilo, but— 1— in— 3— ilo. Como cicloalquilo, que puede contener uno o varios heteroátomos como azufre, nitrógeno u oxígeno, se mencionan, a modo de ejemplo: oxiranilo, oxetanilo, aziridinilo, azetidinilo, te-trahidrofuranoílo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, dioxanilo, piperidinilo, mor-folinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, quinuclidinilo. Por cicloalquilo se deben entender anillos monocíclicos de alquilo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo, pero también anillos bicíclicos o anillos tricíclicos como, p.ej., adamantanilo. Los anillos cicloalquilo pueden no estar sustituidos o pueden estar mono- o polisustituidos. Los cicloalquilos según esta invención contienen átomos de carbono C3-C12, se prefieren cicloalquilos con átomos de carbono C3-C10 y se prefieren particularmente cicloalquilos con átomos de carbono C3-C6. Un radical arilo tiene 6 - 12 átomos de carbono. El radical puede ser mono- o bicíclico, por ejemplo, naftilo, bifenilo y en especial fenilo. El radical heteroarilo comprende un sistema cíclico aromático que contiene, en cada ca-so, 5 - 18 átomos de anillo, con preferencia 5 a 10 átomos de anillo y con preferencia especial 5 a 7 átomos de anillo y, en lugar del carbono, uno o varios heteroátomos, iguales o diferentes, del grupo de oxígeno, nitrógeno o azufre. El radical puede ser mono-, bi- o tricíclico y adicionalmente puede ser benzocondensado. Sin embargo, sólo se mencionan aquellas combinaciones que desde el punto de vista de un especialista sean convenientes, en especial respecto de la tensión en el anillo.
Los anillos heteroarilo pueden no estar sustituidos o pueden estar mono- o polisustituidos. A modo de ejemplo se mencionan: tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, así como benzoderivados de estos radicales como, p.ej., 1 ,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, oxepini-lo, azocinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, etc. Por halógeno se debe entender, en cada caso, flúor, cloro, bromo o yodo. El heterocicloalquilo C3-C12 es un anillo alquilo que comprende 3 a 12 átomos de carbono, con preferencia 3 a 10 átomos de carbono y con preferencia especial 3 a 6 átomos de carbono, que está interrumpido en ei anillo por al menos uno de los siguientes átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y que eventualmente puede estar interrumpido en el anillo por uno o varios grupos iguales o diferentes -(CO)-, -SO- o -SO2- y eventualmente contiene uno o varios enla-ees dobles en el anillo. Sin embargo, sólo se mencionan aquellas combinaciones que, desde el punto de vista de un especialista, son convenientes, en especial respecto de la tensión en el anillo. Los heterocicloalquilos C3-C12 de acuerdo con esta invención son monocíclicos, pero también bicíclicos o tricíclicos. Como heterociclilos monocíclicos se mencionan, p. ej.: oxiranilo, oxetanilo, aziridinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranoílo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, dioxanilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, quinuclidinilo, etc. Tal como se usa en esta solicitud, "d-C10" se refiere, por ejemplo en relación con la definición de "alquilo d-do", a un grupo alquilo con una cantidad terminal de 1 a 10 átomos de carbono, es decir, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono. Además, la definición "d-C10" se interpreta de modo tal que en la definición está comprendido todo rango parcial posible como, por ejemplo, d-C10, C2-C9, C3-C8, C4-C7, C5-C6, C,-C2, d-C3, d-C4, C1-C5, d-C6, d-C7, d-C8, C1-C9, C,-C?0, con preferencia d-C2, d-C3, 0,-04, d-C5, C?-C6; con preferencia d-C4. Análogamente a ello, "C2-C10" designa, por ejemplo en relación con la definición de "al-quenilo C2-C10" y "alquinilo d-do", un grupo alquenilo o un grupo alquinilo con una cantidad terminal de 2 a 10 átomos de carbono, es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono. La definición "C2-C10" se interpreta de modo tal que queda comprendida en la definición todo rango parcial posible como, por ejemplo, d-do, C3-C9, C4-C8, Cs-C7, C?-d, C2-C4, C2-C5l C2-C6, C2-C7, C2-C8, C2-C9, con preferencia C2-C4. Además, "d-C6" designa, por ejemplo en relación con la definición de "alcoxi 0,-06", un grupo alcoxi con una cantidad terminal de 1 a 6 átomos de carbono, es decir, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. La definición "d-C6" se interpreta de modo tal que queda comprendida en la definición todo rango parcial posible como, por ejemplo, d-Cß, -d, C3-C4, d-d. 0,-05, d-C4, d-C5, d-Cß; con preferencia, 0,-04. Todas las indicaciones de rangos de la solicitud no enumeradas aquí explícitamente se definen análogamente a los rangos "C,-C10", "C2-C10" y "C,-C6" mencionados más arriba a modo de ejemplo. Por isómeros se entienden compuestos químicos de igual fórmula aditiva pero distinta estructura química. Se distingue en general entre isómeros constitucionales y estereoisómeros. Los isómeros constitucionales poseen la misma fórmula aditiva, pero se distinguen por la forma de unión de sus átomos o grupos de átomos. Aquí se cuentan isómeros funcionales, isómeros de posición, tautómeros o isómeros de valencia. Los estereoisómeros tienen básicamente la misma estructura (constitución) -y así también la misma fórmula aditiva-, pero se distinguen por la disposición espacial de los átomos. Se distinguen, en general, isómeros configuracionales e isómeros conformacionales. Los isómeros configuracionales son estereoisómeros que se pueden con-vertir únicamente por ruptura de las uniones entre sí. Aquí se cuentan enantiómeros, diastereoi- someros e isómeros E/Z (cis/trans). Los enantiómeros son estereoisómeros que se comportan como imagen e imagen en espejo y no presentan un nivel de simetría. Todos los estereoisómeros que no son enantiómeros se denominan diastereoisómeros. Un caso especial son los isómeros E/Z (cis/trans) en uniones dobles. Los isómeros conformacionales son estereoisómeros que se pueden convertir entre sí por rotación de enlaces simples. Para delimitar los tipos de isomería entre sí, ver también las reglas de la lUPAC, sección E (Puré Appl. Chem. 45, 11-30, 1976). Los derivados de quinolina de la fórmula general A según la invención contienen también las posibles formas tautoméricas y comprenden los isómeros E o Z o, en caso de que haya un centro quiral, también los racematos y enantiómeros. Aquí también se deben entender los isóme-ros de enlace doble. Los derivados de quinolina según la invención también pueden existir en forma de solvatos, en especial de hidratos, en donde los compuestos según la invención contiene, conforme a ello, solventes polares, en especial de agua, como elemento estructural de la red cristalina de los compuestos según la invención. La proporción de solvente polar, en especial agua, puede estar en una relación estequiométrica o también subestequiométrica. En caso de solvatos, hidratos estequiométricos, también se habla de hem i-, (sem i-), mono-, desqui-, di-, tri-, tetra-, penta- etc. solvatos o hidratos. N-óxido significa que al menos un nitrógeno de los compuestos de la fórmula general A puede estar oxidado. Si está contenida una función acida, como sales son apropiadas las sales fisiológicamente tolerables de bases orgánicas e inorgánicas, tales como, por ejemplo, las sales alcalinas y al-calinotérreas de buena disolución, así como N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil— glucamina, lisina, 1 ,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metil-amino-metano, aminopropanodiol, base Sovak, 1-amino-2,3,4-butanothol. Si está contenida una función básica, son apropiadas las sales fisiológicamente tolera- bles de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico.ácido tartárico, etc. Los grupos funcionales pueden ser protegidos eventualmente por grupos protectores durante la secuencia de reacción. Estos grupos protectores pueden ser, entre otros, esteres, ami-das, cetales/acetales, grupos nitro, carbamatos, éteres de alquilo, esteres de alilo, éteres de bencilo o éteres de sililo. Como componente de éteres de sililo pueden presentarse, entre otros, compuestos como, p.ej., trimetilsililo (TMS), ter— butil— dimetilsililo (TBDMS), ter— butil— difenilsililo (TBDPS), trietilsililo (TES), etc. Su preparación se describe en la parte experimental. Se prefieren derivados de quinolina de la fórmula general A previamente mencionada, con la condición de que, cuando X, Y, Z signifiquen independientemente entre sí uno, dos o tres N, 1. el esqueleto del subgrupo X-Y-Z no sea N-N-CH, N-CH-N, CH-N-N o N-N-N y 2. X no sea NH cuando Y y Z son al mismo tiempo CH. Se prefieren derivados de quinolina de la fórmula general A previamente mencionada, en los que: R1. y R2 son iguales o diferentes y están seleccionados, una o varias veces independientemente entre sí, del grupo que comprende hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, -alquilo d-C6, -hidroxialquilo 0,-04, -arilo d-d?, -alcoxi C,-C6, - NR5R6, -NR4COR5, -NR S(0)R5, -NR4S(0)2R5, -NR4CONR5R6, - NR4S(0)NR5R6, -NR4S(0)2NR5R6, -COR5, COOR5, -S(0)R5, -S(0)(NH)R5, - S(0)2R5, -S(0)2NR5R6, -C02R5, -CONR5R6, -OR5 y -CR5(OH)-R6, y m', m" = independientemente entre sí 0 - 3. Con preferencia, R3, en la fórmula general A, es hidrógeno. Con preferencia, A, en la fórmula general A, es fenilo.
Se prefieren especialmente compuestos la fórmula general A, en los que el anillo A es fenilo y R1 y R2 son iguales o diferentes y están seleccionados, una o varias veces independien» temente entre sí, del grupo que comprende hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, -alquilo C,-C6, -hidroxialquilo C,-C4, -alcoxi C,-C6, -NH-C(0)-NH-ar¡lo, -alquil C,-C4-CO-NH-, -COOR5 y preferentemente -COORN, en donde RN es H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo o arilo, -CR5(OH)-R6 y -CONH2, y m', m" = independientemente entre sí 0 - 3. Se prefieren muy especialmente, en este caso, los compuestos en los que R1 y R2 son ¡guales o diferentes y están seleccionados, una o varias veces independientemente entre sí, del grupo que comprende hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, -CH3, -C2H5, CH30— , C2H50-, HOCH2-, CH3CONH-, -NH-C(0)-NH-fenilo, -COOH y -CONH2. Además, se prefieren derivados de quinolina de la fórmula general A, en los que X, Y y Z están seleccionados, independientemente entre sí, del grupo que comprende -CR4=, -CR4R5-, -C(OK -N=, -S-, -O-, -NR4-, -S(0)2-, S(? - y -S(0)NH-, en donde N, S u O no aparecen varias veces en el anillo. En este caso, el anillo A es preferentemente fenilo y m' y m" = 0 - 2. También se prefieren compuestos de la fórmula general A, en los que X, Y y Z son -S(0)2-, -S-, -NH-, -CH=, -C(CH3)= y/o -CH2-. El esqueleto en el subgrupo X-Y-Z en el derivado de quinolina de la fórmula general A se selecciona, con preferencia muy especial, del grupo que comprende -S-CH=CH-, -S-C(alquil C,-C6)=N- y preferentemente -S-C(alquil C,-C3)=N- y con mayor preferencia aún, -S-C(CH3)=N-, -S(0)2-CH2-CH2- y -CH=CH-S-. Los más preferidos son los siguientes compuestos: 1 ) 4-metil-3-(tieno[3,2-f]quinolin-9-ilam¡no)-fenol 2) 4-metil-3-(2-metil-tiazolo[4,5-f]quinol¡n-9-ilamino)-fenol 3) 4-met¡l-3-(tieno[2,3-f]quinol¡n-9-il-amino)fenol 4) 3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-3? -tieno[3,2-f]quinolin-9-¡lam¡no)-4-metil-fenol 5) 3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-3?6-t¡eno[3,2-f]quinolin-9-ilamino)-fenol 6) 4-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-ilamino)-3-metil-fenol 7) 2-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-ilamino)-fepol 8) 4-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-ilamino)-fenol 9) [3-(3,3-d¡oxo-2,3-dihidro-1 H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-ilamino)fenil]-metanol 10) ácido 3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-ilamino)-benzoico 11 ) 3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-ilamino)-benzamida 12) (3,3-dioxo-2,3-d¡hidro-1H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-il)-(3-p?etoxifenil)amina 13) N-[3-(3,3-dioxo-2,3-d¡hidro-1 H-3?6-t¡eno[3,2-f]qu¡nol¡n-9-ilamino)-fen¡l]-acetamida 14) 3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-ilamino)-5-metoxifenol 15) 5-{3,3-d¡oxo-2,3-dihidro-1 H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-¡lam¡no)-2-metilfenol 16) 3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-ilamino)-2-metilfeno! 17) 3-(3,3-d¡oxo-2,3-dihidro-1 H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-ilamino)-5-met¡l-fenol 18) 4-cloro-3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3?6-tieno[3,2-f]qu¡nol¡n-9-ilamino)-5-met¡l-fenol 19) 2-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-3?6-tieno[3,2-f]quinol¡n-9-ilam¡no)-4-metoxi-fenol 20) (3,3-d¡oxo-2,3-dihidro-1 H-3?6-t¡enot3,2-f]-quinolin-9-¡l)-(2-metil-5-nitro-fen¡l)-amina 21 ) [3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-ilamino)-4-metoxi-fenil]-metanol 22) 1-[3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-¡lamino)-fenil]- 3-fenil-urea 23) 1-[4-(3,3-dioxo-2,3-d¡hidro-1 H-3?6-t¡eno[3,2-f]qu¡nolin-9-ilamino)-fen¡l]- 3-fenil-urea 24) (3,5-dimetoxi-fenil)-(3,3-dioxo-2,3-dih¡dro-1H-3?6-tieno[3,2-f]qu¡nolin-9-il)-amina 25) (3,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-3?6-t¡eno[3,2-f]-quinol¡n-9-¡l)-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-amina 26) N3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-il)-4-metil-fen¡l-1 ,3-diamina 27) 1-[3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3?6-tieno[3,2-f]quinol¡n-9-ilamino)-4-metil-fenil]-3-fenil- urea Los derivados de quinolina de la fórmula general A según la invención inhiben las tirosina quinasas receptoras, en especial las Eph quinasas, sobre las cuales también se basa su efecto, p.ej. en el tratamiento de enfermedades en las que la angiogénesis, la linfoangiogénesis o la vas-culogénesis desempeñan un papel importante, en enfermedades de los vasos sanguíneos, en enfermedades causadas por una hiperproliferación de las células del organismo o en caso de enfermedades neurodegenerativas crónicas o agudas. Los presentes derivados de quinolina de la fórmula general A pueden utilizarse, conforme a ello, como medicamentos. Los tratamientos se practican preferentemente en el ser humano, pero también en especies de mamíferos afines como, por ejemplo, perros y gatos. La angiogénesis y/o las enfepnedades vasculogénicas pueden ser tratadas por inhibición del crecimiento de los vasos sanguíneos (antiangiogénica) o por estimulación (proangiogénica). Los usos antiangiogénicos resultan, por ejemplo, en la angiogénesis tumoral, la endometriosis, en caso de retinopatías diabéticas o de otro origen o en caso de degeneración macular asociada a la edad. Los usos proangiogénicos resultan, por ejemplo, en caso de infarto de miocardio o en-fermedades neurodegenerativas agudas por isquemias del cerebro o neurotraumatismos. Por enfermedades de los vasos sanguíneos se deben entender estenosis, arterieesclerosis, restenosis o enfermedades inflamatorias, como artritis reumatoidea. Por enfermedades hiperproliferativas se entienden tumores sólidos, tumores no sólidos o hiperproliferación celular no cancerogénica de la piel, entendiendo por tumores sólidos entre otros tumores de mama, de colon, de riñon, de pulmón y/o de cerebro. Por tumores no sólidos se deben entender, entre otros, leucemias y, por hiperproliferación celular no cancerogénica de la piel, entre otros, psoriasis, eczemas, esclerodermia o hipertrofia benigna de próstata. Por enfermedades neurodegenerativas crónicas se entienden, entre otras, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, mal de Parkinson, demencia inducida por SIDA mal de Alzheimer.
Los derivados de quinolina de la fórmula general A también se pueden usar con fines de diagnóstico in vitro o in vivo para la identificación de receptores en tejidos por medio de autorra-dioagrafía y/o PET. En especial, las sustancias con fines diagnósticos también pueden estar radiomarcadas. Para usar los derivados de quinolina según la invención como medicamentos se llevan a la forma de un preparado farmacéutico que, además del ingrediente activo para la aplicación enteral o parenteral, contienen materiales de soporte inertes farmacéuticos orgánicos o inorgánicos apropiados como, p.ej., agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles, etc. Los preparados farmacéuticos pueden existir en forma sólida, p.ej., como comprimidos, grageas, supositorios, cápsulas o en forma líquida, p.ej., como soluciones, suspensiones o emulsiones. Opcionalmente contienen además excipientes como conservantes, estabilizantes, tensioactivos o emulsionantes; sales para modificar la presión osmótica o buffers. Estos preparados farmacéuticos también son objeto de la presente invención. Para la aplicación parenteral son apropiadas sobre todo las soluciones para inyectables o suspensiones, especialmente soluciones acuosas de los compuestos activos en aceite de ricino polihidroxietoxilado. Como sistemas de soporte también pueden usarse excipientes tensioactivos como sales de ácidos biliares o fosfolípidos animales o vegetales, pero también mezclas de ellos, así como liposomas o sus componentes. Para la aplicación oral son apropiados, sobre todo, los comprimidos, las grageas o las cápsulas con talco y/o soportes o aglutinantes hidrocarbonados como, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o papa. La aplicación también puede realizarse en forma líquida como, por ejemplo, como jugo, al que opcionalmente se agrega un edulcorante. Las aplicaciones entérales, parenterales y orales también son objeto de la presente in- vención. La dosis de ingredientes activos puede variar según la vía de administración, la edad y el peso del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad por tratar y factores similares. La dosis diaria es de 0,5-1000 mg, donde la dosis puede administrarse una vez en una dosis única, o subdividida en dos o más dosis diarias. También son objeto de la presente invención los medicamentos para el tratamiento de las enfermedades enumeradas con anterioridad que al menos contienen un derivado de quinolina de la fórmula general A, en donde los medicamentos pueden contener eventualmente sustancias de formulación y vehículos apropiados. Siempre que no se describa la preparación de los compuestos de partida, éstos son conocidos por el especialista o se pueden preparar de manera análoga a los compuestos conocidos o a los procedimientos descritos aquí. Asimismo es posible realizar todas las reacciones aqui descritas en reactores paralelos o por medio de técnicas de trabajo combinadas. Las mezclas isoméricas se pueden separar en los enantiómeros o isómeros E/Z por me-dio de métodos usuales como, p.ej., ristalización, cromatografía o formación de sales. La preparación de las sales se lleva a cabo de manera usual, mezclando una solución del compuesto de la fórmula general A con la cantidad equivalente o un exceso de una base o un ácido que eventualmente está en solución y separando el precipitado, o elaborando la solución de manera usual. Asimismo, es objeto de la presente invención el procedimiento para la preparación de los derivados de quinolina según la invención. Los productos intermediarios utilizados preferentemente para la obtención de los derivados de quinolina de la fórmula general A según la invención son los siguientes compuestos de las fórmulas generales I a VI. Preparación de los compuestos según la invención Variante de procedimiento 1 Esquema 1 Los derivados de quinolina de la fórmula general A según la invención pueden prepararse, por ejemplo, según la ruta indicada en el esquema 1, en la que el radical K puede ser, por ejemplo, halógeno u -OS(0)2CnF2n+, con n = 1-3 y el radical R puede ser metilo o etilo, y los radicales X, Y y Z tienen el mismo significado que en la fórmula general A. Los materiales de partida necesarios pueden adquirirse en comercios o se obtienen de acuerdo con procedimientos conocidos en la bibliografía o bien análogamente a procedimientos conocidos en la bibliografía. Por adición de un compuesto de la fórmula general I a un malonato de dialquilalcoximeti-leno, por ejemplo, malonato de dietiletoximetileno, se forman los compuestos de la fórmula general II. Estos compuestos se ciclan luego preferentemente en condiciones térmicas en compuestos de la fórmula general lll. En estas delaciones también se pueden emplear ácidos o ácidos de Lewis. Luego se saponifica el éster y se obtienen compuestos de la fórmula general IV que más tarde se descarboxilan preferentemente en condiciones térmicas, produciéndose los compuestos de la fórmula general V. De modo alternativo, también se puede llevar a cabo una descarboxilación directa de los esteres de alquilo de la fórmula general lll. Además de las condiciones térmicas mencionadas, también se pueden emplear otros procedimientos conocidos en la bibliografía para la descarboxilación, a partir de compuestos de la fórmula general lll, así como a partir de compuestos de la fórmula general IV. Los compuestos de la fórmula general VI se preparan luego, p.ej., por reacción con cloruro de tionilo (para K = Cl) o anhídridos de ácido perfluoralquilsul-fónicos (para K = perfluoralquilsulfonilo). Los compuestos de la fórmula general A pueden prepararse luego por adición de aminas ((R1)m ,(R2)m-ArNR3H) a partir de compuestos la fórmula general VI, en donde los radicales X, Y y Z eventualmente se pueden seguir modificando. Los grupos funcionales que eventualmente se obtuvieron en las etapas intermedias, como los grupos carbonilo, hidroxi o amino, se pueden proteger en el ínterin con grupos protectores de acuerdo con procedimientos conocidos. A continuación se indican ejemplos para sistemas de anillos según la invención de acuerdo con la fórmula general A: De acuerdo con la fórmula general A, en lugar de -N= y -NH- en los ejemplos previa- mente mencionados, -NR4- también puede ser un heterociclo de cinco miembros, en donde R4 es, p.ej., alquilo C1-C10 o alcanoílo C,-C,0. En el caso de -N=, quedaría entonces sin efecto el enlace doble que parte de N. Siempre que X, Y y/o Z sea carbono en el anillo de cinco miembros, éstos pueden estar asimismo mono- o polisustituidos, por ejemplo, presentar alquilo como radical. Siempre que X, Y, Z signifiquen independientemente entre sí uno, dos o tres N, vale la condición de que 1. el esqueleto del subgrupo X-Y-Z no sea N-CH-N, CH-N-N o N-N-N y 2. X no sea NH cuando Y y Z son al mismo tiempo CH. Con preferencia, vale la condición de que, siempre que X, Y, Z signifiquen independientemente entre sí uno, dos o tres N, 1. el esqueleto del subgrupo X-Y-Z no sea N-N-CH, N-CH-N, CH-N-N o N-N-N y 2. X no sea NH cuando Y y Z son al mismo tiempo CH. Ejemplo 1 : Preparación de 4-metil-3-(tieno[3,2-f]quinolin-9-¡lamino)-fei"i°l Ejemplo 1a) Preparación de éster dietílico del ácido 2-(benzo[b]tiofen-5-ilaminometilen)-malónico Se agita una solución de 540 mg de benzo[b]tiofen-5-ilamina en 5 ml de malonato de dietiletoximetileno durante 1 ,5 horas a 130 °C. Luego se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice con una mezcla de hexano/acetato de etilo. Se obtienen 1 ,88 g de producto. 1H-RMN (CDCI3): d = 1 ,30-1 ,45 (6H); 4,20-4,38 (4H); 7,16 (1 H); 7,30 (1 H); 7,51 (1H); 7,58 (1 H); 7,86 (1 H); 8,60 (1 H) 11,12 (1 H) ppm. Ejemplo 1b) Preparación de éster etílico del ácido 9-oxo-6,9-dihidro-tieno[3,2-f]quinolin-8-carboxílico Se agita una solución de 315 mg del compuesto descrito en 1a en 2 ml de éter difenílico durante 35 minutos a 240 °C. Después de enfriar, se mezcla con ciciohexano y se agita durante una hora a 23 °C. El producto precipitado se filtra por succión y se recristaliza en una mezcla de diclorometano y metanol (95:5). Se obtienen 159 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 1,30 (3H); 4,23 (2H); 7,61 (1H); 8,02 (1H); 8,34 (1 H); 8,56 (1H); 8,94 (1H); 12,50 (1H) ppm. Ejemplo 1c) Preparación de ácido 9-oxo-6,9-dihidro-tieno[3,2-f]quinolin-8-carboxílico Jr. Jr { I ( A una solución de 1 g del compuesto descrito en el Ejemplo 1b en 15 ml de etanol se adiciona una solución de 500 mg de hidróxido de sodio en agua. Se hierve durante 2 horas a reflujo. Después de enfriar, se acidifica con ácido clorhídrico 2 normal. Luego se agita durante una hora a 23 °C. Después se filtra por succión. Se obtienen 902 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 7,80 (1 H); 8,18 (1 H); 8,53 (1H); 8,84 (1H); 8,96 (1 H); 13,67 (1H); 15,93 (1 H) ppm. Ejemplo 1d) Preparación de 6H-tieno[3,2-f]quinolin-9-ona Se agita una solución de 100 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 1c en 3 ml de éter difenílico a 270 °C durante 1 hora. Después de enfriar, se diluye con ciciohexano y se agita pos- teriormente durante 8 horas a 23 °C. Se filtra y se obtienen 74 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 6,19 (1 H); 7,55 (1 H); 7,90-8,03 (2H); 8,26 (1 H); 8,94 (1 H ); 11 ,99 (1 H) ppm. Ejemplo 1e) Preparación de 9-clorotieno[3,2-f]quinolina Se mezcla una solución de 150 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 1d en 1 ,5 ml de cloruro de tionilo con una gota de N, N-dimetilformamida y luego se agita durante una hora a 100 °C. Más tarde se concentra la mezcla de reacción al vacío. Se diluye tres veces en tolueno y se concentra al vacío. Luego se agita el producto durante 20 minutos con lejía de sosa 2 normal. Se filtra por succión, el residuo se lava con agua y se seca al vacío a 50 °C. Se obtienen 138 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 7,85 (1H); 8,00 (1 H); 8,12 (1 H); 8,46 (1H); 8,76-8,92 (2H) ppm. Ejemplo 1f) Preparación de 4-met¡l-3-(t¡eno[3,2-f]qu¡nol¡n-9-¡lam¡no)-fenol Se calienta una solución de 130 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 1e, así como 85 mg de 3-hidroxi-6-metilanilina en 3 ml de acetonitrilo en el tubo de bomba a 160 °C. Se deja durante 24 horas a esta temperatura, luego se deja enfriar y la mezcla de reacción se concentra al vacío. Se cromatografía en gel de sílice con una mezcla de hexano / acetato de etilo. Se obtienen 54 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 2,08 (3H); 6,47 (1H); 6,50-6,61 (2H); 7,10 (1H); 7,85 (1H); 7,96 (1 H); 8,10 (1 H); 8,29 (1 H); 8,40 (1 H); 8,54 (1 H); 9,20 (1 H) ppm. Ejemplo 2: Preparación de 4-metil-3-(2-metil-tiazolo[4,5-f]quinol¡n-9-¡lamino)-fenol Ejemplo 2a) Preparación de éster dietílico del ácido 2-[(2-metilbenzotiazol-5-ilamino)-metilen]-malónico Análogamente al Ejemplo 1a se obtienen, a partir de 1 g de 5-amino-2-metilbenzotiazol en malonato de dietiletoximetileno, 1 ,31 g de producto. 1H-RMN (CDCI3): d = 1 ,30-1 ,45 (6H); 2,84 (3H); 4,20-4,38 (4H); 7,15 (1 H); 7,71 (1H); 7J8 (1 H); 8,60 (1 H); 11 ,13 (1H) ppm. Ejemplo 2b) Preparación de éster etílico del ácido 2-metil-9-oxo-6,9-d¡hidrotiazolo[4,5-f]quinol¡n-8-carboxíl¡co Análogamente al Ejemplo 1b se obtienen, a partir de 1,31 g del compuesto descrito en 2a en éter difenílico, 1,09 g de producto. 1H-RMN (CDCI3): d = 1 ,46 (3H); 3,00 (3H); 4,50 (2H); 8,01 (1H); 8,13 (1 H); 9,28 (1 H); 13,11 (1 H) ppm. Ejemplo 2c) Preparación de ácido 2-metit-9-oxo-6,9-d¡hidro-tiazolo[4,5-f]quinolin-8-carboxílico Análogamente al Ejemplo 1c se obtienen, a partir de 1 ,05 g del compuesto descrito en el Ejemplo 2b, 788 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 2,92 (3H); 7,80 (1 H); 8,53 (1 H); 8,91 (1H); 13,55 (1 H) ppm.
Ejemplo 2d) Preparación de 2-metil-6H-tiazolo[4,5-f]quinolin-9-ona Análogamente al Ejemplo 1d se obtienen, a partir de 150 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 2c) en éter difenílico, 55 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 2,92 (3H); 6,17 (1 H); 7,61 (1 H); 7,90 (1 H); 8,28 (1H); 11 ,81 (1H) ppm. Ejemplo 2e) Preparación de 9-cloro-2-metil-tiazolo[4,5-f]quinolina Análogamente al Ejemplo 1e se obtienen, a partir de 160 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 2d en cloruro de tionilo, 128 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 2,96 (3H); 7,92 (1 H); 8,11 (1 H); 8,56 (1 H); 8,91 (1 H) ppm. Ejemplo 2f) Preparación de 4-metil-3-{2-metil-tiazolo[4,5-f]quinolin-9-ilamino)-fenol Análogamente al Ejemplo 1f se obtienen, a partir de 50 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 2e, así como 32 mg de 3-hidroxi-6-metilanilina en acetonitrilo, 41 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 2,24 (3H); 3,00 (3H); 6,60 (3H); 6,92 (1 H); 6,99 (1 H); 7,19 (1 H); 7,88 (1H); 8,32 (1 H); 8,51 (1 H); 9,40 (1 H); 10,95 (1 H) ppm. Ejemplo 3: Preparación de 4-metil-3-(tieno[2,3-f]qu¡nolin-9-ilamino)fenol Ejemplo 3a) Preparación de éster dietílico del ácido 2-(benzo[b]t¡ofen-6-ilaminometilen)malónico Análogamente al Ejemplo 1a se obtienen, a partir de 1 g de 5-amino-2-metilbenzotiazol en malonato de dietiletoximetileno, 1 ,31 g de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 1 ,20-1 ,35 (6H); 4,08^,30 (4H); 7,43 (2H); 7J0 (1 H); 7,89 (1 H); 8,10 (1 H); 8,50 (1H); 10,86 (1H) ppm. Ejemplo 3b) Preparación de éster etílico del ácido 9-oxo-6,9-dihidro-tieno[2,3-f]quinolin-8-carboxílico Análogamente al Ejemplo 1b se obtienen, a partir de 1 ,31 g del compuesto descrito en 3a en éter difenílico, 1 ,09 g de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 1,33 (3H); 4,38 (2H); 7,62 (1H); 7,89 (1H); 8,24 (1 H); 8,67 (1 H); 12,76 (1H) ppm.
Análogamente al Ejemplo 2c se obtienen, a partir de 1,05 g del compuesto descrito en el Ejemplo 3b, 788 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 7J2 (1H); 7,84 (1H); 8,04 (1 H); 8,41 (1H); 8,98 (1 H); 13,78 (1 H) ppm. Ejemplo 3d) Preparación de 6H-tieno[2,3-f]quinolin-9-ona Análogamente al Ejemplo 1d se obtienen, a partir de 640 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 3c en éter difenílico, 483 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 6,30 (1 H); 7,55-7,66 (2H); 7,80 (1H); 8,03 (1 H); 8,18 (1 H); 12,23 (1 H) ppm.
Ejemplo 3e) Preparación de del ácido trifluormetansulfónico A una solución de 100 mg de la sustancia descrita en el Ejemplo 3d en 2 ml de piridina se añaden a 0 °C 250 µl de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico. Se deja llegar a 21 °C y luego se agita durante 45 minutos a esta temperatura. A continuación, la mezcla de reacción se vierte en solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se agita durante 2 horas y luego se filtra por succión. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice con una mezcla de hexano/acetato de etilo. Se obtienen 106 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 6,68 (1H); 7,68 (1H); 7J5 (1H); 7,94 (1H); 8,28-8,40 (1H) ppm. Ejemplo 3f) Preparación de 4-metil-3-(tieno[2,3-f]quinolin-9-¡lam¡no)fenol Se agita una solución de 100 mg del compuesto descrito en 3e y 75 mg de 3-h¡drox¡-6-metilanilina en 5 ml de acetonitrilo durante 24 horas a 50 °C. Luego se filtra el producto de reacción precipitado por succión y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice con una mezcla de hexano / acetato de etilo. Se obtienen 75 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 2,06 (3H); 6,60 (1 H); 6,78-6,90 (2H); 7,26 (1 H); 7,91 (1 H); 8,08 (1 H); 8,21 (1 H); 8,52-8,65 (2H); 9,38 (1 H) ppm. Ejemplo 4: Preparación de 3-(3,3-dioxo-2,3-d¡hidro-1 H-3?6-tieno[3,2-flquinol¡n-9-ilamino)-4-metil-fenol Ejemplo 4a) Preparación de éster dietílico del ácido 2-[(1 ,1-dioxo-2,3-dihidro-1 H-1?6-benzo[b]tiofen-5-ilamino)-metilen]malón¡co Análogamente al Ejemplo 1a se obtienen, a partir de 340 mg 1 ,1-d¡oxo-2,3-dihidro-1 H-1?6-benzo[b]tiofen-5-ilamina en malonato de dietiletoximetileno, 613 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 1 ,25 (6H); 3,32 (2H); 3,59 (2H); 4,18 (2H); 7,50 (1 H); 7,54 (1H); 7J2 (1 H>; 8,42 (1H); 10,72 (1 H) ppm. Ejemplo 4b) Preparación de éster etílico del ácido 3,3,9-trioxo-2,3,6,9-tetrahidro-1H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-8-carboxílico Análogamente al Ejemplo 1b se obtienen, a partir de 100 mg del compuesto descrito en 4a en éter difenílico, 162 mg de producto. 1 H-RMN (d6-DMSO): d = 1,28 (3H); 3,62 (2H); 3,96 (2H); 4,22 (2H); 7J2 (1 H); 7,96 (1H); 8,56 (1H); 12,60 (1H) ppm. Ejemplo 4c) Preparación de ácido 3,3,9-trioxo-2,3,6,9-tetrahidro-1 H-3?6-tieno-[3,2-f]quinolin-8-carboxílico Análogamente al Ejemplo 1c se obtienen, a partir de 444 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 4b, 382 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 3,69 (2H); 4,00 (2H); 7,90 (1H); 8,12 (1 H); 8,97 (1H); 13,66 (1 H); 14,98 (1 H) ppm. Ejemplo 4d) Preparación de 3,3-dioxo-1 ,2,3,6-tetrahidro-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-ona Análogamente al Ejemplo 1d se obtienen, a partir de 380 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 4c en éter difenílico, 280 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 3,59 (2H); 3,95 (2H); 6,11 (1 H); 7,63 (1H); 7,85-8,02 (2H); 12,09 (1H) ppm. Ejemplo 4e) Preparación de 3,3-dióxido de 9-cloro-1 ,2-dihidro-tieno[3,2-f]quinolina Análogamente al Ejemplo 1e se obtienen, a partir de 500 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 4d en cloruro de tionilo, 512 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 3,77 (2H); 4,16 (2H); 7,90 (1H); 8,06 (1H); 8,21 (1H); 8,95 (1H) ppm. Ejemplo 4f) Pr3paración de 3-(3,3-dioxo-2,3- lihidro-1H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-ilam¡no)-4— metil-fenol Análogamente al Ejemplo 1f se obtienen, a partir de 83 mg del compuesto del compuesto descrito en el Ejemplo 4e, así como 80 mg de 3-hidrox¡-6-metilanilina en acetonitrilo, 51 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 2,10 (3H); 3,80 (2H); 4,24 (2H); 6,49 (1H); 6,79 (1H); 6,84 (1 H); 7,26 (1 H); 8,19 (1 H); 8,28 (1 H); 8,52 (1 H); 9,61 (1H); 9,89 (1 H) ppm. Ejemplo 5: Preparación de 3-(3,3-dioxo-2,3-dih¡dro-1H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-ilamino)-fenol Análogamente al Ejemplo 4f se obtienen, a partir de 90 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 4e, así como 80 mg de 3-aminofenol en acetonitrilo, 73 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 3J6 (2H); 4,22 (2H); 6,82 (1 H); 6,90 (2H); 7,02 (1 H); 8,18 (1H); 8,28 (1H); 8,58 (1H); 9,80 (1H); 9,98 (1H) ppm. Ejemplo 6: Preparación de 4-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-¡lamino)-3-metil-fenol Análogamente al Ejemplo 4f se obtienen, a partir de 90 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 4e, así como 90 mg de 4-amino-3-metil-fenol en acetonitrilo, 37 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 3J8 (2H); 4,26 (2H); 6,34 (1H); 6,80 (1H); 6,88 (1 H); 7,12 (1H); 8,15 (1H); 8,28 (1H); 8,48 (1H); 9,43 (1H); 9,84 (1H) ppm. Ejemplo 7: Preparación de 2-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-ilamino)-fenol Análogamente al Ejemplo 4f se obtienen, a partir de 90 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 4e, así como 80 mg de 2-aminofenol en acetonitrilo, 59 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 3,80 (2H); 4,22 (2H); 6,52 (1H); 6,99 (1H); 7,12 (1 H); 7,28- 7,40 (2H); 8,16 (1H); 8,28 (1H); 8,54 (1H); 9,48 (1H); 10,20 (1 H) ppm. Ejemplo 8: Preparación de 4-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-ilamino)-fenol Análogamente al Ejemplo 4f se obtienen, a partir de 90 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 4e, así como 80 mg de 4-aminofenol en acetonitrilo, 47 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 3J4 (2H); 4,22 (2H); 6J8 (1H); 6,95 (2H); 7,28 (2H); 8,12 (1 H); 8,24 (1 H); 8,50 (1 H); 9,65 (1 H); 9,91 (1 H) ppm. Ejemplo 9: Preparación de [3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-¡lamino)fenil]-metanol Análogamente al Ejemplo 4f se obtienen, a partir de 90 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 4e, así como 90 mg de alcohol 3-aminobencílico en acetonitrilo, 88 mg de producto. 1 H-RMN (d6-DMSO): d = 3J6 (2H); 4,25 (2H); 4,58 (2H); 7,00 (1H); 7,35 (2H); 7,46 (1 H); 7,53 (1H); 8,18 (1H); 8,39 (1H); 8,59 (1 H); 9,99 (1H) ppm. Ejemplo 10: Preparación de ácido 3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-&-ilamino)-benzoico Análogamente al Ejemplo 4f se obtienen, a partir de 90 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 4e, así como 100 mg de ácido 3-aminobenzoico en acetonitrilo, 65 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 3J3(2H); 4,28 (2H); 7,06 (1 H); 7,66-7,83 (2H); 7,95 (1 H); 8,06 (1 H); 8,20 (1H); 8,30 (1H); 8,61 (1 H); 10,00 (1 H); 13,28 (1 H) ppm. Ejemplo 11 : Preparación de 3-(3,3-dioxo-2,3-dih¡dro-1H-3?6-t¡eno[3,2-f]quinolin-9-ilam¡no)-benzamida j '- ' Análogamente al Ejemplo 4f se obtienen, a partir de 90 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 4e, así como 100 mg de 3-aminobenzamidinacetonitrilo, 54 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 3J8 (2H); 4,28 (2H); 7,03 (1 H); 7,52 (1H); 7,67 (2H); 7,90 (1 H); 7,99 (1 H); 8,12 (1 H); 8,21 (1 H); 8,29 (1 H); 8,60 (1 H); 9,98 (1H) ppm. Ejemplo 12: Preparación de (3,3-d¡oxo-2,3-d¡hidro-1H-3?6-tleno[3,2-f]quinolin-9-il)-(3-metox¡fenil)amina Análogamente al Ejemplo 4f se obtienen, a partir de 90 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 4e, así como 100 mg de 3-metoxifenilamina en acetonitrilo, 106 mg de producto. 1 H-RMN (d6-DMSO): d = 3,70-3,88 (5H); 4,26 (2H); 6,95-7,16 (4H); 7,50 (1 H); 8,19 (1H); 8,28 (1H); 8,58 (1H); 9,90 (1H) ppm. Ejemplo 13: Preparación de N-[3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3?6-tieno[3,2-f]qu¡nolin-9-ilamino)-fenil]-acetamida Análogamente al Ejemplo 4f se obtienen, a partir de 150 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 4e, así como 180 mg de N-(3-aminofenil)-acetamida en acetonitrilo, 146 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 2,08 (3H); 3J4 (2H); 4,23 (2H); 7,02 (1 H); 7,16 (1 H); 7,40-7,55 (2H); 7,96 (1 H); 8,18 (1 H); 8,28 (1 H); 8,59 (1 H); 9,90 (1 H); 10,32 (1 H) ppm. Ejemplo 14: Preparación de 3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3?6-tieno[3,2-f]quinol¡n-9-ilamino)-5-metoxifenol Ejemplo 14a) Preparación de éster 3,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-ílico del ácido trifluorometansulfónico Análogamente al Ejemplo 3e se obtienen, a partir de 300 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 4d y 645 µl de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en piridina, 348 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 3J8 (2H); 3,90 (2H); 7,86 (1H); 8,17 (1H); 8,30 (1 H); 9,20 (1H) ppm. Ejemplo 14b) Preparación de 3-(3,3-dioxo-2,3-d¡hidro-1H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-ilamino>-5-metoxifenol Análogamente al Ejemplo 3f se obtienen, a partir de 100 mg del compuesto obtenido en 14a y 85 mg de 3-amino-5-metoxifenol en acetonitrilo, 59 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 3,60-3,75 (5H); 4,07 (2H); 6,06 (1 H); 6,28 (2H); 7,35 (1H); 7,89 (1 H); 8,00 (1 H); 8,27 (1 H); 8,66 (1H); 9,50 (1 H) ppm. Ejemplo 15: Preparación de 5-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-3?ß-tieno[3,2-f]quinol¡n-9-ilamino)- 2-metilfenol Análogamente al Ejemplo 14b se obtienen, a partir de 120 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 14a y 80 mg de 5-amino-2-metilfenol en acetonitrilo, 58 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 2,10 (3H); 3,67 (2H); 4,10 (2H); 6,62 (1 H); 6J4 (1 H); 7,06 (1 H); 7,17 (1 H); 7,87 (1H); 7,98 (1 H); 8,18 (1 H); 8,59 (1 H); 9,40 (1 H) ppm. Ejemplo 16: Preparación de 3-(3,3-dioxo-2,3-dih¡dro-1 H-3?6-t¡eno[3,2-f]qu¡nolin-9-ilamino)-2-metilfenol Análogamente al Ejemplo 14b se obtienen, a partir de 120 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 14a y 80 mg de 3-amino-2-metilfenol en acetonitrilo, 32 mg de producto. 1H-RMN (d6-DMSO): d = 2,00 (3H); 3J5 (2H); 4,27 (2H); 6,35 (1H); 6J1 (1H); 7,00 (1H); 7,18 (1H); 8,48 (1H) ppm. Análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 14b se obtienen, a partir del compuesto descrito en 14a y el correspondiente derivado de anilina los ejemplos indicados en la siguiente tabla: Las anilinas requeridas para la preparación de los Ejemplos 22 y 23 se obtienen de la siguiente manera: 1-(3-Amino-fenil)-3-fenil-urea (para el Ejemplo 22) Se disuelven 3 g de 3-nitroanilina en 50 ml de diclorometano. Se añaden 3,5 ml de ¡socianato de fenilo y se deja bajo agitación durante 22 horas a 23 °C. Luego se filtra el producto de reacción precipitado. Se disuelve el producto bruto en una mezcla de 30 ml de tetrahidrofurano y 16 ml de etanol, se añaden 150 mg de paladio/carbón (10%), se coloca bajo hidrógeno y se hidrogena a presión normal durante 1 ,5 horas.Luego se filtra la mezcla de reacción sobre Celite. Se concentra al vacío y se cristaliza el producto bruto obtenido en éter düsopropílico. Se obtienen 2,3 g de producto. 1-(4-Amino-fenil)-3-fenil-urea (para el Ejemplo 23) La preparación se realiza de manera análoga al procedimiento antes mencionado para 1-(3-amino-fenil)-3-fenil-urea, en el cual se usa 4-nitroanilina como material de partida. Ejemplo 26 Preparación de N3-(3,3-dioxo-2,3-d¡hidro-1 H-3?6-t¡eno[3,2-f]qu¡nol¡n-9-il)-4-metii-fenil-1,3-diamina Se disuelven 100 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 20 en una mezcla de 5 ml de tetrahidrofurano y 3 ml de etanol. Se añaden 20 mg de paladio/carbón (10%), se coloca bajo hidrógeno y se hidrogena a presión normal durante 4,5 horas. Luego se filtra la mezcla de reacción sobre Celite. Se concentra al vacío y el producto bruto obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice. Se obtienen 91 mg de producto. (d6-DMSO, 1 gota de DCI; 400 MHz): d = 2,18 (3H); 3J0 (2H); 4,27 (2H); 6,31 (1 H); 7,41 (1 H); 7,46 (1H); 7,54 (1 H); 8,23 (2H); 8,50 (1 H) ppm. Eiemplo 27 Preparación de 1-[3-(3,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-3?6-tieno[3,2-f]quinolin-9-¡lamino)- -met¡l-fenil]-3-fenil-urea o Se disuelven 22 mg del compuesto descrito en el Ejemplo 26 en 2 ml de diclorometano. Se añaden 12 µl de isocianato de fenilo y se deja bajo agitación durante 16 horas a 23 °C. Luego se diluye con un poco de éter diisopropílico. Se filtra el producto de reacción precipitado y luego se agita el producto bruto con éter diisopropílico. Se obtienen 20 mg de producto. (d6-DMSO, 1 gota de DCI; 400 MHz): d = 2,18 (3H); 3J2 (2H); 4,22 (2H); 6,34 (1 H); 6,87 (1 H); 7,18 (2H); 7,30 (1 H); 7,36 (3H); 7,54 (1H); 8,20 (2H); 8,46 (1H) ppm. Ensayos biológicos de los compuestos Sistema de ensayos para EphB4 Se incuba una mezcla de 20 ng/ml de quinasa EphB4 recombinante (ProQinase GmbH, Freiburg, Alemania), 2,67 µg ml de poliGluAlaTyr, 2 µM de ATP, 25 mM de HEPES (pH 7,3), 5 mM de MgCI2, 1 mM de MnCI2, 2 mM de DTT, 0,1 mM de NaV04, 1% (v/v) de glicerina, 0,02% de NP40, inhibidores de proteasa sin EDTA (completo, empresa Roche, 1 comprimido en 50 ml) a 20 °C durante 10 min. Las sustancias de ensayo se disuelven en 100% de DMSO y se disponen en un volumen de 0,017 veces antes de comenzar con la reacción. Al cabo de 60 minutos de agregar el volumen de 1J vez una solución de de 50 mM de Hepes, pH 7,0, 0,2% de BSA, 0,14 µg/ml de PT66-Europio, 3,84 µg/ml de SA-XL665, 75 mM de EDTA, la preparación se mide en un medidor Discovery HTRF de la empresa PerkinElmer. Entre otros, los siguientes compuestos inhiben la EphB4 quinasa con un IC50 ¡nferior a 25 µM: ejemplos 1 , 2, 3, 4, 5 y 15 de la descripción según la invención. El IC50 del compuesto según el Ejemplo 2 es de 270 nM. Esto aclara que las sustancias según la invención inhiben las tirosina quinasas recepto- ras, en especial los receptores de Eph y aquí, en especial, EphB4.

Claims (17)

REIVINDICACIONES 1. Derivado de quinolina de la fórmula general A en donde A está seleccionado del grupo que comprende -arilo Cß-C12, -heteroarilo C5-C?8, - cicloalquilo C3-C12 y -heterocicloalquilo C3-C12, R1 y R2 son iguales o diferentes y están seleccionados, una o varias veces independientemente entre sí, del grupo que comprende hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, -alquilo C?-C6, -hidroxialquilo C1-C4, -alquenilo C2-C6, -alquinilo Cz-C6, -cicloalquilo C3-C10, -heterocicloalquilo C3-C12, -arilo C6-C12, -heteroarilo C5- C18, -alcoxi C?-C6, -alcoxi d-Cg-alcoxi C?-Cß, -alcoxi Ci-Cß-alquilo C?-C6, - alcoxi C^Ce-alcoxi Ci-Ce-alquilo C?-C6, -(CH2)n-arilo C<r-C12, -(CH2)n- heteroarilo C5-C18, -(CH2)n-cicloalqu¡lo C3-C10, -(CH2)n-heterocicloalqu¡lo C3- C12, -fenilen-(CH2)p-R6, -(CH2)pP03(R6)2, -(CH2)P-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, - (CH2)P-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(0)R5, -(CH2)p-NR4S(0)2R5, -(CH2)P- NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)P-NR C(NH)NR5R6, -(CH2)P- NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR S(0)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(0)2NR5R6, -(CH2)P- COR5, -(CH2)P-CSR5, -(CH2)p-S(0)R5, -(CH2)P -S(0)(NH)R5, -(CH2)p-S(0)2R5, -(CH2)p-S(0)2NR5R6, -(CH2)p-S02OR5, -(CH2)p-C02R5, -(CH2)p-CONR5R6, - (CH2)P-CSNR5R6, -OR5, -(CH2)P-SR5 y -CR5(OH)-R6, en donde -alquilo 0,-06, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C10, -heterocicloalquilo C3- C12, -arilo C6-C?2, -heteroarilo C5-C18 y/o -alcoxi C^Ce no están sustituidos o están sustituidos, una o varias veces independientemente entre sí, con hidroxi, halógeno, nitro, ciano, fenilo, -NR5R6, alquilo y/u -OR5, en donde la estructura del carbono del -cicloalquilo C3-C10 y del -alquilo C^C^ puede contener, una o varias veces independientemente entre sí, átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre y/o grupos C=0 y/o uno o varios enlaces dobles, y/o R1 y R2 forman opcionalmente entre sí un puente de 3-10 unidades de metileno, en donde hasta dos unidades de metileno se reemplazan opcionalmente con O, S y/o -NR4, X, Y, Z son iguales o diferentes y están seleccionados, independientemente entre sí, del grupo que comprende -CR3=, -CR3R4-, -C(O)-, -N=, -S-, -O-, -NR3-, - S(0)2-, -S(O)- y -S(0)NH-, y se hallan entre X, Y y Z enlaces simples o dobles, R3 es hidrógeno, -alquilo C1-C10 o -alcanoílo ^-C , R4 es hidrógeno o -alquilo C?-C10, R5 y R6 son iguales o diferentes y están seleccionados, independientemente entre sí, del grupo que comprende hidrógeno, -alquilo C?-C10l -alquenilo C2-C10, -alquinilo C?-Cio, -alcoxi Ct-Cß, -cicloalquilo C3-C?0, -heterocicloalquilo C3-C?2, -arilo Cß-C12 y -heteroarilo C5-C18, en donde -alquilo 0,-0,0, -alquenilo C?-CÍO, - alquinilo C?-C^, -alcoxi C?-C6, -cicloalquilo C3-C10, -heterocicloalquilo C3-C12, -arilo C<5-C?2 y/o -heteroarilo Cs-C?8 no están sustituidos o están mono- o poli- sustituidos independientemente entre sí con hidroxi, halógeno, ciano, nitro, -OR7, -NR7R8, -C(0)NR7R8, -C(0)OR7 y/o -alquilo en donde -alquilo no está sustituido o está mono- o polisustituido independientemente entre sí con halógeno, hidroxi, ciano, -NR7R8, -OR7 y/o fenilo; y/o R5 y R6 forman opcionalmente entre sí un puente de 3-10 unidades de metileno, en donde hasta dos unidades de metileno se reemplazan opcionalmente con O, S y/o NR4; R7, R8 son iguales o diferentes y están seleccionados, independientemente entre sí, del grupo que comprende hidrógeno, -alquilo ^-C-i, -arilo C6-C12 y -heteroarilo C5- C18, en donde alquilo, arilo, heteroarilo no está sustituido o está sustituido, una o varias veces independientemente entre sí, con y/o alcoxi, o R7 y R8 forman op- cionalmente entre sí un puente de 3-10 unidades de metileno, en donde hasta dos unidades de metileno se reemplazan opcionalmente con O, S y/o -NR4; m', m" = independientemente entre sí 0 - 4, n = 1 - 6, p = 0 - 6, así como sus N-óxidos, solvatos, hidratos, estereoisómeros, diastereoisómeros, enantiómeros y sales con la condición de que, cuando X, Y, Z significan independientemente entre sí uno, dos o tres N,
1. el esqueleto del subgrupo X-Y-Z no sea N-CH-N, CH-N-N o N-N-N y 2. X no sea NH cuando Y y Z son al mismo tiempo CH. 2. Derivado de quinolina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque, cuando X, Y, Z significan independientemente entre sí uno, dos o tres N, 1. el esqueleto del subgrupo X-Y-Z no es N-N-CH, N-CH-N, CH-N-N o N-N-N y
2. X no es NH cuando Y y Z son al mismo tiempo CH.
3. Derivado de quinolina de acuerdo con la reivindicación 1 y/o 2, caracterizado porque A es fenilo.
4. Derivado de quinolina de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 y R2 son iguales o diferentes y están seleccionados, una o varias veces independientemente entre sí, del grupo que comprende hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, -alquilo C?-C6, -hidroxialquilo C?-C4, -arilo C6-C12, -alcoxi Ci-Cß, - NR5R6, -NR4COR5, -NR S(0)R5, -NR S(0)2R5, -NR4CONR5R6, - NR4S(0)NR5R6, -NR4S(0)2NR5R6, -COR5, COOR5, -S(0)R5, -S(0)(NH)R5, - S(0)2R5, -S(0)2NR5R6, -C02R5, -CONR5R6, -OR5 y -CR5(OH)-R6, y m', m" = independientemente entre sí 0 - 3.
5. Derivado de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque X, Y y Z están seleccionados, independientemente entre sí, del grupo que comprende -CR =, -CR4R5-, -C(O)-, -N=, -S-, -O-, -NR4-, -S(0)2-, -S(O)- y -S(0)NH-, en donde N, S u O no aparecen varias veces en el anillo.
6. Derivado de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque X, Y y Z son -SfOJ?-, -S-, -NH-, -CH=, -C(CH3)= y/o -CH2-.
7. Derivado de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el esqueleto en el subgrupo X-Y-Z está seleccionado del grupo que comprende -S-CH=CH-, -S-C(alquil C1-C6)=N-, -SÍOJz-CHr-CHz- y -CH=CH-S-.
8. Derivado de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 es hidrógeno.
9. Derivado de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A es fenilo, R1 y R2 son iguales o diferentes y están seleccionados, una o varias veces ¡ndependien- temente entre sí, del grupo que comprende hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, -alquilo C,-^, -hidroxialquilo C1-C4, -alcoxi d-C^ -alquil C,- C4-CO-NH-, -NH-C(0)-NH-ar¡lo, -COOR5, -CR5(OH)-R6 y -CONH2, y m', m" independientemente entre sí 0 - 3.
10. Derivado de quinolina de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque R1 y R2 son iguales o diferentes y están seleccionados, una o varias veces independien- temente entre sí, del grupo que comprende hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, -CH3, -C2H5. CH30-, C2H50-, HOCHz-, CH3CONH-, -NH-C(O)- NH-fenilo, -COOH y -CONH2.
11. Uso del derivado de quinolina de acuerdo con una de las reivindicacio-nes 1 a 10 en la preparación de un medicamento.
12. Uso del derivado de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que la angiogénesis, la linfoangiogénesis o la vasculogénesis desempeñan un papel importante, en enfepnedades de los vasos sanguíneos, en enfermedades causadas por una hiperproliferación de las células del organismo, así como en caso de enfermedades neurodegenerativas crónicas o agudas.
13. Uso del derivado de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10 con fines de diagnóstico in vitro o in vivo para la identificación de receptores en tejidos por medio de autorradiografía o PET.
14. Uso del derivado de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10 como inhibidor de las quinasas del receptor de Eph.
15. Uso del derivado de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10 en forma de un preparado farmacéutico para la aplicación enteral, parenteral y oral.
16. Procedimiento para la preparación del derivado de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 - 10 con las siguientes etapas de procedimiento según el esquema que figura a continuación: IV v \? A en el que K está seleccionado del grupo que comprende halógeno y -OS(0)2CnF2n+1 con n = 1 - 3, R es metilo o etilo, y X, Y y Z tienen el mismo significado que en la fórmula general A a) adición de un compuesto de la fórmula general I a un malonato de dialquiloximetileno con la formación de un compuesto de la fórmula general II, b) ciclación del compuesto de la fórmula general II en el compuesto de la fórmula general c) saponificación del compuesto de la fórmula general lll con la formación de un compuesto de la fórmula general IV, d) descarboxilación del compuesto de la fórmula general IV con la formación de un com- puesto de la fórmula general V, e) reacción del compuesto de la fórmula general V con cloruro de tionilo o un anhídrido del ácido perfluorosulfónico con la formación de un compuesto de la fórmula general VI, f) adición de una amina de la fórmula general (R1)m ,(R2)m-ArNR3H, en donde R1, R2, R3, m' y m" tienen los mismos significados que en la fórmula general A, al compuesto de la fór- muía general VI con la formación del derivado de quinolina de la fórmula general A.
17. Medicamentos que contienen al menos un derivado de quinolina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, así como sustancias de formulación y vehículos apropiados.
MX2007007645A 2004-12-22 2005-12-19 Derivado de quinolina, su uso, preparacion y medicamento que lo contiene. MX2007007645A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004063223A DE102004063223A1 (de) 2004-12-22 2004-12-22 Chinolinderivat, dessen Verwendung, Herstellung und dieses enthaltendes Arzneimittel
US64173305P 2005-01-07 2005-01-07
PCT/EP2005/013955 WO2006066955A1 (de) 2004-12-22 2005-12-19 Chinolinderivat, dessen verwendung, herstellung und dieses enthalten­des arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007007645A true MX2007007645A (es) 2007-08-06

Family

ID=36293344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007007645A MX2007007645A (es) 2004-12-22 2005-12-19 Derivado de quinolina, su uso, preparacion y medicamento que lo contiene.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20060167035A1 (es)
EP (1) EP1833830B1 (es)
JP (1) JP4988592B2 (es)
KR (1) KR20070097540A (es)
AT (1) ATE445617T1 (es)
BR (1) BRPI0519267A2 (es)
CA (1) CA2592009A1 (es)
CR (1) CR9182A (es)
DE (1) DE502005008351D1 (es)
ES (1) ES2334453T3 (es)
IL (1) IL183636A0 (es)
MX (1) MX2007007645A (es)
NO (1) NO20073839L (es)
TW (1) TW200634013A (es)
WO (1) WO2006066955A1 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008141843A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel sulphoximine-substituted quinazoline and quinazoline derivatives as kinase inhibitors
EP2072502A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximid-substituierte Chinolin- und Chinazolinderivate als Kinase-Inhibitoren
SG192769A1 (en) 2011-03-04 2013-09-30 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Amino-quinolines as kinase inhibitors
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
JP6301374B2 (ja) 2013-02-21 2018-03-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン類
WO2016083490A1 (en) * 2014-11-27 2016-06-02 Remynd Nv Compounds for the treatment of amyloid-associated diseases
CN106565823B (zh) * 2016-11-10 2020-09-11 珠海诺贝尔国际生物医药研究院有限公司 一种Eph受体小分子抑制剂及其制备方法
CN113061142B (zh) * 2020-01-02 2024-08-27 爱科诺生物医药(香港)有限公司 一类具有程序性细胞坏死通路抑制活性的杂环化合物及其应用
US20230121233A1 (en) * 2020-01-02 2023-04-20 Accro Bioscience Inc. Heteroaryl compounds as inhibitors of programmed necrosis pathway, composition and method using the same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3919238A (en) * 1973-06-06 1975-11-11 Morton Norwich Products Inc 9-(Substituted amino)imidazo(4,5-f) quinolines
CA1263378A (en) * 1985-01-08 1989-11-28 Robert James Alaimo Imidazo¬4,5-f|quinolines useful as immunomodulating agents
US5506235A (en) * 1991-08-02 1996-04-09 Pfizer Inc. Quinoline derivatives as immunostimulants
JP4703183B2 (ja) * 2002-07-15 2011-06-15 シンフォニー エボルーション， インク． 受容体型キナーゼモジュレーターおよびその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2592009A1 (en) 2006-06-29
EP1833830A1 (de) 2007-09-19
DE502005008351D1 (de) 2009-11-26
US20060167035A1 (en) 2006-07-27
WO2006066955A1 (de) 2006-06-29
TW200634013A (en) 2006-10-01
EP1833830B1 (de) 2009-10-14
BRPI0519267A2 (pt) 2009-01-06
IL183636A0 (en) 2007-09-20
JP2008524301A (ja) 2008-07-10
ATE445617T1 (de) 2009-10-15
ES2334453T3 (es) 2010-03-10
JP4988592B2 (ja) 2012-08-01
KR20070097540A (ko) 2007-10-04
NO20073839L (no) 2007-08-28
CR9182A (es) 2007-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007007645A (es) Derivado de quinolina, su uso, preparacion y medicamento que lo contiene.
JP2021121592A (ja) Ｓｈｐ２阻害剤として有用な新規な複素環式誘導体
TW593280B (en) CRF antagonistic quino- and quinazolines
JP2019517487A (ja) Ｐｔｐｎ１１の複素環式阻害剤
KR20140052018A (ko) 시클로프로판아민 화합물
JP5955957B2 (ja) Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体
AU2016354661A1 (en) Substituted tricyclic 1,4-benzodiazepinone derivatives as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
KR20140112567A (ko) Ｐ２ｘ７ 수용체 길항제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체
WO2007147578A1 (en) Quinoline derivatives, their preparation, their use, and medicaments comprising them
JP2009504755A (ja) 治療剤としての縮合三環式ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト
KR850000472B1 (ko) 벤조디아제핀 화합물의 제조방법
WO2009080200A1 (en) Novel sulphoximide-substituted quinoline and quinazoline derivatives as kinase inhibitors
CN101087788A (zh) 喹啉衍生物、其应用、制备以及包含该化合物的药物
JP2016507537A (ja) 置換アセチレン誘導体およびｍＧｌｕＲ４の正のアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
TW201400490A (zh) 嘧啶二胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2005087775A1 (ja) 三環式複素環化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物
JP6994029B2 (ja) 融合アザヘテロ環状化合物、及びａｍｐａ受容体調節因子としてのそれらの使用
IL301847A (en) A modified heterocyclic γ-carboline derivative, a method of preparation thereof, its intermediate form and its use
TW201536795A (zh) 作為細胞保護劑用之芳基噻嗪化合物
WO2007147577A1 (en) Quinazoline derivatives, their preparation, their use as tyrosine kinase inhibitors and medicaments comprising them
WO2007147576A1 (en) Cyanoquinoline derivatives, their preparation, their use, and medicaments comprising them
WO2024120519A1 (zh) Tead抑制剂、其制备方法和在医学上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal