JP2023552490A - Ｒｅｖ－ｅｒｂアゴニスト - Google Patents

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Abstract

様々な疾患の治療に有用であろうＲＥＶ－ＥＲＢ核内受容体を調節する化合物を開示する。これらの化合物が、不安障害、自己免疫疾患若しくは障害、又はサルコペニアなどの筋肉障害などの神経変性疾患の治療などの治療用途で使用され得る。【選択図】図１

Description

本開示は、病理学、核内受容体、分子生物学、及び医薬品の分野に関する。より具体的には、本開示は、１つ以上の疾患又は障害の治療に使用され得るＲＥＶ－ＥＲＢ核内受容体の治療のためのアゴニストに関する。本化合物は、様々な疾患の治療に有用であろうＲＥＶ－ＥＲＢ核内受容体を調節する。
政府支援条項
本発明は、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｅｆｅｎｓｅによって授与された助成金番号Ｗ８１ＷＨ－１６－１－０２３６の下で、政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明においてある特定の権利を有する。
核内受容体は、概して、メンバーの多くがステロイドホルモン、脂質及び脂肪酸を含む様々な生理学的リガンドの受容体として機能するため、リガンド調節転写因子として分類される。核内受容体スーパーファミリーは、ヒト疾患の治療薬標的の主要なクラスのうちの１つである。核内受容体ファミリーのメンバーは、保存されたモジュラードメイン構造を有する。リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）と呼ばれる領域へのリガンドの結合は、下流事象のカスケードをもたらすこのドメインの立体配座変化を引き起こす。ステロイドホルモン（エストロゲン、プロゲスチン、グルココルチコイド、アンドロゲン、及びミネラルコルチコイド）及び甲状腺ホルモンなどの多くのホルモンは、核内受容体スーパーファミリーのメンバーを標的にすることがよく知られる前に（スーパーファミリーの存在さえ知られる前に）同定され、これらのリガンドの類似体の開発は多くの治療用化合物の設計をもたらした。現在、生理学的リガンドは、（ヒトには４８メンバーがある）核内受容体スーパーファミリーの半分以上で知られている。リガンド調節核内受容体を標的とする薬物の成功は、受容体機能を探査し、それらの潜在的な治療価値を理解するための化学的ツールとして使用され得るスーパーファミリーの「オーファン」メンバーについての天然又は合成リガンドのいずれかの同定へのかなりの関心をもたらした。
ＲＥＶ－ＥＲＢ核内受容体は、もともとオーファン受容体として同定された。ＲＥＶ－ＥＲＢは、ＲＥＶ－ＥＲＢαの独特のゲノム構成により、その珍しい名前を得た。ＲＥＶ－ＥＲＢβは、ｃ－ｅｒｂＡがん遺伝子の反対側のＤＮＡ鎖によってコードされ、したがって、その名前は、「ｃ－ｅｒｂＡの逆鎖」に由来する。
ＲＥＶ－ＥＲＢα及びＲＥＶ－ＥＲＢβは、骨格筋、脳、脂肪組織、及び肝臓などの多数の組織に存在するオーファン核内受容体（ＮＲ）である。これらの受容体は、ＲＯＲとともに、体における炎症を調節する働きをする。ＲＥＶ－ＥＲＢαは、もともとその標準的なＮＲドメイン構造に基づいてオーファンＮＲとして同定された。ＲＥＶ－ＥＲＢαは、他のＮＲに対するその相同性に基づいて同定され、ＲＥＶ－ＥＲＢαと重複した発現パターンを有する。ＲＥＶ－ＥＲＢβよりもＲＥＶ－ＥＲＢαの機能についてはかなり多くが知られているが、ＤＮＡ結合及び転写活性の類似性とともに、この発現の重複は、共活性化因子認識に必要とされる活性化機能２（ＡＦ－２、ヘリックス１２）と呼ばれるＬＢＤのカルボキシ末端尾部を欠く可能性が高いことを示す。代わりに、これらの受容体の両方は、ＮｃｏＲなどの補助抑制因子への結合により、転写の抑制因子であることが示されている。両方の受容体はまた、ＲｅｖＲＥと呼ばれる同一のＤＮＡ応答要素に結合し、それらは、転写補助抑制因子の能動的な動員を介して標的遺伝子転写を構成的に抑制することが観察された。最近、ヘムはこれらのＮＲの内因性リガンドとして同定されているが、最近の研究ではこの標的のための合成リガンドが開発されている。これらの潜在的な治療法を開発する研究は行われているが、まだ臨床環境に進展していない。
ＲＥＶ－ＥＲＢがリガンド調節性であるという発見、及びＲＥＶ－ＥＲＢを標的とすることの治療可能性に関する相当な情報は、合成ＲＥＶ－ＥＲＢリガンドの発見並びに２型糖尿病、肥満、心臓病、自己免疫、慢性炎症、不安、睡眠障害、がん、筋ジストロフィー及び認知障害を含むヒト疾患のいくつかのモデルにおけるそれらの検証をもたらした。
これらのＮＲの重要性を考慮すると、ＲＥＶ－ＥＲＢα及びＲＥＶ－ＥＲＢβの活性を調節する治療薬、特に血液脳関門におけるＮＲを標的にすることができる治療薬の開発は、商業的に興味深いものである。
したがって、様々な疾患の治療に有用であろうＲＥＶ－ＥＲＢ核内受容体を調節する化合物を開発することが望ましい。
本発明の主題は、ＲＥＶ－ＥＲＢ核内受容体を調節する化合物を提供することである。
したがって、本開示によれば、ＲＥＶ－ＥＲＢの活性の拮抗などの調節に有用な化合物が提供される。
本開示は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を提供し、
Figure 2023552490000002
 式中、
Ｘが、ＣＲ４又はＮであり、
Ｙが、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２又はＮＲ５若しくはＮ＋（Ｒ５）２であり、
Ｚ１が、ＣＲ９又はＮであり、
Ｚ２が、ＣＲ１０又はＮであり、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ５アルキル又はＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ又はＮＲ５Ｒ５から選択される１つ以上の基で、任意選択で置換されており、
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、若しくはＣ１－Ｃ４アルキレン－ＣＯＲ８、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、又はＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
各Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ１、ＯＣ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ１若しくはＣ３－Ｃ７－シクロアルキル、又はＧ２であり、
各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
各Ｒ９及びＲ１０が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ８が、Ｇ３、Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３又はＮＨ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３であり、
各Ｇ１が、独立して、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ６及びＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
各Ｇ２が、各々、Ｒ７及びＧ３から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７及びＧ３から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
Ｇ３が、各々、最大５つの置換基独立して選択されたＲ７で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
各Ｒ１１が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルである。
本開示はまた、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を提供し、
Figure 2023552490000003
 Ｘが、ＣＲ４又はＮであり、
Ｙが、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２又はＮＲ５若しくはＮ＋（Ｒ５）２であり、
Ｚ３が、ＣＲ９又はＮであり、
Ｚ４が、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１０であり、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、若しくはＮＲ５Ｒ５、又は、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、若しくはＮＲ５Ｒ５から選択される１つ以上の基で、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ５アルキル若しくはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、若しくはＣ１－Ｃ４アルキレン－ＣＯＲ８、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくは－ＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくは－ＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、又はＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
各Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｇ１、ＯＣ１－Ｃ４アルキル－Ｇ１若しくはＣ３－Ｃ７シクロアルキル、又はＧ２であり、
各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ８が、Ｇ１、Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３、ＮＨ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３であり、
各Ｇ１が、独立して、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ６及びＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
各Ｇ２が、各々、Ｒ７及びＧ３から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７及びＧ３から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１２から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
Ｇ３が、各々、最大５つの置換基独立して選択されたＲ７で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１２から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
各Ｒ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり、
Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり、
各Ｒ１２が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルである。
本開示はまた、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を提供し、
Figure 2023552490000004
 Ｘが、ＣＲ４又はＮであり、
Ｙが、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２又はＮＲ５若しくはＮ＋（Ｒ５）２であり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ５、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、若しくはＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、又は、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、若しくはＮＲ５Ｒ５から選択される１つ以上の基で、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル若しくはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、若しくはＣ１－Ｃ４アルキレン－ＣＯＲ８、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、又はＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
各Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｇ１、ＯＣ１－Ｃ４アルキル－Ｇ１若しくはＣ３－Ｃ７－シクロアルキル、又はＧ２であり、
各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
各Ｒ９及びＲ１０が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ８が、Ｇ３、Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３又はＮＨ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３であり、
各Ｇ１が、独立して、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ６及びＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
各Ｇ２が、各々、Ｒ７及びＧ３から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７及びＧ３から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
Ｇ３が、各々、最大５つの置換基独立して選択されたＲ７で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
各Ｒ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルである。
本開示はまた、式ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を提供し、
Figure 2023552490000005
 Ｘが、ＣＲ４又はＮであり、
Ｙが、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２又はＮＲ５若しくはＮ＋（Ｒ５）２であり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ５、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、若しくはＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、又は、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、若しくはＮＲ５Ｒ５から選択される１つ以上の基で、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル若しくはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、若しくはＣ１－Ｃ４アルキレン－ＣＯＲ８、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、又はＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
各Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｇ１、ＯＣ１－Ｃ４アルキル－Ｇ１若しくはＣ３－Ｃ７－シクロアルキル、又はＧ２であり、
各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
各Ｒ９及びＲ１０が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ８が、Ｇ３、Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３又はＮＨ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３であり、
各Ｇ１が、独立して、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ６及びＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
各Ｇ２が、各々、Ｒ７及びＧ３から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７及びＧ３から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
Ｇ３が、各々、最大５つの置換基独立して選択されたＲ７で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
各Ｒ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルである。
本開示はまた、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を提供し、
Figure 2023552490000006
 式中、
Ｘが、ＣＲ４又はＮであり、
Ｙが、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２又はＮＲ５若しくはＮ＋（Ｒ５）２であり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ５、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、若しくはＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、又は、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、若しくはＮＲ５Ｒ５から選択される１つ以上の基で、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル若しくはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、若しくはＣ１－Ｃ４アルキレン－ＣＯＲ８、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、又はＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
各Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｇ１、ＯＣ１－Ｃ４アルキル－Ｇ１若しくはＣ３－Ｃ７シクロアルキル、又はＧ２であり、
各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ８が、Ｇ３、Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３又はＮＨ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３であり、
各Ｇ１が、独立して、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ６及びＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
各Ｇ２が、各々、Ｒ７及びＧ３から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７及びＧ３から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
Ｇ３が、各々、最大５つの置換基独立して選択されたＲ７で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
各Ｒ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルである。
本開示はまた、式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を提供し、
Figure 2023552490000007
 式中、
Ｘが、ＣＲ４又はＮであり、
Ｙが、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２又はＮＲ５若しくはＮ＋（Ｒ５）２であり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ５、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、若しくはＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、又は、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、若しくはＮＲ５Ｒ５から選択される１つ以上の基で、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル若しくはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、若しくはＣ１－Ｃ４アルキレン－ＣＯＲ８、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、又はＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
各Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｇ１、ＯＣ１－Ｃ４アルキル－Ｇ１若しくはＣ３－Ｃ７シクロアルキル、又はＧ２であり、
各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ８が、Ｇ３、Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３又はＮＨ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３であり、
各Ｇ１が、独立して、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ６及びＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
各Ｇ２が、各々、Ｒ７及びＧ３から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７及びＧ３から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
Ｇ３が、各々、最大５つの置換基独立して選択されたＲ７で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
各Ｒ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルである。
本開示はまた、上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩの化合物と、薬学的に許容されるアジュバントと、を含む、組成物を提供する。
本開示はまた、２型糖尿病、肥満、うっ血性心不全などの心疾患、多発性硬化症（ＭＳ）及び関節リウマチなどの自己免疫及び自己免疫疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び過敏性腸疾患（ＩＢＤ）などの慢性炎症及び炎症性疾患、アルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経炎症及び神経炎症性疾患、細菌、ウイルス又は真菌感染症によって引き起こされる敗血症、不安、睡眠障害、がん、筋ジストロフィー並びに認知障害に罹患する対象を治療する方法を提供し、本方法は、薬学的有効量の上記の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、若しくはＶＩＩＩの化合物又は上記の組成物を投与することを含む。
本開示の概要の実施形態又は本明細書に記載の任意の他の実施形態を含む、本開示の実施形態は、任意の様式で組み合わせることができ、実施形態における変数の説明は、本開示の組成物だけでなく、方法又は本開示の組成物のいずれかの使用にも関連する。
本開示の他の主題、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明及び具体的な実施例は、本開示の好ましい実施形態を示すが、本開示の趣旨及び範囲内の様々な変更及び修正が、本詳細な説明から当業者に明らかになるであろうため、例示としてのみ与えられることを理解されたい。
雌及び雄マウスにおける（Ａ）実施例７１（ＳＬＵＰＰ－１７９９）及び（Ｂ）実施例７８（ＳＬＵＰＰ－１６５７）の化合物を腹腔内注射した後の経時的な平均血漿濃度を示すグラフである。
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「によって特徴付けられる」、又はそれらの任意の他の変形は、明示的に示される任意の限定に供される非排他的包含をカバーすることを意図している。例えば、要素のリストを含む混合物、組成物、又は方法は、必ずしもそれらの要素だけに限定されるものではなく、かかる混合物、組成物、又は方法に明示的に記載されていないか、又は固有の他の要素を含み得る。
「からなる」という移行句は、指定されていない任意の要素、ステップ、又は成分を除外する。請求項の場合、かかる請求項は、通常それに関連する不純物を除いて、記載されているもの以外の材料を含めることを封鎖する。「から成る」という語句が請求項の本文の節に現れる場合、前文の直後ではなく、その節に記載されている要素のみを制限し、他の要素が請求項全体から除外されるわけではない。
移行句「から本質的になる」は、文字どおり開示されるものに加えて、材料、ステップ、特徴、構成要素、又は要素を含む混合物、組成物、又は方法を定義するために使用され、ただし、これらの追加の材料、ステップ、特徴、構成要素、又は要素は、特許請求される発明の基本的及び新規の特徴に実質的に影響を与えないことを条件とする。「から本質的になる」という用語は、「含む」と「からなる」との間の中間の立場を占める。
出願人が「含む」などの制限のない用語で発明又はその一部を定義した場合、（別段記載しない限り）説明は、「から本質的になる」又は「からなる」という用語を使用してかかる発明も説明するように解釈される必要があることが容易に理解される必要がある。
更に、反対のことが明示的に述べられていない限り、「又は」は、包括的であるか、又は排他的又はではないことを指す。例えば、条件Ａ又はＢは、以下のうちのいずれか１つによって満たされる。Ａは真（又は存在）であり、Ｂは偽（又は存在しない）である、Ａは偽（又は存在しない）であり、Ｂは真（又は存在する）である、Ａ及びＢの両方が真（又存在する）である。
また、本発明の要素又は構成要素に先行する不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、要素又は構成要素の事例（すなわち、出現）の数に関して非限定的であることが意図される。したがって、「ａ」又は「ａｎ」は、１つ、１つ以上、又は少なくとも１つを含むように読まれる必要があり、要素又は構成要素の単数形は、数が明らかに単数であることを意味しない限り、複数形も含む。
別段記載しない限り、全てのパーセンテージ、部、比率などは、重量によるものである。量、濃度、又は他の値若しくはパラメータが、範囲、好ましい範囲、又は下限若しくは下限の好ましい値のリストから上限若しくは上限の好ましい値のリストまでとして定義される範囲のいずれかとして与えられる場合、これは、範囲が別々に開示されるかどうかにかかわらず、任意の下限の範囲若しくは好ましい値及び任意の上限の範囲若しくは好ましい値の任意の対から形成される任意の又は全ての範囲を具体的に開示するものとして理解される必要がある。数値の範囲が本明細書に記載される場合、別段記載しない限り、その範囲は、その端点、及びその範囲内の全ての整数及び分数を含むことが意図される。本発明の範囲は、範囲を定義する場合に記載される特定の値に限定されることを意図しない。範囲の値又は端点を説明する際に「約」という用語が使用される場合、本開示は、言及される特定の値又は端点を含む。
上記において、単独で、又は「ハロアルキル」などの複合語のいずれかで使用される「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、又は種々のブチル、ペンチル若しくはヘキシル異性体などの直鎖又は分岐アルキルを含む。「アルコキシ」には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、並びに種々のブトキシ、ペントキシ及びヘキシルオキシ異性体を含む。「アルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」などは、上記の例と類似的に定義される。「シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。「シクロアルコキシ」という用語は、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシなどの酸素原子を介して連結されたシクロアルキルを表す。「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、メチレン、エチレン、１，２－プロピレン、１，３－プロピレンなどの直鎖又は分岐アルキレンを含む２つの基で置換された炭化水素基を意味する。
「ハロゲン」という用語は、単独で、又は「ハロアルキル」などの複合語で、又は「ハロゲンで置換されたアルキル」などの説明で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を含む。更に、「ハロアルキル」などの複合語で使用される場合、又は「ハロゲンで置換されたアルキル」などの説明で使用される場合、当該アルキルは、同じ又は異なるハロゲン原子で部分的又は完全に置換され得る。「ハロアルキル」又は「ハロゲンで置換されたアルキル」の例としては、Ｆ３Ｃ、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＨ２、及びＣＦ３ＣＣｌ２が挙げられる。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、又はＶＩＩＩの化合物の置換基（例えば、Ｒ１）と残りの部分との間の結合点が流動的なものとして示される場合、それは、水素原子の置換によって、化合物の残りの部分の任意の利用可能な炭素原子又は窒素原子に結合され得る。
「任意選択で置換された」という用語は、非置換であるか、又は非置換類似体によって保有される生物学的活性を消滅させない少なくとも１つの非水素置換基を有する部分を指す。本明細書で使用される場合、別段示めされない限り、以下の定義が適用される。「で任意選択で置換された」という用語は、「非置換又はで非置換」という語句、又は「（非）置換」という用語と互換的に使用される。別段示めされない限り、任意選択で置換された部分は、部分の任意の置換可能な位置に置換基を有し得、各置換は、他の置換とは独立である。「最大ｎ個の置換基で任意選択で置換された」（式中、ｎは整数である）は、部分が非置換であるか、又は部分内の任意の置換可能な位置で、多数の置換基、ｎ以下で置換されていることを意味する。例えば、ｎが５である場合、基は、０、１、２、３、４、又は５個の置換基で置換され得る。部分がｎ個未満の置換可能な位置を有する場合、置換基の量は、部分上の置換可能な位置の最大値に制限される。
化学基の文脈で使用される場合：「水素」は、－Ｈを意味し、「ヒドロキシ」は、－ＯＨを意味し、「オキソ」は、＝Ｏを意味し、「カルボニル」は、－Ｃ（＝Ｏ）－を意味し、「カルボキシ」は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを意味し（－ＣＯＯＨ又は－ＣＯ２Ｈとも書かれている）、「ハロ」は、独立して－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ又は－Ｉを意味し、「アミノ」は、－ＮＨ２を意味し、「ヒドロキシアミノ」は、－ＮＨＯＨを意味し、「ニトロ」は、－ＮＯ２を意味し、「イミノ」は、＝ＮＨを意味し、「シアノ」は、－ＣＮを意味し、「イソシアネート」は、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏを意味し、「アジド」は、－Ｎ３を意味し、一価の文脈では「ホスフェート」は、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２又はその脱プロトン形態を意味し、二価の文脈では「ホスフェート」は、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－又はその脱プロトン形態を意味し、「メルカプト」は、－ＳＨを意味し、「チオは、＝Ｓを意味し、「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２－を意味し、「ヒドロキシルスルホニル」は、－ＳＯ２ＯＨを意味し、「アミノスルホニル」は、－ＳＯ２ＮＨ２を意味し、スルフィニルは、－Ｓ（Ｏ）－を意味する。
化学式の文脈では、記号「－」は、単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「≡」は、三重結合を意味する。記号「
Figure 2023552490000008
 」は、任意選択の結合を表し、存在する場合は単又は二重のいずれかである。記号「
Figure 2023552490000009
 」は、単結合又は二重結合を表す。したがって、例えば、式
Figure 2023552490000010
 は、
Figure 2023552490000011
 を含む。また、１つのかかる環原子は、１つより多くの二重結合の一部を形成しないことが理解される。更に、共有結合記号「－」は、１つ又は２つの立体原子を接続する場合、任意の好ましい立体化学を示していないことに留意されたい。代わりに、それは、全ての立体異性体及びその混合物をカバーする。記号「
Figure 2023552490000012
 」は、結合を垂直に横切って描画された場合（例えば、メチルの場合
Figure 2023552490000013
 ）、基の結合点を示す。結合点は、典型的には、結合点を明確に識別する際に読者を支援するために、より大きな基についてはこの方法でのみ識別されることに留意されたい。記号「
Figure 2023552490000014
 」は、くさびの太い端に結合した基が「ページの外に」ある単結合を意味する。記号「
Figure 2023552490000015
 」は、くさびの太い端に結合した基が「ページの内に」ある単結合を意味する。記号「
Figure 2023552490000016
 」は、二重結合の周りの幾何学（例えば、Ｅ又はＺのいずれか）が定義されていない単結合を意味する。したがって、両方の選択肢、及びそれらの組み合わせが意図される。本出願に示される構造の原子上の任意の未定義の価数は、その原子に結合した水素原子を暗黙的に表す。炭素原子上の太い点は、その炭素に結合した水素が紙の平面の外側に向いていることを示す。
基「Ｒ」が、環系上、例えば、以下の式において「流動的な基」として示される場合、
Figure 2023552490000017
 したがって、Ｒは、安定構造が形成される限り、示されるか、暗示されるか、又は明示的に定義された水素を含む、環原子のいずれかに結合した任意の水素原子を置換し得る。基「Ｒ」が、縮合環系上の「流動的な基」として、例えば、以下の式におけるものとして示される場合、
Figure 2023552490000018
 したがって、Ｒは、別段明記しない限り、縮合環のいずれかの環原子に結合した任意の水素を置換し得る。置換可能な水素としては、安定構造が形成される限り、示された水素（例えば、上記式中の窒素に結合した水素）、暗示された水素（例えば、示されていないが存在すると理解されている上記式の水素）、明示的に定義された水素、及び環原子の同一性に依存する任意選択の水素（例えば、Ｘが－ＣＨ－に等しい場合、基Ｘに結合した水素）が挙げられる。示された例では、Ｒは、縮合環系の５員環上又は６員環上のいずれかに存在し得る。上記の式では、括弧内に囲まれた基「Ｒ」の直後の下付き文字「ｙ」は、数値変数を表す。別段明記しない限り、この変数は、環又は環系の置換可能な水素原子の最大数によってのみ制限される、０、１、２、又は２より大きい任意の整数であり得る。
以下の基及び化合物クラスについて、基中の炭素原子数は、以下のとおりに示される。「Ｃｎ」は、基／クラス内の炭素原子の正確な数（ｎ）を定義する。「Ｃ≦ｎ」は、基／クラス内にあり得る炭素原子の最大数（ｎ）を定義し、問題の基の最小数は可能な限り小さく、例えば、基「アルケニル（Ｃ≦８）」又はクラス「アルケン（Ｃ≦８）」内の炭素原子の最小数は２であることが理解できる。１～１０個の炭素原子を有するアルコキシ基を示す「アルコキシ（Ｃ≦１０）」と比較されたい。また、０～１０個の炭素原子を有するホスフィン基を示す「ホスフィン（Ｃ≦１０）」と比較されたい。「Ｃｎ－ｎ’」は、基内の炭素原子の最小（ｎ）及び最大（ｎ’）の両方を定義する。したがって、「アルキル（Ｃ２－１０）」は、２～１０個の炭素原子を有するアルキル基を示す。典型的には、炭素数インジケータは、それが修正する群に従い、括弧で囲まれ、全体が下付きで書かれる。しかしながら、インジケータは、いずれの意味の変化も示さずに、基の前に、又は括弧なしで書かれる場合がある。したがって、「Ｃ５オレフィン」、「Ｃ５－オレフィン」、「オレフィン（Ｃ５）」、及び「オレフィンＣ５」の用語は、全て同義である。以下のいずれかの基又は化合物クラスが「置換」という用語とともに使用される場合、水素原子を置換する化学基の任意の炭素原子は、その基又は化合物クラスの全炭素原子の制限にカウントされない。本明細書で定義される化学基又は化合物クラスのうちのいずれかが「置換」という用語によって修飾される場合、水素原子を置換する部分中の任意の炭素原子はカウントされない。したがって、合計７個の炭素原子を有するメトキシヘキシルは、置換アルキル（Ｃ１－６）の一例である。別段明記しない限り、炭素原子の制限のない特許請求の範囲に列挙される任意の化学基又は化合物クラスは、１２以下の炭素原子の制限を有する。
「飽和」という用語は、化合物又は原子を修飾するために使用される場合、以下に記載される場合を除き、化合物又は原子が炭素－炭素二重結合及び炭素－炭素三重結合を有しないことを意味する。飽和基の置換バージョンの場合、１つ以上の炭素酸素二重結合又は炭素窒素二重結合が存在してもよい。かかる結合が存在する場合、ケトエノール互変異性又はイミン／エナミン互変異性の一部として生じ得る炭素－炭素二重結合は排除されない。「飽和」という用語が物質の溶液を修飾するために使用される場合、それは、それより多くその物質がその溶液中に溶解することができないことを意味する。
「脂肪族」という用語は、「置換」の修飾語なしで使用される場合、そのように修飾された化合物／基が、非環式であるか、又は環式であるが、非芳香族の炭化水素化合物又は基であることを意味する。脂肪族化合物／基において、炭素原子は、直鎖、分岐鎖、又は非芳香族環（脂環式）で、一緒に結合され得る。脂肪族化合物／基は、単一の炭素－炭素結合（アルカン／アルキル）によって結合されている飽和であり得るか、又は不飽和、１つ以上の炭素－炭素二重結合（アルケン／アルケニル）、若しくは１つ以上の炭素－炭素三重結合（アルキン／アルキニル）を有する不飽和であり得る。
「芳香族」という用語は、そのように修飾された化合物又は化学基が、完全に共役された環状π系において、４ｎ＋２電子を有する原子の平面不飽和環を有することを意味する。芳香族化合物又は化学基は、単一の共鳴構造として示されてもよいが、１つの共鳴構造の描写は、任意の他の共鳴構造も指すように取られる。例えば、次式のようになる。
Figure 2023552490000019
 は、
Figure 2023552490000020
 も指すように取られる。
芳香族化合物はまた、完全共役環状π系における電子の非局在性を表すために円を使用して示されてもよく、その２つの非限定的な例を以下に示す。
Figure 2023552490000021
「アルキル」という用語は、「置換」の修飾語なしで使用される場合、結合点としての炭素原子を有し、直鎖状又は分岐状非環状構造で、炭素及び水素以外の原子を有さない一価の飽和脂肪族基を指す。基－ＣＨ３（Ｍｅ）、－ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ－Ｐｒ又はプロピル）、－ＣＨ（ＣＨ３）２（ｉ－Ｐｒ、ｉＰｒ又はプロピル）、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ－Ｂｕ）、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（ｓｅｃ－ブチル）、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（イソブチル）、－Ｃ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ－ブチル、ｔ－ブチル、ｔ－Ｂｕ又はｔＢｕ）、及び－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３（ｎｅｏ－ペンチル）は、アルキル基の非限定的な例である。「アルカンジイル」という用語は、「置換」の修飾語なしで使用される場合、結合点として１つ又は２つの飽和炭素原子を有し、直鎖状又は分岐状非環状構造で、炭素－炭素二重又は三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有さない二価の飽和脂肪族基を指す。基－ＣＨ２－（メチレン）、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－は、アルカンジイル基の非限定的な例である。「アルキリデン」という用語は、「置換」の修飾語なしで使用される場合、Ｒ及びＲ’が独立して水素又はアルキルである二価の基＝ＣＲＲ’を指す。アルキリデン基の非限定的な例としては、＝ＣＨ２、＝ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、及び＝Ｃ（ＣＨ３）２が挙げられる。「アルカン」は、化合物Ｈ－Ｒを指し、式中、Ｒは、上記で定義されるアルキルである。これらの用語が「置換」の修飾語とともに使用される場合、１つ以上の水素原子は、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ２、－Ｎ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、又はアミノ保護基によって置換されている。以下の基は、置換アルキル基の非限定的な例である：－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ
Ｈ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ。
「シクロアルキル」という用語は、「置換」の修飾語なしで使用される場合、結合点として炭素原子を有し、当該炭素原子は、１つ以上の非芳香族環構造の一部を形成し、炭素－炭素二重結合又は三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有さない一価の飽和脂肪族基を指す。非限定的な例としては、－ＣＨ（ＣＨ２）２（シクロプロピル）、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル（Ｃｙ）が挙げられる。「シクロアルカンジイル」という用語は、「置換」の修飾語なしで使用される場合、結合点として２つの炭素原子を有し、炭素－炭素二重結合又は三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有さない二価の飽和脂肪族基を指す。基
Figure 2023552490000022
 は、シクロアルカンジイル基の非限定的な例である。「シクロアルカン」は、化合物Ｈ－Ｒを指し、式中、Ｒは、上記で定義されるシクロアルキルである。これらの用語が「置換」の修飾語とともに使用される場合、１つ以上の水素原子は、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ２、－Ｎ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、又はアミノ保護基によって置換されている。
「アルケニル」という用語は、結合点として炭素原子を有し、直鎖状又は分岐状の非環状構造で、少なくとも１つの非芳香族炭素－炭素二重結合を有し、炭素－炭素三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有さない一価の不飽和脂肪族基を指す。非限定的な例としては、－ＣＨ＝ＣＨ２（ビニル）、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２（アリル）、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、及び－ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。「アルケンジイル」という用語は、結合点として２つの炭素原子を有し、直鎖状又は分岐状の非環状構造で、少なくとも１つの非芳香族炭素－炭素二重結合を有し、炭素－炭素三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有さない一価の不飽和脂肪族基を指す。基－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、及び－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－は、アルケンジイル基の非限定的な例である。アルケンジイル基は脂肪族であるが、一度両端で接続されると、この基は芳香族構造の一部を形成することを排除されないことに留意されたい。「アルケン」及び「オレフィン」という用語は、同義であり、式Ｈ－Ｒを有する化合物のクラスを指し、式中、Ｒは、上記で定義されるアルケニルである。同様に、「末端アルケン」及び「α－オレフィン」という用語は、同義であり、１つの炭素－炭素二重結合のみを有するアルケンを指し、その結合は、分子の末端にあるビニル基の一部である。これらの用語が「置換」の修飾語とともに使用される場合、１つ以上の水素原子は、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ２、－Ｎ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、又はアミノ保護基によって置換されている。
「アルキニル」という用語は、結合点として炭素原子を有し、直鎖状又は分岐状の非環状構造で、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有し、炭素及び水素以外の原子を有さない一価の不飽和脂肪族基を指す。本明細書で使用される場合、アルキニルという用語は、１つ以上の非芳香族炭素－炭素二重結合の存在を排除しない。基－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、及び－ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３は、アルキニル基の非限定的な例である。「アルキン」は、式Ｈ－Ｒを有する化合物のクラスを指し、式中、Ｒは、アルキニルである。これらの用語が「置換」の修飾語とともに使用される場合、１つ以上の水素原子は、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ２、－Ｎ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、又はアミノ保護基によって置換されている。
「アリール」という用語は、「置換」の修飾語なしで使用される場合、結合点として芳香族炭素原子を有し、当該炭素原子が１つ以上の６員芳香族環構造の一部を形成する一価の不飽和芳香族基を指し、環原子は、全て炭素であり、基は、炭素及び水素以外の原子からならない。１つより多くの環が存在する場合、環は縮合されていても、縮合されていなくてもよい。本明細書で使用される場合、この用語は、第１の芳香環又は存在する任意の追加の芳香環に結合された１つ以上のアルキル又はアラルキル基の存在を排除しない（炭素数制限が許容される）。アリール基の非限定的な例としては、フェニル（Ｐｈ）、メチルフェニル、（ジメチル）フェニル、－Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ３（エチルフェニル）、ナフチル、及びビフェニル由来の一価基が挙げられる。「アレーンジイル」という用語は、「置換」の修飾語なしで使用される場合、結合点として２つの芳香族炭素原子を有し、当該炭素原子が、１つ以上の６員芳香族環構造の一部を形成する二価の芳香族基を指し、環原子は、全て炭素であり、一価基は、炭素及び水素以外の原子からならない。本明細書で使用される場合、この用語は、第１の芳香環又は存在する任意の追加の芳香環に結合された１つ以上のアルキル、アリール、又はアラルキル基の存在を排除しない（炭素数制限が許容される）。１つより多くの環が存在する場合、環は縮合されていても、縮合されていなくてもよい。縮合されていない環は、以下、共有結合、アルカンジイル、又はアルケンジイル基のうちの１つ以上を介して接続され得る（炭素数の制限が許容される）。アレーンジイル基の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
Figure 2023552490000023
 「アレーン」は、化合物Ｈ－Ｒを指し、式中、Ｒは、その用語が上記で定義されるアリールである。ベンゼン及びトルエンは、アレーンの非限定的な例である。これらの用語が「置換」の修飾語とともに使用される場合、１つ以上の水素原子は、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ２、－Ｎ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、又はアミノ保護基によって置換されている。
「アラルキル」という用語は、一価の基－アルカンジイル－アリールを指し、アルカンジイル及びアリールという用語は、各々上記の定義と一致する様式で使用される。非限定的な例としては、フェニルメチル（ベンジル、Ｂｎ）及び２－フェニル－エチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、「置換」の修飾語なしで使用される場合、結合点として芳香族炭素原子又は窒素原子を有し、当該炭素原子又は窒素原子が、１つ以上の芳香環の一部を形成する一価の芳香族基を指し、環原子の少なくとも１つは、窒素、酸素又は硫黄であり、ヘテロアリール基は、炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素、及び芳香族硫黄以外の原子からならない。更に、基に存在する硫黄原子のうちの１つ以上は、スルホニル又はスルフィニル状態に酸化されてもよい。２つ以上の環が存在する場合、環は、縮合されてもよく、又はペンダント様式で縮合されていなくてもよい。本明細書で使用される場合、この用語は、芳香環環系に結合された１つ以上のアルキル、アリール、及び／又はアラルキル基の存在を排除しない（炭素数制限が許容される）。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル（Ｉｍ）、イソオキサゾリル、メチルピリジニル、オキサゾリル、フェニルピリジニル、ピリジニル（ピリジル）、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、及びトリアゾリルが挙げられる。「Ｎ－ヘテロアリール」という用語は、結合点として窒素原子を有するヘテロアリール基を指す。「ヘテロアレーンジイル」という用語は、２つの結合点として、２つの芳香族炭素原子、２つの芳香族窒素原子、又は１つの芳香族炭素原子及び１つの芳香族窒素原子を有し、当該原子が、１つ以上の芳香族環構造の一部を形成し、各々が３～８個の環原子を有する二価の芳香族基を指し、芳香環構造の環原子のうちの少なくとも１つは、窒素、酸素又は硫黄であり、二価基は、炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素、及び芳香族硫黄以外の原子からならない。複数の環が存在する場合、環は縮合されるが、しかしながら、「ヘテロアレーンジイル」という用語は、１つ以上の環原子に結合した１つ以上のアルキル又はアリール基の存在を排除しない（炭素数の制限が許容される）。ヘテロアレーンジイル基の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
Figure 2023552490000024
 「ヘテロアレーン」は、化合物Ｈ－Ｒを指し、式中、Ｒは、ヘテロアリールである。ピリジン及びキノリンは、ヘテロアレーンの非限定的な例である。これらの用語が「置換」の修飾語とともに使用される場合、１つ以上の水素原子は、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ２、－Ｎ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、又はアミノ保護基によって置換されている。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、結合点として炭素原子又は窒素原子を有し、当該炭素原子又は窒素原子が１つ以上の非芳香族環構造の一部を形成し、各々が３～８個の環原子を有する一価の非芳香族基を指し、非芳香族環構造の環原子のうちの少なくとも１つは、窒素、酸素又は硫黄であり、ヘテロシクロアルキル基は、炭素、水素、窒素、酸素、及び硫黄以外の原子からならない。複数の環が存在する場合、環は縮合されている。本明細書で使用される場合、この用語は、１つ以上の環原子に結合した１つ以上のアルキル基、又はヘテロシクロアルキル基に融合した芳香族基の存在を排除しない。また、この用語は、得られた基が結合点である少なくとも１つの非芳香環系を含有することを条件として、環又は環系内の１つ以上の二重結合の存在を排除するものではない。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、オキシラニル、及びオキセタニルが挙げられる。「Ｎ－ヘテロシクロアルキル」という用語は、結合点として窒素原子を有するヘテロシクロアルキル基を指す。Ｎ－ピロリジニルは、かかる基の一例である。これらの用語が「置換」の修飾語とともに使用される場合、１つ以上の水素原子は、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ２、－Ｎ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、又はアミノ保護基によって置換されている。
「アシル」という用語は、「置換」の修飾語なしで使用される場合、基－Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、これらの用語が上記で定義される、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである。基、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（アセチル、Ａｃ）、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、－Ｃ（Ｏ）（イミダゾリル）は、アシル基の非限定的な例である。基－Ｃ（Ｏ）Ｒの酸素原子が硫黄原子と置換されている、－Ｃ（Ｓ）Ｒであることを除いて、「チオアシル」は類似の方法で定義される。「アルデヒド」という用語は、上記で定義されるアルカンに対応し、水素原子のうちの少なくとも１つが、－ＣＨＯ基で置換されている。これらの用語のうちのいずれかが、「置換」の修飾語とともに使用される場合、１つ以上の水素原子（存在する場合、カルボニル又はチオカルボニル基の炭素原子に直接結合される水素原子を含む）は、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ２、－Ｎ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、又はアミノ保護基によって置換されている。基、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＯ２Ｈ（カルボキシル）、－ＣＯ２ＣＨ３（メチルカルボキシル）、－ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（カルバモイル）、及び－ＣＯＮ（ＣＨ３）２は、置換アシル基の非限定的な例である。
「アルコキシ」という用語は、「置換」の修飾語なしで使用される場合、その用語が上記で定義される、Ｒがアルキルである基－ＯＲを指す。非限定的な例としては、－ＯＣＨ３（メトキシ）、－ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシ）、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２（イソプロポキシ）、－ＯＣ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ－ブトキシ）、－ＯＣＨ（ＣＨ２）２、－Ｏ－シクロペンチル、及び－Ｏ－シクロヘキシルが挙げられる。「シクロアルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アリールオキシ」、「アラルコキシ（ａｒａｌｋｏｘｙ）」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」、及び「アシルオキシ」という用語は、「置換」の修飾語なしで使用される場合、Ｒが、それぞれシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びアシルである、－ＯＲとして定義される基を指す。「アルキルチオ」及び「アシルチオ」という用語は、「置換」の修飾語なしで使用される場合、Ｒが、それぞれ、アルキル及びアシルである基－ＳＲを指す。「アルコール」という用語は、水素原子のうちの少なくとも１つがヒドロキシ基で置換されている、上記で定義されるアルカンに対応する。「エーテル」という用語は、水素原子のうちの少なくとも１つがアルコキシ基で置換されている、上記で定義されるアルカンに対応する。これらの用語のうちのいずれかが「置換」の修飾語とともに使用される場合、１つ以上の水素原子は、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－Ｎ２、－Ｎ３、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、又はアミノ保護基によって置換されている。
「アルキルスルフィニル」、「アルキルスルフィニルアミノ」、「アルキルスルホニル」、及び「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、その用語が上記で定義される、Ｒがアルキルである、それぞれ－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、及び－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒの基を指す。上記の用語は、「シクロアルキルスルホニル」、「アルケニルスルホニル」、「アルキニルスルホニル」、「アリールスルホニル」、「アラルキルスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」、及び「ヘテロシクロアルキルスルホニル」などの任意の他の適切な化学基とともに使用されてよく、式中、Ｒは、これらの用語が上記で定義される、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル基である。
「アミノ酸」は、同じ直鎖炭素骨格上に－ＣＯ２Ｈ及び－ＮＨ２基を含有する官能基である。その好ましい実施形態では、「アミノ酸」という用語は、天然に存在する又は市販されているアミノ酸、並びにそれらのエナンチオマー及びジアステレオマーのうちの１つを指す。本明細書で使用される場合、「アミノ酸残基」という用語は、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、若しくは－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２若しくはアルキル（Ｃ１－１２）、アルケニル（Ｃ２－１２）、アルキニル（Ｃ２－１２）、アリール（Ｃ６－１２）、アラルキル（Ｃ７－１２）、ヘテロアリール（Ｃ１－１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ２－１２）、アシル（Ｃ１－１２）、又は化学基上の１つ以上の水素原子が－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＳＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、若しくは－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で置換されているそれらの基のうちのいずれかの置換バージョンによって、任意選択で置換されているアルカンジイル（Ｃ≦６）によって接合されている、アミン基及びカルボキシレート基の両方を介して、例えば、
Figure 2023552490000025
 で連結された二価アミノ酸を指す。いくつかの実施形態では、アミノ酸残基は、カルボニル及びアミンが単一の炭素で結合されるように、アルカンジイルがメチレンであるα－アミノ酸である。アミノ酸残基は、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、システイン、メチオニン、リジン、アルギニン、セリン、スレオニン、チロシン、フェニルアラニン、アラニン、グリシン、バリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン、プロリン、又はヒスチジンなどの正規アミノ酸のうちの１つであり得る。これらのアミノ酸残基は、側鎖上の官能基、アミン基、又はカルボン酸基のいずれかに対する１つ以上の保護基で保護され得る。
「アミノ保護基」は、当技術分野でよく理解されている。アミノ保護基は、分子のいくつかの他の部分を修飾する反応中にアミン基の反応性を防止し、所望のアミンを生成するために容易に除去することができる基である。アミノ保護基は、少なくともＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，１９９９に見出すことができ、参照により本明細書に組み込まれる。アミノ保護基のいくつかの非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、２－クロロアセチル、２－ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ－ニトロフェノキシアセチル、α－クロロブチリル、ベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、４－ニトロベンゾイルなど；ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルなどのスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロ－４，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニリル）－１－メチルエトキシカルボニル、α，α－ジメチル－３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、２－トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４－ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル－９－メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのアルコキシ－又はアリールオキシカルボニル基（保護されたアミンを有するウレタンを形成する）；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのアラルキル基；及びトリメチルシリルなどのシリル基が挙げられる。更に、「アミノ保護基」は、一級アミン上の両方の水素原子が単一の保護基に置き換えられる、二価の保護基であり得る。かかる状況では、アミノ保護基は、フタルイミド（ｐｈｔｈ）又はその置換誘導体であり得、「置換」という用語は上記に定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化フタルイミド誘導体は、テトラクロロフタルイミド（ＴＣｐｈｔｈ）であり得る。
本出願全体にわたって、「約」という用語は、値が、デバイス、値を決定するために用いられる方法、又は研究対象の間に存在する変動の固有の誤差の変動、又は記載された値の＋／－５％を含むことを示すために使用される。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という用語は、制限のない連結動詞である。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などのこれらの動詞のうちの１つ以上の任意の形態又は時制もまた制限がない。例えば、１つ以上のステップを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する」、又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」いずれかの方法は、それらの１つ以上のステップのみを所有することに限定されず、他のリストにないステップもカバーする。
「効果的な」という用語は、その用語が明細書及び／又は特許請求の範囲で使用される場合、所望の、予想される、又は意図される結果を達成するのに適切であること意味する。「有効量」、「治療有効量」、又は「薬学的有効量」は、患者又は対象を化合物で治療する文脈で使用される場合、疾患を治療するために対象又は患者に投与される場合に、疾患のかかる治療をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。
本明細書で使用される場合、「ＩＣ５０」という用語は、得られる最大応答の５０％である阻害用量を指す。この定量的尺度は、所与の生物学的、生化学的又は化学的プロセス（又はプロセスの構成要素、すなわち、酵素、細胞、細胞受容体又は微生物）を半分に阻害するために必要な特定の薬物又は他の物質（阻害剤）の量を示す。
第１の化合物の「異性体」は、各分子が第１の化合物と同じ構成原子を含有するが、これらの原子の三次元の配置が異なる別個の化合物である。
本明細書で使用される場合、「患者」又は「対象」という用語は、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、トリ、サカナ、又はそれらのトランスジェニック種などの生きた脊椎動物生物を指す。特定の実施形態では、患者又は対象は、霊長類である。ヒト対象の非限定的な例は、成人、若年、幼児及び胎児である。
本明細書で一般的に使用される場合、「薬学的に許容される」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は功利的な利益／リスク比に見合った他の問題若しくは合併症なしで、ヒト及び動物の組織、器官、及び／又は体液に接触して使用するのに好適なそれらの化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。
「薬学的に許容される塩」とは、上記で定義されるように、薬学的に許容され、所望の薬理学的活性を有する、本開示の化合物の塩を意味する。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、又は１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、３－フェニルプロピオン酸、４，４’－メチレンビス（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、４－メチルビシクロ［２．２．２］オクト－２－エン－１－カルボン酸、酢酸、脂肪族モノ及びジカルボン酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、ｏ－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、シュウ酸、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸、フェニル置換アルカン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ターシャリーブチル酢酸、トリメチル酢酸などの有機酸とともに形成された酸添加塩が含まれる。薬学的に許容される塩にはまた、存在する酸性プロトンが、無機又は有機塩基と反応が可能である場合に形成され得る塩基付加塩が含まれる。許容される無機塩基には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどが含まれる。本開示の任意の塩の一部を形成する特定のアニオン又はカチオンは、塩全体が薬理学的に許容される限り、重要ではないことを認識される必要がある。薬学的に許容される塩及びそれらの調製及び使用方法の更なる例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ Ｕｓｅ（２００２）において提供されている。
「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で使用される場合、化学剤の運搬又は輸送に関与する、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又はカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、又はビヒクルを意味する。
「予防」又は「予防すること」には、以下が含まれる：（１）疾患のリスク及び／若しくは素因があり得るが、疾患の病態若しくは症状のうちのいずれか若しくは全てをまだ経験若しくは表していない対象若しくは患者における疾患の発症を阻害すること、並びに／又は（２）疾患のリスク及び／若しくは素因があり得るが、再活性化を含む疾患の病態若しくは症状のうちのいずれか若しくは全てをまだ経験若しくは表していない対象若しくは患者における疾患の病態若しくは症状の発症を遅らせること。
「プロドラッグ」とは、本開示による阻害剤にインビボで代謝的に転換可能である化合物を意味する。プロドラッグ自体は、所与の標的タンパク質に対して活性を有していても、有していなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、インビボで加水分解によってヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与され得る。インビボでヒドロキシ化合物に変換され得る好適なエステルとしては、アセテート、シトレート、ラクテート、ホスフェート、タートレート、マロネート、オキサレート、サリシレート、プロピネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレンビスβヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ－ｐ－トルオイルタートレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート、キネート、アミノ酸のエステルなどが挙げられる。同様に、アミン基を含む化合物は、インビボで加水分解によってアミン化合物に変換されるアミドとして投与されてもよい。
「立体異性体」又は「光学異性体」は、同じ原子が同じ他の原子に結合しているが、それらの原子の三次元の配置が異なる所与の化合物の異性体である。「エナンチオマー」は、左右の手のような互いの鏡像である所与の化合物の立体異性体である。「ジアステレオマー」は、エナンチオマーではない所与の化合物の立体異性体である。キラル分子は、立体中心（ｓｔｅｒｅｏｃｅｎｔｅｒ）又は立体中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒ）とも呼ばれるキラル中心を含有し、これは、任意の２つの基の交換が立体異性体につながるような基をもつ分子における任意の点であるが、必ずしも原子ではない。有機化合物では、キラル中心は、典型的には炭素、リン又は硫黄原子であるが、他の原子が有機及び無機化合物中の立体中心であることも可能である。分子は複数の立体中心を有し得、多くの立体異性体を与える。立体異性が四面体立体中心（例えば、四面体炭素）に起因する化合物では、仮説上可能な立体異性体の総数は、２ｎを超えない（式中、ｎは、四面体立体中心の数である）。対称性を有する分子は、多くの場合、立体異性体の最大可能数よりも少ない。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。代替的に、エナンチオマーの混合物は、１つのエナンチオマーが５０％を超える量で存在するように、エナンチオマー的に濃縮することができる。典型的には、エナンチオマー及び／又はジアステロマーは、当技術分野で既知の技術を使用して分解又は分離され得る。立体化学が定義されていない任意の立体中心又はキラリティ軸について、その立体中心又はキラリティ軸は、そのＲ形態、Ｓ形態、又はラセミ及び非ラセミ混合物を含むＲ及びＳ形態の混合物として存在することができることが企図される。本明細書で使用される場合、「他の立体異性体を実質的に含まない」という語句は、組成物が、≦１５％、より好ましくは≦１０％、更により好ましくは≦５％、又は最も好ましくは≦１％の別の立体異性体を含有することを意味する。
「有効量」、「治療有効量」、又は「薬学的有効量」とは、疾患を治療するために対象又は患者に投与される場合に、疾患のかかる治療をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。
「治療」又は「治療すること」は、（１）疾患の病理学若しくは症候学を経験若しくは表している対象若しくは患者の疾患を阻害すること（例えば、病理学若しくは症候学の更なる発達を阻止すること）、（２）疾患の病理学若しくは症候学を経験若しくは表している対象若しくは患者の疾患を改善すること（例えば、病理学若しくは症候学を逆転させること）、及び／又は（３）疾患の病理学若しくは症候学を経験若しくは表している対象若しくは患者の疾患の任意の測定可能な減少をもたらすことを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の病理学的状態のうちの１つに罹患している患者の治療は、かかる治療の非存在において予想されるものを超えて、その状態を制御するか、又は患者の生存期間を延長するのに治療的に有効である本明細書に記載の化合物の量をかかる患者に投与することを含む。本明細書で使用される場合、状態の「阻害」という用語はまた、状態を遅らせる、中断する、阻止する、又は停止することを指し、必ずしも状態の完全な除去を示すものではない。患者の生存可能性を延長することは、それ自体が顕著に有利な効果であることを超えて、その状態がある程度有益に制御されていることも示すと考えられている。
上記の定義は、参照により本明細書に組み込まれる任意の参考文献における任意の矛盾する定義より優先する。しかし、特定の用語が定義されているという事実は、定義されていない用語が不定であることを示すものとみなされるべきではない。むしろ、使用される全ての用語は、当業者が本開示の範囲を理解し、本開示を実施することができるような用語で本開示を説明すると考えられる。
ＲＥＶ ＥＲＢなどの核内受容体の活性を調節するために使用され得る化合物が本明細書に提供される。これらの化合物は、ＲＥＶ ＥＲＢα又はＲＥＶ ＥＲＢβ受容体のいずれかの活性を調節することができる場合がある。これらの化合物は、これらの受容体及びこれらの受容体が調節する生物学的経路の誤った調節に関連する疾患又は障害を治療するために使用され得る。化合物は、当該技術分野で既知のものとは異なる化合物の足場を提示してもよく、又はこれらの化合物は、改善された活性、薬物動態プロファイル、又は安定性などの１つ以上の好ましい薬物特性を示してもよい。これらの詳細は、より詳細に説明されるだろう。
本開示は、本開示の概要に定義される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、及びＶＩＩＩの化合物、以下の好ましい実施形態Ａ～Ｓのうちのいずれか、及び本明細書の任意の他の実施形態、化合物を含む組成物、並びに、対象へ任意の化合物の有効量の投与を含む、２型糖尿病、肥満、うっ血性心不全などの心疾患、多発性硬化症（ＭＳ）及び関節リウマチなどの自己免疫及び自己免疫疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び過敏性腸疾患（ＩＢＤ）などの慢性炎症及び炎症性疾患、アルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経炎症及び神経炎症性疾患、細菌、ウイルス又は真菌感染症によって引き起こされる敗血症、不安、睡眠障害、がん、筋ジストロフィー及び認知障害に罹患する対象を治療するための方法に関する。
対象を治療するための注目すべき適応症としては、神経炎症、うっ血性心不全などの心疾患、炎症性疾患、敗血症及び自己免疫疾患が挙げられる。より注目すべき適応症としては、神経炎症、敗血症及び／又はＩＢＤが挙げられる。
式Ｉの化合物の好ましい実施形態は、以下を含む。
好ましいＡ：式Ｉの化合物であって、式中、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＣＨ２であり、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル若しくはＣ３－Ｃ６－シクロアルキル、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニルであり、
Ｒ３が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルである、化合物。
好ましいＢ：式Ｉの化合物であって、式中、
Ｙが、Ｏであり、
Ｚ１が、ＣＲ９であり、
Ｚ２が、Ｎであり、
Ｒ１が、メチルであり、
Ｒ２が、１つのＲ６で置換され、Ｒ７から独立して選択される最大２つの置換基で、任意選択で置換されたフェニルであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ６が、Ｇ２であり、
Ｇ２が、Ｒ７から独立して選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換されたフェニル、又は炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の完全不飽和複素環であり、
各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり、
Ｒ９が、Ｈ又はメチルであり、
各Ｒ１１が、独立して、Ｈ又はメチルである、化合物。
好ましいＣ：式Ｉの化合物であって、式中、
Ｙが、Ｏであり、
Ｚ１が、Ｎであり、
Ｚ２が、ＣＲ１０であり、
Ｒ１が、メチルであり、
Ｒ２が、１つのＲ６で置換され、Ｒ７から独立して選択される最大２つの置換基で、任意選択で置換されたフェニルであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ６が、Ｇ２であり、
Ｇ２が、Ｒ７から独立して選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換されたフェニル、又は炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の完全不飽和複素環であり、
各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり、
Ｒ１０が、Ｈ又はメチルであり、
各Ｒ１１が、Ｈ又はメチルである、化合物。
式ＩＩの化合物の好ましい実施形態は、以下を含む。
好ましいＤ：式ＩＩの化合物であって、式中、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＣＨ２であり、
Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル若しくはＣ３－Ｃ６－シクロアルキル、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニルであり、
Ｒ３が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり、
各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルである、化合物であり、
好ましいＥ：式ＩＩの化合物であって、式中、
Ｙが、Ｏであり、
Ｚ３が、ＣＲ９であり、
Ｚ４が、Ｎであり、
Ｒ１が、メチルであり、
Ｒ２が、１つのＲ６で置換され、Ｒ７から独立して選択される最大２つの置換基で、任意選択で置換されたフェニルであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ６が、Ｇ２であり、
Ｇ２が、Ｒ７から独立して選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換されたフェニル、又は炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１２から選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の完全不飽和複素環であり、
各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり、
Ｒ９が、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ１１が、Ｈ又はメチルであり、
各Ｒ１２が、独立して、Ｈ又はメチルである、化合物。
好ましいＦ：式ＩＩの化合物であって、式中、
Ｙが、Ｏであり、
Ｚ１が、Ｎであり、
Ｚ２が、ＣＲ１０であり、
Ｒ１が、メチルであり、
Ｒ２が、１つのＲ６で置換され、Ｒ７から独立して選択される最大２つの置換基で、任意選択で置換されたフェニルであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ６が、Ｇ２であり、
Ｇ２が、Ｒ７から独立して選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換されたフェニル、又は炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１２から選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の完全不飽和複素環であり、
各Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ１０が、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ１１が、Ｈ又はメチルであり、
各Ｒ１２が、独立して、Ｈ又はメチルである、化合物。
式ＩＩＩの化合物の好ましい実施形態は、以下を含む。
好ましいＧ：式ＩＩＩの化合物であって、式中、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、又はＮ＋（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル若しくはＣ３－Ｃ６－シクロアルキル、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニルであり、
Ｒ３が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルである、化合物。
好ましいＨ：式ＩＩＩの化合物であって、式中、
Ｙが、Ｏであり、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈである、化合物。
好ましいＪ：好ましいＨの化合物であって、式中、
Ｙが、Ｏであり、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ２が、１つのＲ６で置換され、Ｒ７から独立して選択される最大２つの置換基で、任意選択で置換されたフェニルであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ６が、Ｇ２であり、
Ｇ２が、Ｒ７から独立して選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換されたフェニル、又は炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の完全不飽和複素環であり、
各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり、
各Ｒ９が、独立して、Ｈ又はメチルである、化合物。
式ＩＶの化合物の好ましい実施形態は、以下を含む。
好ましいＫ：式ＩＶの化合物であって、式中、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、又はＮ＋（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル若しくはＣ３－Ｃ６－シクロアルキル、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニルであり、
Ｒ３が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルである、化合物。
好ましいＬ：好ましいＫの化合物であって、式中、
Ｙが、Ｏであり、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈである、化合物。
好ましいＭ：式ＩＶの化合物であって、式中、
Ｙが、Ｏであり、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ２が、１つのＲ６で置換され、Ｒ７から独立して選択される最大２つの置換基で、任意選択で置換されたフェニルであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ６が、Ｇ２であり、
Ｇ２が、Ｒ７から独立して選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換されたフェニル、又は炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の完全不飽和複素環であり、
各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり、
各Ｒ９が、独立して、Ｈ又はメチルである、化合物。
式Ｖの化合物の好ましい実施形態は、以下を含む。
好ましいＮ：式Ｖの化合物であって、式中
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、又はＮ＋（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル若しくはＣ３－Ｃ６－シクロアルキル、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニルであり、
Ｒ３が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルである、化合物。
好ましいＯ：好ましいＮの化合物であって、式中、
Ｙが、Ｏであり、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈである、化合物。
好ましいＰ：式Ｖの化合物であって、式中
Ｙが、Ｏであり、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ２が、１つのＲ６で置換され、Ｒ７から独立して選択される最大２つの置換基で、任意選択で置換されたフェニルであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ６が、Ｇ２であり、
Ｇ２が、Ｒ７から独立して選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換されたフェニル、又は炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の完全不飽和複素環であり、
各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり、
各Ｒ９が、独立して、Ｈ又はメチルである、化合物。
式ＶＩの化合物の好ましい実施形態は、以下を含む。
好ましいＱ：式ＶＩの化合物であって、式中、
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル若しくはＣ３－Ｃ６－シクロアルキル、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニルであり、
Ｒ３が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルである、化合物。
好ましいＲ：好ましいＱの化合物であって、式中、
Ｙが、Ｏであり、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈである、化合物。
好ましいＳ：式ＶＩの化合物であって、式中、
Ｙが、Ｏであり、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ２が、１つのＲ６で置換され、Ｒ７から独立して選択される最大２つの置換基で、任意選択で置換されたフェニルであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ６が、Ｇ２であり、
Ｇ２が、Ｒ７から独立して選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換されたフェニル、又は炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の完全不飽和複素環であり、
各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり、
各Ｒ９が、独立して、Ｈ又はメチルである、化合物。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、及びＶＩＩＩの式の化合物は、それらの任意の実施形態を含むが、合成有機化学分野において既知の一般的な方法によって調製され得る。
芳香族及び非芳香族複素環及び環系の調製を可能にする多種多様な合成方法が当該技術分野で既知であり、広範なレビューについては、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ ｅｄｉｔｏｒｓ－ｉｎ－ｃｈｉｅｆ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８４の８巻セット及びＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ ａｎｄ Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ ｅｄｉｔｏｒｓ－ｉｎ－ｃｈｉｅｆ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９６の１２巻セットを参照されたい。
以下に詳述される一般的な合成スキーム及び実験手順に例示される方法を使用する、スキーム１～６に記載される以下の方法及び変形のうちの１つ以上を使用して、化合物を調製することができる。スキーム中の中間体における変数の定義は、別段明記しない限り、開示の概要で上記に定義されているとおりである。
一般的な合成スキーム及び実験手順は、例示の目的で提示され、限定することを意図するものではない。本開示の化合物を調製するために使用される出発材料は、市販されているか、又は当該技術分野で既知の通常の方法を使用して調製され得る。合成調製物が以下に記載されていない溶媒及び試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ又はＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃで購入することができる。
５－アリールオキシ－３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン及び２－アリールオキシ－９Ｈ－プリンの調製。
スキーム１は、５－アリールオキシ－３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン及び２－アリールオキシ－９Ｈ－プリンの一般的な合成を強調する。所望のＲ１置換基を有するイミダゾールピリジン又はプリン１ａのアルキル化は、水素化ナトリウム及びＤＭＦ又はＴＨＦなどの溶媒中の適切なハロ－Ｒ１試薬を使用して実施され、１ｂを得る。１ｂ中のクロロ基の置換は、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの溶媒中の炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下で、所望のアルコール（又はアミン又はチオエーテル）と反応させることによって達成され、１ｃを得る。
Figure 2023552490000026
６－アリールオキシ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン及び６－アリールオキシ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピルミジンの調製
スキーム２は、６－アリールオキシ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン及び６－アリールオキシ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピルミジンの一般的な合成を強調する。所望のＲ１置換基を有するピラゾロピリジン又はピラゾロピリミジン２ａのアルキル化は、水素化ナトリウム及びＤＭＦ又はＴＨＦなどの溶媒中の適切なハロ－Ｒ１試薬を使用して実施され、２ｂを得る。２ｂ中のクロロ基の置換は、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの溶媒中の炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下で、所望のアルコール（又はアミン又はチオエーテル）と反応させることによって達成され、２ｃを得る。
Figure 2023552490000027
６－アリールオキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン及び２－アリールオキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの調製
スキーム３は、６－アリールオキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン及び２－アリールオキシ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの一般的な合成を強調する。所望のＲ１置換基を有するピロロピリジン又はピロロピリミジン３ａのアルキル化は、水素化ナトリウム及びＤＭＦ又はＴＨＦなどの溶媒中の適切なハロ－Ｒ１試薬を使用して実施され、３ｂを得る。３ｂ中のクロロ基の置換は、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの溶媒中の炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下で、所望のアルコール（又はアミン又はチオエーテル）と反応させることによって達成され、３ｃを得る。
Figure 2023552490000028
５－アリールオキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジンの調製
スキーム４は、アリールオキシピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジンの一般的な合成を強調している。ピラゾール４ａを硝酸及び硫酸の混合物に曝露すると、ニトロ類似体４ｂが得られる。４ｂの酸のメチル化は、ＤＭＦ中のヨードメタン及び炭酸カリウムを使用して達成され、エステル４ｃを得る。４ｃのニトロ基の還元は、メタノール中のＲａｎｅｙニッケルを使用して達成され、アミン４ｄを得る。アセトン中のベンゾイルイソチオシアネートとの４ｄの反応により、炭酸カリウムの存在下で水／アセトン混合物中で環化されたチオ尿素中間体を得、チオキソピラゾロピリミジン－オン４ｅを得る。ＤＭＦなどの溶媒中のヨードメタン及び炭酸カリウムを使用してチオ尿素４ｅをアルキル化し、チオエーテル４ｆを得た。ＤＭＦ中のオキシ塩化リン及びピリジンへのアミド４ｆの曝露により、クロロ４ｇを得る。イソプロパノール中の触媒としての炭素上のパラジウムを使用した４ｇの加水分解により、Ｒ３が水素である４ｈを得る。所望される場合、４ｇは、当業者に既知の方法を使用して、Ｒ３置換基を有する類似体に変換され得る。ジクロロメタン中のメタクロロ過安息香酸でのチオエーテル４ｈの酸化により、スルホン４ｉを得る。４ｉ中のスルホン基の置換は、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの溶媒中の炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下で、所望のアルコール（又はアミン又はチオエーテル）と反応させることによって達成され、４ｊを得る。
Figure 2023552490000029
Figure 2023552490000030
２－アルコキシ－１，６－ナフチリジンの調製
スキーム５は、アルコキシナフチリジン及びアルコキシキノリンの一般的な合成を強調している。５ａ中のクロロ基の置換は、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの溶媒中の炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下で、所望のアルコール（又はアミン又はチオエーテル）と反応させることによって達成され、５ｂを得る。
Figure 2023552490000031
２－アリールオキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジンの調製
スキーム６は、２－アリールオキシピリド［４，３－ｄ］ピリミジンの一般的な合成を強調している。エチル３－オキソブタノエートと無水酢酸及びトリエトキシメタンとの反応により、エノールエーテル６ｂを得る。エタノール中の弱塩基として２－メチル－２－チオプソイド尿素スルフェート及びトリメチルアミンへの６ｂの曝露により、環化生成物６ｃを得る。エナミンの形成は、溶媒としてＤＭＦ中の１，１－ジメチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミンで６ｃを処理することによって実施され、６ｄを得る。６ｄと水酸化アンモニウム及びエタノールの混合物中の酢酸アンモニウムとの反応により、ピリドピリミドン６ｅを得る。オキシ塩化リンへのアミド６ｅの曝露により、クロロ６ｆを得る。メタノール中のギ酸アンモニウムを有する触媒としての炭素上のパラジウムを使用した６ｆの加水分解により、６ｇを得る。ジクロロメタン／アセトニトリル溶媒混合物中の塩化スルフリルとの６ｇの反応により、ＤＭＦなどの溶媒中の炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下で、所望のアルコール（又はアミン又はチオエーテル）と反応させた粗中間体を得て、６ｈを得る。
Figure 2023552490000032
２－アリールオキシ，ナフチリジンの調製
スキーム７は、アリールオキシナフチリジン及びアリールオキシキノリンの一般的な合成を強調する。７ａ中のクロロ基の置換は、ＤＭＦなどの溶媒中の炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下で、適切な置換フェノキシ化合物を添加することによって達成され、７ｃを得る。代替的に、クロロを、適切な置換２－ブロモフェノールで置換して、化合物７ｂを得ることができる。対応する臭化アリールは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒、ジオキサンなどの溶媒中の炭酸カリウムなどの弱塩基を使用して、所望の臭化アリールとパラジウム触媒交差結合を行い、７ｃを得ることができる。
Figure 2023552490000033
Figure 2023552490000034
１，６－ナフチリジル－２－アミノ化合物の調製
スキーム８は、２－アミノ置換１，６－ナフチリジンの一般的な合成を強調する。出発物質８ａ中の対応するクロロ基は、トリス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）などのパラジウム源、ＢＩＮＡＰなどの触媒、トルエンなどの溶媒中のナトリウムｔブトキシドなどのアルコキシ塩基を使用して、パラジウム触媒アミンＢｕｃｈｗａｌｄ型反応を介してアミノ基を置換して、８ｂを得ることができる。対応するアミン基のメチル化は、アセトンなどの溶媒中の８ｂとヨードメタンとの反応によって達成され、化合物８ｃを得ることができる。
Figure 2023552490000035
様々な官能基が、他のものに変換されて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩの種々の化合物を提供することができることが、当業者によって認識される。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩの化合物、並びに本明細書に記載される中間体は、置換基を付加するか、又は既存の置換基を修飾するために、様々な求電子性、求核性、ラジカル、有機金属性、酸化、及び還元反応に供され得る。官能基の相互変換を単純かつ簡単な方法で示す貴重なリソースについては、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９を参照されたい。上記の反応はまた、多くの場合、代替の順序で実行され得る。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩのうちのいずれかの化合物のうちのいずれかは、遊離塩基又は薬学的に許容される塩として得られ得る。当業者は、生理学的条件下では、化合物の塩は、対応する非塩形態と平衡にあるため、塩は、非塩形態の生物学的有用性を共有することを認識する。したがって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩのうちのいずれかの化合物の多種多様な塩は、本開示による疾患に罹患している対象の治療に有用である（すなわち、薬学的に許容される）。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩのうちのいずれかの化合物の塩は、臭化水素酸、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、酢酸、トリフルロ酢酸、酪酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、プロピオン酸、サリチル酸、酒石酸、４－トルエンスルホン酸又はバレリン酸などの無機酸又は有機酸を有する酸付加塩を含む。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩのうちのいずれかの化合物が、カルボン酸又はフェノールなどの酸性部分を含有する場合、塩はまた、ピリジン、トリエチルアミン若しくはアンモニアなどの有機塩基若しくは無機塩基で形成されるもの、又はナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム若しくはバリウムのアミド、水素化物、水酸化物若しくは炭酸塩も含む。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩのうちのいずれかの化合物が、四級アンモニウムイオン（例えば、Ｙは、Ｎ＋（Ｒ５）２である）を含む場合、塩は、ヨウ化物などのハロゲン化物、水酸化物、又は炭酸塩も含む。したがって、本開示は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩのうちのいずれかの化合物、並びにその薬学的に許容される塩を含む。特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩの化合物のトリフルオロ酢酸塩は、Ｂｏｃ保護基の除去後に得られ得る。特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩの化合物のヨウ化物塩は、アミノ基のアルキル化後に得られ得る。
式１の化合物を調製するための上記のいくつかの試薬及び反応条件は、中間体に存在する特定の官能基と適合しない場合があることが認識される。これらの例では、保護／脱保護配列又は官能基相互変換を合成に組み込むことは、所望の生成物を得るのに役立つであろう。保護基の使用及び選択は、化学合成の当業者には明らかであろう（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい）。当業者は、いくつかの場合では、任意の個々のスキームに示される所与の試薬の導入後に、式１の化合物の合成を完了するために、詳細に記載されていない追加の日常的な合成ステップを実施する必要がある場合があることを認識するであろう。当業者はまた、本開示の化合物を調製するために提示される特定の順序によって示される順序以外の順序で、上記のスキームに示されるステップの組み合わせを実施することが必要である場合があることを認識するであろう。
本明細書に記載される化合物は、ＲＥＶ－ＥＲＢを調節するために有用であり、したがって、２型糖尿病、肥満、心疾患、自己免疫、慢性炎症、不安、睡眠障害、がん、筋ジストロフィー及び認知障害を含むいくつかのヒト疾患を治療するために使用され得る。
Ａ．治療活性
核内受容体は、多種多様な治療用途で広まっているタンパク質のクラスである。核内受容体は、ステロイド及び甲状腺ホルモン及び他のシグナル伝達分子を感知する役割を果たす細胞に見出されるタンパク質である。これらの受容体は、多くの場合、特定の遺伝子の発現を調節するために他のタンパク質と作用する。核内受容体は、多くの場合、ＤＮＡに直接結合し、遺伝子の発現を制御する。この結合プロセスは、概して、リガンドの結合によって制御される。多くの核内受容体があるが、これらのタンパク質は、概して、甲状腺ホルモン受容体様、レチノイドＸ受容体様、エストロゲン受容体様、神経成長因子ＩＢ様、ステロイド原性因子様、生殖細胞核因子様、核内受容体８、２つのＤＮＡ結合ドメインを有する核内受容体、又はその他の核内受容体として群化される。本明細書に記載される化合物は、ＲＥＶ ＥＲＢα又はＲＥＶ ＥＲＢβ受容体などの１つ以上の核内受容体の活性を調節するために使用され得る。これらの化合物は、これらの核内受容体の活性を破壊する場合もある。これらの活性の破壊は、神経変性疾患、自己免疫障害、又はサルコペニアなどの筋肉障害などの１つ以上の治療用途に有用であり得る。
１．神経変性疾患
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物及び方法は、１つ以上の神経変性疾患を治療するために使用され得る。神経変性疾患は、概して、対象の神経系の機能が損なわれる疾患又は状態を指す。「神経変性疾患又は障害」及び「神経学的障害」という用語は、末梢神経系又は中枢神経系が主に関与する疾患又は障害を包含する。本明細書で使用される場合、「神経変性疾患」、「神経変性障害」、「神経学的疾患」、及び「神経学的障害」という用語は、互換的に使用される。
神経学的障害又は疾患の例としては、糖尿病性末梢神経障害（第三神経麻痺、単神経障害、多発性単神経障害、糖尿病性筋萎縮症、自律神経障害、胸腹部神経障害を含む）などの慢性神経疾患、アルツハイマー病、加齢性記憶喪失、老化、加齢性認知症、ピック病、びまん性レビー小体病、進行性核上性麻痺（スティールリチャードソン症候群）、多系統変性症（シャイドレーガー症候群）、筋萎縮性側索硬化症（「ＡＬＳ」）を含む運動ニューロン疾患、変性性運動失調症、皮質基底変性症、グアムのＡＬＳ－パーキンソン病－認知症複合体、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症（「ＭＳ」）、シヌクレイン病、原発性進行性失語症、線条体黒質変性症、マチャドジョセフ病／脊髄小脳性運動失調症３型及びオリーブ橋小脳変性症、ジルドラトゥレット病、球麻痺及び仮性球麻痺、脊髄及び脊髄球筋萎縮症（ケネディ病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルニッケコルサコフ関連認知症（アルコール誘発性認知症）、ウェルドニッヒホフマン病、クーゲルベルクヴェランダー病、テイサックス病、サンドホフ病、家族性痙性疾患、ウォヒファートクーゲルベルクヴェランダー病、痙性対麻痺、進行性多発性白質脳症、並びにプリオン病（クロイツフェルトヤコブ病、ゲルストマンシュトラウスラーシャインカー病、クールー及び致死的家族性不眠症を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法内に含まれる他の状態としては、加齢関連認知症及び他の認知症、並びに血管性認知症、びまん性白質疾患（ビンスワンガー病）、内分泌又は代謝起源の認知症、頭部外傷及びびまん性脳損傷の認知症、拳闘家認知症、及び前頭葉認知症を含む記憶喪失を伴う状態が挙げられる。また、塞栓性閉塞及び血栓性閉塞並びに任意の種類の頭蓋内出血（硬膜外、硬膜下、くも膜下、及び脳内を含むがこれらに限定されない）、及び頭蓋内及び髄腔内病変（挫傷、貫通、せん断、圧迫、及び裂傷を含むがこれらに限定されない）を含む、脳虚血又は梗塞に起因する他の神経変性疾患。したがって、この用語はまた、脳卒中、外傷性脳損傷、統合失調症、末梢神経損傷、低血糖症、脊髄損傷、てんかん、並びに無酸素症及び低酸素症を伴うものなどの急性神経変性障害を包含する。
いくつかの実施形態では、神経変性障害は、アミロイドーシスである。アミロイドーシスは、アルツハイマー病、遺伝性脳血管症、非ニューロパシー性遺伝性アミロイド、ダウン症候群、マクログロブリン血症、二次家族性地中海熱、マックルウェルズ症候群、多発性骨髄腫、膵臓及び心臓関連アミロイドーシス、慢性血液透析関節症、並びにフィンランド及びアイオワアミロイドーシスで観察される。
本明細書に記載の化合物又は方法で治療され得る神経変性疾患の例としては、パーキンソン病及び薬物誘発性パーキンソン病などの類似の状態、進行性核上性麻痺、特発性パーキンソン病、常染色体優性パーキンソン病、パーキンソン病、家族性、１型（ＰＡＲＫ１）、パーキンソン病３、常染色体優性ルーウィ体（ＰＡＲＫ３）、パーキンソン病４、常染色体優性ルーウィ体（ＰＡＲＫ４）、パーキンソン病５（ＰＡＲＫ５）、パーキンソン病６、常染色体劣性早期発症（ＰＡＲＫ６）、パーキンソン病２、常染色体劣性若年性（ＰＡＲＫ２）、パーキンソン病７、常染色体劣性早期発症（ＰＡＲＫ７）、パーキンソン病８（ＰＡＲＫ８）、パーキンソン病９（ＰＡＲＫ９）、パーキンソン病１０（ＰＡＲＫ１０）、パーキンソン病１１（ＰＡＲＫ１１）、パーキンソン病１２（ＰＡＲＫ１２）、パーキンソン病１３（ＰＡＲＫ１３）又はミトコンドリアパーキンソン病が挙げられる。
（ａ）ｉ．恐怖及び不安に関連する疾患及び障害
更に、神経変性障害は、恐怖又は不安に関連する障害又は疾患であり得る。恐怖及び不安に関連する疾患及び障害は、脳内の恐怖処理センターの調節不全に関連している。特に、テストステロン若しくはその誘導体又は本開示の製剤は、恐怖又は不安に関連する疾患又は障害を治療するために使用され得る。理論に縛られないが、恐怖に対する脳の応答を調節する薬剤によるこれらの疾患及び障害の治療は、これらの疾患及び障害の治療に有効である。概して、社会恐怖症及び非社会恐怖症などの恐怖症は、特定のものに対する恐怖を中心としている。非限定的な例では、非社会恐怖症は、クモ恐怖症、血液恐怖症、化学恐怖症を含み、それぞれ、クモ、血液、及び化学物質などの特定の物体に対する恐怖に関連する。一方、社会恐怖症は、一般化された社会的状況又は特定の社会的状況のいずれかに対する恐怖である。いくつかの非限定的な例では、社会的恐怖症は、群衆とのイベントへの参加、見知らぬ人との会話、又はクラブでの新しい人との出会いなどの一般的な社会的状況に関連付けることができる。一方、特定の社会的恐怖症には、いくつかの非限定的な例では、公の場で話すことの恐怖、異性などの特定のグループとの会話の恐怖、又は歯科医若しくは医師などの特定の群の人々との交流の恐怖が含まれる。
更に、恐怖又は不安に関連する疾患又は障害には、特定の状況の恐怖又は最初の発作中に存在する刺激に関連するパニック障害が含まれる。パニック障害は、恐怖の急速かつ繰り返しの発症によって、場合によっては、恐怖を脆弱させることによって、指摘され、個人の作業能力に影響を及ぼし得、数分から数時間続く可能性がある。加えて、患者は別の攻撃を受けることを恐れる傾向にある。恐怖を調節し得る化合物によるこれらの疾患又は障害の治療は、潜在的に治療上重要な治療選択肢である。加えて、全般性不安障害は、患者が日常的な心配事に対して不安を示す場合であり、患者が心配する合理的な理由がなくなった場合でさえ解決できない。
加えて、人々はパターン及び日常的作業に固定され、これらが強迫観念になる可能性がある。個人が不安を軽減する手段としてこれらの活動を実施することを余儀なくされていると感じる場合－活動が個人の日常生活を妨げているにもかかわらず－個人は強迫性障害と診断される可能性がある。個人におけるかかる不安に駆動される強迫は、個人の恐怖応答を変えることによって調節され得る。
最後に、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）は、実際の又は想像上の恐ろしい刺激への曝露によって身体の闘争又は逃走系が調節不全になったときに生じる。ＰＴＳＤ患者では、個人は、刺激が除去された後でさえ、恐ろしい刺激が存在するかのように反応し続ける。伝統的に、この障害は退役軍人に最も関連しているが、個人が任意のトラウマ的な事象を経験した後、又は個人に近い人がトラウマ的な事象を経験した後に発生する可能性がある。多くの場合、これらの事象は身体的危害の脅威に関連付けられている。
２．自己免疫障害又は炎症性状態
本明細書に提供されるように、本化合物は、１つ以上の自己免疫障害又は慢性炎症に関連する状態を治療するために使用され得るように、ＲＥＶ－ＥＲＢ ＮＲを調節するために使用され得る。自己免疫疾患は、機能する身体部分又は器官系に対する異常な免疫応答から生じる状態である。現在、自己免疫疾患は８０種類ある。これらの自己免疫疾患は、多くの場合、軽度の発熱及び全身の倦怠感又は疲労の感覚を含む共通したいくつかの軽微な症状を有する。他の症状は、特定の自己免疫疾患で異なる。自己免疫障害の原因は、概して不明であるが、家族内で発生したり、又は遺伝的成分を有することが知られているものもある。他のものは、感染又は何らかの環境要因によって引き起こされる。現在の治療は、状態の種類及び重症度によって異なるが、多くの場合、ＮＳＡＩＤ及び／又は免疫抑制剤などのいくつかの抗炎症化合物を含む。米国では、２４００万人が何らかの自己免疫疾患又は障害に苦しんでいると推定されている。自己免疫障害は、概して、成人期に始まるが、場合によっては子供に影響を与えることがある。更に、自己免疫障害は、男性よりも女性でより広まっている。
かかる疾患又は障害のいくつかの非限定的な例としては、後天性免疫不全症候群（自己免疫成分を伴うウイルス性疾患であるＡＩＤＳ）、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性リンパ増殖性症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、ベーチェット病、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎ｈｅｐｅｔｉｆｏｒｍｉｓ；慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＰＤ）、瘢痕性天疱瘡、寒冷凝集素症、クレスト症候群、クローン病、デゴス病、若年性皮膚筋炎、円盤状ループス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症－線維筋炎、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性慢性関節炎（スティル病）、若年性関節リウマチ、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、ｐｅｍａｃｉｏｕｓ貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、全身性強皮症、進行性全身性硬化症（ＰＳＳ）、全身性硬化症（ＳＳ）、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、コーン病、腸粘膜炎症、大腸炎に伴う消耗性疾患、ブドウ膜炎、白斑及びウェゲナー肉芽腫症、アルツハイマー病、喘息、アトピー性アレルギー、アレルギー、アテローム性動脈硬化症、気管支喘息、湿疹、糸球体腎炎、移植片対宿主病、溶血性貧血、変形性関節症、敗血症、脳卒中、組織及び臓器の移植、血管炎、糖尿病性網膜症、人工呼吸器による肺損傷、ウイルス感染、自己免疫性糖尿病などが挙げられる。炎症性障害には、例えば、慢性及び急性炎症性疾患が含まれる。
３．サルコペニア
サルコペニア（ギリシャ語で「肉の貧困」を意味する）は、加齢に伴う骨格筋の質量（２５歳以降は毎年０．５～１％の損失）、品質、及び強度の変性損失である。サルコペニアは、フレイル症候群の構成要素の１つである。２００９年現在、概して、医学文献にサルコペニアの受け入れられた定義はなかった。
サルコペニアは、まず、筋肉萎縮（筋肉のサイズの減少）とともに、筋肉組織の「質」の低減によって特徴付けられ、筋肉繊維の脂肪への置き換え、線維症の増加、筋肉代謝の変化、酸化ストレス、及び神経筋肉接合部の変性などの要因によって引き起こされる。組み合わせると、これらの変化は、筋肉機能の進行性喪失及び虚弱をもたらす。
運動不足は現在、サルコペニアの重要な危険因子であると考えられている。筋肉だけでなく、筋肉、神経筋応答性、内分泌機能、血管毛細血管アクセス、腱、関節、靭帯、及び骨の筋骨格系全体は、完全性を維持するために定期的かつ生涯にわたる運動に依存している。運動及び活動の増加は、非常に古いものでさえ、サルコペニアの状況で有益であることが示されている。ただし、高度に訓練されたアスリートでさえ、サルコペニアの影響を経験する。成人期を通じてトレーニング及び競技を続けているマスタークラスのアスリートでさえ、筋肉量及び筋力の進行性の低下を示し、速度及び筋力の記録は３０歳を過ぎると次第に低下する。
単純な円周測定からは、個人が重度のサルコペニアに罹患しているかどうかを判断するのに十分なデータが得られない。サルコペニアはまた、異なる型の筋線維の円周の減少によって特徴付けられる。骨格筋は異なる繊維型を有し、これは異なるミオシンバリアントの発現によって特徴付けられる。サルコペニア中には、「２型」繊維周囲（ＩＩ型）が減少し、「Ｉ型」繊維周囲（Ｉ型）がほとんど又は全く減少せず、脱イナーベーションされた２型繊維は、多くの場合、遅い１型繊維運動神経による再神経支配によって１型繊維に変換される。
サテライト細胞は、筋線維に隣接する小さな単核細胞である。サテライト細胞は通常、傷害又は運動時に活性化される。したがって、これらの細胞は分化して筋肉繊維に融合し、その機能を維持するのに役立つ。１つの理論は、サルコペニアが部分的にサテライト細胞活性化の失敗によって引き起こされるということである。したがって、損傷した筋肉を修復したり、栄養信号に応答したりする能力が損なわれている。
極端な筋肉の喪失は、多くの場合、成長ホルモン及びテストステロンなどの同化シグナルの減少並びに炎症促進性サイトカインなどの異化シグナルの促進の両方の結果である。
身体活動の減少及び工業化された人口の寿命の増加により、サルコペニアは主要な健康上の懸念として浮上している。サルコペニアは、高齢者が自立して生活する能力を失う可能性がある程度まで進行する可能性がある。更に、サルコペニアは、バランス不良、歩行速度、転倒及び骨折に関連する、集団ベースの研究における障害の重要な独立した予測因子である。サルコペニアは、骨の喪失である、骨粗しょう症の筋肉類似体と考えることができ、骨粗しょう症は、不活動によっても引き起こされ、運動によって中和される。骨粗しょう症とサルコペニアの組み合わせは、多くの場合、高齢者集団に見られる重大な脆弱性をもたらす。
運動は、サルコペニアの治療に大きな関心を寄せていると考えられている。短期の抵抗運動に応答してタンパク質を合成する骨格筋の能力（ａｂｉｌｉｔｙ）及び能力（ｃａｐａｃｉｔｙ）の増加を示すいくつかの報告がある。また、運動は高齢対象の身体能力（強度及び可動性）を改善し得ることが報告されている。しかしながら、長期的にかかる発見を実証する研究は不十分である。
現在、サルコペニアの治療のために承認された薬剤はない。可能な治療戦略には、テストステロン又はアナボリックステロイドの使用が含まれるが、これらの薬剤の長期使用は、前立腺症状の懸念がある男性では論争を引き起こしており、男性化の懸念がある女性では本質的に禁忌となる。最近の実験結果は、テストステロン治療が有害な心血管事象を誘導する場合があることを示している。ＤＨＥＡ及びヒト成長ホルモンなどの薬剤を含む他の承認された薬は、この設定ではほとんど、又は全く効果がないことが示されている。選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）を含む、臨床開発における新しい治療法は、最近の研究によって証明されているように、この領域で大きな可能性を有している。非ステロイド性ＳＡＲＭは、筋肉に対するテストステロンの同化効果の間で顕著な選択性を示すが、男性の前立腺刺激又は女性の男性化などのアンドロゲン効果がほとんど又は全くないことを考えると、特に興味深い。
Ｃ．治療方法
１．医薬品製剤
特定の実施形態では、活性成分の臨床適用が行われる場合、意図される用途に適した医薬組成物を調製する必要がある。概して、これは、本質的に、パイロゲン及びヒト又は動物に有害であり得る任意の他の不純物又は汚染物質を含まない医薬組成物を調製することを伴う。また、概して、複合体を安定化し、標的細胞による取り込みを可能にするために適切な緩衝液を用いることが望まれる。
本開示の水性組成物は、薬学的に許容される担体又は水性媒体中に更に分散された、有効量の上記の活性化合物を含む。かかる組成物は、接種材料とも呼ばれる。「薬学的に又は薬理学的に許容される」という語句は、必要に応じて動物又はヒトに投与された場合、有害な、アレルギー性又は他の不適切な反応を産生せず、かつインビボでの使用に必要な無菌性である組成物を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、任意及び全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質にかかる媒体及び薬剤を使用することは当業者に周知である。任意の従来の媒体又は薬剤が活性成分と不適合である限りを除いて、治療用組成物におけるその使用が想定される。補足の活性成分もまた、組成物に組み込まれ得る。
治療用組成物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製され得る。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、それらの混合物中、及び油中で調製され得る。通常の保存及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含有する。
本開示の治療用組成物は、有利には、液体溶液又は懸濁液のいずれかとして、注射用組成物の形態で投与され、注射前の液体中の溶液又は懸濁液に好適な固体形態も調製され得る。これらの調製物はまた、乳化されてもよい。かかる目的のための典型的な組成物は、薬学的に許容される担体を含む。例えば、組成物は、リン酸緩衝生理食塩水のミリリットル当たり１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、又は最大約１００ｍｇのヒト血清アルブミンを含有し得る。他の薬学的に許容される担体としては、水溶液、塩を含む非毒性賦形剤、防腐剤、緩衝剤などが挙げられる。
非水性溶媒の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、及びエチルオレエートなどの注射可能な有機エステルである。水性担体としては、水、アルコール／水溶液、生理食塩水溶液、塩化ナトリウム、リンガーデキストロースなどの非経口ビヒクルが挙げられる。静脈内ビヒクルには、液体及び栄養補充剤が含まれる。防腐剤には、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤及び不活性ガスが含まれる。医薬組成物の様々な構成要素のｐＨ及び正確な濃度は、周知のパラメータに従って調整される。
追加の製剤は、経口投与に好適である。経口製剤には、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの典型的な賦形剤が含まれる。組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル、徐放製剤、又は粉末の形態をとる。経路が局所である場合、形態は、クリーム、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、制御放出パッチ、軟膏（ｓａｌｖｅ）又はスプレーであり得る。いくつかの実施形態では、皮膚、目、まぶた、性器、肛門、又は口若しくは鼻の内側などの粘膜、又は特に角膜への投与に使用される局所製剤。
治療用組成物の有効量は、意図された目標に基づいて決定される。「単位用量」又は「投薬量」という用語は、対象での使用に好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、その投与、すなわち、適切な経路及び治療レジメンに関連して、上記で考察される所望の応答を産生するように計算された所定量の治療用組成物を含有する。治療回数及び単位用量の両方に従って、投与される量は、所望の保護に依存する。
治療用組成物の正確な量はまた、開業医の判断に依存し、各個体に特有である。用量に影響を及ぼす因子には、患者の身体的及び臨床的状態、投与経路、治療の意図された目標、並びに特定の治療物質の効力、安定性及び毒性が含まれる。
２．投与経路
本開示の製剤は、経口投与に好適である。しかしながら、本開示の治療用組成物は、標的組織がその経路を介して利用可能である限り、任意の共通経路を介して投与されてもよい。これには、眼、鼻、頬、角膜、直腸、膣、又は局所投与、及び皮内、皮下、筋肉内、腹腔内又は静脈内注射が含まれる。このように、組成物は、生理学的に許容される担体、緩衝液、又は他の賦形剤を含む経路で許容される組成物中で薬学的に製剤化されるであろう。
投薬量と同様に、送達のタイミング（用量の間隔及び総回数を含む）は、開業医の判断に依存し、各個人に特有である。用量に影響を及ぼす因子には、患者の身体的及び臨床的状態、投与経路、治療の意図された目標、並びに特定の治療物質の効力、安定性及び毒性が含まれる。
３．併用療法
多くの臨床状況では、異なる治療法の組み合わせを使用することが勧められる。したがって、上記の療法に加えて、患者に別の臨床的に承認された薬学的療法も提供することが望まれることが想定される。標準的な治療法の例は、上記にある。組み合わせは、両方の薬剤を含む単一の組成物又は薬理学的製剤を投与することによって、又は２つの異なる組成物又は製剤を同時に投与することによって達成されてもよく、一方の組成物は本開示の薬剤を含み、他方は標準療法を含む。代替的に、標準療法は、数分から数週間から数ヶ月の間隔で、本剤治療の前又は後に行ってもよい。治療が別々に適用される実施形態では、薬剤が依然として対象に対して有利に組み合わされた効果を発揮することができるように、概して、各送達の時間の間に有意な期間が満了しなかったことを保証する。かかる例では、両方の様式を互いに約１２～２４時間以内に、より好ましくは互いに約６～１２時間以内に投与し、約１２時間のみの遅延時間が最も好ましいことが想定される。いくつかの状況では、しかしながら、それぞれの投与の間に数日（２、３、４、５、６、又は７）～数週間（１、２、３、４、５、６、７、又は８）経過する場合、治療期間を顕著に延長することが望ましい場合がある。
また、本開示の薬剤又は標準療法のいずれかの２回以上の投与が望まれることも考えられる。以下に例示されるように、本開示化合物が「Ａ」であり、標準療法が「Ｂ」である、様々な組み合わせが用いられ得る。
Figure 2023552490000036
他の組み合わせも同様に考慮される。
ｃ－ｅｒｂＡは、甲状腺ホルモン受容体（ＴＲβ）をコードし、したがってＲＥＶ－ＥＲＢαは、ＴＲβをコードする遺伝子の反対側の鎖上のＤＮＡ配列によってコードされる。ＲＥＶ－ＥＲＢα、及びＲＥＶ－ＥＲＢαの数年後に同定された密接に関連するＲＥＶ－ＥＲＢβの両方とも、カルボキシ末端活性化機能－２（ＡＦ－２）を欠く非定型ＬＢＤを有する。ＡＦ２領域は転写活性化に必要な共活性化因子を認識するため、これらの受容体は概して転写を活性化することができないと特徴付けられてきた。実際、ＲＥＶ－ＥＲＢは、核内受容体補助抑制因子１（ＮＣｏＲ）などの補助抑制因子の一定の結合による、転写の構成的抑制因子である。（ＤＮＡ応答要素を介して）核内受容体による標的遺伝子への補助抑制因子の動員は、活性ヒストンの脱アセチル化及びクロマチンの縮合による標的遺伝子の抑制をもたらす。偏性ヘテロ二量体（ホモ二量体又はＲＸＲを有するヘテロ二量体のいずれか）として機能し、回文的又は反復的に組織されたコア「半部位」の２つのコピーを認識する他の多くの核内受容体とは異なり、ＲＥＶ－ＥＲＢは典型的にはモノマーとして機能し、単一の５’伸長ＡＧＧＴＣＡ「半部位」を認識する。しかしながら、いくつかの条件下でのＲＥＶ－ＥＲＢホモ二量体の報告がある。ＲＥＶ－ＥＲＢは、時間的及び空間的な表現の重複パターンを有し、これは、それらが機能において著しい重複を示すという我々の現在の理解と一致する。両方とも広く発現されており、興味深いことに、両方の受容体は、転写の概日調節におけるそれらの役割に不可欠な概日発現パターンを示す。
ＲＥＶ－ＥＲＢのＬＢＤへのヘムの直接結合は、ヘム結合を遮断し、転写抑制機能の喪失及び標的遺伝子転写の脱抑制をもたらす重要な残基の変異を含む、いくつかの生化学的及び生物物理学的方法を使用して実証された。更に、細胞内ヘムレベルの低減は、ＲＥＶ－ＥＲＢ標的遺伝子のＲＥＶ－ＥＲＢ媒介性抑制を減少させ、ＲＥＶ－ＥＲＢと細胞内のＮＣｏＲ－ＨＤＡＣ３補助抑制因子複合体との間の相互作用を減少させ、ＲＥＶ－ＥＲＢ標的遺伝子プロモーターへのＮＣｏＲの動員を損なった。これらの研究は、ＲＥＶ－ＥＲＢに対するヘムの親和性を調べた追加の生物物理学的研究とともに、ヘムがＲＥＶ－ＥＲＢの交換可能なリガンドとして機能することを示唆した。アポ形態でヘムに結合したＲＥＶ－ＥＲＢの結晶構造は、ＲＥＶ－ＥＲＢによるヘム配位の分子詳細、及びＲＥＶ－ＥＲＢが合成リガンドによってどのように標的化され得るかについていくつかの洞察を提供した。ヘム結合ＲＥＶ－ＥＲＢα ＬＢＤの構造は、ＲＥＶ－ＥＲＢリガンド結合ポケットが他の核内受容体と同じ構造領域に配置されていることを明らかにした。ＲＥＶ－ＥＲＢがリガンド調節性であるという発見、及びＲＥＶ－ＥＲＢを標的とすることの治療可能性に関する相当な情報は、合成ＲＥＶ－ＥＲＢリガンドの発見並びに２型糖尿病、肥満、心臓病、自己免疫、慢性炎症、不安、睡眠障害、がん、筋ジストロフィー及び認知障害を含むヒト疾患のいくつかのモデルにおけるそれらの検証をもたらした。
ＲＥＶ－ＥＲＢは、骨格筋及びミトコンドリア生物発生の酸化能力の重要な調節因子である。ＲＥＶ－ＥＲＢαヌルマウスは、運動能力の低減をもたらすミトコンドリア含有量及び酸化機能が低減した。ＲＥＶ－ＥＲＢはまた、脂肪生成に関与する。ＲＥＶ－ＥＲＢαの発現は、アディポジェネシサンド中に高度に誘導され、３Ｔ３－Ｌ１細胞におけるＲＥＶ－ＥＲＢαの過剰発現は、脂質蓄積の増加とともに、ａＰ２、ＰＰＡＲγ及びＣ／ＥＢＰαを含む脂肪生成のマーカーの発現の増加をもたらす。更に、これらの細胞におけるＲＥＶ－ＥＲＢαの過剰発現は、ＰＰＡＲγリガンドと相乗して、脂肪生成のマーカーを増加させた。ＲＥＶ－ＥＲＢα発現は、細胞ベースのモデルにおける脂肪生成に必要であるが、インビボでのＲｅｖ－ｅｒｂα欠乏は、高脂肪食による脂肪増加及び体重増加と関連している。この明らかな矛盾は、脂肪生成におけるＲＥＶ－ＥＲＢαの二重の役割に起因する可能性があり、ＲＥＶ－ＥＲＢα発現は、脂肪生成の初期段階で上昇するが、タンパク質は、脂肪細胞の効率的な発達を可能にするために、プロセスの後期段階で分解される。興味深いことに、後期脂肪生成におけるＲＥＶ－ＥＲＢαの分解は、ＲＥＶ－ＥＲＢαの天然リガンドのレベルの増加に依存しているようである。ＲＥＶ－ＥＲＢα欠損マウスはまた、ＲＥＶ－ＥＲＢの薬理学的活性化が脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療に有用であり得ることを示唆する有意な肝脂肪症を示す。
ＲＥＶ－ＥＲＢαは、マクロファージにおける炎症促進性サイトカインＩＬ－６の産生及び放出を調節することが実証されている。加えて、マクロファージにおけるＲＥＶ－ＥＲＢα及びＲＥＶ－ＥＲＢβ結合部位のゲノムワイド解析により、これらの受容体が、この細胞型において重要な役割を示唆する標的遺伝子の複雑なレベルの調節に関与していることが明らかになった。ＩＬ－６の調節を超えて、ＲＥＶ－ＥＲＢは、ＮＬＲＰ３インフラマソームの構成要素の発現を直接調節する先天性免疫系の調節において、追加の不可欠な役割を果たすことが実証されている。ＲＥＶ－ＥＲＢは、Ｎｌｒｐ３及びＩｌ１ｂ遺伝子の直接的な抑制によって、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性を抑制する。ＲＥＶ－ＥＲＢアゴニストは、激発性肝炎及び敗血症など、ＮＬＲＰ３インフラマソームが異常に上昇する疾患状態の治療において有効性を表すことが実証されている。様々な慢性炎症性疾患はまた、ＮＬＲＰ３活性の上昇（アルツハイマー病及び他の神経変性疾患、代謝疾患（肥満、ＮＡＳＨ、２型糖尿病）、自己免疫疾患、痛風、心疾患（アテローム性動脈硬化症及び心不全）など）に関連することが示されており、これらの研究は、ＲＥＶ－ＥＲＢアゴニストがこれらの疾患の治療にも同様に有用であり得ることを示唆している。ＲＯＲ及びＲＥＶ－ＥＲＢの相反する役割を考えると、ＲＥＶ－ＥＲＢがＴＨ１７細胞の発達を抑制する可能性がある。ＴＨ１７細胞分化の評価は、ＲＥＶ－ＥＲＢαヌルマウスにおいて変化し、合成ＲＥＶ－ＥＲＢリガンドを使用して、ＴＨ１７の発達を変化させ、したがって自己免疫を治療し得ることを示した。
造血細胞におけるＲＥＶ－ＥＲＢαのノックダウン、続くＬＤＬ受容体ヌルマウスへの骨髄移植により、アテローム性動脈硬化症におけるＲＥＶ－ＥＲＢの重要な役割が明らかになった。これらのマウスは、アテローム性動脈硬化性プラークの発生の増加を表したが、脂質レベルは影響を受けなかった。ＲＥＶ－ＥＲＢαの過剰発現が、抗炎症性Ｍ２マクロファージの増加をもたらすことが示されたため、効果は、マクロファージ機能の変化に起因するものであった。これらのデータは、ＲＥＶ－ＥＲＢ抑制活性の増加が、最近、ＲＥＶ－ＥＲＢアゴニストを使用して実証されたアテローム性動脈硬化症の治療／予防に有用であり得ることを示唆している。更なる研究は、ＲＥＶ－ＥＲＢが、アテローム性動脈硬化症の治療のためのＲＥＶ－ＥＲＢアゴニストの開発に更なる利点がある可能性があることを示す、コレステロール合成の阻害及びＬＤＬレベルの低減において非常に有効であることを実証している。最近、ＲＥＶ－ＥＲＢ合成リガンドは、心不全及び虚血性心疾患モデルの治療において有効性を示している。
ＲＥＶ－ＥＲＢは、哺乳類の概日時計の主要な調節構成要素である。ＲＥＶ－ＥＲＢαは、Ｂｍａｌ１の周期的発現の重要な調節因子である。２つの応答要素は、Ｂｍａｌ１プロモーターに位置し、Ｂｍａｌ１発現は、ＲＥＶ－ＥＲＢαによって抑制される。概日フィードバックループは、ＲＥＶ－ＥＲＢα発現自体が、ＲＥＶ－ＥＲＢαプロモーター内に見出されるＥボックスＤＮＡ応答要素を介してＢＭＡＬ１／ＣＬＯＣＫヘテロ二量体によって調節されることを考えると、更なる複雑さを示す。ＲＥＶ－ＥＲＢα－／－マウスは、Ｂｍａｌ１の異常な発現を示し、それらの概日運動挙動の期間及び位相において変化を示す。ＲＥＶ－ＥＲＢβ－／－マウスは、はるかに微妙な概日表現型を示すが、二重ＲＥＶ－ＥＲＢヌルマウスは不整脈性であり、Ｂｍａｌ１－／－、Ｃｒｙ１－／－／Ｃｒｙ２－／－、及びＰｅｒ１－／－／Ｐｅｒ２－／－マウスと同様の表現型を表す。実際、ＲＥＶ－ＥＲＢ遺伝子の発現は、Ｃｒｙ及びＰｅｒ遺伝子の概日発現を駆動するもの同様であるプロモーター要素内のＥボックスによって駆動される。これらのデータは、ＲＥＶ－ＥＲＢが、コア時計遺伝子の発現パターンのみを調節する付属ループの構成要素ではなく、コア時計遺伝子とみなされるべきであることを示唆している。時計の調節におけるＲＥＶ－ＥＲＢの役割を考えると、いくつかは、睡眠障害及び代謝障害を含む時計関連疾患をモジュール化する方法として、ＲＥＶ－ＥＲＢを薬理学的に標的とすることの有用性を実証している。加えて、異常な概日リズムとがんとの間の類似が特徴付けられる健康で、がんの動物モデルにおけるＲＥＶ－ＥＲＢリガンドの有効性を調べた多くの研究者がいる。実際、ＲＥＶ－ＥＲＢアゴニストは、膠芽腫及び乳がんのモデルにおいて抗がん活性を有することが示されている。
更に詳述することなく、前述の説明を使用する当業者は、本開示を最大限に利用することができると考えられる。以下の非限定的な実施例は、本開示の例示である。
以下の実施例は、本開示の様々な態様を更に例示するために含まれる。以下の実施例で開示される技術は、本開示の実践において良好に機能するために発明者によって発見された技術及び／又は組成物を表し、したがってその実践のための好ましいモードに構成されると考えられ得ることが当業者によって理解される必要がある。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、開示され、依然として同様又は類似の結果を得る特定の実施形態において多くの変更が行われ得ることを理解する必要がある。
以下の実施例のステップは、全体的な合成変換における各ステップの手順を例示し、各ステップの出発物質は、その手順が他の実施例又はステップに記載されている特定の調製実行によって必ずしも調製されていない場合がある。パーセンテージは、クロマトグラフィー溶媒混合物を除いて、又は別段示される場合を除いて、重量によるものである。クロマトグラフィー溶媒混合物の部分及びパーセンテージは、別段示されない限り、体積によるものである。１Ｈ ＮＭＲスペクトル（別段示されない限り、ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）は、テトラメチルシランからのｐｐｍ低磁場で報告され、「ｓ」は一重線を意味し、「ｄ」は二重線を意味し、「ｔ」は三重線を意味し、「ｄｄ」は二重の二重線を意味し、「ｑ」は四重線を意味し、「ｍ」は多重線を意味し、「ｂｒｓ」は広い一重線を意味する。
合成実施例
実施例１：２－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルオキシ）－９－メチル－９Ｈ－プリン（ＣＤＤ－１２８５）の調製
Figure 2023552490000037
 ステップ１：２－クロロ－９－メチル－９Ｈ－プリンの調製
Figure 2023552490000038
 ２－クロロ－９Ｈ－プリン（２００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、及びヨードメタン（３７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の粗物質（８０ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：２－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルオキシ）－９－メチル－９Ｈ－プリンの調製
Figure 2023552490000039
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［１，１’－ビフェニル］－２－オール（６７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２－クロロ－９－メチル－９Ｈ－プリン（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で一晩加熱した。冷却後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（７０ｍｇ、６５％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．５２－７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４５－７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３－７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝７．４、４．２、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２：９－メチル－２－（２－（ピリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－９Ｈ－プリン（ＣＤＤ－１２８９）の調製
Figure 2023552490000040
 ステップ１：２－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルオキシ）－９－メチル－９Ｈ－プリンの調製
Figure 2023552490000041
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（ピリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（１２５ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、２－クロロ－９－メチル－９Ｈ－プリン（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１９７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で一晩加熱した。冷却水（５０ｍＬ）を添加後、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の材料（６５ｍｇ、３７％）を灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９５－７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．８６－７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３：５－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルオキシ）－３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（ＣＤＤ－１３１６）の調製
Figure 2023552490000042
 ステップ１：６－クロロ－Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－２－アミンの調製
Figure 2023552490000043
 エタノール（１５２ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン（５．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（４０％、５．２９ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）中のメチルアミンの溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、０～６０％）によって精製し、予想される生成物（２．５２ｇ、４４％）を黄色の固体として得た、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：６－クロロ－Ｎ２－メチルピリジン－２，３－ジアミンの調製
Figure 2023552490000044
 ６－クロロ－Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（２．５８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を塩酸（３５％、７０ｍＬ）に溶解した。塩化スズ（１３．０ｇ，６８．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を一晩還流で加熱した。混合物を室温に冷却し、ｐＨ＝７～８に調整した。得られた固体をセライトで濾過した。濾液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、予想される粗生成物（２．３ｇ、１００％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１５８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：５－クロロ－３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの調製
Figure 2023552490000045
 ６－クロロ－Ｎ２－メチルピリジン－２，３－ジアミン（２．３０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及びトリメトキシメタン（７３ｍＬ）の混合物に、ＴｓＯＨ（８．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩還流で加熱した。冷却後、混合物を真空中で濃縮し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～９０％）によって精製して、予想される生成物（１．１ｇ、４５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：５－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルオキシ）－３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの調製
Figure 2023552490000046
 １－メチル－２－ピロリジノン（９ｍＬ）中の５－クロロ－３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（７６０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビフェニル］－２－オール（６０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン－１，２－ジアミン（１０２ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で１０分間フラッシュし、次いで２３０℃で８時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濃縮した。残渣を逆相カラム（ＭｅＣＮ／水：０～９５％）によって精製して、予想される生成物（１０５ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４５－７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．３０－７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４：３－メチル－５－（３’－メチルビフェニル－２－イルオキシ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（ＣＤＤ－１４５９）の調製
Figure 2023552490000047
 ステップ１：３’－メチルビフェニル－２－オールの調製
Figure 2023552490000048
 Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）及びジオキサン（１５ｍＬ）中の３－ブロモ－３－トルエン（１．００ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシフェニルボロン酸（１．１４ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４（４３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でフラッシュし、次いで、９０℃で一晩加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製し、予想される生成物（０．８０ｇ、７４％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１８５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－メチル－６－（３’－メチルビフェニル－２－イルオキシ）－３－ニトロピリジン－２－アミンの調製
Figure 2023552490000049
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３’－メチルビフェニル－３－オール（３００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、６－クロロ－Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（２７７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６１４ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、予想される生成物（２５６ｍｇ、４７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：Ｎ２－メチル－６－（３’－メチルビフェニル－２－イルオキシ）ピリジン－２，３－ジアミンの調製
Figure 2023552490000050
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ－メチル－６－（３’－メチルビフェニル－２－イルオキシ）－３－ニトロピリジン－２－アミン（２５６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で水素下で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、予想される生成物（１１０ｍｇ、４７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：３－メチル－５－（３’－メチルビフェニル－２－イルオキシ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの調製
Figure 2023552490000051
 トリメチルオルトホルメート（１５ｍＬ）中のＮ２－メチル－６－（３’－メチルビフェニル－２－イルオキシ）ピリジン－２，３－ジアミン（１１０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエンスルホン酸（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０２℃で一晩加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、予想される生成物（４０ｍｇ、３５％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９－７．９２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２－７．４８（ｍ、９Ｈ）、６．６３－６．６５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５：５－（３’－フルオロビフェニル－２－イルオキシ）－３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（ＣＤＤ－１４９６）の調製
Figure 2023552490000052
 ステップ１：６－（２－ブロモフェノキシ）－Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－２－アミンの調製
Figure 2023552490000053
 水（１ｍＬ）及びジオキサン（８ｍＬ）中の６－（２－ブロモフェノキシ）－Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、３－フルオロフェニルボロン酸（２４２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でフラッシュし、次いで、９０℃で８時間加熱した。冷却後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、６－（３’－フルオロビフェニル－２－イルオキシ）－Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（１１５ｍｇ、２７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４９．９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：６－（３’－フルオロビフェニル－２－イルオキシ）－Ｎ２－メチルピリジン－２，３－ジアミンの調製
Figure 2023552490000054
 ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の６－（２－ブロモフェノキシ）－Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（１１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（９５ｍｇ）を添加し、混合物を室温で４時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、６－（３’－フルオロビフェニル－２－イルオキシ）－Ｎ２－メチルピリジン－２，３－ジアミン（９０ｍｇ、８６％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：５－（３’－フルオロビフェニル－２－イルオキシ）－３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの調製
Figure 2023552490000055
 トリメトキシメタン（３ｍＬ）中の６－（３’－フルオロビフェニル－２－イルオキシ）－Ｎ２－メチルピリジン－２，３－ジアミン（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－ＴｓＯＨ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で一晩１０２℃で加熱した。冷却後、混合物を濃縮乾燥させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、５－（３’－フルオロビフェニル－２－イルオキシ）－３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１２ｍｇ、１３％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０－７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４１－７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６：３－メチル－５－（２－（ピリジン－３－イル）フェノキシ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（ＣＤＤ－１３１７）の調製
Figure 2023552490000056
 ステップ１：６－クロロ－Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－２－アミンの調製
Figure 2023552490000057
 エタノール（１５２ｍＬ）中の２，６－ジクロロピリジン－３－アミン（５．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（４０％、５．２９ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）中のメチルアミンの溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル０～６０％）によって精製して、予想される生成物（２．５２ｇ，４４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－メチル－３－ニトロ－６－（２－（ピリジン－３－イル）フェノキシ）ピリジン－２－アミンの調製
Figure 2023552490000058
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（１．００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（ピリジン－３－イル）フェノール（９１３ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．４７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（３×４０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機相を、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０－９５％）によって精製して、予想される生成物（８９０ｍｇ、４９％）を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：Ｎ２－メチル－６－（２－（ピリジン－３－イル）フェノキシ）ピリジン－２，３－ジアミンの調製
Figure 2023552490000059
 ＣＨ３ＯＨ（１３ｍＬ）中のＮ－メチル－３－ニトロ－６－（２－（ピリジン－３－イル）フェノキシ）ピリジン－２－アミン（８４０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をセライトを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、予想される生成物（４８６ｍｇ、５６％）を黒色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：３－メチル－５－（２－（ピリジン－３－イル）フェノキシ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの調製
Figure 2023552490000060
 トリメトキシメタン（９ｍＬ）中のＮ２－メチル－６－（２－（ピリジン－３－イル）フェノキシ）ピリジン－２，３－ジアミン（４８６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、４－メチルベンゼンスルホン酸（８．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を還流で３時間加熱した。冷却後、混合物を真空中で濃縮し、粗製物を逆相カラム（ＮａＨＣＯ３／アセトニトリル水溶液：０～９５％）によって精製して、予想される生成物（２００ｍｇ、４５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４－７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４２－７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７：６－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（ＣＤＤ－１３０４）の調製
Figure 2023552490000061
 ステップ１：６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの調製
Figure 2023552490000062
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（１８４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の材料（８２ｍｇ、７５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：６－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの調製
Figure 2023552490000063
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［１，１’－ビフェニル］－２－オール（９１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（９１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で一晩加熱した。冷却後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の材料（９５ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄｑｄ、Ｊ＝２１．４、７．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８：１－メチル－６－（３’－メチルビフェニル－２－イルオキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＤＤ－１４５０）の調製
Figure 2023552490000064
 ステップ１：６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの調製
Figure 2023552490000065
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散体、７８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（０．１０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、冷水（５ｍＬ）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０－６０％）によって精製して、予想される生成物（１６０ｍｇ、７３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：１－メチル－６－（３’－メチルビフェニル－２－イルオキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの調製
Figure 2023552490000066
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、３’－メチルビフェニル－２－オール（９７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１３０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、予想される生成物（２１．９ｍｇ、１５％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５３－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｔｄ、Ｊ＝７．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１６．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９：Ｎ－メチル－２’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イルオキシ）ビフェニル－３－アミン（ＣＤＤ－１４３０）の調製
Figure 2023552490000067
 ステップ１：６－クロロ－Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－２－アミンの調製
Figure 2023552490000068
 Ｎ２下０℃でのＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、１１６ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．１５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、室温で１．５時間撹拌した混合物に滴加した。冷水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～６０％）によって精製して、予想される生成物（１７０ｍｇ、５２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１６９．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イルオキシ）ビフェニル－３－イル）カルバメートの調製
Figure 2023552490000069
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２’－ヒドロキシビフェニル－３－イル（メチル）カルバメート（１７６ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１３０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル：０～８０％）によって精製して、生成物（１２０ｍｇ、５２％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３１．８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：Ｎ－メチル－２’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イルオキシ）ビフェニル－３－アミンの調製
Figure 2023552490000070
 トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（２’－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イルオキシ）ビフェニル－３－イル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、予想される生成物（６９ｍｇ、５６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．４、７．５、１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｔｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝５０．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝２１．０Ｈｚ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３１．８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０：１－メチル－６－（２－（ピリジン－３－イル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（ＣＤＤ－１４２７）の調製
Figure 2023552490000071
 ステップ１：６－クロロ－Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－２－アミンの調製
Figure 2023552490000072
 Ｎ２下０℃でのＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、１９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０４ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した後、冷水（５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：０～６０％）によって精製して、予想される生成物（４０ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１６９．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：１－メチル－６－（２－（ピリジン－３－イル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの調製
Figure 2023552490000073
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－メチル－３－ニトロピリジン－２－アミン（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、２－（ピリジン－３－イル）フェノール（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１３０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、予想される生成物（３１．７ｍｇ、４４％）を灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９０－７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６０－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．２９（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１：１－メチル－６－（２－（ピリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（ＣＤＤ－１４２９）の調製
Figure 2023552490000074
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、２３７ｕｍｏＬ）の溶液に、２－（ピリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（６８．１ｍｇ、２８５ｕｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９８．４ｍｇ、７１２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を、１３０℃で一晩加熱した。冷却後、粗製物を分取ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０６％ＴＦＡ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；２０～５０％Ｂ）によって精製して、予想される生成物（６５ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０－８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．９５－７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２：６－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＤＤ－１３０９）の調製
Figure 2023552490000075
 ステップ１：エチル３－エトキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）プロパノエートの調製
Figure 2023552490000076
 ナトリウム金属（３８０ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、４０℃でＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中に溶解させた。一旦溶解した１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４００ｍｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、エチルプロピオレート（８０８ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴加した。混合物を還流で１６時間加熱し、室温に冷却し、次いで真空中で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、所望の材料（４５６ｍｇ、４６％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６（７Ｈ）－オンの調製
Figure 2023552490000077
 酢酸（５ｍＬ）中のエチル３－エトキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）プロパノエート（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を還流で３時間加熱し、冷却後に真空中で濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して、所望の材料（２１５ｍｇ、８７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１５０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの調製
Figure 2023552490000078
 １－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６（７Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（３ｍＬ）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の材料（９３ｍｇ、５５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：６－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの調製
Figure 2023552490000079
 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の［１，１’－ビフェニル］－２－オール（１１２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で一晩加熱した。冷却水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の材料（７０ｍｇ、３９％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０－７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、５．２、１．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．２７－７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３：１－メチル－６－（３’－メチルビフェニル－２－イルオキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＤＤ－１４５０）の調製
Figure 2023552490000080
 ステップ１：６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの調製
Figure 2023552490000081
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、７８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ヨードメタン（０．１０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、コンビフラッシュ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル：０－５０％）によって精製して、予想される生成物（１６０ｍｇ、７３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：１－メチル－６－（３’－メチルビフェニル－２－イルオキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの調製
Figure 2023552490000082
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、３’－メチルビフェニル－２－オール（９７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（２２ｍｇ、１５％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５３－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｔｄ、Ｊ＝７．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１６．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４：６－（３’－フルオロビフェニル－２－イルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＤＤ－１４７７）の調製
Figure 2023552490000083
 ステップ１：６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの調製
Figure 2023552490000084
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散体、７８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（０．１０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。冷水（５ｍＬ）を混合物に滴下し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル（石油エーテル中の酢酸エチル：０～６０％）によって精製して、予想される生成物（１６０ｍｇ、７３％）を黄色の固体として得た。構造を、１Ｈ－ＮＭＲ及び２Ｄ－ＮＭＲによって確認した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）。
ステップ２：６－（３’－フルオロビフェニル－２－イルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの調製
Figure 2023552490000085
 ＮＭＰ（６ｍＬ）中の６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、３’－フルオロビフェニル－２－オール（４０８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５０９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン－１，２－ジアミン（６８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２フローで５分間フラッシュし、次いで、２００℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製して、予想される生成物（２２ｍｇ、７％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．２３（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ｔｄ、Ｊ＝８．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２０．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５：２－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルオキシ）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（ＣＤＤ－１３０６）の調製
Figure 2023552490000086
 ステップ１：２－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2023552490000087
 ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２７９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の材料（８３ｍｇ、７６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：２－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルオキシ）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Figure 2023552490000088
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［１，１’－ビフェニル］－２－オール（９３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で一晩加熱した。冷却水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の材料（７０ｍｇ、４７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５０－７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３７－７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２７－７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６：７－メチル－２－（２－（ピリジン－３－イル）フェノキシ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（ＣＤＤ－１３９９）の調製
Figure 2023552490000089
 ステップ１：２－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの調製
Figure 2023552490000090
 ０℃でのアセトニトリル（４０ｍＬ）中の２－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．５０ｇ、９．７７ｍｍｏＬ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、４７０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。ヨードメタン（３．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）と酢酸エチル（３×３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機相を、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカ（酢酸エチル：石油エーテル１：４）によって精製して、予想される生成物（１．３ｇ、７９％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：７－メチル－２－（２－（ピリジン－３－イル）フェノキシ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの調製
Figure 2023552490000091
 ２－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の溶液に、２－（ピリジン－３－イル）フェノール（２４５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２９４ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１３０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：アセトニトリル：２０％～４０％Ｂ）によって精製して、予想される生成物（１０４ｍｇ、２９％）を灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．６４－８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８－７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７：Ｎ－メチル－２’－（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イルオキシ）ビフェニル－３－アミン（ＣＤＤ－１４２６）の調製
Figure 2023552490000092
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモフェニルカルバメートの調製
Figure 2023552490000093
 Ｂｏｃ２Ｏ（７．５０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の３－ブロモアニリン（５．００ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を３８℃で３時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。石油エーテル（３０ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過して、所望の生成物（７．０ｇ、８８％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．５７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４０－７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、１．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、９Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモフェニル（メチル）カルバメートの調製
Figure 2023552490000094
 水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散液、０．４９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモフェニルカルバメート（３．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。ガスの進化が停止した後、ヨードメタン（３．４５ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加した後、混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、生成物（２．９ｇ、９２％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３０．０及び２３２．０（Ｍ－５５）。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル２’－ヒドロキシビフェニル－３－イル（メチル）カルバメートの調製
Figure 2023552490000095
 ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：１、３２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモフェニル（メチル）カルバメート（１．９０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（１．３７ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、Ｋ２ＣＯ３（１．８４ｇ、１１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、９０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル（石油エーテル中の酢酸エチル：０～５０％）によって精製して、褐色の固体として生成物（１．３８ｇ，６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２２．０（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２’－（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イルオキシ）ビフェニル－３－イル）カルバメートの調製
Figure 2023552490000096
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２’－ヒドロキシビフェニル－３－イル（メチル）カルバメート（２９５ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３７１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１３０℃で一晩加熱した。冷却水（５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、減圧下で濃縮した。黄色の油状物を、シリカゲル（石油エーテル中の酢酸エチル：０～５０％）によって精製して、予想される生成物（１６０ｍｇ、４２％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５：Ｎ－メチル－２’－（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イルオキシ）ビフェニル－３－アミンの調製
Figure 2023552490000097
 トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（２’－（７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イルオキシ）ビフェニル－３－イル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、室温で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、予想される生成物（１１２ｍｇ、６８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４７－７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４－７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝１８．１、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８：６－（ビフェニル－２－イルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（ＣＤＤ－１４６０）の調製
Figure 2023552490000098
 ＮＭＰ（６ｍＬ）中の６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ビフェニル－２－オール（４０８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５０９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン－１，２－ジアミン（６８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で５分間フラッシュし、次いで、２００℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣによって精製して、予想される生成物（２７ｍｇ、８％）を黒色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３－７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４２－７．２４（ｍ、６Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０１．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９：６－（３’－フルオロビフェニル－２－イルオキシ）－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（ＣＤＤ－１４７９）の調製
Figure 2023552490000099
 ＮＭＰ（２ｍＬ）中の６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、３’－フルオロビフェニル－２－オール（３６３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４０９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びシクロヘキサン－１，２－ジアミン（５５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を排気し、Ｎ２で３回再充填し、１５０℃で３０分間、及び１８０℃で３．５時間加熱した。冷却後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、予想される生成物（２２ｍｇ、７％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９２－７．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５－７．１（ｓ、６Ｈ）、７．１－６．６（ｍ、２Ｈ）、６．６（ｍ、１Ｈ）、６．３９－６．４（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０：１－メチル－６－（３’－メチルビフェニル－２－イルオキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（ＣＤＤ－１４７８）の調製
Figure 2023552490000100
 ステップ１：３’－メチルビフェニル－２－オールの調製
Figure 2023552490000101
 Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）及びジオキサン（１５ｍＬ）中の３－ブロモトルエン（１．００ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシフェニルボロン酸（１．１４ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４（４３０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でフラッシュし、次いで、９０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製して、予想される生成物（０．８０ｇ、７４％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１８５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：１－メチル－６－（３’－メチルビフェニル－２－イルオキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの調製
Figure 2023552490000102
 ＮＭＰ（２ｍＬ）中の６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の溶液に、３’－メチルビフェニル－２－オール（３２９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３８０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及びシクロヘキサン－１，２－ジアミン（５１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を排気し、Ｎ２で３回再交換し、１５０℃で３０分間、及び１８０℃で３．５時間加熱した。冷却後、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、予想される生成物（７１ｍｇ、１１％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９１－７．９３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９－７．４９（ｍ、９Ｈ）、６．５７－６．５９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９－６．４０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１：５－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルオキシ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（ＣＤＤ－１４３５）の調製
Figure 2023552490000103
 ステップ１：１，３－ジメチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸の調製
Figure 2023552490000104
 ０℃で硝酸（１．２６ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を発煙させるために、３０分間にわたって硫酸（９．７６ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。このとき、１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２．１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を部分的に添加し、内部温度を６０℃未満に維持した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を氷上に注いだ。氷が溶解したとき、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、所望の化合物（１．７５ｇ、６３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１８６（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：メチル１，３－ジメチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの調製
Figure 2023552490000105
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１，３－ジメチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（３．２０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．５６ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）、及びヨードメタン（７．３７ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の材料（２．４２ｇ、７１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：メチル４－アミノ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの調製
Figure 2023552490000106
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル１，３－ジメチル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（２．４２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びＲａｎｅｙ－Ｎｉ（２４０ｍｇ、１０％ｗ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で６時間撹拌し、次いで、セライトを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、所望の材料（１．８９ｇ、９２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：１，３－ジメチル－５－チオキソ－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンの調製
Figure 2023552490000107
 ベンゾイルイソチオシアネート（１０９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、アセトン（５ｍＬ）中のメチル４－アミノ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１０３ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させた。得られた粗物質をアセトン（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、及び水（１．５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間還流で加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の材料（８５ｍｇ、７１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９７（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５：１，３－ジメチル－５－（メチルチオ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023552490000108
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１，３－ジメチル－５－チオキソ－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．３２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、及びヨードメタン（８７７ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の材料（９８２ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６：７－クロロ－１，３－ジメチル－５－（メチルチオ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジンの調製
Figure 2023552490000109
 ＰＯＣ１３（１０ｍＬ）中の１，３－ジメチル－５－（メチルチオ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）及びピリジン（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の材料（３５０ｍｇ、８１％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ７：１，３－ジメチル－５－（メチルチオ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジンの調製
Figure 2023552490000110
 イソプロパノール（５ｍＬ）中の７－クロロ－１，３－ジメチル－５－（メチルチオ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％ｗ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の材料（１０５ｍｇ、６２％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ８：１，３－ジメチル－５－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジンの調製
Figure 2023552490000111
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１，３－ジメチル－５－（メチルチオ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（１０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロ過安息香酸（１８６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、０～５℃でいくつかに分けて添加した。反応混合物を一晩、室温で撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロモトグラフィーによって精製して、所望の材料（８０ｍｇ、６６％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ９：５－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルオキシ）－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジンの調製
Figure 2023552490000112
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１，３－ジメチル－５－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビフェニル］－２－オール（９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で一晩加熱した。冷却後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の材料（２５ｍｇ、２２％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５４－７．１９（ｍ、９Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２：２－（ビフェニル－２－イルオキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（ＣＤＤ－１４４９）の調製
Figure 2023552490000113
 ステップ１：エチル２－（エトキシメチレン）－３－オキソブタノエートの調製
Figure 2023552490000114
 エチル３－オキソブタノエート（１９．５ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を、トリエトキシメタン（１６．９ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）中の無水酢酸（１３．０ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、Ｎ２下で２時間、１２０℃で加熱した。完了すると、反応混合物を室温に冷却し、真空中で蒸発させた。残渣を蒸留して、所望の生成物（ｂｐ１４８℃、１５ｇ、７８％）を橙黄色の液体として得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ２：エチル４－メチル－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレートの調製
Figure 2023552490000115
 トリエチルアミン（１１．６ｍＬ、８３．８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル２－（エトキシメチレン）－３－オキソブタノエート（１５．０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）及び２－メチル－２－チオプソイド尿素スルフェート（２６．９ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を１００℃で２時間加熱した。氷水（７０ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物（１０ｇ，５９％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．９５（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
ステップ３：エチル４－（２－（ジメチルアミノ）ビニル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレートの調製
Figure 2023552490000116
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル４－メチル－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレート（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１－ジメトキシ－Ｎ、Ｎ－ジメチルメタンアミン（１２．７ｍＬ、９４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、氷水（１５０ｍＬ）に添加した。黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、４０℃で１４時間乾燥させ、予想される生成物（１４ｇ、８４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オンの調製
Figure 2023552490000117
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４－（２－（ジメチルアミノ）ビニル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレート（４．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３．４６ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）、及び水酸化アンモニウム（４ｍＬ）の混合物を１００℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物（１．８ｇ、６２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９３．２．
ステップ５：５－クロロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンの調製
Figure 2023552490000118
 ＰＯＣｌ３（２．８６ｍＬ）中の２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン（１．８０ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を褐色の固体として得た（１．８ｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１１．９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ６：２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンの調製
Figure 2023552490000119
 密封チューブ中のＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の５－クロロ－２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．７９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ／Ｃ（１０％、０．６ｇ）の懸濁液を、１００℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル：０～７５％）によって精製して、黄色の固体として生成物（０．３２ｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．２５（ｄ、Ｊ＝８．１、０．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。
ステップ７：２－（ビフェニル－２－イルオキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンの調製
Figure 2023552490000120
 ＭｅＣＮ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、二塩化スルフリル（０．６５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２－ヒドロキシビフェニルを添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、沈殿物を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄して、黄色の固体を得た。ＤＭＦ（２ｍＬ）を固体に添加し、続いてビフェニル－２－オール（２０９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２３４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で一晩加熱し、次いで、冷却した。残渣を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１．３ｍｇ、１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６５（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６－７．３５（ｍ、６Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝２２．３、６．７Ｈｚ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３００．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３：Ｎ－メチル－２’－（ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イルオキシ）ビフェニル－３－アミン（ＣＤＤ－００１５０６）の調製
Figure 2023552490000121
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２’－（ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イルオキシ）ビフェニル－３－イル）カルバメートの調製
Figure 2023552490000122
 ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の二塩化スルフリル（０．６０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（メチルチオ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、溶媒をＮ２によって吹き飛ばした。ＮＭＰ（３ｍＬ）を残渣に添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル２’－ヒドロキシビフェニル－３－イル（メチル）カルバメート（３２５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１８ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ、３１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－メチル－２’－（ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イルオキシ）ビフェニル－３－アミンの調製
Figure 2023552490000123
 ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（２’－（ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イルオキシ）ビフェニル－３－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１１ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４３－７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２９．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４：２－（ビフェニル－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン（ＣＤＤ－１４８７）の調製
Figure 2023552490000124
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－クロロ－１，６－ナフチリジン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ビフェニル－２－オール（２０７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、及びシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で３回フラッシュし、次いで、１３０℃で１５時間加熱した。冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）との間に分配した。合わせたＥｔＯＡｃ層を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（ビフェニル－２－イルオキシ）－１，６－ナフチリジン（３７ｍｇ、２１％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｑｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．４０（ｔｄｄ、Ｊ＝１９．０、７．７、１．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．２８（ｄｔ、Ｊ＝７．６、２．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．２４－７．１９（ｍ、１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５：２－（２－（ピリジン－３－イル）フェノキシ）－１，６－ナフチリジン（ＣＤＤ－１４９７）の調製
Figure 2023552490000125
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－クロロ－１，６－ナフチリジン（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、２－（ピリジン－３－イル）フェノール（９６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を排気し、Ｎ２で３回再充填した。混合物を１３０℃で１５時間加熱した。冷却水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＡＯｃ層を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（２－（ピリジン－３－イル）フェノキシ）－１，６－ナフチリジン（１２ｍｇ、１４％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．６３－８．５６（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３－７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６：Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－１，６－ナフチリジン－２－アミン（ＳＬＵＰＰ－１１０１）
Figure 2023552490000126
 トルエン（２ｍＬ）中の２－クロロ－１，６－ナフチリジン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び２－アミノビフェニル（１２３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯｔＢｕ（１１７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＢＩＮＡＰ（７６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで３回フラッシュし、次いで、１１０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上で精製して、所望の生成物を淡色の固体として得た（９８ｍｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ６．９０（ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．２１－７．２６（ｍ、１Ｈ）７．２７－７．３６（ｍ、４Ｈ）７．３８－７．４５（ｍ、４Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、１Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３８（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）８．８７（ｄ、Ｊ＝０．４９Ｈｚ、１Ｈ）９．０９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７：Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１，７－ナフチリジン－２－ヨウ化アミニウム（ＳＬＵＰＰ－１１０２）
Figure 2023552490000127
 アセトン（１ｍＬ）中のＮ－（［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－１，７－ナフチリジン－２－アミン（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ３Ｉ（１１４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上で精製して、淡色の固体として所望の生成物を得た（２２ｍｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ６）δｐｐｍ４．３８（ｓ、３Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．１８－７．３３（ｍ、５Ｈ）７．４５－７．６８（ｍ、４Ｈ）８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、１Ｈ）８．４６（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、１Ｈ）９．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２６．２（Ｍ＋）。
実施例２８：Ｎ－ベンジル－２－（（７－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－イル）チオ）（ＳＬＵＰＰ－９７５）の調製
Figure 2023552490000128
 ステップ１：メチル２－（（７－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－イル）チオ）アセテートの調製
Figure 2023552490000129
 アセトニトリル（１０ｍｌ）中の２－クロロ－７－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）キノリン（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６３４ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）及びメチルチオグリコレート（１９４．７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温（ｒｔ）で一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、水を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上で精製し、白色の固体として所望の生成物を得た（３８２ｍｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．６９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝９．２９、２．６９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．１７、２．０８Ｈｚ、１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：２－（（７－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－イル）チオ）酢酸の調製
Figure 2023552490000130
 ＴＨＦ（８ｍＬ）中のメチル２－（（７－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－イル）チオ）アセテート（３８０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、最小Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨ溶液を添加し、室温で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物を白色の固体として得た（３１９ｍｇ、８７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ：１．５８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、７．２９－７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝９．７８、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１８．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：Ｎ－ベンジル－２－（（７－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－イル）チオ）アセトアミド（ＳＬＵＰＰ－９７５）の調製
Figure 2023552490000131
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（（７－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－イル）チオ）酢酸（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＨｕｎｉｇ’ｓ塩基（０．１２ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、室温で２０分間撹拌した。フェニルメタンアミンを添加し、一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を５０ｇのＣ１８逆相カラム（アセトニトリル／水）で精製して、所望の生成物（７７ｍｇ、７９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝６．１１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５－７．２２（ｍ、５Ｈ）、７．３４－７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３７－７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８８－７．９１（ｍ、１Ｈ）、８．７４（ｔ、Ｊ＝５．７５Ｈｚ、１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１～２８について概説したものと同様の手順に従い、表２に示すように、以下の化合物を調製した。
Figure 2023552490000132
Figure 2023552490000133
Figure 2023552490000134
Figure 2023552490000135
Figure 2023552490000136
Figure 2023552490000137
Figure 2023552490000138
Figure 2023552490000139
Figure 2023552490000140
Figure 2023552490000141
Figure 2023552490000142
Figure 2023552490000143
Figure 2023552490000144
Figure 2023552490000145
Figure 2023552490000146
Figure 2023552490000147
生物学的実施例
実施例Ａ：ＲＥＶ－ＥＲＢリガンドのＦＲＥＴアッセイ
化合物がＲＥＶ－ＥＲＢα又はＲＥＶ－ＥＲＢβのいずれかのリガンドとして機能する能力は、これらの受容体と核内受容体補助抑制因子（ＮＣｏＲ）タンパク質（ＩＤ２補助抑制因子相互作用ドメインペプチドが使用される）との間の相互作用を検出する蛍光共鳴エネルギー移動アッセイを使用して評価された。この相互作用は、リガンド依存性であることが知られており、したがって、これら２つのタンパク質の親和性の変化を検出することができるこのアッセイは、リガンドを検出することができる。ＲＥＶ－ＥＲＢα又はＲＥＶ－ＥＲＢβ及びフルオレセインで標識されたＮＣｏＲ ＩＤ２ペプチド（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ番号ＰＶ４６２４）のいずれかのＨｉｓタグ付けされたリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）が、これらのアッセイに使用される。Ｈｉｓタグ付けされたＬＢＤをＥ．ｃｏｌｉ（アミノ酸２８１－６１４ ＲＥＶ－ＥＲＢα及び３８１－５７９ ＲＥＶ－ＥＲＢβ）中で発現させ、テルビウム（Ｔｂ）で標識された抗Ｈｉｓ抗体（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ番号ＰＶ５８９５）で標識した。アッセイ緩衝液は、５ｍＭのＤＴＴ（ジチオスレイトール）を含むＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）であった。アッセイ中の様々な試薬の最終濃度は、以下のとおりである：ＲＥＶ－ＥＲＢ ＬＢＤ（いずれかのアイソフォーム）［５ｎＭ］、フルオレセイン標識ＮＣｏＲ ＩＤ２ペプチド［２５０ｎＭ］、Ｔｂ標識抗Ｈｉｓ抗体［１０ｎＭ］、ジメチルスルホキシド［１％］、及び試験化合物［様々な濃度］。このアッセイを、合計体積２０μｌのＣｏｒｎｉｎｇ ＮＢＳ黒色３８４ウェルプレートで行った。アッセイプレートを、光から保護して室温で１時間インキュベーションし、次いで、ＴＲ－ＦＲＥＴを、以下の励起／発光対（３４０ｎｍ／４９５ｎｍ及び３４０ｎｍ／５２０ｎｍ）を用いて、Ｂｉｏｔｅｋプレートリーダー上で評価した。５２０ｎｍ／４９５ｎｍの発光信号比を、ＬＢＤペプチドとＮＣｏＲペプチドとの間の相互作用の程度の指標として使用し、ＥＣ５０をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｚｍソフトウェアを使用して計算した。
ＦＲＥＴアッセイにおける試験結果を表２に要約する。表２において、「＋＋」は、ＩＣ５０≦０．２５μＭを示し、「＋」は、ＩＣ５０≦１μＭを示し、「－」は、ＩＣ５０＞１μＭを示す。
Figure 2023552490000148
Figure 2023552490000149
Figure 2023552490000150
Figure 2023552490000151
Figure 2023552490000152
実施例Ｂ：選択された化合物の薬物動態
マウスに実施例７１又は実施例７８の化合物（５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に注射し、これらの化合物の薬物動態プロファイルを分析するために、投与後０．８３時間、０．２５時間、０．５時間、１．０時間、３．０時間、及び６．０時間の間隔で血漿試料を採取した。注入後のこれらの時点における雄及び雌マウスの平均血漿含量を、実施例７１については図１Ａ及び表３に、実施例７８については図１Ｂ及び表４に示す。
Figure 2023552490000153
Figure 2023552490000154
予言実施例
予言実施例１：神経変性動物モデルにおけるＲＥＶ－ＥＲＢアゴニストの有効性の評価
加齢促進マウスＰ８（ＳＡＭＰ８）マウスモデルは、アルツハイマー病を研究し、ＡＤを治療する薬物の開発のための十分に特徴付けられたモデルである。ＲＥＶ－ＥＲＢアゴニストＳＲ９００９は、ＡＤ様病理に関連するこれらのマウスの認知低下を逆転させるのに有効である。このマウスモデルを使用して、認知機能低下を逆転させる際のＲＥＶ－ＥＲＢアゴニスト化合物の有効性を評価する。ＳＡＭＰ８マウス（若年：５か月齢又は老齢：１３か月齢）は、ビヒクル又はＲＥＶ－ＥＲＢアゴニストで１ヵ月間処置され、続いて３つの異なる行動アッセイ（海馬タスク評価のためのＴ－迷路、非空間参照記憶評価のための新規オブジェクト認識、及びオペラント連想評価のためのレバープレス）を使用した記憶の評価が別々の日に行われる。最終試験の後、マウスを屠殺し、脳内の炎症を評価する。
予言実施例２：心筋症モデルにおけるＲＥＶ－ＥＲＢアゴニストの有効性の評価
臨床的に関連する疾患モデルを使用して、心臓保護におけるＲＥＶ－ＥＲＢアゴニストの有効性を評価するために、化合物を、インビボ圧力過負荷経大動脈収縮（ＴＡＣ）モデルを使用して試験する。ＴＡＣは、９週齢の成体雄及び雌の野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて実施される。ＴＡＣの１日後、マウスは、ビヒクル又はＲＥＶ－ＥＲＢアゴニストを投与するために、ＢＷに基づいて無作為化される。マウスはＥＣＨＯ（盲検超音波検査技師）によって６週間にわたって２週間ごとに評価され、心機能及び構造リモデリングへの影響を監視する。心臓重量（脛骨の長さに正規化された両心室重量）、湿肺重量（肺浮腫を監視するため）、心臓線維染色（ＷＧＡ）、線維症（トリクロム又はピコシリウスレッド）、筋細胞アライメント、ＴＵＮＥＬ及び遺伝子発現（ＡＮＦ、ＢＮＰ、ＡＣＴＡ１など）を含む、詳細な解析を６週間の終わりに実施する。成体の筋細胞を、ランゲンドルフ装置によって単離し、筋細胞の幅及び長さは、同心対偏心肥大の指標として測定される。
予言実施例３：筋萎縮性側索硬化症モデルにおけるＲＥＶ－ＥＲＢアゴニストの有効性の評価
ＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウスモデルは、十分に特徴付けられたＡＬＳのモデルである。マウスは、筋力低下の進行、上部及び下部運動ニューロンの両方の関与、並びにヒトで観察される細胞及び分子変化を示す。ＲＥＶ－ＥＲＢアゴニストの潜在的な治療効果を決定するために、試験化合物又はプラセボを、出生後３０日目又は６０日目から始めて末期まで１日１回ｉ．ｐ．投与する。初期神経筋接合部（ＮＭＪ）除神経、行動障害、上部皮質脊髄運動ニューロン及び下部脊髄運動ニューロンの病理学的変化、及びグリア活性化は、この時間枠内に発生すると報告されている。運動の挙動は、脚伸展及び足のグリップ持続力アッセイを使用して監視される。ＲＥＶ－ＥＲＢアゴニストの有効性をプラセボと比較して評価するために、ＮＭＪ神経支配（サイズ、蛍光Ｎｉｓｓｌ染色及び運動皮質内の位置に基づいて同定される）、上部皮質脊髄及び下部脊髄運動ニューロンの病態及び数、グリア活性化（ＩＢＡ１及びＣＤ６８発現）、並びにアストロサイト活性化（活性化された補体Ｃ３も発現するＧＦＡＰ陽性細胞）を分析する。
予言実施例４：非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）モデルにおけるＲＥＶ－ＥＲＢアゴニストの有効性の評価
食事誘発肥満マウスモデルを使用して、ヒトで観察されたＮＡＳＨの病因及び自然な進行を再現する。マウスには、ＮＡＳＨを誘導するために、多量のトランス脂肪、フルクトース、及びコレステロールを含む食事を６ヶ月間与え、次いで、ＮＡＳＨ食事を維持しながら、ｉ．ｐ．を介してＲＥＶ－ＥＲＢアゴニスト又はプラセボを３０日間投与する。体重及び食物摂取量は毎日監視される。血糖値は、グルコメーターを用いて毎週定量化し、実験終了時に最終的な空腹時血糖値を収集する。肝臓を採取し、秤量する。血漿脂質レベル及び肝臓の健康は、臨床化学及びＥＬＩＳＡ（肝酵素レベル）によって分析される。ｑＰＣＲ（脂肪生成、肝脂肪炎症に関与する遺伝子）、ウエスタンブロット、及び免疫組織化学（線維症、脂肪症、及び炎症のシグナルを検出するため）を使用して、疾患の重症度を評価し、疾患の低減及び／又は逆転におけるＲＥＶ－ＥＲＢアゴニストの有効性を評価する。
本開示の実施形態は、以下を含む。
１．以下の式の化合物であって、
Figure 2023552490000155
 式中、
Ｘ１及びＸ２が、各々独立して、Ｃ又はＮであり、
Ｙ１が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＲａ、又は＋ＮＲｂＲｃであり、
ｑが、０、１、又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃが、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦６）、又は置換アルキル（Ｃ≦６）であり、
Ａ１が、シクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、アレーンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１８）、アラルケンジイル（ａｒａｌｋｅｎｅｄｉｙｌ）（Ｃ≦１８）、若しくはそれらの置換バージョン、又は－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－（式中、ｍは１、２、又は３である）であり、
Ｒ１が、水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホニル、又はアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、若しくはそれらの置換バージョンであり、
Ｒ２が、水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はそれらの置換バージョンであり、
ｎが、１、２、３、又は４である、化合物、
あるいは以下の式の化合物であって、
Figure 2023552490000156
 式中、
Ｙ２が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、ＮＲｄ、又は＋ＮＲｅＲｆであり、
ｒが、０、１、又は２であり、
Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆが、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦６）、又は置換アルキル（Ｃ≦６）であり、
Ｒ３が、水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はそれらの置換バージョンであり、
ｐが、１、２、又は３である、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩。
２．
Figure 2023552490000157
 Ｘ１及びＸ２が、各々独立して、Ｃ又はＮであり、
Ｙ１が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＲａ、又は＋ＮＲｂＲｃであり、
ｑが、０、１、又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃが、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦６）、又は置換アルキル（Ｃ≦６）であり、
Ａ１が、シクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、アレーンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１８）、アラルケンジイル（Ｃ≦１８）、若しくはそれらの置換バージョン、又は－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－（式中、ｍは１、２、又は３である）であり、
Ｒ１が、水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホニル、又はアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、若しくはそれらの置換バージョンであり、
Ｒ２が、水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はそれらの置換バージョンであり、
ｎが、１、２、３、又は４であるように更に定義される、実施形態１の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
３．
Figure 2023552490000158
 Ｙ１が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＲａ、又は＋ＮＲｂＲｃであり、
ｑが、０、１、又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃが、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦６）、又は置換アルキル（Ｃ≦６）であり、
Ａ１が、シクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、アレーンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１８）、アラルケンジイル（Ｃ≦１８）、若しくはそれらの置換バージョン、又は－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－（式中、ｍは１、２、又は３である）であり、
Ｒ１が、水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホニル、又はアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、若しくはそれらの置換バージョンであり、
Ｒ２が、水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はそれらの置換バージョンであり、
ｎが、１、２、３、又は４であるように更に定義される、実施形態１若しくは実施形態２のいずれかの化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
４．
Figure 2023552490000159
 Ａ１が、シクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、アレーンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１８）、アラルケンジイル（Ｃ≦１８）、又はそれらの置換バージョンであり、
Ｒ１が、水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホニル、又はアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、若しくはそれらの置換バージョンであり、
Ｒ２が、水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はそれらの置換バージョンであり、
ｎが、１、２、３、又は４であるように更に定義される、実施形態１～３のうちのいずれか１つの化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
５．
Figure 2023552490000160
 式中、Ａ１が、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－であり、ｍが、１、２、又は３であり、
Ｒ１が、水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホニル、又はアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、若しくはそれらの置換バージョンであり、
Ｒ２が、水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はそれらの置換バージョンであり、
ｎが、１、２、３、又は４であるように更に定義される、実施形態１～３のうちのいずれか１つの化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
６．
Figure 2023552490000161
 Ｙ１が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＲａ、又は＋ＮＲｂＲｃであり、
ｑが、０、１、又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃが、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦６）、又は置換アルキル（Ｃ≦６）であり、
Ａ１が、シクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、アレーンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１８）、アラルケンジイル（Ｃ≦１８）、若しくはそれらの置換バージョン、又は－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－（式中、ｍは１、２、又は３である）であり、
Ｒ１が、水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホニル、又はアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、若しくはそれらの置換バージョンであり、
Ｒ２が、水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はそれらの置換バージョンであり、
ｎが、１、２、３、又は４であるように更に定義される、実施形態１若しくは実施形態２のいずれかの化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
７．
Figure 2023552490000162
 Ａ１が、シクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、アレーンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１８）、アラルケンジイル（Ｃ≦１８）、又はそれらの置換バージョンであり、
Ｒ１が、水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホニル、又はアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、若しくはそれらの置換バージョンであり、
Ｒ２が、水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はそれらの置換バージョンであり、
ｎが、１、２、３、又は４であるように更に定義される、実施形態１、２及び６のうちのいずれか１つの化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
８．
Figure 2023552490000163
 Ａ１が、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－であり、ｍが、１、２、又は３であり、
Ｒ１が、水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホニル、又はアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、若しくはそれらの置換バージョンであり、
Ｒ２が、水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はそれらの置換バージョンであり、
ｎが、１、２、３、又は４であるように更に定義される、実施形態１、２及び６のうちのいずれか１つの化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
９．Ｘ１が、Ｃである、実施形態１又は実施形態２のいずれかの化合物。
１０．Ｘ１が、Ｎである、実施形態１又は実施形態２のいずれかの化合物。
１１．Ｘ２が、Ｃである、実施形態１、２、９、及び１０のうちのいずれか１つの化合物。
１２．Ｘ２が、Ｎである、実施形態１、２、９、及び１０のうちのいずれか１つの化合物。
１３．Ｙ１が、Ｏである、実施形態１、２、３、６、及び９～１２のうちのいずれか１つの化合物。
１４．Ｙ１が、Ｓである、実施形態１、２、３、６、及び９～１２のうちのいずれか１つの化合物。
１５．Ｙ１が、ＮＲａである、実施形態１、２、３、６、及び９～１２のうちのいずれか１つの化合物。
１６．Ｒａが、水素である、実施形態１５の化合物。
１７．Ｙ１が、＋ＮＲｂＲｃである、実施形態１、２、３、６、及び９～１２のうちのいずれか１つの化合物。
１８．Ｒｂが、メチルである、実施形態１７の化合物。
１９．Ｒｃが、メチルである、実施形態１７又は実施形態１８のいずれかの化合物。
２０．Ａ１が、アレーンジイル（Ｃ≦１８）又は置換アレーンジイル（Ｃ≦１８）である、実施形態１～４、６、７、及び９～１９のうちのいずれか１つの化合物。
２１．Ａ１が、アレーンジイル（Ｃ≦１８）である、実施形態２０の化合物。
２２．Ａ１が、置換アレーンジイル（Ｃ≦１８）である、実施形態２０の化合物。
２３．Ａ１が、シクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）又は置換シクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）である、実施形態１～４、６、７、及び９～１９のうちのいずれか１つの化合物。
２４．Ａ１が、シクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）である、実施形態２３の化合物。
２５．Ａ１が、置換シクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）である、実施形態２３の化合物。
２６．Ａ１が、アラルケンジイル（Ｃ≦１８）又は置換アラルケンジイル（Ｃ≦１８）である、実施形態１～４、６、７、及び９～１９のうちのいずれか１つの化合物。
２７．Ａ１が、アラルケンジイル（Ｃ≦１８）である、実施形態２６の化合物。
２８．Ａ１が、置換アラルケンジイル（Ｃ≦１８）である、実施形態２６の化合物。
２９．Ａ１が、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－である、実施形態１～３、５、及び８～１９のうちのいずれか１つの化合物。
３０．ｍが、１である、実施形態２９の化合物。
３１．Ｒ１が、水素である、実施形態１～３０のうちのいずれか１つの化合物。
３２．Ｒ１が、ハロである、実施形態１～３０のうちのいずれか１つの化合物。
３３．Ｒ１が、フルオロ又はブロモである、実施形態３２の化合物。
３４．Ｒ１が、ヒドロキシである、実施形態１～３０のうちのいずれか１つの化合物。
３５．Ｒ１が、アルキル（Ｃ≦１２）又は置換アルキル（Ｃ≦１２）である、実施形態１～３０のうちのいずれか１つの化合物。
３６．Ｒ１が、アルキル（Ｃ≦１２）である、実施形態３５の化合物。
３７．Ｒ１が、置換アルキル（Ｃ≦１２）である、実施形態３５の化合物。
３８．Ｒ１が、シクロアルキル（Ｃ≦１２）又は置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）である、実施形態１～３０のうちのいずれか１つの化合物。
３９．Ｒ１が、シクロアルキル（Ｃ≦１２）である、実施形態３８の化合物。
４０．Ｒ１が、置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）である、実施形態３９の化合物。
４１．Ｒ１が、アリール（Ｃ≦１２）又は置換アリール（Ｃ≦１２）である、実施形態１～３０のうちのいずれか１つの化合物。
４２．Ｒ１が、アリール（Ｃ≦１２）である、実施形態４１の化合物。
４３．Ｒ１が、置換アリール（Ｃ≦１２）である、実施形態４１の化合物。
４４．Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）又は置換ヘテロアリール（Ｃ≦１２）である、実施形態１～３０のうちのいずれか１つの化合物。
４５．Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）である、実施形態４４の化合物。
４６．Ｒ１が、置換ヘテロアリール（Ｃ≦１２）である、実施形態４４の化合物。
４７．Ｒ１が、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）又は置換ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）である、実施形態１～３０のうちのいずれか１つの化合物。
４８．Ｒ１が、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）である、実施形態４７の化合物。
４９．Ｒ１が、置換ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）である、実施形態４７の化合物。
５０．Ｒ１が、アルコキシ（Ｃ≦１２）又は置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、実施形態１～３０のうちのいずれか１つの化合物。
５１．Ｒ１が、アルコキシ（Ｃ≦１２）である、実施形態５０の化合物。
５２．Ｒ１が、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、実施形態５１の化合物。
５３．Ｒ１が、アラルコキシ（Ｃ≦１２）又は置換アラルコキシ（Ｃ≦１２）である、実施形態１～３０のうちのいずれか１つの化合物。
５４．Ｒ１が、アラルコキシ（Ｃ≦１２）である、実施形態５３の化合物。
５５．Ｒ１が、置換アラルコキシ（Ｃ≦１２）である、実施形態５３の化合物。
５６．Ｒ１が、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）又は置換アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）である、実施形態１～３０のうちのいずれか１つの化合物。
５７．Ｒ１が、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）である、実施形態５６の化合物。
５８．Ｒ１が、置換アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）である、実施形態５６の化合物。
５９．Ｒ１が、－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）又は置換－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）である、実施形態１～３０のうちのいずれか１つの化合物。
６０．Ｒ１が、－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）である、実施形態５９の化合物。
６１．Ｒ１が、置換－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）である、実施形態５９の化合物。
６２．Ｒ２が、水素である、実施形態１～６１のうちのいずれか１つの化合物。
６３．Ｒ２が、アルキル（Ｃ≦８）又は置換アルキル（Ｃ≦８）である、実施形態１～６１のうちのいずれか１つの化合物。
６４．Ｒ２が、アルキル（Ｃ≦８）である、実施形態６３の化合物。
６５．Ｒ２が、置換アルキル（Ｃ≦８）である、実施形態６３の化合物。
６６．Ｒ２が、アルコキシ（Ｃ≦８）又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）である、実施形態１～６１のうちのいずれか１つの化合物。
６７．Ｒ２が、アルコキシ（Ｃ≦８）である、実施形態６６の化合物。
６８．Ｒ２が、置換アルコキシ（Ｃ≦８）である、実施形態６６の化合物。
６９．ｎが、１又は２である、実施形態１～６８のうちのいずれか１つの化合物。
７０．ｎが、１である、実施形態６９の化合物。
７１．ｎが、２である、実施形態６９の化合物。
７２．化合物が、
Figure 2023552490000164
 式中、
Ｙ２が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、ＮＲｄ、又は＋ＮＲｅＲｆであり、
ｒが、０、１、又は２であり、
Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆが、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦６）、又は置換アルキル（Ｃ≦６）であり、
Ｒ３が、水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はそれらの置換バージョンであり、
ｐが、１、２、又は３であるように更に定義される、実施形態１の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
７３．Ｙ１が、Ｏである、実施形態１又は実施形態７２のいずれかの化合物。
７４．Ｒ３が、シアノである、実施形態１、７２、及び７３のうちのいずれか１つの化合物。
７５．Ｒ３が、カルボキシである、実施形態１、７２、及び７３のうちのいずれか１つの化合物。
７６．
Figure 2023552490000165
Figure 2023552490000166
Figure 2023552490000167
Figure 2023552490000168
Figure 2023552490000169
Figure 2023552490000170
Figure 2023552490000171
 のように更に定義される、実施形態１～７５のうちのいずれか１つの化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
７７．式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、
Figure 2023552490000172
 式中、
Ｘが、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｌが、結合又はＣ１－Ｃ２アルキレニルであり、
Ａｒ１が、フェニル又はナフタレニルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、フェニル、－Ｌ２－Ｒ３、及び－Ｏ－Ｌ２－Ｒ３からなる群から選択され、
Ｌ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキレニルであり、
Ｒ３が、Ｃ６－Ｃ１０アリール及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ６－Ｃ１０アリールが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びフェニルからなる群から選択される同じ場合も異なる場合もある１～３個の基で置換されており、
ｎが、０、１、及び２から選択される整数である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
７８．式：
Figure 2023552490000173
 の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
７９．
（Ａ）実施形態１～７８のうちのいずれか１つの化合物と、
（Ｂ）賦形剤と、を含む、医薬組成物。
８０．医薬組成物が、経口、脂肪内、動脈内、関節内、頭蓋内、皮内、病巣内、筋肉に、鼻腔内、眼内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、直腸内、髄腔内、気管内、腫瘍内、腹腔内、膣内、静脈内、膀胱内、硝子体内、リポソームでの、局所（ｌｏｃａｌｌｙ）、粘膜、非経口、直腸、結膜下、皮下、舌下、局所（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、経頬、経皮、膣、クリームでの、脂質組成物での、カテーテルを介した、洗浄を介した、連続注入を介した、注入を介した、吸入を介した、注射を介した、局所送達を介した、又は限局性灌流を介した、投与のために製剤化されている、実施形態７９の医薬組成物。
８１．医薬組成物が、単位用量として製剤化されている、実施形態７８の医薬組成物。
８２．実施形態１～８１のうちのいずれか１つの化合物又は医薬組成物を使用して、患者における疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の化合物又は医薬組成物を投与することを含む、方法。
８３．疾患又は障害が、神経疾患である、実施形態８２の方法。
８４．神経疾患が、不安障害である、実施形態８３の方法。
８５．疾患又は障害が、自己免疫障害である、実施形態８２の方法。
８６．疾患又は障害が、筋肉障害である、実施形態８２の方法。
８７．筋肉障害が、サルコペニアである、実施形態８６の方法。
８８．方法が、第２の治療剤を投与することを更に含む、実施形態８２～８７のうちのいずれか１つの方法。
８９．方法が、化合物を１回投与することを含む、実施形態８２～８８のうちのいずれか１つの方法。
９０．方法が、化合物を２回以上投与することを含む、実施形態８２～８８のうちのいずれか１つの方法。
９１．核内受容体の活性を調節する方法であって、核内受容体を、有効量の実施形態１～８１のうちのいずれか１つの化合物と接触させることを含む、方法。
９２．核内受容体が、ｒｅｖ－ｅｒｂ核内受容体である、実施形態９１の方法。
９３．方法が、インビトロで実施される、実施形態９１又は実施形態９２のいずれかの方法。
９４．方法が、エクスビボで実施される、実施形態９１又は実施形態９２のいずれかの方法。
９５．方法が、インビボで実施される、実施形態９１又は実施形態９２のいずれかの方法。
本明細書に開示され、特許請求される全ての組成物及び方法は、本開示に照らして過度の実験なしに作製及び実行することができる。本開示の組成物及び方法は、好ましい実施形態の観点から記載されてきたが、変形が、本開示の概念、趣旨及び範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の方法のステップ又はステップの順序において、組成物及び方法に適用され得ることは、当業者には明らかであろう。より具体的には、化学的及び生理学的の両方に関連する特定の薬剤が、同じ又は同様の結果が達成されるとともに、本明細書に記載の薬剤と置き換えられ得ることが明らかであろう。当業者に明らかな、かかる類似の代替物及び修正物の全ては、添付の特許請求の範囲によって定義される、本開示の趣旨、範囲、及び概念の範囲内であるとみなされる。

Claims (123)

  1. 式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であって、
    Figure 2023552490000174
     式中、
    Ｘが、ＣＲ４又はＮであり、
    Ｙが、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２又はＮＲ５若しくはＮ＋（Ｒ５）２であり、
    Ｚ１が、ＣＲ９又はＮであり、
    Ｚ２が、ＣＲ１０又はＮであり、
    Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ５アルキル又はＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ又はＮＲ５Ｒ５から選択される１つ以上の基で、任意選択で置換されており、
    Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、若しくはＣ１－Ｃ４アルキレン－ＣＯＲ８、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、又はＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
    各Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ１、ＯＣ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ１若しくはＣ３－Ｃ７－シクロアルキル、又はＧ２であり、
    各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
    各Ｒ９及びＲ１０が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒ８が、Ｇ３、Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３又はＮＨ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３であり、
    各Ｇ１が、独立して、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ６及びＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    各Ｇ２が、各々、Ｒ７及びＧ３から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７及びＧ３から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    Ｇ３が、各々、最大５つの置換基独立して選択されたＲ７で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    各Ｒ１１が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  2. Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＣＨ２であり、
    Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル若しくはＣ３－Ｃ６－シクロアルキル、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニルであり、
    Ｒ３が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｙが、Ｏであり、
    Ｚ１が、ＣＲ９であり、
    Ｚ２が、Ｎであり、
    Ｒ１が、メチルであり、
    Ｒ２が、１つのＲ６で置換され、Ｒ７から独立して選択される最大２つの置換基で、任意選択で置換されたフェニルであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ４が、Ｈであり、
    Ｒ６が、Ｇ２であり、
    Ｇ２が、Ｒ７から独立して選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換されたフェニル、又は炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の完全不飽和複素環であり、
    各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり、
    Ｒ９が、Ｈ又はメチルであり、
    各Ｒ１１が、独立して、Ｈ又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｙが、Ｏであり、
    Ｚ１が、Ｎであり、
    Ｚ２が、ＣＲ１０であり、
    Ｒ１が、メチルであり、
    Ｒ２が、１つのＲ６で置換され、Ｒ７から独立して選択される最大２つの置換基で、任意選択で置換されたフェニルであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ４が、Ｈであり、
    Ｒ６が、Ｇ２であり、
    Ｇ２が、Ｒ７から独立して選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換されたフェニル、又は炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の完全不飽和複素環であり、
    各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり、
    Ｒ１０が、Ｈ又はメチルであり、
    各Ｒ１１が、Ｈ又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
  5. 式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であって、
    Figure 2023552490000175
     Ｘが、ＣＲ４又はＮであり、
    Ｙが、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２又はＮＲ５若しくはＮ＋（Ｒ５）２であり、
    Ｚ３が、ＣＲ９又はＮであり、
    Ｚ４が、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１０であり、
    Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、若しくはＮＲ５Ｒ５、又は、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、若しくはＮＲ５Ｒ５から選択される１つ以上の基で、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ５アルキル若しくはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、若しくはＣ１－Ｃ４アルキレン－ＣＯＲ８、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくは－ＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくは－ＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、又はＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
    各Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｇ１、ＯＣ１－Ｃ４アルキル－Ｇ１若しくはＣ３－Ｃ７シクロアルキル、又はＧ２であり、
    各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒ８が、Ｇ３、Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３又はＮＨ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３であり、
    各Ｇ１が、独立して、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ６及びＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    各Ｇ２が、各々、Ｒ７及びＧ３から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７及びＧ３から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１２から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    Ｇ３が、各々、最大５つの置換基独立して選択されたＲ７で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１２から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    各Ｒ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
    各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり、
    Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり、
    各Ｒ１２が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  6. Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＣＨ２であり、
    Ｒ１が、Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル若しくはＣ３－Ｃ６－シクロアルキル、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニルであり、
    Ｒ３が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり
    Ｒ４が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    各Ｒ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり、
    各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｙが、Ｏであり、
    Ｚ３が、ＣＲ９であり、
    Ｚ４が、Ｎであり、
    Ｒ１が、メチルであり、
    Ｒ２が、１つのＲ６で置換され、Ｒ７から独立して選択される最大２つの置換基で、任意選択で置換されたフェニルであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ４が、Ｈであり、
    Ｒ６が、Ｇ２であり、
    Ｇ２が、Ｒ７から独立して選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換されたフェニル、又は炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１２から選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の完全不飽和複素環であり、
    各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり、
    Ｒ９が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ１１が、Ｈ又はメチルであり、
    各Ｒ１２が、独立して、Ｈ又はメチルである、請求項５に記載の化合物。
  8. Ｙが、Ｏであり、
    Ｚ１が、Ｎであり、
    Ｚ２が、ＣＲ１０であり、
    Ｒ１が、メチルであり、
    Ｒ２が、１つのＲ６で置換され、Ｒ７から独立して選択される最大２つの置換基で、任意選択で置換されたフェニルであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ４が、Ｈであり、
    Ｒ６が、Ｇ２であり、
    Ｇ２が、Ｒ７から独立して選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換されたフェニル、又は炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１２から選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の完全不飽和複素環であり、
    各Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルから独立して選択され、
    Ｒ１０が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ１１が、Ｈ又はメチルであり、
    各Ｒ１２が、独立して、Ｈ又はメチルである、請求項５に記載の化合物。
  9. 式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であって、
    Figure 2023552490000176
     Ｘが、ＣＲ４又はＮであり、
    Ｙが、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２又はＮＲ５若しくはＮ＋（Ｒ５）２であり、
    Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ５、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、若しくはＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、又は、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、若しくはＮＲ５Ｒ５から選択される１つ以上の基で、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル若しくはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、若しくはＣ１－Ｃ４アルキレン－ＣＯＲ８、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、又はＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
    各Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｇ１、ＯＣ１－Ｃ４アルキル－Ｇ１若しくはＣ３－Ｃ７－シクロアルキル、又はＧ２であり、
    各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
    各Ｒ９及びＲ１０が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒ８が、Ｇ３、Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３又はＮＨ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３であり、
    各Ｇ１が、独立して、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ６及びＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    各Ｇ２が、各々、Ｒ７及びＧ３から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７及びＧ３から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    Ｇ３が、各々、最大５つの置換基独立して選択されたＲ７で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    各Ｒ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  10. Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、又はＮ＋（ＣＨ３）２であり、
    Ｒ１が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル若しくはＣ３－Ｃ６－シクロアルキル、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニルであり、
    Ｒ３が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｙが、Ｏであり、
    Ｒ１が、Ｈであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ４が、Ｈである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｙが、Ｏであり、
    Ｒ１が、Ｈであり、
    Ｒ２が、１つのＲ６で置換され、Ｒ７から独立して選択される最大２つの置換基で、任意選択で置換されたフェニルであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ４が、Ｈであり、
    Ｒ６が、Ｇ２であり、
    Ｇ２が、Ｒ７から独立して選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換されたフェニル、又は炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の完全不飽和複素環であり、
    各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり、
    各Ｒ９が、独立して、Ｈ又はメチルである、請求項９に記載の化合物。
  13. 式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であって、
    Figure 2023552490000177
     Ｘが、ＣＲ４又はＮであり、
    Ｙが、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２又はＮＲ５若しくはＮ＋（Ｒ５）２であり、
    Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ５、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、若しくはＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、又は、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、若しくはＮＲ５Ｒ５から選択される１つ以上の基で、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル若しくはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、若しくはＣ１－Ｃ４アルキレン－ＣＯＲ８、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、又はＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
    各Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｇ１、ＯＣ１－Ｃ４アルキル－Ｇ１若しくはＣ３－Ｃ７－シクロアルキル、又はＧ２であり、
    各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
    各Ｒ９及びＲ１０が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒ８が、Ｇ３、Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３又はＮＨ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３であり、
    各Ｇ１が、独立して、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ６及びＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    各Ｇ２が、各々、Ｒ７及びＧ３から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７及びＧ３から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    Ｇ３が、各々、最大５つの置換基独立して選択されたＲ７で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    各Ｒ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  14. Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、又はＮ＋（ＣＨ３）２であり、
    Ｒ１が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル若しくはＣ３－Ｃ６－シクロアルキル、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニルであり、
    Ｒ３が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｙが、Ｏであり、
    Ｒ１が、Ｈであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ４が、Ｈである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｙが、Ｏであり、
    Ｒ１が、Ｈであり、
    Ｒ２が、１つのＲ６で置換され、Ｒ７から独立して選択される最大２つの置換基で、任意選択で置換されたフェニルであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ４が、Ｈであり、
    Ｒ６が、Ｇ２であり、
    Ｇ２が、Ｒ７から独立して選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換されたフェニル、又は炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の完全不飽和複素環であり、
    各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり、
    各Ｒ９が、独立して、Ｈ又はメチルである、請求項９に記載の化合物。
  17. 式（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であって、
    Figure 2023552490000178
     式中、
    Ｘが、ＣＲ４又はＮであり、
    Ｙが、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２又はＮＲ５若しくはＮ＋（Ｒ５）２であり、
    Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ５、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、若しくはＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、又は、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、若しくはＮＲ５Ｒ５から選択される１つ以上の基で、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル若しくはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、若しくはＣ１－Ｃ４アルキレン－ＣＯＲ８、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、又はＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
    各Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｇ１、ＯＣ１－Ｃ４アルキル－Ｇ１若しくはＣ３－Ｃ７シクロアルキル、又はＧ２であり、
    各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
    各Ｒ９及びＲ１０が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒ８が、Ｇ３、Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３又はＮＨ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３であり、
    各Ｇ１が、独立して、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ６及びＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    各Ｇ２が、各々、Ｒ７及びＧ３から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７及びＧ３から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    Ｇ３が、各々、最大５つの置換基独立して選択されたＲ７で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    各Ｒ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  18. Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、又はＮ＋（ＣＨ３）２であり、
    Ｒ１が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル若しくはＣ３－Ｃ６－シクロアルキル、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニルであり、
    Ｒ３が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｙが、Ｏであり、
    Ｒ１が、Ｈであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ４が、Ｈである、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｙが、Ｏであり、
    Ｒ１が、Ｈであり、
    Ｒ２が、１つのＲ６で置換され、Ｒ７から独立して選択される最大２つの置換基で、任意選択で置換されたフェニルであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ４が、Ｈであり、
    Ｒ６が、Ｇ２であり、
    Ｇ２が、Ｒ７から独立して選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換されたフェニル、又は炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の完全不飽和複素環であり、
    各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり、
    各Ｒ９が、独立して、Ｈ又はメチルである、請求項１７に記載の化合物。
  21. 式（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物であって、
    Figure 2023552490000179
     式中、
    Ｘが、ＣＲ４又はＮであり、
    Ｙが、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２又はＮＲ５若しくはＮ＋（Ｒ５）２であり、
    Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ５、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、若しくはＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、又は、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、若しくはＮＲ５Ｒ５から選択される１つ以上の基で、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル若しくはＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、若しくはＣ１－Ｃ４アルキレン－ＣＯＲ８、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、ＮＲ５Ｒ５、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、又はＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
    各Ｒ６が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル－Ｇ１、ＯＣ１－Ｃ４アルキル－Ｇ１若しくはＣ３－Ｃ７シクロアルキル、又はＧ２であり、
    各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、又はＯ－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒ８が、Ｇ３、Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３又はＮＨ－Ｃ１－Ｃ４アルキレン－Ｇ３であり、
    各Ｇ１が、独立して、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ６及びＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ１１から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    各Ｇ２が、各々、Ｒ７及びＧ３から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７及びＧ３から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    Ｇ３が、各々、最大５つの置換基独立して選択されたＲ７で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニル、又は、各環若しくは環系が、炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、各環若しくは環系が、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環若しくは８～１０員のヘテロ芳香族二環式環系であり、
    各Ｒ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、又はＮＲ５Ｒ５若しくはＯＲ５で置換されたＣ１－Ｃ５アルキルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
  22. Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
    Ｒ１が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５－アルキル若しくはＣ３－Ｃ６－シクロアルキル、又は、各々、Ｒ６及びＲ７から独立して選択される最大５つの置換基で、任意選択で置換された、フェニル若しくはナフタレニルであり、
    Ｒ３が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｙが、Ｏであり、
    Ｒ１が、Ｈであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ４が、Ｈである、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｙが、Ｏであり、
    Ｒ１が、Ｈであり、
    Ｒ２が、１つのＲ６で置換され、Ｒ７から独立して選択される最大２つの置換基で、任意選択で置換されたフェニルであり、
    Ｒ３が、Ｈであり、
    Ｒ４が、Ｈであり、
    Ｒ６が、Ｇ２であり、
    Ｇ２が、Ｒ７から独立して選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換されたフェニル、又は炭素原子から選択される環メンバーと、最大２つのＯ、最大２つのＳ、及び最大４つのＮ原子から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含み、独立して、炭素原子環メンバー上のＲ７から選択され、かつ窒素原子環メンバー上のＲ９から選択される最大３つの置換基で、任意選択で置換された、５～６員の完全不飽和複素環であり、
    各Ｒ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＮＨＲ５又はＣ１－Ｃ５ハロアルキルであり、
    各Ｒ９が、独立して、Ｈ又はメチルである、請求項２１に記載の化合物。
  25. 請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容されるアジュバントと、を含む、組成物。
  26. ２型糖尿病、肥満、心臓病、自己免疫、慢性炎症、神経炎症、不安、敗血症、睡眠障害、がん、筋ジストロフィー、及び認知障害に罹患している対象を治療するための方法であって、薬学的有効量の請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  27. 式（ＶＩＩ）の化合物であって、
    Figure 2023552490000180
     式中、
    Ｘ１及びＸ２が、各々独立して、Ｃ又はＮであり、
    Ｙ１が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＲａ、又は＋ＮＲｂＲｃであり、
    ｑが、０、１、又は２であり、
    Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃが、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦６）、又は置換アルキル（Ｃ≦６）であり、
    Ａ１が、シクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、アレーンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１８）、アラルケンジイル（ａｒａｌｋｅｎｅｄｉｙｌ）（Ｃ≦１８）、若しくはそれらの置換バージョン、又は－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－（式中、ｍは１、２、又は３である）であり、
    Ｒ１が、水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホニル、又はアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（ａｒａｌｋｏｘｙ）（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、若しくはそれらの置換バージョンであり、
    Ｒ２が、水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はそれらの置換バージョンであり、
    ｎが、１、２、３、又は４である、化合物、
    あるいは以下の式の化合物であって、
    Figure 2023552490000181
     式中、
    Ｙ２が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、ＮＲｄ、又は＋ＮＲｅＲｆであり、
    ｒが、０、１、又は２であり、
    Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆが、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦６）、又は置換アルキル（Ｃ≦６）であり、
    Ｒ３が、水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はそれらの置換バージョンであり、
    ｐが、１、２、又は３である、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩。
  28. Figure 2023552490000182
     Ｘ１及びＸ２が、各々独立して、Ｃ又はＮであり、
    Ｙ１が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＲａ、又は＋ＮＲｂＲｃであり、
    ｑが、０、１、又は２であり、
    Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃが、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦６）、又は置換アルキル（Ｃ≦６）であり、
    Ａ１が、シクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、アレーンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１８）、アラルケンジイル（Ｃ≦１８）、若しくはそれらの置換バージョン、又は－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－（式中、ｍは１、２、又は３である）であり、
    Ｒ１が、水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホニル、又はアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、若しくはそれらの置換バージョンであり、
    Ｒ２が、水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はそれらの置換バージョンであり、
    ｎが、１、２、３、又は４であるように更に定義される、請求項２７に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  29. Figure 2023552490000183
     Ｙ１が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＲａ、又は＋ＮＲｂＲｃであり、
    ｑが、０、１、又は２であり、
    Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃが、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦６）、又は置換アルキル（Ｃ≦６）であり、
    Ａ１が、シクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、アレーンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１８）、アラルケンジイル（Ｃ≦１８）、若しくはそれらの置換バージョン、又は－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－（式中、ｍは１、２、又は３である）であり、
    Ｒ１が、水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホニル、又はアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、若しくはそれらの置換バージョンであり、
    Ｒ２が、水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はそれらの置換バージョンであり、
    ｎが、１、２、３、又は４であるように更に定義される、請求項２７若しくは２８に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  30. Figure 2023552490000184
     Ａ１が、シクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、アレーンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１８）、アラルケンジイル（Ｃ≦１８）、又はそれらの置換バージョンであり、
    Ｒ１が、水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホニル、又はアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、若しくはそれらの置換バージョンであり、
    Ｒ２が、水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はそれらの置換バージョンであり、
    ｎが、１、２、３、又は４であるように更に定義される、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  31. Figure 2023552490000185
     Ａ１が、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－であり、ｍが、１、２、又は３であり、
    Ｒ１が、水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホニル、又はアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、若しくはそれらの置換バージョンであり、
    Ｒ２が、水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はそれらの置換バージョンであり、
    ｎが、１、２、３、又は４であるように更に定義される、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  32. Figure 2023552490000186
     Ｙ１が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＲａ、又は＋ＮＲｂＲｃであり、
    ｑが、０、１、又は２であり、
    Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃが、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦６）、又は置換アルキル（Ｃ≦６）であり、
    Ａ１が、シクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、アレーンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１８）、アラルケンジイル（Ｃ≦１８）、若しくはそれらの置換バージョン、又は－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－（式中、ｍは１、２、又は３である）であり、
    Ｒ１が、水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホニル、又はアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、若しくはそれらの置換バージョンであり、
    Ｒ２が、水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はそれらの置換バージョンであり、
    ｎが、１、２、３、又は４であるように更に定義される、請求項２７若しくは２８に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  33. Figure 2023552490000187
     Ａ１が、シクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）、アレーンジイル（Ｃ≦１８）、ヘテロアレーンジイル（Ｃ≦１８）、アラルケンジイル（Ｃ≦１８）、又はそれらの置換バージョンであり、
    Ｒ１が、水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホニル、又はアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、若しくはそれらの置換バージョンであり、
    Ｒ２が、水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はそれらの置換バージョンであり、
    ｎが、１、２、３、又は４であるように更に定義される、請求項２７、２８、及び３２のいずれか一項に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  34. Figure 2023552490000188
     Ａ１が、－（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－であり、ｍが、１、２、又は３であり、
    Ｒ１が、水素、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホニル、又はアルキル（Ｃ≦１２）、シクロアルキル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、若しくはそれらの置換バージョンであり、
    Ｒ２が、水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はそれらの置換バージョンであり、
    ｎが、１、２、３、又は４であるように更に定義される、請求項２７、２８、及び３２のいずれか一項に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  35. Ｘ１が、Ｃである、請求項２７又は２８に記載の化合物。
  36. Ｘ１が、Ｎである、請求項２７又は２８に記載の化合物。
  37. Ｘ２が、Ｃである、請求項２７、２８、３５、及び３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｘ２が、Ｎである、請求項２７、２８、３５、及び３６のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｙ１が、Ｏである、請求項２７、２８、２９、３２、及び３６～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｙ１が、Ｓである、請求項２７、２８、２９、３２、及び３６～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｙ１が、ＮＲａである、請求項２７、２８、２９、３２、及び３６～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒａが、水素である、請求項４１に記載の化合物。
  43. Ｙ１が、＋ＮＲｂＲｃである、請求項２７、２８、２９、３２、及び３６～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｒｂが、メチルである、請求項４３に記載の化合物。
  45. Ｒｃが、メチルである、請求項４３又は４４に記載の化合物。
  46. Ａ１が、アレーンジイル（Ｃ≦１８）又は置換アレーンジイル（Ｃ≦１８）である、請求項２７～３０、３２、３３、及び３５～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ａ１が、アレーンジイル（Ｃ≦１８）である、請求項４６に記載の化合物。
  48. Ａ１が、置換アレーンジイル（Ｃ≦１８）である、請求項４６に記載の化合物。
  49. Ａ１が、シクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）又は置換シクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）である、請求項２７～３０、３２、３３、及び３５～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ａ１が、シクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）である、請求項４９に記載の化合物。
  51. Ａ１が、置換シクロアルカンジイル（Ｃ≦１８）である、請求項５０に記載の化合物。
  52. Ａ１が、アラルケンジイル（Ｃ≦１８）又は置換アラルケンジイル（Ｃ≦１８）である、請求項２７～３０、３２、３３、及び３５～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ａ１が、アラルケンジイル（Ｃ≦１８）である、請求項５３に記載の化合物。
  54. Ａ１が、置換アラルケンジイル（Ｃ≦１８）である、請求項５３に記載の化合物。
  55. Ａ１が、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－である、請求項２７～２９、３１、及び３４～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  56. ｍが、１である、請求項５６に記載の化合物。
  57. Ｒ１が、水素である、請求項２７～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ｒ１が、ハロである、請求項２７～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｒ１が、フルオロ又はブロモである、請求項５９に記載の化合物。
  60. Ｒ１が、ヒドロキシである、請求項２７～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｒ１が、アルキル（Ｃ≦１２）又は置換アルキル（Ｃ≦１２）である、請求項２７～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｒ１が、アルキル（Ｃ≦１２）である、請求項６２に記載の化合物。
  63. Ｒ１が、置換アルキル（Ｃ≦１２）である、請求項６２に記載の化合物。
  64. Ｒ１が、シクロアルキル（Ｃ≦１２）又は置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項２７～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｒ１が、シクロアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項６５に記載の化合物。
  66. Ｒ１が、置換シクロアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項６６に記載の化合物。
  67. Ｒ１が、アリール（Ｃ≦１２）又は置換アリール（Ｃ≦１２）である、請求項２７～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｒ１が、アリール（Ｃ≦１２）である、請求項６８に記載の化合物。
  69. Ｒ１が、置換アリール（Ｃ≦１２）である、請求項６８に記載の化合物。
  70. Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）又は置換ヘテロアリール（Ｃ≦１２）である、請求項２７～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  71. Ｒ１が、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）である、請求項７１に記載の化合物。
  72. Ｒ１が、置換ヘテロアリール（Ｃ≦１２）である、請求項７１に記載の化合物。
  73. Ｒ１が、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）又は置換ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項２７～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  74. Ｒ１が、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項７４に記載の化合物。
  75. Ｒ１が、置換ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）である、請求項７４に記載の化合物。
  76. Ｒ１が、アルコキシ（Ｃ≦１２）又は置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項２７～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  77. Ｒ１が、アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項７７に記載の化合物。
  78. Ｒ１が、置換アルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項７８に記載の化合物。
  79. Ｒ１が、アラルコキシ（Ｃ≦１２）又は置換アラルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項２７～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  80. Ｒ１が、アラルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項８０に記載の化合物。
  81. Ｒ１が、置換アラルコキシ（Ｃ≦１２）である、請求項８０に記載の化合物。
  82. Ｒ１が、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）又は置換アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）である、請求項２７～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  83. Ｒ１が、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）である、請求項８３に記載の化合物。
  84. Ｒ１が、置換アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）である、請求項８３に記載の化合物。
  85. Ｒ１が、－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）又は置換－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）である、請求項２７～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  86. Ｒ１が、－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）である、請求項８６に記載の化合物。
  87. Ｒ１が、置換－ヘテロシクロアルカンジイル（Ｃ≦８）－ヘテロアリール（Ｃ≦１２）である、請求項８６に記載の化合物。
  88. Ｒ２が、水素である、請求項２７～８８のいずれか一項に記載の化合物。
  89. Ｒ２が、アルキル（Ｃ≦８）又は置換アルキル（Ｃ≦８）である、請求項２７～８８のいずれか一項に記載の化合物。
  90. Ｒ２が、アルキル（Ｃ≦８）である、請求項９０に記載の化合物。
  91. Ｒ２が、置換アルキル（Ｃ≦８）である、請求項９０に記載の化合物。
  92. Ｒ２が、アルコキシ（Ｃ≦８）又は置換アルコキシ（Ｃ≦８）である、請求項２７～８８のいずれか一項に記載の化合物。
  93. Ｒ２が、アルコキシ（Ｃ≦８）である、請求項９３に記載の化合物。
  94. Ｒ２が、置換アルコキシ（Ｃ≦８）である、請求項９３に記載の化合物。
  95. ｎが、１又は２である、請求項２７～９５のいずれか一項に記載の化合物。
  96. ｎが、１である、請求項９６に記載の化合物。
  97. ｎが、２である、請求項９６に記載の化合物。
  98. 前記化合物が、
    Figure 2023552490000189
     式中、
    Ｙ２が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｒ、ＮＲｄ、又は＋ＮＲｅＲｆであり、
    ｒが、０、１、又は２であり、
    Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｆが、各々独立して、水素、アルキル（Ｃ≦６）、又は置換アルキル（Ｃ≦６）であり、
    Ｒ３が、水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ≦８）、シクロアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アラルキル（Ｃ≦８）、ヘテロアリール（Ｃ≦８）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦８）、アルコキシ（Ｃ≦８）、アミド（Ｃ≦８）、アルキルアミノ（Ｃ≦８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦８）、又はそれらの置換バージョンであり、
    ｐが、１、２、又は３であるように更に定義される、請求項２７に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  99. Ｙ１が、Ｏである、請求項２７又は９９に記載の化合物。
  100. Ｒ３が、シアノである、請求項２７、９９、及び１００のいずれか一項に記載の化合物。
  101. Ｒ３が、カルボキシである、請求項２７、９９、及び１００のいずれか一項に記載の化合物。
  102. Figure 2023552490000190
    Figure 2023552490000191
    Figure 2023552490000192
    Figure 2023552490000193
    Figure 2023552490000194
    Figure 2023552490000195
    Figure 2023552490000196
     のように更に定義される、請求項２７～１０２のいずれか一項に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  103. 式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、
    Figure 2023552490000197
     式中、
    Ｘが、Ｎ又はＣＨであり、
    Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｌが、結合又はＣ１－Ｃ２アルキレニルであり、
    Ａｒ１が、フェニル又はナフタレニルであり、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、フェニル、－Ｌ２－Ｒ３、及び－Ｏ－Ｌ２－Ｒ３からなる群から選択され、
    Ｌ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキレニルであり、
    Ｒ３が、Ｃ６－Ｃ１０アリール及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ６－Ｃ１０アリールが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びフェニルからなる群から選択される同じ場合も異なる場合もある１～３個の基で置換されており、
    ｎが、０、１、及び２から選択される整数である、化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  104. Figure 2023552490000198
    Figure 2023552490000199
     からなる群から選択される、請求項１０４に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  105. 式：
    Figure 2023552490000200
     の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  106. 式：
    Figure 2023552490000201
     の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  107. （Ａ）請求項１～１０７のいずれか一項に記載の化合物と、
    （Ｂ）賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  108. 前記医薬組成物が、経口、脂肪内、動脈内、関節内、頭蓋内、皮内、病巣内、筋肉に、鼻腔内、眼内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、直腸内、髄腔内、気管内、腫瘍内、腹腔内、膣内、静脈内、膀胱内、硝子体内、リポソームでの、局所（ｌｏｃａｌｌｙ）、粘膜、非経口、直腸、結膜下、皮下、舌下、局所（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、経頬、経皮、膣、クリームでの、脂質組成物での、カテーテルを介した、洗浄を介した、連続注入を介した、注入を介した、吸入を介した、注射を介した、局所送達を介した、又は限局性灌流を介した、投与のために製剤化されている、請求項１０８に記載の医薬組成物。
  109. 前記医薬組成物が、単位用量として製剤化されている、請求項１０８の医薬組成物。
  110. 請求項１～１１０のいずれか一項に記載の化合物又は医薬組成物を使用して、患者における疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする前記患者に、治療有効量の前記化合物又は医薬組成物を投与することを含む、方法。
  111. 前記疾患又は障害が、神経疾患である、請求項１１１に記載の方法。
  112. 前記神経疾患が、不安障害である、請求項１１２に記載の方法。
  113. 前記疾患又は障害が、自己免疫障害である、請求項１１１に記載の方法。
  114. 前記疾患又は障害が、筋肉障害である、請求項１１１に記載の方法。
  115. 前記筋肉障害が、サルコペニアである、請求項１１５に記載の方法。
  116. 前記方法が、第２の治療剤を投与することを更に含む、請求項１１１～１１６のいずれか一項に記載の方法。
  117. 前記方法が、前記化合物を１回投与することを含む、請求項１１１～１１６のいずれか一項に記載の方法。
  118. 前記方法が、前記化合物を２回以上投与することを含む、請求項１１１～１１６のいずれか一項に記載の方法。
  119. 核内受容体の活性を調節する方法であって、前記核内受容体を、有効量の請求項１～１１０のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
  120. 前記核内受容体が、ｒｅｖ－ｅｒｂ核内受容体である、請求項１２０に記載の方法。
  121. 前記方法が、インビトロで実施される、請求項１２０又は１２１に記載の方法。
  122. 前記方法が、エクスビボで実施される、請求項１２０又は１２１に記載の方法。
  123. 前記方法が、インビボで実施される、請求項１２０又は１２１に記載の方法。
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