WO2012159565A1 - 6-(芳基甲酰)咪唑并[1，2-a]嘧啶和6-(芳基甲酰)[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶作为Hedgehog通路抑制剂及其应用 - Google Patents

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蔡遂雄
田野
董海军
谢凯
栗思存
王彬
张秀艳
孔陵生
费洪强
殷峰
康思顺
顾诚云
刘丽军
王冬梅
王国相
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南京英派药业有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry.
  • the invention particularly relates to 6-(arylcarbonyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine and 6-(arylcarbonyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine, And its use as a therapeutically effective hedgehog pathway inhibitor, and anticancer drugs.
  • Background technique 6-(arylcarbonyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine and 6-(arylcarbonyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine
  • Hedgehog protein was originally a highly conserved family of proteins found in Drosophila, which plays a crucial role in embryonic development.
  • the most studied mammalian homologous hedgehog proteins associated with humans include three genes, Sonic hedgehog (Shh), Indian hedgehog, and Desert hedgehog.
  • Shh is not only important in embryonic development, but also has many evidences that it plays an important role in the carcinogenic mechanisms of some cancers including basal cell carcinoma (Caro, I. and JA Low, Clin Cancer Res, 2010. 16(13) : 3335-9).
  • Shh first synthesized a 45 kDa precursor protein from the body and produced a 20 kDa N-terminal fragment by self-resection.
  • This N-terminal fragment possesses all the biological activities of Shh known in vivo. Although the carcinogenic mechanism of Shh is not very clear, its function includes activating the hedgehog information pathway in cells.
  • the main members of the pathway include patched (PTCH), G-like protein and receptor carcinogenic smoothing (SMO), and transcription factor Gli. (Bale, AE and KP Yu, Hum Mol Genet, 2001. 10(7): 757-62).
  • PTCH patched
  • SMO G-like protein and receptor carcinogenic smoothing
  • Gli transcription factor
  • PTCH-1 is a membrane protein with 12 membrane-penetrating structures, which is a direct acting receptor for Shh. In the absence of Shh, PTCH-1 interacts with SMO and inhibits the biological viability of SMO. The combination of Shh and PTCH-1 causes PTCH-1 to detach from SMO, freeing SMO from the suppressed state.
  • the Gli transcription factor is controlled by SMO, which plays a switching role in gene transcription, the main members of which include Glil, Gli2 and Gli3.
  • the entire Hedgehog pathway plays a crucial role in the normal development of the embryo. Disturbing this information pathway will lead to severe malformations, such as the natural teratogenic compound cyclopamine is a hedgehog pathway inhibitor.
  • PTCH-1 binds to SMO and inhibits its biological activity, so that the entire pathway is in a state of no vitality or low vitality.
  • SMO the binding of the hedgehog protein to the PTCH-1 receptor causes it to detach from the SMO, thereby losing its inhibitory effect on SMO.
  • SMO further activates transcription factor Gli-1 to regulate genes Transcription and cell growth.
  • hedgehog pathway inhibitors are effective in treating a variety of cancers.
  • Recent clinical trial data show that the hedgehog pathway inhibitor GDC-0449 is effective in the treatment of basal cell carcinoma and medulloblastoma (Lorusso PM. et al. Clin Cancer Res. 2011; 17(8): 2502-11), or by the same Other cancers caused by the mechanism, such as basal cell nevus syndrome (BCNS) (Goldberg LH. et al. Arch Dermatol.
  • BCNS basal cell nevus syndrome
  • the Hedgehog signaling pathway is critical for the differentiation of mouse mesenchymal stem cells, C3H10T1/2, into osteoblasts.
  • C3H10T1/2 When C3H10T1/2 is differentiated into osteoblasts, the activity of intracellular alkaline phosphatase is greatly enhanced. Inhibition of the activity of the Hedgehog pathway leads to a decrease in the activity of alkaline phosphatase in the cells. Therefore, by inducing the Hedgehog signaling pathway to induce differentiation of C3H10T1/2 into osteoblasts, detection of intracellular alkaline phosphatase activity can be used to screen and measure the activity of Hedgehog pathway inhibitors (Peukert, S. and K. Miller-Moslin, ChemMedChem, 2010. 5(4): 500-12; Tremblay, MR, et al., J. Med. Chem., 2009, 52: 4400-18).
  • the present invention provides novel 6-(arylcarbonyl)imidazo[1,2-a]pyrimidines and 6-(arylcarbonyl) [1] , 2,4] Triazolo[4,3-a]pyrimidine as a hedgehog pathway inhibitor.
  • the invention also provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of Formula I, Formula II or Formula III for use in the treatment of cancer.
  • the pharmaceutical composition may also contain one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents.
  • the pharmaceutical composition may further comprise at least one known anticancer drug or a pharmaceutically acceptable salt of the anticancer drug.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the novel compounds of Structural Formula I, Formula II and Formula III. detailed description
  • the present invention finds novel 6-(arylcarbonyl)imidazo[1,2-a]pyrimidines and 6-(arylcarbonyl) [1, 2,4] Triazolo[4,3-a]pyrimidine can be used as a hedgehog pathway inhibitor.
  • Ar is an aryl group which may be substituted or a heteroaryl group which may be substituted
  • A is N or CR 1 ;
  • R R4 is independently hydrogen, halogen, amino group which may be substituted, alkoxy group, Cw.
  • Ar is a phenyl or pyridyl group which may be substituted. More preferably, Ar is a phenyl group which may be substituted.
  • a preferred group of the invention is represented by a compound of formula II or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof:
  • A is N or CR 1 ;
  • RrR 9 is independently hydrogen, halogen, amino group which may be substituted, alkoxy group, Cw.
  • a preferred group of compounds of formula II is either an aryl group which may be substituted or a heteroaryl group which may be substituted. Another group of preferred compounds of formula II, or a phenyl group which may be substituted.
  • a preferred group of the invention is represented by a compound of formula III or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof:
  • Ar is an aryl group which may be substituted or a heteroaryl group which may be substituted
  • A is N or CR 1 ;
  • Ri-R 5 , R 7 -R 9 are independently hydrogen, halogen, amino group which may be substituted, alkoxy group.
  • Ar is a phenyl or pyridyl group which may be substituted. More preferably, Ar is a phenyl group which may be substituted. In one embodiment, the number of substituents on Ar is 1, 2 or 3, and the substituents may be selected from the group consisting of d- 6 alkoxy, halogen substituted d- 6 alkoxy, d- 6 alkyl, halogen substituted d- 6 Alkyl, CN, methylsulfonyl, nitro, heterocyclic (eg morpholinyl), halogen, amide, acyl, d- 6 alkoxycarbonyl, acyloxy, hydroxy, amino (eg H 2 , dimethyl Amino), a heterocyclic carbonyl group (e.g., morpholinylcarbonyl), an arylaminocarbonyl group (e.g., phenethylaminocarbonyl), an aminocarbonyl group (e.
  • R — R 4 are each independently selected from H, d 6 alkyl, aryl (eg, phenyl), heterocyclyl
  • R 5 or R 9 is H, a d- 4 alkyl group which may be substituted, a haloalkyl group, a halogen, or an alkoxy group.
  • R 8 can be d- 4 alkyl, benzamide, optionally substituted phenyl, optionally substituted pyridyl or optionally substituted thienyl.
  • an optionally substituted phenyl, pyridyl and The number of substituents on the thienyl group is 1, 2 or 3, and the substituent may be selected from the group consisting of: d- 6 alkoxy, halogen-substituted d- 6 alkoxy, d- 6 alkyl, halogen-substituted d- 6 alkyl, CN , methylsulfonyl, nitro, heterocyclic (such as morpholinyl), halogen, amide, acyl, d- 6 alkoxycarbonyl, acyloxy, hydroxy, amino (eg H 2 , dimethylamino), hetero A cyclocarbonyl group (e.g., morpholinyl
  • R 7 is d- 6 alkyl.
  • Another preferred group of compounds of formula III when A is CRi, is a Cwo alkyl group, a C 3 -8 cycloalkyl group, a haloalkyl group, an aryl group, a carbocyclic group, a heterocyclic group or a heteroaryl group which may be substituted. .
  • R 2 when A is N, R 2 is a Cwo alkyl group which may be substituted.
  • 3 _ 8 cycloalkyl, haloalkyl, amino, aryl, carbocyclyl, heterocyclyl or heteroaryl.
  • R 3 - , R 7 -R 9 are hydrogen.
  • Preferred compounds of Formula I, Formula II and Formula III include, but are not limited to:
  • alkyl refers to the alkyl group itself or as part of another group, which is a straight or branched group of up to ten carbon atoms.
  • Useful alkyl groups include straight or branched Cwo alkyl groups, preferably linear or branched d- 6 alkyl groups, more preferably d- 3 alkyl groups.
  • Typical Cwo alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, 3-pentyl, hexyl and octyl.
  • alkenyl refers to an alkenyl group itself or as part of another group, which is a straight or branched chain containing from 2 to 10 carbon atoms, wherein at least one of the two carbon atoms in the chain contains one A group of double bonds.
  • a preferred alkenyl group is an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • Typical alkenyl groups include ethenyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl and 2-butenyl.
  • alkynyl refers to an alkyne or as part of another group, which is a straight or branched chain containing from 2 to 10 carbon atoms, wherein at least one of the two carbon atoms in the chain contains one The group of the ⁇ bond.
  • Preferred alkynyl groups are alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms.
  • Typical alkynyl groups include ethynyl, 1-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl and 2-butynyl.
  • Useful alkoxy groups include those substituted by an alkyl group, for example, an oxy group of the above Cwo alkyl moiety, preferably substituted by the above d- 6 alkyl group (i.e., d- 6 alkoxy group), more preferably d_ 3 alkoxy.
  • Useful alkylthio groups include thio groups substituted with any of the above Cwo alkyl groups (preferably, d- 6 alkyl groups, more preferably, d- 3 alkyl groups), and the alkyl groups in the alkylthio groups may be substituted. Also included are such alkylthio sulfoxides and sulfones.
  • Useful amino groups include -NH 2 , -NHR 15 and -15 1 16 wherein R 15 and PR 16 are Cw. Alkyl or
  • R 15 and R 16 form a ring such as piperidine with N, or R 15 and R 16 with N and with other groups to form a ring such as piperazine.
  • the alkyl group and the ring may be substituted.
  • an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a carbocyclic ring, a heterocyclic ring or the like may be optionally substituted; when substituted, one or more may be substituted Substituted (for example 1, 2, 3 or 4) substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, carboxy, amino, amine, nitro, cyano, d- 6 acylamino, d- 6 acyloxy, d.
  • alkoxy aryloxy, alkylthio, C 6 -C 1Q aryl, C 4 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 6 -C 1Q aryl (C 2 -C 6 ) Alkenyl, C 6 -C 1Q aryl (c 2 -c 6 ) alkynyl, saturated and unsaturated heterocyclic or heteroaryl.
  • the alkoxy group may be substituted by one or more (for example, 1 to 4 or 1 to 3) substituents selected from the group consisting of halogen, morpholinyl, ammonia including alkylamine and Alkylamines and carboxy esters.
  • aryl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroaryl and heteroarylalkyl may be optionally substituted; when substituted, may be substituted by one or Multiple (eg 1, 2, 3 or 4) substituents selected from the group consisting of: halogen, methylenedioxy, dC 6 alkyl, dC 6 haloalkyl, C 6 -C 1() aryl , C 4 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 6 -C 1Q aryl (dC 6 ) alkyl, C 6 -C 1Q aryl (C 2 -C 6 ) alkenyl, c 6 -c 1Q aryl (C 2 -C 6 ) alkynyl, dC 6 hydroxyalkyl, nitro, amino, amine, ureido, cyano,
  • aryl refers to a aryl group or as part of another group, and refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic group containing from 6 to 14 carbon atoms.
  • Useful aryl groups include C 6 _ 14 aryl groups, more preferably C 6 _ 1Q aryl groups.
  • Typical C 6 _ 14 aryl groups include phenyl, naphthyl, phenanthryl, anthracenyl, fluorenyl, biphenyl, biphenylene and fluoro.
  • Carbocycle as used herein includes cycloalkyl and partially saturated carbocyclic groups.
  • a useful cycloalkyl group is a C 3 -8 cycloalkyl group.
  • Typical cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Useful partially saturated carbocyclic groups include cycloalkenyl groups such as cyclopentenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl.
  • Useful halogen or halogen groups include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • aryl alkyl includes any of the above C 6 _ 14 aryl-substituted alkyl Cwo.
  • the alkyl group in the arylalkyl group is a d- 4 alkyl group.
  • Preferred arylalkyl groups are benzyl, phenethyl or naphthylmethyl.
  • arylalkenyl group as used herein includes a C 2 —1Q alkenyl group (preferably a C 2-4 alkenyl group) substituted with any of the above C 6 —14 aryl groups.
  • arylalkynyl includes any of the above C is C 6 _ 14 aryl group substituted with an alkynyl group of 2 _ 1Q (preferably C 2-4 alkynyl group).
  • aryloxy includes an oxy group substituted with any of the above C 6 _ 14 aryl groups, the aryl group of which may be substituted.
  • Useful aryloxy groups include phenoxy and 4-methylphenoxy.
  • arylalkoxy group as used herein includes a Cwo alkoxy group substituted by any of the above aryl groups, and an aryl group thereof may be substituted.
  • Useful arylalkoxy groups include benzyloxy and phenylethoxy.
  • Useful haloalkyl groups include Cwo alkyl groups substituted with one or more fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 1, 1 - Difluoroethyl, chloromethyl, chlorofluoromethyl and trichloromethyl.
  • Useful acyl refers to a d- 5 alkyl-C(O)- group, such as CH(0)-, acetyl, propionyl, butanoyl, and the like.
  • Useful acylamino (amido) is any d- 6 acyl (alkanoyl) attached to an amine nitrogen, such as acetamido, chloroacetamido, propionamide, butanamide, pentanoamide And an amide group, and an aryl-substituted d- 6 amide group such as a benzamide group.
  • a useful acyloxy group is any d- 6 acyl (alkanoyl) attached to oxygen (-0-), such as formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, valeryl Oxy and acyloxy.
  • heterocycle refers to a saturated or partially saturated 3-7 membered monocyclic ring, or a 7-10 membered bicyclic ring system, which is selected from the group consisting of carbon atoms and from one to four of heteroatoms 0, N and S. It is composed of heteroatoms, wherein the hetero atom nitrogen and sulfur can be arbitrarily oxidized, the nitrogen can also be aminated aminally, and any of the above heterocycles defined in the bicyclic system are fused to the benzene ring. If the resulting compound is stable, then the heterocyclic ring may have a substituent on the carbon or nitrogen atom.
  • Useful saturated or partially saturated heterocyclic groups include tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, indoline Indenyl, isoindoline, quinuclidinyl, morpholinyl, isochroman, chromanyl, pyrazolidinyl and pyrazolinyl.
  • heteromatic ring means having 5 to 14 ring atoms and having 6, 10 or 14 ⁇ electrons are shared on the ring system. Further, the ring atom contained is a carbon atom and optionally 1-3 hetero atoms from oxygen, nitrogen and sulfur.
  • Useful heteroaryl groups include thienyl, benzo[6]thienyl, benzo[2,3-6]thienyl, thioxyl, furyl, pyranyl, isobenzopyranyl, Alkenyl, anthranilyl, phenoxanthiinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, including but not limited to 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl, pyridyl Azinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, fluorenyl, isodecyl, 3H-indenyl, fluorenyl, oxazolyl, fluorenyl, 4H-quinolizinyl, isoquinolinyl, quinoline , pyridazinyl, naphthyridinyl, acridinyl, naphthyldiazo(hetero)
  • such a nitrogen atom may be in the form of an N-oxide such as a pyridyl N-oxide, a pyrazinyl N-oxide and a pyrimidinyl N-oxide.
  • Heteroaryloxy as used herein, includes an oxy group substituted by any of the above heteroaryl groups, wherein the heteroaryl group may have a substituent.
  • Useful heteroaryloxy groups include pyridyloxy, pyrazinyloxy, pyrrolyloxy, pyrazolyloxy, imidazolyloxy and phenylthiooxy.
  • heteroarylalkoxy refers to a Cwo alkoxy group substituted by any of the above heteroaryl groups, wherein the heteroaryl group may have a substituent.
  • Some of the compounds of the invention may exist as stereoisomers, including optical isomers.
  • the present invention includes all stereoisomers and racemic mixtures of such stereoisomers, as well as the individual enantiomers which can be separated according to methods well known to those skilled in the art.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts include inorganic and organic acid salts such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, citrates, lactates, tartrates, maleates, fumarates, Mandelic acid salts and oxalates; and inorganic and organic base salts formed with bases such as sodium hydroxy, tris(hydroxymethyl)aminomethane (TRIS, tromethamine) and N-methylglucamine.
  • inorganic and organic acid salts such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, citrates, lactates, tartrates, maleates, fumarates, Mandelic acid salts and oxalates
  • inorganic and organic base salts formed with bases such as sodium hydroxy, tris(hydroxymethyl)aminomethane (TRIS, tromethamine) and N-methylglucamine.
  • prodrugs of the compounds of the invention include simple esters of carboxylic acid-containing compounds (eg, esters obtained by condensation with d- 4 alcohols according to methods known in the art); esters of hydroxyl-containing compounds (eg, Methods known in the art are esters obtained by condensation with d- 4 carboxylic acid, C 3 -6 diacid or its anhydrides such as succinic anhydride and fumaric anhydride; imines of amino group containing compounds (for example according to methods known in the art) An imine obtained by condensation with a CM aldehyde or a ketone; a carbamate of an amino group-containing compound, such as Leu et al. UMed.
  • carboxylic acid-containing compounds eg, esters obtained by condensation with d- 4 alcohols according to methods known in the art
  • esters of hydroxyl-containing compounds eg, Methods known in the art are esters obtained by condensation with d- 4 carboxylic acid, C 3 -6 diacid or its an
  • the compounds of the invention can be prepared using methods known to those skilled in the art or by the novel methods of the invention. Specifically, the compound of the present invention having the formula I, formula II or formula III can be obtained as shown in the reaction examples in Reaction Scheme 1.
  • the 2-chloro-5-nitropyrimidine and the reduced iron powder are refluxed in a saturated ammonium chloride solution and ethanol to obtain 2-chloro-5-aminopyrimidine.
  • This compound and 3-bromo-2-methylbenzoyl chloride (prepared with 3-bromo-2-methylbenzoic acid and oxalyl chloride) are coupled in triethylamine and dichloromethane to give 3-bromo-2-methyl Base-N-(2-chloropyrimidin-5-yl)benzamide.
  • This compound is reacted with hydrazine hydrate in ethanol to give 3-bromo-2-methyl-N-(2-mercaptopyrimidin-5-yl)benzamide.
  • This compound and an active acetate ester (prepared from CDI and glacial acetic acid) are reacted in dichloromethane to give N'-(5-(3-bromo-2-methylbenzoyl)pyrimidin-2-yl)acetyl hydrazide.
  • the compound is refluxed to form a ring under phosphorus oxychloride to give 3-bromo-2-methyl-N-(3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-6. - base;) benzamide.
  • This compound is reacted with 4-trifluoromethoxybenzeneboronic acid in tetrakis(triphenylphosphine)palladium, 2 M aqueous cesium carbonate solution and 1,4-dioxane to obtain the target product 3-(4-trifluoromethyl).
  • Other compounds can be prepared in a similar manner.
  • 3-(4-trifluoromethoxy)phenyl-2-methyl-N-([l,2,4]triazolo[4,3-) can be synthesized by using an acid ester active ester instead of an acetic acid active ester.
  • Synthesis of 3-(4-trifluoromethyl)phenyl-2-methyl-N-0 methyl-[1,2 by 4-trifluoromethylbenzeneboronic acid in place of 4-trifluoromethoxyphenylboronic acid 4] Triazolo[4,3-a]pyrimidin-6-yl)benzamide.
  • the 5-nitropyrimidine and the reduced iron powder are refluxed in a saturated ammonium chloride solution and ethanol, and reduced to obtain 2,5-diaminopyrimidine.
  • This compound and 3-bromo-2-methylbenzoyl chloride (prepared with 3-bromo-2-methylbenzoic acid and oxalyl chloride) are coupled in triethylamine and dichloromethane to give 3-bromo-2-methyl Base-N-(2-aminopyrimidin-5-yl)benzamide.
  • the compound is reacted with 4-trifluoromethoxybenzeneboronic acid in tetrakis(triphenylphosphine)palladium, 2 M aqueous cesium carbonate solution and 1,4-dioxane to give 3-(4-trifluoromethoxy) Phenyl-2-methyl-N-(2-aminopyrimidin-5-yl)benzamide.
  • This compound is reacted with 1-bromo-3,3-dimethylbutan-2-one in anhydrous ethanol to give the desired product 3-(4-trifluoromethoxy)phenyl-2-methyl-N. -(2-tert-Butyl imidazo[1,2- «]pyrimidin-6-yl)benzamide.
  • 3-(4-trifluoromethoxy)phenyl-2-methyl can be synthesized by substituting 1-bromobutan-2-one for 1-bromo-3,3-dimethylbutan-2-one N-(2-ethylimidazo[1,2- «]pyrimidin-6-yl)benzamide.
  • the compounds of the invention can be prepared as shown in the reaction examples in Reaction Scheme 3.
  • 3-bromo-2-methyl-N-(2-aminopyrimidin-5yl)benzamide and 1-bromo-3,3-dimethylbutan-2-one are refluxed in absolute ethanol to give 3 -Bromo-2-methyl-N-0 tert-butylimidazo[1,2- ⁇ ]pyrimidin-6-yl;)benzamide.
  • This compound is reacted with 4-methoxybenzeneboronic acid in tetrakis(triphenylphosphine)palladium, an aqueous solution of ruthenium carbonate and 1,4-dioxane to obtain the target product 3-(4-methoxy).
  • Phenyl-2-methyl-N-(2-tert-butylimidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl;)benzamide Other compounds can be prepared in a similar manner. For example, 4-(4-trifluoromethyl;)phenyl-2-methyl-N-(2-tert-butylimidazole) can be synthesized by substituting 4-trifluoromethylbenzeneboronic acid for 4-methoxyphenylboronic acid And [1,2-a]pyrimidin-6-yl)benzamide.
  • the compound of the present invention can be produced as shown in the reaction examples in Reaction Scheme 4.
  • 3-Bromo-2-methyl-N-(2-mercaptopyrimidin-5-yl)benzamide is reacted with hydrazine, ⁇ '-carbonyldiimidazole in dichloromethane to give 3-bromo-2-methyl - ⁇ -0 oxo-2,3-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3- ⁇ ]pyrimidin-6-yl)benzoyl.
  • the compound is reacted with phosphorus pentachloride in phosphorus oxychloride to give 3-bromo-2-methyl-indole-(3-chloro-[1,2,4]triazolo[4,3- «]pyrimidine- 6-yl)benzamide.
  • This compound and morpholine are refluxed in isopropanol to give 3-bromo-2-methyl-indole-(3-morpholinyl-[1,2,4]triazolo[4,3- ⁇ ]pyrimidine- 6-yl)benzamide.
  • the compound is reacted with 4-trifluoromethylbenzeneboronic acid in [1,1'-bis(diphenylphosphino;)ferrocene]palladium dichloride, cesium carbonate and 1,4-dioxane.
  • the desired product is 3-(4-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-indole-0-morpholinyl-[1,2,4]triazolo[4,3- «]pyrimidin-6-yl) Benzoylamide.
  • Other compounds can be prepared in a similar manner.
  • 3-(4-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-N-(3-(l-piperidinyl)-[1,2,4]3 can be synthesized by substituting piperidine for morpholine.
  • the compounds of the invention can be prepared as shown in the reaction examples in Reaction Scheme 5.
  • pyrimidin-6-yl)benzamide and hydrazine-bromosuccinimide The amine is refluxed in chloroform to give 3-(4-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-indole-(3-bromoimidazo[1,2- «]pyrimidin-6-yl)benzamide .
  • the invention further encompasses a method of treating an animal with an effective amount of a compound of Formula I, Formula II or Formula III, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.
  • the method of treatment is used to treat various conditions (i.e., hedgehog mediated diseases) caused by abnormal hedgehog activity, such as cancer.
  • various disorders or hedgehog-mediated diseases caused by abnormal hedgehog activity include cancer, including but not limited to basal cell carcinoma, medulloblastoma, basal cell nevus syndrome (BCNS), liver cancer, black Neoplasms, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, acute lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, multiple myeloma, neuroblastoma, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, Wilms' tumor, cervical cancer, Testicular cancer, soft tissue sarcoma, primary macroglobulinemia, bladder cancer, chronic leukemia, primary brain cancer, malignant melanoma, small cell lung cancer, gastric cancer, colon cancer, malignant pancreatic islet tumor, malignant Carcinoid cancer, choriocarcinoma, mycosis fungoides, head or neck cancer, osteogenic sarcoma, pancreatic cancer, acute myeloid leukemia, hairy cell leukemia
  • BCNS basal
  • an effective amount of the pharmaceutical formulation is administered to a patient having one or more of these symptoms.
  • the pharmaceutical preparation contains a therapeutically effective concentration of a compound of formula I, formula II or formula III, formulated for Oral, intravenous, topical or topical administration for the treatment of cancer and other diseases.
  • the amount administered is an amount effective to ameliorate or eliminate one or more conditions.
  • an effective amount is a dose sufficient to ameliorate or in some way alleviate the symptoms associated with the disease.
  • Such a dose can be administered as a single dose or can be administered according to an effective therapeutic regimen.
  • the amount administered may cure the disease, but administration is usually to improve the symptoms of the disease. Repeated administration is generally required to achieve the desired improvement in symptoms.
  • the invention also relates to the use of a compound of formula I, formula II or formula III of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease caused by an abnormality in hedgehog activity.
  • Diseases caused by abnormal hedgehog activity include cancer.
  • the disease is selected from the group consisting of cancer.
  • the disease is selected from the group consisting of a base cell carcinoma, a medulloblastic carcinoma, and a basal cell nevus syndrome.
  • the medicament may also contain other known anticancer agents including, but not limited to, the various known anticancer agents described herein.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I, formula or formula III, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a hedgehog pathway inhibitor, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Another embodiment of the invention relates to a pharmaceutical composition effective for treating cancer comprising a compound of Formula I, Formula II or Formula III as a hedgehog pathway inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, At least one known anticancer drug or a pharmaceutically acceptable salt of an anticancer drug is used in combination.
  • RNA damage chemotherapeutic anticancer drugs including alkylating agents such as busulfan, melphalan, chlorambucil, cyclophosphamide, ifosfamide , temozolomide, bendamustine, cisplatin, mitomycin C, bleomycin and carboplatin; topoisomerase I preparations such as camptothecin, irinotecan and topotecan; topoisomerase II inhibitors such as doxorubicin, epirubicin, aclarubimycin, mitoxantrone, elliptinium, and metoprolol; RNA/DNA antimetabolites such as 5-aza-citridin, gemcitabine, 5-fluoro Urinary guanidine and methotrexate; DNA antimetabolites such as 5-fluoro-2'-deoxyuridine, fludarabine, nelarabine ara-
  • anticancer drugs for anticancer combination therapy include tamoxifen, letrozole, fulvestrant, mitoguazone, octreotide, retinoic acid, arsenic, zoledronic acid, bortezomib, salidol Amine and lenalidomide.
  • the compounds of the invention may be administered as a single pharmaceutical composition with at least one known anti-cancer drug.
  • the compounds of the invention may also be administered separately from at least one known anticancer drug.
  • the compound of the invention is administered at about the same time as at least one known anticancer drug, i.e., all drugs are administered simultaneously or sequentially, as long as the compound achieves a therapeutic concentration in the blood simultaneously.
  • the compound of the invention and at least one known anticancer drug are administered according to a respective dosage regimen as long as the compound reaches a therapeutic concentration in the blood.
  • Another embodiment of the present invention is a bioconjugate of the compound which is effective for inhibiting tumors.
  • the bioconjugant capable of inhibiting tumors consists of the compound with a therapeutic antibody such as Herceptin or Rituxan, or an auxin such as DGF or NGF, or a cytokine such as interleukin 2 or 4, or any A molecular composition that binds to the cell surface.
  • the antibody and other molecules are capable of delivering the compound to its target, making it an effective anticancer drug.
  • This bioconjugate can also increase the anticancer effect of medically active antibodies such as Herceptin or Rituxan.
  • Another embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical composition effective for inhibiting tumors, comprising a compound of Formula I, Formula II or Formula III as a hedgehog pathway inhibitor, or a usable pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, Combined with radiation therapy.
  • the compounds of the invention may be administered at the same time or at different times as the radiation therapy.
  • Another embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical composition effective for post-operative treatment of cancer, comprising Formula I, Formula II or Formula III as a hedgehog pathway inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or Prodrug.
  • the present invention also relates to a method of treating a cancer in a mammal by surgically removing the tumor and then using the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may also contain the bioconjugate of the present invention as an active ingredient, and the bioconjugate may be, for example, a compound of the formula I, II or III of the present invention as described above.
  • the formation of antibodies for medical action can also be included in the pharmaceutical compositions.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes all of the pharmaceutical preparations of the present invention in an amount effective to achieve their intended purpose. While the needs of each individual are different, one skilled in the art can determine the optimal dosage for each portion of the pharmaceutical formulation.
  • the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally to a mammal daily at a dose of from about 0.0025 to 50 mg / kg body weight. Preferably, however, it is administered from about 0.01 to 10 mg per kilogram of oral administration. If a known anticancer drug is also administered, the dose should be effective to achieve its intended purpose.
  • the optimal dosage of these known anticancer drugs is well known to those skilled in the art.
  • the unit oral dose may comprise from about 0.01 to 50 mg, preferably from about 0.1 to 10 mg, of the compound of the invention.
  • the unit dose may be administered one or more times per day in one or more tablets, each tablet containing from about 0.1 to 50 milligrams, conveniently from about 0.25 to 10 milligrams of a compound of the invention or a solvate thereof.
  • the concentration of the compound of the present invention may be about 0.01 to 100 mg per gram of the carrier.
  • the compounds of the invention can be administered as unprocessed pharmaceutical products.
  • the compounds of the invention may also be administered as part of a suitable pharmaceutical formulation containing a pharmaceutically acceptable carrier (including adjuvants, adjuvants).
  • a pharmaceutically acceptable carrier including adjuvants, adjuvants.
  • These pharmaceutically acceptable carriers facilitate the processing of the compounds into pharmaceutically acceptable pharmaceutical preparations.
  • Preferred pharmaceutical preparations, especially those which are orally and preferably administered, such as tablets, troches and capsules, and solutions suitable for injection or oral administration, comprise about 0.01% to
  • the scope of the invention also includes non-toxic pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention.
  • the acid addition salt is formed by mixing a non-toxic pharmaceutically acceptable acid solution and a solution of the compound of the present invention.
  • the acid is, for example, hydrochloric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, phosphoric acid, oxalic acid or the like.
  • the base addition salt is formed by mixing a non-toxic pharmaceutically acceptable base solution and a solution of the compound of the present invention.
  • the base is, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydrogencholine, sodium carbonate, Tris, N-methyl-glucosamine or the like.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be administered to any mammal as long as they can obtain the therapeutic effect of the compound of the present invention.
  • the most important of these mammals are human and veterinary animals, although the invention is not intended to be so limited.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be administered by any route to achieve its intended purpose.
  • it can be administered parenterally, subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, transdermally, intranasally, intrathecally, intracranically, nasally or externally.
  • it can be administered orally.
  • the dosage of the drug will be determined by the age of the patient, the health and weight, the type of concurrent treatment, the frequency of treatment, and the desired therapeutic benefit.
  • the pharmaceutical preparations of the invention can be made in a known manner. For example, it is manufactured by conventional mixing, granulating, tableting, dissolving, or freeze drying processes. In the manufacture of oral formulations, the mixture can be selectively milled in combination with the solid adjuvant and the active compound. If necessary or necessary, after adding appropriate amounts of auxiliaries, the granule mixture is processed to obtain a tablet or tablet core.
  • Suitable excipients are, in particular, fillers, such as sugars such as lactose or sucrose, mannitol or sorbitol; cellulose preparations or calcium phosphates, such as tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate; and binders, such as starch pastes, These include corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, or polyvinylpyrrolidone.
  • fillers such as sugars such as lactose or sucrose, mannitol or sorbitol
  • cellulose preparations or calcium phosphates such as tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate
  • binders such as starch pastes, These include corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, or polyvinylpyrroli
  • disintegrants such as the starch mentioned above, as well as carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar, or alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate.
  • Adjuvants especially flow regulators and Lubricants, for example, silica, talc, stearates, such as calcium magnesium stearate, stearic acid or polyethylene glycol.
  • the tablet core can be provided with a suitable coating that is resistant to gastric juice. For this purpose, a concentrated sugar solution can be applied.
  • This solution may contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and/or titanium dioxide, a lacquer solution and a suitable organic solvent or solvent mixture.
  • a suitable cellulose solution such as cellulose acetate phthalic acid or hydroxypropyl methylcellulose phthalic acid can be used.
  • a dye or pigment can be added to the coating of the tablet or tablet core. For example, a combination for identifying or for characterizing the dose of an active ingredient.
  • compositions include pressure-bonded capsules made of gelatin, and sealed soft capsules made of gelatin and a plasticizer such as glycerin or sorbitol.
  • the pressure-bonded capsules may contain the active compound in the form of granules mixed with a filler such as lactose, a binder such as a starch, a lubricant such as talc or magnesium stearate, and a stabilizer.
  • the active compound is preferably dissolved or suspended in a suitable liquid such as a fat or liquid paraffin, to which a stabilizer may be added.
  • Formulations suitable for parenteral administration include aqueous solutions of the active compounds, such as solutions of aqueous salts and basic solutions.
  • an oily injection suspension of the appropriate active compound may be employed.
  • suitable lipophilic solvents or vehicles include oils such as sesame oil, synthetic fatty acid esters such as ethyl oleate, triglycerides or polyethylene glycol 400, cremophor, or cyclodextrin.
  • Aqueous injection suspensions may contain substances which increase the viscosity of the suspension, such as sodium carboxymethylcellulose, sorbitol, or dextran. Suspension stabilizers may also be included.
  • the external preparation of the present invention can be prepared into an oil, a cream, an emulsion, an ointment or the like by a preferably suitable carrier.
  • suitable carriers include vegetable or mineral oils, white petrolatum (white soft paraffin), branched chain fats or oils, animal fats and high molecular alcohols (greater than C 12).
  • Preferred carriers are those in which the active ingredient is soluble.
  • Emulsifiers, stabilizers, humectants and antioxidants, as well as agents which impart color or aroma, if desired, may also be included.
  • these external preparations may contain a transdermal penetration enhancer. Examples of such enhancers can be found in U.S. Patent Nos. 3,989,816 and 4,444,762.
  • the cream is preferably prepared by mixing a mixture of mineral oil, self-emulsifying beeswax and water with an active ingredient dissolved in a small amount of oil such as almond oil.
  • a typical example of a cream includes about 40 parts water, 20 parts beeswax, 40 parts mineral oil and 1 part almond oil.
  • the ointment may be formulated by mixing a vegetable oil containing an active ingredient such as almond oil and warm soft paraffin, and then cooling the mixture.
  • An example of a typical ointment includes about 30% by weight of almond oil and 70% by weight of white soft paraffin.
  • the present application also relates to the use of a compound of the formula I, II or III of the present invention for the preparation of a composition (e.g., a pharmaceutical composition) for inhibiting hedgehog activity.
  • a composition e.g., a pharmaceutical composition
  • N'-(5-(3-Bromo-2-methylbenzoyl)pyrimidin-2-yl)acetohydrazide CDI (0.12 g, 0.74 mm oi;>, dichloromethane (3 mL) was added to a 25 mL single port In a bottle, glacial acetic acid (0.036 mL, 0.62 mmol) was added with stirring, and the mixture was placed at room temperature and stirred for 1 hour.
  • 3-bromo-2-methyl-N-(2-mercaptopyrimidin-5-yl)benzamide (0.20 g, 0.62 mmol), dichloromethane (5 mL) to a 25 mL two-neck bottle.
  • the ice water bath was cooled to 5 ° C, and the above prepared active ester was slowly added by a syringe. During the dropwise addition, the solid was dissolved first, and then solids were precipitated. After the addition, the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Example 7 The following compounds were prepared in a similar manner to the synthesis of Example 6 described, starting from 3-bromo-2-methyl- N- ( 3 -methyl-[1,2,4]triazolo[4 , 3- ⁇ ]pyrimidin-6-yl)benzamide and 4-trifluoromethylbenzeneboronic acid.
  • Example 7
  • Example 10 The following compounds were prepared in a similar manner to the synthesis of Example 6 described, starting from 3-bromo-2-methyl-N-([l,2,4]triazolo[4,3- «] Pyrimidin-6-yl)benzamide and the corresponding substituted phenylboronic acid.
  • Example 10
  • Example 16 3-(4-Trifluoromethoxyphenyl)-2-methyl-N-(imidazo[1,2- ⁇ ]pyrimidin-6-yl;)benzamide is added to a 25 mL single-mouth bottle 3- (4-Trifluoromethoxyphenyl)-2-methyl-N-(2-aminopyrimidin-5-yl)benzamide (0.06 g, 0.15 mmol), 2-bromo-1,1-dimethyl Ethoxyethane (0.061 g, 0.31 mmol), 40% hydrobromic acid (0.2 mL) and dry ethanol (5 mL) were refluxed overnight under nitrogen. After completion of the reaction, the title compound (0.028 g, 44%) was obtained.
  • 3-Bromo-2-methyl-N-(2-tert-butylimidazo[1,2- ⁇ ]pyrimidin-6-yl)benzamide was added to a 50 mL vial to 3-bromo-2-methyl -N-(2-Aminopyrimidin-5-yl)benzamide (0.72 g, 2.34 mmol), 1-bromo-3,3-dimethylbutan-2-one (0.94 mL, 7.03 mmol) and isopropyl Alcohol (20 mL) was stirred under reflux for 12 hours under nitrogen. After completion of the reaction, the title compound (0.66 g, 35.2%) was obtained.
  • Example 22 The following compounds were prepared using a synthetic procedure analogous to that described in Example 21, starting from 3-bromo-2-methyl-N-(2-aminopyrimidin-5-yl)benzamide and 2-bromo- 1-phenyl ethyl ketone.
  • Example 22 The following compounds were prepared using a synthetic procedure analogous to that described in Example 21, starting from 3-bromo-2-methyl-N-(2-aminopyrimidin-5-yl)benzamide and 2-bromo- 1-phenyl ethyl ketone.
  • 3-(4-Aminophenyl)-2-methyl-NOcyclohexyl-[1,2,4]triazolo[4,3- ⁇ ]pyrimidin-6-yl)benzamide is similar to Example 1 Prepared by the synthesis method, the starting material is 3-(4-nitrophenyl)-2-methyl-indole-(3-cyclohexyl-[1,2,4]triazole [4,3- ⁇ ] Pyrimidin-6-yl)benzamide (Example 49). Off-white solid (0.014 g, 30%).
  • Example 111 3-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-N-0 tert-butylimidazo[1,2- ⁇ ]pyrimidin-6-yl;
  • 3-(4-Trifluoromethylphenyl)-2-methyl-N-0 phenylimidazo[1,2- ⁇ ]pyrimidin-6-yl)benzamide was applied in a similar manner to the synthesis method of Example 6.
  • the starting material is 3-(4-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-indole-(3- bromoimidazo[1,2- ⁇ ]pyrimidin-6-yl)benzamide and Phenylboronic acid. Brown solid (0.07 g, 36%).
  • the healthy growth period C3H10T1/2 cells were plated at 10,000 cells per well in a 96-well cell culture dish one day before the test. The cells were cultured overnight in growth medium DMEM (Hyclone) containing 10% fetal bovine serum (FBS, Hyclone) at 37 ° C and 5% CO 2 . The test day was equipped with an induction medium and an inhibitor as follows: The positive compound and the test compound were serially diluted to a concentration of 7 compounds in DMSO at 1:3 and 1:10, and the eighth was a blank DMSO control. Ten-fold dilutions were prepared by mixing 10 ⁇ L of DMSO dilution with 90 ⁇ L of fresh complete growth medium. Also take a pre-packaged 1 mM hedgehog pathway activator SAG
  • the concentration of SAG was 1 ⁇ and the concentration of DMSO was 0.1%. Remove the cells from the incubator, remove the medium, add 180 medium containing ⁇ ⁇ activator SAG per well and immediately add 20 diluted 10 times of positive compound or test compound solution, the concentration of the test compound is between 10 ⁇ and 1 ⁇ . The cells were returned to the incubator for further 5 days.
  • the activity of alkaline phosphatase in the cells was measured, and the detection methods included the following:
  • Solution ⁇ Configure 0.5 mM MgCl 2 solution (Sigma Pro No. M-0250) for use.
  • Solution B A 1 M solution of diethanolamine was placed. 10.51 g of diethanolamine (Sigma Prod. No. D-8885) was dissolved in 80 mL of double distilled water, adjusted to pH 9.8 (37 degrees) with 5 M HCl, and finally adjusted to 100 mL.
  • Solution C 3.71 mg p-PP (molecular weight 371.14) was added to 10 mL of double distilled water to a final concentration of 1 mM, which was fully dissolved.
  • Substrate reaction solution Add 250 ⁇ L of solution A and 200 ⁇ L of solution C to 10 mL of Solution B and mix.
  • the background readings were subtracted from the OD 4Q5 readings taken at 30 min and then analyzed using GraphPad's Prism 5.
  • IC 5Q values refer to the inhibitory activities of specific compounds on the hedgehog pathway, summarized in Table 1. IC 50 values of Table 1. The inhibition activity of the compound of the hedgehog pathway
  • compounds of the invention exhibit inhibitory effect of hedgehog pathway, wherein 3- (4-trifluoromethoxy) phenyl - 2 _ methyl - N - (2- tert-butyl-imidazo [1, 2 - ⁇ ] Pyrimidine-6-yl)benzamide (Example 17)

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Abstract

本发明提供了新颖的6-(芳基甲酰)咪唑并[1，2-a]嘧啶和6-(芳基甲酰)[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶由式I所示。其中Ar、A、R2-R4为本文所定义。式I的化合物是hedgehog通路抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗由hedgehog活性异常而导致的疾病，例如癌症。

Description

- (芳基甲酰)咪唑并 [1,2-a]嘧啶和 6- (芳基甲酰) [1,2,4]三唑并 [4,3-a]嘧啶及其作为 Hedgehog通路抑制剂的应用
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学领域。 本发明特别涉及 6- (芳基甲酰） 咪唑并 [1,2-a] 嘧啶和 6- (芳基甲酰） [1,2,4]三唑并 [4,3-a]嘧啶， 及其作为治疗上有效的 hedgehog通路 抑制剂， 和抗癌药物的应用。 背景技术
[0002] Hedgehog蛋白最初是在果蝇中发现的一个高度保守的蛋白家族， 其在胚胎 发育中起着至关重要的作用。 与人类相关的研究最多的哺乳动物同源 hedgehog蛋白包括 三个基因， Sonic hedgehog ( Shh) 、 Indian hedgehog禾口 Desert hedgehog。 其中 Shh不仅 在胚胎发育中至关重要， 许多证据显示它在包括基底细胞癌等一些癌症的致癌机制上也 有重要的作用 (Caro, I. and J.A. Low, Clin Cancer Res, 2010. 16(13): 3335-9)。 Shh首先由体 内合成一个分子量为 45 kDa的前体蛋白， 通过自切除产生一个分子量为 20 kDa的 N-端 片断， 这个 N-端片断具备了体内所知的 Shh的所有生物活性。 虽然 Shh的致癌机制并不 是非常清楚， 但它的功能包括激活细胞内的 hedgehog信息通路， 其通路主要成员包括 patched (PTCH) ， 类 G蛋白偶和受体致癌 smoothened (SMO) 以及转录因子 Gli等 (Bale, A.E. and K.P. Yu, Hum Mol Genet, 2001. 10(7): 757-62) 。 基底细胞癌 hedgehog信 息通路的变异分析结果显示大多数变异发生在 PTCH-1和 SMO上 （Von Hoff, D.D., et al.， N Engl J Med, 2009. 361(12): 1164-72) 。 PTCH-1是个有着 12次穿膜结构的膜蛋白，它是 Shh的直接作用受体。 在没有 Shh的情况下 PTCH-1与 SMO相作用并抑制 SMO的生物 活力。 Shh与 PTCH-1的结合导致 PTCH-1脱离 SMO， 使 SMO摆脱受抑制状态。 Gli转 录因子受控于 SMO， 它起着基因转录的开关作用， 其中主要的成员包括 Glil、 Gli2和 Gli3。 整个 Hedgehog通路对胚胎正常发育起着至关重要的作用。 扰乱了这一信息通路将 会导致严重的畸形， 比如天然致畸化合物 cyclopamine就是一个 hedgehog通路抑制剂。 在通常条件下， 成人体内 hedgehog蛋白的浓度非常低。 在 hedgehog蛋白浓度很低的情 况下， PTCH-1与 SMO相结合并抑制其生物活力， 因而整个通路处于没有活力， 或活力 很低的状态。 当细胞分泌 hedgehog蛋白后， hedgehog蛋白与 PTCH-1受体的结合使其脱 离 SMO， 从而失去对 SMO的抑制作用。 SMO进一步激活转录因子 Gli-1 从而调控基因 转录和细胞生长。 越来越多的证据表明， 大部分基底细胞癌的病因是由于突变或其他原 因导致过高的 hedgehog信息传导通路活力。 因此抑制过高的 hedgehog信息传导通路的 活力， 可能抑制癌细胞的生长从而达到治疗基底细胞癌或由相同机制引起的其他癌症。 一系列科学和临床试验结果显示 hedgehog通路抑制剂能有效地治疗多种癌症。 最新临 床试验数据显示 hedgehog通路抑制剂 GDC-0449能有效地治疗基底细胞癌和髓母细胞癌 (Lorusso PM. et al. Clin Cancer Res. 2011;17(8):2502-11), 或由相同机制引起的其他癌 症， 例如基底细胞痣综合征 (BCNS) (Goldberg LH. et al. Arch Dermatol. 2011 Mar 21.)■> 2012年 3月美国 FDA批准了 GDC-0449作为治疗基底细胞癌的靶标型抗癌新药， 从而证 实了 hedgehog通路抑制剂作为抗癌新药的可行性。 生物化学研究表明 GDC-0449的抑制 点是在 SMO上， 抑制了 SMO的活力就抑制了整个 hedgehog通路的活力， 从而达到抗 癌的目的。 除了基底细胞癌和髓母细胞癌两种癌症， 还有许多其他癌症也和 hedgehog信 息传导通路的超高活力有关系， 包括胰腺癌、 肠胃癌、 直肠癌、 卵巢癌及前列腺癌， 还 有部分血癌等 (De Smaele E. et al. Curr Opin Investig Drugs. 2010;11(6):707-18) 。 因此研 发 hedgehog通路抑制剂作为新型抗癌药物的前景非常广泛。
[0003] Hedgehog信号通路对小鼠间充质干细胞 C3H10T1/2诱导分化成成骨细胞 至关重要。 C3H10T1/2分化成成骨细胞的同时细胞内碱性磷酸酶的活力极大地增强。 抑 制 Hedgehog通路的活力则导致细胞内碱性磷酸酶的活力降低。 因此通过激活 Hedgehog 信号通路诱导 C3H10T1/2分化成成骨细胞， 检测细胞内碱性磷酸酶的活力可被用于筛选 和测定 Hedgehog通路抑制剂的活性 （Peukert, S. and K. Miller-Moslin, ChemMedChem, 2010. 5(4): 500-12; Tremblay, M. R.， et al., J. Med. Chem., 2009, 52: 4400-18) 。
[0004] US5208141公开咪唑并嘧啶酮作为青色耦合器卤化银彩色感光材 料。 其中 R, R1, R2, R3 = H,取代基 1和 R2可结合成环; R4 = H等。
Figure imgf000004_0001
发明内容
[0005] 如结构式 I， 式 II和式 III所示， 本发明提供了新颖的 6- (芳基甲酰） 咪 唑并 [1,2-a]嘧啶和 6- (芳基甲酰） [1,2,4]三唑并 [4,3-a]嘧啶作为 hedgehog通路抑制剂。
[0006] 本发明还提供了包含一个有效量的式 I， 式 II或式 III化合物的药用组合 物， 用来治疗癌症。 [0007] 在一具体实施例中， 所述药用组合物还可含有一种或多种可药用载体或稀 释剂。
[0008] 在一具体实施例中， 所述药用组合物还可含有至少一种已知的抗癌药物或 所述抗癌药物的可药用盐。
[0009] 本发明也涉及到结构式 I， 式 II和式 III的新颖化合物的制备方法。 具体实施方式
[0010] 如式 I， 式 II和式 III所示， 本发明发现新颖的 6- (芳基甲酰） 咪唑并 [1,2- a]嘧啶和 6- (芳基甲酰） [1,2,4]三唑并 [4,3-a]嘧啶可作为 hedgehog通路抑制剂。
[0011] 具体来说， 可 式 I化合物或其可药用盐或前药：
Figure imgf000005_0001
其中， Ar为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基；
A为 N或 CR1 ;
R R4独立为氢、 卤素、 可被取代的氨基、 烷氧基、 Cw。烷基、 ^_8环烷基、 卤烷 基、 芳基、 碳环基、 杂环基、 杂芳基、 链烯基、 炔基、 芳基烷基、 芳基链烯基、 芳基炔 基、 杂芳基烷基、 杂芳基链烯基、 杂芳基炔基、 碳环烷基、 杂环烷基、 羟基烷基、 羟基 烷氧基、 胺基烷基、 胺基烷氧基、 羧基烷基、 羧基烷氧基、 硝基、 氰基、 酰胺基、 氨基 羰基、 羟基、 巯基、 酰氧基、 叠氮基、 羧基、 羟基酰胺基、 烷基磺酰基、 胺基磺酰基、 二取代烷基胺基磺酰基、 烷基亚磺酰基、 杂环基羰基、 或烷硫基。
[0012] 优选的式 I化合物中 Ar为可被取代的苯基或吡啶基。 更为优选的 Ar为可 被取代的苯基。
[0013] 本发明优选 一组表示为式 II化合物或其可药用盐或前药：
Figure imgf000005_0002
其中， A为 N或 CR1 ;
RrR9独立为氢、 卤素、 可被取代的氨基、 烷氧基、 Cw。烷基、 ^_8环烷基、 卤烷 芳基、 碳环基、 杂环基、 杂芳基、 链烯基、 炔基、 芳基烷基、 芳基链烯基、 芳基炔 基、 杂芳基烷基、 杂芳基链烯基、 杂芳基炔基、 碳环烷基、 杂环烷基、 羟基烷基、 羟基 烷氧基、 胺基烷基、 胺基烷氧基、 羧基烷基、 羧基烷氧基、 硝基、 氰基、 酰胺基、 氨基 羰基、 羟基、 巯基、 酰氧基、 叠氮基、 羧基、 羟基酰胺基、 烷基磺酰基、 胺基磺酰基、 二取代烷基胺基磺酰基、 烷基亚磺酰基、 杂环基羰基、 或烷硫基。
一组优选的式 II化合物中 或 是可被取代的芳基或可被取代的杂芳基。 另一组 优选的式 II化合物中， 或 是可被取代的苯基。
[0014] 本发明优选 一组表示为式 III化合物或其可药用盐或前药：
Figure imgf000006_0001
其中， Ar为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基；
A为 N或 CR1 ;
Ri-R5 , R7-R9独立为氢、 卤素、 可被取代的氨基、 烷氧基、 。烷基、 C3_8环焼 基、 卤烷基、 芳基、 碳环基、 杂环基、 杂芳基、 链烯基、 炔基、 芳基烷基、 芳基链烯 基、 芳基炔基、 杂芳基烷基、 杂芳基链烯基、 杂芳基炔基、 碳环烷基、 杂环烷基、 羟基 烷基、 羟基烷氧基、 胺基烷基、 胺基烷氧基、 羧基烷基、 羧基烷氧基、 硝基、 氰基、 酰 胺基、 氨基羰基、 羟基、 巯基、 酰氧基、 叠氮基、 羧基、 羟基酰胺基、 烷基磺酰基、 胺 基磺酰基、 二取代烷基胺基磺酰基、 烷基亚磺酰基、 杂环基羰基、 或烷硫基。
优选的式 III化合物中 Ar为可被取代的苯基或吡啶基。 更为优选的 Ar为可被取代 的苯基。 在一实施例中， Ar上取代基的数量为 1、 2或 3个， 取代基可选自 d_6烷氧 基、 卤素取代的 d_6烷氧基、 d_6烷基、 卤素取代的 d_6烷基、 CN、 甲磺酰基、 硝基、 杂环基 （如吗啉基） 、 卤素、 酰胺基、 酰基、 d_6烷氧基羰基、 酰氧基、 羟基、 氨基 (例如 H2、 二甲氨基） 、 杂环基羰基 （例如吗啉基羰基） 、 芳基氨基羰基 （例如苯乙 基氨基羰基） 、 氨基羰基 （例如二甲氨基羰基） 等。
在一实施例中， R —R4各自独立选自 H、 d_6烷基、 芳基 （例如苯基） 、 杂环基
(例如四氢吡喃基、 吗啉基、 哌啶基） 、 C^环烷基、 氨基 （例如二甲氨基） 、 任选取 代的杂环基羰基 （例如二甲基吗啉基羰基） 。
另一组优选的式 III化合物中 R5或 R9为 H、 可被取代的 d_4烷基、 卤烷基、 卤 素、 或烷氧基。
一组优选的式 III化合物中， R8可为 d_4烷基、 苯甲酰胺基、 任选取代的苯基、 任 选取代的吡啶基或任选取代的噻吩基。 在一优选实施例中， 任选取代的苯基、 吡啶基和 噻吩基上的取代基数量为 1、 2或 3个， 取代基可选自： d_6烷氧基、 卤素取代的 d_6烷 氧基、 d_6烷基、 卤素取代的 d_6烷基、 CN、 甲磺酰基、 硝基、 杂环基 （如吗啉基） 、 卤素、 酰胺基、 酰基、 d_6烷氧基羰基、 酰氧基、 羟基、 氨基 （例如 H2、 二甲氨 基） 、 杂环基羰基 （例如吗啉基羰基） 、 芳基氨基羰基 （例如苯乙基氨基羰基） 、 氨基 羰基 （例如二甲氨基羰基） 等。
在一实施例中， R7为 d_6烷基。
另一组优选的式 III化合物中当 A为 CRi时， 为可被取代的 Cwo烷基、 C3_8环烷 基、 卤烷基、 芳基、 碳环基、 杂环基或杂芳基。 另一组优选的式 III化合物中， 当 A为 N时， R2为可被取代的 Cwo烷基、 。3_8环烷基、 卤烷基、 氨基、 芳基、 碳环基、 杂环基 或杂芳基。 另一组优选的式 III化合物中 R3- 、 R7-R9为氢。
式 I、 式 II和式 III优选的化合物实施例包括但不限于：
3-溴 -2-甲基 -N-(3-甲基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-甲基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-0甲基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -N-([l,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-([l,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν- (咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺；
3 -(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺； 3 -(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-0甲基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-0乙基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺；
3-(4-甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-(2,3-二甲基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-溴 -2-甲基 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺；
3 -(4-甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-氰基苯基) -2-甲基 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-0苯基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3_苯基 -2-甲基 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(3 ,4-二甲氧基苯基) -2-甲基 -N-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-乙氧基苯基) -2-甲基 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -2-甲基 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-三氟甲氧基苯基;) -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [1,2-«]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺；
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-0乙基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-叔丁基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(3-环丙基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环丁基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环戊基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-a]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3- (四氢砒喃 -4-基 )-[1,2,4]三唑并 [4,3- ]嘧啶 -6-基)苯甲 酰胺；
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-苯基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环庚基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(3,4，5-三甲氧基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2，4]三唑 [4,3-a]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-氰基苯基) -2-甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4，3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(3,5-二甲氧基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-甲磺酰基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-硝基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4，3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-吗啉基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(2-氟 -4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰 胺；
3-(4-乙酰氨基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4，3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-氯苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-乙酰基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-甲氧基羰基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3 -(2-氯 -4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3 -环己基 - [ 1，2,4]三唑 [4, 3 -α]嘧啶 -6-基)苯甲酰 胺；
3 -(3 -甲氧基 -4-硝基苯基) -2-甲基 -Ν-(3 -环己基 - [ 1 ,2,4]三唑 [4, 3 -α]嘧啶 -6-基)苯甲酰 胺；
3-(4-乙酰氧基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-羟基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4，3-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-异丙氧基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-二甲氨基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3- (吡啶 -3-基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-氟苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； -苯基 -2-甲基 -N-(3-环己基 三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
-(4-甲基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
-(3-氯苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
-(2-氯苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
-(2,4-二氯苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；-(2-甲基 -4-氯苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；- (噻吩 -3-基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
-(3-甲基 -4-氯苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；-(3,4-二氯苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；-(2-氟 -4-氯苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；- (呋喃 -3-基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
-(4-羧基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
-(4-吗啉基羰基苯基) -2-甲基 -Ν-0环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；-(4-苯乙基氨基羰基苯基 )-2-甲基 -Ν-0环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰 -(4-二甲氨基羰基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰 -(4-甲氨基羰基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；-(4-氨基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-0吗啉基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(3-(l-哌啶基 )-[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-二甲氨基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；-(4-三氟甲基苯基 )-2,5-二甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；-(4-三氟甲基苯基 )-5-氟 -Ν-0环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-a]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -5-氟 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰 -吗啉基 -2-甲基 -Ν-0环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
-苯甲酰胺基 -2-甲基 -Ν-0环已基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺；
-(4-氯苯基 )-2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
-(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺； -(4-甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
-(4-硝基苯基) -2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3 -(4-氰基苯基) -2-甲基 -N-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(3-氯苯基 )-2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-氟苯基 )-2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 _苯基 -2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺；
3 -(2-氯苯基 )-2-甲基 -Ν-(2-环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(3-氟苯基 )-2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(2-氟苯基 )-2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(3 -甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(2-甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(2-氰基苯基) -2-甲基 -Ν-(2-环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(3 -氰基苯基) -2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(2-甲基 -4-氯苯基 )-2-甲基 -Ν-(2-环己基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(3,4-二氯苯基) -2-甲基 -Ν-(2-环己基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-甲氧基苯基) -6-甲基 -Ν-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-甲氧基苯基) -4-甲基 -Ν-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-溴咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-0苯基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(2-甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(3 -甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-硝基苯基) -2-甲基 -Ν-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(2,4-二甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-氟苯基 )-2-甲基 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺；
3 -(2-氟苯基 )-2-甲基 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺；
3-Ρ-氟苯基 )-2-甲基 叔丁基咪唑并 [1,2-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3- (吡啶 -4-基) -2-甲基 -Ν-0叔丁基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-吗啉基苯基) -2-甲基 -Ν-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(2-((2 & 6R)-2,6-二甲基吗啉 -4-羰基)咪唑并 [1,2-α]嘧啶- 6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-甲氧基苯基) -2-氟 叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲氧基 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-0叔丁基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基) -Ν-甲基-苯甲酰 胺； 3-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯基) -2-甲基 -N-(2-环己基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯 甲酰胺；
3-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环已基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6- 基)苯甲酰胺；
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基 )-[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶-
6-基)苯甲酰胺；
或其可药用盐或前药。
[0015] 本文所用"烷基"是指烷基本身或作为其它基团的一部分， 是直链或支链高 达十个碳原子的基团。 有用的烷基包括直链或支链 Cwo烷基， 优选直链或支链 d_6烷 基， 更优选的是 d_3烷基。 典型的 Cwo烷基包括甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 仲 丁基、 叔丁基、 3-戊基、 己基和辛基。
[0016] 本文所用"烯基"是指烯基本身或作为其它基团的一部分， 是直链或支链含 有 2-10个碳原子、 其中至少是链中的两个碳原子之间含有一个双键的基团。 优选的烯基 是含有 2— 4个碳原子的烯基。 典型的链烯基包括乙烯基、 1-丙烯基、 2-甲基 -1-丙烯基、 1-丁烯基和 2-丁烯基。
[0017] 本文所用"炔基"是指炔基本身或作为其它基团的一部分， 是直链或支链含 有 2-10个碳原子， 其中至少是链中的两个碳原子之间含有一个叁键的基团。 优选的炔基 是含有 2— 4个碳原子的炔基。 典型的炔基包括乙炔基、 1-丙炔基、 1-甲基 -2-丙炔基、 2- 丙炔基、 1-丁炔基和 2-丁炔基。
[0018] 有用的烷氧基包括被烷基取代的氧基， 例如被上述 Cwo烷基区段的氧基， 优选被上述 d_6烷基取代 （即 d_6烷氧基） ， 更优选为 d_3烷氧基。
[0019] 有用的烷硫基包括被任意上述 Cwo烷基 （优选地， d_6烷基， 更优选地， d_3烷基） 取代的硫基， 烷硫基中的烷基可被取代。 同时还包括这类烷硫基的亚砜和 砜。
[0020] 有用的氨基包括 -NH2、 -NHR15和-服151 16,其中 R15禾 P R16是 Cw。烷基或
。3-。8环烷基， 或者 R15和 R16与 N—起形成环例如哌啶， 或者 R15和 R16与 N以及与其 它基团一起形成环例如哌嗪。 所述烷基和环可被取代。
[0021] 本文中， 烷基、 烷氧基、 烷硫基、 烯基、 炔基、 环烷基、 碳环和杂环等可 任选地被取代； 当被取代时， 可被一个或多个 （例如 1、 2、 3或 4个） 选自以下基团的 取代基取代： 卤素、 羟基、 羧基、 氨基、 胺基， 硝基、 氰基、 d_6酰氨基、 d_6酰氧基、 d.6烷氧基、 芳氧基、 烷硫基、 C6-C1Q芳基、 C4-C7环烷基、 C2-C6链烯基、 C6-C1Q芳基 (C2-C6) 链烯基、 C6-C1Q芳基 （c2-c6) 炔基、 饱和和不饱和的杂环基或杂芳基。 在优选 的实施中， 烷氧基可被一个或多个 （例如 1〜4个或 1〜3个不等） 选自以下基团的取代 基取代： 卤素、 吗啉基、 氨包括烷基胺和二烷基胺以及羧基酯。
[0022] 本文中， 芳基、 芳基烷基、 芳基链烯基、 芳基炔基、 杂芳基和杂芳基烷基 可任选地被取代； 当被取代时， 可被一个或多个 （例如 1、 2、 3或 4个） 选自以下基团 的取代基取代： 卤素、 亚甲二氧基、 d-C6烷基、 d-C6卤代烷基、 C6-C1()芳基、 C4-C7环 烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C6-C1Q芳基 （d-C6) 烷基、 C6-C1Q芳基 （C2-C6) 链烯 基、 c6-c1Q芳基 （C2-C6) 炔基、 d-C6羟基烷基、 硝基、 氨基、 胺基， 脲基、 氰基、 d- C6酰基、 d-C6酰基胺基、 羟基、 巯基、 d-C6酰氧基、 氨基羰基、 叠氮基、 d-C6烷氧 基、 卤素取代的 d-C6烷氧基、 杂环基、 d_6烷氧基羰基、 杂环基羰基、 芳基氨基羰基 (例如苯乙基氨基羰基） 、 羧基、 二 （d-do) 胺基、 烷基磺酰基、 芳基磺酰基、 二烷 基胺基磺酰基或烷基亚磺酰基。
[0023] 本文所用"芳基"是指芳基本身或是作为其它基团的一部分， 指含有 6到 14 个碳原子的单环、 双环或三环芳族基团。
[0024] 有用的芳基包括 C6_14芳基、 更为优选的是 C6_1Q芳基。 典型的 C6_14芳基包 括苯基、 萘基、 菲基、 蒽基、 茚基、 联苯、 亚联苯基和弗基。
[0025] 这里所指"碳环"包括环烷基和部分饱和的碳环基团。 有用的环烷基是 C3_8 环烷基。 典型的环烷基包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基和环庚基。
[0026] 有用的部分饱和的碳环基团包括环烯基， 例如环戊烯基、 环庚烯基和环辛 烯基。
[0027] 有用的卤素或卤素基团包括氟、 氯、 溴和碘。
[0028] 本文所用"芳基烷基"包括被任一上述 C6_14芳基取代的 Cwo烷基。 芳 基烷基中优选烷基为 d_4烷基。 优选的芳基烷基是苄基、 苯乙基或萘甲基。
[0029] 本文所用"芳基烯基"包括被任一上述 C6_14芳基取代的 C2_1Q烯基 （优 选 C2-4烯基） 。
[0030] 本文所用"芳基炔基"包括被任一上述 C6_14芳基取代的 C2_1Q炔基 （优 选 C2-4炔基） 。
[0031] 本文所用"芳氧基 "包括被任一上述 C6_14芳基取代的氧基， 其芳基可 被取代。 有用的芳氧基包括苯氧基和 4-甲基苯氧基。
[0032] 本文所用"芳基烷氧基"包括被任一上述芳基取代的 Cwo烷氧基， 其 芳基可被取代。 有用的芳基烷氧基包括苄氧基和苯基乙氧基。
[0033] 有用的卤代烷基包括被一个或多个氟、 氯、 溴或碘原子取代的 Cwo烷基， 例如氟甲基、 二氟甲基、 三氟甲基、 五氟乙基、 1， 1-二氟乙基、 氯甲基、 氯氟甲基和三 氯甲基。 [0034] 有用的酰基指 d_5烷基 -C(O)-基团， 例如 CH(0)-、 乙酰基、 丙酰基、 丁酰 基等。
[0035] 有用的酰基胺基 （酰胺基） 是连接在胺基氮上的任何 d_6酰基 （烷酰 基） ， 例如乙酰胺基、 氯乙酰胺基、 丙酰胺基、 丁酰胺基、 戊酰胺基和已酰胺基， 以及 芳基取代的 d_6酰基胺基， 例如苯甲酰胺基。
[0036] 有用的酰氧基是连接在氧 （-0-) 上的任何 d_6酰基 （烷酰基） ， 例如甲酰 氧基、 乙酰氧基、 丙酰氧基、 丁酰氧基、 戊酰氧基和已酰氧基。
[0037] 本文所用杂环是指饱和或部分饱和的 3-7员单环， 或 7-10员双环体系， 它 是由碳原子和从杂原子 0、 N和 S中任选 1-4个杂原子组成的， 其中杂原子氮和硫都可 以被任意氧化， 氮也可以任意季胺化， 并且包括双环体系中定义的任意上述杂环被与苯 环融合。 如果产生的化合物是稳定的话， 那么杂环的碳原子或氮原子上可有取代基。
[0038] 有用的饱和或部分饱和杂环基团包括四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 吡喃基、 哌啶基、 哌嗪基、 吡咯烷基、 咪唑烷基、 咪唑啉基、 二氢吲哚基、 异二氢吲哚基、 奎宁 环基、 吗啉基、 异色满基、 色满基、 吡唑烷基和吡唑啉基。
[0039] 本文所用"杂芳环 "是指含有 5-14个环原子， 并且有 6个， 10个或 14个 π电 子在环体系上共用。 而且所含环原子是碳原子和从氧、 氮、 硫中任选的 1-3个杂原子。
[0040] 有用的杂芳基包括噻吩基、 苯并 [6]噻吩基、 苯并 [2,3-6]噻吩基、 噻蒽基、 呋喃基、 吡喃基、 异苯并吡喃基、 色烯基、 夹氧蒽基、 噻吩恶基 （phenoxanthiinyl) 、 吡 咯基、 咪唑基、 吡唑基、 吡啶基、 包括但不限制于 2-吡啶基、 3-吡啶基和 4-吡啶基、 吡 嗪基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吲哚基、 异吲哚基、 3H-吲哚基、 吲哚基、 吲唑基、 嘌吟基、 4H-喹嗪基、 异喹啉基、 喹啉基、 酞嗪基、 萘啶基、 吖啶基、 萘嵌间二氮 （杂） 苯基、 菲咯啉基、 吩嗪基、 异噻唑基、 吩噻嗪基、 异恶唑基、 呋咱基、 吩恶嗪基、 1,4-二氢喹 喔啉 -2,3-二酮、 7-氨基异香豆素、 吡啶并 [1,2-a]嘧啶 -4-酮、 四氢化五员 [c]吡唑 -3-基、 咪 唑 [1,5-a]嘧啶基、 1， 2-苯并异恶唑 -3-基、 苯并咪唑基、 2-羟吲哚基、 噻重氮基和 2-氧代 苯并咪唑基。 当杂芳基在环中含有氮原子时， 这样的氮原子可以呈 N-氧化物形式， 例如 吡啶基 N-氧化物、 吡嗪基 N-氧化物和嘧啶基 N-氧化物。
[0041] 本文所用 "杂芳氧基"包括被任一上述杂芳基取代的氧基， 其中杂芳 基上可有取代基。 有用的杂芳氧基包括吡啶氧基、 吡嗪氧基、 吡咯氧基、 吡唑氧基、 咪 唑氧基和苯硫基氧基。
[0042] 本文所用"杂芳基烷氧基"是指被任一上述杂芳基取代的 Cwo烷氧 基， 其中杂芳基上可有取代基。 [0043] 一些本发明化合物可能作为立体异构体， 包括旋光异构体存在。 本发明包 括所有立体异构体和这样的立体异构体的外消旋混合物， 以及可以根据本领域技术人员 众所周知的方法分离出来的单独的对映体。
[0044] 可药用盐的例子包括无机和有机酸盐， 例如盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 柠檬酸盐、 乳酸盐、 酒石酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 扁桃酸盐和草酸盐； 以及与碱例 如钠羟基、 三 （羟基甲基） 胺基甲烷 （TRIS,胺丁三醇） 和 N-甲基葡糖胺形成的无机和 有机碱盐。
[0045] 本发明化合物的前药的实施例包括含有羧酸的化合物的简单酯 （例如依据 本领域已知方法通过与 d_4醇缩合而获得的酯） ； 含有羟基的化合物的酯 （例如依据本 领域已知方法通过与 d_4羧酸、 C3_6二酸或其酸酐例如琥珀酸酐和富马酸酐缩合而获得 的酯） ； 含有氨基的化合物的亚胺 （例如依据本领域已知方法通过与 CM醛或酮缩合而 获得的亚胺） ； 含有氨基的化合物的氨基甲酸酯， 例如 Leu等人 UMed.ChemA23&13- 3628 (1999) ) 和 Greenwald等人 U.Med. ChemA2:3657 -3667 (1999)) 描述的那些酯； 含 有醇的化合物的醛缩醇或酮缩醇 （例如依据本领域已知方法通过与氯甲基甲基醚或氯甲 基乙基醚缩合而获得的那些缩醇） 。
[0046] 本发明化合物可使用本领域技术人员已知的方法或本发明新方法制得。 具 体来说， 具有式 I， 式 II或式 III的本发明化合物可如反应方案 1中的反应实施例所示制 得。 2-氯 -5-硝基嘧啶和还原铁粉在饱和氯化铵溶液和乙醇回流还原反应得到 2-氯 -5-氨基 嘧啶。 此化合物和 3-溴 -2-甲基苯甲酰氯 （用 3-溴 -2-甲基苯甲酸和草酰氯制备） 在三乙胺 和二氯甲烷中耦合反应得到 3-溴 -2-甲基 -N-(2-氯嘧啶 -5-基)苯甲酰胺。 该化合物和水合肼 在乙醇中反应， 得 3-溴 -2-甲基 -N-(2-肼基嘧啶 -5-基)苯甲酰胺。 此化合物和醋酸活性酯 (用 CDI和冰醋酸制备） 在二氯甲烷中反应， 得 N'-(5-(3-溴 -2-甲基苯甲酰基)嘧啶 -2-基) 乙酰肼。 该化合物在三氯氧磷回流反应成环， 得 3-溴 -2-甲基 -N-(3-甲基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-a]嘧啶 -6-基;)苯甲酰胺。 此化合物与 4-三氟甲氧基苯硼酸在四 (三苯基膦)钯， 2 M碳 酸铯水溶液和 1,4-二氧六环中反应， 得目标产物 3-(4-三氟甲氧基)苯基 -2-甲基 -N-(3-甲基- [1,2,4]三唑并 [4,3-a]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺。 其它化合物可用类似方法制备。 例如， 用甲酸 活性酯代替醋酸活性酯， 可合成 3-(4-三氟甲氧基)苯基 -2-甲基 -N-([l,2,4]三唑并 [4,3-a]嘧 啶 -6-基；)苯甲酰胺。 用 4-三氟甲基苯硼酸代替 4-三氟甲氧基苯硼酸， 可合成 3-(4-三氟甲 基)苯基 -2-甲基 -N-0甲基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-a]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺。
Figure imgf000015_0001
[0047] 类似的， 本发明化合物可如反应方案 2中的反应实施例所示制得。 2-氨基-
5-硝基嘧啶和还原铁粉在饱和氯化铵溶液和乙醇中回流， 还原得到 2， 5-二氨基嘧啶。 此 化合物和 3-溴 -2-甲基苯甲酰氯 （用 3-溴 -2-甲基苯甲酸和草酰氯制备） 在三乙胺和二氯甲 烷中耦合反应得到 3-溴 -2-甲基 -N-(2-氨基嘧啶 -5-基)苯甲酰胺。 该化合物与 4-三氟甲氧基 苯硼酸在四 (三苯基膦)钯， 2 M碳酸铯水溶液和 1,4-二氧六环中反应， 得 3-(4-三氟甲氧 基)苯基 -2-甲基 -N-(2-氨基嘧啶 -5-基)苯甲酰胺。 此化合物与 1-溴 -3,3-二甲基丁 -2-酮在无 水乙醇中回流反应， 得目标产物 3-(4-三氟甲氧基)苯基 -2-甲基 -N-(2-叔丁基咪唑并 [1,2-«] 嘧啶 -6-基)苯甲酰胺。 其它化合物可用类似方法制备。 例如， 用 1-溴丁 -2-酮代替 1-溴- 3,3-二甲基丁 -2-酮， 可合成 3-(4-三氟甲氧基)苯基 -2-甲基 -N-(2-乙基咪唑并 [1,2-«]嘧啶 -6- 基)苯甲酰胺。
Figure imgf000015_0002
[0048] 类似的， 本发明化合物可如反应方案 3中的反应实施例所示制得。 3-溴 -2- 甲基 -N-(2-氨基嘧啶 -5基)苯甲酰胺与 1-溴 -3,3-二甲基丁 -2-酮在无水乙醇中回流反应， 得 3 -溴 -2-甲基 -N-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺。 此化合物与 4-甲氧基苯硼酸 在四 (三苯基膦)钯， 2 Μ碳酸铯水溶液和 1,4-二氧六环中反应， 得目标产物 3-(4-甲氧基) 苯基 -2-甲基 -N-(2-叔丁基咪唑并 [1,2-a]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺。 其它化合物可用类似方法制 备。 例如， 用 4-三氟甲基苯硼酸代替 4-甲氧基苯硼酸， 可合成 3-(4-三氟甲基；)苯基 -2-甲 基 -N-(2-叔丁基咪唑并 [1,2-a]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺。 用 2-溴 -1-苯基乙酮代替 1-溴 -3,3-二甲 基丁 -2-酮， 可合成 3-(4-三氟甲基)苯基 -2-甲基 -N-(2-苯基咪唑并 [1,2-a]嘧啶 -6-基；)苯甲酰
3
Figure imgf000016_0001
[0049] 类似的， 本发明化合物可如反应方案 4中的反应实施例所示制得。 3-溴 -2- 甲基 -N-(2-肼基嘧啶 -5-基)苯甲酰胺与 Ν,Ν'-羰基二咪唑在二氯甲烷中反应， 得 3-溴 -2-甲 基 -Ν-0氧代 -2,3-二氢 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰。 该化合物与五氯化磷在三 氯氧磷中反应， 得 3-溴 -2-甲基 -Ν-(3-氯 -[1,2,4]三唑 [4,3-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺。 此化合物 和吗啉在异丙醇中回流反应， 得 3-溴 -2-甲基 -Ν-(3-吗啉基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯 甲酰胺。 该化合物与 4-三氟甲基苯硼酸在 [1,1'-双 (二苯基膦基；)二茂铁]二氯化钯， 碳酸铯 和 1,4-二氧六环中反应， 得目标产物 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-0吗啉基 -[1,2,4]三唑 [4,3-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺。 其它化合物可用类似方法制备。 例如， 用哌啶代替吗啉， 可 合成 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(3-(l-哌啶基 )-[1,2,4]三唑 [4,3-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺。 用二甲胺代替吗啉， 可合成 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-二甲氨基 -[1,2,4]三唑 [4,3-«] 嘧啶 -6-基)苯甲酰胺。
Figure imgf000016_0002
[0050] 类似的， 本发明化合物可如反应方案 5 中的反应实施例所示制得。 3-(4-三 氟甲基苯基) -2-甲基 -N-(2-咪唑并 [1,2-α|嘧啶 -6-基)苯甲酰胺和 Ν-溴代丁二酰亚胺在氯仿 中回流反应， 得 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-溴咪唑并 [1,2-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺。 此化合物与苯硼酸在四 (三苯基磷)钯， 2 Μ碳酸钾水溶液和 1,4-二氧六环中回流反应， 得 目标产物 3 -(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3 -苯基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰。 5
Figure imgf000017_0001
[0051] 本发明的一个重要方面是发现了式 I， 式 II和式 III的化合物是 hedgehog 通路抑制剂。 因此， 这些化合物可用于治疗多种因为 hedgehog活性异常而引起的临床病 症， 例如癌症。
[0052] 本发明还包括给动物施用有效量的式 I， 式 II或式 III化合物或其可药用盐 或前药的治疗方法。 其中所述治疗方法用于治疗因为 hedgehog活性异常而引起的各种病 症 （即 hedgehog介导的疾病） ， 例如癌症。
[0053] 本文中， 因为 hedgehog活性异常而引起的各种病症或 hedgehog介导的疾 病包括癌症， 包括但不限于基底细胞癌、 髓母细胞癌、 基底细胞痣综合征 （BCNS ) 、 肝癌、 黑素瘤、 霍奇金病、 非霍奇金淋巴瘤、 急性淋巴白血病、 慢性淋巴白血病、 多发 性骨髓瘤、 成神经细胞瘤、 乳腺癌、 卵巢癌、 肺癌、 维尔姆斯瘤、 子宫颈癌、 睾丸癌、 软组织肉瘤、 原发性巨球蛋白血症、 膀耽癌、 慢性拉细胞白血病、 原发性脑癌、 恶性黑 素瘤、 小细胞肺癌、 胃癌、 结肠癌、 恶性胰腺胰岛瘤、 恶性类癌性癌症、 绒毛膜癌、 蕈 樣肉芽腫、 头或颈癌、 骨原性肉瘤、 胰腺癌、 急性粒细胞白血病、 毛细胞白血病、 成神 经细胞瘤、 横纹肌肉瘤、 卡波西肉瘤、 泌尿生殖系统肿瘤病、 甲状腺癌、 食管癌、 恶性 高钙血症、 子宫颈增生症、 肾细胞癌、 子宫内膜癌、 真性红细胞增多症、 特发性血小板 增多症、 肾上腺皮质癌、 皮肤癌和前列腺癌。 优选的是， 所述疾病为基底细胞癌、 髓母 细胞癌或基底细胞痣综合征。
[0054] 在实施本发明治疗方法时， 给有一种或多种这些症状的病人施用有效量的 药物制剂。 所述药物制剂含有有效治疗浓度的式 I， 式 II或式 III化合物， 被配制成用于 口服、 静脉注射、 局部或外用给药的形式， 用于治疗癌症和其他疾病。 给药量是有效地 改善或消除一个或多个病症的药量。 对于特定疾病的治疗， 有效量是足以改善或以某些 方式减轻与疾病有关的症状的药量。 这样的药量可作为单一剂量施用， 或者可依据有效 的治疗方案给药。 给药量也许可治愈疾病， 但是给药通常是为了改善疾病的症状。 一般 需要反复给药来实现所需的症状改善。
[0055] 本发明也涉及本发明式 I， 式 II或式 III化合物在制备用于治疗或预防由 hedgehog活性异常而引起的疾病的药物中的用途。 所述 hedgehog活性异常而引起的疾病 包括癌症。 优选实施例中， 所述疾病选自癌症。 在更优选的实施例中， 所述疾病选自基 底细胞癌、 髓母细胞癌、 基底细胞痣综合征。 在其它优选实施例中， 所述药物还可含有 其它已知的抗癌药， 包括但不限于本文所述的各种已知抗癌药。
[0056] 在另一个实施方案中提供了一种药用组合物， 其中含有作为 hedgehog通路 抑制剂的式 I， 式 Π或式 III化合物或其可药用盐与可药用载体。
[0057] 本发明另一个实施方案涉及能有效地治疗癌症的药用组合物， 其中包含作 为 hedgehog通路抑制剂的式 I， 式 II或式 III化合物， 或其可药用盐或前药， 与至少一 种已知的抗癌药物或抗癌药物的可药用盐联合共用。 可用于抗癌联合治疗的已知抗癌药 物包括但不限于 DNA损伤类化疗抗癌药物， 其中包括烷化剂例如白消安、 马法兰， 苯 丁酸氮芥， 环磷酰胺， 异环磷酰胺， 替莫唑胺、 苯达莫司汀、 顺铂、 丝裂霉素 C， 博莱 霉素和卡铂； 拓扑异构酶 I制剂例如喜树碱、 伊立替康和托泊替康； 拓扑异构酶 II抑制 剂例如阿霉素， 表阿霉素， 阿克拉霉素， 米托蒽醌， elliptinium , 和铭托泊普； RNA/DNA抗代谢物例如 5-氮杂胞普、 吉西他滨、 5-氟尿啼吮和甲氛蝶吟； DNA抗代谢 物例如 5-氟 -2'-去氧尿苷、 氟达拉滨， nelarabine ara-C、 硫鸟嗓吟， pralatrexate、 培美 曲塞、 羟基脲和硫代鸟嘌吟； 抗有丝分裂剂例如秋水仙碱、 长春碱、 长春新碱、 长春瑞 滨、 紫杉醇， 伊沙匹隆、 cabazitaxel和多西他赛； 抗体例如 campath, Panitumumab Ofatumumab, Avastin、 赫赛汀和 Rituxan; 激酶抑制剂例如 imatinib、 吉非替尼、 埃罗 替尼、 拉帕替尼、 sorafenib、 舒尼替尼、 尼罗替尼、 达沙替尼、 帕唑帕尼、 特癌适和依 维莫司； HDAC抑制剂例如伏立诺他和 romidepsin。 其他可用于抗癌组合治疗的已知抗 癌药物包括他莫昔芬， 来曲唑、 氟维司群、 mitoguazone, 奥曲肽， 视黄酸， 砒霜、 唑来 膦酸、 硼替佐米、 萨力多胺和来那度胺。
[0058] 在实施本发明的方法时， 本发明化合物与至少一种已知的抗癌药物可作为 单一的药用组合物一起给药。 另外， 本发明化合物也可与至少一种已知抗癌药分开给 药。 在一个实施方案， 本发明化合物和至少一种已知的抗癌药差不多同时给药， 即所有 的药物同时施用或陆续施用， 只要化合物在血液中同时达到治疗浓度即可。 在另外一个 实施方案， 本发明的化合物和至少一种已知的抗癌药根据各自的剂量方案给药， 只要化 合物在血液中达到治疗浓度即可。
[0059] 本发明的另一个实施方案， 是一种由所述化合物组成的能有效的抑制肿瘤 的生物耦合物。 这个能抑制肿瘤的生物耦合物由所述化合物与一个有医疗作用的抗体， 如赫赛汀或 Rituxan, 或生长素， 如 DGF或 NGF,或细胞激素，如白细胞介素 2或 4,或任 意能与细胞表面结合的分子组成。 该抗体与其他分子能把所述化合物递送到其靶点， 使 之成为有效的抗癌药物。 此生物耦合物也可以提高有医疗作用的抗体， 如赫赛汀或 Rituxan的抗癌效果。
[0060] 本发明的另一实施例涉及一种能有效的抑制肿瘤的药用组合物， 包含作为 hedgehog通路抑制剂的式 I， 式 II或式 III化合物， 或其可用药盐或前药， 与放射疗法 联合治疗。 在此实施例， 本发明化合物与放射治疗可在相同时间或不同时间给药。
[0061] 本发明的另一实施例涉及一种能有效的用于癌症手术后治疗的药用组合 物， 包含作为 hedgehog通路抑制剂的式 I， 式 II或式 III， 或其可用药盐或前药。 本发 明还涉及用手术切除肿瘤， 然后用本发明的药用组合物治疗该哺乳动物的癌症的治疗方 法。
[0062] 本发明的药用组合物也可含有本发明所述的生物耦合物作为活性成分， 所 述生物耦合物可以是， 例如前文所述的由本发明式 I、 II或 III化合物与一个有医疗作用 的抗体形成。 药用组合物中还可含有可药用载体。
[0063] 本发明的药用组合物包括所有本发明化合物的含有量能有效地实现其预期 目标的药品制剂。 虽然每个人的需求各不相同， 本领域技术人员可确定药品制剂中每个 部分的最佳剂量。 一般情况下， 所述化合物， 或其可用药盐， 对哺乳动物每天口服給 药， 药量按照约 0.0025到 50毫克 /公斤体重。 但最好是每公斤口服給药约 0.01到 10毫 克。 如果也施用一个已知的抗癌药物， 其剂量应可有效地实现其预期的目的。 这些已知 的抗癌药物的最佳剂量是本领域技术人员所熟知的。
[0064] 单位口服剂量可以包括约 0.01到 50毫克， 最好是约 0.1到 10毫克的本发 明化合物。 单位剂量可给予一次或多次， 每天为一片或多片， 每片含有约 0.1 到 50毫 克， 合宜地约 0.25到 10毫克的本发明化合物或其溶剂化物。
[0065] 在外用制剂中， 本发明化合物的浓度可以是每克载体约 0.01到 100毫克。
[0066] 本发明化合物可作为未加工药品給药。 本发明化合物也可以作为含有可药 用载体 （包括辅料， 助剂） 的一个合适的药物制剂的一部分給药。 这些可药用载体有利 于把化合物加工成可药用的药物制剂。 优选的药物制剂， 特别是那些口服的和优选的給 药方式类型， 如片剂， 锭剂和胶囊， 以及适合于注射或口服的溶液， 包含约 0.01%到
99%, 最好从约 0.25%到 75%的活性化合物以及辅料。 [0067] 本发明的范围也包括本发明化合物的无毒性可药用盐。 酸加成盐由混合一 个无毒性可药用酸溶液和本发明的化合物溶液而形成。 所述酸例如盐酸， 富马酸， 马来 酸， 琥珀酸， 乙酸， 柠檬酸， 酒石酸， 碳酸， 磷酸， 草酸等。 碱加成盐由混合一个无毒 性可药用碱溶液和本发明的化合物溶液而形成。 所述碱例如氢氧化钠， 氢氧化钾， 氢胆 碱， 碳酸钠， Tris， N-甲基-葡萄糖胺等。
[0068] 本发明的药物制剂可以給予任何哺乳动物， 只要他们能获得本发明化合物 的治疗效果。 在这些哺乳动物中最为重要的是人类和兽医动物， 虽然本发明不打算如此 受限。
[0069] 本发明的药物制剂可通过任何途径给药以达到其预期目的。 例如， 可以通 过肠外， 皮下， 静脉， 肌肉， 腹腔内， 透皮， 口腔， 鞘内， 颅内， 鼻腔或外用途径給 药。 作为替代或并行地， 可以通过口服給药。 药的剂量将根据病人的年龄， 健康与体 重， 并行治疗的种类， 治疗的频率， 以及所需治疗效益来决定。
[0070] 本发明的药物制剂可用已知的方式制造。 例如， 由传统的混合， 制粒， 制 锭， 溶解， 或冷冻干燥过程制造。 制造口服制剂时， 可结合固体辅料和活性化合物， 选 择性研磨混合物。 如果需要或必要时加入适量助剂后， 加工颗粒混合物， 获得片剂或锭 剂芯。
[0071] 合适的辅料特别是填料， 例如糖类如乳糖或蔗糖， 甘露醇或山梨醇;纤维素 制剂或钙磷酸盐， 例如磷酸三钙或磷酸氢钙； 以及粘结剂， 例如淀粉糊， 包括玉米淀 粉， 小麦淀粉， 大米淀粉， 马铃薯淀粉， 明胶， 黄芪胶， 甲基纤维素， 羟丙基甲基纤维 素， 羧甲基纤维素钠， 或聚乙烯吡咯烷酮。 如果需要， 可增加崩解剂， 比如上面提到的 淀粉， 以及羧甲基淀粉， 交联聚乙烯吡咯烷酮， 琼脂， 或褐藻酸或其盐， 如海藻酸钠.辅 助剂特别是流动调节剂和润滑剂， 例如， 硅石， 滑石， 硬脂酸盐类， 如镁硬脂酸钙， 硬 脂酸或聚乙二醇。 如果需要， 可以給锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。 为此， 可 以应用浓缩糖类溶液。 这个溶液可以含有阿拉伯树胶， 滑石， 聚乙烯吡咯烷酮， 聚乙二 醇和 /或二氧化钛， 漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。 为了制备耐胃液的包衣， 可 使用适当的纤维素溶液， 例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。 可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。 例如， 用于识别或为了表征活性成分剂量 的组合。
[0072] 其他可口服的药物制剂包括明胶制成的压接式胶囊， 以及用明胶和甘油或 山梨醇等增塑剂制成的密封软胶囊。 该压接式胶囊可含有颗粒形式的活性化合物， 与填 料例如乳糖， 粘结剂例如淀粉， 润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁， 以及稳定剂混合而成。 在软胶囊， 活性化合物最好是溶解或悬浮在适当的液体例如油脂或液体石蜡中， 其中可 加入稳定剂。 [0073] 合适于肠外給药的制剂包括活性化合物的水溶液， 如水溶性盐的溶液和碱 性溶液。 此外， 可施用适当的活性化合物的油性注射悬浮液。 合适的亲脂性溶剂或载体 包括油脂例如香油， 合成脂肪酸酯例如油酸乙酯， 甘油三酯或聚乙二醇 400， cremophor, 或环糊精。 水性注射悬浮液可含有增加悬浮液黏度的物质， 例如羧甲基纤维 素钠， 山梨醇， 或葡聚糖。 也可以含有悬浮稳定剂。
[0074] 本发明的外用制剂可通过优选合适的载体来制成油剂， 霜剂， 乳液剂， 药 膏等。 合适的载体包括植物或矿物油， 白矿油 （白软石蜡） ， 支链脂肪或油脂， 动物脂 肪和高分子醇 （大于 C12) 。 优选的载体是活性成分能溶解在其中的那些载体。 也可包 括乳化剂， 稳定剂， 保湿剂和抗氧化剂， 以及如果需要的话， 給予颜色或香味的试剂。 此外， 这些外用制剂可包含透皮渗透增强剂。 这种增强剂的例子可参见美国专利号 3， 989， 816禾卩 4， 444， 762。
[0075] 霜剂优选用矿物油， 自乳化蜂蜡和水的混合物配制， 与溶解于少量油例如 杏仁油的活性成分混合而成。 一个典型的霜剂例子包括约 40份水， 20份蜂蜡， 40份矿 物油和 1份杏仁油。
[0076] 药膏可以这样配制， 将含有活性成分的植物油例如杏仁油和温热的软石蜡 混合， 然后使该混合物冷却。 一个典型的药膏例子包括约 30%重量的杏仁油和 70%重量 的白软石蜡。
[0077] 本申请也涉及本发明式 I、 II或 III化合物在制备抑制 hedgehog活性用的组 合物 （例如药用组合物） 中的用途。
[0078] 下列实施例是举例说明， 而不是限制本发明的方法和制剂。 其他对于本领 域技术人员来说是显而易见的， 和在临床治疗中通常会遇到的对各种条件和参数的适当 修改和改进， 都在本发明的精神和范围内。 实施例
一般性说明
所用试剂均是商品品质。 溶剂均按照标准方法干燥纯化。 质谱分析数据用电喷雾 的单四级杆质谱仪测定 (平台 II， 安捷伦 6110)。 氢谱由温度 300 K下的 Brilcker AMX 300兆核磁仪测定。 化学位移记录为以 TMS作为内标 (0.00 ppm)从低场始以 ppm为单 位， 耦合常数 J值以赫兹为单位。 实施例 1
2-氯 -5-氨基嘧啶 向 25 mL单口瓶中依次加入 2-氯 -5-硝基嘧啶 (0.5 g, 3.1 mmol)、 乙醇 (10 mL)、 还原 铁粉 (0.88 g, 16 mmol)、 饱和氯化铵溶液 (1 mL)， 回流反应 4小时。 冷却至室温后过滤， 滤液浓缩后加入 30 mL的二氯甲烷和异丙醇混合溶液 (体积比 5: 1)搅拌， 再次过滤， 滤液 浓缩得到棕色固体目标产物 (0.35 g, 86 %)。 MS: m/z 130.2 [M+H]+。 产品直接用于下步反 应。 实施例 2
3—溴―2—甲基 -N-( 2—氯吡啶―5—基)苯甲酰胺 将 3-溴 -2-甲基苯甲酸 (0.53 g, 2.5 mmol)、 二氯甲烷 (5 mL)加到 25 mL单口瓶中， 搅 拌下加入草酰氯(0.35 mL, 3.8 mmOl)， 装上干燥管在室温反应 2小时， 减压蒸去溶剂和过 量的草酰氯得中间体 3-溴 -2-甲基苯甲酰氯备用。
将 2-氯 -5-氨基嘧啶 (0.32 g, 2.5 mmol)、 三乙胺 (0.69 mL, 4.9 mmol)、 二氯甲烷 (10 mL) 加入到 25 mL二口瓶中， 冰水浴冷却至 5°C， 用针管缓慢加入上述制备好的酰氯。 加完 后， 自然升至室温反应过夜， 蒸去溶剂， 粗产物经柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯；)分离得到白 色固体目标产物 (0.62 g, 77 %)。 1H MR (DMSO-d6): 11.02 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H)。 实施例 3
3-溴 -2-甲基 -N-(2-肼基嘧啶 -5-基)苯甲酰胺 将 3-溴 -2-甲基 -N-(2-氯嘧啶 -5-基)苯甲酰胺 (0.6 g, 1.8 mmol)、 乙醇 (10 mL)加到 25 mL 单口瓶中， 搅拌下加入 85%的水合肼 (1 mL)， 升温至 60°C反应 6小时。 减压蒸去溶剂后 加入 5 mL水， 有白色固体析出。 过滤， 滤饼用水洗涤， 烘干后得白色固体目标产物 (0.46 g, 78 %)。 1H MR (DMSO-d6): 10.29 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.74 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.16 (brs, 2H), 2.41 (s, 3H)。 实施例 4
N'-(5-(3-溴 -2-甲基苯甲酰基)嘧啶 -2-基)乙酰肼 将 CDI(0.12 g, 0.74 mmoi;>、 二氯甲烷 (3 mL)加到 25 mL单口瓶中， 搅拌下加入冰醋 酸 (0.036 mL, 0.62 mmol), 装上干燥管室温搅拌 1小时备用。 将 3-溴 -2-甲基 -N-(2-肼基嘧啶 -5-基)苯甲酰胺 (0.20 g, 0.62 mmol)、 二氯甲烷 (5 mL)加 到 25 mL二口瓶中， 冰水浴冷却至 5 °C， 用针管缓慢加入上述制备好的活性酯。 滴加过 程中固体先溶解， 后有固体析出， 加完后室温搅拌过夜。 反应液过滤， 滤饼用少量二氯 甲烷洗涤 (1 mL X 2)得到白色固体目标产物 (0.19 g, 85 %)。 1H MR (DMSO-d6): 10.40 (s, 1H), 9.74 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 2H), 7.75 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 7.8 Ηζ, ΙΗ), 2.40 (s, 3H), 1.87 (s, 3H)。 实施例 5
3-溴 -2-甲基 -N-(3-甲基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 在 25 mL单口瓶中加入 Ν'-(5-(3-溴 -2-甲基苯甲酰基)嘧啶 -2-基)乙酰肼 (0.18 g, 0.49 mmol), 随后加入三氯氧磷 (5 mL)， 在氮气保护下回流反应 6小时。 减压蒸去大部分三氯 氧磷， 剩余物缓慢加到碎冰中， 用 1 M氢氧化钠调 pH值至 9-10， 有白色固体析出。 过 滤， 滤饼用水洗， 烘干后得白色固体目标产物 (0.10 g, 58 %)。 1H MR (DMSO-d6): 11.07 (s, 1H), 9.29 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。 MS: m/z 346.1 [M+H]+。 实施例 6
3-(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -N-O甲基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 在 25 mL单口瓶中依次加入 3-溴 -2-甲基 -N-(3-甲基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲 酰胺 (0.09 g, 0.52 mmol)、 1,4-二氧六环（10 mL) 2 M碳酸铯水溶液 (0.22 g, 0.65 mmol) 4-三氟甲氧基苯硼酸 (0.108 g, 0.52 mmol)、 四 (三苯基膦)钯 (0.015 g, 0.013 mmol), 置换氮 气， 在 100°C反应 16小时。 蒸去溶剂后， 柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯)分离得到白色固体目 标产物 (0.08 g, 75 %)。 1H MR (DMSO-d6): 11.08 (s, 1H), 9.75 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。 MS: m/z 428.2 [M+H]+。 以下化合物应用类似于所描述的实施例 6的合成方法制得， 起始原料为 3-溴 -2-甲 基 -N-(3-甲基—[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺和 4-三氟甲基苯硼酸。 实施例 7
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-0甲基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (0.066 g, 62 %)。 1H MR (CDC13): 9.92 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.71 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。 MS: m/z 412.2 [M+H]+。 实施例 8
N'-(5-(3-溴 -2-甲基苯甲酰基)嘧啶 -2-基)甲酰肼 合成方法类似于实施例 4。 白色固体 (0.23 g, 84 1H MR (DMSO-d6): 10.42 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.75 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H)。 实施例 9
3-溴 -2-甲基 -N-([l,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 合成方法类似于实施例 5。 白色固体 (0.11 g, 54 %)。 1H MR (DMSO-d6): 11.14 (brs, 1H), 9.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.86 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.81 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H)。 以下化合物应用类似于所描述的实施例 6的合成方法制得， 起始原料为 3-溴 -2-甲 基 -N-([l,2,4]三唑并 [4,3-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺和所对应的取代苯硼酸。 实施例 10
3-(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -N-([l,2,4]三唑并 [4,3-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (0.087 g, 71 %)。 1H MR (DMSO-d6): 11.15 (s, 1H), 9.87 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.99 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.60 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 6H), 2.27 (s, 3H)。 MS: m/z 414.2 [M+H]+。 实施例 11
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-([l,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (0.060 g, 51 %)。 1H MR (DMSO-d6): 11.10 (s, 1H), 9.84 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.83 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.61-7.57 (m, 3H), 7.49-7.39 (m, 2H), 2.25 (s, 3H)。 MS: m/z 398.2 [M+H]+。 实施例 12
2， 5-二氨基嘧啶 将 2-硝基 -5-氨基嘧啶 (1 g， 7.1 mmol), 还原铁粉 (2.4 g， 43 mmol), 饱和氯化铵溶液 (1.5 mL)和乙醇 (20 mL)加入到 50 mL单口瓶中， 搅拌下回流反应 5小时。 反应结束后冷 却， 抽滤， 减压蒸熘滤液， 得到橘黄色固体目标产物 (0.68 g， 85.9 %)。 MS: m/z 111.1 [M+H]+。 产品直接用于下步反应。 实施例 13
3—溴―2—甲基 -N-( 2—氨基嘧啶―5—基)苯甲酰胺 合成方法类似于实施例 2。 用 3-溴 -2-甲基苯甲酸和 2， 5-二氨基嘧啶制备。 iH MR (DMSO-de): 10.20 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.71 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 2.38 (s, 3H)。 MS: m/z 308.1 [M+H]+。 实施例 14
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(2-氨基嘧啶 -5-基)苯甲酰胺 合成方法类似于实施例 6。 用 3-溴 -2-甲基 -N-(2-氨基嘧啶 -5-基)苯甲酰胺和 4-三氟甲 基苯硼酸制备。 1H MR (DMSO-de): 10.22 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.51-7.48 (m, 5H), 7.39- 7.33 (m, 2H), 6.57 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)。 MS: m/z 389.2 [M+H]+。 实施例 15
3-(4-甲氧基苯基) -2-甲基 -N-(2-氨基嘧啶 -5-基)苯甲酰胺 合成方法类似于实施例 6。 用 3-溴 -2-甲基 -N-(2-氨基嘧啶 -5-基)苯甲酰胺和 4-甲氧基 苯硼酸制备。 MS: m/z 335.2 [M+H]+。 实施例 16 3 -(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -N- (咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺 向 25 mL单口瓶中加入 3-(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -N-(2-氨基嘧啶 -5-基)苯甲酰胺 (0.06 g， 0.15 mmol), 2-溴 -1,1-二甲氧基乙烷 (0.061 g, 0.31 mmol)、 40%氢溴酸 (0.2 mL)禾口 无水乙醇 (5 mL)， 在氮气保护下， 回流反应过夜。 反应结束后， 冷却， 减压蒸去溶剂得 粗产品， 经柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯；)分离得到淡黄色固体目标产物 (0.028 g， 44 %)。
MR (CDC13): 10.61 (brs, 1H), 9.81 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 9.11 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m: 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.06(s, 1H), 2.38 (s, 3H)。 MS: m/z 413.2 [M+H]+。 实施例 17
3 -(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -N-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺 向 25 mL单口瓶中加入 3-(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -N-(2-氨基嘧啶 -5-基)苯甲酰胺 (0.11 g， 0.283 mmol), 1-溴 -3,3-二甲基丁 -2-酮 (76 μί， 0.565 mmol)和无水乙醇 (5 mL)， 在氮气保护下， 搅拌回流反应 12小时。 反应结束后， 冷却， 减压蒸去溶剂得粗产品， 经 柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯)分离得到淡黄色固体目标产物 (0.010 g， 7.6 %)。 1H MR
(CDCI3): 9.75 (brs, 1H), 9.66 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 7.2禾口 0.9 Hz, 1H), 7.29-7.17 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。 MS: m/z 469.3 [M+H]+。 以下化合物应用类似于所描述的实施例 17的合成方法制得， 起始原料为 3-(4-三氟 甲氧基苯基) -2-甲基 -N-(2-氨基嘧啶 -5-基)苯甲酰胺和所对应的 1-溴 -2-丙酮和 1-溴 -2-丁 酮。 实施例 18
3 -(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -N-0甲基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺 白色固体 (0.011 g， 8.3 %)。 1H MR (DMSO-d6): 10.76 (s, 1H), 9.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H): 8.46 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (dd, J= 7.2和 1.8 Hz, 1H), 7.54-7.36 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。 MS: m/z 427.2 [M+H]+。 实施例 19
3 -(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -N-0乙基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺 白色固体 (0.024 g， 19.3 %)。 1H MR (DMSO-d6): 10.76 (s, 1H), 9.60 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (dd, J= 7.2和 1.5 Ηζ,ΙΗ), 7.45-7.34 (m, 6H), 2.69 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 MS: m/z 441.2 [M+H]+。 以下化合物应用类似于所描述的实施例 17的合成方法制得， 起始原料为 3-(4-甲氧 基苯基 )-2-甲基 -N-(2-氨基嘧啶 -5-基)苯甲酰胺和 3-溴 -2-丁酮。 实施例 20
3-(4-甲氧基苯基) -2-甲基 -N-(2,3-二甲基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 黄色固体 (0.036 g， 15 %)。 1H MR (DMSO-d6): 10.75 (brs, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.28 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。 MS: m/z 287.3 [M+H]+。 实施例 21
3-溴 -2-甲基 -N-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 向 50 mL单口瓶中加入 3-溴 -2-甲基 -N-(2-氨基嘧啶 -5-基)苯甲酰胺 (0.72 g， 2.34 mmol), 1-溴 -3,3-二甲基丁 -2-酮 (0.94 mL, 7.03 mmol)和异丙醇 (20 mL)， 在氮气保护下， 搅拌回流反应 12小时。 反应结束后， 冷却， 减压蒸去溶剂得粗产品， 经柱层析 (石油醚 / 乙酸乙酯;)分离得到淡黄色固体目标产物 (0.66 g， 35.2 %)。 1H MR (DMSO-d6): 10.77 ( s: 1H) ， 9.55(d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)。 MS: m/z 387.1 [M+H]+。 以下化合物应用类似于所描述的实施例 21的合成方法制得， 起始原料为 3-溴 -2-甲 基 -N-(2-氨基嘧啶 -5-基)苯甲酰胺和 2-溴 -1-苯基乙酮。 实施例 22
3 -溴 -2-甲基 -N-0苯基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺 黄色固体 (0.24 g， 58 %)。 1H MR (DMSO-d6): 11.17 (s, 1H), 9.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.59- 7.54 (m, 3H), 7.49 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。 MS: m/z 407.1 [M+H]+。 以下化合物应用类似于所描述的实施例 6的合成方法制得， 起始原料为 3-溴 -2-甲 基 -N-(2-叔丁基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺,或 3-溴 -2-甲基 -N-(2-苯基咪唑并 [1,2-α] 嘧啶 -6-基)苯甲酰胺和所对应的取代硼酸。 实施例 23
3 -(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺 淡黄色固体 (0.002 g, 0.8 %)。 1H MR (DMSO-d6): 10.78 (s, 1H), 9.60 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 3H), 7.49-7.40 (m: 2H), 2.26 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)。 MS: m/z 453.3 [M+H]+。 实施例 24
3 -(4-甲氧基苯基) -2-甲基 -N-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 淡黄色固体 (0.008 g, 4.1 %)。 1H MR (DMSO-d6): 10.73 (s, 1H), 9.58 (d, J= 2.7 Hz,
1H), 8.52 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.28 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)。 MS: m/z 415.3 [M+H]+。 实施例 25
3 -(4-氰基苯基; )-2-甲基 -N-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺 淡黄色固体 (0.098 g, 46%)。 1H MR (CDC13): 9.60 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.58 (brs, 1H), 8.34 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.1 Hz: 2H), 7.34-7.33 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。 MS: m/z 410.3 [M+H]+。 实施例 26
3 -(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-0苯基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 淡黄色固体 (0.036 g, 60%)。 1H MR (DMSO-d6): 10.88 (s, 1H), 9.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62-7.59 (m, 3H), 7.50-7.33 (m, 5H), 2.27 (s, 3H)。 MS: m/z 473.2 [M+H]+。 以下化合物应用类似于所描述的实施例 6的合成方法制得， 起始原料为 3-溴 -2-甲基 -N- (2-叔丁基咪唑并 [ 1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺和所对应的硼酸。
实施例 27
3 -苯基 -2-甲基 -Ν-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (0.024 g， 31 %)。 1H NMR (DMSO-d6): 10.72 (s, 1H)， 9.56 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.4 Hz， 1H)， 7.77 (s, 1H), 7.51-7.31 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)。 MS: m/z 385.3 [M+H]+。 实施例 28
3 -(3 ,4-二甲氧基苯基) -2-甲基 -N-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-a]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (0.036 g， 40 %)。 1H MR (DMSO-d6): 10.78 (s, 1H)， 9.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 2.4 Hz, 1H)， 7.87 (s, 1H), 7.59-7.41 (m, 3H), 7.12 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.96- 6.92 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。 MS: m/z 445.3 [M+H]+。 实施例 29
3 -(4-乙氧基苯基) -2-甲基 -N-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-a]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (0.024 g, 28 %)。 1H MR (DMSO-d6): 10.70 (s, 1H)， 9.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.4 Hz, 1H)， 7.77 (s, lH), 7.46 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H)， 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.05 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 2.23 (s， 3H)， 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H)。 MS: m/z 429.3 [M+H]+。 实施例 30
3-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -2-甲基 -N-(2-叔丁基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (0.035 g， 43 %)。 1H MR (DMSO-de): 10.73 (s, 1H)， 9.57 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.4 Hz, 1H)， 8.14 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.78 (s,lH), 7.71 (dd, J= 8.4禾口 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)。 MS: m/z 416.3 [M+H]+。 实施例 31
3_溴 -N-(2-氨基嘧啶 -5-基)苯甲酰胺 合成方法类似于实施例 2。 用 3-溴苯甲酸和 2， 5-二氨基嘧啶制备。 MS: m/z 293.3 [M+H]+。 实施例 32
3-溴 -N-(2-叔丁基咪唑并 嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 合成方法类似于实施例 21。 用 3-溴 -N-(2-氨基嘧啶 -5基)苯甲酰胺和 1-溴 -3,3-二甲基 丁 -2-酮制备。 MS: m/z 373.3 [M+H]+。 以下化合物应用类似于所描述的实施例 6的合成方法制得， 起始原料为 3-溴 -N-(2-叔 丁基咪唑并 [1,2-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺和所对应的苯硼酸。 实施例 33
3-(4-三氟甲氧基苯基;) -N-(2-叔丁基咪唑并 [1,2-«]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺 白色固体 (2 mg， 2.0 %)。 1H NMR (DMSO-de): 10.63 (s, 1H), 9.51 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02-7.89 (m, 4H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H)。 MS: m/z 455.3 [M+H]+。 实施例 34
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-O乙基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 a) 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(2-氯嘧啶 -5-基)苯甲酰胺：应用类似于实施例 6 的合成 方法制得， 起始原料为 3-溴 -2-甲基 -N-(2-氯嘧啶 -5-基)苯甲酰胺和 4-三氟甲氧基苯硼 酸。 白色固体 (0.87 g, 72.5 %)。 MS: m/z 392.1 [M+H]+。 b) 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(2-肼基嘧啶 -5-基；)苯甲酰胺：应用类似于实施例 3 的合 成方法制得， 起始原料为 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(2-氯嘧啶 -5-基)苯甲酰胺和水 合肼。 白色固体 (0.41 g, 46 %)。 MS: m/z 388.1 [M+H]+。
c) 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(2-丙酰肼基嘧啶 -5-基；)苯甲酰胺：将丙酸 (0.012 g, 0.21 mmol)加到二氯甲烷中 (5 mL), 顺次加入 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(2-肼基嘧啶 -5- 基)苯甲酰胺 (0.08 g, 0.21 mmol), 三乙胺 (0.07 g, 0.52 mmol), 2-(7-偶氮苯并三氮唑) - Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (0.1 g, 0.27 mmol)。 加完后在室温搅拌 2小时， 过滤 后滤饼用二氯甲烷冲洗 (1 mLx2), 得到目标化合物 (0.078 g, 74 %；)。 MS: m/z 444.2 [M+H]+。
d) 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(3-乙基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺：应用类 似于实施例 5 的合成方法制得， 起始原料为 3-(4-三氟甲基)苯基 -2-甲基 -Ν-(2-丙酰肼 基嘧啶 -5-基；)苯甲酰胺。 米白色固体 (0.05 g, 74 %)。 1H MR (CDC13): 9.92 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.41 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), 2.91 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 MS: m/z 426.3 [M+H]+。 以下化合物依次应用类似于所描述的实施例 34c)和 5的合成方法制得， 起始原料为 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(2-肼基嘧啶 -5-基;)苯甲酰胺和相应的羧酸。 实施例 35
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(3-叔丁基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (0.06 g, 77 %)。 1H MR (CDC13): 9.95 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.42 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.37- 7.36 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。 MS: m/z 454.3 [M+H]+。 实施例 36
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(3-环丙基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (0.061 g, 80 %)。 1H NMR (CDC13): 9.86 (s, 1H), 8.71-8.63 (m, 2H), 7.70 (d, J
= 8.1 Hz, 2H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.14-1.07 (m, 4H)。 MS: m/z 438.3 [M+H]+。 。+[H+ ] VZ^ z/ui sn °(m 'ui) 2 Xm 's) ςίτ '(HI ¾ sre-es e Xuz ¾ ε-ε9'ε Xuz ¾
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6Z6S.0/ZT0ZN3/X3d S9S6Sl/ZT0Z OAV 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-O苯基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 淡黄色固体 (0.016 g, 9.1 %)。 1H MR (CDC13): 10.03 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32-8.31 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.56-7.49 (m, 4H), 7.41 (d, J= 7.8 Hz， 2H), 7.36-7.35 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)。 MS: m/z 474.4 [M+H]+。 实施例 42
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(3-环庚基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (0.011 g, 9.2 %)。 1H NMR (CDC13): 9.92 (s, 1H), 8.69 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.41
(d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.39- 7.37 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.35-2.12 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 4H), 1.73-1.64 (m, 6H)。 MS: m/z 494.4 [M+H]+。 实施例 43
3-(3,4,5-三甲氧基苯基 )-2-甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 a) N'-(5-(3-溴 -2-甲基苯甲酰基)嘧啶 -2-基)环己基甲酰肼：将环己基甲酸 (3.6 g, 0.028 mol) 加到二氯甲烷中 (400 mL), 顺次加入 3-溴 -2-甲基 -N-(2-肼基嘧啶 -5-基)苯甲酰胺 (9 g, 0.028 mol), N-甲基吗啉 (7.1 g, 0.07 mol)， 苯并三氮唑 -1-基氧基三 (二甲基氨基)磷鎗六 氟磷酸盐 (15 g, 0.034 mol)。 加完后在室温搅拌 2小时， 过滤后滤饼用二氯甲烷冲洗 (10 mLx2), 得到目标化合物 (9 g, 74 %)。 MS: m/z 432.3 [M+H]+。
b) 3-溴 -2-甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺：应用类似于所描述 的实施例 5的合成方法制得， 起始原料为 Ν'-(5-(3-溴 -2-甲基苯甲酰基)嘧啶 -2-基)环己 基甲酰肼。 深黄色固体 (6.5 g, 76 MS: m/z 414.3 [M+H]+。
c) 3-(3,4,5-三甲氧基苯基 )-2-甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-a]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺： 向 50 mL单口瓶中加入 3-溴 -2-甲基 -N-(3-环已基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 (0.05 g, 0.12 mmol), 3,4,5-三甲氧基苯硼酸 (0.047 g, 0.22 mmol), [Ι,Γ-双 (二苯基膦基） 二茂铁]二氯化钯 (8.8 mg, 0.01 mmol), 碳酸铯 (0.098 g, 0.3 mmol), 1,4-二氧六环 (5 mL) 和水 (0.2 mL)， 氮气保护， 升温至回流， 反应过夜。 反应液浓缩后加入水 (30 mL)和二 氯甲烷 (40 mL)。 分层后分出有机相， 有机相用饱和食盐水 (30 mL)洗后浓缩。 浓缩液 经硅胶层析板 (乙酸乙酯 /石油醚；)纯化得到白色固体目标产物 (3.1 mg, 5.1 %)0 1H MR
(DMSO-de): 11.15 (brs, 1H), 9.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56-7.52 :/ 2H 182177m 2H 168159m 2H 144139m 2H 126123m 2H M mz---- ( ( ( ( (,,,,,,....s...s.. 22 Hz IH 64643m 2H 3786H 29228m IH 2273H 206201m-- ( ( ( (,,,,,,d J..dd J.....t J 30 IH 27 Hz IH 754621 Hz IH 743738m 2H 654-== =
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( ( ( (,,,,,,,dd J...d J..d J.s 7818 Hz IH 72884 Hz 2H 70387 Hz 2H 3H== =
( ( (,,,,,,d J.dd J...t J.. IH 27 Hz IH 7215 Hz IH 74075 Hz IH 735===
(g ( ( (,,,,画 S.. NSO.bs.d J. 20329 m 501HMRDM 1098r IH 97327 Hz=
( ( ( (,,,,......S:/. 2062m 2H76m 2H7256m 3H4829m 3H M mz 4374- ( ( ( (,,,,,, ¾.t J..dd J....s 2H 74775 Hz IH 74075 Hz IH 293284m IH 2253H-==
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( ( ( (,,,,,,,.d J..d J....d J. IH 89027 Hz IH 79584 Hz 2H 763762m IH 75784 Hz-===
(g ( ( (,,,,画 ίφ. NSO.bsd J.428 m 61HMRDM02r IH 24 Hz =
( ( ( (),,,,s.....S:/.3H 206201m 2H78m 2H6523m 6H M mz 5025-
( ( ( ( ( (,,,,,,...s.ss..m IH 740739m 2H 6602H 3806H 3H 292284m IH 2-- 实施例 47
3-(4-甲磺酰基苯基 )-2-甲基 -N-O环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (4.63 mg, 6.3 %)。 1H NMR (DMSO-d6): 11.03 (brs, IH), 9.73 (d, J = 2.4 Hz,
IH), 8.91 (d, J= 2.7 Hz, IH), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61-7.60 (m, IH), 7.48 (t, J= 7.5 Hz, IH), 7.42 (dd, J= 7.8禾口 1.5 Hz, IH), 3.29 (s, 3H), 2.92-2.84 (m, IH), 2.27 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.72-1.56 (m, 3H), 1.47-1.29 (m, 3H)。 MS: m/z 490.4 [M+H]+。 实施例 48
3-(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -N-O环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (9.27 mg, 6.2 %)。 1H NMR (DMSO-d6): 11.01 (s, IH), 9.73 (s, IH), 8.90 (s, IH), 7.59-7.42 (m, 7H), 2.89-2.88 (m, IH), 2.26 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 4H), 1.44-1.24 (m, 4H)。 MS: m/z 4.96.4 [M+H]+。 实施例 49
3-(4-硝基苯基) -2-甲基 -N-O环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (7.28 mg, 5.3 %)。 1H MR (DMSO-d6): 11.04 (s, IH), 9.73 (d, J= 2.4 Hz, IH), 8.91 (d, J= 2.4 Hz, IH), 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.52-7.43 (m, 2H), 2.92- 2.83 (m, IH), 2.28 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.77-1.60 (m, 5H), 1.43-1.23 (m, 3H)。 MS: m/z 457.4 [M+H]+。 实施例 50
3-(4-吗啉基苯基) -2-甲基 -N-O环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (2.2 mg, 1.5 %)。 1H NMR (CD3C1): 9.94(d, J = 2.4 Hz, IH), 8.72 (s, IH), 8.69 (d, J= 2.7 Hz, IH), 7.46 (dd, J= 7.2和 1.2 Hz, IH), 7.36 (dd, J= 7.7和 1.4 Hz, IH), 7.32-7.29 (m, IH), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.90 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.23 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.93-2.85 (m, IH), 2.37 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.45-1.26 (m, 6H)。 MS: m/z 497.5 [M+H]+。 实施例 51
3-(2-氟 -4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 米白色固体 (3.25 mg, 5.0 %)。 1H MR (CDC13): 10.31 (s, IH), 10.00 (d, J= 2.1 Hz, IH):
8.82 (d, J= 2.1 Ηζ,ΙΗ), 7.58 (dd, J= 6.0禾口 2.4 Hz, IH), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.42 (d, J = 9.6 Hz, IH), 7.37-7.29 (m, 3H), 2.72-2.64 (m, IH), 2.29 (s, 3H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 4H), 1.56-1.42 (m, 4H)。 MS: m/z 498.3 [M+H]+。 实施例 52
3-(4-乙酰氨基苯基 )-2-甲基 -N-O环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (0.05 g, 37 %)。 1H NMR (CDC13): 9.95 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.74 (s, IH), 8.58 (brs, IH), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 6.5和 1.7 Hz, IH), 7.38 (brs, IH), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.00-2.92 (m, IH), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.16-2.11 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 3H)。 MS: m/z 469.2 [M+H]+。 实施例 53
3-(4-氯苯基 )-2-甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 浅黄色固体 (2.11 mg, 6 %)。 1H NMR (CDC13): 9.97 (d, J = 2.7 Hz, IH), 9.91 (brs, IH), 8.79 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.48 (dd, J = 7.2和 1.5 Hz, IH), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.27 (m, IH), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.73-2.63 (m, IH), 2.32 (s, 3H),
1.96- 1.92 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 4H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 2H)。 MS: m/z 446.2 [M+H]+。 实施例 54
3-(4-乙酰基苯基) -2-甲基 -N-O环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 淡黄色固体 (0.058 g, 45 %)。 1H MR (CDC13): 9.91 (d, J= 2.4 Hz, IH), 8.66 (d, J= 2.1
Hz, IH), 8.26 (brs, IH), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 4.8 Hz, IH), 7.40-7.35 (m, 4H),
2.97- 2.88 (m, IH), 3.65 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.77-1.65
(m, 3H), 1.50-1.36 (m, 3H)。 MS: m/z 454.3 [M+H]+。 实施例 55
3-(4-甲氧基羰基苯基) -2-甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 淡黄色固体 (0.065 g, 48 %)。 1H MR (CDC13): 9.92 (d, J= 2.4 Hz, IH), 8.67 (d, J= 2.7
Hz, IH), 8.47 (brs, IH), 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.51 (m, IH), 7.37-7.34 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 2.94-2.85 (m, IH), 2.34 (s, 3H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 3H), 1.44-1.35 (m, 3H)。 MS: m/z 470.3 [M+H]+。 实施例 56
3-(2-氯 -4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 深黄色固体 (8.28 mg, 8.0 %)。 1H MR (CDC13): 9.93 (d, J= 1.5 Hz, IH), 8.89 (brs, IH), 8.70 (d, J= 1.8 Hz, IH), 7.75 (s, IH), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 3H), 2.90-2.82 (m, IH), 2.22 (s, 3H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 3H), 1.64-1.30 (m, 3H)。 MS: m/z 514.2 [M+H]+。 实施例 57
3-(3-甲氧基 -4-硝基苯基) -2-甲基 -N-O环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (3.56 mg, 5 %)。 1H MR (CDC13): 9.90 (s, IH), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.15 (s, IH), 7.95 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.62-7.54 (m, IH), 7.39-7.37 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.92-2.86 (m, IH), 2.36 (s, 3H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 3H), 1.47-1.39 (m, 3H)。 MS: m/z 487.2 [M+H]+。 实施例 58
3-(4-乙酰氧基苯基 )-2-甲基 -N-O环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (0.058 g, 43 %)。 1H MR (CDC13): 9.91 (d, J= 2.4 Hz, IH), 8.63 (d, J= 2.7 Hz: IH), 8.14 (s, IH), 7.51-7.48 (m, IH), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.97-2.89 (m, IH), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 3H), 1.49-1.36 (m, 3H)。 MS: m/z 470.2 [M+H]+。 实施例 59
3-(4-羟基苯基) -2-甲基 -N-O环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 棕色固体 (54 mg, 44 %)。 1H NMR (CDC13): 9.91 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.63 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.07 (s, IH), 7.47-7.44 (m, IH), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.99-2.91 (m, IH), 3.35 (s, 3H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 3H), 1.45-1.42 (m, 3H)。 MS: m/z 428.2 [M+H]+。 实施例 60
3-(4-异丙氧基苯基 )-2-甲基 -N-O环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (4.61 mg, 8 %)。 1H NMR (DMSO-d6): 10.98 (s, IH), 9.73 (d, J = 2.7 Hz, IH),
8.90 (d, J = 2.7 Hz, IH), 7.50 (d, J= 5.7 Hz, IH), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.70-4.62 (m, IH), 2.92-2.84 (m, IH), 2.27 (s, 3H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 3H), 1.42-1.39 (m, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。 MS: m/z 470.4 [M+H]+。 实施例 61
3-(4-二甲氨基苯基 )-2-甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 淡黄色固体 (2.98 mg, 5 %)。 1H MR (DMSO-d6): 10.97 (s, IH), 9.73 (d, J= 2.4 Hz, 1H):
8.91 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.88-2.83 (m, IH), 2.29 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.82- 1.77 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.48-1.23 (m, 4H)。 MS: m/z 455.5 [M+H]+。 实施例 62
3- (吡啶 -3-基) -2-甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 淡黄色固体 (3.31 mg, 9 %)。 1H MR (DMSO-d6): 11.02 (s, IH), 9.73 (d, J= 2.4 Hz, 1H): 8.91 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.64-8.58 (m, 2H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.61 (d, J = 5.4 Hz, IH), 7.54-7.36 (m, 3H), 2.92-2.73 (m, IH), 2.27 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.68- 1.56 (m, 2H), 1.48-1.30 (m, 4H)。 MS: m/z 413.4 [M+H]+。 实施例 63
3-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -2-甲基 -N-O环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 淡黄色固体 (2.78 mg, 6 %)。 1H MR (DMSO-d6): 11.01 (s, IH), 9.74 (d, J= 2.4 Hz, 1H): 8.90 (d, J = 2.7 Hz, IH), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, IH), 7.75 (dd, J = 8.7禾口 2.7 Hz, IH), 7.56 (d, J = 5.4 Hz, IH), 7.47-7.39 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, IH), 3.91 (s, 3H), 2.88-2.73 (m, IH), 2.27 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.43-1.24 (m, 4H)。 MS: m/z 443.4 [M+H]+。 实施例 64
3-(4-氟苯基 )-2-甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 淡黄色固体 (0.05 g, 40 %)。 1H NMR (CDC13): 9.93 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.54 (brs, IH), 7.61-7.49 (m, IH), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.15-7.09 (m， 2H), 2.92-2.85 (m, IH), 2.33 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.47-1.25 (m, 4H)。 MS: m/z 430.2 [M+H]+。 实施例 65
3-苯基 -2-甲基 -N-(3-环己基 三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 淡黄色固体 (10.73 mg, 12 %)。 1H NMR (DMSO-d6): 10.99 (s, IH), 9.71 (d, J = 2.1 Hz, IH), 8.89 (d, J= 1.8 Hz, IH), 7.54-7.32 (m, 8H), 2.90-2.83 (m, IH), 2.24 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 2H), 1.32-1.21 (m, 2H)。 MS: m/z
412.2 [M+H]+。 实施例 66
3-(4-甲基苯基) -2-甲基 -N-O环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (6.29 mg, 7 %)。 1H NMR (DMSO-d6): 10.98 (s, IH), 9.72 (d, J = 2.7 Hz, IH), 8.88 (d, J = 2.7 Hz, IH), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.27 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.91-2.81 (m, IH), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.45-1.21 (m, 4H)。 MS: m/z
426.3 [M+H]+。 '(Ηε 's) 90 Ζ £8X-26X '(HI 'ZH 1 ·8 =/'ρ) 117. '(Ηΐ ¾i ZL =/'Ρ) 9Z L '(Ηΐ ¾i 81 Γ8 =f 'ΡΡ)
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6Z6S.0/ZT0ZN3/X3d S9S6Sl/ZT0Z OAV (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 3H), 1.43-1.39 (m, 3H)。 MS: m/z 464.2 [M+H]+。 实施例 75
3-(2-氟 -3-氯苯基 )-2-甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (0.45 g, 34 %)。 1H MR (CDC13): 9.96 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.65 (brs, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.17 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 3H), 1.47-1.25 (m, 3H)。 MS: m/z 464.1 [M+H]+。 实施例 76
3- (呋喃 -3-基) -2-甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 淡黄色固体 (5.3 mg， 4.4 %)。 1H MR (CDC13): 10.07 (s, 1H), 10.04 (brs, 1H), 9.20 (s,
1H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.39 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.83-1.53 (m, 4H), 1.42-1.23 (m, 4H)。 MS: m/z 402.2 [M+H]+。 实施例 77
3-(4-羧基苯基) -2-甲基 -N-O环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺
向 50 mL单口瓶中加入 3-(4-甲氧基羰基苯基; )-2-甲基 -N-0环己基 -[1,2,4]三唑并 [4,3- α]嘧啶 -6-基;)苯甲酰胺 (；实施例 55, 0.8 g, 1.7 mmol), 甲醇 (20 mL), 水 (20 mL), 氢氧化钠 (0.14 g, 3.4 mmol) o 反应液在室温搅拌 16小时后加入 20 mL水， 用二氯甲烷萃取 (10 mLx3)。 水相用 2 M盐酸调 pH至 3-4， 此时有固体析出， 过滤后滤饼用水洗， 然后烘干 得到白色固体目标产物 (0.62 g, 80 %)。 1H MR (CD3OD): 11.03 (s, 1H), 9.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.68- 1.59 (m, 2H), 1.43-1.23 (m, 4H)。 MS: m/z 456.3 [M+H]+。 实施例 78 3-(4-吗啉基羰基苯基) -2-甲基 -N-O环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 向 25 mL单口瓶中依次加入 3-(4-羧基苯基) -2-甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α] 嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 (0.02 g, 0.044 mmol), 二氯甲烷 (5 mL), 吗啉 (4 mg, 0.048 mmol), 三 乙胺 (10 μί, 0.088 mmol), 2-(7-偶氮苯并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (0.02 g, 0.053 mmol)。 反应液在室温搅拌 4小时后蒸去溶剂， 层析硅胶板分离 (二氯甲焼 /甲醇)得 到白色固体目标产物 (O.Olg, 43 %)。 1H MR (CDC13): 9.92 (d, J = 2.1 Hz, IH), 8.69 (d, J = 2.7 Hz, IH), 8.66 (s, IH), 7.52 (t, J= 4.5 Hz, IH), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.33-7.29 (m, 4H), 3.76-3.74 (m, 8H), 2.96-2.87 (m, IH), 2.31 (s, 3H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.77- 1.65 (m, 3H), 1.48-1.36 (m, 3H)。 MS: m/z 525.5 [M+H]+。 以下化合物应用类似于所描述的实施例 78 的合成方法制得， 起始原料为 3-(4-羧基 苯基) -2-甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-«]嘧啶 -6-基;)苯甲酰胺和相应的取代胺。 实施例 79
3-(4-苯乙基氨基羰基苯基 )-2-甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-«]嘧啶 -6-基;)苯甲酰胺 白色固体 (0.01 g, 41 %)。 1H MR (CDC13): 9.94 (d, J= 1.5 Hz, IH), 8.76 (d, J= 1.8 Hz, IH), 8.68 (brs, IH), 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 6H), 6.19 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.79-3.72 (m, 2H), 2.96 (t, J= 6.6 Hz, IH), 2.91-2.90 (m, IH), 2.29 (s, 3H), 2.14- 2.09 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 3H), 1.45-1.33 (m, 3H)。 MS: m/z 559.5 [M+H]+。 实施例 80
3-(4-二甲氨基羰基苯基) -2-甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (0.014 g, 66 %)。 1H NMR (CDC13): 9.99 (brs, IH), 8.95 (d, J = 2.1 Hz, IH), 8.84 (d, J= 1.8 Hz, IH), 7.49-7.46 (m, IH), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.90-2.82 (m, IH), 2.25 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 3H), 1.46-1.26 (m, 3H；)。 MS: m/z 483.3 [M+H]+。 实施例 81
3-(4-甲氨基羰基苯基) -2-甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 米白色固体 (2.13 mg, 5.2 %)。 1H MR (CDC13): 9.96 (s, IH), 9.68 (brs, IH), 8.88 (s, IH), 7.62 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.51-7.49 (m, IH), 7.22-7.19 (m, 3H), 6.42-6.39 (m, IH), 3.03 (s, 3H), 2.93-2.84 (m, IH), 2.26 (s, 3H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 3H), 1.42-1.31 (m, 3H)。 MS: m/z 469.2 [M+H]+。 实施例 82
3-(4-氨基苯基) -2-甲基 -N-O环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 应用类似于实施例 1的合成方法制得， 起始原料为 3-(4-硝基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己 基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 (实施例 49)。 米白色固体 (0.014 g, 30 %)。 1H NMR (CDC13): 9.93 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.45 (s, IH), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.79 (brs, 2H), 2.91-2.82 (m, IH), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 3H), 1.46-1.31 (m, 3H)。 MS: m/z 427.2 [M+H]+。 实施例 83
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-O吗啉基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 a) 3-溴 -2-甲基 -N-(3-氧代 -2,3-二氢 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰： 向 50 mL单口 瓶中加入 3-溴 -2-甲基 -N-(2-肼基嘧啶 -5-基)苯甲酰胺 (0.4 g, 1.24 mmol), 二氯甲烷 (16 mL)并搅拌， 混合物冷却至 0°C， 将 Ν,Ν'-羰基二咪唑 (0.28 g, 1.64 mmol)分批加入到 混合物中， 加完后继续反应 2小时。 然后过滤， 滤饼用乙醚洗两次， 得到目标化合物 (0.34 g, 80.6 %)。 MS: m/z 348.2 [M+H]+。
b) 3-溴 -2-甲基 -N-(3-氯 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺：在 25 mL单口瓶中加入 3- 溴—2—甲基 -N-(3-氧代 -2,3-二氢 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基）苯甲酰 (0.2 g, 0.57 mmol), 三氯氧磷 (15 mL；)， 随后加入五氯化磷 (0.24 g, 1.15 mmol)。 在氮气保护下回流 反应 4小时。 减压蒸去大部分三氯氧磷， 剩余物缓慢加到碎冰中， 用 1 M氢氧化钠 调 pH值至 9-10， 有白色固体析出。 过滤， 滤饼用水洗， 烘干后得到白色固体目标产 物 (0.16 g, 74 %)。 MS: m/z 366.0 [M+H]+。
c) 3-溴 -2-甲基 -N-(3-吗啉基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺： 向 25 mL单口瓶中加 入 3-溴 -2-甲基 -N-(3-氯 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 (0.16 g, 0.44 mmol), 吗 啉 (0.057 g, 0.65 mmol)和异丙醇 (10 mL), 在氮气保护下， 回流反应过夜。 反应结束 后， 冷却， 减压蒸去溶剂得粗产品， 经柱层析 (二氯甲焼 /甲醇)分离得到淡黄色固体目 标产物 (0.076 g, 42 %)。 MS: m/z 417.0 [M+H]+。
d) 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(3-吗啉基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺：应用类 似于所描述的实施例 43c)的合成方法制得， 起始原料为 3-溴 -2-甲基 -N-(3-吗啉基- [1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺和 4-三氟甲基苯硼酸。 深黄色固体 (4.83 mg, 1.8
%)。 1H MR (CDC13): 9.67 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.53 (dd, J= 2.7 Hz和 6.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.38-7.36 (m, 2H), 3.83 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.66 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H)。 MS: m/z 483.1 [M+H]+。 以下化合物依次应用类似于所描述的实施例 83c)和 43c)的合成方法制得， 起始原料 为 3-溴 -2-甲基 -N-(3-氯 -[1,2,4]三唑 [4,3-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺， 相应的取代胺和三氟甲基 苯硼酸。 实施例 84
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(3-(l-哌啶基 )-[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 淡黄色固体 (5 mg, 2 %)。 1H MR (CDC13): 9.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.41 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.49 (t, J= 4.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 3.59-3.57 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.66-1.63 (m, 6H)。 MS: m/z 481.2 [M+H]+。 实施例 85
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(3-二甲氨基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 黄色固体 (0.06 g, 64 %)。 1H NMR (CDC13): 9.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.39 (brs, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.1禾口 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 3.18 (s, 6H), 2.33 (s, 3H)。 MS: m/z 441.2 [M+H]+。 以下化合物依次应用类似于所描述的实施例 2， 3， 43a), 5， 43c)的合成方法制得， 起始原料为 2-氯 -5-氨基嘧啶， 相应的取代 3-溴苯甲酸， 水合肼， 环己基甲酸和三氟甲基 苯硼酸。 实施例 86
3-(4-三氟甲基苯基 )-2,5-二甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 淡黄色固体 (2.6 g, 3.2 %)。 1H MR (DMSO-d6): 11.01 (s, IH), 9.73 (d, J= 2.4 Hz, IH), 8.91 (d, J= 2.4 Hz, IH), 7.83 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.43 (s, IH), 7.24 (s, IH), 2.91-2.84 (m, IH), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.68- 1.33 (m, 6H)。 MS: m/z 494.2 [M+H]+。 实施例 87
3-(4-三氟甲基苯基 )-5-氟 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-a]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 灰色固体 (4.81 mg, 10 %)。 1H MR (DMSO-d6): 10.98 (s, IH), 9.71 (d, J= 2.4 Hz, IH), 8.99 (d, J= 2.7 Hz, IH), 8.22 (s, IH), 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.98-7.84 (m, 4H), 2.90-2.82 (m: IH), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 3H), 1.44-1.35 (m, 3H)。 MS: m/z 484.2 [M+H]+。 实施例 88
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -5-氟 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 a) 6-氨基 -3-环己基 -[1,2,4]三氮唑 -[4,3-«]嘧淀：依次应用类似于实施例 3， 78， 5和 1的合 成方法制得， 起始原料为 2-氯 -5-硝基嘧啶， 水合肼和环己基甲酸。 （120 mg, 68.3 %)。 MS: m/z 218.1 [M+H]+。
b) 2-甲基 -3-溴 -5-氟 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺： 向 25 mL单口瓶 中加入 3-溴 -5-氟 -2-甲基苯甲酸 (58.5 mg, 0.25 mmol)， 二氯甲烷 (20 mL)， 草酰氯 (57.1 mg, 0.45 mmol), Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (0.02 mL), 室温搅拌 4小时， 然后反应液浓缩 干， 加入 3-环己基 -6-氨基 -[1,2,4]三氮唑 -[4,3-α]嘧啶（50 mg, 0.23 mmol) , 吡啶（5 mL), 三乙胺 (0.07 mL, 0.50 mmol),二氯甲烷 (2 mL)， 氩气保护， 室温搅拌过夜， 反应 液浓缩干， 加入乙酸乙酯 (60 mL)和饱和食盐水 (40 mL), 分去水相， 有机相用无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩后物到油状物为目标化合物 (96.0 mg, 96.6 %)。 MS: m/z 432.1 [M+H]+。
c) 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -5-氟 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺：应 用类似于实施例 43c)所描述的合成方法制得， 起始原料为 2-甲基 -3-溴 -5-氟 -N-(3-环己 基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺和三氟甲基苯硼酸。 淡黄色固体 (2.81 mg, 2.46 %)。 ¾ MR (DMSO-d6): 11.15 (s, IH), 9.73 (d, J= 2.4 Hz, IH), 8.90 (d, J= 2.4 Hz, IH), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 2.4禾口 9.3 Hz, IH), 7.34 (dd, J = 2.4禾口 8.4 Hz, IH), 2.90-2.83 (m, IH), 2.21 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.80- 1.70 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.45-1.27 (m, 4H)。 MS: m/z 498.2 [M+H]+。 实施例 89
3-吗啉基 -2-甲基 -N-O环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 将 2-甲基 -3-吗啉基苯甲酸 (88 mg ,0.4 mmol), BOP (220 mg, 0.5 mmol)和吡啶（10 mL) 加入到反应瓶中， 室温搅拌半小时后加入 6-氨基 -3-环己基 -[1,2,4]三氮唑 -[4,3-α]嘧啶 (实 施例 82, 88 mg, 0.4mmol 反应液加热至 80°C过夜， 冷至室温后倒入 20 mL水中， 乙酸 乙酯萃取 (20 mLx3)0 合并有机相， 依次用 1 M HC1 (20 mL)和食盐水洗 (20 mLx3), 无水 硫酸钠干燥， 减压浓缩。 粗品经柱层析纯化 (二氯甲烷 /甲醇)得到棕色固体目标产物 (2.1 mg, 1.2 %)。 1H MR (CD3OD): 9.86 (s, IH), 8.85 (s, IH), 7.30-7.28 (m, 3H), 3.87-3.85 (m, 4H), 2.95-2.93 (m, 4H), 2.72-2.62 (m, IH), 2.44 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.85-1.64 (m, 4H), 1.57-1.32 (m, 4H)。 MS: m/z 421.4 [M+H]+。 实施例 90
3-苯甲酰胺基 -2-甲基 -N-(3-环已基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 a) 3-硝基 -2-甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺：依次应用类似于实 施例 2， 3， 43a), 5的合成方法制得， 起始原料为 2-氯 -5-氨基嘧啶， 2-甲基 -3-硝基苯 甲酸， 水合肼和环己基甲酸。 黄色固体 (0.53 g, 75 %)。 MS: m/z 381.2 [M+H]+。
b) 3-氨基 -2-甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺：应用类似于实施例 1 的合成方法制得， 起始原料为 3-硝基 -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-«]嘧啶 -6- 基;)苯甲酰胺。 棕色固体 (0.1 g, 78 %)0 MS: m/z 351.2 [M+H]+。 产品直接用于下步反 应。
c) 3-苯甲酰胺基 -2-甲基 -N-(3-环已基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺： 应用类似于 实施例 2的合成方法制得， 起始原料为 3-氨基 -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-«] 嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺和苯甲酸。 淡黄色固体 (0.02 g, 51 %)。 1H NMR (DMSO-de): 10.06
(d, J= 2.4 Hz, IH), 9.89 (s, IH), 8.67 (d, J= 2.4 Hz, IH), 7.99 (brs, IH), 7.79-7.73 (m, 3H),
7.62-7.56 (m, IH), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, IH),
3.03-2.92 (m, IH), 2.38 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 3H), 1.51-1.32 (m, 3H)。 MS: m/z 455.3 [M+H]+。 以下化合物依次应用类似于所描述的实施例 14和 17的合成方法制得， 起始原料为 3—溴—2—甲基 -N-(2-氨基嘧啶—5-基)苯甲酰胺， 相应的苯硼酸和 2-溴 -1-环己基乙酮。
实施例 91
3 -(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺 白色固体 (0.04 g， 75 %)。 1H MR (CDC13): 10.41 (brs, IH), 9.63 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.52 (d, J = 2.7 Hz, IH), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 6.6和 2.1 Hz, IH), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29-7.22 (m, 3H), 2.43-2.42 (m, IH), 2.34 (s, 3H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 6H)。 MS: m/z 479.5 [M+H]+。 实施例 92
3 -(4-氯苯基 )-2-甲基 -N-(2-环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 米白色固体 (0.011 g, 9.85 %)。 1H NMR (DMSO-d6): 10.79 (s, IH), 9.62 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.51 (d, J= 2.4 Hz, IH), 7.78 (s, IH), 7.56-7.53 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, IH), 2.25 (s, 3H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 3H), 1.51-1.23 (m, 5H)。 MS: m/z 445.3 [M+H]+。 实施例 93
3 -(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -N-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺 米白色固体 (0.063 g, 74 %)。 1H NMR (DMSO-d6): 10.79 (s, IH), 9.61 (d, J = 1.8 Hz,
IH), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, IH), 7.77 (s, IH), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.47-7.36 (m, 6H), 2.71- 2.66 (m, IH), 2.23 (s, 3H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 3H), 1.44-1.22 (m, 5H)。 MS: m/z 495.2 [M+H]+。 实施例 94
3 -(4-甲氧基苯基) -2-甲基 -N-(2-环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 米白色固体 (0.013 g, 12 %)。 1H MR (DMSO-d6): 10.74 (s, IH), 9.60 (d, J = 2.1 Hz, IH), 8.49 (d, J= 2.4 Hz, IH), 7.76 (s, IH), 7.46 (d, J= 6.9 Hz, IH), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.69-2.63 (m, IH), 2.24 (s, 3H), 2.02- 1.99 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 3H), 1.48-1.24 (m, 5H)。 MS: m/z 441.2 [M+H]+。 实施例 95
3 -(4-硝基苯基) -2-甲基 -N-(2-环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 淡黄色固体 (2.36 mg, 3 %)。 1H MR (DMSO-d6): 10.80 (s, IH), 9.59 (d, J= 2.1 Hz, 1H): 8.49 (d, J= 2.4 Hz, IH), 8.31 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.76 (s, IH), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d: J = 7.2 Hz, IH), 7.48-7.38 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, IH), 2.25 (s, 3H), 1.77-1.65 (m, 3H), 1.44- 1.34 (m, 4H), 1.24-1.12 (m, 3H)。 MS: m/z 456.2 [M+H]+。 实施例 96
3 -(4-氰基苯基) -2-甲基 -N-(2-环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 米白色固体 (8.54 mg, 9 %)。 1H MR (DMSO-d6): 10.78 (s, IH), 9.60 (d, J= 2.4 Hz, 1H): 8.51 (d, J = 2.7 Hz, IH), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.77 (s, IH), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.38 (dd, J = 7.5和 1.2 Hz, IH), 2.72-2.65 (m, IH), 2.25 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 3H), 1.51-1.23 (m, 5H)。 MS: m/z 436.2 [M+H]+。 实施例 97
3-(3-氯苯基 )-2-甲基 -N-(2-环己基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 米白色固体 (2.49 mg, 4.3 %)。 1H NMR (DMSO-d6): 10.76 (s, IH), 9.60 (d, J = 2.7 Hz,
IH), 8.48 (d, J= 2.7 Hz, IH), 7.75 (s, 1Η),7.55-7.43 (m, 3H), 7.41-7.29 (m, 4H), 2.70-2.62 (m, IH), 2.23 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 3H), 1.48-1.21 (m, 5H)。 MS: m/z 445.1 [M+H]+。 实施例 98
3 -(4-氟苯基 )-2-甲基 -N-(2-环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 t t
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( ( ( ( (,,,,,....s...... 733m 4H 271264m IH 2253H 204200m 2H 179167m 3H 150125---- ( ( ( (,,,,,,.d J..s...d J.. 10 IH 85127 ΗΖΙΗ 777 IH 754751m 2H 74775 Hz 2H 743--==
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( ( ( ( (,,,,,.....s..... 732725m 2H 271262m IH 2223H 202198m 2H 177165m 3H 148----- ( ( ( (,,,,,, ¾.d J..s.dd J.... IH 84827 Hz IH 775 IH 7517215 Hz IH 741735m 4H-== ( g ( ( (,,,,画 ίφ.. NS0.s.d J.0011041HMRDM 1076 IH 96027 Hz = m ώ *(¾-9-¾ ¾ ["- ' ΐ ] ¾¾ ii-s)-M-¾ ώ ε)- ε
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6Z6S.0/ZT0ZN3/X3d S9S6Sl/ZT0Z OAV 深黄色固体（14.83 mg, 11.4 %)。 1H MR (DMSO-d6): 10.80 (s, IH), 9.62 (d, J= 1.8 Hz: IH), 8.51 (d, J= 1.8 Hz ,1H), 7.91-7.89 (m, IH), 7.85 (s, IH), 7.78 (s, IH), 7.73-7.67 (m, 2H): 7.59 (d, J= 6.9 Hz, IH), 7.47-7.39 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, IH), 2.25 (s, 3H), 2.01-1.99 (m, 2H): 1.79-1.68 (m, 3H), 1.50-1.23 (m, 5H)。 MS: m/z 436.2 [M+H]+。 实施例 107
3-(2-甲基 -4-氯苯基 )-2-甲基 -N-(2-环己基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 淡黄色固体（16.61 mg, 9.0 %)。 1H NMR (DMSO-d6): 10.79 (s, IH), 9.61 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.52 (d, J= 2.7 Hz, IH), 7.77 (s, IH), 7.57-7.55 (m, IH), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.1禾 P 1.2 Hz, IH), 7.24 (dd, J= 7.7 P 1.1 Hz, IH), 7.11 (d, J= 8.4 Ηζ,ΙΗ), 2.68-2.66 (m, IH), 2.05 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 3H), 1.50-1.23 (m, 5H)。 MS: m/z 459.2 [M+H]+。 实施例 108
3-(3,4-二氯苯基) -2-甲基 -N-(2-环己基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 米白色固体（12.39 mg, 6.0 %)。 1H NMR (DMSO-d6): 10.78 (s, IH), 9.62 ( d, J= 2.7 Hz, IH), 8.50 ( d, J = 2.1 Hz, IH), 7.77 (s, IH), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.63 (d, J= 1.8 Hz, IH), 7.57 (d, J= 6.9 Hz, IH), 7.43-7.34 (m, 3H), 2.68-2.66 (m, IH), 2.26 (s, 3H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 3H), 1.50-1.23 (m, 5H)。 MS: m/z 479.1 [M+H]+。 以下化合物依次应用类似于所描述的实施例 13， 14， 21的合成方法制得， 起始原料 为 2,5-二氨基嘧啶， 取代甲基 3-溴苯甲酸， 4-甲氧基苯硼酸和 1-溴 -3,3-二甲基丁 -2-酮。 实施例 109
3 -(4-甲氧基苯基) -6-甲基 -N-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (4.49 mg, 5.2 %)。 1H NMR (DMSO-d6): 10.73 (s, IH), 9.57 (s, IH), 8.57 (s, IH), 7.78 (s, IH), 7.70-7.67 (m, 4H), 7.39-7.36 (m, IH), 7.03 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.32 (s, 9 H)。 MS: m/z 415.3 [M+H]+。 实施例 110 3 -(4-甲氧基苯基) -4-甲基 -N-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺 白色固体 (12 mg, 9.7%) 1H MR (DMSO-d6): 10.47 (s, 1H), 9.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.22 (s, 9H)。 MS: m/z 415.3 [M+H]+。 实施例 111
3 -(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(3-溴咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 a) 3 -(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N- (咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺：以下化合物应用类似 于所描述的实施例 14和 16的合成方法制得， 起始原料为 3-溴 -2-甲基 -Ν-(2-氨基嘧 啶 -5-基;)苯甲酰胺 (实施例 13)， 三氟甲基苯硼酸和 2-溴 -1,1-二甲氧基乙烷。 黄色固体 (0.16 g, 51 %)。 MS: m/z 397.3 [M+H]+。
b) 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(3-溴咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺：向 25 mL单口瓶 中加入 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(2-咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 (0.32 g, 0.81 mmol), N-溴代丁二酰亚胺 (0.078 g， 0.44 mmol)和氯仿 (12 mL), 先在室温下搅拌 1小 时， 后回流反应 14小时。 反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液洗 (6 mLx3)。 再用水洗 (6 mLx2)。 无水硫酸钠干燥后浓缩得到白色固体目标产物 (0.2 g, 53 %)。 1H NMR (DMSO-de): 11.05 (s, 1H), 9.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H),
7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59-7.57 (m, 3H), 7.46-7.41 (m, 2H), 2.24 (s, 3H)。 MS: m/z 475.0 [M+H]+。 实施例 112
3 -(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-0苯基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 应用类似于实施例 6的合成方法制得， 起始原料为 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3- 溴咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺和苯硼酸。 棕色固体 (0.07 g, 36 %)。 1H NMR (CDC13): 9.73 (s, 1H), 9.26 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.87 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.49-7.32 (m, 6H), 7.26-7.22 (m, 1H), 2.33 (s, 3H)。 MS: m/z 473.1 [M+H]+。 以下化合物应用类似于所描述的实施例 6 的合成方法制得， 起始原料为 3-溴 -2-甲 基 -N-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺和相应的硼酸。 实施例 113
3 -(2-甲氧基苯基) -2-甲基 -N-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (0.024 g, 29 %)。 1H MR (DMSO-d6): 10.73 (s, IH), 9.56 (d, J= 2.4 Hz , IH),
8.51 (d, J= 2.4 Hz, IH), 7.76 (s, IH), 7.47 (d, J= 7.2 Hz, IH), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.12-6.99 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)。 MS: m/z 415.3 [M+H]+。 实施例 114
3 -(3 -甲氧基苯基) -2-甲基 -N-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺 白色固体 (0.028 g, 34 %)。 1H MR (DMSO-d6): 10.71 (s, IH), 9.56 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.50 (d, J= 2.4 Hz, IH), 7.77 (s, IH), 7.50 (d, J= 6.6 Hz, IH), 7.40-7.32 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.90-6.83 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)。 MS: m/z 415.3 [M+H]+。 实施例 115
3 -(4-甲基苯基 )-2-甲基 -N-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺 白色固体 (0.031 g, 39 %)。 1H NMR (DMSO-d6): 10.70 (s, IH), 9.55 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.49 (d, J= 2.7 Hz, IH), 7.76 (s, IH), 7.47 (d, J= 6.6 Hz, IH), 7.37-7.18 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.30 (s, 9H；)。 MS: m/z 399.3 [M+H]+。 实施例 116
3 -(4-硝基苯基) -2-甲基 -N-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺 浅黄色固体 (0.015 g, 17 %)。 1H NMR (DMSO-d6): 10.78 (s, IH), 9.58 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (s,lH), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62-7.59 (m, IH), 7.47-7.43 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)。 MS: m/z 430.3 [M+H]+。 实施例 117
3 -(2,4-二甲氧基苯基) -2-甲基 -N-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 米白色固体 (0.021 g, 24 %)。 1H MR (DMSO-d6): 10.72 (s, IH), 9.56 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.77 (s, IH), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.21 (d, J= 7.5 Hz, IH), 6.99 (d, J= 8.1 Hz, IH), 6.65 (s, IH), 6.60 (d, J= 8.1 Hz, IH), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)。 MS: m/z 445.4 [M+H]+。 实施例 118
3 -(4-氟苯基 )-2-甲基 -N-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺 米白色固体 (5.2 mg, 12.3 %)。 1H NMR (DMSO-d6): 10.74 (s, IH), 9.58 (d, J = 2.7 Hz,
IH), 8.52 (d, J = 2.7 Hz, IH), 7.79 (s, IH), 7.54-7.52 (m, IH), 7.44-7.30 (m, 6H), 2.24(s, 3H), 1.33 (s, 9H)。 MS: m/z 403.4 [M+H]+。 实施例 119
3 -(2-氟苯基 )-2-甲基 -N-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺 淡黄色固体 (5 mg, 12 %)。 1H NMR (CD3OD): 9.57 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.57 (d, J= 7.8 Hz, IH), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.20 (t, J = 9.0 Hz, IH), 2.26 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。 MS: m/z 403.4 [M+H]+。 实施例 120
3-(3-氟苯基 )-2-甲基 -N-(2-叔丁基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 白色固体 (7.75 mg, 14.4 %)。 1H NMR (DMSO-d6): 10.73 (s, IH), 9.56 (d, J = 2.7 Hz, IH), 8.50 (d, J= 2.7 Hz, IH), 7.77 (s, IH), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)。 MS: m/z 403.4 [M+H]+。 实施例 121
3- (吡啶 -4-基) -2-甲基 -N-(2-叔丁基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 米白色固体（1.32 mg, 3 %)。 1H NMR (CD3OD): 9.59 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.63 (d, J =
4.8 Hz, 2H), 8.53 (d, J= 2.4 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.63-7.60 (m, 1H)， 7.49-7.42 (m, 4H), 2.36
(s, 3H), 1.41 (s, 9H)。 MS: m/z 386.4 [M+H]+。 实施例 122
3 -(4-吗啉基苯基) -2-甲基 -N-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 黄色固体 (3.12 mg, 4.6 %)。 1H MR (CD3OD): 9.59 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 2.7
Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.23 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.87 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.21 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。 MS: m/z 470.5 [M+H]+。 实施例 123
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(2-((2 & 6R)-2,6-二甲基吗啉 -4-羰基)咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基） 苯甲酰胺 a) 3-溴 -2-甲基 -N-(2-乙氧基羰基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺：应用类似于所描述的 实施例 21的合成方法制得， 起始原料为 3-溴 -2-甲基 -Ν-(2-氨基嘧啶 -5-基)苯甲酰胺和
CC-溴丙酸乙酯。 棕色固体 (0.16 g, 67 %)。 MS: m/z 403.2 [M+H]+。
b) 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(2-羧基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基;)苯甲酰胺：应用类似于所 描述的实施例 6 的合成方法制得， 起始原料为 3-溴 -2-甲基 -Ν-(2-乙氧基羰基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基;)苯甲酰胺和 4-三氟甲基苯硼酸。 棕色固体 (0.07 g， 64 %)„ MS: m/z 441.40 [M+H]+。
c) 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(2-((2 & 6R)-2,6-二甲基吗啉 -4-羰基)咪唑并 [1,2-a]嘧啶 -6- 基)苯甲酰胺：应用类似于实施例 78 的合成方法制得， 起始原料为 3-(4-三氟甲基)苯 基 -2-甲基 -N-(2-羧基咪唑并 嘧啶 -6-基)苯甲酰胺和 (2 6R)-2,6-二甲基吗啉。 米白 色固体 (0.03 g, 38 %)。 1H NMR (CDC13): 9.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (brs, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.43 (d, J =
8.1 Hz, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 5.41-5.35 (m, 1H), 4.61-4.56 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.27-1.21 (m, 6H)。 MS: m/z 538.5 [M+H]+。 实施例 124
3 -(4-甲氧基苯基) -2-氟 -N-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 a) (2-叔丁基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)氨基甲酸叔丁基酯： 向 100 mL单口瓶中加入 (2-氨基 嘧啶 -5-基)氨基甲酸叔丁基酯 (3.2 g, 15.2 mmol), 1-溴 -3,3-二甲基丁 -2-酮 (10.9 g, 60.8 mmol)和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (20 mL)， 氮气保护下， 45 °C反应 48小时。 然后加入饱和 食盐水 (150 mL)， 两相分离。 水相用二氯甲烷 (50 mLx3)萃取。 合并有机相， 有机相 用饱和食盐水 (50 mL)洗一次， 浓缩后经柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯；)分离得到黄色固体 目标产物（1.8 g, 40.8 %)。 MS: m/z 291.2 [M+H]+。
b) 6-氨基 -2-叔丁基咪唑并 [1,2-«]嘧淀： 向 100 mL单口瓶中加入 (2-叔丁基咪唑并 [1,2-α]嘧 啶 -6-基)氨基甲酸叔丁基酯 (1.8 g, 6.2 mmol)和氯化氢乙酸乙酯溶液 (2 M, 50 mL, 100.0 mmol), 反应液加入水 (100 mL)搅拌 10分钟。 两相分离， 水相用 4 M碳酸钠水溶液 (25 mL)碱化， 溶液变混， 用二氯甲烷 (50 mLx3)萃取。 合并有机相， 有机相用饱和食 盐水 (50 mL)洗一次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩后得到目标化合物为黄色固 体（1.0 g, 84.8 %)。 MS: m/z 191.2 [M+H]+。
c) 2-氟 -3-溴 -N-(2-叔丁基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺：应用类似于实施例 78的合成 方法制得， 起始原料为 6-氨基 -2-叔丁基咪唑并 [1,2-«]嘧啶和 2-氟 -3-溴苯甲酸黄色固 体 (0.04 g, 46.5 %)。 MS: m/z 391.2 [M+H]+。
d) 3-(4-甲氧基苯基) -2-氟 -N-(2-叔丁基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺：应用类似于实施 例 6的合成方法制得。 起始原料为 2-氟 -3-溴 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [1,2-«]嘧啶 -6-基)苯甲 酰胺和 4-甲氧基苯硼酸。 白色固体 (5.0 mg, 12.0 %)„ 1H MR (DMSO-d6): 10.82 (s, 1H), 9.52 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65-7.64 (m, 2H), 7.53 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.30 (s, 9 H)。 MS: m/z 419.3 [M+H]+。 实施例 125
3 -(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲氧基 -N-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-a]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 依次应用类似于所描述的实施例 124 c), 6的合成方法制得， 起始原料为 6-氨基 -2- 叔丁基咪唑并 [1,2-«]嘧啶， 3-溴 -2-甲氧基苯甲酸和三氟甲氧基苯硼酸。 白色固体 (6.67 mg: 5.8 %)。 1H MR (DMSO-d6): 10.74 (s, 1H), 9.57 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d J= 8.4 Hz, 2H), 7.36 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)。 MS: m/z 485.4 [M+H]+。 实施例 126
3 -(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -N-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-a]嘧啶 -6-基) -N-甲基 -苯甲酰胺 a) N-甲基 -(2-叔丁基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)氨基甲酸叔丁基酯： 向 50 mL单口瓶中加入 60%氢化钠和四氢呋喃 (10 mL), 冰浴冷却， 滴加 (2-叔丁基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基；)氨 基甲酸叔丁基酯 (0.2 g, 0.69 mmol)的四氢呋喃溶液。 加完后搅拌 1小时。 然后滴加碘 甲焼 (0.19 g, 1.38 mmol)。 反应混合物室温搅拌 2小时。 加入水 (20 mL)， 浓缩移去有 机溶剂， 水相用乙酸乙酯 (50 mLx2)萃取。 合并有机相， 有机相用饱和食盐水 (40 mL) 洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩后得到目标化合物为黄色固体 (0.16 g, 75.3 %)。 MS: m/z 305.2 [M+H]+。
b) 3-(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -N-(2-叔丁基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基) -N-甲基 -苯甲酰胺： 依次应用类似于所描述的实施例 124b)， 78， 6的合成方法制得， 起始原料为 N-甲基- (2-叔丁基咪唑并 [1,2-«]嘧啶 -6-基)氨基甲叔丁基酸酯， 3-溴 -2-甲基苯甲酸和三氟甲氧 基苯硼酸。 白色固体 (5.6 mg, 5.8 %)。 1H MR (DMSO-d6): 8.99 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.10 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.28 (s, 9H)。 MS: m/z 483.3 [M+H]+。 实施例 127
3-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯基) -2-甲基 -N-(2-环己基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰 胺 依次应用类似于所描述的实施例 14和 17的合成方法制得， 起始原料为 3-溴 -2-甲基- Ν-(2-氨基嘧啶 -5-基)苯甲酰胺， 4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯硼酸和 2-溴 -1-环己基乙 酮。 淡黄色固体 (2.07 mg, 2.33%) 1H NMR (DMSO-d6): 10.75 (s, 1H), 9.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 ( d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.71-4.56 (m, 4H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 3H), 1.47-1.23 (m, 4H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。 MS: m/z 524.3 [M+H]+。 实施例 128
3-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯基) -2-甲基 -N-(3-环已基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯 甲酰胺 应用类似于所描述的实施例 43 c)的合成方法制得， 起始原料为 3-溴 -2-甲基 -Ν-(3-环 己基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺和 4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯硼酸。 白 色固体 (4.2 mg, 2.9 %)。 1H NMR (CD3C1): 9.92 (brs， 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.48-1.36 (m, 4H), 1.26 (d, J= 4.8 Hz: 6H)。 MS: m/z 525.4 [M+H]+。 实施例 129
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基 )-[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基） 苯甲酰胺 依次应用类似于所描述的实施 83 c)和 43 c)的合成方法制得， 起始原料为 3-溴 -2- 甲基 -Ν-(3-氯 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺， （2S,6R)-2,6-二甲基吗啉和 4-三氟甲 基苯硼酸。 黄色固体 (9.5 mg, 3.5%)。 1H MR (CDC13): 9.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 6.3 Hz和 3.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.78-3.71 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.3 Hz, 6H)。 MS: m/z 511.3 [M+H]+. 实施例 130
应用诱导 C3H10T1/2细胞成骨分化检测 3-(4-三氟甲氧基)苯基 -2-甲基 -N-(2-叔丁基咪唑 并 [1,2-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺与其相似物抑制 hedgehog信号通路的活性 小鼠间充质干细胞 C3H10T1/2 ( C3H/10T1/2, Clone 8小鼠胚胎成纤维细胞， 中国 科学院细胞库） 经 hedgehog通路激活而诱导分化成成骨细胞， 而细胞内碱性磷酸酶的表 达是在这个分化过程的忠实标志。 可利用这一过程作为检测 hedgehog通路抑制剂活性的 方法。
试验前一天取健康生长期 C3H10T1/2细胞在 96孔细胞培养皿中按每孔 10000个 细胞铺板。 细胞在摄氏 37度， 5%C02条件下在含 10%胎牛血清 （FBS, Hyclone) 的生长 培养基 DMEM (Hyclone) 中培养过夜。 试验日按以下方法配备诱导培养基和抑制剂： 阳性化合物和待测化合物按 1： 3和 1： 10用 DMSO进行连续系列稀释至 7个化合物浓 度， 第八个为空白 DMSO对照。 十倍浓度的稀释液由 10 μL DMSO稀释液和 90 μL新鲜 完全生长培养基混合制备而成。 另外取事先分装好的 1 mM的 hedgehog通路激活剂 SAG
(Yang, H. et al. J. Biol. Chem. 2009, 284, 20876-84) DMSO母液按照 1： 1000加到含有
10%FBS的 DMEM生长培养基中， SAG的浓度为 1 μΜ， DMSO的浓度为 0.1%。 从培养 箱中取出细胞， 除去培养基， 每孔加入 180 含 Ι μΜ激活剂 SAG的培养基并立即加入 20 稀释好的 10倍的阳性化合物或被测试化合物溶液，待测化合物浓度在 10 μΜ到 1 ηΜ之间。 细胞放回培养箱中继续培养 5天。
五天后， 检测细胞内碱性磷酸酶活性， 检测方法包括以下：
1) 配置底物反应液：
溶液 Α: 配置 0.5 mM的 MgCl2溶液 （ Sigma Pro No. M-0250) ， 待用。
溶液 B:配置 1 M的二乙醇胺溶液。 取 10.51 g二乙醇胺 （Sigma Prod. No. D- 8885 ) 溶于 80 mL的双蒸水中， 用 5 M HC1调节 pH值至 9.8 ( 37度） ， 最后定容至 100 mL o
溶液 C:取 3.71 mg p- PP (分子量 371.14) ， 加入 10 mL双蒸水中， 终浓度 1 mM, 充分溶解。
底物反应液： 在 10 mL溶液 B中加入 250 μL的溶液 A和 200 μL的溶液 C， 混 匀。
2) 检测细胞内碱性磷酸酶活性：
取出细胞培养皿， 弃去上清， 用 PBS清洗两遍， 每孔加入 20 裂解液
C0.2%Triton溶液；)， 室温震荡 30 min后， 每孔加入 80 的底物反应液。 放进 VariSkan Flash酶标仪中读取 OD4Q5吸收值作为背景读数。 然后将培养皿放回 37° C培养箱中静置 30 min, 再次扫描读取 OD4Q5吸收值。
数据处理：
用 30 min时读取的 OD4Q5读数减去背景读数然后用 GraphPad公司的 Prism 5进行 数据分析。 以对数化的化合物浓度对代表碱性磷酸酶活性的 OD4Q5读数作图并用下列方 程进行曲线方程拟合得出 IC5Q值， Y ( OD4Q5读数） =最小读数 + (最大读数 -最小读数） I ( 1+10Λ(对数化化合物浓度 -LogIC5Q ) ) 。
计算出的 IC5Q值是指特定化合物对 hedgehog通路的抑制活力， 汇总在表格 1中。 表格 1.化合物对 hedgehog通路的抑制活力的 IC50值
Figure imgf000060_0001
实施例 42 43 44 45 46 47 48
IC50 (nM) 48 >10000 57 67 660 526 84 实施例 49 50 51 52 53 54 55
IC50 (nM) 30 820 176 1091 33 105 823 实施例 56 57 58 59 60 61 62
IC50 (nM) 338 203 131 173 320 171 720 实施例 63 64 65 66 67 68 69
IC50 (nM) 338 51 52 75 >10000 52 86 实施例 70 71 72 73 74 75 76
IC50 (nM) 47 266 48 34 35 >10000 >10000 实施例 77 78 79 80 81 82 83
IC50 (nM) >10000 1020 209 106 >10000 269 265 实施例 84 85 86 87 88 89 90
IC50 (nM) 164 401 1273 >10000 67 >10000 1367 实施例 91 92 93 94 95 96 97
IC50 (nM) 72 28 113 46 59 42 96
IC50 (nM) 98 99 100 101 102 103 104 实施例 66 80 56 71 80 68 111 实施例 105 106 107 108 109 110 111
IC50 (nM) 525 1470 34 52 1280 1921 >10000 实施例 112 113 114 115 116 117 118
IC50 (nM) 464 136 235 1324 90 1006 831 实施例 119 120 121 122 123 124 125
IC50 (nM) 955 946 948 286 402 1383 167 实施例 126 GDC-0449 NVP- LDE225
IC50 (nM) >10000 83 75
因此， 本发明化合物对 hedgehog通路显示出抑制效应， 其中 3-(4-三氟甲氧基)苯基- 2_甲基 -N-(2-叔丁基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺 （实施例 17) 与其相似物对
hedgehog通路显示出较强的抑制效应。 虽然已经充分地描述了本发明， 但是本领域技术人员应当理解， 可在不影响本发明 范围或其任何实施方案的情况下， 在广泛且等同的条件、 制剂和其它参数范围内进行相 同实施。 本文所引用的所有专利、 专利申请和出版物都全文引入本文以供参考。

Claims

1.式 I的化合物， 或
Figure imgf000063_0001
其中， Ar为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基；
A为 N或 CR1 ;
R R4独立为氢、 卤素、 可被取代的氨基、 烷氧基、 Cw。烷基、 ^_8环烷基、 卤烷 基、 芳基、 碳环基、 杂环基、 杂芳基、 链烯基、 炔基、 芳基烷基、 芳基链烯基、 芳基炔 基、 杂芳基烷基、 杂芳基链烯基、 杂芳基炔基、 碳环烷基、 杂环烷基、 羟基烷基、 羟基 烷氧基、 胺基烷基、 胺基烷氧基、 羧基烷基、 羧基烷氧基、 硝基、 氰基、 酰胺基、 氨基 羰基、 羟基、 巯基、 酰氧基、 叠氮基、 羧基、 羟基酰胺基、 烷基磺酰基、 胺基磺酰基、 二取代烷基胺基磺酰基、 烷基亚磺酰基、 杂环基羰基、 或烷硫基。
2.权利要求 1的化合物， 其中 Ar为可被取代的苯基或吡啶基。
3.式 II的化合物，
Figure imgf000063_0002
其中， A为 N或 CR1 ;
R1-R9独立为氢、 卤素、 可被取代的氨基、 焼氧基、 Cl-10焼基、 C3-8环焼基、 基、 芳基、 碳环基、 杂环基、 杂芳基、 链烯基、 炔基、 芳基烷基、 芳基链烯基、 芳基炔 基、 杂芳基烷基、 杂芳基链烯基、 杂芳基炔基、 碳环烷基、 杂环烷基、 羟基烷基、 羟基 烷氧基、 胺基烷基、 胺基烷氧基、 羧基烷基、 羧基烷氧基、 硝基、 氰基、 酰胺基、 氨基 羰基、 羟基、 巯基、 酰氧基、 叠氮基、 羧基、 羟基酰胺基、 烷基磺酰基、 胺基磺酰基、 二取代烷基胺基磺酰基、 烷基亚磺酰基、 杂环基羰基、 或烷硫基。
4.权利要求 3的化合物， 其中 或 为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基。
5.式 III的化合物， 或其可药用盐或前药：
Figure imgf000064_0001
其中， Ar为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基；
A为 N或 CR1 ;
Ri-R5 , R7-R9独立为氢、 卤素、 可被取代的氨基、 烷氧基、 。烷基、 C3_8环烷 基、 卤烷基、 芳基、 碳环基、 杂环基、 杂芳基、 链烯基、 炔基、 芳基烷基、 芳基链烯 基、 芳基炔基、 杂芳基烷基、 杂芳基链烯基、 杂芳基炔基、 碳环烷基、 杂环烷基、 羟基 烷基、 羟基烷氧基、 胺基烷基、 胺基烷氧基、 羧基烷基、 羧基烷氧基、 硝基、 氰基、 酰 胺基、 氨基羰基、 羟基、 巯基、 酰氧基、 叠氮基、 羧基、 羟基酰胺基、 烷基磺酰基、 胺 基磺酰基、 二取代烷基胺基磺酰基、 烷基亚磺酰基、 或烷硫基。
6.权利要求 5的化合物， 其中 Ar为可被取代的苯基或吡啶基。
7.权利要求 1， 3和 5的化合物， 其中所述化合物选自：
3-溴 -2-甲基 -N-(3-甲基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-甲基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-0甲基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -N-([l,2,4]三唑并 [4,3-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-([l,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν- (咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺；
3 -(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺；
3 -(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-0甲基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-0乙基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺；
3-(4-甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-(2,3-二甲基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-溴 -2-甲基 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺；
3 -(4-甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-氰基苯基) -2-甲基 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺；
3 -(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-0苯基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3_苯基 -2-甲基 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(3 ,4-二甲氧基苯基) -2-甲基 -N-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-乙氧基苯基) -2-甲基 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -2-甲基 -N-(2-叔丁基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲氧基苯基) -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-乙基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-叔丁基 -[1,2,4]三唑并 [4，3-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环丙基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环丁基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环戊基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3- (四氢砒喃 -4-基 )-[1，2，4]三唑并 [4,3-a]嘧啶 -6-基)苯甲 胺；
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(3-苯基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环庚基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(3,4,5-三甲氧基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-氰基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4，3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(3,5-二甲氧基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-甲磺酰基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-硝基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4，3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-吗啉基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(2-氟 -4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-乙酰氨基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-氯苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-乙酰基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4，3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-甲氧基羰基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(2-氯 -4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(3-甲氧基 -4-硝基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2，4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-乙酰氧基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4，3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-羟基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4，3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-异丙氧基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-二甲氨基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3- (吡啶 -3-基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-fl]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(6-甲氧基吡啶 -3-基) -2-甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4，3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(4-氟苯基 )-2-甲基 -N-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3—苯基 -2—甲基 -Ν-(3-环己基 三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-甲基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(3-氯苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(2-氯苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(2,4-二氯苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(2-甲基 -4-氯苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3- (噻吩 -3-基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(3-甲基 -4-氯苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(3,4-二氯苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(2-氟 -4-氯苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3- (呋喃 -3-基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-羧基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-吗啉基羰基苯基) -2-甲基 -Ν-0环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-苯乙基氨基羰基苯基 )-2-甲基 -Ν-0环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰
3-(4-二甲氨基羰基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺;
3-(4-甲氨基羰基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-氨基苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-0吗啉基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(3-(l-哌啶基 )-[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-二甲氨基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-三氟甲基苯基 )-2,5-二甲基 -Ν-(3-环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-三氟甲基苯基 )-5-氟 -Ν-0环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-a]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -5-氟 -N-0环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺;
3-吗啉基 -2-甲基 -Ν-0环己基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-苯甲酰胺基 -2-甲基 -Ν-0环已基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺；
3 -(4-氯苯基 )-2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺；
3 -(4-甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-硝基苯基) -2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-氰基苯基) -2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3-(3-氯苯基 )-2-甲基 -N-(2-环己基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3 -(4-氟苯基 )-2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 _苯基 -2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺；
3 -(2-氯苯基 )-2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(3-氟苯基 )-2-甲基 -Ν-(2-环己基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(2-氟苯基 )-2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(3 -甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(2-甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(2-氰基苯基) -2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(3 -氰基苯基) -2-甲基 -Ν-0环己基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(2-甲基 -4-氯苯基 )-2-甲基 -Ν-(2-环己基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(3,4-二氯苯基) -2-甲基 -Ν-(2-环己基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-甲氧基苯基) -6-甲基 -Ν-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-甲氧基苯基) -4-甲基 -Ν-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(3-溴咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-0苯基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(2-甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(3 -甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-硝基苯基) -2-甲基 -Ν-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(2,4-二甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺； 3 -(4-氟苯基 )-2-甲基 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺；
3 -(2-氟苯基 )-2-甲基 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基；)苯甲酰胺；
氟苯基 )-2-甲基 叔丁基咪唑并 [1,2-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3- (吡啶 -4-基) -2-甲基 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-吗啉基苯基) -2-甲基 -Ν-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -Ν-(2-((2 & 6R)-2,6-二甲基吗啉 -4-羰基)咪唑并 [1,2-α]嘧啶- 6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-甲氧基苯基) -2-氟 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3-(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲氧基 -Ν-(2-叔丁基咪唑并 [1,2-«]嘧啶 -6-基)苯甲酰胺；
3 -(4-三氟甲氧基苯基) -2-甲基 -Ν-0叔丁基咪唑并 [ 1 ,2-α]嘧啶 -6-基) -Ν-甲基-苯甲酰 胺； 3-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯基) -2-甲基 -N-(2-环己基咪唑并 [1,2-α]嘧啶 -6-基)苯 甲酰胺；
3-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)苯基) -2-甲基 -Ν-(3-环已基 -[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶 -6- 基)苯甲酰胺；
3-(4-三氟甲基苯基 )-2-甲基 -N-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基 )-[1,2,4]三唑 [4,3-α]嘧啶-
6-基)苯甲酰胺；
或其可药用盐或前药。
8.权利要求 1〜7中任一项所述的化合物在制备治疗 hedgehog介导的疾病的药物中 的用途。
9.权利要求 8 的用途， 其中所述疾病是基底细胞癌、 髓母细胞癌、 基底细胞痣综合 征 （BCNS ) 、 肝癌、 黑素瘤、 霍奇金病、 非霍奇金淋巴瘤、 急性淋巴白血病、 慢性淋 巴白血病、 多发性骨髓瘤、 成神经细胞瘤、 乳腺癌、 卵巢癌、 肺癌、 维尔姆斯瘤、 子宫 颈癌、 睾丸癌、 软组织肉瘤、 原发性巨球蛋白血症、 膀耽癌、 慢性拉细胞白血病、 原发 性脑癌、 恶性黑素瘤、 小细胞肺癌、 胃癌、 结肠癌、 恶性胰腺胰岛瘤、 恶性类癌性癌 症、 绒毛膜癌、 蕈樣肉芽腫、 头或颈癌、 骨原性肉瘤、 胰腺癌、 急性粒细胞白血病、 毛 细胞白血病、 成神经细胞瘤、 横纹肌肉瘤、 卡波西肉瘤、 泌尿生殖系统肿瘤、 甲状腺 癌、 食管癌、 恶性高钙血症、 子宫颈增生症、 肾细胞癌、 子宫内膜癌、 真性红细胞增多 症、 特发性血小板增多症、 肾上腺皮质癌、 皮肤癌或前列腺癌。
10.权利要求 9 的用途， 其中所述药物还包括至少一种已知的抗癌药物， 或所述抗 癌药物的可药用盐。
11.权利要求 10的用途， 其中所述抗癌药物选自下组： 白消安、 马法兰、 苯丁酸氮 芥、 环磷酰胺、 异环磷酰胺、 替莫唑胺、 苯达莫司汀、 顺铂、 丝裂霉素 c、 博莱霉素、 卡铂、 喜树碱、 伊立替康、 托泊替康、 阿霉素、 表阿霉素、 阿克拉霉素、 米托蒽醌、 elliptinium, 铭托泊普、 5-氮杂胞普、 吉西他滨、 5-氟尿啼吮、 甲氛蝶吟、 5-氟 -2'-去氧尿 苷、 氟达拉滨、 nelarabine、 ara-C、 硫鸟嗓吟、 pralatrexate、 培美曲塞、 羟基脲、 硫代鸟 嘌吟、 秋水仙碱、 长春碱、 长春新碱、 长春瑞滨、 紫杉醇、 伊沙匹隆、 cabazitaxel、 多西 他赛、 campattu Panitumumab Ofatumumab Avastin、 赫赛打、 Rituxan imatinib 吉 非替尼、 埃罗替尼、 拉帕替尼、 sorafeni 舒尼替尼、 尼罗替尼、 达沙替尼、 帕唑帕 尼、 特癌适、 依维莫司、 伏立诺他、 romidepsiiu 他莫昔芬、 来曲唑、 氟维司群、 mitoguazone 奥曲肽、 视黄酸、 砒霜、 唑来膦酸、 硼替佐米、 萨力多胺或来那度胺。
12. 权利要求 9的用途， 其中所述药物与放射治疗联用。
13. 一种药用组合物， 包括权利要求 1〜7中任一项所述的化合物与可药用载体。
14. 权利要求 13 的药用组合物， 其中所述组合物还含有至少一种已知的抗癌药 物， 或所述抗癌药物的可药用盐。
15. 权利要求 14的药用组合物， 其中， 所述组合物还含有至少一种选自下组的抗 癌药物： 白消安、 马法兰、 苯丁酸氮芥、 环磷酰胺、 异环磷酰胺、 替莫唑胺、 苯达莫司 汀、 顺铂、 丝裂霉素 C、 博莱霉素、 卡铂、 喜树碱、 伊立替康和托泊替康、 阿霉素、 表 阿霉素、 阿克拉霉素、 米托蒽醌、 elliptiniunu 铭托泊普、 5-氮杂胞普、 吉西他滨、 5-氟 尿啼吮、 甲氛蝶吟、 5-氟 -2'-去氧尿苷、 氟达拉滨、 nelarabine、 ara-C、 硫鸟嗓吟、 pralatrexate 培美曲塞、 羟基脲、 硫代鸟嘌吟、 秋水仙碱、 长春碱、 长春新碱、 长春瑞 滨、 紫杉醇、 伊沙匹隆、 cabazitaxel、 多西他赛、 campath、 Panitumumab、 Ofatumumab、 Avastin、 赫赛汀、 Rituxan、 imatinib、 吉非替尼、 埃罗替尼、 拉帕替尼、 sorafenib 舒尼替尼、 尼罗替尼、 达沙替尼、 帕唑帕尼、 特癌适、 依维莫司、 伏立诺 他、 romidepsin、 他莫昔芬、 来曲唑、 氟维司群、 mitoguazone、 奥曲肽、 视黄酸、 砒 霜、 唑来膦酸、 硼替佐米、 萨力多胺或来那度胺。
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