TWI448465B - 乙炔基衍生物 - Google Patents

乙炔基衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TWI448465B
TWI448465B TW099143811A TW99143811A TWI448465B TW I448465 B TWI448465 B TW I448465B TW 099143811 A TW099143811 A TW 099143811A TW 99143811 A TW99143811 A TW 99143811A TW I448465 B TWI448465 B TW I448465B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pyrimidine
pyrazolo
triazolo
phenylethynyl
butyl
Prior art date
Application number
TW099143811A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201144314A (en
Inventor
Luke Green
Wolfgang Guba
Georg Jaeschke
Synese Jolidon
Lothar Lindemann
Heinz Stadler
Eric Vieira
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43446449&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI448465(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW201144314A publication Critical patent/TW201144314A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI448465B publication Critical patent/TWI448465B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

乙炔基衍生物
本發明係關於如下式之乙炔基衍生物：
其中X　為N或C-R1 ；Y　為N或C-R2 ；Z　為CH或N；R4 　為含0、1或2個氮原子之6-員芳族取代基，其視情況經1至3個選自鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或NRR'之基團取代；R1 　為氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基、羥基、低碳數羥烷基、低碳數環烷基或為視情況經羥基或烷氧基取代之雜環烷基；R2 　為氫、CN、低碳數烷基或雜環烷基；R與R'彼此獨立地為氫或低碳數烷基；或關於醫藥可接受鹽或酸加成鹽，關於外消旋混合物，或關於其對應之對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
已令人驚訝地發現，通式I之化合物為代謝型麩胺酸受體亞型5(mGluR5)之正向異位調節劑(PAM)。
在中樞神經系統(CNS)中，神經元發送之神經傳遞質與神經受體相互作用引起刺激之傳遞。
麩胺酸為大腦中主要的興奮性神經傳遞質，且在多種中樞神經系統(CNS)功能中發揮獨特作用。麩胺酸依賴型刺激因子受體分成2個主群。稱為離子型受體之第一主群形成受配體控制之離子通道。代謝型麩胺酸受體(mGluR)屬於第二主群，且亦另外屬於G蛋白偶合受體家族。
目前，已知該等mGluR之8個不同成員，且其中一些甚至具有亞型。根據其序列同源性、訊號轉導機制及促效劑選擇性，此等8個受體可細分為3個子群：
mGluR1及mGluR5屬於I型，mGluR2及mGluR3屬於II型及mGluR4、mGluR6、mGluR7及mGluR8屬於III型。
屬於I型之代謝型麩胺酸受體之配體可用於治療或預防急性及/或慢性神經疾病(諸如精神病、癲癇症、精神分裂症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、認知障礙及記憶缺失)、結節性硬化症以及慢性及急性疼痛。
就此而論，其他可治療之適應症為繞道手術或移植引起之腦功能受限、腦供血不足、脊髓損傷、頭損傷、妊娠引起之缺氧、心跳驟停及低血糖。其他可治療之適應症為缺血、亨丁頓氏舞蹈症(Huntington's chorea)、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDS引起之癡呆症、眼睛損傷、視網膜病變、自發性帕金森氏症(parkinsonism)或藥物引起之帕金森氏症，以及導致麩胺酸功能不全之病症，諸如肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮、鴉片成癮、焦慮症、嘔吐、運動異常(dyskinesia)及抑鬱症。
經mGluR5完全或部分調節之病症為例如神經系統之急性、創傷性及慢性退化變化(諸如阿茲海默氏病、老年癡呆、帕金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症及多發性硬化症)、精神疾病(諸如精神分裂症及焦慮症、抑鬱症)、疼痛及藥物依賴性(Expert Opin. Ther.專利(2002),12(12),1845-1852 doi:10.1517/13543776.12.12. 1845)。
一種發展選擇性調節劑之新穎途徑為確定經由異位機制作用之化合物，其藉由與高度保守之正位(orthosteric)結合位點不同之位點結合來調節受體。最近，mGluR5之正向異位調節劑已揭示為可提供該引人注目替代品之新穎醫藥實體。例如，WO 2008/151184、WO 2006/048771、WO 2006/129199及WO 2005/044797及Molecular Pharmacology(1991),40,333-336；The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(2005) 313(1),199-206中描述正向異位調節劑。
正向異位調節劑為自身無法直接激活受體，但可顯著強化促效劑刺激反應，增加效力及達到最大效能之化合物。該等化合物之結合性可增加麩胺酸位點促效劑於其細胞外N末端結合位點之親和力。因此，正向異位調節作用為用於提高適當生理受體活化作用之值得注意之機制。mGluR5受體之選擇性正向異位調節劑很罕見。習知之mGluR5受體調節劑一般缺乏滿意的水溶液溶解度且顯示口腔生物利用性差。因此，仍需要一種可克服此等缺點且可有效提供mGluR5受體之選擇性正向異位調節劑之化合物。
式I之化合物之特點為具有頗具價值之治療性質。其等可用於治療或預防相關mGluR5受體正向異位調節劑之病症。
需要正向異位調節劑之化合物之最佳適應症為精神分裂症及認知症。
本發明係關於式I之化合物及其醫藥可接受鹽，關於作為醫藥活性物質之該等化合物、其製造方法以及治療或預防相關mGluR5受體正向異位調節劑之病症(諸如精神分裂症及認知症)上之用途，且關於包含該式I化合物之醫藥組合物。
不論所提及之術語是否單獨或組合出現，均適用於本說明文中所採用一般術語之以下定義。
文中所用術語「低碳數烷基」表示包括具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈碳鏈之飽和(即脂肪族)烴基。「烷基」之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基及第三丁基。
術語「烷氧基」表示R'為如上定義之低碳數烷基之基團-O-R'。
術語「乙炔基」表示基團-C≡C-。
術語「低碳數羥烷基」表示其中至少一個氫原子由羥基置換之如上定義之低碳數烷基。
術語「低碳數環烷基」表示含3至7個碳環原子之飽和碳環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
術語「雜環烷基」表示其中一或多個碳原子經氧或氮(較佳雜原子為O)置換之飽和碳環。該等環之實例為四氫哌喃-2、3或4-基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。
術語「含0、1或2個氮原子之6員芳族取代基」包括以下芳香環：苯基、2,3-或4-吡啶基或嘧啶基。
術語「醫藥可接受鹽」或「醫藥可接受酸加成鹽」包括與無機及有機酸(諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及其類似物)形成之鹽。
本發明之一實施例為式IA之化合物，其中X為C-R1 及Y為C-R2 且Z為N， 其中R4 為含0、1或2個氮原子之6-員芳族取代基，其視情況經1至3個選自鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或NRR'之基團取代；R1 為氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基、羥基、低碳數羥烷基、低碳數環烷基或為視情況經羥基或烷氧基取代之雜環烷基；R2 為氫、CN、低碳數烷基或雜環烷基；R與R'彼此獨立地為氫或低碳數烷基；R2 為氫、CN、低碳數烷基或雜環烷基；R與R'彼此獨立地為氫或低碳數烷基；或醫藥可接受酸加成鹽、外消旋混合物、或其對應之對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
下列化合物係有關彼等式IA化合物：
6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
2-甲基-6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
6-(2-氟-苯基乙炔基)-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
6-(3-氟-苯基乙炔基)-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
6-(4-氟-苯基乙炔基)-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
2-甲基-6-吡啶-4-基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
2-甲基-6-對甲苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
6-(4-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
2-第三丁基-6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
2-第三丁基-6-(2-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
2-第三丁基-6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
2-第三丁基-6-(4-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
2-第三丁基-6-吡啶-3-基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
2-第三丁基-6-吡啶-4-基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
2-第三丁基-6-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
2-第三丁基-6-間甲苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
2-第三丁基-6-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
2-環丁基-6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
2-第三丁基-6-對甲苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
2-第三丁基-6-(4-氯-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
2-第三丁基-6-(6-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
5-(2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基乙炔基)-吡啶-2-基胺
2-第三丁基-6-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
2-第三丁基-6-嘧啶-5-基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
2-第三丁基-6-(3,4-二氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
6-苯基乙炔基-2-(四氫-哌喃-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
4-(2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基乙炔基)-苯胺
2-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-丙-2-醇
2-第三丁基-6-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
3-(2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基乙炔基)-苯胺
2-(2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基乙炔基)-苯胺
2-第三丁基-6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶或
2-異丙基-6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶。
本發明之另一較佳實施例為式IB之化合物，其中X為C-R1 ，Y為N及Z為CH，
其中R4 　為含0、1或2個氮原子之6-員芳族取代基，其視情況經1至3個選自鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或NRR'之基團取代；R1 　為氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基、羥基、低碳數羥烷基、低碳數環烷基或為視情況經羥基或烷氧基取代之雜環烷基；R與R'彼此獨立地為氫或低碳數烷基；或醫藥可接受酸加成鹽、外消旋混合物、或其對應之對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
式IB包括以下化合物：
6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
2-第三丁基-6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶或
2-甲基-2-(6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-丙-1-醇。
本發明之另一較佳實施例為式IC之化合物，其中X為C-R1 及Y與Z為N
其中R4 　為含0、1或2個氮原子之6-員芳族取代基，其視情況經1至3個選自鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或NRR'之基團取代；R1 　為氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基、羥基、低碳數羥烷基、低碳數環烷基或為視情況經羥基或烷氧基取代之雜環烷基；R與R'彼此獨立地為氫或低碳數烷基；或醫藥可接受酸加成鹽、外消旋混合物、或其對應之對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
式IC包括以下化合物：
6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
2-第三丁基-6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
2-第三丁基-6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
2-第三丁基-6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
2-第三丁基-6-(3,4-二氟-苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
2-第三丁基-6-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
2-嗎啉-4-基-6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
2-嗎啉-4-基-6-間甲苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
6-(3-氟-苯基乙炔基)-2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
6-(3-氯-苯基乙炔基)-2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶或
6-苯基乙炔基-2-吡咯烷-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。
本發明之另一較佳實施例為式ID之化合物，其中X為C-R1 ，Y為C-R2 及Z為CH。
其中R4 　為含0、1或2個氮原子之6-員芳族取代基，其視情況經1至3個選自鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或NRR'之基團取代；R1 　為氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基、羥基、低碳數羥烷基、低碳數環烷基或為視情況經羥基或烷氧基取代之雜環烷基；R2 　為氫、CN、低碳數烷基或雜環烷基；R與R'彼此獨立地為氫或低碳數烷基；或醫藥可接受酸加成鹽、外消旋混合物、或其對應之對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
式ID包括以下化合物：
6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]吡啶或
2-第三丁基-6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]吡啶。
本發明之另一較佳實施例為式IE之化合物，其中X為N，Y為C-R2 及Z為CH。
其中R4 　為含0、1或2個氮原子之6-員芳族取代基，其視情況經1至3個選自鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或NRR'之基團取代；R2 　為氫、CN、低碳數烷基或雜環烷基；R與R'彼此獨立地為氫或低碳數烷基；或醫藥可接受酸加成鹽、外消旋混合物、或其對應之對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
式IE包括以下化合物：
6-苯基乙炔基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶。
本發明式I化合物之製法可依順序或組合之合成途徑進行。本發明化合物之合成法示於以下反應圖1至6。習此相關技術者悉知進行反應及純化所得產物時所需要的技術。以下製程描述中所用取代基及代號具有前文出示之意義。
式I化合物可藉由以下所示方法，藉由實例中所示方法或藉由類似方法製得。習此相關技術者悉知個別反應步驟之合適反應條件。反應順序並不受限於反應圖所示者，然而，根據起始物質及其各自的反應性，可隨意改變反應步驟之順序。起始物質可於市面購買或可藉由類似以下所示方法之方法、藉由本說明文所摘錄參考文獻或實例中所述之方法、或相關技術中悉知之方法製得。
式I之本發明化合物及其醫藥可接受鹽可藉由相關文獻中悉知之方法製得，例如藉由下述製程變化製得，該製程包括：
a)使式2之化合物：
與式3之合適之芳基乙炔反應：
得到式I之化合物：
其中該等取代係如上述，或
b)使式4之化合物：
與式5之化合物反應：
R4 -hal 5
得到式I之化合物：
其中該等取代基係如上述，且hal為選自Cl、Br或I之鹵素，
c)使式6之化合物：
與式3之合適之芳基乙炔反應：
得到式I之化合物：
其中該等取代基係如上述，且，若需要，將所獲得之該等化合物轉化成醫藥可接受酸加成鹽。
反應圖1至10及實例1至51中更進一步詳細描述式I化合物之製法。
式IA 之6-乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶之製法可藉由在例如正丁醇之溶劑中，使經適當取代之2-H-吡唑-3-基胺7 及溴丙二醛8 與單水合對甲苯磺酸縮合得到對應之6-溴-吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物9 。使6-溴-吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物9 與經適當取代之芳基-乙炔3 進行薗頭(Sonogashira)偶合法，得到所期望之式IA 之6-乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(反應圖1)。
或者，中間物9 可利用薗頭偶合法，與三甲矽烷基乙炔10 反應，得到6-三甲矽烷基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物11 。在如：二氯甲烷之溶劑中，利用氟化四丁基銨(1.5 mmol，於矽膠上)脫除矽烷基之保護基，得到對應之乙炔基衍生物12 。12 與經適當取代之芳基-鹵化物進行薗頭偶合法，得到所期望之式IA 之6-乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(反應圖2)。此反應順序亦可應用於三甲矽烷基衍生物11 與經適當取代之芳基鹵化物在薗頭偶合條件下之偶合反應，並同時添加氟化四丁基銨，其可在原位脫除矽烷基之保護。
式IB 之6-乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶之製法可由芳基-乙炔3 與2-胺基-5-碘吡啶13 進行薗頭偶合法，得到對應之5-乙炔基-吡啶-2-基胺衍生物14 。在如：三氟乙酸之酸性催化劑及如乙醇之溶劑存在下，14 與(1,1-二甲氧基-烷基)-二甲基-胺15 反應，得到對應之脒16 ，其在諸如i-PrOH:THF(5:1 v/v)之溶劑中，藉由鹽酸羥胺處理，得到所期望之N-羥基脒17 。在諸如THF之溶劑中，利用三氟乙酸酐環化該化合物，得到所期望之式IB 之6-乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(反應圖3)。
式IC 之6-乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶之製法可類似地在如：三氟乙酸之酸性催化劑及諸如乙醇之溶劑存在下，使2-胺基-5-溴嘧啶18 與(1,1-二甲氧基-烷基)-二甲基-胺15 反應，得到對應之脒19 ，其在諸如i-PrOH:THF(5:1 v/v)之溶劑中，藉由鹽酸羥胺處理，得到N-羥基脒20 。在諸如THF之溶劑中，利用三氟乙酸酐環化該化合物，得到所期望之式IC 之6-乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(反應圖4)。
式ID 之6-乙炔基-吡唑并[1,5-a]吡啶之製法可由經適當取代之6-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯22 利用氫溴酸脫除羧基，得到對應之吡唑并[1,5-a]吡啶-6-醇衍生物23 ，其在諸如二氯甲烷之溶劑中，採用三氟甲磺酸酐24 及諸如三乙胺之鹼，轉化為三氟甲磺酸酯衍生物25 。25 與式3 之芳基乙炔進行薗頭偶合法，得到所期望之式ID 之6-乙炔基-吡唑并[1,5-a]吡啶(反應圖5)。
式IE 之6-乙炔基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶之製法可在諸如甲醇之溶劑中，使經適當取代之5-鹵代吡啶醛或酮26 與肼進行偶合，接著，利用諸如二氧化錳之氧化劑氧化，得到對應之6-溴-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物27 。27 與芳基-乙炔3 進行薗頭偶合法，得到所期望之式IE 之6-乙炔基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶(反應圖6)。
式IB 之6-乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶之製法可在諸如二氯甲烷之溶劑中，在諸如Et3 N之鹼存在下，使2-胺基-5-碘吡啶13 與經適當取代之醯基氯28 反應，得到對應之N-(5-碘-吡啶-2-基)-醯胺29 。在如甲苯之溶劑中，29 與拉爾森試劑(Lawesson’s reagent)反應，得到對應之硫代醯胺30 。在如EtOH之溶劑中，30 與羥胺鹽酸鹽及諸如Et3 N之鹼反應，得到對應之羥基脒31 ，其在如甲苯之溶劑中，藉由p-TsCl及吡啶處理，得到所期望之6-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶32 。27 與經適當取代之芳基-乙炔3 進行薗頭偶合，得到所期望之式IB 之6-乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(反應圖7)。
式ID 之6-乙炔基-吡唑并[1,5-a]吡啶之製法可在如乙腈之溶劑中，自3-溴吡啶33 及O-(2,4-二硝基-苯基)-羥胺34 形成1-胺基-3-溴-吡啶鎓2,4-二硝基-苯酚鹽35 。在如DMF之溶劑中，使吡啶鎓衍生物35 與經適當取代之丙炔酸甲酯36 及諸如K2 CO3 之鹼反應，得到對應之6-溴-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯37 ，利用氫溴酸脫除羧基，得到對應之6-溴-吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物38 。38 與經適當取代之芳基-乙炔3 進行薗頭偶合法，得到所期望式ID 之6-乙炔基-吡唑并[1,5-a]吡啶(反應圖8)。
式IC 之6-乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶之製法可在AcOH中，使經適當取代之1H-1,2,4-三唑-5-胺39 與2-溴丙二醛40 縮合，得到對應之6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶21 。21 與經適當取代之芳基-乙炔3 進行薗頭偶合法，得到所期望之式IC 之6-乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(反應圖9)。
式IC 之6-乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶之製法可在AcOH中，使經適當取代之1H-1,2,4-三唑-5-胺39 與2-溴丙二醛40 縮合，得到對應之6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶21 。21 與三甲矽烷基乙炔10 進行薗頭偶合法，得到對應之6-三甲矽烷基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶41 。在原位脫除41 之矽烷基並與經適當取代之芳基-鹵化物5 進行薗頭偶合法，得到所期望之式IC 之6-乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(反應圖10)。
較佳地，文中所述之式I化合物以及其醫藥可接受鹽適用於治療或預防精神病、癲癇症、精神分裂症、阿茲海默氏病、認知障礙及記憶缺失，慢性及急性疼痛，繞道手術或移植引起之腦功能受限、腦供血不足、脊髓損傷、頭損傷、妊娠引起之缺氧、心跳驟停及低血糖，缺血、亨丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDS引起之癡呆症、眼睛損傷、視網膜病變、自發性帕金森氏症或藥物引起之帕金森氏症、肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、胃腸道逆流疾病、藥物或疾病誘發之肝臟損傷或肝功能衰竭、X染色體易損症候群、唐氏症候群(Down syndrom)、自閉症、尼古丁成癮、鴉片成癮、焦慮症、嘔吐、運動異常、進食障礙(特定言之貪食症或厭食症)、及抑鬱症，尤其適用於治療及預防急性及/或慢性神經疾病、焦慮症，治療急性及慢性疼痛、尿失禁及肥胖症。
較佳之適應症為精神分裂症及認知障礙。
本發明進一步係有關於一種文中所述之式I化合物及其醫藥可接受鹽用於製造較佳適於治療及預防以上提及之病症之藥物之用途。
生 物檢定法及數據： 細胞內Ca 2+ 移動檢定
產生經由編碼人類mGlu5a受體之cDNA穩定轉染之單克隆HEK-293細胞系；為了具有mGlu5正向異位調節劑(PAM)作用，選擇具有低的受體表現程度及低的組成型受體活性之細胞系，以區別促效劑對PAM活性。細胞係根據標準協定(Freshney,2000)培養於補充1 mM麩胺酸、10%(體積/體積)熱滅活胎牛血清、青黴素/鏈黴素、50 μg/ml潮黴素及15 μg/ml殺稻瘟菌素(所有細胞培養試劑及抗生素獲自Invitrogen,Basel,瑞士)之高葡萄糖之杜貝卡氏改良依格培養基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)中。
實驗之前約24小時，依5×104 個細胞/孔接種於已塗覆聚-D-離胺酸之黑色/底部透明之96孔板中。於37℃下，在細胞中添加含在負載緩衝液(1×HBSS,20 mM HEPES)中之2.5 μM Fluo-4AM 1小時，然後，利用負載緩衝液洗滌5次。將該等細胞轉移於功能性藥物篩選系統(Functional Drug Screening System)7000(法國巴黎Hamamatsu)中，然後，添加37℃之測試化合物之11個半對數系列稀釋液，且在連線記錄螢光下，培養該等細胞10至30分鐘。在此預培養步驟之後，在連線記錄螢光下，將對應於EC20 之濃度(一般約80 μM)之促效劑L麩胺酸添加至細胞中；為了說明每天的細胞效應變化，在各實驗之前，即刻記錄麩胺酸之全劑量效應曲線，測得麩胺酸之EC20 。
以螢光值減去基線值(即未添加L麩胺酸之螢光)所得之峰值增加量形式測定效應，以利用L麩胺酸之飽和濃度獲得之最大刺激效應進行標準化。採用XL擬合法(採用Levenburg Marquardt演算法可迭代繪製數據之曲線擬合程式)，繪製%最大刺激之圖形。所用單位點競爭分析公式為y=A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y為%最大刺激效應，A為最小值y，B為最大值y，C為EC50 ，x為競爭化合物濃度之log10及D為曲線斜率(Hill係數)。自該等曲線計算EC50 (達到一半最大刺激程度濃度)、Hill係數及相對於利用L-麩胺酸之飽和濃度獲得之最大刺激效應之最大反應%。
在利用PAM測試化合物進行預培養期間(即：在施用EC20 濃度之L麩胺酸之前)獲得之正訊號指示促效活性，缺乏該等訊號表示缺乏促效活性。添加EC20 濃度之L麩胺酸之後，所觀察到之訊號之抑制表示測試化合物之抑制活性。
皆具有EC50 <500 nM之化合物之對應結果示於以下之實例列表中。
式(I)之化合物及其醫藥可接受鹽可用作藥物，例如呈醫藥製劑形式。該等醫藥製劑可經口投與，例如呈錠劑、包衣錠劑、糖衣錠、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式。然而，亦可經直腸(例如呈栓劑形式)，或非經腸(例如呈注射溶液形式)投藥。
式(I)之化合物及其醫藥可接受鹽可與醫藥惰性無機或有機載劑加工製造醫藥製劑。例如，可使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及其類似物作為錠劑、包衣錠劑、糖衣錠及硬明膠膠囊之載劑。用於軟明膠膠囊之適合載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固態及液態多元醇及其類似物；然而，根據活性物質之性質，軟明膠膠囊通常不需要載劑。用於製造溶液及糖漿之適合載劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及其類似物。佐劑(諸如醇、多元醇、甘油、植物油及其類似物)可用於式(I)化合物之水溶性鹽之水性注射溶液，但通常不需要。用於栓劑之適合載劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液態或液態多元醇及其類似物。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、調味劑、改變滲透壓之鹽、緩衝劑、遮味劑或抗氧化劑。彼等亦可含有其他具治療價值之物質。
如前面提及，本發明之目標為含有式(I)化合物或其醫藥可接受鹽及治療惰性賦形劑之藥物，及製造該等藥物之方法，該方法包括將一或多種式(I)化合物或其醫藥可接受鹽及(若需要)一或多種其他具治療價值之物質與一或多種治療惰性載劑一起製成蓋侖(galenical)劑型。
如前面進一步提及，式(I)化合物於製造適於預防及/或治療上述疾病之藥物之用途亦為本發明之目標。
劑量可在很寬範圍內改變，且當然應配合各特定病例之個體需求。一般，口服或非經腸式投與之有效劑量為0.01至20 mg/kg/天，且針對所有所述適應症，較佳之劑量為0.1至10 mg/kg/天。體重為70 kg之成人之每天劑量相應地為0.7至1400 mg/天，較佳介於7及700 mg/天之間。
包含本發明化合物之醫藥組合物之製法：
錠劑(如下組成)係以習知方法製得：
mg/錠 劑
 實驗部分： 實例1 6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
使二氯化雙-(三苯基膦)-鈀(II)(27 mg,0.04 mmol)溶於1 ml THF中。於室溫下，添加6-溴-吡唑并[1,5-a]嘧啶(150 mg，0.76 mmol)及苯基乙炔(130 μl,1.21 mmol)。添加三乙胺(310 μl,2.3 mmol)、三苯基膦(6 mg，0.023 mmol)及碘化亞銅(I)(4 mg,0.023 mmol)且於65℃下使混合物攪拌2小時。使該反應混合物冷卻且利用飽和NaHCO3 溶液萃取，繼而利用小體積之二氯甲烷萃取2次。直接將二氯甲烷層負載於矽膠柱上，利用庚烷：乙酸乙酯(100:0至50:50)溶離，進行急驟層析法，純化粗產物。獲得呈黃色固體形式之所期望化合物(150 mg，90%之產率)，MS: m/e=220.3(M+H+ )。
實例2 2-甲基-6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(白色固體，MS: m/e=234.1(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶及苯基乙炔製得。
實例3 6-(2-氟-苯基乙炔基)-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=252.1(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶及1-乙炔基-2-氟-苯製得。
實例4 6-(3-氟-苯基乙炔基)-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=252.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶及1-乙炔基-3-氟-苯製得。
實例5 6-(4-氟-苯基乙炔基)-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=252.1(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶及1-乙炔基-4-氟-苯製得。
實例6 2-甲基-6-吡啶-4-基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺棕色固體，MS: m/e=235.1(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶及4-乙炔基吡啶製得。
實例7 2-甲基-6-對甲苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(棕色固體，MS: m/e=248.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶及4-乙炔基甲苯製得。
實例8 6-(4-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(棕色固體，MS: m/e=268.1(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶及1-氯-4-乙炔基苯製得。
實例9 2-第三丁基-6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
步驟1：6-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
使3-第三丁基-1H-吡唑-5-胺(9 g,64.7 mmol)溶於BuOH(100 ml)中。於室溫下，添加2-溴丙二醛(9.76 g,64.7 mmol)及p-TsOH*H2 O(615 mg,3.23 mmol)。於100℃下，使混合物攪拌16小時。將該反應混合物蒸發至乾燥，然後，藉由急驟層析法，於矽膠(120克，0%至40% EtOAc之庚烷溶液)上純化殘餘物，並利用小體積之二異丙基醚結晶。利用二異丙基醚洗滌該等結晶，然後，於50℃及<20毫巴下，乾燥1小時。獲得呈淺黃色固體形式之所期望化合物(9.5 g，58%之產率)，MS: m/e=256.1/254.1(M+H+ )。
步驟2：2-第三丁基-6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=276.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例9，步驟1)及苯基乙炔製得。
實例10 2-第三丁基-6-(2-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=294.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例9，步驟1)及1-乙炔基-2-氟-苯製得。
實例11 2-第三丁基-6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=294.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例9，步驟1)及1-乙炔基-3-氟-苯製得。
實例12 2-第三丁基-6-(4-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=294.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例9，步驟1)及1-乙炔基-4-氟-苯製得。
實例13 2-第三丁基-6-吡啶-3-基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(白色固體，MS: m/e=277.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例9，步驟1)及3-乙炔基吡啶製得。
實例14 2-第三丁基-6-吡啶-4-基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(白色固體，MS: m/e=277.1(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例9，步驟1)及4-乙炔基吡啶製得。
實例15 2-第三丁基-6-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(黃色固體，MS: m/e=306.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例9，步驟1)及1-乙炔基-4-甲氧基苯製得。
實例16 2-第三丁基-6-間甲苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(黃色固體，MS: m/e=290.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例9，步驟1)及1-乙炔基-3-甲基苯製得。
實例17 2-第三丁基-6-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(黃色固體，MS: m/e=306.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例9，步驟1)及1-乙炔基-3-甲氧基苯製得。
實例18 2-環丁基-6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
步驟1：6-溴-2-環丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(黃色固體，MS: m/e=254.0/252.1(M+H+ ))可依據實例9，步驟1之一般方法，自5-環丁基-1H-吡唑-3-基胺及2-溴丙二醛製得。
步驟2：2-環丁基-6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺棕色固體，MS: m/e=274.3(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-環丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例18，步驟1)及苯基乙炔製得。
實例19 2-第三丁基-6-對甲苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=290.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例9，步驟1)及1-乙炔基-4-甲基苯製得。
實例20 2-第三丁基-6-(4-氯-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=310.1(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例9，步驟1)及1-乙炔基-4-氯苯製得。
實例21 2-第三丁基-6-(6-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
步驟1：2-第三丁基-6-三甲矽烷基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(棕色固體，MS: m/e=272.3(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例9，步驟1)及三甲矽烷基乙炔製得。
步驟2：2-第三丁基-6-乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
使2-第三丁基-6-三甲矽烷基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例21，步驟1)(2.4 g,8.85 mmol)溶於二氯甲烷(10 ml)，然後，於室溫下，添加含於矽膠上之氟化四丁基銨(7.1 g,10.6 mmol,1.5 mmol/g)。於室溫下，使混合物攪拌2小時，然後，直接將混合物負載於70 g矽膠柱上，利用庚烷：乙酸乙酯(100:0至40:60)溶離，進行急驟層析法純化。獲得呈淺黃色固體形式之所期望化合物(1.45 g,83%之產率)，MS: m/e=200.2(M+H+ )。
步驟3：2-第三丁基-6-(6-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=311.3(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自2-第三丁基-6-乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例21，步驟2)及2-氯-5-碘吡啶製得。
實例22 5-(2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基乙炔基)-吡啶-2-基胺
標題化合物(灰白色固體，MS: m/e=292.1(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自2-第三丁基-6-乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例21，步驟2)及5-碘吡啶-2-胺製得。
實例23 2-第三丁基-6-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=311.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自2-第三丁基-6-乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例21，步驟2)及3-溴-5-氯吡啶製得。
實例24 2-第三丁基-6-嘧啶-5-基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=278.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自2-第三丁基-6-乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例21，步驟2)及3-溴嘧啶製得。
實例25 2-第三丁基-6-(3,4-二氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺黃色固體，MS：m/e=312.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自2-第三丁基-6-乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例21，步驟2)及1,2-二氟-4-碘苯製得。
實例26 6-苯基乙炔基-2-(四氫哌喃-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
步驟1：5-(四氫哌喃-4-基)-2H-吡唑-3-基胺
標題化合物可依據專利申請案WO 2008001070(實例114)中所述之一般方法製得。
步驟2：6-溴-2-(四氫哌喃-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺棕色固體，MS：m/e=284.0(M+H+ ))可依據
標題化合物(淺棕色固體，MS: m/e=284.0(M+H+ ))可依據實例9，步驟1之一般方法，自5-(四氫哌喃-4-基)-2H-吡唑-3-基胺(實例26，步驟1)及2-溴丙二醛製得。
步驟3：6-苯基乙炔基-2-(四氫哌喃-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(灰色固體，MS: m/e=304.1(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-(四氫哌喃-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例26，步驟2)及苯基乙炔製得。
實例27 4-(2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基乙炔基)-苯胺
標題化合物(棕色固體，MS: m/e=291.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例9，步驟1)及4-乙炔基苯胺製得。
實例28 2-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-丙-2-醇
步驟1：6-溴-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯
標題化合物(棕色固體，MS: m/e=256.0/254.1(M+H+ ))可依據實例9，步驟1之一般方法，自5-胺基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯及2-溴丙二醛製得。
步驟2：6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯
標題化合物(灰色固體，MS: m/e=278.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(實例28，步驟1)苯基乙炔製得。
步驟3：2-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-丙-2-醇
使6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(實例28，步驟2)(60 mg,0.22 mmol)溶於5 ml THF中，並冷卻至0至5℃。於0至5℃下，逐滴添加甲基氯化鎂溶液(150 μl,0.45 mmol,3N THF溶液))。於0至5℃下，使反應混合物攪拌30分鐘。加水且利用乙酸乙酯萃取該混合物2次。利用硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，然後，進行蒸發。藉由急驟層析法，於矽膠(庚烷：EtOAc 100:0至70:30)上純化粗產物，且懸浮於Et2 O中。獲得呈淺棕色固體形式之所期望化合物(7 mg,12%之產率)，MS: m/e=278.1(M+H+ )。
實例29 2-第三丁基-6-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=295.3(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自2-第三丁基-6-乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例21，步驟2)及3-溴-5-氟苯製得。
實例30 6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
標題化合物(黃色固體，MS: m/e=245.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-吡唑并(1,5-A)嘧啶-3-甲腈及苯基乙炔製得。
實例31 6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
步驟1：5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=195.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自2-胺基-5-碘吡啶及苯基乙炔製得。
步驟2：6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
標題化合物(白色固體，MS: m/e=220.3(M+H+ ))可依據專利申請案WO 2007059257(第109頁，步驟A、B及C)中所述一般方法，以5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺(實例31，步驟1)為起始物製得。
實例32 6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
步驟1：6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(白色固體，MS: m/e=201.0/199.2(M+H+ ))可依據之專利申請案WO 2007059257(第109頁，步驟A、B及C)中所述一般方法，以2-胺基-5-溴嘧啶為起始物製得。
步驟2：6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺棕色固體，MS: m/e=221.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(實例32，步驟1)及苯基乙炔製得。
實例33 6-苯基乙炔基-吡吡并[1,5-a]吡啶
步驟1：吡唑并[1,5-a]吡啶-6-醇
標題化合物(白色固體，MS: m/e=135.1(M+H+))可依據EP1972628中所述之一般方法製得。
步驟2：三氟-甲磺酸吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基酯
使吡唑并[1,5-a]吡啶-6-醇(實例22，步驟1)(200 mg,1.49 mmol)溶於二氯甲烷(10 ml)中，然後，於0至5℃下，添加三乙胺(200 μl,1.49 mmol)及三氟甲磺酸酐(250 μl,1.49 mmol)。於室溫下，使混合物攪拌1小時，然後，利用飽和NaHCO3 溶液萃取，繼而，利用二氯甲烷萃取2次。利用鹽水萃取有機層，經過Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。獲得呈白色固體形式之所期望化合物(400 mg，定量)，MS: m/e=267.0(M+H+ )。
步驟3：6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]吡啶
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=219.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自三氟-甲磺酸吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基酯(實例33，步驟2)及苯基乙炔製得。
實例34 6-苯基乙炔基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶
步驟1：6-溴-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶
標題化合物(淺棕色固體，MS: m/e=200.1/198.0(M+H+ ))可依據B.Abarca等人/Tetrahedron 64(2008) 3794-3801中所述之一般方法製得。
步驟2：6-苯基乙炔基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶
標題化合物(淺棕色固體，MS: m/e=220.3(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶(實例34，步驟1)及苯基乙炔製得。
實例35 3-(2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基乙炔基)-苯胺
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=291.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例9，步驟1)及3-乙炔基苯胺製得。
實例36 2-(2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基乙炔基)-苯胺
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=291.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例9，步驟1)及2-乙炔基苯胺製得。
實例37 2-第三丁基-6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(白色固體，MS: m/e=312.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自2-第三丁基-6-乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例21，步驟2)及1,4-二氟-2-碘苯製得。
實例38 2-異丙基-6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
步驟1：6-溴-2-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=240.2/242.2(M+H+ ))可依據實例1，步驟1之一般方法，自5-異丙基-2H-吡唑-3-基胺製得。
步驟2：2-異丙基-6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(棕色固體，MS: m/e=245.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-異丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(實例38步驟1)及苯基乙炔製得。
實例39 2-第三丁基-6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
步驟1：N-(5-碘-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙醯胺
使5-碘吡啶-2-胺(5 g,22.7 mmol)溶於50 ml二氯甲烷中，然後，於室溫下，添加Et3 N(6.3 ml,45.5 mmol,2當量)。使混合物冷卻達到0至5℃，然後，逐滴添加特戊醯氯(3.4 ml,27.3 mmol,1.2當量)。於0至5℃下，使反應混合物攪拌1小時。添加飽和NaHCO3 溶液且利用二氯甲烷萃取該混合物。利用硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，然後，蒸發至乾燥。獲得呈棕色油狀物形式之所期望N-(5-碘吡啶-2-基)特戊醯胺(7.34 g,99.8%之產率)，MS: m/e=305.0(M+H+ )。
步驟2：N-(5-碘-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-硫代丙醯胺
使N-(5-碘-吡啶2-基)-2,2-二甲基-丙醯胺(實例39，步驟1)(5.8 g,19.1 mmol)溶於30 ml甲苯中，然後，於室溫下，添加拉爾森試劑(7.7 g,19.1 mmol,1當量)。於110℃下，使反應混合物攪拌48小時。直接將已冷卻之甲苯反應混合物負載於300 g矽膠柱上，利用庚烷：乙酸乙酯(100:0至80:20)溶離，進行急驟層析法純化粗產物。獲得呈黃色油狀物形式之所期望N-(5-碘-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-硫代丙醯胺(5.1 g,75%之產率)，MS: m/e=321.0(M+H+ )。
步驟3：N-羥基-N'-(5-碘-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙脒
使N-(5-碘-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-硫代丙醯胺(實例39，步驟2)(5.1 g,15.9 mmol)溶於50 ml EtOH中，然後，於室溫下，添加Et3 N(2.9 ml,20.7 mmol,1.3當量)及羥胺鹽酸鹽(1.3 g,19.1 mmol,1.2當量)。於室溫下，使混合物攪拌2小時。利用100 ml水稀釋懸浮液，然後，過濾。利用水洗滌結晶，然後，於50℃及<10毫巴下，乾燥2小時。獲得呈白色固體形式之所期望N-羥基-N'-(5-碘-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙脒(4.35 g,86%之產率)，MS: m/e=319.9(M+H+ )。
步驟4：2-第三丁基-6-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
使N-羥基-N'-(5-碘-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙脒(實例39，步驟3)(2.8 g,8.77 mmol)懸浮於15 ml甲苯及吡啶(2.8 ml,35.1 mmol,4當量)中。使混合物冷卻至0至5℃且添加對甲苯磺醯氯(6.7 g,35.1 mmol,4當量)。於室溫下使反應混合物攪拌1小時，繼而於室溫下攪拌4小時。利用飽和NaHCO3 溶液萃取該反應混合物，然後，利用小體積之二氯甲烷萃取2次。直接將二氯甲烷層負載於20 g矽膠柱上，利用庚烷：乙酸乙酯(100:0至0:100)溶離，進行急驟層析法純化粗產物。獲得呈淺黃色油狀物形式之所期望2-第三丁基-6-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(2 g,76%之產率)，MS: m/e=302.1(M+H+ )。
步驟5：2-第三丁基-6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
標題化合物(黃色固體，MS: m/e=276.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自2-第三丁基-6-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(實例39，步驟4)及苯基乙炔製得。
實例40 2-甲基-2-(6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-丙-1-醇
步驟1：3-乙醯氧基-2,2-二甲基-丙酸
在氮氣下，於80℃下，使於5 ml乙醯氯中之3-羥基-2,2-二甲基-丙酸(1.5 g,12.69 mmol)之溶液加熱2小時。在減壓條件下，蒸發過量之乙醯氯。使所得殘餘物溶於二氯甲烷中且利用水洗滌。分離有機層，乾燥並進行蒸發，得到所期望之呈無色液體形式之3- 乙醯氧基-2,2-二甲基-丙酸(1.65 g,81%之產率)。
步驟2：乙酸2-氯羰基-2-甲基-丙酯
將草醯氯(2.62 ml,27.50 mmol)及2至4滴DMF添加至於CH2 Cl2 (25 ml)中之乙醯氧基-2,2-二甲基-丙酸(實例40，步驟1)(2.2 g,13.75 mmol)之溶液中，然後，於25℃下，攪拌3小時。蒸發溶劑且所得乙酸2-氯羰基-2-甲基-丙酯(2.4 g)係在未純化下即直接用於下一個步驟。
步驟3：乙酸2-(5-碘-吡啶-2-基胺甲醯基)-2-甲基-丙酯
標題化合物(白色固體，MS: m/e=363.2(M+H+ ))可依據實例39，步驟1之一般方法，自2-胺基-5-碘吡啶及乙酸2-氯羰基-2-甲基-丙酯(實例40，步驟2)製得。
步驟4：乙酸2-(5-碘-吡啶-2-基硫代胺甲醯基)-2-甲基-丙酯
標題化合物(MS: m/e=379.4(M+H+ ))可依據實例39，步驟2之一般方法，自乙酸2-(5-碘-吡啶-2-基胺甲醯基)-2-甲基-丙酯(實例40，步驟3)製得。
步驟5：乙酸2-[N-羥基-N'-(5-碘-吡啶-2-基)-甲脒基]-2-甲基-丙酯
標題化合物(MS: m/e=378.0(M+H+ ))可依據實例39，步驟3之一般方法，自乙酸2-(5-碘-吡啶-2-基硫代胺甲醯基)-2-甲基-丙酯(實例40，步驟4)製得。
步驟6：乙酸2-(6-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2-甲基-丙酯
標題化合物(白色固體，MS: m/e=360.0(M+H+ ))可依據實例39，步驟4之一般方法，自乙酸2-[N-羥基-N'-(5-碘-吡啶-2-基)-甲脒基]-2-甲基-丙酯(實例40，步驟5)製得。
步驟7：2-(6-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2-甲基-丙-1-醇
於25℃下，使於MeOH(8 ml)中之乙酸2-(6-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2-甲基-丙酯(實例40，步驟6)(750 mg,2.09 mmol)及K2 CO3 (576 mg,4.18 mmol,2當量)之溶液加熱2小時。蒸發溶劑且藉由管柱層析法純化所得粗產物。獲得呈白色固體形式之所期望2-(6-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2-甲基-丙-1-醇(662 mg,91%之產率)，MS: m/e=318.0(M+H+ )。
步驟8：2-甲基-2-(6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-丙-1-醇
標題化合物(棕色固體，MS: m/e=292.0(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自2-(6-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2-甲基-丙-1-醇(實例40，步驟7)及苯基乙炔製得。
實例41 2-第三丁基-6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]吡啶
步驟1：1-胺基-3-溴-吡啶鎓2,4-二硝基-苯酚鹽
將O-(2,4-二硝基-苯基)-羥胺(3.0 g,15.0 mmol,1當量)添加至在乙腈(4 ml)中之3-溴吡啶(2.3 g,15.0 mmol)之溶液中，然後，於40℃下，使混合物攪拌16小時。然後，蒸發溶劑，利用醚濕磨所得殘餘物，繼而乾燥，得到呈棕色固體形式之所期望1-胺基-3-溴-吡啶鎓2,4-二硝基-苯酚鹽(4.5 g,85%之產率)。
步驟2：6-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯
將4,4-二甲基-戊-2-炔酸甲酯(CAS 20607-85-6)(5 g,14.16 mmol,1當量)及K2 CO3 (3.9 g,28.3 mmol,2當量)添加至在DMF(20 ml)中之1-胺基-3-溴-吡啶鎓2,4-二硝基-苯酚鹽(實例41，步驟1)(1.98 g,14.16 mmol)之溶液中，然後，於25℃及空氣沖刷下攪拌。完全蒸發DMF，使殘餘物溶於乙酸乙酯中，然後，利用水(100 ml)洗滌。利用硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，然後，蒸發至乾燥。隨同不想要之位置異構物4-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯之所得粗產物係藉由管柱層析法純化。獲得呈白色固體形式之所期望6-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(1.04 g,24%之產率)，MS: m/e=312.2(M+H+ )。
步驟3：6-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]吡啶
於80℃下，使於H2 SO4 (5 ml)及H2 O(5 ml)中之6-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(實例41，步驟2)(1.1 g,3.53 mmol)之溶液加熱36小時。利用2 N氫氧化鈉中和反應混合物，且利用乙酸乙酯萃取(4×60 ml)。利用硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，然後，蒸發至乾燥。藉由急驟層析法，於矽膠(庚烷：EtOAc 95:5至90:10)上純化粗產物。獲得呈白色固體形式之所期望6-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]吡啶(370 mg,38%之產率)，MS: m/e=254.2(M+H+ )。
步驟4：2-第三丁基-6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]吡啶
標題化合物(白色固體，MS: m/e=275.4(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]吡啶(實例41，步驟3)及苯基乙炔製得。
實例42 2-第三丁基-6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
步驟1：6-溴-2-第三丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
使3-第三丁基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(CAS 202403-45-0)(35%,13 g,32.5 mmol)溶於乙酸(50 ml)中，然後，添加2-溴丙二醛(7.35 g,48.7 mmol,1.5當量)。於60℃下，使反應混合物攪拌3小時。蒸發該反應混合物，然後，利用飽和NaHCO3 溶液2 N中和，繼而利用二氯甲烷萃取2次。利用硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，然後，蒸發至乾燥。藉由急驟層析法，於70 g矽膠(庚烷：EtOAc(100:0至50:50))上純化粗產物。獲得呈白色固體形式之所期望6-溴-2-第三丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(6.83 g,83%之產率)，MS: m/e=255.0/257.1(M+H+ )。
步驟2：2-第三丁基-6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(黃色固體，MS: m/e=277.1(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-第三丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(實例42，步驟1)及苯基乙炔製得。
實例43 2-第三丁基-6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
步驟1：2-第三丁基-6-三甲矽烷基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=273.3(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-第三丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(實例42，步驟1)及乙炔基-三甲基-矽烷製得。
步驟2：2-第三丁基-6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
使2-第三丁基-6-三甲矽烷基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(實例43，步驟1)(100 mg,0.37 mmol)溶於DMF(1 ml)中。於氮氣下，添加1,4-二氟-2-碘苯(176 mg,0.73 mmol,2當量)、Et3 N(150 μl,1.1 mmol,3當量)、二氯化雙-(三苯基膦)-鈀(II)(13 mg,0.02 mmol,0.05當量)、三苯基膦(3 mg,0.011 mmol,0.03當量)及碘化亞銅(I)(2 mg,0.011,0.03當量)，然後，將混合物加熱至80℃。於80℃下，在20分鐘內，逐滴添加含於THF(440 μl,0.44 mmol,1.2當量)中之TBAF 1 M。於80℃下，使該反應混合物攪拌5分鐘。蒸發該反應混合物，且利用飽和NaHCO3 溶液萃取，繼而利用小體積之二氯甲烷萃取2次。直接將二氯甲烷層負載於20 g矽膠柱上，利用庚烷：乙酸乙酯(100:0至50:50)溶離，進行急驟層析法純化粗產物。獲得呈淺黃色固體形式之所期望2-第三丁基-6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(73 mg,64%之產率)，MS: m/e=313.1(M+H+ )。
實例44 2-第三丁基-6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=295.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-第三丁基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(實例42，步驟1)及乙炔基-3-氟苯製得。
實例45 2-第三丁基-6-(3,4-二氟-苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=313.1(M+H+ ))可依據實例43，步驟2之一般方法，自2-第三丁基-6-三甲矽烷基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(實例43，步驟1)及3,4-二氟-4-碘苯製得。
實例46 2-第三丁基-6-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=312.2/314.1(M+H+ ))可依據實例43，步驟2之一般方法，自2-第三丁基-6-三甲矽烷基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(實例43，步驟1)及3-氯-5-碘吡啶製得。
實例47 2-嗎啉-4-基-6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
步驟1：6-溴-2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺黃色固體，MS: m/e=284.2/286.1(M+H+ ))可依據實例42，步驟1之一般方法，自5-嗎啉-4-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基胺(CAS 51420-46-3)及2-溴丙二醛製得。
步驟2：2-嗎啉-4-基-6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺棕色固體，MS: m/e=306.1(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(實例47，步驟1)及苯基乙炔製得。
實例48 2-嗎啉-4-基-6-間甲苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(棕色固體，MS: m/e=320.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(實例47，步驟1)及乙炔基-3-甲基苯製得。
實例49 6-(3-氟-苯基乙炔基)-2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺棕色固體，MS: m/e=324.3(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(實例47，步驟1)及乙炔基-3-氟苯製得。
實例50 6-(3-氯-苯基乙炔基)-2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺棕色固體，MS: m/e=340.0/342.1(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(實例47，步驟1)及乙炔基-3-氯苯製得。
實例51 6-苯基乙炔基-2-吡咯烷-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
步驟1：6-溴-2-吡咯烷-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺紅色固體，MS: m/e=268.1/270.1(M+H+ ))可依據實例42，步驟1之一般方法，自5-吡咯烷-1-基-1H-[1,2,4]三唑-3-基胺(CAS 154956-89-5)及2-溴丙二醛製得。
步驟2：6-苯基乙炔基-2-吡咯烷-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
標題化合物(淺棕色固體，MS: m/e=290.2(M+H+ ))可依據實例1之一般方法，自6-溴-2-吡咯烷-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(實例51，步驟1)及苯基乙炔製得。

Claims (15)

  1. 一種式I之乙炔基化合物， 其中X 為N或C-R1 ；Y 為N或C-R2 ；Z 為CH或N；R4 為含0、1或2個氮原子之6-員芳族取代基，其未經取代或經1至3個選自鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或NRR'之基團取代；R1 為氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基、羥基、低碳數羥烷基、低碳數環烷基，或未經取代或經羥基或低碳數烷氧基取代之雜環烷基；R2 為氫、CN、低碳數烷基或雜環烷基；R與R'彼此獨立地為氫或低碳數烷基；或其醫藥可接受鹽或酸加成鹽或外消旋混合物，其中低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基及低碳數環烷基分別為C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 羥烷基及C3-7 環烷基，且雜環烷基為四氫 喃-2、3或4-基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基；條件為排除以下化合物6-(3-氯苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 6-(3-氟苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-(3-甲基苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-(4-氯苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-(4-氟苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-(4-甲基苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-(3,4-二氟苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-(2-氯苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及6-(6-甲基吡啶-2基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
  2. 如請求項1之式I之乙炔基化合物，其具有式IA，其中X為C-R1 ，Y為C-R2 ，Z為N， 其中R4 為含0、1或2個氮原子之6-員芳族取代基，其未經取代或經1至3個選自鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或NRR'之基團取代；R1 為氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基、羥基、低碳數羥烷基、低碳數環烷基，或未經取代或經羥基或低碳數烷氧基取代之雜環烷基；R2 為氫、CN、低碳數烷基或雜環烷基；R與R'彼此獨立地為氫或低碳數烷基；或其醫藥可接受酸加成鹽或外消旋混合物。
  3. 如請求項2之式I之乙炔基化合物，該化合物為： 6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶2-甲基-6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶6-(2-氟-苯基乙炔基)-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶6-(3-氟-苯基乙炔基)-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶6-(4-氟-苯基乙炔基)-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶2-甲基-6-吡啶-4-基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶2-甲基-6-對甲苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶6-(4-氯-苯基乙炔基)-2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶2-第三丁基-6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶2-第三丁基-6-(2-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶2-第三丁基-6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶2-第三丁基-6-(4-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶2-第三丁基-6-吡啶-3-基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶2-第三丁基-6-吡啶-4-基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶2-第三丁基-6-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶2-第三丁基-6-間甲苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶2-第三丁基-6-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶2-環丁基-6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶2-第三丁基-6-對甲苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶2-第三丁基-6-(4-氯-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶2-第三丁基-6-(6-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶5-(2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基乙炔基)-吡啶-2-基胺2-第三丁基-6-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶 2-第三丁基-6-嘧啶-5-基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶2-第三丁基-6-(3,4-二氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶6-苯基乙炔基-2-(四氫-哌喃-4-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶4-(2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基乙炔基)-苯胺2-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-丙-2-醇2-第三丁基-6-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈3-(2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基乙炔基)-苯胺2-(2-第三丁基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基乙炔基)-苯胺2-第三丁基-6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶或2-異丙基-6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]嘧啶。
  4. 如請求項1之式I之乙炔基化合物，其具有式IB，其中X為C-R1 ，Y為N，及Z為CH， 其中R4 為含0、1或2個氮原子之6-員芳族取代基，其未經取代或經1至3個選自鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或MRR'之基團取代；R1 為氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基、羥基、低碳數羥烷基、低碳數環烷基，或未經取代或經羥基或低碳數烷氧基取代之雜環烷基； R與R'彼此獨立地為氫或低碳數烷基；或其醫藥可接受酸加成鹽或外消旋混合物；條件為排除以下化合物6-(3-氯苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-(3-氟苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-(3-甲基苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-(4-氯苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-(4-氟苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-(4-甲基苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-(3,4-二氟苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶6-(2-氯苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及6-(6-甲基吡啶-2基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。
  5. 如請求項4之式I之乙炔基化合物，該化合物為6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶2-第三丁基-6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶或2-甲基-2-(6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-丙-1-醇。
  6. 如請求項1之式I之乙炔基化合物，其具有式IC，其中X為C-R1 ，Y與Z為N， 其中R4 為含0、1或2個氮原子之6-員芳族取代基，其未經取 代或經1至3個選自鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或NRR'之基團取代；R1 為氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基、羥基、低碳數羥烷基、低碳數環烷基，或未經取代或經羥基或低碳數烷氧基取代之雜環烷基；R與R'彼此獨立地為氫或低碳數烷基；或其醫藥可接受酸加成鹽或外消旋混合物。
  7. 如請求項6之式I之乙炔基化合物，該化合物為6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶2-第三丁基-6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶2-第三丁基-6-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶2-第三丁基-6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶2-第三丁基-6-(3,4-二氟-苯基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶2-第三丁基-6-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶2-嗎啉-4-基-6-苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶2-嗎啉-4-基-6-間甲苯基乙炔基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶6-(3-氟-苯基乙炔基)-2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶6-(3-氯-苯基乙炔基)-2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶或 6-苯基乙炔基-2-吡咯烷-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。
  8. 如請求項1之式I之乙炔基化合物，其具有式ID，其中X為C-R1 ，Y為C-R2 ，及Z為CH， 其中R4 為含0、1或2個氮原子之6-員芳族取代基，其未經取代或經1至3個選自鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或NRR'之基團取代；R1 為氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基、羥基、低碳數羥烷基、低碳數環烷基，或未經取代或經羥基或低碳數烷氧基取代之雜環烷基；R2 為氫、CN、低碳數烷基或雜環烷基；R與R'彼此獨立地為氫或低碳數烷基；或其醫藥可接受酸加成鹽或外消旋混合物。
  9. 如請求項8之式I之乙炔基化合物，該化合為：6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]吡啶或2-第三丁基-6-苯基乙炔基-吡唑并[1,5-a]吡啶。
  10. 如請求項1之式I之乙炔基化合物，其具有式IE，其中X為N，Y為C-R2 ，及Z為CH， 其中R4 為含0、1或2個氮原子之6-員芳族取代基，其未經取代或經1至3個選自鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或NRR'之基團取代；R2 為氫、CN、低碳數烷基或雜環烷基；R與R'彼此獨立地為氫或低碳數烷基；或其醫藥可接受酸加成鹽或外消旋混合物。
  11. 如請求項10之式I之乙炔基化合物，該化合物為6-苯基乙炔基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶。
  12. 如請求項1至11中任一項之式I之乙炔基化合物，其適於作為治療活性物質。
  13. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至11中任一項之式I之乙炔基化合物及其醫藥可接受鹽及治療惰性載劑。
  14. 一種如請求項1至11中任一項之式I之乙炔基化合物及其醫藥可接受鹽之用途，其係用於製造治療與mGluR5受體之正向異位調節劑相關疾病之藥物。
  15. 如請求項14之用途，其係用於製造治療精神分裂症或認知疾病之藥物。
TW099143811A 2009-12-17 2010-12-14 乙炔基衍生物 TWI448465B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09179719 2009-12-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201144314A TW201144314A (en) 2011-12-16
TWI448465B true TWI448465B (zh) 2014-08-11

Family

ID=43446449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099143811A TWI448465B (zh) 2009-12-17 2010-12-14 乙炔基衍生物

Country Status (27)

Country Link
US (2) US8586581B2 (zh)
EP (1) EP2513102B1 (zh)
JP (1) JP5763094B2 (zh)
KR (1) KR101407856B1 (zh)
CN (1) CN102686589B (zh)
AR (1) AR079467A1 (zh)
AU (1) AU2010332987B2 (zh)
BR (1) BR112012014770A2 (zh)
CA (1) CA2780155A1 (zh)
CL (1) CL2012001596A1 (zh)
CO (1) CO6531478A2 (zh)
CR (1) CR20120269A (zh)
EC (1) ECSP12011977A (zh)
ES (1) ES2551582T3 (zh)
HK (1) HK1171225A1 (zh)
IL (1) IL219371A (zh)
MA (1) MA33802B1 (zh)
MX (1) MX2012006789A (zh)
MY (1) MY162998A (zh)
NZ (1) NZ599553A (zh)
PE (1) PE20121443A1 (zh)
RU (1) RU2553461C2 (zh)
SG (1) SG181779A1 (zh)
TW (1) TWI448465B (zh)
UA (1) UA107002C2 (zh)
WO (1) WO2011073172A1 (zh)
ZA (1) ZA201204429B (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8785649B2 (en) * 2010-11-05 2014-07-22 Otsuka Agritechno Co., Ltd. Ethynylphenylamidine compound or salt thereof, method for producing same, and fungicide for agricultural and horticultural use
MY163164A (en) 2011-04-26 2017-08-15 Hoffmann La Roche Ethynyl derivatives as positive allosteric modulators of the mglur5
US20130123254A1 (en) 2011-09-30 2013-05-16 Barbara Biemans Pharmaceutically acceptable mglur5 positive allosteric modulators and their methods of identification
UA110862C2 (uk) * 2011-10-07 2016-02-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5
PL2900659T3 (pl) * 2012-09-27 2017-02-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Pochodne aryloetynylowe
MY171517A (en) * 2012-10-18 2019-10-16 Hoffmann La Roche Ethynyl derivatives as modulators of mglur5 receptor activity
ES2603931T3 (es) * 2012-11-07 2017-03-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos de triazolo
PL3303316T3 (pl) 2015-06-03 2020-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Pochodne etynylu
KR20180026438A (ko) 2015-07-15 2018-03-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 대사형 글루타메이트 수용체 조절제로서의 에틴일 유도체
LT3484889T (lt) 2016-07-18 2020-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Etinilo dariniai

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001062756A1 (en) * 2000-02-21 2001-08-30 Smithkline Beecham P.L.C. Pyridinylimidazoles
WO2003042211A1 (en) * 2001-11-15 2003-05-22 Smithkline Beecham Corporation Phenyl substituted triazoles and their use as selective inhibors of akl5 kinase
US20090124625A1 (en) * 2004-06-17 2009-05-14 Addex Pharmaceuticals Sa Novel alkynyl derivatives as modulators of metatropic glutamate receptors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1117403E (pt) * 1998-10-02 2004-04-30 Sibia Neurosciences Inc Antagonistas de mglurs para o tratamento da dor e ansiedade
GB0027987D0 (en) * 2000-11-16 2001-01-03 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6910976B2 (en) 2001-06-26 2005-06-28 Stx, Llc Multi-component lacrosse stick head
GB0127433D0 (en) * 2001-11-15 2002-01-09 Smithkline Beecham Corp Compounds
TWI292318B (en) 2003-03-10 2008-01-11 Hoffmann La Roche Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
EP1809620B1 (en) 2004-11-04 2010-12-29 Addex Pharma SA Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
CA2610695A1 (en) * 2005-06-01 2006-12-07 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their therapeutic use on the central nervous system
EP1971601B1 (en) 2005-11-15 2009-10-21 Array Biopharma Inc. N4-phenyl-quinazoline-4 -amine derivatives and related compounds as erbb type i receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
MX2008016523A (es) 2006-06-30 2009-01-19 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina utiles en el tratamiento de cancer.
EP1972628A1 (en) 2007-03-21 2008-09-24 Schwarz Pharma Ag Indolizines and aza-analog derivatives thereof as CNS active compounds
EP2500347A1 (en) * 2007-04-30 2012-09-19 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme
WO2008151184A1 (en) 2007-06-03 2008-12-11 Vanderbilt University Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
TW201116532A (en) * 2009-08-05 2011-05-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001062756A1 (en) * 2000-02-21 2001-08-30 Smithkline Beecham P.L.C. Pyridinylimidazoles
WO2003042211A1 (en) * 2001-11-15 2003-05-22 Smithkline Beecham Corporation Phenyl substituted triazoles and their use as selective inhibors of akl5 kinase
US20090124625A1 (en) * 2004-06-17 2009-05-14 Addex Pharmaceuticals Sa Novel alkynyl derivatives as modulators of metatropic glutamate receptors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Alagille D. et al., Bioorg. Med. Chem., 2005, 13: 197-209 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120095472A (ko) 2012-08-28
US8586581B2 (en) 2013-11-19
US20140073638A1 (en) 2014-03-13
CL2012001596A1 (es) 2013-01-04
AU2010332987A1 (en) 2012-06-07
JP5763094B2 (ja) 2015-08-12
CN102686589A (zh) 2012-09-19
JP2013514305A (ja) 2013-04-25
HK1171225A1 (zh) 2013-03-22
ZA201204429B (en) 2013-02-27
EP2513102B1 (en) 2015-08-19
AU2010332987B2 (en) 2015-08-13
UA107002C2 (uk) 2014-11-10
EP2513102A1 (en) 2012-10-24
RU2553461C2 (ru) 2015-06-20
RU2012128551A (ru) 2014-01-27
ECSP12011977A (es) 2012-07-31
TW201144314A (en) 2011-12-16
BR112012014770A2 (pt) 2016-03-29
IL219371A (en) 2015-02-26
WO2011073172A1 (en) 2011-06-23
MY162998A (en) 2017-07-31
US20110152257A1 (en) 2011-06-23
ES2551582T3 (es) 2015-11-20
AR079467A1 (es) 2012-01-25
PE20121443A1 (es) 2012-10-26
CO6531478A2 (es) 2012-09-28
CA2780155A1 (en) 2011-06-23
US8933094B2 (en) 2015-01-13
NZ599553A (en) 2014-05-30
MA33802B1 (fr) 2012-12-03
SG181779A1 (en) 2012-07-30
CN102686589B (zh) 2014-12-10
IL219371A0 (en) 2012-06-28
KR101407856B1 (ko) 2014-06-16
CR20120269A (es) 2012-07-04
MX2012006789A (es) 2012-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI448465B (zh) 乙炔基衍生物
TWI445706B (zh) 芳基乙炔基衍生物
JP6564406B2 (ja) カゼインキナーゼ１デルタ／イプシロン阻害剤としてのイミダゾ−ピリダジン誘導体
TWI468401B (zh) 乙炔基衍生物
TW201247673A (en) Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazines for the treatment of neurological disorders
JP2008528705A5 (zh)
KR20150065191A (ko) 헤테로방향족 화합물 및 도파민 d1 리간드로서 이의 용도
TWI527801B (zh) 乙炔基衍生物
JP6283688B2 (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての新規なピラゾール置換のイミダゾピラジン
WO2002102807A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;isoxazolopyridone et leur utilisation
TW201305127A (zh) 苯基或吡啶基－乙炔基衍生物
CN107207481B (zh) 作为mglur4的调节剂的3-(4-乙炔基苯基)六氢嘧啶-2,4-二酮衍生物
WO2020125513A1 (zh) 作为cdk抑制剂的大环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
JP6975511B2 (ja) エチニル誘導体
TWI458710B (zh) 乙炔基衍生物
JP2021512942A (ja) トリアゾール、イミダゾールおよびピロール縮合ピペラジン誘導体、およびｍＧｌｕ５受容体のモジュレータとしてのそれらの使用
CN111032659B (zh) 用于治疗诸如帕金森病的疾病的咪唑并[1，2-a]咪唑-2-酮衍生物
JP2022509388A (ja) 官能化されたアミノトリアジン
US20040058970A1 (en) Cognition enhancing derivatives of isoxazole triazoloindane GABA-A alpha 5 receptor subunit ligands
WO2024032598A1 (zh) TGF-β抑制剂化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees