TWI527801B - 乙炔基衍生物 - Google Patents

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喬治 傑許柯
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Description

乙炔基衍生物
本發明係關於式I之化合物 其中Y 為N或C-R1'；G 為含有0、1、2或3個雜原子之5員或6員芳族或雜芳族環，其係選自由苯基、具有不同N-位置之吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、苯硫基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基組成之群，該等基團視情況經1、2或3個選自由鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷氧基或NRR'組成之群的取代基取代；R及R'彼此獨立地為氫或低碳烷基，或可連同其所連接之N原子形成可含有額外的氧、NH或N-低碳烷基之五員或六員飽和雜環基；R1 為氫、鹵素或經鹵素取代之低碳烷基；R1' 為氫、鹵素或經鹵素取代之低碳烷基；R2 為氫、低碳烷基、低碳烷氧烷基、環烷基或雜環烷基；或R2可連同基團G中最近的碳原子形成基團 其中A為-CH2-、-CH2CH2或-C(CH3)2-，R3 為苯基或吡啶基，其中該吡啶基中之N原子可在不同位置；或關於醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽，關於外消旋混合物，或關於其相對應的對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
已出人意料地發現，通式I之化合物為代謝型麩胺酸受體4(mGluR4)之正向異位調節劑(PAM)。
代謝型麩胺酸受體4為在人體內由GRM4基因編碼之蛋白質。
連同GRM6、GRM7及GRM8，其屬於代謝型麩胺酸受體家族之第III族，且其經由Gαi/o蛋白之活化與腺苷酸環化酶負偶合。其主要在突觸前末梢上表現，充當自受體或異受體，且其活化導致自突觸前末梢釋放的遞質減少。主要基於mGluR4獨特的分佈及近期表明此受體之活化在多種CNS及非CNS路徑中發揮關鍵的調節作用(Celanire S,Campo B,Expert Opinion in Drug Discovery,2012)，目前mGluR4受到許多關注。
第III族mGluR之配位體結合域之類似性對於鑑別出此受體之選擇性正位促效劑產生難題，但在此領域中已取得一定進展。然而，靶向正向異位調節劑(PAM)而非正位促效劑為鑑別出在mGluR之間具有排他性選擇性的分子提供較廣的機會。
mGluR4 PAM作為經由非多巴胺激導性途徑治療運動(及非運動)症狀以及帕金森氏病(Parkinson's disease)之疾病改善藥劑之有前景的目標出現。
帕金森氏病為導致黑質(SN)中之多巴胺激導性神經元喪失之進行性神經退化性疾病。在此疾病中多巴胺耗乏之一種結果為一連串的運 動障礙，包括動作遲緩、運動不能、震顫、步態障礙及平衡問題。此等運動紊亂形成PD之標誌，但存在多種與該疾病相關之其他非運動症狀。在該疾病過程早期，藉由多巴胺替換或加強，使用多巴胺D2受體促效劑、左旋多巴或單胺氧化酶B抑制劑有效地治療PD症狀。然而，隨著疾病發展，此等藥劑控制運動症狀之有效性變低。另外，其使用因出現包括多巴胺促效劑誘發的運動困難在內之不良作用而受到限制。因此，仍存在對改良控制運動症狀之有效性之新的治療PD途徑的需要。
已提出將代謝型麩胺酸受體4(mGluR4)之活化作為帕金森氏病之潛在治療途徑。mGluR4作為第III族mGluR之一員，主要為在控制運動之基底神經節迴路中的幾個關鍵位置中表現之突觸前麩胺酸受體。用偏好第III族的促效劑活化mGluR4大概藉由分別減少GABA及麩胺酸之釋放來減少抑制性及興奮性突觸後電位。
尋求減輕帕金森氏病之運動症狀同時緩解黑質紋狀體神經元之持續退化之新穎藥物備受關注。正位mGluR4促效劑L-AP4在PD之6-OHDA嚙齒動物模型中已證明神經保護作用且第一正向異位調節劑(-)-PHCCC減少了用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)處理之小鼠之黑質紋狀體退化。彼等研究提供臨床前證據，表明mGluR4活化劑不僅構成了PD之對症治療的強效途徑，且亦潛在地作為疾病改善劑。
選擇性mGluR4之神經保護作用亦描述於Neuroreport,19(4),475-8,2008,Proc.Natl.Acad.Sci,USA,100(23),13668-73,2003及J.Neurosci.26(27),7222-9,2006及Mol.Pharmacol.74(5),1345-58,2008.中。
焦慮症為世界上最普遍的精神障礙之一，且與帕金森氏病併發(Prediger R，等人Neuropharmacology 2012；62：115-24)。過度的麩胺 酸激導性神經傳遞為焦慮症病理生理學之一個重要特徵。基於mGluR4在焦慮及情緒障礙所涉及之大腦區域中之突觸前定位及對過度大腦興奮性之抑制，mGluR4活化劑可代表新一代抗焦慮治療劑(Eur.J.Pharmacol.,498(1-3),153-6,2004)。
Addex已在2010年報導，ADX88178在兩種臨床前嚙齒動物焦慮症模型中具有活性：小鼠中之大理石埋入測試及小鼠及大鼠中之EPM。ADX88178亦在大鼠EPM測試中在經口給藥之後呈現類似抗焦慮劑之特徵。
亦證明mGluR4調節劑發揮抗抑鬱作用(Neuropharmacology,46(2),151-9,2004)。
此外，亦證明mGluR4參與升糖素分泌抑制(Diabetes,53(4),998-1006,2004)。因此，mGluR4之正位或正向異位調節劑具有經由其降血糖作用治療2型糖尿病之潛能。
此外，證明mGluR4在前列腺癌細胞株(Anticancer Res.29(1),371-7,2009)或結腸直腸癌(Cli.Cancer Research,11(9)3288-95,2005)中表現。mGluR4調節劑可因此亦具有治療癌症之潛在作用。
所提出的MgluR4 PAM之其他作用可預期用於治療嘔吐、強迫症及自閉症。
式I之化合物之特徵為具有有價值的治療特性。其可用於治療或預防與mGluR4受體之異位調節劑相關之病症。
作為mGluR4受體之異位調節劑的化合物之最佳適應症為帕金森氏病、焦慮症、嘔吐、強迫症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱症及2型糖尿病。
本發明係關於式I之化合物且關於醫藥學上可接受之鹽，關於作為醫藥學活性物質之此等化合物，關於其製備方法以及關於在治療或預防與mGluR4受體之異位調節劑相關之病症中之用途，該等病症諸 如帕金森氏病、焦慮症、嘔吐、強迫症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱症及2型糖尿病，且關於含有式I之化合物之醫藥組合物。
本發明之另一目標為一種治療或防治帕金森氏病、焦慮症、嘔吐、強迫症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱症及2型糖尿病之方法，該方法包含向有需要之哺乳動物投予有效量之式I之化合物。
此外，本發明包括所有外消旋混合物、其所有相對應的對映異構體及/或光學異構體。
無論所討論之術語是單獨抑或組合出現，本說明書中所使用之一般術語之以下定義均適用。
如本文中所使用，術語「低碳烷基」表示含有1至7個碳原子之飽和直鏈或分支鏈基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及其類似基團。較佳烷基為具有1至4個碳原子之基團。
如本文中所使用，術語「低碳烷氧基」表示如上文所定義之低碳烷基，其以O原子鍵聯。
術語「環烷基」表示含有3至7個碳原子之飽和環，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基或環庚烯基。
術語「雜環烷基」表示如上文所定義之環烷基環，其中至少一個碳原子經O、N或S置換，例如四氫呋喃基、嗎啉基、哌啶基或氧雜環丁基。
術語「鹵素」表示氯、碘、氟及溴。
術語「經鹵素取代之低碳烷基」表示如上文所定義之低碳烷基，其中至少一個氫原子經鹵素原子置換，例如以下基團：CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3、CH2CH2Cl、CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、 CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。較佳的「經鹵素取代之低碳烷基」基團為CF3。
術語「經鹵素取代之低碳烷氧基」表示如上文所定義之烷氧基，其中至少一個氫原子經鹵素置換。較佳的基團為OCH2CHF2。
術語「可含有額外的氧、NH或N-低碳烷基之五員或六員飽和雜環基」表示哌啶基團、哌嗪基團或嗎啉基團。
術語「低碳烷氧烷基」表示如上文所定義之烷基且其與烷氧基鍵聯。
基團意謂 ，其中，此等基團可經如上文針對「G」所描述經取代， R2為上文所定義，且為吡啶基團，其中N原子可在不同位置，或 意謂基團 ，其中A如上文所定義。
術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」包涵與以下無機酸及有機 酸形成之鹽，諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及其類似酸。
本發明之一個實施例為式IA之化合物 其中G 為含有0、1、2或3個雜原子之5員或6員芳族或雜芳族環，其係選自由苯基、具有不同N-位置之吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、苯硫基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基組成之群，該等基團視情況經1、2或3個選自由鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷氧基或NRR'組成之群的取代基取代；R及R'彼此獨立地為氫或低碳烷基，或可連同其所連接之N原子形成可含有額外的氧、NH或N-低碳烷基之五員或六員飽和雜環基；R1 為氫、鹵素或經鹵素取代之低碳烷基；R1' 為氫、鹵素或經鹵素取代之低碳烷基；R2 為氫、低碳烷基、低碳烷氧烷基、環烷基或雜環烷基；或R2可連同基團G中最近的碳原子形成基團 其中A為-CH2-、-CH2CH2或-C(CH3)2-，或醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽，外消旋混合物，或其相對應的對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體， 例如以下化合物3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮8-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮7-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-乙基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮1-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,7-二甲基-嘌呤-2,6-二酮2-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3(2H)-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喋啶-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-氟-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7,8-二氟-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶- 2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-喋啶-2,4-二酮3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-1-甲基-1H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮2-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3(2H)-二酮6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2,4-二甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,4-二甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-異丙基-1-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,8-二甲基-吡啶并[3,2-d]嘧 啶-2,4-二酮6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-[1,2,5]噻二唑并[3,4-d]嘧啶-5,7-二酮6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-異丙基-[1,2,5]噻二唑并[3,4-d]嘧啶-5,7-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,5-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4-二酮6-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-2-(N-嗎啉基)-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮6-(2-氯-4-苯基乙炔基-苯基)-4-甲基-4H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-環丁基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-異丙基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮8-氯-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2,7-二甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7-異丙基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-(氧雜環丁-3-基)喹唑啉-2,4-二酮6-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二酮 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-喋啶-2,4-二酮1-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,7-二甲基-嘌呤-2,6-二酮3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氟-4-(2-苯基乙炔基)-6-(三氟甲基)苯基]-1-異丙基-喹唑啉-2,4-二酮或8-(2,2-二氟乙氧基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮。
本發明之一個實施例為另外的式IB之化合物， 其中G 為含有0、1、2或3個雜原子之5員或6員芳族或雜芳族環，其係選自由苯基、具有不同N-位置之吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、苯硫基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基組成之群，該等基團視情況經1、2或3個選自由鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷氧基或NRR'組成之群的取代基取代；R及R'彼此獨立地為氫或低碳烷基，或可連同其所連接之N原子形成可含有額外的氧、NH或N-低碳烷基之五員或六員飽和雜環基；R1 為氫、鹵素或經鹵素取代之低碳烷基；R2 為氫、低碳烷基、低碳烷氧烷基、環烷基或雜環烷基；或R2可連同基團G中最近的碳原子形成基團 其中A為-CH2-、-CH2CH2或-C(CH3)2-，或醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽，外消旋混合物，或其相對應的對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體，例如以下化合物3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1-異丙基-喹唑啉-2,4-二酮3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮2-(3-氯-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3(2H)-二酮1-甲基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]喹唑啉-2,4-二酮3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮1-異丙基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]喹唑啉-2,4-二酮6-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮或6-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
本發明之一個實施例為式IC之化合物 其中 G 為含有0、1、2或3個雜原子之5員或6員芳族或雜芳族環，其係選自由苯基、具有不同N-位置之吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、苯硫基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基組成之群，該等基團視情況經1、2或3個選自由鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷氧基或NRR'組成之群的取代基取代；R及R'彼此獨立地為氫或低碳烷基，或可連同其所連接之N原子形成可含有額外的氧、NH或N-低碳烷基之五員或六員飽和雜環基；R1 為氫、鹵素或經鹵素取代之低碳烷基；R1' 為氫、鹵素或經鹵素取代之低碳烷基；R2 為氫、低碳烷基、低碳烷氧烷基、環烷基或雜環烷基；或R2可連同基團G中最近的碳原子形成基團 其中A為-CH2-、-CH2CH2或-C(CH3)2-，或醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽，外消旋混合物，或其相對應的對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體，例如以下化合物3-[2-氯-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-異丙基-喋啶-2,4-二酮3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,7-二甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮2-(2,6-二氟-4-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3(2H)-二酮3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-異丙基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮 6-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮6-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-(氧雜環丁-3-基)喹唑啉-2,4-二酮或3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮。
本發明之一個實施例為式ID之化合物 其中G 為含有0、1、2或3個雜原子之5員或6員芳族或雜芳族環，其係選自由苯基、具有不同N-位置之吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、苯硫基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基組成之群，該等基團視情況經1、2或3個選自由鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷氧基或NRR'組成之群的取代基取代；R及R'彼此獨立地為氫或低碳烷基，或可連同其所連接之N原子形成可含有額外的氧、NH或N-低碳烷基之五員或六員飽和雜環基；R1 為氫、鹵素或經鹵素取代之低碳烷基；R2 為氫、低碳烷基、低碳烷氧烷基、環烷基或雜環烷基；或R2可連同基團G中最近的碳原子形成基團 其中A為-CH2-、-CH2CH2或-C(CH3)2-，或醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽，外消旋混合物，或其相對應的對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體，例如以下化合物6-[3-氯-5-[2-(3-吡啶基)乙炔基]-2-吡啶基]-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
本發明之式I之化合物的製備可以連續或彙集合成途徑進行。以下流程1中展示本發明之化合物之合成。進行反應及所得產物之純化所需之技能為熟習此項技術者所知。以下對方法之描述中所用之取代基及指數具有本文中之前所給出之意義。
式I之化合物可藉由以下給出之方法，藉由實例中給出之方法，或藉由相似方法來製造。個別反應步驟之適當的反應條件為熟習此項技術者所知。反應順序不限於流程中所呈現之順序，然而，視起始材料及其對應的反應性而定，反應步驟之順序可自由變更。起始材料為市售的或可藉由與以下給出方法相似的方法，藉由說明書中或實例中所引用之參考文獻中所描述之方法，或藉由此項技術中已知之方法來製備。
本發明之式I之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中已知之方法，例如藉由下文所描述之方法變體來製備，該方法包含a)使式3之化合物 與式4之化合物反應 得到式I之化合物 其中取代基如上文所描述，或視需要，使所獲得之化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成鹽。
在流程1及流程2中及實例1至74中進一步更詳細地描述式I之化合物之製備。
式I之經乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基取代之嘧啶二酮化合物可例如藉由使經適當取代的苯胺或胺基吡啶1與適當的芳族或雜芳族原胺酯2在諸如三光氣或羰基二咪唑(CDI)之光氣或光氣等效物存在下，在諸如甲苯或二噁烷之溶劑中，在存在或不存在諸如三乙胺之鹼之情 況下反應以形成相對應的式3之嘧啶二酮來獲得。溴或碘-嘧啶二酮3與經適當取代之芳基乙炔4之薗頭偶合(Sonogashira coupling)產生所需的通式I之乙炔基化合物(流程1)。R2取代基之引入亦可在合成序列中之不同時間點經由烷化相對應的中間物(其中R2=H)來實現。
一般而言，用於合成式I之化合物之步驟順序亦可在某些情況下改變，例如首先進行經適當取代之溴或碘苯胺或胺基吡啶1與經適當取代之芳基乙炔4之薗頭偶合以產生相對應的乙炔基化合物5。在諸如三光氣或羰基二咪唑(CDI)之光氣或光氣等效物之存在下，在諸如甲苯或二噁烷之溶劑中，在存在或不存在諸如三乙胺之鹼之情況下，使5與適當的芳族或雜芳族原胺酯2反應產生所需的通式I之乙炔基化合物(流程2)。R2取代基之引入亦可在合成序列中之不同時間點經由烷化相對應的中間物(其中R2=H)來實現。
生物分析及資料： 使用對HEK293細胞中表現之重組人體mGlu4之Ca2+移動活體外分析來測定EC 50 值：
生成用編碼人類mGlu4受體之cDNA穩定轉染之單株HEK-293細胞株；對於mGlu4正向調節劑(PAM)之研究，選擇具有較低受體表現水準及較低組成型受體活性之細胞株，從而允許區分促效活性與PAM活性。根據標準方案(Freshney，2000)於高葡萄糖杜爾貝科氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)中培養細胞，該培養基補充有1mM麩醯胺酸、10%(vol/vol)熱滅活小牛血清、青黴素/鏈黴素、50μg/ml潮黴素及15μg/ml殺稻瘟菌素(所有細胞培養試劑及抗生素均來自Invitrogen,Basel,Switzerland)。
實驗前約24小時，將5×104細胞/孔接種於經聚-D-離胺酸塗佈之黑色/透明底96孔板中。在37℃下，對細胞裝載存於裝載緩衝液(1xHBSS，20mM HEPES)中之2.5μM Fluo-4AM持續1小時且用裝載緩衝液洗滌五次。將細胞轉移至功能性藥物篩選系統7000(Hamamatsu,Paris,France)中，且在37℃下添加測試化合物之11個半對數連續稀釋液，且將細胞培育10-30分鐘，在線記錄螢光。在此預培育步驟之後，將與EC20對應的濃度之促效劑(2S)-2-胺基-4-膦醯基丁酸(L-AP4)添加至細胞中，在線記錄螢光；為了解釋細胞反應性之每天之間的變化，在每次實驗即將進行之前藉由記錄L-AP4之全劑量-反應曲線來確定L-AP4之EC20。
反應量測為螢光峰增值減去基線(亦即，不添加L-AP4之螢光)，針對用飽和濃度的L-AP4獲得的最大刺激效應標準化。使用XLfit用%最大刺激繪製曲線，XLfit為使用Levenburg Marquardt算法替代繪製資料的曲線擬合程式。所使用的單一位點競爭分析方程為y=A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y為%最大刺激效應，A為最小的y，B為最大的y，C為EC50，x為競爭化合物之濃度的log10，且D為曲線的斜率(希爾係數(Hill Coefficient))。自此等曲線計算EC50(達到50%之最大受體活化時之藥物濃度)、希爾係數以及最大反應(佔使用飽和濃度之L- AP4獲得的最大刺激效應的%)(參見圖1)。
在與PAM測試化合物預培育期間(亦即，在施加EC20濃度之L-AP4之前)獲得的陽性信號指示促效活性，缺少該種信號則表明缺乏促效活性。在添加EC20濃度之L-AP4之後觀察到的信號的減弱指示測試化合物之抑制活性。
圖1：mGlu4 PAM Ca2+移動篩選分析之實驗概述及EC50及% Emax值測定的圖示。
實例及資料之清單：
式(I)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑，例如呈醫藥製劑之形式。醫藥製劑可經口投予，例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式。然而，投藥亦可經直腸，例如以栓劑形式，或非經腸，例如以注射溶液形式實現。
式(I)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與醫藥學上惰性的無機或有機載劑一起加工以用於製造醫藥製劑。舉例而言，乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及其類似物可用作例如錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑及硬質明膠膠囊之此類載劑。用於軟質明膠膠囊之適合的載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及其類似物；然而，視活性物質之性質而定，通常在軟質明膠膠囊之情況下不需載劑。用於製造溶液及糖漿之適合的載劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及其類似物。諸如醇、多元醇、甘油、植物油及其類似物之佐劑可用於式(I)之化合物之水溶性鹽之水性注射溶液，但通常並非為必要的。栓劑之適合的載劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及其類似物。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值之物質。
如先前所提及，含有式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療上惰性的賦形劑的藥劑亦為本發明之一目標，用於製造此類藥劑之方法亦為本發明之目標，該方法包含將一或多種式I之化合物或其 醫藥學上可接受之鹽及視需要一或多種其他有治療價值的物質連同一或多種治療上惰性的載劑製成蓋倫(galenical)劑型。
如先前所進一步提及，式(I)之化合物製備適用於預防及/或治療上文所述疾病之藥劑的用途亦為本發明之一目標。
劑量可在較寬限度內變化，且當然在各特定情況下將針對個別要求加以調適。一般而言，經口或非經腸投藥之有效劑量為每天0.01至20mg/kg，其中對於所描述之所有適應症，每天0.1-10mg/kg之劑量為較佳的。相應地，體重70kg之成年人之日劑量為每日0.7-1400mg，較佳為每日7mg至700mg。
製備包含本發明之化合物之醫藥組合物：
以習知方式製造以下組成之錠劑：
實驗部分： 實例1 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：2-氯-4-碘-1-異氰酸酯基-苯
將2-氯-4-碘苯胺(500mg，1.97mmol)溶解於甲苯(5ml)中且在室溫下添加碳酸雙(三氯甲基)酯(234mg，0.79mmol，0.4當量)。將混合物在110℃下攪拌16小時。使反應混合物蒸發且將殘留物懸浮於5ml庚烷中。過濾懸浮液且使濾液蒸發至乾燥。獲得所需的呈淡黃色固體狀之2-氯-4-碘-1-異氰酸酯基-苯(400mg，73%產率)且在未作進一步表徵之情況下將其用於下一步驟中。
步驟2：3-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
將2-胺基苯甲酸甲酯(100mg，0.66mmol)溶解於二噁烷(1.5ml)中且在室溫下添加2-氯-4-碘-1-異氰酸酯基-苯(實例1，步驟1)(203mg，0.73mmol，1.1當量)及三乙胺(250μl，1.79mmol，2.7當量)。將混合物在85℃下攪拌16小時。使反應混合物蒸發且使殘留物自庚烷及乙酸乙酯中結晶以產生所需的呈白色固體狀之3-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(155mg，59%產率)，MS：m/e=399.0/401.0(M+H+)。
步驟3：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮
將雙-(三苯膦)-二氯化鈀(II)(8mg，11.7μmol，0.03當量)溶解於2ml DMF中。在室溫下添加3-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例1，步驟2)(155mg，389μmol)及苯基乙炔(79mg，85μl，0.778mmol，2當量)。添加三乙胺(157mg，217μl，1.56mmol，4當量)、三苯膦(6mg，23.4μmol，0.06當量)及碘化銅(I)(2mg，7.8μmol，0.02當量)，且在50℃下將混合物攪拌2小時。冷卻反應混合物且用飽和的NaHCO3溶液萃取且用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用水洗滌三次，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。藉由急驟層析法在矽膠管柱上用0：100至50：50之乙酸乙酯：庚烷梯度溶離來純化粗產物。獲得所需的呈淡黃色固體狀之3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮 (135mg，93%產率)，MS：m/e=373.1/375.1(M+H+)。
步驟4：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
將3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例1，步驟3)(110mg，295μmol)溶解於丙酮(3ml)中，且在室溫下添加碳酸鉀(82mg，0.59mmol，2當量)及碘甲烷(251mg，111μl，1.77mmol，6當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。使反應混合物蒸發至乾燥且直接藉由溶離急驟層析法在矽膠管柱上用0：100至50：50之乙酸乙酯：庚烷梯度溶離來純化粗產物。獲得所需的呈淡黃色固體狀之3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮(92mg，81%產率)，MS：m/e=387.1/389.2(M+H+)。
實例2 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：3-(2-氯-4-碘-苯基)-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟2中所描述之化學反應，自2-氯-4-碘-1-異氰酸酯基-苯(實例1，步驟1)及2-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=413.0/415.0(M+H+)。
步驟2：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟3中所描述之化學反應，自3-(2-氯-4-碘-苯基)-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例2，步驟1)及苯基乙炔獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS：m/e=387.1/389.1(M+H+)。
步驟3：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[2-氯-4-(2-苯 基乙炔基)苯基]-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例2，步驟2)及碘甲烷獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS：m/e=401.1/403.2(M+H+)。
實例3 8-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：8-氯-3-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟2中所描述之化學反應，自2-氯-4-碘-1-異氰酸酯基-苯(實例1，步驟1)及2-胺基-3-氯苯甲酸甲酯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=433.0/435.0(M+H+)。
步驟2：8-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟3中所描述之化學反應，自8-氯-3-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例3，步驟1)及苯基乙炔獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=405.2/407.2(M-H+)。
步驟3：8-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自8-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例3，步驟2)及碘甲烷獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS：m/e=421.1/423.1(M+H+)。
實例4 7-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺
使用類似於實例1步驟3中所描述之化學反應，自2-氯-4-碘苯胺及苯基乙炔獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=228.1/230.1(M+H+)。
步驟2：2-氯-1-異氰酸酯基-4-(2-苯基乙炔基)苯
使用類似於實例1步驟1中所描述之化學反應，自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(實例4，步驟1)獲得呈深棕色蠟質固體狀之標題化合物。
步驟3：7-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟2中所描述之化學反應，自2-氯-1-異氰酸酯基-4-(2-苯基乙炔基)苯(實例4，步驟2)及2-胺基-4-氯苯甲酸甲酯獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=405.2/407.2(M-H+)。
步驟3：7-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自7-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例4，步驟3)及碘甲烷獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=421.1/423.1(M+H+)。
實例5 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟2中所描述之化學反應，自2-氯-1-異氰酸酯基-4-(2-苯基乙炔基)苯(實例4，步驟2)及2-胺基-4-甲基苯甲酸甲酯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=387.1/389.2(M+H+)。
步驟2：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[2-氯-4-(2-苯 基乙炔基)苯基]-7-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例5，步驟1)及碘甲烷獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=401.1/403.2(M+H+)。
實例6 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟2中所描述之化學反應，自2-氯-1-異氰酸酯基-4-(2-苯基乙炔基)苯(實例4，步驟2)及2-胺基菸鹼酸甲酯獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS：m/e=374.1/376.1(M+H+)。
實例7 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(實例6)及碘甲烷獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=388.1/390.1(M+H+)。
實例8 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-乙基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-乙基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟2中所描述之化學反應，自2-氯-1-異氰酸酯基-4-(2-苯基乙炔基)苯(實例4，步驟2)及2-胺基-3-乙基苯甲酸甲酯獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS：m/e=401.2/403.3(M+H+)。
步驟2：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-乙基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-乙基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例8，步驟1)及碘甲烷獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS：m/e=415.1/417.2(M+H+)。
實例9 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
步驟1：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟2中所描述之化學反應，自2-氯-1-異氰酸酯基-4-(2-苯基乙炔基)苯(實例4，步驟2)及3-胺基吡啶甲酸乙酯獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS：m/e=374.3/376.3(M+H+)。
步驟2：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(實例9，步驟1)及碘甲烷獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=388.2/390.3(M+H+)。
實例10 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮
步驟1：3-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮
將2-氯-4-碘苯胺(200mg，0.79mmol)溶解於甲苯(2.0ml)中，且在室溫下添加4-胺基菸鹼酸甲酯(120mg，0.79mmol，1.0當量)及CDI(154mg，0.95mmol，1.2當量)。將混合物在110℃下攪拌16小時。將反應混合物直接裝載至矽膠管柱上。藉由急驟層析法用0：100至100：0之乙酸乙酯：庚烷梯度溶離來純化粗產物。獲得所需的呈白色固體狀之3-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮(110mg，35%產率)，MS：m/e=400.0/402.0(M+H+)。
步驟2：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟3中所描述之化學反應，自3-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮(實例10，步驟1)及苯基乙炔獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=374.1/376.1(M+H+)。
步驟3：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮(實例10，步驟2)及碘甲烷獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=388.1/390.2(M+H+)。
實例11 1-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,7-二甲基-嘌呤-2,6-二酮
步驟1：5-[(2-氯-4-碘-苯基)胺甲醯基胺基]-3-甲基-咪唑-4-甲酸乙酯
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2-氯-4-碘苯胺及4-胺基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=449.1/451.1(M-H+)。
步驟2：1-(2-氯-4-碘-苯基)-7-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮
將5-[(2-氯-4-碘-苯基)胺甲醯基胺基]-3-甲基-咪唑-4-甲酸乙酯(實例11，步驟1)(330mg，0.74mmol)溶解於THF(5.0ml)中，且在室溫下添加KOtBu(124mg，1.1mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物用飽和NaHCO3溶液萃取且用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用飽和NaCl溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。獲得所需的呈淡黃色固體狀之1-(2-氯-4-碘-苯基)-7-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮(220mg，74%產率)，MS：m/e=403.0/405.0(M+H+)。
步驟3：1-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮
使用類似於實例1步驟3中所描述之化學反應，自1-(2-氯-4-碘-苯基)-7-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮(實例11，步驟2)及苯基乙炔獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=377.1/379.0(M+H+)。
步驟4：1-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,7-二甲基-嘌呤-2,6-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自1-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮(實例11，步驟3)及碘甲烷獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=391.1/393.1(M+H+)。
實例12 2-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹唑啉- 1,3(2H)-二酮
使用類似於實例1步驟2中所描述之化學反應，自2-氯-1-異氰酸酯基-4-(2-苯基乙炔基)苯(實例4，步驟2)及吲哚啉-7-甲酸甲酯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=399.1/401.0(M+H+)。
實例13 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例1，步驟3)及2-碘丙烷獲得呈黃色油狀之標題化合物，MS：m/e=415.2/417.1(M+H+)。
實例14 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例1，步驟3)及碘乙烷獲得呈黃色油狀之標題化合物，MS：m/e=401.2/403.3(M+H+)。
實例15 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喋啶-2,4-二酮
步驟1：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喋啶-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(實例4，步驟1)及3-胺基吡嗪-2-甲酸甲酯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=375.2/377.2(M-H+)。
步驟2：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喋啶-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喋啶-2,4-二酮(實例15，步驟1)及碘甲烷獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=389.1/391.1(M+H+)。
實例16 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(實例4，步驟1)及4-胺基嘧啶-5-甲酸甲酯獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=375.2/377.1(M-H+)。
實例17 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮(實例16)及碘甲烷獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=389.2/391.1(M+H+)。
實例18 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-氟-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-氟-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟2中所描述之化學反應，自2-氯-1-異氰酸酯基-4-(2-苯基乙炔基)苯(實例4，步驟2)及2-胺基-5-氟苯甲酸甲酯獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS：m/e=391.1/393.1(M+H+)。
步驟2：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-氟-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-氟-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例18，步驟1)及碘甲烷獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=405.1/407.1(M+H+)。
實例19 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7,8-二氟-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7,8-二氟-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(實例4，步驟1)及2-胺基-3,4-二氟苯甲酸甲酯獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=407.2/409.2(M-H+)。
步驟2：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7,8-二氟-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7,8-二氟-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例19，步驟1)及碘甲烷獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=423.2/425.2(M+H+)。
實例20 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
步驟1：3-(2-氯-4-苯基乙炔基-苯基)-7-甲基-1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(實例4，步驟1)及3-胺基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS：m/e=391.1/393.1(M+H+)。
步驟2：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-(2-氯-4-苯基乙炔基-苯基)-7-甲基-1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(實例20，步驟1)及碘甲烷獲得呈灰白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=407.2/409.1 (M+H+)。
實例21 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-喋啶-2,4-二酮
步驟1：3-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-喋啶-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2-氯-4-碘苯胺及3-胺基吡嗪-2-甲酸甲酯獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=401.1/403.1(M-H+)。
步驟2：3-(2-氯-4-碘-苯基)-1-異丙基-喋啶-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-喋啶-2,4-二酮(實例21，步驟1)及2-碘丙烷獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=443.2/445.1(M+H+)。
步驟3：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-喋啶-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟3中所描述之化學反應，自3-(2-氯-4-碘-苯基)-1-異丙基-喋啶-2,4-二酮(實例21，步驟2)及苯基乙炔獲得呈紫色固體狀之標題化合物，MS：m/e=417.3/419.3(M+H+)。
實例22 3-[2-氯-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-異丙基-喋啶-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟3中所描述之化學反應，自3-(2-氯-4-碘-苯 基)-1-異丙基-喋啶-2,4-二酮(實例21，步驟2)及3-乙炔基吡啶獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=418.3/420.3(M+H+)。
實例23 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-碘苯胺及2-胺基苯甲酸甲酯獲得呈灰白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=401.0(M+H+)。
步驟2：3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟3中所描述之化學反應，自3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例23，步驟1)及苯基乙炔獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS：m/e=375.1(M+H+)。
步驟3：3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例23，步驟2)及碘甲烷獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS：m/e=389.2(M+H+)。
實例24 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-碘苯胺及2-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯獲得呈灰白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=415.1(M+H+)。
步驟2：3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟3中所描述之化學反應，自3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例24，步驟1)及苯基乙炔獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS：m/e=389.2(M+H+)。
步驟3：3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例24，步驟2)及碘甲烷獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=403.1(M+H+)。
實例25 3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-1-甲基-1H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮
步驟1：2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺
使用類似於實例1步驟3中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-碘苯胺及苯基乙炔獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS：m/e=230.1(M+H+)。
步驟2：3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-1H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺及2-胺基菸鹼酸甲酯獲得呈灰白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=376.2(M+H+)。
步驟3：3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-1-甲基-1H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-1H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(實例25，步驟2)及碘甲烷獲得呈灰白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=390.1(M+H+)。
實例26 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-7-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(實例25，步驟1)及2-胺基-4-甲苯甲酸甲酯獲得呈灰白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=389.1(M+H+)。
步驟2：3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-7-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例26，步驟1)及碘甲烷獲得呈灰白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=403.2(M+H+)。
實例27 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶- 2,4-二酮
步驟1：3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-7-甲基-1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(實例25，步驟1)及3-胺基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯獲得呈灰白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=395.0(M+H+)。
步驟2：3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-7-甲基-1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(實例27，步驟1)及碘甲烷獲得呈灰白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=409.2(M+H+)。
實例28 3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,7-二甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
步驟1：2,6-二氟-4-吡啶-3-基乙炔基-苯胺
使用類似於實例1步驟3中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-碘苯胺及3-乙炔基吡啶獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS：m/e= 231.1(M+H+)。
步驟2：3-(2,6-二氟-4-吡啶-3-基乙炔基-苯基)-7-甲基-1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-吡啶-3-基乙炔基-苯胺(實例28，步驟1)及3-胺基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯獲得呈灰白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=396.2(M+H+)。
步驟3：3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,7-二甲基-噻吩并[3,2d]嘧啶-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-(2,6-二氟-4-吡啶-3-基乙炔基-苯基)-7-甲基-1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(實例28，步驟2)及碘甲烷獲得呈灰白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=410.2(M+H+)。
實例29 2-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3(2H)-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(實例25，步驟1)及吲哚啉-7-甲酸甲酯獲得呈灰白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=401.2(M+H+)。
實例30 2-(2,6-二氟-4-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3(2H)-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-吡啶-3-基乙炔基-苯胺(實例28，步驟1)及吲哚啉-7-甲酸甲酯獲得呈灰白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=402.2(M+H+)。
實例31 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(實例25，步驟1)及4-胺基噻唑-5-甲酸甲酯獲得呈灰白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=380.1(M+H+)。
實例32 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自6-[2,6-二氟-4-(2苯基乙炔基)-苯基]-4H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮(實例31)及碘甲烷獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=396.2(M+H+)。
實例33 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2,4-二甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
步驟1：4-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯
將2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(實例25，步驟1)(200mg，0.87mmol)溶解於甲苯(6.0ml)中，且在室溫下添加碳酸雙(三氯甲基)酯(104mg，0.35mmol，0.4當量)。將混合物在110℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，且在室溫下添加Et3N(440mg，0.61ml，4.36mmol，5當量)及4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(135mg，0.87mmol，1.0當量)。將混合物在110℃下攪拌16小時。將反應混合物直接裝載至矽膠管柱上。藉由急驟層析法用5：95至100：0之乙酸乙酯：庚烷梯度溶離來純化粗產物。獲得所需的呈淡黃色固體狀之4-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(223mg，65%產率)，MS：m/e=409.4(M+H+)。
步驟2：6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-甲基-4H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
使用類似於實例11步驟2中所描述之化學反應，自4-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(實例33，步驟1)獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=377.3(M-H+)。
步驟3：6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2,4-二甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-甲基-4H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮(實例33，步驟2)及碘甲烷獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=393.2(M+H+)。
實例34 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,4-二甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
步驟1：6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-4H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
使用類似於實例33步驟1及步驟2中所描述之化學反應，以2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(實例25，步驟1)及4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯為起始物，獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=379.2(M+H+)。
步驟2：6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,4-二甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-4H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮(實例34，步驟1)及碘甲烷獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=393.3(M+H+)。
實例35 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-甲基-4H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮(實例33，步驟2)及2-碘丙烷獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=421.3(M+H+)。
實例36 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-異丙基-1-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-4H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮(實例34，步驟1)及2-碘丙烷獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=421.3(M+H+)。
實例37 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-1H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(實例25，步驟2)及2-碘丙烷獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=418.3(M+H+)。
實例38 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,8-二甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
步驟1：3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲基-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(實例25，步驟1)及3-胺基-4-甲基吡啶甲酸獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=388.3(M+H+)。
步驟2：3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,8-二甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲基-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(實例38，步驟1)及碘甲烷獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=404.2(M+H+)。
實例39 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-[1,2,5]噻二唑并[3,4-d]嘧啶-5,7-二酮
步驟1：6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4H-[1,2,5]噻二唑并[3,4-d]嘧啶-5,7-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(實例25，步驟1)及4-胺基-1,2,5-噻二唑-3-甲酸獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=381.2(M+H+)。
步驟2：6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-[1,2,5]噻二唑并[3,4-d]嘧啶-5,7-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-H-[1,2,5]噻二唑并[3,4-d]嘧啶-5,7-二酮(實例39，步驟1)及碘甲烷獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=397.2(M+H+)。
實例40 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-異丙基-[1,2,5]噻二唑并[3,4-d]嘧啶-5,7-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-H-[1,2,5]噻二唑并[3,4-d]嘧啶-5,7-二酮(實例39，步驟1)及2-碘丙烷獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=425.2(M+H+)。
實例41 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,5-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(實例4，步驟1)及2-胺基-6-甲基苯甲酸甲酯獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=387.1/389.2(M+H+)。
步驟2：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,5-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例41，步驟1)及碘甲烷獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=401.2/403.2(M+H+)。
實例42 3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-異丙基-喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺
使用類似於實例1步驟3中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-碘苯胺及3-乙炔基吡啶獲得呈橙色固體狀之標題化合物，MS：m/e=247.1/249.1(M+H+)。
步驟2：2-(異丙基胺基)苯甲酸甲酯
將2-胺基苯甲酸甲酯(2g，13.2mmol)溶解於二氯甲烷(6.0ml) 中，且在室溫下添加三氟乙酸(2.0ml，26.5mmol，2.0當量)、丙酮(2.91ml，39.7mmol，3當量)及三乙醯氧硼氫化四甲基銨(5.22g，19.8mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物用飽和NaHCO3溶液萃取且用二氯甲烷萃取兩次。有機層經合併且蒸發至乾燥。藉由急驟層析法用0：100至20：80之乙酸乙酯：庚烷梯度溶離來純化粗產物。獲得所需的呈無色油狀之2-(異丙基胺基)苯甲酸甲酯(2.43g，90%產率)，MS：m/e=194.2(M+H+)。
步驟3：3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-異丙基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(實例42，步驟1)及2-(異丙基胺基)苯甲酸甲酯(實例42，步驟2)獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=434.3(M+H+)。
實例43 3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(實例42，步驟1)及2-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=406.2/408.2(M+H+)。
步驟2：3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉 -2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例43，步驟1)及碘甲烷獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=420.2/422.2(M+H+)。
實例44 3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：3-氯-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺
使用類似於實例1步驟3中所描述之化學反應，自5-溴-3-氯吡啶-2-胺及苯基乙炔獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=229.1/231.1(M+H+)。
步驟2：3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自3-氯-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺(實例44，步驟1)及2-胺基苯甲酸甲酯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=374.2/376.2(M+H+)。
步驟3：3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例44，步驟1)及碘甲烷獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=388.2/390.3(M+H+)。
實例45 3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1-異丙基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自3-氯-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺(實例44，步驟1)及甲基2-(異丙基胺基)苯甲酸甲酯(實例42，步驟2)獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=416.3/418.3(M+H+)。
實例46 3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自3-氯-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺(實例44，步驟1)及2-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=388.3/390.3(M+H+)。
步驟2：3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例46，步驟1)及碘甲烷獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=402.2/404.2(M+H+)。
實例47 2-(3-氯-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3(2H)-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自3-氯-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺(實例44，步驟1)及吲哚啉-7-甲酸甲酯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=400.1/402.2(M+H+)。
實例48 1-甲基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：3-[5-溴-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺及2-胺基苯甲酸甲酯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=386.1/388.1(M-H+)。
步驟2：3-[5-(2-苯基乙炔基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟3中所描述之化學反應，自3-[5-溴-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例48，步驟1)及苯基乙炔獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=408.2(M+H+)。
步驟3：1-甲基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[5-(2-苯基乙炔基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例48，步驟2)及碘甲烷獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=422.3(M+H+)。
實例49 3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：3-氟-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺
使用類似於實例1步驟3中所描述之化學反應，自5-溴-3-氟吡啶-2-胺及苯基乙炔獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS：m/e=213.2(M+H+)。
步驟2：3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自3-氟-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺(實例49，步驟1)及2-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=372.2(M+H+)。
步驟3：3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例49，步驟1)及碘甲烷獲得呈無色油狀之標題化合物，MS：m/e=386.2(M+H+)。
實例50 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例1，步驟3)及1-溴-2-甲氧基乙烷獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=431.2/433.1(M+H+)。
實例51
6-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-2-(N-嗎啉基)-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮
步驟1：4-[[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-2-(N-嗎啉基)-噻唑-5-甲酸甲酯
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(實例4，步驟1)及4-胺基-2-(N-嗎啉基)噻唑-5-甲酸甲酯獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=497.3/499.3(M-H+)。
步驟2：6-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(N-嗎啉基)-4H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮
使用類似於實例11步驟2中所描述之化學反應，自4-[[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-2-(N-嗎啉基)-噻唑-5-甲酸甲酯(實例51，步驟1)獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=463.3/465.3(M+H+)。
步驟3：6-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-2-(N-嗎啉基)-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自6-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(N-嗎啉基)-4H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮(實例51，步驟2)及碘甲烷獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=479.2/481.2(M+H+)。
實例52 6-(2-氯-4-苯基乙炔基-苯基)-4-甲基-4H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮
步驟1：6-(2-氯-4-苯基乙炔基-苯基)-4H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2-氯-4-(苯基乙炔基)-苯胺(實例4，步驟1)及4-胺基噻唑-5-甲酸甲酯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=378.2/380.2(M+H+)。
步驟2：6-(2-氯-4-苯基乙炔基-苯基)-4-甲基-4H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自6-(2-氯-4-苯基乙炔基-苯基)-4H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮(實例52，步驟1)及碘甲烷獲得呈灰白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=394.1/396.1(M+H+)。
實例53 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-環丁基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(實例4，步驟1)及2-(環丁基胺基)苯甲酸甲酯獲得呈白色泡沫狀之標題化合物，MS：m/e=427.2/429.2(M+H+)。
實例54 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-異丙基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-異丙基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(實例4，步驟1)及2-胺基-3-異丙基苯甲酸甲酯獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=415.2/417.1(M+H+)。
步驟2：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-異丙基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-異丙基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例54，步驟1)及碘甲烷獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=429.2/431.2(M+H+)。
實例55 1-異丙基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：3-(5-溴-2-吡啶基)-1-異丙基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自5-溴吡啶-2-胺及2-(異丙基胺基)苯甲酸甲酯(實例42，步驟2)獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=360.1/362.1(M+H+)。
步驟2：1-異丙基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟3中所描述之化學反應，自3-(5-溴-2-吡啶基)-1-異丙基-喹唑啉-2,4-二酮(實例55，步驟1)及苯基乙炔獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=382.3(M+H+)。
實例56 6-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
步驟1：4-(異丙基胺基)-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯
使用類似於實例42步驟2中所描述之化學反應，自4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯獲得呈淡藍色油狀之標題化合物，MS：m/e=198.2(M+H+)。
步驟2：6-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自3-氟-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺(實例49，步驟1)及4-(異丙基胺基)-1-甲基-吡唑-3-甲 酸甲酯(實例56，步驟1)獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=404.3(M+H+)。
實例57 6-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
步驟1：2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺
使用類似於實例1步驟3中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-碘苯胺及3-乙炔基吡啶獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=231.2(M+H+)。
步驟2：6-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(實例57，步驟1)及4-(異丙基胺基)-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(實例56，步驟1)獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=422.3(M+H+)。
實例58 6-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2-氯-6-氟-4-[2- (3-吡啶基)乙炔基]苯胺(實例42，步驟1)及甲基4-(異丙基胺基)-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(實例56，步驟1)獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=438.3/440.3(M+H+)。
實例59 6-[3-氯-5-[2-(3-吡啶基)乙炔基]-2-吡啶基]-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
步驟1：6-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自5-溴-3-氯吡啶-2-胺及4-(異丙基胺基)-1-甲基-吡唑-3-甲酸酯(實例56，步驟1)獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=398.1/400.1(M+H+)。
步驟2：6-[3-氯-5-[2-(3-吡啶基)乙炔基]-2-吡啶基]-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
使用類似於實例1步驟3中所描述之化學反應，自6-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮(實例59，步驟1)及3-乙炔基吡啶獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS：m/e=421.2/423.2(M+H+)。
實例60 6-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
使用類似於實例1步驟3中所描述之化學反應，自6-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮(實例59，步驟1)及苯基乙炔獲得呈淡棕色固體狀之標題化合物，MS：m/e=420.3/422.3(M+H+)。
實例61 8-氯-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
步驟1：8-氯-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(實例25，步驟1)及3-胺基-4-氯吡啶甲酸獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=410.3/412.3(M+H+)。
步驟2：8-氯-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自8-氯-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(實例61，步驟1)及碘甲烷獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=424.2/426.2(M+H+)。
實例62 5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2,7-二甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮
步驟1：3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-1-甲基-吡唑-4-甲酸甲酯
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(實例25，步驟1)及3-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=411.3(M-H+)。
步驟2：5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-甲基-7H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮
使用類似於實例11步驟2中所描述之化學反應，自3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-1-甲基-吡唑-4-甲酸甲酯(實例62，步驟1)獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=379.3(M+H+)。
步驟3：5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2,7-二甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-甲基-7H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮(實例62，步驟2)及碘甲烷獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=393.2(M+H+)。
實例63 5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮
步驟1：5-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-1-甲基-吡唑-4-甲酸甲酯
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(實例25，步驟1)及5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=411.3(M-H+)。
步驟2：5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-7H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮
使用類似於實例11步驟2中所描述之化學反應，自5-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-1-甲基-吡唑-4-甲酸甲酯(實例63，步驟1)獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=379.3(M+H+)。
步驟3：5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-7H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮(實例63，步驟2)及碘甲烷獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=393.2(M+H+)。
實例64 5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7-異丙基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮
步驟1：3-(異丙基胺基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
使用類似於實例42步驟2中所描述之化學反應，自3-胺基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯獲得呈淡藍色油狀之標題化合物，MS：m/e=184.2(M+H+)。
步驟2：5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7-異丙基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(實例25，步驟1)及3-(異丙基胺基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(實例64，步驟1)獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=407.5(M+H+)。
實例65 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(實例4，步驟1)及2-胺基-3-甲氧基苯甲酸甲酯獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=403.2/405.1(M+H+)。
步驟2：3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[2-氯-4-(2-苯 基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例65，步驟1)及碘甲烷獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=417.2/419.1(M+H+)。
實例66 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-(氧雜環丁-3-基)喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：2-(氧雜環丁-3-基胺基)苯甲酸甲酯
使用類似於實例42步驟2中所描述之化學反應，自2-胺基苯甲酸甲酯及氧雜環丁-3-酮獲得呈無色油狀之標題化合物，MS：m/e=208.2(M+H+)。
步驟2：3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-(氧雜環丁-3-基)喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(實例25，步驟1)及2-(氧雜環丁-3-基胺基)苯甲酸甲酯(實例65，步驟1)獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=431.3(M+H+)。
實例67 6-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2-氯-4-(2-苯基 乙炔基)苯胺(實例4，步驟1)及5-(甲基胺基)噻唑-4-甲酸乙酯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=394.1/396.1(M+H+)。
實例68 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-喋啶-2,4-二酮
步驟1：3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喋啶-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(實例25，步驟1)及3-胺基吡嗪-2-甲酸甲酯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=377.1(M+H+)。
步驟2：3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-喋啶-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喋啶-2,4-二酮(實例68，步驟1)及2-碘丙烷獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=419.3(M+H+)。
實例69 1-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,7-二甲基-嘌呤-2,6-二酮
步驟1：5-[(2,6-二氟-4-碘-苯基)胺甲醯基胺基]-3-甲基-咪唑-4-甲酸乙酯
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(實例25，步驟1)及4-胺基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=425.3(M-H+)。
步驟2：1-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮
使用類似於實例11步驟2中所描述之化學反應且藉由使用氫化鈉替代KOtBu，自5-[(2,6-二氟-4-碘-苯基)胺甲醯基胺基]-3-甲基-咪唑-4-甲酸乙酯(實例69，步驟1)獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=379.2(M+H+)。
步驟3：1-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,7-二甲基-嘌呤-2,6-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自1-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮(實例69，步驟2)及碘甲烷獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=393.2(M+H+)。
實例70 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(實例25，步驟1)及2-胺基-3-甲氧基苯甲酸甲酯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=403.2(M-H)。
步驟2：3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例70，步驟1)及碘甲烷獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=419.2 (M+H+)。
實例71 3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-(氧雜環丁-3-基)喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(實例42，步驟1)及2-(氧雜環丁-3-基胺基)苯甲酸甲酯(實例65，步驟1)獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=448.2/450.2(M+H+)。
實例72 3-[2-氟-4-(2-苯基乙炔基)-6-(三氟甲基)苯基]-1-異丙基-喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：3-[4-溴-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-1-異丙基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自4-溴-2-氟-6-(三氟甲基)苯胺及2-(異丙基胺基)苯甲酸甲酯(實例42，步驟2)獲得呈無色油狀之標題化合物，MS：m/e=445.2/447.2(M+H+)。
步驟2：3-[2-氟-4-(2-苯基乙炔基)-6-(三氟甲基)苯基]-1-異丙基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟3中所描述之化學反應，自3-[4-溴-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-1-異丙基-喹唑啉-2,4-二酮(實例72，步驟1)及苯基乙炔獲得呈無色油狀之標題化合物，MS：m/e=468.3(M+H+)。
實例73 3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-吡啶-3-基乙炔基-苯胺(實例28，步驟1)及3-甲基-2-(甲基胺基)苯甲酸甲酯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=404.2(M+H+)。
實例74 8-(2,2-二氟乙氧基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
步驟1：8-(2,2-二氟乙氧基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例10步驟1中所描述之化學反應，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(實例25，步驟1)及2-胺基-3-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸甲酯獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS：m/e=455.1(M+H+)。
步驟2：8-(2,2-二氟乙氧基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
使用類似於實例1步驟4中所描述之化學反應，自8-(2,2-二氟乙氧基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(實例74，步驟1)及碘甲烷獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS：m/e=469.2(M+H+)。
圖1展示mGlu4 PAM Ca2+移動篩選分析之實驗概述及EC50及% Emax值測定的圖示。

Claims (14)

  1. 一種式I之化合物， 其中Y 為N或C-R1'；G 為含有0、1、2或3個雜原子之5員或6員芳族或雜芳族環，其係選自由苯基、具有不同N-位置之吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、苯硫基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基組成之群，該等基團視情況經1、2或3個選自由鹵素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、經鹵素取代之C1-7烷氧基或NRR'組成之群的取代基取代；R及R'彼此獨立地為氫或C1-7烷基，或可連同其所連接之N原子形成可含有額外的氧、NH或N-C1-7烷基之五員或六員飽和雜環基；R1 為氫、鹵素或經鹵素取代之C1-7烷基；R1' 為氫、鹵素或經鹵素取代之C1-7烷基；R2 為氫、C1-7烷基、C1-7烷氧烷基、環烷基或雜環烷基；或R2可連同基團G中最近的碳原子形成基團 其中A為-CH2-、-CH2CH2或-C(CH3)2-，R3 為苯基或吡啶基，其中該吡啶基中之N原子可在不同位置； 或醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相對應的對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
  2. 如請求項1之式IA之化合物， 其中G 為含有0、1、2或3個雜原子之5員或6員芳族或雜芳族環，其係選自由苯基、具有不同N-位置之吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、苯硫基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基組成之群，該等基團視情況經1、2或3個選自由鹵素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、經鹵素取代之C1-7烷氧基或NRR'組成之群的取代基取代；R及R'彼此獨立地為氫或C1-7烷基，或可連同其所連接之N原子形成可含有額外的氧、NH或N-C1-7烷基之五員或六員飽和雜環基；R1 為氫、鹵素或經鹵素取代之C1-7烷基；R1' 為氫、鹵素或經鹵素取代之C1-7烷基；R2 為氫、C1-7烷基、C1-7烷氧烷基、環烷基或雜環烷基；或R2可連同基團G中最近的碳原子形成基團 其中A為-CH2-、-CH2CH2或-C(CH3)2-，或醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相對應的對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
  3. 如請求項2之式IA之化合物，其中該等化合物為3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮8-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮7-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-乙基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮1-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,7-二甲基-嘌呤-2,6-二酮2-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3(2H)-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喋啶-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-氟-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7,8-二氟-1-甲基-喹唑啉-2,4-二 酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-喋啶-2,4-二酮3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-1-甲基-1H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮2-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3(2H)-二酮6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2,4-二甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,4-二甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-異丙基-1-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,8-二甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-[1,2,5]噻二唑并[3,4-d]嘧啶-5,7-二酮6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-異丙基-[1,2,5]噻二唑并[3,4-d]嘧啶-5,7-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,5-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4-二酮6-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-2-(N-嗎啉基)-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮6-(2-氯-4-苯基乙炔基-苯基)-4-甲基-4H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-環丁基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-異丙基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮8-氯-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2,7-二甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7-異丙基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-(氧雜環丁-3-基)喹唑啉-2,4-二酮6-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二酮3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-喋啶-2,4-二酮1-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,7-二甲基-嘌呤-2,6-二酮3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氟-4-(2-苯基乙炔基)-6-(三氟甲基)苯基]-1-異丙基-喹唑啉-2,4-二酮或8-(2,2-二氟乙氧基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮。
  4. 如請求項1之式IB之化合物， 其中G 為含有0、1、2或3個雜原子之5員或6員芳族或雜芳族環，其係選自由苯基、具有不同N-位置之吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、苯硫基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基組成之群，該等基團視情況經1、2或3個選自由鹵素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、經鹵素取代之C1-7烷氧基或NRR'組成之群的取代基取代； R及R'彼此獨立地為氫或C1-7烷基，或可連同其所連接之N原子形成可含有額外的氧、NH或N-C1-7烷基之五員或六員飽和雜環基；R1 為氫、鹵素或經鹵素取代之C1-7烷基；R2 為氫、C1-7烷基、C1-7烷氧烷基、環烷基或雜環烷基；或R2可連同基團G中最近的碳原子形成基團 其中A為-CH2-、-CH2CH2或-C(CH3)2-，或醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相對應的對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
  5. 如請求項4之式IB之化合物，該等化合物為3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1-異丙基-喹唑啉-2,4-二酮3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮2-(3-氯-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3(2H)-二酮1-甲基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]喹唑啉-2,4-二酮3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮1-異丙基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]喹唑啉-2,4-二酮6-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-4-異丙基-2-甲基-吡唑并 [4,3-d]嘧啶-5,7-二酮或6-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
  6. 如請求項1之式IC之化合物， 其中G 為含有0、1、2或3個雜原子之5員或6員芳族或雜芳族環，其係選自由苯基、具有不同N-位置之吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、苯硫基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基組成之群，該等基團視情況經1、2或3個選自由鹵素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、經鹵素取代之C1-7烷氧基或NRR'組成之群的取代基取代；R及R'彼此獨立地為氫或C1-7烷基，或可連同其所連接之N原子形成可含有額外的氧、NH或N-C1-7烷基之五員或六員飽和雜環基；R1 為氫、鹵素或經鹵素取代之C1-7烷基；R1' 為氫、鹵素或經鹵素取代之C1-7烷基；R2 為氫、C1-7烷基、C1-7烷氧烷基、環烷基或雜環烷基；或R2可連同基團G中最近的碳原子形成基團 其中A為-CH2-、-CH2CH2或-C(CH3)2-，或醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相對 應的對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
  7. 如請求項6之式IC之化合物，其中該等化合物為3-[2-氯-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-異丙基-喋啶-2,4-二酮3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,7-二甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮2-(2,6-二氟-4-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3(2H)-二酮3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-異丙基-喹唑啉-2,4-二酮3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮6-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮6-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-(氧雜環丁-3-基)喹唑啉-2,4-二酮或3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮。
  8. 如請求項1之式ID之化合物， 其中 G 為含有0、1、2或3個雜原子之5員或6員芳族或雜芳族環，其係選自由苯基、具有不同N-位置之吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、苯硫基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基組成之群，該等基團視情況經1、2或3個選自由鹵素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、經鹵素取代之C1-7烷氧基或NRR'組成之群的取代基取代；R及R'彼此獨立地為氫或C1-7烷基，或可連同其所連接之N原子形成可含有額外的氧、NH或N-C1-7烷基之五員或六員飽和雜環基；R1 為氫、鹵素或經鹵素取代之C1-7烷基；R2 為氫、C1-7烷基、C1-7烷氧烷基、環烷基或雜環烷基；或R2可連同基團G中最近的碳原子形成基團 其中A為-CH2-、-CH2CH2或-C(CH3)2-，或醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相對應的對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
  9. 如請求項8之式ID之化合物，其中該化合物為6-[3-氯-5-[2-(3-吡啶基)乙炔基]-2-吡啶基]-4-異丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
  10. 一種製造如請求項1至9中任一項之式I之化合物之方法，該方法包含使式3之化合物 與式4之化合物反應 得到式I之化合物 其中，該等取代基如請求項1中所描述，或視需要，使所獲得之該等化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成鹽。
  11. 如請求項1至9中任一項之式I之化合物，其用作治療活性物質。
  12. 如請求項1至9中任一項之式I之化合物，其用於神經保護或治療帕金森氏病(Parkinson's disease)、焦慮症、嘔吐、強迫症、自閉症、癌症、抑鬱症及2型糖尿病。
  13. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至9中任一項之式I之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  14. 一種如請求項1至9中任一項之式I之化合物之用途，其用於製備用於神經保護或治療帕金森氏病、焦慮症、嘔吐、強迫症、自閉症、癌症、抑鬱症及2型糖尿病之藥劑。
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