JP6286577B2 - エチニル誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
Yは、N又はC−R1’であり;
R1’は、水素又はFであり;
R1は、水素、ハロゲン又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり;
R2は、水素又は低級アルキルであるか;
又はR2は、R4と一緒になって、−CH2−CH2−O−CH2−又は−CH2−CH2−NR−C(O)−を含有する6員複素環を形成し;
Rは、水素、低級アルキル、フェニル又はベンジルであり;
R3は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のN原子は、異なる位置にあってよく;
R4’は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルであり;
R4は、水素、低級アルキル、フェニル(ハロゲン若しくは低級アルコキシによって場合により置換されている)であるか、又はシクロアルキルであるか、又はピリジニル(ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ若しくは=Oによって場合により置換されている)であるか、又はピリミジニル(低級アルキル、低級アルコキシ若しくは=Oによって場合により置換されている)であるか、又は1−低級アルキル−ピリジニルであるか、又はピラジニルであるか、又はピリダジニル(低級アルキル、低級アルコキシ若しくは=Oによって場合により置換されている)であるか、又は1−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルであるか、又は6−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルであるか;
又はR4は、R4’と一緒になって、−(CH2)5−、−CH2−CH2−O−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−CH2−又はCH2−CH2−CH2−O−CH2を含有する4、5又は6員複素環を形成し;
R5及びR5’は、水素又は低級アルキルであるか;
又はR4は、R5と一緒になって、−CH2−CH2−CH2−を含有する飽和5員環を形成する]
で表される化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくはその光学異性体及び/若しくは立体異性体に関する。
[式中、
Yは、N又はC−R1’であり;
R1’は、水素又はFであり;
R1は、水素、ハロゲン又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
R3は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のN原子は、異なる位置にあってよく;
R4’は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルであり;
R4は、水素、低級アルキル、フェニル(ハロゲン若しくは低級アルコキシによって場合により置換されている)であるか、又はシクロアルキルであるか、又はピリジニル(ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ若しくは=Oによって場合により置換されている)であるか、又はピリミジニル(低級アルキル、低級アルコキシ若しくは=Oによって場合により置換されている)であるか、又は1−低級アルキル−ピリジニルであるか、又はピラジニルであるか、又はピリダジニル(低級アルキル、低級アルコキシ若しくは=Oによって場合により置換されている)であるか、又は1−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルであるか、又は6−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルであり;R5及びR5’は、水素又は低級アルキルである]
で表される化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくはその光学異性体及び/若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物である:
3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6,6−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6,6−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(5RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,5,6,6−テトラメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6,6−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1−エチル−6,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1−エチル−6−メチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−エチル−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6R)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6,6−ジエチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6,6−ジエチル−1−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−1,6−ジメチル−6−フェニル−3−[5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−1,6−ジメチル−6−フェニル−3−[4−(2−フェニルエチニル)フェニル]ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−イソプロピル−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(4−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(メトキシメチル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−6−シクロヘキシル−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[3−クロロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−1,6−ジメチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−6−(3−クロロフェニル)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−6−(2−クロロフェニル)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−6−(4−クロロフェニル)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−6−(3−メトキシフェニル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−6−tert−ブチル−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−6−tert−ブチル−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[3−フルオロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−1,6−ジメチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−1,6−ジメチル−6−フェニル−3−[5−(2−フェニルエチニル)−3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−6−エチル−1−メチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[3−フルオロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−1,6−ジメチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−6−(6−クロロ−3−ピリジル)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−エチル−6−メチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(6−メチル−3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−ピリミジン−4−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−ピリミジン−5−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−ピラジン−2−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−ピリダジン−3−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(5−フルオロ−3−ピリジル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−6−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−ピリダジン−4−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−メチル−4−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(6−メトキシ−3−ピリジル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−6−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(6−オキソ−1H−ピリジン−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(1−エチル−6−オキソ−3−ピリジル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(1−イソプロピル−6−オキソ−3−ピリジル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(6−イソプロポキシ−3−ピリジル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−イソプロピル−6−メチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1−メチル−6−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(2−メトキシ−4−ピリジル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチル−2−オキソ−4−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−エチル−6−メチル−6−(2−メチル−4−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(4−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−オキソ−1H−ピリミジン−5−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(6−オキソ−1H−ピリダジン−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチル−6−オキソ−ピリダジン−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン、又は
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン。
[式中、
Yは、N又はC−R1’であり;
R1’は、水素又はFであり;
R1は、水素、ハロゲン又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり;
Rは、水素、低級アルキル、フェニル又はベンジルであり;
R3は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のN原子は、異なる位置にあってよく;
R4’は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルであり;
R5及びR5’は、水素又は低級アルキルである]
で表される化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくはその光学異性体及び/若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物である:
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−ピリミド[6,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2,9a−ジメチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−イソプロピル−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−2−ベンジル−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−フェニル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン、又は
(9aRS)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン。
[式中、
Yは、N又はC−R1’であり;
R1’は、水素又はFであり;
R1は、水素、ハロゲン又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
R3は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のN原子は、異なる位置にあってよく;
R5及びR5’は、水素又は低級アルキルである]
で表される化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくはその光学異性体及び/若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物である:
3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−1,3−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,4−ジオン
3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−9−オキサ−1,3−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,4−ジオン
7−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−5−メチル−5,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−6,8−ジオン
8−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−メチル−6,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−7,9−ジオン
(5RS)−8−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−メチル−2−オキサ−6,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−7,9−ジオン、又は
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,4−ジオン。
[式中、
Yは、N又はC−R1’であり;
R1’は、水素又はFであり;
R1は、水素、ハロゲン又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
R3は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のN原子は、異なる位置にあってよく;
R5’は、水素又は低級アルキルである]
で表される化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくはその光学異性体及び/若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物である:
(4aRS,7aSR)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−5,6,7,7a−テトラヒドロ−4aH−シクロペンタ[d]ピリミジン−2,4−ジオン、又は
(4aRS,7aRS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,7a−ジメチル−4a,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[d]ピリミジン−2,4−ジオン。
a)式:
で表される化合物を、DMF中、NaH又はCs2CO3の存在下、R2−Iでアルキル化して、式:
[式中、置換基は、上に記載される]
で表される化合物にすること、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む。
HEK293細胞において発現される組み換えヒトmGlu4に対するCa2+動員インビトロアッセイを使用したEC50値の決定:
ヒトmGlu4受容体をコードするcDNAで安定的にトランスフェクトされたモノクローナルHEK−293細胞株を生成した;mGlu4陽性アロステリックモジュレーター(PAM)を用いた作業のために、低い受容体発現レベル及び低い恒常的受容体活性を有する細胞株を選択して、アゴニスト活性とPAM活性の差別化を可能にした。細胞を、標準的なプロトコール(Freshney, 2000)に従って、1mM グルタミン、10%(vol/vol)加熱不活性化ウシ胎児血清、ペニシリン/ストレプトマイシン、50μg/mlハイグロマイシン及び15μg/mlブラストサイジンを補充した高グルコースダルベッコ変法イーグル培地中で培養した(すべての細胞培養試薬及び抗生物質は、Invitrogen, Basel, Switzerlandから)。
1.成分1、2、3及び4を混合し、精製水で造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を好適な微粉砕装置に通す。
4.成分5を加え、3分間混合し;好適な成形機で圧縮する。
1.成分1、2及び3を好適なミキサー中で30分間混合する。
2.成分4及び5を加え、3分間混合する。
3.好適なカプセルに充填する。
式Iの化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水(一部)の混合物に溶解する。酢酸でpHを5.0に調整する。水の残量を加えて、容量を1.0mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリド(826mg、1.18mmol、0.02当量)を、THF(100ml)に溶解した。2,6−ジフルオロ−4−ヨードアニリン(15g、58.8mmol)及びフェニルアセチレン(7.2g、7.8ml、70.6mmol、1.2当量)を、室温で加えた。トリエチルアミン(29.8g、41ml、0.29mol、5当量)、トリフェニルホスフィン(617mg、2.35mmol、0.04当量)及びヨウ化銅(I)(112mg、0.58mmol、0.01当量)を加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3溶液及び酢酸エチルで2回抽出した。有機層を、水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 0:100〜40:60の勾配で溶離するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(12.6g、収率93%)を、黄色の固体として得た。MS: m/e = 230.1 (M+H+)。
2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)(150mg、0.65mmol)を、トルエン(3.0ml)に溶解し、CDI(117mg、0.72mmol、1.1当量)を室温で加えた。混合物を110℃で1時間撹拌した。混合物に、メチル 3−アミノ−3−メチルブタノアート(86mg、0.65mmol、1.0当量)を加え、110℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリカゲルカラムに直接装填した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 0:100〜60:40の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のメチル 3−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]−3−メチル−ブタノアート(248mg、収率98%)を、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 387.3 (M+H+)。
メチル 3−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]−3−メチル−ブタノアート(実施例1、工程2)(248mg、0.64mmol)を、THF(3ml)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(31mg、0.77mmol、1.2当量)を室温で加えた。混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及び酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 0:100〜100:0の勾配で溶離するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(90mg、収率40%)を、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 355.2 (M+H+)。
3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例1、工程3)(45mg、0.127mmol)を、DMF(1ml)に溶解し、炭酸セシウム(83mg、0.25mmol、2当量)及びヨードメタン(27mg、12μl、0.19mmol、1.5当量)を、室温で加えた。混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物をisolute(登録商標)で蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 0:100〜60:40の勾配で溶離するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6,6−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(28mg、収率60%)を、白色の固体として得た。MS: m/e = 369.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1に記載のものと類似の化学反応を用いて、2−クロロ−4−ヨードアニリン及びフェニルアセチレンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 228.1/230.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2に記載のものと類似の化学反応を用い、2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)アニリン(実施例2、工程1)及びメチル 3−アミノ−3−メチルブタノアートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 353.1/355.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、Cs2CO3の代わりにK2CO3を使用し、3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例2、工程2)及びヨードメタンから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 367.2/369.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例5、工程1に記載のものと類似の化学反応を用い、2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)アニリン(実施例2、工程1)及びメチル 2−(1−アミノシクロヘキシル)アセタート塩酸塩から出発して、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 425.3/427.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと類似の化学反応を用い、NaHの代わりにKOtBuを使用し、メチル 2−[1−[[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]シクロヘキシル]アセタート(実施例3、工程1)から出発して、明褐色の油状物として得た。MS: m/e = 393.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、Cs2CO3の代わりにK2CO3を使用し、3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,3−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,4−ジオン(実施例3、工程2)及びヨードメタンから出発して、褐色の油状物として得た。MS: m/e = 407.3/409.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例5、工程1に記載のものと類似の化学反応を用い、2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)アニリン(実施例2、工程1)及びエチル 2−(4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセタート塩酸塩から出発して、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 427.3/429.3(M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと類似の化学反応を用い、NaHの代わりにKOtBuを使用し、メチル 2−[4−[[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]テトラヒドロピラン−4−イル]アセタート(実施例4、工程1)から出発して、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 395.2/397.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、Cs2CO3の代わりにNaHを使用し、3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9−オキサ−1,3−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,4−ジオン(実施例4、工程2)及びヨードメタンから出発して、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 409.2/411.3 (M+H+)。
2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)アニリン(実施例2、工程1)(300mg、1.32mmol)を、トルエン(5.0ml)に溶解し、ビス(トリクロロメチル)カルボナート(156mg、0.53mmol、0.4当量)を室温で加えた。混合物を110℃で1時間撹拌した。混合物に、Et3N(667mg、0.91ml、6.59mmol、5当量)及びメチル 2−(1−アミノシクロブチル)アセタート(171mg、0.94mmol、1.2当量)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルカラムに直接装填した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 0:100〜100:0の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のメチル 2−[1−[[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]シクロブチル]アセタート(385mg、収率74%)を、黄色の固体として得た。MS: m/e = 397.3/399.3 (M+H+)。
実施例1、工程3に記載したものと類似の化学反応を用い、NaHの代わりにKOtBuを使用して、メチル 2−[1−[[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]シクロブチル]−アセタート(実施例5、工程1)を処理し、対応する酸を形成し、これを対応する酸塩化物にSOCl2を用いた処理により変換し、これを環化して標記化合物を形成して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 365.2/367.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、Cs2CO3の代わりにNaHを使用し、7−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−5,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−6,8−ジオン(実施例5、工程2)及びヨードメタンから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 379.2/381.1 (M+H+)。
4−ブロモ−2,6−ジフルオロ安息香酸(300mg、1.27mmol)を、トルエン(3.0ml)に溶解し、Et3N(141mg、0.194ml、1.39mmol、1.1当量)及びDPPA(348mg、0.27ml、1.27mmol、1当量)を、室温で加えた。混合物を、100℃で30分間撹拌した。混合物に、メチル 2−(1−アミノシクロペンチル)アセタート(199mg、1.27mmol、1当量)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルカラムに直接装填した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 0:100〜60:40の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のメチル 2−[1−[(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)カルバモイルアミノ]シクロペンチル]アセタート(275mg、収率56%)を、白色の固体として得た。MS: m/e = 391.1/393.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと類似の化学反応を用い、メチル2−[1−[(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)カルバモイルアミノ]シクロペンチル]アセタート(実施例6、工程1)から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 359.0/361.0 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1に記載のものと類似の化学反応を用いて、8−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−6,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−7,9−ジオン(実施例6、工程2)及びフェニルアセチレンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 381.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、8−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−7,9−ジオン(実施例6、工程3)及びヨードメタンから出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 395.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (2RS)−3−アミノ−2,3−ジメチル−ブタノアート塩酸塩から出発して、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 401.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと類似の化学反応を用い、メチル (2RS)−3−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]−2,3−ジメチル−ブタノアート(実施例7、工程1)から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 369.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、(5RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−5,6,6−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例7、工程2)及びヨードメタンから出発して、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 383.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1に記載のものと類似の化学反応を用いて、4−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロアニリン及び3−エチニルピリジンから、橙色の固体として得た。MS: m/e = 247.1/249.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2に記載のものと類似の化学反応を用い、2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]アニリン(実施例9、工程1)及びメチル 3−アミノ−3−メチルブタノアートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 372.2/374.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−6,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例9、工程2)及びヨードメタンから出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 386.2/388.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びエチル (1RS,2SR)−2−アミノシクロペンタンカルボキシラート塩酸塩から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 413.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと類似の化学反応を用い、エチル (1RS,2SR)−2−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]シクロペンタンカルボキシラート(実施例11、工程1)から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 367.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、(4aRS,7aSR)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d]ピリミジン−2,4−ジオン(実施例11、工程2)及びヨードメタンから出発して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 381.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例5、工程1に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル 2−[(3RS)−3−アミノテトラヒドロフラン−3−イル]アセタートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 415.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと類似の化学反応を用い、メチル 2−[(3RS)−3−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]テトラヒドロフラン−3−イル]アセタート(実施例12、工程1)から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 383.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、(5RS)−8−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−オキサ−6,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−7,9−ジオン(実施例12、工程2)及びヨードメタンから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 397.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例5、工程1に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びエチル (3RS)−3−アミノ−3−フェニル−ブタノアートから出発して、褐色の泡状物として得た。MS: m/e = 463.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと類似の化学反応を用い、エチル (3RS)−3−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]−3−フェニル−ブタノアート(実施例13、工程1)から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 417.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程4に記載のものと類似の化学反応用い、(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−メチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例13、工程2)及びヨードメタンから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 431.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及び(1RS,2SR)−2−アミノ−2−メチルシクロペンタンカルボン酸塩酸塩から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 381.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、(4aRS,7aSR)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−7a−メチル−4a,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[d]ピリミジン−2,4−ジオン(実施例14、工程1)及びヨードメタンから出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 395.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1に記載のものと類似の化学反応を用いて、2,6−ジフルオロ−4−ヨードアニリン及び3−エチニルピリジンから、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 231.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例5、工程1に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]アニリン(実施例15、工程1)及びエチル (3RS)−3−アミノ−3−フェニル−ブタノアートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 464.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと類似の化学反応を用い、エチル (3RS)−3−[[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]カルバモイルアミノ]−3−フェニル−ブタノアート(実施例15、工程2)から出発して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 418.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−6−メチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例15、工程3)及びヨードメタンから出発して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 432.2 (M+H+)。
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1−エチル−6−メチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例1、工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−6−メチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例15、工程3)及びヨードエタンから出発して、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 446.4 (M+H+)。
標記化合物を、実施例5、工程1に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル メチル 2−[(3RS)−3−アミノテトラヒドロピラン−3−イル]アセタートから出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 429.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと類似の化学反応を用い、メチル メチル 2−[(3RS)−3−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]テトラヒドロピラン−3−イル]アセタート(実施例17、工程1)から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 397.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,4−ジオン(実施例17、工程2)及びヨードメタンから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 411.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例5、工程1に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3RS)−3−アミノ−3−メチル−ペンタノアートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 401.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと類似の化学反応を用い、メチル (3RS)−3−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]−3−メチル−ペンタノアート(実施例18、工程1)から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 369.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−エチル−6−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例18、工程2)及びヨードメタンから出発して、無色の油状物として得た。MS: m/e = 383.2 (M+H+)。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物、白色の固体、MS: m/e = 432.2 (M+H+)を、ピークAを集めたキラルカラム(溶媒としてヘプタン:イソプロパノール 60:40を用いたChiralpak AD)を用いて、(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例15)の分離により調製した。
(6R)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物、白色の固体、MS: m/e = 432.2 (M+H+)を、ピークBを集めたキラルカラム(溶媒としてヘプタン:イソプロパノール 60:40を用いたChiralpak AD)を用いて、(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例15)の分離により調製した。
標記化合物を、実施例5、工程1に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル 3−アミノ−3−エチルペンタノアートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 415.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと類似の化学反応を用い、メチル 3−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]カルバモイルアミノ]−3−エチル−ペンタノアート(実施例21、工程1)から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 383.2 (M+H+)。
3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6,6−ジエチル−1−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例1、工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6,6−ジエチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例21)及びヨードメタンから出発して、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 397.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1に記載のものと類似の化学反応を用いて、5−ヨードピリジン−2−アミン及びフェニルアセチレンから、黄色の固体として得た。MS: m/e = 195.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2に記載のものと類似の化学反応を用い、5−(2−フェニルエチニル)ピリジン−2−アミン(実施例23、工程1)及びエチル (3RS)−3−アミノ−3−フェニル−ブタノアートから出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 428.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと類似の化学反応を用いて、しかるべき酸を形成し、そしてSOCl2を使用し、エチル (3RS)−3−フェニル−3−[[5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]カルバモイルアミノ]ブタノアート(実施例23、工程2)から所望の生成物を形成して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 382.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、(6RS)−6−メチル−6−フェニル−3−[5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例23、工程3)及びヨードメタンから出発して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 396.2 (M+H+)。
(6RS)−1,6−ジメチル−6−フェニル−3−[4−(2−フェニルエチニル)フェニル]ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例13に記載のものと類似の化学反応を用い、4−(フェニルエチニル)アニリン及びエチル (3RS)−3−アミノ−3−フェニル−ブタノアートから出発して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 395.2 (M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程2に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル 2−[(2RS)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−2−イル]アセタートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 410.2 (M+H+)。
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−イソプロピル−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例13に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びエチル (3RS)−3−アミノ−3,4−ジメチル−ペンタノアートから出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 397.2 (M+H+)。
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例13に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3RS)−3−アミノ−3−(ピリジン−2−イル)から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 432.2 (M+H+)。
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(4−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例13に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3RS)−3−アミノ−3−(ピリジン−4−イル)から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 432.2 (M+H+)。
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例13に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3RS)−3−アミノ−3−(ピリジン−3−イル)から出発して、無色の油状物として得た。MS: m/e = 432.2 (M+H+)。
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(メトキシメチル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例1、工程2及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3RS)−3−アミノ−4−メトキシ−3−メチル−ブタノアートから出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 399.2 (M+H+)。
(6RS)−6−シクロヘキシル−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例13に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]アニリン(実施例15、工程1)及びエチル (3RS)−3−アミノ−3−シクロヘキシルブタノアートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 438.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例6、工程1に記載のものと類似の化学反応を用い、5−ブロモ−3−クロロピコリン酸及びエチル (3RS)−3−アミノ−3−フェニル−ブタノアートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 440.1/442.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと類似の化学反応を用いて、しかるべき酸を形成し、そしてSOCl2を使用し、エチル (3RS)−3−[(5−ブロモ−3−クロロ−2−ピリジル)カルバモイルアミノ]−3−フェニル−ブタノアート(実施例32、工程1)から所望の生成物を形成して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 382.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、(6RS)−3−(5−ブロモ−3−クロロ−2−ピリジル)−6−メチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例32、工程2)及びヨードメタンから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 408.1/410.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1に記載のものと類似の化学反応を用いて、(6RS)−3−(5−ブロモ−3−クロロ−2−ピリジル)−1,6−ジメチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例32、工程3)及びフェニルアセチレンから、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 430.2/432.2 (M+H+)。
(6RS)−3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例13に記載のものと類似の化学反応を用い、2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]アニリン(実施例9、工程1)及びメチル (3RS)−3−アミノ−3−(ピリジン−3−イル)から出発して、明褐色の油状物として得た。MS: m/e = 449.2/451.2 (M+H+)。
(6RS)−3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例13に記載のものと類似の化学反応を用い、2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]アニリン(実施例9、工程1)及びエチル (3RS)−3−アミノ−3−フェニル−ブタノアートから出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 448.2/450.2 (M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2,9a−ジメチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例25)及びヨードメタンから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 424.2 (M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−イソプロピル−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、Cs2CO3の代わりにNaHを使用し、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例25)及び2−ヨードプロパンから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 452.2 (M+H+)。
(9aRS)−2−ベンジル−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例25)及び(ブロモメチル)ベンゼンから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 500.2 (M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−フェニル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例25)(80mg、0.195mmol)を、ジオキサン(2.5ml)に溶解した。Cs2CO3(96mg、0.293mmol、1.5当量)、ヨードベンゼン(0.028ml、52mg、0.254mmol、1.3当量)、パラジウム(II)アセタート(8.8mg、0.039mmol、0.2当量)及びXantphos(登録商標)(34mg、0.059mmol、0.3当量)を、室温で加えた。混合物を、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、シリカゲルカラムに直接装填した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 0:100〜100:0の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−フェニル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(19mg、収率20%)を、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 486.2 (M+H+)。
1−(3−クロロフェニル)エタノン(2g、13.1mmol)を、THF(20ml)に溶解した。rac−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(CAS 146374−27−8)(1.74g、14.4mmol、1.1当量)及びチタン(IV)エトキシド(4.48g、4.07ml、19.6mmol、1.5当量)を加え、混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3溶液及び酢酸エチルを加えた。形成した懸濁液を、セライトで濾過し、濾液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 0:100〜60:40の勾配で溶離するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のrac−N−[1−(3−クロロフェニル)エチリデン]−2−メチル−プロパン−2−スルフィンアミド(2.73g、収率81%)を、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 258.1/260.1 (M+H+)。
活性亜鉛(5.53g、84.6mmol、8当量)を、THF(15ml)に懸濁し、塩化銅(I)(1.05g、10.6mmol、1当量)を加えた。混合物を60℃で30分間撹拌し、THF(5ml)中のメチル 2−ブロモアセタート(2.51ml、4.04g、26.4mmol、2.5当量)の混合物を、滴下した。60℃で30分後、混合物を0〜5℃に冷却し、THF(5ml)中のrac−N−[1−(3−クロロフェニル)エチリデン]−2−メチル−プロパン−2−スルフィンアミド(実施例39、工程1)(2.73g、10.6mmol)の混合物を、0〜5℃で滴下した。混合物を0〜5℃で1時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液及び酢酸エチルを加え、形成した懸濁液をCelite(登録商標)で濾過した。濾液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 0:100〜100:0の勾配で溶離するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のメチル (3RS)−3−[[(RS)−tert−ブチルスルフィニル]アミノ]−3−(3−クロロフェニル)ブタノアート(2.44g、収率70%)を、無色の油状物として得た。MS: m/e = 332.1/334.1 (M+H+)。
メチル (3RS)−3−[[(RS)−tert−ブチルスルフィニル]アミノ]−3−(3−クロロフェニル)ブタノアート(実施例39、工程2)(2.44g、7.35mmol)を、ジオキサン(20ml)に溶解し、HCl(ジオキサン中4N)(9.2ml、36.8mmol、5当量)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、飽和Na2CO3溶液及びジクロロメタンで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を更に精製することなく使用した。所望のメチル (3RS)−3−アミノ−3−(3−クロロフェニル)ブタノアート(1.83g、定量的収率)を明褐色の油状物として得た。MS: m/e = 228.1/230.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例13に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]アニリン(実施例15、工程1)及びメチル (3RS)−3−アミノ−3−(3−クロロフェニル)ブタノアート(実施例39、工程3)から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 466.1/468.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例39、工程1、2及び3に記載のものと類似の化学反応を用い、1−(2−クロロフェニル)エタノンから出発して、褐色の油状物として得た。MS: m/e = 228.1/230.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例13に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]アニリン(実施例15、工程1)及びメチル (3RS)−3−アミノ−3−(2−クロロフェニル)ブタノアート(実施例40、工程1)から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 466.1/468.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例39、工程1、2及び3に記載のものと類似の化学反応を用い、1−(4−クロロフェニル)エタノンから出発して、褐色の油状物として得た。MS: m/e = 228.1/230.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例13に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]アニリン(実施例15、工程1)及びメチル (3RS)−3−アミノ−3−(4−クロロフェニル)ブタノアート(実施例41、工程1)から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 466.1/468.1 (M+H+)。
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−6−(3−メトキシフェニル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例13に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]アニリン(実施例15、工程1)及びメチル (3RS)−3−アミノ−3−(3−メトキシフェニル)ブタノアートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 462.2 (M+H+)。
(6RS)−6−tert−ブチル−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例1、工程2及び4に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3RS)−3−アミノ−3,4,4−トリメチルペンタノアート塩酸塩から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 397.2 (M+H+)。
(6RS)−6−tert−ブチル−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例1、工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、(6RS)−6−tert−ブチル−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例44)及びヨードメタンから出発して、無色の油状物として得た。MS: m/e = 411.2 (M+H+)。
(6RS)−3−[3−フルオロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−1,6−ジメチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例32に記載のものと類似の化学反応を用い、5−ブロモ−3−フルオロピコリン酸及びエチル (3RS)−3−アミノ−3−フェニル−ブタノアートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 414.2 (M+H+)。
(6RS)−1,6−ジメチル−6−フェニル−3−[5−(2−フェニルエチニル)−3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例32に記載のものと類似の化学反応を用い、5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピコリン酸及びエチル(3RS)−3−アミノ−3−フェニル−ブタノアートから出発して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 464.2 (M+H+)。
(6RS)−3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例13に記載のものと類似の化学反応を用い、2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)アニリン(実施例2、工程1)及びメチル (3RS)−3−アミノ−3−(ピリジン−3−イル)から出発して、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 430.2/432.2 (M+H+)。
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−6−エチル−1−メチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例13に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]アニリン(実施例15、工程1)及びメチル (3RS)−3−アミノ−3−フェニル−ペンタノアートから出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 446.2 (M+H+)。
1−(ピリジン−3−イル)エタノン(10g、82.6mmol)を、THF(200ml)に溶解した。(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(CAS 196929−78−9)(10.0g、82.6mmol、1.0当量)及びチタン(IV)エトキシド(37.7g、34.2ml、165mmol、2.0当量)を加え、混合物を65℃で4時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3溶液及び酢酸エチルを加えた。形成された懸濁液をセライトで濾過し、濾液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 0:100〜100:0及びメタノール:ジクロロメタン0:100〜20:80の勾配で溶離するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の(R,E)−2−メチル−N−[1−(3−ピリジル)エチリデン]プロパン−2−スルフィンアミド(10.5g、収率57%)を、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 225.1 (M+H+)。
メチルアセテート(10.4g、11.1ml、140mmol、3当量)を、乾燥THF(200ml)に溶解し、溶液を−70℃に冷却した。LDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M)(70.2ml、140mmol、3当量)を、−75℃〜−65℃で滴下し、混合物を−70℃で45分間撹拌した。乾燥THF(20ml)に溶解したクロロチタントリイソプロポキシド(chlorotitanium triisopropoxide)(36.6g、140mmol、3当量)を、−75℃〜−65℃で滴下し、混合物を−70℃で45分間撹拌した。乾燥THF(20ml)に溶解した(R,E)−2−メチル−N−[1−(3−ピリジル)エチリデン]プロパン−2−スルフィンアミド(実施例49、工程1)(10.5g、46.8mmol)を、−75℃から−65℃で滴下し、混合物を−70℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、混合物を10分間撹拌した。酢酸エチルを形成された懸濁液に加え、混合物を10分間撹拌した。形成された懸濁液をセライトで濾過し、濾液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 0:100〜100:0の勾配で溶離するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のメチル (3S)−3−[[(R)−tert−ブチルスルフィニル]アミノ]−3−(3−ピリジル)ブタノアート(13.6g、収率97%)を、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 299.1 (M+H+)。
メチル (3S)−3−[[(R)−tert−ブチルスルフィニル]アミノ]−3−(3−ピリジル)ブタノアート(実施例49、工程2)(8.5g、22.8mmol)を、MeOH(35ml)に溶解し、HCl(ジオキサン中4N)(110ml、440mmol、20当量)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和Na2CO3溶液及びジクロロメタンで3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、メタノール:ジクロロメタン 0:100〜85:15の勾配で溶離するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のメチル (3S)−3−アミノ−3−(3−ピリジル)ブタノアート(4.1g、収率93%)を、褐色の油状物として得た。MS: m/e = 195.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例5、工程1、実施例1、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3S)−3−アミノ−3−(3−ピリジル)ブタノアート(実施例49、工程3)から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 432.2 (M+H+)。
(6S)−3−[3−フルオロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−1,6−ジメチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例32に記載のものと類似の化学反応を用い、5−ブロモ−3−フルオロピコリン酸及びメチル (3S)−3−アミノ−3−(3−ピリジル)ブタノアート(実施例49、工程3)から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 415.2 (M+H+)。
(6RS)−6−(6−クロロ−3−ピリジル)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
工程1: メチル (3RS)−3−アミノ−3−(6−クロロ−3−ピリジル)ブタノアート
標記化合物を、実施例39、工程1、2及び3に記載のものと類似の化学反応を用い、1−(6−クロロピリジン−3−イル)エタノンから出発して、明褐色の油状物として得た。MS: m/e = 229.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例5、工程1、実施例1、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3RS)−3−アミノ−3−(6−クロロ−3−ピリジル)ブタノアート(実施例51、工程1)から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 466.1/468.1 (M+H+)。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−エチル−6−メチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例5、工程1、実施例1、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用し、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3S)−3−アミノ−3−(3−ピリジル)ブタノアート(実施例49、工程3)から出発して、明褐色の固体として得た。MS: m/e = 446.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例5、工程1、実施例1、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニルアミン及びメチル (3S)−3−アミノ−3−(3−ピリジル)ブタノアート(実施例49、工程3)から出発して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 458.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1に記載のものと類似の化学反応を用い、(6S)−3−(2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニル)−1,6−ジメチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例53、工程1)及び3−エチニルピリジンから出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 433.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例49、工程1、2及び3に記載のものと類似の化学反応を用い、1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタノンから出発して、明褐色の油状物として得た。MS: m/e = 209.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例5、工程1、実施例1、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3S)−3−アミノ−3−(6−メチル−3−ピリジル)ブタノアート(実施例54、工程1)から出発して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 446.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例49、工程1、2及び3に記載のものと類似の化学反応を用い、1−ピリミジン−4−イルエタノンから出発して、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 196.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例5、工程1、実施例1、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3S)−3−アミノ−3−ピリミジン−4−イル−ブタノアート(実施例55、工程1)から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 433.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例49、工程1、2及び3に記載のものと類似の化学反応を用い、1−ピリミジン−5−イルエタノンから出発して、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 196.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例5、工程1、実施例1、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3S)−3−アミノ−3−ピリミジン−5−イル−ブタノアート(実施例56、工程1)から出発して、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 433.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例49、工程1、2及び3に記載のものと類似の化学反応を用い、1−ピラジン−2−イルエタノンから出発して、明褐色の半固体として得た。MS: m/e = 196.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例5、工程1、実施例1、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3S)−3−アミノ−3−ピラジン−2−イル−ブタノアート(実施例57、工程1)から出発して、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 433.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例49、工程1、2及び3に記載のものと類似の化学反応を用い、1−(ピリダジン−3−イル)エタノンから出発して、暗褐色の油状物として得た。MS: m/e = 196.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、工程2におけるトルエンの代わりにDMFを使用し、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3S)−3−アミノ−3−ピリダジン−3−イル−ブタノアート(実施例58、工程1)から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 433.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例49、工程1、2及び3に記載のものと類似の化学反応を用い、1−(5−フルオロピリジン−3−イル)エタノンから出発して、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 213.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例5、工程1、実施例1、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3S)−3−アミノ−3−(5−フルオロ−3−ピリジル)ブタノアート(実施例59、工程1)から出発して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 450.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例49、工程1、2及び3に記載のものと類似の化学反応を用い、1−(2−クロロピリジン−4−イル)エタノンから出発して、明褐色の油状物として得た。MS: m/e = 229.1/231.0 (M+H+)。
標記化合物を、実施例5、工程1、実施例1、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3S)−3−アミノ−3−(2−クロロ−4−ピリジル)ブタノアート(実施例60、工程1)から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 466.2/468.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例49、工程1、2及び3に記載のものと類似の化学反応を用い、1−(ピリダジン−4−イル)エタノンから出発して、明褐色の油状物として得た。MS: m/e = 196.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例5、工程1、実施例1、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3S)−3−アミノ−3−ピリダジン−4−イル−ブタノアート(実施例61、工程1)から出発して、褐色の固体として得た。MS: m/e = 433.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例49、工程1、2及び3に記載のものと類似の化学反応を用い、1−(2−メチルピリジン−4−イル)エタノンから出発して、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 209.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例5、工程1、実施例1、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3S)−3−アミノ−3−(2−メチル−4−ピリジル)ブタノアート(実施例62、工程1)から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 446.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例49、工程1、2及び3に記載のものと類似の化学反応を用い、1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタノンから出発して、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 225.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3S)−3−アミノ−3−(6−メトキシ−3−ピリジル)ブタノアート(実施例63、工程1)から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 462.2 (M+H+)。
(6S)−6−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例5、工程1、実施例1、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]アニリン(実施例15、工程1)及びメチル (3S)−3−アミノ−3−(2−クロロ−4−ピリジル)ブタノアート(実施例60、工程1)から出発して、橙色の固体として得た。MS: m/e = 467.1/469.1 (M+H+)。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(6−オキソ−1H−ピリジン−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(6−メトキシ−3−ピリジル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例63)(65mg、0.14mmol)を、クロロホルム(1.0ml)に溶解し、BBr3(ジクロロメタン中1M)(170ul、0.17mmol、1.2当量)を室温で加えた。混合物を、60℃で6時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3溶液で抽出した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を、シリカゲルカラムに直接装填した。粗生成物を、メタノール:ジクロロメタン 0:100〜10:90の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(6−オキソ−1H−ピリジン−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(41mg、収率65%)を、白色の固体として得た。MS: m/e = 448.2 (M+H+)。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(6−オキソ−1H−ピリジン−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例65)(40mg、0.089mmol)を、DMF(1ml)に溶解し、炭酸カリウム(37mg、0.268mmol、3当量)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(3.3mg、0.009mmol、0.1当量)及びヨードメタン(25mg、11ul、0.18mmol、2当量)を室温で加えた。混合物を40℃で16時間撹拌した。反応混合物を、isolute(登録商標)で蒸発させた。粗生成物を、メタノール:ジクロロメタン 0:100〜10:90の勾配で溶離するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(35mg、収率85%)を、無色の油状物として得た。MS: m/e = 462.2 (M+H+)。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(1−エチル−6−オキソ−3−ピリジル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例66に記載のものと類似の化学反応を用い、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用し、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(6−オキソ−1H−ピリジン−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例65)から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 476.4 (M+H+)。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(1−イソプロピル−6−オキソ−3−ピリジル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例66に記載のものと類似の化学反応を用い、ヨードメタンの代わりに2−ヨードプロパンを使用し、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(6−オキソ−1H−ピリジン−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例65)から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 490.3 (M+H+)。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(6−イソプロポキシ−3−ピリジル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、明黄色の半固体として、MS: m/e = 490.4 (M+H+)を得て、実施例68において副生成物として形成した。
メチル (3S)−3−アミノ−3−(3−ピリジル)ブタノアート(実施例49、工程3)(200mg、1.03mmol)を、ジクロロメタン(2.0ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.16ml、2.06mmol、2.0当量)、アセトン(0.23ml、3.09mmol、3当量)、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド(406mg、1.54mmol、1.5当量)を室温で加えた。混合物を、45℃で16時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液及びジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、メタノール:酢酸エチル 0:100〜10:90の勾配で溶離するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のメチル (3S)−3−(イソプロピルアミノ)−3−(3−ピリジル)ブタノアート(117mg、収率48%)を、明黄色の液体として得た。MS: m/e = 237.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2に記載のものと類似の化学反応を用い、トルエンの代わりにDMFを使用し、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3S)−3−(イソプロピルアミノ)−3−(3−ピリジル)ブタノアート(実施例70、工程1)から出発して、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 460.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、工程2におけるトルエンの代わりにDMFを使用し、4−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロ−アニリン及びメチル (3S)−3−アミノ−3−(3−ピリジル)ブタノアート(実施例49、工程3)から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 426.1/428.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1に記載のものと類似の化学反応を用い、(6S)−3−(4−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−1,6−ジメチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例71、工程1)及びフェニルアセチレンから出発して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 448.2/450.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例39、工程1、2及び3に記載のものと類似の化学反応を用い、2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエタノンから出発して、明黄色の液体として得た。MS: m/e = 262.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例5、工程1、実施例1、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]アニリン(実施例15、工程1)及びメチル (3RS)−3−アミノ−4,4,4−トリフルオロ−3−フェニル−ブタノアート(実施例72、工程1)から出発して、明赤色の固体として得た。MS: m/e = 486.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例49、工程1、2及び3に記載のものと類似の化学反応を用い、1−(2−メトキシピリジン−4−イル)エタノン(CAS 764708−20−5)から出発して、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 225.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、工程2におけるトルエンの代わりにDMFを使用し、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3S)−3−アミノ−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)ブタノアート(実施例73、工程1)から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 462.3 (M+H+)。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例65に記載のものと類似の化学反応を用い、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(2−メトキシ−4−ピリジル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例73)から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 448.3 (M+H+)。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチル−2−オキソ−4−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例66に記載のものと類似の化学反応を用い、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例74)から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 462.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例49、工程1、2及び3に記載のものと類似の化学反応を用い、1−(2−メチルピリジン−4−イル)エタノンから出発して、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 210.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、工程2におけるトルエンの代わりにDMFを使用し、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3S)−3−アミノ−3−(2−メチルピリジン−4−イル)ブタノアート(実施例76、工程1)から出発して、白色の泡状物として得た。MS: m/e = 447.2 (M+H+)。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−エチル−6−メチル−6−(2−メチル−4−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例5、工程1、実施例1、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、最終工程におけるヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用し、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3S)−3−アミノ−3−(2−メチル−4−ピリジル)ブタノアート(実施例62、工程1)から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 460.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例49、工程1、2及び3に記載のものと類似の化学反応を用い、1−(ピリジン−4−イル)エタノンから出発して、黄色の液体として得た。MS: m/e = 195.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、工程2におけるトルエンの代わりにDMFを使用し、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3S)−3−アミノ−3−(4−ピリジル)ブタノアート(実施例78、工程1)から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 432.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例49、工程1、2及び3に記載のものと類似の化学反応を用い、1−(2−メトキシピリミジン−5−イル)エタノンから出発して、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 226.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、工程2におけるトルエンの代わりにDMFを使用し、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3S)−3−アミノ−3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)ブタノアート(実施例79、工程1)から出発して、無色の油状物として得た。MS: m/e = 463.3 (M+H+)。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−オキソ−1H−ピリミジン−5−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例65に記載のものと類似の化学反応を用い、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例79)から出発して、黄色の固体として得た。MS: m/e = 449.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例49、工程1、2及び3に記載のものと類似の化学反応を用い、1−(6−メトキシピリダジン−3−イル)エタノン(CAS 19194−98−0)から出発して、明褐色の油状物として得た。MS: m/e = 226.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、工程2におけるトルエンの代わりにDMFを使用し、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3S)−3−アミノ−3−(6−メトキシピリダジン−3−イル)ブタノアート(実施例81、工程1)から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 463.3 (M+H+)。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(6−オキソ−1H−ピリダジン−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例65に記載のものと類似の化学反応を用い、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例81)から出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 449.3 (M+H+)。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチル−6−オキソ−ピリダジン−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例66に記載のものと類似の化学反応を用い、(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(6−オキソ−1H−ピリダジン−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例82)から出発して、無色の油状物として得た。MS: m/e = 463.3 (M+H+)。
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと類似の化学反応を用いて、1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)エタノン(CAS 83393−46−8)から、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 175.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例49、工程1、2及び3に記載のものと類似の化学反応を用い、1−(1−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)エタノン(実施例84、工程1)から出発して、黄色の油状物として得た。MS: m/e = 249.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、工程2におけるトルエンの代わりにDMFを使用し、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3S)−3−アミノ−3−(1−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ブタノアート(実施例84、工程2)から出発して、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 485.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例49、工程1、2及び3に記載のものと類似の化学反応を用い、1−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)エタノン(CAS 1378816−95−5)から出発して、暗青色の油状物として得た。MS: m/e = 235.2 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2、工程3及び工程4に記載のものと類似の化学反応を用い、工程2におけるトルエンの代わりにDMFを使用し、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル (3S)−3−アミノ−3−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル−ブタノアート(実施例85、工程1)から出発して、無色の油状物として得た。MS: m/e = 472.3 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程1に記載のものと類似の化学反応を用い、4−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロアニリン及びフェニルアセチレンから出発して、橙色の油状物として得た。MS: m/e = 246.1/248.1 (M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2に記載のものと類似の化学反応を用い、2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)アニリン(実施例86、工程1)及びメチル 2−[(2RS)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−2−イル]アセタートから出発して、白色の固体として得た。MS: m/e = 424.3/426.2 (M+H+)。
Claims (14)
- 式I:
[式中、
Yは、N又はC−R1’であり;
R1’は、水素又はFであり;
R1は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されているC1−7−アルキルであり;
R2は、水素若しくはC1−7−アルキルであるか;
又はR2は、R4と一緒になって、−CH2−CH2−O−CH2−若しくは−CH2−CH2−NR−C(O)−を含有する、6員複素環を形成し;
Rは、水素、C1−7−アルキル、フェニル又はベンジルであり;
R3は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のN原子は、異なる位置にあってもよく;
R4’は、水素、C1−7−アルキル又はC1−7−アルコキシアルキルであり;
R4は、水素、C1−7−アルキル、又はハロゲン若しくはC1−7−アルコキシによって場合により置換されているフェニルであるか、又は
シクロアルキルであるか、又は
ハロゲン、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ若しくは=Oによって場合により置換されているピリジニルであるか、又は
C 1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ若しくは=Oによって場合により置換されているピリミジニルであるか、又は
1−C1−7−アルキル−ピリジニルであるか、又は
ピラジニルであるか、又は
C 1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ若しくは=Oによって場合により置換されているピリダジニルであるか、又は
1−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルであるか、又は
6−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルであるか;
或いはR4は、R4’と一緒になって、−(CH2)5−、−CH2−CH2−O−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−CH2−又は−CH2−CH2−CH2−O−CH2 −を含有する、4、5又は6員複素環を形成し;
R5及びR5’は、独立して、水素又はC1−7−アルキルから選択されるか;
或いはR4は、R5と一緒になって、−CH2−CH2−CH2−を含有する飽和5員環を形成する]
で表される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。 - 式IA:
[式中、
Yは、N又はC−R1’であり;
R1’は、水素又はFであり;
R1は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されているC1−7−アルキルであり;
R2は、水素又はC1−7−アルキルであり;
R3は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のN原子は、異なる位置にあってもよく;
R4’は、水素、C1−7−アルキル又はC1−7−アルコキシアルキルであり;
R4は、水素、C1−7−アルキル、又はハロゲン若しくはC1−7−アルコキシによって場合により置換されているフェニルであるか、又は
シクロアルキルであるか、又は
ハロゲン、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ若しくは=Oによって場合により置換されているピリジニルであるか、又は
C 1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ若しくは=Oによって場合により置換されているピリミジニルであるか、又は
1−C1−7−アルキル−ピリジニルであるか、又は
ピラジニルであるか、又は
C 1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ若しくは=Oによって場合により置換されているピリダジニルであるか、又は
1−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルであるか、又は
6−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルであり;
R5及びR5’は、独立して、水素又はC1−7−アルキルから選択される]
で表される請求項1に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。 - 以下:
3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6,6−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6,6−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(5RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,5,6,6−テトラメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6,6−トリメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1−エチル−6,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1−エチル−6−メチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−エチル−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6,6−ジエチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6,6−ジエチル−1−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−1,6−ジメチル−6−フェニル−3−[5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−1,6−ジメチル−6−フェニル−3−[4−(2−フェニルエチニル)フェニル]ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−イソプロピル−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(4−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(メトキシメチル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−6−シクロヘキシル−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[3−クロロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−1,6−ジメチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−6−(3−クロロフェニル)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−6−(2−クロロフェニル)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−6−(4−クロロフェニル)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−6−(3−メトキシフェニル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−6−tert−ブチル−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−メチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−6−tert−ブチル−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[3−フルオロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−1,6−ジメチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−1,6−ジメチル−6−フェニル−3−[5−(2−フェニルエチニル)−3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−6−エチル−1−メチル−6−フェニル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[3−フルオロ−5−(2−フェニルエチニル)−2−ピリジル]−1,6−ジメチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−6−(6−クロロ−3−ピリジル)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−エチル−6−メチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(6−メチル−3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−ピリミジン−4−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−ピリミジン−5−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−ピラジン−2−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−ピリダジン−3−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(5−フルオロ−3−ピリジル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−6−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−ピリダジン−4−イル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−メチル−4−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(6−メトキシ−3−ピリジル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−6−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(6−オキソ−1H−ピリジン−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(1−エチル−6−オキソ−3−ピリジル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(1−イソプロピル−6−オキソ−3−ピリジル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(6−イソプロポキシ−3−ピリジル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−イソプロピル−6−メチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(3−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(3−ピリジル)エチニル]フェニル]−1−メチル−6−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(2−メトキシ−4−ピリジル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチル−2−オキソ−4−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−メチルピリミジン−4−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−エチル−6−メチル−6−(2−メチル−4−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(4−ピリジル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(2−オキソ−1H−ピリミジン−5−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(6−オキソ−1H−ピリダジン−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチル−6−オキソ−ピリダジン−3−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,6−ジメチル−6−(1−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン、又は
(6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル−1,6−ジメチル−ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン
である請求項2に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。 - 式IB−1又はIB−2:
[式中、
Yは、N又はC−R1’であり;
R1’は、水素又はFであり;
R1は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されているC1−7−アルキルであり;
Rは、水素、C1−7−アルキル、フェニル又はベンジルであり;
R3は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のN原子は、異なる位置にあってもよく;
R4’は、水素、C1−7−アルキル又はC1−7−アルコキシアルキルであり;
R5及びR5’は、独立して、水素又はC1−7−アルキルから選択される]
で表される請求項1に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。 - 以下:
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−3,4,9,9a−テトラヒドロ−1H−ピリミド[6,1−c][1,4]オキサジン−6,8−ジオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2,9a−ジメチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−イソプロピル−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−2−ベンジル−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−フェニル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン、又は
(9aRS)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
である請求項4に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。 - 式IC−1、IC−2、IC−3、IC−4、IC−5又はIC−6:
[式中、
Yは、N又はC−R1’であり;
R1’は、水素又はFであり;
R1は、水素、ハロゲン、又はハロゲンによって置換されているC1−7−アルキルであり;
R2は、水素又はC1−7−アルキルであり;
R3は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のN原子は、異なる位置にあってもよく;
R5及びR5’は、独立して、水素又はC1−7−アルキルから選択される]
で表される請求項1に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。 - 以下:
3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−1,3−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,4−ジオン
3−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−9−オキサ−1,3−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,4−ジオン
7−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−5−メチル−5,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−6,8−ジオン
8−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−メチル−6,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−7,9−ジオン
(5RS)−8−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−メチル−2−オキサ−6,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−7,9−ジオン、又は
(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2,4−ジオン
である請求項6に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。 - 以下:
(4aRS,7aSR)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1−メチル−5,6,7,7a−テトラヒドロ−4aH−シクロペンタ[d]ピリミジン−2,4−ジオン、又は
(4aRS,7aRS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−1,7a−ジメチル−4a,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[d]ピリミジン−2,4−ジオン
である請求項8に記載の化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
- パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、鬱病又は2型糖尿病を処置するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
- パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、鬱病又は2型糖尿病を処置するための医薬を調製するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体の使用。
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