ES2701167T3 - Derivados de etinilo - Google Patents

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ES2701167T3 ES15706788T ES15706788T ES2701167T3 ES 2701167 T3 ES2701167 T3 ES 2701167T3 ES 15706788 T ES15706788 T ES 15706788T ES 15706788 T ES15706788 T ES 15706788T ES 2701167 T3 ES2701167 T3 ES 2701167T3
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Georg Jaeschke
Wolfgang Guba
Antonio Ricci
Daniel Rueher
Barbara Biemans
Jean-Marc Plancher
Fionn O`Hara
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Abstract

Un compuesto de fórmula I **Fórmula** en la que Y es N o C-R1'; R1' es hidrógeno o F; R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-7 sustituido con halógeno; R2 es hidrógeno o alquilo C1-7; o R2 forma conjuntamente con R4 un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene -CH2-CH2-O-CH2- o -CH2-CH2-NR-C(O)-; R es hidrógeno, alquilo C1-7, fenilo o bencilo; R3 es fenilo o piridinilo, en el que el átomo de N en el grupo piridinilo puede estar en posiciones diferentes; R4' es hidrógeno, alquilo C1-7 o alcoxialquilo C1-7; R4 es hidrógeno, alquilo C1-7, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-7, o es cicloalquilo, o es piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 u =O, o es pirimidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-7, alcoxi C1-7 u =O, o es 1-alquil C1-7-piridinilo, o es pirazinilo, o es piridazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-7, alcoxi C1-7 u 30 =O, o es 1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo o es 6-imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilo; o R4 forma conjuntamente con R4' un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que contiene -(CH2)5-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2- o CH2-CH2-CH2-O-CH2; 35 R5 y R5' son hidrógeno o alquilo C1-7; o R4 forma conjuntamente con R5 un anillo saturado de 5 miembros que contiene -CH2-CH2-CH2-; o una sal o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de etinilo
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I
Figure imgf000002_0001
en la que
Y es N o C-R1';
R1 es hidrógeno o F;
R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior sustituido con halógeno;
R2 es hidrógeno o alquilo inferior;
o R2 forma conjuntamente con R4 un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene -CH2-CH2-O-CH2- o -CH2-CH2-NR-C(O)-;
R es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o bencilo;
R3 es fenilo o piridinilo, en el que el átomo de N en el grupo piridinilo puede estar en posiciones diferentes;
R4 es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxialquilo inferior;
R4 es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi inferior, o es cicloalquilo, o es piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior u =O, o es pirimidinilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior u =O, o es 1 -alquilo inferiorpiridinilo, o es pirazinilo, o es piridazinilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior u =O, o es 1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo o es 6-imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilo;
o R4 forma conjuntamente con R4 un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que contiene -(CH2)5-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2- o CH2-CH2-CH2-O-CH2;
R5 y R5 son hidrógeno o alquilo inferior;
o R4 forma conjuntamente con R5 un anillo saturado de 5 miembros que contiene -CH 2-CH2-CH2-; o a una sal o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.
El documento WO 2011/128279 divulga derivados de aril-etinilo relacionados estrechamente de forma estructural útiles como PAM de mGluR, que difieren de los compuestos reivindicados en que se caracterizan por un resto de tetrahidro-piridin-2-ona en lugar del resto de hexahidropirimidin-2,4-diona de las entidades reivindicadas actualmente.
El documento US 2011/124663 divulga fenil-picolinamidas útiles como PAM de mGluR4, que difieren de los compuestos reivindicados en que se caracterizan por un resto central de pipiridin-1 -il-2,6-diona en lugar del presente resto de hexahidropirimidin-2,4-diona y por un amido en vez de un resto de unión con puente de etileno.
El documento WO2011/029104 divulga fenil-picolinamidas útiles como PAM de mGluR4, que difieren de los compuestos reivindicados en que se caracterizan por un amido en vez de un resto de unión con puente de etileno, así como que se caracterizan por un resto de 2,5-dioxoimidazolidin-1-ilo en lugar del resto de hexahidropirimidin-2,4diona de las entidades reivindicadas actualmente.
Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de fórmula general I son moduladores alostéricos positivos (PAM) del receptor metabotrópico de glutamato 4 (mGluR4).
El receptor metabotrópico de glutamato 4 es una proteína que, en los seres humanos, se codifica por el gen GRM4.
Conjuntamente con GRM6, GRM7 y GRM8, pertenece al grupo III de la familia de receptores metabotrópicos de glutamato, y se acopla negativamente a adenilato ciclasa por medio de activación de la proteína Gai/o. Se expresa fundamentalmente en las terminaciones presinápticas, funcionando como un autorreceptor o heterorreceptor, y su activación da lugar a disminuciones en la liberación de transmisores desde las terminaciones presinápticas. Actualmente mGluR4 está recibiendo mucha atención basándose fundamentalmente en su distribución única y en las pruebas recientes de que la activación de este receptor desempeña un papel modulador clave en muchas vías del SNC y distintas del SNC ( Celanire S, Campo B, Expert Opinión in Drug Discovery, 2012).
La similitud en los dominios de unión a ligando de los mGluR del grupo III plantea un desafío para identificar agonistas ortostéricos selectivos de este receptor, aunque se ha hecho algún progreso en esta área. Sin embargo, la selección como diana de los moduladores alostéricos positivos (PAM) en lugar de los agonistas ortostéricos proporciona una oportunidad más amplia para identificar moléculas que sean exclusivamente selectivas entre los mGluR.
Los PAM de mGluR4 están surgiendo como agentes terapéuticos prometedores para el tratamiento de síntomas motores (y no motores), así como un agente modificador de enfermedades en la enfermedad de Parkinson a través de un enfoque no dopaminérgico.
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que da como resultado la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra (SN). Una consecuencia de la reducción de dopamina en esta enfermedad es una serie de movimientos anormales, incluyendo bradicinesia, acinesia, temblores, trastornos de la marcha y problemas con el equilibrio. Estas alteraciones motoras forman el rasgo característico de la EP, aunque existen muchos otros síntomas no motores que se asocian con la enfermedad. Al comienzo del desarrollo de la enfermedad, los síntomas de la EP se tratan eficazmente mediante reemplazo o aumento de dopamina, con el uso de agonistas del receptor de dopamina D2, levodopa o inhibidores de la monoamina oxidasa B. Sin embargo, a medida que la enfermedad evoluciona, estos agentes se vuelven menos eficaces en el control de los síntomas motores. Adicionalmente, su uso se limita por el surgimiento efectos adversos, incluyendo discinesias inducidas por agonistas de dopamina. En consecuencia, sigue existiendo la necesidad de obtener nuevos enfoques para el tratamiento de la EP que mejoren la eficacia del control de los síntomas motores.
Se ha propuesto la activación del receptor metabotrópico de glutamato 4 (mGluR4) como un enfoque terapéutico potencial para la enfermedad de Parkinson. Un miembro de los mGluR del grupo III, mGluR4, es predominantemente un receptor de glutamato presináptico que se expresa en varias localizaciones clave en los circuitos de los núcleos basales que controlan el movimiento. La activación de mGluR4 con agonistas que prefieren el grupo III disminuye las capacidades posinápticas inhibidoras y excitadoras, disminuyendo, supuestamente, la liberación de GABA y glutamato, respectivamente.
La búsqueda de fármacos novedosos que alivien los síntomas motores del parkinsonismo al tiempo que atenúen la degeneración continua de las neuronas nigroestriatales es de particular interés. El agonista ortostérico de mGluR4, L-AP4, ha demostrado que tiene efectos neuroprotectores en un modelo de EP de 6-OHDA en roedores y el primer modulador alostérico positivo (-)-PHCCC redujo la degeneración nigroestriatal en ratones tratados con 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Esos estudios proporcionan pruebas preclínicas convincentes que sugieren que los activadores de mGluR4 constituyen un enfoque válido no solo para los tratamientos sintomáticos de la EP, sino también potencialmente como modificadores de la enfermedad para esta indicación.
Los efectos neuroprotectores de los moduladores de mGluR4 selectivos también se describieron en Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008, Proc.Natl. Acad. Sci, USA, 100(23), 13668-73, 2003 y J.Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006 y Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008.
Los trastornos de ansiedad están entre los trastornos psiquiátricos más prevalentes en el mundo y son comórbidos con la enfermedad de Parkinson ( Prediger R, et al. Neuropharmacology 2012;62:115-24). La neurotransmisión glutamatérgica en exceso es una característica importante de la fisiopatología de la ansiedad. Basándose en la localización presináptica de mGluR4 en áreas cerebrales implicadas en trastornos de ansiedad y del estado de ánimo y contrarrestando la excitabilidad cerebral en exceso, los activadores de mGluR4 pueden representar una nueva generación de tratamientos ansiolíticos ( Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004).
Addex ha informado en 2010 de que ADX88178 estaba activo en dos modelos preclínicos de ansiedad en roedores: la prueba de enterramiento de canicas en ratones y el LCE en ratones y ratas. ADX88178 también presentó un perfil similar al ansiolítico en la prueba de LCE en ratas después de la dosificación oral.
También se demostró que los moduladores de mGluR4 ejercían acciones antidepresivas (Neuropharmacology, 46(2), 151-9, 2004).
Además, también se demostró que los moduladores de mGluR4 estaban implicados en la inhibición de la secreción de glucagón ( Diabetes, 53(4), 998-1006, 2004). Por lo tanto, los moduladores ortostéricos o alostéricos positivos de mGluR4 tienen la capacidad de servir para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 a través de su efecto hipoglucémico.
Además, se demostró que mGluR4 se expresaba en una línea de células de cáncer de próstata ( Anticancer Res.
29(1), 371-7, 2009) o carcinoma colorrectal ( Cli. Cancer Research, 11(9)3288-95, 2005). Por lo tanto, los moduladores de mGluR4 también pueden tener un papel potencial para el tratamiento de cánceres.
Se pueden esperar otros efectos propuestos de los PAM de mGluR4 para el tratamiento del vómito, trastorno obsesivo compulsivo, anorexia y autismo.
Los compuestos de fórmula I se distinguen por tener propiedades terapéuticas valiosas. Se pueden usar en el tratamiento o prevención de trastornos relacionados con los moduladores alostéricos para el receptor mGluR4. Las indicaciones lo más preferentes para los compuestos que son moduladores alostéricos para el receptor mGluR4 son enfermedad de Parkinson, ansiedad, vómito, trastorno obsesivo compulsivo, anorexia, autismo, neuroprotección, cáncer, depresión y diabetes de tipo 2.
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I y a sus sales farmacéuticamente aceptables, a estos compuestos como sustancias farmacéuticamente activas, a los procedimientos para su producción, así como a los compuestos de fórmula I para su uso en el tratamiento o prevención de trastornos relacionados con los moduladores alostéricos para el receptor mGluR4, tales como enfermedad de Parkinson, ansiedad, vómito, trastorno obsesivo compulsivo, autismo, neuroprotección, cáncer, depresión y diabetes de tipo 2 y a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula I.
Otro objetivo de la presente invención es un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedad de Parkinson, ansiedad, vómito, trastorno obsesivo compulsivo, anorexia, autismo, neuroprotección, cáncer, depresión y diabetes de tipo 2, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I a un mamífero que lo necesite.
Además, la invención incluye todas las mezclas racémicas, todos sus correspondientes enantiómeros y/o isómeros ópticos, o análogos que contienen isótopos de hidrógeno, flúor, carbono, oxígeno o nitrógeno.
Las siguientes definiciones de los términos generales usados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Como se usa en el presente documento, el término “alquilo inferior” indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferentes son grupos con 1 - 4 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término “alcoxi inferior” indica un grupo alquilo inferior como se define anteriormente, que se enlaza con un átomo de O.
Como se usa en el presente documento, el término “alcoxialquilo inferior” indica un grupo alcoxi inferior como se define anteriormente, que se enlaza con un grupo alquilo inferior.
El término “cicloalquilo” indica un anillo saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o cicloheptenilo.
El término “halógeno” indica cloro, yodo, flúor y bromo.
El término “alquilo inferior sustituido con halógeno” indica un grupo alquilo inferior como se define anteriormente, en el que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por un átomo de halógeno, por ejemplo, los siguientes grupos: CF3, CHF2 , CH2F, CH2CF3 , CH2CHF2 , CH2CH2F, CH2CH2CF3 , CH2CH2CH2CF3 , CH2CH2Cl, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2 , CF2CHFCF3 , C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 o CH(CH2F)CH2F. El grupo “alquilo inferior sustituido con halógeno” preferente es CF3.
El término “o R2 forma, conjuntamente con R4, un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene -CH2-CH2-O-CH2- o -CH2-CH2-NR-C(O)-” significa
Figure imgf000005_0001
como se describe anteriormente.
El término “o R4 forma conjuntamente con R4 un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que contiene -(CH2)5-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2- o CH2-CH2-CH2-O-CH2” significa
Figure imgf000005_0002
El término “o R4 forma conjuntamente con R5 un anillo saturado de 5 miembros que contiene -CH 2-CH2-CH2-” significa
Figure imgf000005_0003
El término “sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables” abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico y similares.
Un modo de realización de la invención son compuestos de fórmula IA
Figure imgf000005_0004
en la que
Y es N o C-R1';
R1' es hidrógeno o F;
R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior sustituido con halógeno;
R2 es hidrógeno o alquilo inferior;
R3 es fenilo o piridinilo, en el que el átomo de N en el grupo piridinilo puede estar en posiciones diferentes;
R4' es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxialquilo inferior;
R4 es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi inferior, o es cicloalquilo, o es piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior u =O, o es pirimidinilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior u =O, o es 1 -alquilo inferiorpiridinilo, o es pirazinilo, o es piridazinilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior u =O, o es 1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo o es 6-imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilo;
R5 y R5 son hidrógeno o alquilo inferior;
o una sal o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos, por ejemplo, los siguientes compuestos 3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6,6-trimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6,6-trimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(5RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,5,6,6-tetrametil-hexahidropirimidin-2,4-diona
3-[2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6,6-trimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
3-[2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-etil-6,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-etil-6-metil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-etil-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6R)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6,6-dietil-hexahidropirimidin-2,4-diona
3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6,6-dietil-1-metil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-1,6-dimetil-6-fenil-3-[5-(2-feniletinil)-2-piridil]hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-1,6-dimetil-6-fenil-3-[4-(2-feniletinil)fenil]hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-isopropil-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(2-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(4-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(metoximetil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-6-ciclohexil-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[3-cloro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-1,6-dimetil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-6-(3-clorofenil)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-6-(2-clorofenil)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-6-(4-clorofenil)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-6-(3-metoxifenil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6RS)-6-ferc-butil-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-metil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6RS)-6-ferc-butil-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[3-fluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-1,6-dimetil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-1,6-dimetil-6-fenil-3-[5-(2-feniletinil)-3-(trifluorometil)-2-piridil]hexahidropirimidin-2,4-diona (6RS)-3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-6-etil-1-metil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[3-fluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-1,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-6-(6-cloro-3-piridil)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-etil-6-metil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(6-metil-3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-pirimidin-4-il-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-pirimidin-5-il-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-pirazin-2-il-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-piridazin-3-il-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(5-fluoro-3-piridil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-6-(2-cloro-4-piridil)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-piridazin-4-il-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(2-metil-4-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(6-metoxi-3-piridil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-6-(2-cloro-4-piridil)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(6-oxo-1H-piridin-3-il)hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(1-metil-6-oxo-3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(1-etil-6-oxo-3-piridil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(1-isopropil-6-oxo-3-piridil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(6-isopropoxi-3-piridil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-isopropil-6-metil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2-cloro-6-fluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metil-6-fenil-6-(trifluorometil)hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(2-metoxi-4-piridil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(2-oxo-1H-piridin-4-il)hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(1-metil-2-oxo-4-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(2-metilpirimidin-4-il)hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-etil-6-metil-6-(2-metil-4-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(4-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(2-oxo-1H-pirimidin-5-il)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(6-metoxipiridazin-3-il)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(6-oxo-1H-piridazin-3-il)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(1-metil-6-oxo-piridazin-3-il)hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)hexahidropirimidin-2,4-diona o (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona.
Otro objetivo de la presente invención son compuestos de fórmulas IB-1 e IB-2
Figure imgf000008_0001
en las que
Y es N o C-R1;
R1' es hidrógeno o F;
R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior sustituido con halógeno;
R es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o bencilo;
R 3 es fenilo o piridinilo, en el que el átomo de N en el grupo piridinilo puede estar en posiciones diferentes;
R 4 es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxialquilo inferior;
R5 y R5' son hidrógeno o alquilo inferior;
o una sal o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos, por ejemplo, los siguientes compuestos (9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-pirimido[6,1-c][1,4]oxazin-6,8-diona
(9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2,3,4,9-tetrahidropirazino[1,2-c]pirimidin-1,6,8-triona (9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-2,9a-dimetil-4,9-dihidro-3H-pirazino[1,2-c]pirimidin-1,6,8-triona (9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-2-isopropil-9a-metil-4,9-dihidro-3H-pirazino[1,2-c]pirimidin-1,6,8-triona (9aRS)-2-bencil-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-4,9-dihidro-3H-pirazino[1,2-c]pirimidin-1,6,8-triona (9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2-fenil-4,9-dihidro-3H-pirazino[1,2-c]pirimidin-1,6,8-triona o (9aRS)-7-[2-cloro-6-fluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2,3,4,9-tetrahidropirazino[1,2-c]pirimidin-1,6,8-triona.
Otro objetivo de la presente invención son compuestos de fórmulas IC-1, IC-2, IC-3, IC-4, IC-5 e IC-6
Figure imgf000009_0001
en las que
Y
Figure imgf000009_0002
R1' es hidrógeno o F;
R es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior sustituido con halógeno;
R 2 es hidrógeno o alquilo inferior;
R 3 es fenilo o piridinilo, en el que el átomo de N en el grupo piridinilo puede estar en posiciones diferentes;
R5 y R5' son hidrógeno o alquilo inferior;
o una sal o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos, por ejemplo, los siguientes compuestos 3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-1,3-diazaespiro[5.5]undecano-2,4-diona
3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-9-oxa-1,3-diazaespiro[5.5]undecano-2,4-diona
7- [2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-5-metil-5,7-diazaespiro[3.5]nonano-6,8-diona
8- [2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-metil-6,8-diazaespiro[4.5]decano-7,9-diona
(5RS)-8-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-metil-2-oxa-6,8-diazaespiro[4.5]decano-7,9-diona o
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-8-oxa-1,3-diazaespiro[5.5]undecano-2,4-diona.
Figure imgf000010_0001
en las que
Y es N o C-R1';
R1 es hidrógeno o F;
R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior sustituido con halógeno;
R2 es hidrógeno o alquilo inferior;
R3 es fenilo o piridinilo, en el que el átomo de N en el grupo piridinilo puede estar en posiciones diferentes;
R5 es hidrógeno o alquilo inferior;
o una sal o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos, por ejemplo, los siguientes compuestos (4aRS,7aSR)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-5,6,7,7a-tetrahidro-4aH-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diona o (4aRS,7aRS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,7a-dimetil-4a,5,6,7-tetrahidrociclopenta[d]pirimidin-2,4-diona. La preparación de los compuestos de fórmula I de la presente invención se puede llevar a cabo en vías de síntesis secuenciales o convergentes. Las síntesis de los compuestos de la invención se muestran en los siguientes esquemas 1 y 2. Las habilidades requeridas para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes son conocidas por los expertos en la técnica. Los sustituyentes e índices usadosen la siguiente descripción de los procedimientos tienen el significado dado anteriormente en el presente documento.
Los compuestos de fórmula I se pueden fabricar mediante los procedimientos dados a continuación, mediante los procedimientos dados en los ejemplos o mediante procedimientos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son conocidas por un experto en la técnica. La secuencia de reacción no se limita a la que se presenta en los esquemas, sin embargo, dependiendo de los materiales de partida y de su reactividad respectiva, se puede alterar libremente la secuencia de etapas de reacción. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o bien se pueden preparar mediante procedimientos análogos a los procedimientos dados a continuación, mediante los procedimientos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante la variante de procedimiento descrita a continuación, procedimiento que comprende
a) alquilar un compuesto de fórmula
Figure imgf000011_0001
con R2-I en presencia de NaH o CS2CO3 en DMF para dar un compuesto de fórmula
Figure imgf000011_0002
en la que los sustituyentes se describen anteriormente, o
si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
La preparación de los compuestos de fórmula I se describe además en más detalle en el esquema 1 y 2 y en los ejemplos 1 -8 6.
Esquema 1
Figure imgf000012_0001
Se puede obtener un compuesto de pirimidin-2,4-diona sustituida con etinil-fenilo, etinil-piridilo de fórmula general I, por ejemplo, mediante acoplamiento de Sonogashira de una anilina o aminopiridina 1 sustituida apropiadamente con un arilacetileno 2 sustituido apropiadamente para proporcionar los compuestos de etinilo deseados de fórmula 3. La reacción de los compuestos de etinilo de fórmula 3 con un aminoéster sustituido apropiadamente de fórmula 4 con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como trifosgeno, o carbonildiimidazol (CDI), en presencia o ausencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente, tal como tolueno o dioxano, forma los análogos de urea deseados de fórmula 5. El cierre de anillo de 5 con una base fuerte, tal como NaH o KOtBu, en un disolvente como THF o DMF forma los compuestos de pirimidin-2,4-diona deseados de fórmula 6. La introducción del sustituyente R2 por medio de alquilación forma el compuesto de pirimidin-2,4-diona sustituida con etinil-fenilo, etinil-piridilo deseado de fórmula general I (esquema 1).
En términos generales, en determinados casos, también se puede modificar la secuencia de etapas usadas para sintetizar los compuestos de fórmula I.
Esquema 2
Figure imgf000013_0001
También se puede obtener un compuesto de pirimidin-2,4-diona sustituida con etinil-fenilo, etinil-piridilo de fórmula general I, por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido 7 sustituido apropiadamente con DPPA para formar el correspondiente isocianato que, a continuación, se hace reaccionar con un aminoéster sustituido apropiadamente de fórmula 4 en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente, tal como tolueno, para proporcionar el análogo de urea deseado de fórmula 8. El cierre de anillo de 8 con una base fuerte, tal como NaH o KOtBu, en un disolvente como THF o DMF forma los compuestos de pirimidin-2,4-diona deseados de fórmula 9. El acoplamiento de Sonogashira de los compuestos 9 con un arilacetileno 2 sustituido apropiadamente proporciona los compuestos de etinilo deseados de fórmula 6. La introducción del sustituyente R2 por medio de alquilación forma el compuesto de pirimidin-2,4-diona sustituida con etinil-fenilo, etinil-piridilo deseado de fórmula general I (esquema 2).
En términos generales, en determinados casos, también se puede modificar la secuencia de etapas usadas para sintetizar los compuestos de fórmula I.
Ensayo biológico y datos:
Determinación de los valores de CE 50 usando un ensayo de movilización de Ca2+ in vitro en mGlu4 humano recombinante expresado en células HEK293:
Se generó una línea de células HEK-293 monoclonales transfectada de forma estable con un ADNc que codificaba el receptor mGlu4 humano; para trabajar con los moduladores alostéricos positivos (PAM) de mGlu4, se seleccionó una línea de células con bajos niveles de expresión del receptor y baja actividad constitutiva del receptor para permitir la diferenciación de la actividad agonista frente a la de pAm . Se cultivaron las células de acuerdo con protocolos estándar (Freshney, 2000) en medio Eagle modificado de Dulbecco con alto contenido en glucosa complementado con glutamina 1 mM, suero bovino de ternera inactivado por calor al 10 % (vol/vol), penicilina/estreptomicina, 50 pg/ml de higromicina y 15 pg/ml de blasticidina (todos los reactivos del cultivo de células y antibióticos de Invitrogen, Basilea, Suiza).
Aproximadamente 24 h antes de un experimento, se sembraron 5x104 células/pocillo en placas de 96 pocillos de fondo negro/transparente recubiertas con poli-D-lisina. Las células se cargaron con Fluo-4AM 2,5 pM en tampón de carga (1xHBSS, HEPES 20 mM) durante 1 h a 37 °C y se lavaron cinco veces con tampón de carga. Las células se transfirieron a un Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, París, Francia) y se añadieron 11 diluciones en serie semilogarítmicas del compuesto de prueba a 37 °C y las células se incubaron durante 10-30 min con registro de fluorescencia en línea. Tras esta etapa de preincubación, se añadió el agonista ácido (2S)-2-amino-4-fosfonobutanoico (L-AP4) a las células a una concentración correspondiente a la CE20 con registro de fluorescencia en línea; para explicar las variaciones diarias en la reactividad de las células, se determinó inmediatamente la CE20 de L-AP4 antes de cada experimento registrando una curva dosis-respuesta completa de L-AP4.
Se midieron las respuestas como el incremento del pico de fluorescencia menos el valor de referencia (es decir, la fluorescencia sin adición de L-AP4), normalizado con respecto al efecto estimulador máximo obtenido con concentraciones de saturación de L-AP4. Los gráficos se representaron con el % estimulador máximo usando XLfit, un programa de ajuste de curvas que representa de forma iterativa los datos usando el algoritmo de Levenburg Marquardt. La ecuación de análisis de competencia por un sitio individual usada fue y = A ((B-A)/(1+((x/C)D))), donde y es el % del efecto estimulador máximo, A es el y mínimo, B es el y máximo, C es la CE50, x es el log 10 de la concentración del compuesto competidor y D es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill). A partir de estas curvas, se calcularon la CE50 (concentración de fármaco a la que se logró un 50 % de la activación máxima del receptor), el coeficiente de Hill, así como la respuesta máxima en % del efecto estimulador máximo obtenido con concentraciones de saturación de L-AP4 (véase la fig. 1).
Las señales positivas obtenidas durante la preincubación con los compuestos de prueba de PAM (es decir, antes de la aplicación de una concentración CE20 de L-AP4) eran indicativas de una actividad agonista, demostrando la ausencia de dichas señales la falta de actividades agonistas. Una disminución de la señal observada después de la adición de la concentración CE20 de L-AP4 era indicativa de una actividad inhibidora del compuesto de prueba.
Fig. 1 : Ilustración del esbozo experimental para el ensayo de cribado por movilización de Ca2 en PAM de mGlu4 y determinación de los valores de CE50 y % de Emáx.
Lista de ejemplos y datos:
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Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, también se puede efectuar la administración por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios o, por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden procesar con vehículos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se pueden usar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, por ejemplo, como dichos vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los vehículos adecuados para las cápsulas de gelatina blanda, por ejemplo, son aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; sin embargo, dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, normalmente no se requiere ningún vehículo en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes, por ejemplo, son agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Se pueden usar coadyuvantes, tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, para soluciones inyectables acuosas de sales solubles en agua de los compuestos de fórmula (I), pero, como norma, no son necesarios. Los vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Como se menciona anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte también son un objetivo de la presente invención, como lo es un procedimiento para la producción de dichos medicamentos, que comprende proporcionar uno o más compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o más de otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de dosificación galénica conjuntamente con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
Como se menciona además anteriormente, el uso de los compuestos de fórmula (I) para la preparación de medicamentos útiles en la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades enumeradas anteriormente también es un objetivo de la presente invención.
La dosificación puede variar en límites amplios y, por supuesto, se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, la dosificación eficaz para su administración oral o parenteral está entre 0,01­ 20 mg/kg/día, siendo preferente una dosificación de 0,1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosificación diaria para un ser humano adulto que pese 70 kg se encuentra, en consecuencia, entre 0,7-1400 mg por día, preferentemente entre 7 y 700 mg por día.
Preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención:
Se fabrican comprimidos de la siguiente composición de manera habitual:
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Procedimiento de fabricación
1. Mezclar los ingredientes 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.
2. Secar los gránulos a 50 °C.
3. Hacer pasar los gránulos a través de un equipo de molienda adecuado.
4. Añadir el ingrediente 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
Se fabrican cápsulas de la siguiente composición:
Figure imgf000032_0002
Procedimiento de fabricación
1. Mezclar los ingredientes 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 30 minutos.
2. Añadir los ingredientes 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
3. Rellenar en una cápsula adecuada.
En primer lugar, se mezclan un compuesto de fórmula I, lactosa y almidón de maíz en una mezcladora y, a continuación, en una máquina trituradora. Se devuelve la mezcla a la mezcladora; se añade el talco a la misma y se mezcla minuciosamente. Se rellena la mezcla por la máquina en cápsulas adecuadas, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura.
Se fabrican soluciones inyectables de la siguiente composición:
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Procedimiento de fabricación
Se disuelve un compuesto de fórmula I en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (parte). Se ajusta el pH a 5,0 mediante ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml mediante adición de la cantidad residual de agua. Se filtra la solución, se rellena en viales usando un excedente apropiado y se esteriliza.
Sección experimental:
Ejemplo 1
3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6,6-trimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
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Etapa 1: 2.6-d¡fluoro-4-fenilet¡n¡l-fen¡lam¡na
Se d¡solv¡ó d¡cloruro de b¡s-(tr¡fen¡lfosf¡na)-palad¡o (II) (826 mg. 1.18 mmol. 0.02 eq) en 100 ml de THF. Se añad¡eron 2,6-d¡fluoro-4-yodoan¡l¡na (15 g. 58.8 mmol) y fen¡lacet¡leno (7.2 g. 7.8 ml. 70.6 mmol. 1.2 eq) a temperatura amb¡ente. Se añad¡eron tr¡et¡lam¡na (29.8 g. 41 ml. 0.29 mol. 5 eq). tr¡fen¡lfosf¡na (617 mg. 2.35 mmol. 0.04 eq) y yoduro de cobre (I) (112 mg. 0.58 mmol. 0.01 eq) y se ag¡tó la mezcla durante 1 hora a 60 °C. Se enfr¡ó la mezcla de reacc¡ón y se extrajo con soluc¡ón saturada de NaHCÜ3 y dos veces con acetato de et¡lo. Se lavaron las capas orgán¡cas tres veces con agua. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se evaporaron hasta sequedad. Se pur¡f¡có el producto bruto med¡ante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo:heptano de 0:100 a 40:60. Se obtuvo la 2.6-d¡fluoro-4-fen¡let¡n¡l-fen¡lam¡na deseada (12.6 g. rend¡m¡ento de un 93 %) como un sól¡do amar¡llo. EM: m/e = 230.1 (M+H+).
Etapa 2: 3-[[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1carbamo¡lam¡no1-3-met¡l-butanoato de met¡lo
Se d¡solv¡ó 2.6-d¡fluoro-4-fen¡let¡n¡l-fen¡lam¡na (ejemplo 1. etapa 1) (150 mg. 0.65 mmol) en tolueno (3.0 ml) y se añad¡ó CDI (117 mg. 0.72 mmol. 1.1 eq) a temperatura amb¡ente. Se ag¡tó la mezcla durante 1 hora a 110 °C. A la mezcla se le añad¡ó 3-am¡no-3-met¡lbutanoato de met¡lo (86 mg. 0.65 mmol. 1.0 eq) y se ag¡tó durante 1 hora a 110 °C. Se enfr¡ó la mezcla de reacc¡ón y se cargó d¡rectamente sobre una columna de gel de síl¡ce. Se pur¡f¡có el producto bruto med¡ante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo:heptano de 0:100 a 60:40. Se obtuvo el 3-[[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1carbamo¡lam¡no1-3-met¡l-butanoato de met¡lo deseado (248 mg. rend¡m¡ento de un 98 %) como un sólido amar¡llo claro. EM: m/e = 387.3 (M+H+).
Etapa 3: 3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-6.6-d¡met¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡ona
Se d¡solv¡ó (248 mg. 0.64 mmol) 3-[[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1carbamo¡lam¡no1-3-met¡l-butanoato de met¡lo (ejemplo 1. etapa 2) en THF (3 ml) y se añad¡ó h¡druro de sod¡o (60 % en ace¡te de vasel¡na) (31 mg. 0.77 mmol.
1.2 eq) a temperatura amb¡ente. Se ag¡tó la mezcla durante 1 hora a temperatura amb¡ente. Se extrajo la mezcla de reacc¡ón con soluc¡ón saturada de NaHCÜ3 y dos veces con acetato de et¡lo. Se lavaron las capas orgán¡cas con agua y salmuera. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se evaporaron hasta sequedad. Se pur¡f¡có el producto bruto med¡ante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo:heptano de 0:100 a 100:0. Se obtuvo la 3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-6.6-dimet¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-diona deseada (90 mg. rendimiento de un 40 %) como un sólido amarillo claro. e M: m/e = 355.2 (M+H+).
Etapa 4: 3-[2.6-difluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.6.6-tr¡metil-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona
Se disolvió (45 mg. 0.127 mmol) 3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-6.6-dimet¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona (ejemplo 1. etapa 3) en DMF (1 ml) y se añadieron carbonato de cesio (83 mg. 0.25 mmol. 2 eq) y yodometano (27 mg. 12 pl, 0.19 mmol. 1.5 eq) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla de reacción con Isolute®. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 60:40. Se obtuvo la 3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.6.6-trimet¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona deseada (28 mg. rendimiento de un 60 %) como un sólido blanco. EM: m/e = 369.2 (M+H+).
Ejemplo 2
3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6,6-trimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
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Etapa 1: 2-cloro-4-(2-fenilet¡n¡l)an¡l¡na
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo. EM: m/e = 228.1/230.1 (M+H+). usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 1. a partir de 2-cloro-4-yodoanilina y fenilacetileno.
Etapa 2: 3-[2-cloro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-6.6-d¡met¡l-hexah¡drop¡r¡m¡din-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do blanco. EM: m/e = 353.1/355.1 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1. etapa 2. part¡endo de 2-cloro-4-(2-fen¡let¡n¡l)an¡l¡na (ejemplo 2. etapa 1) y 3-amino-3-met¡lbutanoato de met¡lo.
Etapa 3: 3-í2-cloro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.6.6-tr¡met¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do blanco. EM: m/e = 367.2/369.2 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1. etapa 4. usando K2CO3 en vez de Cs2CO3. part¡endo de 3-[2-cloro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-6.6-d¡met¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona (ejemplo 2. etapa 2) y yodometano.
Ejemplo 3
3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-1,3-diazaespiro[5.5]undecano-2,4-diona
Etapa 1: 2-[1-[[2-cloro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1carbamo¡lam¡no1c¡clohex¡l1acetato de met¡lo
Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do marrón claro. EM: m/e = 425.3/427.3 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 5. etapa 1. part¡endo de 2-cloro-4-(2-fen¡let¡n¡l)an¡l¡na (ejemplo 2. etapa 1) y clorh¡drato de 2-(1-am¡noc¡clohex¡l)acetato de met¡lo.
Etapa 2: 3-[2-cloro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.3-d¡azaesp¡ro[5.51undecano-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un ace¡te marrón claro. EM: m/e = 393.2 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1. etapa 3. usando KOtBu en vez de NaH. part¡endo de 2-[1-[[2-cloro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1carbamo¡lam¡no1c¡clohex¡l1acetato de met¡lo (ejemplo 3. etapa 1).
Etapa 3: 3-[2-cloro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1-met¡l-1.3-d¡azaesp¡ro[5.51undecano-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un ace¡te marrón. EM: m/e = 407.3/409.2 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1. etapa 4. usando K2CO3 en vez de Cs2CO3. part¡endo de 3-[2-cloro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.3-d¡azaesp¡ro[5.51undecano-2.4-d¡ona (ejemplo 3. etapa 2) y yodometano.
Ejemplo 4
3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-9-oxa-1,3-diazaespiro[5.5]undecano-2,4-diona
Figure imgf000034_0001
Etapa 1: 2-[4-[[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil1carbamoilamino1tetrahidrop¡ran-4-il1acetato de metilo
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido marrón claro. EM: m/e = 427.3/429.3 (M+H+). usando una química similar a la descrita en el ejemplo 5. etapa 1. partiendo de 2-cloro-4-(2-feniletin¡l)an¡lina (ejemplo 2. etapa 1) y clorhidrato de 2-(4-aminotetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)acetato de etilo.
Etapa 2: 3-[2-cloro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fenil1-9-oxa-1.3-d¡azaesp¡ro[5.51undecano-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido marrón claro. EM: m/e = 395.2/397.2 (M+H+). usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 3. usando KOtBu en vez de NaH. partiendo de 2-[4-[[2-cloro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1carbamo¡lamino1tetrah¡drop¡ran-4-¡l1acetato de metilo (ejemplo 4. etapa 1).
Etapa 3: 3-[2-cloro-4-í2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1-metil-9-oxa-1.3-d¡azaesp¡ro[5.51undecano-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo. EM: m/e = 409.2/411.3 (M+H+). usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4. usando NaH en vez de Cs2CO3. partiendo de 3-[2-cloro-4-(2-fen¡let¡nil )fe n i l j-9-oxa-1.3-diazaesp¡ro[5.51undecano-2.4-diona (ejemplo 4. etapa 2) y yodometano.
Ejemplo 5
7-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-5-metil-5,7-diazaespiro[3.5]nonano-6,8-diona
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Etapa 1: 2-[1-[[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil1carbamoilamino1ciclobutil1acetato de metilo
Se disolvió 2-cloro-4-(2-fenMetinM)anMina (ejemplo 2, etapa 1) (300 mg, 1,32 mmol) en tolueno (5,0 ml) y se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (156 mg, 0,53 mmol, 0,4 eq) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 1 hora a 110 °C. A la mezcla se le añadieron Et3N (667 mg, 0,91 ml, 6,59 mmol, 5 eq) y 2-(1-aminociclobutil)acetato de metilo (171 mg, 0,94 mmol, 1,2 eq) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se cargó la mezcla de reacción directamente sobre una columna de gel de sílice. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 100:0. Se obtuvo el 2-[1-[[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]carbamoilamino]ciclobutil]acetato de metilo deseado (385 mg, rendimiento de un 74 %) como un sólido amarillo, EM: m/e = 397,3/399,3 (M+H+).
Etapa 2: 7-[2-cloro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-5.7-d¡azaesp¡ro[3.51nonano-6,8-d¡ona
El tratamiento de 2-[1-[[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil1carbamoilamino1ciclobutil1-acetato de metilo (ejemplo 5, etapa 1) usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 3, usando KOtBu en vez de NaH, formó el correspondiente ácido que se transformó mediante tratamiento con SOCl2 en el correspondiente cloruro de ácido que se cicla para formar el compuesto del título, que se obtuvo como un sólido amarillo, EM: m/e = 365,2/367,3 (M+H+).
Etapa 3: 7-[2-cloro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-5-met¡l-5.7-d¡azaesp¡ro[3.51nonano-6.8-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 379,2/381,1 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4, usando NaH en vez de Cs2CO3 , partiendo de 7-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil1-5,7-diazaespiro[3.51nonano-6,8-diona (ejemplo 5, etapa 2) y yodometano.
Ejemplo 6
8-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-metil-6,8-diazaespiro[4.5]decano-7,9-diona
Figure imgf000035_0001
Etapa 1: 2-[1-[(4-bromo-2.6-dlfluoro-fenll)carbamollamlno1clclopentll1acetato de metilo
Se disolvió ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (300 mg, 1,27 mmol) en tolueno (3,0 ml) y se añadieron Et3N (141 mg, 0,194 ml, 1,39 mmol, 1,1 eq) y DPPA (348 mg, 0,27 ml, 1,27 mmol, 1 eq) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 30 minutos a 100 °C. A la mezcla se le añadió 2-(1-aminociclopentil)acetato de metilo (199 mg, 1,27 mmol, 1 eq) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se cargó la mezcla de reacción directamente sobre una columna de gel de sílice. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 60:40. Se obtuvo el 2-[1-[(4-bromo-2,6-difluorofenil)carbamoilamino1ciclopentil1acetato de metilo deseado (275 mg, rendimiento de un 56 %) como un sólido blanco, EM: m/e = 391,1/393,1 (M+H+).
Etapa 2: 8-(4-bromo-2.6-d¡fluoro-fen¡l)-6.8-d¡azaesp¡ro[4.51decano-7.9-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 359,0/361,0 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 3, partiendo de 2-[1-[(4-bromo-2,6-difluorofenil)carbamoilamino1ciclopentil1acetato de metilo (ejemplo 6, etapa 1).
Etapa 3: 8-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-6.8-d¡azaesp¡ro[4.51decano-7.9-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo, EM: m/e = 381,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 1, a partir de 8-(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)-6,8-diazaespiro[4.51decano-7,9-diona (ejemplo 6, etapa 2) y fenilacetileno.
Etapa 4: 8-f2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-6-met¡l-6.8-d¡azaesp¡ro[4.51decano-7.9-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do amar¡llo claro. EM: m/e = 395,3 (M+H+), usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1. etapa 4. part¡endo de 8-[2,6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l]-6,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decano-7,9-d¡ona (ejemplo 6. etapa 3) y yodometano.
Ejemplo 7
(5RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,5,6,6-tetrametil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000036_0003
Etapa 1: (2RS)-3-[[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1carbamo¡lam¡no1-2,3-d¡met¡l-butanoato de met¡lo
Se obtuvo el compuesto del título como un ace¡te amar¡llo, EM: m/e = 401,3 (M+H+), usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1. etapa 2. part¡endo de 2,6-d¡fluoro-4-fenMetln¡l-fen¡lamína (ejemplo 1. etapa 1) y clorh¡drato de (2RS)-3-am¡no-2,3-d¡met¡l-butanoato de met¡lo.
Etapa 2: (5RS)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-5.6.6-tr¡met¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do amar¡llo claro. EM: m/e = 369,2 (M+H+), usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1. etapa 3. part¡endo de (2RS)-3-[[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1carbamoilamino1-2,3-d¡met¡l-butanoato de met¡lo (ejemplo 7. etapa 1).
Etapa 3: (5RS)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.5.6.6-tetramet¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un ace¡te amar¡llo claro. EM: m/e = 383,3 (M+H+), usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1. etapa 4. part¡endo de (5RS)-3-[2,6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l]-5,6,6-tr¡met¡lhexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona (ejemplo 7. etapa 2) y yodometano.
Ejemplo 8
(9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-pirimido[6,1-c][1,4]oxazin-6,8-diona
Figure imgf000036_0001
Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do blanco. EM: m/e = 383,1 (M+H ). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1. etapa 2. part¡endo de 2,6-d¡fluoro-4-fen¡let¡n¡l-fen¡lam¡na (ejemplo 1. etapa 1) y clorh¡drato de 2-[(3RS)-morfol¡n-3-¡l1acetato de met¡lo.
Ejemplo 9
3-[2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6,6-trimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000036_0002
Etapa 1: 2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-plrldll)etlnll1anlllna
Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do naranja. EM: m/e = 247,1/249,1 (M+H+), usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1. etapa 1. a part¡r de 4-bromo-2-cloro-6-fluoroan¡l¡na y 3-et¡n¡lp¡r¡d¡na.
Etapa 2: 3-[2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-p¡r¡d¡l)et¡n¡l1fen¡l1-6.6-d¡met¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 372,2/374,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2, partiendo de 2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (ejemplo 9, etapa 1) y 3-amino-3-metilbutanoato de metilo.
Etapa 3: 3-[2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-p¡r¡d¡l)et¡n¡l1fen¡l1-1.6.6-tr¡met¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 386,2/388,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4, partiendo de 3-[2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-p¡r¡d¡l)et¡n¡l]fenil]-6,6-d¡met¡lhexahidropirimidin-2,4-diona (ejemplo 9, etapa 2) y yodometano.
Ejemplo 10
3-[2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-etil-6,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000037_0001
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite claro, EM: m/e = 400,3/402,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4, partiendo de 3-[2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-p¡r¡d¡l)et¡n¡l]fen¡l]-6,6-d¡metilhexahidropirimidin-2,4-diona (ejemplo 9, etapa 2) y yodoetano.
Ejemplo 11
(4aRS,7aSR)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-5,6,7,7a-tetrahidro-4aH-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diona
Figure imgf000037_0002
Etapa 1: (1RS.2SR)-2-[[2.6-dlfluoro-4-(2-fenlletlnll)fenll1carbamollamlno1clclopentanocarboxllato de etilo
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 413,3 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2, partiendo de 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 1, etapa 1) y clorhidrato de (1RS,2SR)-2-aminociclopentanocarboxilato de etilo.
Etapa 2: (4aRS.7aSR)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.4a.5.6.7.7a-hexah¡droc¡clopenta[d1p¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 367,3 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 3, partiendo de (1RS,2SR)-2-[[2,6-difluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l]carbamoilam¡no]c¡clopentanocarbox¡lato de etilo (ejemplo 11, etapa 1).
Etapa 3: (4aRS.7aSR)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1-met¡l-5.6.7.7a-tetrah¡dro-4aH-c¡clopenta[d1p¡r¡m¡d¡n-2.4-diona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo, EM: m/e = 381,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4, partiendo de (4aRS,7aSR)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,4a,5,6,7,7ahexahidrociclopenta[d]pirimidin-2,4-diona (ejemplo 11, etapa 2) y yodometano.
Ejemplo 12
(5RS)-8-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-metil-2-oxa-6,8-diazaespiro[4.5]decano-7,9-diona
Figure imgf000037_0003
Etapa 1: 2-[(3RS)-3-[[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1carbamo¡lam¡no1tetrahidrofuran-3-¡l1acetato de metilo
Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do blanco. EM: m/e = 415.2 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 5. etapa 1. part¡endo de 2,6-d¡fluoro-4-fen¡let¡n¡l-fen¡lam¡na (ejemplo 1. etapa 1) y 2-[(3RS)-3-am¡notetrah¡drofuran-3-¡l]aceiato de met¡lo.
Etapa 2: (5RS)-8-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-2-oxa-6.8-d¡azaesp¡ro[4.51decano-7.9-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do blanco. EM: m/e = 383.2 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1. etapa 3. partiendo de 2-[(3RS)-3-[[2.6-difluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1carbamo¡lam¡no1tetrah¡drofuran-3-¡l1acetato de met¡lo (ejemplo 12. etapa 1).
Etapa 3: (5RS)-8-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-6-met¡l-2-oxa-6.8-d¡azaesp¡ro[4.51decano-7.9-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do blanco. EM: m/e = 397.2 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1. etapa 4. partiendo de (5RS)-8-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fenilet¡n¡l)fen¡l1-2-oxa-6.8-d¡azaesp¡ro[4.51decano-7.9-d¡ona (ejemplo 12. etapa 2) y yodometano.
Ejemplo 13
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000038_0002
Etapa 1: (3RS)-3-[[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fenil1carbamo¡lam¡no1-3-fen¡l-butanoato de etilo
Se obtuvo el compuesto del título como una espuma marrón. EM: m/e = 463.3 (M+H+). usando una química similar a la descrita en el ejemplo 5. etapa 1. partiendo de 2.6-difluoro-4-fen¡let¡n¡l-fen¡lam¡na (ejemplo 1. etapa 1) y (3RS)-3-amino-3-fenil-butanoato de etilo.
Etapa 2: (6RS)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-6-met¡l-6-fen¡l-hexahidrop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. EM: m/e = 417.3 (M+H+). usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 3. partiendo de (3RS)-3-[[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡letin¡l)fen¡l1carbamo¡lam¡no1-3-fen¡lbutanoato de etilo (ejemplo 13. etapa 1).
Etapa 3: (6RS)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.6-d¡met¡l-6-fenil-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. EM: m/e = 431.3 (M+H+). usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1. etapa 4. partiendo de (6RS)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fenilet¡n¡l)fen¡l1-6-met¡l-6-fen¡lhexahidrop¡r¡m¡d¡n-2.4-diona (ejemplo 13. etapa 2) y yodometano.
Ejemplo 14
(4aRS,7aRS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,7a-dimetil-4a,5,6,7-tetrahidrociclopenta[d]pirimidin-2,4-diona
Figure imgf000038_0001
Etapa 1: (4aRS.7aSR)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-7a-metil-4a.5.6.7-tetrah¡dro-1H-c¡clopenta[d1p¡r¡m¡d¡n-2.4-diona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM: m/e = 381.3 (M+H+). usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2, partiendo de 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 1, etapa 1) y clorhidrato del ácido (1RS,2SR)-2-amino-2-metilciclopentanocarboxílico.
Etapa 2: (4aRS.7aRS)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.7a-d¡met¡l-4a.5.6.7-tetrah¡droc¡clopenta[d1p¡r¡m¡d¡n-2,4-diona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 395,3 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4, partiendo de (4aRS,7aSR)-3-[2,6-d¡fluoro-4-(2-fen¡letin¡l)fen¡l]-7a-met¡l-4a,5,6,7-tetrah¡dro-1H-ciclopenta[d]p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡ona (ejemplo 14, etapa 1) y yodometano.
Ejemplo 15
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000039_0002
Etapa 1: 2.6-d¡fluoro-4-[2-(3-p¡rid¡l)et¡n¡l1an¡l¡na
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido marrón claro, EM: m/e = 231,1 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 1, a partir de 2,6-difluoro-4-yodoanilina y 3-etinilpiridina.
Etapa 2: (3RS)-3-[[2.6-d¡fluoro-4-[2-(3-p¡r¡d¡l)et¡n¡l1fen¡l1carbamoilam¡no1-3-fen¡l-butanoato de etilo
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 464,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 5, etapa 1, partiendo de 2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil1anilina (ejemplo 15, etapa 1) y (3RS)-3-amino-3-fenil-butanoato de etilo.
Etapa 3: (6RS)-3-[2.6-d¡fluoro-4-[2-(3-p¡r¡d¡l)et¡n¡l1fen¡l1-6-met¡l-6-fen¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-diona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo, EM: m/e = 418,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 3, partiendo de (3RS)-3-[[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil1fenil1carbamoilamino1-3-fenilbutanoato de etilo (ejemplo 15, etapa 2).
Etapa 4: (6RS)-3-[2.6-d¡fluoro-4-[2-(3-p¡r¡d¡l)et¡n¡l1fen¡l1-1.6-d¡met¡l-6-fen¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo, EM: m/e = 432,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4, partiendo de (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil1fenil1-6-metil-6-fenilhexahidropirimidin-2,4-diona (ejemplo 15, etapa 3) y yodometano.
Ejemplo 16
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-etil-6-metil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000039_0001
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo, EM: m/e = 446,4 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4, partiendo de (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil1fenil1-6-metil-6-fenilhexahidropirimidin-2,4-diona (ejemplo 15, etapa 3) y yodoetano.
Ejemplo 17
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-8-oxa-1,3-diazaespiro[5.5]undecano-2,4-diona
Figure imgf000040_0003
Etapa 1: 2-[(3RS)-3-[[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1carbamo¡lam¡no1tetrah¡drop¡ran-3-¡l1acetato de metilo
Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do amar¡llo claro. EM: m/e = 429.3 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 5. etapa 1. part¡endo de 2,6-d¡fluoro-4-fen¡let¡n¡l-fen¡lam¡na (ejemplo 1. etapa 1) y 2-[(3RS)-3-am¡notetrah¡drop¡ran-3-¡l]acetato de met¡lo.
Etapa 2: (6RS)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-8-oxa-1.3-d¡azaesp¡ro[5.51undecano-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do blanco. EM: m/e = 397.3 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1. etapa 3. part¡endo de 2-[(3RS)-3-[[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1carbamo¡lam¡no1tetrah¡drop¡ran-3-¡l1acetato de met¡lo (ejemplo 17. etapa 1).
Etapa 3: (6RS)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1-met¡l-8-oxa-1.3-d¡azaesp¡ro[5.51undecano-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do blanco. EM: m/e = 411.2 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1. etapa 4. part¡endo de (6RS)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-8-oxa-1.3-d¡azaesp¡ro[5.51undecano-2.4-d¡ona (ejemplo 17. etapa 2) y yodometano.
Ejemplo 18
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-etil-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000040_0002
Etapa 1: (3RS)-3-[[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-carbamo¡lam¡no1-3-met¡l-pentanoato de met¡lo
Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do blanco. EM: m/e = 401.3 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 5. etapa 1. part¡endo de 2.6-d¡fluoro-4-fen¡let¡n¡l-fen¡lamína (ejemplo 1. etapa 1) y (3RS)-3-am¡no-3-met¡l-pentanoato de met¡lo.
Etapa 2: (6RS)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-6-et¡l-6-met¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do amar¡llo claro. EM: m/e = 369.2 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1. etapa 3. part¡endo de (3RS)-3-[[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1carbamo¡lam¡no1-3-met¡l-pentanoato de met¡lo (ejemplo 18. etapa 1).
Etapa 3: (6RS)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-6-et¡l-1.6-d¡met¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un ace¡te ¡ncoloro. EM: m/e = 383.2 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1. etapa 4. part¡endo de (6RS)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-6-et¡l-6-met¡lhexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona (ejemplo 18. etapa 2) y yodometano.
Ejemplo 19
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000040_0001
Se preparó el compuesto del título. un sól¡do blanco. EM: m/e = 432.2 (M+H+). med¡ante separac¡ón de (6RS)-3-[2.6-d¡fluoro-4-[2-(3-p¡r¡d¡l)et¡n¡l1fen¡l1-1.6-d¡met¡l-6-fen¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona (ejemplo 15) usando una columna quiral (Chiralpak AD con heptano:isopropanol 60:40 como disolvente), obteniendo el pico A.
Ejemplo 20
(6R)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000041_0004
Se preparó el compuesto del título, un sólido blanco, EM: m/e = 432,2 (M+H+), mediante separación de (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona (ejemplo 15) usando una columna quiral (Chiralpak AD con heptano:isopropanol 60:40 como disolvente), obteniendo el pico B.
Ejemplo 21
3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6,6-dietil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000041_0003
Etapa 1: 3-[[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-carbamoilamino1-3-etil-pentanoato de metilo
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 415,3 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 5, etapa 1, partiendo de 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 1, etapa 1) y 3-amino-3-etilpentanoato de metilo.
Etapa 2: 3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-6.6-d¡et¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 383,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 3, partiendo de 3-[[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]carbamoilamino]-3-etil-pentanoato de metilo (ejemplo 21, etapa 1).
Ejemplo 22
3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6,6-dietil-1-metil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000041_0001
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo claro, EM: m/e = 397,3 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4, partiendo de 3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6,6-dietilhexahidropirimidin-2,4-diona (ejemplo 21) y yodometano.
Ejemplo 23
(6RS)-1,6-dimetil-6-fenil-3-[5-(2-feniletinil)-2-piridil]hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000041_0002
Etapa 1: 5-(2-fenilet¡n¡l)p¡r¡din-2-am¡na
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo, EM: m/e = 195,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 1, a partir de 5-yodopiridin-2-amina y fenilacetileno.
Etapa 2: (3RS)-3-fenil-3-íí5-(2-feniletinil)-2-piridil1carbamoilamino1butanoato de etilo
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 428,3 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2, partiendo de 5-(2-feniletinil)piridin-2-amina (ejemplo 23, etapa 1) y (3RS)-3-amino-3-fenil-butanoato de etilo.
Etapa 3: (6RS)-6-met¡l-6-fen¡l-3-í5-(2-fen¡let¡n¡l)-2-p¡r¡d¡l1hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 382,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 3, para formar el consiguiente ácido y usando SOCl2 para formar el producto deseado a partir de (3RS)-3-fenil-3-íí5-(2-feniletinil)-2-piridil1carbamoilamino1butanoato de etilo (ejemplo 23, etapa 2).
Etapa 4: (6RS)-1.6-d¡met¡l-6-fen¡l-3-f5-(2-fen¡let¡n¡l)-2-p¡r¡d¡l1hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo, EM: m/e = 396,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4, partiendo de (6RS)-6-metil-6-fenil-3-í5-(2-feniletinil)-2-piridil]hexahidropirimidin-2,4-diona (ejemplo 23, etapa 3) y yodometano.
Ejemplo 24
(6RS)-1,6-dimetil-6-fenil-3-[4-(2-feniletinil)fenil]hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000042_0003
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo, EM: m/e = 395,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 13, partiendo de 4-(feniletinil)anilina y (3RS)-3-amino-3-fenil-butanoato de etilo.
Ejemplo 25
(9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2,3,4,9-tetrahidropirazino[1,2-c]pirimidin-1,6,8-triona
Figure imgf000042_0001
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 410,2 (M+H ), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2, partiendo de 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 1, etapa 1) y 2-[(2RS)-2-metil-3-oxo-p¡peraz¡n-2-il]acetato de metilo.
Ejemplo 26
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-isopropil-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000042_0002
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 397,2 (M+H ), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 13, partiendo de 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 1, etapa 1) y (3RS)-3-amino-3,4-dimetil-pentanoato de etilo.
Ejemplo 27
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(2-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000043_0002
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 432,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 13, partiendo de 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 1, etapa 1) y (3RS)-3-amino-3-(piridin-2-il)-metilo.
Ejemplo 28
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(4-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000043_0003
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 432,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 13, partiendo de 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 1, etapa 1) y (3RS)-3-amino-3-(piridin-4-il)-metilo.
Ejemplo 29
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000043_0004
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro, EM: m/e = 432,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 13, partiendo de 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 1, etapa 1) y (3RS)-3-amino-3-(piridin-3-il)-metilo.
Ejemplo 30
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(metoximetil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000043_0001
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 399,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2 y etapa 4, partiendo de 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 1, etapa 1) y (3RS)-3-amino-4-metoxi-3-metil-butanoato de metilo.
Ejemplo 31
(6RS)-6-ciclohexil-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000043_0005
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 438,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 13, partiendo de 2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (ejemplo 15, etapa 1) y (3RS)-3-amino-3-ciclohexilbutanoato de etilo.
Ejemplo 32
(6RS)-3-[3-cloro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-1,6-dimetil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000044_0002
Etapa 1: (3RS)-3-[(5-bromo-3-cloro-2-p¡rid¡l)carbamo¡lam¡no1-3-fen¡l-butanoato de etilo
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 440,1/442,1 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 6, etapa 1, partiendo de ácido 5-bromo-3-cloropicolínico y (3RS)-3-amino-3-fenilbutanoato de etilo.
Etapa 2: (6RS)-3-(5-bromo-3-cloro-2-p¡r¡d¡l)-6-met¡l-6-fen¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo, EM: m/e = 394,0/396,0 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 3, para formar el consiguiente ácido y usando SOCh para formar el producto deseado a partir de (3RS)-3-[(5-bromo-3-cloro-2-piridil)carbamoilamino1-3-fenil-butanoato de etilo (ejemplo 32, etapa 1).
Etapa 3: (6RS)-3-(5-bromo-3-cloro-2-p¡rid¡l)-1.6-d¡met¡l-6-fen¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 408,1/410,1 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4, partiendo de (6RS)-3-(5-bromo-3-cloro-2-piridil)-6-metil-6-fenilhexahidropirimidin-2,4-diona (ejemplo 32, etapa 2) y yodometano.
Etapa 4: (6RS)-3-[3-cloro-5-(2-fen¡let¡n¡l)-2-p¡r¡d¡l1-1.6-d¡met¡l-6-fen¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo claro, EM: m/e = 430,2/432,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 1, a partir de (6RS)-3-(5-bromo-3-cloro-2-piridil)-1,6-dimetil-6-fenilhexahidropirimidin-2,4-diona (ejemplo 32, etapa 3) y fenilacetileno.
Ejemplo 33
(6RS)-3-[2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000044_0001
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite marrón claro, EM: m/e = 449,2/451,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 13, partiendo de 2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-p¡r¡d¡l)etin¡l]an¡l¡na (ejemplo 9, etapa 1) y (3RS)-3-amino-3-(piridin-3-il)-metilo.
Ejemplo 34
(6RS)-3-[2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000045_0005
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 448,2/450,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 13, partiendo de 2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (ejemplo 9, etapa 1) y (3RS)-3-amino-3-fenil-butanoato de etilo.
Ejemplo 35
(9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-2,9a-dimetil-4,9-dihidro-3H-pirazino[1,2-c]pirimidin-1,6,8-triona
Figure imgf000045_0004
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 424,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4, partiendo de (9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2,3,4,9-tetrahidropirazino[1,2-c]pirimidin-1,6,8-triona (ejemplo 25) y yodometano.
Ejemplo 36
(9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-2-isopropil-9a-metil-4,9-dihidro-3H-pirazino[1,2-c]pirimidin-1,6,8-triona
Figure imgf000045_0003
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 452,2 (M+H ), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4, usando NaH en vez de Cs2CO3 , partiendo de (9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2,3,4,9-tetrahidropirazino[1,2-c]pirimidin-1,6,8-triona (ejemplo 25) y 2-yodopropano.
Ejemplo 37
(9aRS)-2-bencil-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-4,9-dihidro-3H-pirazino[1,2-c]pirimidin-1,6,8-triona
Figure imgf000045_0001
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 500,2 (M+H ), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4, partiendo de (9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2,3,4,9-tetrahidropirazino[1,2-c]pirimidin-1,6,8-triona (ejemplo 25) y (bromometil)benceno.
Ejemplo 38
(9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2-fenil-4,9-dihidro-3H-pirazino[1,2-c]pirimidin-1,6,8-triona
Figure imgf000045_0002
Se disolvió (9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2,3,4,9-tetrahidropirazino[1,2-c]pmmidin-1,6,8-triona (ejemplo 25) (80 mg, 0,195 mmol) en dioxano (2,5 ml). Se añadieron Cs2CO3 (96 mg, 0,293 mmol, 1,5 eq), yodobenceno (0,028 ml, 52 mg, 0,254 mmol, 1,3 eq), acetato de paladio (II) (8,8 mg, 0,039 mmol, 0,2 eq) y Xantphos® (34 mg, 0,059 mmol, 0,3 eq) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 16 horas a 90 °C. Se evaporó la mezcla de reacción y se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 100:0.
Se obtuvo la (9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2-fenil-4,9-dihidro-3H-pirazino[1,2-c]pirimidin-1,6,8-triona deseada (19 mg, rendimiento de un 20 %) como un sólido marrón claro, EM: m/e = 486,2 (M+H+).
Ejemplo 39
(6RS)-6-(3-clorofenil)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000046_0002
Etapa 1: rac-N-[1-(3-clorofen¡l)et¡liden1-2-met¡l-propano-2-sulf¡nam¡da
Se disolvió 1-(3-clorofenil)etanona (2 g, 13,1 mmol) en 20 ml de THF. Se añadieron rac-2-metilpropano-2-sulfinamida (CAS 146374-27-8) (1,74 g, 14,4 mmol, 1,1 eq) y etóxido de titanio (IV) (4,48 g, 4,07 ml, 19,6 mmol, 1,5 eq) y se agitó la mezcla durante 16 horas a 60 °C. Se enfrió la mezcla de reacción y se añadieron solución saturada de NaHCÜ3 y acetato de etilo. Se filtró la suspensión formada a través de celite y se extrajo el filtrado dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 60:40. Se obtuvo la rac-N-[1-(3-clorofenil)etiliden]-2-metil-propano-2-sulfinamida deseada (2,73 g, rendimiento de un 81 %) como un aceite amarillo, EM: m/e = 258,1/260,1 (M+H+).
Etapa 2: (3RS)-3-[[(RS)-ferc-butilsulfinil]amino]-3-(3-clorofenil)butanoato de metilo
Se suspendió cinc activado (5,53 g, 84,6 mmol, 8 eq) en 15 ml de THF y se añadió cloruro de cobre (I) (1,05 g, 10,6 mmol, 1 eq). Se agitó la mezcla durante 30 minutos a 60 °C y se añadió gota a gota una mezcla de 2-bromoacetato de metilo (2,51 ml, 4,04 g, 26,4 mmol, 2,5 eq) en 5 ml de THF. Después de 30 minutos a 60 °C, se enfrió la mezcla a 0-5 °C y se añadió gota a gota una mezcla de rac-N-[1-(3-clorofenil)etiliden]-2-metil-propano-2-sulfinamida (ejemplo 39, etapa 1) (2,73 g, 10,6 mmol) en 5 ml de THF a 0-5 °C. Se agitó la mezcla durante 1 hora a 0-5 °C. Se añadieron solución saturada de NH4Cl y acetato de etilo y se filtró la suspensión formada a través de Celite®. Se extrajo el filtrado dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 100:0. Se obtuvo el (3RS)-3-[[(RS)-ferc-butilsulfinil]amino]-3-(3-clorofenil)butanoato de metilo deseado (2,44 g, rendimiento de un 70 %) como un aceite incoloro, EM: m/e = 332,1/334,1 (M+H+).
Etapa 3: (3RS)-3-amino-3-(3-clorofen¡l)butanoato de metilo
Se disolvió (3RS)-3-[[(RS)-ferc-butilsulfinil]amino]-3-(3-clorofenil)butanoato de metilo (ejemplo 39, etapa 2) (2,44 g, 7,35 mmol) en 20 ml de dioxano y se añadió HCl (4 N en dioxano) (9,2 ml, 36,8 mmol, 5 eq). Se agitó la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla de reacción y se extrajo con solución saturada de Na2CÜ3 y tres veces con diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad. Se usó el producto bruto sin purificación adicional. Se obtuvo el (3RS)-3-amino-3-(3-clorofenil)butanoato de metilo deseado (1,83 g, rendimiento en cant.) como un aceite marrón claro, EM: m/e = 228,1/230,1 (M+H+).
Etapa 4: (6RS)-6-(3-clorofen¡l)-3-[2.6-d¡fluoro-4-[2-(3-p¡r¡d¡l)et¡n¡nfen¡n-1.6-d¡met¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡ona Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 466,1/468,1 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 13, partiendo de 2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (ejemplo 15, etapa 1) y (3RS)-3-amino-3-(3-clorofenil)butanoato de metilo (ejemplo 39, etapa 3).
Ejemplo 40
(6RS)-6-(2-clorofenil)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000046_0001
Etapa 1: (3RS)-3-amino-3-(2-clorofen¡l)butanoato de metilo
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite marrón, EM: m/e = 228,1/230,1 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 39, etapas 1,2 y 3, partiendo de 1-(2-clorofenil)etanona.
Etapa 2: (6RS)-6-(2-clorofen¡l)-3-[2.6-d¡fluoro-4-[2-(3-p¡r¡d¡l)et¡n¡l1fen¡l1-1.6-d¡met¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡ona Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 466,1/468,1 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 13, partiendo de 2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (ejemplo 15, etapa 1) y (3RS)-3-amino-3-(2-clorofenil)butanoato de metilo (ejemplo 40, etapa 1).
Ejemplo 41
(6RS)-6-(4-clorofenil)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000047_0002
Etapa 1: (3RS)-3-amino-3-(4-clorofen¡l)butanoato de metilo
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite marrón, EM: m/e = 228,1/230,1 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 39, etapas 1,2 y 3, partiendo de 1-(4-clorofenil)etanona.
Etapa 2: (6RS)-6-(4-clorofen¡l)-3-[2.6-d¡fluoro-4-[2-(3-p¡r¡d¡l)et¡n¡l1fen¡l1-1.6-d¡met¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 466,1/468,1 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 13, partiendo de 2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (ejemplo 15, etapa 1) y (3RS)-3-amino-3-(4-clorofenil)butanoato de metilo (ejemplo 41, etapa 1).
Ejemplo 42
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-6-(3-metoxifenil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000047_0003
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 462,2 (M+H ), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 13, partiendo de 2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (ejemplo 15, etapa 1) y (3RS)-3-amino-3-(3-metoxifenil)butanoato de metilo.
Ejemplo 43
(6RS)-6-ferc-butil-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-metil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000047_0001
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 397,2 (M+H ), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapas 2 y 4, partiendo de 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 1, etapa 1) y clorhidrato de (3RS)-3-amino-3,4,4-trimetilpentanoato de metilo.
Ejemplo 44
(6RS)-6-ferc-butil-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000047_0004
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro, EM: m/e = 411,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 4, partiendo de (6RS)-6-ferc-butil-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-metilhexahidropirimidin-2,4-diona (ejemplo 44) y yodometano.
Ejemplo 45
(6RS)-3-[3-fluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-1,6-dimetil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000048_0002
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 414,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 32, partiendo de ácido 5-bromo-3-fluoropicolínico y (3RS)-3-amino-3-fenil-butanoato de etilo.
Ejemplo 46
(6RS)-1,6-dimetil-6-fenil-3-[5-(2-feniletinil)-3-(trifluorometil)-2-piridil]hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000048_0003
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo, EM: m/e = 464,2 (M+H ), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 32, partiendo de ácido 5-bromo-3-(trifluorometil)picolínico y (3RS)-3-amino-3-fenil-butanoato de etilo.
Ejemplo 47
(6RS)-3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000048_0004
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo, EM: m/e = 430,2/432,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 13, partiendo de 2-cloro-4-(2-feniletinil)anilina (ejemplo 2, etapa 1) y (3RS)-3-amino-3-(piridin-3-il)-metilo.
Ejemplo 48
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-6-etil-1-metil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000048_0001
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 446,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 13, partiendo de 2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (ejemplo 15, etapa 1) y (3RS)-3-amino-3-fenil-pentanoato de metilo.
Ejemplo 49
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000049_0001
Etapa 1: (R.E)-2-met¡l-N-[1-(3-p¡r¡d¡l)etil¡den1propano-2-sulf¡nam¡da
Se d¡solv¡ó 1-(p¡r¡d¡n-3-¡l)etanona (10 g. 82.6 mmol) en 200 ml de THF. Se añad¡eron (R)-2-metilpropano-2-sulf¡nam¡da (CAS 196929-78-9) (10.0 g. 82.6 mmol. 1.0 eq) y etóx¡do de t¡tan¡o (IV) (37.7 g. 34.2 ml. 165 mmol.
2.0 eq) y se ag¡tó la mezcla durante 4 horas a 65 °C. Se enfr¡ó la mezcla de reacc¡ón y se añad¡eron soluc¡ón saturada de NaHCÜ3 y acetato de et¡lo. Se f¡ltró la suspens¡ón formada a través de cel¡te y se extrajo el f¡ltrado dos veces con acetato de et¡lo. Se lavaron las capas orgán¡cas con salmuera. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se evaporaron hasta sequedad. Se pur¡f¡có el producto bruto med¡ante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo:heptano de 0:100 a 100:0 y de metanol:d¡clorometano de 0:100 a 20:80. Se obtuvo la (R.E)-2-met¡l-N-[1-(3-p¡r¡d¡l)et¡l¡den1propano-2-sulf¡nam¡da deseada (10.5 g. rend¡m¡ento de un 57 %) como un ace¡te amar¡llo. EM: m/e = 225.1 (M+H+).
Etapa 2: (3S)-3-[[(R)-ferc-but¡lsulf¡n¡l1am¡no1-3-(3-p¡rid¡l)butanoato de met¡lo
Se d¡solv¡ó acetato de met¡lo (10.4 g. 11.1 ml. 140 mmol. 3 eq) en 200 ml THF seco y se enfr¡ó la soluc¡ón a -70 °C. Se añad¡ó gota a gota LDA (2.0 M en THF/heptano/et¡lbenceno) (70.2 ml. 140 mmol. 3 eq) a de -75 °C a -65 °C y se ag¡tó la mezcla durante 45 m¡nutos a -70 °C. Se añad¡ó gota a gota tr¡¡sopropóx¡do de clorot¡tan¡o (36.6 g. 140 mmol.
3 eq) d¡suelto en 20 ml de THF seco a de -75 °C a -65 °C y se agitó la mezcla durante 45 m¡nutos a -70 °C. Se añad¡ó gota a gota (R.E)-2-met¡l-N-[1-(3-p¡r¡d¡l)et¡l¡den1propano-2-sulf¡nam¡da (ejemplo 49. etapa 1) (10.5 g.
46.8 mmol) d¡suelto en 20 ml de THF seco a de -75 °C a -65 °C y se ag¡tó la mezcla durante 1 hora a -70 °C. Se añad¡ó soluc¡ón saturada de NaHCÜ3 y se agitó la mezcla durante 10 m¡nutos. Se añad¡ó acetato de etilo a la suspens¡ón formada y se agitó la mezcla durante 10 m¡nutos. Se f¡ltró la suspens¡ón formada a través de cel¡te y se extrajo el filtrado dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas con salmuera. se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano de 0:100 a 100:0. Se obtuvo el (3S)-3-[[(R)-ferc-butilsulf¡n¡l1am¡no1-3-(3-p¡rid¡l)butanoato de metilo deseado (13.6 g. rendimiento de un 97 %) como un aceite amarillo. EM: m/e = 299.1 (m H+).
Etapa 3: (3S)-3-amino-3-(3-p¡r¡d¡l)butanoato de metilo
Se disolvió (3S)-3-[[(R)-ferc-butilsulf¡n¡l1am¡no1-3-(3-p¡rid¡l)butanoato de metilo (ejemplo 49. etapa 2) (8.5 g.
22.8 mmol) en 35 ml de MeOH y se añadió HCl (4 N en dioxano) (110 ml. 440 mmol. 20 eq). Se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura amb¡ente. Se evaporó la mezcla de reacc¡ón y se extrajo con soluc¡ón saturada de Na2CO3 y tres veces con diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas. se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol:diclorometano de 0:100 a 85:15. Se obtuvo el (3S)-3-amino-3-(3-piridil)butanoato de metilo deseado (4.1 g. rendimiento de un 93 %) como un aceite marrón. EM: m/e = 195.1 (M+H+).
Etapa 4: (6S)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.6-d¡met¡l-6-(3-p¡r¡d¡l)hexahidrop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM: m/e = 432.2 (M+H+). usando una química similar a la descrita en el ejemplo 5. etapa 1. ejemplo 1. etapa 3 y etapa 4. partiendo de 2.6-difluoro-4-fenilet¡n¡lfenilamina (ejemplo 1. etapa 1) y (3S)-3-amino-3-(3-pir¡d¡l)butanoato de metilo (ejemplo 49. etapa 3).
Ejemplo 50
(6S)-3-[3-fluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-1,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000050_0003
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 415,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 32, partiendo de ácido 5-bromo-3-fluoropicolínico y (3S)-3-amino-3-(3-piridil)butanoato de metilo (ejemplo 49, etapa 3).
Ejemplo 51
(6RS)-6-(6-cloro-3-piridil)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000050_0002
Etapa 1: (3RS)-3-am¡no-3-(6-cloro-3-p¡rid¡l)butanoato de metilo
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite marrón claro, EM: m/e = 229,1 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 39, etapas 1,2 y 3, partiendo de 1-(6-cloropiridin-3-il)etanona.
Etapa 2: (6RS)-6-(6-cloro-3-p¡r¡d¡l)-3-í2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.6-d¡met¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 466,1/468,1 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 5, etapa 1, ejemplo 1, etapa 3 y etapa 4, partiendo de 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 1, etapa 1) y (3RS)-3-amino-3-(6-cloro-3-piridil)butanoato de metilo (ejemplo 51, etapa 1).
Ejemplo 52
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-etil-6-metil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000050_0001
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido marrón claro, EM: m/e = 446,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 5, etapa 1, ejemplo 1, etapa 3 y etapa 4, usando yodoetano en vez de yodometano, partiendo de 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 1, etapa 1) y (3S)-3-amino-3-(3-piridil)butanoato de metilo (ejemplo 49, etapa 3).
Ejemplo 53
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000051_0003
Etapa 1: (6S)-3-(2.6-d¡fluoro-4-yodo-fen¡l)-1.6-d¡met¡l-6-(3-p¡r¡d¡l)hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do amar¡llo, EM: m/e = 458.2 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 5. etapa 1. ejemplo 1. etapa 3 y etapa 4. part¡endo de 2.6-d¡fluoro-4-vodo-fen¡lam¡na y (3S)-3-am¡no-3-(3-p¡r¡d¡l)butanoato de met¡lo (ejemplo 49. etapa 3).
Etapa 2: (6S)-3-í2.6-d¡fluoro-4-í2-(3-p¡r¡d¡l)et¡n¡l1fen¡l1-1.6-d¡met¡l-6-(3-p¡r¡d¡l)hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do amar¡llo claro. EM: m/e = 433.2 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1. etapas 1. part¡endo de (6S)-3-(2.6-d¡fluoro-4-yodo-fen¡l)-1.6-d¡met¡l-6-(3-p¡r¡d¡l)hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona (ejemplo 53. etapa 1) y 3-et¡n¡lp¡r¡d¡na.
Ejemplo 54
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(6-metil-3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000051_0002
Etapa 1: (3S)-3-am¡no-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)butanoato de met¡lo
Se obtuvo el compuesto del título como un ace¡te marrón claro. EM: m/e = 209.2 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 49. etapas 1.2 y 3. part¡endo de 1-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)etanona.
Etapa 2: (6S)-3-í2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.6-d¡met¡l-6-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do amar¡llo. EM: m/e = 446.2 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 5. etapa 1. ejemplo 1. etapa 3 y etapa 4. part¡endo de 2.6-d¡fluoro-4-fen¡let¡n¡l-fen¡lam¡na (ejemplo 1. etapa 1) y (3S)-3-am¡no-3-(6-met¡l-3-p¡r¡d¡l)butanoato de met¡lo (ejemplo 54. etapa 1).
Ejemplo 55
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-pirimidin-4-il-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000051_0001
Etapa 1: (3S)-3-am¡no-3-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l-butanoato de met¡lo
Se obtuvo el compuesto del título como un ace¡te amar¡llo claro. EM: m/e = 196.1 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 49. etapas 1.2 y 3. part¡endo de 1 -p¡r¡m¡d¡n-4-¡letanona.
Etapa 2: (6S)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.6-d¡met¡l-6-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do blanco. EM: m/e = 433.2 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descrita en el ejemplo 5, etapa 1, ejemplo 1, etapa 3 y etapa 4, partiendo de 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 1, etapa 1) y (3S)-3-amino-3-pirimidin-4-il-butanoato de metilo (ejemplo 55, etapa 1).
Ejemplo 56
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-pirimidin-5-il-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000052_0003
Etapa 1: (3S)-3-am¡no-3-pir¡m¡d¡n-5-¡l-butanoato de metilo
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo claro, EM: m/e = 196,1 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 49, etapas 1,2 y 3, partiendo de 1 -pirimidin-5-iletanona.
Etapa 2: (6S)-3-í2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.6-d¡met¡l-6-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo claro, EM: m/e = 433,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 5, etapa 1, ejemplo 1, etapa 3 y etapa 4, partiendo de 2,6-difluoro-4-feniletinilfenilamina (ejemplo 1, etapa 1) y (3S)-3-amino-3-pirimidin-5-il-butanoato de metilo (ejemplo 56, etapa 1).
Ejemplo 57
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-pirazin-2-il-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000052_0002
Etapa 1: (3S)-3-amino-3-p¡raz¡n-2-¡l-butanoato de metilo
Se obtuvo el compuesto del título como un semisólido marrón claro, EM: m/e = 196,1 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 49, etapas 1,2 y 3, partiendo de 1-pirazin-2-iletanona.
Etapa 2: (6S)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.6-d¡met¡l-6-p¡raz¡n-2-¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo claro, EM: m/e = 433,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 5, etapa 1, ejemplo 1, etapa 3 y etapa 4, partiendo de 2,6-difluoro-4-feniletinilfenilamina (ejemplo 1, etapa 1) y (3S)-3-amino-3-pirazin-2-il-butanoato de metilo (ejemplo 57, etapa 1).
Ejemplo 58
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-piridazin-3-il-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000052_0001
Etapa 1: (3S)-3-amino-3-p¡r¡daz¡n-3-¡l-butanoato de metilo
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite marrón oscuro, EM: m/e = 196,1 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 49, etapas 1,2 y 3, partiendo de 1 -(piridazin-3-il)etanona.
Etapa 2: (6S)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.6-d¡met¡l-6-p¡r¡daz¡n-3-¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 433,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2, etapa 3 y etapa 4, usando DMF en vez de tolueno en la etapa 2, partiendo de 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 1, etapa 1) y (3S)-3-amino-3-piridazin-3-il-butanoato de metilo (ejemplo 58, etapa 1).
Ejemplo 59
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(5-fluoro-3-piridil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000053_0001
Etapa 1: (3S)-3-amino-3-(5-fluoro-3-p¡r¡d¡l)butanoato de metilo
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo, EM: m/e = 213,1 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 49, etapas 1,2 y 3, partiendo de 1-(5-fluoropiridin-3-il)eta nona.
Etapa 2: (6S)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-6-(5-fluoro-3-p¡r¡d¡l)-1.6-d¡met¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo, EM: m/e = 450,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 5, etapa 1, ejemplo 1, etapa 3 y etapa 4, partiendo de 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 1, etapa 1) y (3S)-3-amino-3-(5-fluoro-3-piridil)butanoato de metilo (ejemplo 59, etapa 1).
Ejemplo 60
(6S)-6-(2-cloro-4-piridil)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000053_0002
Etapa 1: (3S)-3-am¡no-3-(2-cloro-4-pir¡d¡l)butanoato de metilo
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite marrón claro, EM: m/e = 229,1/231,0 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 49, etapas 1, 2 y 3, partiendo de 1-(2-cloropiridin-4-il)etanona.
Etapa 2: (6S)-6-(2-cloro-4-p¡r¡d¡l)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.6-d¡met¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 466,2/468,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 5, etapa 1, ejemplo 1, etapa 3 y etapa 4, partiendo de 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 1, etapa 1) y (3S)-3-amino-3-(2-cloro-4-piridil)butanoato de metilo (ejemplo 60, etapa 1).
Ejemplo 61
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-piridazin-4-il-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000054_0003
Etapa 1: (3S)-3-am¡no-3-p¡ridaz¡n-4-¡l-butanoato de metilo
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite marrón claro, EM: m/e = 196,1 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 49, etapas 1,2 y 3, partiendo de 1-(piridaz¡n-4-¡l)etanona.
Etapa 2: (6S)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.6-d¡met¡l-6-p¡r¡daz¡n-4-¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido marrón, EM: m/e = 433,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 5, etapa 1, ejemplo 1, etapa 3 y etapa 4, partiendo de 2,6-difluoro-4-fen¡let¡nil-fen¡lam¡na (ejemplo 1, etapa 1) y (3S)-3-amino-3-pir¡daz¡n-4-¡l-butanoato de metilo (ejemplo 61, etapa 1).
Ejemplo 62
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(2-metil-4-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000054_0002
Etapa 1: (3S)-3-amino-3-(2-met¡l-4-p¡r¡d¡l)butanoato de metilo
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo claro, EM: m/e = 209,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 49, etapas 1,2 y 3, partiendo de 1 -(2-metilpiridin-4-¡l)etanona.
Etapa 2: (6S)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.6-d¡met¡l-6-(2-met¡l-4-p¡r¡d¡l)hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 446,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 5, etapa 1, ejemplo 1, etapa 3 y etapa 4, partiendo de 2,6-difluoro-4-fen¡let¡nil-fen¡lam¡na (ejemplo 1, etapa 1) y (3S)-3-amino-3-(2-metil-4-p¡r¡d¡l)butanoato de metilo (ejemplo 62, etapa 1).
Ejemplo 63
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(6-metoxi-3-piridil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000054_0001
Etapa 1: (3S)-3-amino-3-(6-metox¡-3-p¡r¡d¡l)butanoato de metilo
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo claro, EM: m/e = 225,1 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 49, etapas 1,2 y 3, partiendo de 1-(6-metoxipir¡d¡n-3-¡l)etanona.
Etapa 2: (6S)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-6-(6-metox¡-3-p¡r¡d¡l)-1.6-d¡met¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 462,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2, etapa 3 y etapa 4, partiendo de 2,6-difluoro-4-fen¡let¡nil-fen¡lam¡na (ejemplo 1, etapa 1) y (3S)-3-amino-3-(6-metoxi-3-piridil)butanoato de metilo (ejemplo 63, etapa 1).
Ejemplo 64
(6S)-6-(2-cloro-4-piridil)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000055_0002
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido naranja, EM: m/e = 467,1/469,1 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 5, etapa 1, ejemplo 1, etapa 3 y etapa 4, partiendo de 2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (ejemplo 15, etapa 1) y (3S)-3-amino-3-(2-cloro-4-piridil)butanoato de metilo (ejemplo 60, etapa 1).
Ejemplo 65
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(6-oxo-1H-piridin-3-il)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000055_0003
Se disolvió (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(6-metoxi-3-piridil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (ejemplo 63) (65 mg, 0,14 mmol) en cloroformo (1,0 ml) y se añadió BBr3 (1 M en diclorometano) (170 ul, 0,17 mmol, 1,2 eq) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 6 horas a 60 °C. Se enfrió la mezcla de reacción y se extrajo con solución saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se cargaron directamente sobre una columna de gel de sílice. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de metanol:diclorometano de 0:100 a 10:90. Se obtuvo la (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(6-oxo-1H-piridin-3-il)hexahidropirimidin-2,4-diona deseada (41 mg, rendimiento de un 65 %) como un sólido blanco, EM: m/e = 448,2 (M+H+).
Ejemplo 66
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(1-metil-6-oxo-3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000055_0001
Se disolvió (40 mg, 0,089 mmol) (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(6-oxo-1H-piridin-3-il)hexahidropirimidin-2,4-diona (ejemplo 65) en DMF (1 ml) y se añadió carbonato de potasio (37 mg, 0,268 mmol, 3 eq), yoduro de tetrabutilamonio (3,3 mg, 0,009 mmol, 0,1 eq) y yodometano (25 mg, 11 ul, 0,18 mmol, 2 eq) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 16 horas a 40 °C. Se evaporó la mezcla de reacción con Isolute®. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol:diclorometano de 0:100 a 10:90. Se obtuvo la (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(1-metil-6-oxo-3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona deseada (35 mg, rendimiento de un 85 %) como un aceite incoloro, EM: m/e = 462,2 (M+H+).
Ejemplo 67
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(1-etil-6-oxo-3-piridil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000056_0004
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 476,4 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 66, usando yodoetano en vez de yodometano, partiendo de (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(6-oxo-1H-piridin-3-il)hexahidropirimidin-2,4-diona (ejemplo 65).
Ejemplo 68
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(1-isopropil-6-oxo-3-piridil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000056_0003
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 490,3 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 66, usando 2-yodopropano en vez de yodometano, partiendo de (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(6-oxo-1H-piridin-3-il)hexahidropirimidin-2,4-diona (ejemplo 65).
Ejemplo 69
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(6-isopropoxi-3-piridil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000056_0002
Se obtuvo el compuesto del título como un semisólido amarillo claro, EM: m/e = 490,4 (M+H+), formado como subproducto en el ejemplo 68.
Ejemplo 70
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-isopropil-6-metil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000056_0001
Etapa 1: (3S)-3-(¡soprop¡lamino)-3-(3-p¡r¡d¡l)butanoato de metilo
Se disolvió (3S)-3-amino-3-(3-piridil)butanoato de metilo (ejemplo 49, etapa 3) (200 mg, 1,03 mmol) en diclorometano (2,0 ml) y se añadieron ácido trifluoroacético (0,16 ml, 2,06 mmol, 2,0 eq), acetona (0,23 ml, 3,09 mmol, 3 eq) y triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (406 mg, 1,54 mmol, 1,5 eq) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 16 horas a 45 °C. Se extrajo la mezcla de reacción con solución saturada de NaHCO3 y dos veces con diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas y se evaporaron hasta sequedad. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol:acetato de etilo de 0:100 a 10:90. Se obtuvo el (3S)-3-(isopropilamino)-3-(3-piridil)butanoato de metilo deseado (117 mg, rendimiento de un 48 %) como un líquido amarillo claro, EM: m/e = 237,2 (M+H+).
Etapa 2: (6S)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1-¡soprop¡l-6-met¡l-6-(3-p¡r¡d¡l)hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo claro, EM: m/e = 460,3 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2, usando DMF en vez de tolueno, partiendo de 2,6-difluo ro-4-fen iletinilfenilamina (ejemplo 1, etapa 1) y (3S)-3-(isopropilamino)-3-(3-piridil)butanoato de metilo (ejemplo 70, etapa 1). Ejemplo 71
(6S)-3-[2-cloro-6-fluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000057_0002
Etapa 1: (6S)-3-(4-bromo-2-cloro-6-fluoro-fenil)-1 ,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 426,1/428,1 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2, etapa 3 y etapa 4, usando DMF en vez de tolueno en la etapa 2, partiendo de 4-bromo-2-cloro-6-fluoro-anilina y (3S)-3-amino-3-(3-piridil)butanoato de metilo (ejemplo 49, etapa 3).
Etapa 2: (6S)-3-[2-cloro-6-fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.6-d¡met¡l-6-(3-p¡r¡d¡l)hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo, EM: m/e = 448,2/450,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapas 1, partiendo de (6S)-3-(4-bromo-2-cloro-6-fluoro-fenil)-1,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona (ejemplo 71, etapa 1) y fenilacetileno.
Ejemplo 72
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metil-6-fenil-6-(trifluorometil)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000057_0001
Etapa 1: (3RS)-3-am¡no-4.4.4-tr¡fluoro-3-fen¡l-butanoato de metilo
Se obtuvo el compuesto del título como un líquido amarillo claro, EM: m/e = 262,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 39, etapas 1,2 y 3, partiendo de 2,2,2-trifluoro-1-feniletanona.
Etapa 2: (6RS)-3-[2.6-d¡fluoro-4-[2-(3-p¡r¡d¡l)et¡n¡l1fen¡l1-1-met¡l-6-fen¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona Se obtuvo el compuesto del título como un sólido rojo claro, EM: m/e = 486,3 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 5, etapa 1, ejemplo 1, etapa 3 y etapa 4, partiendo de 2,6-d¡fluoro-4-[2-(3-p¡rid¡l)et¡n¡l]an¡l¡na (ejemplo 15, etapa 1) y (3RS)-3-amino-4,4,4-trifluoro-3-fenil-butanoato de metilo (ejemplo 72, etapa 1).
Ejemplo 73
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(2-metoxi-4-piridil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000058_0003
Etapa 1: (3S)-3-am¡no-3-(2-metox¡-4-p¡rid¡l)butanoato de metilo
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo claro, EM: m/e = 225,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 49, etapas 1, 2 y 3, partiendo de 1-(2-metoxipir¡d¡n-4-¡l)etanona (CAS 764708-20­ 5).
Etapa 2: (6S)-3-[2,6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-6-(2-metox¡-4-p¡r¡d¡l)-1,6-d¡met¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡ona Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 462,3 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2, etapa 3 y etapa 4, usando DMF en vez de tolueno en la etapa 2, partiendo de 2,6-d¡fluoro-4-fen¡let¡n¡l-fen¡lam¡na (ejemplo 1, etapa 1) y (3S)-3-am¡no-3-(2-metox¡-4-p¡r¡d¡l)butanoato de met¡lo (ejemplo 73, etapa 1).
Ejemplo 74
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(2-oxo-1H-piridin-4-il)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000058_0002
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 448,3 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 65, partiendo de (6S)-3-[2,6-d¡fluoro-4-(2-feniletin¡l)fenil1-6-(2-metoxi-4-p¡rid¡l)-1,6-dimetilhexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡ona (ejemplo 73).
Ejemplo 75
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(1-metil-2-oxo-4-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000058_0001
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 462,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 66, partiendo de (6S)-3-[2,6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l]-1,6-d¡met¡l-6-(2-oxo-1H-pir¡d¡n-4-¡l)hexahidrop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡ona (ejemplo 74).
Ejemplo 76
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(2-metilpirimidin-4-il)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000059_0003
Etapa 1: (3S)-3-am¡no-3-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)butanoato de metilo
Se obtuvo el compuesto del título como un ace¡te amar¡llo claro, EM: m/e = 210,1 (M+H+), usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 49, etapas 1,2 y 3, part¡endo de 1-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)etanona.
Etapa 2: (6S)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.6-d¡met¡l-6-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡ona Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca, EM: m/e = 447,2 (M+H+), usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1, etapa 2, etapa 3 y etapa 4, usando DMF en vez de tolueno en la etapa 2, part¡endo de 2,6-d¡fluoro-4-fen¡let¡n¡l-fen¡lam¡na (ejemplo 1, etapa 1) y (3S)-3-am¡no-3-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)butanoato de met¡lo (ejemplo 76, etapa 1).
Ejemplo 77
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-etil-6-metil-6-(2-metil-4-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000059_0002
Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do blanco, EM: m/e = 460,3 (M+H+), usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 5, etapa 1, ejemplo 1, etapa 3 y etapa 4, usando yodoetano en vez de yodometano en la últ¡ma etapa, part¡endo de 2,6-d¡fluoro-4-fen¡let¡n¡l-fen¡lam¡na (ejemplo 1, etapa 1) y (3S)-3-am¡no-3-(2-met¡l-4-p¡r¡d¡l)butanoato de met¡lo (ejemplo 62, etapa 1).
Ejemplo 78
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(4-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000059_0001
Etapa 1: (3S)-3-am¡no-3-(4-p¡r¡d¡l)butanoato de met¡lo
Se obtuvo el compuesto del título como un líqu¡do amar¡llo, EM: m/e = 195,1 (M+H+), usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 49, etapas 1,2 y 3, part¡endo de 1-(p¡r¡d¡n-4-¡l)etanona.
Etapa 2: (6S)-3-í2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.6-d¡met¡l-6-(4-p¡r¡d¡l)hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona
Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do blanco, EM: m/e = 432,2 (M+H+), usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1, etapa 2, etapa 3 y etapa 4, usando DMF en vez de tolueno en la etapa 2, part¡endo de 2,6-d¡fluoro-4-fen¡let¡n¡l-fen¡lam¡na (ejemplo 1, etapa 1) y (3S)-3-am¡no-3-(4-p¡r¡d¡l)butanoato de met¡lo (ejemplo 78, etapa 1).
Ejemplo 79
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000060_0003
Etapa 1: (3S)-3-am¡no-3-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)butanoato de metilo
Se obtuvo el compuesto del título como un ace¡te amar¡llo, EM: m/e = 226,1 (M+H+), usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 49, etapas 1,2 y 3, part¡endo de 1-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)etanona.
Etapa 2: (6S)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-6-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1.6-d¡met¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡ona Se obtuvo el compuesto del título como un ace¡te ¡ncoloro, EM: m/e = 463,3 (M+H+), usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1, etapa 2, etapa 3 y etapa 4, usando DMF en vez de tolueno en la etapa 2, part¡endo de 2,6-d¡fluoro-4-fen¡let¡n¡l-fen¡lam¡na (ejemplo 1, etapa 1) y (3S)-3-am¡no-3-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)butanoato de met¡lo (ejemplo 79, etapa 1).
Ejemplo 80
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(2-oxo-1H-pinmidm-5-il)hexahidropmmidin-2,4-diona
Figure imgf000060_0002
Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do amar¡llo, EM: m/e = 449,2 (M+H+), usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 65, part¡endo de (6S)-3-[2,6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-6-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1,6-d¡met¡lhexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡ona (ejemplo 79).
Ejemplo 81
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(6-metoxipiridazin-3-il)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000060_0001
Etapa 1: (3S)-3-am¡no-3-(6-metox¡p¡r¡daz¡n-3-¡l)butanoato de met¡lo
Se obtuvo el compuesto del título como un ace¡te marrón claro, EM: m/e = 226,1 (M+H+), usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 49, etapas 1,2 y 3, part¡endo de 1-(6-metox¡p¡r¡daz¡n-3-¡l)etanona (CAS 19194-98-0). Etapa 2: (6S)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-6-(6-metox¡p¡r¡daz¡n-3-¡l)-1.6-d¡met¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do blanco, EM: m/e = 463,3 (M+H+), usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1, etapa 2, etapa 3 y etapa 4, usando DMF en vez de tolueno en la etapa 2, part¡endo de 2,6-d¡fluoro-4-fen¡let¡n¡l-fen¡lam¡na (ejemplo 1, etapa 1) y (3S)-3-am¡no-3-(6-metox¡p¡r¡daz¡n-3-¡l)butanoato de met¡lo (ejemplo 81, etapa 1).
Ejemplo 82
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(6-oxo-1H-piridazin-3-il)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000061_0003
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, EM: m/e = 449,3 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 65, partiendo de (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(6-metoxipiridazin-3-il)-1,6-dimetilhexahidropirimidin-2,4-diona (ejemplo 81).
Ejemplo 83
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(1-metil-6-oxo-piridazin-3-il)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000061_0002
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro, EM: m/e = 463,3 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 66, partiendo de (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(6-oxo-1H-piridazin-3-il)hexahidropirimidin-2,4-diona (ejemplo 82).
Ejemplo 84
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000061_0001
Etapa 1: 1-(1-met¡lp¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)etanona
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo, EM: m/e = 175,1 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 3, a partir de 1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)etanona (CAS 83393-46-8).
Etapa 2: (3S)-3-am¡no-3-(1-met¡lp¡rrolo[2,3-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)butanoato de metilo
Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo, EM: m/e = 249,2 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 49, etapas 1, 2 y 3, partiendo de 1-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)etanona (ejemplo 84, etapa 1).
Etapa 3: (6S)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-1.6-d¡met¡l-6-(1-met¡lp¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-diona
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro, EM: m/e = 485,3 (M+H+), usando una química similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2, etapa 3 y etapa 4, usando DMF en vez de tolueno en la etapa 2, partiendo de 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (ejemplo 1, etapa 1) y (3S)-3-amino-3-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)butanoato de metilo (ejemplo 84, etapa 2).
Ejemplo 85
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
Figure imgf000062_0001
Etapa 1: (3S)-3-am¡no-3-¡m¡dazo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-6-¡l-butanoato de metilo
Se obtuvo el compuesto del título como un ace¡te azul oscuro. EM: m/e = 235.2 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 49. etapas 1. 2 y 3. part¡endo de 1-(¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-6-¡l)etanona (CAS 1378816­ 95-5).
Etapa 2: (6S)-3-[2.6-d¡fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-6-¡m¡dazo[1.2-b1p¡r¡daz¡n-6-¡l-1.6-d¡met¡l-hexah¡drop¡r¡m¡d¡n-2.4-d¡ona Se obtuvo el compuesto del título como un ace¡te ¡ncoloro. EM: m/e = 472.3 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1. etapa 2. etapa 3 y etapa 4. usando DMF en vez de tolueno en la etapa 2. part¡endo de 2.6-d¡fluoro-4-fen¡let¡n¡l-fen¡lam¡na (ejemplo 1. etapa 1) y (3S)-3-am¡no-3-¡m¡dazo[1.2-b]p¡r¡daz¡n-6-¡l-butanoato de met¡lo (ejemplo 85. etapa 1).
Ejemplo 86
(9aRS)-7-[2-cloro-6-fluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2,3,4,9-tetrahidropirazino[1,2-c]pirimidin-1,6,8-triona
Figure imgf000062_0002
Etapa 1: 2-cloro-6-fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)an¡l¡na
Se obtuvo el compuesto del título como un ace¡te naranja. EM: m/e = 246.1/248.1 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1. etapa 1. part¡endo de 4-bromo-2-cloro-6-fluoroan¡l¡na y fen¡lacet¡leno.
Etapa 2: (9aRS)-7-[2-cloro-6-fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)fen¡l1-9a-met¡l-2.3.4.9-tetrah¡drop¡raz¡no[1.2-c1p¡r¡m¡d¡n-1.6.8-tr¡ona Se obtuvo el compuesto del título como un sól¡do blanco. EM: m/e = 424.3/426.2 (M+H+). usando una quím¡ca s¡m¡lar a la descr¡ta en el ejemplo 1. etapa 2. part¡endo de 2-cloro-6-fluoro-4-(2-fen¡let¡n¡l)an¡l¡na (ejemplo 86. etapa 1) y 2-[(2RS)-2-met¡l-3-oxo-p¡peraz¡n-2-¡l1acetato de met¡lo.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I
Figure imgf000063_0001
en la que
Y es N o C-R1';
R1 es hidrógeno o F;
R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-7 sustituido con halógeno;
R2 es hidrógeno o alquilo C1 -7 ;
o R2 forma conjuntamente con R4 un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene -CH 2-CH2-O-CH2- o -CH2-CH2-NR-C(O)-;
R es hidrógeno, alquilo C1 -7 , fenilo o bencilo;
R3 es fenilo o piridinilo, en el que el átomo de N en el grupo piridinilo puede estar en posiciones diferentes;
R4 es hidrógeno, alquilo C1-7 o alcoxialquilo C1 -7 ;
R4 es hidrógeno, alquilo C1 -7 , fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1 -7 , o es cicloalquilo, o es piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1 -7 , alcoxi C1-7 u =O, o es pirimidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 -7 , alcoxi C1-7 u =O, o es 1 -alquil C1 -7-piridinilo, o es pirazinilo, o es piridazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 -7 , alcoxi C1-7 u =O, o es 1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo o es 6-imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilo;
o R4 forma conjuntamente con R4 un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que contiene -(CH2)5-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2- o CH2-CH2-CH2-O-CH2;
R5 y R5 son hidrógeno o alquilo C1 -7 ;
o R4 forma conjuntamente con R5 un anillo saturado de 5 miembros que contiene -CH 2-CH2-CH2-; o una sal o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.
2. Un compuesto de fórmula IA de acuerdo con la reivindicación 1,
Figure imgf000063_0002
en la que
Y es N o C-R1';
R1 es hidrógeno o F;
R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-7 sustituido con halógeno;
R2 es hidrógeno o alquilo C1 -7 ;
R3 es fenilo o piridinilo, en el que el átomo de N en el grupo piridinilo puede estar en posiciones diferentes;
R4 es hidrógeno, alquilo C1-7 o alcoxialquilo C1 -7 ;
R4 es hidrógeno, alquilo C1 -7 , fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1 -7 , o es cicloalquilo, o es piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1 -7 , alcoxi C1-7 u =O, o es pirimidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 -7 , alcoxi C1-7 u =O, o es 1 -alquil C1 -7-piridinilo, o es pirazinilo, o es piridazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 -7 , alcoxi C1-7 u =O, o es 1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo o es 6-imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilo;
R5 y R5 son hidrógeno o alquilo C1 -7 ;
o una sal o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.
3. Un compuesto de fórmula IA de acuerdo con la reivindicación 2, en el que los compuestos son
3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6,6-trimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6,6-trimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(5RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,5,6,6-tetrametil-hexahidropirimidin-2,4-diona
3-[2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6,6-trimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
3-[2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-etil-6,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-etil-6-metil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-etil-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6R)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6,6-dietil-hexahidropirimidin-2,4-diona
3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6,6-dietil-1-metil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-1,6-dimetil-6-fenil-3-[5-(2-feniletinil)-2-piridil]hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-1,6-dimetil-6-fenil-3-[4-(2-feniletinil)fenil]hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-isopropil-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(2-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(4-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(metoximetil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6RS)-6-ciclohexil-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6RS)-3-[3-cloro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-1,6-dimetil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona (6RS)-3-[2-cloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6RS)-6-(3-clorofenil)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6RS)-6-(2-clorofenil)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6RS)-6-(4-clorofenil)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-6-(3-metoxifenil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6RS)-6-ferc-butil-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-metil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-6-ferc-butil-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6RS)-3-[3-fluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-1,6-dimetil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-1,6-dimetil-6-fenil-3-[5-(2-feniletinil)-3-(trifluorometil)-2-piridil]hexahidropirimidin-2,4-diona (6RS)-3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-6-etil-1-metil-6-fenil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[3-fluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-1,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-6-(6-cloro-3-piridil)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-etil-6-metil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(6-metil-3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-pirimidin-4-il-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-pirimidin-5-il-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-pirazin-2-il-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-piridazin-3-il-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(5-fluoro-3-piridil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-6-(2-cloro-4-piridil)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-piridazin-4-il-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(2-metil-4-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(6-metoxi-3-piridil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-6-(2-cloro-4-piridil)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(6-oxo-1H-piridin-3-il)hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(1-metil-6-oxo-3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(1-etil-6-oxo-3-piridil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(1-isopropil-6-oxo-3-piridil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(6-isopropoxi-3-piridil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-isopropil-6-metil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[2-cloro-6-fluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(3-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metil-6-fenil-6-(trifluorometil)hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(2-metoxi-4-piridil)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(2-oxo-1H-piridin-4-il)hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(1-metil-2-oxo-4-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(2-metilpirimidin-4-il)hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-etil-6-metil-6-(2-metil-4-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(4-piridil)hexahidropirimidin-2,4-diona
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(2-oxo-1H-pirimidin-5-il)hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(6-metoxipiridazin-3-il)-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(6-oxo-1H-piridazin-3-il)hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(1-metil-6-oxo-piridazin-3-il)hexahidropirimidin-2,4-diona (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)hexahidropirimidin-2,4-diona o
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il-1,6-dimetil-hexahidropirimidin-2,4-diona.
4. Un compuesto de fórmulas IB-1 o IB-2 de acuerdo con la reivindicación 1
Figure imgf000066_0001
en las que
Y es N o C-R1';
R1 es hidrógeno o F;
R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-7 sustituido con halógeno;
R es hidrógeno, alquilo C1 -7 , fenilo o bencilo;
R3 es fenilo o piridinilo, en el que el átomo de N en el grupo piridinilo puede estar en posiciones diferentes;
R4 es hidrógeno, alquilo C w o alcoxialquilo Cw;
R5 y R5 son hidrógeno o alquilo C1-7 ;
o una sal o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.
5. Un compuesto de fórmulas IB-1 o IB-2 de acuerdo con la reivindicación 4, en el que los compuestos son (9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-pirimido[6,1-c][1,4]oxazin-6,8-diona (9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2,3,4,9-tetrahidropirazino[1,2-c]pirimidin-1,6,8-triona (9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-2,9a-dimetil-4,9-dihidro-3H-pirazino[1,2-c]pirimidin-1,6 ,8 -triona (9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-2-isopropil-9a-metil-4,9-dihidro-3H-pirazino[1,2-c]pirimidin-1,6 ,8 -triona
(9aRS)-2-bencil-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-4,9-dihidro-3H-pirazino[1,2-c]pirimidin-1,6,8-triona (9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2-fenil-4,9-dihidro-3H-pirazino[1,2-c]pirimidin-1,6,8-triona o (9aRS)-7-[2-cloro-6-fluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2,3,4,9-tetrahidropirazino[1,2-c]pirimidin-1,
6,8-triona.
6. Un compuesto de fórmulas IC-1, IC-2, IC-3, IC-4, IC-5 e IC- 6 de acuerdo con la reivindicación 1
Figure imgf000067_0001
en las que
Y es N o C-R1';
R1 es hidrógeno o F;
R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo C w sustituido con halógeno;
R2 es hidrógeno o alquilo C1 -7 ;
R3 es fenilo o piridinilo, en el que el átomo de N en el grupo piridinilo puede estar en posiciones diferentes;
R5 y R5 son hidrógeno o alquilo C1 -7 ;
o una sal o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.
7. Un compuesto de fórmulas IC-1, IC-2, IC-3, IC-4, IC-5 e IC-6 de acuerdo con la reivindicación 6, en el que los compuestos son
3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-1,3-diazaespiro[5.5]undecano-2,4-diona
3-[2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-9-oxa-1,3-diazaespiro[5.5]undecano-2,4-diona
7- [2-cloro-4-(2-feniletinil)fenil]-5-metil-5,7-diazaespiro[3.5]nonano-6,8-diona
8- [2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-metil-6,8-diazaespiro[4.5]decano-7,9-diona
(5RS)-8-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-metil-2-oxa-6,8-diazaespiro[4.5]decano-7,9-diona o
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-8-oxa-1,3-diazaespiro[5.5]undecano-2,4-diona.
8. Un compuesto de fórmula ID de acuerdo con la reivindicación 1
Figure imgf000068_0001
en la que
Y es N o C-R1';
R1' es hidrógeno o F;
R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-7 sustituido con halógeno;
R2 es hidrógeno o alquilo C1 -7 ;
R3 es fenilo o piridinilo, en el que el átomo de N en el grupo piridinilo puede estar en posiciones diferentes;
R5' es hidrógeno o alquilo C1 -7 ;
o una sal o sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su correspondiente enantiómero y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.
9. Un compuesto de fórmula ID de acuerdo con la reivindicación 8, en el que los compuestos son
(4aRS,7aSR)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1-metil-5,6,7,7a-tetrahidro-4aH-ciclopenta[d]pirimidin-2,4-diona o
(4aRS,7aRS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,7a-dimetil-4a,5,6,7-tetrahidrociclopenta[d]pirimidin-2,4-diona.
10. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, procedimiento que comprende
a) alquilar un compuesto de fórmula
Figure imgf000069_0001
con R2-I en presencia de NaH o Cs2CO3 en DMF para dar un compuesto de fórmula
Figure imgf000069_0002
en la que los sustituyentes se describen en la reivindicación 1, o, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 para su uso como sustancias terapéuticamente activas.
12. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 para su uso en el tratamiento de enfermedad de Parkinson, ansiedad, vómito, trastorno obsesivo compulsivo, autismo, neuroprotección, cáncer, depresión y diabetes de tipo 2.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de Parkinson, ansiedad, vómito, trastorno obsesivo compulsivo, autismo, neuroprotección, cáncer, depresión y diabetes de tipo 2.
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