EA029261B1 - Производные этинила - Google Patents

Производные этинила Download PDF

Info

Publication number
EA029261B1
EA029261B1 EA201691690A EA201691690A EA029261B1 EA 029261 B1 EA029261 B1 EA 029261B1 EA 201691690 A EA201691690 A EA 201691690A EA 201691690 A EA201691690 A EA 201691690A EA 029261 B1 EA029261 B1 EA 029261B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
difluoro
dione
phenylethynyl
pyridyl
Prior art date
Application number
EA201691690A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691690A1 (ru
Inventor
Эрик ВИЕЙРА
Георг ЕШКЕ
Вольфганг ГУБА
Антонио РИЧЧИ
Даниэль РЮХЕР
Барбара Биманс
Жан-Марк ПЛАНШЕР
Фионн О'Хара
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50151209&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA029261(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201691690A1 publication Critical patent/EA201691690A1/ru
Publication of EA029261B1 publication Critical patent/EA029261B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы Iгде Y представляет собой N или C-R; Rпредставляет собой водород или F; Rпредставляет собой водород, галоген или низший алкил, замещенный галогеном; Rпредставляет собой водород или низший алкил; или Rобразует вместе с R6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее -CH-CH-O-CH- или -CH-CH-NR-C(O)-; R представляет собой водород, низший алкил, фенил или бензил; Rпредставляет собой фенил или пиридинил, где N атом в пиридинильной группе может быть в различных положениях; Rпредставляет собой водород, низший алкил или низший алкоксиалкил; Rпредставляет собой водород, низший алкил, фенил, возможно замещенный галогеном, или низший алкокси, или представляет собой циклоалкил, или представляет собой пиридинил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси или =O, или представляет собой пиримидинил, возможно замещенный низшим алкилом, низшим алкокси или =O, или представляет собой 1-низший алкилпиридинил, или представляет собой пиразинил, или представляет собой пиридазинил, возможно замещенный низшим алкилом, низшим алкокси или =O, или представляет собой 1-метилпирроло[2,3-b]пиридин-5-ил, или представляет собой 6-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил; или Rобразует вместе с R4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее -(CH)-, -CH-CH-O-CH-CH-, CH-CH-CH-, CH-CH-CH-CH-, CH-O-CH-CHCH- или CH-CH-CH-O-CH-; Rи Rпредставляют собой водород или низший алкил; или Rобразует вместе с Rнасыщенное 5-членное кольцо, содержащее -CH-CH-CH-; или к их фармацевтически приемлемым солям или кислотно-аддитивным солям, рацемическим смесям, или их соответствующим энантиомерам, и/или оптическим изомерам, и/или стереоизомерам. Указанные соединения могут применяться для лечения болезни Паркинсона, тревожности, рвоты, обсессивно-компульсивного расстройства, аутизма, нейропротекции, рака, депрессии и сахарного диабета 2-го типа.

Description

изобретение относится к соединениям формулы I
где '
Υ представляет собой N или С-К1;
К1' представляет собой водород или Р;
К1 представляет собой водород, галоген или низший алкил, замещенный галогеном;
К2 представляет собой водород или низший алкил;
или К2 образует вместе с К4 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее -СН2-СН2-О-СН2или -СН2-СН2^К-С(О)-;
К представляет собой водород, низший алкил, фенил или бензил;
К3 представляет собой фенил или пиридинил, где N атом в пиридинильной группе может быть в различных положениях;
К4' представляет собой водород, низший алкил или низший алкоксиалкил;
К4 представляет собой водород, низший алкил, фенил, возможно замещенный галогеном или низшим алкокси, или представляет собой циклоалкил, или представляет собой пиридинил, возможно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси или =О, или представляет собой пиримидинил, возможно замещенный низшим алкилом, низшим алкокси или =О, или представляет собой 1-низший алкил-пиридинил, или представляет собой пиразинил, или представляет собой пиридазинил, возможно замещенный низшим алкилом, низшим алкокси или =О, или представляет собой 1-метилпирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил, или представляет собой 6-имидазо[1, 2-Ь]пиридазин-6-ил;
или К4 образует вместе с К4 4, 5 или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее -(СН2)5-, -СН2-СН2-О-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН2-О-СН2-СН2- или СН2-СН2-СН2-О-СН2;
К5 и К5 представляют собой водород или низший алкил;
или К4 образует вместе с К5 насыщенное 5-членное кольцо, содержащее -СН2-СН2-СН2-;
или к их фармацевтически приемлемым солям или кислотно-аддитивным солям, рацемическим
смесям или их соответствующим энантиомерам, и/или оптическим изомерам, и/или стереоизомерам.
Было неожиданно обнаружено, что соединения общей формулы I являются положительными аллостерическими модуляторами (ΡΑΜδ) метаботропного рецептора глутамата 4 (тО1иК4).
Метаботропный рецептор глутамата 4 является белком, кодируемым у человека геном ОКМ4.
Вместе с ОКМ6, ОКМ7 и ОКМ8 он относится к группе III семейства метаботропных рецепторов глутамата и связан отрицательной обратной связью с аденилатциклазой посредством активации белка Θαΐ/ο. В основном он экспрессируется на пресинаптических окончаниях, функционируя в качестве ауторецептора или гетерорецептора, и его активация приводит к снижению высвобождения трансмиттера их пресинаптических окончаний. тО1иК4 в настоящее время получает много внимания на основании, в первую очередь, его уникального распределения и недавних доказательств, что активация этого рецептора играет ключевую роль модулятора во многих путях ЦНС и не-ЦНС путях (Се1ашге 8., Сатро В., ЕхреП Ортюп ίη Эгид Э18соуегу, 2012).
Сходство лигандсвязывающих доменов группы III рецепторов тО1иК создает потребность идентификации селективных ортостерических агонистов этого рецептора, несмотря на то что в этой области достигнут некоторый прогресс. Однако нацеливание на положительные аллостерические модуляторы (РАМ) больше, чем на ортостерические агонисты, обеспечивает более широкие возможности для идентификации молекул, которые являются исключительно селективными в отношении рецепторов тО1иК.
тО1иК4 ΡΑΜδ выступают в качестве многообещающих терапевтических агентов для лечения двигательных (и недвигательных) симптомов, а также в качестве базисных препаратов при болезни Паркинсона (БП) при помощи недофаминэргического подхода.
Болезнь Паркинсона представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое приводит к потере дофаминергических нейронов в черном веществе (8Ν). Одним из последствий истощения дофамина при этой болезни является ряд двигательных расстройств, в том числе брадикинезия, акинезия, тремор, нарушение походки и проблемы с балансом. Эти моторные нарушения являются отличительной чертой БП, хотя есть много других немоторных симптомов, которые связаны с этим заболеванием. В начале течения заболевания симптомы БП эффективно лечить с помощью замещения дофамина или увеличение объема с использованием агонистов Э2рецепторов допамина, леводопы или ингибиторов моноаминоксидазы В. Тем не менее, по мере прогрессирования заболевания эти агенты становятся менее эффективными в борьбе с двигательными симптомами. Кроме того, их использование ограничено появлением побочных эффектов, включая агонисты дофамининдуцированной дискинезии.
Соответственно остается необходимость новых подходов к лечению БП, которые улучшат эффек- 1 029261
тивность регуляции двигательных симптомов.
Активация метаботропных рецепторов глутамата 4 (тС1иК4) была предложена в качестве возможного терапевтического подхода для болезни Паркинсона. Член группы III рецепторов тС1иК, тС1иК4 является преимущественно пресинаптическим рецептором глутамата, который экспрессируется в нескольких ключевых местах в контурах базальных ганглиев, которые контролируют движение. Активация тС1иК4 с помощью агонистов селективных по группе III снижает ингибиторный и возбуждающий постсинаптические потенциалы предположительно уменьшением высвобождения САБА и глутамата соответственно.
Поиск новых лекарственных средств, которые облегчают двигательные симптомы при Паркинсонизме при ослаблении продолжающейся дегенерации нигростриальных нейронов представляет особый интерес. Ортостерический агонист тС1иК4 Ь-АР4 продемонстрировал нейрозащитный эффект на 6ΘΗΌΑ модели грызунов с ПБ, и первый положительный аллостерический модулятор (-)-РНССС снижал нигростриальную дегенерацию у мышей, обработанных 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (МРТР). Эти исследования предоставляют убедительные доклинические доказательства, что активаторы тС1иК4 представляют правильный подход не только для симптоматического лечения БП, но также потенциально в качестве модификаторов заболевания для указанного показания.
Нейрозащитные эффекты селективных модуляторов тС1иК4 также описаны в Ыеигогероп, 19(4), 475-8, 2008, Ртос.ЫаП. Асаб. 8ά, И8А, 100(23), 13668-73, 2003 и БЫеигоза. 26(27), 7222-9, 2006 и Мо1. РЬагшасо1. 74(5), 1345-58, 2008.
Тревожные расстройства входят в наиболее многочисленную группу психиатрических нарушений в мире и сопутствуют болезни Паркинсона (Ртебфет К., е! а1., №игорЬагтасо1оду 2012;62:115-24). Избыточная глутаматэргическая нейротрансмиссия является одним из наиболее важных признаков патофизиологии тревожности. Основываясь на пресинаптической локализации тС1иК4 в областях мозга, вовлеченных в тревожность и аффективные расстройства, и ослаблении избыточной возбудимости мозга активаторы тС1иК4 могут представлять собой новое поколение нейролептиков (Еиг. I. РНагтасо!. 498(1-3), 153-6, 2004).
Аббех сообщал в 2010, что АЭХ88178 действует в двух доклинических моделях тревожности на грызунах: тест закапывания шариков на мышах и ЕРМ у мышей и крыс. АЭХ88178 также показал профиль, схожий с нейролептиком в тесте ЕРМ у крыс после перорального применения.
тС1иК4 модуляторы также показали антидепрессивное действие (№игорЬагтасо1оду, 46(2), 151-9, 2004).
В дополнение, было показано, что тС1иК4 модуляторы вовлечены в ингибирование секреции глюкагона (П1аЬе1е8, 53(4), 998-1006, 2004). Таким образом, ортостерические или положительные аллостерические модуляторы тС1иК4 обладают потенциалом лечения диабета 2 типа посредством своего гипогликемического эффекта.
Также было показано, что тС1иК4 экспрессируются в клеточной линии рака простаты (Апбсапсет Кез. 29(1), 371-7, 2009) или колоректальной карциномы (СИ. Сапсег КезеатсЬ, 11(9)3288-95, 2005). тС1иК4 модуляторы, таким образом, могут также обладать потенциальной возможностью для лечения опухолей.
Другими предложенными эффектами тС1иК4 РАМ модуляторов можно ожидать для лечения рвоты, обессивно-компульсивного расстройства, анорексии и аутизма.
Соединения формулы I отличаются наличием ценных терапевтических свойств. Они могут применяться для лечения или предотвращения нарушений, связанных с аллостерическими модуляторами рецептора тС1иК4.
Наиболее предпочтительными показаниями для соединений, которые являются аллостерическими модуляторами рецептора тС1иК4, являются болезнь Паркинсона, тревожность, рвота, обессивнокомпульсивное расстройство, анорексия, аутизм, нейропротекция, рак, депрессия и сахарный диабет 2 типа.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, к этим соединениям в качестве фармацевтически активных веществ, к способам их получения, а также их применению для лечения или предотвращения нарушений, связанных с аллостерическими модуляторами рецептора тС1иК4, таких как болезнь Паркинсона, тревожность, рвота, обессивнокомпульсивное расстройство, анорексия, аутизм, нейропротекция, рак, депрессия и сахарный диабет 2 типа, и к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I.
Дополнительным объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики болезни Паркинсона, тревожности, рвоты, обессивно-компульсивного расстройства, анорексии, аутизма, нейропротекции, рака, депрессии и сахарного диабета 2 типа, который включает введение эффективного количества соединения формулы I нуждающемуся в этом млекопитающему.
Кроме того, настоящее изобретение включает все рацемические смеси, все их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры или аналоги, содержащие изотопы водорода, фтора, углерода, кислорода или азота.
Следующие определения общих терминов, используемые в настоящем описании, применяются не- 2 029261
делено выше, группы: СР3
зависимо от того, используются ли термины самостоятельно или в комбинации.
Как здесь используется, термин "низший алкил" обозначает насыщенную линейную или разветвленную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, нбутил, и-бутил, 2-бутил, т-бутил и т.д. Предпочтительными алкильными группами являются группы с 1 4 атомами углерода.
Как здесь используется, термин "низший алкокси" обозначает низшую алкильную группу, как определено выше, которая соединена с атомом О.
Как здесь используется, термин "низший алкоксиалкил" обозначает низшую алкоксигруппу, как определено выше, которая связана с низшей алкильной группой.
Термин "циклоалкил" обозначает насыщенное кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил или циклогептенил.
Термин "галоген" обозначает хлор, йод, фтор и бром.
Термин "низший алкил, замещенный галогеном" обозначает низшую алкильную группу, как опрегде по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена, например следующие СНР2, СН2Р, СН2СР3, СН2СНР2, СН2СН2Р, СН2СН2СР3, СН2СН2СН2СР3, СН2СН2С1,
СН2СР2СР3, СН2СР2СНР2, СР2СНРСР3, С(СНз)2СРз, СН(СНз)СРз или СН(СН2р)СН2р. Предпочтительной группой "низшего алкила, замещенного галогеном" является СР3.
Термин "или К2 образует вместе с К4 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее -СН2-СН2О-СН2- или -СН2-СН2-ПК-С(О)-" означает
или
и К является таким, как описано выше.
Термин "или К4 образует вместе с К4 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее -(СН2)5-, -СН2-СН2-О-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН2-О-СН2-СН2- или СН2-СН2СН2-О-СН2" означает
или
Термин "или К4 образует вместе с К5 насыщенное 5-членное кольцо, содержащее -СН2-СН2-СН2-" означает
Термин "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т. п.
Одним воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы ΙΑ
где '
Υ представляет собой N или С-К1;
К1 представляет собой водород или Р;
К1 представляет собой водород, галоген или низший алкил, замещенный галогеном;
К2 представляет собой водород или низший алкил;
К3 представляет собой фенил или пиридинил, где N атом в пиридинильной группе может быть в различных положениях;
К4 представляет собой водород, низший алкил или низший алкоксиалкил;
К4 представляет собой водород, низший алкил, фенил, возможно замещенный галогеном или низшим алкокси, или представляет собой циклоалкил, или представляет собой пиридинил, возможно заме- 3 029261
щенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси или =0, или представляет собой пиримидинил, возможно замещенный низшим алкилом, низшим алкокси или =0, или представляет собой 1-низший алкил-пиридинил, или представляет собой пиразинил, или представляет собой пиридазинил, возможно замещенный низшим алкилом, низшим алкокси или =0, или представляет собой 1-метилпирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил, или представляет собой 6-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил; К5 и К5 представляют собой водород или низший алкил;
или их фармацевтически приемлемые соли или кислотно-аддитивные соли, рацемические смеси или их соответствующие энантиомеры, и/или оптические изомеры, и/или стереоизомеры, например следующие соединения
3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6,6-триметилгексагидропиримидин-2,4-дион
3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6,6-триметил-гексагидропиримидин2,4-дион
(5К8)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,5,6,6-тетраметилгексагидропиримидин-2,4-дион
3-[2-хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6,6-триметилгексагидропиримидин-2,4-дион
3-[2-хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1-этил-6,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион
(6К8)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион
(6К8)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион
(6КЗ)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1-этил-6-метил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион
(6К8)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-этил-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион
(63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион
(6К)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион
3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6,6-диэтил-гексагидропиримидин2,4-дион
3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6,6-диэтил-1-метилгексагидропиримидин-2,4-дион
(6К8)-1,6-диметил-6-фенил-3-[5-(2-фенилэтинил)-2пиридил]гексагидропиримидин-2,4-дион
(6КЗ)-1,6-диметил-6-фенил-3-[4-(2фенилэтинил)фенил]гексагидропиримидин-2,4-дион
(6К8)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-изопропил-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион
(6П8)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(2пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(6К8)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(4пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(6К8)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(3пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(6К8)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(метоксиметил)-1,6диметил-гексагидропиримидин-2,4-дион
(6К8)-6-циклогексил-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6диметил-гексагидропиримид ин-2,4-д ион
(6К8)-3-[3-хлор-5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]-1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион
(6К8)-3-[2-хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметил-6-(3пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(6К8)-3-[2-хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметил-6фенил-гексагидропиримидин-2,4-дион
- 4 029261
(6КЗ)-6-(3-хлорфенил)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6диметил-гексагидропиримидин-2,4-дион
(6К5)-6-(2-хлорфенил)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6диметил-гексагидропиримидин-2,4-дион
(6КЗ)-6-(4-хлорфенил)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6диметил-гексагидропиримидин-2,4-дион
(6КЗ)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-6-(3-метоксифенил)-1,6диметил-гексагидропиримидин-2,4-дион
(6К8)-6-трет-бутил-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-метилгексагидропиримидин-2,4-дион
(6КЗ)-6-трет-бутил-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион
(6К5)-3-[3-фтор-5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]-1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион
(6К8)-1,6-диметил-6-фенил-3-[5-(2-фенилэтинил)-3-(трифторметил)-2пиридил]гексагидропиримидин-2,4-дион
(6К8)-3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(3пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(6К5)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-6-этил-1-метил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион
(63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(3пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(65)-3-[3-фтор-5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]-1,6-диметил-6-(3пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(6К5)-6-(6-хлор-3-пиридил)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6диметил-гексагидропиримидин-2,4-дион
(63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-этил-6-метил-6-(3пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(68)-3-(2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметил-6-(3пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(6-метил-3пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(68)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-пиримидин-4-илгексагидропиримидин-2,4-дион
(63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-пиримидин-5-илгексагидропиримидин-2,4-дион
(63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-пиразин-2-илгексагидропиримидин-2,4-дион
(63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-пиридазин-3-илгексагидропиримидин-2,4-дион
(65)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(5-фтор-3-пиридил)-1,6диметил-гексагидропиримидин-2,4-дион
(63)-6-(2-хлор-4-пиридил)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6диметил-гексагидропиримидин-2,4-дион
(63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-пиридазин-4-илгексагидропиримидин-2,4-дион
(63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(2-метил-4пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(6-метокси-3-пиридил)-1,6диметил-гексагидропиримидин-2,4-дион
(63)-6-(2-хлор-4-пиридил)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6диметил-гексагидропиримидин-2,4-дион
(63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(6-оксо-1 Нпиридин-3-ил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(1-метил-6-оксо3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(63)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(1-этил-6-оксо-3-пиридил)1,6-диметил-гексагидропиримидин-2,4-дион
(63)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(1-изопропил-6-оксо-3пиридил)-1,6-диметил-гексагидропиримидин-2,4-дион
(65)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)1,6-диметил-гексагидропиримидин-2,4-дион
(65)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-изопропил-6-метил-6-(3пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(65)-3-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(3пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(6К5)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1-метил-6-фенил-6(трифторметил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(2-метокси-4-пиридил)-1,6диметил-гексагидропиримидин-2,4-дион
(68)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(2-оксо-1 Нпиридин-4-ил)гексагидропиримидин-2,4-дион
- 5 029261
(65)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(1-метил-2-оксо4-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(65)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(2метилпиримидин-4-ил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(65)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-этил-6-метил-6-(2-метил-4пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(65)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(4пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)1.6- диметил-гексагидропиримидин-2,4-дион(63)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(2-оксо-1 Н-пиримидин-5ил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(65)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(6-метоксипиридазин-3-ил)1.6- диметил-гексагидропиримидин-2,4-дион
(65)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(6-оксо-1 Нпиридазин-3-ил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(65)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(1-метил-6-оксопиридазин-3-ил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(65)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(1 метилпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)гексагидропиримидин-2,4-дион ог
(65)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6ил-1,6-диметил-гексагидропиримидин-2,4-дион.
Одним дополнительным объектом настоящего изобретения являются соединения формул ΙΒ-1 и ΙΒ-2
где
Υ представляет собой N или С-К1;
К1 представляет собой водород или Р;
К1 представляет собой водород, галоген или низший алкил, замещенный галогеном;
К представляет собой водород, низший алкил, фенил или бензил;
К3 представляет собой фенил или пиридинил, где N атом в пиридинильной группе может быть в различных положениях;
К4 представляет собой водород, низший алкил или низший алкоксиалкил;
К5 и К5 представляют собой водород или низший алкил;
или их фармацевтически приемлемые соли или кислотно-аддитивные соли, рацемические смеси или их соответствующие энантиомеры, и/или оптические изомеры, и/или стереоизомеры, например следующие соединения
(9аК5)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-3,4,9,9а-тетрагидро-1 Нпиримидо[6,1 -с][1,4]оксазин-6,8-дион
(9аК8)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9а-метил-2,3,4,9тетрагидропиразино[1,2-с]пиримидин-1,6,8-трион
(9аПЗ)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2,9а-диметил-4,9-дигидроЗН-пиразино[1,2-с]пиримидин-1,6,8-трион
(9аК8)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-изопропил-9а-метил-4,9дигидро-ЗН-пиразино[1,2-с]пиримидин-1,6,8-трион
(9аК8)-2-бензил-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9а-метил-4,9дигидро-ЗН-пиразино[1,2-с]пиримидин-1,6,8-трион
(9аП5)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9а-метил-2-фенил-4,9дигидро-ЗН-пиразино[1,2-с]пиримидин-1,6,8-трион или
(9аК8)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9а-метил-2,3,4,9тетрагидропиразино[1,2-с]пиримидин-1,6,8-трион.
Одним дополнительным объектом настоящего изобретения являются соединения формул 1С-1, 1С2, 1С-3, 1С-4, 1С-5 и 1С-6
- 6 029261
где
Υ представляет собой N или С-К1;
К1' представляет собой водород или Р;
К1 представляет собой водород, галоген или низший алкил, замещенный галогеном;
К2 представляет собой водород или низший алкил;
К3 представляет собой фенил или пиридинил, где N атом в пиридинильной группе может быть в различных положениях;
К5 и К5' представляют собой водород или низший алкил;
или их фармацевтически приемлемые соли или кислотно-аддитивные соли, рацемические смеси, или их соответствующие энантиомеры, и/или оптические изомеры, и/или стереоизомеры, например следующие соединения
3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1 -метил-1,3-диазаспиро[5.5]ундекан-2,4дион
3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1 -метил-9-окса-1,3диазаспиро[5.5]ундекан-2,4-дион
7- [2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-5-метил-5,7-диазаспиро[3.5]нонан-6,8дион
8- [2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-метил-6,8-диазаспиро[4.5]декан7,9-дион
(5П8)-8-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-метил-2-окса-6,8диазаспиро[4.5]декан-7,9-дион или
(6КЗ)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-метил-8-окса-1,3диазаспиро[5.5]ундекан-2,4-дион.
Одним дополнительным объектом настоящего изобретения являются соединения формулы ГО
где 1'
Υ представляет собой N или С-К1;
К1 представляет собой водород или Р;
К1 представляет собой водород, галоген или низший алкил, замещенный галогеном;
К2 представляет собой водород или низший алкил;
К3 представляет собой фенил или пиридинил, где N атом в пиридинильной группе может быть в различных положениях;
К5' представляет собой водород или низший алкил;
или их фармацевтически приемлемые соли, или кислотно-аддитивные соли, рацемические смеси, или их соответствующие энантиомеры, и/или оптические изомеры, и/или стереоизомеры, например следующие соединения
(4аК5,7а5К)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-метил-5,6,7,7атетрагидро-4аН-циклопента[с!]пиримидин-2,4-дион или
(4аК5,7аК5)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,7а-диметил-4а,5,6,7тетрагидроциклопента[с!]пиримидин-2,4-дион.
Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может проводиться последователь- 7 029261
ным или конвергентным синтезом. Синтезы соединений по изобретению показаны на приведенных ниже схемах 1 и 2. Навыки, необходимые для проведения реакций и очистки полученных продуктов, известны специалистам в данной области. Заместители и индексы, используемые в следующем описании процессов, имеют значения, указанные здесь ранее.
Соединения формулы I могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакции для отдельных стадий реакции известны специалисту в данной области. Последовательность реакций не ограничивается той, которая изображена на схемах, однако в зависимости от исходных материалов и их реакционной способности последовательности стадий реакции могут быть свободно изменены. Исходные вещества являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в ссылках, приведенных в описании или в примерах, или способами, известными в данной области техники.
Соединения настоящего изобретения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в уровне техники, например способом, описанным ниже, который содержит а) алкилирование соединения формулы
где заместители описаны выше, или
если необходимо, конвертирование полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Получение соединений формулы I далее описано более детально на схемах 1 и 2 и в примерах 1-86.
Этинилфенил, этинилпиридилзамещенное пиримидин-2,4-дионовое соединение общей формулы I может быть получено, например, с помощью связывания по Соногашире подходяще замещенного анилина или аминопиридина 1 с подходяще замещенным арилацетиленом 2 с получением требуемых ацетинильных соединений формулы 3. Взаимодействие этинильных соединений формулы 3 с подходяще замещенным аминоэфиром формулы 4 с помощью фосгена или фосгенового эквивалента, такого как трифосген или карбонилдиимидазол (СИ^ в присутствии или без основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как толуол или диоксан, приводит к образованию требуемых аналогов мочевины формулы 5. Замыкание кольца соединения 5 с помощью сильного основания, такого как ЫаН или КОШи, в
- 8 029261
растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, приводит к образованию требуемых пиримидин-2,4-дионовых соединений формулы 6. Введение К2 заместителя с помощью алкилирования приводит к образованию требуемого этинилфенил, этинилпиридилзамещенного пиримидин-2,4-дионового соединения общей формулы I (схема 1).
В общих чертах, последовательность стадий, используемых для синтеза соединений формулы I, также может быть модифицирована в некоторых случаях.
Этинилфенил, этинилпиридилзамещенное пиримидин-2,4-дионовое соединение общей формулы I также может быть получено, например, посредством взаимодействия подходяще замещенной кислоты 7 с ИРРА с образованием соответствующего изоцианата, который затем взаимодействует с подходяще замещенным аминоэфиром формулы 4 в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как толуол, с получением требуемого аналога мочевины формулы 8. Замыкание кольца соединения 8 с помощью сильного основания, такого как ΝαΗ или КОШи, в растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, приводит к образованию требуемых пиримидин-2,4-дионовых соединений формулы 9. Связывание по Соногашире соединений 9 с подходяще замещенным арилацетиленом 2 приводит к требуемым этинильным соединениям формулы 6. Введение заместителя К2 посредством алкилирования приводит к образованию требуемого этинилфенил, этинилпиридилзамещенного пиримидин-2,4-дионового соединения общей формулы I (схема 2).
В общих чертах, последовательность стадий, используемых для синтеза соединений формулы I, также может быть модифицирована в некоторых случаях.
Биологическое тестирование и данные.
Определение значений ЕС50 с использованием анализа мобилизации Са2+ ίπ уйго на клетках НЕК293, экспрессирующих рекомбинантный шО1и4 человека.
Получили моноклональную клеточную линию НЕК293 стабильно трансфицированную οΌΝΆ, кодирующей рецепторы шО1и4 человека; для работы с положительными аллостерическими модуляторами (РАМ) шО1и4, отобрали клеточные линии с низким уровнем экспрессии и низкой конститутивной активностью рецепторов для того, чтобы дифференцировать активность агонистов от активности РАМ. Клетки культивировали согласно стандартным протоколам (Егезйпеу, 2000) в среде Игла, модифицированной по Дульбекко с высоким содержанием глюкозы и добавлением 1 мМ глутамина, 10% (об./об.) инактивированной нагреванием бычьей сыворотки, пенициллин/стрептомицин, 50 мкг/мл гидромицина и 15 мкг/мл бластицидина (все реагенты для культивирования клеток и антибиотики были производства ^уйгодеп, Ва§е1, 8\\й/ег1апб).
Приблизительно за 24 ч перед экспериментом засеяли 5х104 клеток/лунка в покрытые поли-Влизином черные с прозрачным дном 96-луночные планшеты. Клетки нанесли с 2.5 мкМ Е1ио-4АМ в буфере для нанесения (1хНВ88, 20 мМ НЕРЕ8) в течение 1 ч при 37°С и промыли 5 раз буфером для нанесения. Клетки перенесли в систему Рипс1юпа1 Эгид 8сгеешпд 8у§!еш 7000 (Наташами, Рап§, Егапее), добавили 11 полулогарифмических разведений тестируемых соединений при 37°С, и клетки инкубировали
- 9 029261
в течение 10-30 мин с онлайн записью флуоресценции. После этой преинкубационной стадии к клеткам добавили агонист 28-2-амино-4-фосфонобутановую кислоту (Ь-АР4) при концентрации, соответствующей ЕС20 с онлайн записью флуоресценции; с целью посчитать дневные изменения в ответной реакции клеток, ЕС20 Ь-АР4 определили непосредственно перед каждым экспериментом посредством записи полной кривой доза-ответ для Ь-АР4.
Ответы измеряли как пик увеличения флуоресценции минус базальный уровень (т.е. флуоресценция без добавления Ь-АР4), нормализованный по максимальному стимулирующему эффекту, полученному с насыщающими концентрациями Ь-АР4. Графики строили в процентах от максимальной стимуляции с использованием ΧΙΕί, программы, строящей кривые, которая итеративно наносит точки данных с использованием алгоритма Левенберга -Марквардта. Использованным уравнением одноточечного конкурентного анализа являлось у=А+((В-А)/(1+((х/С)И))), где у представляет собой % максимального стимулированного эффекта, А представляет собой минимум у, В представляет собой максимум у, С представляет собой ЕС50, х представляет собой 1од10 концентрации конкурирующего соединения, и И представляет собой наклон кривой (коэффициент Хилла). Из этих кривых были рассчитаны ЕС50 (концентрация лекарственного средства, при которой достигалось 50% максимальной активации рецепторов), коэффициент Хилла, а также максимальный ответ в % от максимального эффекта стимуляции, полученного посредством насыщающих концентраций Ь-АР4 (см. чертеж).
Положительные сигналы, полученные в течение преинкубации с РАМ тестовыми соединениями (т.е. до внесения ЕС20 концентрации Ь-АР4), были индикативными для агонистической активности, отсутствие таких сигналов демонстрировало отсутствие агонистической активности. Снижение сигнала, наблюдаемое после внесения ЕС20 концентрации Ь-АР4, было индикативным для ингибиторной активности тестового соединения.
Чертеж. Демонстрация экспериментальных данных для шО1и4 РАМ Са2+ мобилизационного скринингового анализа и определения значений ЕС50 и % Етах.
Список примеров и данных.
Структура Название ЕС50 (нМ) тС1и4 РАМ Эфф. (%)
1 р 3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6,6-триметилгексагидропиримидин2,4-дион 92 191
2 С1 оЧ 3-[2-хлор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6,6-триметилгексагидропиримидин2,4-дион 341 107
3 о С1 О~ \ 3-[2-хлор-4-(2фенилэтинил)фенил]-1 метил-1,3диазаспиро[5.5]ундекан2,4-дион 245 105
4 οι о \ 3-[2-хлор-4-(2фенилэтинил)фенил]-1 метил-9-окса-1,3диазаспиро[5.5]ундекан2,4-дион 388 103
5 У/ ^С|О 7-[2-хлор-4-(2фенилэтинил)фенил]-5метил-5,7диазаспиро[3.5]нонан6,8-дион 304 93
6 Ρ ОЧ 8-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-6метил-6,8диазаспиро[4.5]декан7,9-дион 72 142
- 10 029261
7 ρ сМ (5К5)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,5,6,6-тетраметилгексагидропиримидин2,4-дион 157 148
8 Р о Р —/0 (9аК5)-7-[2,6-дифтор-4(2-фенилэтинил)фенил]3,4,9,9а-тетрагидро-1 Нпиримидо[6,1с][1,4]оксазин-6,8-дион 144 107
9 С1 (И 3-[2-хлор-6-фтор-4-[2-(3пиридил)этинил]фенил]1,6,6-триметилгексагидропиримидин2,4-дион 429 110
10 С1 О^А_ 3-[2-хлор-6-фтор-4-[2-(3пиридил)этинил]фенил]1 -этил-6,6-диметилгексагидропиримидин2,4-дион 256 169
11 Р О / О—<$уХ 1= °н (4аК5,7а5К)-3-[2,6дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-1 метил-5,6,7,7атетрагидро-4аНциклопента[с1]пиримидин -2,4-дион 163 131
12 Ρ 0^ (5К5)-8-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-6метил-2-окса-6,8диазаспиро[4.5]декан7,9-дион 260 115
13 “ϊι οΧν (6К5)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин2,4-дион 28 119
14 н Н О Р тОХнмэ / О Р (4аК5,7аК5)-3-[2,6дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,7а-диметил-4а, 5,6,7тетрагид роцикпопента[с1] пиримидин-2,4-дион 125 119
15 оЛУ (6К5)-3-[2,6-дифтор-4-[2(3пиридил)этинил]фенил]1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин2,4-дион 100 134
16 θ^ο"^ (6К5)-3-[2,6-дифтор-4-[2(3пиридил)этинил]фенил]1 -этил-6-метил-6-фенилгексагидропиримидин2,4-дион 105 136
17 _^_Р Д Р <М (6К5)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-1 метил-8-окса-1,3диазаспиро[5.5]ундекан2,4-дион 183 129
18 Р О\ р оН (6П8)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-6этил-1,6-диметилгексагидропиримидин2,4-дион 49 241
- 11 029261
19 А (63)-3-[2,6-дифтор-4-[2(3пиридил)этинил]фенил]1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин2,4-дион 50 178
20 Αν °Υγ^ Αόν (6К)-3-[2,6-дифтор-4-[2(3пиридил)этинил]фенил]1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин2,4-дион 239 175
21 Ρ сРМ 3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]6,6-диэтилгексагидропиримидин2,4-дион 145 106
22 Ρ οΗ 3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]6,б-диэтил-1 -метилгексагид ропиримидин2,4-дион 73 137
23 о X Α X 1 ΡΛ—Α αΡν (6К5)-1,6-диметил-6фенил-3-[5-(2фенилэтинил)-2пиридил]гексагидропири мидин-2,4-дион 947 126
24 ? г Αθ сдач (6К5)-1,6-диметил-6фенил-3-[4-(2фенилэтинил)фенил]гекс агидропиримидин-2,4дион 254 126
25 (Ξ^~θ^ у ρ ό^ ΑΝ (9аКЗ)-7-[2,6-дифтор-4(2-фенилэтинил)фенил]9а-метил-2,3,4,9тетрагидропиразино[1,2с]пиримидин-1,6,8-трион 83 105
26 ^Ρ_Ο\ ^Ρ Ρ <ΡΧ (6КЗ)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-6изопропил-1,6-диметилгексагидропиримидин2,4-дион 64 107
27 ч а А /Ηίννψ σμΑ (6КЗ)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6-(2пиридил)гексагидропири мидин-2,4-дион 72 99
28 °>ГА^ Ζ-,χ-Λ-ΛΑ Ν0ΧΧΤ (6КЗ)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6-(4пиридил)гексагидропири мидин-2,4-дион 112 105
29 °ΓΧΑΤ ΑΡΡΑχ (6КЗ)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6-(3пиридил)гексагидропири мидин-2,4-дион 109 144
30 Ρ 0 Γ\ — {Γ\ рЛ/^с/ ρ οΑ (6КЗ)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-6(метоксиметил)-1,6диметилгексагидропиримидин2,4-дион 123 103
- 12 029261
31 Ο-Μθϊ (6К5)-6-циклогексил-3[2,6-дифтор-4-[2-(3пиридил)этинил]фенил]1,6-диметилгексагидропиримидин2,4-дион 245 117
32 °С|гг θΩοΝ (6К5)-3-[3-хлор-5-(2фенилэтинил)-2пиридил]-1,6-диметил-6фенилгексагидропиримидин2,4-дион 155 103
33 ΟχΜχΑ (6К5)-3-[2-хлор-6-фтор4-[2-(3пиридил)этинил]фенил]1,6-диметил-6-(3пиридил)гексагидропири мидин-2,4-дион 171 142
34 Ο^χτ (6П8)-3-[2-хлор-6-фтор4-[2-(3пиридил)этинил]фенил]1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин2,4-дион 135 150
35 Ρ 0 \=/ — 4 ΗΗνΡ ο '—/ (9аК5)-7-[2,6-дифтор-4(2-фенилэтинил)фенил]2,9а-диметил-4,9дигидро-ЗН-пиразино[1, 2-с]пиримидин-1,6,8трион 158 131
36 Ρ 0 (9аК5)-7-[2,6-дифтор-4(2-фенилэтинил)фенил]2-изопропил-9а-метил4,9-дигид ро-ЗНпиразино[1,2- 169 128
с]пиримидин-1,6,8-трион
37 χ 0 Ρ (9аК5)-2-бензил-7-[2,6дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-9аметил-4,9-дигидро-ЗНпиразино[1,2с]пиримидин-1,6,8-трион 131 97
38 МХе (9аК5)-7-[2,6-дифтор-4(2-фенилэтинил)фенил]9а-метил-2-фенил-4,9дигидро-ЗН-пиразино[1, 2-с]пиримидин-1,6,8трион 31 105
39 АЧЪ-о 0 Ρ (6К5)-6-(3-хлорфенил)-3[2,6-дифтор-4-[2-(3пиридил)этинил]фенил]1,6-диметилгексагидропиримидин2,4-дион 224 112
40 ζρ^ ο_^_ <3 ν (6К5)-6-(2-хлорфенил)-3[2,6-дифтор-4-[2-(3пиридил)этинил]фенил]1,6-диметилгексагидропиримидин2,4-дион 394 109
41 Λ χίν (6П5)-6-(4-хлорфенил)-3[2,6-дифтор-4-[2-(3пиридил)этинил]фенил]1,6-диметилгексагидропиримидин2,4-дион 229 115
- 13 029261
42 43 44 45 46 Ο Ρ Г О\ Г сС" _/_/Х\ Ρ <М °РПг^ Оа> о (6К8)-3-[2,6-дифтор-4-[2(3пиридил)этинил]фенил]6-(3-метоксифенил)-1,6диметилгексагидропиримидин2,4-дион (бКЗ)-б-трет-бутил-З[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-6метилгексагидропиримидин2,4-дион (бКЗ)-б-трет-бутил-З[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметилгексагидропиримидин2,4-дион (6К8)-3-[3-фтор-5-(2фенилэтинил)-2пиридил]-1,6-диметил-6фенилгексагидропиримидин2,4-дион (6КЗ)-1,6-диметил-6фенил-3-[5-(2фенилэтинил)-3(трифторметил)-2пиридил]гексагидропири мидин-2,4-дион 165 75 66 72 116 116 92 109 107 105
47 аХсА° ‘ (6К8)-3-[2-хлор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6-(3пиридил)гексагидропири мидин-2,4-дион 132 121
48 угг° (6П8)-3-[2,6-дифтор-4-[2(3пиридил)этинил]фенил]6-этил-1 -метил-6-фенилгексагидропиримидин2,4-дион 88 108
49 ' (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6-(3пиридил)гексагидропири мидин-2,4-дион 37 98
50 А/о (68)-3-[3-фтор-5-(2фенилэтинил)-2пиридил]-1,6-диметил-6(3пиридил)гексагидропири мидин-2,4-дион 104 164
51 I , Ρ°ν Ν·ν 1 ' А'Х'и сг" " (бКЗ)-б-(б-хпор-Зпиридил)-3-[2,6-дифтор4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметилгексагидропиримидин2,4-дион 88 108
52 А>о сг'’ (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-1 этил-6-метил-6-(3пиридил)гексагидропири мидин-2,4-дион 48 99
- 14 029261
53 уУ (63)-3-[2,6-дифтор-4-[2(3пиридил)этинил]фенил]1,6-диметил-6-(3пиридил)гексагидропири мидин-2,4-дион 80 110
54 (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6-(6-метил3пиридил)гексагидропири мидин-2,4-дион 70 98
55 ХУ (65)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6пиримидин-4-илгексагидропиримидин2,4-дион 44 106
56 уУ ог (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6пиримидин-5-илгексагидропиримидин2,4-дион 79 99
57 уУ ОТ ' (68)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6-пиразин2-илгексагидропиримидин2,4-дион 117 102
58 (68)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6пиридазин-3-илгексагидропиримидин- 49 99
2,4-дион
59 (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-6(5-фтор-3-пиридил)-1,6диметилгексагидропиримидин2,4-дион 75 89
60 Χο° У (63)-6-(2-хпор-4пиридил)-3-[2,6-дифтор4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметилгексагидропиримидин2,4-дион 38 113
61 Хо У (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6пиридазин-4-илгексагидропиримидин2,4-дион 84 136
62 уХ сУ (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6-(2-метил4пиридил)гексагидропири мидин-2,4-дион 56 102
63 уФху уу (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-6(6-метокси-З-пиридил)1,6-диметилгексагидропиримидин2,4-дион 42 109
- 15 029261
64 Αν с/ (65)-6-(2-хпор-4пиридил)-3-[2,6-дифтор4-[2-(3пиридил)этинил]фенил]1,6-диметилгексагидропиримидин2,4-дион 124 119
65 οΑα (65)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6-(6-оксо1 Н-пиридин-3ил)гексагидропиримидин -2,4-дион 36 123
66 Αν с/ (65)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6-(1 -метил6-оксо-Зпиридил)гексагидропири мидин-2,4-дион 43 114
67 сг (65)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-6(1-этил-б-оксо-Зпиридил)-1,6-диметилгексагидропиримидин2,4-дион 56 106
68 аУах Αν Ао (65)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-6(1 -изопропил-6-оксо-Зпиридил)-1,6-диметилгексагидропиримидин2,4-дион 44 113
69 Ат ал (65)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-6(6-изопропокси-Зпиридил)-1,6-диметил- 97 95
гексагид ропиримидин2,4-дион
70 (65)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-1 изопропил-6-метил-6-(3пиридил)гексагидропири мидин-2,4-дион 73 106
71 аа ν (65)-3-[2-хлор-6-фтор-4(2-фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6-(3пиридил)гексагидропири мидин-2,4-дион 148 105
72 аа (6К5)-3-[2,6-дифтор-4-[2(3пиридил)этинил]фенил]1 -метил-6-фенил-6(трифторметил) гексагид ропиримидин-2,4-дион 82 91
73 ΑΧΧα°" 0А "" (65)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-6(2-метокси-4-пиридил)1,6-диметилгексагидропиримидин2,4-дион 47 120
74 Αν А (65)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6-(2-оксо1Н-пиридин-4ил)гексагидропиримидин -2,4-дион 42 116
- 16 029261
75 ДД (63)-3-(2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6-(1 -метил2-оксо-4пиридил)гексагидропири мидин-2,4-дион 55 108
76 ДД (63)-3-(2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6-(2метилпиримидин-4ил)гексагидропиримидин -2,4-дион 103 111
77 У-ν ДД (63)-3-(2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-1 этил-6-метил-6-(2-метил4пиридил)гексагидропири мидин-2,4-дион 68 111
78 До Д (63)-3-(2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6-(4пиридил)гексагидропири мидин-2,4-дион 68 111
79 АД, ЗА Ак о (63)-3-(2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-6(2-метоксипиримидин-5ил)-1,6-диметилгексагидропиримидин2,4-дион 46 105
80 ϊ ДД-« дд д У (63)-3-(2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6-(2-оксо1Н-пиримидин-5ил)гексагидропиримидин -2,4-дион 185 105
81 гДДД сУ" (63)-3-(2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-6(6-метоксипиридазин-Зил)-1,6-диметилгексагидропиримидин2,4-дион 28 100
82 1 , г ДДД 1 1 Д ΝΗ Д°' (63)-3-(2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6-(6-оксо1 Н-пиридазин-3ил)гексагидропиримидин -2,4-дион 18 115
83 Лт ° (65)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6-(1 -метил6-оксо-пиридазин-Зил)гексагидропиримидин -2,4-дион 42 116
84 ДД, У (63)-3-(2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]1,6-диметил-6-(1метилпирроло[2,3Ь]пиридин-5ил)гексагидропиримидин -2,4-дион 40 114
85 Да (63)-3-(2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-6имидазо[1,2Ь]пиридазин-6-ил-1,6диметилгексагидропиримидин2,4-дион 57 88
- 17 029261
86 ^ΝΗ (9аК5)-7-[2-хлор-6-фтор4-(2фенилэтинил)фенил]-9а- 108 100
У Дх θ метил-2,3,4,9тетрагидропиразино[1,2-
с]пиримидин-1,6,8-трион
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть введены перорально, например в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение также может быть осуществлено ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в виде растворов для инъекций.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть переработаны с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. могут быть использованы, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.; в зависимости от природы активного вещества никаких носителей, однако, обычно не требуется в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., могут быть использованы для водных инъекционных растворов на основе водорастворимых солей соединений формулы (I), но, как правило, не являются необходимыми. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Как упоминалось ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный эксципиент, также являются объектом настоящего изобретения, так же как и способ получения таких лекарственных средств, который включает приведение одного или более соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и при необходимости одного или более других терапевтически ценных веществ в галенову лекарственную форму вместе с одним или более терапевтически инертным носителем.
Как также упоминалось ранее, применение соединений формулы (I) для получения лекарственных средств для профилактики и/или лечения указанных выше заболеваний также является объектом настоящего изобретения.
Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, должна соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В общем, эффективное дозирование для перорального или парентерального введения находится в интервале 0,01-20 мг/кг/день, дозировка 0,1-10 мг/кг/день является предпочтительной для всех описанных показаний. Суточная доза для взрослого человека весом 70 кг соответственно находится в интервале 0,7-1400 мг в день, предпочтительно между 7 и 700 мг в день.
Получение фармацевтических композиций, содержащих соединения по изобретению.
Таблетки следующего состава производят обычным способом._
Ингредиент мг/таблетка
5 25 100 500
Соединение формулы I 5 25 100 500
Безводная лактоза ϋΤΘ 125 105 30 150
З1а-Вх 1500 6 6 6 60
Микрокристаллическая целлюлоза 30 30 30 450
Стеарат магния 1 1 1 1
Всего 167 167 167 831
Методика изготовления.
1) Смешивают ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулируют с очищенной водой.
2) Высушивают гранулы при 50°С.
3) Пропускают гранулы через подходящее измельчающее оборудование.
4) Добавляют ингредиент 5 и перемешивают три минуты; прессуют на подходящем прессе. Производят капсулы следующего состава.
- 18 029261
Ингредиент мг/капсула
5 25 100 500
Соединение формулы 1 5 25 100 500
Водосодержащая лактоза 159 123 148 -
Кукурузный крахмал 25 35 40 70
Тальк 10 15 10 25
Стеарат магния 1 2 2 5
Всего 200 200 300 600
Методика изготовления.
1) Смешивают ингредиенты 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 мин.
2) Добавляют ингредиенты 4 и 5 и перемешивают в течение 3 мин.
3) Заполняют подходящие капсулы.
Соединение формулы I, лактозу и крахмал сначала смешивают в смесителе и затем в измельчителе. Смесь возвращают в смеситель; туда добавляют тальк и тщательно перемешивают. Смесью заполняют подходящие капсулы с помощью аппарата, например твердые желатиновые капсулы.
Производят растворы для инъекций следующего, состава:_
Ингредиент мг/инъекционный раствор.
Соединение формулы I 3
Полиэтиленгликоль 400 150
уксусная кислота необх. кол-во до приблизительно рН 5.0
водя для инъекций приблизительно 1.0 мл
Методика изготовления.
Соединение формулы I растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). рН доводят до 5.0 с помощью уксусной кислоты. Объем доводят до 1.0 мл посредством добавления оставшегося количества воды. Раствор фильтруют, заполняют им флаконы с использованием подходящего оборудования и стерилизуют.
Экспериментальный раздел.
Пример 1. 3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6,6-триметилгексагидропиримидин-2,4-дион
р о
Стадия 1. 2,6-Дифтор-4-фенилэтинилфениламин.
Бис-(трифенилфосфин)палладий(11)дихлорид (826 мг, 1.18 ммоль, 0.02 экв.) растворили в 100 мл ТГФ. 2,6-Дифтор-4-йоданилин (15 г, 58.8 ммоль) и фенилацетилен (7.2 г, 7.8 мл, 70.6 ммоль, 1.2 экв.) добавили при комнатной температуре. Триэтиламин (29.8 г, 41 мл, 0.29 моль, 5 экв.), трифенилфосфин (617 мг, 2.35 ммоль, 0.04 экв.) и йодид меди (I) (112 мг, 0.58 ммоль, 0.01 экв.) добавили, и смесь перемешивали в течение 1 ч при 60°С. Реакционную смесь охладили и экстрагировали насыщенным раствором ΝαΙ 1СО3 и два раза этилацетатом. Органические слои промыли три раза водой, высушили над сульфатом натрия и эвапорировали досуха. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат: гептан 0:100 до 40:60. Требуемый 2,6-дифтор-4фенилэтинилфениламин (12.6 г, 93 % выход) получили в виде желтого осадка, Μδ: т/е=230.1 (М+Н+).
Стадия 2. Метил 3-[[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил1карбамоиламино1-3-метилбутаноат.
2,6-Дифтор-4-фенилэтинил-фениламин (пример 1, стадия 1) (150 мг, 0.65 ммоль) растворили в толуоле (3.0 мл), и СЭ1 (117 мг, 0.72 ммоль, 1.1 экв.) добавили при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 110°С. В смесь добавили метил 3-амино-3-метилбутаноат (86 мг, 0.65 ммоль, 1.0 экв.) и перемешивали в течение 1 ч при 110°С. Реакционную смесь охладили и и сразу загрузили на колонку с силикагелем. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии, элюируя градиентом этилацетат:гептан от 0:100 до 60:40. Требуемый метил 3-[[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]карбамоиламино]-3-метилбутаноат (248 мг, 98 % выход) получили в виде светложелтого осадка, Μδ: т/е=387.3 (М+Н+).
Стадия 3. 3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион.
Метил 3-[[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]карбамоиламино]-3-метилбутаноат (пример 1, стадия 2) (248 мг, 0.64 ммоль) растворили в ТГФ (3 мл), и гидрид натрия (60% в минеральном масле) (31 мг, 0.77 ммоль, 1.2 экв.) добавили при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором №НСО3 и два раза этилацетатом. Органические слои промыли водой и солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и эвапорировали досуха. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат:гептан от 0:100 до 100:0. Требуемый 3-[2,6- 19 029261
дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион (90 мг, 40 % выход) получили в виде светло-желтого осадка, М8: ш/е=355.2 (М+Н+).
Стадия 4. 3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6,6-триметилгексагидропиримидин-2,4-дион. (45 мг, 0.127 ммоль) 3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6,6-диметил-гексагидропиримидин2,4-диона (пример 1, стадия 3) растворили в ДМФ (1 мл) и карбонат цезия (83 мг, 0.25 ммоль, 2 экв.) и йодометан (27 мг, 12 μ1, 0.19 ммоль, 1.5 экв.) добавили при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь эвапорировали с изолютом®. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат: гептан от 0:100 до 60:40. Требуемый 3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6,6триметил-гексагидропиримидин-2,4-дион (28 мг, 60 % выход) получили в виде белого осадка, М8:
ш/е=369.2 (М+Н+).
Пример 2. 3-[2-Хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6,6-триметилгексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. 2-Хлор-4-(2-фенилэтинил)анилин.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М8: т/е=228.1/230.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 2-хлор-4-йоданилина и фенилацетилена.
Стадия 2. 3-[2-Хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: ш/е=353.1/355.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, с использованием в качестве исходного вещества 2-хлор-4-(2-фенилэтинил)анилина (пример 2, стадия 1) и метил 3-амино-3метилбутаноата.
Стадия 3. 3-[2-Хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6,6-триметилгексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: ш/е=367.2/369.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, с использованием К2СО3 вместо С§2СО3 с использованием в качестве исходного вещества 3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6,6диметил-гексагидропиримидин-2,4-диона (пример 2, стадия 2) и йодометана.
Пример 3. 3-[2-Хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-метил-1,3-диазаспиро[5.5]ундекан-2,4-дион о
Стадия 1. Метил 2-[1-[[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]карбамоиламино]циклогексил]ацетат. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка, М8:
ш/е=425.3/427.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, с использованием в качестве исходного вещества 2-хлор-4-(2-фенилэтинил)анилина (пример 2, стадия 1) и метил 2-(1-аминоциклогексил)ацетата гидрохлорида.
Стадия 2. 3-[2-Хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,3-диазаспиро[5.5]ундекан-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого масла, М8: т/е=393.2
(М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 3, посредством использования КО1Ви вместо N311 с использованием в качестве исходного вещества метил 2-[1-[[2-хлор-4(2-фенилэтинил)фенил]карбамоиламино]циклогексил]ацетата (пример 3, стадия 1).
Стадия 3. 3- [2-Хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1 -метил-1,3 -диазаспиро [5.5]ундекан-2,4-дион. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневого масла, М8: ш/е=407.3/409.2
(М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, посредством использования К2СО3 вместо С§2СО3 с использованием в качестве исходного вещества 3-[2-хлор-4-(2фенилэтинил)фенил]-1,3-диазаспиро[5.5]ундекан-2,4-диона (пример 3, стадия 2) и йодометана.
Пример 4. 3-[2-Хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-метил-9-окса-1,3-диазаспиро[5.5]ундекан-2,4-дион
Стадия 1. Метил 2-[4-[[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]карбамоиламино]тетрагидропиран-4ил]ацетат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка, М8: ш/е=427.3/429.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, с использованием в качестве исходного вещества 2-хлор-4-(2-фенилэтинил)анилина (пример 2, стадия 1) и этил 2-(4-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетата гидрохлорида.
Стадия 2. 3-[2-Хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9-окса-1,3-диазаспиро[5.5]ундекан-2,4-дион.
- 20 029261
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка, М3:
т/е=395.2/397.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 3, посредством использования КО1Ви вместо ЫаН с использованием в качестве исходного вещества метил 2-[4-[[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]карбамоиламино]тетрагидропиран-4-ил]ацетата (пример 4, стадия 1).
Стадия 3. 3-[2-Хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-метил-9-окса-1,3-диазаспиро[5.5]ундекан-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, М3: т/е=409.2/411.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, посредством использования ЫаН вместо Сз2СО3 с использованием в качестве исходного вещества 3-[2-хлор-4-(2фенилэтинил)фенил]-9-окса-1,3-диазаспиро[5.5]ундекан-2,4-диона (пример 4, стадия 2) и йодометана.
Пример 5. 7-[2-Хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-5-метил-5,7-диазаспиро[3.5]нонан-6,8-дион
Стадия 1. Метил 2-[1-[[2-хлор-4-(2-Фенилэтинил)фенил]карбамоиламино]циклобутил]ацетат. 2-Хлор-4-(2-фенилэтинил)анилин (пример 2, стадия 1) (300 мг, 1.32 ммоль) растворили в толуоле
(5.0 мл), и бис-(трихлорметил)карбонат (156 мг, 0.53 ммоль, 0.4 экв.) добавили при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 110°С. В смесь добавили Εΐ3Ν (667 мг, 0.91 мл, 6.59 ммоль, 5 экв.) и метил 2-(1-аминоциклобутил)ацетат (171 мг, 0.94 ммоль, 1.2 экв.) и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сразу загрузили на колонку с силикагелем. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии, элюируя градиентом этилацетат: гептан от 0:100 до 100:0. Требуемый метил 2-[1-[[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]карбамоиламино]циклобутил]ацетат (385 мг, 74% выход) получили в виде желтого осадка, М3: т/е=397.3/399.3 (М+Н+).
Стадия 2. 7-[2-Хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-5,7-диазаспиро[3.5]нонан-6,8-дион.
Обработка метил 2-[ 1 -[[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]карбамоиламино]циклобутил]ацетата
(пример 5, стадия 1) с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 3, посредством использования КО1Ви вместо ΝιΙΙ привела к образованию соответствующей кислоты, которую трансформировали посредством обработки 3ОС12 в соответствующий хлорангидрид, который циклизовался с образованием соединения, указанного в заголовке, которое получили в виде желтого осадка, М3: т/е=365.2/367.3 (М+Н+).
Стадия 3. 7-[2-Хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-5-метил-5,7-диазаспиро[3.5]нонан-6,8-дион. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М3: т/е=379.2/381.1 (М+Н+), с
использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, посредством использования ΝιΙΙ вместо Сз2СО3 с использованием в качестве исходного вещества 7-[2-хлор-4-(2фенилэтинил)фенил]-5,7-диазаспиро[3.5]нонан-6,8-диона (пример 5, стадия 2) и йодометана.
Пример 6. 8-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-метил-6,8-диазаспиро[4.5]декан-7,9-дион
р о
Стадия 1. Метил 2-[1-[(4-бромо-2,6-дифторфенил)карбамоиламино]циклопентил]ацетат.
4-бромо-2,6-дифторбензойную кислоту (300 мг, 1.27 ммоль) растворили в толуоле (3.0 мл) и Εΐ3Ν (141 мг, 0.194 мл, 1.39 ммоль, 1.1 экв.) и БРРА (348 мг, 0.27 мл, 1.27 ммоль, 1 экв.) добавили при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 мин при 100°С. К смеси добавили метил 2-(1аминоциклопентил) ацетат (199 мг, 1.27 ммоль, 1 экв.) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сразу загрузили на колонку с силикагелем. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии, элюируя градиентом этилацетат: гептан от 0:100 до 60:40. Требуемый метил 2-[1-[(4-бромо-2,6-дифтор-фенил)карбамоиламино]циклопентил]ацетат (275 мг, 56 % выход) получили в виде белого осадка, М3: т/е=391.1/393.1 (М+Н+).
Стадия 2. 8-(4-Бромо-2,6-дифторфенил)-6,8-диазаспиро[4.5]декан-7,9-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М3: т/е=359.0/361.0 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 3, с использованием в качестве исходного вещества метил 2-[1-[(4-бромо-2,6-дифторфенил)карбамоиламино]циклопентил]ацетата (пример 6, стадия 1).
Стадия 3. 8-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6,8-диазаспиро[4.5]декан-7,9-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М3: т/е=381.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 8-(4-бромо-2,6-дифторфенил)-6,8-диазаспиро[4.5]декан-7,9-диона (пример 6, стадия 2) и фенилацетилена.
Стадия 4. 8-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-метил-6,8-диазаспиро[4.5]декан-7,9-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М3: т/е=395.3 (М+Н+),
- 21 029261
с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4 с использованием в качестве исходного вещества 8-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6,8-диазаспиро[4.5]декан-7,9-диона (пример 6, стадия 3) и йодометана.
Пример 7. (5К8)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,5,6,6-тетраметилгексагидропиримидин2,4-дион
Стадия 1. Метил (2К8)-3-[[2.6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]карбамоиламино]-2,3-диметилбутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, М8: т/е=401.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил (2К8)-3-амино2.3- диметилбутаноата гидрохлорида.
Стадия 2. (5К8)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-5,6,6-триметилгексагидропиримидин-2,4дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М8: т/е=369.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 3, с использованием в качестве исходного вещества метил (2К8)-3-[[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]карбамоиламино]-2,3диметилбутаноата (пример 7, стадия 1).
Стадия 3. (5К8)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,5,6,6-тетраметилгексагидропиримидин2.4- дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого масла, М8: т/е=383.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, с использованием в качестве исходного вещества (5К8)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-5,6,6-триметилгексагидропиримидин2.4- диона (пример 7, стадия 2) и йодометана.
Пример 8. (9аК8)-7-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-3,4,9,9а-тетрагидро-1Н-пиримидо[6,1с][1,4]оксазин-6,8-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е=383.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил 2-[(3К8)морфолин-3-ил]ацетата гидрохлорида.
Пример 9. 3-[2-Хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6,6-триметилгексагидропиримидин2,4-дион
Стадия 1. 2-Хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]анилин.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде оранжевого осадка, М8: т/е=247.1/249.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 4-бромо-2-хлор6-фторанилина и 3-этинилпиридина.
Стадия 2. 3-[2-Хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-6,6-диметилгексагидропиримидин-2,4дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е=372.2/374.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, с использованием в качестве исходного вещества 2-хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]анилина (пример 9, стадия 1) и метил 3амино-3-метилбутаноата.
Стадия 3. 3-[2-Хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6,6-триметилгексагидропиримидин2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М8: т/е=386.2/388.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, с использованием в качестве исходного вещества 3-[2-хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-6,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-диона (пример 9, стадия 2) и йодометана.
Пример 10. 3-[2-Хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1-этил-6,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион
- 22 029261
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светлого масла, Μδ: т/е=400.3/402.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, с использованием в качестве исходного вещества 3 -[2-хлор-6-фтор-4-[2-(3 -пиридил )этинил] фенил]-6,6-диметилгексагидропиримидин2,4-диона (пример 9, стадия 2) и йодэтана.
Пример 11. (4аК8,7а8К)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-метил-5,6,7,7а-тетрагидро-4аНциклопента[б]пиримидин-2,4-дион
Стадия 1. Этил (1К8,28К)-2-[[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]карбамоиламино]циклопентанкарбоксилат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, Μδ: т/е=413.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и этил (1Κδ,2δΚ)-2аминоциклопентанкарбоксилата гидрохлорида.
Стадия 2. (4аΚδ,7аδΚ)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[б]пиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, Μδ: т/е=367.3 (М+Н+) с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 3, с использованием в качестве исходного вещества этил (1К£^К)-2-[[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]карбамоиламино]циклопентанкарбоксилата (пример 11, стадия 1).
Стадия 3. (4аΚδ,7аδΚ)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-метил-5,6,7,7а-тетрагидро-4аНциклопента[б]пиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, Μδ: т/е=381.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, с использованием в качестве исходного вещества (4аΚδ,7аδΚ)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,4а,5,6,7,7а-гексагидроциклопента[б]пиримидин-2,4-диона (пример 11, стадия 2) и йодометана.
Пример 12. (5К^)-8-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-метил-2-окса-6,8-диазаспиро[4.5]декан-7,9-дион
Стадия 1. Метил 2-[(3К£)-3-[[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]карбамоиламино]тетрагидрофуран-3-ил]ацетат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, Μδ: т/е=415.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил 2-[(3Κδ)-3аминотетрагидрофуран-3-ил]ацетата.
Стадия 2. (5К£)-8-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-окса-6,8-диазаспиро[4.5]декан-7,9-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, Μδ: т/е=383.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 3, с использованием в качестве исходного вещества метил 2-[(3К£)-3-[[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]карбамоил-амино]тетрагидрофуран-3-ил] ацетата (пример 12, стадия 1).
Стадия 3. (5К£)-8-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-метил-2-окса-6,8-диазаспиро[4.5]декан7,9-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, Μδ: т/е=397.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, с использованием в качестве исходного вещества (5К£)-8-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-окса-6,8-диазаспиро[4.5]декан-7,9диона (пример 12, стадия 2) и йодометана.
Пример 13. (6Κδ) - 3 - [2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. Этил (3К^)-3-[[2.6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]карбамоиламино]-3-фенил-бутаноат.
- 23 029261
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневой пены, М3: т/е=463.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и этил (3К3)-3-амино-3фенилбутаноата.
Стадия 2. (6К3)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-метил-6-фенилгексагидропиримидин2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М3: т/е=417.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 3, с использованием в качестве исходного вещества этил (3К3)-3-[[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]карбамоиламино]-3фенилбутаноата (пример 13, стадия 1).
Стадия 3. (6К3)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М3: т/е=431.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, с использованием в качестве исходного вещества (6К3)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-метил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-диона (пример 13, стадия 2) и йодометана.
Пример 14. (4аК3,7аК3)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,7а-диметил-4а,5,6,7-тетрагидроциклопента[Е]пиримидин-2,4-дион
Стадия 1. (4аК3,7а3К)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-7а-метил-4а,5,6,7-тетрагидро-1Нциклопента[Е]пиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М3: т/е=381.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и (1К3,23К)-2-амино-2метилциклопентанкарбоновой кислоты гидрохлорида.
Стадия 2. (4аК3,7аК3)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,7а-диметил-4а,5,6,7-тетрагидроциклопента[Е]пиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М3: т/е=395.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, с использованием в качестве исходного вещества (4аК3,7а3К)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-7а-метил-4а,5,6,7-тетрагидро1Н-циклопента[Е]пиримидин-2,4-диона (пример 14, стадия 1) и йодометана.
Пример 15. (6К3)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-фенил-гексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. 2,6-Дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил] анилин.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка, М3: т/е=231.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 2,6-дифтор-4йоданилина и 3-этинилпиридина.
Стадия 2. Этил (3К3)-3-[[2.6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]карбамоиламино]-3-фенилбутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М3: т/е=464.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил] анилина (пример 15, стадия 1) и этил (3К3)-3амино-3-фенилбутаноата.
Стадия 3. (6К3)-3-[2,6-Дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-6-метил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М3: т/е=418.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 3, с использованием в качестве исходного вещества этил (3К3)-3-[[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]карбамоиламино]-3фенилбутаноата (пример 15, стадия 2).
Стадия 4. (6К3)-3-[2,6-Дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М3: т/е=432.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, с использованием в качестве исходного вещества (6К3)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-6-метил-6-фенилгексагидро- 24 029261
пиримидин-2,4-диона (пример 15, стадия 3) и йодометана.
Пример 16. (6К3)-3-[2,6-Дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1-этил-6-метил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, М3: т/е=446.4 (М+Н ), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, с использованием в качестве исходного вещества (6К3)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-6-метил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-диона (пример 15, стадия 3) и йодэтана.
Пример 17. (6К3)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-метил-8-окса-1,3-диазаспиро[5.5]ундекан-2,4-дион
Стадия 1. Метил 2-[(3К3)-3-[[2.6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]карбамоиламино]тетрагидропиран-3-ил] ацетат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М3: т/е=429.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинил-фениламина (пример 1, стадия 1) и метил 2-[(3К3)-3аминотетрагидропиран-3-ил] ацетата.
Стадия 2. (6К3)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-8-окса-1,3-диазаспиро[5.5]ундекан-2,4дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М3: т/е=397.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 3, с использованием в качестве исходного вещества метил 2-[(3К3)-3-[[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]карбамоиламино]тетрагидропиран-3-ил] ацетата (пример 17, стадия 1).
Стадия 3. (6К3)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-метил-8-окса-1,3-диазаспиро[5.5]ундекан-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М3: т/е=411.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, с использованием в качестве исходного вещества (6К3)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-8-окса-1,3-диазаспиро[5.5]ундекан2,4-диона (пример 17, стадия 2) и йодометана.
Пример 18. (6К3)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-этил-1,6-диметил-гексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. Метил (3К3)-3-[[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]карбамоиламино]-3-метилпентаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М3: т/е=401.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил (3К3)-3-амино3-метилпентаноата.
Стадия 2. (6К3)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-этил-6-метилгексагидропиримидин-2,4дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М3: т/е=369.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 3, с использованием в качестве исходного вещества метил (3К3)-3-[[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]карбамоиламино]-3метилпентаноата (пример 18, стадия 1).
Стадия 3. (6К3)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-этил-1,6-диметилгексагидропиримидин2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла, М3: т/е=383.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, с использованием в качестве исходного вещества (6К3)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-этил-6-метилгексагидропиримидин-2,4-диона (пример 18, стадия 2) и йодометана.
Пример 19. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион
- 25 029261
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок, М8: ш/е=432.2 (М+Н+), получили посредством разделения (6К8)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-диона (пример 15) с использованием хиральной колонки (СЫга1рак АО с гепатан: изопропанол 60:40 в качестве растворителя), собрав пик А.
Пример 20. (6К)-3 - [2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок, М8: ш/е=432.2 (М+Н ), получили посредством разделения (6К8)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-диона (пример 15) с использованием хиральной колонки (СЫга1рак АО с гепатан: изопропанол 60:40 в качестве растворителя), собрав пик В.
Пример 21. 3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6,6-диэтил-гексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. Метил 3-[[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]карбамоиламино]-3-этилпентаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: ш/е=415.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил 3-амино-3этилпентаноата.
Стадия 2. 3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6,6-диэтилгексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е=383.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 3, с использованием в качестве исходного вещества метил 3-[[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]карбамоиламино]-3-этилпентаноата (пример 21, стадия 1).
Пример 22. 3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6,6-диэтил-1-метилгексагидропиримидин-2,4дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого масла, М8: ш/е=397.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, с использованием в качестве исходного вещества 3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6,6-диэтилгексагидропиримидин-2,4-диона (пример 21) и йодометана.
Пример 23. (6К8)-1,6-Диметил-6-фенил-3-[5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]гексагидропиримидин-2,4дион
Стадия 1. 5-(2-Фенилэтинил)пиридин-2-амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М8: т/е=195.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из 5-йодопиридин-2-амина и фенилацетилена.
Стадия 2. Этил (3К8)-3-фенил-3-[[5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]карбамоиламино]бутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М8: т/е=428.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, с использованием в качестве исходного вещества 5-(2-фенилэтинил)пиридин-2-амина (пример 23, стадия 1) и этил (3К8)-3-амино-3- 26 029261
фенил-бутаноата.
Стадия 3. (6К3)-6-Метил-6-фенил-3-[5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]гексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М3: т/е=382.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 3, с образованием соответствующей кислоты и посредством использования 3ОС12 с образованием требуемого продукта из этил (3К3)-3-фенил-3-[[5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]карбамоиламино]бутаноата (пример 23, стадия 2).
Стадия 4. (6К3)-1,6-Диметил-6-фенил-3-[5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил1гексагидропиримидин-2,4дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М3: т/е=396.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, с использованием в качестве исходного вещества (6К3)-6-метил-6-фенил-3-[5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]гексагидропиримидин-2,4диона (пример 23, стадия 3) и йодометана.
Пример 24. (6К3)-1,6-Диметил-6-фенил-3-[4-(2-фенилэтинил)фенил]гексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М3: т/е=395.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 13, с использованием в качестве исходного вещества 4-(фенилэтинил)анилина и этил (3К3)-3-амино-3-фенилбутаноата.
Пример 25. (9аК3)-7-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9а-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино [1,2-с]пиримидин-1,6,8-трион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М3: т/е=410.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил 2-[(2К3)-2метил-3-оксо-пиперазин-2-ил] ацетата.
Пример 26. (6К3)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-изопропил-1,6-диметил-гексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М3: т/е=397.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 13, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и этил (3К3)-3-амино-3,4диметилпентаноата.
Пример 27. (6К3)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(2-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М3: т/е=432.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 13, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинил-фениламина (пример 1, стадия 1) и метил (3К3)-3-амино-3(пиридин-2-ила).
Пример 28. (6К3)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(4-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М3: т/е=432.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 13, с использованием в качестве исход- 27 029261
ного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил (3К5)-3-амино-3(пиридин-4-ила).
Пример 29. (6К5)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла, Μδ: т/е=432.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 13, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил (3К5)-3-амино-3(пиридин-3-ила).
Пример 30. (6К5)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(метоксиметил)-1,6-диметил-гексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, Μδ: т/е=399.2 (М+Н ), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2 и стадия 4, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил (3К5)-3-амино-4-метокси-3-метилбутаноата.
Пример 31. (6К5)-6-Циклогексил-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, Μδ: т/е=438.2 (М+Н ), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 13, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]анилина (пример 15, стадия 1) и этил (3К5)-3-амино-3циклогексилбутаноата.
Пример 32. (6К5)-3-[3-Хлор-5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]-1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. Этил (3К5)-3-[(5-бромо-3-хлор-2-пиридил)карбамоиламино]-3-фенилбутаноат. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, Μδ: т/е=440.1/442.1 (М+Н+), с
использованием способа, аналогичного описанному в примере 6, стадия 1, с использованием в качестве исходного вещества 5-бромо-3-хлорпиколиновой кислоты и этил (3К5)-3-амино-3-фенилбутаноата.
Стадия 2. (6КБ)-3-(5-Бромо-3-хлор-2-пиридил)-6-метил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, Μδ: т/е=394.0/396.0 (М+Н+),
с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 3, с образованием соответствующей кислоты и посредством использования δ0Ο2 с образованием требуемого продукта из этил (3К5)-3-[(5-бромо-3-хлор-2-пиридил)карбамоиламино]-3-фенилбутаноата (пример 32, стадия 1).
Стадия 3. (6К5)-3-(5-Бромо-3-хлор-2-пиридил)- 1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, Μδ: т/е=408.1/410.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, с использованием в качестве исходного вещества (6К5)-3-(5-бромо-3-хлор-2-пиридил)-6-метил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4диона (пример 32, стадия 2) и йодометана.
Стадия 4. (6К5)-3-[3-Хлор-5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]-1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого масла, Μδ: т/е=430.2/432.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, из (6Κδ)-3-(5- 28 029261
бромо-3-хлор-2-пиридил)-1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-диона (пример 32, стадия 3) и фенилацетилена.
Пример 33. (6К8)-3-[2-Хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого масла, М8:
т/е=449.2/451.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 13, с использованием в качестве исходного вещества 2-хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]анилина (пример 9, стадия 1) и метил (3К8)-3-амино-3-(пиридин-3-ила).
Пример 34. (6К8)-3-[2-Хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М8: т/е=448.2/450.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 13, с использованием в качестве исходного вещества 2-хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]анилина (пример 9, стадия 1) и этил (3К8)-3амино-3-фенилбутаноата.
Пример 35. (9аК8)-7-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2,9а-диметил-4,9-дигидро-3Н-пиразино[1,2-с]пиримидин-1,6,8-трион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е=424.2 (М+Н ), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, с использованием в качестве исходного вещества (9аК8)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9а-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-с]пиримидин-1,6,8-триона (пример 25) и йодометана.
Пример 36. (9аК8)-7-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-изопропил-9а-метил-4,9-дигидро-3Нпиразино[1,2-с]пиримидин-1,6,8-трион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е=452.2 (М+Н ), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, посредством использования \а11 вместо Сз2СО3 с использованием в качестве исходного вещества (9аК8)-7-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-9а-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-с]пиримидин-1,6,8-триона (пример 25) и
2-йодпропана.
Пример 37. (9аК8)-2-Бензил-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9а-метил-4,9-дигидро-3Нпиразино[1, 2-с]пиримидин-1,6,8-трион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е=500.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, с использованием в качестве исходного вещества (9аК8)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9а-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-с]пиримидин-1,6,8-триона (пример 25) и (бромметил)бензола.
Пример 38. (9аК8)-7-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9а-метил-2-фенил-4,9-дигидро-3Нпиразино[1,2-с]пиримидин-1,6,8-трион
(9аК8)-7-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9а-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-с]пирими- 29 029261
дин-1,6,8-трион (пример 25) (80 мг, 0.195 ммоль) растворили в диоксане (2.5 мл). Добавили Сз2СО3 (96 мг, 0.293 ммоль, 1.5 экв.), йодобензол (0.028 мл, 52 мг, 0.254 ммоль, 1.3 экв.), ацетат палладия (II) (8.8 мг, 0.039 ммоль, 0.2 экв.) и Хап1рНо8® (34 мг, 0.059 ммоль, 0.3 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 16 ч при 90°С. Реакционную смесь эвапорировали и сразу загрузили на колонку с силикагелем. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии, элюируя градиентом этилацетат:гептан от 0:100 до 100:0. Требуемый (9аКЗ)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9аметил-2-фенил-4,9-дигидро-3Н-пиразино[1,2-с]пиримидин-1,6,8-трион (19 мг, 20 % выход) получили в виде светло-коричневого осадка, Μδ: т/е=486.2 (М+Н+).
Пример 39. (6К5)-6-(3-Хлорфенил)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион
о Р
Стадия 1. Рац-И-[1-(3-хлорфенил)этилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамид.
1-(3-Хлорфенил)этанон (2 г, 13.1 ммоль) растворили в 20 мл ТГФ. Рац-2-метилпропан-2сульфинамид (Са8 146374-27-8) (1.74 г, 14.4 ммоль, 1.1 экв.) и этоксид титана (IV) (4.48 г, 4.07 мл, 19.6 ммоль, 1.5 экв.) добавили, и смесь перемешивали в течение 16 ч при 60°С. Реакционную смесь охладили и добавили насыщенный раствор ИаНСО3 и этилацетат. Образовавшуюся суспензию отфильтровали через целит, и фильтрат экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и эвапорировали досуха. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат:гептан от 0:100 до 60:40. Требуемый рац-И-[1-(3-хлорфенил)этилиден]-2-метилпропан-2сульфинамид (2.73 г, 81 % выход) получили в виде желтого масла, Μδ: т/е=258.1/260.1 (М+Н+).
Стадия 2. Метил (3КЗ)-3-[[(К5)-трет-бутилсульфинил]амино]-3-(3-хлорфенил)бутаноат.
Активированный цинк (5.53 г, 84.6 ммоль, 8 экв.) суспендировали в 15 мл ТГФ и добавили хлорид меди (I) (1.05 г, 10.6 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 60°С, и смесь метил 2бромацетата (2.51 мл, 4.04 г, 26.4 ммоль, 2.5 экв.) в 5 мл ТГФ добавили по каплям. Через 30 мин при 60°С смесь охладили до 0-5°С, и смесь рац-И-[1-(3-хлорфенил)этилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (пример 39, стадия 1) (2.73 г, 10.6 ммоль) в 5 мл ТГФ добавили по каплям при 0-5°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч 0-5°С. Добавили насыщенный раствор ИН4С1 и этилацетат, и образовавшуюся суспензию отфильтровали через целит®. Фильтрат экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и эвапорировали досуха. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат: гептан от 0:100 до 100:0. Требуемый метил (3КЗ)-3-[[(К5)-третбутилсульфенил]амино]-3-(3-хлорфенил)бутаноат (2.44 г, 70 % выход) получили в виде бесцветного масла, Μδ: т/е=332.1/334.1 (М+Н+).
Стадия 3. Метил (3К5)-3-амино-3-(3-хлорфенил)бутаноат.
Метил (3КЗ)-3-[[(К£)-трет-бутилсульфенил]амино]-3-(3-хлорфенил)бутаноат (пример 39, стадия 2) (2.44 г, 7.35 ммоль) растворили в 20 мл диоксана и добавили НС1 (4н в диоксане) (9.2 мл, 36.8 ммоль, 5 экв.). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь эвапорировали и экстрагировали насыщенным раствором Иа2СО3 и три раза дихлорметаном. Органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия и эвапорировали досуха. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. Требуемый метил (3К5)-3-амино-3-(3-хлорфенил)бутаноат (1.83 г, колич. выход) получили в виде светло-коричневого масла, Μδ: т/е=228.1/230.1 (М+Н+).
Стадия 4. (6К5)-6-(3-Хлорфенил)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, Μδ: т/е = 466.1/468.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 13, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]анилина (пример 15, стадия 1) и метил (3Κδ)-3амино-3-(3-хлорфенил)бутаноата (пример 39, стадия 3).
Пример 40. (6К5)-6-(2-Хлорфенил)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион
о Р
Стадия 1. Метил (3К5)-3-амино-3-(2-хлорфенил)бутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневого масла, Μδ: т/е=228.1/230.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 39, стадии 1, 2 и 3, с использованием в качестве исходного вещества 1-(2-хлорфенил)этанона.
Стадия 2. (6КЗ)-6-(2-Хлорфенил)-3-[2.6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметилгек- 30 029261
сагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, Μδ: т/е=466.1/468.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 13 с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил] анилина (пример 15, стадия 1) и метил (3Κδ)-3амино-3-(2-хлорфенил)бутаноата (пример 40, стадия 1).
Пример 41. (6К8)-6-(4-Хлорфенил)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. Метил (3К8)-3-амино-3-(4-хлорфенил)бутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневого масла, Μδ: т/е=228.1/230.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 39, стадии 1, 2 и 3, с использованием в качестве исходного вещества 1 -(4-хлорфенил)этанона.
Стадия 2. (6КЛ)-6-(4-Хлорфенил)-3 -[2,6-дифтор-4-[2-(3 -пиридил)этинил] фенил] - 1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, Μδ: т/е=466.1/468.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 13, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]анилина (пример 15, стадия 1) и метил (3Κδ)-3амино-3-(4-хлорфенил)бутаноата (пример 41, стадия 1).
Пример 42. (6Κδ)-3 - [2,6-Дифтор-4-[2-(3 -пиридил)этинил] фенил]-6-(3 -метоксифенил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, Μδ: т/е=462.2 (М+Н ), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 13, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]анилина (пример 15, стадия 1) и метил (3К^)-3-амино-3-(3метоксифенил)бутаноата.
Пример 43. (6КЗ)-6-трет-бутил-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-метил-гексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, Μδ: т/е=397.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадии 2 и 4 с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинил-фениламина (пример 1, стадия 1) и метил (3Κδ)-3амино-3,4,4-триметилпентаноата гидрохлорида.
Пример 44. (6КЗ)-6-трет-бутил-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла, Μδ: т/е=411.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 4, с использованием в качестве исходного вещества (6К^)-6-трет-бутил-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-метилгексагидропиримидин-2,4-диона (пример 44) и йодометана.
Пример 45. (6КЗ)-3-[3-Фтор-5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]-1,6-диметил-6-фенил-гексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, Μδ: т/е=414.2 (М+Н ), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 32 с использованием в качестве исходного вещества 5-бромо-3-фторпиколиновой кислоты и этил (3К^)-3-амино-3-фенил-бутаноата.
- 31 029261
Пример 46. (6КБ)-1,6-Диметил-6-фенил-3-[5-(2-фенилэтинил)-3-(трифторметил)-2-пиридил]гексагидропиримидин-2,4-дион
о
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, Μδ: т/е=464.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 32, с использованием в качестве исходного вещества 5-бромо-3-(трифторметил)пиколиновой кислоты и этил (3К5)-3-амино-3-фенил-бутаноата.
Пример 47. (6К5)-3-[2-Хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, Μδ: т/е=430.2/432.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 13, с использованием в качестве исходного вещества 2-хлор-4-(2-фенилэтинил)анилина (пример 2, стадия 1) и метил (3КБ)-3-амино-3-(пиридин-3ила).
Пример 48. (6КБ)-3-[2,6-Дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-6-этил-1-метил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, Μδ: т/е=446.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 13, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]анилина (пример 15, стадия 1) и метил (3КБ)-3-амино3-фенил-пентаноата.
Пример 49. ^)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. (К,Е)-2-Метил-Ы-[1-(3-пиридил)этилиден]пропан-2-сульфинамид.
1-(Пиридин-3-ил)этанон (10 г, 82.6 ммоль) растворили в 200 мл ТГФ. (К)-2-метилпропан-2сульфинамид (ΟΆδ 196929-78-9) (10.0 г, 82.6 ммоль, 1.0 экв.) и этоксид титана (IV) (37.7 г, 34.2 мл, 165 ммоль, 2.0 экв.) добавили, и смесь перемешивали в течение 4 ч при 65°С. Реакционную смесь охладили и добавили насыщенный раствор ЫаНСО3 и этилацетат. Образовавшуюся суспензию отфильтровали через целит, и фильтрат экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и эвапорировали досуха. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат:гептан от 0:100 до 100:0 и градиентом метанол: дихлорметан от 0:100 до 20:80. Требуемый (К,Е)-2-метил-Ы-[1-(3пиридил)этилиден]пропан-2-сульфинамид (10.5 г, 57 % выход) получили в виде желтого масла, Μδ: т/е=225.1 (М+Н+).
Стадия 2. Метил (3δ)-3-[[(Κ)-трет-бутилсульфинил]амино]-3-(3-пиридил)бутаноат.
Метилацетат (10.4 г, 11.1 мл, 140 ммоль, 3 экв.) растворили в 200 мл безводного ТГФ, и раствор охладили до -70°С. ЕОА (2.0 М в ТГФ/гептан/этилбензол) (70.2 мл, 140 ммоль, 3 экв.) добавили по каплям при -75°С до -65°С, и смесь перемешивали в течение 45 мин при -70°С. Триизопропоксид хлортитана (36.6 г, 140 ммоль, 3 экв.), растворенный в 20 мл безводного ТГФ, добавили по каплям при -75°С до -65°С, и смесь перемешивали в течение 45 мин при -70°С. (К,Е)-2-метил-Ы-[1-(3- 32 029261
пиридил)этилиден]пропан-2-сульфинамид (пример 49, стадия 1) (10.5 г, 46.8 ммоль), растворенный в 20 мл безводного ТГФ, добавили по каплям при -75°С до -65°С, и смесь перемешивали в течение 1 ч при -70°С. Добавили насыщенный раствор №НСО3 и смесь перемешивали в течение 10 мин. К образовавшейся суспензии добавили этилацетат, и смесь перемешивали в течение 10 мин. Образовавшуюся суспензию отфильтровали через целит, и фильтрат экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органические слои промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и эвапорировали досуха. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат:гептан от 0:100 до 100:0. Требуемый метил (38)-3-[[(К)-третбутилсульфинил]амино]-3-(3-пиридил)бутаноат (13.6 г, 97 % выход) получили в виде желтого масла, М8: ш/е=299.1 (М+Н+).
Стадия 3. Метил (38)-3-амино-3-(3-пиридил)бутаноат.
Метил (38)-3-[[(К)-трет-бутилсульфинил]амино]-3-(3-пиридил)бутаноат (пример 49, стадия 2) (8.5 г, 22.8 ммоль) растворили в 35 мл МеОН, и добавили НС1 (4н в диоксане) (110 мл, 440 ммоль, 20 экв.). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь эвапорировали и экстрагировали насыщенным раствором №2СО3 и три раза дихлорметаном. Органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия и эвапорировали досуха. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя градиентом метанол:дихлорметан от 0:100 до 85:15. Требуемый метил (38)-3-амино-3-(3-пиридил)бутаноат (4.1 г, 93% выход) получили в виде коричневого масла, М8: ш/е=195.1 (М+Н+).
Стадия 4. (68)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М8: ш/е=432.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, пример 1, стадии 3 и 4, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинил-фениламина (пример 1, стадия 1) и метил (38)-3-амино-3-(3-пиридил)бутаноата (пример 49, стадия 3).
Пример 50. (68)-3-[3-Фтор-5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]-1,6-диметил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: ш/е=415.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 32, с использованием в качестве исходного вещества 5-бромо-3-фторпиколиновой кислоты и метил (38)-3-амино-3-(3-пиридил)бутаноата (пример 49, стадия 3).
Пример 51. (6К8)-6-(6-Хлор-3-пиридил)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметилгексагидр опиримидин-2,4 - дион
Стадия 1. Метил (3К8)-3-амино-3-(6-хлор-3-пиридил)бутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого масла, М8: ш/е=229.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 39, стадии 1, 2 и 3, с использованием в качестве исходного вещества 1-(6-хлорпиридин-3-ил)этанона.
Стадия 2. (6К8)-6-(6-Хлор-3-пиридил)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: ш/е=466.1/468.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, пример 1, стадии 3 и 4, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил (3К8)-3-амино-3-(6-хлор-3-пиридил)бутаноата (пример 51, стадия 1).
Пример 52. (68)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-этил-6-метил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
- 33 029261
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка, М3: т/е=446.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, пример 1, стадии 3 и 4, посредством использования йодэтана вместо йодометана с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинил-фениламина (пример 1, стадия 1) и метил (33)-3-амино-3-(3пиридил)бутаноата (пример 49, стадия 3).
Пример 53. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. (63)-3-(2,6-Дифтор-4-йод-фенил)-1,6-диметил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М3: т/е=458.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, пример 1, стадии 3 и 4, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-йод-фениламина и метил (33)-3-амино-3-(3пиридил)бутаноата (пример 49, стадия 3).
Стадия 2. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М3: т/е=433.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадии 1, с использованием в качестве исходного вещества (63)-3-(2,6-дифтор-4-йод-фенил)-1,6-диметил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин2,4-диона (пример 53, стадия 1) и 3-этинилпиридина.
Пример 54. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(6-метил-3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. Метил (33)-3-амино-3-(6-метил-3-пиридил)бутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого масла, М3: т/е=209.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 49, стадии 1, 2 и 3, с использованием в качестве исходного вещества 1-(6-метилпиридин-3-ил)этанона.
Стадия 2. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(6-метил-3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М3: т/е=446.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, пример 1, стадии 3 и 4, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил (33)-3-амино-3-(6-метил-3-пиридил)бутаноата (пример 54, стадия 1).
Пример 55. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-пиримидин-4-ил-гексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. Метил (33)-3-амино-3-пиримидин-4-ил-бутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого масла, М3: т/е=196.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 49, стадии 1, 2 и 3, с использованием в
- 34 029261
качестве исходного вещества 1-пиримидин-4-илэтанона.
Стадия 2. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-пиримидин-4-ил-гексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М3: т/е=433.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, пример 1, стадии 3 и 4 с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил (33)-3-амино-3-пиримидин-4-ил-бутаноата (пример 55, стадия 1).
Пример 56. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-пиримидин-5-ил-гексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. Метил (33)-3-амино-3-пиримидин-5-ил-бутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого масла, М3: т/е=196.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 49, стадии 1, 2 и 3, с использованием в качестве исходного вещества 1-пиримидин-5-илэтанона.
Стадия 2. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-пиримидин-5-ил-гексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого масла, М3: т/е=433.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, пример 1, стадии 3 и 4, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинил-фениламина (пример 1, стадия 1) и метил (33)-3-амино-3-пиримидин-5-ил-бутаноата (пример 56, стадия 1).
Пример 57. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-пиразин-2-ил-гексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. Метил (33)-3-амино-3-пиразин-2-ил-бутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого полутвердого вещества, М3: т/е=196.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 49, стадии 1, 2 и 3, с использованием в качестве исходного вещества 1-пиразин-2-илэтанона.
Стадия 2. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-пиразин-2-ил-гексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого масла, М3: т/е=433.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, пример 1, стадии 3 и 4, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил (33)-3-амино-3-пиразин-2-ил-бутаноата (пример 57, стадия 1).
Пример 58. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-пиридазин-3-ил-гексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. Метил (33)-3-амино-3-пиридазин-3-ил-бутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде темно-коричневого масла, М3: т/е=196.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 49, стадии 1, 2 и 3, с использованием в качестве исходного вещества 1-(пиридазин-3-ил)этанона.
Стадия 2. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]- 1,6-диметил-6-пиридазин-3-ил-гексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М3: т/е=433.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадии 2, 3 и 4, посредством использования ДМФ вместо толуола на стадии 2 с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор- 35 029261
4-фенилэтинил-фениламина (пример 1, стадия 1) и метил (33)-3-амино-3-пиридазин-3-ил-бутаноата (пример 58, стадия 1).
Пример 59. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(5-фтор-3-пиридил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. Метил (33)-3-амино-3-(5-фтор-3-пиридил)бутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, М3: т/е=213.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 49, стадии 1, 2 и 3, с использованием в качестве исходного вещества 1-(5-фторпиридин-3-ил)этанона.
Стадия 2. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(5-фтор-3-пиридил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М3: т/е=450.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, пример 1, стадии 3 и 4, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил (33)-3-амино-3-(5-фтор-3-пиридил)бутаноата (пример 59, стадия 1).
Пример 60. (63)-6-(2-Хлор-4-пиридил)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. Метил (33)-3-амино-3-(2-хлор-4-пиридил)бутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого масла, М3:
т/е=229.1/231.0 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 49, стадии 1, 2 и 3, с использованием в качестве исходного вещества 1-(2-хлорпиридин-4-ил)этанона.
Стадия 2. (63)-6-(2-Хлор-4-пиридил)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М3: т/е=466.2/468.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, пример 1, стадии 3 и 4, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил (33)-3-амино-3-(2-хлор-4-пиридил)бутаноата (пример 60, стадия 1).
Пример 61. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-пиридазин-4-ил-гексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. Метил (33)-3-амино-3-пиридазин-4-ил-бутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого масла, М3: т/е=196.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 49, стадии 1, 2 и 3, с использованием в качестве исходного вещества 1-(пиридазин-4-ил)этанона.
Стадия 2. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-пиридазин-4-ил-гексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневого осадка, М3: т/е=433.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, пример 1, стадии 3 и 4, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинил-фениламина (пример 1, стадия 1) и метил (33)-3-амино-3-пиридазин-4-ил-бутаноата (пример 61, стадия 1).
Пример 62. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(2-метил-4-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
- 36 029261
Стадия 1. Метил (38)-3-амино-3-(2-метил-4-пиридил)бутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого масла, М8: т/е=209.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 49, стадии 1, 2 и 3, с использованием в качестве исходного вещества 1-(2-метилпиридин-4-ил)этанона.
Стадия 2. (68)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(2-метил-4-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: т/е=446.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, пример 1, стадии 3 и 4, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинил-фениламина (пример 1, стадия 1) и метил (38)-3-амино-3-(2-метил-4-пиридил)бутаноата (пример 62, стадия 1).
Пример 63. (68)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(6-метокси-3-пиридил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. Метил (38)-3-амино-3-(6-метокси-3-пиридил)бутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого масла, М8: т/е=225.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 49, стадии 1, 2 и 3, с использованием в качестве исходного вещества 1-(6-метоксипиридин-3-ил)этанона.
Стадия 2. (68)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(6-метокси-3-пиридил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М8: т/е=462.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадии 2, 3 и 4, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинил-фениламина (пример 1, стадия 1) и метил (38)3-амино-3-(6-метокси-3-пиридил)бутаноата (пример 63, стадия 1).
Пример 64. (68)-6-(2-Хлор-4-пиридил)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде оранжевого осадка, М8: т/е=467.1/469.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, пример 1, стадии 3 и 4, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил] анилина (пример 15, стадия 1) и метил (38)-3-амино-3-(2-хлор-4-пиридил)бутаноата (пример 60, стадия 1).
Пример 65. (68)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(6-оксо-1Н-пиридин-3ил)гексагидропиримидин-2,4-дион
(68)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(6-метокси-3-пиридил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион (пример 63) (65 мг, 0.14 ммоль) растворили в хлороформе (1.0 мл) и ВВг3 (1М в дихлорметане) (170 мкл, 0.17 ммоль, 1.2 экв.) добавили при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 6 ч при 60°С. Реакционную смесь охладили и экстрагировали насыщенным раствором ЫаНСО3. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои сразу загрузили на колонку с силикагелем. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии, элюируя градиентом метанол:дихлорметан от 0:100 до 10:90. Требуемый (68)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6- 37 029261
диметил-6-(6-оксо-1Н-пиридин-3-ил)гексагидропиримидин-2,4-дион (41 мг, 65 % выход) получили в виде белого осадка, М3: т/е=448.2 (М+Н+).
Пример 66. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-( 1-метил-6-оксо-3-пири-
(63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(6-оксо-1Н-пиридин-3-ил)гексагидропиримидин-2,4-дион (пример 65) (40 мг, 0.089 ммоль) растворили в ДМФ (1 мл), и карбонат калия (37 мг, 0.268 ммоль, 3 экв.), тетрабутиламмония йодид (3.3 мг, 0.009 ммоль, 0.1 экв.) и йодометан (25 мг, 11 мкл, 0.18 ммоль, 2 экв.) добавили при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 16 ч при 40°С. Реакционную смесь эвапорировали с изолютом®. Неочищенный продукт очистили с помощью флешхроматографии на колонке с силикагелем, элюируя градиентом метанол: дихлорметан от 0:100 до 10:90. Требуемый (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион (35 мг, 85 % выход) получили в виде бесцветного масла, М3: т/е=462.2 (М+Н+).
Пример 67. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(1-этил-6-оксо-3-пиридил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М3: т/е=476.4 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 66 посредством использования йодэтана вместо йодометана с использованием в качестве исходного вещества (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(6-оксо-1Н-пиридин-3-ил)гексагидропиримидин-2,4-диона (пример 65).
Пример 68. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(1-изопропил-6-оксо-3-пиридил)-1,6-
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, М3: т/е=490.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 66, посредством использования 2йодопропана вместо йодометана с использованием в качестве исходного вещества (63)-3-[2,6-дифтор-4(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(6-оксо-1Н-пиридин-3-ил)гексагидропиримидин-2,4-диона (пример 65).
Пример 69. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого полутвердого вещества, М3: т/е=490.4 (М+Н+), образованного в качестве побочного продукта в примере 68.
Пример 70. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-изопропил-6-метил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
- 38 029261
Стадия 1. Метил (33)-3-(изопропиламино)-3-(3-пиридил)бутаноат.
Метил (33)-3-амино-3-(3-пиридил)бутаноат (пример 49, стадия 3) (200 мг, 1.03 ммоль) растворили в дихлорметане (2.0 мл) и при комнатной температуре добавили трифторуксусную кислоту (0.16 мл, 2.06 ммоль, 2.0 экв.), ацетон (0.23 мл, 3.09 ммоль, 3 экв.) и триацетоксиборогидрид тетраметиламмония (406 мг, 1.54 ммоль, 1.5 экв.). Смесь перемешивали в течение 16 ч при 45°С. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором №11СО3 и дважды дихлорметаном. Органические слои объединили и эвапорировали досуха. Неочищенный продукт очистили с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя градиентом метанол:этилацетат от 0:100 до 10:90. Требуемый метил (33)-3(изопропиламино)-3-(3-пиридил)бутаноат (117 мг, 48 % выход) получили в виде светло-желтой жидкости, М3: т/е=237.2 (М+Н+).
Стадия 2. (63)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1 -изопропил-6-метил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого масла, М3: т/е=460.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, посредством использования ДМФ вместо толуола с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил (33)-3-(изопропиламино)-3-(3-пиридил)бутаноат (пример 70, стадия 1).
Пример 71. (63)-3-[2-Хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. (63)-3-(4-Бромо-2-хлор-6-фтор-фенил)-1,6-диметил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М3: т/е=426.1/428.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, 3 и 4, посредством использования ДМФ вместо толуола на стадии 2 с использованием в качестве исходного вещества 4-бромо-2хлор-6-фтор-анилина и метил (33)-3-амино-3-(3-пиридил)бутаноата (пример 49, стадия 3).
Стадия 2. (63)-3-[2-Хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, М3: т/е=448.2/450.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадии 1, с использованием в качестве исходного вещества (63)-3-(4-бромо-2-хлор-6-фтор-фенил)-1,6-диметил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-диона (пример 71, стадия 1) и фенилацетилена.
Пример 72. (6К3)-3-[2,6-Дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1-метил-6-фенил-6-(трифторметил)гексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. Метил (3К3)-3-амино-4,4,4-трифтор-3-фенилбутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтой жидкости, М3: т/е=262.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 39, стадии 1, 2 и 3, с использованием в качестве исходного вещества 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанона.
Стадия 2. (6К3)-3-[2,6-Дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1-метил-6-фенил-6-(трифторметил)гексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-красного осадка, М3: т/е=486.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, пример 1, стадии 3 и 4, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]анилина (при- 39 029261
мер 15, стадия 1) и метил (3КБ)-3-амино-4,4,4-трифтор-3-фенил-бутаноата (пример 72, стадия 1).
Пример 73. ^)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(2-метокси-4-пиридил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. Метил ^)-3-амино-3-(2-метокси-4-пиридил)бутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого масла, Μδ: т/е=225.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 49, стадии 1, 2 и 3, с использованием в качестве исходного вещества 1-(2-метоксипиридин-4-ил)этанона ^Άδ 764708-20-5).
Стадия 2. (6δ)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(2-метокси-4-пиридил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, Μδ: т/е=462.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадии 2, 3 и 4, посредством использования ДМФ вместо толуола на стадии 2 с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил ^)-3-амино-3-(2-метокси-4-пиридил)бутаноата (пример 73, стадия 1).
Пример 74. ^)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(2-оксо-1Н-пиридин-4ил)гексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, Μδ: т/е=448.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 65, с использованием в качестве исходного вещества ^)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(2-метокси-4-пиридил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-диона (пример 73).
Пример 75. ^)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(1-метил-2-оксо-4-пири-
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, Μδ: т/е=462.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 66, с использованием в качестве исходного вещества (6δ)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(2-оксо-1Н-пиридин-4-ил)гексагидропиримидин-2,4-диона (пример 74).
Пример 76. (6δ)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(2-метилпиримидин-4ил)гексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. Метил ^)-3-амино-3-(2-метилпиримидин-4-ил)бутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого масла, Μδ: т/е=210.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 49, стадии 1, 2 и 3, с использованием в качестве исходного вещества 1-(2-метилпиримидин-4-ил)этанона.
Стадия 2. (6δ)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(2-метилпиримидин-4ил)гексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белой пены, Μδ: т/е=447.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадии 2, 3 и 4, посредством использования ДМФ вместо толуола на стадии 2 с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4- 40 029261
фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил (3δ)-3-амино-3-(2-метилпиримидин-4ил)бутаноата (пример 76, стадия 1).
Пример 77. ^)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-этил-6-метил-6-(2-метил-4-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, Μδ: т/е=460.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 5, стадия 1, пример 1, стадии 3 и 4, посредством использования йодэтана вместо йодометана на последней стадии с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4-фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил ^)-3-амино-3-(2метил-4-пиридил)бутаноата (пример 62, стадия 1).
Пример 78. ^)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(4-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. Метил (3δ)-3-амино-3-(4-пиридил)бутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтой жидкости, Μδ: т/е=195.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 49, стадии 1, 2 и 3, с использованием в качестве исходного вещества 1-(пиридин-4-ил)этанона.
Стадия 2. ^)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(4-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, Μδ: т/е=432.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадии 2, 3 и 4, посредством использования ДМФ вместо толуола на стадии 2 с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил ^)-3-амино-3-(4-пиридил)бутаноата (пример 78, стадия 1).
Пример 79. (6δ)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. Метил (3δ)-3-амино-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)бутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, Μδ: т/е=226.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 49, стадии 1, 2 и 3, с использованием в качестве исходного вещества 1-(2-метоксипиримидин-5-ил)этанона.
Стадия 2. ^)-3-[2.6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла, Μδ: т/е=463.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадии 2, 3 и 4, посредством использования ДМФ вместо толуола на стадии 2 с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил ^)-3-амино-3-(2-метоксипиримидин-5ил)бутаноата (пример 79, стадия 1).
Пример 80. ^)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(2-оксо-1Н-пиримидин-5ил)гексагидропиримидин-2,4-дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка, Μδ: т/е=449.2 (М+Н+), с ис- 41 029261
пользованием способа, аналогичного описанному в примере 65, с использованием в качестве исходного вещества (68)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-диона (пример 79).
Пример 81. (68)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(6-метоксипиридазин-3-ил)-1,6диметилгексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. Метил (38)-3-амино-3-(6-метоксипиридазин-3-ил)бутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого масла, М8: ш/е=226.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 49, стадии 1, 2 и 3, с использованием в качестве исходного вещества 1-(6-метоксипиридазин-3-ил)этанона (СА8 19194-98-0).
Стадия 2. (68)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(6-метоксипиридазин-3-ил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: ш/е=463.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадии 2, 3 и 4, посредством использования ДМФ вместо толуола на стадии 2, с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил (38)-3-амино-3-(6-метоксипиридазин-3ил)бутаноата (пример 81, стадия 1).
Пример 82. (68)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(6-оксо-1Н-пиридазин-3ил)гексагидропиримидин-2,4- дион
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, М8: ш/е=449.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 65, с использованием в качестве исходного вещества (68)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(6-метоксипиридазин-3-ил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-диона (пример 81).
Пример 83. (68)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(1-метил-6-оксо-пирида-
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла, М8: ш/е=463.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 66, с использованием в качестве исходного вещества (68)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(6-оксо-1Н-пиридазин-3ил)гексагидропиримидин-2,4-диона (пример 82).
Пример 84. (68)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(1-метилпирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)гексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. 1-(1-Метилпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)этанон.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, М8: ш/е=175.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 3, из 1-(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)этанона (СА8 83393-46-8).
Стадия 2. Метил (38)-3-амино-3-(1-метилпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)бутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла, М8: ш/е=249.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 49, стадии 1, 2 и 3, с использованием в каче- 42 029261
стве исходного вещества 1-(1-метилпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)этанона (пример 84, стадия 1).
Стадия 3. ^)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(1-метилпирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)гексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка, Μδ: т/е=485.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадии 2, 3 и 4, посредством использования ДМФ вместо толуола на стадии 2 с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор4- фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил ^)-3-амино-3-(1-метилпирроло[2,3-Ь]пиридин5- ил)бутаноата (пример 84, стадия 2).
Пример 85. ^)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил-1,6диметилгексагидропиримидин-2,4-дион
Стадия 1. Метил ^)-3-амино-3-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил-бутаноат.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде темно-голубого масла, Μδ: т/е=235.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 49, стадии 1, 2 и 3, с использованием в качестве исходного вещества 1-(имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)этанона ^Αδ 1378816-95-5).
Стадия 2. ^)-3-[2,6-Дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил-1,6диметилгексагидропиримидин-2,4-дион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла, Μδ: т/е=472.3 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадии 2, 3 и 4, посредством использования ДМФ вместо толуола на стадии 2 с использованием в качестве исходного вещества 2,6-дифтор-4фенилэтинилфениламина (пример 1, стадия 1) и метил ^)-3-амино-3-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-илбутаноата (пример 85, стадия 1).
Пример 86. (9аК5)-7-[2-Хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9а-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино [1,2-с] пиримидин-1,6,8-трион
Стадия 1. 2-Хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)анилин.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде оранжевого масла, Μδ: т/е=246.1/248.1 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 1, с использованием в качестве исходного вещества 4-бромо-2-хлор-6-фторанилина и фенилацетилена.
Стадия 2. (9аК5)-7-[2-Хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9а-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино [1,2-с 1 пиримидин-1,6,8-трион.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка, Μδ: т/е=424.3/426.2 (М+Н+), с использованием способа, аналогичного описанному в примере 1, стадия 2, с использованием в качестве исходного вещества 2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)анилина (пример 86, стадия 1) и метил 2-[(2Κδ)-2метил-3-оксо-пиперазин-2-ил]ацетата.

Claims (11)

  1. <claim-text>ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ</claim-text> <claim-text>1. Соединение формулы I</claim-text> <claim-text>где '</claim-text> <claim-text>Υ представляет собой N или С-К<sup>1</sup>;</claim-text> <claim-text>К<sup>1</sup> представляет собой водород или Е;</claim-text> <claim-text>К<sup>1</sup> представляет собой водород, галоген или С1-7алкил, замещенный галогеном; К<sup</claim-text>
  2. <claim-text>>2</sup> представляет собой водород или С1-7алкил;</claim-text> <claim-text>- 43 029261</claim-text> <claim-text>или К<sup>2</sup> образует вместе с К<sup>4</sup> 6-членное гетероциклическое кольцо</claim-text> <claim-text>или</claim-text> <claim-text>К представляет собой водород, С1<sub>-7</sub>алкил, фенил или бензил;</claim-text> <claim-text>К<sup>3</sup> представляет собой фенил или пиридинил, где N атом в пиридинильной группе может быть в различных положениях;</claim-text> <claim-text>К<sup>4</sup> представляет собой водород, С1<sub>-7</sub>алкил или С1<sub>-7</sub>алкоксиалкил;</claim-text> <claim-text>К<sup>4</sup> представляет собой водород, С1<sub>-7</sub>алкил, фенил, возможно замещенный галогеном или С1<sub>-7</sub>алкокси, или представляет собой Сз<sub>-7</sub>-циклоалкил, или представляет собой пиридинил, возможно замещенный галогеном, С1<sub>-7</sub>алкилом, С1<sub>-7</sub>алкокси или =О, или представляет собой пиримидинил, возможно замещенный С<sub>1-7</sub> алкилом, С<sub>1-7</sub>алкокси или =О, или представляет собой 1-С1<sub>-7</sub>алкилпиридинил, или представляет собой пиразинил, или представляет собой пиридазинил, возможно замещенный С1<sub>-7</sub>алкилом, С1<sub>-7</sub>алкокси или =О, или представляет собой 1-метилпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил, или представляет собой 6-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил;</claim-text> <claim-text>или К<sup>4</sup> образует вместе с К<sup>4</sup> 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо</claim-text> <claim-text>или его фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п.1 формулы ГА</claim-text> <claim-text>К<sup>1</sup> представляет собой водород или Р;</claim-text> <claim-text>К<sup>1</sup> представляет собой водород, галоген или С1<sub>-7</sub>алкил, замещенный галогеном;</claim-text> <claim-text>К<sup>2</sup> представляет собой водород или С1<sub>-7</sub>алкил;</claim-text> <claim-text>К<sup>3</sup> представляет собой фенил или пиридинил, где N атом в пиридинильной группе может быть в различных положениях;</claim-text> <claim-text>К<sup>4</sup> представляет собой водород, С<sub>1-7</sub>алкил или С1<sub>-7</sub>алкоксиалкил;</claim-text> <claim-text>К<sup>4</sup> представляет собой водород, С<sub>1-7</sub>алкил, фенил, возможно замещенный галогеном или С<sub>1-7</sub>алкокси, или представляет собой С<sub>3-7</sub>-циклоалкил, или представляет собой пиридинил, возможно замещенный галогеном, С1<sub>-7</sub>алкилом, С<sub>1-7</sub>алкокси или =О, или представляет собой пиримидинил, возможно замещенный С1<sub>-7</sub>алкилом, С<sub>1-7</sub>алкокси или =О, или представляет собой 1-С1<sub>-7</sub>алкилпиридинил, или представляет собой пиразинил, или представляет собой пиридазинил, возможно замещенный С1<sub>-7</sub>алкилом, С<sub>1-7</sub>алкокси или =О, или представляет собой 1-метилпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил, или представляет собой 6-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил;</claim-text> <claim-text>К<sup>5</sup> и К<sup>5</sup> представляют собой водород или С<sub>1-7</sub>алкил; или его фармацевтически приемлемые соли.</claim-text>
  3. 3. Соединение, которое представляет собой
    3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6,6-триметилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6,6-триметилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    (5^)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,5,6,6-тетраметилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    - 44 029261
    3-[2-хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6,6-триметилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    3-[2-хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1-этил-6,6-диметилгексагидропиримидин-2,4дион,
    (6К3)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион, (6К3)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1-этил-6-метил-6-фенилгексагидропиримидин2,4-дион,
    (6К3)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-этил-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    (6К)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6,6-диэтилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6,6-диэтил-1-метилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    (6К3)-1,6-диметил-6-фенил-3-[5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]гексагидропиримидин-2,4-дион,
    (6К3)-1,6-диметил-6-фенил-3-[4-(2-фенилэтинил)фенил]гексагидропиримидин-2,4-дион,
    (6К3)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-изопропил-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4дион,
    (6К3)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(2-пиридил)гексагидропиримидин2,4-дион,
    (6К3)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(4-пиридил)гексагидропиримидин2,4-дион,
    (6К3)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(3 -пиридил)гексагидропиримидин2,4-дион,
    (6К3)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(метоксиметил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    (6К3)-6-циклогексил-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    (6К3)-3-[3 -хлор-5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]- 1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4дион,
    (6К3)-3-[2-хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион,
    (6К3)-3-[2-хлор-6-фтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин2,4-дион,
    (6К3)-6-(3-хлорфенил)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    (6К3)-6-(2-хлорфенил)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    (6К3)-6-(4-хлорфенил)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3 -пиридил)этинил] фенил] - 1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    (6К3)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3 -пиридил)этинил] фенил]-6-(3 -метоксифенил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    (6К3)-6-трет-бутил-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-метилгексагидропиримидин-2,4дион,
    (6К3)-6-трет-бутил-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]- 1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4дион,
    (6К3)-3-[3 -фтор-5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]-1,6-диметил-6-фенилгексагидропиримидин-2,4дион,
    (6К3)-1,6-диметил-6-фенил-3-[5-(2-фенилэтинил)-3-(трифторметил)-2-пиридил]гексагидропиримидин-2,4-дион,
    (6К3)-3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил] - 1,6-диметил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4дион,
    (6К3)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-6-этил-1-метил-6-фенилгексагидропиримидин2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4дион,
    (63)-3-[3-фтор-5-(2-фенилэтинил)-2-пиридил]-1,6-диметил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4дион,
    (6К3)-6-(6-хлор-3 -пиридил)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1 -этил-6-метил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(6-метил-3-пиридил)гексагидропири- 45 029261
    мидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-пиримидин-4-ил-гексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-пиримидин-5-ил-гексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-пиразин-2-ил-гексагидропиримидин2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-пиридазин-3-ил-гексагидропиримидин2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(5-фтор-3-пиридил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-6-(2-хлор-4-пиридил)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-пиридазин-4-ил-гексагидропиримидин2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(2-метил-4-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(6-метокси-3-пиридил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-6-(2-хлор-4-пиридил)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(6-оксо-1Н-пиридин-3-ил)гексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(1-метил-6-оксо-3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(1-этил-6-оксо-3-пиридил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(1-изопропил-6-оксо-3-пиридил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(6-изопропокси-3-пиридил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-изопропил-6-метил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(3-пиридил)гексагидропиримидин2,4-дион,
    (6К3)-3-[2,6-дифтор-4-[2-(3-пиридил)этинил]фенил]-1-метил-6-фенил-6-(трифторметил)гексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(2-метокси-4-пиридил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(2-оксо-1Н-пиридин-4-ил)гексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(1-метил-2-оксо-4-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(2-метилпиримидин-4-ил)гексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-этил-6-метил-6-(2-метил-4-пиридил)гексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(4-пиридил)гексагидропиримидин-2,4дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(2-оксо-1Н-пиримидин-5-ил)гексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-(6-метоксипиридазин-3-ил)-1,6-диметилгексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(6-оксо-1Н-пиридазин-3-ил)гексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-( 1 -метил-6-оксо-пиридазин-3-ил)гексагидропиримидин-2,4-дион,
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,6-диметил-6-(1-метилпирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)гексагидропиримидин-2,4-дион или
    (63)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил-1,6-диметилгекса- 46 029261
    гидропиримидин-2,4-дион.
  4. 4. Соединение по п.1 формулы ΙΒ-1 или ΙΒ-2
    где '
    Υ представляет собой N или С-К1;
    К1 представляет собой водород или Р;
    К1 представляет собой водород, галоген или Сх-7алкил, замещенный галогеном;
    К представляет собой водород, Сх-7алкил, фенил или бензил;
    К3 представляет собой фенил или пиридинил, где N атом в пиридинильной группе может быть в различных положениях;
    К4 представляет собой водород, Сх-7алкил или С1-7алкоксиалкил;
    К5 и К5 представляют собой водород или Сх-7алкил; или его фармацевтически приемлемые соли.
  5. 5. Соединение, которое представляет собой
    (9аК3)-7-[2
  6. ,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-3,4,9,9а-тетрагидро-1Н-пиримидо[6,1-с][1,4]оксазин-6,8-дион,
    (9аК3)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9а-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-с]пиримидин-1,6,8-трион,
    (9аК3)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2,9а-диметил-4,9-дигидро-3Н-пиразино[1,2-с]пиримидин-1,6,8-трион,
    (9аК3)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-изопропил-9а-метил-4,9-дигидро-3Н-пиразино[1,2-с]пиримидин-1,6,8-трион,
    (9аК3)-2-бензил-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9а-метил-4,9-дигидро-3Н-пиразино[1,2с]пиримидин-1,6,8-трион,
    (9аК3)-7-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9а-метил-2-фенил-4,9-дигидро-3Н-пиразино[1,2с]пиримидин-1,6,8-трион или
    (9аК3)-7-[2-хлор-6-фтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-9а-метил-2,3,4,9-тетрагидропиразино[1,2-
    где 1'
    Υ представляет собой N или С-К1;
    К1 представляет собой водород или Р;
    К1 представляет собой водород, галоген или Сх-7алкил, замещенный галогеном; К2 представляет собой водород или Сх-7алкил;
    - 47 029261
    К3 представляет собой фенил или пиридинил, где N атом в пиридинильной группе может быть в различных положениях;
    К5 и К5 представляют собой водород или С1-7алкил; или его фармацевтически приемлемые соли.
  7. 7. Соединение, которое представляет собой
    3- [2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1 -метил-1,3 - диазаспиро [5.5]ундекан-2,4-дион, 3-[2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1 -метил-9-окса-1,3-диазаспиро[5.5]ундекан-2,4-дион,
    7- [2-хлор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-5-метил-5,7-диазаспиро [3.5] нонан-6,8-дион,
  8. 8- [2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-метил-6,8-диазаспиро[4.5]декан-7,9-дион, (5К8)-8-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-6-метил-2-окса-6,8-диазаспиро[4.5]декан-7,9-дион
    или
    (6К8)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1-метил-8-окса-1,3-диазаспиро[5.5]ундекан-2,4-дион.
    К1 представляет собой водород или Р;
    К1 представляет собой водород, галоген или С1-7алкил, замещенный галогеном;
    К2 представляет собой водород или С1-7алкил;
    К3 представляет собой фенил или пиридинил, где N атом в пиридинильной группе может быть в различных положениях;
    К5' представляет собой водород или С1-7алкил; или его фармацевтически приемлемые соли.
  9. 9. Соединение, которое представляет собой
    (4аК8,7а8К)-3- [2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1 -метил-5,6,7,7а-тетрагидро-4аН-циклопента[й]пиримидин-2,4-дион или
    (4аК8,7аК8)-3-[2,6-дифтор-4-(2-фенилэтинил)фенил]-1,7а-диметил-4а,5,6,7-тетрагидроциклопента[й]пиримидин-2,4-дион.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-9 в качестве положительного аллостерического модулятора (РАМ) метаботропного рецептора глутамата 4 (тС1иК4).
  11. 11. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста тС1иК4, содержащая соединение по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
EA201691690A 2014-02-25 2015-02-24 Производные этинила EA029261B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14156461 2014-02-25
PCT/EP2015/053785 WO2015128307A1 (en) 2014-02-25 2015-02-24 Ethynyl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691690A1 EA201691690A1 (ru) 2016-12-30
EA029261B1 true EA029261B1 (ru) 2018-02-28

Family

ID=50151209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691690A EA029261B1 (ru) 2014-02-25 2015-02-24 Производные этинила

Country Status (31)

Country Link
US (1) US9725416B2 (ru)
EP (1) EP3110802B1 (ru)
JP (1) JP6286577B2 (ru)
KR (1) KR101792452B1 (ru)
CN (1) CN106029649B (ru)
AR (1) AR099529A1 (ru)
AU (1) AU2015222303B2 (ru)
BR (1) BR112016017816A8 (ru)
CA (1) CA2938009A1 (ru)
CL (1) CL2016002064A1 (ru)
CR (1) CR20160384A (ru)
DK (1) DK3110802T3 (ru)
EA (1) EA029261B1 (ru)
ES (1) ES2701167T3 (ru)
HR (1) HRP20182016T1 (ru)
HU (1) HUE041392T2 (ru)
IL (1) IL246842B (ru)
LT (1) LT3110802T (ru)
MA (1) MA39305A3 (ru)
MX (1) MX369819B (ru)
PE (1) PE20161415A1 (ru)
PH (1) PH12016501481A1 (ru)
PL (1) PL3110802T3 (ru)
PT (1) PT3110802T (ru)
RS (1) RS58208B1 (ru)
SG (1) SG11201607010XA (ru)
SI (1) SI3110802T1 (ru)
TW (1) TWI576340B (ru)
UA (1) UA117855C2 (ru)
WO (1) WO2015128307A1 (ru)
ZA (1) ZA201605243B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3271353B1 (en) 2015-03-19 2019-11-27 H. Hoffnabb-La Roche Ag 3-(4-ethynylphenyl)hexahydropyrimidin-2,4-dione derivatives as modulators of mglur4
MA42508B1 (fr) 2015-06-03 2020-05-29 Hoffmann La Roche Dérivés d'éthynyle
LT3322701T (lt) 2015-07-15 2019-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Etinilo dariniai kaip metabotropinių glutamato receptorių moduliatoriai
AR105556A1 (es) * 2015-08-03 2017-10-18 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo
PL3484889T3 (pl) * 2016-07-18 2020-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Pochodne etynylu

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011029104A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Vanderbilt University Mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US20110124663A1 (en) * 2009-11-23 2011-05-26 Vanderbilt University Substituted dioxopiperidines and dioxopyrrolidines as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
WO2011128279A1 (en) * 2010-04-13 2011-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylethynyl derivatives
WO2015044075A1 (en) * 2013-09-25 2015-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI649310B (zh) * 2014-01-10 2019-02-01 赫孚孟拉羅股份公司 乙炔基衍生物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011029104A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Vanderbilt University Mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US20110124663A1 (en) * 2009-11-23 2011-05-26 Vanderbilt University Substituted dioxopiperidines and dioxopyrrolidines as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
WO2011128279A1 (en) * 2010-04-13 2011-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylethynyl derivatives
WO2015044075A1 (en) * 2013-09-25 2015-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUE041392T2 (hu) 2019-05-28
AU2015222303B2 (en) 2019-02-28
PH12016501481B1 (en) 2016-08-22
TW201546051A (zh) 2015-12-16
MX2016011099A (es) 2016-12-12
SI3110802T1 (sl) 2019-01-31
SG11201607010XA (en) 2016-09-29
EP3110802B1 (en) 2018-10-10
ES2701167T3 (es) 2019-02-21
AR099529A1 (es) 2016-07-27
EP3110802A1 (en) 2017-01-04
WO2015128307A1 (en) 2015-09-03
BR112016017816A8 (pt) 2020-06-30
IL246842B (en) 2018-11-29
AU2015222303A1 (en) 2016-09-15
PH12016501481A1 (en) 2016-08-22
HRP20182016T1 (hr) 2019-01-25
CA2938009A1 (en) 2015-09-03
PE20161415A1 (es) 2017-01-06
LT3110802T (lt) 2018-12-27
PT3110802T (pt) 2018-12-04
DK3110802T3 (en) 2019-01-07
TWI576340B (zh) 2017-04-01
RS58208B1 (sr) 2019-03-29
US20160362383A1 (en) 2016-12-15
MX369819B (es) 2019-11-22
ZA201605243B (en) 2017-09-27
JP2017506650A (ja) 2017-03-09
KR20160111509A (ko) 2016-09-26
CL2016002064A1 (es) 2017-01-13
CR20160384A (es) 2016-11-07
UA117855C2 (uk) 2018-10-10
US9725416B2 (en) 2017-08-08
MA39305A3 (fr) 2018-05-31
CN106029649B (zh) 2019-02-12
EA201691690A1 (ru) 2016-12-30
PL3110802T3 (pl) 2019-03-29
JP6286577B2 (ja) 2018-02-28
KR101792452B1 (ko) 2017-11-01
CN106029649A (zh) 2016-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102698608B1 (ko) 단백질 티로신 포스파타제 억제제
JP5559418B2 (ja) アリールエチニル誘導体
DK3049409T3 (en) ethynyl derivatives
EA029261B1 (ru) Производные этинила
RU2722014C9 (ru) Этинильные производные
US20240092774A1 (en) Heteroaromatic compounds and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM