KR101792452B1 - 에틴일 유도체 - Google Patents

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다니엘 뤼허
바르바라 비만즈
장-마르크 플랑셰
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 산부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112017093820723-pct00143

상기 식에서,
Y는 N 또는 C-R1'이고;
R1'은 수소 또는 F이고;
R1은 수소, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이거나,
R2는 R4와 함께 -CH2-CH2-O-CH2- 또는 -CH2-CH2-NR-C(O)-를 함유하는 6원 헤테로환형 고리를 형성하되, R은 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R3는 페닐 또는 피리딘일이되, 상기 피리딘일 기에서 N 원자는 상이한 위치에 존재할 수 있고;
R4'은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시알킬이고,
R4는 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐, 또는 저급 알콕시이거나, 사이클로알킬이거나, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 =O로 임의적으로 치환된 피리딘일이거나, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 =O로 임의적으로 치환된 피리미딘일이거나, 1-저급 알킬-피리딘일이거나, 피라진일이거나, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 =O로 임의적으로 치환된 피리다진일이거나, 1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-5-일이거나, 6-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일이거나,
R4는 R4'과 함께 -(CH2)5-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2- 또는 CH2-CH2-CH2-O-CH2를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R5 및 R5'은 수소 또는 저급 알킬이거나,
R4는 R5와 함께 -CH2-CH2-CH2-를 함유하는 포화 5원 고리를 형성한다.
상기 화합물은 파킨슨병, 불안, 구토, 강박 장애, 자폐증, 신경보호, 암, 우울증 또는 제2형 당뇨병의 치료를 위해 사용될 수 있다.

Description

에틴일 유도체{ETHYNYL DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 산부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112016082159196-pct00001
상기 식에서,
Y는 N 또는 C-R1'이고;
R1'은 수소 또는 F이고;
R1은 수소, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이거나,
R2는 R4와 함께 -CH2-CH2-O-CH2- 또는 -CH2-CH2-NR-C(O)-를 함유하는 6원 헤테로환형 고리를 형성하되, R은 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R3는 페닐 또는 피리딘일이되, 상기 피리딘일 기에서 N 원자는 상이한 위치에 존재할 수 있고;
R4'은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시알킬이고,
R4는 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐, 또는 저급 알콕시이거나, 사이클로알킬이거나, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 =O로 임의적으로 치환된 피리딘일이거나, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 =O로 임의적으로 치환된 피리미딘일이거나, 1-저급 알킬-피리딘일이거나, 피라진일이거나, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 =O로 임의적으로 치환된 피리다진일이거나, 1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-5-일이거나, 6-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일이거나,
R4는 R4'과 함께 -(CH2)5-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2- 또는 CH2-CH2-CH2-O-CH2를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
R5 및 R5'은 수소 또는 저급 알킬이거나,
R4는 R5와 함께 -CH2-CH2-CH2-를 함유하는 포화 5원 고리를 형성한다.
놀랍게도, 본 발명에 의해 화학식 I의 화합물이 대사형 글루타메이트 수용체 4(mGluR4)의 양성 알로스테릭 조절제(PAM)임이 발견되었다.
대사형 글루타메이트 수용체 4는 인간에서 GRM4 유전자에 의해 암호화되는 단백질이다.
이는, GRM6, GRM7 및 GRM8과 함께, 대사형 글루타메이트 수용체 계열의 III군에 속하고 Gαi/o 단백질의 활성화를 통해 아데닐레이트 사이클라제에 음성적으로 커플링된다. 이는 주로 시냅스전 말단에서 발현되어 자가수용체 또는 이종수용체로서 기능하고, 이의 활성화는 시냅스전 말단으로부터 신경전달물질 방출의 감소를 초래한다. mGluR4는 주로 그의 독특한 분포, 및 이러한 수용체의 활성화가 많은 CNS 및 비-CNS 경로에서 주요 조절 기능을 한다는 최근 증거에 기초하여 현재 많은 주목을 받고 있다(문헌[Celanire S, Campo B, Expert Opinion in Drug Discovery, 2012]).
III군 mGluR의 리간드 결합 도메인에 있어서 유사성은 이 수용체의 선택적 오쏘스테릭 작용제를 동정하기 위한 도전을 만들어낸다(비록 이 분야에서 일부 진보가 이루어졌지만). 그러나, 오쏘스테릭 작용제보다 PAM을 표적화하는 것은 mGLuR들 사이에서 배타적으로 선택적인 분자를 동정하는 기회를 더 넓게 제공한다.
mGluR4 PAM은 운동 (및 비-운동) 증상 치료용으로 유망한 치료제 및 비-도파민 작동성 접근을 통한 파킨슨병에서의 질병 조절제로서 부각되고 있다.
파킨슨병(PD)은 흑질(SN)에서 도파민 작동성 뉴런의 손실을 초래하는 진행성 신경퇴행성 질병이다. 이 질병에서 도파민의 고갈의 한 결과는 운동완서, 운동불능, 미진, 걸음걸이 장애 및 균형 문제를 비롯한 일련의 운동 장애이다. 이러한 운동 장애는 PD의 특징을 형성한다(비록 이러한 질병과 연관된 많은 다른 비-운동 증상이 있지만). 이 질병의 과정 중 초기는 PD 증상이 도파민 D2 수용체 작용제, 레보도파 또는 모노아민 옥시다제 B 억제제를 사용한 도파민 대체 또는 증가에 의해 효과적으로 치료된다. 그러나, 질병이 진행됨에 따라 이러한 약제는 운동 증상 억제에 덜 효과적이게 된다. 또한, 이러한 약제의 사용은 도파민 작용제 유도된 운동 장애를 비롯한 부작용의 출현에 의해 제한된다. 따라서, 운동 증상의 억제 효능을 개선하는 PD의 치료에 대한 새로운 접근이 여전히 필요하다.
대사형 글루타메이트 수용체 4(mGluR4)의 활성화는 파킨슨병에 대한 잠재적 치료적 접근으로 제안되었다. III군 mGluR의 일원인 mGluR4는 운동을 제어하는 기저핵 회로에서 몇몇 주요 위치에서 발현되는 우세한 시냅스전 글루타메이트 수용체이다. III군 선호 작용제에 의한 mGluR4의 활성화는, 아마도 각각 GABA 및 글루타메이트의 방출을 감소시킴으로써, 억제성 및 흥분성 시냅스후 전위를 감소시킨다.
파킨슨 운동 증상을 경감시키는 한편 흑질 선상체 뉴런의 진행중인 변성을 약화시키는 신규한 약물에 대한 조사가 특히 관심을 받고 있다. 오쏘스테릭 mGluR4 작용제 L-AP4는 PD의 6-OHDA 설치류 모델에서 신경보호 효과를 입증하였고 제1 양성 알레스테릭 조절제 (-)-PHCCC는 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP)으로 처리된 마우스에서 흑질 선상체 변성을 감소시켰다. 이러한 연구는, mGluR4 활성화제가 PD 증상 치료에 대한 유효한 접근 뿐만 아니라 이러한 적응증에 대한 잠재적인 질병 조절제로서 유효한 접근을 구성함을 시사하는 설득력 있는 임상전 증거를 제공한다.
또한, 선택적 mGluR4 조절에의 신경보호 효과는 문헌[Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008], [Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 100(23), 13668-73, 2003], [J. Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006] 및 [Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008]에 기재되어 있다.
불안 장애는 전세계적으로 가장 흔한 정신 장애 중 하나이고 파킨슨병과 동반 질병이다(문헌[Prediger R et al., Neuropharmacology 2012;62:115-24]). 과도한 글루타메이트 신경전달은 불안 병리의 중요한 하나의 특징이다. 불안 및 기분 장애, 및 과도한 뇌 흥분을 깸과 관련된 뇌 영역에서 mGluR4의 시냅스전 편재에 기초하여, mGluR4 활성화제는 불안 치료의 새로운 세대를 나타낼 수 있다(문헌[Eur J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004]).
아덱스(Addex)는 ADX88178이 2개 임상전 설치류 불안 모델, 즉 마우스에서의 마블 매장 시험, 및 마우스 및 래트에서의 EPM 시험에서 활성이었음을 2010년에 보고하였다. 또한, ADX88178은 경구 투여 후 래트에서의 EPM 시험에서 불안 유사 프로파일을 나타내었다.
또한, mGluR4 조절제는 항-우울 작용을 발휘하는 것으로 나타났다(문헌[Neuropharmacology, 46(2), 151-9, 2004]).
또한, mGluR4 조절제는 글루카곤 분비 억제에 관련되는 것으로 나타났다(문헌[Diabetes, 53(4), 998-1006, 2004]). 따라서, mGluR4의 오쏘스테릭 또는 양성 알로스테릭 조절제는 저혈당 효과를 통해 제2형 당뇨병 치료에 잠재력을 갖는다.
또한, mGluR4는 전립선 암 세포주(문헌[Anticancer Res., 29(1), 371-7, 2009]) 또는 대장암종(문헌[Cli. Cancer Research, 11(9)3288-95, 2005])에서 발현되는 것으로 나타났다. 따라서, mGluR4 조절제는 암 치료에도 잠재적인 역할을 가질 수 있다.
mGluR4 PAM의 다른 제안된 효과는 구토, 강박 장애, 식욕 부진 및 자폐증의 치료에 기대될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 가치있는 치료적 특성을 가짐으로써 구별된다. 이들은 mGluR4 수용체의 알로스테릭 조절제에 관련된 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
mGluR4 수용체의 알로스테릭 조절제인 화합물에 대한 가장 바람직한 적응증은 파킨슨병, 불안, 구토, 강박 장애, 식욕 부진, 자폐증, 신경보호, 암, 우울증 또는 제2형 당뇨병이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적 활성 물질로서 이들 화합물, 이의 제조 방법, 및 mGluR4 수용체의 알로스테릭 조절제에 관련된 장애, 예컨대 파킨슨병, 불안, 구토, 강박 장애, 자폐증, 신경보호, 암, 우울증 또는 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방에 있어서 이들의 용도, 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가적 목적은 화학식 I의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 파킨슨병, 불안, 구토, 강박 장애, 식욕 부진, 자폐증, 신경보호, 암, 우울증 또는 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명은 모든 라세미체 혼합물, 모든 이들의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체, 또는 수소의 동위 원소, 불소의 동위 원소, 탄소의 동위 원소, 산소의 동위 원소 또는 질소의 동위 원소를 함유하는 유사체를 포함한다.
도 1은 Ca2 + 가동화 스크리닝 분석 및 EC50 및 % Emax 값의 측정에 대한 실험 개요를 도시한다.
본 설명에 사용된 일반적 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 나타나는지 또는 조합으로 나타나는지에 관계없이 적용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 의미한다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알콕시"는 O 원자에 연결된 상기에 정의된 저급 알킬 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알콕시알킬"은 저급 알킬 기에 연결된 상기에 정의된 저급 알콕시 기를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸 또는 사이클로펜텐일을 의미한다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 상기에 정의된 저급 알킬 기, 예를 들어 하기 기를 의미한다: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2Cl, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 또는 CH(CH2F)CH2F. 바람직한 "할로겐으로 치환된 저급 알킬" 기는 CF3이다.
어구 "R2는 R4와 함께 -CH2-CH2-O-CH2- 또는 -CH2-CH2-NR-C(O)-를 함유하는 6원 헤테로환형 고리를 형성한다"는
Figure 112016082159196-pct00002
를 의미하고, 이때 R은 상기에 정의된 바와 같다.
어구 "R4는 R4'과 함께 -(CH2)5-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2- 또는 CH2-CH2-CH2-O-CH2를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로환형 고리를 형성한다"는
Figure 112016082159196-pct00003
를 의미한다.
어구 "R4는 R5와 함께 -CH2-CH2-CH2-를 함유하는 포화 5원 고리를 형성한다"는
Figure 112016082159196-pct00004
를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 산부가 염"은 무기 산 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰한, p-톨루엔설폰산 등에 의한 염을 포괄한다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 산부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IA]
Figure 112016082159196-pct00005
상기 식에서,
Y는 N 또는 C-R1'이고;
R1'은 수소 또는 F이고;
R1은 수소, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3는 페닐 또는 피리딘일이되, 상기 피리딘일 기에서 N 원자는 상이한 위치에 존재할 수 있고;
R4'은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시알킬이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐, 또는 저급 알콕시이거나, 사이클로알킬이거나, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 =O로 임의적으로 치환된 피리딘일이거나, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 =O로 임의적으로 치환된 피리미딘일이거나, 1-저급 알킬-피리딘일이거나, 피라진일이거나, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 =O로 임의적으로 치환된 피리다진일이거나, 1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-5-일이거나, 6-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일이고;
R5 및 R5'은 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 IA의 화합물의 예는 하기와 같다:
3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6,6-트라이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
3-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6,6-트라이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(5RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,5,6,6-테트라메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
3-[2-클로로-6-플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6,6-트라이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
3-[2-클로로-6-플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1-에틸-6,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1-에틸-6-메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-에틸-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6R)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6,6-다이에틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6,6-다이에틸-1-메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-1,6-다이메틸-6-페닐-3-[5-(2-페닐에틴일)-2-피리딜]헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-1,6-다이메틸-6-페닐-3-[4-(2-페닐에틴일)페닐]헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-이소프로필-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(2-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(4-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(메톡시메틸)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-6-사이클로헥실-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-3-[3-클로로-5-(2-페닐에틴일)-2-피리딜]-1,6-다이메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-3-[2-클로로-6-플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-3-[2-클로로-6-플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-6-(3-클로로페닐)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-6-(2-클로로페닐)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-6-(4-클로로페닐)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-6-(3-메톡시페닐)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-6-tert-부틸-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-6-tert-부틸-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-3-[3-플루오로-5-(2-페닐에틴일)-2-피리딜]-1,6-다이메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-1,6-다이메틸-6-페닐-3-[5-(2-페닐에틴일)-3-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-3-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-6-에틸-1-메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[3-플루오로-5-(2-페닐에틴일)-2-피리딜]-1,6-다이메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-6-(6-클로로-3-피리딜)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-에틸-6-메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(6-메틸-3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-피리미딘-4-일-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-피리미딘-5-일-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-피라진-2-일-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-피리다진-3-일-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(5-플루오로-3-피리딜)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-6-(2-클로로-4-피리딜)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-피리다진-4-일-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(2-메틸-4-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(6-메톡시-3-피리딜)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-6-(2-클로로-4-피리딜)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(6-옥소-1H-피리딘-3-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(1-에틸-6-옥소-3-피리딜)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(1-이소프로필-6-옥소-3-피리딜)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-이소프로필-6-메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2-클로로-6-플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1-메틸-6-페닐-6-(트라이플루오로메틸)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(2-메톡시-4-피리딜)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(2-옥소-1H-피리딘-4-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(1-메틸-2-옥소-4-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-에틸-6-메틸-6-(2-메틸-4-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(4-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(2-옥소-1H-피리미딘-5-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(6-메톡시피리다진-3-일)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(6-옥소-1H-피리다진-3-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(1-메틸-6-옥소-피리다진-3-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온; 또는
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온.
본 발명의 하나의 추가적 목적은 하기 화학식 IB-1 및 IB-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 산부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IB-1]
Figure 112017093820723-pct00145
[화학식 IB-2]
Figure 112017093820723-pct00146
상기 식에서,
Y는 N 또는 C-R1'이고;
R1'은 수소 또는 F이고;
R1은 수소, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R은 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R3는 페닐 또는 피리딘일이되, 상기 피리딘일 기에서 N 원자는 상이한 위치에 존재할 수 있고;
R4'은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시알킬이고;
R5 및 R5'은 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 IB-1 및 IB-2의 화합물의 예는 하기와 같다:
(9aRS)-7-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-3,4,9,9a-테트라하이드로-1H-피리미도[6,1-c][1,4]옥사진-6,8-다이온;
(9aRS)-7-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-9a-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,6,8-트라이온;
(9aRS)-7-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-2,9a-다이메틸-4,9-다이하이드로-3H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,6,8-트라이온;
(9aRS)-7-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-2-이소프로필-9a-메틸-4,9-다이하이드로-3H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,6,8-트라이온;
(9aRS)-2-벤질-7-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-9a-메틸-4,9-다이하이드로-3H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,6,8-트라이온;
(9aRS)-7-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-9a-메틸-2-페닐-4,9-다이하이드로-3H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,6,8-트라이온; 또는
(9aRS)-7-[2-클로로-6-플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-9a-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,6,8-트라이온.
본 발명의 하나의 추가적 목적은 하기 화학식 IC-1, IC-2, IC-3, IC-4, IC-5 및 IC-6의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 산부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IC-1]
Figure 112017093820723-pct00147
[화학식 IC-2]
Figure 112017093820723-pct00148
[화학식 IC-3]
Figure 112017093820723-pct00149
[화학식 IC-4]
Figure 112017093820723-pct00150
[화학식 IC-5]
Figure 112017093820723-pct00151
[화학식 IC-6]
Figure 112017093820723-pct00152
상기 식에서,
Y는 N 또는 C-R1'이고;
R1'은 수소 또는 F이고;
R1은 수소, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3는 페닐 또는 피리딘일이되, 상기 피리딘일 기에서 N 원자는 상이한 위치에 존재할 수 있고;
R5 및 R5'은 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 IC-1, IC-2, IC-3, IC-4, IC-5 및 IC-6의 화합물의 예는 하기와 같다:
3-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-메틸-1,3-다이아자스피로[5.5]운데칸-2,4-다이온;
3-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-메틸-9-옥사-1,3-다이아자스피로[5.5]운데칸-2,4-다이온;
7-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-5-메틸-5,7-다이아자스피로[3.5]노난-6,8-다이온;
8-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-메틸-6,8-다이아자스피로[4.5]데칸-7,9-다이온;
(5RS)-8-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-메틸-2-옥사-6,8-다이아자스피로[4.5]데칸-7,9-다이온; 또는
(6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-메틸-8-옥사-1,3-다이아자스피로[5.5]운데칸-2,4-다이온.
본 발명의 하나의 추가적 목적은 하기 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 산부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 ID]
Figure 112016082159196-pct00014
상기 식에서,
Y는 N 또는 C-R1'이고;
R1'은 수소 또는 F이고;
R1은 수소, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3는 페닐 또는 피리딘일이되, 상기 피리딘일 기에서 N 원자는 상이한 위치에 존재할 수 있고;
R5'는 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 ID의 화합물의 예는 하기와 같다:
(4aRS,7aSR)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-메틸-5,6,7,7a-테트라하이드로-4aH-사이클로펜타[d]피리미딘-2,4-다이온; 또는
(4aRS,7aRS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,7a-다이메틸-4a,5,6,7-테트라하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2,4-다이온.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1 및 2에 도시되어 있다. 반응 및 생성물의 정제 수행에 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 공정 설명에 사용된 치환기 및 지수는 상기 정의된 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 하기 제공된 방법으로, 실시예에 제공된 방법으로, 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식에 나타낸 것으로 제한되지 않지만, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 하기 제공된 방법과 유사한 방법으로, 상세한 설명에 또는 실시예에 언급된 참조문헌에 기술된 방법으로, 또는 당분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 당분야에 공지된 방법, 예컨대 하기 화학식 6의 화합물을 NaH 또는 Cs2CO3의 존재하에 다이메틸포름아미드(DMF) 중에서 R2-I를 사용하여 알킬화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는 필요에 따라, 수득된 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기에 기재된 변형법으로 제조될 수 있다:
[화학식 6]
Figure 112016082159196-pct00015
[화학식 I]
Figure 112016082159196-pct00016
상기 식에서,
치환기는 상기에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 제조는 하기 반응식 1 및 2 및 실시예 1 내지 86에 보다 상세히 추가로 기재된다.
[반응식 1]
Figure 112016082159196-pct00017
예를 들어 적절하게 치환된 아닐린 또는 아미노피리딘(1)을 적절하게 치환된 아릴아세틸렌(2)과 소노가시라(Sonogashira) 커플링하여 목적하는 화학식 3의 에틴일 화합물을 수득함으로써 화학식 I의 에틴일-페닐, 에틴일-피리딜 치환된 피리미딘-2,4-다이온 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 3의 에틴일 화합물을 적절하게 치환된 화학식 4의 아미노에스터와 포스겐 또는 포스겐 등가물, 예컨대 트라이포스겐 또는 카본일다이이미다졸(CDI)과 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 용매, 예컨대 톨루엔 또는 다이옥산 중에서 반응시켜 화학식 5의 목적하는 우레아 유사체를 형성한다. 강염기, 예컨대 NaH 또는 KOtBu를 사용하여 용매, 예컨대 THF 중에서 DMF 화학식 5의 화합물을 고리 폐쇄하여 목적하는 화학식 6의 피리미딘-2,4-다이온 화합물을 형성한다. 알킬화를 통해 R2 치환기를 도입하여 화학식 I의 목적하는 에틴일-페닐, 에틴일-피리딜 치환된 피리미딘-2,4-다이온 화합물을 형성한다(반응식 1).
일반적으로 말하면, 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용된 단계의 순서는 특정 경우에 변경될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112016082159196-pct00018
또한, 예를 들어 적절하게 치환된 산(7)을 DPPA와 반응시켜 상응하는 이소시아네이트를 형성한 후에, 이를 적절하게 치환된 화학식 4의 아미노에스터와 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 반응시켜 화학식 8의 목적하는 우레아 유사체를 수득함으로써 화학식 I의 에틴일-페닐, 에틴일-피리딜 치환된 피리미딘-2,4-다이온 화합물을 수득할 수 있다. 강염기, 예컨대 NaH 또는 KOtBu를 사용하여 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중에서 화학식 8의 화합물을 고리 폐쇄하여 화학식 9의 목적하는 피리미딘-2,4-다이온 화합물을 형성한다. 화합물(9)을 적절하게 치환된 아릴아세틸렌(2)과 소노가시라 커플링하여 화학식 6의 목적하는 에틴일 화합물을 수득한다. 알킬화를 통해 R2 치환기를 도입하여 화학식 I의 목적하는 에틴일-페닐, 에틴일-피리딜 치환된 피리미딘-2,4-다이온 화합물을 형성한다(반응식 2).
일반적으로 말하면, 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용된 단계의 순서는 특정 경우에 변경될 수 있다.
생물학적 분석 및 데이터
HEK -293 세포에서 발현된 재조합 인간 mGlu4 에 대한 시험관내 분석에서 Ca 2 + 가동화를 사용한 EC 50 값의 결정
인간 mGlu4 수용체에 대하여 암호화하는 cDNA로 안정되게 형질감염된 단클론 HEK-293 세포주를 생성하고, mGlu4 양성 알로스테릭 조절제(PAM)를 사용하여 작업하기 위해, 낮은 수용체 발현 수준 및 낮은 구성적 수용체 활성을 갖는 세포주를 선택하여 작용 활성 대 PAM 활성의 분화를 허용하였다. 세포를 1 mM 글루타민, 10%(부피/부피) 열-불활성화된 소 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신, 50 μg/ml 하이그로마이신 및 15 μg/ml 블라스티시딘이 보충된, 글루코스 함량이 높은 둘벡코 개질 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium) 중에서 표준 프로토콜(문헌[Freshney, 2000])에 따라 배양하였다(모든 세포 배양 시약 및 항생제는 스위스 바젤 소재의 인비트로겐(Invitrogen)으로부터 입수됨).
실험하기 약 24 시간 전에, 5 x 104 세포/웰을 폴리-D-라이신 코팅된 흑색/투명-바닥 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 1시간 동안 37℃에서 로딩 완충제(1 x HBSS, 20 mM HEPES) 중의 2.5 μM 플루오(Fluo)-4AM으로 로딩하고 로딩 완충제로 5회 세척하였다. 세포를 기능성 약물 스크리닝 시스템 7000(프랑스 파리 소재의 하마마쓰(Hamamatsu)) 내로 옮기고, 37℃에서 시험 화합물의 11개의 절반 대수적 연속 희석을 추가하고 세포를 형광의 온라인 기록 하에 10 내지 30분 동안 배양하였다. 이러한 예비 배양 단계 후, 작용제 (2S)-2-아미노-4-포스포노부탄산(L-AP4)을 형광의 온라인 기록 하에 EC20에 상응하는 농도로 세포에 첨가하고, 세포의 대응성의 매일 변화를 고려하기 위해 L-AP4의 완전 용량-응답 곡선을 기록함으로써 각 실험의 바로 전에 L-AP4의 EC20을 측정하였다.
기저를 뺀 형광(즉, L-AP4를 첨가하지 않은 형광)의 피크 증가로서 응답을 측정하고, L-AP4의 농도 포화에 의해 수득된 최대 자극 효과로 표준화하였다. 레벤부르크 마르콰르트(Levenburg Marquardt) 알고리즘을 사용하여 데이터를 반복적으로 구상하는 곡선 맞춤 프로그램인 XLfit를 사용하여 최대 자극률(%)로 그래프를 구상하였다. 사용된 단일 부위 경쟁 분석 방정식은 하기 수학식 1이다:
[수학식 1]
y = A + ((B-A)/(1 + ((x/C)D)))
상기 식에서,
y는 최대 자극 효과율(%)이고,
A는 최소 y이고,
B는 최대 y이고,
C는 EC50이고,
x는 경쟁 화합물의 농도의 log10이고,
D는 곡선의 기울기(힐 계수)이다.
상기 곡선으로부터 EC50(최대 수용체 활성화의 50%가 달성된 약물 농도), 힐 계수, 및 L-AP4의 농도 포화에 의해 수득된 최대 자극 효과의 최대 응답률(%)을 계산하였다(도 1 참조).
PAM 시험 화합물을 사용한 예비 배양 동안(즉, L-AP4의 EC20 농도의 적용 전) 수득된 양성 신호는 작용 활성을 가리키고, 이러한 신호의 부재는 작용 활성의 결핍을 입증하는 것이었다. L-AP4의 EC20 농도를 첨가한 후 관찰된 신호의 감소는 시험 화합물의 억제 활성을 가리키는 것이었다.
[표 1]
실시예 및 데이터의 목록
Figure 112016082159196-pct00019
Figure 112016082159196-pct00020
Figure 112016082159196-pct00021
Figure 112016082159196-pct00022
Figure 112016082159196-pct00023
Figure 112016082159196-pct00024
Figure 112016082159196-pct00025
Figure 112016082159196-pct00026
Figure 112016082159196-pct00027
Figure 112016082159196-pct00028
Figure 112016082159196-pct00029
Figure 112016082159196-pct00030
Figure 112016082159196-pct00031
Figure 112016082159196-pct00032
Figure 112016082159196-pct00033
Figure 112016082159196-pct00034
Figure 112016082159196-pct00035
Figure 112016082159196-pct00036
Figure 112016082159196-pct00037
Figure 112016082159196-pct00038
Figure 112016082159196-pct00039
Figure 112016082159196-pct00040
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 물질의 특성에 따라 통상적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조용으로 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 애쥬번트, 예컨대 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일이 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액에 사용될 수 있지만, 일반적으로는 필요하지 않다. 좌제용으로 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 다른 치료적으로 가치있는 물질도 함유할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료적 불활성 부형제를 함유하는 약제, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 생약 투여량 형태로 만듦을 포함하는 상기 약제의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
추가로 상기 언급된 바와 같이, 또한, 상기 인용된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 목적이다.
투여량은 넓은 제한 내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여를 위한 효과적인 투여량은 기술된 모든 적응증에 대하여 0.01 내지 20 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg/일의 투여량이다. 따라서, 체중 70 kg의 성인에 대한 일일 투여량은 0.7 내지 1400 mg/일, 바람직하게는 7 내지 700 mg/일이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조
하기 조성의 정제를 일반적 방법으로 제조한다:
Figure 112016082159196-pct00041
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수와 함께 과립화한다.
2. 50℃에서 과립을 건조한다.
3. 과립을 적합한 제분 기구에 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다; 적합한 프레스로 압축한다.
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
Figure 112016082159196-pct00042
제조 절차
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
화학식 I의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 후에 분쇄 기계에서 혼합한다. 혼합물을 혼합기로 되돌려 보내고; 활석을 거기에 첨가하고 완전히 혼합한다. 혼합물을 기계에 의해 적합한 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
하기 조성의 주사 용액을 제조한다:
Figure 112016082159196-pct00043
제조 절차
화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사 용액용 물(부)의 혼합물에 용해시킨다. pH를 아세트산으로 5.0으로 조절한다. 부피를 잔량의 물의 첨가로 1.0 ml로 조절한다. 용액을 여과하고 적절한 과잉량을 사용하여 바이알에 충전하고 멸균한다.
실험부
실시예 1
3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6,6- 트라이메틸 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00044
단계 1: 2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민
비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(826 mg, 1.18 mmol, 0.02 당량)를 THF(100 ml)에 용해시켰다. 2,6-다이플루오로-4-요오도아닐린(15 g, 58.8 mmol) 및 페닐아세틸렌(7.2 g, 7.8 ml, 70.6 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 트라이에틸아민(29.8 g, 41 ml, 0.29 mol, 5 당량), 트라이페닐포스핀(617 mg, 2.35 mmol, 0.04 당량) 및 요오드화 구리(I)(112 mg, 0.58 mmol, 0.01 당량)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 포화 NaHCO3 용액으로 추출하고 2회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 3회 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 건조상태로 증발시켰다. 미가공 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄(0:100 내지 40:60 구배)으로 용리하는 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(12.6 g, 93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다, MS: m/e = 230.1 (M+H+).
단계 2: 메틸 3-[[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]-3-메틸-부타노에이트
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1)(150 mg, 0.65 mmol)을 톨루엔(3.0 ml)에 용해시키고, CDI(117 mg, 0.72 mmol, 1.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물에 메틸 3-아미노-3-메틸부타노에이트(86 mg, 0.65 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고 1시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 실리카겔 컬럼 상에 직접 적재하였다. 미가공 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄(0:100 내지 60:40 구배)으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 메틸 3-[[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]-3-메틸-부타노에이트(248 mg, 98% 수율)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다, MS: m/e = 387.3 (M+H+).
단계 3: 3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
메틸 3-[[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]-3-메틸-부타노에이트(실시예 1, 단계 2)(248 mg, 0.64 mmol)를 THF(3 ml)에 용해시키고, 수소화 나트륨(미네랄 오일 중 60%)(31 mg, 0.77 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 추출하고 2회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 건조상태로 증발시켰다. 미가공 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄(0:100 내지 100:0 구배)으로 용리하는 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(90 mg, 40% 수율)을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 355.2 (M+H+).
단계 4: 3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6,6-트라이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 1, 단계 3)(45 mg, 0.127 mmol)을 DMF(1 ml)에 용해시키고, 탄산 세슘(83 mg, 0.25 mmol, 2 당량) 및 요오도메탄(27 mg, 12 μl, 0.19 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이솔루트(isolute, 등록상표)로 증발시켰다. 미가공 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄(0:100 내지 60:40 구배)으로 용리하는 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6,6-트라이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(28 mg, 60% 수율)을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 369.2 (M+H+).
실시예 2
3-[2- 클로로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6,6- 트라이메틸 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4-다이온
Figure 112016082159196-pct00045
단계 1: 2-클로로-4-(2-페닐에틴일)아닐린
2-클로로-4-요오도아닐린 및 페닐아세틸렌으로부터, 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 228.1/230.1 (M+H+).
단계 2: 3-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
2-클로로-4-(2-페닐에틴일)아닐린(실시예 2, 단계 1) 및 메틸 3-아미노-3-메틸부타노에이트를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 353.1/355.1 (M+H+).
단계 3: 3-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6,6-트라이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
Cs2CO3 대신에 K2CO3를 사용하고 3-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 2, 단계 2) 및 요오도메탄을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 367.2/369.2 (M+H+).
실시예 3
3-[2- 클로로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1- 메틸 -1,3- 다이아자스피로[5.5]운데칸 -2,4-다이온
Figure 112016082159196-pct00046
단계 1: 메틸 2-[1-[[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]사이클로헥실]아세테이트
2-클로로-4-(2-페닐에틴일)아닐린(실시예 2, 단계 1) 및 메틸 2-(1-아미노사이클로헥실)아세테이트 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여, 실시예 5, 단계 1에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 425.3/427.3 (M+H+).
단계 2: 3-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,3-다이아자스피로[5.5]운데칸-2,4-다이온
NaH 대신에 KOtBu를 사용하고 메틸 2-[1-[[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]사이클로헥실]아세테이트(실시예 3, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 393.2 (M+H+).
단계 3: 3-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-메틸-1,3-다이아자스피로[5.5]운데칸-2,4-다이온
Cs2CO3 대신에 K2CO3를 사용하고 3-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,3-다이아자스피로[5.5]운데칸-2,4-다이온(실시예 3, 단계 2) 및 요오도메탄을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 407.3/409.2 (M+H+).
실시예 4
3-[2- 클로로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1- 메틸 -9-옥사-1,3- 다이아자스피로[5.5]운데칸 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00047
단계 1: 메틸 2-[4-[[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]테트라하이드로피란-4-일]아세테이트
2-클로로-4-(2-페닐에틴일)아닐린(실시예 2, 단계 1) 및 에틸 2-(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세테이트 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여, 실시예 5, 단계 1에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 427.3/429.3 (M+H+).
단계 2: 3-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-9-옥사-1,3-다이아자스피로[5.5]운데칸-2,4-다이온
NaH 대신에 KOtBu를 사용하고 메틸 2-[4-[[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]테트라하이드로피란-4-일]아세테이트(실시예 4, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 395.2/397.2 (M+H+).
단계 3: 3-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-메틸-9-옥사-1,3-다이아자스피로[5.5]운데칸-2,4-다이온
Cs2CO3 대신에 NaH를 사용하고 3-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-9-옥사-1,3-다이아자스피로[5.5]운데칸-2,4-다이온(실시예 4, 단계 2) 및 요오도메탄을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 409.2/411.3 (M+H+).
실시예 5
7-[2- 클로로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-5- 메틸 -5,7- 다이아자스피로[3.5]노난 -6,8-다이온
Figure 112016082159196-pct00048
단계 1: 메틸 2-[1-[[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]사이클로부틸]아세테이트
2-클로로-4-(2-페닐에틴일)아닐린(실시예 2, 단계 1)(300 mg, 1.32 mmol)을 톨루엔(5.0 ml)에 용해시키고, 비스(트라이클로로메틸) 카보네이트(156 mg, 0.53 mmol, 0.4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물에 Et3N(667 mg, 0.91 ml, 6.59 mmol, 5 당량) 및 메틸 2-(1-아미노사이클로부틸)아세테이트(171 mg, 0.94 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 상에 직접 적재하였다. 미가공 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄(0:100 내지 100:0 구배)으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 메틸 2-[1-[[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]사이클로부틸]아세테이트(385 mg, 74% 수율)를 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 397.3/399.3 (M+H+).
단계 2: 7-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-5,7-다이아자스피로[3.5]노난-6,8-다이온
NaH 대신 KOtBu를 사용하고 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 메틸 2-[1-[[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]사이클로부틸]-아세테이트(실시예 5, 단계 1)를 처리하여 상응하는 산을 형성하고, 이를 SOCl2로 처리하여 상응하는 산 클로라이드로 변형시키고, 이를 환화시켜 표제 화합물을 형성하고, 이를 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 365.2/367.3 (M+H+).
단계 3: 7-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-5-메틸-5,7-다이아자스피로[3.5]노난-6,8-다이온
Cs2CO3 대신에 NaH를 사용하고 7-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-5,7-다이아자스피로[3.5]노난-6,8-다이온(실시예 5, 단계 2) 및 요오도메탄을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 379.2/381.1 (M+H+).
실시예 6
8-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-6- 메틸 -6,8- 다이아자스피로[4.5]데칸 -7,9- 다이온
Figure 112016082159196-pct00049
단계 1: 메틸 2-[1-[(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)카바모일아미노]사이클로펜틸]아세테이트
4-브로모-2,6-다이플루오로벤조산(300 mg, 1.27 mmol)을 톨루엔(3.0 ml)에 용해시키고, Et3N(141 mg, 0.194 ml, 1.39 mmol, 1.1 당량) 및 DPPA(348 mg, 0.27 ml, 1.27 mmol, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물에 메틸 2-(1-아미노사이클로펜틸)아세테이트(199 mg, 1.27 mmol, 1 당량)를 첨가하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 상에 직접 적재하였다. 미가공 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄(0:100 내지 60:40 구배)으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 메틸 2-[1-[(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)카바모일아미노]사이클로펜틸]아세테이트(275 mg, 56% 수율)를 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 391.1/393.1 (M+H+).
단계 2: 8-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-6,8-다이아자스피로[4.5]데칸-7,9-다이온
메틸 2-[1-[(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)카바모일아미노]사이클로펜틸]아세테이트(실시예 6, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 359.0/361.0 (M+H+).
단계 3: 8-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6,8-다이아자스피로[4.5]데칸-7,9-다이온
8-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-6,8-다이아자스피로[4.5]데칸-7,9-다이온(실시예 6, 단계 2) 및 페닐아세틸렌을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 381.2 (M+H+).
단계 4: 8-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-메틸-6,8-다이아자스피로[4.5]데칸-7,9-다이온
8-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6,8-다이아자스피로[4.5]데칸-7,9-다이온(실시예 6, 단계 3) 및 요오도메탄을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 395.3 (M+H+).
실시예 7
(5 RS )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,5,6,6- 테트라메틸 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00050
단계 1: 메틸 (2RS)-3-[[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]-2,3-다이메틸-부타노에이트
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (2RS)-3-아미노-2,3-다이메틸-부타노에이트 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 401.3 (M+H+).
단계 2: (5RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-5,6,6-트라이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
메틸 (2RS)-3-[[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]-2,3-다이메틸-부타노에이트(실시예 7, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 369.2 (M+H+).
단계 3: (5RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,5,6,6-테트라메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
(5RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-5,6,6-트라이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 7, 단계 2) 및 요오도메탄을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 383.3 (M+H+).
실시예 8
(9 aRS )-7-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-3,4,9,9a- 테트라하이드로 -1H- 피리미도[6,1-c][1,4]옥사진 -6,8- 다이온
Figure 112016082159196-pct00051
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 2-[(3RS)-모폴린-3-일]아세테이트 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 383.1 (M+H+).
실시예 9
3-[2- 클로로 -6- 플루오로 -4-[2-(3- 피리딜 ) 에틴일 ] 페닐 ]-1,6,6- 트라이메틸 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00052
단계 1: 2-클로로-6-플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]아닐린
4-브로모-2-클로로-6-플루오로아닐린 및 3-에틴일피리딘을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 주황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 247.1/249.1 (M+H+).
단계 2: 3-[2-클로로-6-플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-6,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
2-클로로-6-플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]아닐린(실시예 9, 단계 1) 및 메틸 3-아미노-3-메틸부타노에이트를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 372.2/374.2 (M+H+).
단계 3: 3-[2-클로로-6-플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6,6-트라이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
3-[2-클로로-6-플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-6,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 9, 단계 2) 및 요오도메탄을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 386.2/388.2 (M+H+).
실시예 10
3-[2- 클로로 -6- 플루오로 -4-[2-(3- 피리딜 ) 에틴일 ] 페닐 ]-1-에틸-6,6- 다이메틸 -헥사하이드로피리미딘-2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00053
3-[2-클로로-6-플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-6,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 9, 단계 2) 및 요오도에탄을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 400.3/402.2 (M+H+).
실시예 11
(4 aRS ,7 aSR )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1- 메틸 -5,6,7,7a-테트라하이드로-4 aH - 사이클로펜타[d]피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00054
단계 1: 에틸 (1RS,2SR)-2-[[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]사이클로펜탄카복시레이트
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 에틸 (1RS,2SR)-2-아미노사이클로펜탄카복시레이트 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 413.3 (M+H+).
단계 2: (4aRS,7aSR)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2,4-다이온
에틸 (1RS,2SR)-2-[[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]사이클로펜탄카복시레이트(실시예 11, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 367.3 (M+H+).
단계 3: (4aRS,7aSR)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-메틸-5,6,7,7a-테트라하이드로-4aH-사이클로펜타[d]피리미딘-2,4-다이온
(4aRS,7aSR)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2,4-다이온(실시예 11, 단계 2) 및 요오도메탄을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 381.2 (M+H+).
실시예 12
(5 RS )-8-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-6- 메틸 -2-옥사-6,8- 다이아자스피로[4.5]데칸 -7,9- 다이온
Figure 112016082159196-pct00055
단계 1: 메틸 2-[(3RS)-3-[[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]테트라하이드로퓨란-3-일]아세테이트
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 2-[(3RS)-3-아미노테트라하이드로퓨란-3-일]아세테이트를 출발 물질로 사용하여, 실시예 5, 단계 1에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 415.2 (M+H+).
단계 2: (5RS)-8-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-2-옥사-6,8-다이아자스피로[4.5]데칸-7,9-다이온
메틸 2-[(3RS)-3-[[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]테트라하이드로퓨란-3-일]아세테이트(실시예 12, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 383.2 (M+H+).
단계 3: (5RS)-8-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-메틸-2-옥사-6,8-다이아자스피로[4.5]데칸-7,9-다이온
(5RS)-8-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-2-옥사-6,8-다이아자스피로[4.5]데칸-7,9-다이온(실시예 12, 단계 2) 및 요오도메탄을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 397.2 (M+H+).
실시예 13
(6 RS )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6- 페닐 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00056
단계 1: 에틸 (3RS)-3-[[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]-3-페닐-부타노에이트
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 에틸 (3RS)-3-아미노-3-페닐-부타노에이트를 출발 물질로 사용하여, 실시예 5, 단계 1에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 갈색 포말로 수득하였다, MS: m/e = 463.3 (M+H+).
단계 2: (6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
에틸 (3RS)-3-[[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]-3-페닐-부타노에이트(실시예 13, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 417.3 (M+H+).
단계 3: (6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
(6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 13, 단계 2) 및 요오도메탄을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 431.3 (M+H+).
실시예 14
(4 aRS ,7 aRS )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,7a- 다이메틸 -4a,5,6,7-테 트라하이드로사이클로펜타[d ]피리미딘-2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00057
단계 1: (4aRS,7aSR)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-7a-메틸-4a,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,4-다이온
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 (1RS,2SR)-2-아미노-2-메틸사이클로펜탄카복시산 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 381.3 (M+H+).
단계 2: (4aRS,7aRS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,7a-다이메틸-4a,5,6,7-테트라하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2,4-다이온
(4aRS,7aSR)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-7a-메틸-4a,5,6,7-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[d]피리미딘-2,4-다이온(실시예 14, 단계 1) 및 요오도메탄을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 395.3 (M+H+).
실시예 15
(6 RS )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6- 페닐 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00058
단계 1: 2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]아닐린
2,6-다이플루오로-4-요오도아닐린 및 3-에틴일피리딘을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 231.1 (M+H+).
단계 2: 에틸 (3RS)-3-[[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]카바모일아미노]-3-페닐-부타노에이트
2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]아닐린(실시예 15, 단계 1) 및 에틸 (3RS)-3-아미노-3-페닐-부타노에이트를 출발 물질로 사용하여, 실시예 5, 단계 1에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 464.2 (M+H+).
단계 3: (6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-6-메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
에틸 (3RS)-3-[[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]카바모일아미노]-3-페닐-부타노에이트(실시예 15, 단계 2)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 418.2 (M+H+).
단계 4: (6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
(6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-6-메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 15, 단계 3) 및 요오도메탄을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 432.2 (M+H+).
실시예 16
(6 RS )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-[2-(3- 피리딜 ) 에틴일 ] 페닐 ]-1-에틸-6- 메틸 -6-페닐- 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00059
(6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-6-메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 15, 단계 3) 및 요오도에탄을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 446.4 (M+H+).
실시예 17
(6 RS )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1- 메틸 -8-옥사-1,3- 다이아자스피로[5.5]운데칸 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00060
단계 1: 메틸 2-[(3RS)-3-[[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]테트라하이드로피란-3-일]아세테이트
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 메틸 2-[(3RS)-3-아미노테트라하이드로피란-3-일]아세테이트를 출발 물질로 사용하여, 실시예 5, 단계 1에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 429.3 (M+H+).
단계 2: (6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-8-옥사-1,3-다이아자스피로[5.5]운데칸-2,4-다이온
메틸 메틸 2-[(3RS)-3-[[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]테트라하이드로피란-3-일]아세테이트(실시예 17, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 397.3 (M+H+).
단계 3: (6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-메틸-8-옥사-1,3-다이아자스피로[5.5]운데칸-2,4-다이온
(6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-8-옥사-1,3-다이아자스피로[5.5]운데칸-2,4-다이온(실시예 17, 단계 2) 및 요오도메탄을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 411.2 (M+H+).
실시예 18
(6 RS )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-6-에틸-1,6- 다이메틸 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00061
단계 1: 메틸 (3RS)-3-[[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]-3-메틸-펜타노에이트
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3RS)-3-아미노-3-메틸-펜타노에이트를 출발 물질로 사용하여, 실시예 5, 단계 1에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 401.3 (M+H+).
단계 2: (6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-에틸-6-메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
메틸 (3RS)-3-[[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]-3-메틸-펜타노에이트(실시예 18, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 369.2 (M+H+).
단계 3: (6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-에틸-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
(6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-에틸-6-메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 18, 단계 2) 및 요오도메탄을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 383.2 (M+H+).
실시예 19
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6- 페닐 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00062
(6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 15)을 키랄 컬럼(키랄팩(Chiralpak) AD, 용매로서 헵탄:이소프로판올(60:40) 사용)을 사용하여 분리하고 피크 A를 수집하여 표제 화합물을 백색 고체로 제조하였다, MS: m/e = 432.2 (M+H+).
실시예 20
(6R)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6- 페닐 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00063
(6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 15)을 키랄 컬럼(키랄팩 AD, 용매로서 헵탄:이소프로판올(60:40) 사용)을 사용하여 분리하고 피크 B를 수집하여 표제 화합물을 백색 고체로 제조하였다, MS: m/e = 432.2 (M+H+).
실시예 21
3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-6,6- 다이에틸 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00064
단계 1: 메틸 3-[[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]-3-에틸-펜타노에이트
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 3-아미노-3-에틸펜타노에이트를 출발 물질로 사용하여, 실시예 5, 단계 1에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 415.3 (M+H+).
단계 2: 3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6,6-다이에틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
메틸 3-[[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]카바모일아미노]-3-에틸-펜타노에이트(실시예 21, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 383.2 (M+H+).
실시예 22
3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-6,6- 다이에틸 -1- 메틸 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00065
3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6,6-다이에틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 21) 및 요오도메탄을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 397.3 (M+H+).
실시예 23
(6 RS )-1,6- 다이메틸 -6- 페닐 -3-[5-(2- 페닐에틴일 )-2- 피리딜 ] 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00066
단계 1: 5-(2-페닐에틴일)피리딘-2-아민
5-요오도피리딘-2-아민 및 페닐아세틸렌을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 195.2 (M+H+).
단계 2: 에틸 (3RS)-3-페닐-3-[[5-(2-페닐에틴일)-2-피리딜]카바모일아미노]부타노에이트
5-(2-페닐에틴일)피리딘-2-아민(실시예 23, 단계 1) 및 에틸 (3RS)-3-아미노-3-페닐-부타노에이트를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 428.3 (M+H+).
단계 3: (6RS)-6-메틸-6-페닐-3-[5-(2-페닐에틴일)-2-피리딜]헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
에틸 (3RS)-3-페닐-3-[[5-(2-페닐에틴일)-2-피리딜]카바모일아미노]부타노에이트(실시예 23 단계 2)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 상응하는 산을 형성하고 SOCl2를 사용하여 목적 생성물을 형성함으로써 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 382.2 (M+H+).
단계 4: (6RS)-1,6-다이메틸-6-페닐-3-[5-(2-페닐에틴일)-2-피리딜]헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
(6RS)-6-메틸-6-페닐-3-[5-(2-페닐에틴일)-2-피리딜]헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 23, 단계 3) 및 요오도메탄을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 396.2 (M+H+).
실시예 24
(6 RS )-1,6- 다이메틸 -6- 페닐 -3-[4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ] 헥사하이드로피리미딘 -2,4-다이온
Figure 112016082159196-pct00067
4-(페닐에틴일)아닐린 및 에틸 (3RS)-3-아미노-3-페닐-부타노에이트를 출발 물질로 사용하여, 실시예 13에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 395.2 (M+H+).
실시예 25
(9 aRS )-7-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-9a- 메틸 -2,3,4,9- 테트라하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,6,8- 트라이온
Figure 112016082159196-pct00068
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 2-[(2RS)-2-메틸-3-옥소-피페라진-2-일]아세테이트를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 410.2 (M+H+).
실시예 26
(6 RS )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-6-이소프로필-1,6- 다이메틸 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00069
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 에틸 (3RS)-3-아미노-3,4-다이메틸-펜타노에이트를 출발 물질로 사용하여, 실시예 13에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 397.2 (M+H+).
실시예 27
(6 RS )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-(2- 피리딜 ) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00070
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3RS)-3-아미노-3-(피리딘-2-일)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 13에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 432.2 (M+H+).
실시예 28
(6 RS )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-(4- 피리딜 ) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00071
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3RS)-3-아미노-3-(피리딘-4-일)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 13에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 432.2 (M+H+).
실시예 29
(6 RS )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-(3- 피리딜 ) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00072
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3RS)-3-아미노-3-(피리딘-3-일)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 13에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 432.2 (M+H+).
실시예 30
(6 RS )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-6-( 메톡시메틸 )-1,6- 다이메틸 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00073
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3RS)-3-아미노-4-메톡시-3-메틸-부타노에이트를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 2 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 399.2 (M+H+).
실시예 31
(6 RS )-6- 사이클로헥실 -3-[2,6- 다이플루오로 -4-[2-(3- 피리딜 ) 에틴일 ] 페닐 ]-1,6-다 이 메틸- 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00074
2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]아닐린(실시예 15, 단계 1) 및 에틸 (3RS)-3-아미노-3-사이클로헥실부타노에이트를 출발 물질로 사용하여, 실시예 13에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 438.2 (M+H+).
실시예 32
(6 RS )-3-[3- 클로로 -5-(2- 페닐에틴일 )-2- 피리딜 ]-1,6- 다이메틸 -6- 페닐 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00075
단계 1: 에틸 (3RS)-3-[(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)카바모일아미노]-3-페닐-부타노에이트
5-브로모-3-클로로피콜린산 및 에틸 (3RS)-3-아미노-3-페닐-부타노에이트를 출발 물질로 사용하여 실시예 6, 단계 1에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 440.1/442.1 (M+H+).
단계 2: (6RS)-3-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)-6-메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
에틸 (3RS)-3-[(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)카바모일아미노]-3-페닐-부타노에이트(실시예 32, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 상응하는 산을 형성하고 SOCl2를 사용하여 목적 생성물을 형성함으로써 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 394.0/396.0 (M+H+).
단계 3: (6RS)-3-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)-1,6-다이메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
(6RS)-3-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)-6-메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 32, 단계 2) 및 요오도메탄을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 408.1/410.1 (M+H+).
단계 4: (6RS)-3-[3-클로로-5-(2-페닐에틴일)-2-피리딜]-1,6-다이메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
(6RS)-3-(5-브로모-3-클로로-2-피리딜)-1,6-다이메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 32, 단계 3) 및 페닐아세틸렌을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 430.2/432.2 (M+H+).
실시예 33
(6 RS )-3-[2- 클로로 -6- 플루오로 -4-[2-(3- 피리딜 ) 에틴일 ] 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-(3-피리딜) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00076
2-클로로-6-플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]아닐린(실시예 9, 단계 1) 및 메틸 (3RS)-3-아미노-3-(피리딘-3-일)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 13에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 449.2/451.2 (M+H+).
실시예 34
(6 RS )-3-[2- 클로로 -6- 플루오로 -4-[2-(3- 피리딜 ) 에틴일 ] 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-페닐- 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00077
2-클로로-6-플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]아닐린(실시예 9, 단계 1) 및 에틸 (3RS)-3-아미노-3-페닐-부타노에이트를 출발 물질로 사용하여, 실시예 13에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 448.2/450.2 (M+H+).
실시예 35
(9 aRS )-7-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-2,9a- 다이메틸 -4,9- 다이하이드로 -3H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,6,8- 트라이온
Figure 112016082159196-pct00078
(9aRS)-7-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-9a-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,6,8-트라이온(실시예 25) 및 요오도메탄을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 424.2 (M+H+).
실시예 36
(9 aRS )-7-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-2-이소프로필-9a- 메틸 -4,9-다 이하이 드로-3H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,6,8- 트라이온
Figure 112016082159196-pct00079
Cs2CO3 대신에 NaH를 사용하고 (9aRS)-7-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-9a-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,6,8-트라이온(실시예 25) 및 2-요오도프로판을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 452.2 (M+H+).
실시예 37
(9 aRS )-2-벤질-7-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-9a- 메틸 -4,9- 다이하이드로 -3H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,6,8- 트라이온
Figure 112016082159196-pct00080
(9aRS)-7-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-9a-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,6,8-트라이온(실시예 25) 및 (브로모메틸)벤젠을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 500.2 (M+H+).
실시예 38
(9 aRS )-7-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-9a- 메틸 -2- 페닐 -4,9- 다이하이드로 -3H- 피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,6,8- 트라이온
Figure 112016082159196-pct00081
(9aRS)-7-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-9a-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,6,8-트라이온(실시예 25)(80 mg, 0.195 mmol)을 다이옥산(2.5 ml)에 용해시켰다. Cs2CO3(96 mg, 0.293 mmol, 1.5 당량), 요오도벤젠(0.028 ml, 52 mg, 0.254 mmol, 1.3 당량), 팔라듐 (II) 아세테이트(8.8 mg, 0.039 mmol, 0.2 당량) 및 잔포스(Xantphos, 등록상표)(34 mg, 0.059 mmol, 0.3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 실리카겔 컬럼 상에 직접 적재하였다. 미가공 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄(0:100 내지 100:0 구배)으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 (9aRS)-7-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-9a-메틸-2-페닐-4,9-다이하이드로-3H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,6,8-트라이온(19 mg, 20% 수율)을 옅은 갈색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 486.2 (M+H+).
실시예 39
(6 RS )-6-(3- 클로로페닐 )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-[2-(3- 피리딜 ) 에틴일 ] 페닐 ]-1,6-다 이 메틸- 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00082
단계 1: rac-N-[1-(3-클로로페닐)에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
1-(3-클로로페닐)에탄온(2 g, 13.1 mmol)을 THF(20 ml)에 용해시켰다. rac-2-메틸프로판-2-설핀아미드(CAS 146374-27-8)(1.74 g, 14.4 mmol, 1.1 당량) 및 티타늄(IV) 에톡사이드(4.48 g, 4.07 ml, 19.6 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 포화 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 형성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 2회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 건조상태로 증발시켰다. 미가공 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄(0:100 내지 60:40 구배)으로 용리하는 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 rac-N-[1-(3-클로로페닐)에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.73 g, 81% 수율)를 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 258.1/260.1 (M+H+).
단계 2: 메틸 (3RS)-3-[[(RS)-tert-부틸설핀일]아미노]-3-(3-클로로페닐)부타노에이트
활성화된 아연(5.53 g, 84.6 mmol, 8 당량)을 THF(15 ml)에 현탁화하고, 염화 구리(I)(1.05 g, 10.6 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 60℃에서 교반하고, THF(5 ml) 중의 메틸 2-브로모아세테이트(2.51 ml, 4.04 g, 26.4 mmol, 2.5 당량)의 혼합물을 적가하였다. 60℃에서 30분 후에, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고, THF(5 ml) 중의 rac-N-[1-(3-클로로페닐)에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(실시예 39, 단계 1)(2.73 g, 10.6 mmol)의 혼합물을 0 내지 5℃에서 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 형성된 현탁액을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과액을 2회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 건조상태로 증발시켰다. 미가공 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄(0:100 내지 100:0 구배)으로 용리하는 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 메틸 (3RS)-3-[[(RS)-tert-부틸설핀일]아미노]-3-(3-클로로페닐)부타노에이트(2.44 g, 70% 수율)를 무색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 332.1/334.1 (M+H+).
단계 3: 메틸 (3RS)-3-아미노-3-(3-클로로페닐)부타노에이트
메틸 (3RS)-3-[[(RS)-tert-부틸설핀일]아미노]-3-(3-클로로페닐)부타노에이트(실시예 39, 단계 2)(2.44 g, 7.35 mmol)를 다이옥산(20 ml)에 용해시키고, HCl(다이옥산 중 4 N)(9.2 ml, 36.8 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 포화 Na2CO3 용액으로 추출하고 3회 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 건조상태로 증발시켰다. 미가공 생성물을 추가적 정제없이 사용하였다. 목적하는 메틸 (3RS)-3-아미노-3-(3-클로로페닐)부타노에이트(1.83 g, 정량적 수율)를 옅은 갈색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 228.1/230.1 (M+H+).
단계 4: (6RS)-6-(3-클로로페닐)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]아닐린(실시예 15, 단계 1) 및 메틸 (3RS)-3-아미노-3-(3-클로로페닐)부타노에이트(실시예 39, 단계 3)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 13에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 466.1/468.1 (M+H+).
실시예 40
(6 RS )-6-(2- 클로로페닐 )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-[2-(3- 피리딜 ) 에틴일 ] 페닐 ]-1,6-다 이 메틸- 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00083
단계 1: 메틸 (3RS)-3-아미노-3-(2-클로로페닐)부타노에이트
1-(2-클로로페닐)에탄온을 출발 물질로 사용하여, 실시예 39, 단계 1, 2 및 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 228.1/230.1 (M+H+).
단계 2: (6RS)-6-(2-클로로페닐)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]아닐린(실시예 15, 단계 1) 및 메틸 (3RS)-3-아미노-3-(2-클로로페닐)부타노에이트(실시예 40, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 13에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 466.1/468.1 (M+H+).
실시예 41
(6 RS )-6-(4- 클로로페닐 )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-[2-(3- 피리딜 ) 에틴일 ] 페닐 ]-1,6-다 이 메틸- 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00084
단계 1: 메틸 (3RS)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)부타노에이트
1-(4-클로로페닐)에탄온을 출발 물질로 사용하여, 실시예 39, 단계 1, 2 및 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 228.1/230.1 (M+H+).
단계 2: (6RS)-6-(4-클로로페닐)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]아닐린(실시예 15, 단계 1) 및 메틸 (3RS)-3-아미노-3-(4-클로로페닐)부타노에이트(실시예 41, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 13에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 466.1/468.1 (M+H+).
실시예 42
(6 RS )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-[2-(3- 피리딜 ) 에틴일 ] 페닐 ]-6-(3- 메톡시페닐 )-1,6-다 이 메틸- 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00085
2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]아닐린(실시예 15, 단계 1) 및 메틸 (3RS)-3-아미노-3-(3-메톡시페닐)부타노에이트를 출발 물질로 사용하여, 실시예 13에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 462.2 (M+H+).
실시예 43
(6 RS )-6- tert -부틸-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-6- 메틸 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00086
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3RS)-3-아미노-3,4,4-트라이메틸펜타노에이트 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 2 및 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 397.2 (M+H+).
실시예 44
(6 RS )-6- tert -부틸-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00087
(6RS)-6-tert-부틸-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 44) 및 요오도메탄을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 411.2 (M+H+).
실시예 45
(6 RS )-3-[3- 플루오로 -5-(2- 페닐에틴일 )-2- 피리딜 ]-1,6- 다이메틸 -6- 페닐 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00088
5-브로모-3-플루오로피콜린산 및 에틸 (3RS)-3-아미노-3-페닐-부타노에이트를 출발 물질로 사용하여, 실시예 32에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 414.2 (M+H+).
실시예 46
(6 RS )-1,6- 다이메틸 -6- 페닐 -3-[5-(2- 페닐에틴일 )-3-( 트라이플루오로메틸 )-2-피리딜] 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00089
5-브로모-3-(트라이플루오로메틸)피콜린산 및 에틸 (3RS)-3-아미노-3-페닐-부타노에이트를 출발 물질로 사용하여, 실시예 32에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 464.2 (M+H+).
실시예 47
( 6RS )-3-[2- 클로로 -4-(2- 페닐에틴일 )페닐]-1,6- 다이메틸 -6-(3- 피리딜 ) 헥사하이드로피리미딘 -2,4-다이온
Figure 112016082159196-pct00090
2-클로로-4-(2-페닐에틴일)아닐린(실시예 2, 단계 1) 및 메틸 (3RS)-3-아미노-3-(피리딘-3-일)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 13에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 430.2/432.2 (M+H+).
실시예 48
(6 RS )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-[2-(3- 피리딜 ) 에틴일 ] 페닐 ]-6-에틸-1- 메틸 -6-페닐- 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00091
2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]아닐린(실시예 15, 단계 1) 및 메틸 (3RS)-3-아미노-3-페닐-펜타노에이트를 출발 물질로 사용하여, 실시예 13에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 446.2 (M+H+).
실시예 49
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-(3- 피리딜 ) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00092
단계 1: (R,E)-2-메틸-N-[1-(3-피리딜)에틸리덴]프로판-2-설핀아미드
1-(피리딘-3-일)에탄온(10 g, 82.6 mmol)을 THF(200 ml)에 용해시켰다. (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(CAS 196929-78-9)(10.0 g, 82.6 mmol, 1.0 당량) 및 티타늄(IV) 에톡사이드(37.7 g, 34.2 ml, 165 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 포화 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 형성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 2회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 건조상태로 증발시켰다. 미가공 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄(0:100 내지 100:0) 및 메탄올:다이클로로메탄(0:100 내지 20:80 구배)으로 용리하는 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 (R,E)-2-메틸-N-[1-(3-피리딜)에틸리덴]프로판-2-설핀아미드(10.5 g, 57% 수율)를 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 225.1 (M+H+).
단계 2: 메틸 (3S)-3-[[(R)-tert-부틸설핀일]아미노]-3-(3-피리딜)부타노에이트
메틸 아세테이트(10.4 g, 11.1 ml, 140 mmol, 3 당량)를 건조 THF(200 ml)에 용해시키고, 용액을 -70℃로 냉각하였다. LDA(THF/헵탄/에틸벤젠 중 2.0 M)(70.2 ml, 140 mmol, 3 당량)를 -75 내지 -65℃에서 적가하고, 혼합물을 45분 동안 -70℃에서 교반하였다. 건조 THF(20 ml)에 용해된 클로로티타늄 트라이이소프로폭사이드(36.6 g, 140 mmol, 3 당량)를 -75 내지 -65℃에서 적가하고, 혼합물을 45분 동안 -70℃에서 교반하였다. 건조 THF(20 ml)에 용해된 (R,E)-2-메틸-N-[1-(3-피리딜)에틸리덴]프로판-2-설핀아미드(실시예 49, 단계 1)(10.5 g, 46.8 mmol)를 -75 내지 -65℃에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 형성된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 형성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 2회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 건조상태로 증발시켰다. 미가공 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄(0:100 내지 100:0 구배)로 용리하는 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 메틸 (3S)-3-[[(R)-tert-부틸설핀일]아미노]-3-(3-피리딜)부타노에이트(13.6 g, 97% 수율)를 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 299.1 (M+H+).
단계 3: 메틸 (3S)-3-아미노-3-(3-피리딜)부타노에이트
메틸 (3S)-3-[[(R)-tert-부틸설핀일]아미노]-3-(3-피리딜)부타노에이트(실시예 49, 단계 2)(8.5 g, 22.8 mmol)를 MeOH(35 ml)에 용해시키고, HCl(다이옥산 중 4 N)(110 ml, 440 mmol, 20 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 포화 Na2CO3 용액으로 추출하고 3회 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고 황산 나트륨으로 건조하고 건조상태로 증발시켰다. 미가공 생성물을 메탄올:다이클로로메탄(0:100 내지 85:15 구배)으로 용리하는 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 메틸 (3S)-3-아미노-3-(3-피리딜)부타노에이트(4.1 g, 93% 수율)를 갈색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 195.1 (M+H+).
단계 4: (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-(3-피리딜)부타노에이트(실시예 49, 단계 3)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 5, 단계 1, 실시예 1, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 432.2 (M+H+).
실시예 50
(6S)-3-[3- 플루오로 -5-(2- 페닐에틴일 )-2- 피리딜 ]-1,6- 다이메틸 -6-(3- 피리딜 )헥사하이드로피리미딘-2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00093
5-브로모-3-플루오로피콜린산 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-(3-피리딜)부타노에이트(실시예 49, 단계 3)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 32에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 415.2 (M+H+).
실시예 51
(6 RS )-6-(6- 클로로 -3- 피리딜 )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6-다 이 메틸- 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00094
단계 1: 메틸 (3RS)-3-아미노-3-(6-클로로-3-피리딜)부타노에이트
1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온을 출발 물질로 사용하여, 실시예 39, 단계 1, 2 및 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 229.1 (M+H+).
단계 2: (6RS)-6-(6-클로로-3-피리딜)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3RS)-3-아미노-3-(6-클로로-3-피리딜)부타노에이트(실시예 51, 단계 1)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 5, 단계 1, 실시예 1, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 466.1/468.1 (M+H+).
실시예 52
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1-에틸-6- 메틸 -6-(3- 피리딜 ) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00095
요오도메탄 대신 요오도에탄을 사용하고 2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-(3-피리딜)부타노에이트(실시예 49, 단계 3)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 5, 단계 1, 실시예 1, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 446.2 (M+H+).
실시예 53
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-[2-(3- 피리딜 ) 에틴일 ] 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-(3-피리딜) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00096
단계 1: (6S)-3-(2,6-다이플루오로-4-요오도-페닐)-1,6-다이메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
2,6-다이플루오로-4-요오도-페닐아민 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-(3-피리딜)부타노에이트(실시예 49, 단계 3)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 5, 단계 1, 실시예 1, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 458.2 (M+H+).
단계 2: (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
(6S)-3-(2,6-다이플루오로-4-요오도-페닐)-1,6-다이메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 53, 단계 1) 및 3-에틴일피리딘을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 433.2 (M+H+).
실시예 54
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-(6- 메틸 -3-피 리 딜) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00097
단계 1: 메틸 (3S)-3-아미노-3-(6-메틸-3-피리딜)부타노에이트
1-(6-메틸피리딘-3-일)에탄온을 출발 물질로 사용하여, 실시예 49, 단계 1, 2 및 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 209.2 (M+H+).
단계 2: (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(6-메틸-3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-(6-메틸-3-피리딜)부타노에이트(실시예 54, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 5, 단계 1, 실시예 1, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 446.2 (M+H+).
실시예 55
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-피리미딘-4-일- 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00098
단계 1: 메틸 (3S)-3-아미노-3-피리미딘-4-일-부타노에이트
1-피리미딘-4-일에탄온을 출발 물질로 사용하여, 실시예 49, 단계 1, 2 및 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 196.1 (M+H+).
단계 2: (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-피리미딘-4-일-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-피리미딘-4-일-부타노에이트(실시예 55, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 5, 단계 1, 실시예 1, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 433.2 (M+H+).
실시예 56
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-피리미딘-5-일- 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00099
단계 1: 메틸 (3S)-3-아미노-3-피리미딘-5-일-부타노에이트
1-피리미딘-5-일에탄온을 출발 물질로 사용하여, 실시예 49, 단계 1, 2 및 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 196.1 (M+H+).
단계 2: (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-피리미딘-5-일-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-피리미딘-5-일-부타노에이트(실시예 56, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 5, 단계 1, 실시예 1, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 433.2 (M+H+).
실시예 57
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-피라진-2-일- 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00100
단계 1: 메틸 (3S)-3-아미노-3-피라진-2-일-부타노에이트
1-피라진-2-일에탄온을 출발 물질로 사용하여, 실시예 49, 단계 1, 2 및 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 갈색 반고체로 수득하였다, MS: m/e = 196.1 (M+H+).
단계 2: (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-피라진-2-일-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-피라진-2-일-부타노에이트(실시예 57, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 5, 단계 1, 실시예 1, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 433.2 (M+H+).
실시예 58
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6- 피리다진 -3-일- 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00101
단계 1: 메틸 (3S)-3-아미노-3-피리다진-3-일-부타노에이트
1-(피리다진-3-일)에탄온을 출발 물질로 사용하여, 실시예 49, 단계 1, 2 및 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 짙은 갈색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 196.1 (M+H+).
단계 2: (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-피리다진-3-일-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
실시예 1, 단계 2, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하며 단계 2에서 톨루엔 대신 DMF를 사용하고 2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-피리다진-3-일-부타노에이트(실시예 58, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 433.2 (M+H+).
실시예 59
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-6-(5- 플루오로 -3- 피리딜 )-1,6-다 이 메틸- 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00102
단계 1: 메틸 (3S)-3-아미노-3-(5-플루오로-3-피리딜)부타노에이트
1-(5-플루오로피리딘-3-일)에탄온을 출발 물질로 사용하여, 실시예 49, 단계 1, 2 및 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 213.1 (M+H+).
단계 2: (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(5-플루오로-3-피리딜)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-(5-플루오로-3-피리딜)부타노에이트(실시예 59, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 5, 단계 1, 실시예 1, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 450.2 (M+H+).
실시예 60
(6S)-6-(2- 클로로 -4- 피리딜 )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6-다 이 메틸- 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00103
단계 1: 메틸 (3S)-3-아미노-3-(2-클로로-4-피리딜)부타노에이트
1-(2-클로로피리딘-4-일)에탄온을 출발 물질로 사용하여, 실시예 49, 단계 1, 2 및 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 229.1/231.0 (M+H+).
단계 2: (6S)-6-(2-클로로-4-피리딜)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-(2-클로로-4-피리딜)부타노에이트(실시예 60, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 5, 단계 1, 실시예 1, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 466.2/468.2 (M+H+).
실시예 61
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6- 피리다진 -4-일- 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00104
단계 1: 메틸 (3S)-3-아미노-3-피리다진-4-일-부타노에이트
1-(피리다진-4-일)에탄온을 출발 물질로 사용하여, 실시예 49, 단계 1, 2 및 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 196.1 (M+H+).
단계 2: (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-피리다진-4-일-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-피리다진-4-일-부타노에이트(실시예 61, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 5, 단계 1, 실시예 1, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 433.2 (M+H+).
실시예 62
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-(2- 메틸 -4-피 리 딜) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00105
단계 1: 메틸 (3S)-3-아미노-3-(2-메틸-4-피리딜)부타노에이트
1-(2-메틸피리딘-4-일)에탄온을 출발 물질로 사용하여, 실시예 49, 단계 1, 2 및 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 209.2 (M+H+).
단계 2: (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(2-메틸-4-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-(2-메틸-4-피리딜)부타노에이트(실시예 62, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 5, 단계 1, 실시예 1, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 446.2 (M+H+).
실시예 63
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-6-(6- 메톡시 -3- 피리딜 )-1,6-다 이 메틸- 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00106
단계 1: 메틸 (3S)-3-아미노-3-(6-메톡시-3-피리딜)부타노에이트
1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄온을 출발 물질로 수득하여, 실시예 49, 단계 1, 2 및 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 225.1 (M+H+).
단계 2: (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(6-메톡시-3-피리딜)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-(6-메톡시-3-피리딜)부타노에이트(실시예 63, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 2, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 462.2 (M+H+).
실시예 64
(6S)-6-(2- 클로로 -4- 피리딜 )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-[2-(3- 피리딜 ) 에틴일 ] 페닐 ]-1,6- 다이메틸 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00107
2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]아닐린(실시예 15, 단계 1) 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-(2-클로로-4-피리딜)부타노에이트(실시예 60, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 5, 단계 1, 실시예 1, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 주황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 467.1/469.1 (M+H+).
실시예 65
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-(6-옥소-1H-피리딘-3-일) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00108
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(6-메톡시-3-피리딜)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 63)(65 mg, 0.14 mmol)을 클로로폼(1.0 ml)에 용해시키고, BBr3(다이클로로메탄 중 1 M)(170 ul, 0.17 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 포화 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 실리카겔 컬럼 상에 직접 적재하였다. 미가공 생성물을 메탄올:다이클로로메탄(0:100 내지 10:90 구배)으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(6-옥소-1H-피리딘-3-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(41 mg, 65% 수율)을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 448.2 (M+H+).
실시예 66
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-(1- 메틸 -6-옥소-3- 피리딜 ) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00109
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(6-옥소-1H-피리딘-3-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 65)(40 mg, 0.089 mmol)을 DMF(1 ml)에 용해시키고 탄산 칼륨(37 mg, 0.268 mmol, 3 당량), 테트라부틸암모늄 요오다이드(3.3 mg, 0.009 mmol, 0.1 당량) 및 요오도메탄(25 mg, 11 ul, 0.18 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이솔루트(등록상표)로 증발시켰다. 미가공 생성물을 메탄올:다이클로로메탄(0:100 내지 10:90 구배)으로 용리하는 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(35 mg, 85% 수율)을 무색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 462.2 (M+H+).
실시예 67
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-6-(1-에틸-6-옥소-3- 피리딜 )-1,6- 다이메틸 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00110
요오도메탄 대신에 요오도에탄을 사용하고 (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(6-옥소-1H-피리딘-3-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 65)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 66에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 476.4 (M+H+).
실시예 68
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-6-(1-이소프로필-6-옥소-3-피 리 딜)-1,6- 다이메틸 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00111
요오도메탄 대신에 2-요오도프로판을 사용하고 (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(6-옥소-1H-피리딘-3-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 65)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 66에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 490.3 (M+H+).
실시예 69
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-6-(6- 이소프로폭시 -3- 피리딜 )-1,6- 다이메틸 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00112
실시예 68에서 부산물로서 형성된 표제 화합물을 옅은 황색 반고체로 수득하였다, MS: m/e = 490.4 (M+H+).
실시예 70
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1-이소프로필-6- 메틸 -6-(3-피리딜) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00113
단계 1: 메틸 (3S)-3-(이소프로필아미노)-3-(3-피리딜)부타노에이트
메틸 (3S)-3-아미노-3-(3-피리딜)부타노에이트(실시예 49, 단계 3)(200 mg, 1.03 mmol)를 다이클로로메탄(2.0 ml)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(0.16 ml, 2.06 mmol, 2.0 당량), 아세톤(0.23 ml, 3.09 mmol, 3 당량) 및 테트라메틸암모늄 트라이아세톡시보로하이드라이드(406 mg, 1.54 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 추출하고 2회 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고 건조상태로 증발시켰다. 미가공 생성물을 메탄올:에틸 아세테이트 구배(0:100 내지 10:90)로 용리하는 실리카겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 메틸 (3S)-3-(이소프로필아미노)-3-(3-피리딜)부타노에이트(117 mg, 48% 수율)를 옅은 황색 액체로 수득하였다, MS: m/e = 237.2 (M+H+).
단계 2: (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-이소프로필-6-메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
톨루엔 대신에 DMF를 사용하고 2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3S)-3-(이소프로필아미노)-3-(3-피리딜)부타노에이트(실시예 70, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 460.3 (M+H+).
실시예 71
(6S)-3-[2- 클로로 -6- 플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-(3- 피리딜 ) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00114
단계 1: (6S)-3-(4-브로모-2-클로로-6-플루오로-페닐)-1,6-다이메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
실시예 1, 단계 2, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하며, 톨루엔 대신에 DMF를 단계 2에서 사용하고 4-브로모-2-클로로-6-플루오로-아닐린 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-(3-피리딜)부타노에이트 (실시예 49, 단계 3)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 426.1/428.1 (M+H+).
단계 2: (6S)-3-[2-클로로-6-플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
(6S)-3-(4-브로모-2-클로로-6-플루오로-페닐)-1,6-다이메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 71, 단계 1) 및 페닐아세틸렌을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 448.2/450.2 (M+H+).
실시예 72
(6 RS )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-[2-(3- 피리딜 ) 에틴일 ] 페닐 ]-1- 메틸 -6- 페닐 -6-(트 라이플루오로메틸 ) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00115
단계 1: 메틸 (3RS)-3-아미노-4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부타노에이트
2,2,2-트라이플루오로-1-페닐에탄온을 출발 물질로 사용하여, 실시예 39, 단계 1, 2 및 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 액체로 수득하였다, MS: m/e = 262.2 (M+H+).
단계 2: (6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1-메틸-6-페닐-6-(트라이플루오로메틸)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]아닐린(실시예 15, 단계 1) 및 메틸 (3RS)-3-아미노-4,4,4-트라이플루오로-3-페닐-부타노에이트(실시예 72, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 5, 단계 1, 실시예 1, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 적색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 486.3 (M+H+).
실시예 73
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-6-(2- 메톡시 -4- 피리딜 )-1,6-다 이 메틸- 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00116
단계 1: 메틸 (3S)-3-아미노-3-(2-메톡시-4-피리딜)부타노에이트
1-(2-메톡시피리딘-4-일)에탄온(CAS 764708-20-5)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 49, 단계 1, 2 및 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 225.2 (M+H+).
단계 2: (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(2-메톡시-4-피리딜)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
실시예 1, 단계 2, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하며, 단계 2에서 톨루엔 대신에 DMF를 사용하고 2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-(2-메톡시-4-피리딜)부타노에이트(실시예 73, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 462.3 (M+H+).
실시예 74
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-(2-옥소-1H-피리딘-4-일) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00117
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(2-메톡시-4-피리딜)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 73)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 65에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 448.3 (M+H+).
실시예 75
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-(1- 메틸 -2-옥소-4- 피리딜 ) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00118
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(2-옥소-1H-피리딘-4-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 74)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 66에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 462.2 (M+H+).
실시예 76
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -4-일) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00119
단계 1: 메틸 (3S)-3-아미노-3-(2-메틸피리미딘-4-일)부타노에이트
1-(2-메틸피리미딘-4-일)에탄온을 출발 물질로 사용하여, 실시예 49, 단계 1, 2 및 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 210.1 (M+H+).
단계 2: (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
실시예 1, 단계 2, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하며, 단계 2에서 톨루엔 대신에 DMF를 사용하고 2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-(2-메틸피리미딘-4-일)부타노에이트(실시예 76, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 표제 화합물을 백색 포말로 수득하였다, MS: m/e = 447.2 (M+H+).
실시예 77
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1-에틸-6- 메틸 -6-(2- 메틸 -4-피 리 딜) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00120
실시예 5, 단계 1, 실시예 1, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하며, 마지막 단계에서 요오도메탄 대신에 요오도에탄을 사용하고 2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-(2-메틸-4-피리딜)부타노에이트(실시예 62, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 460.3 (M+H+).
실시예 78
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-(4- 피리딜 ) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00121
단계 1: 메틸 (3S)-3-아미노-3-(4-피리딜)부타노에이트
1-(피리딘-4-일)에탄온을 출발 물질로 사용하여, 실시예 49, 단계 1, 2 및 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 액체로 수득하였다, MS: m/e = 195.1 (M+H+).
단계 2: (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(4-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
실시예 1, 단계 2, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하며 단계 2에서 톨루엔 대신에 DMF를 사용하고 2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-(4-피리딜)부타노에이트(실시예 78, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 432.2 (M+H+).
실시예 79
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-6-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,6- 다이메틸 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00122
단계 1: 메틸 (3S)-3-아미노-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)부타노에이트
1-(2-메톡시피리미딘-5-일)에탄온을 출발 물질로 사용하여, 실시예 49, 단계 1, 2 및 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 226.1 (M+H+).
단계 2: (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
실시예 1, 단계 2, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하며 단계 2에서 톨루엔 대신에 DMF를 사용하고 2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)부타노에이트(실시예 79, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 463.3 (M+H+).
실시예 80
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-(2-옥소-1H-피리미딘-5-일) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00123
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 79)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 65에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 449.2 (M+H+).
실시예 81
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-6-(6- 메톡시피리다진 -3-일)-1,6- 다이메틸 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00124
단계 1: 메틸 (3S)-3-아미노-3-(6-메톡시피리다진-3-일)부타노에이트
1-(6-메톡시피리다진-3-일)에탄온(CAS 19194-98-0)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 49, 단계 1, 2 및 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 226.1 (M+H+).
단계 2: (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(6-메톡시피리다진-3-일)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
실시예 1, 단계 2, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하며 단계 2에서 톨루엔 대신 DMF를 사용하고 2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-(6-메톡시피리다진-3-일)부타노에이트(실시예 81, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 463.3 (M+H+).
실시예 82
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-(6-옥소-1H-피 리다 진-3-일) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00125
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(6-메톡시피리다진-3-일)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 81)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 65에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 449.3 (M+H+).
실시예 83
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-(1- 메틸 -6-옥소- 피리다진 -3-일) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00126
(6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(6-옥소-1H-피리다진-3-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온(실시예 82)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 66에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 463.3 (M+H+).
실시예 84
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1,6- 다이메틸 -6-(1- 메틸피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00127
단계 1: 1-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)에탄온
1-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)에탄온(CAS 83393-46-8)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 175.1 (M+H+).
단계 2: 메틸 (3S)-3-아미노-3-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부타노에이트
1-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)에탄온(실시예 84, 단계 1)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 49, 단계 1, 2 및 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 249.2 (M+H+).
단계 3: (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
실시예 1, 단계 2, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하며 단계 2에서 톨루엔 대신에 DMF를 사용하고 2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)부타노에이트(실시예 84, 단계 2)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 485.3 (M+H+).
실시예 85
(6S)-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-6- 이미다조[1,2-b]피리다진 -6-일-1,6- 다이메틸 - 헥사하이드로피리미딘 -2,4- 다이온
Figure 112016082159196-pct00128
단계 1: 메틸 (3S)-3-아미노-3-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일-부타노에이트
1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)에탄온(CAS 1378816-95-5)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 49, 단계 1, 2 및 3에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 짙은 청색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 235.2 (M+H+).
단계 2: (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
실시예 1, 단계 2, 단계 3 및 단계 4에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하며 단계 2에서 톨루엔 대신에 DMF를 사용하고 2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3S)-3-아미노-3-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일-부타노에이트(실시예 85, 단계 1)를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 472.3 (M+H+).
실시예 86
(9 aRS )-7-[2- 클로로 -6- 플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-9a- 메틸 -2,3,4,9- 테트라하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘 -1,6,8- 트라이온
Figure 112016082159196-pct00129
단계 1: 2-클로로-6-플루오로-4-(2-페닐에틴일)아닐린
4-브로모-2-클로로-6-플루오로아닐린 및 페닐아세틸렌을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 주황색 오일로 수득하였다, MS: m/e = 246.1/248.1 (M+H+).
단계 2: (9aRS)-7-[2-클로로-6-플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-9a-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,6,8-트라이온
2-클로로-6-플루오로-4-(2-페닐에틴일)아닐린(실시예 86, 단계 1) 및 메틸 2-[(2RS)-2-메틸-3-옥소-피페라진-2-일]아세테이트를 출발 물질로 사용하여, 실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 유사한 화학을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다, MS: m/e = 424.3/426.2 (M+H+).

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 산부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    [화학식 I]
    Figure 112017093820723-pct00130

    상기 식에서,
    Y는 N 또는 C-R1'이고;
    R1'은 수소 또는 F이고;
    R1은 수소, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 C1-7-알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-7-알킬이거나,
    R2는 R4와 함께 -CH2-CH2-O-CH2- 또는 -CH2-CH2-NR-C(O)-를 함유하는 6원 헤테로환형 고리를 형성하되, R은 수소, C1-7-알킬, 페닐 또는 벤질이고;
    R3는 페닐 또는 피리딘일이되, 상기 피리딘일 기에서 N 원자는 상이한 위치에 존재할 수 있고;
    R4'은 수소, C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시알킬이고,
    R4는 수소, C1-7-알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐, 또는 C1-7-알콕시이거나, 사이클로알킬이거나, 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 또는 =O로 임의적으로 치환된 피리딘일이거나, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 또는 =O로 임의적으로 치환된 피리미딘일이거나, 1-C1-7-알킬-피리딘일이거나, 피라진일이거나, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 또는 =O로 임의적으로 치환된 피리다진일이거나, 1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-5-일이거나, 6-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일이거나,
    R4는 R4'과 함께 -(CH2)5-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2- 또는 CH2-CH2-CH2-O-CH2를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로환형 고리를 형성하고;
    R5 및 R5'은 수소 또는 C1-7-알킬이거나,
    R4는 R5와 함께 -CH2-CH2-CH2-를 함유하는 포화 5원 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 산부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    [화학식 IA]
    Figure 112017093820723-pct00131

    상기 식에서,
    Y는 N 또는 C-R1'이고;
    R1'은 수소 또는 F이고;
    R1은 수소, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 C1-7-알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R3는 페닐 또는 피리딘일이되, 상기 피리딘일 기에서 N 원자는 상이한 위치에 존재할 수 있고;
    R4'은 수소, C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시알킬이고;
    R4는 수소, C1-7-알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐, 또는 C1-7-알콕시이거나, 사이클로알킬이거나, 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 또는 =O로 임의적으로 치환된 피리딘일이거나, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 또는 =O로 임의적으로 치환된 피리미딘일이거나, 1-C1-7-알킬-피리딘일이거나, 피라진일이거나, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 또는 =O로 임의적으로 치환된 피리다진일이거나, 1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-5-일이거나, 6-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일이고;
    R5 및 R5'은 수소 또는 C1-7-알킬이다.
  3. 제2항에 있어서,
    3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6,6-트라이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    3-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6,6-트라이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (5RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,5,6,6-테트라메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    3-[2-클로로-6-플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6,6-트라이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    3-[2-클로로-6-플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1-에틸-6,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1-에틸-6-메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-에틸-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6R)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6,6-다이에틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6,6-다이에틸-1-메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-1,6-다이메틸-6-페닐-3-[5-(2-페닐에틴일)-2-피리딜]헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-1,6-다이메틸-6-페닐-3-[4-(2-페닐에틴일)페닐]헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-이소프로필-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(2-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(4-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(메톡시메틸)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-6-사이클로헥실-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-3-[3-클로로-5-(2-페닐에틴일)-2-피리딜]-1,6-다이메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-3-[2-클로로-6-플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-3-[2-클로로-6-플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-6-(3-클로로페닐)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-6-(2-클로로페닐)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-6-(4-클로로페닐)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-6-(3-메톡시페닐)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-6-tert-부틸-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-6-tert-부틸-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-3-[3-플루오로-5-(2-페닐에틴일)-2-피리딜]-1,6-다이메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-1,6-다이메틸-6-페닐-3-[5-(2-페닐에틴일)-3-(트라이플루오로메틸)-2-피리딜]헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
    (6RS)-3-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-6-에틸-1-메틸-6-페닐-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[3-플루오로-5-(2-페닐에틴일)-2-피리딜]-1,6-다이메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-6-(6-클로로-3-피리딜)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-에틸-6-메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(6-메틸-3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-피리미딘-4-일-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-피리미딘-5-일-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-피라진-2-일-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-피리다진-3-일-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(5-플루오로-3-피리딜)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-6-(2-클로로-4-피리딜)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-피리다진-4-일-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(2-메틸-4-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(6-메톡시-3-피리딜)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-6-(2-클로로-4-피리딜)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(6-옥소-1H-피리딘-3-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(1-에틸-6-옥소-3-피리딜)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(1-이소프로필-6-옥소-3-피리딜)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(6-이소프로폭시-3-피리딜)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-이소프로필-6-메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2-클로로-6-플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(3-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-1-메틸-6-페닐-6-(트라이플루오로메틸)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(2-메톡시-4-피리딜)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(2-옥소-1H-피리딘-4-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(1-메틸-2-옥소-4-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-에틸-6-메틸-6-(2-메틸-4-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(4-피리딜)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(2-옥소-1H-피리미딘-5-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-(6-메톡시피리다진-3-일)-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(6-옥소-1H-피리다진-3-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(1-메틸-6-옥소-피리다진-3-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온;
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,6-다이메틸-6-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온; 또는
    (6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일-1,6-다이메틸-헥사하이드로피리미딘-2,4-다이온
    인 화학식 IA의 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 IB-1 또는 IB-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 산부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    [화학식 IB-1]
    Figure 112017093820723-pct00153

    [화학식 IB-2]
    Figure 112017093820723-pct00154

    상기 식에서,
    Y는 N 또는 C-R1'이고;
    R1'은 수소 또는 F이고;
    R1은 수소, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 C1-7-알킬이고;
    R은 수소, C1-7-알킬, 페닐 또는 벤질이고;
    R3는 페닐 또는 피리딘일이되, 상기 피리딘일 기에서 N 원자는 상이한 위치에 존재할 수 있고;
    R4'은 수소, C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시알킬이고;
    R5 및 R5'은 수소 또는 C1-7-알킬이다.
  5. 제4항에 있어서,
    (9aRS)-7-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-3,4,9,9a-테트라하이드로-1H-피리미도[6,1-c][1,4]옥사진-6,8-다이온;
    (9aRS)-7-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-9a-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,6,8-트라이온;
    (9aRS)-7-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-2,9a-다이메틸-4,9-다이하이드로-3H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,6,8-트라이온;
    (9aRS)-7-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-2-이소프로필-9a-메틸-4,9-다이하이드로-3H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,6,8-트라이온;
    (9aRS)-2-벤질-7-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-9a-메틸-4,9-다이하이드로-3H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,6,8-트라이온;
    (9aRS)-7-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-9a-메틸-2-페닐-4,9-다이하이드로-3H-피라지노[1,2-c]피리미딘-1,6,8-트라이온; 또는
    (9aRS)-7-[2-클로로-6-플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-9a-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로피라지노[1,2-c]피리미딘-1,6,8-트라이온
    인 화학식 IB-1 또는 IB-2의 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 IC-1, IC-2, IC-3, IC-4, IC-5 또는 IC-6의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 산부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    [화학식 IC-1]
    Figure 112017093820723-pct00155

    [화학식 IC-2]
    Figure 112017093820723-pct00156

    [화학식 IC-3]
    Figure 112017093820723-pct00157

    [화학식 IC-4]
    Figure 112017093820723-pct00158

    [화학식 IC-5]
    Figure 112017093820723-pct00159

    [화학식 IC-6]
    Figure 112017093820723-pct00160

    상기 식에서,
    Y는 N 또는 C-R1'이고;
    R1'은 수소 또는 F이고;
    R1은 수소, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 C1-7-알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R3는 페닐 또는 피리딘일이되, 상기 피리딘일 기에서 N 원자는 상이한 위치에 존재할 수 있고;
    R5 및 R5'은 수소 또는 C1-7-알킬이다.
  7. 제6항에 있어서,
    3-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-메틸-1,3-다이아자스피로[5.5]운데칸-2,4-다이온;
    3-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-메틸-9-옥사-1,3-다이아자스피로[5.5]운데칸-2,4-다이온;
    7-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-5-메틸-5,7-다이아자스피로[3.5]노난-6,8-다이온;
    8-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-메틸-6,8-다이아자스피로[4.5]데칸-7,9-다이온;
    (5RS)-8-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-6-메틸-2-옥사-6,8-다이아자스피로[4.5]데칸-7,9-다이온; 또는
    (6RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-메틸-8-옥사-1,3-다이아자스피로[5.5]운데칸-2,4-다이온
    인 화학식 IC-1, IC-2, IC-3, IC-4, IC-5 또는 IC-6의 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 산부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
    [화학식 ID]
    Figure 112017093820723-pct00140

    상기 식에서,
    Y는 N 또는 C-R1'이고;
    R1'은 수소 또는 F이고;
    R1은 수소, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 C1-7-알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R3는 페닐 또는 피리딘일이되, 상기 피리딘일 기에서 N 원자는 상이한 위치에 존재할 수 있고;
    R5'은 수소 또는 C1-7-알킬이다.
  9. 제8항에 있어서,
    (4aRS,7aSR)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-메틸-5,6,7,7a-테트라하이드로-4aH-사이클로펜타[d]피리미딘-2,4-다이온; 또는
    (4aRS,7aRS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1,7a-다이메틸-4a,5,6,7-테트라하이드로사이클로펜타[d]피리미딘-2,4-다이온
    인 화학식 ID의 화합물.
  10. 하기 화학식 6의 화합물을 NaH 또는 Cs2CO3의 존재하에 다이메틸포름아미드 중에서 R2-I를 사용하여 알킬화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라, 수득된 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 6]
    Figure 112017093820723-pct00141

    [화학식 I]
    Figure 112017093820723-pct00142

    상기 식에서,
    치환기는 제1항에 정의된 바와 같다.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 파킨슨병, 불안, 구토, 강박 장애, 자폐증, 신경보호, 암, 우울증 또는 제2형 당뇨병의 치료를 위한 약학 조성물.
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