KR101431367B1 - 아릴에틴일 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 대사성 글루타메이트 수용체 아형 5(mGluR5)의 알로스테릭 조절자(allosteric modulator)로서 작용하는 하기 화학식 I의 에틴일 유도체에 관한 것이다. 화학식 I의 변수는 본 명세서에 정의되어 있다:
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은, 하기 화학식 I의 에틴일 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
U는 =N- 또는 =C(R5)-이고; V는 -CH= 또는 -N=이고; W는 =CH- 또는 =N-이되; 단, U, V 또는 W 중 하나만이 질소일 수 있고, R5는 수소, 메틸 또는 할로겐이고;
Y는 -N(R6)-, -O-, -C(R7')(R7)-, -CH2O- 또는 -CH2S(O)2-이고; 이때 R6은 수소 또는 저급 알킬이고, R7 및 R7'은 서로 독립적으로, 수소, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R1은, 임의적으로 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, C3-C6-사이클로알킬, CH2-저급 알콕시이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬 또는 -CH2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
m은 0, 1 또는 2이되; m이 1인 경우, R3 및 R3'는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, CH2-저급 알콕시이거나 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고; 또는 R3 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6-사이클로알킬 또는 -(CH2)2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
n은 0 또는 1이되;
n이 1인 경우, R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, CH2-저급 알콕시이거나 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는 R4 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 n이 0이고 Y가 -N(R6)-인 경우, R6 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 C3 -6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 n 및 m이 0인 경우, R2 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6-사이클로알킬을 형성할 수 있다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물이 대사성 글루타메이트 수용체 아형 5(mGluR5)의 알로스테릭 조절제임이 확인되었다.
중추 신경계(CNS)에서 자극의 전달은 신경전달물질의 상호작용에 의해 발생하고, 신경전달물질은 신경수용체와 함께 뉴런에 의해 보내진다.
글루타메이트는 뇌에서의 주요 흥분 신경전달물질이고 다양한 중추 신경계(CNS) 기능에서 독특한 역할을 수행한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2개의 주요 군으로 나눠진다. 제 1 주요 군, 즉 이온친화성 수용체는 리간드-제어된 이온 채널을 형성한다. 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제 2 주요 군에 속하고 또한 G-단백질 커플링된 수용체 족에 속한다.
최근에는, 이들 mGluR의 8개의 상이한 구성원이 공지되어 있고 이들 중 일부는 심지어 아형을 갖는다. 이들 서열 상동성, 신호 전달 메카니즘 및 작용제 선택성에 따라, 이들 8개의 수용체는 3개의 아-군으로 세분화될 수 있다.
mGluR1 및 mGluR5는 I 군에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 II 군에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 III 군에 속한다.
제 1군에 속하는 대사성 글루타메이트 수용체의 리간드는 급성 및/또는 만성 신경계 장애, 예컨대 정신병, 간질, 정신분열병, 알츠하이머 질병, 인식 장애 및 기억 결손뿐만 아니라, 만성 및 급성 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
이와 관련한 다른 치료가능한 징후는 우회 수술 또는 이식에 의해 야기되는 제한된 뇌 기능, 뇌로 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 야기되는 저산소증, 심박 정지 및 저혈당증이다. 추가의 치료가능한 징후는 허혈, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의해서 야기된 치매, 눈 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨증 또는 약제에 의해 야기되는 파킨슨증 뿐만 아니라 글루타메이트-결핍 기능을 야기하는 병태, 예컨대 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 운동이상증 및 우울증이다.
mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개되는 장애는 예를 들어 신경 계의 급성, 외상 및 만성 퇴행성 경과, 예컨대 알츠하이머 질병, 노인성 치매, 파킨슨 질병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 정신과 질병, 예컨대 정신분열병 및 불안, 우울증, 통증 및 약물 의존증이다(문헌[Expert Opin. Ther. Patents(2002), 12, (12)]).
선택적인 조절제를 개발하는 방안은 고도로 보존된 오르토스테릭 결합 부위에 결합함으로써 수용체를 조절하는 알로스테릭 기전을 통해 작용하는 화합물을 동정하는 것이다. mGluR5의 알로스테릭 조절제는 매력적인 대안을 제공하는 신규한 약학적 개체로서 최근에 부상하고 있다. 알로스테릭 조절제는, 예를 들어 국제특허공개공보 WO 제2008/151184호, WO 제2006/048771호, WO 제2006/129199호 및 WO 제2005/044797호, 및 문헌[Molecular Pharmacology, 40, 333-336, 1991] 및 문헌[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, No 1, 199-206, 2005]에 기술되어 있다.
최근에, 시냅스에서의 단백질 합성이 1군 대사성 글루타메이트 수용체의 활성에 의해 촉발된다는 것이 제시되었는데, 이는 뇌 발달의 중증 장애의 병리 생리학을 이해하는 데 상당한 도움이 되었다. 이러한 장애는 취약 X 증후군, 자폐증, 특발성 자폐증, 결절성 경화 복합 장애, 신경섬유종 1형 또는 레트(Rett) 증후군을 포함한다(문헌[Annu . Rev . Med ., 2011, 62, 31.1-31.19 및 Neuroscience 156, 2008, 203-215]).
종래 기술에 양성 알로스테릭 조절제가 기재되어 있다. 이들은 수용체를 직접적으로 활성화시키지는 않지만 작용제-자극된 반응을 현저하게 증폭시키고 효력과 최고 효능을 증가시키는 화합물이다. 이러한 화합물의 결합은 세포외 N-말단 결합 부위에서의 글루타메이트-부위 작용제의 친화도를 증가시킨다. 따라서, 알로스테릭 조절은 적절한 생리학적 수용체 활성화를 강화시키기 위한 매력적인 기전이다. mGluR5 수용체에 대한 선택적인 알로스테릭 조절제는 희귀하다. 통상적인 mGluR5 수용체 조절제는 전형적으로 만족스러운 수용성이 부족하고, 불량한 경구 생체이용성을 나타낸다.
따라서, 이러한 결점을 극복하고 mGluR5 수용체에 대한 선택적인 알로스테릭 조절제를 효과적으로 제공하는 화합물이 요구된다.
화학식 I의 화합물은 가치있는 치료 특성을 갖는 것을 특징으로 한다. 이는 mGluR5 수용체의 알로스테릭 조절제와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
알로스테릭 조절제인 화합물이 가장 바람직한 징후는 정신분열증 및 인지 장애이다.
본 발명은, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 이들의 순수한 거울상 이성질체 또는 순수한 부분입체 이성질체 형태로 적용하는 경우의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 활성 물질로서의 상기 화합물, 이들의 제조 방법뿐만 아니라, mGluR5 수용체에 대한 알로스테릭 조절자와 관련된 장애, 예컨대 정신분열증, 인지 장애, 취약 X 증후군 또는 자폐증의 치료 또는 예방을 위한 용도, 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용된 일반적인 용어의 다음 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 조합으로 나타나는 것과 관계없이 적용된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 포화, 즉 지방족 탄화수소 기, 예컨대 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄소쇄를 나타낸다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이다.
용어 "알콕시"는 R'가 상기 정의된 저급 알킬인 기 -O-R'이다.
용어 "에틴일"은 기 -C≡C-이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 함유하는 포화 탄소 고리이며, 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 N, O 또는 S-헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 고리이고, 예는 피리딘일, 피리미딘일, 피라졸일, 피리다진일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 티엔일 또는 피라진일이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염" 또는 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태는, 하기 화학식 I-A1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 I-A1]
상기 식에서,
U는 =N- 또는 =C(R5)-이고; V는 -CH= 또는 -N=이고; W는 =CH- 또는 =N-이되; 단, U, V 또는 W 중 하나만이 질소일 수 있고, R5는 수소, 메틸 또는 할로겐이고;
R1은, 임의적으로 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, C3-C6-사이클로알킬, CH2-저급 알콕시이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬 또는 -CH2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R3'는 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, CH2-저급 알콕시이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 R3 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6-사이클로알킬 또는 -(CH2)2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있다.
화학식 I-A1의 화합물의 예는 하기와 같다:
3-(3-플루오로-5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온,
(5RS)-5-메톡시메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
(5R 또는 5S)-5-메톡시메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
(5S 또는 5R)-5-메톡시메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
5,5-다이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온,
5,5-다이메틸-3-(5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
(5RS)-5-3급-부틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
6-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-4-옥사-6-아자-스피로[2.4]헵탄-5-온,
7-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-5-옥사-7-아자-스피로[3.4]옥탄-6-온,
3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-1-옥사-3-아자-스피로[4.4]노난-2-온,
3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-1-옥사-3-아자-스피로[4.5]데칸-2-온,
(5RS)-5-3급-부틸-5-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
(3aRS,6aSR)-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타옥사졸-2-온,
(3aRS,6aSR)-3-(5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타옥사졸-2-온,
(3aRS,6aSR)-3-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-헥사하이드로-사이클로펜타옥사졸-2-온,
(RS)-4,5,5-트라이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
4,4,5,5-테트라메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
3-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온,
5,5-다이메틸-3-(5-피리미딘-5-일에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
5,5-다이메틸-3-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일에틴일)-피리딘-2-일]-옥사졸리딘-2-온,
3-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온,
3-[5-(3,4-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온,
3-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온,
3-[5-(6-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온,
6-(5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-일)-4-옥사-6-아자-스피로[2.4]헵탄-5-온,
(6SR,7RS)-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-벤조옥사졸-2-온,
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-피라노[4,3-d]옥사졸-2-온, 또는
5,5-다이메틸-3-(6-(페닐에틴일)피리다진-3-일)옥사졸리딘-2-온.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식 I-B1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 I-B1]
상기 식에서,
U는 =N- 또는 =C(R5)-이고; V는 -CH= 또는 -N=이고; W는 =CH- 또는 =N-이되; 단, U, V 또는 W 중 하나만이 질소일 수 있고, R5는 수소, 메틸 또는 할로겐이고;
R1은, 임의적으로 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, C3-C6-사이클로알킬, CH2-저급 알콕시이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬 또는 -CH2OCH2-를 포함하는 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R3'는 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, CH2-저급 알콕시이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 R3 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6-사이클로알킬 또는 -(CH2)2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
R7 및 R7'는 서로 독립적으로, 수소, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이다.
화학식 I-B1의 화합물로부터의 특정 예는 하기와 같다:
4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온,
(3RS)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온,
1-(3-플루오로-5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
1-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
4,4-다이메틸-1-(5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온,
1-[5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
4,4-다이메틸-1-(3-메틸-5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온,
2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-2-아자-스피로[4.4]노난-3-온,
(RS)-3-메톡시-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온,
(5R 또는 5S)-5-메톡시메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
(5S 또는 5R)-5-메톡시메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
(RS)-1-[5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
(RS)-3-메톡시-4,4-다이메틸-1-(5-m-톨릴에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온,
(RS)-1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
(RS)-1-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
6-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄-7-온,
4,4-다이메틸-5'-페닐에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온,
5'-(3-플루오로-페닐에틴일)-4,4-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온,
5'-(3-클로로-페닐에틴일)-4,4-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온,
5'-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-4,4-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온,
5'-(4-플루오로-페닐에틴일)-4,4-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온,
5'-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-4,4-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온,
4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피롤리딘-2-온,
2-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-2-아자-스피로[4.4]노난-3-온,
1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
1-[5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
1-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
1-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
(RS)-3-메톡시-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피롤리딘-2-온,
(5R 또는 5S)-5-메톡시메틸-3-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
(5S 또는 5R)-5-메톡시메틸-3-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
(RS)-1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
(R 또는 S)-1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
(S 또는 R)-1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
(R 또는 S)-1-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
4,4-다이메틸-1-(6-(페닐에틴일)피리다진-3-일)피롤리딘-2-온,4,4-다이메틸-1-(5-(피리딘-3-일에틴일)피라진-2-일)피롤리딘-2-온,
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식 I-C1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 I-C1]
상기 식에서,
U는 =N- 또는 =C(R5)-이고; V는 -CH= 또는 -N=이고; W는 =CH- 또는 =N-이되; 단, U, V 또는 W 중 하나만이 질소일 수 있고, R5는 수소, 메틸 또는 할로겐이고;
R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
R1은, 임의적으로 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, C3-C6-사이클로알킬, CH2-저급 알콕시이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬 또는 -CH2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R3'는 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, CH2-저급 알콕시이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 R3 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6-사이클로알킬 또는 -(CH2)2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
또는 R6 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 C3 -6-사이클로알킬을 형성할 수 있다.
화학식 I-C1의 화합물의 예는 하기와 같다:
4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
3,4,4-트라이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
3-에틸-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
3-이소프로필-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-1,3-다이아자-스피로[4.4]노난-2-온,
(RS)-4-사이클로펜틸-3-메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
3,4,4-트라이메틸-1-(5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
3,4,4-트라이메틸-1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일에틴일)-피리딘-2-일]-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
3,4,4-트라이메틸-1-(5-피리다진-4-일에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
3,4,4-트라이메틸-1-(5-피리미딘-5-일에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
3,4,4-트라이메틸-1-(5-m-톨릴에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
(RS)-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온,
(RS)-2-(5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온,
(RS)-2-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온,
(RS)-4-사이클로프로필-3-메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온,
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-메틸-3-(5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온,
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-3-메틸-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온,
4-메틸-6-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온,
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-에틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온,
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-에틸-3-(5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온,
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-이소프로필-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온,
(3aRS, 6aSR)-1-메틸-3-(5-(페닐에틴일) 피리딘-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-2(1H)-온,
(RS)-4-3급-부틸-3-메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-3-메틸-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
(3aSR,6aRS)-1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타-이미다졸-2-온,
1-[3-플루오로-5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
1-[3-플루오로-5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
6-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-4-메틸-4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온,
6-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-4-메틸-4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온,
3,4,4-트라이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(3,4-다이-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
3-이소프로필-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3-이소프로필-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3-이소프로필-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3-에틸-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3-에틸-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온,
4-메틸-6-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온,
3,4,4-트라이메틸-1-(6-(m-톨릴에틴일)피리다진-3-일)이미다졸리딘-2-온,
1-(6-((3-클로로페닐)에틴일)피리다진-3-일)-3,4,4-트라이메틸이미다졸리딘-2-온,
3,4,4-트라이메틸-1-(5-(페닐에틴일)피라진-2-일)이미다졸리딘-2-온,
3,4,4-트라이메틸-1-(5-(피리딘-3-일에틴일)피라진-2-일)이미다졸리딘-2-온,
1-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피라진-2-일)-3,4,4-트라이메틸이미다졸리딘-2-온,
1-(5-((4-플루오로페닐)에틴일)피라진-2-일)-3,4,4-트라이메틸이미다졸리딘-2-온,
(3aRS,6aSR)-1-메틸-3-(6-페닐에틴일-피리다진-3-일)-헥사하이드로-사이클로펜타이미다졸-2-온, 또는
(3aSR,6aRS)-1-[6-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리다진-3-일]-3-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타이미다졸-2-온.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식 I-D1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 I-D1]
상기 식에서,
U는 =N- 또는 =C(R5)-이고; V는 -CH= 또는 -N=이고; W는 =CH- 또는 =N-이되; 단, U, V 또는 W 중 하나만이 질소일 수 있고, R5는 수소, 메틸 또는 할로겐이고;
R1은, 임의적으로 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, C3-C6-사이클로알킬, CH2-저급 알콕시이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬 또는 -CH2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R3'는 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, CH2-저급 알콕시이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬이고;
또는 R3 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6-사이클로알킬 또는 -(CH2)2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
R4 및 R4'는 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, CH2-저급 알콕시이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 R4 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6-사이클로알킬을 형성할 수 있다.
화학식 I-D1의 화합물의 예는 하기와 같다:
5,5-다이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온,
6,6-다이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온,
6,6-다이메틸-3-(5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온,
3-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온,
3-[5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온,
3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온,
3-[5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온,
6,6-다이메틸-3-(5-m-톨릴에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온,
3-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온,
3-[5-(3,4-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온,
3-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온,
7,7-다이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사제판-2-온,
(RS)-5-하이드록시-6,6-다이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온,
(4aRS,7aSR)-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-2-온,
(4aRS,7aRS)-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-2-온,
(RS)-5,6,6-트라이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온,
(RS)-6-메톡시메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온,
(RS)-5-메톡시-6,6-다이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온,
(RS)-5,6,6-트라이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온,
(RS)-3-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-5,6,6-트라이메틸-[1,3]옥사지난-2-온,
(RS)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-5,6,6-트라이메틸-[1,3]옥사지난-2-온,
(RS)-3-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-5,6,6-트라이메틸-[1,3]옥사지난-2-온,
6,6-다이메틸-3-(6-(페닐에틴일)피리다진-3-일)-1,3-옥사지난-2-온,
6,6-다이메틸-3-(5-(페닐에틴일)피라진-2-일)-1,3-옥사지난-2-온,
(RS)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5-메톡시-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식 I-E1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 I-E1]
상기 식에서,
U는 =N- 또는 =C(R5)-이고; V는 -CH= 또는 -N=이고; W는 =CH- 또는 =N-이되; 단, U, V 또는 W 중 하나만이 질소일 수 있고, R5는 수소, 메틸 또는 할로겐이고;
R7 및 R7'는 서로 독립적으로, 수소, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R1는, 임의적으로 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, C3-C6-사이클로알킬, CH2-저급 알콕시이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬 또는 -CH2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R3'는 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, CH2-저급 알콕시이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 R3 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6-사이클로알킬 또는 -(CH2)2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
R4 및 R4'는 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, CH2-저급 알콕시이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 R4 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6-사이클로알킬을 형성할 수 있다.
화학식 I-E1의 화합물로부터 특정 예는 하기와 같다:
5,5-다이메틸-5'-페닐에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온,
5'-(3-플루오로-페닐에틴일)-5,5-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온,
5,5-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피페리딘-2-온,
4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피페리딘-2-온,
1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-4,4-다이메틸-피페리딘-2-온,
1-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-4,4-다이메틸-피페리딘-2-온,
4,4-다이메틸-1-(6-(페닐에틴일)피리다진-3-일)피페리딘-2-온,
1-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피라진-2-일)-4,4-다이메틸피페리딘-2-온,
4,4-다이메틸-1-(5-(피리딘-3-일에틴일)피라진-2-일)피페리딘-2-온, 또는
4,4-다이메틸-1-(5-(페닐에틴일)피라진-2-일)피페리딘-2-온.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식 I-F1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 I-F1]
상기 식에서,
U는 =N- 또는 =C(R5)-이고; V는 -CH= 또는 -N=이고; W는 =CH- 또는 =N-이되; 단, U, V 또는 W 중 하나만이 질소일 수 있고, R5는 수소, 메틸 또는 할로겐이고;
R6은 수소 또는 저급 알킬이고;
R1은, 임의적으로 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, C3-C6-사이클로알킬, CH2-저급 알콕시이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬 또는 -CH2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R3'는 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, CH2-저급 알콕시이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 R3 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6-사이클로알킬 또는 -(CH2)2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
R4 및 R4'는 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, CH2-저급 알콕시이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 R4 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6-사이클로알킬을 형성할 수 있다.
화학식 I-F1의 화합물로부터의 예는 하기와 같다:
5,5-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-테트라하이드로-피리미딘-2-온,
1,5,5-트라이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-테트라하이드로-피리미딘-2-온,
3,4,4-트라이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-테트라하이드로-피리미딘-2-온,
1-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-테트라하이드로-피리미딘-2-온,
1-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-테트라하이드로-피리미딘-2-온,
3,4,4-트라이메틸-5'-페닐에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리미딘일-2-온,
5'-(3-플루오로-페닐에틴일)-3,4,4-트라이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리미딘일-2-온,
5'-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-3,4,4-트라이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리미딘일-2-온,
4,4-다이메틸-1-(5-(페닐에틴일)피라진-2-일)테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온,
3,4,4-트라이메틸-1-(5-(페닐에틴일)피라진-2-일)테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온,
1-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피라진-2-일)-4,4-다이메틸테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온, 또는
1-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피라진-2-일)-3,4,4-트라이메틸테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식 I-G1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 I-G1]
상기 식에서,
U는 =N- 또는 =C(R5)-이고; V는 -CH= 또는 -N=이고; W는 =CH- 또는 =N-이되; 단, U, V 또는 W 중 하나 이상이 질소일 수 있고, R5는 수소, 메틸 또는 할로겐이고;
Y는 -N(R6)-, -O-, -C(R7')(R7)-, -CH2O- 또는 -CH2S(O)2-이되; 이때 R6는 수소 또는 저급 알킬이고, R7 및 R7'는 서로 독립적으로, 수소, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R1은, 임의적으로 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, C3-C6-사이클로알킬, CH2-저급 알콕시이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬 또는 -CH2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
또는 R6 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 C3 -6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 R2 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6-사이클로알킬을 형성할 수 있다.
화학식 I-G1의 화합물의 예는 하기와 같다:
(1RS,5SR)-6-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-7-온,
3,3-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아제티딘-2-온, 또는
(1RS,5SR)-6-(5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-일)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-7-온.
본 발명의 추가 양태는 Y가 -CH2O-인 화학식 I의 화합물이며, 이의 예는 (RS)-6-메틸-4-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-모폴린-3-온, 또는
6,6-다이메틸-4-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-모폴린-3-온이다.
본 발명의 추가 양태는 Y가 -CH2S(O)2-인 화학식 I의 화합물이며, 이의 예는 1,1-다이옥소-4-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-티오모폴린-3-온이다.
본 발명의 추가 양태는 m이 2인 화학식 I의 화합물이며, 이의 예는 7,7-다이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사제판-2-온이다.
본 발명의 하나의 양태는 하기 화학식 Ia의 에틴일 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 내지 라세미 혼합물, 또는 내지 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 Ia]
상기 식에서,
X는 N 또는 C-R5이며, 이때 R5는 수소 또는 할로겐이고;
Y는 N-R6, O 또는 CHR7이며, 이때 R6는 수소 또는 저급 알킬이고, R7은 수소, 하이드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R1은 페닐 또는 헤테로아릴이며, 이는 임의적으로 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환되고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, CH2-저급 알콕시이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
m은 0 또는 1이고; m이 1인 경우, R3 및 R3'는 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, CH2-저급 알콕시이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
n은 0 또는 1이고; n이 1인 경우, R4 및 R4'는 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, CH2-저급 알콕시이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 m이 1이고, n이 0인 경우, R3 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 m이 0이고, n이 1인 경우, R4 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬을 형성할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 순차적이거나 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1 내지 6에 제시된다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 요구되는 기술은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 하기 제조 방법의 설명에 사용된 치환기 및 표시는 본원에 제공된 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 하기 제공된 방법, 실시예에 제공된 방법, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 적절한 반응 조건은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 반응식에 표시된 것으로 제한되지 않고, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라서, 반응 단계의 순서가 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 시판 중이거나, 하기 제공된 방법과 유사한 방법, 본원 또는 실시예에 인용된 참고 문헌에 기술된 방법, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 당 분야에 공지된 방법, 예컨대 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 적합한 아릴-아세틸렌과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및 필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는 다양한 방법으로 제조될 수 있다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 적합한 이탈기로서, 이는 브롬 또는 요오드 원자, 트라이알킬스탠일 기, 보론산 또는 보론산 에스터 기로부터 선택된 아세틸렌 잔기로 치환될 수 있고,
상기 화학식 I의 치환기는 상기에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 제조는, 추가로 하기 반응식 1 내지 6에서 및 실시예 1 내지 174에서 보다 자세히 기재된다.
반응식 1
화학식 I-A의 에틴일-피리딘, 에틴일-피리미딘, 에틴일-피라진 또는 에틴일-피리다진 화합물은, 용매, 예컨대 NMP, 피리딘, 또는 다이옥산 중에서 적절한 5-아이오도-2-플루오로-피리딘, 5-아이오도-2-플루오로-피리미딘, 2-클로로-5-아이오도피리다진 또는 2-브로모-5-아이오도피라진 1 등 및 적절한 아미노알콜 2를 염기, 예컨대 피리딘, 트라이에틸아민, 또는 세슘 카보네이트와 치환 반응시켜 화학식 3의 상응하는 5-아이오도-2-아미노알콕시-부가물을 수득하고, 이를 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에 다이클로로메탄과 같은 용매에서 포스젠 또는 포스젠 등가물, 예컨대 트라이포스젠으로 처리하여 상응하는 고리화된 우레탄- 또는 우레아-유도체 4를 수득함으로써 수득할 수 있다. 아이오도-헤테로아릴 유도체 4를 적절하게 치환된 아릴아세틸렌 5와 소노가시라(Sonogashira) 커플링시켜 목적하는 화학식 I-A 또는 I-D의 에틴일 화합물을 수득한다(반응식 1).
반응식 2
화학식 I-B의 에틴일-피리딘, 에틴일-피리미딘, 에틴일-피라진 또는 에틴일-피리다진 화합물은, 용매, 예컨대 DMF 중에서 적절한 5-아이오도-2-아미노-피리딘- 또는 5-아이오도-2-아미노-피리미딘-, 5-아이오도-2-아미노-피라진, 또는 5-아이오도-2-아미노-피리다진 유도체 6 등을 적절하게 치환된 무수물 7과 반응시켜 상응하는 이미드 유도체 8을 수득하고, 이를 용매, 예컨대 THF 및/또는 MeOH 중에서 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 상응하는 알콜 유도체 9를 수득함으로써 수득할 수 있다. 다이클로로메탄과 같은 용매에서 화합물 9를 트라이플루오로아세트산 무수물과 반응시킨 후, TFA와 같은 용매에서 트라이에틸실란으로 환원시켜 목적하는 아마이드 10을 수득한다. 아마이드 10을 적절하게 치환된 아릴-아세틸렌 5와 소노가시라 커플링시켜 목적하는 화학식 I-B 또는 I-E의 에틴일-화합물을 수득한다(반응식 2).
반응식 3
화학식 I-C의 에틴일-피리딘, 에틴일-피리미딘, 에틴일-피라진 또는 에틴일-피리다진 화합물은, 염기, 예컨대 피리딘 또는 세슘 카보네이트의 존재 하에, NMP, 피리딘, 또는 다이옥산 같은 용매 중에서 적절한 5-아이오도-2-플루오로-피리딘, 5-아이오도-2-플루오로-피리미딘, 2-클로로-5-아이오도피리다진 또는 2-브로모-5-아이오도피라진 1 등(여기서, X'는 아민에 의한 친핵성 치환으로 치환되기에 적합한 이탈기, 예컨대 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 알킬설폰일 기임)을 적절한 다이아미노알킬 유도체 11과 치환 반응하여 상응하는 N-헤테로아릴 유도체 12를 수득하고, 이를 염기, 예컨대 피리딘 또는 트라이에틸아민의 존재 하에, 다이클로로메탄 또는 THF와 같은 용매에서 포스젠 또는 포스젠 등가물과 고리화시켜 상응하는 우레아 유도체 13을 수득한 후, 이를 적절하게 치환된 아릴-아세틸렌 5와 커플링시켜 목적하는 화학식 I-C 또는 I-F의 에틴일-화합물을 수득함으로써 수득할 수 있다(반응식 3).
반응식 4
화학식 I의 에틴일-피리딘 또는 에틴일-피리미딘 화합물은, 예컨대 2-브로모-5-아이오도-피리딘, 2-브로모-5-아이오도-피리미딘, 2-브로모-5-아이오도피리다진 또는 2-브로모-5-아이오도피라진 1 등을 에틴일트라이메틸실란 15와 소노가시라 커플링시켜 2-브로모-5-트라이메틸실란일에틴일-치환된 헤테로아릴 유도체 16을 수득함으로써 수득할 수 있다. 염기, 예컨대 세슘 카보네이트의 존재 하에, 또는 톨루엔 같은 용매 중의 잔트포스 및 Pd2(dba)3를 사용하여 유도체 16을 적절한 락탐, 사이클릭 카바메이트 또는 사이클릭 우레아 유도체 17로 치환 반응시켜 상응하는 5-트라이메틸실란일에틴일 유도체 18을 수득한다. 플루오라이드 및 적절하게 치환된 아릴-할로게나이드 19의 존재 하에, 유도체 18을 소노가시라 커플링시키면서 동일 반응계 내 탈 실릴화하여 목적하는 화학식 I의 아릴에틴일-화합물을 수득한다(반응식 4).
반응식 5
화학식 I의 아릴에틴일 화합물은, 5-브로모- 또는 5-아이오도-헤테로아릴 유도체 4, 10 또는 13(여기서, Y는 Br, I)을 에틴일트라이메틸실란 15와 소노가시라 커플링시켜 상응하는 5-트라이메틸실란일에틴일-유도체 18을 수득함으로써 수득할 수 있다. 유도체 18 및 적절하게 치환된 아릴-할로게나이드 19를 소노가시라 커플링시키면서 동일 반응계 내 탈실릴화하여 목적하는 화학식 I의 에틴일-피리딘 또는 에틴일-피리미딘 화합물을 수득한다(반응식 5).
일반적으로 말하면, 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용된 단계의 순서는 특정한 경우 또한 변형될 수 있는데, 예컨대 반응식 1 내지 4에 기재된 절차와 유사하게, 먼저 적절하게 치환된 아릴- 또는 헤테로아릴-에틴일 유도체를 소노가시라 커플링시킨 후, 락탐-, 사이클릭 카바메이트- 또는 사이클릭 우레아를 도입함으로써 수행될 수도 있다(반응식 6).
반응식 6
본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 정신병, 간질, 정신분열증, 알츠하이머병, 인지 장애 및 기억력 결핍, 만성 및 급성 통증, 우회로 수술 또는 이식에 의해 유발된 억제된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 유발된 저산소증, 심장 정지 및 저혈당증, 허혈, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의해 유발된 치매, 눈 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨증 또는 약제에 의해 유발된 파킨슨증, 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 위장관 역류 질환, 약물 또는 질병에 의해 유발된 간 손상 또는 부전, 취약-X 증후군, 다운 증후군, 자폐증, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 이상운동증, 섭식 장애, 구체적으로 과식증 또는 거식증, 및 우울증의 치료 또는 예방, 구체적으로 급성 및/또는 만성 신경학적 장애, 불안의 치료 및 예방, 만성 및 급성 통증, 요실금 및 비만의 치료에 사용된다.
바람직한 적응증은 정신분열증 및 인지 장애이다.
본 발명은 또한 바람직하게는 상기 질환의 치료 및 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
생물학적 분석 및 데이터:
세포 내
Ca
2
+
운동성 분석
인간 mGlu5a 수용체를 코딩하는 cDNA로 안정적으로 형질감염된 단클론성 HEK-293 세포주를 생성시키고; mGlu5 양성 알로스테릭 조절제(PAM)를 사용하는 실험의 경우, 낮은 수용체 발현 수준 및 낮은 구성 수용체 활성을 갖는 세포주를 선택하여 작용제 대 PAM 활성을 구별하도록 하였다. 1 mM 글루타민, 10 %(부피/부피) 열-불활성화된 소 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신, 50 μg/㎖ 하이그로마이신 및 15 μg/㎖ 블라스티시딘이 보충된 고 글루코스를 갖는 둘베코 개질된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium)에서 표준 프로토콜(문헌[(Freshney, 2000])에 따라 세포를 배양하였다(모든 세포 배양 시약 및 항생제는 스위스 바젤 소재 인비트로겐(Invitrogen)으로부터 입수하였음).
실험하기 약 24시간 전에, 폴리-D-리신 코팅된 흑색/투명-바닥 96-웰 플레이트에 5x104 세포/웰을 시딩하였다. 세포에 로딩 완충제(1xHBSS, 20 mM HEPES) 중의 2.5 μM Fluo-4AM을 37℃에서 1시간 동안 로딩하고, 로딩 완충제로 5회 세척하였다. 세포를 작용성 약물 선별 시스템(Functional Drug Screening System 7000)(프랑스 파리 소재 하마마츠(Hamamatsu))으로 이송하고, 37℃에서 시험 화합물의 11가지의 절반 로그 계대 희석액을 첨가하고, 형광 값을 온라인 기록하면서 세포를 10 내지 30분 동안 항온처리하였다. 이러한 전-항온처리 단계에 이어서, 형광 값을 온라인 기록하면서 작용제 L-글루타메이트를 EC20(전형적으로 약 80 μM)에 상응하는 농도로 세포에 첨가하였다. 세포의 반응성의 일차(day-to-day) 변동을 확인하기 위하여, 글루타메이트의 EC20은 각각의 실험 직전에 글루타메이트의 전체 투여량-반응 곡선을 기록함으로써 측정하였다.
형광 값에서 기준선(즉, L-글루타메이트의 첨가가 없는 형광 값)을 뺀 피크 증가로서 반응성을 측정하고, 이를, L-글루타메이트의 포화 농도로 수득된 최대 자극 효과로 정규화시켰다. 레벤부르그 마르쿼트(Levenburg Marquardt) 알고리즘을 사용하여 상기 데이터를 반복적으로 도표화하는 곡선 피팅 프로그램인 엑스엘피트(XLfit)를 사용하여 그래프를 최대 자극률(%)로 플롯딩하였다. 사용된 단일 부위 경쟁 분석 등식은 하기 수학식 1과 같다:
상기 식에서,
y는 최대 자극 효과(%)이고;
A는 최소 y이고;
B는 최대 y이고;
C는 EC50이고;
x는 경쟁 화합물의 농도의 log 10이고;
D는 곡선의 기울기(힐 계수(Hill Coefficient))이다.
이러한 곡선으로부터 EC50(최대 자극의 절반이 달성된 농도), 힐 계수 및 최대 반응(L-글루타메이트의 포화 농도로 수득된 최대 자극 효과의 %)이 계산되었다.
PAM 시험 화합물에 의한 전-항온처리 동안(즉, L-글루타메이트의 EC20 농도의 적용 전에) 수득된 양성 신호는 작용제 활성을 나타내고, 이러한 신호의 부재는 작용제 활성의 결핍을 나타냈다. L-글루타메이트의 EC20 농도의 첨가 후에 관찰된 신호의 감소는 시험 화합물의 억제 활성을 나타낸다.
EC50이 300 nM 미만인 모든 화합물에 대한 상응하는 결과가 하기 실시예의 목록에 제시된다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예컨대 약학 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예컨대 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예컨대 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학 제제의 제조를 위한, 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 물질의 성질에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 어떠한 담체도 통상적으로 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당, 글루코스 등이다. 보조제, 예컨대 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액을 위해 사용될 수 있지만, 대체로 필수적이지는 않다. 좌제에 적합한 담체는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료적으로 중요한 물질을 함유할 수 있다.
상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 치료적 불활성 부형제를 함유하는 약제, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료적으로 중요한 물질을 하나 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 단계를 포함하는 이러한 약제의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
또한 상기한 바와 같이, 상기 인용된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있고, 당연히, 각각의 구체적인 경우의 개별적인 요건에 부합될 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여를 위한 효과적인 투여량은 0.01 내지 20 mg/kg/일이고, 0.1 내지 10 mg/kg/일의 투여량이 상기 적응증 모두에 대해 바람직하다. 따라서, 70 kg의 체중의 성인을 위한 일일 투여량은 1일 당 0.7 내지 1400 mg, 바람직하게는 1일 당 7 내지 700 mg이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조:
하기 조성의 정제는 통상적 절차에 의해 제조된다:
실시예 목록:
실험 부분:
실시예
1
3-(3-
플루오로
-5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-5,5-
다이메틸
-
옥사졸리딘
-2-온
단계 1: 1-(3-플루오로-5-아이오도-피리딘-2-일아미노)-2-메틸-프로판-2-올
2,3-다이플루오로-5-아이오도피리딘(500 mg, 2.07 mmol)을 NMP(500 μL)에 용해시키고, 피리딘(201 μL, 2.49 mmol, 1.2 당량) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(555 mg, 6.22 mmol, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 포화 NaHCO3 용액으로 1회 및 소량 부피의 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조질 생성물을, 다이클로로메탄 층을 실리카 겔 컬럼 상에 직접 담지시키고 에틸 아세테이트:헵탄 구배 0:100 내지 100:0으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 1-(3-플루오로-5-아이오도피리딘-2-일아미노)-2-메틸프로판-2-올(590 mg, 1.9 mmol, 91.7% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 311.0(M+H+).
단계 2: 3-(3-플루오로-5-아이오도피리딘-2-일)-5,5-다이메틸옥사졸리딘-2-온
1-(3-플루오로-5-아이오도피리딘-2-일아미노)-2-메틸프로판-2-올(실시예 1, 단계 1)(580 mg, 1.87 mmol)을 다이클로로메탄(10 ml)에 용해시키고, 피리딘(300 μL, 3.74 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고, 포스젠(톨루엔 중의 20%)(1.19 ml, 2.24 mmol, 1.2 당량)을 0 내지 5℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 1회 및 소량 부피의 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조질 생성물을, 다이클로로메탄 층을 실리카 겔 컬럼 상에 직접 담지시키고 헵탄:에틸 아세테이트 구배 100:0 내지 50:50으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 3-(3-플루오로-5-아이오도피리딘-2-일)-5,5-다이메틸옥사졸리딘-2-온(500 mg, 1.49 mmol, 79.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 337.0(M+H+).
단계 3: 3-(3-플루오로-5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온
비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(12.5 mg, 17.9 μmol, 0.05 당량)를 1 ml의 DMF에 용해시키고, 3-(3-플루오로-5-아이오도피리딘-2-일)-5,5-다이메틸옥사졸리딘-2-온(실시예 1, 단계 2)(120 mg, 357 μmol) 및 페닐아세틸렌(72.9 mg, 78.4 μL, 714 μmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 트라이에틸아민(108 mg, 149 μL, 1.07 mmol, 3 당량), 트라이페닐포스핀(2.81 mg, 10.7 μmol, 0.03 당량) 및 구리(I)아이오다이드(2.04 mg, 10.7 μmol, 0.03 당량)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 포화 NaHCO3 용액으로 1회 및 소량 부피의 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조질 생성물을, 다이클로로메탄 층을 실리카 겔 컬럼에 직접 담지시키고 에틸 아세테이트:헵탄 구배 0:100 내지 40:60으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 3-(3-플루오로-5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)-5,5-다이메틸옥사졸리딘-2-온(96 mg, 309 μmol, 86.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 311.2(M+H+).
실시예
2
(5
RS
)-5-
메톡시메틸
-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
옥사졸리딘
-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 절차와 유사하게, 3-(5-브로모-피리딘-2-일)-5-메톡시메틸-옥사졸리딘-2-온(CAS 170011-45-7) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 309.1(M+H+).
실시예
3
(5R 또는 5S)-5-
메톡시메틸
-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
옥사졸리딘
-2-온
키랄 컬럼(헵탄:이소프로판올 80:20을 용리제로서 포함하는 키랄팍 AD)을 사용하여 (5RS)-5-메톡시메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온(실시예 2)을 분리함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 309.1(M+H+).
실시예
4
(5S 또는 5R)-5-
메톡시메틸
-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
옥사졸리딘
-2-온
키랄 컬럼(헵탄:이소프로판올 80:20을 용리제로서 포함하는 키랄팍 AD)을 사용하여 (5RS)-5-메톡시메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온(실시예 2)을 분리함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 309.1(M+H+).
실시예
5
5,5-
다이메틸
-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
옥사졸리딘
-2-온
단계 1: 3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온
실시예 1, 단계 1 및 단계 2에 기재된 절차와 유사하게, 2-플루오로-5-아이오도피리딘 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 292.9(M+H+).
단계 2: 5,5-다이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온(실시예 5, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 293.0(M+H+).
실시예
6
3-[5-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-5,5-
다이메틸
-
옥사졸리딘
-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온(실시예 5, 단계 1) 및 3-플루오로페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 311.2(M+H+).
실시예
7
5,5-
다이메틸
-3-(5-피리딘-3-
일에틴일
-피리딘-2-일)-
옥사졸리딘
-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온(실시예 5, 단계 1) 및 3-에틴일-피리딘으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 294.1(M+H+).
실시예
8
(5
RS
)-5-3급-부틸-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
옥사졸리딘
-2-온
단계 1: (5RS)-5-3급-부틸-3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온
실시예 1, 단계 1 및 단계 2에 기재된 절차와 유사하게, 2-플루오로-5-아이오도피리딘 및 (rac)-1-아미노-3,3-다이메틸부탄-2-올 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 346.9(M+H+).
단계 2: (5RS)-5-3급-부틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (5RS)-5-3급-부틸-3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온(실시예 8, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 321.2(M+H+).
실시예
9
6-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-4-옥사-6-
아자
-
스피로[2.4]헵탄
-5-온
실시예 1에 기재된 절차와 유사하게, 2-플루오로-5-브로모피리딘, 1-아미노메틸-사이클로프로판올(문헌[Russian J. Org . Chem . 2001, 37, 1238]) 및 페닐아세틸렌을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 291.2(M+H+).
실시예
10
7-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-5-옥사-7-
아자
-
스피로[3.4]옥탄
-6-온
실시예 1에 기재된 절차와 유사하게, 2-플루오로-5-브로모피리딘, 1-아미노메틸-사이클부탄올(WO2006/29115 A2) 및 페닐아세틸렌을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 305.2(M+H+).
실시예
11
3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-1-옥사-3-
아자
-
스피로[4.4]노난
-2-온
실시예 1에 기재된 절차와 유사하게, 2-플루오로-5-브로모피리딘, 1-아미노메틸-사이클로펜탄올 및 페닐아세틸렌을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 319.2(M+H+).
실시예
12
3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-1-옥사-3-
아자
-
스피로[4.5]데칸
-2-온
실시예 1에 기재된 절차와 유사하게, 2-플루오로-6-브로모피리딘, 1-아미노메틸-사이클헥산올 및 페닐아세틸렌을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 333.2(M+H+).
실시예
13
4,4-
다이메틸
-1-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
피롤리딘
-2-온
단계 1: 1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3,3-다이메틸-피롤리딘-2,5-다이온
5-아이오도피리딘-2-아민(1 g, 4.55 mmol)을 DMF(5 ml)에 용해시키고, 3,3-다이메틸다이하이드로푸란-2,5-다이온(1.28 g, 10.0 mmol, 2.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 실리카 겔 컬럼에 직접 담지시켰다. 조질 물질을 실리카 겔(20g, 에틸 아세테이트/헵탄 구배, 0:100 내지 100:0) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 1-(5-아이오도피리딘-2-일)-3,3-다이메틸피롤리딘-2,5-다이온(1.3 g, 3.94 mmol, 86.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 331.0(M+H+).
단계 2: (5RS)-5-하이드록시-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온
1-(5-아이오도피리딘-2-일)-3,3-다이메틸피롤리딘-2,5-다이온(실시예 13, 단계 1)(800 mg, 2.42 mmol)을 THF(6 ml) 및 MeOH(2 ml)에 용해시키고, 상기 용액을 0 내지 5℃로 냉각하였다. NaBH4(101 mg, 2.67 mmol, 1.1 당량)를 0 내지 5℃에서 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 1회 및 소량 부피의 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조질 생성물을, 다이클로로메탄 층을 아미노-실리카 겔 컬럼에 직접 담지시키고 에틸 아세테이트/헵탄 구배, 0:100 내지 100:0로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 (5-RS)-5-하이드록시-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(370 mg, 46% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 333.0(M+H+).
단계 3: 1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온
(5RS)-5-하이드록시-1-(5-아이오도피리딘-2-일)-4,4-다이메틸피롤리딘-2-온(실시예 13, 단계 2)(275 mg, 828 μmol)을 CH2Cl2(2 ml)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산 무수물(140 μL, 994 μmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 트라이플루오로아세트산(957 μL, 12.4 mmol, 15 당량)에 용해시키고, 트라이에틸실란(159 μL, 994 μmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 1회 및 소량 부피의 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조질 생성물을, 다이클로로메탄 층을 실리카 겔 컬럼(20g, 에틸 아세테이트/헵탄 구배, 0:100 내지 100:0)에 직접 담지시켜 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 1-(5-아이오도피리딘-2-일)-4,4-다이메틸피롤리딘-2-온(209 mg, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 317.0(M+H+).
단계 4: 4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(실시예 13, 단계 3) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 291.1(M+H+).
실시예
14
(3
RS
)-3-
하이드록시
-4,4-
다이메틸
-1-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
피롤리딘
-2-온
단계 1: (4RS)-4-하이드록시-3,3-다이메틸-다이하이드로-푸란-2,5-다이온
(3RS)-3-하이드록시-2,2-다이메틸-숙신산(문헌[Tetrahedron Letters (2002), 43(52), 9513-9515])(120 mg, 0.74 mmol)을 CH2Cl2(2 ml)에 현탁시키고, 0 내지 5℃로 냉각하였다. 트라이플루오로아세트산 무수물(260 μL, 1.85 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 다음 단계에서 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (4RS)-4-하이드록시-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3,3-다이메틸-피롤리딘-2,5-다이온
실시예 12, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 5-아이오도피리딘-2-아민 및 (4RS)-4-하이드록시-3,3-다이메틸-다이하이드로-푸란-2,5-다이온(실시예 14, 단계 1)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 346.8(M+H+).
단계 3: (4RS)-4-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3,3-다이메틸-피롤리딘-2,5-다이온
(4RS)-4-하이드록시-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3,3-다이메틸-피롤리딘-2,5-다이온(실시예 14, 단계 2)(2.4 g, 3.47 mmol, 50%)을 다이클로로메탄(20 ml)에 용해시켰다. 이미다졸(520 mg, 7.63 mmol) 및 3급-부틸다이페닐클로로실란(1.0 g, 3.64 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을, 실리카 겔(에틸 아세테이트/헵탄 구배 0:100 내지 30:70) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 화합물을 백색 고체(1.5 g, 74% 수율)로서 수득하였다. MS: m/e = 585.1(M+H+).
단계 4: (3RS,5RS)-3-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-5-하이드록시-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온
실시예 12, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (4RS)-4-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3,3-다이메틸-피롤리딘-2,5-다이온(실시예 14, 단계 3)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 587.0(M+H+).
단계 5: (3RS)-3-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온
실시예 12, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (3RS,5RS)-3-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-5-하이드록시-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(실시예 14, 단계 4)으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 571.1(M+H+).
단계 6: (3RS)-3-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (3RS)-3-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(실시예 14, 단계 5) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 545.3(M+H+).
단계 7: (3RS)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온
(3RS)-3-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온(실시예 14, 단계 6)(100 mg, 0.18 mmol)을 THF(1 ml)에 용해시키고, TBAF(THF 중의 1M)(184 μL, 0.184)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3-용액으로 1회 및 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조질 물질을 실리카 겔(20g, 에틸 아세테이트/헵탄 구배, 0:100 내지 100:0) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 (3RS)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온(44 mg, 78% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 307.3(M+H+).
실시예
15
4,4-
다이메틸
-1-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
이미다졸리딘
-2-온
단계 1: N-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-2-메틸-프로판-1,2-다이아민
실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-플루오로-5-아이오도피리딘 및 2-메틸프로판-1,2-다이아민으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 292.0(M+H+).
단계 2: 1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온
실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, N-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-2-메틸-프로판-1,2-다이아민(실시예 15, 단계 1)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 318.0(M+H+).
단계 3: 4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 15, 단계 2) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 292.1(M+H+).
실시예
16
3,4,4-
트라이메틸
-1-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
이미다졸리딘
-2-온
4,4-다이메틸-1-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온(실시예 15, 단계 3)(110 mg, 378 μmol)을 DMF(0.5 ml)에 용해시키고, 0 내지 5℃로 냉각하였다. NaH(55%)(19.8 mg, 453 μmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 아이오도메탄(35.3 μL, 566 μmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 처리하고, 소량 부피의 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 실리카 겔 컬럼으로 직접 담지시키고 조질 물질을 실리카 겔(20g, 에틸 아세테이트/헵탄 구배, 0:100 내지 100:0) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 3,4,4-트라이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온(93 mg, 81% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 306.2(M+H+).
실시예
17
3-에틸-4,4-
다이메틸
-1-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
이미다졸리딘
-2-온
실시예 16에서 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4,4-다이메틸-1-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온(실시예 15, 단계 3) 및 아이오도에탄을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 320.2(M+H+).
실시예
18
3-이소프로필-4,4-
다이메틸
-1-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
이미다졸리딘
-2-온
실시예 16에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4,4-다이메틸-1-(5-(페닐에틴일)피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온(실시예 15, 단계 3) 및 2-브로모프로판을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 334.3(M+H+).
실시예
19
(5
RS
)-5-3급-부틸-5-
메틸
-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
옥사졸리딘
-2-온
단계 1: 1-다이벤질아미노-3,3-다이메틸-부탄-2-온
다이벤질아민(2.15 ml, 16.8 mmol)을 아세토니트릴(30 ml)에 용해시켰다. 칼륨 카보네이트(2.3 g, 16.8 mmol, 1.5 당량) 및 1-브로모-3,3-다이메틸부탄-2-온(1.5 ml, 11.2 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3-용액으로 1회 및 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조질 물질을 실리카 겔(70g, 에틸 아세테이트/헵탄 구배, 0:100 내지 100:0) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 1-(다이벤질아미노)-3,3-다이메틸부탄-2-온(1.6 g, 48.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 296.3(M+H+).
단계 2: (RS)-1-다이벤질아미노-2,3,3-트라이메틸-부탄-2-올
1-다이벤질아미노-3,3-다이메틸-부탄-2-온(실시예 19, 단계 1)(1.6 g, 5.4 mmol)을 다이에틸에터(20 ml)에 용해시키고, 0 내지 5℃로 냉각하였다. 메틸마그네슘 브로마이드(다이에틸에터 중의 3M)(2.2 ml, 6.5 mmol, 1.2 당량)를 0 내지 5℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl-용액으로 1회 및 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조질 물질을 실리카 겔(50g, 에틸 아세테이트/헵탄 구배, 0:100 내지 100:0) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 (RS)-1-다이벤질아미노-2,3,3-트라이메틸-부탄-2-올(1.2 g, 71% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 312.4(M+H+).
단계 3: (RS)-1-아미노-2,3,3-트라이메틸-부탄-2-올
실온에서 16시간 동안 에틸 아세테이트 중의 Pd/C(10%)를 사용해 (RS)-1-다이벤질아미노-2,3,3-트라이메틸-부탄-2-올(실시예 19, 단계 2)을 수소화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 132.1(M+H+).
단계 4: (RS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일아미노)-2,3,3-트라이메틸-부탄-2-올
실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-플루오로-5-아이오도피리딘 및 (RS)-1-아미노-2,3,3-트라이메틸-부탄-2-올(실시예 19, 단계 3)로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 335.1(M+H+).
단계 5: (5RS)-5-3급-부틸-3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-5-메틸-옥사졸리딘-2-온
실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일아미노)-2,3,3-트라이메틸-부탄-2-올(실시예 19, 단계 4)로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 361.1(M+H+).
단계 6: (5RS)-5-3급-부틸-5-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (5RS)-5-3급-부틸-3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-5-메틸-옥사졸리딘-2-온(실시예 19, 단계 5) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 335.2(M+H+).
실시예
20
5,5-
다이메틸
-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-[1,3]
옥사지난
-2-온
단계 1: 3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-5,5-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온
실시예 1, 단계 1 및 단계 2에 기재된 절차와 유사하게, 2-플루오로-5-아이오도피리딘 및 3-아미노-2,2-다이메틸프로판-1-올로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 333.1(M+H+).
단계 2: 5,5-다이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-5,5-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 20, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 307.3(M+H+).
실시예
21
1-(3-
플루오로
-5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-4,4-
다이메틸
-
피롤리딘
-2-온
실시예 13에 기재된 절차와 유사하게, 5-아이오도피리딘-2-아민 대신 2-아미노-3-플루오로-5-아이오도피리딘을 사용하여 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 309.2(M+H+).
실시예
22
(3
aRS
,6
aSR
)-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
헥사하이드로
-
사이클로펜타옥사졸
-2-온
단계 1: (3aRS,6aSR)-3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타옥사졸-2-온
실시예 1, 단계 1 및 단계 2에 기재된 절차와 유사하게, 2-플루오로-5-아이오도피리딘 및 (1SR,2RS)-2-아미노사이클로펜탄올 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 331.1(M+H+).
단계 2: (3aRS,6aSR)-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타옥사졸-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (3aRS,6aSR)-3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타옥사졸-2-온(실시예 13, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 305.2(M+H+).
실시예
23
(3
aRS
,6
aSR
)-3-(5-피리딘-3-
일에틴일
-피리딘-2-일)-
헥사하이드로
-
사이클로펜타옥사졸
-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (3aRS,6aSR)-3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타옥사졸-2-온(실시예 13, 단계 1) 및 3-에틴일-피리딘으로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 306.2(M+H+).
실시예
24
(3
aRS
,6
aSR
)-3-[5-(5-
플루오로
-피리딘-3-
일에틴일
)-피리딘-2-일]-
헥사하이드로
-
사이클로펜타옥사졸
-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (3aRS,6aSR)-3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타옥사졸-2-온(실시예 13, 단계 1) 및 3-에틴일-5-플루오로-피리딘(CAS 872122-54-8)으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 324.2(M+H+).
실시예
25
5,5-
다이메틸
-1-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
테트라하이드로
-피리미딘-2-온
실시예 15에 기재된 절차와 유사하게, 2-플루오로-5-아이오도피리딘을 출발 물질로 하고, 2-메틸프로판-1,2-다이아민 대신 2,2-다이메틸프로판-1,3-다이아민을 사용하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 306.2(M+H+).
실시예
26
1,5,5-
트라이메틸
-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
테트라하이드로
-피리미딘-2-온
실시예 16에 기재된 절차와 유사하게, 5,5-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-테트라하이드로-피리미딘-2-온(실시예 25) 및 아이오도메탄으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 306.2(M+H+).
실시예
27
(
RS
)-4,5,5-
트라이메틸
-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
옥사졸리딘
-2-온
실시예 1에 기재된 절차와 유사하게, 2-플루오로-5-아이오도피리딘으로부터 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 대신 (RS)-3-아미노-2-메틸-부탄-2-올(CAS 6291-17-4)을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 307.2(M+H+).
실시예
28
4,4,5,5-
테트라메틸
-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
옥사졸리딘
-2-온
실시예 1에 기재된 절차와 유사하게, 2-플루오로-5-아이오도피리딘으로부터 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 대신 3-아미노-2,3-다이메틸-부탄-2-올(CAS 89585-13-7)을 사용하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 321.2(M+H+).
실시예
29
3-[5-(5-
플루오로
-피리딘-3-
일에틴일
)-피리딘-2-일]-5,5-
다이메틸
-
옥사졸리딘
-2-온
단계 1: 5,5-다이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온(실시예 5, 단계 1) 및 에틴일트라이메틸실란으로부터 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 289.0(M+H+).
단계 2: 3-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온
5,5-다이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온(실시예 29, 단계 1)(100 mg, 0.35 mmol)을 THF(3 ml)에 용해시켰다. 3-플루오로-5-아이오도피리딘(100 mg, 0.45 mmol, 1.3 당량), Et3N(145 μL, 1.04 mmol, 3 당량), 비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(10 mg, 14 μmol, 0.05 당량), 트라이페닐포스핀(11 mg, 17 μmol, 0.05 당량), 트라이페닐포스핀(3 mg, 10 μmol, 0.03 당량) 및 구리(I)아이오다이드(1 mg, 3.5 μmol, 0.01 당량)를 질소 하에 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. THF 중의 1M의 TBAF(520 μL, 0.52 mmol, 1.5 당량)를 60℃에서 20분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을, 실리카 겔(다이클로로메탄/메탄올 구배 100:0 내지 90:10) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 3-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온을 백색 고체(55 mg, 51% 수율)로서 수득하였다. MS: m/e = 312.3(M+H+).
실시예
30
5,5-
다이메틸
-3-(5-피리미딘-5-
일에틴일
-피리딘-2-일)-
옥사졸리딘
-2-온
실시예 29, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 5,5-다이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온(실시예 29, 단계 1) 및 5-브로모피리미딘으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 295.2(M+H+).
실시예
31
5,5-
다이메틸
-3-[5-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-4-
일에틴일
)-피리딘-2-일]-
옥사졸리딘
-2-온
실시예 29, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 5,5-다이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온(실시예 29, 단계 1) 및 4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 297.2(M+H+).
실시예
32
3-[5-(4-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-5,5-
다이메틸
-
옥사졸리딘
-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온(실시예 5, 단계 1) 및 1-에틴일-4-플루오로-벤젠으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 311.2(M+H+).
실시예
33
3-[5-(3,4-
다이플루오로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-5,5-
다이메틸
-
옥사졸리딘
-2-온
실시예 29, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 5,5-다이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온(실시예 29, 단계 1) 및 1,2-다이플루오로-4-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 329.2(M+H+).
실시예
34
3-[5-(2,5-
다이플루오로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-5,5-
다이메틸
-
옥사졸리딘
-2-온
실시예 29, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 5,5-다이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온(실시예 29, 단계 1) 및 1,4-다이플루오로-2-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 329.2(M+H+).
실시예
35
3-[5-(6-
플루오로
-피리딘-3-
일에틴일
)-피리딘-2-일]-5,5-
다이메틸
-
옥사졸리딘
-2-온
실시예 29, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 5,5-다이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온(실시예 29, 단계 1) 및 2-플루오로-5-아이오도피리딘으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 312.2(M+H+).
실시예
36
6-(5-피리딘-3-
일에틴일
-피리딘-2-일)-4-옥사-6-
아자
-
스피로[2.4]헵탄
-5-온
실시예 1에 기재된 절차와 유사하게, 2-플루오로-5-브로모피리딘, 1-아미노메틸-사이클로프로판올(문헌[Russian J. Org . Chem . 2001, 37, 1238]) 및 3-에틴일-피리딘을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 292.2(M+H+).
실시예
37
1-[5-(5-
플루오로
-피리딘-3-
일에틴일
)-피리딘-2-일]-4,4-
다이메틸
-
피롤리딘
-2-온
단계 1: 2-브로모-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘
질소 하에 2-브로모-5-아이오도피리딘(2.5 g, 8.8 mmol)을 50 ml의 THF에 용해시켰다. 비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(618 mg, 880 μmol, 0.1 당량), 에틴일트라이메틸실란(950 mg, 1.34 ml, 9.6 mmol, 1.1 당량), 트라이에틸아민(1.78 g, 2.44 ml, 17.6 mmol, 3 당량) 및 구리(I)아이오다이드(84 mg, 440 μmol, 0.05 당량)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 증발 건조시켰다. 조질 생성물을, 에틸 아세테이트:헵탄 구배 0:100 내지 15:85로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 2-브로모-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘(1.95 g, 7.7 mmol, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 254.1/256.1(M+H+).
단계 2: 4,4-다이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온
2-브로모-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘(실시예 37, 단계 1)(260 mg, 1.0 mmol)을 톨루엔(2 ml)에 용해시키고, 4,4-다이메틸피롤리딘-2-온(115 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량), 세슘 카보네이트(660 mg, 2.05 mmol, 2.0 당량), 잔트포스(CAS 161265-03-8)(24 mg, 0.04 mmol, 0.04 당량) 및 Pd2(dba)3(19 mg, 0.02 mmol, 0.02 당량)를 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조질 생성물을, 톨루엔 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 직접 담지시키고 에틸 아세테이트:헵탄 구배 0:100 내지 40:60로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 4,4-다이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온(230 mg, 0.81 mmol, 75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 287.1(M+H+).
단계 3: 1-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온
4,4-다이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온(실시예 37, 단계 2)(80 mg, 0.28 mmol)을 DMF(1 ml)에 용해시켰다. 3-플루오로-5-아이오도피리딘(87 mg, 0.39 mmol, 1.4 당량), Et3N(85 mg, 117 μL, 0.84 mmol, 3 당량), 비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(10 mg, 14 μmol, 0.05 당량), 트라이페닐포스핀(2 mg, 8.4 μmol, 0.03 당량) 및 구리(I)아이오다이드(2 mg, 8.4 μmol, 0.03 당량)를 질소 하에 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. THF 중의 1M TBAF(300 μL, 0.3 mmol, 1.1 당량)를 70℃에서 20분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하고, 이솔루트(isolute)로 증발 건조시켰다. 조질 생성물을, 헵탄:에틸 아세테이트 100:0 내지 0:100로 용리하는 20 g 실리카 겔 컬럼을 포함하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 1-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(36 mg, 42% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 310.2(M+H+).
실시예
38
4,4-
다이메틸
-1-(5-피리딘-3-
일에틴일
-피리딘-2-일)-
피롤리딘
-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4,4-다이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온(실시예 37, 단계 2) 및 3-아이오도피리딘으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 292.1(M+H+).
실시예
39
1-[5-(5-
클로로
-피리딘-3-
일에틴일
)-피리딘-2-일]-4,4-
다이메틸
-
피롤리딘
-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4,4-다이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온(실시예 37, 단계 2) 및 3-클로로-5-아이오도피리딘으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 326.2/328.2(M+H+).
실시예
40
1-[5-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-4,4-
다이메틸
-
피롤리딘
-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4,4-다이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온(실시예 37, 단계 2) 및 1-플루오로-3-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 309.2(M+H+).
실시예
41
4,4-
다이메틸
-1-(3-
메틸
-5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
피롤리딘
-2-온
단계 1: 2-브로모-3-메틸-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘
실시예 37, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-5-아이오도피리딘 대신 2-브로모-5-아이오도-3-메틸피리딘을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 268.1/270.1(M+H+).
단계 2: 4,4-다이메틸-1-(3-메틸-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온
실시예 37, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-3-메틸-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘(실시예 41, 단계 1) 및 4,4-다이메틸피롤리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 301.3(M+H+).
단계 3: 4,4-다이메틸-1-(3-메틸-5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4,4-다이메틸-1-(3-메틸-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온(실시예 41, 단계 2) 및 아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 305.3(M+H+).
실시예
42
5,5-
다이메틸
-5'-
페닐에틴일
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-[1,2']
바이피리딘일
-2-온
단계 1: 5,5-다이메틸-5'-트라이메틸실란일에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온
실시예 37, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘(실시예 37, 단계 1)으로부터 4,4-다이메틸피롤리딘-2-온 대신 5,5-다이메틸-피페리딘-2-온(CAS 4007-79-8)을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 301.3(M+H+).
단계 2: 5,5-다이메틸-5'-페닐에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 5,5-다이메틸-5'-트라이메틸실란일에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온(실시예 42, 단계 1) 및 아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 305.2(M+H+).
실시예
43
5'-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-5,5-
다이메틸
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-[1,2']
바이피리딘일
-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 5,5-다이메틸-5'-트라이메틸실란일에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온(실시예 42, 단계 1) 및 1-플루오로-3-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 323.2(M+H+).
실시예
44
1-
메틸
-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-1,3-
다이아자
-
스피로[4.4]노난
-2-온
단계 1: {1-[(5-아이오도-피리딘-2-일아미노)-메틸]-사이클로펜틸}-카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-플루오로-5-아이오도피리딘 및 3급-부틸 1-(아미노메틸)사이클로펜틸카바메이트(CAS 889949-09-1)로부터 용매로서 NMP 대신 무수 피리딘을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 418.2(M+H+).
단계 2: (1-아미노-사이클로펜틸메틸)-(5-아이오도-피리딘-2-일)-아민 하이드로클로라이드
실온에서 1시간 동안 {1-[(5-아이오도-피리딘-2-일아미노)-메틸]-사이클로펜틸}-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 44, 단계 1)를 다이옥산 중의 4N HCl과 반응시켜 BOC 보호기를 제거하였다. 하이드로클로라이드 염을 여과하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 318.1(M+H+).
단계 3: 3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-1,3-다이아자-스피로[4.4]노난-2-온
실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (1-아미노-사이클로펜틸메틸)-(5-아이오도-피리딘-2-일)-아민 하이드로클로라이드(실시예 44, 단계 2)로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 344.1(M+H+).
단계 4: 3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-1,3-다이아자-스피로[4.4]노난-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-1,3-다이아자-스피로[4.4]노난-2-온(실시예 44, 단계 3) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 318.2(M+H+).
단계 5: 1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-1,3-다이아자-스피로[4.4]노난-2-온
실시예 16에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-1,3-다이아자-스피로[4.4]노난-2-온(실시예 44, 단계 4) 및 아이오도메탄으로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 332.2(M+H+).
실시예
45
(
RS
)-4-
사이클로펜틸
-3-
메틸
-1-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
이미다졸리딘
-2-온
실시예 44에 기재된 절차와 유사하게, 2-플루오로-5-아이오도피리딘으로부터 3급-부틸 1-(아미노메틸)사이클로펜틸카바메이트 대신 (RS)-3급-부틸 2-아미노-1- 사이클로펜틸에틸카바메이트(CAS 936497-76-6)를 사용하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 346.2(M+H+).
실시예
46
(1
RS
,5
SR
)-6-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-6-
아자
-
바이사이클로[3.2.0]헵탄
-7-온
단계 1: (1RS,5SR)-6-(5-브로모-피리딘-2-일)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-7-온
실시예 37, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2,5-다이브로모피리딘 및 (1RS,5SR)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-7-온(CAS 22031-52-3)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 268.2(M+H+).
단계 2: (1RS,5SR)-6-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-7-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (1RS,5SR)-6-(5-브로모-피리딘-2-일)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-7-온(실시예 46, 단계 1)으로부터 표제 화합물을 페닐아세틸렌을 함유하는 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 289.2(M+H+).
실시예
47
(6
SR
,7
RS
)-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
헥사하이드로
-
벤조옥사졸
-2-온
실시예 1에 기재된 절차와 유사하게, 2-플루오로-5-브로모피리딘,(5SR,6RS)-2-아미노-사이클헥산올 하이드로클로라이드(CAS 190792-72-4) 및 페닐아세틸렌을 출발 물질로 하는 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 319.2(M+H+).
실시예
48
3,4,4-
트라이메틸
-1-(5-피리딘-3-
일에틴일
-피리딘-2-일)-
이미다졸리딘
-2-온
단계 1: 1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온
실시예 16에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 15, 단계 2) 및 아이오도메탄으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 332.1(M+H+).
단계 2: 3,4,4-트라이메틸-1-(5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 48, 단계 1) 및 3-에틴일-피리딘으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 307.3(M+H+).
실시예
49
1-[5-(5-
플루오로
-피리딘-3-
일에틴일
)-피리딘-2-일]-3,4,4-
트라이메틸
-
이미다졸리딘
-2-온
단계 1: 3,4,4-트라이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온
실시예 37, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 48, 단계 1) 및 에틴일트라이메틸실란으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 302.3(M+H+).
단계 2: 1-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 3,4,4-트라이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온(실시예 49, 단계 1) 및 3-플루오로-5-아이오도피리딘으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 325.4(M+H+).
실시예
50
3,4,4-
트라이메틸
-1-[5-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-4-
일에틴일
)-피리딘-2-일]-
이미다졸리딘
-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 3,4,4-트라이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온(실시예 49, 단계 1) 및 4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 310.3(M+H+).
실시예
51
1-[5-(5-
클로로
-피리딘-3-
일에틴일
)-피리딘-2-일]-3,4,4-
트라이메틸
-
이미다졸리딘
-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 3,4,4-트라이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온(실시예 49, 단계 1) 및 3-클로로-5-아이오도피리딘으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 341.1/343.3(M+H+).
실시예
52
3,4,4-
트라이메틸
-1-(5-
피리다진
-4-
일에틴일
-피리딘-2-일)-
이미다졸리딘
-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 3,4,4-트라이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온(실시예 49, 단계 1) 및 4-브로모-피리다진으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 308.4(M+H+).
실시예
53
1-[5-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-3,4,4-
트라이메틸
-
이미다졸리딘
-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 48, 단계 1) 및 1-에틴일-3-플루오로-벤젠으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 324.3(M+H+).
실시예
54
1-[5-(3-
클로로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-3,4,4-
트라이메틸
-
이미다졸리딘
-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 48, 단계 1) 및 1-에틴일-3-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 340.1/342.2(M+H+).
실시예
55
3,4,4-
트라이메틸
-1-(5-피리미딘-5-
일에틴일
-피리딘-2-일)-
이미다졸리딘
-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 3,4,4-트라이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온(실시예 49, 단계 1) 및 5-브로모-피리미딘으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 308.2(M+H+).
실시예
56
3,4,4-
트라이메틸
-1-(5-m-
톨릴에틴일
-피리딘-2-일)-
이미다졸리딘
-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 48, 단계 1) 및 1-에틴일-3-메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 320.1(M+H+).
실시예
57
1-[5-(4-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-3,4,4-
트라이메틸
-
이미다졸리딘
-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 48, 단계 1) 및 1-에틴일-4-플루오로-벤젠으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 324.2(M+H+).
실시예
58
(
RS
)-2-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
헥사하이드로
-
이미다조[1,5-a]피리딘
-3-온
단계 1: (RS)-2-(5-아이오도-피리딘-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온
실시예 1, 단계 1 및 단계 2에 기재된 절차와 유사하게, 2-플루오로-5-아이오도피리딘 및 (RS)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온(CAS 76561-92-7)으로부터 용매로서 NMP 대신 무수 피리딘을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 344.0(M+H+).
단계 2: (RS)-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-2-(5-아이오도-피리딘-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온(실시예 58, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 318.2(M+H+).
실시예
59
2-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-2-
아자
-
스피로[4.4]노난
-3-온
실시예 37, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-5-페닐에틴일-피리딘(실시예 58, 단계 1) 및 2-아자-스피로[4.4]노난-3-온(CAS 75751-72-3)으로부터 표제 화합물을 연황색으로서 수득하였다. MS: m/e = 317.2(M+H+).
실시예
60
(
RS
)-3-
메톡시
-4,4-
다이메틸
-1-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
피롤리딘
-2-온
단계 1: (RS)-4-아이오도-N-(5-아이오도-피리딘-2-일)-2-메톡시-3,3-다이메틸-부티르아마이드
WO 제9637466호, 17 페이지, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 3-t-부틸카밤오일옥시-테트라하이드로푸란-2-온 대신 (RS)-3-메톡시-4,4-다이메틸-다이하이드로-푸란-2-온(CAS 100101-82-4) 및 2-아미노-4-트라이플루오로메틸피리딘 대신 2-아미노-5-아이오도피리딘을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 474.9(M+H+).
단계 2: (RS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온
WO 제9637466호, 17 페이지, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-4-아이오도-N-(5-아이오도-피리딘-2-일)-2-메톡시-3,3-다이메틸-부티르아마이드(실시예 60, 단계 1)로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 347.0(M+H+).
단계 3: (RS)-3-메톡시-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(실시예 60, 단계 2) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 321.3(M+H+).
실시예
61
(5R 또는 5S)-5-
메톡시메틸
-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
옥사졸리딘
-2-온
키랄 컬럼(용매로서 헵탄:이소프로판올 90:10을 포함하는 키랄팍 AD)을 사용하여 (RS)-3-메톡시-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온(실시예 60)을 분리함으로써 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 321.3(M+H+).
실시예
62
(5S 또는 5R)-5-
메톡시메틸
-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
옥사졸리딘
-2-온
키랄 컬럼(용매로서 헵탄:이소프로판올 90:10을 포함하는 키랄팍 AD)을 사용하는 (RS)-3-메톡시-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온(실시예 60)을 분리함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 321.3(M+H+).
실시예
63
(
RS
)-1-[5-(5-
클로로
-피리딘-3-
일에틴일
)-피리딘-2-일]-3-
메톡시
-4,4-
다이메틸
-
피롤리딘
-2-온
단계 1: (RS)-3-메톡시-4,4-다이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온
실시예 37, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(실시예 60, 단계 2) 및 에틴일트라이메틸실란으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 317.2(M+H+).
단계 2: (RS)-1-[5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-3-메톡시-4,4-다이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온(실시예 63, 단계 1) 및 3-클로로-5-아이오도피리딘으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 356.1/358.2(M+H+).
실시예
64
(
RS
)-3-
메톡시
-4,4-
다이메틸
-1-(5-m-
톨릴에틴일
-피리딘-2-일)-
피롤리딘
-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(실시예 60, 단계 2) 및 1-에틴일-3-메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 주황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 335.2(M+H+).
실시예
65
(
RS
)-1-[5-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-3-
메톡시
-4,4-
다이메틸
-
피롤리딘
-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(실시예 60, 단계 2) 및 1-에틴일-3-플루오로벤젠으로부터 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 339.2(M+H+).
실시예
66
(
RS
)-1-[5-(4-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-3-
메톡시
-4,4-
다이메틸
-
피롤리딘
-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(실시예 60, 단계 2) 및 1-에틴일-4-플루오로벤젠으로부터 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 339.2(M+H+).
실시예
67
3,4,4-
트라이메틸
-1-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
테트라하이드로
-피리미딘-2-온
단계 1: [3-(5-아이오도-피리딘-2-일아미노)-1,1-다이메틸-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-플루오로-5-아이오도피리딘 및 3급-부틸 4-아미노-2-메틸부탄-2-일카바메이트(CAS 880100-43-6)로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 406.3(M+H+).
단계 2: N-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3-메틸-부탄-1,3-다이아민 하이드로클로라이드
실온에서 4시간 동안 [3-(5-아이오도-피리딘-2-일아미노)-1,1-다이메틸-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 67, 단계 1)를 다이옥산 중의 4N HCl로 반응시켜 BOC 보호기를 제거하였다. 하이드로클로라이드 염을 여과하여 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 306.1(M+H+).
단계 3: 1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-4,4-다이메틸-테트라하이드로-피리미딘-2-온
실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, N-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3-메틸-부탄-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(실시예 67, 단계 2)로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 332.1(M+H+).
단계 4: 1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3,4,4-트라이메틸-테트라하이드로-피리미딘-2-온
실시예 16에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-4,4-다이메틸-테트라하이드로-피리미딘-2-온(실시예 67, 단계 3) 및 아이오도메탄으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 346.0(M+H+).
단계 5: 3,4,4-트라이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-테트라하이드로-피리미딘-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3,4,4-트라이메틸-테트라하이드로-피리미딘-2-온(실시예 67, 단계 4) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 320.2(M+H+).
실시예
68
1-[5-(2,5-
다이플루오로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-3,4,4-
트라이메틸
-
테트라하이드로
-피리미딘-2-온
단계 1: 3,4,4-트라이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-테트라하이드로-피리미딘-2-온
실시예 37, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3,4,4-트라이메틸-테트라하이드로-피리미딘-2-온(실시예 67, 단계 4) 및 에틴일트라이메틸실란으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 316.2(M+H+).
단계 2: 1-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-테트라하이드로-피리미딘-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 3,4,4-트라이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-테트라하이드로-피리미딘-2-온(실시예 68, 단계 1) 및 1,4-다이플루오로-2-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 356.2(M+H+).
실시예
69
1-[5-(4-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-3,4,4-
트라이메틸
-
테트라하이드로
-피리미딘-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 3,4,4-트라이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-테트라하이드로-피리미딘-2-온(실시예 68, 단계 1) 및 1-플루오로-4-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 338.3(M+H+).
실시예
70
(
RS
)-2-(5-피리딘-3-
일에틴일
-피리딘-2-일)-
헥사하이드로
-
이미다조[1,5-a]피리딘
-3-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-2-(5-아이오도-피리딘-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온(실시예 58, 단계 1) 및 3-에틴일-피리딘으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 319.1(M+H+).
실시예
71
(
RS
)-2-[5-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-
헥사하이드로
-
이미다조[1,5-a]피리딘
-3-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-2-(5-아이오도-피리딘-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온(실시예 58, 단계 1) 및 1-에틴일-3-플루오로벤젠으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 336.2(M+H+).
실시예
72
6,6-
다이메틸
-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-[1,3]
옥사지난
-2-온
단계 1: (3-하이드록시-3-메틸-부틸)-카밤산 벤질 에스터
메틸 3-(벤질옥시카본일아미노)프로판오에이트(CAS 54755-77-0)(10 g, 42.1 mmol)를 THF(150 ml)에 용해시키고, 0 내지 5℃로 냉각하였다. THF 중의 3N 메틸마그네슘 브로마이드(56.2 ml, 120 mmol, 4 당량)를 적가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 1회 및 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 목적하는 (3-하이드록시-3-메틸-부틸)-카밤산 벤질 에스터(11.6 g, 정량적)를 무색 오일로서 수득하고(MS: m/e = 238.1(M+H+)), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온
(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-카밤산 벤질 에스터(실시예 72, 단계 1)(11.6 g, 48.9 mmol)를 THF(250 ml)에 용해시키고, 나트륨 하이드라이드(60%, 5.2 g, 108 mmol, 2.2 당량)를 분획 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 5ml 포화 NaHCO3 용액을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 이솔루트로 증발 건조시켰다. 조질 생성물을, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 직접 담지시키고 에틸 아세테이트:메탄올 구배 100:0 내지 90:10로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온(3.2 g, 51% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 130.1(M+H+).
단계 3: 6,6-다이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온
실시예 37, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘(실시예 37, 단계 1)으로부터 4,4-다이메틸피롤리딘-2-온 대신 6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 72, 단계 2)을 사용하여 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 303.2(M+H+).
단계 4: 6,6-다이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 6,6-다이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 72, 단계 3) 및 아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 307.2(M+H+).
실시예
73
6,6-
다이메틸
-3-(5-피리딘-3-
일에틴일
-피리딘-2-일)-[1,3]
옥사지난
-2-온
단계 1: 3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온
실시예 1, 단계 1 및 단계 2에 기재된 절차와 유사하게, 2-플루오로-5-아이오도피리딘 및 4-아미노-2-메틸-부탄-2-올 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 333.1(M+H+).
단계 2: 6,6-다이메틸-3-(5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 73, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 308.2(M+H+).
실시예
74
3-[5-(5-
플루오로
-피리딘-3-
일에틴일
)-피리딘-2-일]-6,6-
다이메틸
-[1,3]
옥사지난
-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 6,6-다이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 72, 단계 3) 및 3-플루오로-5-아이오도피리딘으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 326.3(M+H+).
실시예
75
3-[5-(5-
클로로
-피리딘-3-
일에틴일
)-피리딘-2-일]-6,6-
다이메틸
-[1,3]
옥사지난
-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 6,6-다이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 72, 단계 3) 및 3-클로로-5-아이오도피리딘으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 342.1/344.2(M+H+).
실시예
76
3-[5-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-6,6-
다이메틸
-[1,3]
옥사지난
-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 6,6-다이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 72, 단계 3) 및 1-플루오로-3-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 325.4(M+H+).
실시예
77
3-[5-(3-
클로로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-6,6-
다이메틸
-[1,3]
옥사지난
-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 6,6-다이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 72, 단계 3) 및 1-클로로-3-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 341.2/343.2(M+H+).
실시예
78
6,6-
다이메틸
-3-(5-m-
톨릴에틴일
-피리딘-2-일)-[1,3]
옥사지난
-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 6,6-다이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 72, 단계 3) 및 1-아이오도-3-메틸벤젠으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 321.4(M+H+).
실시예
79
3-[5-(4-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-6,6-
다이메틸
-[1,3]
옥사지난
-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 73, 단계 1) 및 1-에틴일-4-플루오로벤젠으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 325.2(M+H+).
실시예
80
3-[5-(3,4-
다이플루오로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-6,6-
다이메틸
-[1,3]
옥사지난
-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 73, 단계 1) 및 4-에틴일-1,2-다이플루오로벤젠으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 343.1(M+H+).
실시예
81
3-[5-(2,5-
다이플루오로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-6,6-
다이메틸
-[1,3]
옥사지난
-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 6,6-다이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 72, 단계 3) 및 1,4-다이플루오로-2-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 343.1(M+H+).
실시예
82
6-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-2-옥사-6-
아자
-
스피로[3.4]옥탄
-7-온
단계 1: 6-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄-7-온
실시예 37, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘(실시예 37, 단계 1) 및 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄-7-온(CAS 1207174-87-5)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 301.3(M+H+).
단계 2: 6-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄-7-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 6-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄-7-온(실시예 82, 단계 1) 및 아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 305.3(M+H+).
실시예
83
(
RS
)-4-
사이클로프로필
-3-
메틸
-1-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
이미다졸리딘
-2-온
실시예 58에 기재된 절차와 유사하게, 2-플루오로-5-아이오도피리딘으로부터 (RS)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온 대신 (RS)-1-사이클로프로필-에탄-1,2-다이아민을 사용하여 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 318.1(M+H+).
실시예
84
(3
aSR
,7
aRS
)-(3
aRS
,7
RS
)-1-
메틸
-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
옥타하이드로
-벤
조이미다졸
-2-온
단계 1: (1SR,2RS)-(1RS,2RS)-N-(5-아이오도-피리딘-2-일)-사이클로헥산-1,2-다이아민
실시예 1, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-플루오로-5-아이오도피리딘 및 rac-사이클로헥산-1,2-다이아민으로부터 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 318.1(M+H+).
단계 2: (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온
실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (1SR,2RS)-(1RS,2RS)-N-(5-아이오도-피리딘-2-일)-사이클로헥산-1,2-다이아민(실시예 84, 단계 1)으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 344.1(M+H+).
단계 3: (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3-메틸-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온
실시예 16에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온(실시예 84, 단계 2) 및 아이오도메탄으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 358.0(M+H+).
단계 4: (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3-메틸-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온(실시예 84, 단계 3) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 332.3(M+H+).
실시예
85
(3
aSR
,7
aRS
)-(3
aRS
,7
RS
)-1-
메틸
-3-(5-피리딘-3-
일에틴일
-피리딘-2-일)-
옥타하이드로
-
벤조이미다졸
-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3-메틸-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온(실시예 84, 단계 3) 및 3-에틴일피리딘으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 333.3(M+H+).
실시예
86
(3
aSR
,7
aRS
)-(3
aRS
,7
RS
)-1-[5-(5-
플루오로
-피리딘-3-
일에틴일
)-피리딘-2-일]-3-메틸-
옥타하이드로
-
벤조이미다졸
-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3-메틸-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온(실시예 84, 단계 3) 및 3-에틴일-5-플루오로-피리딘(3-플루오로-5-아이오도피리딘을 에틴일트라이메틸실란 및 TBAF와의 동일 반응계 내 소노가시라 반응으로 생성됨)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 351.3(M+H+).
실시예
87
4,4-
다이메틸
-5'-
페닐에틴일
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-[1,2']
바이피리딘일
-2-온
단계 1: 4,4-다이메틸-5'-트라이메틸실란일에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온
실시예 37, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘(실시예 37, 단계 1)으로부터 4,4-다이메틸피롤리딘-2-온 대신 4,4-다이메틸-피페리딘-2-온(CAS 55047-81-9)을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 301.3(M+H+).
단계 2: 4,4-다이메틸-5'-페닐에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4,4-다이메틸-5'-트라이메틸실란일에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온(실시예 87, 단계 1) 및 아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 305.2(M+H+).
실시예
88
5'-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-4,4-
다이메틸
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-[1,2']
바이피리딘일
-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4,4-다이메틸-5'-트라이메틸실란일에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온(실시예 87, 단계 1) 및 1-플루오로-3-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 323.2(M+H+).
실시예
89
5'-(3-
클로로
-
페닐에틴일
)-4,4-
다이메틸
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-[1,2']
바이피리딘일
-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4,4-다이메틸-5'-트라이메틸실란일에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온(실시예 87, 단계 1) 및 1-클로로-3-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 339.2/341.1(M+H+).
실시예
90
5'-(5-
클로로
-피리딘-3-
일에틴일
)-4,4-
다이메틸
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-[1,2']바
이피
리딘일-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4,4-다이메틸-5'-트라이메틸실란일에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온(실시예 87, 단계 1) 및 1-클로로-3-아이오도피리딘으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 340.1/342.2(M+H+).
실시예
91
5'-(4-
플루오로
-
페닐에틴일
)-4,4-
다이메틸
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-[1,2']
바이피리딘일
-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4,4-다이메틸-5'-트라이메틸실란일에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온(실시예 87, 단계 1) 및 1-플루오로-4-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 323.2(M+H+).
실시예
92
5'-(2,5-
다이플루오로
-
페닐에틴일
)-4,4-
다이메틸
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-[1,2']바
이피
리딘일-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4,4-다이메틸-5'-트라이메틸실란일에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온(실시예 87, 단계 1) 및 1,4-다이플루오로-2-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 341.1(M+H+).
실시예
93
7,7-
다이메틸
-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-[1,3]옥사제판-2-온
단계 1: 3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-7,7-다이메틸-[1,3]옥사제판-2-온
실시예 1, 단계 1 및 단계 2에 기재된 절차와 유사하게, 2-플루오로-5-아이오도피리딘 및 5-아미노-2-메틸펜탄-2-올(CAS 108262-66-4)로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 346.9(M+H+).
단계 2: 7,7-다이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사제판-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-7,7-다이메틸-[1,3]옥사제판-2-온(실시예 93, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 321.2(M+H+).
실시예
94
(3
aSR
,7
aRS
)-(3
aRS
,7
RS
)-1-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
헥사하이드로
-
피라노[4,3-d]옥사졸
-2-온
단계 1: (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-헥사하이드로-피라노[4,3-d]옥사졸-2-온
실시예 1, 단계 1 및 단계 2에 기재된 절차와 유사하게, 2-플루오로-5-아이오도피리딘 및 (3RS,4RS)-(3RS,4SR)-4-아미노테트라하이드로-2H-피란-3-올(CAS 33332-01-3)로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 346.9(M+H+).
단계 2: (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-피라노[4,3-d]옥사졸-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-헥사하이드로-피라노[4,3-d]옥사졸-2-온(실시예 94, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 321.1(M+H+).
실시예
95
(
RS
)-5-
하이드록시
-6,6-
다이메틸
-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-[1,3]
옥사지난
-2-온
단계 1: (RS)-2-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-3-다이벤질아미노-프로피온산 에틸 에스터
(RS)-3-다이벤질아미노-2-하이드록시-프로피온산 에틸 에스터(CAS 93715-75-4)(5.8 g, 18.6 mmol)를 DMF(40 ml)에 용해시키고, 3급-부틸클로로다이페닐실란(6.76 ml, 26 mmol, 1.4 당량), 이미다졸(1.9 g, 27.9 mmol, 1.5 당량) 및 DMAP(227 mg, 1.9 mmol, 0.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 1회 및 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조질 생성물을, 에틸 아세테이트:헵탄 구배 0:100 내지 40:60으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 (RS)-2-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-3-다이벤질아미노-프로피온산 에틸 에스터(8.1 g, 79% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 552.5(M+H+).
단계 2: (RS)-3-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-4-다이벤질아미노-2-메틸-부탄-2-올
(RS)-2-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-3-다이벤질아미노-프로피온산 에틸 에스터(실시예 95, 단계 1)(8.0 g, 14.5 mmol)를 THF(100 ml)에 용해시키고, 메틸마그네슘 브로마이드(다이에틸에터 중의 3M)(19.3 ml, 58 mmol, 4 당량)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 1회 및 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 목적하는 (RS)-3-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-4-다이벤질아미노-2-메틸-부탄-2-올(6.9 g, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하고(MS: m/e = 538.5(M+H+)), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: (RS)-4-아미노-3-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-2-메틸-부탄-2-올
EtOH에서 60℃에서 16시간 동안 (RS)-3-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-4-다이벤질아미노-2-메틸-부탄-2-올(실시예 95, 단계 2)을 Pd(OH)2로 수소화시켰다. 목적하는 (RS)-4-아미노-3-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-2-메틸-부탄-2-올(4.2 g, 92% 수율)을 무색 오일로서 수득하고(MS: m/e = 358.2(M+H+)), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: (RS)-5-(2,2-다이메틸-1,1-다이페닐-프로폭시)-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온
(RS)-4-아미노-3-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-2-메틸-부탄-2-올(실시예 95, 단계 3)(1.83 mg, 5.1 mmol)을 THF(35 ml)에 용해시키고, 0 내지 5℃로 냉각하였다. 15 ml THF에 용해된 트라이에틸아민(2.14 ml, 15.4 mmol, 3 당량) 및 트라이포스젠(1.67 g, 5.63 mmol, 1.1 당량)을 0 내지 5℃에서 적가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이솔루트로 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 직접 담지시키고 헵탄:에틸 아세테이트 구배 100:0 내지 0:100로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 조질 생성물을, 정제하였다. 목적하는 (RS)-5-(2,2-다이메틸-1,1-다이페닐-프로폭시)-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온(535 mg, 27% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 384.3(M+H+).
단계 5: (RS)-5-(2,2-다이메틸-1,1-다이페닐-프로폭시)-6,6-다이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온
실시예 37, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘(실시예 37, 단계 1) 및 (RS)-5-(2,2-다이메틸-1,1-다이페닐-프로폭시)-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 95, 단계 4)으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 557.3(M+H+).
단계 6: (RS)-5-하이드록시-6,6-다이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-5-(2,2-다이메틸-1,1-다이페닐-프로폭시)-6,6-다이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 95, 단계 5) 및 아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 323.1(M+H+).
실시예
96
4-
메틸
-6-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-4,6-
다이아자
-
스피로[2.4]헵탄
-5-온
단계 1: 2-브로모-5-페닐에틴일-피리딘
실시예 37, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-5-아이오도피리딘으로부터 에틴일트라이메틸실란 대신 페닐아세틸렌을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 258/260(M+H+).
단계 2: 4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온
1-(아미노메틸)사이클로프로판아민 다이하이드로클로라이드(CAS 849149-67-3)(0.88 g, 5.53 mmol)를 THF(10 ml)에 용해시키고, CDI(0.9 g, 5.53 mmol, 1.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 1회 및 다이클로로메탄으로 5회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 목적하는 4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온(0.52 g, 50% 순도, 42% 수율)을 백색 고체로서 수득하고(MS: m/e = 113.0(M+H+)), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 6-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온
실시예 37, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-5-페닐에틴일-피리딘(실시예 96, 단계 1) 및 4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온(실시예 96, 단계 2)으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 290.1(M+H+).
단계 4: 4-메틸-6-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온
실시예 16에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 6-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온(실시예 96, 단계 3) 및 아이오도메탄으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 304.1(M+H+).
실시예
97
3,3-
다이메틸
-1-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
아제티딘
-2-온
단계 1: N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-클로로-2,2-다이메틸-프로피온아마이드
0 내지 5℃에서 다이클로로메탄(6 ml) 중의 2-아미노-5-브로모피리딘(100 mg, 0.454 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.19 ml, 1.364 mmol, 3 당량) 및 3-클로로-2,2-다이메틸-프로피온일 클로라이드(CAS 4300-97-4)(140 mg, 0.909 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조질 생성물을, 에틸 아세테이트:헵탄 구배 5:95 내지 10:90로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-클로로-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(154 mg, 74% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-(5-브로모-피리딘-2-일)-3,3-다이메틸-아제티딘-2-온
실온에서 DMF(3 ml)에 용해된 N-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-클로로-2,2-다이메틸-프로피온아마이드(실시예 97, 단계 1)(250 mg, 0.738 mmol)를 5 ml DMF 중의 NaH(29.5 mg, 0.738 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조질 생성물을, 에틸 아세테이트:헵탄 구배 10:90 내지 15:85로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 1-(5-브로모-피리딘-2-일)-3,3-다이메틸-아제티딘-2-온(160 mg, 72% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3,3-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아제티딘-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-브로모-피리딘-2-일)-3,3-다이메틸-아제티딘-2-온(실시예 97, 단계 2) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 277.0(M+H+).
실시예
98
(1
RS
,5
SR
)-6-(5-피리딘-3-
일에틴일
-피리딘-2-일)-6-
아자
-
바이사이클로[3.2.0]헵탄
-7-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (1RS,5SR)-6-(5-브로모-피리딘-2-일)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-7-온(실시예 46, 단계 1)으로부터 표제 화합물을 3-에틴일-피리딘을 함유하는 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 290.2(M+H+).
실시예
99
(3
aSR
,7
aRS
)-(3
aRS
,7
RS
)-1-에틸-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
옥타하이드로
-벤
조이미다졸
-2-온
단계 1: (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3-에틸-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온
실시예 16에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온(실시예 84, 단계 2) 및 아이오도에탄으로부터 0 내지 5℃ 대신 60℃에서 반응물을 교반하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 372.2(M+H+).
단계 2: (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-에틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3-에틸-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온(실시예 99, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 346.4(M+H+).
실시예
100
(3
aSR
,7
aRS
)-(3
aRS
,7
RS
)-1-에틸-3-(5-피리딘-3-
일에틴일
-피리딘-2-일)-
옥타하이드로
-
벤조이미다졸
-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3-에틸-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온(실시예 99, 단계 1) 및 3-에틴일-피리딘으로부터 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 347.8(M+H+).
실시예
101
(3
aSR
,7
aRS
)-(3
aRS
,7
RS
)-1-이소프로필-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
옥타하이드로
-
벤조이미다졸
-2-온
단계 1: (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3-이소프로필-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온
실시예 16에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온(실시예 84, 단계 2) 및 이소프로필 아이오다이드로부터 0 내지 5℃ 대신 60℃에서 반응물을 교반하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-이소프로필-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-아이오도-피리딘-2-일)-3-이소프로필-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온(실시예 101, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 360.1(M+H+).
실시예
102
(4
aRS
,7
aSR
)-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
헥사하이드로
-
사이클로펜타[e][1,3]옥사진
-2-온
단계 1: (4aRS,7aSR)-3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-2-온
실시예 1, 단계 1 및 단계 2에 기재된 절차와 유사하게, 2-플루오로-5-아이오도피리딘 및(1SR,2RS)-2-아미노메틸-사이클로펜탄올(CAS 40482-02-8)로부터 실시예 1, 단계 2에서 사용된 조건 대신 실온에서 12시간 동안 THF 중의 트라이포스젠 및 트라이에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 345.0(M+H+).
단계 2: (4aRS,7aSR)-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (4aRS,7aSR)-3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-2-온(실시예 102, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 319.0(M+H+).
실시예
103
(4
aRS
,7
aRS
)-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
헥사하이드로
-
사이클로펜타[e][1,3]옥사진
-2-온
단계 1: (4aRS,7aRS)-3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-2-온
실시예 1, 단계 1 및 단계 2에 기재된 절차와 유사하게, 2-플루오로-5-아이오도피리딘 및 (1SR,2SR)-2-아미노메틸-사이클로펜탄올(CAS 40482-00-6)로부터 실시예 1, 단계 2에 사용된 조건 대신 실온에서 12시간 동안 THF 중의 트라이포스젠 및 트라이에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 345.0(M+H+).
단계 2: (4aRS,7aRS)-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (4aRS,7aRS)-3-(5-아이오도-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-2-온(실시예 103, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 318.8(M+H+).
실시예
104
(
RS
)-5,6,6-
트라이메틸
-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-[1,3]
옥사지난
-2-온
단계 1: (RS)-(3-하이드록시-2,3-다이메틸-부틸)-카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 95, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 메틸 3-(3급-부톡시카본일아미노)-2-메틸프로판오에이트(CAS 182486-16-4)로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 218.3(M+H+).
단계 2: (RS)-5,6,6-트라이메틸-[1,3]옥사지난-2-온
실시예 72, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-(3-하이드록시-2,3-다이메틸-부틸)-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 104, 단계 1)로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 144.0(M+H+).
단계 3: (RS)-5,6,6-트라이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온
실시예 37, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-5-페닐에틴일-피리딘(실시예 96, 단계 1) 및 (RS)-5,6,6-트라이메틸-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 104, 단계 2)으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 321.1(M+H+).
실시예
105
(
RS
)-6-
메톡시메틸
-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-[1,3]
옥사지난
-2-온
실시예 37, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-5-페닐에틴일-피리딘(실시예 96, 단계 1) 및 (RS)-6-메톡시메틸-[1,3]옥사지난-2-온(CAS 39754-63-7)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 323.1(M+H+).
실시예
106
(3
aRS
,6
aSR
)-1-
메틸
-3-(5-(
페닐에틴일
) 피리딘-2-일)
헥사하이드로사이클로펜타
[
d]이미다졸
-2(1H)-온
단계 1: (3aSR,6aRS)-2-옥소-헥사하이드로-사이클로펜타이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스터
28 ml의 다이클로로에탄 중의 (rac)-시스-2-(3급-부톡시카본일아미노)사이클로펜탄카복실산(2.28 g, 9.98 mmol) 및 N-메틸모폴린(1.1 g, 1.21 ml, 11.0 mmol, 1.1 당량)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 다이페닐인산 아자이드(3.02 g, 2.37 ml, 11.0 mmol, 1.1 당량)를 실온에서 적가하고, 무색 용액을 실온에서 45분 동안 교반하자 용액이 연황색으로 변하였다. 이어서, 상기 용액을 75℃로 가온하고, 밤새 교반하고, 냉각하였다. 다이클로로메탄/물로 후처리한 후, 합친 유기상을 증발 건조시켰다. 주황색 고체를 에틸 아세테이트로 마쇄하고, 여과하여 1.27g의 백색 고체를 수득하였다. 모액을 농축시키고, 결정화된 물질을 다시 여과하여, 추가의 0.55 g의 생성물을 수득하였다. 이를 총 수율의 1.82g(81%)의 표제 화합물을 결정질 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 227.3(M+H+).
단계 2: (3aSR,6aRS)-3-메틸-2-옥소-헥사하이드로-사이클로펜타이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스터
30 ml의 DMF 중의 (3aSR,6aRS)-2-옥소-헥사하이드로-사이클로펜타이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 106, 단계 1)(1.82 g, 8.04 mmol)의 용액에 광유(386 mg, 9.65 mmol, 1.2 당량) 중의 나트륨 하이드라이드의 60% 현탁액을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서(가스 분출) 45분 동안 교반한 후, 아이오도메탄(0.604 ml, 9.65 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트/물로 후처리한 후, 광유가 함유된 2.05 g의 황색 오일을 수득하고, 이를 추가 특성화 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: (3aRS,6aSR)-1-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타이미다졸-2-온
30 ml의 다이클로로메탄 중의 (3aSR,6aRS)-3-메틸-2-옥소-헥사하이드로-사이클로펜타이미다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 106, 단계 2)(1.99 g, 8.28 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(7.55 g, 5.1 ml, 66.3 mmol, 8 당량)을 첨가하고, 황색 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가함으로써 켄칭하고, 수성상의 pH를 9로 맞추었다. 다이클로로메탄/물로 후처리한 후, 유기상을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 1.07 g의 회백색 고체를 수득하고, 이를 차가운 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 여과하여 표제 화합물(822 mg, 71%)을 결정질 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 특성화 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4: (3aRS, 6aSR)-1-메틸-3-(5-(페닐에틴일) 피리딘-2-일)헥사하이드로사이클로펜타 [d]이미다졸-2(1H)-온
아르곤 분위기 하에 1 ml의 톨루엔 중의 2-브로모-5-(페닐에틴일)피리딘(실시예 96, 단계 1)(55.0 mg, 0.213 mmol), (3aR,6aS)-1-메틸헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-2(1H)-온(실시예 106, 단계 3)(35.8 mg, 0.256 mmol, 1.2 당량), 139 mg 세슘 카보네이트(139 mg, 0.426 mmol, 2 당량), 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스)(5 mg, 0.008 mmol, 0.04 당량)의 현탁액에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3)(4 mg, 0.0046 mmol, 0.02 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 20 g 실리카 겔 컬럼 상에 직접 담지시키고 헵탄 내지 33% 에틸아세테이트 헵탄 구배로 용리하여 표제 화합물(49 mg, 73%)을 무정형 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 318.1(M+H+).
실시예
107
(
RS
)-4-3급-부틸-3-
메틸
-1-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
이미다졸리딘
-2-온
실시예 106에 기재된 절차와 유사하게, (rac)-시스-2-(3급-부톡시카본일아미노)사이클로펜탄카복실산 대신 (rac)-2-(3급-부톡시카본일아미노-메틸)-3,3-다이메틸-부티르산을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 334.1(M+H+).
실시예
108
1-[5-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-3-
메틸
-피리딘-2-일]-3,4,4-
트라이메틸
-
이미다졸리딘
-2-온
단계 1: 4,4-다이메틸-1-(3-메틸-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온
실시예 37, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-3-메틸-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘(실시예 41, 단계 1) 및 4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(CAS 24572-33-6)으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 302.1(M+H+).
단계 2: 1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-3-메틸-피리딘-2-일]-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4,4-다이메틸-1-(3-메틸-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온(실시예 108, 단계 1) 및 1-플루오로-3-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 324.4(M+H+).
단계 3: 1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-3-메틸-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온
실시예 16에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-3-메틸-피리딘-2-일]-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 108, 단계 2) 및 아이오도메탄으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 338.3(M+H+).
실시예
109
(3
aSR
,6
aRS
)-1-[5-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-3-
메틸
-
헥사하이드로
-
사이클로펜타
-
이미다졸
-2-온
단계 1: (3aRS,6aSR)-1-메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타-이미다졸-2-온
실시예 106, 단계 4의 일반적 방법에 따라서, 2-브로모-5-((트라이메틸실릴)에틴일)-피리딘(실시예 37, 단계 1) 및 (3aRS,6aSR)-1-메틸헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-2(1H)-온(실시예 106, 단계 3)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 314.1(M+H+).
단계 2: (3aSR,6aRS)-1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타-이미다졸-2-온
실시예 37, 단계 3의 일반적 방법에 따라서, (3aRS,6aSR)-1-메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타-이미다졸-2-온(실시예 109, 단계 1) 및 1-플루오로-3-아이오도벤젠을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 336.2(M+H+).
실시예
110
1-[3-
플루오로
-5-(4-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-3,4,4-
트라이메틸
-이미다졸리딘-2-온
단계 1: 1-(3-플루오로-5-아이오도-피리딘-2-일)-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온
2,3-다이플루오로-5-아이오도피리딘(300 mg, 1.24 mmol)을 2 ml의 톨루엔에 용해시켰다. 4,4-다이메틸이미다졸리딘-2-온(CAS 24572-33-6)(140 mg, 1.24 mmol, 1 당량) 및 세슘 카보네이트(650 mg, 1.99 mmol, 1.6 당량)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 직접 담지시키고 에틸 아세테이트:헵탄 구배 0:100 내지 100:0로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 1-(3-플루오로-5-아이오도-피리딘-2-일)-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(205 mg, 49% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 336.1(M+H+).
단계 2: 1-(3-플루오로-5-아이오도-피리딘-2-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온
실시예 16의 일반적 방법에 따라서, 1-(3-플루오로-5-아이오도-피리딘-2-일)-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 110, 단계 1) 및 아이오도메탄으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 350.0(M+H+).
단계 3: 1-[3-플루오로-5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(3-플루오로-5-아이오도-피리딘-2-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 110, 단계 2) 및 1-에틴일-4-플루오로벤젠으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 342.1(M+H+).
실시예
111
1-[3-
플루오로
-5-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-3,4,4-
트라이메틸
-이미다졸리딘-2-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(3-플루오로-5-아이오도-피리딘-2-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 110, 단계 2) 및 1-에틴일-3-플루오로벤젠으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 342.1(M+H+).
실시예
112
6-[5-(4-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-4-
메틸
-4,6-
다이아자
-
스피로[2.4]헵탄
-5-온
단계 1: 4-메틸-4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온
실시예 106, 단계 1 내지 3에 기재된 절차와 유사하게, (rac)-시스-2-(3급-부톡시카본일아미노)사이클로펜탄카복실산 대신 1-((3급-부톡시카본일아미노)메틸)사이클로프로판카복실산을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-메틸-6-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온
실시예 37, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘(실시예 37, 단계 1) 및 4-메틸-4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온(실시예 112, 단계 1)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 300.2(M+H+).
단계 3: 6-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-4-메틸-4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4-메틸-6-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온(실시예 112, 단계 2) 및 1-플루오로-4-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 322.2(M+H+).
실시예
113
6-[5-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-4-
메틸
-4,6-
다이아자
-
스피로[2.4]헵탄
-5-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4-메틸-6-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온(실시예 112, 단계 2) 및 1-플루오로-3-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 322.2(M+H+).
실시예
114
(
RS
)-5-
메톡시
-6,6-
다이메틸
-3-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-[1,3]
옥사지난
-2-온
단계 1: (RS)-3-벤질옥시카본일아미노-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스터
실시예 16에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-3-벤질옥시카본일아미노-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 특성화 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: (RS)-5-메톡시-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온
실시예 95, 단계 2 및 실시예 72, 단계 2에 기재된 절차와 유사하게, (RS)-3-벤질옥시카본일아미노-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스터(실시예 114, 단계 1)로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 160.2(M+H+).
단계 3: (RS)-5-메톡시-6,6-다이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온
실시예 37, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-5-페닐에틴일-피리딘(실시예 96, 단계 1) 및 (RS)-5-메톡시-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 114, 단계 2)으로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 337.3(M+H+).
실시예
115
4,4-
다이메틸
-1-(5-
페닐에틴일
-피리미딘-2-일)-
피롤리딘
-2-온
단계 1: 2-메탄설폰일-5-페닐에틴일-피리미딘
비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(1.48 g, 2.11 mmol, 0.05 당량)를 200 ml의 THF에 용해시켰다. 5-브로모-2-(메틸설폰일)피리미딘(10 g, 42.2 mmol) 및 페닐아세틸렌(9.26 ml, 84.4 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 트라이에틸아민(17.6 ml, 127 mmol, 3 당량), 트라이페닐포스핀(330 mg, 1.3 mmol, 0.03 당량) 및 구리(I)아이오다이드(80 mg, 420 μmol, 0.01 당량)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 포화 NaHCO3 용액으로 1회 및 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조질 생성물을, 에틸 아세테이트:헵탄 구배 0:100 내지 100:0로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 2-메탄설폰일-5-페닐에틴일-피리미딘(6.2 g, 57% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 259.1(M+H+).
단계 2: 4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피롤리딘-2-온
2-메탄설폰일-5-페닐에틴일-피리미딘(100 mg, 0.39 mmol)(실시예 115, 단계 1)을 1 ml의 다이옥산에 용해시켰다. 4,4-다이메틸피롤리딘-2-온(53 mg, 465 μmol, 1.2 당량) 및 세슘 카보네이트(190 mg, 580 μmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 증발시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 1회 및 소량 부피의 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조질 생성물을, 다이클로로메탄 층을 실리카 겔 컬럼 상에 직접 담지시키고 에틸 아세테이트:헵탄 구배 0:100 내지 100:0로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피롤리딘-2-온(32 mg, 28% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 292.1(M+H+).
실시예
116
5,5-
다이메틸
-1-(5-
페닐에틴일
-피리미딘-2-일)-피페리딘-2-온
실시예 115, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-메탄설폰일-5-페닐에틴일-피리미딘(실시예 115, 단계 1) 및 5,5-다이메틸피페리딘-2-온(CAS 4007-79-8)으로부터 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 306.2(M+H+).
실시예
117
2-(5-
페닐에틴일
-피리미딘-2-일)-2-
아자
-
스피로[4.4]노난
-3-온
실시예 115, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-메탄설폰일-5-페닐에틴일-피리미딘(실시예 115, 단계 1) 및 2-아자-스피로[4.4]노난-3-온(CAS 75751-72-3)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 318.2(M+H+).
실시예
118
1-[5-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리미딘-2-일]-4,4-
다이메틸
-
피롤리딘
-2-온
단계 1: 1-(5-브로모-피리미딘-2-일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온
실시예 115, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 5-브로모-2-플루오로피리미딘 및 4,4-다이메틸피롤리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 270.1/272.2(M+H+).
단계 2: 1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온
실시예 115, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-브로모-피리미딘-2-일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(실시예 118, 단계 1) 및 1-에틴일-3-플루오로-벤젠으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 310.2(M+H+).
실시예
119
1-[5-(3-
클로로
-
페닐에틴일
)-피리미딘-2-일]-4,4-
다이메틸
-
피롤리딘
-2-온
단계 1: 2-클로로-5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리미딘
실시예 115, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-클로로-5-아이오도피리미딘 및 1-클로로-3-에틴일-벤젠으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 248/250(M+H+).
단계 2: 1-[5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온
실시예 115, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 클로로-5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리미딘(실시예 119, 단계 1) 및 4,4-다이메틸피롤리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 326.3/328.3(M+H+).
실시예
120
1-[5-(4-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리미딘-2-일]-4,4-
다이메틸
-
피롤리딘
-2-온
단계 1: 2-브로모-5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘
질소 하에 2-브로모-5-아이오도피리미딘(1.2 g, 4.2 mmol)을 25 ml의 THF에 용해시켰다. 비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(300 mg, 420 μmol, 0.1 당량), 에틴일트라이메틸실란(540 mg, 0.77 ml, 5.48 mmol, 1.3 당량), 트라이에틸아민(0.85 g, 1.17 ml, 8.4 mmol, 2 당량) 및 구리(I)아이오다이드(40 mg, 210 μmol, 0.05 당량)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 증발 건조시켰다. 조질 생성물을, 에틸 아세테이트:헵탄 구배 0:100 내지 40:60으로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 2-브로모-5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘(0.75 g, 70% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 255/257(M+H+).
단계 2: 4,4-다이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘-2-일)-피롤리딘-2-온
2-브로모-5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘(실시예 120, 단계 1)(200 mg, 0.78 mmol)을 톨루엔(7 ml)에 용해시키고, 4,4-다이메틸피롤리딘-2-온(89 mg, 0.78 mmol, 1.0 당량), 세슘 카보네이트(410 mg, 1.25 mmol, 1.6 당량), 잔트포스(CAS 161265-03-8)(18 mg, 0.03 mmol, 0.04 당량) 및 Pd2(dba)3(14 mg, 0.01 mmol, 0.02 당량)를 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 직접 담지시키고 에틸 아세테이트:헵탄 구배 0:100 내지 100:0로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 조질 생성물을, 정제하였다. 목적하는 4,4-다이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘-2-일)-피롤리딘-2-온(164 mg, 73% 수율)을 연적색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 288.1(M+H+).
단계 3: 1-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온
4,4-다이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘-2-일)-피롤리딘-2-온(실시예 120, 단계 2)(30 mg, 0.1 mmol)을 DMF(1 ml)에 용해시켰다. 1-플루오로-4-아이오도벤젠(32 mg, 0.14 mmol, 1.4 당량), Et3N(43 μL, 0.31 mmol, 3 당량), 비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(4 mg, 5.2 μmol, 0.05 당량) 및 구리(I)아이오다이드(0.6 mg, 3.1 μmol, 0.03 당량)를 질소 하에 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. THF 중의 1M TBAF(115 μL, 0.115 mmol, 1.1 당량)를 70℃에서 20분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하고, 이솔루트로 증발 건조시켰다. 조질 생성물을, 헵탄:에틸 아세테이트 100:0 내지 0:100로 용리하는 20 g 실리카 겔 컬럼을 포함하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 1-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(24 mg, 73% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 310.1(M+H+).
실시예
121
1-[5-(2,5-
다이플루오로
-
페닐에틴일
)-피리미딘-2-일]-4,4-
다이메틸
-
피롤리딘
-2-온
실시예 120, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4,4-다이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘-2-일)-피롤리딘-2-온(실시예 120, 단계 2) 및 1,4-다이플루오로-2-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 328.2(M+H+).
실시예
122
3,4,4-
트라이메틸
-1-(5-
페닐에틴일
-피리미딘-2-일)-
이미다졸리딘
-2-온
단계 1: 1-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온
실시예 115, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-클로로-5-아이오도피리미딘 및 4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(CAS 24572-33-6)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 319(M+H+).
단계 2: 1-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온
1-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 122, 단계 1)(55 mg, 173 μmol)을 DMF(1 ml)에 용해시키고, 0 내지 5℃로 냉각하였다. NaH(55%)(9 mg, 225 μmol, 1.3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 아이오도메탄(13 μL, 200 μmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 빙욕 없이 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 처리하고, 소량 부피의 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 실리카 겔 컬럼으로 직접 담지시키고 조질 물질을 실리카 겔(20g, 에틸 아세테이트/헵탄 구배, 0:100 내지 100:0) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 1-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(31 mg, 54% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 333.1(M+H+).
단계 3: 3,4,4-트라이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온
실시예 115, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 122, 단계 2) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 307.4(M+H+).
실시예
123
1-[5-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리미딘-2-일]-3,4,4-
트라이메틸
-
이미다졸리딘
-2-온
실시예 115, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 122, 단계 2) 및 1-에틴일-3-플루오로-벤젠으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 325.2(M+H+).
실시예
124
1-[5-(2,5-
다이플루오로
-
페닐에틴일
)-피리미딘-2-일]-3,4,4-
트라이메틸
-
이미다졸리딘
-2-온
단계 1: 4,4-다이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온
실시예 120, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘(실시예 120, 단계 1) 및 4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(CAS 24572-33-6)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 289.0(M+H+).
단계 2: 1-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온
실시예 120, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4,4-다이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온(실시예 124, 단계 1) 및 1,4-다이플루오로-2-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 329.2(M+H+).
단계 3: 1-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온
실시예 122, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 124, 단계 2) 및 아이오도메탄으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 343.1(M+H+).
실시예
125
1-[5-(4-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리미딘-2-일]-3,4,4-
트라이메틸
-
이미다졸리딘
-2-온
실시예 115, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 122, 단계 2) 및 1-에틴일-4-플루오로-벤젠으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 325.2(M+H+).
실시예
126
1-[5-(3,4-
다이플루오로
-
페닐에틴일
)-피리미딘-2-일]-3,4,4-
트라이메틸
-
이미다졸리딘
-2-온
실시예 115, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 122, 단계 2) 및 4-에틴일-1,2-다이플루오로-벤젠으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 343.1(M+H+).
실시예
127
(
RS
)-3-
메톡시
-4,4-
다이메틸
-1-(5-
페닐에틴일
-피리미딘-2-일)-
피롤리딘
-2-온
단계 1: (RS)-4-아이오도-N-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-2-메톡시-3,3-다이메틸-부티르아마이드
WO 제9637466호, 17 페이지, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 3-t-부틸카밤오일옥시-테트라하이드로푸란-2-온 대신 (RS)-3-메톡시-4,4-다이메틸-다이하이드로-푸란-2-온(CAS 100101-82-4)을 출발 물질로 하고, 2-아미노-4-트라이플루오로메틸피리딘 대신 2-아미노-5-아이오도피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 476.0(M+H+).
단계 2: (RS)-1-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온
WO 제9637466호, 17 페이지, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-4-아이오도-N-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-2-메톡시-3,3-다이메틸-부티르아마이드(실시예 127, 단계 1)로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 348.0(M+H+).
단계 3: (RS)-3-메톡시-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피롤리딘-2-온
실시예 115, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-1-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(실시예 127, 단계 2) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 322.2(M+H+).
실시예
128
(5R 또는 5S)-5-
메톡시메틸
-3-(5-
페닐에틴일
-피리미딘-2-일)-
옥사졸리딘
-2-온
키랄 컬럼(용매로서 헵탄:이소프로판올 90:10을 포함하는 키랄팍 AD)을 사용하여 (RS)-3-메톡시-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피롤리딘-2-온(실시예 127)을 분리함으로써 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 322.3(M+H+).
실시예
129
(5S 또는 5R)-5-
메톡시메틸
-3-(5-
페닐에틴일
-피리미딘-2-일)-
옥사졸리딘
-2-온
키랄 컬럼(용매로서 헵탄:이소프로판올 90:10을 포함하는 키랄팍 AD)을 사용하여 (RS)-3-메톡시-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피롤리딘-2-온(실시예 127)을 분리함으로써 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 322.3(M+H+).
실시예
130
(
RS
)-1-[5-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리미딘-2-일]-3-
메톡시
-4,4-
다이메틸
-피롤리딘-2-온
실시예 115, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-1-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(실시예 127, 단계 2) 및 1-에틴일-3-플루오로-벤젠으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 340.2(M+H+).
실시예
131
(R 또는 S)-1-[5-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리미딘-2-일]-3-
메톡시
-4,4-
다이메틸
-
피롤리딘
-2-온
키랄 컬럼(용매로서 헵탄:이소프로판올 90:10을 포함하는 키랄팍 AD)을 사용하여 (RS)-1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(실시예 130)을 분리함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 340.3(M+H+).
실시예
132
(S 또는 R)-1-[5-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리미딘-2-일]-3-
메톡시
-4,4-
다이메틸
-
피롤리딘
-2-온
키랄 컬럼(용리제로서 헵탄:이소프로판올 90:10을 포함하는 키랄팍 AD)을 사용하여 (RS)-1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(실시예 130)을 분리함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 340.3(M+H+).
실시예
133
(R 또는 S)-1-[5-(2,5-
다이플루오로
-
페닐에틴일
)-피리미딘-2-일]-3-
메톡시
-4,4-다
이
메틸-
피롤리딘
-2-온
단계 1: (RS)-3-메톡시-4,4-다이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘-2-일)-피롤리딘-2-온
실시예 115, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-1-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(실시예 127, 단계 2) 및 에틴일-트라이메틸-실란으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 318.1(M+H+).
단계 2: (RS)-1-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온
실시예 120, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-3-메톡시-4,4-다이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘-2-일)-피롤리딘-2-온(실시예 133, 단계 1) 및 1,4-다이플루오로-2-아이오도-벤젠으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 358.1(M+H+).
단계 3: (R 또는 S)-1-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온
키랄 컬럼(용매로서 헵탄:EtOH 70:30을 포함하는 레프로실 키랄 NR)을 사용하여 (RS)-1-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(실시예 133, 단계 2)을 분리함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 358.1(M+H+).
실시예
134
4,4-
다이메틸
-1-(5-
페닐에틴일
-피리미딘-2-일)-피페리딘-2-온
단계 1: 4,4-다이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘-2-일)-피페리딘-2-온
실시예 115, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘(실시예 120, 단계 1) 및 4,4-다이메틸-피페리딘-2-온(CAS 55047-81-9)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 302.2(M+H+).
단계 2: 4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피페리딘-2-온
실시예 120, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4,4-다이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘-2-일)-피페리딘-2-온(실시예 134, 단계 1) 및 아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 306.3(M+H+).
실시예
135
1-[5-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리미딘-2-일]-4,4-
다이메틸
-피페리딘-2-온
실시예 120, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4,4-다이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘-2-일)-피페리딘-2-온(실시예 134, 단계 1) 및 1-플루오로-3-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 324.2(M+H+).
실시예
136
1-[5-(2,5-
다이플루오로
-
페닐에틴일
)-피리미딘-2-일]-4,4-
다이메틸
-피페리딘-2-온
실시예 120, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4,4-다이메틸-1-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘-2-일)-피페리딘-2-온(실시예 134, 단계 1) 및 2,5-다이플루오로-3-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 342.3(M+H+).
실시예
137
3,4,4-
트라이메틸
-5'-
페닐에틴일
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-[1,2']
바이피리미딘일
-2-온
단계 1: 4,4-다이메틸-테트라하이드로-피리미딘-2-온
(3-아미노-3-메틸-부틸)-카밤산 3급-부틸 에스터 하이드로클로라이드(3.4 g, 14.3 mmol)를 THF(60 ml)에 용해시키고, KOtBu(6.4 g, 57.1 mmol, 4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이솔루트로 증발 건조시켰다. 조질 생성물을, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 직접 담지시키고 에틸 아세테이트:메탄올 구배 100:0 내지 70:30로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 4,4-다이메틸-테트라하이드로-피리미딘-2-온(1.65 g, 90% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 129.1(M+H+).
단계 2: 4,4-다이메틸-5'-트라이메틸실란일에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리미딘일-2-온
실시예 120, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘(실시예 120, 단계 1) 및 4,4-다이메틸-테트라하이드로-피리미딘-2-온(실시예 137, 단계 1)으로부터 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 303.2(M+H+).
단계 3: 4,4-다이메틸-5'-페닐에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리미딘일-2-온
실시예 120, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4,4-다이메틸-5'-트라이메틸실란일에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리미딘일-2-온(실시예 137, 단계 2) 및 아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 329.2(M+H+).
단계 4: 3,4,4-트라이메틸-5'-페닐에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리미딘일-2-온
실시예 122, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4,4-다이메틸-5'-페닐에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리미딘일-2-온(실시예 137, 단계 3) 및 아이오도메탄으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 321.1(M+H+).
실시예
138
5'-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-3,4,4-
트라이메틸
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-[1,2']바
이피리
미딘일-2-온
단계 1: 5'-(3-플루오로-페닐에틴일)-4,4-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리미딘일-2-온
실시예 120, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4,4-다이메틸-5'-트라이메틸실란일에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리미딘일-2-온(실시예 137, 단계 2) 및 1-플루오로-3-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 325.2(M+H+).
단계 2: 5'-(3-플루오로-페닐에틴일)-3,4,4-트라이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리미딘일-2-온
실시예 122, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 5'-(3-플루오로-페닐에틴일)-4,4-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리미딘일-2-온(실시예 138, 단계 1) 및 아이오도메탄으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 339.2(M+H+).
실시예
139
5'-(2,5-
다이플루오로
-
페닐에틴일
)-3,4,4-
트라이메틸
-3,4,5,6-
테트라하이드로
-[1,2']
바이피리미딘일
-2-온
단계 1: 5'-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-4,4-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리미딘일-2-온
실시예 120, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4,4-다이메틸-5'-트라이메틸실란일에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리미딘일-2-온(실시예 137, 단계 2) 및 1,4-다이플루오로-2-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 343.1(M+H+).
단계 2: 5'-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-3,4,4-트라이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리미딘일-2-온
실시예 122, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 5'-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-4,4-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리미딘일-2-온(실시예 139, 단계 1) 및 아이오도메탄으로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 357.2(M+H+).
실시예
140
3-이소프로필-4,4-
다이메틸
-1-(5-
페닐에틴일
-피리미딘-2-일)-
이미다졸리딘
-2-온
단계 1: 1-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-3-이소프로필-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온
실시예 122, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 122, 단계 1) 및 2-아이오도프로판으로부터 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 361.0(M+H+).
단계 2: 3-이소프로필-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온
실시예 115, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-3-이소프로필-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 140, 단계 1) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 335.2(M+H+).
실시예
141
1-[5-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리미딘-2-일]-3-이소프로필-4,4-
다이메틸
-이미다졸리딘-2-온
실시예 115, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-3-이소프로필-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 140, 단계 1) 및 1-에틴일-3-플루오로벤젠으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 353.3(M+H+).
실시예
142
1-[5-(4-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리미딘-2-일]-3-이소프로필-4,4-
다이메틸
-이미다졸리딘-2-온
실시예 115, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-3-이소프로필-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 140, 단계 1) 및 1-에틴일-4-플루오로벤젠으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 353.3(M+H+).
실시예
143
1-[5-(4-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리미딘-2-일]-3-에틸-4,4-
다이메틸
-
이미다졸리딘
-2-온
단계 1: 1-(5-브로모-피리미딘-2-일)-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온
실시예 120, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 5-브로모-2-아이오도피리미딘 및 4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(CAS 24572-33-6)으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 271.1/273.1(M+H+).
단계 2: 1-(5-브로모-피리미딘-2-일)-3-에틸-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온
실시예 122, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-브로모-피리미딘-2-일)-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 143, 단계 1) 및 에틸 아이오다이드로부터 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 299.2/301.2(M+H+).
단계 3: 1-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-3-에틸-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온
1-(5-브로모-피리미딘-2-일)-3-에틸-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 143, 단계 2)(350 mg, 1.17 mmol)을 다이옥산(20 ml)에 용해시키고, 나트륨 아이오다이드(700 mg, 4.68 mmol, 4 당량), 구리(I)아이오다이드(21 mg, 0.234 mmol, 0.2 당량) 및 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(33 mg, 37 μL, 0.234 mmol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 포화 NaHCO3 용액으로 1회 및 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 목적하는 1-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-3-에틸-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(350 mg, 86% 수율)을 갈색 고체로서 수득하고(MS: m/e = 347.0(M+H+)), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 1-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3-에틸-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온
실시예 115, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-3-에틸-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 143, 단계 3) 및 1-에틴일-4-플루오로벤젠으로부터 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 339.3(M+H+).
실시예
144
1-[5-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리미딘-2-일]-3-에틸-4,4-
다이메틸
-
이미다졸리딘
-2-온
실시예 115, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 1-(5-아이오도-피리미딘-2-일)-3-에틸-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 143, 단계 3) 및 1-에틴일-3-플루오로벤젠으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 339.3(M+H+).
실시예
145
(
RS
)-5,6,6-
트라이메틸
-3-(5-
페닐에틴일
-피리미딘-2-일)-[1,3]
옥사지난
-2-온
단계 1: (RS)-(3-하이드록시-2,3-다이메틸-부틸)-카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 95, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 메틸 3-(3급-부톡시카본일아미노)-2-메틸프로판오에이트(CAS 182486-16-4)로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 218.3(M+H+).
단계 2: (RS)-5,6,6-트라이메틸-[1,3]옥사지난-2-온
실시예 72, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-(3-하이드록시-2,3-다이메틸-부틸)-카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 145, 단계 1)로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 144.0(M+H+).
단계 3: 2-브로모-5-페닐에틴일-피리미딘
실시예 120, 단계 1에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-5-아이오도피리미딘 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (RS)-5,6,6-트라이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온
실시예 120, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-5-페닐에틴일-피리미딘(실시예 145, 단계 3) 및 (RS)-5,6,6-트라이메틸-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 145, 단계 2)으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 322.2(M+H+).
실시예
146
(
RS
)-3-[5-(2,5-
다이플루오로
-
페닐에틴일
)-피리미딘-2-일]-5,6,6-
트라이메틸
-[1,3]옥사지난-2-온
단계 1: (RS)-5,6,6-트라이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온
실시예 120, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘(실시예 120, 단계 1) 및 (RS)-5,6,6-트라이메틸-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 145, 단계 2)으로부터 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 318.1(M+H+).
단계 2: (RS)-3-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-5,6,6-트라이메틸-[1,3]옥사지난-2-온
실시예 120, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-5,6,6-트라이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 146, 단계 1) 및 1,4-다이플루오로-2-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 358.4(M+H+).
실시예
147
4-
메틸
-6-(5-
페닐에틴일
-피리미딘-2-일)-4,6-
다이아자
-
스피로[2.4]헵탄
-5-온
단계 1: 4-메틸-4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온
실시예 106, 단계 1 내지 3에 기재된 절차와 유사하게, (rac)-시스-2-(3급-부톡시카본일아미노)사이클로펜탄카복실산 대신 1-((3급-부톡시카본일아미노)메틸)사이클로프로판카복실산을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-메틸-6-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온
실시예 120, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-5-페닐에틴일-피리미딘(실시예 145, 단계 3) 및 4-메틸-4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온(실시예 147, 단계 1)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 305.3(M+H+).
실시예
148
(
RS
)-3-[5-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리미딘-2-일]-5,6,6-
트라이메틸
-[1,3]옥사지난-2-온
실시예 120, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-5,6,6-트라이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 146, 단계 1) 및 1-플루오로-3-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 340.1(M+H+).
실시예
149
(
RS
)-3-[5-(4-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리미딘-2-일]-5,6,6-
트라이메틸
-[1,3]옥사지난-2-온
실시예 120, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-5,6,6-트라이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리미딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 146, 단계 1) 및 1-플루오로-4-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 340.1(M+H+).
실시예
150
4,4-
다이메틸
-1-(6-(
페닐에틴일
)
피리다진
-3-일)
피롤리딘
-2-온
2 ml의 DMF 중의 3-클로로-6-(페닐에틴일)피리다진(CAS 77778-15-5)(180 mg, 839 μmol) 및 4,4-다이메틸피롤리딘-2-온(CAS 66899-02-3)(142 mg, 1.26 mmol, 1.5 당량)의 용액에 세슘 카보네이트(546 mg, 1.68 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 120℃에서 16시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트(10 ml)를 첨가하고, 불용성 염을 여과하였다. 진공에서 농축시킨 후, 잔류물을 10 ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 실리카 겔(4 g)을 첨가하고, 현탁액을 증발 건조시켰다. 흡수된 조질 혼합물을 포함하는 실리카 겔을 20 g 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 컬럼 상에 담지시키고, 헵탄으로 3분, 이어서 헵탄 내지 45% 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 25분에 걸쳐 용리하여 36 mg(15% 수율)의 표제 화합물을 결정질 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 292.3(M+H+).
실시예
151
4,4-
다이메틸
-1-(6-(
페닐에틴일
)
피리다진
-3-일)피페리딘-2-온
단계 1: 3-아이오도-6-(페닐에틴일)피리다진
5 ml의 아세토니트릴 중의 100 mg(0.466 mmol)의 3-클로로-6-(페닐에틴일)피리다진의 용액에 나트륨 아이오다이드(209 mg, 1.4 mmol, 3 당량), 아세트산(56 mg, 53.3 ml, 0.93 mmol, 2 당량), 및 95% 황산(4.6 mg, 2.5 ml, 0.47 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 주황색 용액을 70℃에서 8시간 동안 교반한 후, 밤새 냉각하였다. 에틸 아세테이트/물로 표준 후처리한 후, 잔류물을 4g의 실리카 겔 상에서 흡수시키고, 헵탄 내지 헵탄 중의 50% 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 20 g 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 82 mg(58% 수율)의 표제 화합물을 결정질 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 307.1(M+H+).
단계 2: 4,4-다이메틸-1-(6-(페닐에틴일)피리다진-3-일)피페리딘-2-온
아르곤 분위기 하에 2 ml의 톨루엔 중의 3-아이오도-6-(페닐에틴일)피리다진(실시예 151, 단계 1)(80 mg, 261 μmol), 4,4-다이메틸피페리딘-2-온(66.5 mg, 314 μmol, 1.2 당량) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스)(6.05 mg, 10.5 μmol, 0.04 당량)의 잘 교반된 현탁액에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3)(4.79 mg, 5.23 μmol, 0.02 당량)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 헵탄 내지 헵탄 중의 50% 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 20 g 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 직접 정제하여 18 mg(23% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 306.2(M+H+).
실시예
152
5,5-
다이메틸
-3-(6-(
페닐에틴일
)
피리다진
-3-일)
옥사졸리딘
-2-온
단계 1: 2-메틸-1-(6-페닐에틴일-피리다진-3-일아미노)-프로판-2-올
밀봉된 튜브에 3 ml의 피리딘 중의 3-클로로-6-(페닐에틴일)피리다진(CAS 77778-15-5)(300 mg, 1.4 mmol) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(137 mg, 147 μL, 1.54 mmol, 1.1 당량)의 용액을 120℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올에 용해시키고, 4 g의 실리카 상으로 흡착시키고, 헵탄 내지 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 20g의 플래쉬 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 90 mg(24% 수율)의 표제 화합물을 결정질 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 268.2(M+H+).
단계 2: 5,5-다이메틸-3-(6-(페닐에틴일)피리다진-3-일)옥사졸리딘-2-온
4 ml의 THF 중의 2-메틸-1-(6-(페닐에틴일)피리다진-3-일아미노)프로판-2-올(실시예 152, 단계 1)(90mg, 337 μmol) 및 트라이에틸아민(102 mg, 141 μL, 1.01 mmol, 3 당량)의 용액을 0 내지 5℃로 냉각한 후, 트라이포스젠(99.9 mg, 337 μmol, 1 당량)을 첨가하고, 반응물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5 ml의 5% 나트륨 바이카보네이트 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트/물로 후처리 하였다. 조질 물질을 실리카 겔 상으로 흡착시키고, 헵탄 내지 헵탄 중의 50% 에틸 아세테이트 구배 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(51 mg, 52% 수율)을 결정질 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 294.2(M+H+).
실시예
153
6,6-
다이메틸
-3-(6-(
페닐에틴일
)
피리다진
-3-일)-1,3-
옥사지난
-2-온
단계 1: 2-메틸-4-(6-페닐에틴일-피리다진-3-일아미노)-부탄-2-올
1.25 ml의 피리딘 중의 3-클로로-6-(페닐에틴일)피리다진(CAS 77778-15-5)(125 mg, 0.582 mmol) 및 4-아미노-2-메틸부탄-2-올 하이드로클로라이드(244 mg, 1.75 mmol, 3 당량) 및 트라이에틸아민(206 mg, 284 ml, 2.04 mmol, 2 당량)의 용액을 85℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올에 용해시키고, 4 g의 실리카 상으로 흡착시키고, 헵탄/에틸 아세테이트 85:15 내지 15:85 구배를 사용하는 20g 플래쉬 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 44 mg(27% 수율)의 표제 화합물을 결정질 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 282.2(M+H+).
단계 2: 6,6-다이메틸-3-(6-(페닐에틴일)피리다진-3-일)-1,3-옥사지난-2-온
실시예 152, 단계 2의 일반적 방법에 따라서, 2-메틸-4-(6-페닐에틴일-피리다진-3-일아미노)-부탄-2-올(실시예 153, 단계 1) 및 트라이포스젠을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 결정질 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 308.3(M+H+).
실시예
154
3,4,4-
트라이메틸
-1-(6-(m-
톨릴에틴일
)
피리다진
-3-일)
이미다졸리딘
-2-온
단계 1: N-1-(6-아이오도-피리다진-3-일)-2-메틸-프로판-1,2-다이아민
4 ml의 피리딘 중의 3-클로로-6-아이오도-피리다진(CAS 135034-10-5)(500 mg, 2.08 mmol) 및 2-메틸프로판-1,2-다이아민(220 mg, 262 μL, 2.5 mmol, 1.2 당량)의 현탁액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 조질 물질(508 mg)을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 1-(6-클로로-피리다진-3-일)-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온
0 내지 2℃에서 10분에 걸쳐 5 ml의 다이클로로메탄 중의 조질 N-1-(6-아이오도피리다진-3-일)-2-메틸프로판-1,2-다이아민(실시예 154, 단계 1)(580mg, 1.99 mmol) 및 피리딘(346 mg, 353 μL, 4.37 mmol, 2.2 당량)의 용액에 톨루엔 중의 포스젠의 20% 용액(1.96 g, 2.1 ml, 3.97 mmol, 2 당량)을 적가하였다. 0 내지 4℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 밤새 실온으로 가온하였다. 혼합물을 5 ml의 5% 나트륨 바이카보네이트 용액으로 켄칭하고, 다이클로로메탄/물로 후처리 하였다. 조질 물질을 실리카 겔 상으로 흡착시키고, 헵탄 내지 헵탄 중의 80% 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(이때, 요오드는 완전히 염소로 교체됨)(140 mg, 31% 수율)을 결정질 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 227.2, 229.4(M+H+).
단계 3: 1-(6-클로로-피리다진-3-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온
DMF(3 ml) 중의 1-(6-클로로피리다진-3-일)-4,4-다이메틸이미다졸리딘-2-온(실시예 154, 단계 2)(140mg, 618 μmol)의 용액에 60% 나트륨 하이드라이드 현탁액(37.1 mg, 926 μmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 아이오도메탄(132 mg, 57.9 μL, 926 μmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물로 후처리 하였다. 표제 화합물을 결정질 연갈색 고체(129 mg, 87% 수율)로서 수득하였다. MS: m/e = 241.2, 243.4(M+H+).
단계 4: 1-(6-아이오도-피리다진-3-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온
실시예 151, 단계 1의 일반적 방법에 따라서, 1-(6-클로로-피리다진-3-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 154, 단계 3)으로부터 산촉매된 염소-요오드 교환으로 표제 화합물을 결정질 연황색 고체(149 mg, 86%)로서 수득하였다. MS: m/e = 333.0(M+H+).
단계 5: 3,4,4-트라이메틸-1-(6-(m-톨릴에틴일)피리다진-3-일)이미다졸리딘-2-온
아르곤 분위기 하에 2 ml의 THF 중의 1-(6-아이오도피리다진-3-일)-3,4,4-트라이메틸이미다졸리딘-2-온(실시예 154, 단계 4)(75 mg, 226 μmol), 1-에틴일-3-메틸벤젠(44.6 mg, 49.5 μL, 384 μmol, 1.7 당량), 트라이에틸아민(68.5 mg, 94.4 μL, 677 μmol, 3 당량), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(9.51 mg, 13.5 μmol, 0.06 당량) 및 트라이페닐포스핀(1.78 mg, 6.77 μmol, 0.03 당량)의 용액에 구리(I) 아이오다이드(1.29 mg, 6.77 μmol, 0.03 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 2시간 동안 60℃로 가온하고, 5 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4 g의 실리카 상으로 흡착시켰다. 헵탄 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 결정질 연황색 고체(18 mg, 25% 수율)로서 수득하였다. MS: m/e = 321.2(M+H+).
실시예
155
1-(6-((3-
클로로페닐
)
에틴일
)
피리다진
-3-일)-3,4,4-
트라이메틸이미다졸리딘
-2-온
실시예 154, 단계 5의 일반적 방법에 따라서, 1-(6-아이오도-피리다진-3-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 154, 단계 4) 및 3-클로로페닐-아세틸렌을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 결정질 연황색 고체(36 mg, 47% 수율)로서 수득하였다. MS: m/e = 341.2, 343.3(M+H+).
실시예
156
3,4,4-
트라이메틸
-1-(5-(
페닐에틴일
)피라진-2-일)
이미다졸리딘
-2-온
단계 1: N-1-(5-아이오도-피라진-2-일)-2-메틸-프로판-1,2-다이아민
실온에서 0.7 ml의 피리딘 중의 2-브로모-5-아이오도피라진(CAS 622392-04-5)(250 mg, 878 μmol)의 용액에 2-메틸프로판-1,2-다이아민(116 mg, 138 μL, 1.32 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 무색 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 1-(5-아이오도-피라진-2-일)-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온
실시예 154, 단계 2의 일반적 방법에 따라, N-1-(5-아이오도-피라진-2-일)-2-메틸-프로판-1,2-다이아민(실시예 156, 단계 1)을 출발 물질로 하고, 포스젠과 고리화 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체(72 mg, 26% 수율)로서 수득하였다. 조질 물질을 추가 특성화 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 1-(5-아이오도-피라진-2-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온
실시예 154, 단계 3의 일반적 방법에 따라서, 1-(5-아이오도-피라진-2-일)-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 156, 단계 2)을 메틸 아이오다이드에 의해 알킬화시켜 표제 화합물을 회백색 고체(77 mg, 99% 수율)로서 수득하였다. 조질 물질을 추가 특성화 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4: '3,4,4-트라이메틸-1-(5-(페닐에틴일)피라진-2-일)이미다졸리딘-2-온
실시예 154, 단계 5의 일반적 방법에 따라서, 1-(5-아이오도-피라진-2-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 156, 단계 3) 및 페닐아세틸렌을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 결정질 연황색 고체(69 mg, 75% 수율)로서 수득하였다 MS: m/e = 307.3(M+H+).
실시예
157
3,4,4-
트라이메틸
-1-(5-(피리딘-3-
일에틴일
)피라진-2-일)
이미다졸리딘
-2-온
실시예 154, 단계 5의 일반적 방법에 따라서, 1-(5-아이오도-피라진-2-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 156, 단계 3) 및 3-피리딜아세틸렌을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 결정질 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 308.3(M+H+).
실시예
158
1-(5-((3-
플루오로페닐
)
에틴일
)피라진-2-일)-3,4,4-
트라이메틸이미다졸리딘
-2-온
실시예 154, 단계 5의 일반적 방법에 따라서, 1-(5-아이오도-피라진-2-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 156, 단계 3) 및 3-플루오로페닐아세틸렌을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 결정질 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 325.2(M+H+).
실시예
159
1-(5-((4-
플루오로페닐
)
에틴일
)피라진-2-일)-3,4,4-
트라이메틸이미다졸리딘
-2-온
실시예 154, 단계 5의 일반적 방법에 따라서, 1-(5-아이오도-피라진-2-일)-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온(실시예 156, 단계 3) 및 4-플루오로페닐아세틸렌을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 325.2(M+H+).
실시예
160
4,4-
다이메틸
-1-(5-(피리딘-3-
일에틴일
)피라진-2-일)
피롤리딘
-2-온
단계 1: 1-(5-브로모-피라진-2-일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온
아르곤 분위기 하에 4 ml의 톨루엔 중의 2-브로모-5-아이오도피라진(300 mg, 1.05 mmol), 4,4-다이메틸피페리딘-2-온(155 mg, 1.37 mmol, 1.3 당량) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(잔트포스)(24.4 mg, 0.042 mmol, 0.04 당량)의 잘 교반된 현탁액에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3)(19.3 mg, 0.021 mmol, 0.02 당량)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 2:1 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물을 용리제로서 사용하는 20 g 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물(151 mg, 53% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 270.1, 272.1(M+H+).
단계 2: 4,4-다이메틸-1-(5-(피리딘-3-일에틴일)피라진-2-일)피롤리딘-2-온
실시예 154, 단계 5의 일반적 방법에 따라서, 1-(5-브로모-피라진-2-일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온(실시예 160, 단계 1) 및 3-플루오로페닐아세틸렌을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 310.4(M+H+).
실시예
161
1-(5-((3-
플루오로페닐
)
에틴일
)피라진-2-일)-4,4-
다이메틸피페리딘
-2-온
단계 1: 1-(5-브로모-피라진-2-일)-4,4-다이메틸-피페리딘-2-온
실시예 160, 단계 1의 일반적 방법에 따라서, 2-브로모-5-아이오도피라진 및 4,4-다이메틸-피페리딘-2-온을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 284.2, 286.0(M+H+).
단계 2: 1-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피라진-2-일)-4,4-다이메틸피페리딘-2-온
실시예 154, 단계 5의 일반적 방법에 따라서, 1-(5-브로모-피라진-2-일)-4,4-다이메틸-피페리딘-2-온(실시예 161, 단계 1) 및 3-플루오로페닐아세틸렌을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 324.3(M+H+).
실시예
162
4,4-
다이메틸
-1-(5-(피리딘-3-
일에틴일
)피라진-2-일)피페리딘-2-온
실시예 154, 단계 5의 일반적 방법에 따라서, 1-(5-브로모-피라진-2-일)-4,4-다이메틸-피페리딘-2-온(실시예 161, 단계 1) 및 3-피리딜아세틸렌을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 307.2(M+H+).
실시예
163
4,4-
다이메틸
-1-(5-(
페닐에틴일
)피라진-2-일)피페리딘-2-온
실시예 154, 단계 5의 일반적 방법에 따라서, 1-(5-브로모-피라진-2-일)-4,4-다이메틸-피페리딘-2-온(실시예 161, 단계 1) 및 페닐아세틸렌을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 306.2(M+H+).
실시예
164
4,4-
다이메틸
-1-(5-(
페닐에틴일
)피라진-2-일)
테트라하이드로피리미딘
-2(1H)-온
단계 1: 1-(5-브로모-피라진-2-일)-4,4-다이메틸-테트라하이드로-피리미딘-2-온
실시예 160, 단계 1의 일반적 방법에 따라서, 2-브로모-5-아이오도피라진 및 4,4-다이메틸-테트라하이드로-피리미딘-2-온(실시예 137, 단계 1)을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 285.0, 287.0(M+H+).
단계 2: 4,4-다이메틸-1-(5-(페닐에틴일)피라진-2-일)테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온
실시예 45, 단계 5의 일반적 방법에 따라서, 1-(5-브로모-피라진-2-일)-4,4-다이메틸-테트라하이드로-피리미딘-2-온(실시예 164, 단계 1) 및 페닐아세틸렌을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 307.3(M+H+).
실시예
165
3,4,4-
트라이메틸
-1-(5-(
페닐에틴일
)피라진-2-일)
테트라하이드로피리미딘
-2(1H)-온
2 ml의 DMF 중의 4,4-다이메틸-1-(5-(페닐에틴일)피라진-2-일)테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온(실시예 164, 단계 2)(30 mg, 0.098 mmol)의 용액에 60% 나트륨 하이드라이드 현탁액(4.7 mg, 0.118 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 아이오도메탄(7.4 ml, 16.7 mg, 0.118 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트/물로 후처리 하였다. 예비패킹된 헵탄 내지 헵탄 중의 50% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 20g 실리카 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(25.4mg, 81% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 321.3(M+H+).
실시예
166
1-(5-((3-
플루오로페닐
)
에틴일
)피라진-2-일)-4,4-
다이메틸테트라하이드로피리미딘
-2(1H)-온
실시예 154, 단계 5의 일반적 방법에 따라서, 1-(5-브로모-피라진-2-일)-4,4-다이메틸-테트라하이드로-피리미딘-2-온(실시예 164, 단계 1) 및 3-플루오로페닐아세틸렌을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 325.3(M+H+).
실시예
167
1-(5-((3-
플루오로페닐
)
에틴일
)피라진-2-일)-3,4,4-
트라이메틸테트라하이드로피리미딘
-2(1H)-온
실시예 165의 일반적 방법에 따라서, 1-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피라진-2-일)-4,4-다이메틸테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온(실시예 166)을 메틸 아이오다이드와 알킬화시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 339.1(M+H+).
실시예
168
6,6-
다이메틸
-3-(5-(
페닐에틴일
)피라진-2-일)-1,3-
옥사지난
-2-온
단계 1: 2-브로모-5-페닐에틴일-피라진
아르곤 분위기 하에 10 ml의 THF 중의 2-브로모-5-아이오도피라진(500 mg, 1.76 mmol), 페닐아세틸렌(224 mg, 241 μL, 2.19 mmol, 1.25 당량), 트라이에틸아민(533 mg, 734 μL, 5.27 mmol, 3 당량), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(73.9 mg, 0.105 mmol, 0.06 당량) 및 트라이페닐-포스핀(13.8 mg, 0.053 mmol, 0.03 당량)의 용액에 구리(I) 아이오다이드(10.0 mg, 0.053 mmol, 0.03 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 밤새 60℃로 가온하고, 5 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4 g의 실리카 상에 흡착시켰다. 2:1 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그로 정제하여 표제 화합물을 연갈색 고체(107 mg, 23% 수율)로서 수득하였다. 물질을 추가 특성화 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 2-메틸-4-(5-페닐에틴일-피라진-2-일아미노)-부탄-2-올
3 ml의 피리딘 중의 2-브로모-5-(페닐에틴일)피라진(실시예 168, 단계 1)(158 mg, 0.061 mmol) 및 4-아미노-2-메틸부탄-2-올 하이드로클로라이드(255mg, 1.83 mmol, 30 당량) 및 트라이에틸아민(185 mg, 255 ul , 1.83 mmol, 30 당량)의 용액을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 다이클로로메탄/물/염수로 후처리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 유기상을 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을, 헵탄 중의 25% 내지 100% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 예비패킹된 20g의 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(87.5mg, 51% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 282.2(M+H+).
단계 3: 6,6-다이메틸-3-(5-(페닐에틴일)피라진-2-일)-1,3-옥사지난-2-온
2 ml의 THF 중의 2-메틸-4-(5-(페닐에틴일)피라진-2-일아미노)부탄-2-올(실시예 168, 단계 2)(84 mg, 0.30 mmol) 및 트라이에틸아민(91 mg, 125 μL, 0.90 mmol, 3 당량)의 용액을 0 내지 5℃로 냉각하고, 트라이포스젠(89 mg, 0.30 mmol, 1 당량)을 분획 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 카보네이트 용액으로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트/물로 후처리 하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을, 헵탄 내지 헵탄 중의 50% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 예비패킹된 20g의 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(66.1 mg, 72% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 308.3(M+H+).
실시예
169
(
RS
)-3-[5-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-피리딘-2-일]-5-
메톡시
-6,6-
다이메틸
-[1,3]옥사지난-2-온
단계 1: (RS)-5-메톡시-6,6-다이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온
실시예 37, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘(실시예 37, 단계 1) 및 (RS)-5-메톡시-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 114, 단계 2)으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 333.2(M+H+).
단계 2: (RS)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5-메톡시-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-5-메톡시-6,6-다이메틸-3-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온(실시예 169, 단계 1) 및 1-플루오로-3-아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 355.0(M+H+).
실시예
170
(3
aRS
,6
aSR
)-1-
메틸
-3-(6-
페닐에틴일
-
피리다진
-3-일)-
헥사하이드로
-
사이클로펜타이미다졸
-2-온
3 ml의 DMF 중의 (3aRS, 6aSR)-1-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타이미다졸-2-온(실시예 106, 단계 3)(55 mg, 0.39 mmol, 1.5 당량)의 용액에 광유 중의 60% 나트륨 하이드라이드 현탁액(17 mg, 0.42 mmol, 1.6 당량)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3-클로로-6-(페닐에틴일)피리다진(CAS 77778-15-5)(56 mg, 0.261 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트/물로 후처리한 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 헵탄 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄 구배로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 40 mg(48% 수율)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 319.1(M+H+).
실시예
171
(
RS
)-6-
메틸
-4-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
모폴린
-3-온
단계 1: (RS)-4-(5-아이오도-피리딘-2-일)-6-메틸-모폴린-3-온
실시예 37, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2,5-다이아이오도피리딘 및 (RS)-6-메틸-모폴린-3-온(CAS 127958-63-8)으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 319.0(M+H+).
단계 2: (RS)-6-메틸-4-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-모폴린-3-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, (RS)-4-(5-아이오도-피리딘-2-일)-6-메틸-모폴린-3-온(실시예 171, 단계 1)으로부터 표제 화합물을 페닐아세틸렌을 포함하는 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 293.1(M+H+).
실시예
172
6,6-
다이메틸
-4-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
모폴린
-3-온
단계 1: (2-다이벤질아미노-1,1-다이메틸-에톡시)-아세트산 에틸 에스터
1-(다이벤질아미노)-2-메틸프로판-2-올(CAS 344868-41-3)(4.9 g, 18.2 mmol)을 다이클로로에탄(50 ml)에 용해시키고, 에틸 2-다이아조아세테이트(2.83 ml, 27.3 mmol, 1.5 당량) 및 로듐(II) 아세테이트 이량체(200 mg, 0.455 mmol, 0.025 당량)를 실온에서 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이솔루트로 증발시키고, 조질 생성물을, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 직접 담지시키고 헵탄:에틸 아세테이트 구배 100:0 내지 70:30로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 (2-다이벤질아미노-1,1-다이메틸-에톡시)-아세트산 에틸 에스터(1.03 g, 80% 순도, 13% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 356.3(M+H+).
단계 2: 6,6-다이메틸-모폴린-3-온
EtOH에서 (2-다이벤질아미노-1,1-다이메틸-에톡시)-아세트산 에틸 에스터(실시예 172, 단계 1)를 60℃에서 16시간 동안 Pd(OH)2로 수소화하였다. 목적하는 6,6-다이메틸-모폴린-3-온(585mg, 60% 순도, 정량적)을 무색 액체로서 수득하고(MS: m/e = 129(M+H+)), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 6,6-다이메틸-4-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-모폴린-3-온
실시예 37, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2-브로모-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘(실시예 37, 단계 1) 및 6,6-다이메틸-모폴린-3-온(실시예 172, 단계 2)으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 303.2(M+H+).
단계 4: 6,6-다이메틸-4-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-모폴린-3-온
실시예 37, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 6,6-다이메틸-4-(5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-모폴린-3-온(실시예 172, 단계 3) 및 아이오도벤젠으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 307.3(M+H+).
실시예
173
1,1-
다이옥소
-4-(5-
페닐에틴일
-피리딘-2-일)-
티오모폴린
-3-온
단계 1: 4-(5-브로모-피리딘-2-일)-티오모폴린-3-온
실시예 37, 단계 2에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 2,5-다이브로모피리딘 및 티오모폴린-3-온으로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 273.0/274.9(M+H+).
단계 2: 4-(5-브로모-피리딘-2-일)-1,1-다이옥소-티오모폴린-3-온
4-(5-브로모-피리딘-2-일)-티오모폴린-3-온(실시예 173, 단계 1)(240 mg, 0.88 mmol)을 다이클로로에탄(10 ml)에 용해시키고, mCPBA(300 mg, 1.76 mmol, 2 당량)를 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 1회 및 다이클로로메탄으로 5회 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 목적하는 4-(5-브로모-피리딘-2-일)-1,1-다이옥소-티오모폴린-3-온(167 mg, 62% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 305.1/307.1(M+H+).
단계 3: 1,1-다이옥소-4-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-티오모폴린-3-온
실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 유사한 화학적 절차를 이용하여, 4-(5-브로모-피리딘-2-일)-1,1-다이옥소-티오모폴린-3-온(실시예 173, 단계 2) 및 페닐아세틸렌으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 327.2(M+H+).
실시예
174
(3
aSR
,6
aRS
)-1-[6-(3-
플루오로
-
페닐에틴일
)-
피리다진
-3-일]-3-
메틸
-
헥사하이드로
-
사이클로펜타이미다졸
-2-온
단계 1: 3-클로로-6-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리다진
아르곤 분위기 하에 7 ml의 THF 중의 2-클로로-5-아이오도피라진(600 mg, 2.5 mmol), 3-플루오로페닐-아세틸렌(315 mg, 303 μL, 2.62 mmol, 1.05 당량)의 잘 교반된 용액에 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(175 mg, 0.250 mmol, 0.02 당량), 구리(I) 아이오다이드(23.8 mg, 0.125 mmol, 0.01 당량) 및 트라이에틸아민(556 mg, 761 μl, 5.49 mmol, 2.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 여과하고, 실리카 겔 상에 흡착시키고, 헵탄 내지 헵탄 중의 25% 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 50 g 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물(450 mg, 78% 수율)을 결정질 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 233.1, 235.0(M+H+).
단계 2: (3aSR,6aRS)-1-[6-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리다진-3-일]-3-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타이미다졸-2-온
실시예 170의 일반적 방법에 따라서, 3-클로로-6-((3-플루오로페닐)-에틴일)피리다진 및 (3aRS, 6aSR)-1-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타이미다졸-2-온을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 337.2(M+H+).
Claims (30)
- 하기 화학식 I의 에틴일 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
[화학식 I]
상기 식에서,
U는 =N- 또는 =C(R5)-이고; V는 -CH= 또는 -N=이고; W는 =CH- 또는 =N-이되; 단, U, V 또는 W 중 하나만이 질소일 수 있고, R5는 수소, 메틸 또는 할로겐이고;
Y는 -N(R6)-, -O-, -C(R7')(R7)-, -CH2O- 또는 -CH2S(O)2-이고; 이때 R6은 수소 또는 C1-4-알킬이고, R7 및 R7'은 서로 독립적으로, 수소, 하이드록시 또는 메톡시이고;
R1은, 임의적으로 할로겐 및 메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라졸일 또는 피리다진일이고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소, C1-4-알킬, 하이드록시, 메톡시, C3-C6-사이클로알킬 또는 CH2OCH3이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬 또는 -CH2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
m은 0, 1 또는 2이되; m이 1인 경우, R3 및 R3'는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이거나 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고; 또는 R3 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬 또는 -(CH2)2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
n은 0 또는 1이되;
n이 1인 경우, R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 CH2OCH3이거나 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는 R4 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 n이 0이고 Y가 -N(R6)-인 경우, R6 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 n 및 m이 0인 경우, R2 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬을 형성할 수 있다. - 제 1 항에 있어서,
화학식 I에 포함되는 하기 화학식 I-A1의 에틴일 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
[화학식 I-A1]
상기 식에서,
U는 =N- 또는 =C(R5)-이고; V는 -CH= 또는 -N=이고; W는 =CH- 또는 =N-이되; 단, U, V 또는 W 중 하나만이 질소일 수 있고, R5는 수소, 메틸 또는 할로겐이고;
R1은, 임의적으로 할로겐 및 메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라졸일 또는 피리다진일이고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소, C1-4-알킬, 하이드록시, 메톡시, C3-C6-사이클로알킬 또는 CH2OCH3이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬 또는 -CH2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R3'는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 R3 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬 또는 -(CH2)2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있다. - 제 2 항에 있어서,
3-(3-플루오로-5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온,
(5RS)-5-메톡시메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
(5R 또는 5S)-5-메톡시메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
(5S 또는 5R)-5-메톡시메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
5,5-다이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온,
5,5-다이메틸-3-(5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
(5RS)-5-3급-부틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
6-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-4-옥사-6-아자-스피로[2.4]헵탄-5-온,
7-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-5-옥사-7-아자-스피로[3.4]옥탄-6-온,
3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-1-옥사-3-아자-스피로[4.4]노난-2-온,
3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-1-옥사-3-아자-스피로[4.5]데칸-2-온,
(5RS)-5-3급-부틸-5-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
(3aRS,6aSR)-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타옥사졸-2-온,
(3aRS,6aSR)-3-(5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타옥사졸-2-온,
(3aRS,6aSR)-3-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-헥사하이드로-사이클로펜타옥사졸-2-온,
(RS)-4,5,5-트라이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
4,4,5,5-테트라메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
3-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온,
5,5-다이메틸-3-(5-피리미딘-5-일에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
5,5-다이메틸-3-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일에틴일)-피리딘-2-일]-옥사졸리딘-2-온,
3-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온,
3-[5-(3,4-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온,
3-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온,
3-[5-(6-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-5,5-다이메틸-옥사졸리딘-2-온,
6-(5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-일)-4-옥사-6-아자-스피로[2.4]헵탄-5-온,
(6SR,7RS)-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-벤조옥사졸-2-온,
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-피라노[4,3-d]옥사졸-2-온, 또는
5,5-다이메틸-3-(6-(페닐에틴일)피리다진-3-일)옥사졸리딘-2-온인 화학식 I-A1의 에틴일 유도체. - 제 1 항에 있어서,
화학식 I에 포함되는 하기 화학식 I-B1의 에틴일 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
[화학식 I-B1]
상기 식에서,
U는 =N- 또는 =C(R5)-이고; V는 -CH= 또는 -N=이고; W는 =CH- 또는 =N-이되; 단, U, V 또는 W 중 하나만이 질소일 수 있고, R5는 수소, 메틸 또는 할로겐이고;
R1은, 임의적으로 할로겐 및 메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라졸일 또는 피리다진일이고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소, C1-4-알킬, 하이드록시, 메톡시, C3-C6-사이클로알킬 또는 CH2OCH3이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬 또는 -CH2OCH2-를 포함하는 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R3'는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 R3 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬 또는 -(CH2)2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
R7 및 R7'는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 메톡시이다. - 제 4 항에 있어서,
4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온,
(3RS)-3-하이드록시-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온,
1-(3-플루오로-5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
1-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
4,4-다이메틸-1-(5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온,
1-[5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
4,4-다이메틸-1-(3-메틸-5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온,
2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-2-아자-스피로[4.4]노난-3-온,
(RS)-3-메톡시-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온,
(5R 또는 5S)-5-메톡시메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
(5S 또는 5R)-5-메톡시메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
(RS)-1-[5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
(RS)-3-메톡시-4,4-다이메틸-1-(5-m-톨릴에틴일-피리딘-2-일)-피롤리딘-2-온,
(RS)-1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
(RS)-1-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
6-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄-7-온,
4,4-다이메틸-5'-페닐에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온,
5'-(3-플루오로-페닐에틴일)-4,4-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온,
5'-(3-클로로-페닐에틴일)-4,4-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온,
5'-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-4,4-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온,
5'-(4-플루오로-페닐에틴일)-4,4-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온,
5'-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-4,4-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온,
4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피롤리딘-2-온,
2-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-2-아자-스피로[4.4]노난-3-온,
1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
1-[5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
1-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
1-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
(RS)-3-메톡시-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피롤리딘-2-온,
(5R 또는 5S)-5-메톡시메틸-3-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
(5S 또는 5R)-5-메톡시메틸-3-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-옥사졸리딘-2-온,
(RS)-1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
(R 또는 S)-1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
(S 또는 R)-1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
(R 또는 S)-1-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3-메톡시-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-온,
4,4-다이메틸-1-(6-(페닐에틴일)피리다진-3-일)피롤리딘-2-온, 또는
4,4-다이메틸-1-(5-(피리딘-3-일에틴일)피라진-2-일)피롤리딘-2-온인 화학식 I-B1의 에틴일 유도체. - 제 1 항에 있어서,
화학식 I에 포함되는 하기 화학식 I-C1의 에틴일 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
[화학식 I-C1]
상기 식에서,
U는 =N- 또는 =C(R5)-이고; V는 -CH= 또는 -N=이고; W는 =CH- 또는 =N-이되; 단, U, V 또는 W 중 하나만이 질소일 수 있고, R5는 수소, 메틸 또는 할로겐이고;
R6은 수소 또는 C1-4-알킬이고;
R1은, 임의적으로 할로겐 및 메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라졸일 또는 피리다진일이고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소, C1-4-알킬, 하이드록시, 메톡시, C3-C6-사이클로알킬 또는 CH2OCH3이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬 또는 -CH2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R3'는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 R3 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬 또는 -(CH2)2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
또는 R6 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬을 형성할 수 있다. - 제 6 항에 있어서,
4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
3,4,4-트라이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
3-에틸-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
3-이소프로필-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-1,3-다이아자-스피로[4.4]노난-2-온,
(RS)-4-사이클로펜틸-3-메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
3,4,4-트라이메틸-1-(5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
3,4,4-트라이메틸-1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일에틴일)-피리딘-2-일]-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
3,4,4-트라이메틸-1-(5-피리다진-4-일에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
3,4,4-트라이메틸-1-(5-피리미딘-5-일에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
3,4,4-트라이메틸-1-(5-m-톨릴에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
(RS)-2-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온,
(RS)-2-(5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온,
(RS)-2-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피리딘-3-온,
(RS)-4-사이클로프로필-3-메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온,
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-메틸-3-(5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온,
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-3-메틸-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온,
4-메틸-6-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온,
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-에틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온,
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-에틸-3-(5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온,
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-이소프로필-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-옥타하이드로-벤조이미다졸-2-온,
(3aRS, 6aSR)-1-메틸-3-(5-(페닐에틴일) 피리딘-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-2(1H)-온,
(RS)-4-3급-부틸-3-메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-3-메틸-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
(3aSR,6aRS)-1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타-이미다졸-2-온,
1-[3-플루오로-5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
1-[3-플루오로-5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
6-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-4-메틸-4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온,
6-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-4-메틸-4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온,
3,4,4-트라이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(3,4-다이-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-이미다졸리딘-2-온,
3-이소프로필-4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3-이소프로필-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3-이소프로필-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3-에틸-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온,
1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-3-에틸-4,4-다이메틸-이미다졸리딘-2-온,
4-메틸-6-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-4,6-다이아자-스피로[2.4]헵탄-5-온,
3,4,4-트라이메틸-1-(6-(m-톨릴에틴일)피리다진-3-일)이미다졸리딘-2-온,
1-(6-((3-클로로페닐)에틴일)피리다진-3-일)-3,4,4-트라이메틸이미다졸리딘-2-온,
3,4,4-트라이메틸-1-(5-(페닐에틴일)피라진-2-일)이미다졸리딘-2-온,
3,4,4-트라이메틸-1-(5-(피리딘-3-일에틴일)피라진-2-일)이미다졸리딘-2-온,
1-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피라진-2-일)-3,4,4-트라이메틸이미다졸리딘-2-온,
1-(5-((4-플루오로페닐)에틴일)피라진-2-일)-3,4,4-트라이메틸이미다졸리딘-2-온,
(3aRS,6aSR)-1-메틸-3-(6-페닐에틴일-피리다진-3-일)-헥사하이드로-사이클로펜타이미다졸-2-온, 또는
(3aSR,6aRS)-1-[6-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리다진-3-일]-3-메틸-헥사하이드로-사이클로펜타이미다졸-2-온인 화학식 I-C1의 에틴일 유도체. - 제 1 항에 있어서,
화학식 I에 포함되는 하기 화학식 I-D1의 에틴일 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
[화학식 I-D1]
상기 식에서,
U는 =N- 또는 =C(R5)-이고; V는 -CH= 또는 -N=이고; W는 =CH- 또는 =N-이되; 단, U, V 또는 W 중 하나만이 질소일 수 있고, R5는 수소, 메틸 또는 할로겐이고;
R1은, 임의적으로 할로겐 및 메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라졸일 또는 피리다진일이고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소, C1-4-알킬, 하이드록시, 메톡시, C3-C6-사이클로알킬 또는 CH2OCH3이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬 또는 -CH2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R3'는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬이고;
또는 R3 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬 또는 -(CH2)2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 CH2OCH3이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 R4 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬을 형성할 수 있다. - 제 8 항에 있어서,
5,5-다이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온,
6,6-다이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온,
6,6-다이메틸-3-(5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온,
3-[5-(5-플루오로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온,
3-[5-(5-클로로-피리딘-3-일에틴일)-피리딘-2-일]-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온,
3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온,
3-[5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온,
6,6-다이메틸-3-(5-m-톨릴에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온,
3-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온,
3-[5-(3,4-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온,
3-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온,
7,7-다이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사제판-2-온,
(RS)-5-하이드록시-6,6-다이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온,
(4aRS,7aSR)-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-2-온,
(4aRS,7aRS)-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타[e][1,3]옥사진-2-온,
(RS)-5,6,6-트라이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온,
(RS)-6-메톡시메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온,
(RS)-5-메톡시-6,6-다이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온,
(RS)-5,6,6-트라이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-[1,3]옥사지난-2-온,
(RS)-3-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-5,6,6-트라이메틸-[1,3]옥사지난-2-온,
(RS)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-5,6,6-트라이메틸-[1,3]옥사지난-2-온,
(RS)-3-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-5,6,6-트라이메틸-[1,3]옥사지난-2-온,
6,6-다이메틸-3-(6-(페닐에틴일)피리다진-3-일)-1,3-옥사지난-2-온,
6,6-다이메틸-3-(5-(페닐에틴일)피라진-2-일)-1,3-옥사지난-2-온, 또는
(RS)-3-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-5-메톡시-6,6-다이메틸-[1,3]옥사지난-2-온인 화학식 I-D1의 에틴일 유도체. - 제 1 항에 있어서,
화학식 I에 포함되는 하기 화학식 I-E1의 에틴일 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
[화학식 I-E1]
상기 식에서,
U는 =N- 또는 =C(R5)-이고; V는 -CH= 또는 -N=이고; W는 =CH- 또는 =N-이되; 단, U, V 또는 W 중 하나만이 질소일 수 있고, R5는 수소, 메틸 또는 할로겐이고;
R7 및 R7'는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 메톡시이고;
R1는, 임의적으로 할로겐 및 메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라졸일 또는 피리다진일이고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소, C1-4-알킬, 하이드록시, 메톡시, C3-C6-사이클로알킬 또는 CH2OCH3이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬 또는 -CH2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R3'는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 R3 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬 또는 -(CH2)2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 CH2OCH3이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 R4 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬을 형성할 수 있다. - 제 10 항에 있어서,
5,5-다이메틸-5'-페닐에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온,
5'-(3-플루오로-페닐에틴일)-5,5-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리딘일-2-온,
5,5-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피페리딘-2-온,
4,4-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리미딘-2-일)-피페리딘-2-온,
1-[5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-4,4-다이메틸-피페리딘-2-온,
1-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-일]-4,4-다이메틸-피페리딘-2-온,
4,4-다이메틸-1-(6-(페닐에틴일)피리다진-3-일)피페리딘-2-온,
1-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피라진-2-일)-4,4-다이메틸피페리딘-2-온,
4,4-다이메틸-1-(5-(피리딘-3-일에틴일)피라진-2-일)피페리딘-2-온, 또는
4,4-다이메틸-1-(5-(페닐에틴일)피라진-2-일)피페리딘-2-온인 화학식 I-E1의 에틴일 유도체. - 제 1 항에 있어서,
화학식 I에 포함되는 하기 화학식 I-F1의 에틴일 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
[화학식 I-F1]
상기 식에서,
U는 =N- 또는 =C(R5)-이고; V는 -CH= 또는 -N=이고; W는 =CH- 또는 =N-이되; 단, U, V 또는 W 중 하나만이 질소일 수 있고, R5는 수소, 메틸 또는 할로겐이고;
R6은 수소 또는 C1-4-알킬이고;
R1은, 임의적으로 할로겐 및 메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라졸일 또는 피리다진일이고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소, C1-4-알킬, 하이드록시, 메톡시, C3-C6-사이클로알킬 또는 CH2OCH3이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬 또는 -CH2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R3'는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 R3 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬 또는 -(CH2)2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
R4 및 R4'는 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 CH2OCH3이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 R4 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬을 형성할 수 있다. - 제 12 항에 있어서,
5,5-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-테트라하이드로-피리미딘-2-온,
1,5,5-트라이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-테트라하이드로-피리미딘-2-온,
3,4,4-트라이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-테트라하이드로-피리미딘-2-온,
1-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-테트라하이드로-피리미딘-2-온,
1-[5-(4-플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-3,4,4-트라이메틸-테트라하이드로-피리미딘-2-온,
3,4,4-트라이메틸-5'-페닐에틴일-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리미딘일-2-온,
5'-(3-플루오로-페닐에틴일)-3,4,4-트라이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리미딘일-2-온,
5'-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-3,4,4-트라이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피리미딘일-2-온,
4,4-다이메틸-1-(5-(페닐에틴일)피라진-2-일)테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온,
3,4,4-트라이메틸-1-(5-(페닐에틴일)피라진-2-일)테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온,
1-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피라진-2-일)-4,4-다이메틸테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온, 또는
1-(5-((3-플루오로페닐)에틴일)피라진-2-일)-3,4,4-트라이메틸테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온인 화학식 I-F1의 에틴일 유도체. - 제 1 항에 있어서,
화학식 I에 포함되는 하기 화학식 I-G1의 에틴일 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체 이성질체:
[화학식 I-G1]
상기 식에서,
U는 =N- 또는 =C(R5)-이고; V는 -CH= 또는 -N=이고; W는 =CH- 또는 =N-이되; 단, U, V 또는 W 중 하나 이상이 질소일 수 있고, R5는 수소, 메틸 또는 할로겐이고;
Y는 -N(R6)-, -O-, -C(R7')(R7)-, -CH2O- 또는 -CH2S(O)2-이되; 이때 R6는 수소 또는 C1-4-알킬이고, R7 및 R7'는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 메톡시이고;
R1은, 임의적으로 할로겐 및 메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 피라졸일 또는 피리다진일이고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소, C1-4-알킬, 하이드록시, 메톡시, C3-C6-사이클로알킬 또는 CH2OCH3이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬 또는 -CH2OCH2-함유 고리를 형성할 수 있고;
또는 R6 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬을 형성할 수 있고;
또는 R2 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬을 형성할 수 있다. - 제 14 항에 있어서,
(1RS,5SR)-6-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-7-온,
3,3-다이메틸-1-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-아제티딘-2-온, 또는
(1RS,5SR)-6-(5-피리딘-3-일에틴일-피리딘-2-일)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-7-온인 화학식 I-G1의 에틴일 유도체. - 제 1 항에 있어서,
Y가 -CH2O-인, 에틴일 유도체. - 제 16 항에 있어서,
(RS)-6-메틸-4-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-모폴린-3-온, 또는
6,6-다이메틸-4-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-모폴린-3-온인 에틴일 유도체. - 제 1 항에 있어서,
Y가 -CH2S(O)2-인, 에틴일 유도체. - 제 18 항에 있어서,
1,1-다이옥소-4-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-티오모폴린-3-온인 에틴일 유도체. - 제 1 항에 있어서,
m이 2인, 에틴일 유도체. - 제 20 항에 있어서,
7,7-다이메틸-3-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-[1,3]옥사제판-2-온인 에틴일 유도체. - 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 아릴-아세틸렌과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 원하는 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1 항에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 이탈기로서, 이는 브롬 또는 요오드 원자, 트라이알킬스탠일 기, 보론산 또는 보론산 에스터 기로부터 선택된 아세틸렌 잔기로 치환될 수 있고,
상기 화학식 I의 치환기는 제 1 항에 기재된 바와 같다. - 삭제
- 정신병, 간질, 정신분열증, 알츠하이머병, 인지 장애 및 기억력 결핍, 만성 및 급성 통증, 우회로 수술 또는 이식에 의해 유발된 억제된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 유발된 저산소증, 심장 정지 및 저혈당증, 허혈, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의해 유발된 치매, 눈 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨증 또는 약제에 의해 유발된 파킨슨증, 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 위장관 역류 질환, 약물 또는 질병에 의해 유발된 간 손상 또는 부전, 취약-X 증후군, 다운 증후군, 자폐증, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 이상운동증, 섭식 장애, 과식증 또는 거식증, 우울증, 급성 또는 만성 신경학적 장애, 또는 비만의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제 24 항에 있어서,
정신분열증, 인지 장애, 취약 X 증후군 또는 자폐증의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
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