UA107491C2 - Похідні арилетинілу - Google Patents

Похідні арилетинілу Download PDF

Info

Publication number
UA107491C2
UA107491C2 UAA201212800A UAA201212800A UA107491C2 UA 107491 C2 UA107491 C2 UA 107491C2 UA A201212800 A UAA201212800 A UA A201212800A UA A201212800 A UAA201212800 A UA A201212800A UA 107491 C2 UA107491 C2 UA 107491C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dimethyl
stage
phenylethynylpyridin
pyridin
cycloalkyl
Prior art date
Application number
UAA201212800A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Luke Green
Wolfgang Guba
Georg Jaeschke
Synese Jolidon
Lothar Lindemann
Antonio Ricci
Daniel Rueher
Heinz Stadler
Eric Vieira
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of UA107491C2 publication Critical patent/UA107491C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Змінні у формулі (І) визначені в описі.

Description

Даний винахід стосується похідних етинілу формули І
З вх Б 4 в в й
М М У
Гн в' о
Ї у якій и - це -М- або «С(ВУ)-;
М - це -СН: або -М-;
М - це «СН- або -М-; за умови, що тільки одна з груп М, М або МУ є атомом азоту,
Во - це водень, метил або галоген;
У - це -М(В85)-, -О-, -С(8"7Х(87-, -СНгО- або -СНг(О) 2-; причому Не - це водень або нижчий алкіл, а В'/А" незалежно один від одного позначають водень, гідроксигрупу, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;
В' - це феніл або гетероарил, які можуть містити один або два замісники, вибраних з галогену, нижчого алкілу або нижчої алколксигрупи;
В2/82 незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, Сз-Све-циклоалкіл, СНг-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-Св-циклоалкіл або кільце, яке включає СНгОСН»е-; т дорівнює 0, 1 або 2; у випадку, якщо т дорівнює 1,
ВЗ/А7 незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНг-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-Св-циклоалкіл; або ВЗ та В? можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-є-циклоалкіл чи кільце, яке включає (СНег)269ОСсСнНе-; п дорівнює 0 або 1; у випадку, якщо п - це 1,
ВУВ" незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-Св-циклоалкіл;
В" та Вг можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-є-циклоалкіл; якщо п дорівнює 0, а М - це -М(Ре)-, то Ве та В? можуть разом з атомом вуглецю та атомом азоту, до яких вони приєднані, складати Сз-є-циклоалкіл; якщо п та т дорівнюють 0, то В: та В" можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-є-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятної солі, утвореної додаванням кислоти, рацемічної суміші, або відповідного енантіомера та/або оптичного ізомеру та/або стереоізомера.
Несподіваним відкриттям було те, що сполуки загальної формули і! є алостеричними модуляторами метаботропного глутаматного рецептора 5 підтипу (тСсПиА5).
В центральній нервовій системі (ЦНС) передача імпульсів відбувається шляхом взаємодії нейротрансмітера, емітованого нейроном, із нейрорецептором.
Глутамат є головним нейротрансмітером збудження в мозку та відіграє виключну роль в різних функціях центральної нервової системи (ЦНеС). Глутамат-залежні рецептори імпульсів підрозділяються на дві великі групи. Перша основна група, власне, іонотропні рецептори, формує ліганд-контрольовані іонні канали. Метаботропні глутаматні рецептори (ток) належать до другої основної групи і, крім того, належать до сімейства рецепторів, спряжених із (з-білком.
На сьогодні відомо вісім різних членів сімейства ток, і деякі з них мають навіть підтипи. За їх гомологією послідовностей, механізмами передачі сигналу та агоністичною селективністю, ці вісім рецепторів можуть бути розділені на три підгрупи: тА та тс належать до групи І, тосІшК2 та тоШКЗ належать до групи ЇЇ і тсІшА4, та Аб, ток та тоОІШКк8 належать до групи ПІ.
Ліганди метаботропних глутаматних рецепторів, які належать до першої групи, можуть бути використані для лікування чи профілактики гострих та/або хронічних неврологічних розладів, таких як психоз, епілепсія, шизофренія, хвороба Альцгеймера, когнітивні розлади та порушення пам'яті, а також хронічний та гострий біль.
Іншими показаннями до застосування в цьому зв'язку є обмежена функція мозку, причиною якої були операції із відключенням або трансплантанти, недостатнє кровопостачання мозку, травми хребта, черепно-мозкові травми, викликана вагітністю гіпоксія, зупинка серця та гіпоглікемія. Іншими показаннями до застосування є ішемія, хорея Гентінгтона, аміотрофічний бічний склероз (АЇ 5), недоумство, викликане СНІДом, очні травми, ретинопатія, ідіопатичний паркінсонізм або паркінсонізм медикаментозного походження, а також стани, які призводять до глутамат-дефіцитних функцій, такі як, наприклад, м'язові спазми, конвульсії, мігрень, нетримання сечі, нікотинова залежність, опіатна залежність, тривожність, блювота, дискінезія та депресії.
Розлади, які повністю або частково опосередковані тс, - це, наприклад, гострі, травматичні або хронічні дегенеративні процеси нервової системи, такі як хвороба Альцгеймера, старече недоумство, хвороба Паркінсона, хорея Гентінгтона, аміотрофічний бічний склероз та розсіяний склероз, психіатричні захворювання, такі як шизофренія та тривожність, депресія, біль та наркотична залежність (Ехреп Оріп. ТНег. Раїепів (2002), 12, (12)).
Новим напрямком в розробці селективних модуляторів є ідентифікація сполук, які діють за алостеричним механізмом, модулюючи рецептори шляхом зв'язування по сайту, відмінному від висококонсервативного ортостеричного сайта зв'язування. Нещодавно з'ясувалося, що алостеричні модулятори тосіШК5 є новими фармацевтичними субстанціями, які відкривають можливість цієї привабливої альтернативи. Алостеричні модулятори були описані, наприклад, в У/О2008/151184,
М О2006/048771, М/О2006/129199 та М/О2005/044797, а також в МоІесшаг РНаптасоіоаду, 40, 333-336, 1991; Тне уЧоштпаї ої Рпаптасоїоду апа Ехрегітепіа! ТПегарешіійсв, Мої. 313, Мо. 1, 199-206, 2005.
В останні роки були досягнуті значні успіхи в розумінні патофізіологічних механізмів різних порушень розвитку, що свідчить про те, що синтез білка в синапсах запускається за рахунок активації метаботропних глутаматних рецепторів | групи. Подібні порушення включають синдром ламкої Х- хромосоми, аутизм, ідіопатичний аутизм, комплекс туберозного склерозу, нейрофібромутоз 1 типу або синдром Ретта (Аппи. Неу. Мед., 2011, 62, 31.1-31.19; Мепговзсієпсе 156, 2008, 203-215).
На попередньому рівні техніки описані позитивні алостеричні модулятори. Вони є сполуками, які самі по собі не активують рецептори, але значно посилюють відгуки, індуковані агоністами, збільшують силу та максимум ефективності. В результаті зв'язування цих сполук підвищується спорідненість агоніста глутаматного сайта на його позаклітинному М-кінцевому сайті зв'язування.
Отже, алостерична модуляція є привабливим механізмом підвищення активації потрібного фізіологічного рецептора. Існує нестача селективних алостеричних модуляторів для рецептора тоїшШК5. Звичайні модулятори рецептора тоїшШКк5, як правило, недостатньо розчинні у воді та виявляють низьку біодоступність при оральному введенні.
Тому зберігається потреба у сполуках, які позбавлені цих недоликів і які є ефективними селективними алостеричними модуляторами для рецепторів ток.
Сполуки формули ! вибрані завдяки їх цінним терапевтичним властивостям. Їх можна використовувати для лікування чи профілактики порушень, що мають відношення до алостеричних модуляторів рецептора ток.
Найкращі показання до застосування сполук, які є алостеричними модуляторами - це шизофренія та когнітивна діяльність.
Даний винахід стосується сполук формули І, а також їх фармацевтично прийнятних солей, у випадках, коли він стосується сумішей енантіомерів або діастереомерів або їх енантіомерно чи діастереомерно чистих форм - до таких сполук як фармацевтично активних речовин, способів їх одержання, а також їх застосування для лікування чи профілактики порушень, що мають відношення до алостеричних модуляторів рецептора ток», таких як шизофренія, когнітивна діяльність, синдром ламкої Х-хромосоми або аутизм, а також фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули І.
Наведені нижче визначення загальних понять, використовуваних в даному описі, застосовуються незалежно від того, чи зустрічаються обговорювані терміни окремо або в комбінації.
Використовуваний в даному описі термін "нижчий алкіл" позначає насичену, тобто аліфатичну вуглеводневу групу, що включає нерозгалужений або розгалужений вуглецевий ланцюг з 1-4 атомів вуглецю. Прикладами терміну "алкіл" є метил, етил, н-пропіл та ізопропіл.
Термін "алкокси" позначає групу -О-В", у якій В - це нижчий алкіл за вищенаведеним визначенням.
Термін "етиніл" позначає групу -СЕС-.
Термін "циклоалкіл" позначає насичене вуглецеве кільце, яке містить від З до 6 атомів вуглецевого кільця, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
Термін "тетероарил" позначає 5- або б--ленне ароматичне кільце, яке містить щонайменше один
М-, О- або 5-гетероатом, наприклад, піридиніл, піримідиніл, піразоліл, піридазиніл, імідазоліл, триазоліл, тієніл або піразиніл.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" або "фармацевтично прийнятна сіль, утворена додаванням кислоти" включає солі неорганічних та органічних кислот, наприклад, хлористоводневої кислоти, азотної кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, лимонної кислоти, мурашиної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, оцтової кислоти, бурштинової кислоти, винної кислоти, метаносульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти і т.ін.
Одним варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули 1-АТ, ве А де в--К (в) «Ми р ра У Й 4 й І-Аї у якій и - це -М- або -С(ВУ)-;
М - це -СН- або -М-;
М - це -СН- або -М-; за умови, що тільки одна з груп М, М або М/ може бути атомом азоту;
В? - це водень, метил або галоген;
АВ - це феніл або гетероарил, які можуть містити від одного до двох замісників, вибраних з галогену, нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи;
В2/А? незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, Сз-Св-циклоалкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-Св-циклоалкіл або кільце, яке включає СНгОСН»е-;
ВЗ/АЗ незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНг-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-Св-циклоалкіл; або ВЗ та В: можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-є-циклоалкіл або кільце, яке включає (СНг)26ОСнН»е-; або фармацевтично прийнятна сіль, утворена додаванням кислоти, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер.
Прикладами сполук формули І1-А1 є такі: 3-(3-фтор-5-фенілетинілпіридин-2-іл)-5,5-диметилоксазолідин-2-он; (585)-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он; (5А або 55)-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он; (55 або 58)-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он; 5,5-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он; 3-(5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилоксазолідин-2-он; 5,5-диметил-3-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он; (5А85)-5-трет-бутил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он; 6-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-4-окса-6-азаспіро|2.4)гептан-5-он; 7-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-5-окса-7-азаспіро|3.4октан-6-он; 3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-1-окса-3-азаспіро|4.4|Інонан-2-он; 3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-1-окса-3-азаспіро|4.5|декан-2-он; (585)-5-трет-бутил-5-метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он; (Зан5,базн)-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл/гексагідроциклопентаоксазол-2-он; (Зан5,базн)-3-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)угексагідроциклопентаоксазол-2-он; (Зан5,базн)-3-(5-(5-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-ілІгексагідроциклопентаоксазол-2-он; (85)-4,5,5-триметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он; 4,4,5,5-тетраметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)оксазолідин-2-он; 3-(5-(5-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилоксазолідин-2-он; 5,5-диметил-3-(5-піримідин-5-ілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он; 5,5-диметил-3-(5-(1-метил-1 Н-піразол-4-ілетиніл)піридин-2-іл|оксазолідин-2-он; 3-(5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилоксазолідин-2-он; 3-(5-(3,4-дифторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилоксазолідин-2-он; 3-(5-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилоксазолідин-2-он; 3-(5-(6-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилоксазолідин-2-он; 6-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)-4-окса-6-азаспіро|(2.4|гептан-5-он; (658,785)-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)гексагідробензооксазол-2-он; (За А, 7ан5)-(Заноі, 7 5)-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)гексагідропірано|4,3-д|оксазол-2-он, або 5,5-диметил-3-(6-(фенілетиніл)піридазин-3-іл)уоксазолідин-2-он.
Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули ду в: в: в' Ї д/ «М 7 пл ж у АЙ в) 4 й І-ВІ1 у якій и - це -М- або -С(В5)-;
М - це -СН: або -М-;
М - це «СН- або -М-; за умови, що тільки одна з груп М, М або М/ може бути атомом азоту,
Во - це водень, метил або галоген;
В' - це феніл або гетероарил, які можуть містити один або два замісники, вибраних з галогену, нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи;
В2/82 незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, Сз-Св-циклоалкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-Св-циклоалкіл або кільце, яке включає СНгОСН»е-;
ВЗ/А7 незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНг-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-Св-циклоалкіл; або ВЗ та В? можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-є-циклоалкіл або кільце, яке включає (СНг)26ОСнН»е-;
В'"/А" незалежно один від одного позначають водень, гідроксигрупу, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу; або фармацевтично прийнятна сіль, утворена додаванням кислоти, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер.
Зокрема, прикладами сполук формули І1-В1 є такі: 4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он; (3А5)-3-гідрокси-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он; 1-(3-фтор-5-фенілетинілпіридин-2-іл)-4,4-диметилпіролідин-2-он; 1-(5-(5-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он; 4,4-диметил-1-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он; 1-(5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он; 1-(5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он; 4,4-диметил-1-(З-метил-5-фенілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он; 2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-2-азаспіро|(4.4|нонан-3-он; (85)-3-метокси-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он; (5А або 55)-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он; (55 або 58)-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он; (85)-1-(5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он; (85)-3-метокси-4,4-диметил-1-(5-м-толілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он; (85)-1-(5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он; (85)-1-(5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он; 6-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-2-окса-6-азаспіро|3.4октан-7-он; 4,4-диметил-5'-фенілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро!1,2біпіридиніл-2-он; 5-(3-фторфенілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагідро|!1,2|біпіридиніл-2-он; 5-(З-хлорфенілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагідро|/1,2|біпіридиніл-2-он; 5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагідро|(1,2|біпіридиніл-2-он; 5-(4-фторфенілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагідро|(1,2|біпіридиніл-2-он; 5-(2,5-дифторфенілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагідро|1,2|біпіридиніл-2-он; 4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піролідин-2-он; 2-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)-2-азаспіро|4.4|Інонан-3-он; 1-(5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он; 1-(5-(З-хлорфенілетиніл)піримідин-2-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он; 1-(5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он; 1-(5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он; (85)-3-метокси-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піролідин-2-он; (5А або 55)-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)уоксазолідин-2-он; (55 або 58)-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)уоксазолідин-2-он;
(85)-1-(5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он; (АВ або 5)-1-(5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он; (5 або В)-1-(5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он; (А або 5)-1-(5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он; 4,4-диметил-1-(6-(фенілетиніл)піридазин-3-іл)піролідин-2-он; 4,4-диметил-1-(5-(піридин-3-ілетиніл)піразин-2-іл)піролідин-2-он.
Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули до в? в з чі Я ул шо ри КИ:
ЕТ в' Я
І-С1 у якій и - це -М- або «С(ВУ)-;
М - це -СН: або -М-;
М - це «СН- або -М-; за умови, що тільки одна з груп М, М або М/ може бути атомом азоту;
Во - це водень, метил або галоген;
Ве - це водень або нижчий алкіл;
А - це феніл або гетероарил, які можуть містити один або два замісники, вибраних з галогену, нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи;
В2/А? незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, Сз-Св-циклоалкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-Св-циклоалкіл або кільце, яке включає СНгОСН»е-;
ВЗ/АЗ незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНг-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-Св-циклоалкіл; або ВЗ та В: можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-є-циклоалкіл або кільце, яке включає (СНг)26ОСнН»е-; або Не та В? можуть складати разом з атомом вуглецю та атомом азоту, до яких вони приєднані,
Сз-є-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль, утворена додаванням кислоти, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер.
Прикладами сполук формули 1-С1 є такі: 4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он;
З-етил-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он;
З-ізопропіл-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он; 1-метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-1,3-діазаспіро|(4.4|нонан-2-он; (85)-4-циклопентил-3-метил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил-1-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он; 1-(5-(5-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил-1-(5-(1-метил-1 Н-піразол-4-ілетиніл)піридин-2-ілімідазолідин-2-он; 1-(5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил-1-(5-піридазин-4-ілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он; 1-(5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 1-(5-(З-хлорфенілетиніл)піридин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил-1-(5-піримідин-5-ілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил-1-(5-м-толілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он; 1-(5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; (85)-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)гексагідроіїмідазо|1,5-а|Іпіридин-3-он; (85)-2-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)гексагідроімідазо|1,5-а|Іпіридин-3-он; (85)-2-(5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-ілІгексагідроїмідазо|1,5-а|піридин-3-он; (85)-4-циклопропіл-З-метил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он; (За5 А, 7ан5)-(Заноі,7Н5)-1-метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-октагідробензоіїмідазол-2-он; (За5 АВ, 7ан5)-(Заноі,7Н5)-1-метил-3-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)-октагідробензоіїмідазол-2-он; (За5 АВ, 7ан5)-(Заноі,7А5)-1-І5-(5-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-3-метилоктагідро- бензоіїмідазол-2-он;
4-метил-6-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-4,6-діазаспіро(2.4Ігептан-5-он; (За5 В, 7ан5)-(Заноі,7А5)-1-етил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-октагідробензоіїмідазол-2-он; (За5 В, 7ан5)-(Заноі,7Н5)-1-етил-3-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)-октагідробензоімідазол-2-он; (За5 АВ, 7ан5)-(Заноі,7Н5)-1-ізопропіл-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-октагідробензоіїмідазол-2-он; (Зан5,базн)-1-метил-3-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)угексагідроциклопента|Ч|імідазол-2(1Н)-он; (85)-4-трет-бутил-3-метил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он; 1-(5-(3-фторфенілетиніл)-3-метилпіридин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; (За5 А, банз)-1-(5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-3-метилгексагідроциклопента-імідазол-2-он; 1-ІЗ-фтор-5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 1-ІЗ-фтор-5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 6-(5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-4-метил-4,б-діазаспіро|2.4Ігептан-5-он; 6-(5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-4-метил-4,б-діазаспіро|2.4Ігептан-5-он; 3,4,4-триметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)імідазолідин-2-он; 1-(5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 1--(5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 1-(5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 1-(5-(3,4-дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он;
З-ізопропіл-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)імідазолідин-2-он; 1-(5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3-ізопропіл-4,4-диметилімідазолідин-2-он; 1-(5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3-ізопропіл-4,4-диметилімідазолідин-2-он; 1-(5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3-етил-4,4-диметилімідазолідин-2-он; 1-(5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3-етил-4,4-диметилімідазолідин-2-он; 4-метил-6-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)-4,6-діазаспіро|2.4|гептан-5-он; 3,4,4-триметил-1-(6-(м-толілетиніл)піридазин-3-іл)імідазолідин-2-он; 1-(6-(З-хлорфеніл)етиніл)піридазин-3-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил-1-(5-(фенілетиніл)піразин-2-іл)імідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил-1-(5-(піридин-3-ілетиніл)піразин-2-іл)імідазолідин-2-он; 1-(5-(3-фторфеніл)етиніл)піразин-2-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 1-(5-(4-фторфеніл)етиніл)піразин-2-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; (Зан5,базн)-1-метил-3-(6-фенілетинілпіридазин-3-іл)угексагідроциклопентаімідазол-2-он, або (За5 А, банз)-1-(6-(3-фторфенілетиніл)піридазин-3-іл|-3-метилгексагідроциклопентаімідазол-2-он.
Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули
ВА, паза, , в'
М М (в) го ри (в) в' 7
І-О1 у якій и - це -М- або -С(В5)-;
М - це -СН: або -М-;
М - це «СН- або -М-; за умови, що тільки одна з груп М, М або М/ може бути атомом азоту,
В?» - це водень, метил або галоген;
В' - це феніл або гетероарил, які можуть містити один або два замісники, вибраних з галогену, нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи;
В2/82 незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, Сз-Све-циклоалкіл, СНг-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-Св-циклоалкіл або кільце, яке включає СНгОСН»е-;
ВЗ/А7 незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНг-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-Св-циклоалкіл; або ВЗ та В? можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-є-циклоалкіл або кільце, яке включає (СНг)26ОСнН»е-;
ВУ/В" незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНго-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-Св-циклоалкіл;
В" та В? можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-є-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль, утворена додаванням кислоти, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер.
Прикладами сполук формули 1-01 є такі: 5,5-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-П1,З|оксазинан-2-он; б,б-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-П1,З|оксазинан-2-он; б,б-диметил-3-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)-(/1,З|оксазинан-2-он; 3-(5-(5-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-6,6-диметилі1 ,З|оксазинан-2-он; 3-(5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-6,6-диметил/1,З|оксазинан-2-он; 3-І(5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-6,6-диметилі/1,3|оксазинан-2-он; 3-(5-(З-хлорфенілетиніл)піридин-2-іл|-6,6-диметил/1,3|оксазинан-2-он; б,б-диметил-3-(5-м-толілетинілпіридин-2-іл)-П1,З|оксазинан-2-он; 3-(5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-6,6-диметилі/1,3|оксазинан-2-он; 3-(5-(3,4-дифторфенілетиніл)піридин-2-іл|-6,6-диметилі|1,3|оксазинан-2-он; 3-(5-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-2-іл|-6,6-диметилі|1,3|оксазинан-2-он; 7,7-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-П1,З|оксазепан-2-он; (85)-5-гідрокси-6,6-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-П,З|оксазинан-2-он; (дано, 7а5зн)-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)/гексагідроциклопентаЦГе|1,З|оксазин-2-он; (дано, 7анз)-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)/гексагідроциклопентаЦГе|1,З|оксазин-2-он; (85)-5,6,6-триметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-П1,З|оксазинан-2-он; (85)-6-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-1,З|оксазинан-2-он; (85)-5-метокси-6,6-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-Г1,З|оксазинан-2-он; (85)-5,6,6-триметил-3-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)-П,З|оксазинан-2-он; (85)-3-(5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-5,6,6-триметилі1,З|оксазинан-2-он; (85)-3-(5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-5,6,6-триметилі! З|оксазинан-2-он; (85)-3-(5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-5,6,6-триметилі! З|оксазинан-2-он; б,б-диметил-3-(6-(фенілетиніл)піридазин-3-іл)-1,3-оксазинан-2-он; б,б-диметил-3-(5-(фенілетиніл)піразин-2-іл)-1,3-оксазинан-2-он; (85)-3-(5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5-метокси-6,6-диметилі/! , З|оксазинан-2-он.
Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули 2 ві в Вде ві в" «М М 7
М ТИ в у А) (в)
В
І-ЕТ у якій и - це -М- або -С(В5)-;
М - це -СН: або -М-;
М - це «СН- або -М-; за умови, що тільки одна з груп М, М або М/ може бути атомом азоту,
Во - це водень, метил або галоген;
В'"/А" незалежно один від одного позначають водень, гідроксигрупу, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;
В' - це феніл або гетероарил, які можуть містити один або два замісники, вибраних з галогену, нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи;
В2/82 незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, Сз-Све-циклоалкіл, СНг-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-Св-циклоалкіл або кільце, яке включає СНгОСН»е-;
ВЗ/А7 незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНг-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-Св-циклоалкіл; або ВЗ та В? можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-є-циклоалкіл або кільце, яке включає (СНг)26ОСнН»е-;
ВУВ" незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-Св-циклоалкіл;
В" та В? можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-є-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль, утворена додаванням кислоти, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер.
Зокрема, прикладами сполук формули І1-Е1 є такі: 5,5-диметил-5'-фенілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро!1,2біпіридиніл-2-он; 5-(3-фторфенілетиніл)-5,5-диметил-3,4,5,6-тетрагідро|!1,2|біпіридиніл-2-он;
5,5-диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піперидин-2-он; 4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піперидин-2-он; 1-(5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-4,4-диметилпіперидин-2-он; 1--(5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-4,4-диметилпіперидин-2-он; 4,4-диметил-1-(6-(фенілетиніл)піридазин-3-іл)піперидин-2-он; 1-(5-(3-фторфеніл)етиніл)піразин-2-іл)-4,4-диметилпіперидин-2-он; 4,4-диметил-1-(5-(піридин-3-ілетиніл)піразин-2-іл)піперидин-2-он, або 4,4-диметил-1-(5-(фенілетиніл)піразин-2-іл)/піперидин-2-он.
Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули дай. А де во в" «М М М
М "в?
Ви 7 в А
Н І-Е1 у якій и - це -М- або «С(ВУ)-;
М - це -СН: або -М-;
М - це «СН- або -М-; за умови, що тільки одна з груп М, М або М/ може бути атомом азоту,
Во - це водень, метил або галоген;
Ве - це водень або нижчий алкіл;
А - це феніл або гетероарил, які можуть містити один або два замісники, вибраних з галогену, нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи;
В2/А? незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, Сз-Све-циклоалкіл, СНг-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-Св-циклоалкіл або кільце, яке включає СНгОСН»е-;
ВЗ/АЗ незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНг-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-Св-циклоалкіл; або ВЗ та В: можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-є-циклоалкіл або кільце, яке включає (СНг)26ОСнН»е-;
ВУ/В" незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНго-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-Св-циклоалкіл;
В" та В? можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-є-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль, утворена додаванням кислоти, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер.
Прикладами сполук формули І-Е1 є такі: 5,5-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)тетрагідропіримідин-2-он; 1,5,5-триметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)тетрагідропіримідин-2-он; 3,4,4-триметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)тетрагідропіримідин-2-он; 1--(5-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-2-іл|-3,4,4-триметилтетрагідропіримідин-2-он; 1-(5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-3,4,4-триметилтетрагідропіримідин-2-он; 3,4,4-триметил-5'-фенілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро|1,2біпіримідиніл-2-он; 5-(3-фторфенілетиніл)-3,4,4-триметил-3,4,5,6-тетрагідро|1,2біпіримідиніл-2-он; 5-(2,5-дифторфенілетиніл)-3,4,4-триметил-3,4,5,6-тетрагідро!1,2|біпіримідиніл-2-он; 4,4-диметил-1-(5-(фенілетиніл)піразин-2-іл)утетрагідропіримідин-2(1Н)-он; 3,4,4-триметил-1-(5-(фенілетиніл)піразин-2-іл)тетрагідропіримідин-2(1Н)-он; 1-(5-((3-фторфеніл)етиніл)піразин-2-іл)-4,4-диметилтетрагідропіримідин-2(1Н)-он, або 1-(5-(3-фторфеніл)етиніл)піразин-2-іл)-3,4,4-триметилтетрагідропіримідин-2(1Н)-он.
Ще одним варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули 2 «-Ї у й -К іде о о у 4 й І-01 у якій и - це -М- або -С(В5)-;
М - це -СН: або -М-;
М - це «СН- або -М-; за умови, що тільки одна з груп М, М або М/ може бути атомом азоту,
Во - це водень, метил або галоген;
У - це -М(5)-, -0-, -С(А7ХА-, -СНгО- або -СНЗ(О)2-; причому Не - це водень або нижчий алкіл, а В"/А" незалежно один від одного позначають водень, гідроксигрупу, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;
В' - це феніл або гетероарил, які можуть містити один або два замісники, вибраних з галогену, нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи;
В2/А? незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, Сз-Све-циклоалкіл, СНг-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-Св-циклоалкіл або кільце, яке включає СНгОСН»е-; або Ве та В: можуть складати разом з атомом вуглецю та атомом азоту, до яких вони приєднані,
Сз-є-циклоалкіл; або В: та В" можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-є-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль, утворена додаванням кислоти, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер.
Прикладами сполук формули 1-1 є такі: (185,558)-6-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-6-азабіцикло|3.2.0|гептан-7-он;
З3,З-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)азетидин-2-он, або (185,558)-6-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)-6-азабіцикло|3.2.Ф)гептан-7-он.
Ще одним об'єктом даного винаходу є сполуки формули І, у яких У - це СНгО-, наприклад: (85)-6-метил-4-(5-фенілетинілпіридин-2-ілуморфолін-3-он, або б,б-диметил-4-(5-фенілетинілпіридин-2-ілуморфолін-3-он.
Ще одним об'єктом даного винаходу є сполуки формули І, у яких У - це СН25З(О)2-, наприклад: 1,1-діоксо-4-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)утіоморфолін-3-он.
Ще одним об'єктом даного винаходу є сполуки формули І, у яких т дорівнює 2, наприклад: 7,7-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-П1,З|оксазепан-2-он.
Одним з об'єктів даного винаходу є похідні етинілу формули І вх в" в в" в' т т-д?
М М У
С
Хх (6) ре 1 й Іа у якій
Х - це М або С-НВ», де І - це водень або галоген;
У - це М-Не, О або СНЕ", де Не - це водень або нижчий алкіл, а В" - це водень, гідроксигрупа, нижчий алкіл або нижча алкоксигрупа;
А" - це феніл або гетероарил, що можуть містити як замісники галоген, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;
ВУ/В? незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНг»-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-Св-циклоалкіл; т дорівнює 0 або 1; у випадку, якщо т дорівнює 1,
ВЗ/АЗ незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-Св-циклоалкіл; п дорівнює 0 або 1; у випадку, якщо п дорівнює 1,
ВУВ" незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз-Св-циклоалкіл; якщо т дорівнює 1 і п дорівнює 0, БЕЗ та БК? можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз.є-циклоалкіл; якщо т дорівнює 0 і п дорівнює 1, К7 та К2 можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, складати Сз.є-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль, утворена додаванням кислоти, рацемічна суміш або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або їх стереоізомери.
Одержання сполук формули І за даним винаходом можна здійснювати послідовними або збіжними шляхами синтезу. Синтези сполук за даним винаходом показані на нижченаведених схемах 1-3.
Навики, необхідні для проведення реакцій та очищення кінцевих продуктів, доступні фахівцям в цій області техніки. Замісники та індекси, використані в нижченаведеному описі способів одержання, мають значення, розкриті вище.
Сполуки формули | можна одержати способами, представленими нижче, способами, розкритими у прикладах, або аналогічними їм. Придатні умови проведення реакцій для індивідуальних стадій синтезу відомі фахівцям в цій області техніки. Послідовність реакцій не обмежується наведеною в схемах, при цьому, в залежності від вихідних речовин та їх відносної реакційної здатності, послідовність стадій можна вільно змінювати. Вихідні речовини можуть бути комерційно доступними або можуть бути одержані способами, аналогічними тим, які наведені нижче, способами, розкритими в джерелах, посилання на які наведені в даному описі чи в прикладах, або способами, відомими в цій області техніки.
Описувані сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можна одержувати способами, відомими в цій області техніки, наприклад, способом, описаним нижче, який включає: реакцію сполуки формули
З вх В 4 в в ай
М М У
Гн «Ко у якій Х - це придатна відхідна група, яку можна замістити ацетиленовою групою, - наприклад, атом брому або йоду, триалкілстанільна група, група боронової кислоти або складного ефіру боронової кислоти, з придатним арилацетиленом формули в! сш з одержанням сполуки формули
З вх в 4 в в вай
М М У
ГИ й в' о
Ї у якій замісники описані вище, або, за бажанням, перетворення одержаної сполуки на її фармацевтично прийнятну сіль, утворену додаванням кислоти.
Одержання сполук формули І розкрито далі більш детально в схемах 1-6 та у прикладах 1--174.
Схема 1 са і шричин або СВ м і НУ й | ММР або лібкнв. и і ; Б За ія Є
НЕ ї Я НУЄ ей пк и т Хе ів пе яті
КУ ння я 4 я
Се
Х г ВКА й
Ж хх Б А МЕ д д З. фосех - ВО й » х р пірнани СС
Н (4 ц. З гад чо : о, В о - ї КУ й Що як вс пня її ай з Яд т, М щ до В В
Ж У
І ще 3. вмер : т В, ві М Во БОМ, ТР, сх ВОМ в. в-во ча МЕ ар вв я ? ЕЕ ше СМ ні ти Я яМа у й ШИ КУ вай пен нн ок ща, мм ши Я
Я тя : Ту 7 чук О а 5 г нмугу о де Га ще СВ
Сполуку етинілпіридину, етинілпіримідину, етинілпіразину або етинілпіридазину формули І-А можна одержати шляхом заміщення придатного 5-йод-2-фторпіридину, 5-йод-2-фторпіримідину, 2- хлор-5-йодпіридазину або 2-бром-5-йодпіразину 1 і т.ін. в придатному аміноспирті 2 за допомогою основи, такої як піридин, триетиламін або карбонат цезію в розчиннику, такому як ММР, піридин або діоксан, з одержанням відповідних 5-йод-2-аміноалкокси-аддуктів формули 3, які обробляють фосгеном або еквівалентом фосгену, таким як трифосген, у присутності основи, такої як піридин, в розчиннику, такому як дихлорметан, з одержанням відповідного циклізованого похідного уретану або сечовини 4. Зв'язування за Соногаширою йод-гетероарильного похідного 4 із відповідно заміщеним арилацетиленом 5 дає цільову етинільну сполуку загальної формули 1-А або І-0 (Схема 1).
Схема 2
Я В
М МО бони Ву ОМЕ х ся яд Я шим й я ї В у А Зв НК кВ рееккя вра ії іще й Ек пнів най у Мини
Ж У я их
ОК в о " 7 ї Я | Її У у й я,
З оку и дохо за с А шй Тй-в х. Ман. носи
ОА НЕ, МеОН ши и
ЯМ шия Її у УМО имя : ж Ми Мо ї в іт м Ме М т 15 щі її / В пий Б ше і Не иа ні о ве М о
Х ук В ХУ і
З уч ти
ВХ що Е хе (2 рн «й КУ
Зо межа І був их
Я: ТКА, СНИ - Н кі
Пи Х І «Я М мк т в пуд сних ж: ме во тринивя НІ Н и пн і Не Бі а ЩеЯ
Ще м
Я. Бісчир м еаОюЬ, ще - шк М тд
ВОМ. ТР СВ. Ся
ПМ зго Ве АЖ. А НВ інн нн с м У со до МВ
Сполуку етинілпіридину, етинілпіримідину, етинілпіразину або етинілліридазину формули І1І-В можна одержати введенням придатного похідного 5-йод-2-амінопіридину або 5-йод-2-амінопіримідину,
Б-йод-2-амінопіразину або 5-йод-2-амінопіридазину б і т.ін., в реакцію з придатним заміщеним ангідридом 7 в розчиннику, такому як ОМЕ, з одержанням відповідного імідного похідного 8, яке відновлюють за допомогою відновного агента, наприклад, за допомогою борогідриду натрію, в розчиннику, такому як ТНЕ та/або Меон, з одержанням відповідного спиртового похідного 9. Реакція речовини 9 з ангідридом трифтороцтової кислоти в розчиннику, такому як дихлорметан, із подальшим відновленням за допомогою триетилсилану в розчиннику, такому як ТЕА, приводить до цільового аміду 10. Зв'язування за Соногаширою аміду 10 з придатним заміщеним арилацетиленом 5 приводить до цільової етинільної сполуки формули І-В або І-Е (Схема 2).
Схема З с щоб. Ж мих дж й ге А й Ї. пихеохев а СВСХЬ р вк У КЕ РИМЕР вен діокса ; В КА птоз ЕКС х7 ших НК я, ЗВер Я тов і Мн. МН
Ж ВН,
Ж БОС Ви; «ВОМ в в ці ик я пірвдино ВОМ в» ев іа онКе я ЧН, МНЕ Опт щу
ЦІ і ші ней 13 жує де е? Бе вт ве АВ З. Біечкн ВИ ВК» не АННИ ше Хв І и БОМ, СВІ тре й
Я З кс ПМ зга МС ч
А. Я, в і вен, муж: и ОА де Мои й м к не ер й нй Море
Ії Я НІ й пет тт ооо сотононнсіік ЩІ Е ; : я 1 ; В
Є Ук . р 0 т а у А г: 43 щі МСЕ
Етинілпіридинову, етинілпіримідинову, етинілпіразинову або етинілпіридазинову сполуку формули -б можна одержати шляхом заміщення придатного 5-йод-2-фторпіридину, 5-йод-2-фторпіримідину, 2-
І-С можна одержа ом заміще атного 5-йод-2-фто Б-йод-2-фто 2 хлор-5-йодпіридазину або 2-бром-5-йодпіразину 1 і т.ін. (1), у яких М - це придатна відхідна група, яку можна замістити в ході нуклеофільного заміщення на амін, наприклад, атом фтору, хлору чи брому або алкілсоульфонільна група, за допомогою придатного похідного діаміноалкілу 11 у присутності основи, такої як піридин або карбонат цезію, в розчиннику, такому як ММР, піридин або діоксан, з одержанням відповідного М-гетероарильного похідного 12, яке циклізують за допомогою фосгену або еквівалента фосгену у присутності основи, такої як піридин або триетиламін, в розчиннику, такому як дихлорметан або ТНЕ, з одержанням відповідного похідного сечовини 13, яке далі сполучають із придатним заміщеним арилацетиленом 5 з одержанням цільової етинільної сполуки формули І-С або
І-Е (Схема 3).
Схема 4 1 БачеВеРННЮЬ ! Н я
А ше | ЕБМУЄЧЬ ТНЕ ни НВ «г ер кн зву ие У зи ямие ні ! Та пТИТт | ! Он ЧИ
Жошок о ия пінні ше А до і 15 в о 3
Же - Ж с Ну я ви ЯМА й 2 реа ЗИ шх ке кЇ у дО.
МСБО». коввт відм чи З ок РОН ву; тай
РЕЯ» подув м в | у І БИ ТРК ОСЬ ВАК м ве у фл Є м в й ПМ, Мехв ВС нт се я затеттчллттнаажннт акти Я ї 1 УТ о ето Т АНА Є нео 1 М т Ж шо | Жов о ше т в" ТЗН ди Ту ой у ів БА : ший 3 й х Бо Н
Сполуку етинілпіридину або етинілліримідину формули І можна одержати, наприклад, шляхом зв'язування за Соногаширою 2-бром-5-йодпіридину, 2-бром-5-йодпіримідину, 2-бром-5-йодпіридазину або 2-бром-5-йодпіразину 1 і т.ін. із етинілтриметилсиланом 15 з одержанням гетероарильного 2-
бром-5-триметилсиланілетиніл-заміщеного похідного 16. Заміщення сполуки 16 за допомогою придатного лактаму, циклічного карбамату або циклічного похідного сечовини 17 у присутності основи, наприклад, карбонату цезію, або за допомогою ксантофосу та Раз(авра)з в розчиннику, наприклад, в толуолі, приводить до відповідного похідного 5-триметилсиланілетинілу 18. Зв'язування за
Соногаширою сумісно з іп 5йй видаленням силільної групи 18 у присутності фториду та придатно заміщеного арилгалогеніду 19 дає цільову арилетинільну сполуку формули І (Схема 4).
Схема 5 2 х з КУ до ШО в ке й Я й а. а ран ай овук з-бн ув! 1. БісчярівЮс» пе дя
Я А вно 00 ВБАуОБуТНУ тре фе
М ж Ми М зе у й в оса Зак м В з М зе БУ
КО дет Ту? Й нище Ів а
З, Но ІЗ в ТЕ - У ду до щЩ я
З. Бе ях М й с
ВОМ. ТРЕ, Си, ТВА я
МЕ, ДО ха ЕС М. А ко дона Жов о
Кк ц осай жи то Ди щі
І
4,10 або 13
Арилетинільну сполуку формули І можна одержати шляхом зв'язування за Соногаширою 5-бром- або 5-йод-гетероарильного похідного 4, 10 або 13 (у яких МУ - ВІ, І) із етинілтриметилсиланом 15 з одержанням відповідного 5-триметилсиланілетинільного похідного 18. Зв'язування за Соногаширою разом з іп зйш видаленням силільної групи сполуки 18 та придатно заміщеним арилгалогенідом 19 дає цільову етинілпіридинову або етинілпіримідинову сполуку формули І (Схема 5).
В цілому, послідовність стадій, використовуваних для синтезу сполук формули І в кожному конкретному випадку також можна модифікувати - наприклад, спочатку проводити зв'язування за
Соногаширою із придатним заміщеним арильних або гетероарилетинільним похідним із подальшим введенням лактаму, циклічного карбамату або циклічної сечовини, використовуючи способи, аналогічні описаним в схемах 1--4 (Схема 6).
Схема 6
Бічне нНеЬ хх в В З и нини их я . і ди ЗгонякО у. й я б; лі, хх ря 5. дл КАТААКТТТТАХТЛЕЧоч он Зв опололаннвавнннник й Ч х. у я с рат рен ак й щі |; Щ
З Б В їв шт о
Й й; і
Сполуку формули !/, розкриту в даному описі, а також її фармацевтично прийнятну сіль застосовують для лікування чи профілактики психозу, епілепсії, шизофренії, хвороби Альцгеймера, когнітивних розладів та порушень пам'яті, хронічного та гострого болю, обмеженої мозкової функції, обумовленої операціями із відключенням або трансплантантами, недостатнього кровопостачання мозку, травм хребта, черепно-мозкових травм, гіпоксії при вагітности, зупинки серця та гіпоглікемії, ішемії, хореї Гентінгтона, аміотрофічного бічного склерозу (А 5), недоумства, викликаного СНІДом, очних травм, ретинопатії, ідіопатичного паркінсонізму або медикаментозного паркінсонізму, м'язових спазмів, конвульсій, мігрені, нетримання сечі, гастроентерального рефлюксу, ушкодження або недостатності печінки, викликаних як прийманням медикаментів, так і хворобою, синдрому ламкої хХ-
хромосоми, синдрому Дауна, аутизму, нікотинової залежності, опіатної залежності, тривожності, блювання, дискінезії, розладів приймання їжі, зокрема, булімії або нервової анорексії, та депресії, зокрема, для лікування та профілактики гострих та/або хронічних неврологічних порушень, тривожності, для лікування хронічного та гострого болю, нетримання сечі та опасистості.
Кращими показаннями до застосування є шизофренія та когнітивні розлади.
Даний винахід стосується також застосування сполуки формули І, розкритої в даному описі, а також її фармацевтично прийнятної солі, у виготовленні ліків, краще, для лікування та запобігання вказаних вище розладів.
Біологічний аналіз та одержані дані:
Аналіз внутрішньоклітинної мобілізації Са?»
Була одержана моноклональна клітинна лінія НЕК-293, стабільно трансфекована за допомогою
КДНК, кодуючої людський рецептор т(ба; для експериментів з позитивними алостеричними модуляторами то|ш5 (РАМ5) була вибрана клітинна лінія із низьким рівнем експресії рецептора та низькою конститутивною активністю рецептора, щоб здійснити диференціацію агоністичної активності, а не активності РАМ. Клітини вирощували згідно зі стандартними методиками (ЕгезПппеу, 2000) в середовищі Ігла, модифікованому Дульбекко, з високим вмістом глюкози, із додаванням 1 мМ глютаміну, 1095 (об/06) термоінактивованої сироватки плоду корови, пеніциліну/стрептоміцину, 50 мкг/мл гігроміцину та 15 мкг/мл бластицидину (усі реагенти для культивування клітин та антибіотики виробництва Іпмігодеп, Базель, Швейцарія).
Приблизно за 24 год. до експерименту 5х107 клітин/лунку висівали на чорних 96б-лункових планшетах із прозорим дном, покритих полі-О-лізином. Клітини навантажували за допомогою 2,5 мкм
Еіно-ДАМ в навантажувальному буфері (1хНВО5, 20 мМ НЕРЕ5) протягом 1 год. при 37 "С та промивали п'ять разів навантажувальним буфером. Клітини переміщали в систему ЕРипсійїпа! Огид
Зстеєпіпд бЗузієт 7000 (Нататаїзи, Париж, Франція), додавали 11 напівлогарифмічних серійних розведень тестованих сполук при 37 "С, і клітини інкубували протягом 10-30 хв, здійснюючи запис флюоресценції в режимі он-лайн. Після закінчення цієї стадії преінкубації до клітин додавали агоніст
Ї-глутамату в концентрації, що відповідає ЕСго (як правило, близько 80 мкм), здійснюючи запис флюоресценції в режимі он-лайн. Для того, щоб пояснити щоденні варіації в реактивності клітин, величину ЕСго глутамату визначали безпосередньо перед кожним експериментом шляхом запису повної кривої залежності «доза-відгук» для глутамату.
Відгук визначали як різницю між піковою та базальною флюоресценцією (тобто флюоресценцією без додавання І -глутамату), нормалізовану за максимальним стимулюючим ефектом, одержаним при насичувальних концентраціях І -глутамату. Графіки будували в процентах від максимальної стимуляції за допомогою програми ХІЇїї, призначеної для побудови кривих, яка ітеративно відображає дані за алгоритмом Левенберга-Марквардта. Використовували рівняння для односайтового конкурентного аналізу: у - Ан(В-АМ1-((х/С)0))), де у - це процент від максимального стимулюючого ефекту, А - мінімальне значення у, В - максимальне значення у, С - ЕСво, х - 0910 концентрації конкуруючої речовини, і О - нахил кривої (коефіцієнт Хілла). З цієї кривої були розраховані ЕСзхо (концентрація, при якій досягається половина від максимальної стимуляції) та коефицієнт Хілла як максимальний відгук в процентах від максимального стимулюючого ефекту, одержаного при насичувальних концентраціях І - глутамату.
Позитивні сигнали, одержані протягом преїінкубації із тестовими РАМ-сполуками (тобто перед внесенням І-глутамату в концентрації ЕСго), були індикатором агоністичної активності; відсутність таких сигналів свідчила про відсутністьї агоністичної активності. Пригнічення сигналу, спостережуване після додавання ЕСго-концентрації І -глутамату, вказувало на інгібіторну активність тестованої сполуки.
В нижченаведеному переліку прикладів наведені відповідні результати для сполук, які мають ЕСво « 300 моль.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати як лікарські засоби, наприклад, у формі лікарських препаратів. Фармацевтичні препарати можна вводити орально, наприклад, у формі таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже, твердих та м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Крім того, введення можна проводити ректально, наприклад, у формі супозиторіїв, або парентерально, наприклад, у формі розчинів для ін'єкцій.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можна процесувати із фармацевтично інертними, неорганічними або органічними наповнювачами для виробництва фармацевтичних препаратів. Можна використовувати, наприклад, лактозу, кукурудзяний крохмаль або їх похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі і т.Ін., як такі наповнювачі для таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже та твердих желатинових капсул. Придатними наповнювачами для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді та рідкі поліоли і т.ін.; при цьому, в залежності від природи діючої речовини, у випадку м'яких желатинових капсул наповнювач, як правило, не потрібний. Придатними наповнювачами для виготовлення розчинів та сиропів є, наприклад, вода, поліоли, цукроза, інвертований цукор, глюкоза і т.ін. У випадку водних розчинів для ін'єкції, виготовлених з розчинних у воді солей сполук формули (І), можна використовувати ад'юванти, такі як спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії і т.ін., але, як правило, вони не потрібні. Придатними наповнювачами для супозиторіїв є, наприклад, природні або отверджені масла, воски, жири, напіврідкі або рідкі поліоли і т.ін.
Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, зволожуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскувальні агенти або антиоксиданти. Вони можуть також містити додаткові терапевтично значущі речовини.
Як згадувалося раніше, лікарські засоби, що містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та терапевтично інертний наповнювач, також є об'єктом даного винаходу, так само як і спосіб виготовлення таких лікарських засобів, який включає приведення однієї чи більше сполук формули І або їх фармацевтично прийнятних солей і, за бажанням, однієї чи більше інших терапевтично значущих речовин до галенової дозованої форми сумісно з одним чи більше терапевтично інертними носіями.
Крім того, як згадувалося раніше, застосування сполук формули (І) для виготовлення лікарських засобів, ефективних для профілактики та/або лікування перечислених вище захворювань, також є об'єктом даного винаходу.
Дозування можна варіювати в широких межах, і його підбирають, зрозуміло, з урахуванням індивідуальних вимог у кожному конкретному випадку. В цілому, ефективна доза для орального або парентерального введення знаходиться у діапазоні 0,01-20 мг/кг/на добу, при цьому доза 0,1-10 мг/кг/на добу є кращою для усіх описаних вище показань до застосування. Добова доза для дорослої людини вагою 70 кг, відповідно, лежить у діапазоні 0,7-1400 мг на добу, краще, між 7 та 700 мг на добу.
Виготовлення фармацевтичних композицій, що включають сполуки за винаходом:
Таблетки наступного складу виготовляють у звичайний спосіб: мг/на таблетку
Діюча речовина 100
Порошкоподібна лактоза 95
Білий кукурудзяний крохмаль 35
Полівінілпіролідон 8
Ма-карбоксиметилкрохмаль 10
Стеарат магнію 2
Маса таблетки 250
Список Прикладів:
ОЇ Структура | Назва о Ебебвмоль) БФ. ! | ОЯЮМЗРАМО РОВІ ! іх ДЗ фтор-5 фенілетинициридни-о- ! ! : і перен нь ке В МЕТ ЛОКОНИ НО | ! ! ; І по МВ) 5 метокснметня. 3-(5-феніл. | Ї ! | тА стицілніридня- о іщдюксазовіднной ! оз | ак а щи і Ко | за шк м ше он : шк
- понос ото пет пот ооо не ЯК ябо 35 5-метоксиметня ія» | ! не фенілезинів ридин ни» рин : Й і ее НИ оксазолідин-о- он дл Н ' у : Е з о і їх ї ад й 1 або сб З 15 | 38 «в | ї І 6 | ше хо і І рих | ше ик шо Бо. І і Н ше ше ! ' : род і | :
ДВ НЯ бо ЗК) Я метовонметил 5» ! ! ! ги ! ! і
Н ТУ іду свою іі ую тю з І ; !
Е у ве феНлет ВИН НАВ» ; | і і дн ШИ южкеазоліни-о- І | ! ! ве ! | | !
Н КЯ й ай і і - т к: і 4 ! те В «ЦНС. Е ва й ок Е : не і | і ех ! ї сх і ! і ща яй НУ і і і : ше і Е : | і ни ! : Тш сдачдотит одт 4 ' : | іш Ви Мети ВЕН Т ННІ І : Ї х Е й І і : і кож о я у Ше і Е ! | сени 0 передин у МЕюкоазоп уки: ач | ' жі Й що : ї з зу ї : в : дей о Н ! Й Е щі : І с ще ї І Н ! ш г ! ! : Я ЧО фторфенілетинійнирнидння І і : Н де Н й й ї Н Н : Я шин прання ; : : ) ' : сою АВ диметилоксазоліднниоячн ! ві Й 5 | ї ше ' ія : и ї ї ' Н В : КА ше й Ж З | Я І | е ' : о ШИК І Н : : Ша й і реф Кт нт Крюк нн естттх ул НИ пн пн нн ! кеди Мета З З-т ри дян ЗВ» щі | ! і си стининивидни ер ока анна і ше Її 5 33 9 ше !
! ши КО твет о уУєНа С фа- шин
Е га етинптрилии З мрокоазоліднне ої «Мо ! Е з
ЕЕ. Я в . 17 в ; ик ИЙ і ! ! р . | й і ше ! ря ! пн в УДК нини ри учи я те ЯН ! ння нин і у БВ вВенілетивіатн ридання : і шн вик о-жастрог ля еп ! і ії в А ! ся ж 3 У У ті г ї х ! щ3 і : стю ий ! : Е і фл : : ши ще ! : : Шесзя ! ' | є у ібчфенілетнвівлірнанном я ! : ше ! і : во покра? азаснірої З АПектан-о ов '
Бай ее ! зе г зА5 хе шк ї га 409 ї Н о їй : Н
ШОя і !
І дл : і ! ще | Е г За Венілетинит видна | і і х й і і я де ен ни і Я
Гу сокка-з-азавнпірерь я нонин о он і : соя Я шт Модя Ме що ? 1 | : ; :
ЕЯ НЕ п | | за 8 : в ни | : ! : м: ! ! ! : ит Іа фенілетининиряянн ас : ! ! 5 в Н І й Н і Е і і ке кові завсті рої Я, бідекаво зон і і і : ! і Я кове пюре ідекайе і ; ! сей ! ! 15. БОР ОВ І ' 857 БВ. ий І | і І ей | | і і і І я і | і і ! І М що У диМмеин Я ВеніЄинНОк ос. Е І і че вівиднно о ян цюідиНо я ов ! і !
Не М Не: І ! 37 1129. ше ли 000 НВ УЗ відрокен-ф а лимерни- 145», ! ! ко НН Не що ще. : ' та КО чеплектницвандин ан Е сени ! 4 Ж я З ї Ї " і ЗВ ТЕ.
Е | п ЯН пирелілниачн | | і а а ен ноя ИН ; : мак і : ! ї ! і топок Те до кох В - - й : ооо 0 пірвдин- он имідазолідннов ! ! як ки: ВШ ! ! з зла 157 ще їі З і : юЮ ШИ о п и її се вини п ; я
Ки За триметиль С ЯчВенілетанія Е сит ніреонн од мідазолі ня оон ї !
Ів ше | 15 на бот і | | : і що ; : їх З-етид- Я а едеметяют 5 фен Де і вх | : й ї Боже сетей ви пиши Ше ск дуйицю й х Н и еп радин п умі нини» і 17 жо З 56 103. я й Он і
Кей й Н ве !
Те З-вопрапі а диметиясі-45» і
КТК й Н ие шна феніпехиніллірилииале ! і и ве. фенетввитириятнна-л Ще сх
В. од Ка ПЕ ії шо но ДУ і ! оо пмізазолідин-а-ЗН : і ! Її. -й ' пн нн ВН п я мн ан а че ке : ! ки ЗІ берет бури МТ Я | ! ж Є ше : і ой іфенілетинілн види З» | і ! а з г і | 37 85 го і де щі Го о У . Й -х роя ' ! | р юксазолідниаоя | і і
Я Н не йо ї й Н Н :
От ! : лк | і : пнтінянают рентні пдв ПН В у ВО вия пня ча : | чі З.-дяметил- 34 Я вВенінетиній- | ! ! : І ялот ї Й з Н : : ї Ї ї Тох якою ку лю я і Й : ! | соя ДИридинои в ока ннананя І ' юю. Ошш 135, ! і СН Я ! ! :
Кол : | | : ши ше : іх ЯЗчачотор- -фенівети ніш рилянооя мови їр-й 4з«димеуилніоліднНАОоН | ! ! ! я че і КЕ Еш в В ВВ КК Кк Ов Е і : в | Ковш ! і БІ ША ше : : | !
Шк п ру и ши рт : Ка (зак баз ма З фенізетнне | | ! і Ух іі Й Н | Н
Я нер оо А ИН я | і і ! ко й й прилив зл ексаталроннюте і за ТУ . | 14 ши я Ди Не пентаоксазонняв
Н ШЕ Н Й Н шк | ї : ях сикзоазАнІ 5 рних ! І !
Е Б І І ! І і нні втілити нрекови в ! ярок стиніниридни ер кексву мщю» ! І пасе я і | й ше в ! це а | 12 3 т щеня с ПЕНОТВН ЕТНО КИТ НН і ПЕ і по ; і оо | ше що ї ! : коневі нн кп нн п а п
Кл Зако а 3-4 Зорян видиНе : ден шщ-
НА Іі паччуві п их п У еконо Я ! мой 0 Те етнняниридян ча нексаллрох; ! по | | :
ЗА ой о ник чопенувокеазов ов ; 35 Ка ві ку | і ! | Ко ІЗ а-диметни 1-05 фенілетиайи- | : : Н шк Н у Н Н
Н г ВЗ Н ї Н : : Н В ї Б ту зу : зу я активі чу ї : і : | сумом 0 пВндин- а ітетрагідротраміднех | : шо г ши я Ба що ! шишка ! : і ше | ше ! | Куй и твимеий фе НіЕКНННе С: і : ' пе І х з Н Н Н ! | го ; . НЕ і : | «Ми 0 ВВВЗНН- УА Метраиздропцяюмідиня ! ! яко! аа Вени ВН я ! де Ї за а. їв ід ! З 1. и а ши ОН ї ! ! ЩІ
Н Н ах ЩИТ Н : і Н окт і !
ОК ПН вне Кен кн Мн я ! я Б СНЕКИ триМметид ач чені о в
І і ей етининтзнанн- о інюксазанини ах Я
Шен Я в | І Бр : дай Й гКІЗ. І ! І і сп і | !
Її я | ше
Н с : і : ї | | ! фени повно ун и нини а З о повно пиво покананння ' боти 0 Я етраметин- За Веній- | І ! сен 7 й Е | !
Н 7 х Н Н Н
Я Ше теки евтани у нака уні : : ев етиніннонден от кований | ! го Оле к | же З : ах Ко В | Як БУ ШЕ
Я дО ак
: ти иа ВТО МНН На тині с :
Н де НИ й З З Н і і : ту . : : Н
Н ї : ї: ту. ой нн ня Шик І В Н і г й - пре ли ЯН ди Ммети дя і і
ЕЕ реж НИ оксазолідни оон і 15 Я ше | ' і : У ; : пон вв в мовно он ех вон в ново ЗУ УМО ві Па МН чи ЗВ Зоо ве са вн Мово ке нки Мне : ії» Види метнл- я (БИ римідинеЯідя Е
Я Е «Же ки егнниННридин о М Кеа і
Н ї Са і ї Н
Не Н і МО й : і Н я Не
З Ен і хо 3 ! 5 ! де Он | й р і і яп ! і Н : ож | Н і і : шу і
Я і і Н | і
Пенн конем нен о окр о про оаи овоа енинн: нин нн пи : : и бумдиметна і Зч іме і | і : вх ! й ! | і ! Ме поразоля лети Ина нн ях і К и І і Н ! і за Ж ді ій й , з Ї да я да 5 па юксазолідинх он 2 | 55 !
Е я В ря і ! ' ! її ще ЗБ фтарфенілетин негри ї Е ія у ко ху в кЕ, де Е р Ще й пе и Н ков а З диметиплокововіпни Зо
Н о цу і - : за ак ІЗ Ба. тя ка І | ! ння нн в я нн нн
Е ння З в лифторфенідетнН. : г : ' і си пірицин ел 5, Димер де і і і В; ї ІН і ! я Ля о : : В і я Код
БА ТЯ зт ДОКеВЗОЛЕВННЯ | і Км ра і й : ! ! в я, є - ! :
Ї Ба ТЯ ни фторфевілетинія Е і
І ! н--х | | і : ! ому ну |З беди мети» | : і ! Ох і і ї Е Мов В сипучі ярих. З | ! Ко
БА Коодаюй З оксазолідни чн і ТВ їз ' ей | і !
Не ! | Е і МЕ і і ! і ї : | ! : | що фторшрадиноЗ ненні і ; ле 15 щи | і : ' сети 0 ради т я ледиметно» і і
І ї п: пксазошідни Ан. Е Е
І ! ЩО І | і т ж пірнлниа гілетиніши видна а. | | і мов Я ексв о-ваанво З Я ретррань я І
І їй Б - в : ї і В й й Я Н ; і зе ни | В а за ще. га: в : вл | щО
Ши
С | | шщ-- : у Я фтерпірнямн злети о . і
Ох 15 щк | ; ! дви 0 пюридин-я ЦЯ блимати» І : я о І і
Зо сти 0000000 піролідннозон | за | ов. і яю і ; і шия | :
ИМВ НИщЙ Е ! й ! : і : : хи Я диметнял- 14 Заря дин З Ня : ! : Н а КО й м , Н : Н ев ї , М : Н і ї г ен не чо З : : ' ОВ. й вкйнінпірвдин очі піролідни-З-он : : Н сей 7 ї їй й 7 ' Н
ОЗ. ша ше | 53 147 ! : тя Я Яч 5 хлоріонавноілегвніо ! мен ! ! : КА : : Н Ї зу кр 1 руужлеюрутт, Н : : Е Мо в пирадиню і ди МмеТнлх ! і йо СЕ ПЕН : ї : 3. сей Я Ііроліднноссов : ай ав ско й ' Е ї Оце ! ! КО і !
ЧЕ | і ше ' : | х ач торОєвіетмН НН ННе Ї 6 !
Н Н Мк З Ж ї х і Н
КЕ. і ооо авіа имеет ол. ! ! ї | ї Ш і | і я й | 15 ню. ї ! ва Ной ! : ! ! | ще | | ! ' хи ЕКА-дИМегв і З аву ВНС Я і і І ДОВ етяниниринн ча ин лин о ! !
Н Н Е ЩІ К Я Я Н Н Н щи : в ! зв сю.
ОН в ' 5 ж і Н З я Н Н і ї - й Н Н і і рр тд я ода в уд в ооо мо піпі вив во еедиметил- У фенілетнні В. ' | чі пек ! ! мом. я лехтраглосі 1 ОПИрнаннія он
І їй і веди ке і Е У і З | і , ах. А НН і 16 145 р в ШК. І я й шик : роя ! ! І Бе А фторфевілетани у,» ! і ; ОТ ше свои диметне а З тетрагілро» ; що Ще а ПЛ Юниридиніл-о ов | ії ізо ! й що нн нн нн нн нн пн нн нн ! | КИ мети ЗЄС фен і ета ніна З ! ! м й 0 --Т Я-дінзастіро Я бнонане ов
Ка : види ! Н щи Ї я а | В. Щ З Ї і Де | 9 кий І і !ще ще ' ' ! і ро і і , ет КБ аіпиклолентил-З-метил- (Я. і а фени рнпа | ' ' сах і а иа ен шт Год
АВ Є і ще ПМД Неси 7 Я і шк Не | ! ' ж | й :яеХ, «ІКБЯВК ОА фенілетиніях ! Неро і : оВеМ Но іридня ал но-азаотикцо» дей ПЗ ЗНЕентан ТОН І і дп Е
В ! Те (ВАЗ В фенілетині» ! | «о пшридинил тексагідво- їде оди і 5 , шк | ї ша фензовксазовосон І 36 : що
Е і Шан і Н ; : Н ДЖ ! : Її
Бо ! Я :
Е і че :
: І хе о а-триметв 1 вівидиноЗ : : китУ і І Н ! Я
Майно 0 етннлиц дн Злі мідаоотіннй»
Я ШЕ с в я МІЯ І ОНА ох З з З нах Н ! :
Я. ги | ТВ. В ' ' ЕТО он : рол ! І ! шини шина ІННА НН ! хе ЛАЗ фтортриднн нати | і ! тХ : Й Н ій и нс и А ННЯ ! сті лиридиася Я Я триметии» 9 | Ше лк НИ імідазолінни- ов ' 7 9
Е | Ба Я | Я і | і і ї :
ЕЕ НИК ВЕН Не о о в нн ние я ке виа-триметиня-і- г а-ч4 мети ін су і ! | г ; ; і і | е и то аднзовея пет нн» ' :
ПН, що али Мміданинлна он і шо : и і | панни 7 і Я : Ме 1-13 хлортірнлни З лекнні І : : шві о пряде я о атриМети ! дл ї мн їй КИ ще чи Е сх її Аде
Я дя Пміпазолілин- ов : зо ще о ! щ і : Ще ад отрваєтих 5 пі рнлазин-Яя» і
І : о ця Я : ! ре ие лів рили ото» і 83 | ЕН: І за шк ! | а їжеоВ : Н ее Н ї ! Ко ' і ; | А ПАТ фнорфенілетвн а пиридини | !
Коди дитя манна втриметнлі іди ння ННя с. Ще ця
ОН стою З ! і І 29 ЕКО и ЧУ хлорфеніястині рили ' ви зи пз а тиме ЛаЗО Яни н ше а КУ и й | | Я 3 ей ' обо ахоВ ! : | бо і
: У З твиматни 15 няння С і і --х пи Не ї і ! : Ох ЕМ ке ОО Й я: АН ваттувту і :
І : оба й пдетиннновлин чн пмілазоняни с: а) чи шия ше: о щи ШИ жеон і і
І Ж а Е и пив птжчи но а нм пр а а я пн ни і М За стриметнї. І методілетиній» і ! ше | ша плірилян-а ілімідазолінн- че ! щі ши 56 | ши: ! і 57 ШО ! | в а ' ! | о
Я ! в В : | зе 1154 фторфеніпетині и пі рихин- ! ! | г н | , і ' су ЛЯ тов метри міо ан» ще ща! з НЕ й В 35 ПЕ
Н і ШТ За : і Н ни щи пе ту Н ! в : ' ! 4 НКР (5 фенідетиннин ред» | | Е ! | мов НЕ " ! ! мово и ДО | | :
ШІ «бан ем гексагідромідато» | дл я
ОВЯ Же а : | 33 43 і ! я ркдоатиівау ні у с ще айіриянн-Я я і уже і і Н і ит п фенілетнні прали дя с : !
Н Бен ї Н ! і рт ! сова - : і і ко В щ пюаетро Я Нионан- Я он | ! ! і панк ! І ; Ві пе В : | 16 Я щи: : я ! | : пи нин кн но нн и ! : Ме КБ метокев Я едимеице 08 Е
Н Н Бе і І : З Е
Е ї НН . Не тр Й ! Н обся фенілетинілн ридян- 1 - : ! о лоша а до : 35 Во
ШО пирій
Ні | Я !
Е Май Н : і : ! ЗР. ЯК або хо метокев- а дяметихої я! : : «Ка
Н Кая с ДОК ІНД Ан Н Н Н
ЕЕ Я ЯЗ фенілети ні онлин ол : ' ! : Ве я (Й Н Н Н ша Її я д ши ши пиреліднно йон ' ! і х ї в ш і Н е і С: 7 Ох хіраж : ТВ І .
І т і і рин ! і
ІН : ! і шк : Й !
Н ' очі а Ну ня й ШІ я . НН ІЗ Й і І те Б КВ КО Методи Мметияе : і і их, і | ї й Є х СЗ-беніпетини в придня- я» : Н щас й і ї ї н КЕ. ПЕСНЯ ткжажа сту ож прреліднц- ОВ і
Н ИН НК: шо і Н ин ЕН аа і і : я ол ин | 12 яб
КК
Я ка і
ГчЯ Ме шк іх І
Ж а ши НИ ! ; й Жаит ' ТЯ : Те (КЕ К1-154-хлоршрицинЗ» ! : омани Пдетиніхпіридин- а і З-мегокси- | і і : гий ни и і ж А : сивту яри зо р дао! шк рак фАлиметатнироіяннячн НВ! | а. і Кож : | ' ! : М КВ5) З метокон- оди метии148- | : : | оби Я ОсМметовідетинілплірвлюв ве І Е ' : ! НВ | | Е
Б рак ШИ піровідине ЗОН | 5? ї. : ол
Я ши ще ! і і : ! ха ЯМІ 5 форфенілетннт» | і ! і і 7 і І | і ! : Н Я Та и фхха я туром тю з жоулхідунау В ї Н і ! : шві З. нарядно яні З метовшея ік | ще ! ши . і Е Баг 55. ав НИ диметиаиродідннов | а есе Я і ! де ! : і : шк: ! р. і ї й ї ! і мм пис овово в п оно оо ОВ пис ре о пу ДЛ у ДИС сов ввевн нини ї і
І ! й КВУ Уа оре» ! Е
І Го і І
Н : «Ми ос пут ВК оуоеуртукту Я і І
КЕ шо ОХ пірняни- і з-метокеняЯ кі і - а і 06. с Не ! ! 75 я? : о лиметнлтроалднн-ай Е ретттвнтння ТТ кн т пн шій Я триметва-і (Я вВенілетиніях о | | ' я рр 00 бірнднеоо ітетрагідропірямідня: | ши 5. ще Ше й ! 15 ВЕ І і ше шк : і | Й
Я о : Е ! і
; | шт СНО ЯНФторфенілехнинум» ! : : і Ї Мет ріпи, «вал З а триметид» | | і ії ка в Ж - й ' що
Ес Й р я симтуруніх А нн і і БО ! пе | сб етрагідрентримідни-Я-о | тх 7 ененненк тифу нюнтнеюксцековетечевеннсонксн нік нттеічннекеке ук ресненни пічне тт нюннкчкеенетцннюню чинять пу крикснию ною нки ьций нем ніцютичики нти «кекевсненн нини кн р. ск БУ ЧвтОорофешлетннн рин | ! і! Ї ж це х : І Н : а НН че ще І ! шо ше З триметия- Е І ши і 5 ве КУ м І 49 ОО
Е і кН п нн ' ! | и тегрізарниримідниа : : в ! Е й, я о дин етан : Н й У пови ряди ацУТНЮ Е і ох Н | Н ов, пог нище УНН ! о аа вірвдинолігекосигілроїмідаже їі Й ще то чн: ! а п
ОМ Каб уєік хи В ак і м арпридня-я ов ! ! 0 НЕ а ЧО фторфенілетинія !
Н : Корі ї і і
Н : М Ж. й; ГДН о чи р - осяи в Я Н ' ши пірнанвониц ек ароиао 1.5. ! ! : ИН: 7 :; дві п. и: ШИ лунок г ше ши Внпридни-3-он
БО ! ! і ! шк дим З 5 феЕНіЛЕтИ ВО. | ' : | ВД ще поч А у ! ! ши оту пірнвньс о їж З|рксвзинан-Зчон | що Би
Я ри Е ' М і. : Го ой Е і ! шо яви. Веди Ммегило 5 ніна : і і я не УК У ую МОХУ я ї5 : і ! ще я етинілтшриднни-я-нИ- і їй ів;
ШК АХ і 5 ВВ.
БО ї СЕ І У а АН ШК Н Що ї ше : їв ПЕД ожксазина оо ро : ! ! | кю ЧУ ФЕМ риднно а алетині о З і !
Н у хї і і : ! | г з піридину еле диметнл- ' ! що щей о гудх а ! ха ОВ : та «у й Пр зксазиваясхов. | що МК.
Е т орви поп лова осв во ново со нин ВД В В ОО о й, ЗИ в ен: ким інн пивний
Н Е ; неза ВІН : ше Іа оВНинраднн о етан ! | си ак пирадян- Яни о б-диметва: ше. | ще ще шешшщещи я ТЕ Моксезинанооом ще ! і я миши ши шо -- Я а фторфенінетиніл іона :
Й Н я НИ Кх я саше ! синя 00 жав бдимеуна | Ноксазнезнно- і КЕ ї ! : Я н до ті со з й ІЗ 1) ! 7 в ! ря ча і роли й І а НН, нини ЗАЕ5-З-клорфенілетнни ніде !
З-С-ког і я жд ная у. з ; ! Н : «Мои ем рев-диметня 1. МОоксизинянеи яз дич В і жк рої
Я ди ак і
Е і ки я ше | ши
А : і ' . | с етия піридин-йе и М окосазинан чом о во не ше аю то ши я: ше ! : ел ' Бо | | : : нини Що шк ТЯ фезрофенілетинія піридив- і ! й ій А КЕ. ко оу У пет Н : і | Га че АНЦ В бдимехиті І Покеаннан-о ! як вд т дк НИ Км що ово ня зорі ор но ИН ММ М ОВ он нки панни ' й ! яеюй | Я дноторфенілетивій
Е зу й р пиридин- у Ов -диМмеТиде і що ска ча ; сабо КО й РоОЯуз нмЕ ке т я й ше пай ПА юкситинан-оов ни пн І-154, 5 пафторфенілетиниох а шк пуривее чл одДи ме еВе Й шк ша | Ю ок що дб Те іоксазниан- ов ло і г Б фенкетнніспірнанн я ваті: ї Ж гати шию і Н
Кз т чив оч аззенво З октав ен а НЯ і о ше зву
Що | ваше: : 37 ше ши і ! Го (85) це клопреніл-д-метнян 1405. : і ї і - , 5 що Н ' ! ее вренілетиніви видне ! і аз | Ф Мои и ! я ; - | «3 | ха «ВІ ше: мідазолідни-оюм за ше і я дай : і ! КТ ізазк лава Кі сметня» ! ! в
Е Глуеу ач фенілетинонириднняхх | і
Н д М вання у і ії ва жи пк іова цк іні от воя ЯК і вд
Б Ж В Падоктагідребензоїміданиєая о Не. шо
НИ ! і ! ши Ши ен | ше ре І | ; ння нн ВИ ес Дон кн ! ЕТ, Зак лак ЗакВ, ВУ Мі мети і кові Кока щи 2. !
Гошо ач пірнднног іпетинувнпридннг» еВ п вк і с Ку ще ще ок й р їх
В Ж. Я» проктнлробви ої мідазоде он г щу ! і С: вк : ши ше і і кож Ї І : ! ко бабку львов во іч і ши : ИН км у дак ! і
Ко феорііридаин-З-ілентані ни риданяо»і :
Я о і ! і ! | ОО ІН Зокетипеоютаєі не І ' п
В. ще ж й рило а Я КО 5 ол девза мідазол-2-он | і і ї шій ди Метил я «ренінетнн З иБоні !
НН ре петрагідної М бін о | шЩ ше се | | Із Во : Я сад ! сткк СБ феорфенілетнистяя і і кот Е я ;
Е ен іднметни: З Бо тетрагі дра» і ЧЕ А ще в. і з гу
У дО із Ки оо хуу сту Я уту Н 15 це дл ! БУ бнвридинивеон | ще ' ! Бо шо ЯК хлОорфенідетицНія НЯНЯ,
Бак ек й диметий- З 8 З атезраяро ; і а ' дей о й зт о ДИ | Як ! Ще я ше ПО бітрилинія оон | й
КОЖ й ! і ! і
Кози і і і і і мання валом ооо мовно нон нано спи нн фея и б хлорлівиони З дети Я й диметин- я З З о-тетра влдув- і оп шия Й як че ня ой. й ПЕ бноврилиннь оон ко ше оц паж им : | М я | ! і
Я | і і ; і
МКК УК У У Кн УМ у ше пи чн а п по ви тт вн Я фрхорфенілетини ка» ! ! ! ! «Крик | кру пода От димезни-3 а 5 тетоВс во» : с во
ЗЕ ше г і ! ни ! ї І 7 ! 9 ї і обди тн нніьяом : Е ! ! ! о С З-янотенхреніетині я я. Е . Е по диметна 34,3 -тетраглрю» і : р | ще у ГП ОЛбниредняви-о он : Же щі не По пиметиьоч Б-Веніпетивіл» ! о : ож нн ки о А АНА Я
З ше: пиридивнечле Б оксвзенннЯон за та
Я. я : поль ав : т Пів аква луків. !
ЧО
: : чек о и и НН х і ! ! | з з фенілетна ин ридан ля» і
Е Я вгяЧНА Й ! : года п: І яд
РОЗ її іх ПОН он ли ! Ї а що а 5 се ідровіраної З акснаюая 5 ше
Н : с х й и ? 1 . : ї ДИ. Н Й рол ня | Е 90 КЯ тдроксв-ббдиметняЗ Я Я ! кн і ! син «бенілехиніннірн єть ; : о. їв ее | я ще: : | жи о ПТ еєсззнаанойчн : і Кок | Ї :
не попи і і зі опінід ів 7 ооо і ов ока о Вова ЗА нки повні пов ! Сх фметни б а чвенілетнншШ рин ! І окт ТА В-дівааєтіо Зо еевтанячані ! є Ж х Н г Ї: Я х к
З НН: | й і ах зе 6 | ра | за 58 ! : -- ! пен нин нм нн ШИ нн ин пеня і ' й п .З-диметил- З -СЗчренітетннія !
І | дк У КЕШ і І і
Ше в: М сш о ЯН ; | ши ши ши | зе ся : ки щі | | Я ! | ЕТ ІКАО 5-пірнднн З ет ье ! ве
Е і СТО ед скік певен і ше се і пириднино- лів азавщекнюх і 9. йо ЯК зо 73
ВИ ад ТЗ діренувняїом '
Н і ви Н Н
І Н Кох Н І
Н Н Й Н Н Н і я і ! шк ! шк пен пн вно в в С у о ер у у НЛО тенет вет
Ган Зак, ЛІВ Зав кі етилеЯ» !
Ка і | | ! І ри, перед м и туту ля Н ; мово 0 бчфенілетивіни реден оо» 90. ни чен сепажнихити з 18 ше ше ший М овен ши: ! «лу. р і Н
Є Кошти Н Н і я Е ! ТУ, Сак уакя різака мі етвляї Я хосво Ан 0 пірнання нет нів видних» | | : що. КОЛУ века обери мічан ши лиш ! ШК НУ пи юктагідвОоВензоі мія аа ! ! ! і і що і і І пиши нин су я ех ен нин ин ' ТУ ЗБК нав. | Е Е ! ! совно Вовреілез ее аенілетнній» і | ! : Н бе х : : У Н зве , Й й Н г Кок Н
М. А й що ож | 19 ши ! Е де рили ок рювензоя : | :
Ї ї есе І и ! Я і
І ОЖ Пмідазолчов : і : нн нн нн и он нн нин нн вин ' | ше нак ЛІВА У рені етнні я» : : ї | АК | : ! ! і ше: НН Яке с ту то м хз і і і ос в япридне-з-іянексагілрацнкла- | :
Н Н я це з іх
Но, ше ше кад оч | 43 и і і дитя знтВі ет окон ов ! ! ! Тости | : і і ! Н МО Н Н і ! і Он ! і : Е п тр Ки ШКя щі сиве ліра (5 февіети нія» ! аа ОН І ! І І ово пірнднн а огексагідровикло- ня. Я яті щі | Е Кр ізя ї ден а поета ер З охсазнн о и : ! ру ШТ Н оожтьих ! ше : і зе і
Ї я КВУ Абб-триметня Зб феніВ йо мя кН : ! чи че етан радив а» ! ще 4. я 6 кові ше тов ! мов Пл оксазинаняов :
Н лк р х ша щі п на пи и пн М нн то ЯКУ Ме метокснметив о фен ОС ! І обои : і і Е як | шо етинілрнання а» | ях ро 105 | ра Не ПАН НВ ВИЛИВАТИ, й це рез. :
Гоян ін ях ! : ' : !
ЕЕ ДУ оксазинаноячов : : тн Зак баз) іежетин о Яніс : -- | Е : я етинілішіридин о Ер гекев лох і зе се І | і | Ка 1 Не: й з я Е 30 ЕВ де | сви и о пнклопента Фффімілаот Я НоН о й ! ви Не ! | ! : : 000 (ВВА трет-бутнл-д-метюні 45 ' ! і б феніпетинвіпнриднн зт | : ! то НК паан тин 49 вв
ЕЕ М ше Цмілазоліянн- ов 45 ШО і шк Н Н ви | | ! пен нн нн ен нин п ок нн пн нн нн що ПЗ Я фторфеніленнні я а метиля | І : ! кн піридиночяі- ! ! 108. си Я | ше 103 З
Говори й триметнлімідазолідни- а он і !
Я Ме ! !
ННКя сзаквоаК Мі Я чрторфенія» | і і кесма ї і і
Б. Ме сен тож ши нащо й й Н сь сети онинн о ми з-метил- й 15. Еш і Я і в т текодгідревнктотев ти мілини ' ше.
Тит нен нн в ен ни и пон нен пн ше
Ж Па ламор- (а фморфенлетнні | ' . п пирнянн ні 3. | що сшщо
ЦО ке З | | зе НП реч тгриметилімідазолідин он ! Е вк А Уфтов- я фторженілетн» | ІЙ і : шен пірнає ільз я.
ЦЕ: я Яке З 7 но і 3 НН : у і риметимідазолійан- оон і
Я ї я ! : Її» ія зем тота іа івпуцчух : і : їх ж тарфенілетннія нІрячнА | Е
Н Ййп"- і Шк Н і во ідо іх . і : ек в еменире і б-дівзнспірох Що ЩЕ
Пя жов ! ВО я : ес а чл щі прю ки г Нх Е : рення ци іген тане : : ! ти З ; і нн в м п нн пн но в ПОН НК пен нин
ТУ В в торфенізетив и ри дня» і
Е В і Ко : ! Гн ї : ! КОМ кт й дива ноЯ до підпали і ' ке НК Я метил-я б-дівзает ро» : т їв паж є | : Ї ак
По рве НИ ПА ревтано- сни я Ше оди І и Є | і її | Е 7 | КаАваметоксн-в оди метн аб і :
Не ї і
С февізетинілпірвлнно о я) Е Е ца ти ша | 53 я й ЕЕ ЇгЯ Зеров юм. м | же от р о ПЕпоксазннаноя ов : : ей Е | : ' : б і | : нн нн а в нн ж на п НН : ш- фадимети йо 1 8чвВениетиниу | і і : : «Ме й тримідния З рми диня і | і і дю З : д Ї да
ОХ жом М | із 309. : Рол І | і рн нні рр и нн нн нн нн ! ! ще мили метил- 1 фе ЛеЕТА ніх : ' ! яти і : і | до зн й кірямідни о Пютінернготячов : | ! ї | кит ' і я я мВ ! я ша ! ЕТ | ' | ! ше і : і 7 я фенілетиніиримідни За ї І ше ! ! | !
Н і Кох еру и се : Н Н бач обо азаспіро| 4Ннонян-З ов ше
НЕ ї БО їх і Я Б ШК; і ! 15 і Х й І і і яНЕ Реве і і Н ЕТ Н : Н і ла | і і ! | М :
р ТЕТ і ПУрхорфенітетнній | і ен поов в | ! і си півимідни- Я ордами я- | ! ! ке | Ше в поролідни-о-он І ІЗ 8. кед і | ! ! шк | ше і хи ІЧ А хлорекчнлетинія р Ій пірнмідвно злі Я «в диметня» !
Е п й ї ! Я - і ву її НИ : я Коди па. ит охоролідниЯон и 6. ода ще | шк ! че | і Е ов і і | 4 ач а фхорфеніпетнн : ' ; ме ої ? і
Н ГУ і
Н й З й стік а т у Я фкусаненані Я : стору пирямідна 2-14 лиметнл '
Я Ж шия 92 ши ай тпірелілиноов !в пд ! ! о ЯЗ дифторфенілетиніу» ! і пи шпричідние а дув диметий» і і
Бо То нпрелідни озон і я ше
ШИ ЯН о і :; :К : і | і ! хх у триметня- і (Зенітні | : ! т ! | : ! й Я по Тх г тра з : Н : І оба пшіримідни-а-ілумілазеднн оон | : я ре ше | и ЕС : ше і ! і нн нн нн Пт и и а и п и : : ія 114153 -веорфенілетиний- ! і : : их ; І і і ! Ми -к ліри З Я тан ме | І : : ОХ У і і 3. дей пай пали нею Зму | І ет и нин ше імідазолянной он | їх ше : Н яки і ' Н ше
А | | :
ШИ ши нн М о п ви ! | же 145-605 пифторфенінетинию» | Е і ще педернн ни : і шт піриміджн- я ака лтриметних | ! зд КЕ с ШКО до сно й з ях і ай ЩЕ ши імілазаліднн-о- ов і Й Я
ОО ! ! і рою | | ше
! М НЯ фторфевлетиньо» | ' сб пиримідння и Я три метил» ! жк В й 7 | | 4! ! і яко У «МЕ т Б ца : тк і 3 44 і
І не: ШИ намідазоаніднн ей !
Е сиву і ! і й Ї : ! «Ко ! і ! ча Пак вивторфенілети ніх» ! ! г ! | си ліри мідна а З ТВИМе Ки» : | "ж р !
ЗА і. си ве, Б. ще е т У о, ях імідазолідни оон У 36. : ооо ' НЕ | | ! ! Товт і | і ! ше
Я і І В | Я : ! ух Кі метокосн Я Я даметийо ії» ! | боді ши зд нот я
Я ! оби пфенілетиніли римі дин яд і щі їй Ї х шк Й -е Кох і
ПАН: пе НН ; : а а
Що ре Ян піролідин-з-ов ! ож ; | | ! зи во ЦК або За метокон Я диметилої 5 і і АК 1 : Н і кита Кн ие і ! : ше п енідети нини при мідна і
КО НУ і і І ше Й пнропідни-о- ой :
Кі. або : : : і ді ке: М є Крах | і а не
Н ой ї ї і , ї же Я і ! пише | :
Я и Я я я о і : ша . бок | : ! зе нее Кв або КО З-метокен ва диметит : : т: х (з-венілеу вини рима ан і : : Ме: Ше | ! : і ! у пи нНйчя ! ! дея і і нн нн ж нн ни ИН нн : | хе КУМ З-фторфеннетині» ! : ! і ! я Ї ши ! ! ! і око. ; род о ; : Я ; сво З пернмідни Я метокен Я Я: Е
А я й диметилвіровіднн-й-ом | А ше і Коб І і ' я | ше
Ї прі Ко Аа воша т ї | Н ди Кк бо ЗІ аа ртороєня : ! : ' і и тині Ним ІВ Я метокеня і і
Н : дих кв У Н Я | і
Н ї що ВК, ж ще січені суку ї і Е
Готи чА-авмет нені ня он і ї
Н ї | . Я ї і шк й і і ' і ! і аби Я і
І : Е ; : і зх а!
НО хи ЕКО і 35 ! Н ша Н і і і і ик Е Е ! і і пак НЕ і ! ї
НИ ЩЕ ! ! ! : ше і ! ї й ! і ин пив Мо ко и ВИ Со оси нн Мн : Ї снрчу Не ай; 3 З у тен і ! ' оДеввнь о (5 ак фторфенія- : я ная Тож пнів цілини я З деки. | ;
Е ше мн М тні ніриміднн ча З метокец- ! і і Шк о - Н Н : т А димети ин ровіднн- чн | ! і о
ОВО ума; м ші
Е : о Ж : Е і й ве о у
Е сп ї Ще ! : шу ' ож : ' і нн, зн пн он кв року у у п ПК па зн нн нн мон ще Храаж о ДК або 51525 дн торфенія» : ' Ї о М НН: тин ня мідано о НИ З ме кене і і ше з даметаниролідняи ач | !
І. я і; ва» 3 ше ! що і і Е шт ж В З І і Я
БО ! : і ! и. Я адимеца 4 Яви» ! ! і пий тини р нн ! ' фату пиприми в а пери лннаов ! і і і: Ж жов БО 7 І ї 43 вв: 1 Зі І дня М о Я Н й Н і; і ще | ше шани чччннишшишиши ! да БУВ фрторфенідетин» | і
Я С і ! і і ' да пиримідняо 81-44 да метил» | ! !
Ї х НН: 1 Н 135 ! жк зле о | В - Я Кк АТ і аа | й пинервлянохчні ! як п ія ї ' ї і і Е Е і | і ! і і і і : нн п т нн Кк и, КК т КК в и,
! те 5 -яифторфенілетини !
І вия пиримідиН- Ле Ка яиМмеи: і і щі КЕ ОМ З Я зак Е ие В г. . | Ка і 85 1: 16. сі ніперилию о он | ще ше
І я : | ' ! те. За триметнл У чен тях | :
Е : Я Я і й нин о | : зд Шо мимо вуаль тетрагіяво» | с. щої і дей СХ Би І | За | ТЯ ше й Поле нанміднил- онов
Н Я Я нин АИЩІЙ см ка в Н Н Н шт Ух Хчртрфенілезинія Я | | і ! си жриметия- 34 5 б-тетрасілро- : 35 Я реа «ех й дру жи | г й і : па оояйй ПО цим ливі лан І оо 0 і
Ж і : ! ' ел Я дифторфеніхетинілюя Я. шк руту триметия-3,4,5,6-тетрагідрю: | ше зав БО В Токар | «7 «а 135 ше чі п АЛОопиримі ній оон і я я шкще | ' нини ке нини нн нн і і Ме Пзопроні в диметидеї я о 5 І ; ше сб: Дфевілетнніа риміанн- яву» ! ше ШЕ не; и, : ай 58
Ай зала но і ! ож і : ше ' ! : : Е І
Н ї Н ІЗ гомо во зв ооо овен іс ОВ УП А МА оз ин вда запив як жна ккжжня. ; І іш 154 атоввеніде ни і | а НЯ і : | род п у НН і оби пиримідинох ді ізопротЯяЯо | ! шк дили ЧА ! В за і в п диметилімідазолікин а ом | ще | ще і НН І : а не . Яча фторівенізетнн»
Н в, Ве : Н
Н М х и сн ьо спа Ж с І
Н ит яра Х вузу скани леми ана ів ав У
Її уся що пірнчідни хи з чзопротша я й. т і ше ша я ; тв ше ! ди диметиімідазонідин- он ще ДЛ фторфевілетавіть мож я, ! ! Я : ! і
Ї о о о р Не і А що ОО Що ПИКА МІН а МАТИ Ле 8- і с у 1 3 ! Же М і ї І і і Ї ех : : па димети цу мідаюлідин-й-он ' і ней Е | | : 2 ЗА Фторфенілетиво- , і : ! ке У римлян АК -«ЕНлЯ Я ща Готи диметиліміназаліянио | З м шк. пн нн я он ре нн нини пох нин і ще А О-триметил- я дев | ! і а І і ! ! ме ийно сіні римідин ал і і ОТ і 40 ща 143 Кв о че вину КІ 83. : оду ей і РЕ оксази нано | ! : ас ще, і ! ї Ей що і ж нин а я оон пов они и ни нн пон
І я (ВКА див торфеніетнвци і !
Б БК едифторфеннетивії
Й вай й | | ; ! спря трнмідни- залі же» | ! ел ши Ше триметнлі І .Зоксазинан-оов 59 В: шик : й Ж ія Н ї Н : ро Е Е і Я
Кк | ' | ! ! ! Я а-метюьо-З-фенілетнних | | !
І й и епох дощі сх ! «Мои примідин т нЯ в-ва: і | ! ше Мам о я є « ! 45 а. і | ай Аг ентав о ом ! Бод | І Е пи нь : | Я нин нн и пп и : 0-0 ВЗА БАС Фторфеніяетнихь Е : ' Е я ке пиримідни ел аа триметшьо і р и ЦД рюхевзинан-о-он ! 39 ше
Н : ак: с ре і і і і ! і і ! їою 0 НЕЯвЗ А о фторфенінетнніь ос. ї поз а Я фур ненілетинию ! : ван ВИН див пірнмідни т ми е-триметил- | ! і г 49 мин В НИЙ | па тв ! не КО ПЕТ екон ою
В о : ! Дт і ! ! !
: хна дичети 1 еНілетО : -К Е 7 І і ! ще яке 0 Вірнлазиня а перольднне ях | !
КЕ іхв НН: НИ ши і щи хі ою В | КІ НІ ! я І -е | ше
Е : : : ! тен ди метна- 1 о(фение ван ! ї й Н а ця ЧЕ ній ча - Зате теУЦ й «же З ї В : - ше яв перидезни іп шшерилин он | Іо 130 ка ! і
Ми З. диМметилй Зо фена с
Н І тА й Я 7 Н : : и ще до Е а ! і і и шридазни-зллюксазовдиноово с і 15. м ше і і ; Ід (42 ше | | : клеко 0 а диметин-З (б феніяетині і і яко ВИ МК ппридазни-зальі З вксазинанє ов І Ковиї шо ри ке | Е 14 86. : Щ | ; | :
Кент пн ом вн Но мана в нини пом нин : в ЗА 4-триметнле їв мУтолійе Е ї і свя ях
ЩО пане тн пірнання Е ще іна с Гя дев З | ! ві ок. ! зи Неидязопідни о ом і ! ! й НИ нене МОМ пу и | пн ов рання ! | я ЯячвАгЗ клорвеві п ієтинія- Я ! | Жов і
Е 4 МА Ї пед іу. оон Я ох ; і і єв Кл янрилазине З) Я триметня: ! ВЕ аз й 5 ; Велазино лі З і тТОиметн 73 вх і обои імідазоліднн-с-ов ! з | : і | Ж ЗАйтриметих і ач февіетяні» | Е емо піразив З нпімідалетдин--ех і се 1 Й Е к. І хека АД БКЕДЕНО КЕАДУККЮ ТКУ за «в ! ; 15а : ре с) | МеЖ | 5 ! рол ! ! ! пн нн пн п о нн ВО ЧО р нон ни он нини пн нн і | ША А Я-твиметнн Я ЗчЧвиДине нія | Я
Н : Гори І і Н і і Н Ше і ПОМ НН НИ ет | і и ОК, етинідпниразнн нання зле оку ше в й ниразни 24 нмідаЗоую: | зав З і ! Хе ! : і і ! | ! ! Е змиє змивів ооо о ор оон з о во о Ве ва Не ЗМ вв Зп: о | вне второбеніл нн опіранн- І о ! М ех з Б й гук сі жи пе УУ. хи я : і5К І й жк -е с іже Мч иа ТОНУ ЦНАП ЛОТИ ме 36. пише З ; і ! ! ! чроЕ Ма і ! ! Я ч чи ! Е ! Е век 14 фторфенійетиніл іранняя»;
Н : нан Не и пе свита туги ту - Н І 5 159. ре ї алі а а триметилімідазольцнин» | 45 а ши ше Оу он ши ння нн и У а о п Мн Ми і ж Ге З фворфеніп тині и рази: ! ! її і дя с сальа оф димегнли релі он з. щ ів, А, їь | 29 39 ши че | : ше Що ! | б і Щ : ут ПЧ а фторфениюетиній і разине 18 ситу й Я диметнлишериднн яю | з 8
Н І их Ї ї і : і ння и о ом ни си оно о мн зн нн : ше паси метни і З с рили і ! і ке Ме ж: М. са ! ОН Нм обра я п У і ! і ше отр етиніаниразин-е і ін еряиданн- он к щі і 182 спе щи С ; ; зві Бо б. і й І ї і і фо Кр М т дит онов прання
Е птн ди метило 15 фенілетиві ! ! :
ПНЯ В ШЕ иразин-а-ідніперилин ов | Ще ща іЛб дес о НИ І ок ми
І й : ! і ! ти ен мети я 15 фбенілетнним» Е и ї Бе з піразин- а пегравідро риму» і ша 16. сла В ши | М КА ше я шк М (Тов ! не дм - и етриметин- 1 Ва фенілетиню» | ' теж ЯК. 0 Віразни-о і тетрагідропіра мідия ще і 165. ден о | б 36 Я. і 2 м Зх Н і В а і ! нших нн и их пні діння і мл ЯЗ рторфеніц ери ніразння
ПИ дв | шк тк Я ОК ші али МмЕТид- і 4 4; Її «до 156! дея В рен ДЯ МЕТНЯ : 140 5в ооо ; кл иже І і КЗ тетовздроптінм дн я БО | | !
Я ой ! : І Я ! вин з НИ шк НВО ТОоросниОгєти ні НИ рази»
Н і т Н рт З і
Н М їз мн и я я щк Н св ОО Ли орати меТи Я ще ші іа? ши. В НИ етриме за ес: я | ітетраврцени ремінь он ! ! ня Е і ' п нн нн нн х Му пит Мав о ос вввйві птн нн ! пото вада мега я 5 фенлетив ту і ! дет | . | ! 16. ск ппіразино- Ні Зсоксазинацюом | 15 щ і шт Я ! | Н ши ; ши шини ї ій ГУ С ат орфенілетни о» | : ! і ! т ки | и з Ф и Н : і і о перидиналі б метокен во | ! ! і «Ве у? й і І і : і 189 АХ в щиметилі І. оксана ! ІЗ шен
Я і й ї ! Я : мин комин вс нн жиру ких Я т псгарннни ин нин є зе (зв он «метил 3-(В-Вені- і ця м З втанівнпридазнн і уртексатюо :
Во о ПОН а І 13 СН. ! Ше пеклоицентанмідазол- он ! ' ! зввнннн знан новні Мн в ні і У о ММА ооо зом пивні мин і і (Как -метидЯ я В ВенідетинОю : і ! і і й | і Е
Н Я Ї м панно нн А ко | | і отоения пірнання морфо он | | : зі БО З : сх Те і
Гл | й м с-т о і ! ХВ | їЗ ! нику : !
І КО Е Н Н : о ! ! | і
Б .б-диметвл-Я-(5-фенілетиньм : ! : ! я. що п риднночлмОороон но : і м: а НИ
Же» ЯН В і ЕЯ 1 і І за ! 15 і А ШЕ: і ! в Кк : : Б й Н Н : і век і | І :
Соя ення нин и и но т В Ви ' і я Я едіаксою Б аренілетиніях ! па ! : шк евй віридин- дуг морфолін-зом і
ІМ ше и: | 25 : Мн ! і шк і і а і | і
Експериментальна частина:
Приклад 1 3-(3-Фтор-5-фенілетинілпіридин-2-іл)-5,5-диметилоксазолідин-2-он
М Ме ра о д-7
Стадія 1: 1-(3-Фтор-5-йодпіридин-2-іламіно)-2-метилпропан-2-ол
ХХ, 2,3-Дифтор-5-йодпіридин (500 мг, 2,07 ммоль) розчиняли в ММР (500 мкл) і додавали піридин (201 мкл, 2,49 ммоль, 1,2 еквів.) та 1-аміно-2-метилпропан-2-ол (555 мг, 6,22 ммоль, З еквів.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 16 год. при 100 "С. Реакційну суміш охолоджували та екстрагували за допомогою насиченого розчину МаНСОз і потім двічі невеликими об'ємами дихлорметану. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії шляхом прямого нанесення шарів дихлорметану на колонку із силікагелем, елюювали градієнтом етилацетат:гептан, від 0:100 до 100:0. Цільову сполуку, 1-(З-фтор-5-йодпіридин-2-іламіно)-2-метилпропан-2-ол (590 мг, 1,9 ммоль, вихід 91,795) одержували у вигляді безбарвного масла, Ме: т/е - 311,0 (М--НУ).
Стадія 2: 3-(3-Фтор-5-йодпіридин-2-іл)-5,5-диметилоксазолідин-2-он со
М М
ХХ
Я те
Розчиняли 1-(3-фтор-5-йодпіридин-2-іламіно)-2-метилпропан-2-ол (580 мг, 1,87 ммоль) (Приклад 1, стадія 1) в дихлорметані (10 мл) і додавали піридин (300 мкл, 3,74 ммоль, 2 еквів.) при кімнатній температурі. Суміш охолоджували до 0-5 "С і додавали по краплях фосген (2095 в толуолі) (1,19 мл, 2,24 ммоль, 1,2 еквів.) протягом 15 хв при 0-57С. Суміш перемішували протягом 1 год. при 0-5 760.
Реакційну суміш екстрагували за допомогою насиченого розчину МанНсСо:з і потім двічі невеликими об'ємами дихлорметану. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії шляхом безпосереднього нанесення шарів дихлорметану на колонку із силікагелем, елюювали градієнтом гептан'етилацетат від 1000 до 50:50. Цільову сполуку, 3-(3-фтор-5-йодпіридин-2-іл)-5,5-диметил- оксазолідин-2-он (500 мг, 1,49 ммоль, вихід 79,595) одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е - 337,0 (М.-АНУ).
Стадія 3: 3-(3-Фтор-5-фенілетинілпіридин-2-іл)-5,5-диметилоксазолідин-2-он си т де Е
Біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) дихлорид (12,5 мг, 17,9 мкмоль, 0,05 еквів.) розчиняли в 1 мл ОМЕ.
Додавали 3-(3-фтор-5-йодпіридин-2-іл)-5,5-диметилоксазолідин-2-он (120 мг, 357 мкмоль) (Приклад 1, стадія 2) та фенілацетилен (72,9 мг, 78,4 мкл, 714 мкмоль, 2 еквів.) при кімнатній температурі.
Додавали триєтиламін (108 мг, 149 мкл, 1,07 ммоль, З еквів.), трифенілфосфін (2,81 мг, 10,7 мкмоль, 0,03 еквів.) та йодид міді(І) (2,04 мг, 10,7 мкмоль, 0,03 еквів.) і суміш перемішували протягом З год. при 70 "С. Реакційну суміш охолоджували та екстрагували за допомогою насиченого розчину Мансо: і потім двічі невеликими об'ємами дихлорметану. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії шляхом прямого нанесення шарів дихлорметану на колонку із силікагелем, елюювали градієнтом етилацетат:гептан, від 0:100 до 40:60. Цільову сполуку, 3-(3-фтор-5-(фенілетиніл)піридин- 2-іл)-5,5-диметилоксазолідин-2-он (96 мг, 309 мкмоль, вихід 86,6956) одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 311,2 (МАН).
Приклад 2 (585)-5-Метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он
Ба о) ге Як ро (в) сс
Зазначена у заголовку сполука, світло-коричнева тверда речовина, Ме: т/е - 309,1 (М.нНУ),, одержували способом, аналогічним описаному у прикладі 1, стадія 3, з 3-(5-бромпіридин-2-іл)-5-
метоксиметилоксазолідин-2-ону (СА 170011-45-7) та фенілацетилену.
Приклад З (5А або 55)-5-Метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он і Жіраь ай Мр я уто га Р би ді дк Ге. один ТУ ва пи
К - с до
Зазначену у заголовку сполуку, білі кристали, Ме: т/е - 309,1 (МаНУ, одержували шляхом розділення (585)-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-ону (Приклад 2) за допомогою хіральної колонки (СНІВАЇ РАК АБ, як розчинник - гептан:ізопропанол 80:20).
Приклад 4 (55 або 58)-5-Метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он
К; іа. аа Драз, д мк -й В ск З пи че й
Зазначену у заголовку сполука, білі кристали, Ме: т/е - 309,1 (МаНУ), одержували шляхом розділення (585)-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-ону (Приклад 2) за допомогою хіральної колонки (СНІВАЇ РАК АБ, як розчинник - гептан:ізопропанол 80:20).
Приклад 5 5,5-Диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он я
М Як ри ; дк
Стадія 1: 3-(5-Йодпіридин-2-іл)-5,5-диметилоксазолідин-2-он -
Му М до не о
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 292,9 (М--НУ), способами, аналогічними описаним у прикладі 1, стадія 1 та стадія 2, з 2-фтор-5-йодпіридину та 1-аміно-2-метилпропан-2-олу.
Стадія 2: 5,5-Диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)оксазолідин-2-он я
М Як ри ; дк
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 293,0 (М-ААНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з З3-(5-йодпіридин-2-іл)-5,5-диметил- оксазолідин-2-ону (Приклад 5, стадія 1) та фенілацетилену.
Приклад 6 3-(5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилоксазолідин-2-он
-
Ма М
Ви! р (в)
Е й
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 311,2 (М-ААНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з З3-(5-йодпіридин-2-іл)-5,5-диметил- оксазолідин-2-ону (Приклад 5, стадія 1) та 3-фторфенілацетилену.
Приклад 7 5,5-Диметил-3-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он я
М. М ро (в) шо
М
! --
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 2941 (М-ААНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з З3-(5-йодпіридин-2-іл)-5,5-диметил- оксазолідин-2-ону (Приклад 5, стадія 1) та З-етинілпіридину.
Приклад 8 (585)-5-трет-Бутил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)оксазолідин-2-он
У
Му М в! й
Стадія 1: (585)-5-трет-Бутил-3-(5-йодпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он
У
М. им
Х2 5 !
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е - 346,9 (М--НУ), способами, аналогічними описаним у прикладі 1, стадія 1 та стадія 2, з 2-фтор-5-йодпіридину та (гас)-1-аміно-3,3-диметилбутан-2-олу гідрохлориду.
Стадія 2: (585)-5-трет-Бутил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)оксазолідин-2-он
У
Му М в! й
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 321,2 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з (585)-5-трет-бутил-3-(5-йодпіридин-2-іл)- оксазолідин-2-ону (Приклад 8, стадія 1) та фенілацетилену.
Приклад 9 6-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)-4-окса-6-азаспіро(2.4Згептан-5-он
Го
М. М ваш! ро (в) хо
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді безбарвної твердої речовини, Ме: т/е - 291,2 (М.-НУ), способами, аналогічними описаним у прикладі 1, виходячи з 2-фтор-5-бромпіридину, 1- амінометилциклопропанолу (Кизвзіап У). Огуд. Спет. 2001, 37, 1238) та фенілацетилену.
Приклад 10 7-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)-5-окса-7-азаспіро|3.Яоктан-б-он
Го
М. ИМ
В! ро (в) й
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 305,2 (М.-НУ), способами, аналогічними описаним у прикладі 1, виходячи з 2-фтор-5-бромпіридину, 1- амінометилциклобутанолу (ММО2006/29115 А2) та фенілацетилену.
Приклад 11 3-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)-1-окса-3-азаспіро(4.4|Інонан-2-он
Го
Ма М в! р (в) с
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 319,2 (М.--НУ), способами, аналогічними описаним у прикладі 1, виходячи з 2-фтор-5-бромпіридину, 1- амінометилциклопентанолу та фенілацетилену.
Приклад 12 3-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)-1-окса-3-азаспіро(4.5|декан-2-он
Го
Му М
ВИ! ро (в) дО
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 333,2 (М.АНУ), способами, аналогічними описаним у прикладі 1, виходячи з 2-фтор-6-бромпіридину, 1- амінометилциклогексанолу та фенілацетилену.
Приклад 13 4,4-Диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он
А о сс
Стадія 1: 1-(5-Йодпіридин-2-іл)-3,3-диметилпіролідин-2,5-діон
(о)
Ма М
Х7 5 5-Йодпіридин-2-амін (1 г, 4,55 ммоль) розчиняли в ЮОМЕ (5 мл) і додавали 3,3- диметилдигідрофуран-2,5-діон (1,28 г, 10,0 ммоль, 2,2 еквів.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом З год. при 150 С. Реакційну суміш випарювали досуха та наносили безпосередньо колонку із силікагелем. Неочищену речовину очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (20 г, градієнт етилацетат/гептан, від 0:100 до 100:0). Цільову сполуку, 1- (5-йодпіридин-2-іл)-3,3-диметилпіролідин-2,5-діон (1,3 г, 3,94 ммоль, вихід 86,95) одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 331,0 (М--НУ).
Стадія 2: (585)-5-Гідрокси-1-(5-йодпіридин-2-іл)-4,4-диметилпіролідин-2-он (о)
Ма им
Х7 5
Розчиняли 1-(5-йодпіридин-2-іл)-3,3-диметилпіролідин-2,5-діон (800 мг, 2,42 ммоль) (Приклад 13, стадія 1) в ТНЕ (6 мл) та МеОн (2 мл) і охолоджували розчин до 0-5 7С. Додавали Мавна (101 мг, 2,67 ммоль, 1,1 еквів.) при 0-5С та перемішували суміш протягом 1 год. при 0-5 70. Реакційну суміш екстрагували насиченим розчином МаНсСоОз і потім двічі невеликими об'ємами дихлорметану.
Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії шляхом прямого нанесення шарів дихлорметану на колонку із аміносилікагелем, елюювали градієнтом етилацетат/гептан, від 0:100 до 100:0. Цільову сполуку, (5-85)-5-гідрокси-1-(5-йодпіридин-2-іл)-4,4-диметилпіролідин-2-он (370 мг, вихід 46965) одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е - 333,0 (М--НУ).
Стадія 3: 1-(5-ИЙИодпіридин-2-іл)-4,4-диметилпіролідин-2-он
Х7 5
Розчиняли (585)-5-гідрокси-1-(5-йодпіридин-2-іл)-4,4-диметилпіролідин-2-он (275 мг, 828 мкмоль) (Приклад 13, стадія 2) в СНоСі» (2 мл) і додавали ангідрид трифтороцтової кислоти (140 мкл, 994 мкмоль, 1,2 еквів.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 1 год. при 20-25 76.
Розчин випарювали досуха, залишок розчиняли в трифтороцтовій кислоті (957 мкл, 12,4 ммоль, 15 еквів.) ії додавали триетилсилан (159 мкл, 994 мкмоль, 1,2 еквів.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували 1 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш випарювали та екстрагували насиченим розчином МанНсо»з і потім двічі невеликими об'ємами дихлорметану. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії шляхом прямого нанесення шарів дихлорметану на колонку із силікагелем (20 г, градієнт етилацетат/гептан, від 0:100 до 100:0). Цільову сполуку, 1-(5- йодпіридин-2-іл)-4,4-диметилпіролідин-2-он (209 мг, вихід 8095) одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 317,0 (Ма-НУ).
Стадія 4: 4,4-Диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он ри ї дк
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, Ме: т/е - 291,1 (Ман), так само, як описано у Прикладі 1, стадія 3, з 1-(5-йодпіридин-2-іл)-4,4-диметилпіролідин-2-ону (Приклад 13, стадія 3) та фенілацетилену.
Приклад 14 (3А5)-3-Гідрокси-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он ме ва о
А о й
Стадія 1: (485)-4-Гідрокси-3,3-диметилдигідрофуран-2,5-діон (в) о (в) (в) (3А5)-3-Гідрокси-2,2-диметилбурштинову кислоту (Тетрапейдгоп І ецегї5 (2002), 49(52), 9513-9515) (120 мг, 0,74 ммоль) суспендували в СНгСі» (2 мл) та охолоджували до 0-57С. Додавали ангідрид трифтороцтової кислоти (260 мкл, 1,85 ммоль) та перемішували реакційну суміш 2 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш випарювали досуха та використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія 2: (485)-4-Гідрокси-1-(5-йодпіридин-2-іл)-3,3-диметилпіролідин-2,5-діон (о)
Ма им о рОЩі:
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 346,8 (МАННУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 12, стадія 1, з 5-йодпіридин-2-аміну та (4К5)-4- гідрокси-3,3-диметилдигідрофуран-2,5-діону (Приклад 14, стадія 1).
Стадія 3: (485)-4-(трет-Бутилдифенілсиланілокси)-1-(5-йодпіридин-2-іл)-3,3-диметилпіролідин-2,5- діон о 05
Розчиняли (485)-4-гідрокси-1-(5-йодпіридин-2-іл)-3,3-диметилпіролідин-2,5-діон (2,4 г, 3,47 ммоль, 5095) (Приклад 14, стадія 2) в дихлорметані (20 мл). Додавали імідазол (520 мг, 7,63 ммоль) та трет- бутилдифенілхлорсилан (1,0 г, 3,64 ммоль) при кімнатній температурі і перемішували суміш протягом
З год. при кімнатній температурі Додавали насичений розчин МаНСОз та екстрагували суміш дихлорметаном. Органічні екстракти висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали.
Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (градієнтом етилацетат/гептан, від 0:100 до 30:70). Цільову сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини (1,5 г, вихід 7495), МО: т/е - 585,1 (М.Н).
Стадія 4: (385,585)-3-(трет-Бутилдифенілсиланілокси)-5-гідрокси-1-(5-йодпіридин-2-іл)-4,4- диметилпіролідин-2-он о м. о-а-І-
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 587,0 (МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 12, стадія 2, з (485)-4-(трет- бутилдифенілсиланілокси)-1-(5-йодпіридин-2-іл)-3,3-диметилпіролідин-2,5-діону (Приклад 14, стадія
З).
Стадія 5: (3А5)-3-(трет-Бутилдифенілсиланілокси)-1-(5-йодпіридин-2-іл)-4,4-диметилпіролідин-2-он
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді безбарвного масла, Ме: т/е - 571,1 (М.іНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 12, стадія 3, з (3З85,585)-3-(трет-бутилдифенілсиланілокси)-5- гідрокси-1-(5-йодпіридин-2-іл)-4,4-диметилпіролідин-2-ону (Приклад 14, стадія 4).
Стадія 6: (385)-3-(трет-Бутилдифенілсиланілокси)-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)- піролідин-2-он де
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді коричневого масла, Ме: т/е - 545,3 (М.Н), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з (385)-3-(трет-бутилдифенілсиланілокси)-1-(5- йодпіридин-2-іл)-4,4-диметилпіролідин-2-ону (Приклад 14, стадія 5) та фенілацетилену.
Стадія 7: (3А5)-3-Гідрокси-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он ма се си й шЖхО
Розчиняли (З3А5)-3-(трет-бутилдифенілсиланілокси)-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)- піролідин-2-он (100 мг, 0,18 ммоль) (Приклад 14, стадія б) в ТНЕ (1 мл) і додавали ТВАЕ (1М в ТНЕ) (184 мкл, 0,184) по краплях при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 1 год. при 60 "С.
Реакційну суміш екстрагували насиченим розчином МанНСОз та два рази етилацетатом. Органічні шари екстрагували водою, висушували над Маг50О5, фільтрували та випарювали досуха. Неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (20 г, градієнтом етилацетат/гептан, від 0:100 до 100:0). Цільову сполуку, (385)-3-гідрокси-4,4-диметил-1-(5-феніл- етинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он (44 мг, вихід 7895) одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е - 307,3 (МАН).
Приклад 15 4,4-Диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он то
Му М
Б ри ї де
Стадія 1: М-1-(5-Йодпіридин-2-іл)-2-метилпропан-1,2-діамін пф -
ХІІ
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді безбарвного масла, Ме: т/е - 292,0 (М.іНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 1, з 2-фтор-5-йодпіридину та 2-метилпропан-1,2- діаміну. Й
Стадія 2: 1-(5-ИЙодпіридин-2-іл)-4,4-диметилімідазолідин-2-он род:
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 318,0 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 2, з М-1-(5-йодпіридин-2-іл)-2- метилпропан-1,2-діаміну (Приклад 15, стадія 1).
Стадія 3: 4,4-Диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он ва у
ХВ
2-й
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 2921 (М-ААНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з 1-(5-йодпіридин-2-іл)-4,4-диметил- імідазолідин-2-ону (Приклад 15, стадія 2) та фенілацетилену.
Приклад 16 3,4,4-Триметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он
М се си у с
Розчиняли 4,4-диметил-1-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)імідазолідин-2-он (110 мг, 378 мкмоль) (Приклад 15, стадія 3) в ОМЕ (0,5 мл) та охолоджували до 0-5 "С. Додавали Ман (5595) (19,8 мг, 453 мкмоль, 1,2 еквів.) та перемішували суміш протягом 30 хв при 0-5 7С. Додавали йодметан (35,3 мкл, 566 мкмоль, 1,5 еквів.) та перемішували суміш протягом 30 хв при 0-5 "С. Реакційну суміш обробляли насиченим розчином МанНСОз та екстрагували двічі невеликим об'ємом СНеСі». Органічні шари наносили безпосередньо на колонку із силікагелем, і неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (20 г, градієнтом етилацетат/гептан, від 0:100 до 100:0). Цільову сполуку, 3,4,4-триметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он (93 мг, вихід 8195) одержували у вигляді жовтої твердої речовини, МО: т/е - 306,2 (М.Н).
Приклад 17
З3-Етил-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он щи ай й ру (в) дО
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, Ме: т/е - 320,2 (М.іНУ,, аналогічно тому, як описано у прикладі 16, виходячи з 4,4-диметил-1-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)- імідазолідин-2-ону (Приклад 15, стадія 3) та йодетану.
Приклад 18
З-Ізопропіл-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он щи чи - -
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, Ме: т/е - 334,3 (М.нНУ,, аналогічно тому, як описано у прикладі 16, виходячи з 4,4-диметил-1-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)- імідазолідин-2-ону (Приклад 15, стадія 3) та 2-бромпропану.
Приклад 19
(5АБ5)-5-трет-Бутил-5-метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он ок
М М с ї 4
Стадія 1: 1-Дибензиламіно-3,3-диметилбутан-2-он у
Розчиняли дибензиламін (2,15 мл, 16,8 ммоль) в ацетонітрилі (30 мл). Додавали карбонат калію (2,3 г, 16,8 ммоль, 1,5 еквів.) та 1-бром-3,3-диметилбутан-2-он (1,5 мл, 11,2 ммоль, 1,0 еквів.) і перемішували суміш 16 год. при 90 "С. Реакційну суміш екстрагували насиченим розчином МанНсСоОз та два рази етилацетатом. Органічні шари екстрагували водою, висушували над Маг50О54, фільтрували та випарювали досуха. Неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (70 г, градієнтом етилацетат/гептан, від 0:100 до 100:0). Цільову сполуку, 1-(дибензиламіно)-3,3- диметилбутан-2-он (1,6 г, вихід 48,595) одержували у вигляді жовтого масла, Ме: т/е - 296,3 (М.Н).
Стадія 2: (85)-1-Дибензиламіно-2,3,3-триметилбутан-2-ол щи д
Розчиняли 1-дибензиламіно-3,3-диметилбутан-2-он (1,6 г, 5,4 ммоль) (Приклад 19, стадія 1) в діеєтиловому ефірі (20 мл) та охолоджували до 0-5"С. Додавали метилмагнію бромід (ЗМ в діетиловому ефірі) (2,2 мл, 6,5 ммоль, 1,2 еквів.) по краплях при 0-57 та перемішували суміш протягом 72 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш екстрагували насиченим розчином МНАСІ та два рази етилацетатом. Органічні шари екстрагували водою, висушували над Маг5О», фільтрували та випарювали досуха. Неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (50 г, градієнтом етилацетат/гептан, від 0:100 до 100:0). Цільову сполуку, (Н5)-1- дибензиламіно-2,3,3-триметилбутан-2-ол (1,2 г, вихід 7195) одержували у вигляді жовтого масла, МО: т/е - 312,4 (МАН).
Стадія 3: (85)-1-Аміно-2,3,3-триметилбутан-2-ол (о)
Шо
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 132,1 (М--НУ) з (85)-1-дибензиламіно-2,3,3-триметилбутан-2-олу (Приклад 19, стадія 2) шляхом гідрування протягом 16 год. при кімнатній температурі за допомогою Ра/С (1095) в етилацетаті.
Стадія 4: (85)-1-(5-ИЙИодпіридин-2-іламіно)-2,3,3-триметилбутан-2-ол вв
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, МО: т/єе - 335, 1 (МА-А-НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 1, з 2-фтор-5-йодпіридину та (К5)-1-аміно- 2,3,3-триметилбутан-2-олу (Приклад 19, стадія 3).
Стадія 5: (585)-5-трет-Бутил-3-(5-йодпіридин-2-іл)-5-метилоксазолідин-2-он ох
М М
2 асани
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, Ме: т/е - 361,1 (М.--НУ),, аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 2, з (Н85)-1-(5-йодпіридин-2-іламіно)-2,3,3- триметилбутан-2-олу (Приклад 19, стадія 4).
Стадія 6: (585)-5-трет-Бутил-5-метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он ох ай
АЖ о 4
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 335,2 (МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з (585)-5-трет-бутил-3-(5- йодпіридин-2-іл)-2-метилоксазолідин-2-ону (Приклад 19, стадія 5) та фенілацетилену.
Приклад 20 5,5-Диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-П1,3|оксазинан-2-он
Му М. ,;0
ГГ
Я о сс
Стадія 1: 3-(5-Йодпіридин-2-іл)-5,5-диметилі ,Зоксазинан-2-он
М. М ,0
ХІІ
- (в)
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді безбарвного масла, Ме: т/е - 333,1 (М.іНУ), способами, аналогічними описаним у прикладі 1, стадія 1 та стадія 2, з 2-фтор-5-йодпіридину та 3- аміно-2,2-диметилпропан-1-олу.
Стадія 2: 5,5-Диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-П1,З|оксазинан-2-он
М. М, ше й о ш-Жх7О
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневого масла, Ме: т/е - 307,3 (МеАНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з З3-(5-йодпіридин-2-іл)-5,5- диметилі|1! З|оксазинан-2-ону (Приклад 20, стадія 1) та фенілацетилену.
Приклад 21 1-(3-Фтор-5-фенілетинілпіридин-2-іл)-4,4-диметилпіролідин-2-он о - с
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді оранжевої твердої речовини, Ме: т/е - 309,2 (МАН), способами, аналогічними описаним у прикладі 13, з використанням 2-аміно-3-фтор-5- йодпіридину замість 5-йодпіридин-2-аміну.
Приклад 22 (Зан5,базн)-3-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)гексагідроциклопентаоксазол-2-он й
Н
(о)
Му им и ри Й
Ж
Стадія 1: (Зав5,ба5в)-3-(5-Йодпіридин-2-іл)гексагідроциклопентаоксазол-2-он й
Ф)
М. М зх
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, М: т/е - 331,1 (М-А-НУ), способами, аналогічними описаним у прикладі 1, стадія 1 та стадія 2, з 2-фтор-5- йодпіридину та (15К,2К5)-2-аміноциклопентанолу гідрохлориду.
Стадія 2: (Зан5, базн)-3-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)угексагідроциклопентаоксазол-2-он й
Н
(о)
Ма им
Ж ви ; дк
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 305,2 (МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з (Зан5,бавн)-3-(5-йодпіридин-2- іл)угексагідроциклопентаоксазол-2-ону (Приклад 13, стадія 1) та фенілацетилену.
Приклад 23 (Зан5 базн)-3-(5-Піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)гексагідроциклопентаоксазол-2-он й
Н
(о)
Му им
Ж дО | 4 о
М" щ ! -
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді безбарвного масла, Ме: т/е - 306,2 (М.іНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з (Зан5 базн)-3-(5-йодпіридин-2-іл)гексагідро- циклопентаоксазол-2-ону (Приклад 13, стадія 1) та З-етинілпіридину.
Приклад 24 (Зан5,базн)-3-(5-(5-Фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-ілІігексагідроциклопентаоксазол-2-он й н (в)
М. им ва! дй ми
Ж
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 324,2 (М.АН"), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з (Зан5,базн)-3-(5-йодпіридин-2- іл)угексагідроциклопентаоксазол-2-ону (Приклад 13, стадія 1) та З-етиніл-5-фторпіридину (СА5 872122- 54-8).
Приклад 25 5,5-Диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)тетрагідропіримідин-2-он
М. М.М
Гн у о 4
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 306,2 (М.-НУ), способами, аналогічними описаним у прикладі 15, виходячи з 2-фтор-5-йодпіридину, з використанням 2,2-диметилпропан-1,3-діаміну замість 2-метилпропан-1,2-діаміну.
Приклад 26 1,5,5-Триметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)тетрагідропіримідин-2-он
М. М ,М ди
Я о св
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 306,2 (М-АНУ), способами, аналогічними описаним у прикладі 16, з 5,5-диметил-1-(5-фенілетиніл- піридин-2-іл)тетрагідропіримідин-2-ону (Приклад 25) та йодметану.
Приклад 27 (85)-4,5,5-Триметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он мая
М. М
Ж ри Й шо
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 307,2 (М--НУ), способами, аналогічними описаним у прикладі 1, з 2-фтор-5-йодпіридину, з використанням (85)-3-аміно-2-метилбутан-2-олу (САЗ 6291-17-4) замість 1-аміно-2-метилпропан-2-олу.
Приклад 28 4,4,5,5-Тетраметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)оксазолідин-2-он --с
Му им ри І, сс
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 321,2 (МаАНУ), способами, аналогічними описаним у прикладі 1, з 2-фтор-5-йодпіридину, з використанням З3-аміно-2,3-диметилбутан-2-олу (СА 89585-13-7) замість 1-аміно-2-метилпропан-2- олу.
Приклад 29 3-(5-(5-Фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилоксазолідин-2-он я
М. М
Ж о хо
М
! до
Е
Стадія 1: 5,5-Диметил-3-(5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он со
Ж ро (в) зв дО шк
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, М: т/е - 289,0 (М-ААНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з З3-(5-йодпіридин-2-іл)-5,5-диметил- оксазолідин-2-ону (Приклад 5, стадія 1) та етинілтриметилсилану.
Стадія 2: 3-(5-(5-Фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилоксазолідин-2-он со ге Як ро (в) сс
М'с ! -
Е
5,5-Диметил-3-(5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он (Приклад 29, стадія 1) (100 мг, 0,35 ммоль) розчиняли в ТНЕ (3 мл). Додавали 3-фтор-5-йодпіридин (100 мг, 0,45 ммоль, 1,3 еквів.), ЕїзМ (145 мкл, 1,04 ммоль, З еквів.), біс(трифенілфосфін)паладій(І) дихлорид (10 мг, 14 мкмоль, 0,05 еквів.), трифенілфосфін (11 мг, 17 мкмоль, 0,05 еквів.), трифенілфосфін (З мг, 10 мкмоль, 0,03 еквів.) та йодид міді(І) (1 мг, 3,5 мкмоль, 0,01 еквів.) в атмосфері азоту і нагрівали суміш до 60 "С.
Додавали 1М ТВАЕ в ТНЕ (520 мкл, 0,52 ммоль, 1,5 еквів.) по краплях протягом 20 хв при 60 "с.
Реакційну суміш перемішували протягом З год. при 60 "С. Додавали насичений розчин МанНсСоз та екстрагували суміш дихлорметаном. Органічні екстракти висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт дихлорметан/метанол, від 100:0 до 90:10). Цільову сполуку, 3-(5-(5-фторпіридин-3- ілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилоксазолідин-2-он одержували у вигляді білої твердої речовини (55 мг, вихід 5195), МЕ: т/е - 312,3 (МАН).
Приклад 30 5,5-Диметил-3-(5-піримідин-5-ілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он со ге Як
БД 4 о
ПН
Се
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 295,2 (М.--НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 29, стадія 2, з 5,5-диметил-3-(5-триметилсиланіл- етинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-ону (Приклад 29, стадія 1) та 5-бромпіримідину.
Приклад 31 5,5-Диметил-3-(5-(1-метил-1 Н-піразол-4-ілетиніл)піридин-2-іл|оксазолідин-2-он ваш! с м Її
М
/
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 297,2 (М.--НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 29, стадія 2, з 5,5-диметил-3-(5-триметилсиланіл- етинілпіридин-2-іл)оксазолідин-2-ону (Приклад 29, стадія 1) та 4-йод-1-метил-1 Н-піразол.
Приклад 32 3-(5-(4-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилоксазолідин-2-он я
Му М ваш! дО
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 311,2 (М-ААНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з З3-(5-йодпіридин-2-іл)-5,5-диметил- оксазолідин-2-ону (Приклад 5, стадія 1) та 1-етиніл-4-фторбензолу.
Приклад 33 3-(5-(3,4-Дифторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилоксазолідин-2-он -
Му им
Ви! ро (в)
У
Е
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 329,2 (М-ААНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 29, стадія 2, з 5,5-диметил-3-(5-триметилсиланіл- етинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-ону (Приклад 29, стадія 1) та 1,2-дифтор-4-йодбензолу.
Приклад 34 3-(5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилоксазолідин-2-он -
ММ
Ваш!
Е дй о 7
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 329,2 (М-ААНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 29, стадія 2, з 5,5-диметил-3-(5-триметилсиланіл- етинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-ону (Приклад 29, стадія 1) та 1,4-дифтор-2-йодбензолу.
Приклад 35 3-(5-(6-Фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-5,5-диметилоксазолідин-2-он со
Мах ЯМ ва! р ка й
МО 7
Е я
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 312,2 (М-ААНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 29, стадія 2, з 5,5-диметил-3-(5-триметилсиланіл- етинілпіридин-2-іл)оксазолідин-2-ону (Приклад 29, стадія 1) та 2-фтор-5-йодпіридину.
Приклад 36 6-(5-Піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)-4-окса-6-азаспіро(2.4Згептан-5-он
І (6)
М. М виш! де 4 о
М" т ! --
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 292,2 (М-АНУ), способами, аналогічними описаним у прикладі 1, виходячи з 2-фтор-5-бромпіридину, 1- амінометилциклопропанолу (Кизвіап 9. Огд. Спет. 2001, 37, 1238) та З-етинілпіридину.
Приклад 37 1-(5-(5-Фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он і: 9) дО | й о
Ме т
Ще
Е
Стадія 1: 2-Бром-5-триметилсиланілетинілпіридин
М Ве ро,
Ме са - 2-Бром-5-йодпіридин (2,5 г, 8,8 ммоль) розчиняли в атмосфері азоту в 50 мл ТНЕ. Додавали біс(трифенілфосфін)паладій(Ії) дихлорид (618 мг, 880 мкмоль, 0,1 еквів.), етинілтриметилсилан (950 мг, 1,34 мл, 9,6 ммоль, 1,1 еквів.), триетиламін (1,78 г, 2,44 мл, 17,6 ммоль, З еквів.) та йодид мідіс(І) (84 мг, 440 мкмоль, 0,05 еквів.) і перемішували суміш протягом З год. при 50 "С. Реакційну суміш охолоджували та випарювали досуха. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі, елюювали градієнтом етилацетат:гептан, від 0:100 до 15:85. Цільову сполуку, 2-бром-5-триметилсиланілетинілпіридин (1,95 г, 7,7 ммоль, вихід 8795) одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 2541/2561 (М.Н).
Стадія 2: 4,4-Диметил-1-(5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он
Кк: 5 хв дО мах
Розчиняли 2-бром-5-триметилсиланілетинілпіридин (Приклад 37, стадія 1) (260 мг, 1,0 ммоль) в толуолі (2 мл) і додавали 4,4-диметилпіролідин-2-он (115 мг, 1,0 ммоль, 1,0 еквів.), карбонат цезію (660 мг, 2,05 ммоль, 2,0 еквів.), ксантофос (САБ 161265-03-8) (24 мг, 0,04 ммоль, 0,04 еквів.) та
Раз(ава)з (19 мг, 0,02 ммоль, 0,02 еквів.) в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом 1 год. при 90 "С. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії шляхом прямого нанесення суміші в толуолі на колонку із силікагелем, елюювали градієнтом етилацетат:гептан, від 0:100 до 40:60.
Цільову сполуку, 4,4-диметил-1-(5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он (230 мг, 0,81 ммоль, вихід 7595) одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 287,1 (М.Н).
Стадія 3: 1-(5-(5-Фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он
М т) дВ | 4 о
М" т
Ще
Е
4,4-Диметил-1-(5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он (Приклад 37, стадія 2) (80 мг, 0,28 ммоль) розчиняли в ОМЕ (1 мл). Додавали З3-фтор-5-йодпіридин (87 мг, 0,39 ммоль, 1,4 еквів.),
ЕВМ (85 мг, 117 мкл, 0,84 ммоль, З еквів.), бісїстрифенілфосфін)паладій(Ії) дихлорид (10 мг, 14 мкмоль, 0,05 еквів.), трифенілфосфін (2 мг, 8,4 мкмоль, 0,03 еквів.) та йодид міді(І) (2 мг, 8,4 мкмоль, 0,03 еквів.) в атмосфері азоту та нагрівали суміш до 70 "С. Додавали по краплях 1М ТВАЕ в ТНЕ (300 мкл, 0.3 ммоль, 1.1 еквів.) протягом 20 хв при 70 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при 70"С та випарювали розчин досуха. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії за допомогою колонки із 20 г силікагелю, елюювали градієнтом гептан:етилацетат, від 100:0 до 0:100. Цільову сполуку, 1-(І5-(5-фторпіридин-З3-ілетиніл)піридин-2-іл|-4,4-диметилпіролідин-2- он (36 мг, вихід 4295) одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 310,2 (М--НУ).
Приклад 38 4,4-Диметил-1-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он
М т) дЙО | 4 о
М" т ще
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 292,1 (М-ААНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з 4,4-диметил-1-(5-триметилсиланіл- етинілпіридин-2-іл)піролідин-2-ону (Приклад 37, стадія 2) та З-йодпіридину.
Приклад 39 1-(5-(5-Хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он і: 9)
А о 4
Ме 2
СІ
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 3262/3282 (М-ААНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з 4,4-диметил-1-(5-триметилсиланіл- етинілпіридин-2-іл)піролідин-2-ону (Приклад 37, стадія 2) та З-хлор-5-йодпіридину.
Приклад 40 1-(5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он
Кк: т) ой Й дО
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 309,2 (М-ААНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з 4,4-диметил-1-(5-триметилсиланіл- етинілпіридин-2-іл)піролідин-2-ону (Приклад 37, стадія 2) та 1-фтор-3З-йодбензолу.
Приклад 41 4,4-Диметил-1-(З-метил-5-фенілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он і: б ви ; с
Стадія 1: 2-Бром-3-метил-5-триметилсиланілетинілпіридин
М Ве хх зв 4
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, Ме: т/е - 2681/2701 (М.НУ,, аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 1, з використанням 2-бром-5-йод-З-метилпіридину замість 2-бром-5-йодпіридину.
Стадія 2: 4,4-Диметил-1-(З-метил-5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он і: 9) чі ХО на
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, МО: т/е - 301,3 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 2, з 2-бром-3-метил-5-триметилсиланіл- етинілпіридину (Приклад 41, стадія 1) та 4,4-диметилпіролідин-2-ону.
Стадія 3: 4,4-Диметил-1-(З-метил-5-фенілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он
М т) вит ; 4
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/єе - 305,3 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 3, з 4,4-диметил-1-(З-метил-5- триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-ону (Приклад 41, стадія 2) та йодбензолу.
Приклад 42 5,5-Диметил-5'-фенілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро|1,2біпіридиніл-2-он
Ма о ри й хз
Стадія 1: 5,5-Диметил-5'--риметилсиланілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро|1,2|біпіридиніл-2-он
М о ро о зві са
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 301,3 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 2, з 2-бром-5-триметилсиланілетиніл- піридину (Приклад 37, стадія 1), з використанням 5,5-диметилпіперидин-2-ону (СА5 4007-79-86) замість 4,4-диметилпіролідин-2-ону.
Стадія 2: 5,5-Диметил-5'-фенілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро|1,2|біпіридиніл-2-он
Ма о д (в) ри
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, Ме: т/е - 305,2 (М.іНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з 5,5-диметил-5'-триметилсиланілетиніл-3,4,5,6- тетрагідро|1,2Дбіпіридиніл-2-ону (Приклад 42, стадія 1) та йодбензолу.
Приклад 43 5-(3-Фторфенілетиніл)-5,5-диметил-3,4,5,6-тетрагідро|(1,2|біпіридиніл-2-он
М о
Я о сс
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, Ме: т/е - 323,2 (М.іНУ,, аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з 5,5-диметил-5'-триметилсиланілетиніл-3,4,5,6- тетрагідро|1,2Д|біпіридиніл-2-ону (Приклад 42, стадія 1) та 1-фтор-3-йодбензолу.
Приклад 44 1-Метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-1,3-діазаспіро|(4.4|Інонан-2-он
Ї М--
МАМ си й
Стадія 1: трет-Бутиловий ефір /1-К5-йодпіридин-2-іламіно)метил|циклопентил)карбамінової кислоти х й
М га М о
ХІІ ІЙ
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 418,2 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 1, з 2-фтор-5-йодпіридину та трет-бутил-1- (амінометил)уциклопентилкарбамату (СА 889949-09-1) з використанням як розчинника чистого піридину замість ММР.
Стадія 2: (1-Аміноциклопентилметил)-(5-йодпіридин-2-іл)аміну гідрохлорид мом М
З д
Захисну ВОС-групу видаляли в ході реакції трет-бутилового ефіру 11-(5-йодпіридин-2- іламіно)метил|циклопентил)карбамінової кислоти (Приклад 44, стадія 1) із 4Н НОСІ в діоксані протягом 1 год. при кімнатній температурі. Зазначену у заголовку сполуку одержували фільтрацією гідрохлоридної солі у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 318,1 (М--НУ).
Стадія З: 3-(5-ИЙИодпіридин-2-іл)-1,3-діазаспіро(4.4Інонан-2-он
Гм
М. М дл нак о
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 3441 (М-А-НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 2, з гідрохлориду (1-аміноциклопентилметил)- (5-йодпіридин-2-іл)аміну (Приклад 44, стадія 2).
Стадія 4: 3-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)-1,3-діазаспіро(4.4|Інонан-2-он
Гм
Ма им ри Е св
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 318,2 (МАННУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з 3-(5-йодпіридин-2-іл)-1,3-діазаспіро-
І4.4|Інонан-2-ону (Приклад 44, стадія 3) та фенілацетилену.
Стадія 5: 1-Метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-1,3-діазаспіро(4.4|Інонан-2-он
Ї М--
МАМ г - (в) й
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтого масла, Ме: т/е - 332,2 (М-ААНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 16, з 3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-1,3-діазаспіро-
І4.4|Інонан-2-ону (Приклад 44, стадія 4) та йодметану.
Приклад 45 (85)-4-Циклопентил-З-метил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он
Ї М--
М. М виш! ро (в)
ШУ
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 346,2 (МАН), способами, аналогічними описаним у прикладі 44, з 2-фтор-5-йодпіридину, з використанням (Н5)-трет-бутил-2-аміно-1-циклопентилетилкарбамату (СА5 936497-76-6) замість трет- бутил-1-(амінометил)циклопентилкарбамату.
Приклад 46 (185,558)-6-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)-6-азабіцикло(|3.2.О)гептан-7-он
Н
Ми М Н , о шдЖ7
Стадія 1: (185,558)-6-(5-Бромпіридин-2-іл)-6-азабіцикло|3.2.О)гептан-7-он
Н
Ма им й в) що
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 268,2 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 2, з 2,5-дибромпіридину та (1К5,55К)-6- азабіцикло!/3.2.0|гептан-7-ону (САЗ 22031-52-3).
Стадія 2: (185,558)-6-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)-6-азабіцикло(|3.2.О)гептан-7-он
Н
Мая М й р о шд-7О
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, М: т/е - 289,2 (М-А-НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з (185,55Н)-6-(5-бромпіридин-2-іл)-6- азабіцикло(|3.2.0|гептан-7-ону (Приклад 46, стадія 1) та фенілацетилену.
Приклад 47 (658,785)-3-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)гексагідробензооксазол-2-он й
Н
(в)
М. М р ро (в) дО
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 319,2 (М-АНУ), способами, аналогічними описаним у прикладі 1, виходячи з 2-фтор-5-бромпіридину, (5528,685)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду (СА5 190792-72-4) та фенілацетилену.
Приклад 48 3,4,4-Триметил-1-(5-піридин-З3-ілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он а
М. М ур я 4 о
М щ ! -
Стадія 1: 1-(5-Йодпіридин-2-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он п
Му М
ХІІ
-е о
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 332,1 (МаН"), аналогічно тому, як описано у прикладі 16, з 1-(5-йодпіридин-2-іл)-4,4-диметил- імідазолідин-2-ону (Приклад 15, стадія 2) та йодметану.
Стадія 2: 3,4,4-Триметил-1-(5-піридин-З3-ілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он а
М. М ур я 4 о
М щ ! -
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 307,3 (М-А-НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з 1-(5-йодпіридин-2-іл)-3,4,4-триметил- імідазолідин-2-ону (Приклад 48, стадія 1) та З-етинілпіридину.
Приклад 49 1-(5-(5-Фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он те
М. М ур уд й о
М" 7 -
Е
Стадія 1: 3,4,4-Триметил-1-(5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он я род. ий (в)
М ма
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 302,3 (М-А-НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 1, з 1-(5-йодпіридин-2-іл)-3,4,4-триметил- імідазолідин-2-ону (Приклад 48, стадія 1) та етинілтриметилсилану.
Стадія 2: 1-(5-(5-Фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-ілІ|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он п те Ше й 4 о
М" щ -
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 325,4 (МАН"), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з 3,4,4-триметил-1-(5- триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-ону (Приклад 49, стадія 1) та З3-фтор-5-йодпіридину.
Приклад 50 3,4,4-Триметил-1-(5-(1-метил-1 Н-піразол-4-ілетиніл)піридин-2-іліімідазолідин-2-он
М се дя І:
Ж
2 мі
М
/
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 310,3 (МАН"), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з 3,4,4-триметил-1-(5- триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-ону (Приклад 49, стадія 1) та 4-йод-1-метил-1 Н- піразолу.
Приклад 51 1-(5-(5-Хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он п те Ше
ХдЙЕ 4 о
М" щ ! -
СІ
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 341,1/343,3 (МА-А-НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з 3,4,4-триметил-1-(5-триметилсиланіл- етинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-ону (Приклад 49, стадія 1) та З-хлор-5-йодпіридину.
Приклад 52 3,4,4-Триметил-1-(5-піридазин-4-ілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он п те Ше я 4 о
М щ
М.
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 308,4 (МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з 3,4,4-триметил-1-(5- триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-ону (Приклад 49, стадія 1) та 4-бромпіридазину.
Приклад 53
1-(5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он с ге шк я о
Е ду
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 324,3 (М-А-НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з 1-(5-йодпіридин-2-іл)-3,4,4-триметил- імідазолідин-2-ону (Приклад 48, стадія 1) та 1-етиніл-3-фторбензолу.
Приклад 54 1-(5-(3-Хлорфенілетиніл)піридин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он
Ге ще ро (9) сі св
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 340,1/342,2 (М--НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з 1-(5-йодпіридин-2-іл)-3,4,4- триметилімідазолідин-2-ону (Приклад 48, стадія 1) та 1-етиніл-3-хлорбензолу.
Приклад 55 3,4,4-Триметил-1-(5-піримідин-5-ілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он тео
М. им ва! жд 4 й
Мм'се 7
Се
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 308,2 (МААН"), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з 3,4,4-триметил-1-(5- триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-ону (Приклад 49, стадія 1) та 5-бромпіримідину.
Приклад 56 3,4,4-Триметил-1-(5-м-толілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он с во я о шйх3:
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді коричневого масла, Ме: т/е - 320,1 (М.Н), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з 1-(5-йодпіридин-2-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин- 2-ону (Приклад 48, стадія 1) та 1-етиніл-3-метилбензолу.
Приклад 57 1-(5-(4-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он с
Я о са
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 324,2 (М.Н), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з 1-(5-йодпіридин-2-іл)-3,4,4- триметилімідазолідин-2-ону (Приклад 48, стадія 1) та 1-етиніл-4-фторбензолу.
Приклад 58 (85)-2-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)гексагідроіїмідазо|1,5-а|піридин-3-он
0, а " о с
Стадія 1: (85)-2-(5-Йодпіридин-2-іл)гексагідроімідазо| 1 о-а|Іпіридин-3-он с,
Му М
ХХ 5 !
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 344,0 (М--НУ), способами, аналогічними описаним у прикладі 1, стадія 1 та стадія 2, з 2-фтор-5-йодпіридину та (К5)-гексагідроімідазо|1,5-а|піридин-3-ону (СА 76561-92-7) з використанням як розчинника чистого піридину замість ММР.
Стадія 2: (85)-2-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)гексагідроїмідазо|1,5-а|Іпіридин-3-он що, а " в о с
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 318,2 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з (85)-2-(5-йодпіридин-2-іл)гексагідро- імідазо|1,5-а|Іпіридин-3-ону (Приклад 58, стадія 1) та фенілацетилену.
Приклад 59 2-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)-2-азаспіро(4.4|Інонан-3-он
М М шдй7О
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої речовини, Ме: т/е - 317,2 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 2, з 2-бром-5-фенілетинілпіридину (Приклад 58, стадія 1) та 2-азаспіро(4.4Інонан-3-ону (СА 75751-72-3).
Приклад 60 (85)-3-Метокси-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он
Ма са
А о 4
Стадія 1: (85)-4-Йод-М-(5-йодпіридин-2-іл)-2-метокси-3,3-диметил-бутирамід ! (о)
Мар М х
ХЛ
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 474,9 (М--НУ), аналогічно тому, як описано у патенті М/09637466, стор. 17, стадія 2, виходячи з (Н5)-3- метокси-4,4-диметилдигідрофуран-2-ону (СА5 100101-82-4) замість 3-т- бутилкарбамоїлокситетрагідрофуран-2-ону, з використанням 2-аміно-5-йодпіридину замість 2-аміно-4- трифторметилпіридину.
Стадія 2: (85)-1-(5-ИЙИодпіридин-2-іл)-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он
(о;
ХХІ
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 347,0 (М.-НУ), аналогічно тому, як описано у патенті М/09637466, стор. 17, стадія 3, з (85)-4-йод-М-(5- йодпіридин-2-іл)-2-метокси-3,3-диметил-бутираміду (Приклад 60, стадія 1).
Стадія 3: (85)-3-Метокси-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он (о;
А о дО
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 321,3 (М-АН"), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з (Н85)-1-(5-йодпіридин-2-іл)-3- метокси-4,4-диметилпіролідин-2-ону (Приклад 60, стадія 2) та фенілацетилену.
Приклад 61 (5А або 55)-5-Метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он сей СИВКЗ; БТ у Зі роки В Гоа
АМУ чн . х То У ши ше
Ко Г во ши
Зазначену у заголовку сполуку, жовте масло, Мб: т/е - 321,3 (М-НУ, одержували шляхом розділення (Н5)-3З-метокси-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-ону (Приклад 60) за допомогою хіральної колонки (СНІВАЇ РАК Аб, з використанням суміші гептан:ізопропанол 90:10 як розчинника).
Приклад 62 (55 або 58)-5-Метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)уоксазолідин-2-он хе аа За хх жі ге А ри я, ги і
Х кв ве: а в Бе ве а | я
Ку я я
Зазначену у заголовку сполуку, білі кристали, Ме: т/е - 321,3 (Ману), одержували шляхом розділення (Н5)-3З-метокси-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-ону (Приклад 60) за допомогою хіральної колонки (СНІВАЇ РАК Аб, з використанням суміші гептан:ізопропанол 90:10 як розчинника).
Приклад 63 (85)-1-(5-(5-Хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он (в)
Ждщ8 | 4 й
МО щ ! -
СІ
Стадія 1: (85)-3-Метокси-4,4-диметил-1-(5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он
М с зв -О
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 317,2 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 1, з (85)-1-(5-йодпіридин-2-іл)-3-метокси-4,4- диметилпіролідин-2-ону (Приклад 60, стадія 2) та етинілтриметилсилану.
Стадія 2: (НБ)-1-(5-(5-Хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он
М сб де | 4 й
Ме щ -
СІ
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 356,1/358,2 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 3, з (НА5)-3-метокси-4,4-диметил-1-(5- триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-ону (Приклад 63, стадія 1) та З-хлор-5-йодпіридину.
Приклад 64 (85)-3-Метокси-4,4-диметил-1-(5-м-толілетинілпіридин-2-іл)піролідин-2-он ма са
У Й шо
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді оранжевого масла, Ме: т/е - 335,2 (М.Н), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з (Н5)-1-(5-йодпіридин-2-іл)-3-метокси-4,4-диметил- піролідин-2-ону (Приклад 60, стадія 2) та 1-етиніл-З-метилбензолу.
Приклад 65 (85)-1-(5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он
Ма сб с Й сс
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, МО: т/е - 339,2 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з (85)-1-(5-йодпіридин-2-іл)-3-метокси-4,4- диметилпіролідин-2-ону (Приклад 60, стадія 2) та 1-етиніл-3-фторбензолу.
Приклад 66 (85)-1-(5-(4-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он
Мах сб в 4
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, МО: т/е - 339,2 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з (85)-1-(5-йодпіридин-2-іл)-3-метокси-4,4- диметилпіролідин-2-ону (Приклад 60, стадія 2) та 1-етиніл-4-фторбензолу.
Приклад 67 3,4,4-Триметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)тетрагідропіримідин-2-он
М. МАМ а на
Я о
Ж
Стадія 1: трет-Бутиловий ефір (3-(5-йодпіридин-2-іламіно)-1,1-диметилпропіл|Ікарбамінової кислоти 4
М М в)
Ме
А
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 406,3 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 1, з 2-фтор-5-йодпіридину та трет-бутил-4- аміно-2-метилбутан-2-ілкарбамату (СА5 880100-43-6).
Стадія 2: М-1-(5-Иодпіридин-2-іл)-3-метилбутан-1,3-діаміну гідрохлорид
М
ДУ ен дй
Захисну ВОС-групу видаляли в ході реакції трет-бутилового ефіру ІЗ-(5-йодпіридин-2-іламіно)-1,1- диметилпропілікарбамінової кислоти (Приклад 67, стадія 1) із 4Н НОЇ в діоксані протягом 4 год. при кімнатній температурі. Зазначену у заголовку сполуку одержували фільтрацією гідрохлоридної солі у вигляді рожевої твердої речовини, М5: т/е - 306,1 (М.Н).
Стадія З: 1-(5-ИЙИодпіридин-2-іл)-4,4-диметилтетрагідропіримідин-2-он
Кф 527 у
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 332,1 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 2, з М-1-(5-йодпіридин-2-іл)-3-метилбутан-1,3- діаміну гідрохлориду (Приклад 67, стадія 2).
Стадія 4: 1-(5-ИЙодпіридин-2-іл)-3,4,4-триметилтетрагідропіримідин-2-он
Ма им ИМ о ш
І - в)
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 346,0 (МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 16, 3 1-(5-йодпіридин-2-іл)-4,4- диметилтетрагідропіримідин-2-ону (Приклад 67, стадія 3) та йодметану.
Стадія 5: 3,4,4-Триметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)тетрагідропіримідин-2-он
М. ЯМ М в но
Я о
Ж
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, МО: т/е - 320,2 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з 1-(5-йодпіридин-2-іл)-3,4,4- триметилтетрагідропіримідин-2-ону (Приклад 67, стадія 4) та фенілацетилену.
Приклад 68 1-(5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піридин-2-іл|-3,4,4-триметилтетрагідропіримідин-2-он
М. ИМ Ам ви ї й
Е - |в) дО
Е
Стадія 1: 3,4,4-Триметил-1-(5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)тетрагідропіримідин-2-он
Ма ЯМ АМ рони
У о
М
В
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 316,2 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 1, з 1-(5-йодпіридин-2-іл)-3,4,4- триметилтетрагідропіримідин-2-ону (Приклад 67, стадія 4) та етинілтриметилсилану.
Стадія 2: 1-(5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піридин-2-іл|-3,4,4-триметилтетрагідропіримідин-2-он
М. ИМ Ам ви ї й
Е - |в) де
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 356,2 (МААН"), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з 3,4,4-триметил-1-(5- триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)тетрагідропіримідин-2-ону (Приклад 68, стадія 1) та 1,4-дифтор-2- йодбензолу.
Приклад 69 1-(5-(4-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-3,4,4-триметилтетрагідропіримідин-2-он
Ми МИ М
ЩІ с
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/єе - 338,3 (МА-А-НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з 3,4,4-триметил-1-(5-триметилсиланіл- етинілпіридин-2-іл)тетрагідропіримідин-2-ону (Приклад 68, стадія 1) та 1-фтор-4-йодбензолу.
Приклад 70 (85)-2-(5-Піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)гексагідроїмідазо|1,5-а|піридин-3-он о, ге Як р ка ? в Й -
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 319,1 (МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з (Н5)-2-(5-йодпіридин-2- іл)гексагідроімідазо/1,5-а|Іпіридин-3-ону (Приклад 58, стадія 1) та З-етинілпіридину.
Приклад 71 (85)-2-(5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-іліІгексагідроїмідазо/1,5-а|піридин-3-он о дУ
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 336,2 (Ман), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з (А5)-2-(5-йодпіридин-2- іл)гексагідроімідазо|1,5-а|Іпіридин-3-ону (Приклад 58, стадія 1) та 1-етиніл-3-фторбензолу.
Приклад 72 6б,6-Диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-П1,3|оксазинан-2-он
М. ,0 с т т о хх
Стадія 1: Бензиловий ефір (3-гідрокси-3-метилбутил)карбамінової кислоти (9)
Су»
Розчиняли метил-3-(бензилоксикарбоніламіно)пропіонат (СА5 54755-77-0) (10 г, 42,1 ммоль) в ТНЕ (150 мл) та охолоджували до 0-5 "С. Додавали по краплях ЗН метилмагнію бромід в ТНЕ (56,2 мл, 120 ммоль, 4 еквів.) та перемішували суміш протягом 1 год. при 0-5 70. Реакційну суміш екстрагували насиченим розчином МНАСІ ії потім два рази - ЕІЮАс. Органічні шари висушували над Маг5О»4 та випарювали досуха. Цільову сполуку, бензиловий ефір (3-гідрокси-3-метилбутил)карбамінової кислоти (11,6 г, кількісно) одержували у вигляді безбарвного масла, М5: т/е - 238,1 (МАННУ та використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 2: 6,6-Диметил/1,З|оксазинан-2-он
М чо (в)
Розчиняли бензиловий ефір (З-гідрокси-3-метилбутил)карбамінової кислоти (Приклад 72, стадія 1) (11,6 г, 48,9 ммоль) в ТНЕ (250 мл) і додавали порціями гідрид натрію (60905, 5,2 г, 108 ммоль, 2,2 еквів.). Суміш перемішували протягом З год. при кімнатній температурі. Обережно додавали 5 мл насиченого розчину МаНСОз і суміш разом з ІЗОЇ ШТЕ випарювали досуха. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії шляхом прямого нанесення залишку на колонку із силікагелем, елюювали градієнтом етилацетат:метанол, від 100:0 до 90:10. Цільову сполуку, 6,6- диметилі/1,З|оксазинан-2-он (3,2 г, вихід 5195) одержували у вигляді жовтої твердої речовини, МО: т/е - 130,1 (М.-НУ).
Стадія 3: 6,6-Диметил-3-(5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)-П1,3|оксазинан-2-он
М М (9) рові
ЩО
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді оранжевої твердої речовини, Ме: т/е - 303,2 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 2, з 2-бром-5-триметилсиланілетиніл- піридину (Приклад 37, стадія 1), з використанням 6,6-диметилі1 ,З|оксазинан-2-ону (Приклад 72, стадія 2) замість 4,4-диметилпіролідин-2-ону.
Стадія 4: 6,6-Диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-П1,З|оксазинан-2-он а
У о с
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 307,2 (М-ААНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з б,б-диметил-3-(5-триметилсиланіл- етинілпіридин-2-іл)-Г1,З|оксазинан-2-ону (Приклад 72, стадія 3) та йодбензолу.
Приклад 73 6б,6-Диметил-3-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)-1,3|оксазинан-2-он
М. М, щі я (в)
Ме щ ! ше
Стадія 1: 3-(5-Йодпіридин-2-іл)-6,6-диметилі ,Зоксазинан-2-он
М М в) 3 09
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 333,1 (М--НУ), способами, аналогічними описаним у прикладі 1, стадія 1 та стадія 2, з 2-фтор-5-йодпіридину та 4-аміно-2-метилбутан-2-олу гідрохлориду.
Стадія 2: 6,6-Диметил-3-(5-піридин-З-ілетинілпіридин-2-іл)-П1,3|оксазинан-2-он
М. М ЙО ші я (в)
Мб щ ! -
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 308,2 (МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з З3-(5-йодпіридин-2-іл)-6,6- диметилі|1! З|оксазинан-2-ону (Приклад 73, стадія 1) та фенілацетилену.
Приклад 74 3-(5-(5-Фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-6,6-диметилі1,З|оксазинан-2-он
М. им, ще
У о дО
М'се ! -
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 326,3 (М-ААНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з б,б-диметил-3-(5-триметилсиланіл- етинілпіридин-2-іл)-/1,З|оксазинан-2-ону (Приклад 72, стадія 3) та З3-фтор-5-йодпіридину.
Приклад 75 3-(5-(5-Хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-6,6-диметил/1,3)|оксазинан-2-он
М. МО щі рака (в)
Ме щ ! -
СІ
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 342,1/344 2 (М-ААНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з б,б-диметил-3-(5-триметилсиланіл- етинілпіридин-2-іл)-/1,З|оксазинан-2-ону (Приклад 72, стадія 3) та З-хлор-5-йодпіридину.
Приклад 76 3-(5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-6,6-диметилі/1,3)|)оксазинан-2-он
М. Йо
У !
У о шо
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 325,4 (М-ААНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з б,б-диметил-3-(5-триметилсиланіл- етинілпіридин-2-іл)-Г1,З|оксазинан-2-ону (Приклад 72, стадія 3) та 1-фтор-З3-йодбензолу.
Приклад 77 3-(5-(З-Хлорфенілетиніл)піридин-2-іл|-6,6-диметилі/1,З|оксазинан-2-он
М. им, с !
У о дО
СІ
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 341,2/343,2 (М-ААНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з б,б-диметил-3-(5-триметилсиланіл- етинілпіридин-2-іл)-Г1,З|оксазинан-2-ону (Приклад 72, стадія 3) та 1-хлор-3-йодбензолу.
Приклад 78 6б,6б-Диметил-3-(5-м-толілетинілпіридин-2-іл)-П1,З|оксазинан-2-он
М. М ЙО 577 !
Я о дО
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 321,4 (М.--НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з 6,6-диметил-3-(5-триметилсиланіл- етинілпіридин-2-іл)-Г1,З|оксазинан-2-ону (Приклад 72, стадія 3) та 1-йод-З-метилбензолу.
Приклад 79 3-(5-(4-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-6,6-диметилі/1,3)|)оксазинан-2-он те 7 "
ДВ о шдйп7
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 325,2 (МН), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з 3-(5-йодпіридин-2-іл)-6,6- диметилі! З|оксазинан-2-ону (Приклад 73, стадія 1) та 1-етиніл-4-фторбензолу.
Приклад 80 3-(5-(3,4-Дифторфенілетиніл)піридин-2-іл|-6,6-диметилі/1 ,З|оксазинан-2-он се ге бу - (9) 4
Е
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 343,1 (МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з З3-(5-йодпіридин-2-іл)-6,6- диметилі! З|оксазинан-2-ону (Приклад 73, стадія 1) та 4-етиніл-1,2-дифторбензолу.
Приклад 81 3-(5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піридин-2-іл|-6,6-диметилі/1 ,З|оксазинан-2-он
М М. о с і
Е - 9) 4
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 343,1 (М.--НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з 6,6-диметил-3-(5-триметилсиланіл- етинілпіридин-2-іл)-Г1,З|оксазинан-2-ону (Приклад 72, стадія 3) та 1,4-дифтор-2-йодбензолу.
Приклад 82 6-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)-2-окса-6-азаспіро|3.Яоктан-7-он і)
А о сс
Стадія 1: 6-(5-Триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)-2-окса-6-азаспіро|3.4|октан-7-он (в) ча св
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 301,3 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 2, з 2-бром-5-триметилсиланілетиніл- піридину (Приклад 37, стадія 1) та 2-окса-6-азаспіро|3.4октан-7-ону (СА5 1207174-87-5).
Стадія 2: 6-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)-2-окса-6-азаспіро|3.4|октан-7-он і)
А о св
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 305,3 (М.-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з 6-(5-триметилсиланілетиніл- піридин-2-іл)-2-окса-6-азаспіро|3.Аоктан-7-ону (Приклад 82, стадія 1) та йодбензолу.
Приклад 83 (85)-4-Циклопропіл-З-метил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он ва
М. М ри Е дО
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді оранжевої твердої речовини, Ме: т/е - 318,1 (М--НУ), способами, аналогічними описаним у прикладі 58, з 2-фтор-5-йодпіридину, з використанням (85)-1-циклопропілетан-1 2-діаміну замість (К5)-гексагідроіїмідазо|1,5-а|піридин-3-ону.
Приклад 84 (За5А,7анз)-(Занозі,7А5)-1-Метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-октагідробензоіїмідазол-2-он
М--
М. М ру (в) с
Стадія 1: (15К,2К5)-(1 В5,285)-М-(5-Йодпіридин-2-іл)циклогексан-1 2-діамін мам М
А
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді коричневого масла, Ме: т/е - 318,1 (М.Н), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 1, з 2-фтор-5-йодпіридину та гас-циклогексан-1,2- діаміну. Й
Стадія 2: (Заз А, 7аноз)-(Зано5,7анвзі)-1-(5-ИЙИодпіридин-2-іл)октагідробензоіїмідазол-2-он
М
М. М
ХХ
Ї 4 о
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 3441 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 2, з (158285)-(185,285)-М-(5-йодпіридин-2- іл)уциклогексан-1,2-діаміну (Приклад 84, стадія 1).
Стадія 3: (Заз В, 7анз)-(Зано5,7анвзі)-1-(5-ИЙИодпіридин-2-іл)-3-метилоктагідробензоімідазол-2-он
М--
М. М
ХХ
- о
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/єе - 358,0 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 16, з (За5АВ,7анзі)-(Зано5,7анз)-1-(5-йодпіридин-2- іл)октагідробензоімідазол-2-ону (Приклад 84, стадія 2) та йодметану.
Стадія 4: (За5Н,7анз)-(Заноі,7 85)-1-Метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-октагідробензоіїмідазол- 2-он
М--
М.М ва! ру (в) с
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 332,3 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з (За5Н,7анзі)-(Зано5,7анз)-1-(5- йодпіридин-2-іл)-3-метилоктагідробензоіїмідазол-2-ону (Приклад 84, стадія 3) та фенілацетилену.
Приклад 85 (За В, 7анз)-(Заноі,7Н5)-1-Метил-3-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)-октагідробензоїмідазол-2-он
М-
М. М в! ру (в) с
М" -
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 333,3 (МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з (ЗазА,7анзі)-(Заноі,7анв)-1-(5-
йодпіридин-2-іл)-3-метилоктагідробензоіїмідазол-2-ону (Приклад 84, стадія 3) та З-етинілпіридину.
Приклад 86 (За А, 7ан5)-(Заноі,7А5)-1-І5-(5-Фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|-3-метилоктагідро- бензоіїмідазол-2-он
М--
М. М ва! де
М" й ! р
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 351,3 (МАННУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з (ЗазА,7анзі)-(Заноі,7анв)-1-(5- йодпіридин-2-іл)-3-метилоктагідробензоїмідазол-2-ону (Приклад 84, стадія 3) та З-етиніл-5- фторпіридину (генерованого в ході іп 5йи реакції Соногашири З-фтор-5-йодпіридину (із етинілтриметилсиланом та ТВАБЄ).
Приклад 87 4,4-Диметил-5'-фенілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро|1,2|біпіридиніл-2-он
У о ай
Стадія 1: 4,4-Диметил-5'--риметилсиланілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро|1,2|біпіридиніл-2-он ро ів) зв са ах
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 301,3 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 2, з 2-бром-5-триметилсиланілетиніл- піридину (Приклад 37, стадія 1), з використанням 4,4-диметилпіперидин-2-ону (САБ 55047-81-9) замість 4,4-диметилпіролідин-2-ону.
Стадія 2: 4,4-Диметил-5'-фенілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро|1,2|біпіридиніл-2-он
Я о с
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 305,2 (М-А-НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з 4,4-диметил-5'і--риметилсиланілетиніл- 3,4,5,6-тетрагідро|1,2|біпіридиніл-2-ону (Приклад 87, стадія 1) та йодбензолу.
Приклад 88 5-(3-Фторфенілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагідро|(1,2|біпіридиніл-2-он
Я о с
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 323,2 (М-А-НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з 4,4-диметил-5'і--риметилсиланілетиніл- 3,4,5,6-тетрагідро|1,2|біпіридиніл-2-ону (Приклад 87, стадія 1) та 1-фтор-З3-йодбензолу.
Приклад 89 5-(3-Хлорфенілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагідро|1,2|біпіридиніл-2-он
Я о 7
СІ
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 339,2/341,1. (МаНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з 4,4-диметил-5'- триметилсиланілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро|1,2|біпіридиніл-2-ону (Приклад 87, стадія 1) та 1-хлор-3- йодбензолу.
Приклад 90 5-(5-Хлорпіридин-З3-ілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагідро|1,2Д|біпіридиніл-2-он т о 4
М'се я
СІ
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 340,1/342,2 (МН), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з 4,4-диметил-5'- триметилсиланілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро|1,2|біпіридиніл-2-ону (Приклад 87, стадія 1) та 1-хлор-3- йодпіридину.
Приклад 91 5-(4-Фторфенілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагідро|(1,2|біпіридиніл-2-он ро й с
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 323,2 (МАННУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 3, з 4,4-диметил-5'--триметилсиланіл- етиніл-3,4,5,6-тетрагідро|1,2|біпіридиніл-2-ону (Приклад 87, стадія 1) та 1-фтор-4-йодбензолу.
Приклад 92 5-(2,5-Дифторфенілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагідро|1 2|біпіридиніл-2-он с Й 4
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 341,1 (М-А-НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з 4,4-диметил-5'і--риметилсиланілетиніл- 3,4,5,6-тетрагідро|1,2|біпіридиніл-2-ону (Приклад 87, стадія 1) та 1,4-дифтор-2-йодбензолу.
Приклад 93 7,71-Диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-П1,3|оксазепан-2-он ай у
Я о дО
Стадія 1: 3-(5-Йодпіридин-2-іл)-7,7-диметиліиї ,Зоксазепан-2-он
«ех
І уко
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді безбарвного масла, Ме: т/е - 346,9 (М.іНУ), способами, аналогічними описаним у прикладі 1, стадія 1 та стадія 2, з 2-фтор-5-йодпіридину та 5- аміно-2-метилпентап-2-олу (СА5 108262-66-4).
Стадія 2: 7,7-Диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-П1,З|оксазепан-2-он
Ша ро (в)
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді оранжевої твердої речовини, Ме: т/е - 321,2 (М-еАНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з З3-(5-йодпіридин-2-іл)-7,7- диметилі|1! З|оксазепан-2-ону (Приклад 93, стадія 1) та фенілацетилену.
Приклад 94 (За В, 7анз)-(Заноі,7Н85)-1-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)гексагідропірано|4,3-Ф|оксазол-2-он
Ч
(о)
М. ИМ ри Е с
Стадія 1: (За5В,7ав5)-(Зан5,785)-1-(5-Йодпіридин-2-іл)гексагідропірано|4,3-4|оксазол-2-он о (в до
І -4 о
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/єе - 346,9 (М--НУ), способами, аналогічними описаним у прикладі 1, стадія 1 та стадія 2, з 2-фтор-5-йодпіридину та (ЗК 5,4К5)-(385,458)-4-амінотетрагідро-2Н-піран-3-олу (СА5 33332-01-3).
Стадія 2: (За5Н,7анз)-(Заноі,7НА5)-1-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)гексагідропірано(4,3-4Я|оксазол-2- он ц (о)
М. ИМ ри Е -Жйх7
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, М: т/е - 321,1 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з (ЗазА,7анз)-(Заноі,7А5)-1-(5-йодпіридин- 2-іл)гексагідропірано(4,3-Ч|оксазол-2-ону (Приклад 94, стадія 1) та фенілацетилену.
Приклад 95 (85)-5-Гідрокси-6,6-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-Г1,З|оксазинан-2-он (о)
М. М ЙО
ВШ т о хо
Стадія 1: Етиловий ефір (Н5)-2-(трет-бутилдифенілсиланілокси)-3-дибензиламінопропіонової кислоти
Її й щш нтрто (в сто
Розчиняли етиловий ефір (А5)-3З-дибензиламіно-2-оксипропіонової кислоти (СА 93715-75-4) (5,8 г, 18,6 ммоль) в ОМЕ (40 мл) і додавали трет-бутилхлордифенілсилан (6,76 мл, 26 ммоль, 1,4 еквів.), імідазол (1,9 г, 27,9 ммоль, 1,5 еквів;) та ОМАР (227 мг, 1,9 ммоль, 0,1 еквів.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом З год. при 80 "С. Реакційну суміш випарювали та екстрагували за допомогою насиченого розчину МаНСОз і потім два рази за допомогою ЕОАс.
Органічні шари екстрагували солевим розчином, висушували над Маг25О4 та випарювали досуха.
Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на колонці із силікагелем, елюювали градієнтом етилацетат:гептан, від 0:100 до 40:60. Цільову сполуку, етиловий ефір (А5)-2- (трет-бутилдифенілсиланілокси)-З-дибензиламінопропіонової кислоти (8,1 г, вихід 7995), одержували у вигляді безбарвного масла, М: т/е - 552,5 (М--НУ).
Стадія 2: (85)-3-(трет-Бутилдифенілсиланілокси)-4-дибензиламіно-2-метилбутан-2-ол у
А
(в с-о
Розчиняли етиловий ефір (Н5Б)-2-(трет-бутилдифенілсиланілокси)-3-дибензиламінопропіонової кислоти (Приклад 95, стадія 1) (8,0 г, 14,5 ммоль) в ТНЕ (100 мл) і додавали по краплях метилмагнію бромід (ЗМ в діетиловому ефірі) (19,3 мл, 58 ммоль, 4 еквів.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 3,5 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш екстрагували за допомогою насиченого розчину МаНСОз і потім два рази за допомогою ЕАс. Органічні шари екстрагували солевим розчином, висушували над Маг25О05 та випарювали досуха. Цільову сполуку, (85)-3-(трет-бутилдифенілсиланілокси)-4-дибензиламіно-2-метилбутан-2-ол (6,9 г, вихід 8495) одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 538,5 (М--НУ) та використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 3: (Н5)-4-Аміно-3-(трет-бутилдифенілсиланілокси)-2-метилбутан-2-ол (в) ик (в) що (85)-3-(трет-Бутилдифенілсиланілокси)-4-дибензиламіно-2-метилбутан-2-ол (Приклад 95, стадія 2) гідрогенізували в ЕЮН за допомогою Ра(ОН)»2 протягом 16 год. при 60 "С. Цільову сполуку, (А5)-4- аміно-3-(трет-бутилдифенілсиланілокси)-2-метилбутан-2-ол (4,2 г, вихід 9295) одержували у вигляді безбарвного масла, Ме: т/е - 358,2 (М.-АН") та використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 4: (85)-5-(2,2-Диметил-1,1-дифенілпропокси)-6,6-диметилі/! ,З|оксазинан-2-он
М. ЙО 7 (в)
Розчиняли (Н5Б)-4-аміно-3-(трет-бутилдифенілсиланілокси)-2-метилбутан-2-ол (Приклад 95, стадія
З) (1,83 мг, 5,1 ммоль) в ТНЕ (35 мл) та охолоджували до 0-5 "С. Додавали по краплях розчинені у 15 мл ТНЕ триетиламін (2,14 мл, 15,4 ммоль, З еквів.) та трифосген (1,67 г, 5,63 ммоль, 1,1 еквів.) при 0- "С. Суміш перемішували протягом 1 год. при 0-5 "С. Реакційну суміш разом з ІЗОЇ ОТЕ випарювали та неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії шляхом прямого нанесення залишку на колонку із силікагелем, елюювали градієнтом гептан:етилацетат, від 100:0 до 0:100.
Цільову сполуку, (Н5)-5-(2,2-диметил-1,1-дифенілпропокси)-6,6-диметилі! З|оксазинан-2-он (535 мг, вихід 2795) одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 384,3 (МАН).
Стадія 5: /(85)-5-(2,2-Диметил-1,1-дифенілпропокси)-6,6-диметил-3-(5-триметилсиланілетиніл- піридин-2-іл)-1,3|оксазинан-2-он
М. М, т
Я о
ЩО 4
Ві
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, Ме: т/е - 557,3 (М.нНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 2, з 2-бром-5-триметилсиланілетинілпіридину (Приклад 37, стадія 1) та (85)-5-(2,2-диметил-1,1-дифенілпропокси)-6,6-диметилі! З|оксазинан-2-ону (Приклад 95, стадія 4).
Стадія 6: (85)-5-Гідрокси-6,6-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-(1,З|оксазинан-2-он (о)
М а х
Я о хо
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, МО: т/е - 323,1 (МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з (Н5)-5-(2,2-диметил-1,1- дифенілпропокси)-6,6-диметил-3-(5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)-І1,З|оксазинан-2-ону (Приклад 95, стадія 5) та йодбензолу.
Приклад 96 4-Метил-6-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-4,6-діазаспіро(2.4гептан-5-он х и 7 ру (в)
Ех
Стадія 1: 2-Бром-5-фенілетинілпіридин
М Вг д в
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 258/260 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 1, з 2-бром-5-йодпіридину, з використанням фенілацетилену замість етинілтриметилсилану.
Стадія 2: 4,6-Діазаспіро(2.4|гептан-5-он щі
Шк (в)
Розчиняли 1-(амінометил)циклопропанаміну дигідрохлорид (СА5 849149-67-3) (0,88 г, 5,53 ммоль) в ТНЕ (10 мл) і додавали СОЇ! (0,9 г, 5,53 ммоль, 1,0 еквів.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 16 год. при 70 "С. Реакційну суміш випарювали та екстрагували за допомогою насиченого розчину МаНСоОз і потім п'ять разів дихлорметаном. Органічні шари висушували над
Ма»5О0.4 та випарювали досуха. Цільову сполуку, 4,6-діазаспіро(2.4)гептан-5-он (0.52 г, чистота 50965, вихід 4295) одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 113,0 (Ма-НУ) та використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія 3: 6-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)-4,6-діазаспіро(2.4|)гептан-5-он
ДК
Му М в! ро (о) сс
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 290,1 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 2, з 2-бром-5-фенілетинілпіридину (Приклад 96, стадія 1) та 4,6-діазаспіро(2.4)гептан-5-ону (Приклад 96, стадія 2).
Стадія 4: 4-Метил-6-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-4,6-діазаспіро(2.4)гептан-5-он
М--
М. ИМ ваш! св
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 3041 (М-ААНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 16, з 6-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-4,6-діазаспіро- (2.4|)гептан-5-ону (Приклад 96, стадія 3) та йодметану.
Приклад 97
З,3-Диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)азетидин-2-он си 5 до
Стадія 1: М-(5-Бромпіридин-2-іл)-3-хлор-2,2-диметилпропіонамід сі ше о що
До розчину 2-аміно-5-бромпіридину (100 мг, 0,454 ммоль) в дихлорметані (б мл) додавали триетиламін (0,19 мл, 1,364 ммоль, З еквів.) та З-хлор-2,2-диметилпропіонілу хлорид (САБ5 4300-97-4) (140 мг, 0,909 ммоль, 2 еквів.) при 0-5"С. Суміш перемішували протягом 16 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш випарювали та неочищений продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії на колонці із силікагелем, елюювали градієнтом етилацетат:гептан, від 5:95 до 10:90.
Цільову сполуку, М-(5-бромпіридин-2-іл)-3-хлор-2,2-диметилпропіонамід (154 мг, вихід 749б) одержували у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2: 1-(5-Бромпіридин-2-іл)-3,3-диметилазетидин-2-он сх о
Ве 4
Розчинений в ОМЕ (3 мл) М-(5-бромпіридин-2-іл)-3-хлор-2,2-диметилпропіонамід (Приклад 97, стадія 1) (250 мг, 0,738 ммоль) додавали при кімнатній температурі до розчину Ман (29,5 мг, 0,738 ммоль, 1 еквів.) в 5 мл ОМЕ. Суміш перемішували протягом З год. при 70 "С. Реакційну суміш випарювали та неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на колонці із силікагелем, елюювали градієнтом етилацетат:гептан, від 10:90 до 15:85. Цільову сполуку, 1-(5- бромпіридин-2-іл)-3,3-диметилазетидин-2-он (160 мг, вихід 7295) одержували у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 3: 3,3-Диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)зазетидин-2-он си і
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, М: т/е - 277,0 (МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з 1-(5-бромпіридин-2-іл)-3,3- диметилазетидин-2-ону (Приклад 97, стадія 2) та фенілацетилену.
Приклад 98 (185,558)-6-(5-Піридин-З-ілетинілпіридин-2-іл)-6-азабіцикло(|3.2.О)гептан-7-он
Н
Ма М й р |, о
М" щ ! --х
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, МО: т/е - 290,2 (М-А-НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з (185,55Н)-6-(5-бромпіридин-2-іл)-6- азабіцикло(|3.2.0|гептан-7-ону (Приклад 46, стадія 1) та З-етинілпіридину.
Приклад 99 (ЗазА,7анз)-(Занзі,7Нь5)-1-Етил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)октагідробензоїмідазол-2-он еф Му и З дО
Стадія 1: (Зза5,7аг5)-(Зан5,7ав5)-1-(5-Йодпіридин-2-іл)-3-етилоктагідробензоїмідазол-2-он
М
Ми М У
Х5 !
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 372,2 (МАННУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 16, з (За5А,7анвзі)-(Зано,7анві)-1-(5-йодпіридин- 2-іл)октагідробензоімідазол-2-ону (Приклад 84, стадія 2) та йодетану шляхом перемішування реакційної суміші при 60 "С замість 0-5 76.
Стадія 2: (За5НВ,7анз)-(Зано,7Н5)-1-Етил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)октагідробензоімідазол-2- он ми ай 5 дО
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді коричневого масла, Ме: т/е - 346,4 (М.іНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з (За5А,7анз5)-(Зано,7анвз)-1-(5-йодпіридин-2-іл)-3- етилоктагідробензоіїмідазол-2-ону (Приклад 99, стадія 1) та фенілацетилену.
Приклад 100 (За В, 7анз5)-(Заноі,785)-1-Етил-3-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-іл)октагідробензоіїмідазол-2-он пф нат в! ж ми -
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, М: т/е - 347,8 (МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з (За5Н,7анзі)-(Зано5,7анз)-1-(5- йодпіридин-2-іл)-3-етилоктагідробензоімідазол-2-ону (Приклад 99, стадія 1) та З-етинілпіридину.
Приклад 101 (За5А,7анз)-(Заноі,7А5)-1-Ізопропіл-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)октагідробензоїмідазол-2-он
М. М м- в і св
Стадія 1: (Зза5,7аг5)-(Зав5,7аВ5)-1-(5-Йодпіридин-2-іл)-3-ізопропіл-октагідробензоімідазол-2-он
М. М м-
Ху не о
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини аналогічно тому, як описано у прикладі 16, з (За В, 7анз5)-(Заноі,7анзі)-1-(5-йодпіридин-2-іл)октагідробензоїмідазол-2-ону (Приклад 84, стадія 2) та ізопропілиодиду шляхом перемішування реакційної суміші при 60 "С замість 0-56.
Стадія 2: (За5А,7анз)-(Занозі,7А5)-1-Ізопропіл-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)октагідробензо- імідазол-2-он ай я в о св
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді коричневого масла, Ме: т/е - 360,1 (М.Н), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з (За5А,7анз5)-(Зано,7анвз)-1-(5-йодпіридин-2-іл)-3- ізопропіл-октагідробензоімідазол-2-ону (Приклад 101, стадія 1) та фенілацетилену.
Приклад 102 (дан5,7а5зн)-3-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)гексагідроциклопента|Це|(1,3|оксазин-2-он х н
М. М,
Гу
Я о са
Стадія 1: (4ак5,7а5Е)-3-(5-Йодпіридин-2-іл)гексагідроциклопента(е|(1,3|оксазин-2-он го
Н
М. М ЙО
АХ ас аа
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е - 345,0 (М--НУ), способами, аналогічними описаним у прикладі 1, стадія 1 та стадія 2, з 2-фтор-5-йодпіридину та (15К,2К5)-2-амінометилциклопентанолу (САБ 40482-02-8) з використанням трифосгену та триетиламіну в ТНЕ, протягом 12 год. при кімнатній температурі замість умов, застосовуваних у прикладі 1, стадія 2.
Стадія 2: (4ан5,7а5Н)-3-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)угексагідроциклопентаЦе|/1,З|оксазин-2-он щ н
М. М ЙО
ГУ
Я о дО
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, М: т/е - 319,0 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з (4ан5,7азн)-3-(5-йодпіридин-2- іл)угексагідроциклопентаЦе|(/1,3|оксазин-2-ону (Приклад 102, стадія 1) та фенілацетилену.
Приклад 103 (дан5,7анз)-3-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)гексагідроциклопента|Це|(1,3|оксазин-2-он ї 4
М. М, вщ - в) дО
Стадія 1: (4ак5,7а25)-3-(5-Йодпіридин-2-іл)гексагідроциклопента(е|(1,3|оксазин-2-он ї 4
М. М ЙО
Х27 аа
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е - 345,0 (М--НУ), способами, аналогічними описаним у прикладі 1, стадія 1 та стадія 2, з 2-фтор-5-йодпіридину та (15К,25К)-2-амінометилциклопентанолу (САБ 40482-00-6) з використанням трифосгену та триетиламіну в ТНЕ, протягом 12 год. при кімнатній температурі замість умов, застосовуваних у прикладі 1, стадія 2.
Стадія 2: (4ан5,7анНз5)-3-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)угексагідроциклопентаЦе|/1,З|оксазин-2-он ї 4
М. М,
ГУ
- в) дО
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, МО: т/е - 318,8 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з (4ан5,7анзі)-3-(5-йодпіридин-2- іл)угексагідроциклопентаЦе|(/1,3|оксазин-2-ону (Приклад 103, стадія 1) та фенілацетилену.
Приклад 104 (85)-5,6,6-Триметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-11,З|оксазинан-2-он
М. М ЙО щі
Я о хх
Стадія 1: трет-Бутиловий ефір (Н5)-(З-гідрокси-2,3-диметилбутил)карбамінової кислоти (о) (в) обу
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді безбарвного масла, Ме: т/е - 218,3 (М.іНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 95, стадія 2, з метил-3-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2- метилпропіонату (СА 182486-16-4).
Стадія 2: (85)-5,6,6- Триметилі/1,3|оксазинан-2-он вро (в)
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 144,0 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 72, стадія 2, з трет-бутилового ефіру (А85)-(З-гідрокси- 2,3-диметилбутил)карбамінової кислоти (Приклад 104, стадія 1).
Стадія 3: (85)-5,6,6- Триметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-П1,З|оксазинан-2-он
М. им ЙО си т о до
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, Ме: т/е - 321,1 (М.-НУ, аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 2, з 2-бром-5-фенілетинілпіридину (Приклад 96, стадія 1) та (85)-5,6,6-триметилі! З|оксазинан-2-ону (Приклад 104, стадія 2).
Приклад 105 (85)-6-Метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-П1, З|оксазинан-2-он ша и
М Мі о
Ки у шЖй7О
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 323,1 (МАННУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 2, з 2-бром-5-фенілетинілпіридину (Приклад 96, стадія 1) та (85)-6-метоксиметилі|1 З|оксазинан-2-ону (СА5 39754-63-7).
Приклад 106 (Зан5,базн)-1-Метил-3-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)гексагідроциклопента|дЧ|імідазол-2(1Н)-он й в М--
ЯМ. им
З: сс
Стадія 1: трет-Бутиловий ефір (Заб5А банз)-2-оксогексагідроциклопентаімідазол-1-карбонової кислоти: ня щі МН ре о в)
Розчин (гас)-цис-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)циклопентанкарбонової кислоти (2,28 г, 9,98 ммоль) та М-метилморфоліну (1,1 г, 1,21 мл, 11,0 ммоль, 1,1 еквів.) в 28 мл дихлоретану перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Потім додавали азид дифенілфосфорної кислоти (3,02 г, 2,37 мл, 11,0 ммоль, 1,1 еквів.) по краплях при кімнатній температурі, і безбарвний розчин перемішували протягом 45 хв при кімнатній температурі, в результаті чого розчин набував світло-жовтого кольору.
Розчин потім нагрівали до 75 С, перемішували протягом ночі та охолоджували. Після обробки сумішшю дихлорметан/вода, об'єднані органічні шари випарювали досуха. Оранжеві кристали тритурували із етилацетатом та фільтрували з одержанням 1,27 г білих кристалів. Маточний розчин концентрували і кристали речовини, що утворилися, знов фільтрували з одержанням додаткових 0,55 г продукту. Загальний вихід може досягати 1,82 г (8195) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді кристалічної білої речовини, МУ: т/е - 227,3 (М--НУ).
Стадія 2: трет-Бутиловий ефір (Заб5Абанзі)-3-метил-2-оксогексагідроциклопентаімідазол-1- карбонової кислоти:
й н М- ге
Ге) Ге)
До розчину трет-бутилового ефіру (ЗазА,банзі)-2-оксогексагідроциклопентаімідазол-1-карбонової кислоти (Приклад 106, стадія 1) (1,82 г, 8,04 ммоль) в ЗО мл ОМЕ додавали 6095 суспензію гідриду натрію в мінеральному маслі (386 мг, 9,65 ммоль, 1,2 еквів.). Суспензію перемішували протягом 45 хв при кімнатній температурі (з виділенням газу), потім додавали йодметан (0,604 мл, 9,65 ммоль, 1,2 еквів.) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після концентрування у вакуумі та обробки сумішшю етилацетат/вода одержували 2,05 г жовтого масла, що містить краплини мінерального масла, яке безпосередньо використовували на наступній стадії без проведення додаткових аналізів.
Стадія 3: (Зан5,базн)-1-Метилгексагідроциклопентаімідазол-2-он: й в чи
НИ в
До розчину трет-бутилового ефіру (За5зН,банзі)-3-метил-2-оксогексагідроциклопентаімідазол-1- карбонової кислоти (Приклад 106, стадія 2) (1,99 г, 8,28 ммоль) в 30 мл дихлорметану додавали трифтороцтову кислоту (7,55 г, 5,1 мл, 66,3 ммоль, 8 еквів.) і жовтий розчин перемішували протягом 5 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого розчину бікарбонату натрію та доводили рН водної фази до 9. Після обробки сумішшю дихлорметан/вода органічні шари висушували, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням 1,07 г брудно-білої твердої речовини, яку розчиняли в холодному етилацетаті та фільтрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (822 мг, 7195) у вигляді білих кристалів, які безпосередньо використовували на наступній стадії без проведення додаткових аналізів.
Стадія 4: (Зав5,ба5зн)-1-Метил-3-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)угексагідроциклопента|д|імідазол- 2(1Н)-он: й в М--
ЯМ. им ані і: сс
До суспензії 2-бром-5-(фенілетинілупіридину (Приклад 96, стадія 1) (55,0 мг, 0,213 ммоль), (ЗаВ,баб5)-1-метилгексагідроциклопента|Ч|імідазол-2(1Н)-ону (Приклад 106, стадія 3) (35,8 мг, 0,256 ммоль, 1,2 еквів.), 139 мг карбонату цезію (139 мг, 0,426 ммоль, 2 еквів.) та 4,5-біс(ідифенілфосфіно)- 9,9-диметилксантену (ксантофос) (5 мг, 0,008 ммоль, 0,04 еквів;) в 1 мл толуолу додавали трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (Раг(ара)з) (4 мг, 0,0046 ммоль, 0,02 еквів;) в атмосфері аргону. Суміш перемішували протягом ночі при 70 "С. Суміш безпосередньо наносили на колонку із 20 г силікагелю та елюювали градієнтом гептан - 33905 етилацетату в гептані з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (49 мг, 7395) у вигляді аморфної світло-жовтої твердої речовини, М: т/е - 318,1 (М.-НУ).
Приклад 107 (85)-4-трет-Бутил-З-метил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он ї дм х- а (6)
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 334,1 (МАН), способами, аналогічними описаним у прикладі 106, виходячи з (гас)-2-(трет- бутоксикарбоніламінометил)-3,3-диметилмасляної кислоти замість (гас)-цис-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)циклопентанкарбонової кислоти.
Приклад 108 1-(5-(3-Фторфенілетиніл)-З-метилпіридин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он й о- с | о
Е де
Стадія 1: 4,4-Диметил-1-(З-метил-5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-он що
М. М в Ши хв дО мах
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 302,1 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 2, з 2-бром-3-метил-5-триметилсиланіл- етинілпіридину (Приклад 41, стадія 1) та 4,4-диметилімідазолідин-2-ону (СА 24572-33-6).
Стадія 2: 1-(5-(3-Фторфенілетиніл)-3-метилпіридин-2-іл|-4,4-диметилімідазолідин-2-он що
Му М ва! ро (в)
Е д
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 324,4 (МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з 4,4-диметил-1-(3-метил-5- триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)імідазолідин-2-ону (Приклад 108, стадія 1) та 1-фтор-3- йодбензолу.
Стадія З: 1-(5-(3-Фторфенілетиніл)-3-метилпіридин-2-ілІ|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он п
М М
З:
Е де
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 338,3 (МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 16, з 1-(5-(З-фторфенілетиніл)-3-метилпіридин-2- іл|-4,4-диметилімідазолідин-2-ону (Приклад 108, стадія 2) та йодметану.
Приклад 109 (За5А,банз)-1-(5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-3-метилгексагідроциклопентаімідазол-2-он й в М-
Ж М
З:
Е де
Стадія 1: (Зан5,базн)-1-Метил-3-(5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)гексагідро- циклопентаімідазол-2-он й м м род, в) ж зв дд7О м
Зазначену у заголовку сполуку, брудно-білу тверду речовину, Ме: т/е - 314,1 (М--НУ), одержували згідно із загальною схемою, описаною у прикладі 106, стадія 4, виходячи з 2-бром-5- ((триметилсиліл)етиніл)піридину (Приклад 37, стадія 1) та (Занз5,базн)-1-метилгексагідро- циклопента|д|імідазол-2(1 Н)-ону (Приклад 106, стадія 3).
Стадія 2: (За5А,банз)-1-(5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-З-метилгексагідро- циклопентаімідазол-2-он й в М- ах (о)
Зазначену у заголовку сполуку, світло-жовте масло, Ме: т/е - 336,2 (М.--Н"), одержували згідно із загальною схемою, описаною у прикладі 37, стадія З, виходячи з (Зано5,ба5нН)-1-метил-3-(5- триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)гексагідроциклопентаімідазол-2-ону (Приклад 109, стадія 1) та 1- фтор-3-йодбензолу.
Приклад 110 1-(З3-Фтор-5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он щи
М М ро 5 дх Е
Е
Стадія 1: 1-(3-Фтор-5-йодпіридин-2-іл)-4,4-диметилімідазолідин-2-он ск
М. М о; ! Е 2,3-Дифтор-5-йодпіридин (300 мг, 1,24 ммоль) розчиняли в 2 мл толуолу. Додавали (140 мг, 1,24 ммоль, 1 еквів.) 4,4-диметилімідазолідин-2-ону (СА 24572-33-6) та карбонату цезію (650 мг, 1,99 ммоль, 1,6 еквів.) і нагрівали суміш до 100"С протягом 4 год. Реакційну суміш наносили безпосередньо на колонку із силікагелем та очищали за допомогою флеш-хроматографії, елюювали градієнтом етилацетат:гептан, від 0:100 до 100:0. Цільову сполуку, 1-(3-фтор-5-йодпіридин-2-іл)-4,4- диметилімідазолідин-2-он (205 мг, вихід 4995) одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е - 336,1 (М-АНУ).
Стадія 2: 1-(3-Фтор-5-йодпіридин-2-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он с
М. М ва: ! Е
Зазначену у заголовку сполуку, жовте масло, Ме: т/е - 350,0 (М--НУ), одержували згідно із загальною схемою, описаною у прикладі 16, з 1-(3З-фтор-5-йодпіридин-2-іл)-4,4-диметилімідазолідин-2- ону (Приклад 110, стадія 1) та йодметану.
Стадія З: 1-ІЗ-Фтор-5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он щи
М М ро і: дх Е
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 342,1 (М.-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з 1-(3-фтор-5-йодпіридин-2-іл)-3,4,4- триметилімідазолідин-2-ону (Приклад 110, стадія 2) та 1-етиніл-4-фторбензолу.
Приклад 111 1-ІЗ3-Фтор-5-(3З-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он с
М М з:
Е св Й
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е -
342,1 (М.-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з 1-(3-фтор-5-йодпіридин-2-іл)-3,4,4- триметилімідазолідин-2-ону (Приклад 110, стадія 2) та 1-етиніл-3-фторбензолу.
Приклад 112 6-(5-(4-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-4-метил-4,6-діазаспіро(2.4гептан-5-он ща
Я о св
Е
Стадія 1: 4-Метил-4,6-діазаспіро|2.4|)гептан-5-он
Ї М--
М
І:
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини способами, аналогічними описаним у прикладі 106, стадії 1-3, виходячи З 1-(трет- бутоксикарбоніламіно)метил)циклопропанкарбонової кислоти замість (гас)-цис-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)циклопентанкарбонової кислоти.
Стадія 2: 4-Метил-6-(5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)-4,6-діазаспіро(2.4І1гептан-5-он
М-
М М ро ро ів) іх с
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 300,2 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 2, з 2-бром-5-триметилсиланілетиніл- піридину (Приклад 37, стадія 1) та 4-метил-4,6-діазаспіро(2.4гептан-5-ону (Приклад 112, стадія 1).
Стадія 3: 6-(5-(4-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-4-метил-4,6-діазаспіро(2.4І1гептан-5-он ща
Я о св
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 322,2 (МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія З, з 4-метил-6-(5-триметилсиланіл- етинілпіридин-2-іл)-4,6-діазаспіро(2.4)гептан-5-ону (Приклад 112, стадія 2) та 1-фтор-4-йодбензолу.
Приклад 113 6-(5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-4-метил-4,6-діазаспіро(2.4гептан-5-он
І М-
Му М с Е дО
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 322,2 (МАН"), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 3, з 4-метил-6-(5-триметилсиланіл- етинілпіридин-2-іл)-4,6-діазаспіро(2.4)гептан-5-ону (Приклад 112, стадія 2) та 1-фтор-3-йодбензолу.
Приклад 114 (85)-5-Метокси-6,6-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-1,З|оксазинан-2-он о
М. М ЙО ри т
Я о с
Стадія 1: Метиловий ефір (85)-3-бензилоксикарбоніламіно-2-метоксипропіонової кислоти (в) (в) сур ре)
Зазначену у заголовку сполуку одержували аналогічно тому, як описано у прикладі 16, виходячи з метилового ефіру (Н85)-3-бензилоксикарбоніламіно-2-оксипропіонової кислоти, який безпосередньо використовували на наступній стадії без проведення додаткових аналізів.
Стадія 2: (85)-5-Метокси-6,6-диметилі!1,З|оксазинан-2-он
М/о
ВІЙ
(в
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтого масла, Ме: т/е - 160,2 (М-АНУ), способами, аналогічними описаним у прикладі 95, стадія 2, та Приклад 72, стадія 2, з метилового ефіру (85)-3-бензилоксикарбоніламіно-2-метоксипропіонової кислоти (Приклад 114, стадія 1).
Стадія З: (А5)-5-Метокси-6,6-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-(1,З|оксазинан-2-он о7
М. М ЙО си т т о хо
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтого масла, Ме: т/е - 337,3 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 2, з 2-бром-5-фенілетинілпіридину (Приклад 96, стадія 1) та (85)-5-метокси-6,6-диметилі! З|оксазинан-2-ону (Приклад 114, стадія 2).
Приклад 115 4,4-Диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піролідин-2-он ш 7
Стадія 1: 2-Метансульфоніл-5-фенілетинілпіримідин (о) м. 287 ща: с
Розчиняли біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) дихлорид (1,48 г, 2,11 ммоль, 0,05 еквів.) в 200 мл ТНЕ.
Додавали (10 г, 42,2 ммоль) 5-бром-2-(метилсульфоніл)піримідину та (9,26 мл, 84,4 ммоль, 2 еквів.) фенілацетилену при кімнатній температурі. Додавали триетиламін (17,6 мл, 127 ммоль, З еквів.), трифенілфосфін (330 мг, 1,3 ммоль, 0,03 еквів.) та йодид міді(!) (80 мг, 420 мкмоль, 0,01 еквів.) і перемішували суміш протягом 4 год. при 65 "С. Реакційну суміш охолоджували та екстрагували за допомогою насиченого розчину МаНСОз і потім два рази за допомогою ЕАс. Органічні шари екстрагували водою, висушували над сульфатом натрію та випарювали досуха. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на колонці із силікагелем, елюювали градієнтом етилацетат:гептан, від 0:100 до 100:0. Цільову сполуку, 2-метансульфоніл-5-фенілетинілпіримідин (6,2 г, вихід 5795) одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 259,1 (М.Н).
Стадія 2: 4,4-Диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піролідин-2-он ри ; св
Розчиняли в 1 мл діоксану 2-метансульфоніл-5-фенілетинілпіримідин (Приклад 115, стадія 1) (100 мг, 0,39 ммоль). Додавали 4,4-диметилпіролідин-2-он (53 мг, 465 мкмоль, 1,2 еквів.) та карбонат цезію (190 мг, 580 мкмоль, 1,5 еквів.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 4 год. при 100 С. Реакційну суміш охолоджували, випарювали та екстрагували за допомогою насиченого розчину МаНсо: і потім двічі невеликими об'ємами дихлорметану. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії шляхом прямого нанесення шарів дихлорметану на колонку із силікагелем, елюювали градієнтом етилацетат:гептан, від 0:100 до 100:0. Цільову сполуку, 4,4- диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піролідин-2-он (32 мг, вихід 2895) одержували у вигляді світло- жовтої твердої речовини, М: т/е - 2921 (М.Н).
Приклад 116 5,5-Диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піперидин-2-он
М. М а у 7М о дО
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді коричневого масла, Ме: т/е - 306,2 (М.-НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 115, стадія 2, з 2-метансульфоніл-5-фенілетинілпіримідину (Приклад 115, стадія 1) та 5,5-диметилпіперидин-2-ону (СА 4007-79-86).
Приклад 117 2-(5-Фенілетинілпіримідин-2-іл)-2-азаспіро(4.4|нонан-3-он
М У со й
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 318,2 (М-ААНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 115, стадія 2, з 2-метансульфоніл-5-фенілетиніл- піримідину (Приклад 115, стадія 1) та 2-азаспіро(4.4|Інонан-3-ону (СА 75751-72-3).
Приклад 118 1-(5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он с ! дУО
Е
Стадія 1: 1-(5-Бромпіримідин-2-іл)-4,4-диметилпіролідин-2-он щу о
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 270,1/272,2 (М--НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 115, стадія 2, з Б-бром-2-фторпіримідину та
4,4-диметилпіролідин-2-ону.
Стадія 2: 1-(5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он дО
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 310,2 (МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 115, стадія 1, з 1-(5-бромпіримідин-2-іл)-4,4- диметилпіролідин-2-ону (Приклад 118, стадія 1) та 1-етиніл-3-фторбензолу.
Приклад 119 1-(5-(З-Хлорфенілетиніл)піримідин-2-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он
З с ? дО
СІ
Стадія 1: 2-Хлор-5-(З-хлорфенілетиніл)піримідин
Мая СІ
ГГ
2
Ж
СІ
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 248/250 (М.-Н"), аналогічно тому, як описано у прикладі 115, стадія 1, з 2-хлор-5-йодпіримідину та 1- хлор-3-етиніл-бензолу.
Стадія 2: 1-(5-(З-Хлорфенілетиніл)піримідин-2-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он с ? шо
СІ
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 326,3/328,3 (М--Н"), аналогічно тому, як описано у прикладі 115, стадія 2, з 2-хлор-5-(З-хлорфеніл- етиніл)піримідину (Приклад 119, стадія 1) та 4,4-диметилпіролідин-2-ону.
Приклад 120 1-(5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он : шдх7О
Е
Стадія 1: 2-Бром-5-триметилсиланілетинілпіримідин
М Ве ро 2 зв дО
У
2-Бром-5-йодпіримідин (1,2 г, 4,2 ммоль) розчиняли в атмосфері азоту в 25 мл ТНЕ. Додавали біс(трифенілфосфін)паладій(Ії) дихлорид (300 мг, 420 мкмоль, 0,1 еквів.), етинілтриметилсилан (540 мг, 0,77 мл, 5,48 ммоль, 1,3 еквів.), триетиламін (0,85 г, 1,17 мл, 8,4 ммоль, 2 еквів.) та йодид міді(І) (40 мг, 210 мкмоль, 0,05 еквів-) та перемішували суміш протягом 4 год. при 50 "С. Реакційну суміш охолоджували та випарювали досуха. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі, елюювали градієнтом етилацетат:гептан, від 0:100 до 40:60. Цільову сполуку, 2-бром-5-триметилсиланілетинілпіримідин (0,75 г, вихід 7095) одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 255/257 (М.Н).
Стадія 2: 4,4-Диметил-1-(5-триметилсиланілетинілпіримідин-2-іл)піролідин-2-он р Й
ЩО 4 -8і
Розчиняли 2-бром-5-триметилсиланілетинілпіримідин (Приклад 120, стадія 1) (200 мг, 0,78 ммоль) в толуолі (7 мл) і додавали 4,4-диметилпіролідин-2-он (89 мг, 0,78 ммоль, 1,0 еквів.), карбонат цезію (410 мг, 1,25 ммоль, 1,6 еквів.), ксантофос (САБ 161265-03-8) (18 мг, 0,03 ммоль, 0,04 еквів.) та
Раз(ава)з (14 мг, 0,01 ммоль, 0,02 еквів.) в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом 2 год. при 90 "С. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії шляхом прямого нанесення суміші в толуолі на колонку із силікагелем, елюювали градієнтом етилацетат:гептан, від 0:100 до 100:0.
Цільову сполуку, 4,4-диметил-1-(5-триметилсиланілетинілпіримідин-2-іл)піролідин-2-он (164 мг, вихід 7395) одержували у вигляді світло--ервоних кристалів, Ме: т/е - 288,1 (М.Н).
Стадія 3: 1-(5-(4-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он си ІФ) хо
Е
4,4-Диметил-1-(5-триметилсиланілетинілпіримідин-2-іл)піролідин-2-он (Приклад 120, стадія 2) (30 мг, 0,1 ммоль) розчиняли в ОМЕ (1 мл). Додавали 1-фтор-4-йодбензол (32 мг, 0,14 ммоль, 1,4 еквів.),
ЕВМ (43 мкл, 0,31 ммоль, З еквів.), бісс(трифенілфосфін)паладій(Ії) дихлорид (4 мг, 5,2 мкмоль, 0,05 еквів.) та йодид міді(І) (0,6 мг, 3,1 мкмоль, 0,03 еквів.) в атмосфері азоту та нагрівали суміш до 70 70.
Додавали по краплях 1М ТВАЕ в ТНЕ (115 мкл, 0,115 ммоль, 1,1 еквів.) протягом 20 хв при 70 с.
Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при 70 "С та випарювали разом з ІЗОЇ ОТЕ досуха.
Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на колонці із 20 г силікагелю, елюювали за допомогою суміші гептангетилацетат у співвідношенні від 100:0 до 0:100. Цільову сполуку, 1-(5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он (24 мг, вихід 73905) одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 310,1 (МАН).
Приклад 121 1--5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он де -Ж-7
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 328,2 (М-А-НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 120, стадія З, з 4,4-диметил-1-(5-триметилсиланіл- етинілпіримідин-2-іл)піролідин-2-ону (Приклад 120, стадія 2) та 1,4-дифтор-2-йодбензолу.
Приклад 122 3,4,4-Триметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)імідазолідин-2-он п
Ма М фа! дО
Стадія 1: 1-(5-Йодпіримідин-2-іл)-4,4-диметилімідазолідин-2-он сх
М. им
ХУ
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 319 (М.АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 115, стадія 2, з 2-хлор-5-йодпіримідину та 4,4- диметилімідазолідин-2-ону (СА5 24572-33-6).
Стадія 2: 1-(5-ИЙИодпіримідин-2-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он се
М. М
ХУ
Розчиняли 1-(5-йодпіримідин-2-іл)-4,4-диметилімідазолідин-2-он (Приклад 122, стадія 1) (55 мг, 173 мкмоль) в ОМЕ (1 мл) та охолоджували до 0-5 "С. Додавали Ман (5595) (9 мг, 225 мкмоль, 173 еквів.) та перемішували суміш протягом 30 хв при 0-5 "С. Додавали йодметан (13 мкл, 200 мкмоль, 1,2 еквів.) та перемішували суміш протягом 30 хв без охолоджувальної бані. Реакційну суміш обробляли насиченим розчином МанНСОз та екстрагували двічі невеликими об'ємами СНеСі». Органічні шари наносили безпосередньо на колонку із силікагелем і неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (20 г, градієнт етилацетат/гептан, від 0:100 до 100:0). Цільову сполуку, 1-(5-йодпіримідин-2-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он (31 мг, вихід 5495) одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е - 333,1 (Ма-НУ).
Стадія 3: 3,4,4-Триметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)імідазолідин-2-он п
Ма М фа 4
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, Ме: т/е - 307,4 (М.іНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 115, стадія 1, з 1-(5-йодпіримідин-2-іл)-3,4,4-триметил- імідазолідин-2-ону (Приклад 122, стадія 2) та фенілацетилену.
Приклад 123 1-(5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он п
М. М фа! 4
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 325,2 (М.Н), аналогічно тому, як описано у прикладі 115, стадія 1, з 1-(5-йодпіримідин-2-іл)-3,4,4- триметилімідазолідин-2-ону (Приклад 122, стадія 2) та 1-етиніл-3-фторбензолу.
Приклад 124 1--(5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он
М (ой и в
Е Р (9) 4
Е
Стадія 1: 4,4-Диметил-1-(5-триметилсиланілетинілпіримідин-2-іл)імідазолідин-2-он
ЩО -4
В
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 289,0 (М.--НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 120, стадія 2, з 2-бром-5-триметилсиланілетиніл- піримідину (Приклад 120, стадія 1) та 4,4-диметилімідазолідин-2-ону (СА 24572-33-6).
Стадія 2: 1-І5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-4,4-диметилімідазолідин-2-он ви щ
Е 2М о са
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 329,2 (МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 120, стадія З, з 4,4-диметил-1-(5- триметилсиланілетинілпіримідин-2-іл)імідазолідин-2-ону (Приклад 124, стадія 1) та 1,4-дифтор-2- йодбензолу.
Стадія 3: 1-І5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он
М (ой и в
Е М (9) 4
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 343,1 (М-А-НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 122, стадія 2, з 1-(5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин- 2-іл|-4,4-диметилімідазолідин-2-ону (Приклад 124, стадія 2) та йодметану.
Приклад 125 1-(5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он
М ге ст Щ жд
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 325,2 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 115, стадія 1, з 1-(5-йодпіримідин-2-іл)-3,4,4- триметилімідазолідин-2-ону (Приклад 122, стадія 2) та 1-етиніл-4-фторбензолу.
Приклад 126 1-(5-(3,4-Дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он с
М. М
Фа! ж
Е
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 343,1 (МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 115, стадія 1, з 1-(5-йодпіримідин-2-іл)-3,4,4- триметилімідазолідин-2-ону (Приклад 122, стадія 2) та 4-етиніл-1,2-дифторбензолу.
Приклад 127 (85)-3-Метокси-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піролідин-2-он
М 0 о
КЗ Х ши шо
Стадія 1: (85)-4-Йод-М-(5-йодпіримідин-2-іл)-2-метокси-3,3-диметилбутирамід ія
М. М о зх Х
Хм 5 !
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді оранжевої твердої речовини, МО: т/е - 476,0 (М--НУ), аналогічно тому, як описано у патенті М/09637466, стор. 17, стадія 2, виходячи з (Н5)-3- метокси-4,4-диметилдигідрофуран-2-ону (СА5 100101-82-4) замість 3-т- бутилкарбамоїлокситетрагідрофуран-2-ону, та з використанням 2-аміно-5-йодпіримідину замість 2- аміно-4-трифторметилпіридину.
Стадія 2: (85)-1-(5-ИЙИодпіримідин-2-іл)-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он
М я о зх Х
Хм 5 !
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 348,0 (М.-НУ), аналогічно тому, як описано у патенті М/09637466, стор. 17, стадія 3, з (85)-4-йод-М-(5- йодпіримідин-2-іл)-2-метокси-3,3-диметилбутираміду (Приклад 127, стадія 1).
Стадія 3: (85)-3-Метокси-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піролідин-2-он
М 0 о
КЗ Х рт ? с
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 322,2 (МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 115, стадія 1, з (85)-1-(5-йодпіримідин-2-іл)-3- метокси-4,4-диметилпіролідин-2-ону (Приклад 127, стадія 2) та фенілацетилену.
Приклад 128 (5 або 55)-5-Метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)уоксазолідин-2-он я 8 Міра Ва код ще пак . ге в оо ря й го х ка р мо дин ДА М ія
Ї рі й сл
Зазначену у заголовку сполуку, світло-жовту тверду речовину, Ме: т/е - 322,3 (М--НУ), одержували шляхом розділення (85)-3-метокси-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піролідин-2-ону (Приклад 127) за допомогою хіральної колонки (СНІВАЇ РАК Ар, з використанням суміші гептан:ізопропанол 90:10 як розчинника).
Приклад 129 (55 або 58)-5-Метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)уоксазолідин-2-он и: : Зо ! х; Жнах
К т ке покою я М ); БЕЗ ж Мод « 4 Є в й . ше х ве : и
Зазначену у заголовку сполуку, світло-жовту тверду речовину, Ме: т/е - 322,3 (М-А-НУ), одержували шляхом розділення (85)-3-метокси-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піролідин-2-ону (Приклад 127) за допомогою хіральної колонки (СНІВАЇ РАК Ар, з використанням суміші гептан:ізопропанол 90:10 як розчинника).
Приклад 130 (85)-1-(5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он
М г о
З х с ? с
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 340,2 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 115, стадія 1, з (85)-1-(5-йодпіримідин-2-іл)-3-метокси- 4,4-диметилпіролідин-2-ону (Приклад 127, стадія 2) та 1-етиніл-3-фторбензолу.
Приклад 131 (К або 5)-1-(5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он
У шо НЕЮ або хо Мр шо - : ; Мо щ КТ г Мощ шк й щі
Й я Ше я г Ві
Зазначену у заголовку сполуку, білі кристали, Ме: т/е - 340,3 (Ману), одержували шляхом розділення (85)-1-(5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-ону (Приклад 130) за допомогою хіральної колонки (СНІВАЇ РАК Ар, з використанням суміші гептан:ізопропанол 90:10 як розчинника).
Приклад 132 (5 або В)-1-(5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он х Й Хірзва: ЕТ і їй ЖЕрал -х є -К вини ово Я д шк ве си АдеЯ о сли вп щи щи в Я
Е К
Зазначену у заголовку сполуку, білі кристали, Ме: т/е - 340,3 (Ману), одержували шляхом розділення (85)-1-(5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-ону (Приклад 130) за допомогою хіральної колонки (СНІВАЇ РАК Ар, з використанням суміші гептан:ізопропанол 90:10 як розчинника).
Приклад 133 (АВ або 5)-1-(5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он ке раю ОО 3 у МВВ ноя реч ї Мой й Ух є Мо кВ У пли че й з й
КЕ Е
Стадія 1: (Н5)-3-Метокси-4,4-диметил-1-(5-триметилсиланілетинілпіримідин-2-іл)піролідин-2-он
М. М о з я ; рив о зв сс шах
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 318,1 (М.--Н"), аналогічно тому, як описано у прикладі 115, стадія 1, з (А5)-1-(5-йодпіримідин-2-іл)-3- метокси-4,4-диметилпіролідин-2-ону (Приклад 127, стадія 2) та етинілтриметилсилану.
Стадія 2: (85)-1-(5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он з Х
Е | 2 о с
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 358,1 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 120, стадія 3, з (А5)-3-метокси-4,4-диметил-1-(5- триметилсиланілетинілпіримідин-2-іл)піролідин-2-ону (Приклад 133, стадія 1) та 1,4-дифтор-2- йодбензолу.
Стадія 3: (К або 5)-1-(5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2- он
Є Хіре, ВО о цк ей - п: мили ре Я Кі к Е се Кк о у
Є Жов о Е сх. в о
Т п я Є і ; ;
Зазначену у заголовку сполуку, білі кристали, Ме: т/е - 358,1 (МаНУ), одержували шляхом розділення (85)-1-(5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-ону (Приклад 133, стадія 2) за допомогою хіральної колонки (Рергозії Спіга! МА, з використанням суміші гептан:'ЄсН 70:30 як розчинника).
Приклад 134 4,4-Диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піперидин-2-он
М. ИМ си У
М о св
Стадія 1: 4,4-Диметил-1-(5-триметилсиланілетинілпіримідин-2-іл)/піперидин-2-он
М. М реву 2 тм о зв са нкх
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 302,2 (МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 115, стадія 1, з 2, з 2-бром-5-триметилсиланіл- етинілпіримідину (Приклад 120, стадія 1) та 4,4-диметилпіперидин-2-ону (СА 55047-81-9).
Стадія 2: 4,4-Диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піперидин-2-он
М. ИМ си с
М о св
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/є - 306,3 (М-А-НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 120, стадія З, з 4,4-диметил-1-(5-триметилсиланіл- етинілпіримідин-2-іл)піперидин-2-ону (Приклад 134, стадія 1) та йодбензолу.
Приклад 135 1-(5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-4,4-диметилпіперидин-2-он
М. М си з 2М о шо
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 324,2 (М-А-НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 120, стадія З, з 4,4-диметил-1-(5-триметилсиланіл- етинілпіримідин-2-іл)піперидин-2-ону (Приклад 134, стадія 1) та 1-фтор-З3-йодбензолу.
Приклад 136 1-(5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-4,4-диметилпіперидин-2-он
М. М
Е -М о де
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 342,3 (МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 120, стадія З, з 4,4-диметил-1-(5- триметилсиланілетинілпіримідин-2-іл)піперидин-2-ону (Приклад 134, стадія 1) та 2,5-дифтор-3- йодбензолу.
Приклад 137 3,4,4-Триметил-5'-фенілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро|1,2Д|біпіримідиніл-2-он
М. М.М си м
М о шо
Стадія 1: 4,4-Диметилтетрагідропіримідин-2-он
М М пл (в)
Розчиняли трет-бутиловий ефір (З-аміно-3-метилбутил)карбамінової кислоти гідрохлориду (3,4 г, 14,3 ммоль) в ТНЕ (60 мл) і додавали КОЇВи (6,4 г, 57,1 ммоль, 4 еквів.). Суміш перемішували протягом 16 год. при 60 "С і потім випарювали разом з ІЗОЇ ШТЕ досуха. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії шляхом прямого нанесення залишку на колонку із силікагелем, елюювали градієнтом етилацетат:метанол, від 100:0 до 70:30. Цільову сполуку, 4,4- диметилтетрагідропіримідин-2-он (1,65 г, вихід 9095) одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 129,1 (М.а-НУ).
Стадія 2: 4,4-Диметил-5'--риметилсиланілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро|1,2|біпіримідиніл-2-он
М М М ре р Ше;
МА
-8
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, МО: т/е - 303,2 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 120, стадія 2, з 2-бром-5-триметилсиланілетиніл- піримідину (Приклад 120, стадія 1) та 4,4-диметилтетрагідропіримідин-2-ону (Приклад 137, стадія 1).
Стадія 3: 4,4-Диметил-5'-фенілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро|1,2|біпіримідиніл-2-он
М. М.М си 5 7 о шд-хО:
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, М: т/е - 329,2 (МАННУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 120, стадія 3, з 4,4-диметил-5'--триметилсиланілетиніл- 3,4,5,6-тетрагідро|1,2|біпіримідиніл-2-ону (Приклад 137, стадія 2) та йодбензолу.
Стадія 4: 3,4,4-Триметил-5'-фенілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро|1 2|біпіримідиніл-2-он
М. М.М си 5 7 о 4
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 321,1 (МАННУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 122, стадія 2, з 4,4-диметил-5'-фенілетиніл-
3,4,5,6-тетрагідро|1,2|біпіримідиніл-2-ону (Приклад 137, стадія 3) та йодметану.
Приклад 138 5-(3-Фторфенілетиніл)-3,4,4-триметил-3,4,5,6-тетрагідро|1,2Дбіпіримідиніл-2-он
М. М.М о І
Ам ІФ) дО
Е
Стадія 1: 5-(3-Фторфенілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагідро|1,2Д|біпіримідиніл-2-он
М. ММ ав тм о до
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 325,2 (МАН"), аналогічно тому, як описано у прикладі 120, стадія З, з 4,4-диметил-5- триметилсиланілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро|1,2|біпіримідиніл-2-ону (Приклад 137, стадія 2) та 1-фтор-3- йодбензолу.
Стадія 2: 5-(3-Фторфенілетиніл)-3,4,4-триметил-3,4,5,6-тетрагідро|1,2|біпіримідиніл-2-он
М. М.М о І
Ам ІФ) дО
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, Ме: т/е - 339,2 (М.іНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 122, стадія 2, з 5-(3-фторфенілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,6- тетрагідро|1,2Д|біпіримідиніл-2-ону (Приклад 138, стадія 1) та йодметану.
Приклад 139 5-(2,5-Дифторфенілетиніл)-3,4,4-триметил-3,4,5,6-тетрагідро|1,2|біпіримідиніл-2-он
М. ММ и І
Е ра о) 4
Е
Стадія 1: 5-(2,5-Дифторфенілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагідро|1 2|біпіримідиніл-2-он
М. М.М и 7
Е Ам ІФ) дО
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 343,1 (МаАН"), аналогічно тому, як описано у прикладі 120, стадія З, з 4,4-диметил-5- триметилсиланілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро|1,2|біпіримідиніл-2-ону (Приклад 137, стадія 2) та 1,4- дифтор-2-йодбензолу.
Стадія 2: 5-(2,5-Дифторфенілетиніл)-3,4,4-триметил-3,4,5,6-тетрагідро|1,2Д|біпіримідиніл-2-он
М. ММ и м
Е -М о до
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 357,2 (МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 122, стадія 2, з 5-(2,5-дифторфенілетиніл)-4,4- диметил-3,4,5,6-тетрагідро|1,2|біпіримідиніл-2-ону (Приклад 139, стадія 1) та йодметану.
Приклад 140
З-Ізопропіл-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)імідазолідин-2-он щи
М. ИМ в 5
М о 7
Стадія 1: 1-(5-Йодпіримідин-2-іл)-3-ізопропіл-4,4-диметилімідазолідин-2-он су
М. М
ХХ
Ї
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтого масла, Ме: т/е - 361,0 (М-А-НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 122, стадія 2, з 1-(5-йодпіримідин-2-іл)-4,4-диметил- імідазолідин-2-ону (Приклад 122, стадія 1) та 2-йодпропану.
Стадія 2: 3-Ізопропіл-4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)імідазолідин-2-он се
М. М с 5
РА, Шо) дО
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 335,2 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 115, стадія 1, з 1-(5-йодпіримідин-2-іл)-3- ізопропіл-4,4-диметилімідазолідин-2-ону (Приклад 140, стадія 1) та фенілацетилену.
Приклад 141 1-(5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3-ізопропіл-4,4-диметилімідазолідин-2-он о й т о дО
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 353,3 (М.-АН"), аналогічно тому, як описано у прикладі 115, стадія 1, з 1-(5-йодпіримідин-2-іл)-3- ізопропіл-4,4-диметилімідазолідин-2-ону (Приклад 140, стадія 1) та 1-етиніл-3-фторбензолу.
Приклад 142 1-(5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3-ізопропіл-4,4-диметилімідазолідин-2-он що ва дк ї-
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 353.3 (М.-АН"), аналогічно тому, як описано у прикладі 115, стадія 1, з 1-(5-йодпіримідин-2-іл)-3-
ізопропіл-4,4-диметилімідазолідин-2-ону (Приклад 140, стадія 1) та 1-етиніл-4-фторбензолу.
Приклад 143 1-(5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3-етил-4,4-диметилімідазолідин-2-он що си
М 9) 7
Е
Стадія 1: 1-(5-Бромпіримідин-2-іл)-4,4-диметилімідазолідин-2-он те
М. М
ХУ
Вг
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 2711/2731 (МАНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 120, стадія 2, з 5-бром-2-йодпіримідину та 4,4-диметилімідазолідин-2-ону (СА5 24572-33-6).
Стадія 2: 1-(5-Бромпіримідин-2-іл)-3-етил-4,4-диметилімідазолідин-2-он
Му с
ХХ
М 19)
Вг
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, М: т/е - 299,2/301,2 (М.-Н"), аналогічно тому, як описано у прикладі 122, стадія 2, з 1-(5-бромпіримідин-2-іл)- 4,4-диметилімідазолідин-2-ону (Приклад 143, стадія 1) та етилийодиду.
Стадія З: 1-(5-ИЙИодпіримідин-2-іл)-3-етил-4,4-диметилімідазолідин-2-он
ДК
І М о)
Розчиняли 1-(5-бромпіримідин-2-іл)-3-етил-4,4-диметилімідазолідин-2-он (Приклад 143, стадія 2) (350 мг, 1,17 ммоль) в діоксані (20 мл) і додавали йодид натрію (700 мг, 4,68 ммоль, 4 еквів.), йодид міді(І) (21 мг, 0,234 ммоль, 0,2 еквів.) та транс-М,М'-диметилциклогексан-1,2-діамін (33 мг, 37 мкл, 0,234 ммоль, 0,2 еквів.). Суміш перемішували протягом 16 год. при 100 "С. Реакційну суміш охолоджували та екстрагували за допомогою насиченого розчину МанНСоОз і потім два рази етилацетатом. Органічні шари екстрагували сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію та випарювали досуха. Цільову сполуку, 1-(5-йодпіримідин-2-іл)-3-етил-4,4-диметилімідазолідин-2-он (350 мг, вихід 8695) одержували у вигляді коричневої твердої речовини, М: т/е - 347,0 (М.-НУ) та використовували без додаткової очистки на наступній стадії.
Стадія 4: 1-(5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3-етил-4,4-диметилімідазолідин-2-он ще ро с
М |в) до
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, МО: т/е - 339,3 (М-А-НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 115, стадія 1, з 1-(5-йодпіримідин-2-іл)-3-етил-4,4- диметилімідазолідин-2-ону (Приклад 143, стадія 3) та 1-етиніл-4-фторбензолу.
Приклад 144 1-(5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-3-етил-4,4-диметилімідазолідин-2-он
М с о І т о дО
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 339,3 (М.-НН"), аналогічно тому, як описано у прикладі 115, стадія 1, з 1-(5-йодпіримідин-2-іл)-3-етил- 4,4-диметилімідазолідин-2-ону (Приклад 143, стадія 3) та 1-етиніл-3-фторбензолу.
Приклад 145 (85)-5,6,6-Триметил-3-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)-П1,З|оксазинан-2-он
АФ ке) сит 5 тм о де
Стадія 1: трет-Бутиловий ефір (Н5)-(З-гідрокси-2,3-диметилбутил)карбамінової кислоти (о) (в) обу
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді безбарвного масла, Ме: т/е - 218,3 (М.іНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 95, стадія 2, з метил-3-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2- метилпропіонату (СА5 182486-16-4).
Стадія 2: (85)-5,6,6- Триметилі/1,З|оксазинан-2-он
М. о
ВІЙ
(в
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 144,0 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 72, стадія 2, з трет-бутилового ефіру (А85)-(З-гідрокси- 2,3-диметилбутил)карбамінової кислоти (Приклад 145, стадія 1).
Стадія 3: 2-Бром-5-фенілетинілпіримідин
М Вг ви
ЯМ дО
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини аналогічно тому, як описано у прикладі 120, стадія 1, з 2-бром-5-йодпіримідину та фенілацетилену.
Стадія 4: (85)-5,6,6- Триметил-3-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)-1,З|оксазинан-2-он
АФ фе)
Я о с
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 322,2 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 120, стадія 2, з 2-бром-5-фенілетинілпіримідину (Приклад 145, стадія 3) та (85)-5,6,6-триметилі|1 З|оксазинан-2-ону (Приклад 145, стадія 2).
Приклад 146 (85)-3-(5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-5,6,6-триметил/(/1 З|оксазинан-2-он
М. М ЙО сн 5
Е М о -д-О
Е
Стадія 1: (85)-5,6,6- Триметил-3-(5-триметилсиланілетинілпіримідин-2-іл)-П,З|іоксазинан-2-он
М М в) ре
РА Ше; 4 8
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, МО: т/е - 318,1 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 120, стадія 2, з 2-бром-5-триметилсиланілетиніл- піримідину (Приклад 120, стадія 1) та (К5)-5,6,6-триметилі|1 З|оксазинан-2-ону (Приклад 145, стадія г).
Стадія 2: (А5)-3-(5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-5,6,6-триметил(|!,З|оксазинан-2-он
М. М ЙО и 5
Е М о 4
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 358,4 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 120, стадія 3, з (Н5)-5,6,6-триметил-3-(5- триметилсиланілетинілпіримідин-2-іл)-П1,З|оксазинан-2-ону (Приклад 146, стадія 1) та 1,4-дифтор-2- йодбензолу.
Приклад 147 4-Метил-6-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)-4,6-діазаспіро(2.4гептан-5-он
М се
В дО
Стадія 1: 4-Метил-4,6-діазаспіро|2.4|)гептан-5-он ! М--
М
У
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини способами, аналогічними описаним у прикладі 106, стадії 1-3, виходячи З 1-(трет- бутоксикарбоніламіно)метил)циклопропанкарбонової кислоти замість (гас)-цис-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)циклопентанкарбонової кислоти.
Стадія 2: 4-Метил-6-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)-4,6-діазаспіро(2.4)гептан-5-он ща
М М
Ф! са
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 305.3 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 120, стадія 2, з 2-бром-5-фенілетинілпіримідину (Приклад 145, стадія З) та 4-метил-4,6-діазаспіро(2.4І1гептан-5-ону (Приклад 147, стадія 1).
Приклад 148 (85)-3-(5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-5,6,6-триметилі!1 ,З|оксазинан-2-он
М. ИМ у, о 5 ре) 4
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 340,1
(МАН), аналогічно тому, як описано у прикладі 120, стадія 3, з (Н5)-5,6,6-триметил-3-(5- триметилсиланілетинілпіримідин-2-іл)-1,З|оксазинан-2-ону (Приклад 146, стадія 1) та 1-фтор-3- йодбензолу.
Приклад 149 (85)-3-(5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл|-5,6,6-триметилі!1 ,З|оксазинан-2-он
М. ЯМ ,О ро ло
РА Ше) св
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 340,1 (М-АНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 120, стадія 3, з (Н5)-5,6,6-триметил-3-(5- триметилсиланілетинілпіримідин-2-іл)-1,З|оксазинан-2-ону (Приклад 146, стадія 1) та 1-фтор-4- йодбензолу.
Приклад 150 4,4-Диметил-1-(6-(фенілетиніл)піридазин-3-іл)піролідин-2-он дл
До розчину З-хлор-6-(фенілетиніл)піридазину (САБ 77778-15-5) (180 мг, 839 мкмоль) та 4,4- диметилпіролідин-2-ону (СА 66899-02-3) (142 мг, 1,26 ммоль, 1,5 еквів.) в 2 мл ОМЕ додавали карбонат цезію (546 мг, 1,68 ммоль, 2 еквів.). Суспензію нагрівали 16 год. при 120 С ії потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали етилацетат (10 мл) та відфільтровували нерозчинні солі. Після концентрування у вакуумі залишок розчиняли в 10 мл етилацетату. Додавали силікагель (4 г) і суспензію випарювали досуха. Силікагель з адсорбованою неочищеною сумішшю наносили на колонку для флеш-хроматографії з 20 г силікагелю та елюювали З хв за допомогою гептану, а потім градієнтом гептан - 4595 етилацетат у гептані, протягом 25 хв, з одержанням 36 мг (вихід 1595) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтих кристалів, М: т/е - 292,3 (М.Н).
Приклад 151 4,4-Диметил-1-(6-(фенілетиніл)піридазин-3-іл)піперидин-2-он ку
Стадія 1: 3-Йод-6-(фенілетиніл)піридазин
Ми /) дл
До розчину 100 мг (0,466 ммоль) З-хлор-6-(фенілетиніл)піридазину в 5 мл ацетонітрилу додавали йодид натрію (209 мг, 1,4 ммоль, З еквів.), оцтову кислоту (56 мг, 53,3 мл, 0,93 ммоль, 2 еквів.) та 9590 сірчану кислоту (4,6 мг, 2,5 мл, 0,47 ммоль, 1 еквів.). Оранжевий розчин перемішували протягом 8 год. при 70 С і потім охолоджували та витримували протягом ночі. Після звичайної обробки сумішшю етилацетат/вода залишок адсорбували на 4 г силікагелю та очищали за допомогою флеш- хроматографії на колонці із 20 г силікагелю за допомогою градієнта гептан - 5095 етилацетат в гептані, з одержанням 82 мг (вихід 5895) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді світло-жовтих кристалів, МО: т/е - 307,1 (МАН).
Стадія 2: 4,4-Диметил-1-(6-(фенілетиніл)піридазин-3-іл)/піперидин-2-он дО
До ретельно перемішуваної суспензії З-йод-6-(фенілетиніл)піридазину (Приклад 151, стадія 1) (80 мг, 261 мкмоль), 4,4-диметилпіперидин-2-ону (66,5 мг, 314 мкмоль, 1,2 еквів.;) та 4,5- бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену (ксантофосу) (6,05 мг, 10,5 мкмоль, 0,04 еквів.) в 2 мл толуолу додавали в атмосфері аргону трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (Раз(ава)з) (4,79 мг, 5,23 мкмоль, 0,02 еквів.) та перемішували суміш протягом 4 год. при 100"С. Неочищену суміш безпосередньо очищали за допомогою флеш-хроматографії на колонці із 20 г силікагелю за допомогою градієнта гептан - 5095 етилацетат в гептані, і одержували 18 мг (вихід 2395) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е - 306,2 (М.Н).
Приклад 152 5,5-Диметил-3-(6-(фенілетиніл)піридазин-3-іл)уоксазолідин-2-он х м'я МЖК ви о
Стадія 1: 2-Метил-1-(6-фенілетинілпіридазин-3-іламіно)пропан-2-ол хо мех | МН
Розчин З-хлор-6-(фенілетиніл)піридазину (СА 77778-15-5) (300 мг, 1,4 ммоль) та 1-аміно-2- метилпропан-2-олу (137 мг, 147 мкл, 1,54 ммоль, 1,1 еквів.) в З мл піридину нагрівали протягом 20 год. при 120"С в закритій пробірці. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в суміші етилацетат/метанол, адсорбували на 4 г силікагелю та очищали на колонці для флеш-хроматографії із 20 г наповнювача за допомогою градієнта гептан - етилацетат, з одержанням 90 мг (вихід 2495) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді світло-жовтих кристалів, М: т/е - 268,2 (М.--НУ).
Стадія 2: 5,5-Диметил-3-(6-(фенілетиніл)піридазин-3-іл)уоксазолідин-2-он 75 що (в) сс
Розчин 2-метил-1-(6-(фенілетиніл)піридазин-3-іламіно)пропан-2-олу (Приклад 152, стадія 1) (90 мг, 337 мкмоль) та триетиламіну (102 мг, 141 мкл, 1,01 ммоль, З еквів.) в 4 мл ТНЕ охолоджували до 0- 5"С, потім додавали трифосген (99,9 мг, 337 мкмоль, 1 еквів.) їі реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при 0-5 "С. Реакційну суміш гасили за допомогою 5 мл 595 розчину бікарбонату натрію та обробляли сумішшю етилацетат/вода. Неочищену речовину адсорбували на силікагелі та очищали за допомогою флеш-хроматографії з градієнтом гептан - 5095 етилацетат в гептані з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (51 мг, вихід 5295) у вигляді світло-жовтих кристалів, М: т/е - 2942 (МН.
Приклад 153 6б,6-Диметил-3-(6-(фенілетиніл)піридазин-3-іл)-1,3-оксазинан-2-он
«Щ М о
КГ хо
Стадія 1: 2-Метил-4-(6-фенілетинілпіридазин-3-іламіно)бутан-2-ол ми | Мн он де Ж
Розчин З-хлор-6-(фенілетиніл)піридазину (СА 77778-15-5) (125 мг, 0,582 ммоль), 4-аміно-2- метилбутан-2-олу гідрохлориду (244 мг, 1,75 ммоль, З еквів.) та триетиламіну (206 мг, 284 мл, 2,04 ммоль, 2 еквів.) в 1,25 мл піридину нагрівали протягом 20 год. при 85"7С. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в суміші етилацетат/метанол, адсорбували на 4 г силікагелю та очищали на колонці для флеш-хроматоргафії із 20 г наповнювача за допомогою градієнта гептан/етилацетат у співвідношенні від 85:15 до 15:85, з одержанням 44 мг (вихід 2795) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білих кристалів, Ме: т/е - 282,2 (М.--НУ).
Стадія 2: 6,6-Диметил-3-(6-(фенілетиніл)піридазин-3-іл)-1,3-оксазинан-2-он «М М о
КГ хо
Зазначену у заголовку сполуку, кристалічну жовту речовину, М: т/е - 308,3 (М--НУ), одержували згідно із загальною схемою, описаною у прикладі 152, стадія 2, виходячи з 2-метил-4-(6-фенілетиніл- піридазин-3-іламіно)бутан-2-олу (Приклад 153, стадія 1) та трифосгену.
Приклад 154 3,4,4-Триметил-1-(6-(м-толілетиніл)піридазин-3-іл)імідазолідин-2-он о хо 6) 4
Стадія 1: М-1 -(в6-Йодпіридазин-3-іл)-2-метилпропан- 1 2-діамін
М схе
І у
Суспензію З-хлор-6-йодпіридазину (СА 135034-10-5) (500 мг, 2,08 ммоль) та 2-метилпропан-1,2- діаміну (220 мг, 262 мкл, 2,5 ммоль, 1,2 еквів.) в 4 мл піридину нагрівали протягом 16 год. при 100 "С.
Розчинник видаляли у вакуумі. Неочищену речовину (508 мг) безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 2: 1-(6-Хлорпіридазин-3-іл)-4,4-диметилімідазолідин-2-он: дь си»
До розчину неочищеного М-1-(6б-йодпіридазин-3-іл)-2-метилпропан-1,2-діаміну (Приклад 154, стадія 1) (580 мг, 1,99 ммоль) та піридину (346 мг, 353 мкл, 4,37 ммоль, 2,2 еквів.) в 5 мл дихлорметану додавали по краплях (1,96 г, 2,1 мл, 3,97 ммоль, 2 еквів.) 2095 розчину фосгену в толуолі при 0-27 протягом 10 хв. Після перемішування протягом 2 год. при 0-47, реакційну суміш доводили до кімнатної температури та витримували протягом ночі. Реакційну суміш гасили за допомогою 5 мл 595 розчину бікарбонату натрію та обробляли сумішшю дихлорметан/вода. Неочищену речовину адсорбували на силікагелі та очищали за допомогою флеш-хроматографії з градієнтом гептан - 8095 етилацетат у гептані, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (у якій йод повністю заміщений хлором) (140 мг, вихід 3195) у вигляді білих кристалів, МО: т/е - 227,2, 229,4 (МАН).
Стадія 3: 1-(6-Хлорпіридазин-3-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он ця сих
До розчину 1-(б-хлорпіридазин-3-іл)-4,4-диметилімідазолідин-2-ону (Приклад 154, стадія 2) (140 мг, 618 мкмоль) в ОМЕ (З мл) додавали 6095 суспензію гідриду натрію (37,1 мг, 926 мкмоль, 1,5 еквів.).
Після перемішування при кімнатній температурі протягом 10 хв, додавали йодметан (132 мг, 57,9 мкл, 926 мкмоль, 1,5 еквів.) і суспензію перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок обробляли сумішшю етилацетат/вода. Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневих кристалів (129 мг, вихід 8795), МО: т/е - 241,2, 243,4 (М.--НУ).
Стадія 4: 1-(6-Йодпіридазин-3-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он бе мем м-х
АГ о
Зазначену у заголовку сполуку, кристалічну світло-жовту речовину (149 мг, 8695), Мб: т/е - 333,0 (М-ААНУ), одержували з 1-(6б-хлорпіридазин-3-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-ону (Приклад 154, стадія
З) згідно із загальною схемою, описаною у прикладі 151, стадія 1, шляхом каталізованого кислотою заміщення хлору на йод.
Стадія 5: 3,4,4-Триметил-1-(6-(м-толілетиніл)піридазин-3-іл)імідазолідин-2-он щи мм що щ а
До розчину 1-(6-йодпіридазин-3-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-ону (Приклад 154, стадія 4) (75 мг, 226 мкмоль), 1-етиніл-З3-метилбензолу (44,6 мг, 49,5 мкл, 384 мкмоль, 1,7 еквів.), триетиламіну (68,5 мг, 94,4 мкл, 677 мкмоль, З еквів.), бісстрифенілфосфін)паладію(І) хлориду (9,51 мг, 13,5 мкмоль, 0,06 еквів.) та трифенілфосфіну (1,78 мг, 6,77 мкмоль, 0,03 еквів.) в 2 мл ТНЕ додавали в атмосфері аргону йодид міді(І) (1,29 мг, 6,77 мкмоль, 0,03 еквів.). Суспензію нагрівали до 60 "С протягом 2 год., розчиняли в 5 мл етилацетату та адсорбували на 4 г силікагелю. Очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі за допомогою градієнта гептан - 5095 етилацетат/гептан, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді світло-жовтих кристалів (18 мг, вихід 2595), Ме: т/е - 321,2 (МАННУ).
Приклад 155 1-(6-(З-Хлорфеніл)етиніл)піридазин-3-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он щи мих о сх
Зазначену у заголовку сполуку, кристалічну жовту речовину (36 мг, вихід 4795), Ме: т/е - 341,2, 343,3 (М--НУ), одержували згідно із загальною схемою, описаною у прикладі 154, стадія 5, виходячи з 1-(6-йодпіридазин-3-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-ону (Приклад 154, стадія 4) та 3- хлорфенілацетилену.
Приклад 156 3,4,4-Триметил-1-(5-(фенілетиніл)піразин-2-іл)імідазолідин-2-он с пух х (о) дк М
Стадія 1: М-1-(5-Йодпіразин-2-іл)-2-метилпропан-1,2-діамін ру
М
До розчину 2-бром-5-йодпіразину (СА 622392-04-5) (250 мг, 878 мкмоль) в 0,7 мл піридину додавали 2-метилпропан-1 2-діамін (116 мг, 138 мкл, 1,32 ммоль, 1,5 еквів.) при кімнатній температурі.
Безбарвний розчин перемішували протягом 16 год. при 100 "С. Реакційну суміш охолоджували та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 2: 1-(5-Иодпіразин-2-іл)-4,4-диметилімідазолідин-2-он дГь
М
Зазначену у заголовку сполуку, брудно-білу тверду речовину (72 мг, вихід 2695), одержували згідно із загальною схемою, описаною у прикладі 154, стадія 2, виходячи з М-1-(5-йодпіразин-2-іл)-2- метилпропан-1,2-діаміну (Приклад 156, стадія 1), шляхом циклизації за допомогою фосгену.
Неочищену речовину безпосередньо використовували на наступній стадії без проведення додаткових аналізів.
Стадія 3: 1-(5-Йодпіразин-2-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он
М се
Дь
ІМ
Зазначену у заголовку сполуку, брудно-білу тверду речовину (77 мг, вихід 9995), одержували згідно із загальною схемою, описаною у прикладі 154, стадія З; шляхом алкілування 1-(5-йодпіразин-2-іл)-4,4- диметилімідазолідин-2-ону (Приклад 156, стадія 2) за допомогою метилиодиду. Неочищену речовину безпосередньо використовували на наступній стадії без проведення додаткових аналізів.
Стадія 4:"3,4,4-Триметил-1-(5-(фенілетиніл)піразин-2-іл)імідазолідин-2-он с пух х (о) дк М
Зазначену у заголовку сполуку, кристалічну жовту речовину (69 мг, вихід 7595), Ме: т/е - 307,3 (М-А-НУ), одержували згідно із загальною схемою, описаною у прикладі 154, стадія 5, виходячи з 1-(5- йодпіразин-2-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-ону (Приклад 156, стадія 3) та фенілацетилену.
Приклад 157 3,4,4-Триметил-1-(5-(піридин-3-ілетиніл)піразин-2-іл)імідазолідин-2-он с
МАМ й в дк М
Ме --
Зазначену у заголовку сполуку, кристалічну жовту речовину, М: т/е - 308,3 (М.--Н"), одержували згідно із загальною схемою, описаною у прикладі 154, стадія 5;, виходячи з 1-(5-йодпіразин-2-іл)-3,4,4- триметилімідазолідин-2-ону (Приклад 156, стадія 3) та З-піридилацетилену.
Приклад 158 1-(5-((3-Фторфеніл)етиніл)піразин-2-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он п
Ма М ст ма:
Е ДО"
Зазначену у заголовку сполуку, кристалічну жовту речовину, Ме: т/е - 325,2 (М--НУ), одержували згідно із загальною схемою, описаною у прикладі 154, стадія 5, виходячи з 1-(5-йодпіразин-2-іл)-3,4,4- триметилімідазолідин-2-ону (Приклад 156, стадія 3) та 3-фторфенілацетилену.
Приклад 159 1-(5-((4-Фторфеніл)етиніл)піразин-2-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он х,
Му Ам ра 5 , а;
Е
Зазначену у заголовку сполуку, світло-жовту тверду речовину, Ме: т/е - 325,2 (М-А-НУ), одержували згідно із загальним способом, описаним у прикладі 154, стадія 5, виходячи з 1-(5-йодпіразин-2-іл)- 3,4,4-триметилімідазолідин-2-ону (Приклад 156, стадія 3) та 4-фторфенілацетилену.
Приклад 160 4,4-Диметил-1-(5-(піридин-З3-ілетиніл)піразин-2-іл)піролідин-2-он ст Го»
Е с
Стадія 1: 1-(5-Бромпіразин-2-іл)-4,4-диметилпіролідин-2-он у:
Вг М
До добре перемішуваної суспензії 2-бром-5-йодпіразину (300 мг, 1,05 ммоль), 4,4-диметил- піперидин-2-ону (155 мг, 1,37 ммоль, 1,3 еквів.) та 4,5-бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену (ксантофосу) (24,4 мг, 0,042 ммоль, 0,04 еквів.) в 4 мл толуолу додавали в атмосфері аргону трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (Раз(аба)з), (19,3 мг, 0,021 ммоль, 0,02 еквів.) та перемішували суміш протягом 5 год. при 100 "С. Неочищену суміш адсорбували на силікагелі та очищали за допомогою флеш-хроматографії на колонці із 20 г силікагелю з використанням суміші 2:1 гептан/«етилацетат як елюента. Зазначену у заголовку сполуку (151 мг, вихід 5395) одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е - 2701, 2721 (М-А-НУ).
Стадія 2: 4,4-Диметил-1-(5-(піридин-З-ілетиніл)піразин-2-іл)піролідин-2-он ст Го»
Е с
Зазначену у заголовку сполуку, світло-жовту тверду речовину, Ме: т/е - 310,4 (М.Н), одержували згідно із загальною схемою, описаною у прикладі 154, стадія 5;, виходячи з 1-(5-бромпіразин-2-іл)-4,4- диметилпіролідин-2-ону (Приклад 160, стадія 1) та 3-фторфенілацетилену.
Приклад 161 1-(5-(3-Фторфеніл)етиніл)піразин-2-іл)-4,4-диметилпіперидин-2-он ща зщ:
Е са
Стадія 1: 1-(5-Бромпіразин-2-іл)-4,4-диметилпіперидин-2-он
Ха
ВОМ
Зазначену у заголовку сполуку, брудно-білу тверду речовину, Ме: т/е - 284,2, 286,0 (М.Н, одержували згідно із загальною схемою, описаною у прикладі 160, стадія 1, виходячи з 2-бром-5- йодпіразину та 4,4-диметилпіперидин-2-ону.
Стадія 2: 1-(5-((3-Фторфеніл)етиніл)піразин-2-іл)-4,4-диметилпіперидин-2-он о
М
Е сс
Зазначену у заголовку сполуку, брудно-білу тверду речовину, Ме: т/е - 324,3 (М--НУ), одержували згідно із загальною схемою, описаною у прикладі 154, стадія 5, виходячи з 1-(5-бромпіразин-2-іл)-4,4- диметилпіперидин-2-ону (Приклад 161, стадія 1) та З3-фторфенілацетилену.
Приклад 162 4,4-Диметил-1-(5-(піридин-З3-ілетиніл)піразин-2-іл)/піперидин-2-он кОм
МО с -
Зазначену у заголовку сполуку, брудно-білу тверду речовину, Ме: т/е - 307,2 (М--НУ), одержували згідно із загальною схемою, описаною у прикладі 154, стадія 5, виходячи з 1-(5-бромпіразин-2-іл)-4,4- диметилпіперидин-2-ону (Приклад 161, стадія 1) та З-піридилацетилену.
Приклад 163 4,4-Диметил-1-(5-(фенілетиніл)піразин-2-іл)/упіперидин-2-он ща у дм
Зазначену у заголовку сполуку, жовту тверду речовину, Ме: т/е - 306,2 (М.Н), одержували згідно із загальною схемою, описаною у прикладі 154, стадія 5, виходячи з 1-(5-бромпіразин-2-іл)-4,4- диметилпіперидин-2-ону (Приклад 161, стадія 1) та фенілацетилену.
Приклад 164 4,4-Диметил-1-(5-(фенілетиніл)піразин-2-іл)тетрагідропіримідин-2(1 Н)-он
М. М АМН гу де
Стадія 1: 1-(5-Бромпіразин-2-іл)-4,4-диметилтетрагідропіримідин-2-он
М. М ИМН
ВОМ
Зазначену у заголовку сполуку, світло-коричневі кристали, Ме: т/е - 285,0, 287,0 (М.Н, одержували згідно із загальною схемою, описаною у прикладі 160, стадія 1;, виходячи з 2-бром-5- йодпіразину та 4,4-диметилтетрагідропіримідин-2-ону (Приклад 137, стадія 1).
Стадія 2: 4,4-Диметил-1-(5-(фенілетиніл)піразин-2-іл)тетрагідропіримідин-2(1Н)-он
М. М АМН й дм
Зазначену у заголовку сполуку, світло-жовту тверду речовину, Ме: т/е - 307,3 (М--НУ), одержували згідно із загальним способом, описаним у прикладі 45, стадія 5, виходячи з 1-(5-бромпіразин-2-іл)-4,4- диметилтетрагідропіримідин-2-ону (Приклад 164, стадія 1) та фенілацетилену.
Приклад 165 3,4,4-Триметил-1-(5-(фенілетиніл)піразин-2-іл)тетрагідропіримідин-2(1Н)-он
М. М М ий дк
До розчину 4,4-диметил-1-(5-(фенілетиніл)піразин-2-іл)тетрагідропіримідин-2(1Н)-ону (Приклад 164, стадія 2) (30 мг, 0,098 ммоль) в 2 мл ОМЕ додавали суспензію 6095 гідриду натрію (4,7 мг, 0,118 ммоль, 1,2 еквів.). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 15 хв, додавали йодметан (7,4 мл, 16,7 мг, 0,118 ммоль, 1,2 еквів.) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та обробляли сумішшю етилацетат/вода.
Очистка за допомогою флеш-хроматографії на колонці, набитій 20 г силікагелю, із елюцією градієнтом гептан - 5095 етилацетат у гептані, давала зазначену у заголовку сполуку (25,4 мг, вихід 81905) у вигляді брудно-білої твердої речовини, Ме: т/е - 321,3 (МАН).
Приклад 166 1-(5-(3-Фторфеніл)етиніл)піразин-2-іл)-4,4-диметилтетрагідропіримідин-2(1Н)-он
Ма М. МН
Е ДОМ
Зазначену у заголовку сполуку, брудно-білу тверду речовину, Ме: т/е - 325,3 (М--НУ), одержували згідно із загальною схемою, описаною у прикладі 154, стадія 5, виходячи з 1-(5-бромпіразин-2-іл)-4,4- диметилтетрагідропіримідин-2-ону (Приклад 164, стадія 1) та 3-фторфенілацетилену.
Приклад 167 1-(5-((3-Фторфеніл)етиніл)піразин-2-іл)-3,4,4-триметилтетрагідропіримідин-2(1Н)-он
Мем М у
Е дО"
Зазначену у заголовку сполуку, світло-жовту тверду речовину, Ме: т/е - 339,1 (М--Н"У), одержували згідно із загальною схемою, описаною у прикладі 165, шляхом алкілування 1-(5-(3-фторфеніл)етиніл)- піразин-2-іл)-4,4-диметилтетрагідропіримідин-2(1Н)-ону (Приклад 166) за допомогою метилйиодиду.
Приклад 168 6б,6б-Диметил-3-(5-(фенілетиніл)піразин-2-іл)-1,3-оксазинан-2-он
М.М /О с її дйг М
Стадія 1: 2-Бром-5-фенілетинілпіразин
Вг де у дек М
До розчину 2-бром-5-йодпіразину (500 мг, 1,76 ммоль), фенілацетилену (224 мг, 241 мкл, 2,19 ммоль, 1,25 еквів.), триетиламіну (533 мг, 734 мкл, 5,27 ммоль, 3 еквів.), біс(трифенілфосфін)паладію(і!) хлориду (73,9 мг, 0,105 ммоль, 0,06 еквів.) та трифенілфосфіну (13,8 мг, 0,053 ммоль, 0,03 еквів.) в 10 мл ТНЕ додавали в атмосфері аргону йодид міді(І) (10,0 мг, 0,053 ммоль, 0,03 еквів.). Суспензію нагрівали та витримували при 60 "С протягом ночі, розчиняли в 5 мл етилацетату та адсорбували на 4 г силікагелю. Очистка за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі за допомогою суміші 2:1 етилацетат/гептан давала зазначену у заголовку сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (107 мг, вихід 2395). Цю речовину безпосередньо використовували на наступній стадії без проведення додаткових аналізів.
Стадія 2: 2-Метил-4-(5-фенілетинілпіразин-2-іламіно)бутан-2-ол
Дух
Розчин 2-бром-5-(фенілетиніл)піразину (Приклад 168, стадія 1) (158 мг, 0,061 ммоль), 4-аміно-2- метилбутан-2-олу гідрохлориду (255 мг, 1,83 ммоль, 30 еквів.) та триетиламіну (185 мг, 255 мкл, 1,83 ммоль, З0 еквів.) в З мл піридину перемішували протягом ночі при 85"С. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Після обробки сумішшю дихлорметан/вода/розсол та висушування над сульфатом магнію органічні шари концентрували у вакуумі. Неочищений продукт хроматографували на колонці, набитій 20 г силікагелю, елюювали за допомогою градієнта етилацетату в гептані, від 2590 до 10095, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (87,5 мг, вихід 5195) у вигляді брудно-білої твердої речовини, Ме: т/е - 282,2 (М.-НУ).
Стадія 3: 6,6-Диметил-3-(5-(фенілетиніл)піразин-2-іл)-1,3-оксазинан-2-он се
М. М ЙО в: дж М
Розчин 2-метил-4-(5-(фенілетиніл)піразин-2-іламіно)бутан-2-олу (Приклад 168, стадія 2) (84 мг, 0,30 ммоль) та триетиламіну (91 мг, 125 мкл, 0,90 ммоль, З еквів.) в 2 мл ТНЕ охолоджували до 0-57 і додавали порціями трифосген (89 мг, 0,30 ммоль, 1 еквів.). Суміш перемішували протягом 1 год. при 0-57С протягом 2 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили насиченим розчином карбонату натрію із подальшою обробкою сумішшю етилацетат/вода. Органічні шари об'єднували, висушували та концентрували. Неочищений продукт хроматографували на колонці, набитій 20 г силікагелю, елюювали за допомогою градієнта гептан - 5095 етилацетат в гептані з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (66,1 мг, вихід 7295) у вигляді брудно-білої твердої речовини, Ме: т/е - 308,3 (МАН).
Приклад 169 (85)-3-(5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5-метокси-6,6-диметилі! З|оксазинан-2-он ща фе) 7 !
У о дО
Е
Стадія 1: (85)-5-Метокси-6,6-диметил-3-(5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)-П,З|оксазинан-2-он о7
М. М ЙО род: зв дО
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 333,2 (МАННУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 2, з 2-бром-5-триметилсиланіл- етинілпіридину (Приклад 37, стадія 1) та (85)-5-метокси-6,6-диметилі! З|оксазинан-2-ону (Приклад 114, стадія 2).
Стадія 2: (А5)-3-(5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл|-5-метокси-6,6-диметилі(1 З|оксазинан-2-он о
М. М ЙО
У о дО
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, Ме: т/е - 355,0 (М.Н), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 3, з (Н5)-5-метокси-6,6-диметил-3-(5- триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)-І1,З3|оксазинан-2-ону (Приклад 169, стадія 1) та 1-фтор-3- йодбензолу.
Приклад 170 (Зан5,базн)-1-Метил-3-(6-фенілетинілпіридазин-3-іл)/гексагідроциклопентаімідазол-2-он й в чи ми ек о
У до
До розчину (Зано5,ба5н)-1-метилгексагідроциклопентаімідазол-2-ону (Приклад 106, стадія 3) (55 мг, 0,39 ммоль, 1,5 еквів.) в З мл ОМЕ додавали 6095 суспензію гідриду натрію в мінеральному маслі (17 мг, 0,42 ммоль, 1,6 еквів.). Білу суспензію перемішували протягом 30 хв при кімнатній температурі.
Потім додавали З-хлор-6-(фенілетиніл)піридазин (СА 77778-15-5) (56 мг, 0,261 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Після обробки сумішшю етилацетат/вода, висушування над сульфатом магнію та концентрування у вакуумі залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елюювали градієнтом гептан - 5095 етилацетат/гептан з одержанням 40 мг (вихід 4895) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді брудно- білої твердої речовини, Ме: т/е - 319,1 (М--НУ).
Приклад 171 (85)-6-Метил-4-(5-фенілетинілпіридин-2-ілуморфолін-3-он о ма Шо й о с
Стадія 1: (85)-4-(5-Йодпіридин-2-іл)-б-метилморфолін-3-он 7»
М Шо -
ХХІ і9)
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 319,0
(М-ААНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 2, з 2,5-диийодпіридину та (К5)-6- метилморфолін-3-ону (СА5 127958-63-8).
Стадія 2: (А5)-6-Метил-4-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)уморфолін-3-он о
М Шо у о ри
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 293,1 (М-АН"), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія З, з (Н85)-4-(5-йодпіридин-2-іл)-6- метилморфолін-3-ону (Приклад 171, стадія 1) та фенілацетилену.
Приклад 172 6б,6б-Диметил-4-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)уморфолін-3-он то
Му Шо й о до
Стадія 1: Етиловий ефір (2-дибензиламіно-1,1-диметилетокси)оцтової кислоти отче р
Розчиняли 1-(дибензиламіно)-2-метилпропан-2-ол (САБ 344868-41-3) (4,9 г, 18,2 ммоль) в дихлоретані (50 мл) і обережно додавали етил 2-діазоацетат (2,83 мл, 27,3 ммоль, 1,5 еквів.) та димер ацетату родіюцІІ) (200 мг, 0,455 ммоль, 0,025 еквів.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом З год. при 80 "С. Реакційну суміш випарювали разом з ібзоішіє, і неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії шляхом прямого нанесення залишку на колонку із силікагелем та елюювання градієнтом гептан'етилацетат, від 100.0 до 70:30. Цільову сполуку, етиловий ефір (2-дибензиламіно-1,1-диметилетокси)оцтової кислоти (1,03 г, чистота 8095, вихід 1395) одержували у вигляді безбарвної рідини, МО: т/е - 356,3 (М.Н).
Стадія 2: 6,6-Диметилморфолін-3-он го че
І)
Етиловий ефір (2-дибензиламіно-1,1-диметилетокси)оцтової кислоти (Приклад 172, стадія 1) гідрогенізували в ЕЮН за допомогою Ра(ОН)2 протягом 16 год. при 60 "С. Цільову сполуку, 6,6- диметилморфолін-3-он (585 мг, чистота 6095, кількісний вихід) одержували у вигляді безбарвної рідини, М: т/е - 129 (М.--НУ) та використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 3: 6,6-Диметил-4-(5-триметилсиланілетинілпіридин-2-ілуморфолін-3-он то
М Шо ро ів)
Ме шхО ща
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, Ме: т/е - 303,2 (М.--НУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 2, з 2-бром-5-триметилсиланілетинілпіридину (Приклад 37, стадія 1) та 6,6-диметил-морфолін-3-ону (Приклад 172, стадія 2).
Стадія 4: 6,6-Диметил-4-(5-фенілетинілпіридин-2-ілуморфолін-3-он то
Му Шо дй о 4
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 307,3 (М-ААНУ), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 3, з 6б,б-диметил-4-(5-триметилсиланіл- етинілпіридин-2-ілуморфолін-3-ону (Приклад 172, стадія 3) та йодбензолу.
Приклад 173 1,1-Діоксо-4-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)утіоморфолін-3-он ци (во
Ма Шо
У о ри
Стадія 1: 4-(5-Бромпіридин-2-іл)утіоморфолін-3-он
Як
М Шо
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 273,0/274,9 (М.Н), аналогічно тому, як описано у прикладі 37, стадія 2, з 2,5-дибромпіридину та тіоморфолін-3-ону.
Стадія 2: 4-(5-Бромпіридин-2-іл)-1,1-діоксо-тіоморфолін-3-он о вно
М М
Су
Вг 4 о
Розчиняли 4-(5-бромпіридин-2-іл)утіоморфолін-3-он (Приклад 173, стадія 1) (240 мг, 0,88 ммоль) в дихлоретані (10 мл) і додавали тсРВА (300 мг, 1,76 ммоль, 2 еквів.) при 0-5 "С. Суміш перемішували протягом 2 год. при 20-25"С. Реакційну суміш екстрагували за допомогою насиченого розчину
Мансоз і потім п'ять разів дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, висушували над Маг5Ох4 та випарювали досуха. Цільову сполуку, 4-(5-бромпіридин-2-іл)-1,1-діоксо-тіоморфолін-3-он (167 мг, вихід 6295), одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 305,1/307,1 (М--НУ).
Стадія З: 1,1-Діоксо-4-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)утіоморфолін-3-он о (вно
Ма чу
У о си
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, Ме: т/е - 327,2 (Ман), аналогічно тому, як описано у прикладі 1, стадія 3, з 4-(5-бромпіридин-2-іл)-1,1- діоксотіоморфолін-3-ону (Приклад 173, стадія 2) та фенілацетилену.
Приклад 174 (За5А,банз)-1-(І6-(З-Фторфенілетиніл)піридазин-3-іл|-3-метилгексагідроциклопентаімідазол-2-он і в чи мит Ж ко (в)
Е шхО
Стадія 1: З3-Хлор-6-(3-фторфенілетиніл)піридазин
МЕМ ис.
ЦО.
До ретельно перемішуваного розчину 2-хлор-5-йодпіразину (600 мг, 2,5 ммоль) та 3- фторфенілацетилену (315 мг, 303 мкл, 2,62 ммоль, 1,05 еквів.) в 7 мл ТНЕ додавали в атмосфері аргону біс(трифенілфосфін)паладію(ії) дихлорид (175 мг, 0,250 ммоль, 0,02 еквів.), йодид міді(І) (23,8 мг, 0,125 ммоль, 0,01 еквів.) та триетиламін (556 мг, 761 мкл, 5,49 ммоль, 2,2 еквів.). Суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі. Неочищену суміш фільтрували, адсорбували на силікагелі та очищали за допомогою флеш-хроматографії на колонці із 50 г силікагелю за допомогою градієнта гептан - 2595 етилацетат у гептані. Зазначену у заголовку сполуку (450 мг, вихід 7895) одержували у вигляді світло-жовтих кристалів, МО: т/е - 233,1, 235,0 (Ма-НУ).
Стадія 2: (За5 А, банз)-1-(6-(3-Фторфенілетиніл)піридазин-3-іл|-3-метилгексагідро- циклопентаімідазол-2-он і н М-.- мит Ж ко (в)
Зазначену у заголовку сполуку, брудно-білу тверду речовину, Ме: т/е - 337,2 (М--НУ), одержували згідно із загальною схемою, описаною у прикладі 170, виходячи з З-хлор-6-(З-фторфеніл)етиніл)- піридазину та (Зак5,базк)-1-метилгексагідроциклопентаімідазол-2-ону.схема

Claims (29)

1. Етинільна похідна формули І: З Я 4 Кк Ів Сухе ее ра ж 2 Кк »1 в якій ШО - це -М- або -С(В2)-; МУ - це-СН- або -М-; У - це -СН- або -М-; за умови, що тільки одна з груп 0, М або ХМ є атомом азоту, ЕВ? - це водень, метил або галоген; У - це -М(ВЗ-, -О-, - (В 7ХВ)-, -«СНоО- або -«СНоВ(О)2-; причому КО - це водень або нижчий алкіл, а К'/ЮБ/ незалежно один від одного позначають водень, гідроксигрупу, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу; В! - це феніл або гетероарил, які можуть містити один або два замісники, вибрані з галогену, нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи; В"/К" незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, Сз-Све-циклоалкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Се-циклоалкіл або кільце, яке включає - СстфОсНо-; т дорівнює 0, 1 або 2; у випадку, якщо т дорівнює 1, ВЗ/В незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз- Се-циклоалкіл; або ж ВЕ" та ВЕ" можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-6-циклоалкіл або кільце, яке включає -"СНо 25 ОсСпН»о-; п дорівнює 0 або 1; у випадку, якщо п дорівнює 1, ВЛ/В" незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз- Се-циклоалкіл; Е" та В7 можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз.6- циклоалкіл; або, якщо п дорівнює 0, а У - це -М(В2)-, то ВО та ВЕ?" можуть утворювати разом з атомом вуглецю та атомом азоту, до яких вони приєднані, Сз-6-циклоалкіл; або, якщо п та т дорівнюють 0, то В та В можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-6-циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятна кислотна адитивна сіль, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер.
2. Етинільна похідна формули І-А 1, яка є варіантом формули І за п. 1:
в? в? р р м я Й р 9 2 в /1А1 у якій 0 - це -М- або -С(КУ)-; МУ - це-СН- або -М-; У - це -СН- або -М-; за умови, що тільки одна з груп 0, М або У може бути атомом азоту; ЕВ? - це водень, метил або галоген; В! - це феніл або гетероарил, які можуть містити один або два замісники, вибрані з галогену, нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи; В"/К" незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, Сз-Се-циклоалкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Се-циклоалкіл або кільце, яке включає - СстфОсно-; ВЗ/В незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз- Се-циклоалкіл; або ВЕ та КЕ" можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз. 6-циклоалкіл або кільце, яке включає «СНО 2ОсСН»о-; або її фармацевтично прийнятна кислотна адитивна сіль, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер.
3. Етинільна похідна формули І-АЇ за будь-яким з пп. 1 або 2, вибрана з групи, що включає: 3-(3-фтор-5-фенілетинілпіридин-2-1л)-5,5-диметилоксазолідин-2-он; (5К5)-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)оксазолідин-2-он; (ЗК або 55)-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)оксазолідин-2-он; (55 або 5К )-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)оксазолідин-2-он; 5,5-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)оксазолідин-2-он; 3-І5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-1л |-5,5-диметилоксазолідин-2-он; 5,5-диметил-3-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-1л)оксазолідин-2-он; (5К5)-5-трет-бутил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)оксазолідин-2-он; 6-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)-4-окса-6б-азаспіро|2.4 |гептан-5-он; 7-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)-5-окса-7-азаспіроЇ3.4|октан-6б-он; 3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)-1-окса-3-азаспіро| 4.4 |нонан-2-он; 3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)-1-окса-3-азаспіро|4.5|декан-2-он; (5К5)-5-трет-бутил-5-метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)оксазолідин-2-он; (Зак 5,ба5К)-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)гексагідроциклопентаоксазол-2-он; (Зак 5,ба5К)-3-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-1л)гексагідроциклопентаоксазол-2-он; (зак 5,ба5К)-3-І5-(5-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл|гексагідроциклопентаоксазол-2-он; (К5)-4,5,5-триметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)оксазолідин-2-он; 4,4,5,5-тетраметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)оксазолідин-2-он; 3-І5-(5-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-1л |-5,5-диметилоксазолідин-2-он; 5,5-диметил-3-(5-піримідин-5-ілетинілпіридин-2-1л)оксазолідин-2-он;
5,5-диметил-3-|5-(01-метил- 1Н-піразол-4-ілетиніл)піридин-2-1л|оксазолідин-2-он; 3-І5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-1л |-5,5-диметилоксазолідин-2-он; 3-І5-(3,4-дифторфенілетиніл)піридин-2-1л |-5,5-диметилоксазолідин-2-он; 3-І5-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-2-1л |-5,5-диметилоксазолідин-2-он; 3-І5-(6-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-1л |-5,5-диметилоксазолідин-2-он; 6-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-1л)-4-окса-б-азаспіро|2.4 |гептан-5-он; (65К,7К5)-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)гексагідробензооксазол-2-он; (За5К,7ак5)-(Зак5,7К5)-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)гексагідропіраної| 4,3-4 |оксазол-2-он; 5,5-диметил-3-(6-(фенілетиніл)піридазин-3-1л)оксазолідин-2-он.
4. Етинільна похідна формули І-В 1, яка є варіантом формули І за п. 1: в? в? в У вт му шк вт зу й 2 й М І-ВІ в якій 0 - це -М- або -С(КУ)-; МУ - це-СН- або -М-; У - це -СН- або-М-; за умови, що тільки одна з груп з 0, М або У може бути атомом азоту; ЕВ? - це водень, метил або галоген; В! - це феніл або гетероарил, які можуть містити один або два замісники, вибрані з галогену, нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи; В"/К" незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, Сз-Се-циклоалкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Се-циклоалкіл або кільце, яке включає - СстфОсно-; ВЗ/В незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз- Се-циклоалкіл; або ВЕ та КЕ" можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз. 6-циклоалкіл або кільце, яке включає «СНО 2ОсСН»о-; В//В7 незалежно один від одного позначають водень, гідроксигрупу, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу; або її фармацевтично прийнятна кислотна адитивна сіль, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоїзомер.
5. Етинільна похідна формули І-ВІ за будь-яким з пп. І та 4, вибрана з групи, що включає: 4,4 -диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)піролідин-2-он; (3К5)-3-гідрокси-4 4-диметил- 1-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)піролідин-2-он; 1-(3-фтор-5-фенілетинілпіридин-2-1л)-4,4-диметилпіролідин-2-он; 1-І5-(5-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-1л |-4,4-диметилпіролідин-2-он; 4,4-диметил-1-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-1л)піролідин-2-он; 1-(І5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-1л |-4,4-диметилпіролідин-2-он; 1-І5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-1л |-4,4-диметилпіролідин-2-он;
4,4-диметил-1-(3-метил-5-фенілетинілпіридин-2-1л)піролідин-2-он; 2-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)-2-азаспіро| 4.4 |нонан-3-он; (К5)-3-метокси-4,4-диметил- 1-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)піролідин-2-он; (ЗК або 55)-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)оксазолідин-2-он; (55 або 5К)-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)оксазолідин-2-он; (К5)-1-І5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-1л |-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он; (К5)-3-метокси-4,4-диметил- 1-(5-м-толілетинілпіридин-2-1л)піролідин-2-он; (К5)-1-І5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-1л |-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он; (К5)-1-І5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-1л |-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он; 6-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)-2-окса-6-азаспіро| 3.4 |октан-7-он; 4,4-диметил-5-фенілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро| 1,2 |і придиніл-2-он; 5-(3-фторфенілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагідро| 1,2 |біпіридиніл-2-он; 5-(З-хлорфенілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,б-тетрагідро| 1,2 |біпіридиніл-2-он; 5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,б-тетрагідро| 1,2 |біпіридиніл-2-он; 5-(4-фторфенілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагідро| 1,2 |біпіридиніл-2-он; 5-(2,5-дифторфенілетиніл)-4,4-диметил-3,4,5,6-тетрагідро| 1,2 |біпіридиніл-2-он; 4,4-диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-1л)піролідин-2-он; 2-(5-фенілетинілпіримідин-2-1л)-2-азаспіро| 4.4 |нонан-3-он; 1-І5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-1л |-4 4-диметилпіролідин-2-он; 1-І5-(З-хлорфенілетиніл )піримідин-2-1л |-4,4-диметилпіролідин-2-он; 1-І5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-1л |-4 4-диметилпіролідин-2-он; 1-І5-0-2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-1л |-4,4-диметилпіролідин-2-он; (К5)-3-метокси-4,4-диметил- 1-(5-фенілетинілпіримідин-2-1л)піролідин-2-он; (ЗК або 55)-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіримідин-2-1л)оксазолідин-2-он; (55 або 5К)-5-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіримідин-2-1л)оксазолідин-2-он; (К5)-1-І5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-1л |-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он; (К або 5)-1-І5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл |-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он; (5 або К)-1-І5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл |-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он; (К або 5)-1-І5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-1л |-3-метокси-4,4-диметилпіролідин-2-он; 4,4 -диметил-1-(6-(фенілетиніл)піридазин-3-1л)піролідин-2-он; 4,4 -диметил-1-(5-(піридин-3-ілетиніл)піразин-2-іл)піролідин-2-он.
6. Етинільна похідна формули І-С 1, яка є варіантом формули І за п. 1: в 2 в З в р - в М З - ЖАКА т в Л1-С1 у якій 0 - це -М- або -С(КУ)-; МУ - це-СН- або -М-; У - це -СН- або-М-; за умови, що тільки одна з груп з 0, М або У може бути атомом азоту; ЕВ? - це водень, метил або галоген; ВЕ - це водень або нижчий алкіл; В! - це феніл або гетероарил, які можуть містити один або два замісники, вибрані з галогену, нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи; В"/К" незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, Сз-Се-циклоалкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-С6-циклоалкіл або кільце, яке включає СстфОсно-; ВЗ/В незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз- Се-циклоалкіл; або ВЕ та КЕ" можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз. 6-циклоалкіл або кільце, яке включає «СНО 2ОсСН»о-; або ВО та К? разом з атомом вуглецю та атомом азоту, до яких вони приєднані, утворюють Сз-6-циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятна кислотна адитивна сіль, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоїзомер.
7. Етинільна похідна формули І-СІ за будь-яким з пп. 1 та 6, вибрана з групи, що включає: 4,4 -диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)імідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)Імідазолідин-2-он; 3-етил-4,4-диметил- 1-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)імідазолідин-2-он; 3-ізопропіл-4,4-диметил- 1-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)імідазолідин-2-он; 1-метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)-1,3-діазаспіроЇ 4.4 |нонан-2-он; (К5)-4-циклопентил-3-метил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)Імідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил- 1-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-1л)імідазолідин-2-он; 1-І5-(5-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-1л |-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил- 1-І|5-(1-метил- ІН-піразол-4-ілетиніл)піридин-2-1л |Імідазолідин-2-он; 1-(І5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-1л |-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил- 1-(5-піридазин-4-ілетинілпіридин-2-1л)імідазолідин-2-он; 1-І5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-1л |-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 1-І5-(З-хлорфенілетиніл )піридин-2-1л |-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил- 1-(5-піримідин-5-ілетинілпіридин-2-1л)імідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил- 1-(5-м-толілетинілпіридин-2-1л)імідазолідин-2-он; 1-І5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-1л |-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; (К5)-2-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)гексагідроїмідазо| 1,5-а|піридин-3-он; (К5)-2-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-1л)гексагідроїмідазо| 1,5-а|піридин-3-он; (К5)-2-І5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-1л |гексагідроїмідазо| 1,5-а|піридин-3-он; (К5)-4-циклопропіл-3-метил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)Імідазолідин-2-он; (За5К,7ак 5)-(Зак5,7К 5)- 1-метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)октагідробензоїмідазол-2-он; (За5К,7ак5)-(Зак5,7К5)- 1-метил-3-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2- іл)октагідробензоіїмідазол-2-он; (За5К,7ак5)-(Зак5,7К5)-1-І5-(5-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин- 2-17 |-3- метилоктагідробензоіїмідазол-2-он; 4 -метил-6-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)-4,6-діазаспіро|2.4 |гептан-5-он; (Зза5К,7ак5)-(Зак5,7К5)- 1-етил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)октагідробензої мідазол-2-он; (За5К,7ак5)-(Зак5,7К5)- 1-етил-3-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-1л)октагідробензоїмідазол- 2-он; (За5К,7ак5)-(Зак5,7К5)- 1-ізопропіл-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)октагідробензоїмідазол-2- он; (Зак 5,ба5К)-1-метил-3-(5-(фенілетиніл)піридин-2-1л)гексагідроциклопента| 4 | мідазол-2(1Н)- он; (К5)-4-трет-бутил-3-метил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)Імідазолідин-2-он; 1-І5-(3-фторфенілетиніл)-3-метилпіридин-2-1л |-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он;
(За5К,бак5)-1-(5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-1л |-3-метилгексагідроциклопента-імідазол-2- он; 1-ІЗ-фтор-5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-1л |-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 1-ІЗ-фтор-5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-1л |-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 6-(5-«4-фторфенілетиніл)піридин-2-1л |-4-метил-4,6-діазаспіро|2.4 |гептан-5-он; 6-(5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-1л |-4-метил-4,6-діазаспіро|2.4 |гептан-5-он; 3,4,4-триметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-1л)Імідазолідин-2-он; 1-І5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-1л |-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 1-І5-02,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-1л |-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 1-І5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-1л |-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 1-І5-(3,4-дифторфенілетиніл)піримідин-2-1л |-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 3-ізопропіл-4,4-диметил- 1-(5-фенілетинілпіримідин-2-і1л)імідазолідин-2-он; 1-І5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-1л |-3-Ізопропіл-4,4-диметилімідазолідин-2-он; 1-І5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-1л |-3-Ізопропіл-4,4-диметилімідазолідин-2-он; 1-І5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-1л |-3-етил-4,4-диметилімідазолідин-2-он; 1-І5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-1л |-3-етил-4,4-диметилімідазолідин-2-он; 4 -метил-6-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)-4,6-діазаспіро|2.4|гептан-5-он; 3,4,4-триметил- 1-(6-(м-толілетиніл)піридазин-3-1л)Імідазолідин-2-он; 1-(6-((З-хлорфеніл)етиніл)піридазин-3-1л)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил- 1-(5-(фенілетиніл)піразин-2-1л)імідазолідин-2-он; 3,4,4-триметил- 1-(5-(піридин-3-ілетиніл)піразин-2-1л)імідазолідин-2-он; 1-(5-((3-фторфеніл)етиніл)піразин-2-1л)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; 1-(5-(4-фторфеніл)етиніл)піразин-2-1л)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он; (Ззак5,ба5К)-1-метил-3-(б-фенілетинілпіридазин-3-1л)гексагідроциклопентаімідазол-2-он; (За5К,бак5)-1-(6-(3-фторфенілетиніл)піридазин-3-1л |-3-метилгексагідроциклопентаїмідазол- 2-он.
8. Етинільна похідна формули І-01, яка є варіантом формули І за п. 1: З Я 4 т Кк Би ум (8) 6) Ух ра в я1-01 в якій 0 - це -М- або -С(КУ)-; МУ - це-СН- або -М-; У - це -СН- або -М-; за умови, що тільки одна з груп 0, М або У може бути атомом азоту; ЕВ? - це водень, метил або галоген; В! - це феніл або гетероарил, які можуть містити один або два замісники, вибрані з галогену, нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи; В"/К" незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, Сз-Се-циклоалкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Се-циклоалкіл або кільце, яке включає - СстфОсно-; ВЗ/В незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз- Се-циклоалкіл; або ВЕ та КЕ" можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз. 6-циклоалкіл або кільце, яке включає «СНО 2ОсСН»о-; ВЛ/В" незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз- Се-циклоалкіл; Е" та В7 можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз.6- циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятна кислотна адитивна сіль, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоїзомер.
9. Етинільна похідна формули І-І за будь-яким з пп. 1 та 8, вибрана з групи, що включає: 5,5-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)-|1,3 | оксазинан-2-он; б,б-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)-|1,3 | оксазинан-2-он; б,б-диметил-3-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-17л)-| 1,3 |оксазинан-2-он; 3-І5-(5-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-1л |-6,6-диметилі 1,3 | оксазинан-2-он; 3-|5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-1л |-6,6-диметилі 1,3 |оксазинан-2-он; 3-І5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-1л |-6,6-диметилі 1,3 |оксазинан-2-он; 3-І5-(З-хлорфенілетиніл)піридин-2-1л |-6,6-диметилі 1,3 |оксазинан-2-он; 6б,б-диметил-3-(5-м-толілетинілпіридин-2-1л)-| 1,3 |оксазинан-2-он; 3-І5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-1л |-6,6-диметилі 1,3 |оксазинан-2-он; 3-І5-(3,4-дифторфенілетиніл)піридин-2-1л |-6,6-диметилі 1,3 |оксазинан-2-он; 3-І5-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-2-1л |-6,6-диметилі 1,3 |оксазинан-2-он; 7,7-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)-| 1,3 | оксазепан-2-он; (К5)-5-гідрокси-6,6-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)-| 1,3 |оксазинан-2-он; (4ак5,7а5К)-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)гексагідроциклопента|е||( 1,3 |оксазин-2-он; (4ак5,7аКк5)-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)гексагідроциклопента|е||( 1,3 |оксазин-2-он; (К5)-5,6,6-триметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)-(1,3 | оксазинан-2-он; (К5)-6-метоксиметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-і1л)-|1,3 |оксазинан-2-он; (К5)-5-метокси-6,б6-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)-| 1,3 | оксазинан-2-он; (К5)-5,6,6-триметил-3-(5-фенілетинілпіримідин-2-1л)-|1,3 | оксазинан-2-он; (К5)-3-І5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-1л |-5,6,6-триметилі 1,3 |оксазинан-2-он; (К5)-3-І5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-1л |-5,6,6-триметилі 1,3 |оксазинан-2-он; (К5)-3-І5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-1л |-5,6,6-триметилі 1,3 |оксазинан-2-он; 6б,б-диметил-3-(6-(фенілетиніл)піридазин-3-і1л)-1,3-оксазинан-2-он; 6б,б-диметил-3-(5-(фенілетиніл)піразин-2-1л)-1,3-оксазинан-2-он; (К5)-3-І5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-1л |-5-метокси-б,6-диметилі 1,3 |оксазинан-2-он.
10. Етинільна похідна формули І-Е 1, яка є варіантом формули І за п. 1: З А 4 т ві в. в' 7 гий 7 Кк ра бо Ух 4 в ХЕ в якій
ШО - це -М- або -С(В2)-; МУ - це-СН- або -М-; У - це -СН- або -М-; за умови, що тільки одна з груп 0, М або У може бути атомом азоту; ЕВ? - це водень, метил або галоген; В//В7 незалежно один від одного позначають водень, гідроксигрупу, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу; В! - це феніл або гетероарил, які можуть містити один або два замісники, вибрані з галогену, нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи; В"/К" незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, Сз-Се-циклоалкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Се-циклоалкіл або кільце, яке включає - СстфОсНо-; ВЗ/В незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз- Се-циклоалкіл; або ВЕ та КЕ" можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз. 6-циклоалкіл або кільце, яке включає «СНО 2ОсСН»о-; ВЛ/В" незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз- Се-циклоалкіл; Е" та В7 можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз.6- циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятна кислотна адитивна сіль, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер.
11. Етинільна похідна формули І-ЕЇ1 за будь-яким з пп. 1 та 10, вибрана з групи, що включає: 5,5-диметил-у-фенілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро| 1,2 |біпіридиніл-2-он; 5-(3-фторфенілетиніл)-5,5-диметил-3,4,5,6-тетрагідро| 1,2 |біпіридиніл-2-он; 5,5-диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-1л)піперидин-2-он; 4,4 -диметил-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-1л)піперидин-2-он; 1-І5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-1л |-4 4-диметилпіперидин-2-он; 1-І5-022,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-1л |-4,4-диметилпіперидин-2-он; 4,4 -диметил-1-(6-(фенілетиніл)піридазин-3-1л)піперидин-2-он; 1-(5-((3-фторфеніл)етиніл)піразин-2-іл)-4,4-диметилпіперидин-2-он; 4,4 -диметил-1-(5-(піридин-3-ілетиніл)піразин-2-іл)піперидин-2-он або 4,4 -диметил-1-(5-(фенілетиніл)піразин-2-іл)піперидин-2-он.
12. Етинільна похідна формули І-ЕЇ, яка є варіантом формули І за п. 1: я в в Бика я - (8) ів) р й я у якій ШО - це -М- або -С(В2)-;
МУ - це-СН- або -М-; У - це -СН- або -М-; за умови, що тільки одна з груп 0, М або У може бути атомом азоту; ЕВ? - це водень, метил або галоген; ВЕ - це водень або нижчий алкіл; В! - це феніл або гетероарил, які можуть містити один або два замісники, вибрані з галогену, нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи; В"/К" незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, Сз-Се-циклоалкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Се-циклоалкіл або кільце, яке включає - СстфОсно-; ВЗ/В незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз- Се-циклоалкіл; або ВЕ та КЕ" можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз.- 6-циклоалкіл або кільце, яке включає «СНО 2ОсСН»о-; ВЛ/В" незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз- Се-циклоалкіл; Е" та В7 можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз.6- циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятна кислотна адитивна сіль, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоїзомер.
13. Етинільна похідна формули І-Е1 за будь-яким з пп. І та 12, вибрана з групи, що включає: 5,5-диметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-і1л)тетрагідропіримідин-2-он; 1,5,5-триметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)тетрагідропіримідин-2-он; 3,4,4-триметил-1-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)тетрагідропіримідин-2-он; 1-І5-0-2,5-дифторфенілетиніл)піридин-2-1л |-3,4,4-триметилтетрагідропіримідин-2-он; 1-І5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-1л |-3,4,4-триметилтетрагідропіримідин-2-он; 3,4,4-триметил-у-фенілетиніл-3,4,5,6-тетрагідро| 1,2 |біпіримідиніл-2-он; 5-(3-фторфенілетиніл)-3,4,4-триметил-3,4,5,6-тетрагідро| 1,2 |біпіримідиніл-2-он; 5-(2,5-дифторфенілетиніл)-3,4,4-триметил-3,4,5,6-тетрагідро| 1,2 |біпіримідиніл-2-он; 4,4 -диметил-1-(5-(фенілетиніл)піразин-2-іл)тетрагідропіримідин-2(1Н)-он; 3,4,4-триметил- 1-(5-(фенілетиніл)піразин-2-1л)тетрагідропіримідин-2(1Н)-он; 1-(5-((3-фторфеніл)етиніл)піразин-2-і1л)-4,4-диметилтетрагідропіримідин-2(1Н)-он; 1-(5-((3-фторфеніл)етиніл)піразин-2-1л)-3,4,4-триметилтетрагідропіримідин-2(1Н)-он.
14. Етинільна похідна формули 1І-01, яка є варіантом формули І за п. 1: в? ке: -Ї, Є ле - (в) р в /1-С1 в якій 0 - це -М- або -С(КУ)-; МУ - це-СН- або -М-;
У - це -СН- або -М-; за умови, що тільки одна з груп 0, М або У може бути атомом азоту; Е? - це водень, метил або галоген; У - це -М(ВУ-, -0-, -«С(Е ХВ 7-, -«СНоО- або -СНоВ(О)-; причому КО - це водень або нижчий алкіл, а К'/ЮБ/ незалежно один від одного позначають водень, гідроксигрупу, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу; В! - це феніл або гетероарил, які можуть містити один або два замісники, вибрані з галогену, нижчого алкілу або нижчої алкоксигрупи; В"/К" незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, Сз-Се-циклоалкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-С6-циклоалкіл або кільце, яке включає СстфОсНо-; або КО та В? можуть утворювати разом з атомом вуглецю та атомом азоту, до яких вони приєднані, Сз-6-циклоалкіл; або В" та Е" можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз. 6-циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятна кислотна адитивна сіль, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоїзомер.
15. Етинільна похідна формули І-С1 за будь-яким з пп. 1 та 14, вибрана з групи, що включає: (1К5,55К)-6-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)-б-азабіцикло|3.2.0 |гептан-7-он; 3,3-диметил- 1-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)азетидин-2-он; (1К5,55К)-6-(5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-1л)-6-азабіцикло|3.2.0 |гептан-7-он.
16. Етинільна похідна за п. 1, у якій У - це -«СНоО-.
17. Етинільна похідна за будь-яким з пп. 1 або 16, вибрана з групи, що включає: (К5)-6-метил-4-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)морфолін-3-он або б,б-диметил-4-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)морфолін-3-он.
18. Етинільна похідна за п. 1, в якій У - це -СН»5(О)2-.
19. Етинільна похідна за будь-яким 3 пп. 1 та 185, яка є 1,1-діоксо-4-(5- фенілетинілпіридин-2-1л)тіоморфолін-3-оном.
20. Етинільна похідна за п. 1, у якому т дорівнює 2.
21. Етинільна похідна за будь-яким з пп. 1 або 20, яка є: 7,7-диметил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-1л)-| 1,3 |оксазепан-2-оном.
22. Спосіб одержання сполуки формули І за п. 1, за яким: в реакцію вводять сполуку формули в/в в? в' Мет ай С ще щі в якій Х - це прийнятна відхідна група, яку можна легко замістити ацетиленовою групою, вибрана з атомів брому або йоду, триалкілстанільної групи, залишку боронової кислоти або ефіру боронової кислоти, та прийнятний арилацетилен формули
ЖЮДен ра Кк з одержанням сполуки формули 2 ре ЗАЛ у Кк Кк з г Кк т Кк М М У (8) ра ши НО Кк 1 у якій замісники такі, як описано в п. 1, або, якщо необхідно, перетворення одержаних сполук на їх фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі.
23. Сполука за будь-яким з пп. 1-21 для застосування як терапевтично активної речовини.
24. Фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну сполуку за будь-яким з пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятну сіль.
25. Сполука за будь-яким з пп. 1-21 у вигляді сумішей енантіомерів, діастереомерів або у вигляді енантіомерно чистих форм або у вигляді її фармацевтично прийнятної солі для застосування як лікарського засобу.
26. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-21 або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського засобу для лікування чи профілактики захворювань, пов'язаних із алостеричними модуляторами рецепторів тОСПиКО5.
27. Застосування сполуки за п. 26 для лікування чи профілактики шизофренії, когнітивних розладів, синдрому ламкої Х-хромосоми або аутизму.
28. Сполука за будь-яким з пп. 1-21 для лікування чи профілактики шизофренії, когнітивних розладів, синдрому ламкої Х-хромосоми або аутизму.
29. Спосіб лікування шизофренії, когнітивних розладів, синдрому ламкої Х- хромосоми або аутизму, за яким вводять ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-
UAA201212800A 2010-04-13 2011-11-04 Похідні арилетинілу UA107491C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10159754 2010-04-13
PCT/EP2011/055585 WO2011128279A1 (en) 2010-04-13 2011-04-11 Arylethynyl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA107491C2 true UA107491C2 (uk) 2015-01-12

Family

ID=44140916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201212800A UA107491C2 (uk) 2010-04-13 2011-11-04 Похідні арилетинілу

Country Status (33)

Country Link
US (4) US8420661B2 (uk)
EP (1) EP2558457B1 (uk)
JP (1) JP5559418B2 (uk)
KR (1) KR101431367B1 (uk)
CN (1) CN102947289B (uk)
AR (1) AR080878A1 (uk)
AU (1) AU2011240131B2 (uk)
BR (1) BR112012026004A2 (uk)
CA (1) CA2786216C (uk)
CL (1) CL2012002771A1 (uk)
CR (1) CR20120480A (uk)
CY (1) CY1117441T1 (uk)
DK (1) DK2558457T3 (uk)
EC (1) ECSP12012212A (uk)
ES (1) ES2565761T3 (uk)
HK (1) HK1179607A1 (uk)
HR (1) HRP20160617T1 (uk)
HU (1) HUE027105T2 (uk)
IL (1) IL220982A (uk)
MA (1) MA34078B1 (uk)
MX (1) MX2012011841A (uk)
MY (1) MY160490A (uk)
NZ (1) NZ601024A (uk)
PE (1) PE20130155A1 (uk)
PL (1) PL2558457T3 (uk)
RS (1) RS54708B1 (uk)
RU (1) RU2573560C2 (uk)
SG (1) SG183974A1 (uk)
SI (1) SI2558457T1 (uk)
TW (1) TWI445706B (uk)
UA (1) UA107491C2 (uk)
WO (1) WO2011128279A1 (uk)
ZA (1) ZA201207285B (uk)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010104818A1 (en) * 2009-03-09 2010-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Aza pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
CA2829170C (en) * 2011-04-26 2019-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives as positive allosteric modulators of the mglur5
US20130123254A1 (en) * 2011-09-30 2013-05-16 Barbara Biemans Pharmaceutically acceptable mglur5 positive allosteric modulators and their methods of identification
UA110862C2 (uk) * 2011-10-07 2016-02-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5
MY167810A (en) * 2012-07-17 2018-09-26 Hoffmann La Roche Arylethynyl derivatives
UA113223C2 (xx) * 2012-08-13 2016-12-26 Арилетинілпіримідини
EP2900659B1 (en) 2012-09-27 2016-08-24 F. Hoffmann-La Roche AG Arylethynyl derivatives
UA116023C2 (uk) * 2013-07-08 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як антагоністи метаботропного глутаматного рецептора
BR112016005994A2 (pt) * 2013-09-25 2017-08-01 Hoffmann La Roche derivados de etinila
TWI649310B (zh) * 2014-01-10 2019-02-01 赫孚孟拉羅股份公司 乙炔基衍生物
SI3110802T1 (sl) * 2014-02-25 2019-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivati etinila
EP3271353B1 (en) * 2015-03-19 2019-11-27 H. Hoffnabb-La Roche Ag 3-(4-ethynylphenyl)hexahydropyrimidin-2,4-dione derivatives as modulators of mglur4
AU2016273751B2 (en) * 2015-06-03 2020-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives
CN107580598B (zh) * 2015-07-15 2020-11-13 豪夫迈·罗氏有限公司 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的乙炔基衍生物
AR105556A1 (es) * 2015-08-03 2017-10-18 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo
CN106632243B (zh) * 2015-10-28 2019-03-15 华领医药技术（上海）有限公司 吡咯烷衍生物
KR20190026805A (ko) 2016-07-18 2019-03-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 에틴일 유도체
CN108947883A (zh) * 2017-05-25 2018-12-07 北京万全德众医药生物技术有限公司 布瓦西坦的制备
CN110753691B (zh) 2017-06-02 2024-02-02 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗性和/或预防性治疗癌症的化合物
AR113299A1 (es) 2017-06-02 2020-04-08 Hoffmann La Roche Compuestos de isoindolina
PE20211388A1 (es) 2018-06-29 2021-07-27 Hoffmann La Roche Compuestos
JP2021533093A (ja) * 2018-08-13 2021-12-02 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としての新規複素環化合物
WO2020035424A1 (en) 2018-08-13 2020-02-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New heterocyclic compounds as monoacylglycerol lipase inhibitors
WO2020048826A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 5-substituted 1-oxa-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-one compounds
CA3140485A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Egfr inhibitor for the treatment of cancer
AR121167A1 (es) 2019-06-21 2022-04-27 Hoffmann La Roche DERIVADOS DE PIRROLO[1,2-c]IMIDAZOL COMO INHIBIDORES DE EGFR
BR112022002375A2 (pt) 2019-09-12 2022-07-19 Hoffmann La Roche Compostos de 4,4a,5,7,8,8a-hexapirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona como inibidores de magl
CN114018880B (zh) * 2021-10-22 2024-02-27 杭州食疗晶元生物科技有限公司 基于内源活性中间体对纯净水和天然矿泉水的鉴别方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI90869C (fi) * 1986-11-14 1994-04-11 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten imidatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi
GB9510744D0 (en) 1995-05-26 1995-07-19 Zeneca Ltd Chemical process
DE19546462A1 (de) * 1995-12-13 1997-06-19 Bayer Ag Diarylacetylenketone
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
EP1214303A1 (en) * 1999-08-31 2002-06-19 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
MXPA02003167A (es) * 1999-09-28 2003-10-06 Eisai Co Ltd Compuestos de quinuclidina, y farmacos que contienen los mismos a manera del ingrediente activo.
ATE366248T1 (de) * 2001-03-27 2007-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd N-aryl-substituiertes cyclisches aminderivat und medizin, die dieses als wirkstoff enthält
TWI375677B (en) * 2003-04-23 2012-11-01 Schering Corp 2-alkynyl-and 2-alkenyl-pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pyrimidine adenosine a2a receptor antagonists
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
EP1729771B1 (en) * 2004-03-22 2009-10-14 Eli Lilly & Company Pyridyl derivatives and their use as mglu5 receptor antagonists
WO2005108370A1 (ja) * 2004-04-16 2005-11-17 Ajinomoto Co., Inc. ベンゼン化合物
CA2583572C (en) 2004-10-07 2016-07-12 Merck & Co., Inc. Thiazolyl mglur5 antagonists and methods for their use
EP1809620B1 (en) 2004-11-04 2010-12-29 Addex Pharma SA Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
KR20100033981A (ko) 2007-06-03 2010-03-31 벤더르빌트 유니버시티 벤즈아미드 대사성 글루타민산염 수용체5 양성 알로스테릭 조절자 및 이의 제조 및 사용방법
US8853392B2 (en) 2007-06-03 2014-10-07 Vanderbilt University Benzamide mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
WO2010063487A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
CN101544892B (zh) * 2009-05-07 2012-10-03 石家庄诚志永华显示材料有限公司 一种合成二芳基乙炔类单体液晶的方法
TW201116532A (en) 2009-08-05 2011-05-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators
US8389536B2 (en) * 2009-10-27 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Positive allosteric modulators (PAM)
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
UA110862C2 (uk) * 2011-10-07 2016-02-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5

Also Published As

Publication number Publication date
MY160490A (en) 2017-03-15
CN102947289B (zh) 2014-06-11
SI2558457T1 (sl) 2016-05-31
IL220982A0 (en) 2012-09-24
US20130274464A1 (en) 2013-10-17
MA34078B1 (fr) 2013-03-05
WO2011128279A1 (en) 2011-10-20
RU2012145237A (ru) 2014-05-20
CR20120480A (es) 2012-10-30
MX2012011841A (es) 2012-11-09
ZA201207285B (en) 2013-06-26
ECSP12012212A (es) 2012-10-30
US20130178456A1 (en) 2013-07-11
KR101431367B1 (ko) 2014-08-20
US8513273B2 (en) 2013-08-20
BR112012026004A2 (pt) 2016-06-28
DK2558457T3 (en) 2016-03-29
TWI445706B (zh) 2014-07-21
CL2012002771A1 (es) 2013-04-12
SG183974A1 (en) 2012-10-30
AU2011240131B2 (en) 2015-01-22
US20110251169A1 (en) 2011-10-13
US20140155602A1 (en) 2014-06-05
US8618296B2 (en) 2013-12-31
JP5559418B2 (ja) 2014-07-23
HUE027105T2 (en) 2016-08-29
JP2013523854A (ja) 2013-06-17
HK1179607A1 (en) 2013-10-04
US9315498B2 (en) 2016-04-19
ES2565761T3 (es) 2016-04-06
PE20130155A1 (es) 2013-02-21
TW201136924A (en) 2011-11-01
AR080878A1 (es) 2012-05-16
CY1117441T1 (el) 2017-04-26
US8420661B2 (en) 2013-04-16
PL2558457T3 (pl) 2016-09-30
CN102947289A (zh) 2013-02-27
EP2558457B1 (en) 2016-03-09
EP2558457A1 (en) 2013-02-20
IL220982A (en) 2015-09-24
CA2786216C (en) 2017-05-30
HRP20160617T1 (hr) 2016-07-01
AU2011240131A1 (en) 2012-07-19
NZ601024A (en) 2014-08-29
CA2786216A1 (en) 2011-10-20
RU2573560C2 (ru) 2016-01-20
KR20130018294A (ko) 2013-02-20
RS54708B1 (en) 2016-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA107491C2 (uk) Похідні арилетинілу
AU2020213376B2 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of the androgen receptor
AU2022231721B2 (en) Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cystic fibrosis, and process for making them
EP3268006B1 (en) Pyrrolotriazine inhibitors of irak4 activity
US10829496B2 (en) Thienopyridines and benzothiophenes useful as IRAK4 inhibitors
AU2021215177B2 (en) Modulators of Sestrin-GATOR2 interaction and uses thereof
RU2632870C2 (ru) Трициклические гетероциклические соединения и ингибиторы jak
EP3082819B1 (en) Substituted diaminopyrimidyl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
EP4031547B1 (en) Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof
UA121383C2 (uk) Органічні сполуки, що є монобактамами, для лікування бактеріальних інфекцій
UA126231C2 (uk) Піримідин-2-іламіно-1н-піразоли як інгібітори lrrk2 для застосування при лікуванні нейродегенеративних захворювань
CN104066431B (zh) 吡嗪激酶抑制剂
AU2012206555A1 (en) Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
EP3822274A1 (en) Substituted aminopurine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
TW202039496A (zh) 做為腺苷受體拮抗劑之9-經取代胺基三唑喹唑啉衍生物、醫藥組合物及其用途
AU2023201972A1 (en) Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
AU2019326633B2 (en) High activity sting protein agonist
CN102471346A (zh) Jak的三环抑制剂
SA519410292B1 (ar) نظائر بنزو أزيبين كعوامل مثبِّطة لتيروسين كيناز لبروتون
UA122824C2 (uk) 1H-ПІРАЗОЛО[4,3-b]ПІРИДИНИ ЯК ІНГІБІТОРИ PDE1
US9546173B2 (en) Substituted pyrrolo[3,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
JP2018515525A (ja) 抗がん剤としての三環式化合物
US20210179607A1 (en) Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
US20230159508A1 (en) Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
CA3224289A1 (en) Pyrimidine or pyridine derivative, preparation method therefor, and application thereof in pharmacy