TWI445706B - 芳基乙炔基衍生物 - Google Patents

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TWI445706B TW100112500A TW100112500A TWI445706B TW I445706 B TWI445706 B TW I445706B TW 100112500 A TW100112500 A TW 100112500A TW 100112500 A TW100112500 A TW 100112500A TW I445706 B TWI445706 B TW I445706B
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Lothar Lindemann
Antonio Ricci
Daniel Rueher
Heinz Stadler
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Description

芳基乙炔基衍生物
本發明係關於式I乙炔基衍生物
其中
U　為=N-或=C(R5 )-；
V　為-CH=或-N=；
W　為=CH-或=N-；其限制條件為U、V或W中僅一者可為氮，R5 為氫、甲基或鹵素；
Y　為-N(R6 )-、-O-、-C(R7' )(R7 )-、-CH2 O-或-CH2 S(O)2 -；其中R6 為氫或低碳烷基且R7 /R7' 彼此獨立地為氫、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基；
R1 　為苯基或雜芳基，其視情況經一或兩個選自鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基之取代基取代；
R2 /R2' 　彼此獨立地為氫、低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、C3 -C6 環烷基、CH2 -低碳烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基或含有-CH2 OCH2 -之環；
m　為0、1或2；倘若m為1，則R3 /R3' 彼此獨立地為氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；或R3 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或含有-(CH2 )2 OCH2 -之環；
n　為0或1；倘若n為1，則R4 /R4' 彼此獨立地為氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；R4 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；
或　若n為0且Y為-N(R6 )-，則R6 及R2 可連同其所連接之碳原子及氮原子一起形成C3-6 環烷基；
或　若n及m為0，則R2 及R7 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；
或係關於其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
目前已驚人地發現通式I化合物為代謝型麩胺酸受體亞型5(mGluR5)之異位調節劑。
在中樞神經系統(CNS)中，刺激之傳遞係由神經元釋放之神經傳遞質與神經受體之相互作用來進行。
麩胺酸為腦中之主要激動性神經傳遞質且在多種中樞神經系統(CNS)功能中起獨特作用。麩胺酸依賴性刺激受體分成兩個主要群組。第一主要群組，亦即離子移變受體(ionotropic receptor)，形成受配位體控制之離子通道。代謝型麩胺酸受體(mGluR)屬於第二主要群組且此外屬於G蛋白偶聯受體家族。
目前，已知此等mGluR之8個不同成員且其中一些甚至具有亞型。根據其序列同源性、信號轉導機制及促效劑選擇性，此等8個受體可再分成3個亞群：mGluR1及mGluR5屬於第I群組，mGluR2及mGluR3屬於第II群組且mGluR4、mGluR6、mGluR7及mGluR8屬於第III群組。
屬於第一群組之代謝型麩胺酸受體之配位體可用於治療或預防急性及/或慢性神經病症，諸如精神病、癲癇症、精神分裂症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、認知病症及記憶缺失，以及慢性及急性疼痛。
就此而言之其他可治療適應症為由繞通手術(bypass operation)或移植引起之腦功能受限、腦供血不良、脊髓損傷、頭部損傷、由妊娠、心跳驟停及低血糖症引起之低氧。其他可治療適應症為缺血、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、由AIDS引起之癡呆、眼損傷、視網膜病、特發性帕金森氏症(idiopathic parkinsonism)或由藥劑引起之帕金森氏症以及產生麩胺酸功能缺陷之病狀，諸如肌肉痙攣、抽搐、偏頭痛、尿失禁、菸鹼成癮、鴉片劑成癮(opiate addiction)、焦慮、嘔吐、運動困難(dyskinesia)及抑鬱症。
完全或部分由mGluR5介導之病症為例如神經系統之急性、創傷性及慢性退化過程，諸如阿茲海默氏病、老年癡呆症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化及多發性硬化症、精神疾病，諸如精神分裂症及焦慮、抑鬱症、疼痛及藥物依賴(Expert Opin. Ther. Patents(2002),12,(12)) 。
開發選擇性調節劑之新穎途徑在於鑑別經由異位機制藉由與不同於高度保守性正位結合位點之位點結合而起調節受體作用的化合物。mGluR5之異位調節劑近來已作為提供此有吸引力之替代方案的新穎醫藥實體出現。異位調節劑已描述於例如WO 2008/151184、WO 2006/048771、WO 2006/129199及WO 2005/044797 中及Molecular Pharmacology,40,333-336,1991；The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,第313卷，第1期,199-206,2005中 。
近年來，在理解腦發育之若干病症之病理生理學方面已有顯著優勢，表明突觸處之蛋白質合成係藉由第I群組代謝型麩胺酸受體之活化觸發。此等病症包括脆弱X染色體症候群(fragile X syndrome)、自閉症、特發性自閉症、結節性硬化複合症(tuberous sclerosis complex disorder)、第1型神經纖維瘤(neurofibromatosis)或瑞特症候群(Rett syndrome)(Annu. Rev. Med.,2011,62,31.1-31.19及 Neuroscience 156,2008,203-215 )。
先前技術中描述正向異位調節劑。其為不直接活化受體本身，而是顯著增強促效劑刺激之反應、增加效能及最大功效的化合物。此等化合物之結合可增加麩胺酸位點促效劑在其N端結合位點處之親和力。因此，異位調節為一種增強適當生理性受體活化之有吸引力的機制。缺乏mGluR5受體之選擇性異位調節劑。習知mGluR5受體調節劑通常缺乏令人滿意之水溶性且展現不良口服生物可用性。
因此，仍然需要克服此等不足且有效提供mGluR5受體之選擇性異位調節劑之化合物。
式I化合物之特徵在於具有有價值之治療性質。其可用於治療或預防與mGluR5受體之異位調節劑相關之病症。
作為異位調節劑之化合物之最佳適應症為精神分裂症及認知。
本發明係關於式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽；在本發明應用於對映異構體或非對映異構體之混合物或其對映異構或非對映異構純形式的情況下，係關於作為醫藥學上活性物質之此等化合物；其製造方法以及治療或預防與mGluR5受體之異位調節劑相關之病症的用途，該等病症諸如精神分裂症、認知、脆弱X染色體症候群或自閉症；及含有式I化合物之醫藥組合物。
不管所討論之術語單獨或組合出現，用於本說明書中之一般術語之以下定義皆適用。
如本文所用，術語「低碳烷基」表示飽和，亦即脂族烴基，包括具有1-4個碳原子之直碳鏈或分支碳鏈。「烷基」之實例為甲基、乙基、正丙基及異丙基。
術語「烷氧基」表示基團-O-R'，其中R'為如上定義之低碳烷基。
術語「乙炔基」表示基團-C≡C-。
術語「環烷基」表示含有3至6個碳環原子之飽和碳環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語「雜芳基」表示含有至少1個N、O或S雜原子之5或6員芳族環，例如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噠嗪基、咪唑基、三唑基、噻吩基或吡嗪基。
術語「醫藥學上可接受之鹽」或「醫藥學上可接受之酸加成鹽」包括與無機及有機酸，諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及其類似物之鹽。
本發明之一實施例為下式化合物
其中
U　為=N-或=C(R5 )-；
V　為-CH=或-N=；
W　為=CH-或=N-；其限制條件為U、V或W中僅一者可為氮，R5 為氫、甲基或鹵素；
R1 　為苯基或雜芳基，其視情況經一或兩個選自鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基之取代基取代；
R2 /R2' 　彼此獨立地為氫、低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、C3 -C6 環烷基、CH2 -低碳烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基或含有-CH2 OCH2 -之環；
R3 /R3' 　彼此獨立地為氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；或R3 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或含有-(CH2 )2 OCH2 -之環；
或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
式I-A1化合物之實例為以下各者：
3-(3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮(5RS)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
(5R或5S)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
(5S或5R)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
5,5-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮
5,5-二甲基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮(5RS)-5-第三丁基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4-氧雜-6-氮雜-螺[2.4]庚-5-酮
7-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-5-氧雜-7-氮雜-螺[3.4]辛-6-酮
3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮
3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(5RS)-5-第三丁基-5-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
(3aRS,6aSR)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊噁唑-2-酮
(3aRS,6aSR)-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊噁唑-2-酮
(3aRS,6aSR)-3-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氫-環戊噁唑-2-酮
(RS)-4,5,5-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
4,4,5,5-四甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噫唑啶-2-酮
3-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮
5,5-二甲基-3-(5-嘧啶-5-基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
5,5-二甲基-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-噁唑啶-2-酮
3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮
3-[5-(3,4-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮
3-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮
3-[5-(6-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮
6-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-4-氧雜-6-氮雜-螺[2.4]庚-5-酮
(6SR,7RS)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-苯并噁唑-2-酮
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-哌喃并[4,3-d]噁唑-2-酮或
5,5-二甲基-3-(6-(苯基乙炔基)噠嗪-3-基)噁唑啶-2-酮。
本發明之另一實施例為下式化合物
其中
U　為=N-或=C(R5 )-；
V　為-CH=或-N=；
W　為=CH-或=N-；其限制條件為U、V或W中僅一者可為氮，R5 為氫、甲基或鹵素；
R1 　為苯基或雜芳基，其視情況經一或兩個選自鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基之取代基取代；
R2 /R2' 　彼此獨立地為氫、低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、C3 -C6 環烷基、CH2 -低碳烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基或含有-CH2 OCH2 -之環；
R3 /R3' 　彼此獨立地為氫、低碳烷基、CH2- 低碳烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；或R3 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或含有-(CH2 )2 OCH2 -之環；
R7 /R7' 彼此獨立地為氫、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基；或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
式I-B1化合物之特定實例為以下各者：
4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
(3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
1-(3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
4,4-二甲基-1-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
1-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
4,4-二甲基-1-(3-甲基-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-2-氮雜-螺[4.4]壬-3-酮
(RS)-3-甲氧基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
(5R或5S)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
(5S或5R)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
(RS)-1-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
(RS)-3-甲氧基-4,4-二甲基-1-(5-間甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
(RS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
(RS)-1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-7-酮
4,4-二甲基-5'-苯基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮
5'-(3-氟-苯基乙炔基)-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮
5'-(3-氯-苯基乙炔基)-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮
5'-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮
5'-(4-氟-苯基乙炔基)-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮
5'-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮
4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
2-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-2-氮雜-螺[4.4]壬-3-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
1-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
1-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
(RS)-3-甲氧基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
(5R或5S)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
(5S或5R)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
(RS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
(R或S)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
(S或R)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
(R或S)-1-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
4,4-二甲基-1-(6-(苯基乙炔基)噠嗪-3-基)吡咯啶-2-酮
4,4-二甲基-1-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡嗪-2-基)吡咯啶-2-酮
本發明之另一實施例為下式化合物
其中
U　為=N-或=C(R5 )-；
V　為-CH=或-N=；
W　為=CH-或=N-；其限制條件為U、V或W中僅一者可為氮，R5 為氫、甲基或鹵素；
R6 　為氫或低碳烷基；
R1 　為苯基或雜芳基，其視情況經一或兩個選自鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基之取代基取代；
R2 /R2' 　彼此獨立地為氫、低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、C3 -C6 環烷基、CH2 -低碳烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基或含有-CH2 OCH2 -之環；
R3 /R3' 　彼此獨立地為氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；或R3 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或含有-(CH2 )2 OCH2 -之環；
或　R6 及R2 可連同其所連接之碳原子及氮原子一起形成C3-6 環烷基；
或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
式I-C1化合物之實例為以下各者：
4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
3,4,4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
3-乙基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
3-異丙基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮
(RS)-4-環戊基-3-甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
3,4,4-三甲基-1-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
3,4,4-三甲基-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-咪唑啶-2-酮
1-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
3,4,4-三甲基-1-(5-噠嗪-4-基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
1-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
3,4,4-三甲基-1-(5-嘧啶-5-基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
3,4,4-三甲基-1-(5-間甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
(RS)-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-酮
(RS)-2-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-酮
(RS)-2-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-酮
(RS)-4-環丙基-3-甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-苯并咪唑-2-酮
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-甲基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-苯并咪唑-2-酮
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲基-八氫-苯并咪唑-2-酮
4-甲基-6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-乙基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-苯并咪唑-2-酮
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-乙基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-苯并咪唑-2-酮
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-異丙基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-苯并咪唑-2-酮
(3aRS,6aSR)-1-甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)六氫環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮
(RS)-4-第三丁基-3-甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
(3aSR,6aRS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲基-六氫-環戊-咪唑-2-酮
1-[3-氟-5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
1-[3-氟-5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
6-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4-甲基-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮
6-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4-甲基-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮
3,4,4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
1-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
1-[5-(3,4-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
3-異丙基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-異丙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-異丙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-乙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-乙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮
4-甲基-6-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮
3,4,4-三甲基-1-(6-(間甲苯基乙炔基)噠嗪-3-基)咪唑啶-2-酮
1-(6-((3-氟苯基)乙炔基)噠嗪-3-基)-3,4,4-三甲基咪唑啶-2-酮
3,4,4-三甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)咪唑啶-2-酮
3,4,4-三甲基-1-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡嗪-2-基)咪唑啶-2-酮
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-3,4,4-三甲基咪唑啶-2-酮
1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-3,4,4-三甲基咪唑啶-2-酮
(3aRS,6aSR)-1-甲基-3-(6-苯基乙炔基-噠嗪-3-基)-六氫-環戊咪唑-2-酮或
(3aSR,6aRS)-1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-3-甲基-六氫-環戊咪唑-2-酮。
本發明之另一實施例為下式化合物
其中
U　為=N-或=C(R5 )-；
V　為-CH=或-N=；
W　為=CH-或=N-；其限制條件為U、V或W中僅一者可為氮，R5 為氫、甲基或鹵素；
R1 　為苯基或雜芳基，其視情況經一或兩個選自鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基之取代基取代；
R2 /R2' 　彼此獨立地為氫、低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、C3 -C6 環烷基、CH2 -低碳烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基或含有-CH2 OCH2 -之環；
R3 /R3' 　彼此獨立地為氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；或R3 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或含有-(CH2 )2 OCH2 -之環；
R4 /R4' 　彼此獨立地為氫、低碳烷基、CH2- 低碳烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；R4 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；
或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
式I-D1化合物之實例為以下各者：
5,5-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
6,6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
6,6-二甲基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
3-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
3-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
3-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
6,6-二甲基-3-(5-間甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
3-[5-(3,4-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
3-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
7,7-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環庚烷-2-酮
(RS)-5-羥基-6,6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
(4aRS,7aSR)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2-酮
(4aRS,7aRS)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2-酮
(RS)-5,6,6-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
(RS)-6-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
(RS)-5-甲氧基-6,6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
(RS)-5,6,6-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
(RS)-3-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5,6,6-三甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
(RS)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5,6,6-三甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
(RS)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5,6,6-三甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
6,6-二甲基-3-(6-(苯基乙炔基)噠嗪-3-基)-1,3-氧氮雜環己烷-2-酮
6,6-二甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)-1,3-氧氮雜環己烷-2-酮
(RS)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5-甲氧基-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
本發明之另一實施例為下式化合物
其中
U　為=N-或=C(R5 )-；
V　為-CH=或-N=；
W　為=CH-或=N-；其限制條件為U、V或W中僅一者可為氮,R5 為氫、甲基或鹵素；
R7 /R7' 　彼此獨立地為氫、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基；
R1 　為苯基或雜芳基,其視情況經一或兩個選自鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基之取代基取代；
R2 /R2' 　彼此獨立地為氫、低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、C3 -C6 環烷基、CH2 -低碳烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基或含有-CH2 OCH2 -之環；
R3 /R3' 　彼此獨立地為氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；或R3 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或含有-(CH2 )2 OCH2 -之環；
R4 /R4' 　彼此獨立地為氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；R4 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；
或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
式I-E1化合物之特定實例為以下各者：
5,5-二甲基-5'-苯基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮
5'-(3-氟-苯基乙炔基)-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮
5,5-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-2-酮
4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-2-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4,4-二甲基-哌啶-2-酮
1-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4,4-二甲基-哌啶-2-酮
4,4-二甲基-1-(6-(苯基乙炔基)噠嗪-3-基)哌啶-2-酮
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-4,4-二甲基哌啶-2-酮
4,4-二甲基-1-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡嗪-2-基)哌啶-2-酮或4,4-二甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)哌啶-2-酮。
本發明之另一實施例為下式化合物
其中
U　為=N-或=C(R5 )-；
V　為-CH=或-N=；
W　為=CH-或=N-；其限制條件為U、V或W中僅一者可為氮，R5 為氫、甲基或鹵素；
R6 　為氫或低碳烷基；
R1 　為苯基或雜芳基，其視情況經一或兩個選自鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基之取代基取代；
R2 /R2' 　彼此獨立地為氫、低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、C3 -C6 環烷基、CH2 -低碳烷氧基,或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基或含有-CH2 OCH2 -之環；
R3 /R3' 　彼此獨立地為氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基,或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；或R3 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或含有-(CH2 )2 OCH2 -之環；
R4 /R4' 　彼此獨立地為氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；R4 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；
或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
式I-F1化合物之實例為以下各者：
5,5-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氫-嘧啶-2-酮
1,5,5-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氫-嘧啶-2-酮
3,4,4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氫-嘧啶-2-酮
1-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-四氫-嘧啶-2-酮
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-四氫-嘧啶-2-酮
3,4,4-三甲基-5'-苯基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯嘧啶-2-酮
5'-(3-氟-苯基乙炔基)-3,4,4-三甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯嘧啶-2-酮
5'-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-3,4,4-三甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯嘧啶-2-酮
4,4-二甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮
3,4,4-三甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-4,4-二甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮或
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-3,4,4-三甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮。
本發明之另一實施例為下式化合物
其中
U　為=N-或=C(R5 )-；
V　為-CH=或-N=；
W　為=CH-或=N-；其限制條件為U、V或W中僅一者可為氮，R5 為氫、甲基或鹵素；
Y　為-N(R6 )-、-O-、-C(R7' )(R7 )-、-CH2 O-或-CH2 S(O)2 -；其中R6 為氫或低碳烷基且R7 /R7' 彼此獨立地為氫、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基；
R1 　為苯基或雜芳基，其視情況經一或兩個選自鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基之取代基取代；
R2 /R2' 　彼此獨立地為氫、低碳烷基、羥基、低碳烷氧基、C3 -C6 環烷基、CH2 -低碳烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基或含有-CH2 OCH2 -之環；
或　R6 及R2 可連同其所連接之碳原子及氮原子一起形成C3-6 環烷基；
或　R2 及R7 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；
或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
式I-G1化合物之實例為以下各者：
(1RS,5SR)-6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-6-氮雜-雙環[3.2.0]庚-7-酮3,3-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-氮雜環丁-2-酮或(1RS,5SR)-6-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-6-氮雜-雙環[3.2.0]庚-7-酮。
本發明之另一目標為Y為-CH2 O-之式I化合物，例如(RS)-6-甲基-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-嗎啉-3-酮或6,6-二甲基-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-嗎啉-3-酮。
本發明之另一目標為Y為-CH2 S(O)2 -之式I化合物，例如1,1-二側氧基-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-硫代嗎啉-3-酮。
本發明之另一目標為m為2之式I化合物，例如7,7-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環庚烷-2-酮。
本發明之一目標為式I乙炔基衍生物
其中
X　為N或C-R5 ，其中R5 為氫或鹵素；
Y　為N-R6 、O或CHR7 ，其中R6 為氫或低碳烷基且R7 為氫、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基；
R1 　為苯基或雜芳基，其視情況經鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代；
R2 /R2' 　彼此獨立地為氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；
m　為0或1；倘若m為1，則R3 /R3' 彼此獨立地為氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；
n　為0或1；倘若n為1，則R4 /R4' 彼此獨立地為氫、低碳烷基、CH2 -低碳烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；
或　若m為1及n為0，則R3 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；
或　若m為0且m為1，則R4 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；
或係關於其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
本發明之式I化合物之製備可以連續或彙集(convergent)合成途徑進行。本發明化合物之合成展示於以下流程1至3中。為進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所知。以下方法描述中使用之取代基及下標具有前文給定之意義。
式I化合物可藉由以下給出之方法、實例中給出之方法或類似方法製造。個別反應步驟之適當反應條件為熟習此項技術者所知。然而，反應順序不限於流程中顯示之順序，反應步驟之順序視起始物質及其各別反應性而定可自由改變。起始物質可購得或可藉由與以下給出之方法類似之方法、實施方式或實例中引用之參考文獻中描述之方法、或此項技術已知之方法製備。
本發明之式I之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術已知之方法，例如藉由下述方法變化形式製備，該方法包含
使下式化合物
其中X為可經乙炔部分取代之適合離去基，諸如溴或碘原子、三烷基錫烷基、酸或酸酯基
與適合下式芳基-乙炔
反應以產生下式化合物
其中取代基係如上所述，或必要時，使所得化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成鹽。
式I化合物之製備進一步更詳細描述於流程1至6及實例1-174中。
式I-A 之乙炔基-吡啶、乙炔基-嘧啶、乙炔基-吡嗪或乙炔基-噠嗪化合物可如下獲得：於諸如NMP、吡啶或二噁烷之溶劑中，在諸如吡啶、三乙胺或碳酸銫之鹼存在下，使適當5-碘-2-氟-吡啶、5-碘-2-氟-嘧啶、2-氯-5-碘噠嗪或2-溴-5-碘吡嗪1 或其類似物與適當胺基醇2 發生取代反應，以產生式3 之相應5-碘-2-胺基烷氧基加合物，在諸如吡啶之鹼存在下，於如二氯甲烷之溶劑中用光氣或諸如三光氣之光氣等效物處理該等加合物以產生相應環化胺基甲酸酯衍生物或脲衍生物4 。碘-雜芳基衍生物4與經適當取代之芳基乙炔5 之薗頭偶合反應(Sonogashira coupling)產生所要通式I-A 或I-D 之乙炔基化合物(流程1)。
式I-B 之乙炔基-吡啶、乙炔基-嘧啶、乙炔基-吡嗪或乙炔基-噠嗪化合物可如下獲得：使適當5-碘-2-胺基-吡啶或5-碘-2-胺基-嘧啶、5-碘-2-胺基-吡嗪或5-碘-2-胺基-噠嗪衍生物6 或其類似物與經適當取代之酐7 於諸如DMF之溶劑中反應以產生相應醯亞胺衍生物8 ，其於諸如THF及/或MeOH之溶劑中用諸如硼氫化鈉之還原劑還原以產生相應醇衍生物9。使化合物9與三氟乙酸酐在如二氯甲烷之溶劑中反應，隨後在如TFA之溶劑中用三乙基矽烷還原，產生所要醯胺10 。醯胺10 與經適當取代之芳基-乙炔5 之薗頭偶合反應產生所要式I-B 或I-E 之乙炔基化合物(流程2)。
式I-C 之乙炔基-吡啶、乙炔基-嘧啶、乙炔基-吡嗪或乙炔基-噠嗪化合物可如下獲得：在諸如吡啶或碳酸銫之鹼存在下，於如NMP、吡啶或二噁烷之溶劑中，使適當5-碘-2-氟-吡啶、5-碘-2-氟-嘧啶、2-氯-5-碘噠嗪或2-溴-5-碘吡嗪1 或其類似物(1) (其中Y為可經由親核取代反應經胺置換之適合離去基，諸如氟、氯或溴原子或烷基磺醯基)與適當二胺基烷基衍生物11 發生取代反應，以產生相應N-雜芳基衍生物12 ，其在諸如吡啶或三乙胺之鹼存在下，於如二氯甲烷或THF之溶劑中用光氣或光氣等效物環化以產生相應脲衍生物13 ，其接著與經適當取代之芳基-乙炔5 偶合以產生所要式I-C 或I-F 之乙炔基化合物(流程3)。
式I 之乙炔基-吡啶或乙炔基-嘧啶化合物可如下獲得：例如使2-溴-5-碘-吡啶、2-溴-5-碘-嘧啶、2-溴-5-碘噠嗪或2-溴-5-碘吡嗪1 或其類似物與乙炔基三甲基矽烷15 發生薗頭偶合反應，以產生經2-溴-5-三甲基矽烷基乙炔基取代之雜芳基衍生物16 。在諸如碳酸銫之鹼存在下或使用4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃及Pd2 (dba)3 ，於如甲苯之溶劑中，使16與 適當內醯胺、環狀胺基甲酸酯或環狀脲衍生物17 發生取代反應，產生相應5-三甲基矽烷基乙炔基衍生物18 。使在氟化物存在下原位脫除矽烷基之18 與經適當取代之芳基-鹵化物19 發生薗頭偶合反應，產生所要式I 之芳基乙炔基化合物(流程4)。
式I 之芳基乙炔基化合物可如下獲得：使5-溴-雜芳基衍生物或5-碘-雜芳基衍生物4 、10 或13 (其中Y=Br、I)與乙炔基三甲基矽烷15 發生薗頭偶合反應，以產生相應5-三甲基矽烷基乙炔基衍生物18 。原位脫除矽烷基之18 與經適當取代之芳基-鹵化物19 發生薗頭偶合反應，產生所要式I 之乙炔基-吡啶或乙炔基-嘧啶化合物(流程5)。
一般而言，在某些情況下亦可改變用於合成式I化合物之步驟順序，例如首先與經適當取代之芳基-乙炔基或雜芳基-乙炔基衍生物發生薗頭偶合反應，隨後使用與流程1至4中所述類似之程序引入內醯胺、環狀胺基甲酸酯或環狀脲中。(流程6)
如本文所述之式I化合物以及其醫藥學上可接受之鹽用於治療或預防精神病、癲癇症、精神分裂症、阿茲海默氏病、認知病症及記憶缺失、慢性及急性疼痛、由繞通手術或移植引起之腦功能受限、腦供血不良、脊髓損傷、頭部損傷、由妊娠、心跳驟停及低血糖症引起之低氧、缺血、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、由AIDS引起之癡呆、眼損傷、視網膜病、特發性帕金森氏症或由藥劑引起之帕金森氏症、肌肉痙攣、抽搐、偏頭痛、尿失禁、胃腸回流病症、藥物或疾病誘發之肝損傷或衰竭、脆弱X染色體症候群、唐氏症候群(Down syndrom)、自閉症、菸鹼成癮、鴉片劑成癮、焦慮、嘔吐、運動困難、飲食障礙(特定言之，貪食症(bulimia)或神經性厭食症(anorexia nervosa))及抑鬱症，尤其用於治療及預防急性及/或慢性神經病症、焦慮及治療慢性及急性疼痛、尿失禁及肥胖症。
較佳適應症為精神分裂症及認知病症。
本發明另外係關於如本文所述之式I化合物以及其醫藥學上可接受之鹽用於製造藥劑、較佳供治療及預防以上提及之病症之藥劑的用途。
生物檢定及資料：
細胞內Ca 2+ 移動檢定
產生用編碼人類mGlu5a受體之cDNA穩定轉染之單株HEK-293細胞株；對於用mGlu5正向異位調節劑(PAM)之研究，選擇受體表現量較低及組成性受體活性較低之細胞株以使促效活性相對於PAM活性存在差異。根據標準方案(Freshney,2000)於含有較多葡萄糖之補充有1 mM麩醯胺酸、10%(vol/vol)熱不活化小牛血清、青黴素/鏈黴素(Penicillin/Streptomycin)、50 μg/ml潮黴素(hygromycin)及15 μg/ml殺稻瘟菌素(blasticidin)(所有細胞培養試劑及抗生素皆來自Invitrogen,Basel,Switzerland)之達爾伯克氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)中培養細胞。
在實驗之前約24小時，於經聚D-離胺酸塗佈之黑色/透明底96孔板中每孔接種5×104 個細胞。在37℃下用含2.5μM Fluo-4AM之加載緩衝液(1×HBSS，20 mM HEPES)加載細胞1小時且用加載緩衝液洗滌5次。將細胞轉移入功能性藥物篩檢系統7000(Hamamatsu,Paris,France)中，且在37℃下添加測試化合物之11種半對數連續稀釋液且培育細胞10-30分鐘，同時線上記錄螢光。在此預培育步驟之後，以對應於EC20 之濃度(通常約80 μM)添加促效劑L-麩胺酸至細胞中，同時線上記錄螢光；為了考慮細胞反應性之每日變化，在各實驗之前即刻藉由記錄麩胺酸之完全劑量-反應曲線確定麩胺酸之EC20 。
反應量測為減去本底(亦即不添加L-麩胺酸之螢光)之螢光峰增加，相對於用飽和濃度之L-麩胺酸獲得之最大刺激效應校正。使用XLfit(一種使用李文柏格馬誇特演算法(Levenburg Marquardt algorithm)對資料迭代繪圖之曲線擬合程式)對最大刺激%繪圖。所用單位點競爭分析方程式為y=A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y為最大刺激效應%，A為最小y，B為最大y，C為EC50 ，x為競爭化合物濃度之以10為底之對數(log10)且D為曲線斜率(希爾係數(Hill Coefficient))。由此等曲線計算EC50 (達成一半最大刺激之濃度)、希爾係數以及用飽和濃度之L-麩胺酸獲得之最大刺激效應的最大反應(%)。
在用PAM測試化合物預培育期間(亦即在施用EC20 濃度之L-麩胺酸之前)獲得之陽性信號指示促效活性，不存在此等信號說明缺乏促效活性。在添加EC20 濃度之L-麩胺酸之後觀測之信號降低指示測試化合物之抑制活性。
在以下實例清單中展示皆具有<300 nM之EC50 之化合物的相應結果。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑，例如呈醫藥製劑形式之藥劑。醫藥製劑可經口投與，例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸(drages)、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式經口投與。然而，投藥亦可例如以栓劑形式經直腸或例如以注射溶液形式非經腸實現。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用醫藥學上惰性、無機或有機載劑加工以製造醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及其類似物可例如用作錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬質明膠膠囊之此等載劑。適用於軟明膠膠囊之載劑為例如植物油、蠟、脂肪及半固體多元醇及液體多元醇及其類似物；然而，視活性物質之性質而定，在軟質明膠膠囊之情況下，通常無需載劑。適用於製造溶液及糖漿之載劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及其類似物。諸如醇、多元醇、甘油、植物油及其類似物之佐劑可用於式(I)化合物之水溶性鹽的注射水溶液，但通常並非必需。栓劑之適合載劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及其類似物。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值之物質。
如上所提及，含有式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療惰性賦形劑之藥劑亦為本發明之一目標，製造此等藥劑之方法亦為本發明之一目標，該方法包含將一或多種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及必要時一或多種其他有治療價值之物質連同一或多種治療惰性載劑一起形成草本製劑劑型。
如以上進一步提及，式(I)化合物製備適用於預防及/或治療上述疾病之藥劑的用途亦為本發明之一目標。
劑量可在寬泛限度內變化且當然將適於各特定情況下之個別要求。一般而言，經口或非經腸投藥之有效劑量介於每天0.01-20 mg/kg之間，其中每天0.1-10 mg/kg之劑量對於所述所有適應症皆較佳。因此，用於體重70 kg之成人之每日劑量介於每天0.7-1400 mg之間，較佳介於每天7與700 mg之間。
製備包含本發明化合物之醫藥組合物：
以習知方式製造具有以下組成之錠劑 ：
每錠毫克數
活性成分　100
粉狀乳糖　95
白色玉米澱粉　35
聚乙烯吡咯啶酮　8
羧甲基澱粉鈉　10
硬脂酸鎂　2
錠劑重量　250
實例清單
實驗章節：
實例1
3-(3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮
步驟1：1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基胺基)-2-甲基-丙-2-醇
將2,3-二氟-5-碘吡啶(500 mg，2.07 mmol)溶解於NMP(500 μL)中且在室溫下添加吡啶(201 μl，2.49 mmol，1.2當量)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(555 mg，6.22 mmol，3當量)。在100℃下攪拌混合物16小時。冷卻反應混合物且用飽和NaHCO3 溶液萃取並用小體積之二氯甲烷萃取2次。粗
產物藉由直接裝載二氯甲烷層於矽膠管柱上並用0:100至100:0之乙酸乙酯：庚烷梯度溶離進行急驟層析加以純化。獲得呈無色油狀之所要1-(3-氟-5-碘吡啶-2-基胺基)-2-甲基丙-2-醇(590 mg，1.9 mmol，91.7%產率)，MS: m/e=311.0(M+H+ )。
步驟2：3-(3-氟-5-碘吡啶-2-基)-5,5-二甲基噁唑啶-2-酮
將(580 mg，1.87 mmol)1-(3-氟-5-碘吡啶-2-基胺基)-2-甲基丙-2-醇(實例1，步驟1) 溶解於二氯甲烷(10 ml)中且在室溫下添加吡啶(300 μl，3.74 mmol，2當量)。冷卻混合物至0-5℃且在0-5℃下歷經15分鐘之時期逐滴添加光氣(20%於甲苯中)(1.19 ml，2.24 mmol，1.2當量)。在0-5℃下攪拌混合物1小時。反應混合物用飽和NaHCO3 溶液萃取並用小體積之二氯甲烷萃取2次。粗產物藉由直接裝載二氯甲烷層於矽膠管柱上並用100:0至50:50之庚烷：乙酸乙酯梯度溶離進行急驟層析加以純化。獲得呈白色固體狀之所要3-(3-氟-5-碘吡啶-2-基)-5,5-二甲基噁唑啶-2-酮(500 mg，1.49 mmol，79.5%產率)，MS: m/e=337.0(M+H+ )。
步驟3：3-(3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮
將雙(三苯膦)-二氯化鈀(II)(12.5 mg，17.9 μmol，0.05當量)溶解於1ml DMF中。在室溫下添加(120 mg，357μmol)3-(3-氟-5-碘吡啶-2-基)-5,5-二甲基噁唑啶-2-酮(實例1，步驟2) 及苯基乙炔(72.9 mg，78.4 μl，714 μmol，2當量)。添加三乙胺(108 mg，149 μl，1.07 mmol，3當量)、三苯膦(2.81 mg，10.7 μmol，0.03當量)及碘化亞銅(I)(2.04 mg，10.7 μmol，0.03當量)且在70℃下攪拌混合物3小時。冷卻反應混合物且用飽和NaHCO3 溶液萃取並用小體積之二氯甲烷萃取2次。粗產物藉由直接裝載二氯甲烷層於矽膠管柱上並用0:100至40:60之乙酸乙酯：庚烷梯度溶離進行急驟層析加以純化。獲得呈黃色固體狀之所要3-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-5,5-二甲基噁唑啶-2-酮(96 mg，309 μmol，86.6%產率)，MS: m/e=311.2(M+H+ )。
實例2
(5RS)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之程序自3-(5-溴-吡啶-2-基)-5-甲氧基甲基-噁唑啶-2-酮(CAS 170011-45-7) 及苯基乙炔製備呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=309.1(M+H+ )。
實例3
(5R或5S)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
藉由使用對掌性管柱(chiralpak AD，用庚烷：異丙醇80:20作為溶劑)分離(5RS)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮(實例2) 製備呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=309.1(M+H+ )。
實例4
(5S或5R)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
藉由使用對掌性管柱(chiralpak AD，用庚烷：異丙醇80:20作為溶劑)分離(5RS)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮(實例2) 製備呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=309.1(M+H+ )。
實例5
5,5-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
步驟1：3-(5-碘-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮
使用與實例1，步驟1及步驟2中所述類似之程序自2-氟-5-碘吡啶及1-胺基-2-甲基丙-2-醇獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=292.9(M+H+ )。
步驟2：5,5-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自3-(5-碘-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮(實例5，步驟1) 及苯基乙炔獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=293.0(M+H+ )。
實例6
3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自3-(5-碘-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮(實例5，步驟1) 及3-氟苯基乙炔獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=311.2(M+H+ )。
實例7
5,5-二甲基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自3-(5-碘-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮(實例5，步驟1) 及3-乙炔基-吡啶獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=294.1(M+H+ )。
實例8
(5RS)-5-第三丁基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
步驟1：(5RS)-5-第三丁基-3-(5-碘-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
使用與實例1，步驟1及步驟2中所述類似之程序自2-氟-5-碘吡啶及(外消旋)-1-胺基-3,3-二甲基丁-2-醇鹽酸鹽獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=346.9(M+H+ )。
步驟2：(5RS)-5-第三丁基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(5RS)-5-第三丁基-3-(5-碘-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮(實例8，步驟1) 及苯基乙炔獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=321.2(M+H+ )。
實例9
6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4-氧雜-6-氮雜-螺[2.4]庚-5-酮
使用與實例1中所述類似之程序、以2-氟-5-溴吡啶、1-胺甲基-環丙醇(Russian J .Org .Chem . 2001 ,37 ,1238)及苯基乙炔為起始物獲得呈無色固體狀之標題化合物，MS: m/e=291.2(M+H+ )。
實例10
7-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-5-氧雜-7-氮雜-螺[3.4]辛-6-酮
使用與實例1中所述類似之程序、以2-氟-5-溴吡啶、1-胺甲基-環丁醇(WO 2006/29115 A2)及苯基乙炔為起始物獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=305.2(M+H+ )。
實例11
3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮
使用與實例1中所述類似之程序、以2-氟-5-溴吡啶、1-胺甲基-環戊醇及苯基乙炔為起始物獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=319.2(M+H+ )。
實例12
3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮
使用與實例1中所述類似之程序、以2-氟-6-溴吡啶、1-胺甲基-環己醇及苯基乙炔為起始物獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=333.2(M+H+ )。
實例13
4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
步驟1：1-(5-碘-吡啶-2-基)-3,3-二甲基-吡咯啶-2,5-二酮
將5-碘吡啶-2-胺(1 g，4.55 mmol)溶解於DMF(5 ml)中且在室溫下添加3,3-二甲基二氫呋喃-2,5-二酮(1.28 g，10.0 mmol，2.2當量)。在150℃下攪拌混合物3小時。反應混合物蒸乾且直接裝載至矽膠管柱。粗物質藉由矽膠急驟層析(20 g，乙酸乙酯/庚烷梯度，0:100至100:0)純化。獲得呈當量)。在20-25℃下攪拌混合物1小時。溶液蒸乾且將殘餘物溶解於三氟乙酸(957 μl，12.4 mmol，15當量)中且在室溫下添加三乙基矽烷(159 μl，994 μmol，1.2當量)。在室溫下攪拌混合物1小時。蒸發反應混合物且用飽和NaHCO3 溶液萃取並用小體積之二氯甲烷萃取2次。粗產物藉由直接裝載二氯甲烷層於矽膠管柱(20 g，乙酸乙酯/庚烷梯度，0:100至100:0)上進行急驟層析加以純化。獲得呈白色固體狀之所要1-(5-碘吡啶-2-基)-4,4-二甲基吡咯啶-2-酮(209 mg，80%產率)，MS: m/e=317.0(M+H+ )。
步驟4：4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
使用實例1，步驟3中所述之化學程序自1-(5-碘-吡啶-2-基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(實例13，步驟3 )及苯基乙炔獲得呈黃色油狀之標題化合物，MS: m/e=291.1(M+H+ )。
實例14
(3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
黃色固體狀之所要1-(5-碘吡啶-2-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2,5-二酮(1.3 g，3.94 mmol，86.6%產率)，MS: m/e=331.0(M+H+ )。
步驟2：(5RS)-5-羥基-1-(5-碘-吡啶-2-基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
將(800 mg，2.42 mmol)1-(5-碘吡啶-2-基)-3,3-二甲基吡咯啶-2,5-二酮(實例13，步驟1) 溶解於THF(6 ml)及MeOH(2 ml)中且冷卻溶液至0-5℃。在0-5℃下添加NaBH4 (101 mg，2.67 mmol，1.1當量)且在0-5℃下攪拌混合物1小時。反應混合物用飽和NaHCO3 溶液萃取並用小體積之二氯甲烷萃取2次。粗產物藉由直接裝載二氯甲烷層於胺基-矽膠管柱上並用0:100至100:0之乙酸乙酯/庚烷梯度溶離進行急驟層析加以純化。獲得呈白色固體狀之所要(5-RS)-5-羥基-1-(5-碘-吡啶-2-基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(370 mg，46%產率)，MS: m/e=333.0(M+H+ )。
步驟3：1-(5-碘-吡啶-2-基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
將(275 mg，828 μmol)(5RS)-5-羥基-1-(5-碘吡啶-2-基)-4,4-二甲基吡咯啶-2-酮(實例13，步驟2) 溶解於CH2 Cl2 (2 ml)中且在室溫下添加三氟乙酸酐(140 μl，994 μmol，1.2
步驟1：(4RS)-4-羥基-3,3-二甲基-二氫-呋喃-2,5-二酮
將(3RS)-3-羥基-2,2-二甲基-丁二酸[Tetrahedron Letters(2002),43(52),9513-9515 ](120 mg，0.74 mmol)懸浮於CH2 Cl2 (2 ml)中且冷卻至0-5℃。添加三氟乙酸酐(260 μl，1.85 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物蒸乾且不經任何進一步純化而用於下一步驟中。
步驟2：(4RS)-4-羥基-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3,3-二甲基-吡咯啶-2,5-二酮
使用與實例12，步驟1中所述類似之化學程序自5-碘吡啶-2-胺及(4RS)-4-羥基-3,3-二甲基-二氫-呋喃-2,5-二酮(實例14，步驟1) 獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=346.8(M+H+ )。
步驟3：(4RS)-4-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3,3-二甲基-吡咯啶-2,5-二酮
將(2.4 g，3.47 mmol，50%)(4RS)-4-羥基-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3,3-二甲基-吡咯啶-2,5-二酮(實例14，步驟2) 溶解於二氯甲烷(20 ml)中。在室溫下添加咪唑(520 mg，7.63 mmol)及第三丁基二苯基氯矽烷(1.0 g，3.64 mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。添加飽和NaHCO3 溶液且混合物用二氯甲烷萃取。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。粗產物藉由矽膠急驟層析(乙酸乙酯/庚烷梯度0:100至30:70)純化。獲得呈白色固體狀之所要化合物(1.5 g，74%產率)，MS: m/e=585.1(M+H+ )。
步驟4：(3RS,5RS)-3-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-5-羥基-1-(5-碘-吡啶-2-基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
使用與實例12，步驟2中所述類似之化學程序自(4RS)-4-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3,3-二甲基-吡咯啶-2,5-二酮(實例14，步驟3) 獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=587.0(M+H+ )。
步驟5：(3RS)-3-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
使用與實例12，步驟3中所述類似之化學程序自(3RS,5RS)-3-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-5-羥基-1-(5-碘-吡啶-2-基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(實例14，步驟4) 獲得呈無色油狀之標題化合物，MS: m/e=571.1(M+H+ )。
步驟6：(3RS)-3-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(3RS)-3-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(實例14，步驟5) 及苯基乙炔獲得呈棕色油狀之標題化合物，MS: m/e=545.3(M+H+ )。
步驟7：(3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
將(100 mg，0.18 mmol)(3RS)-3-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(實例14，步驟6) 溶解於THF(1 ml)中且在室溫下逐滴添加TBAF(1 M於THF中)(184 μl，0.184)。在60℃下攪拌混合物1小時。反應混合物用飽和NaHCO3 溶液萃取並用EtOAc萃取2次。有機層用水萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸乾。粗物質藉由矽膠急驟層析(20 g，乙酸乙酯/庚烷梯度，0:100至100:0)純化。獲得呈白色固體狀之所要(3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(44 mg，78%產率)，MS: m/e=307.3(M+H+ )。
實例15
4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
步驟1：N-1-(5-碘-吡啶-2-基)-2-甲基-丙烷-1,2-二胺
使用與實例1，步驟1中所述類似之化學程序自2-氟-5-碘吡啶及2-甲基丙烷-1,2-二胺獲得呈無色油狀之標題化合物，MS: m/e=292.0(M+H+ )。
步驟2：1-(5-碘-吡啶-2-基)-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例1，步驟2中所述類似之化學程序自N-1-(5-碘-吡啶-2-基)-2-甲基-丙烷-1,2-二胺(實例15，步驟1) 獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=318.0(M+H+ )。
步驟3：4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自1-(5-碘-吡啶-2-基)-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(實例15，步驟2) 及苯基乙炔獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=292.1(M+H+ )。
實例16
3,4,4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
將(110 mg，378 μmol)4,4-二甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮(實例15，步驟3) 溶解於DMF(0.5 ml)中且冷卻至0-5℃。添加NaH(55%)(19.8 mg，453 μmol，1.2當量)且在0-5℃下攪拌混合物30分鐘。添加碘甲烷(35.3 μl，566 μmol，1.5當量)且在0-5℃下攪拌混合物30分鐘。反應混合物用飽和NaHCO3 溶液處理且用小體積之CH2 Cl2 萃取2次。有機層直接裝載至矽膠管柱且粗物質藉由矽膠急驟層析(20 g，乙酸乙酯/庚烷梯度，0:100至100:0)純化。獲得呈黃色固體狀之所要3,4,4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮(93 mg，81%產率)，MS: m/e=306.2(M+H+ )。
實例17
3-乙基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
使用與實例16中所述類似之化學程序、以4,4-二甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮(實例15，步驟3) 及碘乙烷為起始物獲得呈黃色油狀之標題化合物，MS: m/e=320.2(M+H+ )。
實例18
3-異丙基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
使用與實例16中所述類似之化學程序、以4,4-二甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮(實例15，步驟3) 及2-溴丙烷為起始物獲得呈黃色油狀之標題化合物，MS: m/e=334.3(M+H+ )。
實例19
(5RS)-5-第三丁基-5-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
步驟1：1-二苯甲基胺基-3,3-二甲基-丁-2-酮
將(2.15 ml，16.8 mmol)二苯甲基胺溶解於乙腈(30 ml)中。添加碳酸鉀(2.3 g，16.8 mmol，1.5當量)及1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮(1.5 ml，11.2 mmol，1.0當量)且在90℃下攪拌混合物16小時。反應混合物用飽和NaHCO3 溶液萃取並用EtOAc萃取2次。有機層用水萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸乾。粗物質藉由矽膠急驟層析(70 g，乙酸乙酯/庚烷梯度，0:100至100:0)純化。獲得呈黃色油狀之所要1-(二苯甲基胺基)-3,3-二甲基丁-2-酮(1.6 g，48.5%產率)，MS: m/e=296.3(M+H+ )。
步驟2：(RS)-1-二苯甲基胺基-2,3,3-三甲基-丁-2-醇
將(1.6 g，5.4 mmol)1-二苯甲基胺基-3,3-二甲基-丁-2-酮(實例19，步驟1) 溶解於乙醚(20 ml)中且冷卻至0-5℃。在0-5℃下逐滴添加溴化(甲基)鎂(3 M於乙醚中)(2.2 ml，6.5 mmol，1.2當量)且在室溫下攪拌混合物72小時。反應混合物用飽和NH4 Cl溶液萃取並用EtOAc萃取2次。有機層用水萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸乾。粗物質藉由矽膠急驟層析(50 g，乙酸乙酯/庚烷梯度，0:100至100:0)純化。獲得呈黃色油狀之所要(RS)-1-二苯甲基胺基-2,3,3-三甲基-丁-2-醇(1.2 g，71%產率)，MS: m/e=312.4(M+H+ )。
步驟3：(RS)-1-胺基-2,3,3-三甲基-丁-2-醇
藉由在室溫下使用Pd/C(10%)於乙酸乙酯中氫化16小時自(RS)-1-二苯甲基胺基-2,3,3-三甲基-丁-2-醇(實例19，步驟2) 製備以白色固體形式獲得之標題化合物，MS: m/e=132.1(M+H+ )。
步驟4：(RS)-1-(5-碘-吡啶-2-基胺基)-2,3,3-三甲基-丁-2-醇
使用與實例1，步驟1中所述類似之化學程序自2-氟-5-碘吡啶及(RS)-1-胺基-2,3,3-三甲基-丁-2-醇(實例19，步驟3) 獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=335.1(M+H+ )。
步驟5：(5RS)-5-第三丁基-3-(5-碘-吡啶-2-基)-5-甲基-噁唑啶-2-酮
使用與實例1，步驟2中所述類似之化學程序自(RS)-1-(5-碘-吡啶-2-基胺基)-2,3,3-三甲基-丁-2-醇(實例19，步驟4) 獲得呈黃色油狀之標題化合物，MS: m/e=361.1(M+H+ )。
步驟6：(5RS)-5-第三丁基-5-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(5RS)-5-第三丁基-3-(5-碘-吡啶-2-基)-5-甲基-噁唑啶-2-酮(實例19，步驟5) 及苯基乙炔獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=335.2(M+H+ )。
實例20
5,5-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
步驟1：3-(5-碘-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例1，步驟1及步驟2中所述類似之程序自2-氟-5-碘吡啶及3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇獲得呈無色油狀之標題化合物，MS: m/e=333.1(M+H+ )。
步驟2：5,5-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自3-(5-碘-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例20，步驟1) 及苯基乙炔獲得呈淺棕色油狀之標題化合物，MS: m/e=307.3(M+H+ )。
實例21
1-(3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
使用與實例13中所述類似之程序藉由使用2-胺基-3-氟-5-碘吡啶替代5-碘吡啶-2-胺而獲得呈橙色固體狀之標題化合物，MS: m/e=309.2(M+H+ )。
實例22
(3aRS,6aSR)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊噁唑-2-酮
步驟1：(3aRS,6aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-六氫-環戊噁唑-2-酮
使用與實例1，步驟1及步驟2中所述類似之程序自2-氟-5-碘吡啶及(1SR,2RS)-2-胺基環戊醇鹽酸鹽獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=331.1(M+H+ )。
步驟2：(3aRS,6aSR)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊噁唑-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(3aRS,6aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-六氫-環戊噁唑-2-酮(實例13，步驟1) 及苯基乙炔獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=305.2(M+H+ )。
實例23
(3aRS,6aSR)-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊噁唑-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(3aRS,6aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-六氫-環戊噁唑-2-酮(實例13，步驟1) 及3-乙炔基-吡啶獲得呈無色油狀之標題化合物，MS: m/e=306.2(M+H+ )。
實例24
(3aRS,6aSR)-3-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氫-環戊噁唑-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(3aRS,6aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-六氫-環戊噁唑-2-酮(實例13，步驟1) 及3-乙炔基-5-氟-吡啶(CAS 872122-54-8) 獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=324.2(M+H+ )。
實例25
5,5-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氫-嘧啶-2-酮
使用與實例15中所述類似之程序自2-氟-5-碘吡啶起始且藉由使用2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺替代2-甲基丙烷-1,2-二胺獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=306.2(M+H+ )。
實例26
1,5,5-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氫-嘧啶-2-酮
使用與實例16中所述類似之程序自5,5-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氫-嘧啶-2-酮(實例25) 及碘甲烷獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=306.2(M+H+ )。
實例27
(RS)-4,5,5-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
使用與實例1中所述類似之程序自2-氟-5-碘吡啶起始且藉由使用(RS)-3-胺基-2-甲基-丁-2-醇(CAS 6291-17-4) 替代1-胺基-2-甲基丙-2-醇獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=307.2(M+H+ )。
實例28
4,4,5,5-四甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
使用與實例1中所述類似之程序自2-氟-5-碘吡啶起始且藉由使用3-胺基-2,3-二甲基-丁-2-醇(CAS 89585-13-7) 替代1-胺基-2-甲基丙-2-醇獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=321.2(M+H+ )。
實例29
3-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮
步驟1：5,5-二甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自3-(5-碘-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮(實例5，步驟1) 及乙炔基三甲基矽烷獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=289.0(M+H+ )。
步驟2：3-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮
將5,5-二甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮(實例29，步驟1) (100 mg，0.35 mmol)溶解於THF(3 ml)中。在氮氣下添加3-氟-5-碘吡啶(100 mg，0.45 mmol，1.3當量)、Et3 N(145 μl，1.04 mmol，3當量)、雙(三苯膦)-二氯化鈀(II)(10 mg，14 μmok，0.05當量)、三苯膦(11 mg，17 μmol，0.05當量)、三苯膦(3 mg，10 μmol，0.03當量)及碘化亞銅(I)(1 mg，3.5 μmol，0.01當量)且加熱混合物至60℃。在60℃下在20分鐘內逐滴添加含1 M TBAF之THF(520 μl，0.52 mmol，1.5當量)。在60℃下攪拌反應混合物3小時。添加飽和NaHCO3 溶液且混合物用二氯甲烷萃取。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。粗產物藉由矽膠急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度100:0至90:10)純化。獲得呈白色固體狀之所要3-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮(55 mg，51%產率)，MS: m/e=312.3(M+H+ )。
實例30
5,5-二甲基-3-(5-嘧啶-5-基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
使用與實例29，步驟2中所述類似之化學程序自5,5-二甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮(實例29，步驟1) 及5-溴嘧啶獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=295.2(M+H+ )。
實例31
5,5-二甲基-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-噁唑啶-2-酮
使用與實例29，步驟2中所述類似之化學程序自5,5-二甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮(實例29，步驟1) 及4-碘-1-甲基-1H-吡唑獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=297.2(M+H+ )。
實例32
3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自3-(5-碘-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮(實例5，步驟1) 及1-乙炔基-4-氟-苯獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=311.2(M+H+ )。
實例33
3-[5-(3,4-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮
使用與實例29，步驟2中所述類似之化學程序自5,5-二甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮(實例29，步驟1) 及1,2-二氟-4-碘苯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=329.2(M+H+ )。
實例34
3-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮
使用與實例29，步驟2中所述類似之化學程序自5,5-二甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮(實例29，步驟1) 及1,4-二氟-2-碘苯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=329.2(M+H+ )。
實例35
3-[5-(6-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮
使用與實例29，步驟2中所述類似之化學程序自5,5-二甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮(實例29，步驟1) 及2-氟-5-碘吡啶獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=312.2(M+H+ )。
實例36
6-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-4-氧雜-6-氮雜-螺[2.4]庚-5-酮
使用與實例1中所述類似之程序、以2-氟-5-溴吡啶、1-胺甲基-環丙醇(Russian J. Org. Chem .2001 ,37 ,1238)及3-乙炔基-吡啶為起始物獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=292.2(M+H+ )。
實例37
1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
步驟1：2-溴-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶
在氮氣下將2-溴-5-碘吡啶(2.5 g，8.8 mmol)溶解於50 ml THF中。添加雙(三苯膦)-二氯化鈀(II)(618 mg，880 μmol，0.1當量)、乙炔基三甲基矽烷(950 mg，1.34 ml，9.6 mmol，1.1當量)、三乙胺(1.78 g，2.44 ml，17.6 mmol，3當量)及碘化亞銅(I)(84 mg，440 μmol，0.05當量)且在50℃下攪拌混合物3小時。冷卻反應混合物且蒸乾。粗產物藉由矽膠急驟層析，用0:100至15:85之乙酸乙酯：庚烷梯度溶離加以純化。獲得呈白色固體狀之所要2-溴-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶(1.95 g，7.7 mmol，87%產率)，MS: m/e=254.1/256.1(M+H+ )。
步驟2：4,4-二甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
將(260 mg，1.0 mmol)2-溴-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶(實例37，步驟1) 溶解於甲苯(2 ml)中且在氮氣下添加4,4-二甲基吡咯啶-2-酮(115 mg，1.0 mmol，1.0當量)、碳酸銫(660 mg，2.05 mmol，2.0當量)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(CAS 161265-03-8) (24 mg，0.04 mmol，0.04當量)及Pd2 (dba)3 (19 mg，0.02 mmol，0.02當量)。在90℃下攪拌混合物1小時。粗產物藉由直接裝載甲苯混合物於矽膠管柱上並用0:100至40:60之乙酸乙酯：庚烷梯度溶離進行急驟層析加以純化。獲得呈黃色固體狀之所要4,4-二甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(230 mg，0.81 mmol，75%產率)，MS: m/e=287.1(M+H+ )。
步驟3：1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
將4,4-二甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(實例37，步驟2) (80 mg，0.28 mmol)溶解於DMF(1 ml)中。在氮氣下添加3-氟-5-碘吡啶(87 mg，0.39 mmol，1.4當量)、Et3 N(85 mg，117 μl，0.84 mmol，3當量)、雙(三苯膦)-二氯化鈀(II)(10 mg，14 μmol，0.05當量)、三苯膦(2 mg，8.4 μmol、0.03當量)及碘化亞銅(I)(2 mg，8.4 μmol，0.03當量)且加熱混合物至70℃。在70℃下在20分鐘內逐滴添加含1 M TBAF之THF(300 μl，0.3 mmol，1.1當量)。在70℃下攪拌反應混合物30分鐘且用isolute蒸乾。粗產物藉由使用20 g矽膠管柱並用庚烷：乙酸乙酯(100:0->0:100)溶離進行急驟層析加以純化。獲得呈白色固體狀之所要1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(36 mg，42%產率)，MS: m/e=310.2(M+H+ )。
實例38
4,4-二甲基-1-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自4,4-二甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(實例37，步驟2) 及3-碘吡啶獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=292.1(M+H+ )。
實例39
1-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自4,4-二甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(實例37，步驟2) 及3-氯-5-碘吡啶獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=326.2/328.2(M+H+ )。
實例40
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自4,4-二甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(實例37，步驟2) 及1-氟-3-碘苯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=309.2(M+H+ )。
實例41
4,4-二甲基-1-(3-甲基-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
步驟1：2-溴-3-甲基-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶
使用與實例37，步驟1中所述類似之化學程序藉由使用2-溴-5-碘-3-甲基吡啶替代2-溴-5-碘吡啶而獲得呈黃色油狀之標題化合物，MS: m/e=268.1/270.1(M+H+ )。
步驟2：4,4-二甲基-1-(3-甲基-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
使用與實例37，步驟2中所述類似之化學程序自2-溴-3-甲基-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶(實例41，步驟1) 及4,4-二甲基吡咯啶-2-酮獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=301.3(M+H+ )。
步驟3：4，4-二甲基-1-(3-甲基-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自4,4-二甲基-1-(3-甲基-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(實例41，步驟2) 及碘苯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=305.3(M+H+ )。
實例42
5，5-二甲基-5'-苯基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮
步驟1：5,5-二甲基-5'-三甲基矽烷基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮
使用與實例37，步驟2中所述類似之化學程序自2-溴-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶(實例37，步驟1) 起始且藉由使用5,5-二甲基-哌啶-2-酮(CAS 4007-79-8) 替代4,4-二甲基吡咯啶-2-酮而獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=301.3(M+H+ )。
步驟2：5,5-二甲基-5'-苯基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡 啶-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自5,5-二甲基-5'-三甲基矽烷基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮(實例42，步驟1) 及碘苯獲得呈黃色油狀之標題化合物，MS: m/e=305.2(M+H+ )。
實例43
5'-(3-氟-苯基乙炔基)-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自5,5-二甲基-5'-三甲基矽烷基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮(實例42，步驟1) 及1-氟-3-碘苯獲得呈黃色油狀之標題化合物，MS: m/e=323.2(M+H+ )。
實例44
1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮
步驟1：{1-[(5-碘-吡啶-2-基胺基)-甲基]-環戊基}-胺基甲酸第三丁酯
使用與實例1，步驟1中所述類似之化學程序自2-氟-5-碘吡啶及1-(胺甲基)環戊基胺基甲酸第三丁酯(CAS 889949 -09 -1) 起始，藉由使用純吡啶替代NMP作為溶劑而獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=418.2(M+H+ )。
步驟2：(1-胺基-環戊基甲基)-(5-碘-吡啶-2-基)-胺鹽酸鹽
藉由在室溫下使{1-[(5-碘-吡啶-2-基胺基)-甲基]-環戊基}-胺基甲酸第三丁酯(實例44，步驟1) 與4 N HCl於二噁烷中反應1小時移除BOC保護基。藉由過濾鹽酸鹽獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=318.1(M+H+ )。
步驟3：3-(5-碘-吡啶-2-基)-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮
使用與實例1，步驟2中所述類似之化學程序自(1-胺基-環戊基甲基)-(5-碘-吡啶-2-基)-胺鹽酸鹽(實例44，步驟2) 獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=344.1(M+H+ )。
步驟4：3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自3-(5-碘-吡啶-2-基)-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮(實例44，步驟3) 及苯基乙炔獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=318.2(M+H+ )。
步驟5：1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮
使用與實例16中所述類似之化學程序自3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮(實例44，步驟4) 及碘甲烷獲得呈淡黃色油狀之標題化合物，MS: m/e=332.2(M+H+ )。
實例45
(RS)-4-環戊基-3-甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
使用與實例44中所述類似之程序自2-氟-5-碘吡啶起始且藉由使用(RS)-2-胺基-1-環戊基乙基胺基甲酸第三丁酯(CAS 936497-76-6) 替代1-(胺甲基)環戊基胺基甲酸第三丁酯而獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=346.2(M+H+ )。
實例46
(1RS,5SR)-6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-6-氮雜-雙環[3.2.0]庚-7-酮
步驟1：(1RS，5SR)-6-(5-溴-吡啶-2-基)-6-氮雜-雙環[3.2.0]庚-7-酮
使用與實例37，步驟2中所述類似之化學程序自2,5-二溴吡啶及(1RS,5SR)-6-氮雜-雙環[3.2.0]庚-7-酮(CAS 22031- 52-3) 獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=268.2(M+H+ ) 。
步驟2：(1RS,5SR)-6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-6-氮雜-雙環[3.2.0]庚-7-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(1RS,5SR)-6-(5-溴-吡啶-2-基)-6-氮雜-雙環[3.2.0]庚-7-酮(實例46，步驟1) 及苯基乙炔獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=289.2(M+H+ )。
實例47
(6SR,7RS)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-苯并噁唑-2-酮
使用與實例1中所述類似之程序、以2-氟-5-溴吡啶、(5SR,6RS)-2-胺基-環己醇鹽酸鹽(CAS 190792-72-4) 及苯基乙炔為起始物獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=319.2(M+H+ )。
實例48
3,4,4-三甲基-1-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶- 2-酮
步驟1：1-(5-碘-吡啶-2-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例16中所述類似之化學程序自1-(5-碘-吡啶-2-基)-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(實例15，步驟2) 及碘甲烷獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=332.1(M+H+ )。
步驟2：3,4,4-三甲基-1-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自1-(5-碘-吡啶-2-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(實例48，步驟1) 及3-乙炔基-吡啶獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=307.3(M+H+ )。
實例49
1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
步驟1：3,4,4-三甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
使用與實例37，步驟1中所述類似之化學程序自1-(5-碘-吡啶-2-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(實例48，步驟1) 及乙炔基三甲基矽烷獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=302.3(M+H+ )。
步驟2：1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自3,4,4-三甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮(實例49，步驟1)及 3-氟-5-碘吡啶獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=325.4(M+H+ )。
實例50
3,4,4-三甲基-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基乙炔基)-吡啶-2- 基]-咪唑啶-2-酮
使用與實例實例37，步驟3中所述類似之化學程序自3,4,4-三甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮(實例49，步驟1) 及4-碘-1-甲基-1H-吡唑獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=310.3(M+H+ )。
實例51
1-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自3,4,4-三甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮(實例49，步驟1) 及3-氯-5-碘吡啶獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=341.1/343.3(M+H+ )。
實例52
3,4,4-三甲基-1-(5-噠嗪-4-基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自3,4,4-三甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮(實例49，步驟1) 及4-溴-噠嗪獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=308.4(M+H+ )。
實例53
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自1-(5-碘-吡啶-2-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(實例48，步驟1) 及1-乙炔基-3-氟-苯獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS:m/e=324.3(M+H+ )。
實例54
1-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自1-(5-碘-吡啶-2-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(實例48，步驟1) 及1-乙炔基-3-氟-苯獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=340.1/342.2(M+H+ )。
實例55
3,4,4-三甲基-1-(5-嘧啶-5-基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自3,4,4-三甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮(實例49，步驟1) 及5-溴-嘧啶獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=308.2(M+H+ )。
實例56
3,4,4-三甲基-1-(5-間甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自1-(5-碘-吡啶-2-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(實例48，步驟1) 及1-乙炔基-3-甲基-苯獲得呈棕色油狀之標題化合物，MS: m/e=320.1(M+H+ )。
實例57
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自1-(5-碘-吡啶-2-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(實例48，步驟1) 及1-乙炔基-4-氟-苯獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=324.2(M+H+ )。
實例58
(RS)-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-酮
步驟1：(RS)-2-(5-碘-吡啶-2-基)-六氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-酮
使用與實例1，步驟1及步驟2中所述類似之程序、以2-氟-5-碘吡啶及(RS)-六氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-酮(CAS 76561-92-7) 為起始物，藉由使用純吡啶替代NMP作為溶劑而獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=344.0(M+H+ )。
步驟2：(RS)-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(RS)-2-(5-碘-吡啶-2-基)-六氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-酮(實例58，步驟1) 及苯基乙炔獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=318.2(M+H+ )。
實例59
2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-2-氮雜-螺[4.4]壬-3-酮
使用與實例37，步驟2中所述類似之化學程序自2-溴-5-苯基乙炔基-吡啶(實例58，步驟1) 及2-氮雜-螺[4.4]壬-3-酮(CAS 75751-72-3) 獲得呈淡黃色之標題化合物，MS: m/e=317.2(M+H+ )。
實例60
(RS)-3-甲氧基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
步驟1：(RS)-4-碘-N-(5-碘-吡啶-2-基)-2-甲氧基-3,3-二甲基-丁醯胺
使用與專利WO9637466第17頁步驟2中所述類似之化學程序、以替代3-第三丁基胺甲醯基氧基-四氫呋喃-2-酮之(RS)-3-甲氧基-4,4-二甲基-二氫-呋喃-2-酮(CAS 100101-82-4) 為起始物且藉由使用2-胺基-5-碘吡啶替代2-胺基-4-三氟甲基吡啶而獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=474.9(M+H+ )。
步驟2：(RS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
使用與專利WO9637466第17頁步驟3中所述類似之化學程序自(RS)-4-碘-N-(5-碘-吡啶-2-基)-2-甲氧基-3,3-二甲基-丁醯胺(實例60，步驟1) 獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=347.0(M+H+ )。
步驟3：(RS)-3-甲氧基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(RS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(實例60，步驟2) 及苯基乙炔獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=321.3(M+H+ )。
實例61
(5R或5S)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
藉由使用對掌性管柱(chiralpak AD，用庚烷：異丙醇90:10作為溶劑)分離(RS)-3-甲氧基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(實例60) 製備標題化合物，黃色油狀物，MS: m/e=321.3(M+H+ )。
實例62
(5S或5R)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
藉由使用對掌性管柱(chiralpak AD，用庚烷：異丙醇90:10作為溶劑)分離(RS)-3-甲氧基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(實例60) 製備呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=321.3(M+H+ )。
實例63
(RS)-1-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
步驟1：(RS)-3-甲氧基-4,4-二甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
使用與實例37，步驟1中所述類似之化學程序自(RS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(實例60，步驟2) 及乙炔基三甲基矽烷獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=317.2(M+H+ )。
步驟2：(RS)-1-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3- 甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自(RS)-3-甲氧基-4,4-二甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(實例63，步驟1) 及3-氯-5-碘吡啶獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=356.1/358.2(M+H+ )。
實例64
(RS)-3-甲氧基-4,4-二甲基-1-(5-間甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(RS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(實例60，步驟2) 及1-乙炔基-3-甲基-苯獲得呈橙色油狀之標題化合物，MS: m/e=335.2(M+H+ )。
實例65
(RS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(RS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(實例60，步驟2) 及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=339.2(M+H+ )。
實例66
(RS)-1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(RS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(實例60，步驟2) 及1-乙炔基-4-氟苯獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=339.2(M+H+ )。
實例67
3,4,4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氫-嘧啶-2-酮
步驟1：[3-(5-碘-吡啶-2-基胺基)-1,1-二甲基-丙基]-胺基甲 酸第三丁酯
使用與實例1，步驟1中所述類似之化學程序自2-氟-5-碘吡啶及4-胺基-2-甲基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯(CAS 880100-43-6) 獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=406.3(M+H+ )。
步驟2：N-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲基-丁烷-1,3-二胺鹽酸鹽
藉由在室溫下使[3-(5-碘-吡啶-2-基胺基)-1,1-二甲基-丙基]-胺基甲酸第三丁酯(實例67，步驟1) 與4 N HCl於二噁烷中反應4小時移除BOC保護基。藉由過濾鹽酸鹽獲得呈粉紅色固體狀之標題化合物，MS: m/e=306.1(M+H+ )。
步驟3：1-(5-碘-吡啶-2-基)-4,4-二甲基-四氫-嘧啶-2-酮
使用與實例1，步驟2中所述類似之化學程序自N-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲基-丁烷-1,3-二胺鹽酸鹽(實例67，步驟2) 獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=332.1(M+H+ )。
步驟4：1-(5-碘-吡啶-2-基)-3,4,4-三甲基-四氫-嘧啶-2-酮
使用與實例16中所述類似之化學程序自1-(5-碘-吡啶-2-基)-4,4-二甲基-四氫-嘧啶-2-酮(實例67，步驟3) 及碘甲烷獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=346.0(M+H+ )。
步驟5：3,4,4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氫-嘧啶-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自1-(5-碘-吡啶-2-基)-3,4,4-三甲基-四氫-嘧啶-2-酮(實例67，步驟4) 及苯基乙炔獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=320.2(M+H+ )。
實例68
1-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-四氫-嘧啶-2-酮
步驟1：3,4,4-三甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-四氫-嘧啶-2-酮
使用與實例37，步驟1中所述類似之化學程序自1-(5-碘-吡啶-2-基)-3,4,4-三甲基-四氫-嘧啶-2-酮(實例67，步驟4) 及乙炔基三甲基矽烷獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=316.2(M+H+ )。
步驟2：1-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-四氫-嘧啶-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自3,4,4-三甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-四氫-嘧啶-2-酮(實例68，步驟1) 及1,4-二氟-2-碘苯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=356.2(M+H+ )。
實例69
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-四氫-嘧啶-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自3,4,4-三甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-四氫-嘧啶-2-酮(實例68，步驟1) 及1-氟-4-碘苯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=338.3(M+H+ )。
實例70
(RS)-2-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(RS)-2-(5-碘-吡啶-2-基)-六氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-酮(實例58，步驟1) 及3-乙炔基-吡啶獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=319.1(M+H+ )。
實例71
(RS)-2-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(RS)-2-(5-碘-吡啶-2-基)-六氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-酮(實例58，步驟1) 及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=336.2(M+H+ )。
實例72
6,6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
步驟1：(3-羥基-3-甲基-丁基)-胺基甲酸苯甲酯
將(10 g，42.1 mmol)3-(苯甲基氧基羰基胺基)丙酸甲酯(CAS 54755-77-0) 溶解於THF(150 ml)中且冷卻至0-5℃。逐滴添加含3 N溴化(甲基)鎂之THF(56.2 ml，120 mmol，4當量)且在0-5℃下攪拌混合物1小時。反應混合物用飽和NH4 Cl溶液萃取並用EtOAc萃取2次。有機層經Na2 SO4 乾燥且蒸乾。獲得呈無色油狀之所要(3-羥基-3-甲基-丁基)-胺基甲酸苯甲酯(11.6 g，定量)，MS: m/e=238.1(M+H+ )，且不經進一步純化而用於下一步驟中。
步驟2：6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
將(11.6 g，48.9 mmol)(3-羥基-3-甲基-丁基)-胺基甲酸苯甲酯(實例72，步驟1) 溶解於THF(250 ml)中且以數份方式添加氫化鈉(60%，5.2 g，108 mmol，2.2當量)。在室溫下攪拌混合物3小時。小心添加5 ml飽和NaHCO3 溶液且混合物用isolute蒸乾。粗產物藉由直接裝載殘餘物於矽膠管柱上並用100:0至90:10之乙酸乙酯：甲醇梯度溶離進行急驟層析加以純化。獲得呈黃色固體狀之所要6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(3.2 g，51%產率)，MS: m/e=130.1(M+H+ )。
步驟3：6,6-二甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例37，步驟2中所述類似之化學程序、以2-溴-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶(實例37，步驟1) 為起始物且藉由使用6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例72，步驟2) 替代4,4-二甲基吡咯啶-2-酮而獲得呈橙色固體狀之標題化合物，MS: m/e=303.2(M+H+ )。
步驟4：6,6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自6,6-二甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例72，步驟3) 及碘苯獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=307.2(M+H+ )。
實例73
6,6-二甲基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
步驟1：3-(5-碘-吡啶-2-基)-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例1，步驟1及步驟2中所述類似之程序自2-氟-5-碘吡啶及4-胺基-2-甲基-丁-2-醇鹽酸鹽獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=333.1(M+H+ )。
步驟2：6,6-二甲基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自3-(5-碘-吡啶-2-基)-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例73，步驟1) 及苯基乙炔獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=308.2(M+H+ )。
實例74
3-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-6,6-二甲基-[1,3] 氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自6,6-二甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例72，步驟3) 及3-氟-5-碘吡啶獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=326.3(M+H+ )。
實例75
3-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自6,6-二甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例72，步驟3) 及3-氯-5-碘吡啶獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=342.1/344.2(M+H+ )。
實例76
3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自6,6-二甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例72，步驟3) 及1-氟-3-碘苯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=325.4(M+H+ )。
實例77
3-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自6,6-二甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例72，步驟3) 及1-氯-3-碘苯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=341.2/343.2(M+H+ )。
實例78
6,6-二甲基-3-(5-間甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自6,6-二甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例72，步驟3) 及1-碘-3-甲基苯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=321.4(M+H+ )。
實例79
3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自3-(5-碘-吡啶-2-基)-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例73，步驟1) 及1-乙炔基-4-氟苯獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=325.2(M+H+ )。
實例80
3-[5-(3,4-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自3-(5-碘-吡啶-2-基)-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例73，步驟1) 及4-乙炔基-1,2-二氟苯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=343.1(M+H+ )。
實例81
3-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自6,6-二甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例72，步驟3) 及1,4-二氟-2-碘苯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=343.1(M+H+ )。
實例82
6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-7-酮
步驟1：6-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-7-酮
使用與實例37，步驟2中所述類似之化學程序自2-溴-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶(實例37，步驟1) 及2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-7-酮(CAS 1207174-87-5) 獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=301.3(M+H+ )。
步驟2：6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-7-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自6-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-7-酮(實例82，步驟1) 及碘苯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=305.3(M+H+ )。
實例83
(RS)-4-環丙基-3-甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
使用與實例58中所述類似之程序、以2-氟-5-碘吡啶為起始物且藉由使用(RS)-1-環丙基-乙烷-1,2-二胺替代(RS)-六氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-酮而獲得呈橙色固體狀之標題化合物，MS: m/e=318.1(M+H+ )。
實例84
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2- 基)-八氫-苯并咪唑-2-酮
步驟1：(1SR,2RS)-(1RS,2RS)-N-(5-碘-吡啶-2-基)-環己烷-1,2-二胺
使用與實例1，步驟1中所述類似之化學程序自2-氟-5-碘吡啶及外消旋-環己烷-1,2-二胺獲得呈棕色油狀之標題化合物，MS: m/e=318.1(M+H+ )。
步驟2：(3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-八氫-苯并咪唑-2-酮
使用與實例1，步驟2中所述類似之化學程序自(1SR,2RS)-(1RS,2RS)-N-(5-碘-吡啶-2-基)-環己烷-1,2-二胺(實例84，步驟1) 獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=344.1(M+H+ )。
步驟3：(3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲基-八氫-苯并咪唑-2-酮
使用與實例16中所述類似之化學程序自(3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-八氫-苯并咪唑-2-酮(實例84，步驟2) 及碘甲烷獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=358.0(M+H+ )。
步驟4：(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-苯并咪唑-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲基-八氫-苯并咪唑-2-酮(實例84，步驟3) 及苯基乙炔獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=332.3(M+H+ )。
實例85
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-甲基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-苯并咪唑-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲基-八氫-苯并咪唑-2-酮(實例84，步驟3) 及3-乙炔基吡啶獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=333.3(M+H+ )。
實例86
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲基-八氫-苯并咪唑-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲基-八氫-苯并咪唑-2-酮(實例84，步驟3) 及3-乙炔基-5-氟-吡啶(藉由3-氟-5-碘吡啶與乙炔基三甲基矽烷及TBAF之原位薗頭反應產生)獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=351.3(M+H+ )。
實例87
4,4-二甲基-5'-苯基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮
步驟1：4,4-二甲基-5'-三甲基矽烷基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮
使用與實例37，步驟2中所述類似之化學程序、以2-溴-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶(實例37，步驟1) 為起始物且藉由使用4,4-二甲基-哌啶-2-酮(CAS 55047-81-9)替代4,4-二甲基吡咯啶-2-酮而獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=301.3(M+H+ )。
步驟2：4,4-二甲基-5'-苯基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自4,4-二甲基-5'-三甲基矽烷基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮(實例87，步驟1) 及碘苯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=305.2(M+H+ )。
實例88
5'-(3-氟-苯基乙炔基)-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自4,4-二甲基-5'-三甲基矽烷基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮(實例87，步驟1) 及1-氟-3-碘苯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=323.2(M+H+ )。
實例89
5'-(3-氯-苯基乙炔基)-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自4,4-二甲基-5'-三甲基矽烷基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮(實例87，步驟1) 及1-氯-3-碘苯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=339.2/341.1(M+H+ )。
實例90
5'-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自4,4-二甲基-5'-三甲基矽烷基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮(實例87，步驟1) 及1-氯-3-碘吡啶獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=340.1/342.2(M+H+ )。
實例91
5'-(4-氟-苯基乙炔基)-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自4,4-二甲基-5'-三甲基矽烷基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮(實例87，步驟1) 及1-氟-4-碘苯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=323.2(M+H+ )。
實例92
5'-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自4,4-二甲基-5'-三甲基矽烷基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮(實例87，步驟1) 及1,4-二氟-2-碘苯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=341.1(M+H+ )。
實例93
7,7-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環庚烷-2-酮
步驟1：3-(5-碘-吡啶-2-基)-7,7-二甲基-[1,3]氧氮雜環庚烷-2-酮
使用與實例1，步驟1及步驟2中所述類似之程序自2-氟-5-碘吡啶及5-胺基-2-甲基戊-2-醇(CAS 108262-66-4) 獲得呈無色油狀之標題化合物，MS: m/e=346.9(M+H+ )。
步驟2：7,7-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環庚烷-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自3-(5-碘-吡啶-2-基)-7,7-二甲基-[1,3]氧氮雜環庚烷-2-酮(實例93，步驟1) 及苯基乙炔獲得呈橙色固體狀之標題化合物，MS: m/e=321.2(M+H+ )。
實例94
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-哌喃并[4,3-d]噁唑-2-酮
步驟1：(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-六氫-哌喃并[4,3-d]噁唑-2-酮
使用與實例1，步驟1及步驟2中所述類似之程序自2-氟-5-碘吡啶及(3RS,4RS)-(3RS,4SR)-4-胺基四氫-2H-哌喃-3-醇(CAS 33332-01-3) 獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=346.9(M+H+ )。
步驟2：(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-哌喃并[4,3-d]噁唑-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-六氫-哌喃并[4,3-d]噁唑-2-酮(實例94，步驟1) 及苯基乙炔獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=321.1(M+H+ )。
實例95
(RS)-5-羥基-6,6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3] 氧氮雜環己烷-2-酮
步驟1：(RS)-2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-3-二苯甲基胺基-丙酸乙酯
將(5.8 g，18.6 mmol)(RS)-3-二苯甲基胺基-2-羥基-丙酸乙酯(CAS 93715-75-4) 溶解於DMF(40 ml)中且在室溫下添加第三丁基氯二苯基矽烷(6.76 ml，26 mmol，1.4當量)、咪唑(1.9 g，27.9 mmol，1.5當量)及DMAP(227 mg，1.9 mmol，0.1當量)。在80℃下攪拌混合物3小時。蒸發反應混合物且用飽和NaHCO3 溶液萃取並用EtOAc萃取2次。有機層用鹽水萃取，經Na2 SO4 乾燥且蒸乾。粗產物藉由於矽膠管柱上且用0:100至40:60之乙酸乙酯：庚烷梯度溶離進行急驟層析加以純化。獲得呈無色油狀之所要(RS)-2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-3-二苯甲基胺基-丙酸乙酯(8.1 g，79%產率)，MS: m/e=552.5(M+H+ )。
步驟2：(RS)-3-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-4-二苯甲基胺基-2-甲基-丁-2-醇
將(8.0 g，14.5 mmol)(RS)-2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-3-二苯甲基胺基-丙酸乙酯(實例95，步驟1) 溶解於THF(100 ml)中且在室溫下逐滴添加溴化(甲基)鎂(3 M於乙醚中)(19.3 ml，58 mmol，4當量)。在室溫下攪拌混合物3.5小時。反應混合物用飽和NaHCO3 溶液萃取並用EtOAc萃取2次。有機層用鹽水萃取，經Na2 SO4 乾燥且蒸乾。獲得呈白色固體狀之所要(RS)-3-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-4-二苯甲基胺基-2-甲基-丁-2-醇(6.9 g，84%產率)，MS: m/e=538.5(M+H+ )，且不經進一步純化而用於下一步驟中。
步驟3：(RS)-4-胺基-3-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-2-甲基-丁-2-醇
(RS)-3-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-4-二苯甲基胺基-2-甲基-丁-2-醇(實例95，步驟2) 在60℃下於具有Pd(OH)2 之EtOH中氫化16小時。獲得呈無色油狀之所要(RS)-4-胺基-3-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-2-甲基-丁-2-醇(4.2 g，92%產率)，MS: m/e=358.2(M+H+ )，且不經進一步純化而用於下一步驟中。
步驟4：(RS)-5-(2,2-二甲基-1,1-二苯基-丙氧基)-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
將(1.83 mg，5.1 mmol)(RS)-4-胺基-3-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-2-甲基-丁-2-醇(實例95，步驟3) 溶解於THF(35 ml)中且冷卻至0-5℃。在0-5℃下逐滴添加溶解於15 ml THF中之三乙胺(2.14 ml，15.4 mmol，3當量)及三光氣(1.67 g，5.63 mmol，1.1當量)。在0-5℃下攪拌混合物1小時。反應混合物用isolute蒸發且粗產物藉由直接裝載殘餘物於矽膠管柱上並用100:0至0:100之庚烷：乙酸乙酯梯度溶離進行急驟層析加以純化。獲得呈白色固體狀之所要(RS)-5-(2,2-二甲基-1,1-二苯基-丙氧基)-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(535 mg，27%產率)，MS: m/e=384.3(M+H+ )。
步驟5：(RS)-5-(2,2-二甲基-1,1-二苯基-丙氧基)-6,6-二甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例37，步驟2中所述類似之化學程序自2-溴-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶(實例37，步驟1) 及(RS)-5-(2,2-二甲基-1,1-二苯基-丙氧基)-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例95，步驟4) 獲得呈黃色油狀之標題化合物，MS: m/e=557.3(M+H+ )。
步驟6：(RS)-5-羥基-6,6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自(RS)-5-(2,2-二甲基-1,1-二苯基-丙氧基)-6,6-二甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例95，步驟5) 及碘苯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=323.1(M+H+ )。
實例96
4-甲基-6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮
步驟1：2-溴-5-苯基乙炔基-吡啶
使用與實例37，步驟1中所述類似之化學程序、以2-溴-5-碘吡啶為起始物且藉由使用苯基乙炔替代乙炔基三甲基矽烷而獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=258/260(M+H+ )。
步驟2：4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮
將(0.88 g，5.53 mmol)1-(胺甲基)環丙胺二鹽酸鹽(CAS 849149-67-3) 溶解於THF(10 ml)中且在室溫下添加CDI(0.9 g，5.53 mmol，1.0當量)。在70℃下攪拌混合物16小時。蒸發反應混合物且用飽和NaHCO3 溶液萃取並用二氯甲烷萃取5次。有機層經Na2 SO4 乾燥且蒸乾。獲得呈白色固體狀之所要4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮(0.52 g，50%純度，42%產率)，MS: m/e=113.0(M+H+ )，且不經進一步純化而用於下一步驟中。
步驟3：6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮
使用與實例37，步驟2中所述類似之化學程序自2-溴-5-苯基乙炔基-吡啶(實例96，步驟1) 及4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮(實例96，步驟2) 獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=290.1(M+H+ )。
步驟4：4-甲基-6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮
使用與實例16中所述類似之化學程序自6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮(實例96，步驟3) 及碘甲烷獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=304.1(M+H+ )。
實例97
3,3-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-氮雜環丁-2-酮
步驟1：N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-氯-2,2-二甲基-丙醯胺
在0-5℃下向2-胺基-5-溴吡啶(100 mg，0.454 mmol)於二氯甲烷(6 ml)中之溶液中添加三乙胺(0.19 ml，1.364 mmol，3當量)及3-氯-2,2-二甲基-丙醯氯(CAS 4300-97- 4) (140 mg，0.909 mmol，2當量)。在室溫下攪拌混合物16小時。蒸發反應混合物且粗產物藉由於矽膠管柱上且用5:95至10:90之乙酸乙酯：庚烷梯度溶離進行急驟層析加以純化。獲得呈白色固體狀之所要N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-氯-2,2-二甲基-丙醯胺(154 mg，74%產率)。
步驟2：1-(5-溴-吡啶-2-基)-3,3-二甲基-氮雜環丁-2-酮
在室溫下添加溶解於DMF(3 ml)中之(250 mg，0.738 mmol)N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-氯-2,2-二甲基-丙醯胺(實例97，步驟1) 至NaH(29.5 mg，0.738 mmol，1當量)於5 ml DMF中之溶液中。在70℃下攪拌混合物3小時。蒸發反應混合物且粗產物藉由於矽膠管柱上且用10:90至15:85之乙酸乙酯：庚烷梯度溶離進行急驟層析加以純化。獲得呈白色固體狀之所要1-(5-溴-吡啶-2-基)-3,3-二甲基-氮雜環丁-2-酮(160 mg，72%產率)。
步驟3：3,3-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-氮雜環丁-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自1-(5-溴-吡啶-2-基)-3,3-二甲基-氮雜環丁-2-酮(實例97，步驟2) 及苯基乙炔獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=277.0(M+H+ )。
實例98
(1RS,5SR)-6-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-6-氮雜-雙環[3.2.01庚-7-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(1RS,5SR)-6-(5-溴-吡啶-2-基)-6-氮雜-雙環[3.2.0]庚-7-酮(實例46，步驟1) 及3-乙炔基-吡啶獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=290.2(M+H+ )。
實例99
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-乙基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-苯并咪唑-2-酮
步驟1：(3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-乙基-八氫-苯并咪唑-2-酮
使用與實例16中所述類似之化學程序、以(3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-八氫-苯并咪唑-2-酮(實例84，步驟2) 及碘乙烷為起始物，藉由在60℃(而非0-5℃)下攪拌反應物而獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=372.2(M+H+ )。
步驟2：(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-乙基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-苯并咪唑-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-乙基-八氫-苯并咪唑-2-酮(實例99，步驟1) 及苯基乙炔獲得呈棕色油狀之標題化合物，MS: m/e=346.4(M+H+ )。
實例100
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-乙基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-苯并咪唑-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-乙基-八氫-苯并咪唑-2-酮(實例99，步驟1) 及3-乙炔基-吡啶獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=347.8(M+H+ )。
實例101
(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-異丙基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-苯并咪唑-2-酮
步驟1：(3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-異丙基-八氫-苯并咪唑-2-酮
使用與實例16中所述類似之化學程序自(3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-八氫-苯并咪唑-2-酮(實例84，步驟2) 及異丙基碘化物起始，藉由在60℃(而非0-5℃)下攪拌反應物而獲得呈白色固體狀之標題化合物。
步驟2：(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-異丙基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-苯并咪唑-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(3aSR,7aRS)-(3aRS,7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-異丙基-八氫-苯并咪唑-2-酮(實例101，步驟1) 及苯基乙炔獲得呈棕色油狀之標題化合物，MS: m/e=360.1(M+H+ )。
實例102
(4aRS,7aSR)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2-酮
步驟1：(4aRS,7aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-六氫-環戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2-酮
使用與實例1，步驟1及步驟2中所述類似之程序、以2-氟-5-碘吡啶及(1SR,2RS)-2-胺甲基-環戊醇(CAS 40482-02-8) 為起始物，藉由在室溫下使用含三光氣及三乙胺之THF 12小時替代實例1，步驟2中使用之條件而獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=345.0(M+H+ )。
步驟2：(4aRS,7aSR)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(4aRS,7aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-六氫-環戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2-酮(實例102，步驟1) 及苯基乙炔獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=319.0(M+H+ )。
實例103
(4aRS,7aRS)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2-酮
步驟1：(4aRS,7aRS)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-六氫-環戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2-酮
使用與實例1，步驟1及步驟2中所述類似之程序、以2-氟-5-碘吡啶及(1SR,2SR)-2-胺甲基-環戊醇(CAS 40482-00-6) 為起始物，藉由在室溫下使用含三光氣及三乙胺之THF 12小時替代實例1，步驟2中使用之條件而獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=345.0(M+H+ )。
步驟2：(4aRS,7aRS)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(4aRS,7aRS)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-六氫-環戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2-酮(實例103，步驟1) 及苯基乙炔獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=318.8(M+H+ )。
實例104
(RS)-5,6,6-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
步驟1：(RS)-(3-羥基-2,3-二甲基-丁基)-胺基甲酸第三丁酯
使用與實例95，步驟2中所述類似之化學程序自3-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙酸甲酯(CAS 182486-16-4) 獲得呈無色油狀之標題化合物，MS: m/e=218.3(M+H+ )。
步驟2：(RS)-5,6,6-三甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例72，步驟2中所述類似之化學程序自(RS)-(3-羥基-2,3-二甲基-丁基)-胺基甲酸第三丁酯(實例104，步驟 1) 獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=144.0(M+H+ )。
步驟3：(RS)-5,6,6-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例37，步驟2中所述類似之化學程序自2-溴-5-苯基乙炔基-吡啶(實例96，步驟1) 及(RS)-5,6,6-三甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例104，步驟2) 獲得呈黃色油狀之標題化合物，MS: m/e=321.1(M+H+ )。
實例105
(RS)-6-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例37，步驟2中所述類似之化學程序自2-溴-5-苯基乙炔基-吡啶(實例96，步驟1) 及(RS)-6-甲氧基甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(CAS 39754-63-7) 獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=323.1(M+H+ )。
實例106
(3aRS,6aSR)-1-甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)六氫環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮
步驟1：(3aSR,6aRS)-2-側氧基-六氫-環戊咪唑-1-甲酸第三丁酯：
(外消旋)-順-2-(第三丁氧基羰基胺基)環戊烷甲酸(2.28 g，9.98 mmol)及N-甲基嗎啉(1.1 g，1.21 ml，11.0 mmol，1.1當量)於28 ml二氯乙烷中之溶液在室溫下攪拌10分鐘。接著在室溫下逐滴添加二苯基磷酸疊氮化物(3.02 g，2.37 ml，11.0 mmol，1.1當量)且在室溫下攪拌無色溶液45分鐘，溶液在此期間變成淡黃色。溶液接著升溫至75℃並攪拌隔夜且使其冷卻。在用二氯甲烷/水處理之後，將合併之有機相蒸乾。橙色固體用乙酸乙酯濕磨且過濾，產生1.27 g白色固體。濃縮母液且再次過濾所結晶之物質，產生額外0.55 g產物。獲得總產量為1.82 g(81%)之呈結晶白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=227.3(M+H+ )。
步驟2：(3aSR,6aRS)-3-甲基-2-側氧基-六氫-環戊咪唑-1-甲酸第三丁酯：
向(3aSR,6aRS)-2-側氧基-六氫-環戊咪唑-1-甲酸第三丁酯(實例106，步驟1) (1.82 g，8.04 mmol)於30 ml DMF中之溶液中添加60%氫化鈉之礦物油懸浮液(386 mg，9.65 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌懸浮液45分鐘(氣體逸出)，接著添加碘甲烷(0.604 ml，9.65 mmol，1.2當量)且混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空濃縮且用乙酸乙酯/水處理之後，獲得2.05 g含有礦物油滴之黃色油狀物，其不經進一步表徵而直接用於下一步驟中。
步驟3：(3aRS,6aSR)-1-甲基-六氫-環戊咪唑-2-酮：
向(3aSR,6aRS)-3-甲基-2-側氧基-六氫-環戊咪唑-1-甲酸第三丁酯(實例106，步驟2) (1.99 g，8.28 mmol)於30 ml二氯甲烷中之溶液中添加三氟乙酸(7.55 g，5.1 ml，66.3 mmol，8當量)且在室溫下攪拌黃色溶液5小時。反應混合物藉由添加飽和重碳酸鈉溶液淬滅且設定水相pH值至9。在用二氯甲烷/水處理之後，有機相經乾燥，過濾且真空濃縮，產生1.07 g灰白色固體，溶解於冷乙酸乙酯中且過濾，產生呈結晶白色固體狀之標題化合物(822 mg，71%)，其不經進一步表徵而直接用於下一步驟中。
步驟4：(3aRS,6aSR)-1-甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)六氫環戊[d]咪唑-2(1H)-酮：
在氬氣氛圍下向2-溴-5-(苯基乙炔基)吡啶(實例96，步驟1) (55.0 mg，0.213 mmol)、(3aR,6aS)-1-甲基六氫環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮(實例106，步驟3) (35.8 mg，0.256 mmol，1.2當量)、139 mg碳酸銫(139 mg，0.426 mmol，2當量)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(xantphos)(5 mg，0.008 mmol，0.04當量)於1 ml甲苯中之懸浮液中添加參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(Pd2 (dba)3 )(4 mg，0.0046 mmol，0.02當量)。混合物在70℃下攪拌隔夜。混合物直接裝載於20 g矽膠管柱上且用庚烷至含33%乙酸乙酯之庚烷的梯度溶離，產生呈非晶淡黃色固體狀之標題化合物(49 mg，73%)，MS: m/e=318.1(M+H+)。
實例107
(RS)-4-第三丁基-3-甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
使用與實例106中所述類似之程序、以替代(外消旋)-順-2-(第三丁氧基羰基胺基)環戊烷甲酸之(外消旋)-2-(第三丁氧基羰基胺基-甲基)-3,3-二甲基-丁酸為起始物而獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=334.1(M+H+ )。
實例108
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
步驟1：4,4-二甲基-1-(3-甲基-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
使用與實例37，步驟2中所述類似之化學程序自2-溴-3-甲基-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶(實例41，步驟1) 及4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(CAS24572-33-6) 獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=302.1(M+H+ )。
步驟2：1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-基]-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自4,4-二甲基-1-(3-甲基-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮(實例108，步驟1) 及1-氟-3-碘苯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=324.4(M+H+ )。
步驟3：1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例16中所述類似之化學程序自1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-基]-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(實例108，步驟2) 及碘甲烷獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=338.3(M+H+ )。
實例109
(3aSR,6aRS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲基-六氫-環戊-咪唑-2-酮
步驟1：(3aRS,6aSR)-1-甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊-咪唑-2-酮
根據實例106，步驟4之一般方法，以2-溴-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-吡啶(實例37，步驟1) 及(3aRS,6aSR)-1-甲基六氫環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮(實例106，步驟3) 為起始物製備呈灰白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=314.1(M+H+ )。
步驟2：(3aSR,6aRS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲基-六氫-環戊-咪唑-2-酮
根據實例37，步驟3之一般方法，以(3aRS,6aSR)-1-甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊-咪唑-2-酮(實例109，步驟1) 及1-氟-3-碘苯為起始物製備呈淡黃色油狀之標題化合物，MS: m/e=336.2(M+H+ )。
實例110
1-[3-氟-5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
步驟1：1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮
將2,3-二氟-5-碘吡啶(300 mg，1.24 mmol)溶解於2 ml甲苯中。添加(140 mg，1.24 mmol，1當量)4,4-二甲基咪唑啶-2-酮(CAS 24572-33-6) 及碳酸銫(650 mg，1.99 mmol，1.6當量)且加熱混合物至100℃維持4小時。反應混合物直接裝載於矽膠管柱上且藉由用0:100至100:0之乙酸乙酯：庚烷梯度溶離進行急驟層析加以純化。獲得呈白色固體狀之所要1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(205 mg，49%產率)，MS: m/e=336.1(M+H+ )。
步驟2：1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
根據實例16之一般方法，自1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(實例110，步驟1) 及碘甲烷製備呈黃色油狀之標題化合物，MS: m/e=350.0(M+H+ )。
步驟3：1-[3-氟-5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(實例110，步驟2) 及1-乙炔基-4-氟苯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=342.1(M+H+ )。
實例111
1-[3-氟-5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(實例110，步驟2) 及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=342.1(M+H+ )。
實例112
6-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4-甲基-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮
步驟1：4-甲基-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮
使用與實例106，步驟1至步驟3中所述類似之程序、以替代(外消旋)-順-2-(第三丁氧基羰基胺基)環戊烷甲酸之1-((第三丁氧基羰基胺基)甲基)環丙烷甲酸為起始物獲得呈白色固體狀之標題化合物。
步驟2：4-甲基-6-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-4,6- 二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮
使用與實例37，步驟2中所述類似之化學程序自2-溴-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶(實例37，步驟1) 及4-甲基-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮(實例112，步驟1) 獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=300.2(M+H+ )。
步驟3：6-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4-甲基-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自4-甲基-6-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮(實例112，步驟2) 及1-氟-4-碘苯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=322.2(M+H+ )。
實例113
6-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4-甲基-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自4-甲基-6-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮(實例112，步驟2) 及1-氟-3-碘苯獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=322.2(M+H+ )。
實例114
(RS)-5-甲氧基-6,6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
步驟1：(RS)-3-苯甲基氧基羰基胺基-2-甲氧基-丙酸甲酯
使用與實例16中所述類似之化學程序、以(RS)-3-苯甲基氧基羰基胺基-2-羥基-丙酸甲酯為起始物獲得標題化合物，其不經進一步表徵而直接用於下一步驟中。
步驟2：(RS)-5-甲氧基-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例95，步驟2及實例72，步驟2中所述類似之程序自(RS)-3-苯甲基氧基羰基胺基-2-甲氧基-丙酸甲酯(實例114，步驟1) 獲得呈淡黃色油狀之標題化合物，MS: m/e=160.2(M+H+ )。
步驟3：(RS)-5-甲氧基-6,6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例37，步驟2中所述類似之化學程序自2-溴-5-苯基乙炔基-吡啶(實例96，步驟1) 及(RS)-5-甲氧基-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例114，步驟2) 獲得呈淡黃色油狀之標題化合物，MS: m/e=337.3(M+H+ )。
實例115
4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
步驟1：2-甲烷磺醯基-5-苯基乙炔基-嘧啶
將雙(三苯膦)-二氯化鈀(II)(1.48 g，2.11 mmol，0.05當量)溶解於200 ml THF中。在室溫下添加(10 g，42.2 mmol)5-溴-2-(甲基磺醯基)嘧啶及苯基乙炔(9.26 ml，84.4 mmol，2當量)。添加三乙胺(17.6 ml，127 mmol，3當量)、三苯膦(330 mg，1.3 mmol，0.03當量)及碘化亞銅(I)(80 mg，420 μmol，0.01當量)且在65℃下攪拌混合物4小時。冷卻反應混合物且用飽和NaHCO3 溶液萃取並用EtOAc萃取2次。有機層用水萃取，經硫酸鈉乾燥且蒸乾。粗產物藉由於矽膠管柱上且用0:100至100:0之乙酸乙酯：庚烷梯度溶離進行急驟層析加以純化。獲得呈黃色固體狀之所要2-甲烷磺醯基-5-苯基乙炔基-嘧啶(6.2 g，57%產率)，MS: m/e=259.1(M+H+ )。
步驟2：4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
將(100 mg，0.39 mmol)2-甲烷磺醯基-5-苯基乙炔基-嘧啶(實例115，步驟1) 溶解於1 ml二噁烷中。在室溫下添加4,4-二甲基吡咯啶-2-酮(53 mg，465 μmol，1.2當量)及碳酸銫(190 mg，580 μmol，1.5當量)。在100℃下攪拌混合物4小時。反應混合物經冷卻，蒸發且用飽和NaHCO3 溶液萃取並用小體積之二氯甲烷萃取2次。粗產物藉由直接裝載二氯甲烷層於矽膠管柱上並用0:100至100:0之乙酸乙酯：庚烷梯度溶離進行急驟層析加以純化。獲得呈淡黃色固體狀之所要4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(32 mg，28%產率)，MS: m/e=292.1(M+H+ )。
實例116
5,5-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-2-酮
使用與實例115，步驟2中所述類似之化學程序自2-甲烷磺醯基-5-苯基乙炔基-嘧啶(實例115，步驟1) 及5,5-二甲基哌啶-2-酮(CAS 4007-79-8) 獲得呈棕色油狀之標題化合物，MS: m/e=306.2(M+H+ )。
實例117
2-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-2-氮雜-螺[4.4]壬-3-酮
使用與實例115，步驟2中所述類似之化學程序自2-甲烷磺醯基-5-苯基乙炔基-嘧啶(實例115，步驟1) 及2-氮雜-螺[4.4]壬-3-酮(CAS 75751-72-3) 獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=318.2(M+H+ )。
實例118
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
步驟1：1-(5-溴-嘧啶-2-基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
使用與實例115，步驟2中所述類似之化學程序自5-溴-2-氟嘧啶及4,4-二甲基吡咯啶-2-酮獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=270.1/272.2(M+H+ )。
步驟2：1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
使用與實例115，步驟1中所述類似之化學程序自1-(5-溴-嘧啶-2-基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(實例118，步驟1) 及1-乙炔基-3-氟-苯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=310.2(M+H+ )。
實例119
1-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
步驟1：2-氯-5-(3-氯-苯基乙炔基)-嘧啶
使用與實例115，步驟1中所述類似之化學程序自2-氯-5-碘嘧啶及1-氯-3-乙炔基-苯獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=248/250(M+H+ )。
步驟2：1-[5-(3-氮-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
使用與實例115，步驟2中所述類似之化學程序自2-氯-5-(3-氯-苯基乙炔基)-嘧啶(實例119，步驟1) 及4,4-二甲基吡咯啶-2-酮獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=326.3/328.3(M+H+ )。
實例120
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
步驟1：2-溴-5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶
在氮氣下將2-溴-5-碘嘧啶(1.2 g，4.2 mmol)溶解於25 ml THF中。添加雙(三苯膦)-二氯化鈀(II)(300 mg，420 μmol，0.1當量)、乙炔基三甲基矽烷(540 mg，0.77 ml，5.48 mmol，1.3當量)、三乙胺(0.85 g，1.17 ml，8.4 mmol，2當量)及碘化亞銅(1)(40 mg，210 μmol，0.05當量)且在50℃下攪拌混合物4小時。冷卻反應混合物且蒸乾。粗產物藉由矽膠急驟層析，用0:100至40:60之乙酸乙酯：庚烷梯度溶離加以純化。獲得呈黃色固體狀之所要2-溴-5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶(0.75 g，70%產率)，MS: m/e=255/257(M+H+ )。
步驟2：4,4-二甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
將(200 mg，0.78 mmol)2-溴-5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶(實例120，步驟1) 溶解於甲苯(7 ml)中且在氮氣下添加4,4-二甲基吡咯啶-2-酮(89 mg，0.78 mmol，1.0當量)、碳酸銫(410 mg，1.25 mmol，1.6當量)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(CAS 161265-03-8) (18 mg，0.03 mmol，0.04當量)及Pd2 (dba)3 (14 mg，0.01 mmol，0.02當量)。在90℃下攪拌混合物2小時。粗產物藉由直接裝載甲苯混合物於矽膠管柱上並用0:100至100:0之乙酸乙酯：庚烷梯度溶離進行急驟層析加以純化。獲得呈淡紅色固體狀之所要4,4-二甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(164 mg，73%產率)，MS: m/e=288.1(M+H+ )。
步驟3：1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
將4,4-二甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(實例120，步驟2) (30 mg，0.1 mmol)溶解於DMF(1 ml)中。在氮氣下添加1-氟-4-碘苯(32 mg，0.14 mmol，1.4當量)、Et3 N(43 μl，0.31 mmol，3當量)、雙(三苯膦)-二氯化鈀(II)(4 mg，5.2 μmol，0.05當量)及碘化亞銅(I)(0.6 mg，3.1 μmol，0.03當量)且加熱混合物至70℃。在70℃下在20分鐘內逐滴添加含1 M TBAF之THF(115 μl，0.115 mmol，1.1當量)。在70℃下攪拌反應混合物30分鐘且用isolute蒸乾。粗產物藉由使用20 g矽膠管柱並用庚烷：乙酸乙酯(100:0->0:100)溶離進行急驟層析加以純化。獲得呈白色固體狀之所要1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(24 mg，73%產率)，MS: m/e=310.1(M+H+ )。
實例121
1-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基1-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
使用與實例120，步驟3中所述類似之化學程序自4,4-二甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(實例120，步驟2) 及1,4-二氟-2-碘苯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=328.2(M+H+ )。
實例122
3,4,4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
步驟1：1-(5-碘-嘧啶-2-基)-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例115，步驟2中所述類似之化學程序自2-氯-5-碘嘧啶及4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(CAS 24572-33-6) 獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=319(M+H+ )。
步驟2：1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
將(55 mg，173 μmol)1-(5-碘-嘧啶-2-基)-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(實例122，步驟1) 溶解於DMF(1 ml)中且冷卻至0-5℃。添加NaH(55%)(9 mg，225 μmol，1.3當量)且在0-5℃下攪拌混合物30分鐘。添加碘甲烷(13 μl，200 μmol，1.2當量)且在無冷卻浴之情況下攪拌混合物30分鐘。反應混合物用飽和NaHCO3 溶液處理且用小體積之CH2 Cl2 萃取2次。有機層直接裝載至矽膠管柱且粗物質藉由矽膠急驟層析(20 g，乙酸乙酯/庚烷梯度，0:100至100:0)純化。獲得呈白色固體狀之所要1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(31 mg，54%產率),MS: m/e=333.1(M+H+ )。
步驟3：3,4,4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
使用與實例115，步驟1中所述類似之化學程序自1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(實例122，步驟2) 及苯基乙炔獲得呈黃色油狀之標題化合物，MS: m/e=307.4(M+H+)。
實例123
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基1-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例115，步驟1中所述類似之化學程序自1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(實例122，步驟2) 及1-乙炔基-3-氟-苯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=325.2(M+H+ )。
實例124
1-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
步驟1：4,4-二甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
使用與實例120，步驟2中所述類似之化學程序自2-溴-5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶(實例120，步驟1) 及4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(CAS 24572-33-6) 獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=289.0(M+H+ )。
步驟2：1-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例120，步驟3中所述類似之化學程序自4,4-二甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-咪唑啶-2-酮(實例124，步驟1) 及1,4-二氟-2-碘苯獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=329.2(M+H+ )。
步驟3：1-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例122，步驟2中所述類似之化學程序自1-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(實例124，步驟2) 及碘甲烷獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=343.1(M+H+ )。
實例125
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶- 2-酮
使用與實例115，步驟1中所述類似之化學程序自1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(實例122，步驟2) 及1-乙炔基-4-氟-苯獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=325.2(M+H+ )。
實例126
1-[5-(3,4-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例115，步驟1中所述類似之化學程序自1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(實例122，步驟2) 及4-乙炔基-1,2-二氟-苯獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=343.1(M+H+ )。
實例127
(RS)-3-甲氧基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
步驟1：(RS)-4-碘-N-(5-碘-嘧啶-2-基)-2-甲氧基-3,3-二甲基-丁醯胺
使用與專利WO9637466第17頁步驟2中所述類似之化學程序、以替代3-第三丁基胺甲醯基氧基-四氫呋喃-2-酮之(RS)-3-甲氧基-4,4-二甲基-二氫-呋喃-2-酮(CAS 100101-82-4) 為起始物且藉由使用2-胺基-5-碘嘧啶替代2-胺基-4-三氟甲基吡啶而獲得呈橙色固體狀之標題化合物，MS: m/e=476.0(M+H+ )。
步驟2：(RS)-1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
使用與專利WO9637466第17頁步驟3中所述類似之化學程序自(RS)-4-碘-N-(5-碘-嘧啶-2-基)-2-甲氧基-3,3-二甲基-丁醯胺(實例127，步驟1) 獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=348.0(M+H+ )。
步驟3：(RS)-3-甲氧基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
使用與實例115，步驟1中所述類似之化學程序自(RS)-1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(實例127，步驟2) 及苯基乙炔獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=322.2(M+H+ )。
實例128
(5R或5S)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
藉由使用對掌性管柱(chiralpak AD，用庚烷：異丙醇90:10作為溶劑)分離(RS)-3-甲氧基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(實例127) 製備呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=322.3(M+H+ )。
實例129
(5S或5R)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-噁唑啶-2-酮
藉由使用對掌性管柱(chiralpak AD，用庚烷：異丙醇90:10作為溶劑)分離(RS)-3-甲氧基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(實例127) 製備呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=322.3(M+H+ )。
實例130
(RS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
使用與實例115，步驟1中所述類似之化學程序自(RS)-1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(實例127，步驟2) 及1-乙炔基-3-氟-苯獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=340.2(M+H+ )。
實例131
(R或S)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基1-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
藉由使用對掌性管柱(chiralpak AD，用庚烷：異丙醇90:10作為溶劑)分離(RS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(實例130) 製備呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=340.3(M+H+ )。
實例132
(S或R)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
藉由使用對掌性管柱(chiralpak AD，用庚烷：異丙醇90:10作為溶劑)分離(RS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(實例130) 製備呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=340.3(M+H+ )。
實例133
(R或S)-1-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基1-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
步驟1：(RS)-3-甲氧基-4,4-二甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
使用與實例115，步驟1中所述類似之化學程序自(RS)-1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(實例127，步驟2) 及乙炔基-三甲基-矽烷獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=318.1(M+H+ )。
步驟2：(RS)-1-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
使用與實例120，步驟3中所述類似之化學程序自(RS)-3-甲氧基-4,4-二甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(實例133，步驟1) 及1,4-二氟-2-碘-苯獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=358.1(M+H+ )。
步驟3：(R或S)-1-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3- 甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
藉由使用對掌性管柱(Reprosil對掌性NR，用庚烷：EtOH 70:30作為溶劑)分離(RS)-1-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(實例133，步驟2) 製備呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=358.1(M+H+ )。
實例134
4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-2-酮
步驟1：4,4-二甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-2-酮
使用與實例115，步驟1中所述類似之化學程序自2-溴-5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶(實例120，步驟1) 及4,4-二甲基-哌啶-2-酮(CAS 55047-81-9) 獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=302.2(M+H+ )。
步驟2：4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-2-酮
使用與實例120，步驟3中所述類似之化學程序自4,4-二甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-2-酮(實例134，步驟1) 及碘苯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=306.3(M+H+ )。
實例135
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4,4-二甲基-哌啶-2-酮
使用與實例120，步驟3中所述類似之化學程序自4,4-二甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-2-酮(實例134，步驟1) 及1-氟-3-碘苯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=324.2(M+H+ )。
實例136
1-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4,4-二甲基-哌啶-2-酮
使用與實例120，步驟3中所述類似之化學程序自4,4-二甲基-1-(5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-2-酮(實例134，步驟1) 及2,5-二氟-3-碘苯獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=342.3(M+H+ )。
實例137
3,4,4-三甲基-5'-苯基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯嘧啶-2-酮
步驟1：4,4-二甲基-四氫-嘧啶-2-酮
將(3.4 g，14.3 mmol)(3-胺基-3-甲基-丁基)-胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽溶解於THF(60 ml)中且添加KOtBu(6.4 g，57.1 mmol，4當量)。在60℃下攪拌混合物16小時且接著用isolute蒸乾。粗產物藉由直接裝載殘餘物於矽膠管柱上並用100:0至70:30之乙酸乙酯：甲醇梯度溶離進行急驟層析加以純化。獲得呈淡黃色固體狀之所要4,4-二甲基-四氫-嘧啶-2-酮(1.65 g，90%產率)，MS: m/e=129.1(M+H+ )。
步驟2：4,4-二甲基-5'-三甲基矽烷基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯嘧啶-2-酮
使用與實例120，步驟2中所述類似之化學程序自2-溴-5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶(實例120，步驟1 )及4,4-二甲基-四氫-嘧啶-2-酮(實例137，步驟1) 獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=303.2(M+H+ )。
步驟3：4,4-二甲基-5'-苯基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯嘧啶-2-酮
使用與實例120，步驟3中所述類似之化學程序自4,4-二甲基-5'-三甲基矽烷基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯嘧啶-2-酮(實例137，步驟2) 及碘苯獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=329.2(M+H+ )。
步驟4：3,4,4-三甲基-5'-苯基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯嘧啶-2-酮
使用與實例122，步驟2中所述類似之化學程序自4,4-二甲基-5'-苯基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯嘧啶-2-酮(實例137，步驟3) 及碘甲烷獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=321.1(M+H+ )。
實例138
5'-(3-氟-苯基乙炔基)-3,4,4-三甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯 嘧啶-2-酮
步驟1：5'-(3-氟-苯基乙炔基)-4 ,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2'1聯嘧啶-2-酮
使用與實例120，步驟3中所述類似之化學程序自4,4-二甲基-5'-三甲基矽烷基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯嘧啶-2-酮(實例137，步驟2) 及1-氟-3-碘苯獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物,MS: m/e=325.2(M+H+ )。
步驟2：5'-(3-氟-苯基乙炔基)-3,4,4-三甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯嘧啶-2-酮
使用與實例122，步驟2中所述類似之化學程序自5'-(3-氟-苯基乙炔基)-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯嘧啶-2-酮(實例138，步驟1) 及碘甲烷獲得呈黃色油狀之標題化合物,MS: m/e=339.2(M+H+ )。
實例139
5'-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-3,4,4-三甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯嘧啶-2-酮
步驟1：5'-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2'1聯嘧啶-2-酮
使用與實例120，步驟3中所述類似之化學程序自4,4-二甲基-5'-三甲基矽烷基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯嘧啶-2-酮(實例137，步驟2) 及1,4-二氟-2-碘苯獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=343.1(M+H+ )。
步驟2：5'-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-3,4,4-三甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯嘧啶-2-酮
使用與實例122，步驟2中所述類似之化學程序自5'-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯嘧啶-2-酮(實例139，步驟1) 及碘甲烷獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=357.2(M+H+ )。
實例140
3-異丙基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
步驟1：1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-異丙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例122，步驟2中所述類似之化學程序自1-(5-碘-嘧啶-2-基)-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(實例122，步驟1) 及2-碘丙烷獲得呈淡黃色油狀之標題化合物，MS: m/e=361.0(M+H+ )。
步驟2：3-異丙基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-咪唑啶-2-酮
使用與實例115，步驟1中所述類似之化學程序自1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-異丙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(實例 140，步驟1) 及苯基乙炔獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=335.2(M+H+ )。
實例141
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-異丙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例115，步驟1中所述類似之化學程序自1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-異丙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(實例140，步驟1) 及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=353.3(M+H+ )。
實例142
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-異丙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例115，步驟1中所述類似之化學程序自1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-異丙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(實例140，步驟1) 及1-乙炔基-4-氟苯獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=353.3(M+H+ )。
實例143
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-乙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮
步驟1：1-(5-溴-嘧啶-2-基)-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例120，步驟2中所述類似之化學程序自5-溴-2-碘嘧啶及4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(CAS 24572-33-6) 獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=271.1/273.1(M+H+ )。
步驟2：1-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-乙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例122，步驟2中所述類似之化學程序自1-(5-溴-嘧啶-2-基)-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(實例143，步驟1) 及乙基碘化物獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=299.2/301.2(M+H+ )。
步驟3：1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-乙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮
將(350 mg，1.17 mmol)1-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-乙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(實例143，步驟2) 溶解於二噁烷(20 ml)中且添加碘化鈉(700 mg，4.68 mmol，4當量)、碘化亞銅(I)(21 mg，0.234 mmol，0.2當量)及反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(33 mg，37 μl，0.234 mmol，0.2當量)。在100℃下攪拌混合物16小時。冷卻反應混合物且飽和NaHCO3 溶液萃取並乙酸乙酯萃取2次。有機層用鹽水萃取，經硫酸鈉乾燥且蒸乾。獲得呈棕色固體狀之所要1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-乙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(350 mg，86%產率)，MS: m/e=347.0(M+H+ )，且不經進一步純化而用於下一步驟中。
步驟4：1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-乙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例115，步驟1中所述類似之化學程序自1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-乙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(實例143，步驟3) 及1-乙炔基-4-氟苯獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=339.3(M+H+ )。
實例144
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-乙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮
使用與實例115，步驟1中所述類似之化學程序自1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-乙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(實例143，步驟3) 及1-乙炔基-3-氟苯獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=339.3(M+H+ )。
實例145
(RS)-5,6,6-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
步驟1：(RS)-(3-羥基-2,3-二甲基-丁基)-胺基甲酸第三丁酯
使用與實例95，步驟2中所述類似之化學程序自3-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙酸甲酯(CAS 182486-16-4) 獲得呈無色油狀之標題化合物，MS: m/e=218.3(M+H+ )。
步驟2：(RS)-5,6,6-三甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例72，步驟2中所述類似之化學程序自(RS)-(3-羥基-2,3-二甲基-丁基)-胺基甲酸第三丁酯(實例145，步驟1) 獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=144.0(M+H+ )。
步驟3：2-溴-5-苯基乙炔基-嘧啶
使用與實例120，步驟1中所述類似之化學程序自2-溴-5-碘嘧啶及苯基乙炔獲得呈白色固體狀之標題化合物。
步驟4：(RS)-5,6,6-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例120，步驟2中所述類似之化學程序自2-溴-5-苯基乙炔基-嘧啶(實例145，步驟3) 及(RS)-5,6,6-三甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例145，步驟2) 獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=322.2(M+H+ )。
實例146
(RS)-3-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5,6,6-三甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
步驟1：(RS)-5,6,6-三甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例120，步驟2中所述類似之化學程序自2-溴-5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶(實例120，步驟1) 及(RS)-5,6,6-三甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例145，步驟2) 獲得呈棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=318.1(M+H+ )。
步驟2：(RS)-3-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5,6,6-三甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例120，步驟3中所述類似之化學程序自(RS)-5,6,6-三甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例146，步驟1) 及1,4-二氟-2-碘苯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=358.4(M+H+ )。
實例147
4-甲基-6-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚- 5-酮
步驟1：4-甲基-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮
使用與實例106，步驟1至步驟3中所述類似之程序、以替代(外消旋)-順-2-(第三丁氧基羰基胺基)環戊烷甲酸之1-((第三丁氧基羰基胺基)甲基)環丙烷甲酸為起始物獲得呈白色固體狀之標題化合物。
步驟2：4-甲基-6-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮
使用與實例120，步驟2中所述類似之化學程序自2-溴-5-苯基乙炔基-嘧啶(實例145，步驟3) 及4-甲基-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮(實例147，步驟1) 獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=305.3(M+H+ )。
實例148
(RS)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5,6,6-三甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例120，步驟3中所述類似之化學程序自(RS)-5,6,6-三甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例146，步驟1) 及1-氟-3-碘苯獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=340.1(M+H+ )。
實例149
(RS)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5,6,6-三甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例120，步驟3中所述類似之化學程序自(RS)-5,6,6-三甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例146，步驟1) 及1-氟-4-碘苯獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=340.1(M+H+ )。
實例150
4,4-二甲基-1-(6-(苯基乙炔基)噠嗪-3-基)吡咯啶-2-酮
向3-氯-6-(苯基乙炔基)噠嗪(CAS 77778-15-5) (180 mg，839 μmol)及4,4-二甲基吡咯啶-2-酮(CAS 66899-02-3) (142 mg，1.26 mmol，1.5當量)於2 ml DMF中之溶液中添加碳酸銫(546 mg，1.68 mmol，2當量)。在120℃下加熱懸浮液16小時且接著使其冷卻至室溫。添加乙酸乙酯(10 ml)且濾出不溶性鹽。真空濃縮之後，將殘餘物溶解於10 ml乙酸乙酯中。添加矽膠(4 g)且懸浮液蒸乾。含有經吸附之粗混合物之矽膠裝載於20 g矽膠急驟層析管柱上且用庚烷溶離3分鐘，隨後庚烷至45%乙酸乙酯/庚烷梯度溶離25分鐘，產生36 mg(15%產率)呈結晶黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=292.3(M+H+ )。
實例151
4,4-二甲基-1-(6-(苯基乙炔基)噠嗪-3-基)哌啶-2-酮
步驟1：3-碘-6-(苯基乙炔基)噠嗪
向100 mg(0.466 mmol)3-氯-6-(苯基乙炔基)噠嗪於5 ml乙腈中之溶液中添加碘化鈉(209 mg，1.4 mmol，3當量)、乙酸(56 mg，53.3 ml，0.93 mmol，2當量)及95%硫酸(4.6 mg，2.5 ml，0.47 mmol，1當量)。在70℃下攪拌橙色溶液8小時且接著使其冷卻隔夜。在用乙酸乙酯/水標準處理之後，殘餘物吸附於4 g矽膠上且藉由在20 g矽膠管柱上用庚烷至含50%乙酸乙酯之庚烷梯度進行急驟層析加以純化，產生82 mg(58%產率)呈結晶淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=307.1(M+H+ )。
步驟2：4,4-二甲基-1-(6-(苯基乙炔基)噠嗪-3-基)哌啶-2-酮
在氬氣氛圍下向3-碘-6-(苯基乙炔基)噠嗪(實例151，步驟1) (80 mg，261 μmol)、4,4-二甲基哌啶-2-酮(66.5 mg，314 μmol，1.2當量)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(xantphos)(6.05 mg，10.5 μmol，0.04當量)於2 ml甲苯中之經充分攪拌懸浮液中添加參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(Pd2 (dba)3 )(4.79 mg，5.23 μmol，0.02當量)且在100℃下攪拌混合物4小時。粗混合物藉由使用庚烷至含50%乙酸乙酯之庚烷梯度在20 g矽膠管柱上進行急驟層析直接純化，且產生18 mg(23%產率)呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=306.2(M+H+ )。
實例152
5,5-二甲基-3-(6-(苯基乙炔基)噠嗪-3-基)噁唑啶-2-酮
步驟1：2-甲基-1-(6-苯基乙炔基-噠嗪-3-基胺基)-丙-2-醇
3-氯-6-(苯基乙炔基)噠嗪(CAS 77778-15-5) (300 mg，1.4 mmol)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(137 mg，147 μl，1.54 mmol，1.1當量)於3 ml吡啶中之溶液在120℃下於密封管中加熱20小時。真空移除溶劑。殘餘物溶解於乙酸乙酯/甲醇中，吸附於4 g二氧化矽上且使用庚烷至乙酸乙酯梯度在20 g急驟層析管柱上純化，產生90 mg(24%產率)呈結晶淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=268.2(M+H+ )。
步驟2：5,5-二甲基-3-(6-(苯基乙炔基)噠嗪-3-基)噁唑啶-2-酮
2-甲基-1-(6-(苯基乙炔基)噠嗪-3-基胺基)丙-2-醇(實例152，步驟1) (90 mg，337 μmol)及三乙胺(102 mg，141 μl，1.01 mmol，3當量)於4 ml THF中之溶液冷卻至0-5℃且接著添加三光氣(99.9 mg，337 μmol，1當量)且在0-5℃下攪拌反應物1小時。混合物用5 ml 5%碳酸氫鈉溶液淬滅且用乙酸乙酯/水處理。粗物質吸附於矽膠上且藉由庚烷至含50%乙酸乙酯之庚烷梯度進行急驟層析加以純化，產生呈結晶淡黃色固體狀之標題化合物(51 mg，52%產率)，MS: m/e=294.2(M+H+ )。
實例153
6,6-二甲基-3-(6-(苯基乙炔基)噠嗪-3-基)-1,3-氧氮雜環己烷-2-酮
步驟1：2-甲基-4-(6-苯基乙炔基-噠嗪-3-基胺基)-丁-2-醇
3-氯-6-(苯基乙炔基)噠嗪(CAS 77778-15-5) (125 mg，0.582 mmol)及4-胺基-2-甲基丁-2-醇鹽酸鹽(244 mg，1.75 mmol，3當量)及三乙胺(206 mg，284 ml，2.04 mmol，2當量)於1.25 ml吡啶中之溶液在85℃下加熱20小時。真空移除溶劑。殘餘物溶解於乙酸乙酯/甲醇中，吸附於4 g二氧化矽上且使用85:15至15:85之庚烷/乙酸乙酯梯度在20 g急驟層析管柱上純化，產生44 mg(27%產率)呈結晶白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=282.2(M+H+ )。
步驟2：6,6-二甲基-3-(6-(苯基乙炔基)噠嗪-3-基)-1,3-氧氮雜環己烷-2-酮
根據實例152，步驟2之一般方法、以2-甲基-4-(6-苯基乙炔基-噠嗪-3-基胺基)-丁-2-醇(實例153，步驟1) 及三光氣為起始物製備呈結晶淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=308.3(M+H+ )。
實例154
3,4,4-三甲基-1-(6-(間甲苯基乙炔基)噠嗪-3-基)咪唑啶-2-酮
步驟1：N-1-(6-碘-噠嗪-3-基)-2-甲基-丙烷-1,2-二胺
3-氯-6-碘-噠嗪(CAS 135034-10-5) (500 mg，2.08 mmol)及2-甲基丙烷-1,2-二胺(220 mg，262 μl，2.5 mmol，1.2當量)於4 ml吡啶中之懸浮液在100℃下加熱16小時。真空移除溶劑。粗物質(508 mg)直接用於下一步驟中。
步驟2：1-(6-氯-噠嗪-3-基)-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮：
在0-2℃下歷經10分鐘之時期向粗N-1-(6-碘噠嗪-3-基)-2-甲基丙烷-1,2-二胺(實例154，步驟1) (580 mg，1.99 mmol)及吡啶(346 mg，353 μl，4.37 mmol，2.2當量)於5 ml二氯甲烷中之溶液中逐滴添加(1.96 g，2.1 ml，3.97 mmol，2當量)20%光氣之甲苯溶液。在0-4℃下攪拌2小時之後，使反應物升溫至室溫隔夜。混合物用5 ml 5%碳酸氫鈉溶液淬滅且用二氯甲烷/水處理。粗物質吸附於矽膠上且藉由使用庚烷至含80%乙酸乙酯之庚烷之梯度進行急驟層析加以純化，產生呈結晶白色固體狀之標題化合物(其中碘完全轉換成氯)(140 mg，31%產率)，MS: m/e=227.2,229.4(M+H+ )。
步驟3：1-(6-氯-噠嗪-3-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
向1-(6-氯噠嗪-3-基)-4,4-二甲基咪唑啶-2-酮(實例154，步驟2) (140 mg，618 μmol)於DMF(3ml)中之溶液中添加60%氫化鈉懸浮液(37.1 mg，926 μmol，1.5當量)。在室溫下攪拌10分鐘之後，添加碘甲烷(132 mg，57.9 μl，926 μmol，1.5當量)且在室溫下攪拌懸浮液1小時。真空移除溶劑且殘餘物用乙酸乙酯/水處理。獲得呈結晶淺棕色固體狀之標題化合物(129 mg，87%產率)，MS: m/e=241.2,243.4(M+H+ )。
步驟4：1-(6-碘-噠嗪-3-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
根據實例151，步驟1之一般方法，藉由酸催化氯-碘轉換自1-(6-氯-噠嗪-3-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(實例154，步驟3) 製備呈結晶淡黃色固體狀之標題化合物(149 mg，86%)，MS: m/e=333.0(M+H+ )。
步驟5：3,4,4-三甲基-1-(6-(間甲苯基乙炔基)噠嗪-3-基)咪唑啶-2-酮
在氬氣氛圍下向1-(6-碘噠嗪-3-基)-3,4,4-三甲基咪唑啶-2-酮(實例154，步驟4) (75 mg，226 μmol)、1-乙炔基-3-甲基苯(44.6 mg，49.5 μl，384 μmol，1.7當量)、三乙胺(68.5 mg，94.4 μl，677 μmol，3當量)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(9.51 mg，13.5 μmol，0.06當量)及三苯膦(1.78 mg，6.77 μmol，0.03當量)於2 ml THF中之溶液中添加碘化亞銅(I)(1.29 mg，6.77 μmol，0.03當量)。懸浮液升溫至60℃維持2小時，溶解於5 ml乙酸乙酯中且吸附於4 g二氧化矽上。藉由使用庚烷至50%乙酸乙酯/庚烷梯度進行矽膠急驟層析純化，產生呈結晶淡黃色固體狀之標題化合物(18 mg，25%產率)，MS: m/e=321.2(M+H+ )。
實例155
1-(6-((3-氯苯基)乙炔基)噠嗪-3-基)-3,4,4-三甲基咪唑啶- 2-酮
根據實例154，步驟5之一般方法，以1-(6-碘-噠嗪-3-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(實例154，步驟4) 及3-氯苯基-乙炔為起始物製備呈結晶淡黃色固體狀之標題化合物(36 mg，47%產率)，MS: m/e=341.2,343.3(M+H+ )。
實例156
3,4,4-三甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)咪唑啶-2-酮
步驟1：N-1-(5-碘-吡嗪-2-基)-2-甲基-丙烷-1,2-二胺
在室溫下向2-溴-5-碘吡嗪(CAS 622392-04-5) (250 mg，878 μmol)於0.7 ml吡啶中之溶液中添加2-甲基丙烷-1,2-二胺(116 mg，138 μl，1.32 mmol，1.5當量)。在100℃下攪拌無色溶液16小時。冷卻反應混合物且真空濃縮。粗物質直接用於下一步驟中。
步驟2：1-(5-碘-吡嗪-2-基)-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮
根據實例154，步驟2之一般方法，以N-1-(5-碘-吡嗪-2-基)-2-甲基-丙烷-1,2-二胺(實例156，步驟1) 為起始物且用光氣環化來製備呈灰白色固體狀之標題化合物(72 mg，26%產率)。粗物質不經進一步表徵而直接用於下一步驟中。
步驟3：1-(5-碘-吡嗪-2-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮
根據實例154，步驟3之一般方法，藉由用甲基碘化物使1-(5-碘-吡嗪-2-基)-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮(實例156，步驟2) 烷基化來製備呈灰白色固體狀之標題化合物(77 mg，99%產率)。粗物質不經進一步表徵而直接用於下一步驟中。
步驟4：3,4,4-三甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)咪唑啶-2-酮
根據實例154，步驟5之一般方法，以1-(5-碘-吡嗪-2-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(實例156，步驟3) 及苯基乙炔為起始物製備呈結晶淡黃色固體狀之標題化合物(69mg，75%產率)，MS: m/e=307.3(M+H+ )。
實例157
3,4,4-三甲基-1-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡嗪-2-基)咪唑啶-2-酮
根據實例154，步驟5之一般方法，以1-(5-碘-吡嗪-2-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(實例156，步驟3) 及3-吡啶基乙炔為起始物製備呈結晶黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=308.3(M+H+ )。
實例158
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-3,4,4-三甲基咪唑啶-2-酮
根據實例154，步驟5之一般方法，以1-(5-碘-吡嗪-2-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(實例156，步驟3) 及3-氟苯基乙炔為起始物製備呈結晶淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=325.2(M+H+ )。
實例159
1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-3,4,4-三甲基咪唑啶-2-酮
根據實例154，步驟5之一般方法，以1-(5-碘-吡嗪-2-基)-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(實例156，步驟3) 及4-氟苯基乙炔為起始物製備呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=325.2(M+H+ )。
實例160
4,4-二甲基-1-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡嗪-2-基)吡咯啶-2-酮
步驟1：1-(5-溴-吡嗪-2-基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮
在氬氣氛圍下向2-溴-5-碘吡嗪(300 mg，1.05 mmol)、4,4-二甲基哌啶-2-酮(155 mg，1.37 mmol，1.3當量)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(xantphos)(24.4 mg，0.042 mmol，0.04當量)於4 ml甲苯中之經充分攪拌懸浮液中添加參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(Pd2 (dba)3 )(19.3 mg，0.021 mmol，0.02當量)且在100℃下攪拌混合物5小時。粗混合物吸附於矽膠上且藉由使用2:1庚烷/乙酸乙酯混合物作為溶離劑在20 g矽膠管柱上進行急驟層析加以純化。獲得呈白色固體狀之標題化合物(151 mg，53%產率)，MS: m/e=270.1,272.1(M+H+ )。
步驟2：4,4-二甲基-1-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡嗪-2-基)吡咯 啶-2-酮
根據實例154，步驟5之一般方法，以1-(5-溴-吡嗪-2-基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(實例160，步驟1) 及3-氟苯基乙炔為起始物製備呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=310.4(M+H+ )。
實例161
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-4,4-二甲基哌啶-2-酮
步驟1：1-(5-溴-吡嗪-2-基)-4,4-二甲基-哌啶-2-酮
根據實例160，步驟1之一般方法，以2-溴-5-碘吡嗪及4,4-二甲基-哌啶-2-酮為起始物製備呈灰白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=284.2,286.0(M+H+ )。
步驟2：1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-4,4-二甲基哌啶-2-酮
根據實例154，步驟5之一般方法，以1-(5-溴-吡嗪-2-基)-4,4-二甲基-哌啶-2-酮(實例161，步驟1) 及3-氟苯基乙炔為起始物製備呈灰白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=324.3(M+H+ )。
實例162
4,4-二甲基-1-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡嗪-2-基)哌啶-2-酮
根據實例154，步驟5之一般方法，以1-(5-溴-吡嗪-2-基)-4,4-二甲基-哌啶-2-酮(實例161，步驟1) 及3-吡啶基乙炔為起始物製備呈灰白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=307.2(M+H+ )。
實例163
4,4-二甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)哌啶-2-酮
根據實例154，步驟5之一般方法，以1-(5-溴-吡嗪-2-基)-4,4-二甲基-哌啶-2-酮(實例161，步驟1) 及苯基乙炔為起始物製備呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=306.2(M+H+ )。
實例164
4,4-二甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮
步驟1：1-(5-溴-吡嗪-2-基)-4,4-二甲基-四氫-嘧啶-2-酮
根據實例160，步驟1之一般方法，以2-溴-5-碘吡嗪及4,4-二甲基-四氫-嘧啶-2-酮(實例137，步驟1) 為起始物製備呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=285.0,287.0(M+H+ )。
步驟2：4,4-二甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮
根據實例45，步驟5之一般方法，以1-(5-溴-吡嗪-2-基)-4,4-二甲基-四氫-嘧啶-2-酮(實例164，步驟1) 及苯基乙炔為起始物製備呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=307.3(M+H+ )。
實例165
3,4,4-三甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)四氫嘧啶- 2(1H)-酮
向4,4-二甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(實例164，步驟2) (30 mg，0.098 mmol)於2 ml DMF中之溶液中添加60%氫化鈉懸浮液(4.7 mg，0.118 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌15分鐘之後，添加碘甲烷(7.4 ml，16.7 mg，0.118 mmol，1.2當量)且反應物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物在真空中濃縮且用乙酸乙酯/水處理。在預填充20 g二氧化矽管柱上，用庚烷至含50%乙酸乙酯之庚烷之梯度溶離進行急驟層析，產生呈灰白色固體狀之標題化合物(25.4 mg，81%產率)，MS: m/e=321.3(M+H+ )。
實例166
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-4,4-二甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮
根據實例154，步驟5之一般方法，以1-(5-溴-吡嗪-2-基)-4,4-二甲基-四氫-嘧啶-2-酮(實例164，步驟1) 及3-氟苯基乙炔為起始物製備呈灰白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=325.3(M+H+ )。
實例167 1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-3,4,4-三甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮
根據實例165之一般方法，藉由用甲基碘化物使1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-4,4-二甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮(實例166) 烷基化來製備呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=339.1(M+H+ )。
實例168 6,6-二甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)-1,3-氧氮雜環己烷-2-酮
步驟1：2-溴-5-苯基乙炔基-吡嗪
在氬氣氛圍下向2-溴-5-碘吡嗪(500 mg，1.76 mmol)、苯基乙炔(224 mg，241 μl，2.19 mmol，1.25當量)、三乙胺(533 mg，734 μl，5.27 mmol，3當量)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(73.9 mg，0.105 mmol，0.06當量)及三苯基-膦(13.8 mg，0.053 mmol，0.03當量)於10 ml THF中之溶液中添加碘化亞銅(I)(10.0 mg，0.053 mmol，0.03當量)。懸浮液升溫至60℃隔夜，溶解於5 ml乙酸乙酯中且吸附於4 g二氧化矽上。藉由使用2:1乙酸乙酯/庚烷混合物在矽膠上進行急驟層析純化，產生呈淺棕色固體狀之標題化合物(107 mg，23%產率)。物質不經進一步表徵而直接用於下一步驟中。
步驟2：2-甲基-4-(5-苯基乙炔基-吡嗪-2-基胺基)-丁-2-醇
2-溴-5-(苯基乙炔基)吡嗪(實例168，步驟1) (158 mg，0.061 mmol)及4-胺基-2-甲基丁-2-醇鹽酸鹽(255 mg，1.83 mmol，30當量)及三乙胺(185 mg，255 μl，1.83 mmol，30當量)於3 ml吡啶中之溶液在85℃下攪拌隔夜。真空濃縮反應混合物。在用二氯甲烷/水/鹽水處理且經硫酸鎂乾燥之後，在真空中濃縮有機相。粗產物在預填充20 g二氧化矽管柱上，用含25%至100%乙酸乙酯之庚烷之梯度溶離加以層析，產生呈灰白色固體狀之標題化合物(87.5 mg，51%產率)，MS: m/e=282.2(M+H+ )。
步驟3：6,6-二甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)-1,3-氧氮雜環己烷-2-酮
2-甲基-4-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基胺基)丁-2-醇(實例168，步驟2) (84 mg，0.30 mmol)及三乙胺(91 mg，125 μl，0.90 mmol，3當量)於2 ml THF中之溶液冷卻至0-5℃且以數份方式添加三光氣(89 mg，0.30 mmol，1當量)。在0-5℃下攪拌混合物1小時且在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用飽和碳酸鈉溶液淬滅，隨後用乙酸乙酯/水處理。有機層經合併，乾燥且濃縮。粗產物在預填充20 g二氧化矽管柱上，用庚烷至含50%乙酸乙酯之庚烷之梯度溶離加以層析，產生呈灰白色固體狀之標題化合物(66.1 mg，72%產率)，MS: m/e=308.3(M+H+ )。
實例169 (RS)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5-甲氧基-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
步驟1：(RS)-5-甲氧基-6,6-二甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例37，步驟2中所述類似之化學程序自2-溴-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶(實例37，步驟1) 及(RS)-5-甲氧基-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例114，步驟2) 獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=333.2(M+H+ )。
步驟2：(RS)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5-甲氧基-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自(RS)-5-甲氧基-6,6-二甲基-3-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(實例169，步驟1) 及1-氟-3-碘苯獲得呈黃色油狀之標題化合物，MS: m/e=355.0(M+H+ )。
實例170 (3aRS,6aSR)-1-甲基-3-(6-苯基乙炔基-噠嗪-3-基)-六氫-環戊咪唑-2-酮
向(3aRS,6aSR)-1-甲基-六氫-環戊咪唑-2-酮(實例106，步驟3) (55 mg，0.39 mmol，1.5當量)於3 ml DMF中之溶液中添加60%氫化鈉之礦物油懸浮液(17 mg，0.42 mmol，1.6當量)。在室溫下攪拌白色懸浮液30分鐘。接著添加3-氯-6-(苯基乙炔基)噠嗪(CAS 77778-15-5) (56 mg，0.261 mmol)且在室溫下攪拌反應物1小時。在用乙酸乙酯/水處理，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮之後，殘餘物藉由在矽膠上用庚烷至50%乙酸乙酯/庚烷梯度溶離進行急驟層析加以純化，產生40 mg(48%產率)呈灰白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=319.1(M+H+ )。
實例171 (RS)-6-甲基-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-嗎啉-3-酮
步驟1：(RS)-4-(5-碘-吡啶-2-基)-6-甲基-嗎啉-3-酮
使用與實例37，步驟2中所述類似之化學程序自2,5-二碘吡啶及(RS)-6-甲基-嗎啉-3-酮(CAS 127958-63-8) 獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=319.0(M+H+ )。
步驟2：(RS)-6-甲基-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-嗎啉-3-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自(RS)-4-(5-碘-吡啶-2-基)-6-甲基-嗎啉-3-酮(實例171，步驟1) 及苯基乙炔獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=293.1(M+H+ )。
實例172 6,6-二甲基-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-嗎啉-3-酮
步驟1：(2-二苯甲基胺基-1,1-二甲基-乙氧基)-乙酸乙酯
將(4.9 g，18.2 mmol)1-(二苯甲基胺基)-2-甲基丙-2-醇(CAS 344868-41-3) 溶解於二氯乙烷(50 ml)中且在室溫下小心添加2-重氮乙酸乙酯(2.83 ml，27.3 mmol，1.5當量)及乙酸銠(11)二聚體(200 mg，0.455 mmol，0.025當量)。在80℃下攪拌混合物3小時。反應混合物用isolute蒸發且粗產物藉由直接裝載殘餘物於矽膠管柱上並用100:0至70:30之庚烷：乙酸乙酯梯度溶離進行急驟層析加以純化。獲得呈無色液體狀之所要(2-二苯甲基胺基-1,1-二甲基-乙氧基)-乙酸乙酯(1.03 g，80%純度，13%產率)，MS: m/e=356.3(M+H+ )。
步驟2：6,6-二甲基-嗎啉-3-酮
(2-二苯甲基胺基-1,1-二甲基-乙氧基)-乙酸乙酯(實例172，步驟1) 在60℃下於具有Pd(OH)2 之EtOH中氫化16小時。獲得呈無色液體狀之所要6,6-二甲基-嗎啉-3-酮(585 mg，60%純度，定量)，MS: m/e=129(M+H+ )，且不經進一步純化而用於下一步驟中。
步驟3：6,6-二甲基-4-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-嗎啉-3-酮
使用與實例37，步驟2中所述類似之化學程序自2-溴-5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶(實例37，步驟1) 及6,6-二甲基-嗎啉-3-酮(實例172，步驟2) 獲得呈黃色油狀之標題化合物，MS: m/e=303.2(M+H+ )。
步驟4：6,6-二甲基-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-嗎啉-3-酮
使用與實例37，步驟3中所述類似之化學程序自6,6-二甲基-4-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-嗎啉-3-酮(實例172，步驟3) 及碘苯獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS: m/e=307.3(M+H+ )。
實例173 1,1-二側氧基-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-硫代嗎啉-3-酮
步驟1：4-(5-溴-吡啶-2-基)-硫代嗎啉-3-酮
使用與實例37，步驟2中所述類似之化學程序自2,5-二溴吡啶及硫代嗎啉-3-酮獲得呈黃色固體狀之標題化合物，MS: m/e=273.0/274.9(M+H+ )。
步驟2：4-(5-溴-吡啶-2-基)-1,1-二側氧基-硫代嗎啉-3-酮
將(240 mg，0.88 mmol)4-(5-溴-吡啶-2-基)-硫代嗎啉-3-酮(實例173，步驟1) 溶解於二氯乙烷(10 ml)中且在0-5℃下添加mCPBA(300 mg，1.76 mmol，2當量)。在20-25℃下攪拌混合物2小時。反應混合物用飽和NaHCO3 溶液萃取並用二氯甲烷萃取5次。有機層經合併，經Na2 SO4 乾燥且蒸乾。獲得呈淺棕色固體狀之所要4-(5-溴-吡啶-2-基)-1,1-二側氧基-硫代嗎啉-3-酮(167 mg，62%產率)，MS: m/e=305.1/307.1(M+H+ )。
步驟3：1,1-二側氧基-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-硫代嗎啉-3-酮
使用與實例1，步驟3中所述類似之化學程序自4-(5-溴-吡啶-2-基)-1,1-二側氧基-硫代嗎啉-3-酮(實例173，步驟2) 及苯基乙炔獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物，MS: m/e=327.2(M+H+ )。
實例174 (3aSR,6aRS)-1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-3-甲基-六氫-環戊咪唑-2-酮
步驟1：3-氯-6-(3-氟-苯基乙炔基)-噠嗪
在氬氣氛圍下向2-氯-5-碘吡嗪(600 mg，2.5 mmol)、3-氟苯基-乙炔(315 mg，303 μl，2.62 mmol，1.05當量)於7 ml THF中之充分攪拌溶液中添加雙(三苯膦)-二氯化鈀(II)(175 mg，0.250 mmol，0.02當量)、碘化亞銅(I)(23.8 mg，0.125 mmol，0.01當量)及三乙胺(556 mg，761 μl，5.49 mmol，2.2當量)。在室溫下攪拌混合物2小時。粗混合物經過濾，吸附於矽膠上且藉由在50 g矽膠管柱上，使用庚烷至含25%乙酸乙酯之庚烷之梯度進行急驟層析加以純化。獲得呈結晶淡黃色固體狀之標題化合物(450 mg，78%產率)，MS: m/e=233.1,235.0(M+H+ )。
步驟2：(3aSR,6aRS)-1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-3-甲基-六氫-環戊咪唑-2-酮
根據實例170之一般方法，以3-氯-6-((3-氟苯基)-乙炔基)噠嗪及(3aRS,6aSR)-1-甲基-六氫-環戊咪唑-2-酮為起始物製備標題化合物，灰白色固體，MS: m/e=337.2(M+H+ )。

Claims (28)

  1. 一種式I乙炔基衍生物， 其中U 為=N-或=C(R5 )-；V 為-CH=或-N=；W 為=CH-或=N-；其限制條件為U、V或W中僅一者可為氮，R5 為氫、甲基或鹵素；Y 為-N(R6 )-、-O-、-C(R7' )(R7 )-、-CH2 O-或-CH2 S(O)2 -；其中R6 為氫或C1-4 -烷基且R7 /R7' 彼此獨立地為氫、羥基、C1-4 -烷基或C1-4 -烷氧基；R1 為苯基或含有至少1個N、O或S雜原子之5或6員芳族環，其未經取代或經一或兩個選自鹵素、C1-4 -烷基或C1-4 -烷氧基之取代基取代；R2 /R2' 彼此獨立地為氫、C1-4 -烷基、羥基、C1-4 -烷氧基、C3 -C6 環烷基、CH2 -C1-4 -烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基或含有-CH2 OCH2 -之環；m 為0、1或2； 倘若m為1，則R3 /R3' 彼此獨立地為氫、C1-4 -烷基、CH2 -C1-4 -烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；或R3 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或含有-(CH2 )2 OCH2 -之環；n 為0或1；倘若n為1，則R4 /R4' 彼此獨立地為氫、C1-4 -烷基、CH2 -C1-4 -烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；R4 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；或若n為0且Y為-N(R6 )-，則R6 及R2 可連同其所連接之碳原子及氮原子一起形成只具有一個N-雜原子的C3-6 雜環烷基；或若n及m為0，則R2 及R7 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應立體異構體。
  2. 如請求項1之乙炔基衍生物，其中式I涵蓋下式I-A1： 其中U 為=N-或=C(R5 )-；V 為-CH=或-N=；W 為=CH-或=N-；其限制條件為U、V或W中僅一者可為氮，R5 為氫、甲基或鹵素；R1 為苯基或含有至少1個N、O或S雜原子之5或6員芳族環，其未經取代或經一或兩個選自鹵素、C1-4 -烷基或C1-4 -烷氧基之取代基取代；R2 /R2' 彼此獨立地為氫、C1-4 -烷基、羥基、C1-4 -烷氧基、C3 -C6 環烷基、CH2 -C1-4 -烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基或含有-CH2 OCH2 -之環；R3 /R3' 彼此獨立地為氫、C1-4 -烷基、CH2 -C1-4 -烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；或R3 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或含有-(CH2 )2 OCH2 -之環；或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應立體異構體。
  3. 如請求項1或2之乙炔基衍生物，其中該等化合物為 3-(3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮(5RS)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮(5R或5S)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮(5S或5R)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮5,5-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮5,5-二甲基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮(5RS)-5-第三丁基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4-氧雜-6-氮雜-螺[2.4]庚-5-酮7-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-5-氧雜-7-氮雜-螺[3.4]辛-6-酮3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(5RS)-5-第三丁基-5-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2- 基)-噁唑啶-2-酮(3aRS,6aSR)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊噁唑-2-酮(3aRS,6aSR)-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊噁唑-2-酮(3aRS,6aSR)-3-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氫-環戊噁唑-2-酮(RS)-4,5,5-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮4,4,5,5-四甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮3-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮5,5-二甲基-3-(5-嘧啶-5-基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮5,5-二甲基-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-噁唑啶-2-酮3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮3-[5-(3,4-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮3-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基-噁唑啶-2-酮3-[5-(6-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-5,5-二甲基- 噁唑啶-2-酮6-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-4-氧雜-6-氮雜-螺[2.4]庚-5-酮(6SR,7RS)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-苯并噁唑-2-酮(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-哌喃并[4,3-d]噁唑-2-酮或5,5-二甲基-3-(6-(苯基乙炔基)噠嗪-3-基)噁唑啶-2-酮。
  4. 如請求項1之乙炔基衍生物，其中式I涵蓋下式I-B1： 其中U 為=N-或=C(R5 )-；V 為-CH=或-N=；W 為=CH-或=N-；其限制條件為U、V或W中僅一者可為氮，R5 為氫、甲基或鹵素；R1 為苯基或含有至少1個N、O或S雜原子之5或6員芳族環，其未經取代或經一或兩個選自鹵素、C1-4 -烷基或C1-4 -烷氧基之取代基取代； R2 /R2' 彼此獨立地為氫、C1-4 -烷基、羥基、C1-4 -烷氧基、C3 -C6 環烷基、CH2 -C1-4 -烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基或含有-CH2 OCH2 -之環；R3 /R3' 彼此獨立地為氫、C1-4 -烷基、CH2 -C1-4 -烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；或R3 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或含有-(CH2 )2 OCH2 -之環；R7 /R7' 彼此獨立地為氫、羥基、C1-4 -烷基或C1-4 -烷氧基；或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應立體異構體。
  5. 如請求項1或4之乙炔基衍生物，其中該等化合物為4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(3RS)-3-羥基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮1-(3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮4,4-二甲基-1-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮1-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶 -2-酮4,4-二甲基-1-(3-甲基-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-2-氮雜-螺[4.4]壬-3-酮(RS)-3-甲氧基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(5R或5S)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮(5S或5R)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-噁唑啶-2-酮(RS)-1-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(RS)-3-甲氧基-4,4-二甲基-1-(5-間甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(RS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(RS)-1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-7-酮4,4-二甲基-5'-苯基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮5'-(3-氟-苯基乙炔基)-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮 5'-(3-氯-苯基乙炔基)-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮5'-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮5'-(4-氟-苯基乙炔基)-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮5'-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯啶-2-酮2-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-2-氮雜-螺[4.4]壬-3-酮1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮1-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮1-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(RS)-3-甲氧基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(5R或5S)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-噁唑啶-2-酮(5S或5R)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-噁唑啶-2-酮 (RS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(R或S)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(S或R)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮(R或S)-1-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮4,4-二甲基-1-(6-(苯基乙炔基)噠嗪-3-基)吡咯啶-2-酮4,4-二甲基-1-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡嗪-2-基)吡咯啶-2-酮。
  6. 如請求項1之乙炔基衍生物，其中式I涵蓋下式I-B1： 其中U 為=N-或=C(R5 )-；V 為-CH=或-N=；W 為=CH-或=N-；其限制條件為U、V或W中僅一者可為氮，R5 為氫、甲基或鹵素；R6 為氫或C1-4 -烷基；R1 為苯基或含有至少1個N、O或S雜原子之5或6員 芳族環，其未經取代或經一或兩個選自鹵素、C1-4 -烷基或C1-4 -烷氧基之取代基取代；R2 /R2' 彼此獨立地為氫、C1-4 -烷基、羥基、C1-4 -烷氧基、C3 -C6 環烷基、CH2 -C1-4 -烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基或含有-CH2 OCH2 -之環；R3 /R3' 彼此獨立地為氫、C1-4 -烷基、CH2 -C1-4 -烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；或R3 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或含有-(CH2 )2 OCH2 -之環；或R6 及R2 可連同其所連接之碳原子及氮原子一起形成只具有一個N-雜原子的C3-6 雜環烷基；或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應立體異構體。
  7. 如請求項1或6之乙炔基衍生物，其中該等化合物為4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮3,4,4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮3-乙基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮3-異丙基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮(RS)-4-環戊基-3-甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪 唑啶-2-酮3,4,4-三甲基-1-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮3,4,4-三甲基-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-咪唑啶-2-酮1-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮3,4,4-三甲基-1-(5-噠嗪-4-基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮1-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮3,4,4-三甲基-1-(5-嘧啶-5-基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮3,4,4-三甲基-1-(5-間甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮(RS)-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-酮(RS)-2-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-咪唑并 [1,5-a]吡啶-3-酮(RS)-2-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氫-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-酮(RS)-4-環丙基-3-甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-苯并咪唑-2-酮(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-甲基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-苯并咪唑-2-酮(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲基-八氫-苯并咪唑-2-酮4-甲基-6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-乙基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-苯并咪唑-2-酮(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-乙基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-苯并咪唑-2-酮(3aSR,7aRS)-(3aRS,7RS)-1-異丙基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氫-苯并咪唑-2-酮(3aRS,6aSR)-1-甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)六氫環戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮(RS)-4-第三丁基-3-甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑啶-2-酮1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲 基-咪唑啶-2-酮(3aSR,6aRS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲基-六氫-環戊-咪唑-2-酮1-[3-氟-5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮1-[3-氟-5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮6-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4-甲基-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮6-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4-甲基-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮3,4,4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-咪唑啶-2-酮1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮1-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮1-[5-(3,4-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3,4,4-三甲基-咪唑啶-2-酮3-異丙基-4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-咪唑啶-2-酮1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-異丙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮 1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-異丙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-乙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-乙基-4,4-二甲基-咪唑啶-2-酮4-甲基-6-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-4,6-二氮雜-螺[2.4]庚-5-酮3,4,4-三甲基-1-(6-(間甲苯基乙炔基)噠嗪-3-基)咪唑啶-2-酮1-(6-((3-氯苯基)乙炔基)噠嗪-3-基)-3,4,4-三甲基咪唑啶-2-酮3,4,4-三甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)咪唑啶-2-酮3,4,4-三甲基-1-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡嗪-2-基)咪唑啶-2-酮1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-3,4,4-三甲基咪唑啶-2-酮1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-3,4,4-三甲基咪唑啶-2-酮(3aRS,6aSR)-1-甲基-3-(6-苯基乙炔基-噠嗪-3-基)-六氫-環戊咪唑-2-酮或(3aSR,6aRS)-1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-3-甲基-六氫-環戊咪唑-2-酮。
  8. 如請求項1之乙炔基衍生物，其中式I涵蓋下式I-D1： 其中U 為=N-或=C(R5 )-；V 為-CH=或-N=；W 為=CH-或=N-；其限制條件為U、V或W中僅一者可為氮，R5 為氫、甲基或鹵素；R1 為苯基或含有至少1個N、O或S雜原子之5或6員芳族環，其未經取代或經一或兩個選自鹵素、C1-4 -烷基或C1-4 -烷氧基之取代基取代；R2 /R2' 彼此獨立地為氫、C1-4 -烷基、羥基、C1-4 -烷氧基、C3 -C6 環烷基、CH2 -C1-4 -烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基或含有-CH2 OCH2 -之環；R3 /R3' 彼此獨立地為氫、C1-4 -烷基、CH2 -C1-4 -烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；或R3 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或含有-(CH2 )2 OCH2 -之環；R4 /R4' 彼此獨立地為氫、C1-4 -烷基、CH2 -C1-4 -烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；R4 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環 烷基；或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應立體異構體。
  9. 如請求項1或8之乙炔基衍生物，其中該等化合物為5,5-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮6,6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮6,6-二甲基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮3-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮3-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮3-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮6,6-二甲基-3-(5-間甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮3-[5-(3,4-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮 3-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮7,7-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環庚烷-2-酮(RS)-5-羥基-6,6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(4aRS,7aSR)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2-酮(4aRS,7aRS)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氫-環戊二烯并[e][1,3]噁嗪-2-酮(RS)-5,6,6-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(RS)-6-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(RS)-5-甲氧基-6,6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(RS)-5,6,6-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(RS)-3-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5,6,6-三甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(RS)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5,6,6-三甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮(RS)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5,6,6-三甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮 6,6-二甲基-3-(6-(苯基乙炔基)噠嗪-3-基)-1,3-氧氮雜環己烷-2-酮6,6-二甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)-1,3-氧氮雜環己烷-2-酮(RS)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5-甲氧基-6,6-二甲基-[1,3]氧氮雜環己烷-2-酮。
  10. 如請求項1之乙炔基衍生物，其中式I涵蓋下式I-E1： 其中U 為=N-或=C(R5 )-；V 為-CH=或-N=；W 為=CH-或=N-；其限制條件為U、V或W中僅一者可為氮，R5 為氫、甲基或鹵素；R7 /R7' 彼此獨立地為氫、羥基、C1-4 -烷基或C1-4 -烷氧基；R1 為苯基或含有至少1個N、O或S雜原子之5或6員芳族環，其未經取代或經一或兩個選自鹵素、C1-4 -烷基或C1-4 -烷氧基之取代基取代；R2 /R2' 彼此獨立地為氫、C1-4 -烷基、羥基、C1-4 -烷氧基、C3 -C6 環烷基、CH2 -C1-4 -烷氧基，或可連同其所連 接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基或含有-CH2 OCH2 -之環；R3 /R3' 彼此獨立地為氫、C1-4 -烷基、CH2 -C1-4 -烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；或R3 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或含有-(CH2 )2 OCH2 -之環；R4 /R4' 彼此獨立地為氫、C1-4 -烷基、CH2 -C1-4 -烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；R4 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應立體異構體。
  11. 如請求項1或10之乙炔基衍生物，其中該等化合物為5,5-二甲基-5'-苯基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮5'-(3-氟-苯基乙炔基)-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯吡啶-2-酮5,5-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-2-酮4,4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-2-酮1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4,4-二甲基-哌啶-2-酮1-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4,4-二甲基-哌啶-2-酮4,4-二甲基-1-(6-(苯基乙炔基)噠嗪-3-基)哌啶-2-酮 1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-4,4-二甲基哌啶-2-酮4,4-二甲基-1-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡嗪-2-基)哌啶-2-酮或4,4-二甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)哌啶-2-酮。
  12. 如請求項1之乙炔基衍生物，其中式I涵蓋下式I-F1： 其中U 為=N-或=C(R5 )-；V 為-CH=或-N=；W 為=CH-或=N-；其限制條件為U、V或W中僅一者可為氮，R5 為氫、甲基或鹵素；R6 為氫或C1-4 -烷基；R1 為苯基或含有至少1個N、O或S雜原子之5或6員芳族環，其未經取代或經一或兩個選自鹵素、C1-4 -烷基或C1-4 -烷氧基之取代基取代；R2 /R2' 彼此獨立地為氫、C1-4 -烷基、羥基、C1-4 -烷氧基、C3 -C6 環烷基、CH2 -C1-4 -烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基或含有-CH2 OCH2 -之環；R3 /R3' 彼此獨立地為氫、C1-4 -烷基、CH2 -C1-4 -烷氧基，或 可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；或R3 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基或含有-(CH2 )2 OCH2 -之環；R4 /R4' 彼此獨立地為氫、C1-4 -烷基、CH2 -C1-4 -烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基；R4 及R2 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應立體異構體。
  13. 如請求項1或12之乙炔基衍生物，其中該等化合物為5,5-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氫-嘧啶-2-酮1,5,5-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氫-嘧啶-2-酮3,4,4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氫-嘧啶-2-酮1-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-四氫-嘧啶-2-酮1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,4,4-三甲基-四氫-嘧啶-2-酮3,4,4-三甲基-5'-苯基乙炔基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯嘧啶-2-酮5'-(3-氟-苯基乙炔基)-3,4,4-三甲基-3,4,5,6-四氫-[1,2']聯嘧啶-2-酮5'-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-3,4,4-三甲基-3,4,5,6-四氫- [1,2']聯嘧啶-2-酮4,4-二甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮3,4,4-三甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-4,4-二甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮或1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-3,4,4-三甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮。
  14. 如請求項1之乙炔基衍生物，其中式I涵蓋下式I-G1： 其中U 為=N-或=C(R5 )-；V 為-CH=或-N=；W 為=CH-或=N-；其限制條件為U、V或W中僅一者可為氮，R5 為氫、甲基或鹵素；Y 為-N(R6 )-、-O-、-C(R7' )(R7 )-、-CH2 O-或-CH2 S(O)2 -；其中R6 為氫或C1-4 -烷基且R7 /R7' 彼此獨立地為氫、羥基、C1-4 -烷基或C1-4 -烷氧基；R1 為苯基或含有至少1個N、O或S雜原子之5或6員 芳族環，其未經取代或經一或兩個選自鹵素、C1-4 -烷基或C1-4 -烷氧基之取代基取代；R2 /R2' 彼此獨立地為氫、C1-4 -烷基、羥基、C1-4 -烷氧基、C3 -C6 環烷基、CH2 -C1-4 -烷氧基，或可連同其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基或含有-CH2 OCH2 -之環；或R6 及R2 可連同其所連接之碳原子及氮原子一起形成只具有一個N-雜原子的C3-6 雜環烷基；或R2 及R7 可連同其所連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應立體異構體。
  15. 如請求項1或14之乙炔基衍生物，其中該等化合物為(1RS,5SR)-6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-6-氮雜-雙環[3.2.0]庚-7-酮3,3-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-氮雜環丁-2-酮或(1RS,5SR)-6-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-6-氮雜-雙環[3.2.0]庚-7-酮。
  16. 如請求項1之乙炔基衍生物，其中Y為-CH2 O-。
  17. 如請求項1或16之1炔基衍生物，其中該等化合物為(RS)-6-甲基-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-嗎啉-3-酮或6,6-二甲基-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-嗎啉-3-酮。
  18. 如請求項1之乙炔基衍生物，其中Y為-CH2 S(O)2 -。
  19. 如請求項1或18之乙炔基衍生物，其中該化合物為1,1-二側氧基-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-硫代嗎啉-3-酮。
  20. 如請求項1之乙炔基衍生物，其中m為2。
  21. 如請求項1或20之乙炔基衍生物，其中該化合物為7,7-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1,3]氧氮雜環庚烷-2-酮。
  22. 一種製備如請求項1之式I乙炔基衍生物的方法，其包含以下步驟使下式化合物 其中X為可經乙炔部分取代之適合離去基，其選自溴或碘原子、三烷基錫烷基、酸或酸酯基，與適合的下式芳基-乙炔 反應以產生下式化合物 其中取代基描述於請求項1中，或 當醫藥學上可接受之鹽為必要時，使該等所得化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成鹽。
  23. 2、4、6、8、10、12、14、16、18及20中任一項之乙炔基衍生物，其用作治療活性物質。
  24. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至21中任一項之乙炔基衍生物以及其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 2、4、6、8、10、12、14、16、18及20中任一項之乙炔基衍生物，其可以對映異構體、非對映異構體之混合物形式，或以對映異構純形式以及其醫藥學上可接受之鹽形式施用時，係用作藥劑。
  26. 一種如請求項1至21中任一項之乙炔基衍生物以及其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造供治療或預防精神分裂症、認知疾病或自閉症的藥劑。
  27. 2、4、6、8、10、12、14、16、18及20中任一項之乙炔基衍生物，其用於治療或預防精神分裂症、認知疾病或自閉症。
  28. 一種如請求項1至21中任一項之乙炔基衍生物之用途，其係用於製造供治療精神分裂症、認知疾病或自閉症之藥劑。
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