CN102947289A - 芳基乙炔基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的变构调节剂的式(I)的乙炔基衍生物。式(I)中的变量在说明书中定义。

Description

芳基乙炔基衍生物
本发明涉及式I的乙炔基衍生物
Figure BDA00002172302800011
其中
U  是＝N-或＝C(R5)-；
V  是-CH＝或-N＝；
W  是＝CH-或＝N-；
前提是U、V或W中仅一个可以是氮，
R5是氢，甲基或卤素；
Y    是-N(R6)-，-O-，-C(R7’)(R7)-，-CH2O-或-CH2S(O)2-；
其中R6是氢或低级烷基并且R7/R7’相互独立地是氢，羟基，低级烷基或低级烷氧基；
R1  是苯基或杂芳基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素，低级烷基或低级烷氧基；
R2/R2 ’相互独立地是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，C3-C6-环烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基或含有-CH2OCH2-的环；
m  是0，1或2；
在m是1的情况下，
R3/R3’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
或者R3和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基或含有-CH2OCH2-的环；
n    是0或1；
在n是1的情况下，
R4/R4’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
R4和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基；
或者如果n是0并且Y是-N(R6)-，则R6和R2可以与它们连接的碳原子和氮原子一起形成C3-6-环烷基；
或者如果n和m是0，则R2和R7可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
现已经惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的变构调节剂。
在中枢神经系统(CNS)中，通过由神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用发生刺激的传递。
谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，并且在多种中枢神经系统(CNS)功能中具有独特的作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分成两个主要的类别。第一个主要类别，即离子型受体，其形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二个主要类别，而且还属于G-蛋白偶联受体家族。
目前，已知这些mGluR有8个不同的成员，并且这些成员中的一些甚至还有亚型。根据它们的序列同源性、信号转导机制和激动剂选择性，这8种受体可以细分成三个亚组：
mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，且mGluR4，mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。
属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍诸如精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失，以及慢性和急性疼痛。
就此而言其他可治疗的适应证是：由分流手术或移植物导致的脑功能受限，脑血供不良，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心脏停搏和低血糖。更多的可治疗的适应证是缺血，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病变，特发性帕金森病(idiopathic parkinsonism)或由药物导致的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的病况，诸如例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾(nicotineaddiction)、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍和抑郁症。
完全或部分由mGluR5介导的病症是例如，神经系统的急性、创伤性和慢性退行性过程，诸如阿尔茨海默病，老年性痴呆，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，精神病诸如精神分裂症和焦虑症，抑郁症，疼痛和药物依赖(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12(12))。(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12，(12)).
用于开发选择性调节剂的一种新的途径是鉴定通过变构机制起作用的化合物，其通过与高度保守的正构结合位点不同的位点结合来调节受体。最近已经出现了作为提供此引人注目的替代方式的新型药物实体的mGluR5的变构调节剂。变构调节剂记述在例如在WO2008/151184，WO2006/048771，WO2006/129199和WO2005/044797以及在MolecularPharmacology(分子药理学)，40，333-336，1991；The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics(药理学和实验治疗学杂志)，Vol 313，No.1，199-206，2005中。
近年中，在理解大脑发育的多种障碍的病理生理学中已有重大进步，表明在突触处的蛋白质合成通过活化第I组代谢型谷氨酸受体而启动。这样的障碍包括脆性X综合征(fragile X syndrome)、自闭症、特发性自闭症、复合型结节性硬化病(tuberous sclerosis complex disorder)、I型神经纤维瘤病或雷特综合征(Annu.Rev.Med.，2011，62，31.1-31.19和Neuroscience1569，2008，203-215).
现有技术中描述的是正变构调节剂。它们是是不直接通过自身活化受体，而是显著地增强激动剂-激发的响应，增加效力和使功效最大化的化合物。这些化合物的结合增加了谷氨酸-位点激动剂在其细胞外N-末端结合位点的亲和性。变构调节因此是增强适宜的生理学受体活化的一种引人注目的机制。mGluR5受体的选择性变构调节剂是缺乏的。常规mGluR5受体调节剂通常缺少令人满意的水溶性，并且显示不佳的口服生物利用度。因此，对于克服这些缺点并且有效地提供mGluR5受体的选择性变构调节剂的化合物仍然存在着需求。
式I化合物以具有有价值的治疗性质而突出。它们可以用于治疗或预防涉及mGluR5受体的变构调节剂的病症。
对于作为变构调节剂的化合物最优选的适应证是精神分裂症和认知。
本发明涉及式I化合物和它们的药用盐，在其中此应用于对映体的混合物或非对映体或它们的对映体纯形式或非对映体纯形式的情况下，涉及作为药物活性物质的这些化合物，它们的制备方法和在治疗或预防涉及mGluR5受体的变构调节剂的病症，诸如精神分裂症、认知、脆性X综合征或自闭症中的用途，以及包含式I化合物的药物组合物。
无论被讨论的术语单独或组合出现，本说明书中使用的通用术语的下列定义均适用。
当在本文中使用时，术语″低级烷基″表示饱和的，即脂肪族烃基，包括直链或支链的具有1-4个碳原子的碳链。“烷基”的实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
术语“烷氧基”表示基团-O-R’，其中R’是如上面定义的低级烷基。
术语“乙炔基”表示基团-C≡C-。
术语“环烷基”表示饱和的碳环，包含3至6个碳环原子，例如环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
术语“杂芳基”表示5或6-元芳族环，含有至少一个N、O或S-杂原子，例如吡啶基，嘧啶基，吡唑基，哒嗪基，咪唑基，三唑基，噻吩基或吡嗪基。
术语″药用盐″或“药用酸加成盐”涵盖与无机酸和有机酸形成的盐，所述无机酸和有机酸诸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是下式的化合物
其中
U  是＝N-或＝C(R5)-；
V  是-CH＝或-N＝；
W  是＝CH-或＝N-；
前提是U、V或W中仅一个可以是氮，
R5是氢，甲基或卤素；
R1是苯基或杂芳基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素，低级烷基或低级烷氧基；
R2/R2’相互独立地是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，C3-C6-环烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基或含有-CH2OCH2-的环；
R3/R3’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
或者R3和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基或含有-CH2OCH2-的环；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
式I-A1的化合物的实例如下：
3-(3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-
Figure BDA00002172302800052
唑烷-2-酮
(5RS)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-唑烷-2-酮
(5R或5S)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-唑烷-2-酮
(5S或5R)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800055
唑烷-2-酮
5，5-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800056
唑烷-2-酮
3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-
Figure BDA00002172302800057
唑烷-2-酮
5，5-二甲基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800058
唑烷-2-酮
(5RS)-5-叔丁基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-唑烷-2-酮
6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4-氧杂-6-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
7-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-酮
3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.4]壬烷-2-酮
3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮
(5RS)-5-叔丁基-5-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800062
唑烷-2-酮
(3aRS，6aSR)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并
Figure BDA00002172302800063
唑-2-酮
(3aRS，6aSR)-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并
Figure BDA00002172302800064
唑-2-酮
(3aRS，6aSR)-3-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氢-环戊二烯并
Figure BDA00002172302800065
唑-2-酮
(RS)-4，5，5-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800066
唑烷-2-酮
4，4，5，5-四甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800067
唑烷-2-酮
3-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-
Figure BDA00002172302800068
唑烷-2-酮
5，5-二甲基-3-(5-嘧啶-5-基乙炔基-吡啶-2-基)-唑烷-2-酮
5，5-二甲基-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-
Figure BDA000021723028000610
唑烷-2-酮
3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-
Figure BDA000021723028000611
唑烷-2-酮
3-[5-(3，4-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-
Figure BDA000021723028000612
唑烷-2-酮
3-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-
Figure BDA000021723028000613
唑烷-2-酮
3-[5-(6-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-
Figure BDA000021723028000614
唑烷-2-酮
6-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-4-氧杂-6-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
(6SR，7RS)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-苯并
Figure BDA000021723028000615
唑-2-酮
(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-吡喃并[4，3-d]
Figure BDA000021723028000616
唑-2-酮，或
5，5-二甲基-3-(6-(苯基乙炔基)哒嗪-3-基)
Figure BDA000021723028000617
唑烷-2-酮。
本发明的另一个实施方案是下式的化合物
Figure BDA000021723028000618
其中
U  是＝N-或＝C(R5)-；
V  是-CH＝或-N＝；
W  是＝CH-或＝N-；
前提是U、V或W中仅一个可以是氮，
R5是氢，甲基或卤素；
R1是苯基或杂芳基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素，低级烷基或低级烷氧基；
R2/R2’相互独立地是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，C3-C6-环烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基或含有-CH2OCH2-的环；
R3/R3’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
或者R3和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基或含有-(CH2)2OCH2-的环；
R7/R7’相互独立地是氢，羟基，低级烷基或低级烷氧基；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
来自式I-B1的化合物的具体实例为如下：
4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
(3RS)-3-羟基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
1-(3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
4，4-二甲基-1-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
1-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
4，4-二甲基-1-(3-甲基-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-2-氮杂-螺[4.4]壬烷-3-酮
(RS)-3-甲氧基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
(5R或5S)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800071
唑烷-2-酮
(5S或5R)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800081
唑烷-2-酮
(RS)-1-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
(RS)-3-甲氧基-4，4-二甲基-1-(5-间甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
(RS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
(RS)-1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-7-酮
4，4-二甲基-5′-苯基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
5′-(3-氟-苯基乙炔基)-4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
5′-(3-氯-苯基乙炔基)-4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
5′-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
5′-(4-氟-苯基乙炔基)-4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
5′-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
2-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-2-氮杂-螺[4.4]壬烷-3-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
1-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
(RS)-3-甲氧基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
(5R或5S)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800082
唑烷-2-酮
(5S或5R)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800083
唑烷-2-酮
(RS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
(R或S)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
(S或R)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
(R或S)-1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
4，4-二甲基-1-(6-(苯基乙炔基)哒嗪-3-基)吡咯烷-2-酮
4，4-二甲基-1-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-酮。
本发明的再一个实施方案是下式的化合物
Figure BDA00002172302800091
其中
U  是＝N-或＝C(R5)-；
V  是-CH＝或-N＝；
W  是＝CH-或＝N-；
前提是U、V或W中仅一个可以是氮，
R5是氢，甲基或卤素；
R6是氢或低级烷基；
R1是苯基或杂芳基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素，低级烷基或低级烷氧基；
R2/R2’相互独立地是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，C3-C6-环烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基或含有-CH2OCH2-的环；
R3/R3’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
或者R3和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基或含有
-(CH2)2OCH2-的环；
或者R6和R2可以与它们连接的碳原子和氮原子一起形成C3-6-环烷基；或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
来自式I-C1的化合物是实例为如下：
4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
3，4，4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
3-乙基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
3-异丙基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-酮
(RS)-4-环戊基-3-甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
3，4，4-三甲基-1-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
3，4，4-三甲基-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-咪唑烷-2-酮
1-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
3，4，4-三甲基-1-(5-哒嗪-4-基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
1-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
3，4，4-三甲基-1-(5-嘧啶-5-基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
3，4，4-三甲基-1-(5-间甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
(RS)-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮
(RS)-2-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮
(RS)-2-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮
(RS)-4-环丙基-3-甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮
(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-甲基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮
(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲基-八氢-苯并咪唑-2-酮
4-甲基-6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-乙基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮
(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-乙基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮
(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-异丙基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮
(3aRS，6aSR)-1-甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮
(RS)-4-叔丁基-3-甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
(3aSR，6aRS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲基-六氢-环戊二烯并-咪唑-2-酮
1-[3-氟-5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
1-[3-氟-5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
6-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4-甲基-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
6-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4-甲基-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
3，4，4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
1-[5-(3，4-二-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
3-异丙基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-异丙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-异丙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-乙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-乙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
4-甲基-6-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
3，4，4-三甲基-1-(6-(间甲苯基乙炔基)哒嗪-3-基)咪唑烷-2-酮
1-(6-((3-氯苯基)乙炔基)哒嗪-3-基)-3，4，4-三甲基咪唑烷-2-酮
3，4，4-三甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)咪唑烷-2-酮
3，4，4-三甲基-1-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡嗪-2-基)咪唑烷-2-酮
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-3，4，4-三甲基咪唑烷-2-酮
1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-3，4，4-三甲基咪唑烷-2-酮
(3aRS，6aSR)-1-甲基-3-(6-苯基乙炔基-哒嗪-3-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，或
(3aSR，6aRS)-1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-哒嗪-3-基]-3-甲基-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮。
本发明的再一个实施方案是下式的化合物
Figure BDA00002172302800121
其中
U  是＝N-或＝C(R5)-；
V  是-CH＝或-N＝；
W  是＝CH-或＝N-；
前提是U、V或W中仅一个可以是氮，
R5是氢，甲基或卤素；
R1是苯基或杂芳基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素，低级烷基或低级烷氧基；
R2/R2’相互独立地是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，C3-C6-环烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基或含有-CH2OCH2-的环；
R3/R3’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
或者R3和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基或含有-(CH2)2OCH2-的环；
R4/R4’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
R4和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
式I-D1的化合物的实例为如下：
5，5-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
6，6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
6，6-二甲基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
3-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
3-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
3-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
6，6-二甲基-3-(5-间甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
3-[5-(3，4-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
3-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
7，7-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环庚烷-2-酮
(RS)-5-羟基-6，6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
(4aRS，7aSR)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[e][1，3]
Figure BDA00002172302800131
嗪-2-酮
(4aRS，7aRS)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[e][1，3]
Figure BDA00002172302800132
嗪-2-酮
(RS)-5，6，6-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
(RS)-6-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
(RS)-5-甲氧基-6，6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
(RS)-5，6，6-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
(RS)-3-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5，6，6-三甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
(RS)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5，6，6-三甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
(RS)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5，6，6-三甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
6，6-二甲基-3-(6-(苯基乙炔基)哒嗪-3-基)-1，3-氧氮杂环己烷-2-酮
6，6-二甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)-1，3-氧氮杂环己烷-2-酮
(RS)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5-甲氧基-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮。
本发明的另一个实施方案是下式的化合物
Figure BDA00002172302800141
其中
U  是＝N-或＝C(R5)-；
V  是-CH＝或-N＝；
W  是＝CH-或＝N-；
前提是U、V或W中仅一个可以是氮，
R5是氢，甲基或卤素；
R7/R7’相互独立地是氢，羟基，低级烷基或低级烷氧基；
R1是苯基或杂芳基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素，低级烷基或低级烷氧基；
R2/R2’相互独立地是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，C3-C6-环烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基或含有-CH2OCH2-的环；
R3/R3’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
或者R3和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基或含有-(CH2)2OCH2-的环；
R4/R4’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
R4和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
来自式I-E1的化合物是具体实例为如下：
5，5-二甲基-5′-苯基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
5′-(3-氟-苯基乙炔基)-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
5，5-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-2-酮
4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-2-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-哌啶-2-酮
1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-哌啶-2-酮
4，4-二甲基-1-(6-(苯基乙炔基)哒嗪-3-基)哌啶-2-酮
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-4，4-二甲基哌啶-2-酮
4，4-二甲基-1-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡嗪-2-基)哌啶-2-酮，或
4，4-二甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)哌啶-2-酮。
本发明的另一个实施方案是下式的化合物
其中
U  是＝N-或＝C(R5)-；
V  是-CH＝或-N＝；
W  是＝CH-或＝N-；
前提是U、V或W中仅一个可以是氮，
R5是氢，甲基或卤素；
R6是氢或低级烷基；
R1是苯基或杂芳基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素，低级烷基或低级烷氧基；
R2/R2’相互独立地是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，C3-C6-环烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基或含有-CH2OCH2-的环；
R3/R3’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
或者R3和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基或含有-(CH2)2OCH2-的环；
R4/R4’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
R4和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
来自式I-F1的化合物的实例为如下：
5，5-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氢-嘧啶-2-酮
1，5，5-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氢-嘧啶-2-酮
3，4，4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氢-嘧啶-2-酮
1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-四氢-嘧啶-2-酮
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-四氢-嘧啶-2-酮
3，4，4-三甲基-5′-苯基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联嘧啶-2-酮
5′-(3-氟-苯基乙炔基)-3，4，4-三甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联嘧啶-2-酮
5′-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-3，4，4-三甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联嘧啶-2-酮
4，4-二甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮
3，4，4-三甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-4，4-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮，或
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-3，4，4-三甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮。
本发明的另一个实施方案是下式的化合物
其中
U  是＝N-或＝C(R5)-；
V  是-CH＝或-N＝；
W  是＝CH-或＝N-；
前提是U、V或W中仅一个可以是氮，
R5是氢，甲基或卤素；
Y    是-N(R6)-，-O-，-C(R7’)(R7)-，-CH2O-或-CH2S(O)2-；
其中R6是氢或低级烷基并且R7/R7’相互独立地是氢，羟基，低级烷基或低级烷氧基；
R1是苯基或杂芳基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素，低级烷基或低级烷氧基；
R2/R2’相互独立地是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，C3-C6-环烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基或含有-CH2OCH2-的环；
或者R6和R2可以与它们连接的碳原子和氮原子一起形成C3-6-环烷基；
或者R2和R7可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
式I-G1的化合物的实例为如下：
(1RS，5SR)-6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-6-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-7-酮
3，3-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-2-酮，或
(1RS，5SR)-6-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-6-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-7-酮。
本发明的另一个目的是式I的化合物，其中Y是-CH2O-，例如(RS)-6-甲基-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吗啉-3-酮，或
6，6-二甲基-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吗啉-3-酮。
本发明的另一个目的是式I的化合物，其中Y是-CH2S(O)2-，例如1，1-二氧代-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-硫代吗啉-3-酮。
本发明的另一个目的是式I的化合物，其中m是2，例如7，7-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环庚烷-2-酮。
本发明的一个目的是式I的乙炔基衍生物
Figure BDA00002172302800181
其中
X    是N或C-R5，
其中R5是氢或卤素；
Y    是N-R6，O或CHR7，
其中R6是氢或低级烷基并且R7是氢，羟基，低级烷基或低级烷氧基；
R1是苯基或杂芳基，其任选地被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；
R2/R2’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
m  是0或1；在m是1的情况下，
R3/R3’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
n    是0或1；在n是1的情况下，
R4/R4’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
或者如果m是1并且n是0，则R3和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基；
或者如果m是0并且m是1，则R4和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
本发明的式I化合物的制备可以顺序的或会聚的合成路线进行。本发明的化合物的合成显示在下面的方案1至3中。进行所述反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在下面对方法的描述中使用的取代基和标记具有前文所给出的含义。
式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。用于单个反应步骤的适宜的反应条件是本领域技术人员已知的。然而，反应顺序不限于所述方案中显示的那一种，取决于起始物料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地改变。起始物料是市售的或可以通过与下面给出的方法类似的方法，通过说明书或实施例中引用的参考文献中所述的方法或通过本领域已知的方法制备。
本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过下述的方法变体制备，所述方法包括：
使下式的化合物
其中X是能够被乙炔部分取代的合适离去基团，例如溴或碘原子、三烷基甲锡烷基、硼酸或硼酸酯基团，
与合适的下式的芳基-乙炔反应
Figure BDA00002172302800192
得到式I的化合物
Figure BDA00002172302800193
其中所述取代基如上所述，或
如果需要，将获得的化合物转化成药用酸加成盐。
式I化合物的制备在方案1至6中和在实施例1-174中进一步更详细地描述。
方案1
Figure BDA00002172302800201
式I-A的乙炔基-吡啶、乙炔基-嘧啶、乙炔基-吡嗪或乙炔基-哒嗪化合物可以通过如下获得：在溶剂如NMP、吡啶或二
Figure BDA00002172302800202
烷中，用碱如吡啶、三乙胺或碳酸铯，适宜的5-碘-2-氟-吡啶、5-碘-2-氟-嘧啶、2-氯-5-碘哒嗪或2-溴-5-碘吡嗪1等和适宜的氨基醇2的取代以生成对应的式3的5-碘-2-氨基烷氧基-加成物，其在溶剂如二氯甲烷中，在碱如吡啶存在下，用光气或光气等同物如三光气处理，得到对应的环化氨基甲酸酯-或脲-衍生物4。碘-杂芳基衍生物4与适宜取代的芳基乙炔5的Sonogashira偶联生成期望的通式I-A或I-D的乙炔基化合物(方案1)。
方案2
Figure BDA00002172302800211
式I-B的乙炔基-吡啶、乙炔基-嘧啶、乙炔基-吡嗪或乙炔基-哒嗪化合物可以通过如下获得：在溶剂如DMF中，使适宜的5-碘-2-氨基-吡啶-或5-碘-2-氨基-嘧啶-、5-碘-2-氨基-吡嗪或5-碘-2-氨基-哒嗪衍生物6等与适宜取代的酸酐7反应而生成对应的酰亚胺衍生物8，其在溶剂如THF和/或MeOH中用还原剂如硼氢化钠还原而得到对应的醇衍生物9。在溶剂如二氯甲烷中使化合物9与三氟乙酸酐反应，接着在溶剂如TFA中用三乙基硅烷还原，生成期望的酰胺10。酰胺10与适宜取代的芳基-乙炔5的Sonogashira偶联生成期望的式I-B或I-E的乙炔基-化合物(方案2)。
方案3
式I-C的乙炔基-吡啶，乙炔基-嘧啶，乙炔基-吡嗪或乙炔基-哒嗪化合物可以通过如下获得：在溶剂如NMP、吡啶或二烷中，在碱如吡啶或碳酸铯存在下，适宜的5-碘-2-氟-吡啶、5-碘-2-氟-嘧啶、2-氯-5-碘哒嗪或2-溴-5-碘吡嗪1或类似物(1)(其中Y是可以经由通过胺的亲核取代而被替代的合适离去基团如氟、氯或溴原子或烷基磺酰基)用适宜二氨基烷基衍生物11取代，以生成对应的N-杂芳基衍生物12，其在溶剂如二氯甲烷或THF中在碱如吡啶或三乙胺存在下用光气或光气等同物进行环化，获得对应的脲衍生物13，其然后与适宜取代的芳基-乙炔5偶联而生成期望的式I-C或I-F的乙炔基-化合物(方案3)。
方案4
Figure BDA00002172302800231
式I的乙炔基-吡啶或乙炔基-嘧啶化合物可以例如通过如下获得：2-溴-5-碘-吡啶、2-溴-5-碘-嘧啶、2-溴-5-碘哒嗪或2-溴-5-碘吡嗪1等与乙炔基三甲基硅烷15的Sonogashira偶联以生成2-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-取代的杂芳基衍生物16。在溶剂如甲苯中，在碱如碳酸铯存在下，16用适宜的内酯、环状氨基甲酸酯或环状脲衍生物17或者使用xantphos和Pd2(dba)3取代而生成对应的5-三甲基硅烷基乙炔基衍生物18。在氟化物和适宜取代的芳基卤化物19存在下，18的Sonogashira偶联与原位去甲硅烷基化生成期望的式I的芳基乙炔基-化合物(方案4)。
方案5
Figure BDA00002172302800241
式I的芳基乙炔基化合物可以通过如下获得：5-溴-或5-碘-杂芳基衍生物4，10或13(其中Y＝Br，I)与乙炔基三甲基硅烷15的Sonogashira偶联而生成对应的5-三甲基硅烷基乙炔基-衍生物18。18和适宜取代的芳基-卤化物19的Sonogashira偶联与原位去甲硅烷基化生成期望的式I的乙炔基-吡啶或乙炔基-嘧啶化合物(方案5)。
一般地讲，用来合成式I的化合物所使用的步骤的顺序在某些情况下也可以改变，例如首先进行与适宜取代的芳基-或杂芳基-乙炔基衍生物的Sonogashira偶联，接着使用与方案1至4中描述的类似程序引入内酯-、环状氨基甲酸酯-或环状脲。(方案6)
方案6
Figure BDA00002172302800242
如本文所述的式I化合物以及其药用盐用于治疗或预防精神病，癫痫，精神分裂症，阿尔茨海默病，认知障碍和记忆缺失，慢性和急性疼痛，由分流手术或移植物导致的脑功能受限，脑血供不良，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心脏停搏和低血糖，缺血，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病变，特发性帕金森病或由药物导致的帕金森病，肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、胃肠反流病、由药物或疾病诱发的肝损害或衰竭，脆性-X综合征，唐氏综合征，孤独症，尼古丁成瘾、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍，进食障碍，特别是贪食症或神经性厌食症，和抑郁症，特别是用于治疗和预防急性和/或慢性神经性障碍(neurological disorders)、焦虑症，治疗慢性和急性疼痛、尿失禁和肥胖症。
优选的适应证是精神分裂症和认知障碍。
本发明进一步涉及如本文所述的式I化合物，以及其药用盐在制备药物中的用途，所述药物优选用于治疗和预防上述病症。
生物学测定和数据：
细胞内Ca2+动员测定
生成用编码人mGlu5a受体的cDNA稳定转染的单克隆HEK-293细胞系；对于使用mGlu5正变构调节剂(PAM)的工作，选择具有低受体表达水平和低组成性受体活性的细胞系，以能够区分激动活性与PAM活性。细胞根据标准实验方案(Freshney，2000)在高葡萄糖的Dulbecco改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)中培养，在Dulbecco改良伊格尔培养基中添加了1mM谷氨酰胺，10％(vol/vol)热灭活的小牛血清，青霉素/链霉素，50μg/ml潮霉素和15μg/ml杀稻瘟素(所有细胞培养试剂和抗生素获自Invitrogen，Basel，Switzerland)。
实验前约24小时，5x104细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸包被的黑色/透明底的96孔板中。细胞用处于加样缓冲液(1xHBSS，20mM HEPES)中的2.5μM Fluo-4AM在37℃负载1hr，并用加样缓冲液洗涤5次。细胞转移至功能性药物筛选系统(Functional Drug Screening System)7000(Hamamatsu，Paris，France)中，并加入处于37℃的测试化合物的11个半对数系列稀释液，并将细胞温育10-30min，并在线纪录荧光。在此预温育步骤后，向细胞加入与EC20对应的浓度(一般为约80μM)的激动剂L-谷氨酸，并在线纪录荧光；为了说明在细胞的响应性中逐日的变化，在每次试验即将进行之前通过纪录谷氨酸的全剂量响应曲线测定谷氨酸的EC20。
响应测量为荧光的峰增值减去基线(即，不添加L-谷氨酸的荧光)，用使用饱和浓度的L-谷氨酸获得的最大刺激效应归一化。使用XLfit用％最大刺激作图，XLfit是一个曲线拟合程序，其使用Levenburg Marquardt算法将数据迭代绘图。使用的单一位点竞争分析方程为y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是％最大刺激效应，A是最小的y，B是最大的y，C是EC50，x是竞争化合物的浓度的log10，D是曲线的斜率(希尔系数(Hill Coefficient))。从这些曲线，计算EC50(达到半最大刺激时的浓度)，希尔系数以及以使用饱和浓度的L-谷氨酸获得的％最大刺激效应表示的最大响应。
在与PAM测试化合物预温育期间(即，在施加EC20浓度的L-谷氨酸之前)获得的阳性信号指示激动活性，缺少此信号则证明缺少激动活性。在添加EC20浓度的L-谷氨酸后观察到的信号的减弱指示测试化合物的抑制性活性。
在下面的实施例列表中，显示了全都具有EC50＜300nM的化合物的相应结果。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物，例如，以药物制剂的形式。所述药物制剂可以例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。但是，所述给药还可以例如以栓剂形式经直肠进行，或例如以注射液的形式肠胃外给药。
可以将式(I)化合物及其药用盐与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工，用于制备药物制剂。例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适当的载体为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。辅助剂，诸如醇，多元醇，甘油，植物油等可以用于式(I)化合物的水溶性盐的注射水溶液，但一般来说这不是必不可少的。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外的其它治疗上有价值的物质。
如前所述，含有式(I)化合物或其药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的一个目的，而这些药物的制备方法也是本发明的目的，所述制备方法包括：使一种或多种式I化合物或其药用盐和需要时的一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起成为盖仑剂量形式。
另外如前所述，式(I)化合物在制备可用于预防和/或治疗上面所列举的疾病的药物中的用途也是本发明的目的。
剂量可以在宽的限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将符合个体需要。通常，用于口服或肠胃外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，对于所述的所有适应证优选0.1-10mg/kg/天的剂量。相应地，对于体重为70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
包含本发明的化合物的药物组合物的制备：
具有下列组成的片剂以常规的方式制备：
Figure BDA00002172302800271
实例列表：
Figure BDA00002172302800281
Figure BDA00002172302800291
Figure BDA00002172302800311
Figure BDA00002172302800321
Figure BDA00002172302800331
Figure BDA00002172302800341
Figure BDA00002172302800351
Figure BDA00002172302800381
Figure BDA00002172302800391
Figure BDA00002172302800401
Figure BDA00002172302800411
Figure BDA00002172302800441
Figure BDA00002172302800461
Figure BDA00002172302800471
Figure BDA00002172302800481
Figure BDA00002172302800491
Figure BDA00002172302800511
Figure BDA00002172302800531
Figure BDA00002172302800551
Figure BDA00002172302800561
Figure BDA00002172302800571
实验部分：
实施例1
3-(3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-
Figure BDA00002172302800572
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800573
步骤1：1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基氨基)-2-甲基-丙-2-醇
Figure BDA00002172302800574
2，3-二氟-5-碘吡啶(500mg，2.07mmol)溶解在NMP(500μL)中，并且在室温加入吡啶(201μl，2.49mmol，1.2当量)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(555mg，6.22mmol，3当量)。将混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却并用饱和NaHCO3溶液萃取，并用小体积的二氯甲烷萃取两次。粗制产物通过直接将二氯甲烷层加载至硅胶柱上并用乙酸乙酯∶庚烷梯度0∶100至100∶0洗脱，通过急骤色谱纯化。获得期望1-(3-氟-5-碘吡啶-2-基氨基)-2-甲基丙-2-醇(590mg，1.9mmol，91.7％收率)，为无色油状物，MS：m/e＝311.0(M+H+)。
步骤2：3-(3-氟-5-碘吡啶-2-基)-5，5-二甲基
Figure BDA00002172302800581
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800582
(580mg，1.87mmol)1-(3-氟-5-碘吡啶-2-基氨基)-2-甲基丙-2-醇(实施例1，步骤1)溶解在二氯甲烷(10ml)中并在室温加入吡啶(300μl，3.74mmol，2当量)。将混合物冷却至0-5℃并在0-5℃在15min的时间内逐滴加入光气(20％，在甲苯中)(1.19ml，2.24mmol，1.2当量)。将混合物在0-5℃搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液萃取，并用小体积的二氯甲烷萃取两次。粗制产物通过直接将二氯甲烷层加载至硅胶柱上并用庚烷∶乙酸乙酯梯度100∶0至50∶50洗脱，通过急骤色谱纯化。获得期望的3-(3-氟-5-碘吡啶-2-基)-5，5-二甲基
Figure BDA00002172302800583
唑烷-2-酮(500mg，1.49mmol，79.5％收率)，为白色固体，MS：m/e＝337.0(M+H+)。
步骤3：3-(3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-
Figure BDA00002172302800584
唑烷-2-酮
二-(三苯基膦)-二氯化钯(II)(12.5mg，17.9μmol，0.05当量)溶解在1ml DMF中。在室温加入(120mg，357μmol)3-(3-氟-5-碘吡啶-2-基)-5，5-二甲基
Figure BDA00002172302800586
唑烷-2-酮(实施例1，步骤2)和苯乙炔(72.9mg，78.4μl，714μmol，2当量)。加入三乙胺(108mg，149μl，1.07mmol，3当量)、三苯基膦(2.81mg，10.7μmol，0.03当量)和碘化铜(I)(2.04mg，10.7μmol，0.03当量)并将该混合物在70℃搅拌3小时。将反应混合物冷却并用饱和NaHCO3溶液萃取，并用小体积的二氯甲烷萃取两次。粗制产物通过直接将二氯甲烷层加载至硅胶柱上并用乙酸乙酯∶庚烷梯度0∶100至40∶60洗脱，通过急骤色谱纯化。获得期望的3-(3-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-5，5-二甲基
Figure BDA00002172302800591
唑烷-2-酮(96mg，309μmol，86.6％收率)，为黄色固体，MS：m/e＝311.2(M+H+)。
实施例2
(5RS)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800592
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800593
标题化合物，浅褐色固体，MS：m/e＝309.1(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的程序类似的程序从3-(5-溴-吡啶-2-基)-5-甲氧基甲基-
Figure BDA00002172302800594
唑烷-2-酮(CAS 170011-45-7)和苯乙炔制备。
实施例3
(5R或5S)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800595
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800596
或
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝309.1(M+H+)，通过使用手性柱(chiralpak AD，用庚烷∶异丙醇80∶20作为溶剂)分离(5RS)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800601
唑烷-2-酮(实施例2)制备。
实施例4
(5S或5R)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800602
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800603
或
Figure BDA00002172302800604
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝309.1(M+H+)，通过使用手性柱(chiralpak AD，用庚烷∶异丙醇80∶20作为溶剂)分离(5RS)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800605
唑烷-2-酮(实施例2)制备。
实施例5
5，5-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800606
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800607
步骤1：3-(5-碘-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-
Figure BDA00002172302800608
唑烷-2-酮
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝292.9(M+H+)，使用与实施例1，步骤1和步骤2中所述的程序类似的程序从2-氟-5-碘吡啶和1-氨基-2-甲基丙-2-醇获得。
步骤2：5，5-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA000021723028006010
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800611
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝293.0(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从3-(5-碘-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-
Figure BDA00002172302800612
唑烷-2-酮(实施例5，步骤1)和苯乙炔获得。
实施例6
3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-
Figure BDA00002172302800613
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800614
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝311.2(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从3-(5-碘-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-
Figure BDA00002172302800615
唑烷-2-酮(实施例5，步骤1)和3-氟苯乙炔获得。
实施例7
5，5-二甲基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800616
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800617
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝294.1(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从3-(5-碘-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-
Figure BDA00002172302800618
唑烷-2-酮(实施例5，步骤1)和3-乙炔基-吡啶获得。
实施例8
(5RS)-5-叔丁基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800621
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800622
步骤1：(5RS)-5-叔丁基-3-(5-碘-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800623
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800624
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝346.9(M+H+)，使用与实施例1，步骤1和步骤2中所述的程序类似的程序从2-氟-5-碘吡啶和(外消旋)-1-氨基-3，3-二甲基丁-2-醇盐酸盐获得。
步骤2：(5RS)-5-叔丁基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800625
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800626
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝321.2(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(5RS)-5-叔丁基-3-(5-碘-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800627
唑烷-2-酮(实施例8，步骤1)和苯乙炔获得。
实施例9
6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4-氧杂-6-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
Figure BDA00002172302800631
标题化合物，为无色固体，MS：m/e＝291.2(M+H+)，使用与实施例1中所述的程序类似的程序从2-氟-5-溴吡啶、1-氨基甲基-环丙醇(Russian J.Org.Chem.2001，37，1238)和苯乙炔开始获得。
实施例10
7-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-酮
Figure BDA00002172302800632
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝305.2(M+H+)，使用与实施例1中所述的程序类似的程序从2-氟-5-溴吡啶、1-氨基甲基-环丁醇(WO2006/29115A2)和苯乙炔开始获得。
实施例11
3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.4]壬烷-2-酮
Figure BDA00002172302800633
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝319.2(M+H+)，使用与实施例1中所述的程序类似的程序从2-氟-5-溴吡啶、1-氨基甲基-环戊醇和苯乙炔开始获得。
实施例12
3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮
Figure BDA00002172302800641
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝333.2(M+H+)，使用与实施例1中所述的程序类似的程序从2-氟-6-溴吡啶、1-氨基甲基-环己醇和苯乙炔开始获得。
实施例13
4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302800642
步骤1：1-(5-碘-吡啶-2-基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2，5-二酮
Figure BDA00002172302800643
5-碘吡啶-2-胺(1g，4.55mmol)溶解在DMF(5ml)中并在室温加入3，3-二甲基二氢呋喃-2，5-二酮(1.28g，10.0mmol，2.2当量)。将混合物在150℃搅拌3h。将反应混合物蒸发至干燥并直接加载至硅胶柱上。粗制物料通过在硅胶上的急骤色谱(20g，乙酸乙酯/庚烷梯度，0∶100至100∶0)纯化。获得期望的1-(5-碘吡啶-2-基)-3，3-二甲基吡咯烷-2，5-二酮(1.3g，3.94mmol，86.6％收率)，为黄色固体，MS：m/e＝331.0(M+H+)。
步骤2：(5RS)-5-羟基-1-(5-碘-吡啶-2-基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302800651
(800mg，2.42mmol)1-(5-碘吡啶-2-基)-3，3-二甲基吡咯烷-2，5-二酮(实施例13，步骤1)溶解在THF(6ml)和MeOH(2ml)中将并溶液冷却至0-5℃。在0-5℃加入NaBH4(101mg，2.67mmol，1.1当量)并将该混合物在0-5℃搅拌1h。将反应混合物冷却并用饱和NaHCO3溶液萃取，并用小体积的二氯甲烷萃取两次。粗制产物通过直接将二氯甲烷层加载至硅胶柱上并用乙酸乙酯/庚烷梯度0∶100至100∶0洗脱，通过急骤色谱纯化。获得期望的(5-RS)-5-羟基-1-(5-碘-吡啶-2-基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮(370mg，46％收率)，为白色固体，MS：m/e＝333.0(M+H+)。
步骤3：1-(5-碘-吡啶-2-基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302800652
(275mg，828μmol)(5RS)-5-羟基-1-(5-碘吡啶-2-基)-4，4-二甲基吡咯烷-2-酮(实施例13，步骤2)溶解在CH2Cl2(2ml)并在室温加入三氟乙酸酐(140μl，994μmol，1.2当量)。将该混合物在20-25℃搅拌1h。将溶液蒸发至干燥并将剩余物溶解在三氟乙酸(957μl，12.4mmol，15当量)中并在室温加入三乙基硅烷(159μl，994μmol，1.2当量)。混合物在室温搅拌1h。蒸发反应混合物并用饱和NaHCO3萃取，并用小体积的二氯甲烷萃取两次。粗制产物通过将二氯甲烷层直接加载至硅胶柱上通过急骤色谱(20g，乙酸乙酯/庚烷梯度，0∶100至100∶0)纯化。获得期望的1-(5-碘吡啶-2-基)-4，4-二甲基吡咯烷-2-酮(209mg，80％收率)，为白色固体，MS：m/e＝317.0(M+H+)。
步骤4：4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
标题化合物，作为黄色油状物，MS：m/e＝291.1(M+H+)，使用实施例1，步骤3中描述的化学过程从1-(5-碘-吡啶-2-基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮(实施例13，步骤3)和苯乙炔获得。
实施例14
(3RS)-3-羟基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302800661
步骤1：(4RS)-4-羟基-3，3-二甲基-二氢-呋喃-2，5-二酮
Figure BDA00002172302800662
(3RS)-3-羟基-2，2-二甲基-琥珀酸[Tetrahedron Letters(2002)，43(52)，9513-9515](120mg，0.74mmol)悬浮在CH2Cl2(2ml)中并冷却至0-5℃。加入三氟乙酸酐(260μl，1.85mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干燥并在没有任何进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：(4RS)-4-羟基-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2，5-二酮
Figure BDA00002172302800663
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝346.8(M+H+)，使用与实施例12，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从5-碘吡啶-2-胺和(4RS)-4-羟基-3，3-二甲基-二氢-呋喃-2，5-二酮(实施例14，步骤1)获得。
步骤3：(4RS)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2，5-二酮
Figure BDA00002172302800671
(2.4g，3.47mmol，50％)(4RS)-4-羟基-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2，5-二酮(实施例14，步骤2)溶解在二氯甲烷(20ml)中。在室温加入咪唑(520mg，7.63mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(1.0g，3.64mmol)并将该混合物在室温搅拌3小时。加入饱和NaHCO3溶液并且混合物用二氯甲烷萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗制产物通过在硅胶上的急骤色谱(乙酸乙酯/庚烷梯度0∶100至30∶70)纯化。获得期望的化合物，为白色固体(1.5g，74％收率)，MS：m/e＝585.1(M+H+)。
步骤4：(3RS，5RS)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-5-羟基-1-(5-碘-吡啶-2-基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302800672
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝587.0(M+H+)，使用与实施例12，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从(4RS)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2，5-二酮(实施例14，步骤3)获得。
步骤5：(3RS)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302800673
标题化合物，为无色油状物，MS：m/e＝571.1(M+H+)，使用与实施例12，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(3RS，5RS)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-5-羟基-1-(5-碘-吡啶-2-基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮(实施例14，步骤4)获得。
步骤6：(3RS)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302800681
标题化合物，作为褐色油状物，MS：m/e＝545.3(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(3RS)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮(实施例14，步骤5)和苯乙炔获得。
步骤7：(3RS)-3-羟基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302800682
(100mg，0.18mmol)(3RS)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮(实施例14，步骤6)溶解在THF(1ml)并在室温逐滴加入TBAF(1M，在THF中)(184μl，0.184)。将该混合物在60℃搅拌1h。反应混合物用饱和NaHCO3-溶液萃取并用EtOAc萃取两次。有机层用水萃取，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。粗制物料通过在硅胶上的急骤色谱(20gr，乙酸乙酯/庚烷梯度，0∶100至100∶0)纯化。获得期望的(3RS)-3-羟基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮(44mg，78％收率)，为白色固体，MS：m/e＝307.3(M+H+)。
实施例15
4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800691
步骤1：N-1-(5-碘-吡啶-2-基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺
Figure BDA00002172302800692
标题化合物，为无色油状物，MS：m/e＝292.0(M+H+)，使用与实施例1，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从2-氟-5-碘吡啶和2-甲基丙烷-1，2-二胺获得。
步骤2：1-(5-碘-吡啶-2-基)-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝318.0(M+H+)，使用与实施例1，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从N-1-(5-碘-吡啶-2-基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺(实施例15，步骤1)获得。
步骤3：4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800694
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝292.1(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-碘-吡啶-2-基)-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(实施例15，步骤2)和苯乙炔获得。
实施例16
3，4，4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800701
(110mg，378μmol)4，4-二甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮(实施例15，步骤3)溶解在DMF(0.5ml)中并冷却至0-5℃。加入NaH(55％)(19.8mg，453μmol，1.2当量)并将该混合物在0-5℃搅拌30min。加入碘甲烷(35.3μl，566μmol，1.5当量)并将该混合物在0-5℃搅拌30min。反应混合物用饱和NaHCO3溶液处理并用小体积的CH2Cl2萃取两次。有机层直接加载至硅胶柱并且粗制物料通过在硅胶上的急骤色谱(20g，乙酸乙酯/庚烷梯度，0∶100至100∶0)纯化。获得期望的3，4，4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮(93mg，81％收率)，为黄色固体，MS：m/e＝306.2(M+H+)。
实施例17
3-乙基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800702
标题化合物，为黄色油状物，MS：m/e＝320.2(M+H+)，使用与实施例16中所述的化学过程类似的化学过程从4，4-二甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮(实施例15，步骤3)和碘乙烷开始获得。
实施例18
3-异丙基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800711
标题化合物，为黄色油状物，MS：m/e＝334.3(M+H+)，使用与实施例16中所述的化学过程类似的化学过程从4，4-二甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮(实施例15，步骤3)和2-溴丙烷开始获得。
实施例19
(5RS)-5-叔丁基-5-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800712
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800713
步骤1：1-二苄基氨基-3，3-二甲基-丁-2-酮
Figure BDA00002172302800714
(2.15ml，16.8mmol)二苄胺溶解在乙腈(30ml)中。加入碳酸钾(2.3g，16.8mmol，1.5当量)和1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮(1.5ml，11.2mmol，1.0当量)，并将该混合物在90℃搅拌16小时。反应混合物用饱和NaHCO3-溶液萃取并用EtOAc萃取两次。有机层用水萃取，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。粗制物料通过在硅胶上的急骤色谱(70g，乙酸乙酯/庚烷梯度，0∶100至100∶0)纯化。获得期望的1-(二苄基氨基)-3，3-二甲基丁-2-酮(1.6g，48.5％收率)，为黄色油状物，MS：m/e＝296.3(M+H+)。
步骤2：(RS)-1-二苄基氨基-2，3，3-三甲基-丁-2-醇
Figure BDA00002172302800721
(1.6g，5.4mmol)1-二苄基氨基-3，3-二甲基-丁-2-酮(实施例19，步骤1)溶解在二乙醚(20ml)中并冷却至0-5℃。在0-5℃逐滴加入甲基溴化镁(3M，在二乙醚中)(2.2ml，6.5mmol，1.2当量)，并将该混合物在室温搅拌72小时。反应混合物用饱和NH4Cl-溶液萃取并用EtOAc萃取两次。有机层用水萃取，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。粗制物料通过在硅胶上的急骤色谱(50g，乙酸乙酯/庚烷梯度，0∶100至100∶0)纯化。获得期望的(RS)-1-二苄基氨基-2，3，3-三甲基-丁-2-醇(1.2g，71％收率)，为黄色油状物，MS：m/e＝312.4(M+H+)。
步骤3：(RS)-1-氨基-2，3，3-三甲基-丁-2-醇
Figure BDA00002172302800722
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝132.1(M+H+)，通过在乙酸乙酯中使用Pd/C(10％)在室温氢化16小时，由(RS)-1-二苄基氨基-2，3，3-三甲基-丁-2-醇(实施例19，步骤2)制备。
步骤4：(RS)-1-(5-碘-吡啶-2-基氨基)-2，3，3-三甲基-丁-2-醇
Figure BDA00002172302800723
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝335.1(M+H+)，使用与实施例1，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从2-氟-5-碘吡啶和(RS)-1-氨基-2，3，3-三甲基-丁-2-醇(实施例19，步骤3)获得。
步骤5：(5RS)-5-叔丁基-3-(5-碘-吡啶-2-基)-5-甲基-
Figure BDA00002172302800724
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800725
标题化合物，作为黄色油状物，MS：m/e＝361.1(M+H+)，使用与实施例1，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-1-(5-碘-吡啶-2-基氨基)-2，3，3-三甲基-丁-2-醇(实施例19，步骤4)获得。
步骤6：(5RS)-5-叔丁基-5-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800732
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝335.2(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(5RS)-5-叔丁基-3-(5-碘-吡啶-2-基)-5-甲基-唑烷-2-酮(实施例19，步骤5)和苯乙炔获得。
实施例20
5，5-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302800734
步骤1：3-(5-碘-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302800735
标题化合物，为无色油状物，MS：m/e＝333.1(M+H+)，使用与实施例1，步骤1和步骤2中所述的程序类似的程序从2-氟-5-碘吡啶和3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇获得。
步骤2：5，5-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302800741
标题化合物，为浅褐色油状物，MS：m/e＝307.3(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从3-(5-碘-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例20，步骤1)和苯乙炔获得。
实施例21
1-(3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302800742
标题化合物，为橙色固体，MS：m/e＝309.2(M+H+)，使用与实施例13中所述的程序类似的程序，通过使用2-氨基-3-氟-5-碘吡啶代替5-碘吡啶-2-胺获得。
实施例22
(3aRS，6aSR)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并
Figure BDA00002172302800743
唑-2-酮
Figure BDA00002172302800744
步骤1：(3aRS，6aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并唑-2-酮
Figure BDA00002172302800751
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝331.1(M+H+)，使用与实施例1，步骤1和步骤2中所述的程序类似的程序从2-氟-5-碘吡啶和(1SR，2RS)-2-氨基环戊醇盐酸盐获得。
步骤2：(3aRS，6aSR)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并
Figure BDA00002172302800752
唑-2-酮
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝305.2(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(3aRS，6aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并唑-2-酮(实施例13，步骤1)和苯乙炔获得。
实施例23
(3aRS，6aSR)-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并
Figure BDA00002172302800755
唑-2-酮
Figure BDA00002172302800756
标题化合物，为无色油状物，MS：m/e＝306.2(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(3aRS，6aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并
Figure BDA00002172302800757
唑-2-酮(实施例13，步骤1)和3-乙炔基-吡啶获得。
实施例24
(3aRS，6aSR)-3-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氢-环戊二烯并
Figure BDA00002172302800761
唑-2-酮
Figure BDA00002172302800762
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝324.2(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(3aRS，6aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并
Figure BDA00002172302800763
唑-2-酮(实施例13，步骤1)和3-乙炔基-5-氟-吡啶(CAS 872122-54-8)获得。
实施例25
5，5-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氢-嘧啶-2-酮
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝306.2(M+H+)，使用与实施例15中所述的程序类似的程序从2-氟-5-碘吡啶开始并通过使用2，2-二甲基丙烷-1，3-二胺代替2-甲基丙烷-1，2-二胺获得。
实施例26
1，5，5-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氢-嘧啶-2-酮
Figure BDA00002172302800771
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝306.2(M+H+)，使用与实施例16中所述的程序类似的程序从5，5-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氢-嘧啶-2-酮(实施例25)和碘甲烷获得。
实施例27
(RS)-4，5，5-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800772
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800773
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝307.2(M+H+)，使用与实施例1中所述的程序类似的程序从2-氟-5-碘吡啶并通过使用(RS)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇(CAS 6291-17-4)代替1-氨基-2-甲基丙-2-醇获得。
实施例28
4，4，5，5-四甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800774
唑烷-2-酮
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝321.2(M+H+)，使用与实施例1中所述的程序类似的程序从2-氟-5-碘吡啶并通过使用3-氨基-2，3-二甲基-丁-2-醇(CAS 89585-13-7)代替1-氨基-2-甲基丙-2-醇获得。
实施例29
3-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-
Figure BDA00002172302800781
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800782
步骤1：5，5-二甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800783
唑烷-2-酮
标题化合物，为褐色固体，MS：m/e＝289.0(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从3-(5-碘-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-
Figure BDA00002172302800785
唑烷-2-酮(实施例5，步骤1)和乙炔基三甲基硅烷获得。
步骤2：3-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800787
5，5-二甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800788
唑烷-2-酮(实施例29，步骤1)(100mg，0.35mmol)溶解在THF(3ml)中。在氮气下加入3-氟-5-碘吡啶(100mg，0.45mmol，1.3当量)、Et3N(145μl，1.04mmol，3当量)、二-(三苯基膦)-二氯化钯(II)(10mg，14μmol，0.05当量)、三苯基膦(11mg，17μmol，0.05当量)、三苯基膦(3mg，10μmol，0.03当量)和碘化铜(I)(1mg，3.5μmol，0.01当量)，并将混合物加热至60℃。在60℃在20分钟内逐滴加入在THF中的TBAF 1M(520μl，0.52mmol，1.5当量)。反应混合物在60℃搅拌3小时。加入饱和NaHCO3溶液并且混合物用二氯甲烷萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗制产物通过在硅胶上的急骤色谱(二氯甲烷/甲醇梯度100∶0至90∶10)纯化。获得期望的3-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-
Figure BDA00002172302800791
唑烷-2-酮，为白色固体(55mg，51％收率)，MS：m/e＝312.3(M+H+)。
实施例30
5，5-二甲基-3-(5-嘧啶-5-基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800792
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800793
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝295.2(M+H+)，使用与实施例29，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从5，5-二甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800794
唑烷-2-酮(实施例29，步骤1)和5-溴嘧啶获得。
实施例31
5，5-二甲基-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-
Figure BDA00002172302800795
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800796
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝297.2(M+H+)，使用与实施例29，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从5，5-二甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800797
唑烷-2-酮(实施例29，步骤1)和4-碘-1-甲基-1H-吡唑获得。
实施例32
3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-
Figure BDA00002172302800801
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800802
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝311.2(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从3-(5-碘-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-
Figure BDA00002172302800803
唑烷-2-酮(实施例5，步骤1)和1-乙炔基-4-氟-苯获得。
实施例33
3-[5-(3，4-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800805
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝329.2(M+H+)，使用与实施例29，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从5，5-二甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800806
唑烷-2-酮(实施例29，步骤1)和1，2-二氟-4-碘苯获得。
实施例34
3-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800811
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝329.2(M+H+)，用与实施例29，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从5，5-二甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-唑烷-2-酮(实施例29，步骤1)和1，4-二氟-2-碘苯获得。
实施例35
3-[5-(6-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-
Figure BDA00002172302800813
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800814
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝312.2(M+H+)，用与实施例29，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从5，5-二甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800815
唑烷-2-酮(实施例29，步骤1)和2-氟-5-碘吡啶获得。
实施例36
6-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-4-氧杂-6-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝292.2(M+H+)，使用与实施例1中所述的程序类似的程序从2-氟-5-溴吡啶，1-氨基甲基-环丙醇(Russian J.Org.Chem.2001，37，1238)和3-乙炔基-吡啶开始获得。
实施例37
1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302800821
步骤1：2-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶
Figure BDA00002172302800822
2-溴-5-碘吡啶(2.5g，8.8mmol)在氮气下溶解在50ml THF中。加入二-(三苯基膦)-二氯化钯(II)(618mg，880μmol，0.1当量)、乙炔基三甲基硅烷(950mg，1.34ml，9.6mmol，1.1当量)、三乙胺(1.78g，2.44ml，17.6mmol，3当量)和碘化铜(I)(84mg，440μmol，0.05当量)，并将该混合物在50℃搅拌3小时。冷却反应混合物并蒸发至干燥。粗制产物通过在硅胶上的急骤色谱纯化，用乙酸乙酯∶庚烷梯度0∶100至15∶85洗脱。获得期望的2-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(1.95g，7.7mmol，87％收率)，为白色固体，MS：m/e＝254.1/256.1(M+H+)。
步骤2：4，4-二甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302800823
(260mg，1.0mmol)2-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(实施例37，步骤1)溶解在甲苯(2ml)，并且在氮气下加入4，4-二甲基吡咯烷-2-酮(115mg，1.0mmol，1.0当量)中，碳酸铯(660mg，2.05mmol，2.0当量)、xantphos(CAS161265-03-8)(24mg，0.04mmol，0.04当量)和Pd2(dba)3(19mg，0.02mmol，0.02当量)。将该混合物在90℃搅拌1小时。粗制产物通过将甲苯混合物直接加载到硅胶柱上并乙酸乙酯∶庚烷梯度0∶100至40∶60洗脱通过急骤色谱纯化。获得期望的4，4-二甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮(230mg，0.81mmol，75％收率)，为黄色固体，MS：m/e＝287.1(M+H+)。
步骤3：1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302800831
4，4-二甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮(实施例37，步骤2)(80mg，0.28mmol)溶解在DMF(1ml)中。在氮气下加入3-氟-5-碘吡啶(87mg，0.39mmol，1.4当量)、Et3N(85mg，117μl，0.84mmol，3当量)、二-(三苯基膦)-二氯化钯(II)(10mg，14μmol，0.05当量)、三苯基膦(2mg，8.4μmol，0.03当量)和碘化铜(I)(2mg，8.4μmol，0.03当量)并将混合物加热至70℃。在70℃在20分钟内逐滴加入在THF中的TBAF 1M(300μl，0.3mmol，1.1当量)。反应混合物在70℃搅拌30分钟并用isolute蒸发至干燥。粗制产物通过用20g硅胶柱并用庚烷∶乙酸乙酯100∶0-＞0∶100洗脱的急骤色谱纯化。获得期望的1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮(36mg，42％收率)，为白色固体，MS：m/e＝310.2(M+H+)。
实施例38
4，4-二甲基-1-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302800841
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝292.1(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从4，4-二甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮(实施例37，步骤2)和3-碘吡啶获得。
实施例39
1-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302800842
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝326.2/328.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从4，4-二甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮(实施例37，步骤2)和3-氯-5-碘吡啶获得。
实施例40
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302800843
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝309.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从4，4-二甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮(实施例37，步骤2)和1-氟-3-碘苯获得。
实施例41
4，4-二甲基-1-(3-甲基-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
步骤1：2-溴-3-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶
Figure BDA00002172302800852
标题化合物，为黄色油状物，MS：m/e＝268.1/270.1(M+H+)，使用与实施例37，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程通过使用2-溴-5-碘-3-甲基吡啶代替2-溴-5-碘吡啶获得。
步骤2：4，4-二甲基-1-(3-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302800853
标题化合物，为褐色固体，MS：m/e＝301.3(M+H+)，使用与实施例37，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-溴-3-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(实施例41，步骤1)和4，4-二甲基吡咯烷-2-酮获得。
步骤3：4，4-二甲基-1-(3-甲基-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302800861
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝305.3(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从4，4-二甲基-1-(3-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮(实施例41，步骤2)和碘苯获得。
实施例42
5，5-二甲基-5′-苯基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
Figure BDA00002172302800862
步骤1：5，5-二甲基-5′-三甲基硅烷基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
Figure BDA00002172302800863
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝301.3(M+H+)，使用与实施例37，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(实施例37，步骤1)并通过使用5，5-二甲基-哌啶-2-酮(CAS4007-79-8)代替4，4-二甲基吡咯烷-2-酮获得。
步骤2：5，5-二甲基-5′-苯基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
Figure BDA00002172302800871
标题化合物，作为黄色油状物，MS：m/e＝305.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从5，5-二甲基-5′-三甲基硅烷基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮(实施例42，步骤1)和碘苯获得。
实施例43
5′-(3-氟-苯基乙炔基)-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
标题化合物，作为黄色油状物，MS：m/e＝323.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从5，5-二甲基-5′-三甲基硅烷基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮(实施例42，步骤1)和1-氟-3-碘苯获得。
实施例44
1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-酮
Figure BDA00002172302800873
步骤1：{1-[(5-碘-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环戊基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002172302800881
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝418.2(M+H+)，使用与实施例1，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从2-氟-5-碘吡啶和1-(氨基甲基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(CAS 889949-09-1)，通过使用纯吡啶作为溶剂代替NMP获得。
步骤2：(1-氨基-环戊基甲基)-(5-碘-吡啶-2-基)-胺盐酸盐
Figure BDA00002172302800882
BOC保护基团通过在室温使{1-[(5-碘-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环戊基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例44，步骤1)与在二烷中的4N HCl反应1小时而去除。标题化合物通过过滤该盐酸盐获得，为浅黄色固体，MS：m/e＝318.1(M+H+)。
步骤3：3-(5-碘-吡啶-2-基)-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-酮
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝344.1(M+H+)，使用与实施例1，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从(1-氨基-环戊基甲基)-(5-碘-吡啶-2-基)-胺盐酸盐(实施例44，步骤2)获得。
步骤4：3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-酮
Figure BDA00002172302800885
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝318.2(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从3-(5-碘-吡啶-2-基)-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-酮(实施例44，步骤3)和苯乙炔获得。
步骤5：1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-酮
Figure BDA00002172302800891
标题化合物，为浅黄色油状物，MS：m/e＝332.2(M+H+)，使用与实施例16中所述的化学过程类似的化学过程从3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-酮(实施例44，步骤4)和碘甲烷获得。
实施例45
(RS)-4-环戊基-3-甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800892
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝346.2(M+H+)，使用与实施例44中所述的程序类似的程序从2-氟-5-碘吡啶并通过使用2-氨基-1-环戊基乙基氨基甲酸(RS)-叔丁酯(CAS 936497-76-6)代替1-(氨基甲基)环戊基氨基甲酸叔丁酯获得。
实施例46
(1RS，5SR)-6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-6-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-7-酮
Figure BDA00002172302800901
步骤1：(1RS，5SR)-6-(5-溴-吡啶-2-基)-6-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-7-酮
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝268.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2，5-二溴吡啶和(1RS，5SR)-6-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-7-酮(CAS 22031-52-3)获得。
步骤2：(1RS，5SR)-6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-6-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-7-酮
Figure BDA00002172302800903
标题化合物，为褐色固体，MS：m/e＝289.2(M+H+)使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(1RS，5SR)-6-(5-溴-吡啶-2-基)-6-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-7-酮(实施例46，步骤1)与苯乙炔获得。
实施例47
(6SR，7RS)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-苯并
Figure BDA00002172302800904
唑-2-酮
Figure BDA00002172302800905
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝319.2(M+H+)，使用与实施例1中所述的程序类似的程序从2-氟-5-溴吡啶，(5SR，6RS)-2-氨基-环己醇盐酸盐(CAS 190792-72-4)和苯乙炔开始获得。
实施例48
3，4，4-三甲基-1-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
步骤1：1-(5-碘-吡啶-2-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800912
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝332.1(M+H+)，使用与实施例16中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-碘-吡啶-2-基)-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(实施例15，步骤2)和碘甲烷获得。
步骤2：3，4，4-三甲基-1-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝307.3(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-碘-吡啶-2-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮(实施例48，步骤1)和3-乙炔基-吡啶获得。
实施例49
1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800921
步骤1：3，4，4-三甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800922
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝302.3(M+H+)，使用与实施例37，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-碘-吡啶-2-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮(实施例48，步骤1)和乙炔基三甲基硅烷获得。
步骤2：1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800923
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝325.4(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从3，4，4-三甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮(实施例49，步骤1)和3-氟-5-碘吡啶获得。
实施例50
3，4，4-三甲基-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800931
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝310.3(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从3，4，4-三甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮(实施例48，步骤1)和4-碘-1-甲基-1H-吡唑获得。
实施例51
1-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800932
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝341.1/343.3(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从3，4，4-三甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮(实施例49，步骤1)和3-氯-5-碘吡啶获得。
实施例52
3，4，4-三甲基-1-(5-哒嗪-4-基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800933
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝308.4(M+H+)使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从3，4，4-三甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮(实施例49，步骤1)和4-溴-哒嗪获得。
实施例53
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800941
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝324.3(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-碘-吡啶-2-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮(实施例48，步骤1)和1-乙炔基-3-氟-苯获得。
实施例54
1-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝340.1/342.2(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-碘-吡啶-2-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮(实施例48，步骤1)和1-乙炔基-3-氯-苯获得。
实施例55
3，4，4-三甲基-1-(5-嘧啶-5-基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800951
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝308.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从3，4，4-三甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮(实施例49，步骤1)和5-溴-嘧啶获得。
实施例56
3，4，4-三甲基-1-(5-间甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800952
标题化合物，作为褐色油状物，MS：m/e＝320.1(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-碘-吡啶-2-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮(实施例48，步骤1)和1-乙炔基-3-甲基-苯获得。
实施例57
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800953
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝324.2(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-碘-吡啶-2-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮(实施例48，步骤1)和1-乙炔基-4-氟-苯获得。
实施例58
(RS)-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮
Figure BDA00002172302800961
步骤1：(RS)-2-(5-碘-吡啶-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮
Figure BDA00002172302800962
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝344.0(M+H+)，使用与实施例1，步骤1和步骤2中所述的程序类似的程序从2-氟-5-碘吡啶和(RS)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮(CAS 76561-92-7)，通过使用纯吡啶作为溶剂代替NMP获得。
步骤2：(RS)-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮
Figure BDA00002172302800963
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝318.2(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-2-(5-碘-吡啶-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮(实施例58，步骤1)和苯乙炔获得。
实施例59
2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-2-氮杂-螺[4.4]壬烷-3-酮
Figure BDA00002172302800971
标题化合物，为浅黄色，MS：m/e＝317.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-溴-5-苯基乙炔基-吡啶(实施例58，步骤1)和2-氮杂-螺[4.4]壬烷-3-酮(CAS 75751-72-3)获得。
实施例60
(RS)-3-甲氧基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
步骤1：(RS)-4-碘-N-(5-碘-吡啶-2-基)-2-甲氧基-3，3-二甲基-丁酰胺
Figure BDA00002172302800973
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝474.9(M+H+)，使用与专利WO9637466，第17页，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-3-甲氧基-4，4-二甲基-二氢-呋喃-2-酮(CAS 100101-82-4)代替3-叔丁基氨基甲酰基氧基-四氢呋喃-2-酮开始，并通过使用2-氨基-5-碘吡啶代替2-氨基-4-三氟甲基吡啶获得。
步骤2：(RS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝347.0(M+H+)，使用与专利WO9637466，第17页，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-4-碘-N-(5-碘-吡啶-2-基)-2-甲氧基-3，3-二甲基-丁酰胺(实施例60，步骤1)获得。
步骤3：(RS)-3-甲氧基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝321.3(M+H+)使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮(实施例60，步骤2)和苯乙炔获得。
实施例61
(5R或5S)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800982
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800983
或
Figure BDA00002172302800984
标题化合物，黄色油状物，MS：m/e＝321.3(M+H+)，通过使用手性柱(chiralpak AD，用庚烷∶异丙醇90∶10作为溶剂)分离(RS)-3-甲氧基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮(实施例60)制备。
实施例62
(5S或5R)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure BDA00002172302800991
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302800992
或
Figure BDA00002172302800993
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝321.3(M+H+)，通过使用手性柱(chiralpak AD，用庚烷∶异丙醇90∶10作为溶剂)分离(RS)-3-甲氧基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮(实施例60)制备。
实施例63
(RS)-1-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302800994
步骤1：(RS)-3-甲氧基-4，4-二甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302800995
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝317.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮(实施例60，步骤2)和乙炔基三甲基硅烷获得。
步骤2：(RS)-1-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302801001
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝356.1/358.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-3-甲氧基-4，4-二甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮(实施例63，步骤1)和3-氯-5-碘吡啶获得。
实施例64
(RS)-3-甲氧基-4，4-二甲基-1-(5-间甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302801002
标题化合物，为橙色油状物，MS：m/e＝335.2(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮(实施例60，步骤2)和1-乙炔基-3-甲基-苯获得。
实施例65
(RS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
标题化合物，为褐色固体，MS：m/e＝339.2(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮(实施例60，步骤2)和1-乙炔基-3-氟苯获得。
实施例66
(RS)-1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
标题化合物，为褐色固体，MS：m/e＝339.2(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮(实施例60，步骤2)和1-乙炔基-4-氟苯获得。
实施例67
3，4，4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氢-嘧啶-2-酮
Figure BDA00002172302801013
步骤1：[3-(5-碘-吡啶-2-基氨基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002172302801021
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝406.3(M+H+)，使用与实施例1，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从2-氟-5-碘吡啶和4-氨基-2-甲基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(CAS 880100-43-6)获得。
步骤2：N-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲基-丁烷-1，3-二胺盐酸盐
Figure BDA00002172302801022
BOC保护基通过在室温使[3-(5-碘-吡啶-2-基氨基)-1，1-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例67，步骤1)与在二
Figure BDA00002172302801023
烷中的4N HCl反应4小时而去除。标题化合物通过过滤该盐酸盐而获得，为粉红色固体，MS：m/e＝306.1(M+H+)。
步骤3：1-(5-碘-吡啶-2-基)-4，4-二甲基-四氢-嘧啶-2-酮
Figure BDA00002172302801024
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝332.1(M+H+)，使用与实施例1，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从N-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲基-丁烷-1，3-二胺盐酸盐(实施例67，步骤2)获得。
步骤4：1-(5-碘-吡啶-2-基)-3，4，4-三甲基-四氢-嘧啶-2-酮
Figure BDA00002172302801025
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝346.0(M+H+)，使用与实施例16中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-碘-吡啶-2-基)-4，4-二甲基-四氢-嘧啶-2-酮(实施例67，步骤3)和碘甲烷获得。
步骤5：3，4，4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氢-嘧啶-2-酮
Figure BDA00002172302801031
标题化合物，为褐色固体，MS：m/e＝320.2(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-碘-吡啶-2-基)-3，4，4-三甲基-四氢-嘧啶-2-酮(实施例67，步骤4)和苯乙炔获得。
实施例68
1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-四氢-嘧啶-2-酮
Figure BDA00002172302801032
步骤1：3，4，4-三甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-四氢-嘧啶-2-酮
Figure BDA00002172302801033
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝316.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-碘-吡啶-2-基)-3，4，4-三甲基-四氢-嘧啶-2-酮(实施例67，步骤4)和乙炔基三甲基硅烷获得。
步骤2：1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-四氢-嘧啶-2-酮
Figure BDA00002172302801041
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝356.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从3，4，4-三甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-四氢-嘧啶-2-酮(实施例68，步骤1)和1，4-二氟-2-碘苯获得。
实施例69
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-四氢-嘧啶-2-酮
Figure BDA00002172302801042
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝338.3(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从3，4，4-三甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-四氢-嘧啶-2-酮(实施例68，步骤1)和1-氟-4-碘苯获得。
实施例70
(RS)-2-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮
Figure BDA00002172302801043
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝319.1(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-2-(5-碘-吡啶-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮(实施例58，步骤1)和3-乙炔基-吡啶获得。
实施例71
(RS)-2-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮
Figure BDA00002172302801051
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝336.2(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-2-(5-碘-吡啶-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮(实施例58，步骤1)和1-乙炔基-3-氟苯获得。
实施例72
6，6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801052
步骤1：(3-羟基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸苄酯
Figure BDA00002172302801053
(10g，42.1mmol)3-(苄基氧基羰基氨基)丙酸甲酯(CAS 54755-77-0)溶解在THF(150ml)中并冷却至0-5℃。在0-5℃逐滴加入在THF中的3N甲基溴化镁(56.2ml，120mmol，4当量)并将反应混合物搅拌1小时。反应混合物用饱和NH4Cl溶液萃取并用EtOAc萃取两次。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。获得期望的(3-羟基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸苄酯(11.6g，quant.)，为无色油状物，MS：m/e＝238.1(M+H+)并且在没有进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
(11.6g，48.9mmol)(3-羟基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸苄酯(实施例72，步骤1)溶解在THF(250ml)并以多个部分加入氢化钠(60％，5.2g，108mmol，2.2当量)。将该混合物在室温搅拌3小时。小心地加入5ml饱和NaHCO3溶液并用isolute蒸发至干燥。粗制产物通过直接将剩余物加载到硅胶住上并用乙酸乙酯∶甲醇梯度100∶0至90∶10洗脱的急骤色谱纯化。获得期望的6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(3.2g，51％收率)，为黄色固体，MS：m/e＝130.1(M+H+)。
步骤3：6，6-二甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801062
标题化合物，为橙色固体，MS：m/e＝303.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(实施例37，步骤1)并通过使用6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例72，步骤2)代替4，4-二甲基吡咯烷-2-酮获得。
步骤4：6，6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801063
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝307.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从6，6-二甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例72，步骤3)和碘苯获得。
实施例73
6，6-二甲基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801071
步骤1：3-(5-碘-吡啶-2-基)-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801072
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝333.1(M+H+)，使用与实施例1，步骤1和步骤2中所述的程序类似的程序从2-氟-5-碘吡啶和4-氨基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐获得。
步骤2：6，6-二甲基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801073
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝308.2(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从3-(5-碘-吡啶-2-基)-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例73，步骤1)和苯乙炔获得。
实施例74
3-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801081
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝326.3(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从6，6-二甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例72，步骤3)和3-氟-5-碘吡啶获得。
实施例75
3-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801082
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝342.1/344.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从6，6-二甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例72，步骤3)和3-氯-5-碘吡啶获得。
实施例76
3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801083
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝325.4(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从6，6-二甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例72，步骤3)和1-氟-3-碘苯获得。
实施例77
3-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801091
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝341.2/343.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从6，6-二甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例72，步骤3)和1-氯-3-碘苯获得。
实施例78
6，6-二甲基-3-(5-间甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801092
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝321.4(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从6，6-二甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例72，步骤3)和1-碘-3-甲基苯获得。
实施例79
3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801101
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝325.2(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从3-(5-碘-吡啶-2-基)-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例73，步骤1)和1-乙炔基-4-氟苯获得。
实施例80
3-[5-(3，4-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝343.1(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从3-(5-碘-吡啶-2-基)-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例73，步骤1)和4-乙炔基-1，2-二氟苯获得。
实施例81
3-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801103
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝343.1(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从6，6-二甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例72，步骤3)和1，4-二氟-2-碘苯获得。
实施例82
6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-7-酮
Figure BDA00002172302801111
步骤1：6-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-7-酮
Figure BDA00002172302801112
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝301.3(M+H+)，使用与实施例37，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(实施例37，步骤1)和2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-7-酮(CAS1207174-87-5)获得。
步骤2：6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-7-酮
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝305.3(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从6-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-7-酮(实施例82，步骤1)和碘苯获得。
实施例83
(RS)-4-环丙基-3-甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
标题化合物，为橙色固体，MS：m/e＝318.1(M+H+)，使用与实施例58中所述的程序类似的程序从2-氟-5-碘吡啶并通过使用(RS)-1-环丙基-乙烷-1，2-二胺代替(RS)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮获得。
实施例84
(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮
Figure BDA00002172302801122
步骤1：(1SR，2RS)-(1RS，2RS)-N-(5-碘-吡啶-2-基)-环己烷-1，2-二胺
Figure BDA00002172302801123
标题化合物，为褐色油状物，MS：m/e＝318.1(M+H+)，使用与实施例1，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从2-氟-5-碘吡啶和外消旋-环己烷-1，2-二胺获得。
步骤2：(3aSR，7aRS)-(3aRS，7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮
Figure BDA00002172302801131
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝344.1(M+H+)，使用与实施例1，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从(1SR，2RS)-(1RS，2RS)-N-(5-碘-吡啶-2-基)-环己烷-1，2-二胺(实施例84，步骤1)获得。
步骤3：(3aSR，7aRS)-(3aRS，7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲基-八氢-苯并咪唑-2-酮
Figure BDA00002172302801132
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝358.0(M+H+)，使用与实施例16中所述的化学过程类似的化学过程从(3aSR，7aRS)-(3aRS，7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮(实施例84，步骤2)和碘甲烷获得。
步骤4：(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝332.3(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(3aSR，7aRS)-(3aRS，7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲基-八氢-苯并咪唑-2-酮(实施例84，步骤3)和苯乙炔获得。
实施例85
(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-甲基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝333.3(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(3aSR，7aRS)-(3aRS，7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲基-八氢-苯并咪唑-2-酮(实施例84，步骤3)和3-乙炔基吡啶获得。
实施例86
(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲基-八氢-苯并咪唑-2-酮
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝351.3(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(3aSR，7aRS)-(3aRS，7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-甲基-八氢-苯并咪唑-2-酮(实施例84，步骤3)和3-乙炔基-5-氟-吡啶(通过3-氟-5-碘吡啶与乙炔基三甲基硅烷和TBAF的原位Sonogashira反应产生)获得。
实施例87
4，4-二甲基-5′-苯基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
步骤1：4，4-二甲基-5′-三甲基硅烷基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
Figure BDA00002172302801152
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝301.3(M+H+)，使用与实施例37，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(实施例37，步骤1)并通过使用4，4-二甲基-哌啶-2-酮(CAS55047-81-9)代替4，4-二甲基吡咯烷-2-酮获得。
步骤2：4，4-二甲基-5′-苯基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
Figure BDA00002172302801153
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝305.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从4，4-二甲基-5′-三甲基硅烷基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮(实施例87，步骤1)和碘苯获得。
实施例88
5′-(3-氟-苯基乙炔基)-4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
Figure BDA00002172302801154
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝323.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从4，4-二甲基-5′-三甲基硅烷基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮(实施例87，步骤1)和1-氟-3-碘苯获得。
实施例89
5′-(3-氯-苯基乙炔基)-4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝339.2/341.1(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从4，4-二甲基-5′-三甲基硅烷基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮(实施例87，步骤1)和1-氯-3-碘苯获得。
实施例90
5′-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
Figure BDA00002172302801162
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝340.1/342.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从4，4-二甲基-5′-三甲基硅烷基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮(实施例87，步骤1)和1-氯-3-碘吡啶获得。
实施例91
5′-(4-氟-苯基乙炔基)-4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
Figure BDA00002172302801171
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝323.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从4，4-二甲基-5′-三甲基硅烷基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮(实施例87，步骤1)和1-氟-4-碘苯获得。
实施例92
5′-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝341.1(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从4，4-二甲基-5′-三甲基硅烷基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮(实施例87，步骤1)和1，4-二氟-2-碘苯获得。
实施例93
7，7-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环庚烷-2-酮
Figure BDA00002172302801173
步骤1：3-(5-碘-吡啶-2-基)-7，7-二甲基-[1，3]氧氮杂环庚烷-2-酮
Figure BDA00002172302801174
标题化合物，为无色油状物，MS：m/e＝346.9(M+H+)，使用与实施例1，步骤1和步骤2中所述的程序类似的程序从2-氟-5-碘吡啶和5-氨基-2-甲基戊烷-2-醇(CAS 108262-66-4)获得。
步骤2：7，7-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环庚烷-2-酮
标题化合物，为橙色固体，MS：m/e＝321.2(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从3-(5-碘-吡啶-2-基)-7，7-二甲基-[1，3]氧氮杂环庚烷-2-酮(实施例93，步骤1)和苯乙炔获得。
实施例94
(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-吡喃并[4，3-d]
Figure BDA00002172302801182
唑-2-酮
Figure BDA00002172302801183
步骤1：(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-六氢-吡喃并[4，3-d]唑-2-酮
Figure BDA00002172302801185
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝346.9(M+H+)，使用与实施例1，步骤1和步骤2中所述的程序类似的程序从2-氟-5-碘吡啶和(3RS，4RS)-(3RS，4SR)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇(CAS 33332-01-3)获得。
步骤2：(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-吡喃并[4，3-d]
Figure BDA00002172302801186
唑-2-酮
标题化合物，为褐色固体，MS：m/e＝321.1(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-六氢-吡喃并[4，3-d]
Figure BDA00002172302801192
唑-2-酮(实施例94，步骤1)和苯乙炔获得。
实施例95
(RS)-5-羟基-6，6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801193
步骤1：(RS)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-3-二苄基氨基-丙酸乙酯
Figure BDA00002172302801194
(5.8g，18.6mmol)(RS)-3-二苄基氨基-2-羟基-丙酸乙酯(CAS93715-75-4)溶解在DMF(40ml)中并在室温加入叔丁基氯代二苯基硅烷(6.76ml，26mmol，1.4当量)、咪唑(1.9g，27.9mmol，1.5当量)和DMAP(227mg，1.9mmol，0.1当量)。将该混合物在80℃搅拌3小时。蒸发反应混合物并用饱和NaHCO3溶液萃取并用EtOAc萃取两次。有机层用盐水萃取，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。粗制产物通过在硅胶柱上并用乙酸乙酯∶庚烷梯度0∶100至40∶60洗脱的急骤色谱纯化。获得期望的(RS)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-3-二苄基氨基-丙酸乙酯(8.1g，79％收率)，为无色油状物，MS：m/e＝552.5(M+H+)。
步骤2：(RS)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-4-二苄基氨基-2-甲基-丁-2-醇
Figure BDA00002172302801201
(8.0g，14.5mmol)(RS)-2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-3-二苄基氨基-丙酸乙酯(实施例95，步骤1)溶解在THF(100ml)中并在室温滴加甲基溴化镁(3M，在二乙醚中)(19.3ml，58mmol，4当量)。将该混合物在室温搅拌3.5小时。反应混合物用NaHCO3溶液萃取并用EtOAc萃取两次。有机层用盐水萃取，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。获得期望的(RS)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-4-二苄基氨基-2-甲基-丁-2-醇(6.9g，84％收率)，为白色固体，MS：m/e＝538.5(M+H+)并在没有进一步纯化下用于下一步骤。
步骤3：(RS)-4-氨基-3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-甲基-丁-2-醇
Figure BDA00002172302801202
(RS)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-4-二苄基氨基-2-甲基-丁-2-醇(实施例95，步骤2)在60℃用Pd(OH)2在EtOH中氢化16小时。获得期望的(RS)-4-氨基-3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-甲基-丁-2-醇(4.2g，92％收率)，为无色油状物，MS：m/e＝358.2(M+H+)并在没有进一步纯化下用于下一步骤。
步骤4：(RS)-5-(2，2-二甲基-1，1-二苯基-丙氧基)-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801211
(1.83mg，5.1mmol)(RS)-4-氨基-3-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-2-甲基-丁-2-醇(实施例95，步骤3)溶解在THF(35ml)中并冷却至0-5℃。在0-5℃将三乙胺(2.14ml，15.4mmol，3当量)和溶解在15ml THF中的三光气(1.67g，5.63mmol，1.1当量)逐滴加入。将该混合物在0-5℃搅拌1小时。反应混合物用isolute蒸发并且粗制产物通过直接将剩余物加载到硅胶柱上并用庚烷∶乙酸乙酯梯度100∶0至0∶100洗脱的急骤色谱纯化。获得期望的(RS)-5-(2，2-二甲基-1，1-二苯基-丙氧基)-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(535mg，27％收率)，为白色固体，MS：m/e＝384.3(M+H+)。
步骤5：(RS)-5-(2，2-二甲基-1，1-二苯基-丙氧基)-6，6-二甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801212
标题化合物，作为黄色油状物，MS：m/e＝557.3(M+H+)，使用与实施例37，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(实施例37，步骤1)和(RS)-5-(2，2-二甲基-1，1-二苯基-丙氧基)-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例95，步骤4)获得。
步骤6：(RS)-5-羟基-6，6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801213
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝323.1(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-5-(2，2-二甲基-1，1-二苯基-丙氧基)-6，6-二甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例95，步骤5)和碘苯获得。
实施例96
4-甲基-6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
步骤1：2-溴-5-苯基乙炔基-吡啶
Figure BDA00002172302801222
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝258/260(M+H+)，使用与实施例37，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从2-溴-5-碘吡啶并通过使用苯乙炔代替乙炔基三甲基硅烷获得。
步骤2：4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
Figure BDA00002172302801223
(0.88g，5.53mmol)1-(氨基甲基)环丙基胺二盐酸盐(CAS 849149-67-3)溶解在THF(10ml)中并在室温加入CDI(0.9g，5.53mmol，1.0当量)。将该混合物在70℃搅拌16小时。蒸发反应混合物并用饱和NaHCO3溶液萃取，并用二氯甲烷萃取五次。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。获得期望的4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮(0.52g，50％纯度，42％收率)，为白色固体，MS：m/e＝113.0(M+H+)并且在没有进一步纯化下用于下一步骤。
步骤3：6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
Figure BDA00002172302801231
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝290.1(M+H+)，使用与实施例37，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-溴-5-苯基乙炔基-吡啶(实施例96，步骤1)和4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮(实施例96，步骤2)获得。
步骤4：4-甲基-6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝304.1(M+H+)，使用与实施例16中所述的化学过程类似的化学过程从6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮(实施例96，步骤3)和碘甲烷获得。
实施例97
3，3-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-2-酮
Figure BDA00002172302801233
步骤1：N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-氯-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure BDA00002172302801234
向2-氨基-5-溴吡啶(100mg，0.454mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液中在0-5℃加入三乙胺(0.19ml，1.364mmol，3当量)和3-氯-2，2-二甲基-丙酰氯(CAS 4300-97-4)(140mg，0.909mmol，2当量)。将该混合物在室温搅拌16小时。蒸发反应混合物并将粗制产物通过在硅胶柱上并用乙酸乙酯∶庚烷梯度5∶95至10∶90洗脱的急骤色谱纯化。获得期望的N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-氯-2，2-二甲基-丙酰胺(154mg，74％收率)，为白色固体。
步骤2：1-(5-溴-吡啶-2-基)-3，3-二甲基-氮杂环丁烷-2-酮
Figure BDA00002172302801241
在室温将溶解在DMF(3ml)中的(250mg，0.738mmol)N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-氯-2，2-二甲基-丙酰胺(实施例97，步骤1)加入到NaH(29.5mg，0.738mmol，1当量)在5ml DMF的溶液中。将该混合物在70℃搅拌3小时。蒸发反应混合物并将粗制产物通过在硅胶柱上并用乙酸乙酯∶庚烷梯度10∶90至15∶85洗脱的急骤色谱纯化。获得期望的1-(5-溴-吡啶-2-基)-3，3-二甲基-氮杂环丁烷-2-酮(160mg，72％收率)，为白色固体。
步骤3：3，3-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-2-酮
Figure BDA00002172302801242
标题化合物，为褐色固体，MS：m/e＝277.0(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-溴-吡啶-2-基)-3，3-二甲基-氮杂环丁烷-2-酮(实施例97，步骤2)和苯乙炔获得。
实施例98
(1RS，5SR)-6-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-6-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-7-酮
标题化合物，为褐色固体，MS：m/e＝290.2(M+H+)使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(1RS，5SR)-6-(5-溴-吡啶-2-基)-6-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-7-酮(实施例46，步骤1)与3-乙炔基-吡啶获得。
实施例99
(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-乙基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮
步骤1：(3aSR，7aRS)-(3aRS，7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-乙基-八氢-苯并咪唑-2-酮
Figure BDA00002172302801253
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝372.2(M+H+)，使用与实施例16中所述的化学过程类似的化学过程从(3aSR，7aRS)-(3aRS，7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮(实施例84，步骤2)和碘乙烷，通过在60℃代替0-5℃搅拌反应物获得。
步骤2：(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-乙基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮
标题化合物，作为褐色油状物，MS：m/e＝346.4(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(3aSR，7aRS)-(3aRS，7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-乙基-八氢-苯并咪唑-2-酮(实施例99，步骤1)和苯乙炔获得。
实施例100
(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-乙基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮
Figure BDA00002172302801262
标题化合物，为褐色固体，MS：m/e＝347.8(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(3aSR，7aRS)-(3aRS，7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-乙基-八氢-苯并咪唑-2-酮(实施例99，步骤1)和3-乙炔基-吡啶获得。
实施例101
(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-异丙基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮
Figure BDA00002172302801263
步骤1：(3aSR，7aRS)-(3aRS，7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-异丙基-八氢-苯并咪唑-2-酮
标题化合物，为白色固体，使用与实施例16中所述的化学过程类似的化学过程从(3aSR，7aRS)-(3aRS，7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮(实施例84，步骤2)和异丙基碘，通过在60℃代替0-5℃搅拌反应物获得。
步骤2：(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-异丙基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮
Figure BDA00002172302801272
标题化合物，作为褐色油状物，MS：m/e＝360.1(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(3aSR，7aRS)-(3aRS，7aRS)-1-(5-碘-吡啶-2-基)-3-异丙基-八氢-苯并咪唑-2-酮(实施例101，步骤1)和苯乙炔获得。
实施例102
(4aRS，7aSR)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[e][1，3]嗪-2-酮
Figure BDA00002172302801274
步骤1：(4aRS，7aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[e][1，3]
Figure BDA00002172302801275
嗪-2-酮
Figure BDA00002172302801281
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝345.0(M+H+)，使用与实施例1，步骤1和步骤2中所述的程序类似的程序从2-氟-5-碘吡啶和(1SR，2RS)-2-氨基甲基-环戊醇(CAS 40482-02-8)，通过在室温、使用在THF中的三光气和三乙胺12小时代替实施例1，步骤2中使用的条件获得。
步骤2：(4aRS，7aSR)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[e][1，3]
Figure BDA00002172302801282
嗪-2-酮
Figure BDA00002172302801283
标题化合物，为褐色固体，MS：m/e＝319.0(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(4aRS，7aSR)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[e][1，3]
Figure BDA00002172302801284
嗪-2-酮(实施例102，步骤1)和苯乙炔获得。
实施例103
(4aRS，7aRS)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[e][1，3]
Figure BDA00002172302801285
嗪-2-酮
Figure BDA00002172302801286
步骤1：(4aRS，7aRS)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[e][1，3]嗪-2-酮
Figure BDA00002172302801291
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝345.0(M+H+)，使用与实施例1，步骤1和步骤2中所述的程序类似的程序从2-氟-5-碘吡啶和(1SR，2SR)-2-氨基甲基-环戊醇(CAS 40482-00-6)，通过在室温、使用在THF中的三光气和三乙胺12小时代替实施例1，步骤2中使用的条件获得。
步骤2：(4aRS，7aRS)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[e][1，3]
Figure BDA00002172302801292
嗪-2-酮
Figure BDA00002172302801293
标题化合物，为褐色固体，MS：m/e＝318.8(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(4aRS，7aRS)-3-(5-碘-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[e][1，3]嗪-2-酮(实施例103，步骤1)和苯乙炔获得。
实施例104
(RS)-5，6，6-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
步骤1：(RS)-(3-羟基-2，3-二甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002172302801296
标题化合物，为无色油状物，MS：m/e＝218.3(M+H+)，使用与实施例95，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从甲基3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酸酯(CAS 182486-16-4)获得。
步骤2：(RS)-5，6，6-三甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801301
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝144.0(M+H+)，使用与实施例72，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-(3-羟基-2，3-二甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例104，步骤1)获得。
步骤3：(RS)-5，6，6-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801302
标题化合物，作为黄色油状物，MS：m/e＝321.1(M+H+)，使用与实施例37，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-溴-5-苯基乙炔基-吡啶(实施例96,步骤1)和(RS)-5，6，6-三甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例104，步骤2)获得。
实施例105
(RS)-6-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801303
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝323.1(M+H+)，使用与实施例37，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-溴-5-苯基乙炔基-吡啶(实施例96，步骤1)和(RS)-6-甲氧基甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(CAS 39754-63-7)获得。
实施例106
(3aRS，6aSR)-1-甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮
Figure BDA00002172302801311
步骤1：(3aSR，6aRS)-2-氧代-六氢-环戊二烯并咪唑-1-甲酸叔丁酯：
将(外消旋)-顺式-2-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷甲酸(2.28g，9.98mmol)和N-甲基吗啉(1.1g，1.21ml，11.0mmol，1.1当量)在28ml二氯甲烷中的溶液在室温搅拌10min。然后在室温逐滴加入二苯基磷酰基叠氮(3.02g，2.37ml，11.0mmol，1.1当量)并在室温将该无色溶液搅拌45min，在此期间溶液变为浅黄色。然后将溶液升温至75℃并搅拌过夜并允许冷却。在用二氯甲烷/水后处理后，合并的有机相蒸发至干燥。橙色固体用乙酸乙酯研磨并过滤，得到1.27g白色固体。浓缩母液并且结晶的物料再次过滤而得到另外的0.55g产物。得到的标题化合物的总收率为1.82g(81％)，为结晶白色固体，MS：m/e＝227.3(M+H+)。
步骤2：(3aSR，6aRS)-3-甲基-2-氧代-六氢-环戊二烯并咪唑-1-甲酸叔丁酯：
Figure BDA00002172302801313
向(3aSR，6aRS)-2-氧代-六氢-环戊二烯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(实施例106，步骤1)(1.82g，8.04mmol)在30ml的DMF中的溶液中，加入氢化钠(386mg，9.65mmol，1.2当量)在矿物油中的60％悬浮液。该悬浮液在室温搅拌45分钟(气体逸出)，然后加入碘甲烷(0.604ml，9.65mmol，1.2当量)并且混合物在室温搅拌过夜。在真空下浓缩并且用乙酸乙酯/水后处理之后，获得含有矿物油滴的2.05g黄色油状物，其在没有进一步表征下直接用于下一步骤。
步骤3：(3aRS，6aSR)-1-甲基-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮：
Figure BDA00002172302801321
向(3aSR，6aRS)-3-甲基-2-氧代-六氢-环戊二烯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(实施例106，步骤2)(1.99g，8.28mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液中，加入三氟乙酸(7.55g，5.1ml，66.3mmol，8当量)，并将该黄色溶液在室温搅拌5h。反应混合物通过加入饱和碳酸氢钠溶液猝灭并且将水相的pH设置为9。在用二氯甲烷/水后处理之后，有机相干燥，过滤并在真空下浓缩，得到1.07g灰白色固体，将其放入冷乙酸乙酯中并过滤，得到标题化合物(822mg，71％)，为结晶白色固体，其在没有进一步表征下直接用于下一步骤。
步骤4：(3aRS，6aSR)-1-甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二 烯并[d]咪唑-2(1H)-酮：
Figure BDA00002172302801322
向2-溴-5-(苯基乙炔基)吡啶(实施例96，步骤1)(55.0mg，0.213mmol)、(3aR，6aS)-1-甲基六氢环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮(实施例106，步骤3)(35.8mg，0.256mmol，1.2当量)、139mg碳酸铯(139mg，0.426mmol，2当量)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(xantphos)(5mg，0.008mmol，0.04当量)在1ml甲苯中的溶液中在氩气气氛下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(4mg，0.0046mmol，0.02当量)。将混合物在70℃搅拌过夜。将混合物直接加载到20g硅胶柱上并用庚烷至在庚烷中的33％乙酸乙酯梯度洗脱，得到标题化合物(49mg，73％)，为无定形浅黄色固体，MS：m/e＝318.1(M+H+)。
实施例107
(RS)-4-叔丁基-3-甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801331
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝334.1(M+H+)，使用与实施例106中所述的程序类似的程序从(外消旋)-2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-3，3-二甲基-丁酸代替(外消旋)-顺式-2-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷甲酸获得。
实施例108
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
步骤1：4，4-二甲基-1-(3-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝302.1(M+H+)，使用与实施例37，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-溴-3-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(实施例41，步骤1)和4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(CAS24572-33-6)获得。
步骤2：1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801341
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝324.4(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从4，4-二甲基-1-(3-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮(实施例108，步骤1)和1-氟-3-碘苯获得。
步骤3：1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801342
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝338.3(M+H+)，使用与实施例16中所述的化学过程类似的化学过程从1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(实施例108，步骤2)和碘甲烷获得。
实施例109
(3aSR，6aRS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲基-六氢-环戊二烯并-咪唑-2-酮
Figure BDA00002172302801343
步骤1：(3aRS，6aSR)-1-甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并-咪唑-2-酮
Figure BDA00002172302801351
标题化合物，灰白色固体，MS：m/e＝314.1(M+H+)，依照实施例106，步骤4的通用方法从2-溴-5-((三甲基甲基甲硅烷基)乙炔基)-吡啶(实施例37，步骤1)和(3aRS，6aSR)-1-甲基六氢环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮(实施例106，步骤3)开始制备。
步骤2：(3aSR，6aRS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲基-六氢- 环戊二烯并-咪唑-2-酮
Figure BDA00002172302801352
标题化合物，浅黄色油状物，MS：m/e＝336.2(M+H+)，依照实施例37，步骤3的通用方法从(3aRS，6aSR)-1-甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并-咪唑-2-酮(实施例109，步骤1)和1-氟-3-碘苯开始制备。
实施例110
1-[3-氟-5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801353
步骤1：1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801354
2，3-二氟-5-碘吡啶(300mg，1.24mmol)溶解在2ml甲苯中。加入(140mg，1.24mmol，1当量)4，4-二甲基咪唑烷-2-酮(CAS 24572-33-6)和碳酸铯(650mg，1.99mmol，1.6当量)并将反应混合物加热至100℃达4小时。将反应混合物直接加载到硅胶柱上并通过用乙酸乙酯∶庚烷梯度0∶100至100∶0洗脱的急骤色谱纯化。获得期望的1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(205mg，49％收率)，为白色固体，MS：m/e＝336.1(M+H+)。
步骤2：1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801361
标题化合物，黄色油状物，MS：m/e＝350.0(M+H+)，依照实施例16的通用方法从1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(实施例110，步骤1)和碘甲烷制备。
步骤3：1-[3-氟-5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801362
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝342.1(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮(实施例110，步骤2)和1-乙炔基-4-氟苯获得。
实施例111
1-[3-氟-5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801363
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝342.1(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从1-(3-氟-5-碘-吡啶-2-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮(实施例110，步骤2)和1-乙炔基-3-氟苯获得。
实施例112
6-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4-甲基-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
Figure BDA00002172302801371
步骤1：4-甲基-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
Figure BDA00002172302801372
标题化合物，为白色固体，使用与实施例106，步骤1至3中所述的程序类似的程序从1-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)环丙烷甲酸代替(外消旋)-顺式-2-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷甲酸开始获得。
步骤2：4-甲基-6-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
Figure BDA00002172302801373
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝300.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(实施例37，步骤1)和4-甲基-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮(实施例112，步骤1)获得。
步骤3：6-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4-甲基-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
Figure BDA00002172302801381
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝322.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从4-甲基-6-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮(实施例112，步骤2)和1-氟-4-碘苯获得。
实施例113
6-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4-甲基-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
Figure BDA00002172302801382
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝322.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从4-甲基-6-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮(实施例112，步骤2)和1-氟-3-碘苯获得。
实施例114
(RS)-5-甲氧基-6，6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
步骤1：(RS)-3-苄基氧基羰基氨基-2-甲氧基-丙酸甲酯
Figure BDA00002172302801391
标题化合物，使用与实施例16中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-3-苄基氧基羰基氨基-2-羟基-丙酸甲酯开始获得，其在没有进一步表征下直接用于下一步骤。
步骤2：(RS)-5-甲氧基-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801392
标题化合物，为浅黄色油状物，MS：m/e＝160.2(M+H+)，使用与实施例95，步骤2和实施例72，步骤2中所述的程序类似的程序从(RS)-3-苄基氧基羰基氨基-2-甲氧基-丙酸甲酯(实施例114，步骤1)获得。
步骤3：(RS)-5-甲氧基-6，6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
标题化合物，为浅黄色油状物，MS：m/e＝337.3(M+H+)，使用与实施例37，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-溴-5-苯基乙炔基-吡啶(实施例96，步骤1)和(RS)-5-甲氧基-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例114，步骤2)获得。
实施例115
4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302801394
步骤1：2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶
Figure BDA00002172302801401
二-(三苯基膦)-二氯化钯(II)(1.48g，2.11mmol，0.05当量)溶解在200ml THF中。在室温加入(10g，42.2mmol)5-溴-2-(甲基磺酰基)嘧啶和苯乙炔(9.26ml，84.4mmol，2当量)。加入三乙胺(17.6ml，127mmol，3当量)、三苯基膦(330mg，1.3mmol，0.03当量)和碘化铜(I)(80mg，420μmol，0.01当量)，并将该混合物在65℃搅拌4小时。冷却反应混合物并用饱和NaHCO3溶液萃取，并用EtOAc萃取两次。有机层用水萃取，并在硫酸钠上干燥并蒸发至干燥。粗制产物在硅胶柱上并用乙酸乙酯∶庚烷梯度0∶100至100∶0洗脱的急骤色谱纯化，获得期望的2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(6.2g，57％收率)，为黄色固体，MS：m/e＝259.1(M+H+)。
步骤2：4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
(100mg，0.39mmol)2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例115，步骤1)溶解在1ml二
Figure BDA00002172302801403
烷中。在室温加入4，4-二甲基吡咯烷-2-酮(53mg，465μmol，1.2当量)和碳酸铯(190mg，580μmol，1.5当量)。将该混合物在100℃搅拌4小时。冷却反应混合物，蒸发并用饱和NaHCO3溶液萃取，并用小体积的二氯甲烷萃取两次。粗制产物通过直接将二氯甲烷层加载至硅胶柱上并用乙酸乙酯∶庚烷梯度0∶100至100∶0洗脱，通过急骤色谱纯化。获得期望的4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-2-酮(32mg，28％收率)，为浅黄色固体，MS：m/e＝292.1(M+H+)。
实施例116
5，5-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-2-酮
Figure BDA00002172302801411
标题化合物，作为褐色油状物，MS：m/e＝306.2(M+H+)，使用与实施例115，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例115，步骤1)和5，5-二甲基哌啶-2-酮(CAS 4007-79-8)获得。
实施例117
2-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-2-氮杂-螺[4.4]壬烷-3-酮
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝318.2(M+H+)，使用与实施例115，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-甲磺酰基-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例115，步骤1)和2-氮杂-螺[4.4]壬烷-3-酮(CAS75751-72-3)获得。
实施例118
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302801413
步骤1：1-(5-溴-嘧啶-2-基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302801421
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝270.1/272.2(M+H+)，使用与实施例115，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从5-溴-2-氟嘧啶和4，4-二甲基吡咯烷-2-酮获得。
步骤2：1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302801422
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝310.2(M+H+)，使用与实施例115，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-溴-嘧啶-2-基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮(实施例118，步骤1)和1-乙炔基-3-氟-苯获得。
实施例119
1-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
步骤1：2-氯-5-(3-氯-苯基乙炔基)-嘧啶
Figure BDA00002172302801424
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝248/250(M+H+)，使用与实施例115，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从2-氯-5-碘嘧啶和1-氯-3-乙炔基-苯获得。
步骤2：1-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302801431
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝326.3/328.3(M+H+)，使用与实施例115，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-氯-5-(3-氯-苯基乙炔基)-嘧啶(实施例119，步骤1)和4，4-二甲基吡咯烷-2-酮。
实施例120
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302801432
步骤1：2-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶
Figure BDA00002172302801433
2-溴-5-碘嘧啶(1.2g，4.2mmol)在氮气下溶解在25ml THF中。加入二-(三苯基膦)-二氯化钯(II)(300mg，420μmol，0.1当量)、乙炔基三甲基硅烷(540mg，0.77ml，5.48mmol，1.3当量)、三乙胺(0.85g，1.17ml，8.4mmol，2当量)和碘化铜(I)(40mg，210μmol，0.05当量)，并将该混合物在50℃搅拌4小时。冷却反应混合物并蒸发至干燥。粗制产物通过在硅胶上、用乙酸乙酯∶庚烷梯度0∶100至40∶60洗脱的急骤色谱纯化。获得期望的2-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶(0.75g，70％收率)，为黄色固体，MS：m/e＝255/257(M+H+)。
步骤2：4，4-二甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302801441
(200mg，0.78mmol)2-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶(实施例120，步骤1)溶解在甲苯(7ml)中，并在氮气下加入4，4-二甲基吡咯烷-2-酮(89mg，0.78mmol，1.0当量)、碳酸铯(410mg，1.25mmol，1.6当量)、xantphos(CAS 161265-03-8)(18mg，0.03mmol，0.04当量)和Pd2(dba)3(14mg，0.01mmol，0.02当量)。将该混合物在90℃搅拌2小时。粗制产物通过将甲苯混合物直接加载到硅胶柱上并用乙酸乙酯∶庚烷梯度0∶100至100∶0洗脱，通过急骤色谱纯化。获得期望的4，4-二甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-2-酮(164mg，73％收率)，为浅红色固体，MS：m/e＝288.1(M+H+)。
步骤3：1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
4，4-二甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-2-酮(实施例120，步骤2)(30mg，0.1mmol)溶解在DMF(1ml)中。在氮气下加入1-氟-4-碘苯(32mg，0.14mmol，1.4当量)、Et3N(43μl，0.31mmol，3当量)、二-(三苯基膦)-二氯化钯(II)(4mg，5.2μmol，0.05当量)和碘化铜(I)(0.6mg，3.1μmol，0.03当量)并将混合物加热至70℃。在70℃在20分钟内逐滴加入在THF中的TBAF 1M(115μl，0.115mmol，1.1当量)。反应混合物在70℃搅拌30分钟并用isolute蒸发至干燥。粗制产物通过用20g硅胶柱并用庚烷∶乙酸乙酯100∶0-＞0∶100洗脱的急骤色谱纯化。获得期望的1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮(24mg，73％收率)，为白色固体，MS：m/e＝310.1(M+H+)。
实施例121
1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝328.2(M+H+)，使用与实施例120，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从4，4-二甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-2-酮(实施例120，步骤2)和1，4-二氟-2-碘苯获得。
实施例122
3，4，4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801452
步骤1：1-(5-碘-嘧啶-2-基)-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝319(M+H+)，使用与实施例115，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-氯-5-碘嘧啶和4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(CAS 24572-33-6)获得。
步骤2：1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
(55mg，173μmol)1-(5-碘-嘧啶-2-基)-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(实施例122，步骤1)溶解在DMF(1ml)中并冷却至0-5℃。加入NaH(55％)(9mg，225μmol，1.3当量)并将该混合物在0-5℃搅拌30min。加入碘甲烷(13μl，200μmol，1.2当量)并将该混合物在没有冷却浴的情况下搅拌30min。反应混合物用饱和NaHCO3溶液处理并用小体积的CH2Cl2萃取两次。有机层直接加载到硅胶柱上并且粗制物料通过在硅胶上的急骤色谱纯化(20g，乙酸乙酯/庚烷梯度，0∶100至100∶0)。获得期望的1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮(31mg，54％收率)，为白色固体，MS：m/e＝333.1(M+H+)。
步骤3：3，4，4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801462
标题化合物，作为黄色油状物，MS：m/e＝307.4(M+H+)，使用与实施例115，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮(实施例122，步骤2)和苯乙炔获得。
实施例123
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝325.2(M+H+)，使用与实施例115，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮(实施例122，步骤2)和1-乙炔基-3-氟-苯获得。
实施例124
1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
步骤1：4，4-二甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801472
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝289.0(M+H+)，使用与实施例120，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶(实施例120，步骤1)和4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(CAS24572-33-6)获得。
步骤2：1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝329.2(M+H+)，使用与实施例120，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从4，4-二甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-咪唑烷-2-酮(实施例124，步骤1)和1，4-二氟-2-碘苯获得。
步骤3：1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801481
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝343.1(M+H+)，使用与实施例122，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(实施例124，步骤2)和碘甲烷获得。
实施例125
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801482
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝325.2(M+H+)，使用与实施例115，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮(实施例122，步骤2)和1-乙炔基-4-氟-苯获得。
实施例126
1-[5-(3，4-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801483
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝343.1(M+H+)，使用与实施例115，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮(实施例122，步骤2)和4-乙炔基-1，2-二氟-苯获得。
实施例127
(RS)-3-甲氧基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302801491
步骤1：(RS)-4-碘-N-(5-碘-嘧啶-2-基)-2-甲氧基-3，3-二甲基-丁酰胺
Figure BDA00002172302801492
标题化合物，为橙色固体，MS：m/e＝476.0(M+H+)，使用与专利WO9637466，第17页，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-3-甲氧基-4，4-二甲基-二氢-呋喃-2-酮(CAS 100101-82-4)代替3-叔丁基氨基甲酰基氧基-四氢呋喃-2-酮开始并通过使用2-氨基-5-碘嘧啶代替2-氨基-4-三氟甲基吡啶获得。
步骤2：(RS)-1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302801493
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝348.0(M+H+)使用与专利WO9637466，第17页，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-4-碘-N-(5-碘-嘧啶-2-基)-2-甲氧基-3，3-二甲基-丁酰胺(实施例127，步骤1)获得。
步骤3：(RS)-3-甲氧基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302801501
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝322.2(M+H+)，使用与实施例115，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮(实施例127，步骤2)和苯乙炔获得。
实施例128
(5R或5S)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-
Figure BDA00002172302801502
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801503
或
Figure BDA00002172302801504
标题化合物，浅黄色固体，MS：m/e＝322.3(M+H+)，通过使用手性柱(chiralpak AD，用庚烷∶异丙醇90∶10作为溶剂)分离(RS)-3-甲氧基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-2-酮(实施例127)制备。
实施例129
(5S或5R)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-
Figure BDA00002172302801505
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801506
或
Figure BDA00002172302801507
标题化合物，浅黄色固体，MS：m/e＝322.3(M+H+)，通过使用手性柱(chiralpak AD，用庚烷∶异丙醇90∶10作为溶剂)分离(RS)-3-甲氧基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-2-酮(实施例127)制备。
实施例130
(RS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302801511
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝340.2(M+H+)，使用与实施例115，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮(实施例127，步骤2)和1-乙炔基-3-氟-苯获得。
实施例131
(R或S)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302801512
或
Figure BDA00002172302801513
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝340.3(M+H+)，通过使用手性柱(chiralpak AD，用庚烷∶异丙醇90∶10作为溶剂)分离(RS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮(实施例130)制备。
实施例132
(S或R)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302801521
或
Figure BDA00002172302801522
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝340.3(M+H+)，通过使用手性柱(chiralpak AD，用庚烷∶异丙醇90∶10作为溶剂)分离(RS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮(实施例130)制备。
实施例133
(R或S)-1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302801523
或
Figure BDA00002172302801524
步骤1：(RS)-3-甲氧基-4，4-二甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302801525
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝318.1(M+H+)，使用与实施例115，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮(实施例127，步骤2)何乙炔基-三甲基-硅烷获得。
步骤2：(RS)-1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302801531
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝358.1(M+H+)，使用与实施例120，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-3-甲氧基-4，4-二甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-2-酮(实施例133，步骤1)和1，4-二氟-2-碘-苯获得。
步骤3：(R或S)-1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302801532
或
Figure BDA00002172302801533
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝358.1(M+H+)，通过使用手性柱(Reprosil Chiral NR，用庚烷∶EtOH 70∶30作为溶剂)分离(RS)-1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮(实施例133，步骤2)制备。
实施例134
4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-2-酮
Figure BDA00002172302801541
步骤1：4，4-二甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-2-酮
Figure BDA00002172302801542
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝302.2(M+H+)，使用与实施例115，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从(from 2from)2-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶(实施例120，步骤1)和4，4-二甲基-哌啶-2-酮(CAS 55047-81-9)获得。
步骤2：4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-2-酮
Figure BDA00002172302801543
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝306.3(M+H+)，使用与实施例120，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从4，4-二甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-2-酮(实施例134，步骤1)和碘苯获得。
实施例135
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-哌啶-2-酮
Figure BDA00002172302801544
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝324.2(M+H+)，使用与实施例120，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从4，4-二甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-2-酮(实施例134，步骤1)和1-氟-3-碘苯获得。
实施例136
1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-哌啶-2-酮
Figure BDA00002172302801551
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝342.3(M+H+)，使用与实施例120，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从4，4-二甲基-1-(5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-2-酮(实施例134，步骤1)和2，5-二氟-3-碘苯获得。
实施例137
3，4，4-三甲基-5′-苯基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联嘧啶-2-酮
Figure BDA00002172302801552
步骤1：4，4-二甲基-四氢-嘧啶-2-酮
Figure BDA00002172302801553
(3.4g，14.3mmol)(3-氨基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐溶解在THF(60ml)并加入KOtBu(6.4g，57.1mmol，4当量)。将该混合物在60℃搅拌16小时，然后用isolute蒸发至干燥。粗制产物通过将剩余物直接加载到硅胶柱上并用乙酸乙酯∶甲醇梯度100∶0至70∶30洗脱，通过急骤色谱纯化。获得期望的4，4-二甲基-四氢-嘧啶-2-酮(1.65g，90％收率)，为浅黄色固体，MS：m/e＝129.1(M+H+)。
步骤2：4，4-二甲基-5′-三甲基硅烷基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联嘧啶-2-酮
Figure BDA00002172302801561
标题化合物，为褐色固体，MS：m/e＝303.2(M+H+)，使用与实施例120，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从(from 2from)2-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶(实施例120，步骤1)和4，4-二甲基-四氢-嘧啶-2-酮(实施例137，步骤1)获得。
步骤3：4，4-二甲基-5′-苯基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联嘧啶-2-酮
Figure BDA00002172302801562
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝329.2(M+H+)，使用与实施例120，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从4，4-二甲基-5′-三甲基硅烷基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联嘧啶-2-酮(实施例137，步骤2)和碘苯获得。
步骤4：3，4，4-三甲基-5′-苯基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联嘧啶-2-酮
Figure BDA00002172302801563
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝321.1(M+H+)，使用与实施例122，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从4，4-二甲基-5′-苯基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联嘧啶-2-酮(实施例137，步骤3)和碘甲烷获得。
实施例138
5′-(3-氟-苯基乙炔基)-3，4，4-三甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联嘧啶-2-酮
Figure BDA00002172302801571
步骤1：5′-(3-氟-苯基乙炔基)-4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联嘧啶-2-酮
Figure BDA00002172302801572
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝325.2(M+H+)，使用与实施例120，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从4，4-二甲基-5′-三甲基硅烷基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联嘧啶-2-酮(实施例137，步骤2)和1-氟-3-碘苯获得。
步骤2：5′-(3-氟-苯基乙炔基)-3，4，4-三甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联嘧啶-2-酮
标题化合物，作为黄色油状物，MS：m/e＝339.2(M+H+)，使用与实施例122，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从5′-(3-氟-苯基乙炔基)-4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联嘧啶-2-酮(实施例138，步骤1)和碘甲烷获得。
实施例139
5′-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-3，4，4-三甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联嘧啶-2-酮
Figure BDA00002172302801581
步骤1：5′-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联嘧啶-2-酮
Figure BDA00002172302801582
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝343.1(M+H+)，使用与实施例120，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从4，4-二甲基-5′-三甲基硅烷基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联嘧啶-2-酮(实施例137，步骤2)和1，4-二氟-2-碘苯获得。
步骤2：5′-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-3，4，4-三甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联嘧啶-2-酮
Figure BDA00002172302801583
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝357.2(M+H+)，使用与实施例122，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从5′-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联嘧啶-2-酮(实施例139，步骤1)和碘甲烷获得。
实施例140
3-异丙基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801591
步骤1：1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-异丙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
标题化合物，为浅黄色油状物，MS：m/e＝361.0(M+H+)，使用与实施例122，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-碘-嘧啶-2-基)-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(实施例122，步骤1)和2-碘丙烷获得。
步骤2：3-异丙基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801593
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝335.2(M+H+)，使用与实施例115，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-异丙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(实施例140，步骤1)和苯乙炔获得。
实施例141
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-异丙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801594
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝353.3(M+H+)，使用与实施例115，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-异丙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(实施例140，步骤1)和1-乙炔基-3-氟苯获得。
实施例142
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-异丙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801601
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝353.3(M+H+)，使用与实施例115，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-异丙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(实施例140，步骤1)和1-乙炔基-4-氟苯获得。
实施例143
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-乙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801602
步骤1：1-(5-溴-嘧啶-2-基)-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝271.1/273.1(M+H+)，使用与实施例120，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从5-溴-2-碘嘧啶和4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(CAS 24572-33-6)获得。
步骤2：1-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-乙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801604
标题化合物，为褐色固体，MS：m/e＝299.2/301.2(M+H+)，使用与实施例122，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-溴-嘧啶-2-基)-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(实施例143，步骤1)和碘乙烷获得。
步骤3：1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-乙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801611
(350mg，1.17mmol)1-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-乙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(实施例143，步骤2)溶解在二
Figure BDA00002172302801612
烷(20ml)中并加入碘化钠(700mg，4.68mmol，4当量)，碘化铜(I)(21mg，0.234mmol，0.2当量)和反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(33mg，37μl，0.234mmol，0.2当量)。将该混合物在100℃搅拌16小时。冷却反应混合物并用饱和NaHCO3溶液萃取，并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水萃取，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。获得期望的1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-乙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(350mg，86％收率)，为褐色固体，MS：m/e＝347.0(M+H+)并且在没有进一步纯化下用于下一步骤。
步骤4：1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-乙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801613
标题化合物，为褐色固体，MS：m/e＝339.3(M+H+)，使用与实施例115，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-乙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(实施例143，步骤3)和1-乙炔基-4-氟苯获得。
实施例144
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-乙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801621
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝339.3(M+H+)，使用与实施例115，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从1-(5-碘-嘧啶-2-基)-3-乙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(实施例143，步骤3)和1-乙炔基-3-氟苯获得。
实施例145
(RS)-5，6，6-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801622
步骤1：(RS)-(3-羟基-2，3-二甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002172302801623
标题化合物，为无色油状物，MS：m/e＝218.3(M+H+)，使用与实施例95，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从甲基3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酸酯(CAS 182486-16-4)获得。
步骤2：(RS)-5，6，6-三甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801624
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝144.0(M+H+)，使用与实施例72，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-(3-羟基-2，3-二甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例145，步骤1)获得。
步骤3：2-溴-5-苯基乙炔基-嘧啶
Figure BDA00002172302801631
标题化合物，为白色固体，使用与实施例120，步骤1中所述的化学过程类似的化学过程从2-溴-5-碘嘧啶和苯乙炔获得。
步骤4：(RS)-5，6，6-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801632
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝322.2(M+H+)，使用与实施例120，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-溴-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例145，步骤3)和(RS)-5，6，6-三甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例145，步骤2)获得。
实施例146
(RS)-3-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5，6，6-三甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801633
步骤1：(RS)-5，6，6-三甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
标题化合物，为褐色固体，MS：m/e＝318.1(M+H+)，使用与实施例120，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶(实施例120，步骤1)和(RS)-5，6，6-三甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例145，步骤2)获得。
步骤2：(RS)-3-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5，6，6-三甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801642
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝358.4(M+H+)，使用与实施例120，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-5，6，6-三甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例146，步骤1)和1，4-二氟-2-碘苯获得。
实施例147
4-甲基-6-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
Figure BDA00002172302801643
步骤1：4-甲基-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
Figure BDA00002172302801644
标题化合物，为白色固体使用与实施例106，步骤1至3中所述的程序类似的程序从1-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)环丙烷甲酸代替(外消旋)-顺式-2-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷甲酸开始获得。
步骤2：4-甲基-6-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
Figure BDA00002172302801651
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝305.3(M+H+)，使用与实施例120，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-溴-5-苯基乙炔基-嘧啶(实施例145，步骤3)和4-甲基-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮(实施例147，步骤1)获得。
实施例148
(RS)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5，6，6-三甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801652
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝340.1(M+H+)，使用与实施例120，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-5，6，6-三甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例146，步骤1)和1-氟-3-碘苯获得。
实施例149
(RS)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5，6，6-三甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801661
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝340.1(M+H+)，使用与实施例120，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-5，6，6-三甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-嘧啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例146，步骤1)和1-氟-4-碘苯获得。
实施例150
4，4-二甲基-1-(6-(苯基乙炔基)哒嗪-3-基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302801662
向3-氯-6-(苯基乙炔基)哒嗪(CAS 77778-15-5)(180mg，839μmol)和4，4-二甲基吡咯烷-2-酮(CAS 66899-02-3)(142mg，1.26mmol，1.5当量)在2ml的DMF中的溶液中加入碳酸铯(546mg，1.68mmol，2当量)。将该悬浮液在120℃加热16小时，然后允许冷却至室温。加入乙酸乙酯(10ml)并滤掉不可溶盐。在真空下浓缩之后，剩余物溶解在10ml的乙酸乙酯中。加入硅胶(4g)并将悬浮液蒸发至干燥。具有吸附的粗制混合物的硅胶加载到20g硅胶急骤色谱柱上并用庚烷洗脱三分钟，接着用庚烷至45％乙酸乙酯/庚烷梯度在25分钟内洗脱，得到36mg(15％收率)标题化合物，为结晶黄色固体，MS：m/e＝292.3(M+H+)。
实施例151
4，4-二甲基-1-(6-(苯基乙炔基)哒嗪-3-基)哌啶-2-酮
Figure BDA00002172302801671
步骤1：3-碘-6-(苯基乙炔基)哒嗪
Figure BDA00002172302801672
向100mg(0.466mmol)的3-氯-6-(苯基乙炔基)哒嗪在5ml乙腈中的溶液中加入碘化钠(209mg，1.4mmol，3当量)、乙酸(56mg，53.3ml，0.93mmol，2当量)和95％硫酸(4.6mg，2.5ml，0.47mmol，1当量)。该橙色溶液在70℃搅拌8小时，然后留置以冷却过夜。在用乙酸乙酯/水标准后处理之后，剩余物吸附到4g硅胶上并在庚烷至在庚烷中的50％乙酸乙酯梯度在20g硅胶柱上通过急骤色谱纯化，得到82mg(58％收率)标题化合物，为结晶浅黄色固体，MS：m/e＝307.1(M+H+)。
步骤2：4，4-二甲基-1-(6-(苯基乙炔基)哒嗪-3-基)哌啶-2-酮
Figure BDA00002172302801673
在氩气气氛下向3-碘-6-(苯基乙炔基)哒嗪(实施例151，步骤1)(80mg，261μmol)、4，4-二甲基哌啶-2-酮(66.5mg，314μmol，1.2当量)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(xantphos)(6.05mg，10.5μmol，0.04当量)在2ml甲苯中的良好搅拌溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)，(4.79mg，5.23μmol，0.02当量)，并将该混合物在100℃搅拌4小时。将粗制混合物直接通过在使用庚烷至在庚烷中的50％乙酸乙酯梯度的20g硅胶柱上的急骤色谱纯化，并获得18mg(23％收率)标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝306.2(M+H+)。
实施例152
5，5-二甲基-3-(6-(苯基乙炔基)哒嗪-3-基)
Figure BDA00002172302801681
唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801682
步骤1：2-甲基-1-(6-苯基乙炔基-哒嗪-3-基氨基)-丙-2-醇
3-氯-6-(苯基乙炔基)哒嗪(CAS 77778-15-5)(300mg，1.4mmol)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(137mg，147μl，1.54mmol，1.1当量)在3ml吡啶中的溶液在密封管中在120℃加热20小时。真空下除去溶剂。剩余物放入乙酸乙酯/甲醇中，吸附到4g硅胶上并使用庚烷至乙酸乙酯梯度的20g急骤色谱柱上纯化，得到90mg(24％收率)标题化合物，为结晶浅黄色固体，MS：m/e＝268.2(M+H+)。
步骤2：5，5-二甲基-3-(6-(苯基乙炔基)哒嗪-3-基)
Figure BDA00002172302801684
唑烷-2-酮
2-甲基-1-(6-(苯基乙炔基)哒嗪-3-基氨基)丙-2-醇(实施例152，步骤1)(90mg，337μmol)和三乙胺(102mg，141μl，1.01mmol，3当量)在4ml的THF中的溶液冷却至0-5℃，然后加入三光气(99.9mg，337μmol，1当量)并且反应物在0-5℃搅拌1小时。混合物用5ml的5％碳酸氢钠溶液猝灭并用乙酸乙酯/水后处理。粗制物料吸附到硅胶上并用庚烷至在庚烷中的50％乙酸乙酯梯度的急骤色谱纯化，得到标题化合物(51mg，52％收率)，为结晶浅黄色固体，MS：m/e＝294.2(M+H+)。
实施例153
6，6-二甲基-3-(6-(苯基乙炔基)哒嗪-3-基)-1，3-氧氮杂环己烷-2-酮
步骤1：2-甲基-4-(6-苯基乙炔基-哒嗪-3-基氨基)-丁-2-醇
Figure BDA00002172302801692
3-氯-6-(苯基乙炔基)哒嗪(CAS 77778-15-5)(125mg，0.582mmol)和4-氨基-2-甲基丁-2-醇盐酸盐(244mg，1.75mmol，3当量)和三乙胺(206mg，284ml，2.04mmol，2当量)在1.25ml吡啶中的溶液在85℃加热20小时。真空下除去溶剂。剩余物放入乙酸乙酯/甲醇中，吸附到4g硅胶上，并使用庚烷/乙酸乙酯85∶15至15∶85梯度在20g急骤色谱柱上纯化，得到44mg(27％收率)标题化合物，为结晶白色固体，MS：m/e＝282.2(M+H+)。
步骤2：6，6-二甲基-3-(6-(苯基乙炔基)哒嗪-3-基)-1，3-氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801693
标题化合物，结晶浅黄色固体，MS：m/e＝308.3(M+H+)，依照实施例152，步骤2的通用方法从2-甲基-4-(6-苯基乙炔基-哒嗪-3-基氨基)-丁-2-醇(实施例153，步骤1)和三光气开始制备。
实施例154
3，4，4-三甲基-1-(6-(间甲苯基乙炔基)哒嗪-3-基)咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801701
步骤1：N-1-(6-碘-哒嗪-3-基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺
Figure BDA00002172302801702
3-氯-6-碘-哒嗪(CAS 135034-10-5)(500mg，2.08mmol)和2-甲基丙烷-1，2-二胺(220mg，262μl，2.5mmol，1.2当量)在4ml吡啶中的悬浮液在100℃加热16小时。真空下除去溶剂。粗制物料(508mg)直接用于下一步骤。
步骤2：1-(6-氯-哒嗪-3-基)-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮：
向粗制N-1-(6-碘哒嗪-3-基)-2-甲基丙烷-1，2-二胺(实施例154，步骤1)(580mg，1.99mmol)和吡啶(346mg，353μl，4.37mmol，2.2当量)在5ml二氯甲烷中的溶液中，在10min期间内在0-2℃逐滴加入(1.96g，2.1ml，3.97mmol，2当量)的光气在甲苯中的20％溶液。在0-4℃搅拌2小时之后，允许反应物升至室温过夜。混合物用5ml的5％碳酸氢钠溶液猝灭并用二氯甲烷/水后处理。粗制物料吸附在硅胶上并使用庚烷至在庚烷中的80％乙酸乙酯梯度通过急骤色谱纯化，得到标题化合物(其中碘完全被氯交换)(140mg，31％收率)，为结晶白色固体，MS：m/e＝227.2，229.4(M+H+)。
步骤3：1-(6-氯-哒嗪-3-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801711
向1-(6-氯哒嗪-3-基)-4，4-二甲基咪唑烷-2-酮(实施例154，步骤2)(140mg，618μmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入60％氢化钠悬浮液(37.1mg，926μmol，1.5当量)。在室温搅拌10min之后，加入碘甲烷(132mg，57.9μl，926μmol，1.5当量)并在室温搅拌悬浮液1小时。真空下除去溶剂并将剩余物用乙酸乙酯/水后处理。获得标题化合物，为结晶浅褐色固体(129mg，87％收率)，MS：m/e＝241.2，243.4(M+H+)。
步骤4：1-(6-碘-哒嗪-3-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801712
标题化合物，结晶浅褐色固体(149mg，86％)，MS：m/e＝333.0(M+H+)，依照实施例151，步骤1的通用方法，通过酸催化的氯-碘交换由1-(6-氯-哒嗪-3-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮(实施例154，步骤3)制备。
步骤5：3，4，4-三甲基-1-(6-(间甲苯基乙炔基)哒嗪-3-基)咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801713
向1-(6-碘哒嗪-3-基)-3，4，4-三甲基咪唑烷-2-酮(实施例154，步骤4)(75mg，226μmol)、1-乙炔基-3-甲基苯(44.6mg，49.5μl，384μmol，1.7当量)、三乙胺(68.5mg，94.4μl，677μmol，3当量)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(9.51mg，13.5μmol，0.06当量)和三苯基膦(1.78mg，6.77μmol，0.03当量)在2ml的THF中的溶液中，在氩气气氛下加入碘化铜(I)(1.29mg，6.77μmol，0.03当量)。悬浮液升温至60℃达2小时，放入5ml乙酸乙酯中并吸附在4g二氧化硅上。通过使用庚烷至50％乙酸乙酯/庚烷梯度在硅胶上的急骤色谱纯化，得到标题化合物，为结晶浅黄色固体(18mg，25％收率)，MS：m/e＝321.2(M+H+)。
实施例155
1-(6-((3-氯苯基)乙炔基)哒嗪-3-基)-3，4，4-三甲基咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801721
标题化合物，结晶浅黄色固体(36mg，47％收率)，MS：m/e＝341.2，343.3(M+H+)，依照实施例154，步骤5的通用方法；从1-(6-碘-哒嗪-3-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮(实施例154，步骤4)和3-氯苯基-乙炔开始制备。
实施例156
3，4，4-三甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801722
步骤1：N-1-(5-碘-吡嗪-2-基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺
Figure BDA00002172302801723
向2-溴-5-碘吡嗪(CAS 622392-04-5)(250mg，878μmol)在0.7ml吡啶中的溶液中，在室温加入2-甲基丙烷-1，2-二胺(116mg，138μl，1.32mmol，1.5当量)。该无色溶液在100℃搅拌16小时。冷却反应混合物并真空下浓缩。粗制物料直接用于下一步骤。
步骤2：1-(5-碘-吡嗪-2-基)-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801731
标题化合物，灰白色固体(72mg，26％收率)，依照实施例154，步骤2的通用方法；从N-1-(5-碘-吡嗪-2-基)-2-甲基-丙烷-1，2-二胺(实施例156，步骤1)开始并用光气环化制备。粗制物料没有进一步表征下直接用于下一步骤。
步骤3：1-(5-碘-吡嗪-2-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801732
标题化合物，灰白色固体(77mg，99％收率)，依照实施例154，步骤3的通用方法；通过1-(5-碘-吡嗪-2-基)-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(实施例156，步骤2)用碘甲烷烷基化制备。粗制物料没有进一步表征下直接用于下一步骤。
步骤4：′3，4，4-三甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801733
标题化合物，浅黄色固体(69mg，75％收率)，MS：m/e＝307.3(M+H+)，依照实施例154，步骤5的通用方法；从1-(5-碘-吡嗪-2-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮(实施例156，步骤3)和苯乙炔开始制备。
实施例157
3，4，4-三甲基-1-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡嗪-2-基)咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801741
标题化合物，结晶黄色固体，MS：m/e＝308.3(M+H+)，依照实施例154，步骤5的通用方法；从1-(5-碘-吡嗪-2-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮(实施例156，步骤3)和3-吡啶基乙炔开始制备。
实施例158
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-3，4，4-三甲基咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801742
标题化合物，为结晶浅黄色固体，MS：m/e＝325.2(M+H+)，依照实施例154，步骤5的通用方法；从1-(5-碘-吡嗪-2-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮(实施例156，步骤3)和3-氟苯乙炔开始制备。
实施例159
1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-3，4，4-三甲基咪唑烷-2-酮
Figure BDA00002172302801743
标题化合物，浅黄色固体，MS：m/e＝325.2(M+H+)，依照实施例154，步骤5的通用方法；从1-(5-碘-吡嗪-2-基)-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮(实施例156，步骤3)和4-氟苯乙炔开始制备。
实施例160
4，4-二甲基-1-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302801751
步骤1：1-(5-溴-吡嗪-2-基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA00002172302801752
向2-溴-5-碘吡嗪(300mg，1.05mmol)、4，4-二甲基哌啶-2-酮(155mg，1.37mmol，1.3当量)和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(xantphos)(24.4mg，0.042mmol，0.04当量)在4ml甲苯中的良好搅拌悬浮液中，在氩气气氛下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)，(19.3mg，0.021mmol，0.02当量)，并将该混合物在100℃搅拌5小时。粗制混合物吸附在硅胶上并使用2∶1庚烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂通过在20g硅胶柱上的急骤色谱纯化。获得标题化合物(151mg，53％收率)，为白色固体，MS：m/e＝270.1，272.1(M+H+)。
步骤2：4，4-二甲基-1-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-酮
标题化合物，浅黄色固体，MS：m/e＝310.4(M+H+)，依照实施例154，步骤5的通用方法；从1-(5-溴-吡嗪-2-基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮(实施例160，步骤1)和3-氟苯乙炔开始制备。
实施例161
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-4，4-二甲基哌啶-2-酮
Figure BDA00002172302801761
步骤1：1-(5-溴-吡嗪-2-基)-4，4-二甲基-哌啶-2-酮
Figure BDA00002172302801762
标题化合物，灰白色固体，MS：m/e＝284.2，286.0(M+H+)，依照实施例160，步骤1的通用方法；从2-溴-5-碘吡嗪和4，4-二甲基-哌啶-2-酮开始制备。
步骤2：1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-4，4-二甲基哌啶-2-酮
Figure BDA00002172302801763
标题化合物，灰白色固体，MS：m/e＝324.3(M+H+)，依照实施例154，步骤5的通用方法；从1-(5-溴-吡嗪-2-基)-4，4-二甲基-哌啶-2-酮(实施例161，步骤1)和3-氟苯乙炔开始制备。
实施例162
4，4-二甲基-1-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡嗪-2-基)哌啶-2-酮
标题化合物，灰白色固体，MS：m/e＝307.2(M+H+)，依照实施例154，步骤5的通用方法；从1-(5-溴-吡嗪-2-基)-4，4-二甲基-哌啶-2-酮(实施例161，步骤1)和3-吡啶基乙炔开始制备。
实施例163
4，4-二甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)哌啶-2-酮
标题化合物，黄色固体，MS：m/e＝306.2(M+H+)，依照实施例154，步骤5的通用方法；从1-(5-溴-吡嗪-2-基)-4，4-二甲基-哌啶-2-酮(实施例161，步骤1)和苯乙炔开始制备。
实施例164
4，4-二甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002172302801772
步骤1：1-(5-溴-吡嗪-2-基)-4，4-二甲基-四氢-嘧啶-2-酮
Figure BDA00002172302801773
标题化合物，浅褐色固体，MS：m/e＝285.0，287.0(M+H+)，依照实施例160，步骤1的通用方法；从2-溴-5-碘吡嗪和4，4-二甲基-四氢-嘧啶-2-酮(实施例137，步骤1)开始制备。
步骤2：4，4-二甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002172302801774
标题化合物，浅黄色固体，MS：m/e＝307.3(M+H+)，依照实施例45，步骤5的通用方法；从1-(5-溴-吡嗪-2-基)-4，4-二甲基-四氢-嘧啶-2-酮(实施例164，步骤1)和苯乙炔开始制备。
实施例165
3，4，4-三甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002172302801781
向4，4-二甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(实施例164，步骤2)(30mg，0.098mmol)在2ml的DMF中的溶液中，加入60％氢化钠悬浮液(4.7mg，0.118mmol，1.2当量)。在室温搅拌15min之后，加入碘甲烷(7.4ml，16.7mg，0.118mmol，1.2当量)并将反应物在室温搅拌过夜。反应混合物在真空下浓缩并用乙酸乙酯/水后处理。用庚烷至在庚烷中的50％乙酸乙酯梯度洗脱在预装填20g二氧化硅柱上急骤色谱得到标题化合物(25.4mg，81％收率)，为灰白色固体，MS：m/e＝321.3(M+H+)。
实施例166
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-4，4-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物，灰白色固体，MS：m/e＝325.3(M+H+)，依照实施例154，步骤5的通用方法；从1-(5-溴-吡嗪-2-基)-4，4-二甲基-四氢-嘧啶-2-酮(实施例164，步骤1)和3-氟苯乙炔开始制备。
实施例167
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-3，4，4-三甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA00002172302801791
标题化合物，浅黄色固体，MS：m/e＝339.1(M+H+)，依照实施例165的通用方法，通过1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-4，4-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(实施例166)用碘甲烷烷基化的烷基化制备。
实施例168
6，6-二甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)-1，3-氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801792
步骤1：2-溴-5-苯基乙炔基-吡嗪
Figure BDA00002172302801793
向2-溴-5-碘吡嗪(500mg，1.76mmol)、苯乙炔(224mg，241μl，2.19mmol，1.25当量)、三乙胺(533mg，734μl，5.27mmol，3当量)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(73.9mg，0.105mmol，0.06当量)和三苯基-膦(13.8mg，0.053mmol，0.03当量)在10ml的THF中的溶液中，在氩气气氛下加入碘化铜(I)(10.0mg，0.053mmol，0.03当量)。悬浮液升温至60℃过夜，放入5ml乙酸乙酯中并吸附在4g二氧化硅上。通过使用2∶1乙酸乙酯/庚烷混合物在硅胶上的急骤色谱纯化得到标题化合物，为浅褐色固体(107mg，23％收率)。该物料没有进一步表征下直接用于下一步骤。
步骤2：2-甲基-4-(5-苯基乙炔基-吡嗪-2-基氨基)-丁-2-醇
Figure BDA00002172302801801
2-溴-5-(苯基乙炔基)吡嗪(实施例168，步骤1)(158mg，0.061mmol)和4-氨基-2-甲基丁-2-醇盐酸盐(255mg，1.83mmol，30当量)和三乙胺(185mg，255ul，1.83mmol，30当量)在3ml吡啶中的溶液在85℃搅拌过夜。反应混合物在真空下浓缩。在用二氯甲烷/水/盐水后处理并且用硫酸镁干燥之后，有机相在真空下浓缩。粗制产物在用25％至100％在庚烷中的乙酸乙酯梯度洗脱的预装填20g二氧化硅柱上层析，得到标题化合物(87.5mg，51％收率)，为灰白色固体，MS：m/e＝282.2(M+H+)。
步骤3：6，6-二甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)-1，3-氧氮杂环己烷-2- 酮
Figure BDA00002172302801802
2-甲基-4-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基氨基)丁-2-醇(实施例168，步骤2)(84mg，0.30mmol)和三乙胺(91mg，125μl，0.90mmol，3当量)在2ml的THF中的溶液冷却至0-5℃，并以多个部分加入三光气(89mg，0.30mmol，1当量)。将该混合物在0-5℃搅拌1h并在室温搅拌2小时。反应混合物用饱和碳酸钠溶液猝灭，接着用乙酸乙酯/水后处理。有机层合并，干燥并浓缩。粗制产物在预装填20g二氧化硅柱上用庚烷至在庚烷中的50％乙酸乙酯梯度洗脱进行层析，得到标题化合物(66.1mg，72％收率)，为灰白色固体，MS：m/e＝308.3(M+H+)。
实施例169
(RS)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5-甲氧基-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801811
步骤1：(RS)-5-甲氧基-6，6-二甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801812
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝333.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(实施例37，步骤1)和(RS)-5-甲氧基-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例114，步骤2)获得。
步骤2：(RS)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5-甲氧基-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
Figure BDA00002172302801813
标题化合物，作为黄色油状物，MS：m/e＝355.0(M+H+)使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-5-甲氧基-6，6-二甲基-3-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮(实施例169，步骤1)和1-氟-3-碘苯获得。
实施例170
(3aRS，6aSR)-1-甲基-3-(6-苯基乙炔基-哒嗪-3-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
Figure BDA00002172302801821
向(3aRS，6aSR)-1-甲基-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮(实施例106，步骤3)(55mg，0.39mmol，1.5当量)在3ml DMF中的溶液中，加入在矿物油中的60％氢化钠悬浮液(17mg，0.42mmol，1.6当量)。该白色悬浮液在室温搅拌30min。然后加入3-氯-6-(苯基乙炔基)哒嗪(CAS 77778-15-5)(56mg，0.261mmol)并将反应在室温搅拌1小时。在用乙酸乙酯/水后处理，用硫酸镁干燥并真空下浓缩之后，剩余物通过在硅胶上用庚烷至在庚烷中的50％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱的急骤色谱纯化，得到40mg(48％收率)的标题化合物，为灰白色固体，MS：m/e＝319.1(M+H+)。
实施例171
(RS)-6-甲基-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吗啉-3-酮
Figure BDA00002172302801822
步骤1：(RS)-4-(5-碘-吡啶-2-基)-6-甲基-吗啉-3-酮
Figure BDA00002172302801823
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝319.0(M+H+)，使用与实施例37，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2，5-二碘吡啶和(RS)-6-甲基-吗啉-3-酮(C AS 127958-63-8)获得。
步骤2：(RS)-6-甲基-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吗啉-3-酮
Figure BDA00002172302801831
标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝293.1(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从(RS)-4-(5-碘-吡啶-2-基)-6-甲基-吗啉-3-酮(实施例171，步骤1)与苯乙炔获得。
实施例172
6，6-二甲基-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吗啉-3-酮
Figure BDA00002172302801832
步骤1：(2-二苄基氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-乙酸乙酯
Figure BDA00002172302801833
(4.9g，18.2mmol)1-(二苄基氨基)-2-甲基丙-2-醇(CAS 344868-41-3)溶解在二氯乙烷(50ml)中并在室温小心地加入2-重氮乙酸乙酯(2.83ml，27.3mmol，1.5当量)和乙酸铑(II)二聚物(200mg，0.455mmol，0.025当量)。将该混合物在80℃搅拌3小时。用isolute蒸发反应混合物并且粗制产物通过将剩余物直接加载到硅胶柱上并用庚烷∶乙酸乙酯梯度100∶0至70∶30洗脱，通过急骤色谱纯化。获得期望的(2-二苄基氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-乙酸乙酯(1.03g，80％purity，13％收率)，为无色液体，MS：m/e＝356.3(M+H+)。
步骤2：6，6-二甲基-吗啉-3-酮
Figure BDA00002172302801841
(2-二苄基氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-乙酸乙酯(实施例172，步骤1)在60℃在EtOH中用Pd(OH)2氢化16小时。获得期望的6，6-二甲基-吗啉-3-酮(585mg，60％纯度，quant.)，为无色液体，MS：m/e＝129(M+H+)，并在没有进一步纯化下用于下一步骤。
步骤3：6，6-二甲基-4-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吗啉-3-酮
Figure BDA00002172302801842
标题化合物，作为黄色油状物，MS：m/e＝303.2(M+H+)，使用与实施例37，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2-溴-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(实施例37，步骤1)和6，6-二甲基-吗啉-3-酮(实施例172，步骤2)获得。
步骤4：6，6-二甲基-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吗啉-3-酮
标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝307.3(M+H+)，使用与实施例37，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从6，6-二甲基-4-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-吗啉-3-酮(实施例172，步骤3)和碘苯获得。
实施例173
1，1-二氧代-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-硫代吗啉-3-酮
Figure BDA00002172302801851
步骤1：4-(5-溴-吡啶-2-基)-硫代吗啉-3-酮
Figure BDA00002172302801852
标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝273.0/274.9(M+H+)，使用与实施例37，步骤2中所述的化学过程类似的化学过程从2，5-二溴吡啶和硫代吗啉-3-酮获得。
步骤2：4-(5-溴-吡啶-2-基)-1，1-二氧代-硫代吗啉-3-酮
Figure BDA00002172302801853
(240mg，0.88mmol)4-(5-溴-吡啶-2-基)-硫代吗啉-3-酮(实施例173，步骤1)溶解在二氯乙烷(10ml)中并在0-5℃加入mCPBA(300mg，1.76mmol，2当量)。将该混合物在20-25℃搅拌2小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液萃取并用二氯甲烷萃取五次。有机层合并，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。获得期望的4-(5-溴-吡啶-2-基)-1，1-二氧代-硫代吗啉-3-酮(167mg，62％收率)，为浅褐色固体，MS：m/e＝305.1/307.1(M+H+)。
步骤3：1，1-二氧代-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-硫代吗啉-3-酮
Figure BDA00002172302801854
标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝327.2(M+H+)，使用与实施例1，步骤3中所述的化学过程类似的化学过程从4-(5-溴-吡啶-2-基)-1，1-二氧代-硫代吗啉-3-酮(实施例173，步骤2)和苯乙炔获得。
实施例174
(3aSR，6aRS)-1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-哒嗪-3-基]-3-甲基-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮
Figure BDA00002172302801861
步骤1：3-氯-6-(3-氟-苯基乙炔基)-哒嗪
Figure BDA00002172302801862
向2-氯-5-碘吡嗪(600mg，2.5mmol)、3-氟苯基-乙炔(315mg，303μl，2.62mmol，1.05当量)在7ml THF中的良好搅拌溶液中，在氩气气氛下加入二(三苯基膦)-二氯化钯(II)(175mg，0.250mmol，0.02当量)、碘化铜(I)(23.8mg，0.125mmol，0.01当量)和三乙胺(556mg，761ul，5.49mmol，2.2当量)。将该混合物在室温搅拌2小时。粗制混合物过滤，吸附在硅胶上并使用庚烷至在庚烷中的25％乙酸乙酯梯度在50g硅胶柱上通过急骤色谱纯化。获得标题化合物(450mg，78％收率)，为结晶浅黄色固体，MS：m/e＝233.1，235.0(M+H+)。
步骤2：(3aSR，6aRS)-1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-哒嗪-3-基]-3-甲基-六氢 -环戊二烯并咪唑-2-酮
Figure BDA00002172302801863
标题化合物，灰白色固体，MS：m/e＝337.2(M+H+)，依照实施例170的通用方法；从3-氯-6-((3-氟苯基)-乙炔基)哒嗪和(3aRS，6aSR)-1-甲基-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮开始制备。

Claims (30)

1.式I的乙炔基衍生物
Figure FDA00002172302700011
其中
U  是＝N-或＝C(R5)-；
V  是-CH＝或-N＝；
W  是＝CH-或＝N-；
前提是U、V或W中仅一个可以是氮，
R5是氢，甲基或卤素；
Y是-N(R6)-，-O-，-C(R7’)(R7)-，-CH2O-或-CH2S(O)2-；
其中R6是氢或低级烷基并且R7/R7’相互独立地是氢，羟基，低级烷基或低级烷氧基；
R1是苯基或杂芳基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素，低级烷基或低级烷氧基；
R2/R2’相互独立地是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，C3-C6-环烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基或含有-CH2OCH2-的环；
m是0，1或2；
在m是1的情况下，
R3/R3’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
或者R3和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基或含有-(CH2)2OCH2-的环；
n是0或1；
在n是1的情况下，
R4/R4’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
R4和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基；
或如果n是0并且Y是-N(R6)-，则R6和R2可以与它们连接的碳原子和氮原子一起形成C3-6-环烷基；
或如果n和m是0，则R2和R7可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
2.根据权利要求1的式I包括的式I-A1的乙炔基衍生物
其中
U是＝N-或＝C(R5)-；
V是-CH＝或-N＝；
W是＝CH-或＝N-；
前提是U、V或W中仅一个可以是氮，
R5是氢，甲基或卤素；
R1是苯基或杂芳基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素，低级烷基或低级烷氧基；
R2/R2’相互独立地是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，C3-C6-环烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基或含有-CH2OCH2-的环；
R3/R3’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
或者R3和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基或含有-(CH2)2OCH2-的环；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
3.根据权利要求1或2中任一项的式I-A1的乙炔基衍生物，所述化合物是
3-(3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-5，5-二甲基-
Figure FDA00002172302700031
唑烷-2-酮
(5RS)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure FDA00002172302700032
唑烷-2-酮
(5R或5S)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure FDA00002172302700033
唑烷-2-酮
(5S或5R)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure FDA00002172302700034
唑烷-2-酮
5，5-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure FDA00002172302700035
唑烷-2-酮
3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-
Figure FDA00002172302700036
唑烷-2-酮
5，5-二甲基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure FDA00002172302700037
唑烷-2-酮
(5RS)-5-叔丁基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure FDA00002172302700038
唑烷-2-酮
6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4-氧杂-6-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
7-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-酮
3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.4]壬烷-2-酮
3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸烷-2-酮
(5RS)-5-叔丁基-5-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure FDA00002172302700039
唑烷-2-酮
(3aRS，6aSR)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并
Figure FDA000021723027000310
唑-2-酮
(3aRS，6aSR)-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并
Figure FDA000021723027000311
唑-2-酮
(3aRS，6aSR)-3-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氢-环戊二烯并
Figure FDA000021723027000312
唑-2-酮
(RS)-4，5，5-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure FDA000021723027000313
唑烷-2-酮
4，4，5，5-四甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure FDA000021723027000314
唑烷-2-酮
3-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-
Figure FDA000021723027000315
唑烷-2-酮
5，5-二甲基-3-(5-嘧啶-5-基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure FDA000021723027000316
唑烷-2-酮
5，5-二甲基-3-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-
Figure FDA000021723027000317
唑烷-2-酮
3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-
Figure FDA000021723027000318
唑烷-2-酮
3-[5-(3，4-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-唑烷-2-酮
3-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-
Figure FDA00002172302700041
唑烷-2-酮
3-[5-(6-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-5，5-二甲基-
Figure FDA00002172302700042
唑烷-2-酮
6-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-4-氧杂-6-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
(6SR，7RS)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-苯并唑-2-酮
(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-吡喃并[4，3-d]
Figure FDA00002172302700044
唑-2-酮，或
5，5-二甲基-3-(6-(苯基乙炔基)哒嗪-3-基)
Figure FDA00002172302700045
唑烷-2-酮。
4.根据权利要求1所述的式1包括的式I-B1的乙炔基衍生物
Figure FDA00002172302700046
其中
U是＝N-或＝C(R5)-；
V是-CH＝或-N＝；
W是＝CH-或＝N-；
前提是U、V或W中仅一个可以是氮，
R5是氢，甲基或卤素；
R1是苯基或杂芳基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素，低级烷基或低级烷氧基；
R2/R2’相互独立地是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，C3-C6-环烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基或含有-CH2OCH2-的环；
R3/R3’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
或者R3和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基或含有-(CH2)2OCH2-的环；
R7/R7’相互独立地是氢，羟基，低级烷基或低级烷氧基；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
5.根据权利要求1和4中任一项所述的式I-B1的乙炔基衍生物，所述化合物是
4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
(3RS)-3-羟基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
1-(3-氟-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
4，4-二甲基-1-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
1-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
4，4-二甲基-1-(3-甲基-5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-2-氮杂-螺[4.4]壬烷-3-酮
(RS)-3-甲氧基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
(5R或5S)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure FDA00002172302700051
唑烷-2-酮
(5S或5R)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-
Figure FDA00002172302700052
唑烷-2-酮
(RS)-1-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
(RS)-3-甲氧基-4，4-二甲基-1-(5-间甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
(RS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
(RS)-1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-7-酮
4，4-二甲基-5′-苯基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
5′-(3-氟-苯基乙炔基)-4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
5′-(3-氯-苯基乙炔基)-4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
5′-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
5′-(4-氟-苯基乙炔基)-4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
5′-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
2-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-2-氮杂-螺[4.4]壬烷-3-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
1-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
(RS)-3-甲氧基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-2-酮
(5R或5S)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-
Figure FDA00002172302700061
唑烷-2-酮
(5S或5R)-5-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-
Figure FDA00002172302700062
唑烷-2-酮
(RS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
(R或S)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
(S或R)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
(R或S)-1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-甲氧基-4，4-二甲基-吡咯烷-2-酮
4，4-二甲基-1-(6-(苯基乙炔基)哒嗪-3-基)吡咯烷-2-酮
4，4-二甲基-1-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-酮。
6.根据权利要求1所述的式I包括的式I-C1的乙炔基衍生物
Figure FDA00002172302700063
其中
U是＝N-或＝C(R5)-；
V是-CH＝或-N＝；
W是＝CH-或＝N-；
前提是U、V或W中仅一个可以是氮，
R5是氢，甲基或卤素；
R6是氢或低级烷基；
R1是苯基或杂芳基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素，低级烷基或低级烷氧基；
R2/R2’相互独立地是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，C3-C6-环烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基或含有-CH2OCH2-的环；
R3/R3’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
或者R3和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基或含有-(CH2)2OCH2-的环；
或者R6和R2可以与它们连接的碳原子和氮原子一起形成C3-6-环烷基；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
7.根据权利要求1和6中任一项所述的式I-C1的乙炔基衍生物，所述化合物是
4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
3，4，4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
3-乙基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
3-异丙基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-酮
(RS)-4-环戊基-3-甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
3，4，4-三甲基-1-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
3，4，4-三甲基-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-咪唑烷-2-酮
1-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
3，4，4-三甲基-1-(5-哒嗪-4-基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
1-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
3，4，4-三甲基-1-(5-嘧啶-5-基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
3，4，4-三甲基-1-(5-间甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
(RS)-2-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮
(RS)-2-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮
(RS)-2-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氢-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-酮
(RS)-4-环丙基-3-甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮
(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-甲基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮
(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲基-八氢-苯并咪唑-2-酮
4-甲基-6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-乙基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮
(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-乙基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮
(3aSR，7aRS)-(3aRS，7RS)-1-异丙基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-苯并咪唑-2-酮
(3aRS，6aSR)-1-甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[d]咪唑-2(1H)-酮
(RS)-4-叔丁基-3-甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
(3aSR，6aRS)-1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3-甲基-六氢-环戊二烯并-咪唑-2-酮
1-[3-氟-5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
1-[3-氟-5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
6-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4-甲基-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
6-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-4-甲基-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
3，4，4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
1-[5-(3，4-二-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮
3-异丙基-4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-咪唑烷-2-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-异丙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-异丙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-乙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-3-乙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮
4-甲基-6-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮
3，4，4-三甲基-1-(6-(间甲苯基乙炔基)哒嗪-3-基)咪唑烷-2-酮
1-(6-((3-氯苯基)乙炔基)哒嗪-3-基)-3，4，4-三甲基咪唑烷-2-酮
3，4，4-三甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)咪唑烷-2-酮
3，4，4-三甲基-1-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡嗪-2-基)咪唑烷-2-酮
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-3，4，4-三甲基咪唑烷-2-酮
1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-3，4，4-三甲基咪唑烷-2-酮
(3aRS，6aSR)-1-甲基-3-(6-苯基乙炔基-哒嗪-3-基)-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮，或
(3aSR，6aRS)-1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-哒嗪-3-基]-3-甲基-六氢-环戊二烯并咪唑-2-酮。
8.根据权利要求1所述的式I包括的式I-D1的乙炔基衍生物
其中
U是＝N-或＝C(R5)-；
V是-CH＝或-N＝；
W是＝CH-或＝N-；
前提是U、V或W中仅一个可以是氮，
R5是氢，甲基或卤素；
R1是苯基或杂芳基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素，低级烷基或低级烷氧基；
R2/R2’相互独立地是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，C3-C6-环烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基或含有-CH2OCH2-的环；
R3/R3’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
或者R3和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基或含有-(CH2)2OCH2-的环；
R4/R4’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
R4和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
9.根据权利要求1和8中任一项所述的式I-D1的乙炔基衍生物，所述化合物是
5，5-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
6，6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
6，6-二甲基-3-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
3-[5-(5-氟-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
3-[5-(5-氯-吡啶-3-基乙炔基)-吡啶-2-基]-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
3-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
6，6-二甲基-3-(5-间甲苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
3-[5-(3，4-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
3-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
7，7-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环庚烷-2-酮
(RS)-5-羟基-6，6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
(4aRS，7aSR)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[e][1，3]
Figure FDA00002172302700111
嗪-2-酮
(4aRS，7aRS)-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[e][1，3]
Figure FDA00002172302700112
嗪-2-酮
(RS)-5，6，6-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
(RS)-6-甲氧基甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
(RS)-5-甲氧基-6，6-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
(RS)-5，6，6-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
(RS)-3-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5，6，6-三甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
(RS)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5，6，6-三甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
(RS)-3-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-5，6，6-三甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮
6，6-二甲基-3-(6-(苯基乙炔基)哒嗪-3-基)-1，3-氧氮杂环己烷-2-酮
6，6-二甲基-3-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)-1，3-氧氮杂环己烷-2-酮
(RS)-3-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-5-甲氧基-6，6-二甲基-[1，3]氧氮杂环己烷-2-酮。
10.根据权利要求1所述的式I包括的式I-E1的乙炔基衍生物
其中
U是＝N-或＝C(R5)-；
V是-CH＝或-N＝；
W是＝CH-或＝N-；
前提是U、V或W中仅一个可以是氮，
R5是氢，甲基或卤素；
R7/R7’相互独立地是氢，羟基，低级烷基或低级烷氧基；
R1是苯基或杂芳基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素，低级烷基或低级烷氧基；
R2/R2’相互独立地是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，C3-C6-环烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基或含有-CH2OCH2-的环；
R3/R3’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
或者R3和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基或含有-(CH2)2OCH2-的环；
R4/R4’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
R4和R2可以与它们连接的碳原子一起形成
C3-6-环烷基；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
11.根据权利要求1和10中任一项所述的式I-E1的乙炔基衍生物，所述化合物是
5，5-二甲基-5′-苯基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
5′-(3-氟-苯基乙炔基)-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联吡啶-2-酮
5，5-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-2-酮
4，4-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-哌啶-2-酮
1-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-哌啶-2-酮
1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-4，4-二甲基-哌啶-2-酮
4，4-二甲基-1-(6-(苯基乙炔基)哒嗪-3-基)哌啶-2-酮
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-4，4-二甲基哌啶-2-酮
4，4-二甲基-1-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡嗪-2-基)哌啶-2-酮，或4，4-二甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)哌啶-2-酮。
12.根据权利要求所述的式I包括的式I-F1的乙炔基衍生物
Figure FDA00002172302700131
其中
U是＝N-或＝C(R5)-；
V是-CH＝或-N＝；
W是＝CH-或＝N-；
前提是U、V或W中仅一个可以是氮，
R5是氢，甲基或卤素；
R6是氢或低级烷基；
R1是苯基或杂芳基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素，低级烷基或低级烷氧基；
R2/R2’相互独立地是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，C3-C6-环烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基或含有-CH2OCH2-的环；
R3/R3’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
或者R3和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基或含有-(CH2)2OCH2-的环；
R4/R4’相互独立地是氢，低级烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；
R4和R2可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
13.根据权利要求1和12中任一项所述的式I-F1的乙炔基衍生物，
所述化合物是
5，5-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氢-嘧啶-2-酮
1，5，5-三甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氢-嘧啶-2-酮
3，4，4-三甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-四氢-嘧啶-2-酮
1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-四氢-嘧啶-2-酮
1-[5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3，4，4-三甲基-四氢-嘧啶-2-酮
3，4，4-三甲基-5′-苯基乙炔基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联嘧啶-2-酮
5′-(3-氟-苯基乙炔基)-3，4，4-三甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联嘧啶-2-酮
5′-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-3，4，4-三甲基-3，4，5，6-四氢-[1，2′]联嘧啶-2-酮
4，4-二甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮
3，4，4-三甲基-1-(5-(苯基乙炔基)吡嗪-2-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-4，4-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮，或
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-基)-3，4，4-三甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮。
14.根据权利要求1所述的式I包括的式I-G1的乙炔基衍生物
Figure FDA00002172302700141
其中
U是＝N-或＝C(R5)-；
V是-CH＝或-N＝；
W是＝CH-或＝N-；
前提是U、V或W中仅一个可以是氮，
R5是氢，甲基或卤素；
Y是-N(R6)-，-O-，-C(R7’)(R7)-，-CH2O-或-CH2S(O)2-；
其中R6是氢或低级烷基，并且R7/R7’相互独立地是氢，羟基，低级烷基或低级烷氧基；
R1是苯基或杂芳基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素，低级烷基或低级烷氧基；
R2/R2’相互独立地是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，C3-C6-环烷基，CH2-低级烷氧基，或者可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基或含有-CH2OCH2-的环；
或者R6和R2可以与它们连接的碳原子和氮原子一起形成C3-6-环烷基；
或者R2和R7可以与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基；
或它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
15.根据权利要求1和14中任一项所述的式I-G1的乙炔基衍生物，
所述化合物是
(1RS，5SR)-6-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-6-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-7-酮
3，3-二甲基-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-2-酮，或
(1RS，5SR)-6-(5-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-2-基)-6-氮杂-二环[3.2.0]庚烷-7-酮。
16.根据权利要求1所述的乙炔基衍生物，其中Y是-CH2O-。
17.根据权利要求1和16中任一项所述的乙炔基衍生物，所述化合物是
(RS)-6-甲基-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吗啉-3-酮，或
6，6-二甲基-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-吗啉-3-酮。
18.根据权利要求1所述的乙炔基衍生物，其中Y是-CH2S(O)2-。
19.根据权利要求1和18中任一项所述的乙炔基衍生物，所述化合物是1，1-二氧代-4-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-硫代吗啉-3-酮。
20.根据权利要求1所述的乙炔基衍生物，其中m是2。
21.根据权利要求1和20中任一项所述的乙炔基衍生物，所述化合物是7，7-二甲基-3-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-[1，3]氧氮杂环庚烷-2-酮。
22.一种用于制备权利要求1中所述的式I的化合物的方法，所述方法包括下列反应：
使下式的化合物
其中X是能够被乙炔部分取代的合适离去基团，选自溴或碘原子、三烷基甲锡烷基、硼酸或硼酸酯基，
与合适的下式的芳基-乙炔反应
Figure FDA00002172302700161
得到式I的化合物
Figure FDA00002172302700162
其中所述取代基在权利要求1中描述，或
如果需要，将获得的化合物转化成药用酸加成盐。
23.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-21中任一项所述的至少一种化合物及其药用盐。
25.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，条件是可作为对映体的混合物、非对映体、或以对映体纯形式应用；及其药用盐，所述化合物及其药用盐用作药物。
26.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物及其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防与mGluR5受体的变构调节剂相关的疾病。
27.根据权利要求26所述的化合物的用途，用于治疗或预防精神分裂症、认知疾病、脆性X综合征或自闭症。
28.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防精神分裂症、认知疾病、脆性X综合征或自闭症。
29.一种用于治疗精神分裂症、认知疾病、脆性X综合征或自闭症的方法，所述方法包括给药有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物。
30.如前文所述的发明。
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