CN106170479B - 作为mglur4调节剂的乙炔基-咪唑烷-2，4-二酮衍生物 - Google Patents

作为mglur4调节剂的乙炔基-咪唑烷-2，4-二酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN106170479B
CN106170479B CN201580002922.9A CN201580002922A CN106170479B CN 106170479 B CN106170479 B CN 106170479B CN 201580002922 A CN201580002922 A CN 201580002922A CN 106170479 B CN106170479 B CN 106170479B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
ethynylene
phenylene
fluoro
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201580002922.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106170479A (zh
Inventor
芭芭拉·比曼斯
沃尔夫冈·古帕
乔治·耶施克
安东尼奥·里奇
丹尼尔·吕厄
埃里克·维埃拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49917002&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN106170479(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN106170479A publication Critical patent/CN106170479A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106170479B publication Critical patent/CN106170479B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B55/00—Racemisation; Complete or partial inversion
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中Y是C‑R1’；R1’是氢或卤素；R1是氢或卤素；R2是氢、低级烷基或苯基；R4是氢或低级烷基；或R2和R4可以与它们所连接的相应原子一起形成以下环：(A)、(B)、(C)、(D)或(E)；R5是氢或低级烷基；并且如果R2和R4形成如上所述的环，则R5是氢；或R4和R5可以与它们所连接的C原子一起形成杂环烷基环；R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；或涉及其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。所述化合物可以用于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病。

Description

作为MGLUR4调节剂的乙炔基-咪唑烷-2，4-二酮衍生物
本发明涉及式I化合物
其中
Y是C-R1’；
R1’是氢或卤素；
R1是氢或卤素；
R2是氢、低级烷基或苯基；
R4是氢或低级烷基；
或R2和R4可以与它们所连接的相应原子一起形成以下环
R5是氢或低级烷基；并且如果R2和R4形成如上所述的环，则R5是氢；或
R4和R5可以与它们所连接的C原子一起形成杂环烷基环；
R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；或涉及其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
已经惊人地发现通式I化合物是代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)的正变构调节剂(PAM)。
代谢型谷氨酸受体4是在人中由GRM4基因编码的蛋白质。
其与GRM6、GRM7和GRM8一起属于代谢型谷氨酸受体家族的第III组，并且经由Gαi/o蛋白的激活与腺苷酸环化酶负偶联。其主要表达在突触前端，作用为自受体或异受体并且其激活导致自突触前端释放的递质减少。目前，主要基于其独特的分布和最近的证据，即该受体的激活在许多CNS和非CNS通路中起关键的调节作用，mGluR4受到大量关注(CelanireS，Campo B，Expert Opinion in Drug Discovery，2012)。
第III组mGluR的配体结合结构域中的相似性使鉴定该受体的选择性正构激动剂具有挑战性，虽然在领域已取得一些进展。然而，靶向正变构调节剂(PAM)而非正构激动剂为鉴定在mGluR间具有排他选择性的分子提供更大的机会。
mGluR4 PAM作为通过非多巴胺能方式的用于治疗运动(和非运动)症状的有希望的靶标以及帕金森病中的疾病调节剂出现。
帕金森病(Parkinson’s disease)是进行性神经退行性疾病，其导致黑质(SN)中多巴胺能神经元的丧失。该疾病中多巴胺的缺失的一个结果是一系列运动障碍，包括运动徐缓(bradykinesia)，运动不能(akinesia)，震颤(tremor)，步态障碍(gait disorders)和平衡问题。这些运动障碍成为PD的标志，虽然存在很多其他非运动症状与该病相关。在该病的早期，PD症状通过利用多巴胺D2受体激动剂，左旋多巴或单胺氧化酶B抑制剂的多巴胺补充或增加被有效治疗。然而，随着该病的进展，这些药剂在控制运动症状方面变得不那么有效。此外，其使用受限于不良作用的出现，所述不良作用包括多巴胺激动剂引发的运动障碍(dyskinesias)。因此，仍然需要提高运动症状控制的有效性的新的PD治疗方法。
激活代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)已被提议作为潜在的帕金森病治疗方法。作为第III组mGluR中的一员，mGluR4主要是在控制运动的基底神经节环路中的若干关键位置中表达的突触前谷氨酸受体。用第III组偏好的激动剂激活mGluR4可能分别通过减少GABA和谷氨酸盐的释放来降低抑制性和兴奋性突触后电势。
寻找减轻帕金森病的运动症状同时消弱进行中的黑质纹状体的退化的新型药物是尤其让人感兴趣的。正构mGluR4激动剂L-AP4在PD的6-OHDA啮齿动物模型中已经显示神经保护作用并且第一个正变构调节剂(-)-PHCCC在用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)处理的小鼠中减少黑质纹状体的退化。这些研究提供了临床前证据，其表明mGluR4激活剂不仅对于PD的症状治疗，而且还潜在地作为疾病调节剂，构成强效方法。
选择性mGluR4激动剂的神经保护作用也被描述于Neuroreport，19(4)，475-8，2008，Proc.Natl.Acad.Sci，USA，100(23)，13668-73，2003和J.Neurosci.26(27)，7222-9，2006和Mol.Pharmacol.74(5)，1345-58，2008中。
焦虑症是世界上最流行的精神障碍之一，并且与帕金森病一同发生(Prediger R，等Neuropharmacology 2012；62：115-24)。过多的谷氨酸能神经传递是焦虑病理生理学的一个重要特征。基于mGluR4在涉及焦虑和情绪障碍以及减弱过度脑兴奋性的脑区中的突触前定位，mGluR4激活剂可以代表新一代的抗焦虑治疗剂(Eur. J.Pharmacol.，498(1-3)，153-6，2004)。
Addex在2010年报道了ADX88178在两个焦虑的临床前啮齿动物模型中具有活性：小鼠中的埋珠实验(marble burying test)和小鼠和大鼠中的EPM。ADX88178还在大鼠EPM实验中在口服给药后显示类似抗焦虑药的特征。
mGluR4调节剂还被证明具有抗抑郁作用(Neuropharmacology，46(2)，151-9，2004)。
此外，mGluR4还被证明涉及胰高血糖素分泌抑制(Diabetes，53(4)，998-1006，2004)。因此，mGluR4的正构或正变构调节剂通过其降低血糖的作用而具有治疗2型糖尿病的潜力。
此外，mGluR4被证明表达于前列腺癌细胞系(Anticancer Res.29(1)，371-7，2009)或结直肠癌(Cli.Cancer Research，11(9)3288-95，2005)中。mGluR4调节剂因此还可以具有潜在的治疗癌症的作用。
另外，在British Journal of Pharmacology(2013)，169，1824-1839中，mGluR4的激动剂还可以被用于治疗精神分裂症(schizophrenia)的阳性的、阴性的和认知症状。
提出的MgluR4 PAM的其他作用可以预期用于治疗呕吐(emesis)、强迫症(obsessive compulsive disorder)和自闭症(autism)。
式I化合物通过具有有价值的治疗性质而被区分。其可以用于治疗或预防与mGluR4受体的变构调节剂有关的病症。
作为mGluR4受体的变构调节剂的化合物的最优选的适应证有帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护(neuroprotection)、癌症、抑郁症(depression)、精神分裂症和2型糖尿病(diabetes type 2)。
本发明涉及式I化合物及其药用盐，作为药物活性物质的这些化合物，其制备方法以及在治疗或预防与mGluR4受体的变构调节剂有关的病症中的用途，所述病症如帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、厌食症(anorexia)、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症、精神分裂症和2型糖尿病，并且涉及包含式I化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是用于治疗或预防帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症、精神分裂症和2型糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物给药有效量的式I化合物。
此外，本发明包括所有外消旋混合物，其所有相应的对映异构体和/或旋光异构体。
不管所述术语是单独出现还是组合出现，以下对本说明书中使用的通用术语的定义都适用。
不管所述术语是单独出现还是组合出现，以下对本说明书中使用的通用术语的定义都适用。
如本文中使用的，术语″低级烷基″表示含1至7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“环烷基”表示含3至7个碳原子的饱和环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“杂环烷基”表示如以上所限定的环烷基环，其中至少一个碳原子被O、N或S替代，例如四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基或氧杂环丁烷基。
术语″卤素″表示氯、碘、氟和溴。
术语″药用酸加成盐″包括与无机和有机酸，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
本发明的一个实施方案是式I化合物，
其中
Y是C-R1’；
R1’是氢或卤素；
R1是氢或卤素；
R2和R4与它们所连接的相应原子一起形成以下环
R5是氢，或
R4和R5可以与它们所连接的C原子一起形成杂环烷基环；
R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
例如以下化合物
(5RS，8aRS)-2-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-5，6，8，8a-四氢咪唑并[5，1-c][1，4]嗪-1，3-二酮
(3aRS)-2-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3a，4-二氢咪唑并[1，5-a]吲哚-1，3-二酮
(3aRS)-2-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4，5-二氢-3aH-咪唑并[1，5-a]喹啉-1，3-二酮
(10aRS)-2-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-10，10a-二氢-5H-咪唑并[1，5-b]异喹啉-1，3-二酮
(5RS，8aRS)-2-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-6，7，8，8a-四氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-1，3-二酮，或
(5RS，8aRS)-2-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-5-甲基-6，7，8，8a-四氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-1，3-二酮。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
其中
Y是C-R1’；
R1’是氢或卤素；
R1是氢或卤素；
R2是氢、低级烷基或苯基；
R4是氢或低级烷基；
R5是氢或低级烷基；或
R4和R5可以与它们所连接的C原子一起形成杂环烷基环；
R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-咪唑烷-2，4-二酮
(5RS)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5，5-二甲基-1-苯基-咪唑烷-2，4-二酮
1-叔丁基-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮
1-环丙基-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮，或
7-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-异丙基-2-氧杂-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮。
本发明的式I化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明化合物的合成显示在以下方案1中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。以下方法描述中使用的取代基和符号具有本文之前给出的含义。
式I化合物可以通过以下给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。适用于个体反应步骤的反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案中显示的顺序，而是，取决于原料及其各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。原料是可商购的或可以通过与以下给出的方法类似的方法，通过说明书中引用的文献所述的或实施例中的方法，或通过本领域中已知的方法制备。
本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法，例如通过以下描述的方法变体制备，所述方法包括：
a)使式3的化合物
与式4的化合物与三光气或羰基二咪唑(CDI)在存在或不存在碱如三乙胺的情况下并且在溶剂如甲苯或二烷中反应
其中R是甲基、乙基或氢并且其他取代基是以上描述的，
以产生下式的化合物
并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
在方案1中并且在实施例1-13中进一步更详细地描述式I化合物的制备。
方案1
通式I的乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基取代的咪唑烷-2，4-二酮化合物可以例如通过以下方式获得：合适取代的苯胺或氨基吡啶1与合适取代的芳基乙炔2进行Sonogashira偶联以产生所需的式3的乙炔基化合物。使式3的乙炔基化合物与合适取代的式4的氨基酯或氨基酸和光气或光气等效物如三光气或羰基二咪唑(CDI)在存在或不存在碱如三乙胺的情况下在溶剂如甲苯或二烷中反应形成所需的通式I的乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基取代的咪唑烷-2，4-二酮化合物(方案1)。R2取代基的引入也可以经由相应的中间体(其中R2＝H)的烷基化在合成顺序中的不同点实现。
一般来说，在某些情况下也可以改变用于合成式I化合物的步骤的顺序。
生物学测定和数据：
利用Ca2+动员体外测定确定对HEK293细胞中表达的重组人mGlu4的EC50值：
生成用编码人mGlu4受体的cDNA稳定转染的单克隆HEK-293细胞系；对于使用mGlu4正变构调节剂(PAM)的工作，选择具有低受体表达水平和低组成型受体活性的细胞系，以能够区分激动活性与PAM活性。细胞根据标准实验方案(Freshney，2000)在高葡萄糖的Dulbecco改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)中培养，在该培养基中添加了1mM谷氨酰胺，10％(vol/vol)热灭活的小牛血清，青霉素/链霉素，50μg/ml潮霉素和15μg/ml杀稻瘟素(所有细胞培养试剂和抗生素获自Invitrogen，Basel，Switzerland)。
实验前约24小时，5x104个细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸包被的黑色/透明底的96孔板中。细胞用处于加样缓冲液(1xHBSS，20mM HEPES)中的2.5μM Fluo-4AM在37℃负载1hr，并用加样缓冲液洗涤五次。细胞转移至功能性药物筛选系统(Functional Drug ScreeningSystem)7000(Hamamatsu，Paris，France)中，并加入处于37℃的测试化合物的11个半对数系列稀释液，并将细胞温育10-30分钟，并在线纪录荧光。在此预温育步骤后，向细胞加入与EC20对应的浓度的激动剂(2S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸(L-AP4)，并在线纪录荧光；为了说明在细胞的响应性中逐日的变化，在每次试验即将进行之前通过纪录L-AP4的全剂量响应曲线测定L-AP4的EC20。
响应测量为荧光的峰增值减去基线(即，不添加L-AP4的荧光)，将用使用饱和浓度的L-AP4获得的最大刺激效应归一化。使用XLfit用％最大刺激作图，XLfit是一个曲线拟合程序，其使用Levenburg Marquardt算法将数据迭代绘图。使用的单一位点竞争分析方程为y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是％最大刺激效应，A是最小的y，B是最大的y，C是EC50，x是竞争化合物的浓度的log10，D是曲线的斜率(希尔系数(Hill Coefficient))。从这些曲线，计算EC50(实现50％的最大受体激活的药物浓度)，希尔系数以及以使用饱和浓度的L-AP4获得的最大刺激效应的％表示的最大响应(见，图1)。
在与PAM测试化合物预温育期间(即，在施加EC20浓度的L-AP4之前)获得的阳性信号指示激动活性，缺少此信号则证明缺少激动活性。在添加EC20浓度的L-AP4后观察到的信号的减弱指示该测试化合物的抑制性活性。
图1：mGlu4 PAM Ca2+动员筛选测定和EC50和％Emax值的确定的实验概略的图示。
实施例和数据列表：
式(I)化合物及其药用盐可以用作药剂，例如，以药物制剂的形式。所述药物制剂可以例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。但是，所述给药还可以例如以栓剂形式经直肠进行，或例如以注射液的形式肠胃外给药。
可以将式(I)化合物及其药用盐与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工，用于制备药物制剂。例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适当的载体为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。辅助剂，诸如醇，多元醇，甘油，植物油等可以用于式(I)化合物的水溶性盐的注射水溶液，但一般来说这不是必不可少的。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外的其它治疗上有价值的物质。
如前所述，含有式(I)化合物或其药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的一个目的，而这些药物的制备方法也是本发明的目的，所述制备方法包括：使一种或多种式I化合物或其药用盐和需要时的一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起成为盖仑剂量形式。
如之前进一步提及的，式(I)化合物用于制备用于预防和/或治疗上述疾病的药物的用途也是本发明的目的。
剂量可以在宽的限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将符合个体需要。通常，用于口服或肠胃外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，对于所述的所有适应证优选0.1-10mg/kg/天的剂量。相应地，对于体重为70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
制备包含本发明的化合物的药物组合物：
以常规方式制备具有以下组成的片剂：
实验部分：
实施例1
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-咪唑烷-2，4-二酮
步骤1：2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺
将二(三苯基膦)-二氯化钯(II)(826mg，1.18mmol，0.02当量)溶解在100ml THF中。在室温加入2，6-二氟-4-碘苯胺(15g，58.8mmol)和苯基乙炔(7.2g，7.8ml，70.6mmol，1.2当量)。加入三乙胺(29.8g，41ml，0.29mol，5当量)、三苯基膦(617mg，2.35mmol，0.04当量)和碘化铜(I)(112mg，0.58mmol，0.01当量)并将混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却并用饱和NaHCO3溶液萃取并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用水洗涤三次，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过在硅胶柱上利用乙酸乙酯∶庚烷梯度0∶100至40∶60洗脱的急骤色谱法来纯化。获得所需的2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(12.6g，93％收率)，为黄色固体，MS：m/e＝230.1(M+H+)。
步骤2：3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-导丙基-咪唑烷-2，4-二酮
将2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)(180mg，0.79mmol)溶解在甲苯(3.0ml)中并在室温加入碳酸二(三氯甲基)酯(93mg，0.31mmol，0.4当量)。将混合物在110℃搅拌1小时。向混合物加入Et3N(397mg，0.55ml，3.93mmol，5当量)和2-(异丙基氨基)乙酸乙酯盐酸盐(171mg，0.94mmol，1.2当量)并在110℃搅拌16小时。将反应混合物冷却并直接加载到硅胶柱上。将粗产物通过利用乙酸乙酯∶庚烷梯度0∶100至60∶40洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-咪唑烷-2，4-二酮(164mg，59％收率)，为白色固体，MS：m/e＝355.2(M+H+)。
实施例2
(5RS)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和2-(异丙基氨基)丙酸盐酸盐获得标题化合物，为黄色油状物，MS：m/e＝369.2(M+H+)。
实施例3
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮
使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和2-(异丙基氨基)-2-甲基丙酸甲酯获得标题化合物，为浅黄色油状物，MS：m/e＝383.2(M+H+)。
实施例4
(5RS，8aRS)-2-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-5，6，8，8a-四氢咪唑并[5，1-c][1，4]嗪-1，3-二酮
使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(3RS，5RS)-5-甲基吗啉-3-甲酸获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝383.1(M+H+)。
实施例5
(3aRS)-2-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3a，4-二氢咪唑并[1，5-a]吲哚-1，3-二酮
使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(2RS)-二氢吲哚-2-甲酸获得标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝401.3(M+H+)。
实施例6
(3aRS)-2-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4，5-二氢-3aH-咪唑并[1，5-a]喹啉-1，3-二酮
使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(2RS)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-甲酸甲酯获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝415.3(M+H+)。
实施例7
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5，5-二甲基-1-苯基-咪唑烷-2，4-二酮
使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和2-甲基-2-(苯基氨基)丙酸获得标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝417.2(M+H+)。
实施例8
1-叔丁基-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮
使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和2-(叔丁基氨基)乙酸盐酸盐获得标题化合物，为黄色油状物，MS：m/e＝369.2(M+H+)。
实施例9
(10aRS)-2-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-10，10a-二氢-5H-咪唑并[1，5-b]异喹啉-1，3-二酮
使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和(3RS)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯获得标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝415.2(M+H+)。
实施例10
(5RS，8aRS)-2-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-6，7，8，8a-四氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-1，3-二酮
步骤1：2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺
使用与实施例1，步骤1中所述的类似的化学，由2-氯-4-碘苯胺和苯基乙炔获得标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝228.1/230.1(M+H+)。
步骤2：(5RS，8aRS)-2-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-6，7，8，8a-四氢- 5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-1，3-二酮
使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(实施例10，步骤1)和(2RS，6RS)-6-甲基哌啶-2-甲酸甲酯获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝379.2/381.2(M+H+)。
实施例11
(5RS，8aRS)-2-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-5-甲基-6，7，8，8a-四氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-1，3-二酮
步骤1：2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺
使用与实施例1，步骤1中所述的类似的化学，由4-溴-2-氯-6-氟-苯胺和3-乙炔基吡啶获得标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝228.1/230.1(M+H+)。
步骤2：(5RS，8aRS)-2-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-6，7，8，8a-四氢- 5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-1，3-二酮
使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(实施例11，步骤1)和(2RS，6RS)-6-甲基哌啶-2-甲酸甲酯获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝398.0/400.0(M+H+)。
实施例12
1-环丙基-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮
使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和2-(环丙基氨基)乙酸获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝353.1(M+H+)。
实施例13
7-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-异丙基-2-氧杂-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮
步骤1：7-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-氧杂-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷- 6，8-二酮
使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例1，步骤1)和3-氨基氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯获得标题化合物，为浅黄色固体，MS：m/e＝353.2(M+H+)。
步骤2：7-[2，6二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-异丙基-2-氧杂-5，7-二氮杂螺 [3.4]辛烷-6，8-二酮
将(60mg，169μmol)7-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-氧杂-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮(实施例13，步骤1)溶解在DMF(1ml)中并在室温加入碳酸铯(110mg，0.34mmol，2当量)和2-碘丙烷(58mg，34μl，0.34mmol，2当量)。将混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物冷却并用饱和NaHCO3溶液萃取并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过在硅胶柱上利用乙酸乙酯∶庚烷梯度0∶100至60∶40洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的7-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-异丙基-2-氧杂-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮(34mg，51％收率)，为白色固体，MS：m/e＝397.2(M+H+)。

Claims (4)

1.选自下组的化合物：
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-咪唑烷-2，4-二酮
(5RS)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5，5-二甲基-1-苯基-咪唑烷-2，4-二酮
1-叔丁基-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮
1-环丙基-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮
7-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-异丙基-2-氧杂-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮
(5RS，8aRS)-2-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-5，6，8，8a-四氢咪唑并[5，1-c][1，4]嗪-1，3-二酮
(3aRS)-2-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3a，4-二氢咪唑并[1，5-a]吲哚-1，3-二酮
(3aRS)-2-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4，5-二氢-3aH-咪唑并[1，5-a]喹啉-1，3-二酮
(10aRS)-2-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-10，10a-二氢-5H-咪唑并[1，5-b]异喹啉-1，3-二酮
(5RS，8aRS)-2-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-6，7，8，8a-四氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-1，3-二酮，和
(5RS，8aRS)-2-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-5-甲基-6，7，8，8a-四氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-1，3-二酮
或其药用盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物用于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症、精神分裂症和2型糖尿病。
4.一种药物组合物，所述药物组合物包含选自下组的化合物，
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-咪唑烷-2，4-二酮
(5RS)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5，5-二甲基-1-苯基-咪唑烷-2，4-二酮
1-叔丁基-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮
1-环丙基-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮
7-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-异丙基-2-氧杂-5，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-6，8-二酮
(5RS，8aRS)-2-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-5，6，8，8a-四氢咪唑并[5，1-c][1，4]嗪-1，3-二酮
(3aRS)-2-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3a，4-二氢咪唑并[1，5-a]吲哚-1，3-二酮
(3aRS)-2-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4，5-二氢-3aH-咪唑并[1，5-a]喹啉-1，3-二酮
(10aRS)-2-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-10，10a-二氢-5H-咪唑并[1，5-b]异喹啉-1，3-二酮
(5RS，8aRS)-2-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-6，7，8，8a-四氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-1，3-二酮，和
(5RS，8aRS)-2-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-5-甲基-6，7，8，8a-四氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡啶-1，3-二酮，
以及药用赋形剂。
CN201580002922.9A 2014-01-10 2015-01-07 作为mglur4调节剂的乙炔基-咪唑烷-2，4-二酮衍生物 Active CN106170479B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14150700.4 2014-01-10
EP14150700 2014-01-10
PCT/EP2015/050127 WO2015104271A1 (en) 2014-01-10 2015-01-07 Ethynyl-imidazolin-2,4-dione derivatives as mglur4 modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106170479A CN106170479A (zh) 2016-11-30
CN106170479B true CN106170479B (zh) 2019-02-12

Family

ID=49917002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580002922.9A Active CN106170479B (zh) 2014-01-10 2015-01-07 作为mglur4调节剂的乙炔基-咪唑烷-2，4-二酮衍生物

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9695128B2 (zh)
EP (1) EP3092219B1 (zh)
JP (1) JP6263633B2 (zh)
KR (1) KR101868248B1 (zh)
CN (1) CN106170479B (zh)
AR (1) AR099047A1 (zh)
AU (1) AU2015205661B2 (zh)
BR (1) BR112016010168A2 (zh)
CA (1) CA2934768A1 (zh)
CL (1) CL2016001739A1 (zh)
CR (1) CR20160198A (zh)
EA (1) EA029967B1 (zh)
HK (1) HK1226054A1 (zh)
IL (1) IL245327B (zh)
MX (1) MX369820B (zh)
PE (1) PE20160860A1 (zh)
PH (1) PH12016501100A1 (zh)
SG (1) SG11201605557TA (zh)
TW (1) TWI649310B (zh)
UA (1) UA119053C2 (zh)
WO (1) WO2015104271A1 (zh)
ZA (1) ZA201602890B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR20160384A (es) * 2014-02-25 2016-11-07 Hoffmann La Roche Derivados de etilino
PE20180356A1 (es) * 2015-07-15 2018-02-21 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo como moduladores del receptor metabotropico del glutamato
AR105556A1 (es) * 2015-08-03 2017-10-18 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo
CN109476671B (zh) 2016-07-18 2021-09-24 豪夫迈·罗氏有限公司 乙炔基衍生物
WO2019034713A1 (en) * 2017-08-17 2019-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag IMIDAZO [1,2-A] IMIDAZOL-2-ONE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DISEASES SUCH AS PARKINSON'S DISEASE
US10517713B2 (en) 2018-01-10 2019-12-31 Cook Medical Technologies Llc Vascular graft with helical flow compliance compartments
US10893929B2 (en) 2018-01-10 2021-01-19 Cook Medical Technologies Llc Vascular graft with compartments for compliance matching
AU2019309448A1 (en) 2018-07-26 2021-01-14 Domain Therapeutics Substituted quinazolinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR4

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102740699A (zh) * 2009-09-04 2012-10-17 范德比尔特大学 用于治疗神经学上的功能失调的mglur4变构增效剂、组合物和方法
CN102947289A (zh) * 2010-04-13 2013-02-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 芳基乙炔基衍生物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2689282A1 (en) * 2007-06-03 2008-12-11 Vanderbilt University Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
US10533000B2 (en) * 2011-05-26 2020-01-14 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Metabotrophic glutamate receptor 5 modulators and methods of use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102740699A (zh) * 2009-09-04 2012-10-17 范德比尔特大学 用于治疗神经学上的功能失调的mglur4变构增效剂、组合物和方法
CN102947289A (zh) * 2010-04-13 2013-02-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 芳基乙炔基衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
CL2016001739A1 (es) 2017-05-12
PH12016501100B1 (en) 2016-07-11
US20170008854A1 (en) 2017-01-12
SG11201605557TA (en) 2016-08-30
JP6263633B2 (ja) 2018-01-17
HK1226054A1 (zh) 2017-09-22
CN106170479A (zh) 2016-11-30
KR20160095099A (ko) 2016-08-10
JP2017502066A (ja) 2017-01-19
PH12016501100A1 (en) 2016-07-11
IL245327B (en) 2018-12-31
AR099047A1 (es) 2016-06-22
EP3092219A1 (en) 2016-11-16
EA201691046A1 (ru) 2016-12-30
EP3092219B1 (en) 2018-09-19
UA119053C2 (uk) 2019-04-25
EA029967B1 (ru) 2018-06-29
MX369820B (es) 2019-11-22
CA2934768A1 (en) 2015-07-16
IL245327A0 (en) 2016-06-30
KR101868248B1 (ko) 2018-06-15
CR20160198A (es) 2016-06-17
AU2015205661B2 (en) 2018-08-23
WO2015104271A1 (en) 2015-07-16
US9695128B2 (en) 2017-07-04
ZA201602890B (en) 2017-07-26
BR112016010168A2 (pt) 2017-08-08
MX2016008887A (es) 2016-10-04
PE20160860A1 (es) 2016-09-03
TW201531464A (zh) 2015-08-16
TWI649310B (zh) 2019-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106170479B (zh) 作为mglur4调节剂的乙炔基-咪唑烷-2，4-二酮衍生物
TWI612962B (zh) 乙炔基衍生物
CN105579447B (zh) 乙炔基衍生物
JP6898043B2 (ja) ＴｒｋＡ阻害活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体
TW200838539A (en) Pyridopyrimidinone compounds useful in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
TWI644916B (zh) 哌喃并二吡啶化合物
AU2015205661A1 (en) Ethynyl-imidazolin-2,4-dione derivatives as mGluR4 modulators
CN106029649B (zh) 乙炔基衍生物
CN107207481B (zh) 作为mglur4的调节剂的3-(4-乙炔基苯基)六氢嘧啶-2,4-二酮衍生物
TWI473799B (zh) 芳基乙炔基衍生物
CN109476671B (zh) 乙炔基衍生物
TWI476194B (zh) 芳基乙炔基衍生物
EP2051985B1 (fr) Derives de pyrazolo[4,3-d]thiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
CN116568302A (zh) 杂环取代的稠合γ-咔啉类衍生物、其制备方法、中间体及应用
CN111187257B (zh) Ret受体酪氨酸激酶抑制剂
JP6231691B2 (ja) インドール−カルボキサミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1226054

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant