UA119053C2 - Похідні етинілімідазолін-2,4-діону як модулятори метаботропного глутаматного рецептора 4 (mglur4) - Google Patents

Похідні етинілімідазолін-2,4-діону як модулятори метаботропного глутаматного рецептора 4 (mglur4) Download PDF

Info

Publication number
UA119053C2
UA119053C2 UAA201608260A UAA201608260A UA119053C2 UA 119053 C2 UA119053 C2 UA 119053C2 UA A201608260 A UAA201608260 A UA A201608260A UA A201608260 A UAA201608260 A UA A201608260A UA 119053 C2 UA119053 C2 UA 119053C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dione
phenyl
difluoro
phenylethynyl
hydrogen
Prior art date
Application number
UAA201608260A
Other languages
English (en)
Inventor
Барбара Біманс
Вольфганг ГУБА
Гєорг Єшкє
Антоніо Річчі
Даніель Рюхер
Ерік Віейра
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49917002&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA119053(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of UA119053C2 publication Critical patent/UA119053C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B55/00—Racemisation; Complete or partial inversion
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Винахід стосується сполук формули І, які застосовують для лікування хвороби Паркінсона, тривожного розладу, нудоти і блювоти, обсесивно-компульсивного розладу, аутизму, при нейропротекції, лікуванні онкологічного захворювання, депресивного синдрому і діабету 2 типу. (I)

Description

Даний винахід відноситься до сполук формули в: 1 о / в -к щи
М 5 й | е «зум 4
Кк І, де
У позначає С-В"7;
В' є воднем або галогеном;
В! є воднем або галогеном;
В? є воднем, нижчим алкілом або фенілом;
В" є воднем або нижчим алкілом; або В? і КЕ" можуть утворювати разом з відповідними атомами, до яких вони приєднані, наступні кільця тро
М М х с б оєр Є ; ; ; або ;
В? є воднем або нижчим алкілом; і якщо Кг і К" утворюють кільце, таке як описано вище, тоді 5 є воднем; або
В? ї В? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклоалкільне кільце;
ВЗ є фенілом або піридинілом, де атом М піридинільної групи може знаходитися в різних положеннях; або до їх фармацевтично прийнятної солі або кислотно-адитивної солі, до рацемичної суміші або її відповідному енантіомеру, та/або оптичному ізомеру, та/або стереоізомеру.
Було несподівано виявлено, що сполуки загальної формули І є позитивними алостеричними модуляторами (англ. РАМ) метаботропного глутаматного рецептора 4 (англ. МОЇШКа4).
Метаботропний глутаматний рецептор 4 є білком, що кодується у людини геном ОКМА.
Поряд з СКМб, ЗКМ7 і СКМ8 він належить до ІШ групи сімейства метаботропних глутаматних рецепторів і негативно пов'язаний з аденілатциклазою через активацію білка саї/о.
Він експресується переважно в пресинаптичних терміналях, виконуючи функцію ауторецептора або гетерорецептора, і його активація призводить до зменшення вивільнення медіатора з пресинаптичних терміналей. В даний час тоїІшШкК4 приділяється велика увага, перш за все, виходячи з його унікального поширення і новітніх даних щодо того, що активація цього рецептора відіграє ключову модулюючу роль у багатьох шляхах, пов'язаних і непов'язаних з
Зо ЦНС (Сеїапіге 5, Сатро В, Ехрегі Оріпіоп іп Огид Різсомегу (Експертна оцінка пошуку нових лікарських засобів), 2012)
Подібність ліганд-зв'язуючих доменів Ш групи тоішШК утворює проблему в ідентифікації селективних ортостеричних агоністів цього рецептора, хоча певні успіхи в цій галузі досягнуто. тим не менше, цільові позитивні алостеричні модулятори (РАМ), а не ортостеричні агоністи забезпечують більш широку можливість в плані ідентифікації молекул, які є виключно селективними серед ток.
РАМ тоїшК4 розглядаються як перспективна мішень при лікуванні рухових (і нерухових) симптомів, а також в якості модифікатора хвороби Паркінсона (англ. РО, Раїкіпзоп'5 дізеазе) при недофамінергічному підході.
Хвороба Паркінсона є прогресуючим нейродегенеративним захворюванням, що приводить до загибелі дофамінергічних нейронів в чорній субстанції (англ. 5М, 5иБеїапійа підга). Одним з наслідків виснаження запасів дофаміну при цьому захворюванні є серія рухових розладів, що включає в себе брадикінезію, акінезію, тремор, порушення ходи і проблеми з рівновагою. Такі рухові розлади є відмінною рисою РО, хоча є безліч інших нерухових симптомів, пов'язаних з цим захворюванням. На ранній стадії захворювання симптоми РО ефективно лікують шляхом заміщення дофаміну або збільшення його синтезу за рахунок використання агоністів дофамінових О2-рецепторів, леводопи або інгібіторів моноамінооксидази В. Однак під час прогресування захворювання ці агенти стають менш ефективними в плані придушення рухових симптомів. Крім того, їх використання обмежується виникненням побічних ефектів, в тому числі індукованої агоністами дофаміну дискінезії.
Отже, зберігається потреба в нових підходах до лікування РО, що дозволяють покращувати ефективність контролю рухових симптомів.
В якості потенційного терапевтичного підходу до лікування хвороби Паркінсона була запропонована активація метаботропного глутаматного рецептора 4 типу (тсіІшК4). Будучи представником І групи ток, тоїШКа4 є переважно пресинаптичним глутаматним рецептором, що експресується в декількох ключових локаціях в системах базальних гангліїв, які контролюють рух. Активація т(оіІшШК4 агоністами рецепторів ПШШ групи знижує гальмівні і збуджуючі постсинаптичні потенціали, імовірно, за рахунок зменшення вивільнення САВА (англ.
Сатта-атіпоршіугіс асіа - гамма-аміномасляна кислота, ГАМК) і глутамату, відповідно.
Пошук нових лікарських засобів, які б послаблювали рухові симптоми хвороби Паркінсона, в той же час зменшуючи наявну дегенерацію нігростріарних нейронів, представляє особливий інтерес. Ортостеричний агоніст рецептора тосішШкК4 І-АР4 (англ. 1-(-)-2-атіпо-4- рпозрпопобшіутс оасій - 1-(-)-2-аміно-4--фосфономасляна кислота) продемонстрував нейропротекторні ефекти в утвореній за допомогою 6-ОНОА (англ. 6б-пудгохудоратіпе - 6- гідроксидофамін) моделі хвороби Паркінсона у гризунів, а перший позитивний алостеричний модулятор (-)-РНОСС (М-феніл-7-(гідроксіміноуциклопропа|Б|хромен-Та-карбоксамід) знижував нігростріарну дегенерацію у мишей, оброблених 1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридином (англ. МРТР). Ці дослідження забезпечують преклінічні докази, що дають підстави вважати, що активатори тоІшШт4 можуть являти собою не тільки ефективний засіб симптоматичного лікування РО, а й потенційно можуть використовуватися як модифікатори захворювання.
Нейропротекторну дію селективних агоністів тоШК4 також було описано в роботах
Мепгогероті, 19(4), 475-8, 2008, Ргос.Маїй!. Асай. 5сі, ОА, 100(23), 13668-73, 2003 ї 9У.Меиговбі. 26(27), 7222-9, 2006, а також Мої. Рпагтасої. 74(5), 1345-58, 2008.
Тривожні розлади належать до числа найбільш широко поширених психічних захворювань в
Зо світі і коморбідні з хворобою Паркінсона (Ргедідег РЕ, еї аіІ. Меигорпагтасоїоду 2012:62:115-24).
Важливою особливістю патофізіології тривоги є надлишкова глутаматергічна нейротрансмісія.
Завдяки пресинаптичній локалізації тоІшШт4 в областях мозку, що беруть участь в тривожних розладах і розладах настрою, а також ослаблення підвищеної збудливості головного мозку, активатори тоїШК4 можуть являти собою нове покоління анксіолітичних терапевтичних засобів (Єшг. У. Рпаптасої., 498 (1-3), 153-6, 2004).
У 2010 Адаех повідомляв про активність АОХ88178 в двох преклінічних моделях тривоги у гризунів: в тесті закапування кульок у мишей і в тесті "піднятий хрестоподібний лабіринт" (ПХЛ, англ. ЕРМ, еїематей ріи5 тае) у мишей і щурів. АЮХ88178 також продемонстрував профіль, подібний анксіолітичному, в тесті ПХЛ у щурів після перорального дозування.
Також було показано, що модулятори тоЇШК4 надають антидепресивну дію (Меигорпаптасо!оаду, 46(2), 151-9, 2004).
Крім того, було показано, що ІтсіІшШК4 беруть участь у пригніченні секреції глюкагону (ріареїе5, 53(4), 998-1006, 2004). Внаслідок цього ортостеричні або позитивні алостеричні модулятори тоіШКкА є перспективними для лікування діабету 2 типу завдяки їх гіпоглікемічному ефекту.
Крім того, було показано, що тоішШкК4 експресується в лінії клітин раку передміхурової залози (Апііїсапсег Ке5. 29(1), 371-7, 2009) або карциноми товстої і прямої кишки (Сії. Сапсег
Везеагсі, 11(9) 3288-95, 2005). Таким чином, модулятори тоішШк4 також можуть бути перспективними для лікування онкологічних захворювань.
Крім того, згідно з публікацією в журналі Вгйі5п дошигпа! ої РпагтасоЇоду (2013), 169, 1824- 1839, агоністи тоїІшШКк4 також можуть застосовуватися при лікуванні позитивних, негативних і когнітивних симптомів шизофренії.
Інші передбачувані ефекти від застосування РАМ тоїШК4 можна очікувати при лікуванні нудоти і блювоти, обсесивно-компульсивного розладу і аутизму.
Сполуки формули | відрізняються тим, що мають цінні терапевтичні властивості. Вони можуть застосовуватися для лікування або запобігання розладів, що мають відношення до алостеричних модуляторів рецептора тоїШка4.
Найбільш переважними показаннями до застосування сполук, що є алостеричними модуляторами рецептора тоШКа4, є хвороба Паркінсона, тривожний розлад, нудота і блювота, бо обсесивно-компульсивний розлад, аутизм, нейропротекція, онкологічне захворювання,
депресивний синдром, шизофренія і діабет 2 типу.
Даний винахід відноситься до сполук формули І! та до їх фармацевтично прийнятних солей, до цих сполук як фармацевтичних активних речовин, до способів їх одержання, а також до застосування для лікування або запобігання розладів, що мають відношення до алостеричних модуляторів рецептора тоішкК4, таких як хвороба Паркінсона, тривожний розлад, нудота і блювота, обсесивно-компульсивний розлад, анорексія, аутизм, нейропротекція, онкологічне захворювання, депресивний синдром, шизофренія і діабет 2 типу, а також фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули Ї.
Ще одним об'єктом винаходу є спосіб лікування або запобігання хвороби Паркінсона, тривожного розладу, нудоти і блювоти, обсесивно-компульсивного розладу, аутизму, нейропротекції, онкологічного захворювання, депресивного синдрому, шизофренії і діабету 2 типу, де спосіб включає в себе введення ефективної кількості сполуки формули | ссавцю, який цього потребує.
Крім того, винахід включає в себе всі рацемічні суміші, їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери.
Наступні визначення загальних термінів, використаних в даному описі, застосовуються незалежно від того, чи використовуються розглянуті терміни окремо або в комбінації.
Наступні визначення загальних термінів, використаних в даному описі, застосовуються незалежно від того, чи використовуються розглянуті терміни окремо або в комбінації.
При використанні в даному контексті термін "нижчий алкіл" означає групу з насиченим прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, 2-бутил, трет-бутил і тому подібне. Переважними алкільними групами є групи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю.
Термін "циклоалкіл" означає насичене кільце, що містить від З до 7 атомів вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил.
Термін "гетероциклоалкіл" означає циклоалкільне кільце, таке як визначено вище, де щонайменше один атом вуглецю замінений на О, М або 5, наприклад, тетрагідрофураніл, морфолініл, піперидиніл або оксетаніл.
Термін "галоген" означає хлор, йод, фтор і бром.
Зо Термін "фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі" охоплює солі неорганічних і органічних кислот, таких як соляна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, п- толуолсульфокислота і тому подібне.
Одним з варіантів здійснення винаходу є сполуки формули І в: 1 о / в -к щи
М 5 й | е щи 9 4
Кк І, де
У позначає С-В";
В' є воднем або галогеном;
В! є воднем або галогеном;
В? ї 27 утворюють разом з відповідними атомами, до яких вони приєднані, наступні кільця тут
М М х с бро Є ; ; ; або ;
В? є воднем або
В? ії ВК? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклоалкільне кільце;
ВЗ є фенілом або піридинілом, де атом М піридинільної групи може знаходитися в різних положеннях; або їх фармацевтично прийнятна сіль або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер, та/або оптичний ізомер, та/або стереоізомер.
Прикладами є наступні сполуки: (585, ванз)-2-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-5-метил-5,6,8,ва-тетрагідроіїмідазої|5,1-
СІ ,Яоксазин-1,З-діон, (Занз5)-2-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-За, 4-дигідроіїмідазо|1,5-а|індол-1,З-діон, (Занз)-2-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл/|-4,5-дигідро-Зан-імідазо|1,5-а)хінолін-1,3-діон, (1Ібан5)-2-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-10,1 0а-дигідро-5Н-імідазо|1,5-Б|ізохінолін- 1,3-діон, (585, ванз)-2-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-5-метил-6б,7,8,ва-тетрагідро-5Н-імідазої|1,5- а|Іпіридин-1,3-діон або (585, ванз)-2-(2-хлор-6-фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-5-метил-6,7,8,ва-тетрагідро-5Н- імідазо|1,5-а|Іпіридин-1,3-діон.
Ще одним варіантом втілення даного винаходу є сполуки формули о ія 1 / в у у
Кк
М м ух «и о 4
Кк І, де
У позначає С-В";
В' є воднем або галогеном;
В! є воднем або галогеном;
В: є воднем, нижчим алкілом або фенілом;
В: є воднем або нижчим алкілом;
В: є воднем або нижчим алкілом; або
В? ї Ко? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклоалкільне кільце;
ВЗ є фенілом або піридинілом, де атом М піридинільної групи може знаходитися в різних положеннях; або їх фармацевтично прийнятна сіль або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер, та/"або оптичний ізомер, та/або стереоіїзомер, наприклад, наступні сполуки: 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропілімідазолідин-2,4-діон, (585)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропіл-5-метилімідазолідин-2,4-діон, 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропіл-5,5-диметилімідазолідин-2,4-діон, 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-5,5-диметил-1-фенілімідазолідин-2,4-діон, 1-трет-бутил-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніліімідазолідин-2,4-діон, 1-циклопропіл-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)фенілі|імідазолідин-2,4-діон або 7-2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-5-ізопропіл-2-окса-5,7-діазаспіро|3.октан-6,8-діон.
Одержання сполук формули !/ винаходу можна здійснювати за послідовним або конвергентним шляхами синтезу. Синтез сполук винаходу показаний на наступній Схемі 1.
Навички, необхідні для проведення реакції і очищення одержаних продуктів, відомі фахівцям в даній області техніки. Замісники та індекси, які використовуються в наступному описі процесів, мають вказане вище значення.
Сполуки формули І можуть бути одержані за допомогою способів, представлених нижче, за допомогою способів, описаних в прикладах, або за допомогою аналогічних способів. Відповідні реакційні умови для конкретних стадій реакцій відомі фахівцям в даній області техніки.
Послідовність реакцій не обмежується тією, що зображена на схемах, однак в залежності від вихідних матеріалів та їх відповідної реакційної здатності послідовність стадій реакцій може бути змінена на свій розсуд. Вихідні матеріали є комерційно доступними або можуть бути одержані способами, аналогічними представленим нижче, способами, описаними в списку літератури, наведеному в описі або в прикладах, або за допомогою способів, відомих в даній області.
Дані сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані за допомогою способів, відомих в даній області, наприклад, за допомогою варіанту способу, описаного нижче, де спосіб включає в себе а) взаємодію сполуки формули З 1
Кк і. МН»
ЩА
3
Кк З із сполукою формули 4 2
Кк
НМ , о Кк ; 5
Кк Кк і, 4, де К є метилом, етилом або/і воднем, а інші замісники описані вище, і з трифосгеном або карбонілдіїімидазолом (англ. СОЇ) в присутності або за відсутності основи, такої як триетиламін, і в розчиннику, такому як толуол або діоксан, з одержанням сполуки формули 2
Кк
ВМ я о;
Хе ве
У ГФ) де з
Кк І і, при необхідності, перетворення одержаних сполук в фармацевтично прийнятні кислотно- адитивні солі.
Одержання сполук формули І далі більш детально описано на Схемі 1 і в Прикладах з 1 по 13.
Схема 1 1. Віб-«рр)-РЯ(ІЮДСІ ' (рр)-РО(ІСІ, в! ще
Кк ЕЬМ, ТРР, Си МН НМ 4 зі Мне ТНЕ, ти в02с | й: 2 о в м ---3-35353Н3НнНЧу рам В ве в ' ка Кк ще А 2 А - Ме Ес ог Н
Х-Вгогі 2. їі) нірпоздепе, (оЇепе 1-16п, 25-11026 ії) 4, ЕМ 4-16п, 25-10020 в? 1 о М в г ві
ВО
Я 6) 4 4
Кк біс-Трр)-РА(П)СІ» - біс-(рр)-РІ(І) СІ» (дихлорид біс(трифенілфосфін)паладію (І)
ЕзМ - триетиламін
ТРР - трифенілфосфат
ТНЕ - тетрагідрофуран, ТГФ 1 п 60 20 - 1 гпри 60 С
Шірпоздепе - трифосген юїпепе - толуол 4-16 п - 4-16 г хХ-Вг ог І - Х-Вг або
В-Ме, Ег ог Н- К-Ме, Ес або Н
Етинілфеніл-, етинілліридилзаміщена сополука імідазолідин-2,4-діону загальної формули І може бути одержана, наприклад, сполученням Соногашіра відповідного заміщеного аніліну або амінопіридину 1 з відповідним заміщеним арилацетиленом 2 з одержанням потрібної етинілпохідної формули 3. Взємодія етинілпохідної формули З з відповідним заміщеним аміноефіром або амінокислотою формули 4 і фосгеном або еквівалентом фосгену, таким как трифосген або карбонілдіїмідазол (англ. СОЇ), в присутності або за відсутністю основи, такої як триетиламін, в розчиннику, такому як толуол або діоксан, призводить до утворення потрібної етинілфеніл-, етинілпіридилзаміщеної похідної імідазолідин-2,4-діону загальної формули (Схема 1). Введення замісника К2 також може здійснюватися на різних етапах послідовності синтезу шляхом алкілування відповідної проміжної сполуки, де К2-Н.
Взагалі кажучи, послідовність стадій, використана для синтезу сполук формули І, в ряді випадків також може бути змінена.
Біологічний аналіз і дані
Визначення величин ЕСво за допомогою мобілізації Саг2- при аналізі іп мйго на рекомбінантному тоіш4 людини, експресованому в клітинах НЕК293
Зо Одержували лінію моноклональних клітин НЕК-293 (англ. Нитап етрбгуопіс Кідпеу - людські ембріональні клітини нирок), стабільно трансфікованих кКДНК (англ. СОМА - комплементарна
ДНК), що кодує людський рецептор поіш4; для роботи з позитивними алостеричними модуляторами (англ. РАМ) тоіІш4 відбирали клітинну лінію з низькими рівнями експресії рецепторів і низькою конститутивною активністю рецепторів, що дозволяло диференціювати агоністичну активність в порівнянні з РАМ. Клітини культивували у відповідності зі стандартними протоколами (ЕгезПппеу, 2000) в модифікованому за способом Дульбекко середовищі Ігла (англ.
ОМЕМ, Ошрессов Моайеай Еадіе Меаішт) з високим вмістом глюкози з додаванням 1 мМ глутаміну, 10 95 (об./06.) термоінактивованої бичачої телячої сироватки, пеніциліну/стрептоміцину, 50 мкг/мл гігроміціну і 15 мкг/мл бластицидину (всі клітинні культури, реагенти і антибіотики одержували з корпорації Іпмігодеп, м. Базель, Швейцарія).
Приблизно за 24 години до експерименту клітини висівали по 5х102 клітин/в лунку в чорні 9б-лункові планшети з прозорим дном, вкриті полі-О-лізином. Клітини навантажували 2,5 мкм
Еіпо-4АМ в завантажувальному буфері (1хХНВ5З5, 20 мМ НЕРЕ5 (англ. М-2-пуагохуєїНуЇ|- рірегагіпе-М-2-еїпапезиМопіс асій - 4-(2-гідроксіетил)-1-піперазинетансульфонова кислота) протягом 1 години при температурі 37 "С і промивали 5 разів завантажувальним буфером.
Клітини переносили в Функціональну систему лікарського скринінгу 7000 (англ. РЕипсіопа!ї ЮОгид зогеепіпд Бубзіет 7000) (Нататаїзи, Париж, Франція) і додавали 11 напівлогарифмічних серійних розведень досліджуваної сполуки при температурі 37 "С, після чого клітини інкубували протягом 10-30 хвилин з реєстрацією флуоресценції в режимі реального часу (он-лайн). Після цієї стадії попередньої інкубації до клітин додавали агонист (25)-2-аміно-4-фосфономасляну кислоту (Г-АР4) при концентрації, відповідній ЕСго, з реєстрацією флуоресценції в режимі реального часу; щоб врахувати добові коливання здатності клітин до реакції, величину ЕСого І -
АР4 визначали безпосередньо перед кожним експериментом шляхом реєстрації повної кривої залежності доза-ефект для І -АРА4.
Відгуки вимірювали як пікове збільшення флуоресценції мінус базовий рівень (тобто флуоресценція без додавання І -АР4), віднесений до максимальної стимулюючої дії, одержаної без насичуючих концентрацій І -АР4. Графіки будували при максимальній стимуляції в 95, використовуючи ХІї програму апроксимації кривої по точках, яка ітераційно завдає дані, використовуючи алгоритм Левенберга-Марквардта (англ. І емепригд Магацагаю. Рівняння, використане для аналізу моносайтової конкуренції, мало вигляд
У-А я (В-АДТ а (х/С)О))), де у - максимальна стимулююча дія, в 95, А - мінімальне значення у, В максимальне значення у, С - величина ЕсСовбо, х відповідає 0910 концентрації конкуруючої сполуки, а О - нахил кривої (коефіцієнт Хілла). На підставі цих кривих обчислювали величину ЕСбоо (концентрацію лікарського засобу, при якій досягається 5095 від максимальної активації рецептора), коефіцієнт Хілла, а також максимальний відгук во від максимальної стимулюючої дії, одержаної при насичуючих концентраціях І -АРА (див. Фіг. 1).
Позитивні сигнали, одержані під час попередньої інкубації з досліджуваними сполуками РАМ (тобто до застосування ЕСго концентрації І-АР4), свідчили про агоністичну активність, відсутність таких сигналів служило показником недостатності агоністичної активності.
Пригнічення сигналу, що спостерігалося після додавання ЕСго концентрації І -АР4, свідчило про інгібуючу активність досліджуваної сполуки.
Короткий опис графічних матеріалів
Фіг. 1 є ілюстрацією експериментальної лінії скринінгового дослідження мобілізації Са"РАМ тона і визначенням величин ЕсСовбо і 9о Етах.
Опис прикладів здійснення винаходу
Перелік прикладів і дані:
ЕСво (нМ) о о У-
Е -к що 3-(2,6-Дифтор-4-(2- 1 ФІ / Фенілетиніл)фенілі 1 4 154 в) ізопропілімідазолідин-2,4- де Е діон
() у
Мі й - (585)-3-(2,6-Дифтор-4-(2- 2 фенілетиніл)феніл|-1- 104 107 є) ізопропіл-5- дх Е метилімідазолідин-2,4-діон (в) у
Е - 3-(2,6-Дифтор-4-(2- що фенілетиніл)феніл|-1-
Кк! Фф ізопропіл-5,5- 286 ро Е о диметилімідазолідин-2,4-
Ф й діон о (585, ванз)-2-(2,6- (в) ї Ко Дифтор-4-(2- фенілетиніл)феніл|-5- 4 ФІ (в) метил-5,6,8,в8а- 204 188 шдх Е тетрагідроімідазої|5,1-
Ф с|,оксазин-1,З-діон (о)
Е 3- (Зав5)-2-І(2,6-Дифтор-4-(2- фенілетиніл)фенілі За, 4- 188 103 їх дигідроіїмідазо|1,5-а|індол- до Е 1,3-діон (о)
Е 3- (Зано5)-2-(2,6-Дифтор-4-(2- фенілетиніл)феніл|-4,5- . й 74 110
М, дигідро-ЗаН-імідазої|1,5- я, Е а)хінолін-1,3-діон
(в;
Е р. 3-(2,6-Дифтор-4-(2- 7 що фенілетиніл)феніл|-5,5- 242 222
Фф М, диметил-1- я, Е фенілімідазолідин-2,4-діон (о) )
М ії іо, 1-трет-Бутил-3-(2,6- дифтор-4-(2-
Ф є) фенілетиніл)феніл) 222 143 д-х Е імідазолідин-2,4-діон
Е й (10а85)-2-(2,6-Дифтор-4- (2-фенілетиніл)феніл)|-
ФІ і, 10,10а-дигідро-5Н- 56 де Е імідазо|(1,5-БІ|ізохінолін-1,3-
Фф діон (е) сі У- (585, Вав5)-2-(2-Хлор-4-
М (2-фенілетиніл)феніл|-5-
Ф у метил-6,7,8,8а-тетрагідро- 258 232 5Н-імідазо|1,5-а|піридин- й
Ф й 1,3-діон (в) (585, ван5)-2-(2-Хлор-6- а фтор-4-(2-(3- і піридил)етиніліфенілі-5- 180 140 (в) метил-6,7,8,ва-тетрагідро-
А 2 й 5Н-імідазо|1,5-а|піридин- 1,3-діон с
ЕСво (нМ) о
Я
Е М ; 3- 1-Циклопропіл-3-(2,6-
М
12 Фф що дифтор'яа 370 113 о фенілетиніл)феніл д-х Е імідазолідин-2,4-діон о -
Е -к 7-(2,6-Дифтор-4-(2- що фенілетиніл)феніл|-5- 13 Фф ізопропіл-2-окса-5,7- 230 100 (в) . . де Е діазаспіро|3.4|октан-6,8-
Ф діон
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть застосовуватися як лікарські засоби, наприклад, у формі фармацевтичних препаратів. Фармацевтичні препарати можуть вводитися перорально, наприклад, у формі таблеток, таблеток, вкритих оболонкою, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Крім того, введення може здійснюватися ректально, наприклад, у формі супозиторіїв, або парентерально, наприклад, у формі розчинів для ін'єкцій.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути оброблені за допомогою фармацевтично інертних, неорганічних або органічних носіїв для одержання фармацевтичних препаратів. Наприклад, в якості таких носіїв для таблеток, таблеток, вкритих оболонкою, драже і твердих желатинових капсул можуть використовуватися лактоза, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринова кислота або її солі тощо.
Відповідними носіями для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, віск, жири, напівтверді і рідкі поліспирти тощо; проте в залежності від природи активної речовини в разі м'яких желатинових капсул зазвичай не потрібні ніякі носії. Відповідними носіями для приготування розчинів і сиропів є, наприклад, вода, багатоатомні спирти, сахароза, інвертований цукор, глюкоза тощо. Допоміжні речовини, такі як спирти, багатоатомні спирти, гліцерин, рослинні олії тощо, можуть бути використані для приготування водних ін'єкційних розчинів водорозчинних солей сполук формули (І), однак, як правило, вони не є необхідними.
Відповідними носіями для супозиторіїв є, наприклад, натуральні і затверділі масла, воски, жири, напіврідкі або рідкі поліспирти тощо.
Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, зволожуючі речовини, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для регулювання осмотичного тиску, буфери, маскуючі агенти або антиокислювачі. Вони також можуть містити й інші терапевтично цінні речовини.
Як згадувалося раніше, лікарські засоби, що містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі і терапевтично інертний ексципієнт, також є об'єктом даного винаходу, як і спосіб одержання таких лікарських засобів, при якому одну або більше сполук формули І або її фармацевтично прийнятну сіль і, при необхідності, одну або більше іншу
Зо терапевтично цінну речовину вводять в галенову лікарську форму разом з одним або більше терапевтично інертним носієм.
Як уже згадувалося раніше, застосування сполук формули (І) для одержання лікарських засобів, придатних для запобігання та/або лікування перерахованих вище захворювань, також є об'єктом винаходу.
Дозування може варіюватися в широких межах і буде, зрозуміло, підібрано в залежності від індивідуальних потреб в кожному окремому випадку. Як правило, ефективна доза для перорального або парентерального введення складає від 0,01 до 20 мг/кг/день, при цьому доза від 0,1 до 10 мг/кг/день є кращою для всіх описаних показань. Щоденна доза для дорослої людини вагою 70 кг, відповідно, становить від 0,7 до 1400 мг/день, переважно, від 7 до 700 мг/день.
Приготування фармацевтичних композицій, що містять сполуки винаходу
Таблетки наступного складу одержують звичайним способом: нн"И ТТ СТИ крохмаль о Полівінілпіролідон.///// | 8 натрію
Експериментальна частина
Приклад 1 3-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропілімідазолідин-2,4-діон о У-
Е М
/в;
З; о
Стадія 1: 2,6-Дифтор-4-фенілетинілфеніламін
Дихлорид біс(трифенілфосфін)паладію (ІІ) (826 мг, 1,18 ммоль, 0,02 екв.) розчиняли в 100 мл ТГФ (англ. ТНЕ, їеїгапуагоїшгап - тетрагідрофуран). 2,6-Дифтор-4-йоданілін (15 г, 58,8 ммоль) і фенілацетилен (7,2 г, 7,8 мл, 70,6 ммоль, 1,2 екв.) додавали при кімнатній температурі.
Додавали триєетиламін (29,8 г, 41 мл, 0,29 моль, 5 екв.), трифенілфосфін (617 мг, 2,35 ммоль, 0,04 екв.) і йодид міді (І) (112 мг, 0,58 ммоль, 0,01 екв.), після чого суміш перемішували протягом 1 години при температурі 60 "С. Реакційну масу охолоджували і екстрагували насиченим розчином Мансоз і двічі - етилацетатом. Органічні фракції промивали три рази водою, сушили над сульфатом натрію і випаровували досуха. Технічний продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю етилацетату-гептан з градієнтом від 0:100 до 40:60. Цільовий 2,6-дифтор-4-фенілетинілфеніламін (12,6 г, вихід 93 95) одержували у вигляді твердої речовини жовтого кольору, Ме: т/е-:230,1 (МН).
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл/|-1-ізопропілімідазолідин-2,4-діон 2,6-Дифтор-4-фенілетинілфеніламін (Приклад 1, стадія 1) (180 мг, 0,79 ммоль) розчиняли в толуолі (3,0 мл) і додавали при кімнатній температурі біс(трихлорметил)карбонат (93 мг, 0,31 ммоль, 0,4 екв.). Суміш перемішували протягом 1 години при температурі 110 70. В суміш додавали ЕїзМ (397 мг, 0,55 мл, 3,93 ммоль, 5 екв.) і хлоргідрат етил-2-(ізопропіламіно)ацетату (171 мг, 0,94 ммоль, 1,2 екв.) і перемішували протягом 16 годин при температурі 110 "с.
Зо Реакційну масу охолоджували і відразу ж наносили на колонку з силікагелем. Технічний продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії елююючи сумішшю етилацетату-гептан з градієнтом від 0100 до 60:40. Цільовий 3-(2,6б-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1- ізопропілімідазолідин-2,4-діон (164 мг, вихід 59 95) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору, М5: т/е-355,2 (Мен).
Приклад 2 (585)-3-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропіл-5-метилімідазолідин-2,4-діон
(в) ) -
Фа
Е с
Титульну сполуку одержували у вигляді масла жовтого кольору, М5: т/е-369,2 (МАН), використовуючи хімічні процеси, аналогічні описаним в Прикладі 1, стадія 2, з 2,6-дифтор-4- фенілетинілфеніламіну (Приклад 1, стадія 1) і хлоргідрату 2-(ізопропіламіно)пропіонової кислоти.
Приклад З 3-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропіл-5,5-диметилімідазолідин-2,4-діон о У-
Е М
Моя
Фа - Й
Титульну сполуку одержували у вигляді масла світло-жовтого кольору, Ме: т/е-383,2 (М-АНУ), використовуючи хімічні процеси, аналогічні описаним в Прикладі 1, стадія 2, з 2,6- дифтор-4-фенілетинілфеніламіну (Приклад 1, стадія 1) і метил-2-(зопропіламіно)-2- метилпропіонату.
Приклад 4 (585, ванз)-2-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-5-метил-5,6,8,ва-тетрагідроіїмідазої|5,1- сІ1,4оксазин-1,3-діон (о)
Фа хх Й
Титульну сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору, МО: пт/е-383,1 (М-АНУ), використовуючи хімічні процеси, аналогічні описаним в Прикладі 1, стадія 2, з 2,6- дифтор-4-фенілетинілфеніламіну (Приклад 1, стадія 1) і (ЗА5, 585)-5-метилморфолін-3- карбонової кислоти.
Приклад 5 (Занз5)-2-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)фенілі|-За, 4-дигідроімідазо|1,5-а|індол-1,З-діон (в
Фа й "
Титульну сполуку одержували у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору, М: т/е-401,3 (М--НУ), використовуючи хімічні процеси, аналогічні описаним в Прикладі 1, стадія 2, з 2,6-дифтор-4-фенілетинілфеніламіну (Приклад 1, стадія 1) і (285)-індолін-2-карбонової кислоти.
Приклад 6 (Занз5)-2-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)фенілі|-4,5-дигідро-ЗаН-імідазо|1,5-а)хінолін-1,З-діон (о)
Фа:
Е с
Титульну сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору, М5: т/е-415,3 (М-АНУ), використовуючи хімічні процеси, аналогічні описаним в Прикладі 1, стадія 2, з 2,6- дифтор-4-фенілетинілфеніламіну (Приклад 1, стадія 1) і метил-(285)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін- 2-карбоксилату.
Приклад 7 3-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-5,5-диметил-1-фенілімідазолідин-2,4-діон і)
Е 5-х
Фа:
Е са й
Титульну сполуку одержували у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору, М: т/е-417,2 (М-АНУ), використовуючи хімічні процеси, аналогічні описаним в Прикладі 1, стадія 2, з 2,6-дифтор-4-фенілетинілфеніламіну (Приклад 1, стадія 1) ії 2-метил-2-(феніламіно)пропіонової кислоти.
Приклад 8 1-трет-Бутил-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|імідазолідин-2,4-діон (о) у
Е 5
Фа
Е с
Титульну сполуку одержували у вигляді масла жовтого кольору, М5: т/е-369,2 (МАННУ), використовуючи хімічні процеси, аналогічні описаним в Прикладі 1, стадія 2, з 2,6-дифтор-4- фенілетинілфеніламіну (Приклад 1, стадія 1) і хлоргідрату 2-(трет-бутиламіно)оцтової кислоти.
Приклад 9 (1Ібан5)-2-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-10,1Оа-дигідро-5Н-імідазо|1,5-Б|ізохінолін- 1,3-діон
(в)
Е 3-
Фф ї
Е и
Титульну сполуку одержували у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору, М: т/е-415,2 (М-АНУ), використовуючи хімічні процеси, аналогічні описаним в Прикладі 1, стадія 2, з 2,6-дифтор-4-фенілетинілфеніламіну (Приклад 1, стадія 1) їі метил-(385)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-3-карбонової кислоти.
Приклад 10 (585, ванз)-2-(2-Хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-5-метил-6б,7,8,ва-тетрагідро-5Н-імідазої|1,5- а|піридин-1,3-діон (в)
З дЕх
Стадія 1: 2-Хлор-4-(2-фенілетиніл)анілін
Титульну сполуку одержували у вигляді твердої речовини жовтого кольору, М5: т/е-228,1/230,1 (М--НУ), використовуючи хімічні процеси, аналогічні описаним в Прикладі 1, стадія 1, з 2-хлор-4-йоданіліну і фенілацетилену.
Стадія 2: (55, 8вакз)-2--2-Хлор-4-(2-фенілетиніл)/феніл|-5-метил-6,7,8,ва-тетрагідро-5Н- імідазо|1,5-а|Іпіридин-1,3-діон
Титульну сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору, М5: т/е-379,2/381,2. (М--НУ), використовуючи хімічні процеси, аналогічні описаним в Прикладі 1, стадія 2, з 2-хлор-4-(2-фенілетиніл)аніліну (Приклад 10, стадія 1) і метил-(285, 6Н85)-6- метилпіперидин-2-карбоксилату.
Приклад 11 (585, ванз)-2-(-2-Хлор-6-фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-5-метил-6,7,8,ва-тетрагідро-5Н- імідазо|1,5-а|Іпіридин-1,3-діон (о) ) сі г (є) - Е д жк і
Стадія 1: 2-Хлор-6-фтор-4-(2-(З-піридил)етинілі|анілін
Титульну сполуку одержували у вигляді твердої речовини жовтого кольору, М5: т/е-228,1/230,1 (М--НУ), використовуючи хімічні процеси, аналогічні описаним в Прикладі 1, стадія 1, з 4-бром-2-хлор-6-фтор-аніліну і З-етинілпіридину.
Стадія 2: (55, 8вакз)-2--2-Хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-5-метил-6,7,8,ва-тетрагідро-5Н- імідазо|1,5-а|Іпіридин-1,3-діон
Зо Титульну сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору, М5: т/е-398,0/400,0 (М--НУ), використовуючи хімічні процеси, аналогічні описаним в Прикладі 1, стадія 2, з 2-хлор-6-фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|іаніліну (Приклад 11, стадія 1) і метил-(285,
6А5)-6-метилпіперидин-2-карбоксилату.
Приклад 12 1-Циклопропіл-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніліімідазолідин-2,4-діон
Е 3-к
Фа; і шо 5 Титульну сполуку одержували у вигляді твердої речовини білого кольору, М5: пт/е-353,1 (М-АНУ), використовуючи хімічні процеси, аналогічні описаним в Прикладі 1, стадія 2, з 2,6- дифтор-4-фенілетинілфеніламіну (Приклад 1, стадія 1) і 2-(циклопропіламіно)оцтової кислоти.
Приклад 13 7-2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-5-ізопропіл-2-окса-5, 7-діазаспіро|З,4|октан-б,8-діон (о) )
Е М с»
З; о
Стадія 1: 7-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-2-окса-5, 7-діазаспіро|З3,4октан-б,8-діон
Титульну сполуку одержували у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору, М: т/е-353,2 (М--НУ), використовуючи хімічні процеси, аналогічні описаним в Прикладі 1, стадія 2, з 2,6-дифтор-4-фенілетинілфеніламіну (Приклад 1, стадія 1) і метил-З-аміноокситан-3- карбоксилату.
Стадія 2: 7-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-5-ізопропіл-2-окса-5,7-діазаспіроЇЗ,4|октан- б,в-діон (60 мг, 169 мкмоль) 7-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-2-окса-5,7-діазаспіро|З,4|октан- 6б,в-діону (Приклад 13, стадія 1) розчиняли в ДМФА (англ. ОМЕ, диметилформамід) (1 мл) і додавали при кімнатній температурі карбонат цезію (110 мг, 0,34 ммоль, 2 екв.) і 2-йодпропан (58 мг, 34 мкл, 0,34 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну масу охолоджували і екстрагували насиченим розчином Мансоз і двічі - етилацетатом. Органічні фракції промивали водою і сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випаровували досуха. Технічний продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю етилацетат-гептан з градієнтом від 0100 до 60:40. Цільовий 7-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-5-ізопропіл-2-окса-5,7- діазаспіро|3,4|октан-б,8-діон (34 мг, 51 95 вихід) одержували у вигляді твердої речовини білого кольору, М: т/е-397,2 (МН).

Claims (5)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Коо)
1. Сполуки 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропілімідазолідин-2,4-діон, (585)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропіл-5-метилімідазолідин-2,4-діон, 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропіл-5,5-диметилімідазолідин-2,4-діон, 35 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-5,5-диметил-1-фенілімідазолідин-2,4-діон, 1-трет-бутил-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніліімідазолідин-2,4-діон, 1-циклопропіл-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніліімідазолідин-2,4-діон, 7-2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-5-ізопропіл-2-окса-5,7-діазаспіро|3,4октан-6,8-діон (5А85,ванз)-2-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетинілуфеніл|-5-метил-5,6,8,ва-тетрагідроїмідазої|5,1-с 40 П,оксазин-1,З-діон,
(Зано5)-2-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-За,4-дигідроїмідазо|1,5-а|індол-1,З-діон, (Зано)-2-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл/|-4,5-дигідро-Зан-імідазо|1,5-а)хінолін-1,3-діон, (Іоан5)-2-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-10,10а-дигідро-5Н-імідазо|1,5-Б|ізохінолін-1,3- діон, (5А85,ванз)-2-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-5-метил-б6, 7,8,ва-тетрагідро-5Н-імідазо|1,5- а|піридин-1,3-діон, і (5А85,ванз)-2-(2-хлор-6-фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-5-метил-6,7,8,ва-тетрагідро-5Н- імідазо|1,5-а|Іпіридин-1,3-діон або їх фармацевтично прийнятна сіль або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер, та/або оптичний ізомер, та/або стереоізомер.
2. Спосіб одержання сполуки за п. 1, за яким: проводять взаємодію сполуки формули З З» і Кк обо Мне
К. З із сполукою формули 4 до НМ з. Ще вч х 5 ши о 4 де В являє собою метил, етил або водень, а інші замісники являють собою наступне: У являє собою С-В"; В' є воднем або галогеном; В! є воднем або галогеном; В? є воднем, С.і-алкілом або фенілом; В" є воднем або С.і-7алкілом; або В: і В" можуть утворювати разом з відповідними атомами, до яких вони приєднані, наступні кільця: Ї хи Ше ше ще я М у і у, ху ї вче І й х и : І Н і ие я дет ко у Мін іх ке щ ши ре пи ни нн п В хЇ ТК севеж члелнню кН ; Б 2 з або х ; В» є воднем або С.-7алкілом; і, якщо В: і В" утворюють кільце таке, як описано вище, то В?» є воднем; або В? її ВА? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклоалкільне кільце; ВЗ є фенілом або піридинілом, де атом М піридинільної групи може знаходитися в різних положеннях, Зо і з трифосгеном або карбонілдіімідазолом (англ. СОЇ) в присутності або у відсутність основи, вибраної з триетиламіну, і в розчиннику, вибраному з толуолу або діоксану, з одержанням сполуки формули ок й - те р а ї й єв ц в її С і Ї і, при необхідності, перетворюють одержані сполуки в фармацевтично прийнятні кислотно- адитивні солі.
3. Сполуки за п. 1 для застосування як терапевтично активних речовин.
4. Сполуки за п. 1 для застосування при лікуванні хвороби Паркінсона, тривожного розладу, нудоти і блювоти, обсесивно-компульсивного розладу, аутизму, при нейропротекції, лікуванні онкологічного захворювання, депресивного синдрому, шизофренії і діабету 2 типу.
5. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропілімідазолідин-2,4-діон, (585)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-І-ізопропіл-о-метилімідазолідин-2,4-діон, 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-ізопропіл-5,5-диметилімідазолідин-2,4-діон, 3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-5,5-диметил-1-фенілімідазолідин-2,4-діон, 1-трет-бутил-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніліімідазолідин-2,4-діон, 1-циклопропіл-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніліімідазолідин-2,4-діон, 7-2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-5-ізопропіл-2-окса-5,7-діазаспіро|3,октан-6,8-діон, (5А85,ванз)-2-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-5-метил-5,6,8,ва-тетрагідроїмідазої|5,1- СІ ,Яоксазин-1,З-діон, (Зано5)-2-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-За,4-дигідроїмідазо|1,5-а|індол-1,З-діон, (Зано)-2-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-4,5-дигідро-Зан-імідазо|1,5-а)хінолін-1,3-діон, (Іоан5)-2-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-10,10а-дигідро-5Н-імідазо|1,5-Б|ізохінолін-1,3- діон, (5А85,ванз)-2-(2-хлор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-5-метил-б, 7,8, ва-тетрагідро-5Н-імідазо|1,5- а|Іпіридин-1,3-діон або (5А85,ванз)-2-(2-хлор-6-фтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-5-метил-6,7,8,ва-тетрагідро-5Н- імідазо|1,5-а|Іпіридин-1,3-діон за п. 1 і фармацевтично прийнятні ексципієнти. ї г К Ефективність (в б5 від максимальної - СЕ Я ! амплітуди сигналу, одержанного за ї: | 55 з г РАМЕС поткотю СИ п-руганко. ЕЕ | в ж е Я ! з-фосфономаспяної кислоти! Попередня М йінкубація (відсутність Я ! ефекту) | Я ! аховий рівень фон) ну пече нннн п ЮЧМІ РАМ
Фіг.1
UAA201608260A 2014-01-10 2015-07-01 Похідні етинілімідазолін-2,4-діону як модулятори метаботропного глутаматного рецептора 4 (mglur4) UA119053C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14150700 2014-01-10
PCT/EP2015/050127 WO2015104271A1 (en) 2014-01-10 2015-01-07 Ethynyl-imidazolin-2,4-dione derivatives as mglur4 modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119053C2 true UA119053C2 (uk) 2019-04-25

Family

ID=49917002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201608260A UA119053C2 (uk) 2014-01-10 2015-07-01 Похідні етинілімідазолін-2,4-діону як модулятори метаботропного глутаматного рецептора 4 (mglur4)

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9695128B2 (uk)
EP (1) EP3092219B1 (uk)
JP (1) JP6263633B2 (uk)
KR (1) KR101868248B1 (uk)
CN (1) CN106170479B (uk)
AR (1) AR099047A1 (uk)
AU (1) AU2015205661B2 (uk)
BR (1) BR112016010168A2 (uk)
CA (1) CA2934768A1 (uk)
CL (1) CL2016001739A1 (uk)
CR (1) CR20160198A (uk)
EA (1) EA029967B1 (uk)
HK (1) HK1226054A1 (uk)
IL (1) IL245327B (uk)
MX (1) MX369820B (uk)
PE (1) PE20160860A1 (uk)
PH (1) PH12016501100A1 (uk)
SG (1) SG11201605557TA (uk)
TW (1) TWI649310B (uk)
UA (1) UA119053C2 (uk)
WO (1) WO2015104271A1 (uk)
ZA (1) ZA201602890B (uk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3110802T1 (sl) * 2014-02-25 2019-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivati etinila
RS58929B1 (sr) 2015-07-15 2019-08-30 Hoffmann La Roche Derivati etinila kao modulatori metabotropnih glutamatnih receptora
AR105556A1 (es) * 2015-08-03 2017-10-18 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo
RU2745068C2 (ru) 2016-07-18 2021-03-18 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные этинила
JP7364553B2 (ja) * 2017-08-17 2023-10-18 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー パーキンソン病等の疾患を処置するためのイミダゾ［１，２－ａ］イミダゾール－２－オン誘導体
US10893929B2 (en) 2018-01-10 2021-01-19 Cook Medical Technologies Llc Vascular graft with compartments for compliance matching
US10517713B2 (en) 2018-01-10 2019-12-31 Cook Medical Technologies Llc Vascular graft with helical flow compliance compartments
AU2019309448A1 (en) 2018-07-26 2021-01-14 Domain Therapeutics Substituted quinazolinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR4

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2009013169A (es) * 2007-06-03 2010-04-30 Univ Vanderbilt Moduladores alostericos positivos del mglur5 benzamida y metodos de elaboracion y uso de los mismos.
CN102740699A (zh) * 2009-09-04 2012-10-17 范德比尔特大学 用于治疗神经学上的功能失调的mglur4变构增效剂、组合物和方法
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
US10533000B2 (en) * 2011-05-26 2020-01-14 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Metabotrophic glutamate receptor 5 modulators and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PE20160860A1 (es) 2016-09-03
AR099047A1 (es) 2016-06-22
ZA201602890B (en) 2017-07-26
US20170008854A1 (en) 2017-01-12
SG11201605557TA (en) 2016-08-30
PH12016501100B1 (en) 2016-07-11
CL2016001739A1 (es) 2017-05-12
TWI649310B (zh) 2019-02-01
MX2016008887A (es) 2016-10-04
MX369820B (es) 2019-11-22
EP3092219B1 (en) 2018-09-19
AU2015205661B2 (en) 2018-08-23
EA201691046A1 (ru) 2016-12-30
CR20160198A (es) 2016-06-17
HK1226054A1 (zh) 2017-09-22
KR101868248B1 (ko) 2018-06-15
IL245327A0 (en) 2016-06-30
CA2934768A1 (en) 2015-07-16
US9695128B2 (en) 2017-07-04
JP2017502066A (ja) 2017-01-19
IL245327B (en) 2018-12-31
KR20160095099A (ko) 2016-08-10
TW201531464A (zh) 2015-08-16
BR112016010168A2 (pt) 2017-08-08
CN106170479B (zh) 2019-02-12
EA029967B1 (ru) 2018-06-29
JP6263633B2 (ja) 2018-01-17
PH12016501100A1 (en) 2016-07-11
CN106170479A (zh) 2016-11-30
EP3092219A1 (en) 2016-11-16
WO2015104271A1 (en) 2015-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA119053C2 (uk) Похідні етинілімідазолін-2,4-діону як модулятори метаботропного глутаматного рецептора 4 (mglur4)
RU2721776C2 (ru) Производные этинила как модуляторы метаботропного рецептора глутамата
AU2015205661A1 (en) Ethynyl-imidazolin-2,4-dione derivatives as mGluR4 modulators
JP6134441B2 (ja) エチニル誘導体
JP6539749B2 (ja) ｍＧｌｕＲ４のモジュレーターとしての３−（４−エチニルフェニル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４−ジオン誘導体
AU2015222303A1 (en) Ethynyl derivatives
JP6936305B2 (ja) エチニル誘導体
RU2722014C2 (ru) Этинильные производные
JP6027251B2 (ja) アリールエチニル誘導体