KR101868248B1 - mGluR4 조절제로서의 에틴일-이미다졸린-2,4-다이온 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 산 부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체 및/또는 입체이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112016065199911-pct00035

상기 식에서,
Y는 C-R1'이고;
R1'은 수소 또는 할로겐이고;
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고,
R4는 수소 또는 저급 알킬이거나,
R2 및 R4는 이들이 부착된 상응하는 원자와 함께 고리
Figure 112016065199911-pct00036
를 형성할 수 있고,
R5는 수소 또는 저급 알킬이되, R2 및 R4가 상기한 바와 같이 고리를 형성하는 경우 R5는 수소이거나,
R4 및 R5는 이들이 부착된 C 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R3은 페닐 또는 피리딘일이되, 피리딘일 기의 N 원자는 상이한 위치에 존재할 수 있다.
상기 화합물은 파킨슨병, 불안, 구토, 강박 장애, 자폐증, 신경보호, 암, 우울증, 조현병 또는 2형 당뇨병의 치료에 사용될 수 있다.

Description

mGluR4 조절제로서의 에틴일-이미다졸린-2,4-다이온 유도체{ETHYNYL-IMIDAZOLIN-2,4-DIONE DERIVATIVES AS MGLUR4 MODULATORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 산 부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체 및/또는 입체이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112016065199911-pct00001
상기 식에서,
Y는 C-R1'이고;
R1'은 수소 또는 할로겐이고;
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고,
R4는 수소 또는 저급 알킬이거나,
R2 및 R4는 이들이 부착된 상응하는 원자와 함께 고리
Figure 112016065199911-pct00002
를 형성할 수 있고,
R5는 수소 또는 저급 알킬이되, R2 및 R4가 상기한 바와 같이 고리를 형성하는 경우 R5는 수소이거나,
R4 및 R5는 이들이 부착된 C 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R3은 페닐 또는 피리딘일이되, 피리딘일 기의 N 원자는 상이한 위치에 존재할 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 의해 화학식 I의 화합물이 대사형 글루타메이트 수용체 4(mGluR4)의 양성 알로스테릭 조절제(PAM)임이 발견되었다. mGluR4는 인간에서 GRM4 유전자에 의해 암호화되는 단백질이다.
이는, GRM6, GRM7 및 GRM8과 함께, 대사형 글루타메이트 수용체 계열의 III군에 속하고 Gαi/o 단백질의 활성화를 통해 아데닐레이트 사이클라제에 음성적으로 커플링된다. 이는 주로 시냅스전 말단에서 발현되어 자가수용체 또는 이종수용체로서 기능하고, 이의 활성화는 시냅스전 말단으로부터 신경전달물질 방출의 감소를 초래한다. mGluR4는 주로 그의 독특한 분포, 및 그의 활성화가 많은 CNS 및 비-CNS 경로에서 주요 조절 기능을 한다는 최근 증거(문헌[Celanire S, Campo B, Expert Opinion in Drug Discovery, 2012])에 기초하여 현재 많은 주목을 받고 있다.
III군 mGluR의 리간드 결합 도메인에 있어서 유사성은 이 수용체의 선택적 오쏘스테릭 작용제를 동정하기 위한 도전을 만들어낸다(비록 이 분야에서 일부 진보가 이루어졌지만). 그러나, 오쏘스테릭 작용제보다 PAM을 표적화하는 것은 mGLuR들 사이에서 배타적으로 선택적인 분자를 동정하는 기회를 더 넓게 제공한다.
mGluR4 PAM은 운동 (및 비-운동) 증상 치료용으로 유망한 표적 및 비-도파민작동성 접근을 통한 파킨슨병에서의 질병 조절제로서 부각되고 있다.
파킨슨병은 흑질에서 도파민작동성 뉴런의 손실을 초래하는 진행성 신경퇴행성 질병이다. 이 질병에서 도파민의 고갈의 한 결과는 운동완서, 운동불능, 미진, 걸음걸이 장애 및 균형 문제를 비롯한 일련의 운동 장애이다. 이러한 운동 장애는 파킨슨병의 특징을 형성한다(비록 이러한 질병과 연관된 많은 다른 비-운동 증상이 있지만). 이 질병의 과정 중 초기는 파킨슨병 증상이 도파민 D2 수용체 작용제, 레보도파 또는 모노아민 옥시다제 B 억제제를 사용한 도파민 대체 또는 증가에 의해 효과적으로 치료된다. 그러나, 질병이 진행됨에 따라 이러한 약제는 운동 증상 억제에 덜 효과적이게 된다. 또한, 이러한 약제의 사용은 도파민 작용제 유도된 운동 장애를 비롯한 부작용의 출현에 의해 제한된다. 따라서, 운동 증상의 억제 효능을 개선하는 파킨슨병의 치료에 대한 새로운 접근이 여전히 필요하다.
mGluR4의 활성화는 파킨슨병에 대한 잠재적 치료적 접근으로 제안되었다. III군 mGluR의 일종인 mGluR4는 운동을 제어하는 기저핵 회로에서 몇몇 주요 위치에서 발현되는 우세한 시냅스전 글루타메이트 수용체이다. III군 선호 작용제에 의한 mGluR4의 활성화는, 아마도 각각 GABA 및 글루타메이트의 방출을 감소시킴으로써, 억제성 및 흥분성 시냅스후 전위를 감소시킨다.
파킨슨 운동 증상을 경감시키는 한편 흑질 선상체 뉴런의 진행중인 변성을 약화시키는 신규한 약물에 대한 조사가 특히 관심을 받고 있다. 오쏘스테릭 mGluR4 작용제 L-AP4는 파킨슨병의 6-OHDA 설치류 모델에서 신경보호 효과를 입증하였고 제1 양성 알레스테릭 조절제 (-)-PHCCC는 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP)으로 처리된 마우스에서 흑질 선상체 변성을 감소시켰다. 이러한 연구는, mGluR4 활성화제가 파킨슨병 증상 치료에 대한 뿐만 아니라 잠재적인 질병 조절제로서 강력한 접근을 구성함을 시사하는 임상전 증거를 제공한다.
선택적 mGluR4 작용제의 신경보호 효과는 또한 [Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008], [Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 100(23), 13668-73, 2003], [J. Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006] 및 [Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008]에 기재되어 있다.
불안 장애는 전세계적으로 가장 흔한 정신 장애 중 하나이고 파킨슨병과 동반 질병이다([Prediger R et al., Neuropharmacology 2012;62:115-24]). 과도한 글루타메이트 신경전달은 불안 병리의 중요한 하나의 특징이다. 불안 및 기분 장애, 및 과도한 뇌 흥분을 깸과 관련된 뇌 영역에서 mGluR4의 시냅스전 편재에 기초하여, mGluR4 활성화제는 신세대 불안 치료를 나타낼 수도 있다([Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004]).
아덱스(Addex)는 ADX88178이 2개 임상전 설치류 불안 모델, 즉 마우스에서의 마블 매장 시험, 및 마우스 및 래트에서의 EPM 시험에서 활성이었음을 2010년에 보고하였다. ADX88178은 또한 경구 투여 후 래트에서의 EPM 시험에서 불안 유사 프로파일을 나타내었다.
mGluR4 조절제는 또한 항-우울 작용을 발휘하는 것으로 나타났다([Neuropharmacology, 46(2), 151-9, 2004]).
또한, mGluR4는 글루카곤 분비 억제에 관련되는 것으로 나타났다([Diabetes, 53(4), 998-1006, 2004]). 따라서, mGluR4의 오쏘스테릭 또는 양성 알로스테릭 조절제는 저혈당 효과를 통해 2형 당뇨병 치료에 잠재력을 갖는다.
또한, mGluR4는 전립선 암 세포주([Anticancer Res., 29(1), 371-7, 2009]) 또는 대장암종([Cli. Cancer Research, 11(9)3288-95, 2005])에서 발현되는 것으로 나타났다. 따라서, mGluR4 조절제는 암 치료에도 잠재적인 역할을 가질 수 있다.
또한, mGluR4의 작용제는 조현병의 양성, 음성 및 인지 증상의 치료에도 사용될 수 있다([British Journal of Pharmacology (2013), 169, 1824-1839]).
mGluR4 PAM의 다른 제안된 효과는 구토, 강박 장애 및 자폐증의 치료에 기대될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 가치있는 치료적 특성을 가짐으로써 구별된다. 이는 mGluR4 수용체의 알로스테릭 조절제와 관련된 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
mGluR4 수용체의 알로스테릭 조절제인 화합물에 대한 가장 바람직한 적응증은 파킨슨병, 불안, 구토, 강박 장애, 자폐증, 신경보호, 암, 우울증, 조현병 및 2형 당뇨병이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적 활성 물질로서 상기 화합물, 이의 제조 방법, mGluR4 수용체의 알로스테릭 조절제와 관련된 장애, 예컨대 파킨슨병, 불안, 구토, 강박 장애, 자폐증, 신경보호, 암, 우울증, 조현병 및 2형 당뇨병의 치료 또는 예방에서의 용도, 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가적 목적은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 파킨슨병, 불안, 구토, 강박 장애, 자폐증, 신경보호, 암, 우울증, 조현병 및 2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명은 모든 라세미체 혼합물, 모든 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체를 포함한다.
도 1은 mGlu4 PAM Ca2 + 가동화 스크리닝 분석 및 EC50 및 % Emax 값의 측정에 대한 실험 개요를 도시한다.
본원에 사용된 일반적 용어의 하기 정의는 당해 용어가 단독으로 나타나는지 또는 조합으로 나타나는지 무관하게 적용된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 탄소 원자수 1 내지 7의 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 의미한다. 바람직한 알킬 기는 탄소 원자수 1 내지 4의 기이다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 원자수 3 내지 7의 포화 고리, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 의미한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 적어도 하나의 탄소 원자가 O, N 또는 S로 대체된 상기 정의된 사이클로알킬 고리, 예컨대 테트라하이드로푸란일, 모폴린일, 피페리딘일 또는 옥세탄일을 의미한다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의한 염을 포괄한다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 산 부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체 및/또는 입체이성질체이다:
[화학식 I]
Figure 112016065199911-pct00003
상기 식에서,
Y는 C-R1'이고;
R1'은 수소 또는 할로겐이고;
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2 및 R4는 이들이 부착된 상응하는 원자와 함께 고리
Figure 112016065199911-pct00004
를 형성하고,
R5는 수소이거나,
R4 및 R5는 이들이 부착된 C 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R3은 페닐 또는 피리딘일이되, 피리딘일 기의 N 원자는 상이한 위치에 존재할 수 있다.
상기 화합물의 예로는 다음 화합물이 있다:
(5RS,8aRS)-2-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-5-메틸-5,6,8,8a-테트라하이드로이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-1,3-다이온;
(3aRS)-2-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-3a,4-다이하이드로이미다조[1,5-a]인돌-1,3-다이온;
(3aRS)-2-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-4,5-다이하이드로-3aH-이미다조[1,5-a]퀴놀린-1,3-다이온;
(10aRS)-2-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-10,10a-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-b]이소퀴놀린-1,3-다이온;
(5RS,8aRS)-2-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-5-메틸-6,7,8,8a-테트라하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,3-다이온; 또는
(5RS,8aRS)-2-[2-클로로-6-플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-5-메틸-6,7,8,8a-테트라하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,3-다이온.
본 발명의 또 하나의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 산 부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체 및/또는 입체이성질체이다:
[화학식 I]
Figure 112016065199911-pct00005
상기 식에서,
Y는 C-R1'이고;
R1'은 수소 또는 할로겐이고;
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고,
R4는 수소 또는 저급 알킬이고,
R5는 수소 또는 저급 알킬이거나,
R4 및 R5는 이들이 부착된 C 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R3은 페닐 또는 피리딘일이되, 피리딘일 기의 N 원자는 상이한 위치에 존재할 수 있다.
상기 화합물의 예로는 다음 화합물이 있다:
3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-이소프로필-이미다졸리딘-2,4-다이온;
(5RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-이소프로필-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-다이온;
3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-이소프로필-5,5-다이메틸-이미다졸리딘-2,4-다이온;
3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-5,5-다이메틸-1-페닐-이미다졸리딘-2,4-다이온;
1-t-부틸-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]이미다졸리딘-2,4-다이온;
1-사이클로프로필-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]이미다졸리딘-2,4-다이온; 또는
7-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-5-이소프로필-2-옥사-5,7-다이아자스피로[3,4]옥탄-6,8-다이온.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1에 도시되어 있다. 반응 및 생성물의 정제 수행에 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 공정 설명에 사용된 치환기 및 지수는 상기 정의된 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 하기 제공된 방법으로, 실시예에 제공된 방법으로, 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식에 나타낸 것으로 제한되지 않지만, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 하기 제공된 방법과 유사한 방법으로, 상세한 설명에 또는 실시예에 언급된 참조문헌에 기술된 방법으로, 또는 당분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 당분야에 공지된 방법, 예컨대
염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 또는 부재 하에 용매, 예컨대 톨루엔 또는 다이옥산 중에서 트라이포스겐 또는 카본일다이이미다졸(CDI)의 존재 하에 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계, 및 필요에 따라, 수득된 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
[화학식 3]
Figure 112016065199911-pct00006
[화학식 4]
Figure 112016065199911-pct00007
[화학식 I]
Figure 112016065199911-pct00008
상기 식에서,
R은 메틸, 에틸 또는 수소이고;
나머지 치환기들은 상기 정의된 바와 같다.
추가로, 화학식 I의 화합물의 제조는 하기 반응식 1 및 하기 실시예 1 내지 13에 보다 상세히 기술된다.
[반응식 1]
Figure 112016065199911-pct00009
상기 식에서, h는 시간을 나타낸다.
예를 들어, 적절히 치환된 아닐린 또는 아미노피리딘(1)을 적절히 치환된 아릴아세틸렌(2)과 소노가시라(Sonogashira) 커플링하여 목적하는 화학식 3의 에틴일 화합물을 수득함으로써 화학식 I의 에틴일-페닐, 에틴일-피리딜 치환된 이미다졸리딘-2,4-다이온 화합물을 수득할 수 있다. 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 또는 부재 하에 용매, 예컨대 톨루엔 또는 다이옥산 중에서 포스겐 또는 포스겐 등가물, 예컨대 트라이포스겐 또는 카본일다이이미다졸(CDI)의 존재 하에 화학식 3의 에틴일 화합물을 화학식 4의 적절히 치환된 아미노에스터 또는 아미노산과 반응시켜 목적하는 화학식 I의 에틴일-페닐, 에틴일-피리딜 치환된 이미다졸리딘-2,4-다이온 화합물을 형성한다(반응식 1). 또한, R2가 H인 상응하는 중간체를 알킬화하여 합성 순서의 다양한 시점에서 R2 치환기를 도입할 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용되는 단계의 순서는 또한 특정 경우에 변경될 수 있다.
생물학적 분석 및 데이터
HEK-293 세포에서 발현된 재조합 인간 mGlu4에 대한 시험관내 분석에서 Ca2 + 가동화를 사용한 EC50 값의 측정:
인간 mGlu4 수용체에 대하여 암호화하는 cDNA로 안정되게 형질감염된 단클론 HEK-293 세포주를 생성하고, mGlu4 양성 알로스테릭 조절제(PAM)를 사용하여 작업하기 위해, 낮은 수용체 발현 수준 및 낮은 구성적 수용체 활성을 갖는 세포주를 선택하여 작용 활성 대 PAM 활성의 분화를 허용하였다. 세포를 1 mM 글루타민, 10 %(부피/부피) 열-불활성화된 소 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신, 50 μg/ml 하이그로마이신 및 15 μg/ml 블라스티시딘이 보충된, 글루코스 함량이 높은 둘벡코 개질 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium) 중에서 표준 프로토콜(문헌[Freshney, 2000])에 따라 배양하였다(모든 세포 배양 시약 및 항생제는 스위스 바젤 소재의 인비트로겐(Invitrogen)으로부터 입수됨).
실험하기 약 24 시간 전에, 5 x 104 세포/웰을 폴리-D-라이신 코팅된 흑색/투명-바닥 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 1 시간 동안 37 ℃에서 로딩 완충제(1 x HBSS, 20 mM HEPES) 중의 2.5 μM 플루오(Fluo)-4AM으로 로딩하고 로딩 완충제로 5회 세척하였다. 세포를 기능성 약물 스크리닝 시스템 7000(프랑스 파리 소재의 하마마쓰(Hamamatsu)) 내로 옮기고, 37 ℃에서 시험 화합물의 11개의 절반 대수적 연속 희석을 추가하고 세포를 형광의 온라인 기록 하에 10 내지 30 분 동안 배양하였다. 이러한 예비 배양 단계 후, 작용제 (2S)-2-아미노-4-포스포노부탄산(L-AP4)을 형광의 온라인 기록 하에 EC20에 상응하는 농도로 세포에 첨가하고, 세포의 대응성의 매일 변화를 고려하기 위해 L-AP4의 완전 용량-응답 곡선을 기록함으로써 각 실험의 바로 전에 L-AP4의 EC20을 측정하였다.
기저를 뺀 형광(즉, L-AP4를 첨가하지 않은 형광)의 피크 증가로서 응답을 측정하고, L-AP4의 농도 포화에 의해 수득된 최대 자극 효과로 표준화하였다. 레벤부르그 마르콰르트(Levenburg Marquardt) 알고리즘을 사용하여 데이터를 반복적으로 구상하는 곡선 맞춤 프로그램인 XLfit를 사용하여 최대 자극률(%)로 그래프를 구상하였다. 사용된 단일 부위 경쟁 분석 방정식은 하기 수학식 1이다:
[수학식 1]
y = A + ((B-A)/(1 + ((x/C)D)))
상기 식에서,
y는 최대 자극 효과율(%)이고,
A는 최소 y이고,
B는 최대 y이고,
C는 EC50이고,
x는 경쟁 화합물의 농도의 log10이고,
D는 곡선의 기울기(힐 계수)이다.
상기 곡선으로부터 EC50(최대 수용체 활성화의 50 %가 달성된 약물 농도), 힐 계수, 및 L-AP4의 농도 포화에 의해 수득된 최대 자극 효과의 최대 응답률(%)을 계산하였다(도 1 참조).
PAM 시험 화합물을 사용한 예비 배양 동안(즉, L-AP4의 EC20 농도의 적용 전) 수득된 양성 신호는 작용 활성을 가리키고, 이러한 신호의 부재는 작용 활성의 결핍을 입증하는 것이었다. L-AP4의 EC20 농도를 첨가한 후 관찰된 신호의 감소는 시험 화합물의 억제 활성을 가리키는 것이었다.
실시예 및 데이터 목록
Figure 112016065199911-pct00010
Figure 112016065199911-pct00011
Figure 112016065199911-pct00012
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 물질의 특성에 따라 통상적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조용으로 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등과 같은 애쥬번트가 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액에 사용될 수 있지만, 일반적으로는 필요하지 않다. 좌제용으로 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 다른 치료적으로 가치있는 물질도 함유할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료적 불활성 부형제를 함유하는 약제, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 생약 투여량 형태로 만듦을 포함하는 상기 약제의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
추가로 상기 언급된 바와 같이, 상기 인용된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
투여량은 넓은 제한 내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여를 위한 효과적인 투여량은 기술된 모든 적응증에 대하여 0.01 내지 20 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg/일의 투여량이다. 따라서, 체중 70 kg의 성인에 대한 일일 투여량은 0.7 내지 1400 mg/일, 바람직하게는 7 내지 700 mg/일이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
Figure 112016065199911-pct00013
실험 부분:
실시예 1
3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1-이소프로필- 이미다졸리딘 -2,4-다이온
Figure 112016065199911-pct00014
단계 1: 2,6- 다이플루오로 -4- 페닐에틴일 - 페닐아민
비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(826 mg, 1.18 mmol, 0.02 당량)를 THF(100 ml) 중에 용해하였다. 2,6-다이플루오로-4-요오도아닐린(15 g, 58.8 mmol) 및 페닐아세틸렌(7.2 g, 7.8 ml, 70.6 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 트라이에틸아민(29.8 g, 41 ml, 0.29 mol, 5 당량), 트라이페닐포스핀(617 mg, 2.35 mmol, 0.04 당량) 및 구리(I)요오다이드(112 mg, 0.58 mmol, 0.01 당량)를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 포화 NaHCO3 용액으로 추출하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 물로 3회 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고 증발 건조시켰다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄 구배 0:100 내지 40:60으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(12.6 g, 93 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 230.1 (M+H+).
단계 2: 3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1-이소프로필- 이미다졸리딘 -2,4- 다이온
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1)(180 mg, 0.79 mmol)을 톨루엔(3.0 ml) 중에 용해하고 비스(트라이클로로메틸)카본에이트(93 mg, 0.31 mmol, 0.4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 Et3N(397 mg, 0.55 ml, 3.93 mmol, 5 당량) 및 에틸 2-(이소프로필아미노)아세테이트 하이드로클로라이드(171 mg, 0.94 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고 110 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 실리카 겔 컬럼 상에 직접 로딩하였다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄 구배 0:100 내지 60:40으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-이소프로필-이미다졸리딘-2,4-다이온(164 mg, 59 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 355.2 (M+H+).
실시예 2
(5 RS )-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1-이소프로필-5- 메틸 -이미다졸리딘-2,4- 다이온
Figure 112016065199911-pct00015
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 2-(이소프로필아미노)프로판산 하이드로클로라이드로부터 실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 369.2 (M+H+).
실시예 3
3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-1-이소프로필-5,5- 다이메틸 -이미다졸리딘-2,4- 다이온
Figure 112016065199911-pct00016
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 2-(이소프로필아미노)-2-메틸프로파노에이트로부터 실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 383.2 (M+H+).
실시예 4
(5 RS ,8 aRS )-2-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-5- 메틸 -5,6,8,8a-테트라하이드로이미다조[ 5,1-c][1,4]옥사진 -1,3- 다이온
Figure 112016065199911-pct00017
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 (3RS,5RS)-5-메틸모폴린-3-카복실산으로부터 실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 383.1 (M+H+).
실시예 5
(3 aRS )-2-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-3a,4- 다이하이드로이미다조[1,5-a]인돌 -1,3- 다이온
Figure 112016065199911-pct00018
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 (2RS)-인돌린-2-카복실산으로부터 실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 403.1 (M+H+).
실시예 6
(3 aRS )-2-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-4,5- 다이하이드로 -3aH-이 미다조[1,5-a]퀴 놀린-1,3- 다이온
Figure 112016065199911-pct00019
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (2RS)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실레이트로부터 실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 415.3 (M+H+).
실시예 7
3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-5,5- 다이메틸 -1- 페닐 - 이미다졸리딘 -2,4- 다이온
Figure 112016065199911-pct00020
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 2-메틸-2-(페닐아미노)프로판산으로부터 실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 417.2 (M+H+).
실시예 8
1-t-부틸-3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ] 이미다졸리딘 -2,4- 다이온
Figure 112016065199911-pct00021
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 2-(t-부틸아미노)아세트산 하이드로클로라이드로부터 실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 369.2 (M+H+).
실시예 9
(10 aRS )-2-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-10,10a- 다이하이드로 -5H-이 미다조[1,5-b]이소퀴 놀린-1,3- 다이온
Figure 112016065199911-pct00022
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 (3RS)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산으로부터 실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 415.2 (M+H+).
실시예 10
(5 RS ,8 aRS )-2-[2- 클로로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-5- 메틸 -6,7,8,8a- 테트라하이드로 -5H- 이미다조[1,5-a]피리딘 -1,3- 다이온
Figure 112016065199911-pct00023
단계 1: 2- 클로로 -4-(2- 페닐에틴일 )아닐린
2-클로로-4-요오도아닐린 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 1, 단계 1에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 228.1/230.1 (M+H+).
단계 2: (5 RS ,8 aRS )-2-[2- 클로로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-5- 메틸 -6,7,8,8a-테트라하이드로-5H- 이미다조[1,5-a]피리딘 -1,3- 다이온
2-클로로-4-(2-페닐에틴일)아닐린(실시예 10, 단계 1) 및 메틸 (2RS,6RS)-6-메틸피페리딘-2-카복실레이트로부터 실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 379.2/381.2 (M+H+).
실시예 11
(5 RS ,8 aRS )-2-[2- 클로로 -6- 플루오로 -4-[2-(3- 피리딜 ) 에틴일 ] 페닐 ]-5- 메틸 -6,7,8,8a-테 트라 하이드로-5H- 이미다조[1,5-a]피리딘 -1,3- 다이온
Figure 112016065199911-pct00024
단계 1: 2- 클로로 -6- 플루오로 -4-[2-(3- 피리딜 ) 에틴일 ]아닐린
4-브로모-2-클로로-6-플루오로-아닐린 및 3-에틴일피리딘으로부터 실시예 1, 단계 1에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 228.1/230.1 (M+H+).
단계 2: (5 RS ,8 aRS )-2-[2- 클로로 -6- 플루오로 -4-[2-(3- 피리딜 ) 에틴일 ] 페닐 ]-5- 메틸 -6,7,8,8a- 테트라하이드로 -5H- 이미다조[1,5-a]피리딘 -1,3- 다이온
2-클로로-6-플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]아닐린(실시예 11, 단계 1) 및 메틸 (2RS,6RS)-6-메틸피페리딘-2-카복실레이트로부터 실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 398.0/400.0 (M+H+).
실시예 12
1- 사이클로프로필 -3-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ] 이미다졸리딘 -2,4- 다이온
Figure 112016065199911-pct00025
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 2-(사이클로프로필아미노)아세트산으로부터 실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 353.1 (M+H+).
실시예 13
7-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-5-이소프로필-2-옥사-5,7- 다이아자스피로[3,4]옥탄 -6,8- 다이온
Figure 112016065199911-pct00026
단계 1: 7-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-2-옥사-5,7- 다이아자스피로[3,4]옥탄 -6,8- 다이온
2,6-다이플루오로-4-페닐에틴일-페닐아민(실시예 1, 단계 1) 및 메틸 3-아미노옥세탄-3-카복실레이트로부터 실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 353.2 (M+H+).
단계 2: 7-[2,6- 다이플루오로 -4-(2- 페닐에틴일 ) 페닐 ]-5-이소프로필-2-옥사-5,7-다 이아자스피로[3,4 ]옥탄-6,8- 다이온
7-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-2-옥사-5,7-다이아자스피로[3,4]옥탄-6,8-다이온(실시예 13, 단계 1)(60 mg, 169 μmol)을 DFM(1 ml) 중에 용해하고 세슘 카본에이트(110 mg, 0.34 mmol, 2 당량) 및 2-요오도프로판(58 mg, 34 ㎕, 0.34 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 포화 NaHCO3 용액으로 추출하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고 증발 건조시켰다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트:헵탄 구배 0:100 내지 60:40으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 7-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-5-이소프로필-2-옥사-5,7-다이아자스피로[3,4]옥탄-6,8-다이온(34 mg, 51 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 397.2 (M+H+).

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는
    3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-이소프로필-이미다졸리딘-2,4-다이온;
    (5RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-이소프로필-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-다이온;
    3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-이소프로필-5,5-다이메틸-이미다졸리딘-2,4-다이온;
    3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-5,5-다이메틸-1-페닐-이미다졸리딘-2,4-다이온;
    1-t-부틸-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]이미다졸리딘-2,4-다이온;
    1-사이클로프로필-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]이미다졸리딘-2,4-다이온;
    7-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-5-이소프로필-2-옥사-5,7-다이아자스피로[3,4]옥탄-6,8-다이온;
    (5RS,8aRS)-2-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-5-메틸-5,6,8,8a-테트라하이드로이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-1,3-다이온;
    (3aRS)-2-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-3a,4-다이하이드로이미다조[1,5-a]인돌-1,3-다이온;
    (3aRS)-2-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-4,5-다이하이드로-3aH-이미다조[1,5-a]퀴놀린-1,3-다이온;
    (10aRS)-2-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-10,10a-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-b]이소퀴놀린-1,3-다이온;
    (5RS,8aRS)-2-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-5-메틸-6,7,8,8a-테트라하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,3-다이온; 또는
    (5RS,8aRS)-2-[2-클로로-6-플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-5-메틸-6,7,8,8a-테트라하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,3-다이온
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 산 부가 염, 라세미체 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체, 광학이성질체 또는 입체이성질체:
    [화학식 I]
    Figure 112018016030935-pct00038

    상기 식에서,
    Y는 C-R1'이고;
    R1'은 수소 또는 할로겐이고;
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    R2는 수소, C1-7-알킬 또는 페닐이고,
    R4는 수소 또는 C1-7-알킬이거나,
    R2 및 R4는 이들이 부착된 상응하는 원자와 함께 고리
    Figure 112018016030935-pct00039
    를 형성할 수 있고,
    R5는 수소 또는 C1-7-알킬이되, R2 및 R4가 상기한 바와 같이 고리를 형성하는 경우 R5는 수소이거나,
    R4 및 R5는 이들이 부착된 C 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R3은 페닐 또는 피리딘일이되, 피리딘일 기의 N 원자는 상이한 위치에 존재할 수 있다.
  2. 트라이에틸아민에서 선택된 염기의 존재 또는 부재 하에 톨루엔 또는 다이옥산에서 선택된 용매 중에서 트라이포스겐 또는 카본일다이이미다졸(CDI)의 존재 하에 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계, 및 필요에 따라, 수득된 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법:
    [화학식 3]
    Figure 112016065275376-pct00040

    [화학식 4]
    Figure 112016065275376-pct00041

    [화학식 I]
    Figure 112016065275376-pct00042

    상기 식에서,
    R은 메틸, 에틸 또는 수소이고;
    나머지 치환기들은 제1항에 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 따른
    3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-이소프로필-이미다졸리딘-2,4-다이온;
    (5RS)-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-이소프로필-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-다이온;
    3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-1-이소프로필-5,5-다이메틸-이미다졸리딘-2,4-다이온;
    3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-5,5-다이메틸-1-페닐-이미다졸리딘-2,4-다이온;
    1-t-부틸-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]이미다졸리딘-2,4-다이온;
    1-사이클로프로필-3-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]이미다졸리딘-2,4-다이온;
    7-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-5-이소프로필-2-옥사-5,7-다이아자스피로[3,4]옥탄-6,8-다이온;
    (5RS,8aRS)-2-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-5-메틸-5,6,8,8a-테트라하이드로이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-1,3-다이온;
    (3aRS)-2-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-3a,4-다이하이드로이미다조[1,5-a]인돌-1,3-다이온;
    (3aRS)-2-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-4,5-다이하이드로-3aH-이미다조[1,5-a]퀴놀린-1,3-다이온;
    (10aRS)-2-[2,6-다이플루오로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-10,10a-다이하이드로-5H-이미다조[1,5-b]이소퀴놀린-1,3-다이온;
    (5RS,8aRS)-2-[2-클로로-4-(2-페닐에틴일)페닐]-5-메틸-6,7,8,8a-테트라하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,3-다이온; 또는
    (5RS,8aRS)-2-[2-클로로-6-플루오로-4-[2-(3-피리딜)에틴일]페닐]-5-메틸-6,7,8,8a-테트라하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,3-다이온
    인 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 파킨슨병, 불안, 구토, 강박 장애, 자폐증, 신경보호, 암, 우울증, 조현병 또는 2형 당뇨병을 치료하기 위한 약학 조성물.
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