JP6761821B2 - 代謝性グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのエチニル誘導体 - Google Patents

代謝性グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのエチニル誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、式Ｉ：

［式中、
Ｒ１は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、該ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよく；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｖ／Ｕは、互いに独立して、Ｏ又はＣＨ２であり、ここで、Ｖ及びＵは、同時にＯであってはならず；
Ｌは、下記：

より選択される５員又は６員ヘテロアリール基である］で示される化合物に、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくはその光学異性体及び／もしくは立体異性体に関する。
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物が、代謝型グルタミン酸受容体４（ｍＧｌｕＲ４）の陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であることが見出された。
代謝型グルタミン酸受容体４は、ヒトにおいて、ＧＲＭ４遺伝子によってコードされるタンパク質である。
ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８と共に、それは、代謝型グルタミン酸受容体ファミリーのグループIIIに属し、かつＧαｉ／ｏタンパク質の活性化を介してアデニル酸シクラーゼに負の共役をしている。それは、主にシナプス前終末上で発現され、自己受容体又はヘテロ受容体として機能し、そして、その活性化は、シナプス前終末からの伝達物質の放出の減少を導く。現在、ｍＧｌｕＲ４は、主に、その固有の分布及びこの受容体の活性化が多くのＣＮＳ及び非ＣＮＳ経路において重要な調節的役割を果たしているという最新の知見に基づいて大きな関心を集めている（Celanire S, Campo B, Expert Opinion in Drug Discovery, 2012）。
グループIIIのｍＧｌｕＲのリガンド結合ドメインにおける類似性は、この受容体の選択的なオルソステリックアゴニストを同定する課題を生み出している（この領域においていくらかの進展が成し遂げられてはいるが）。しかしながら、オルソステリックアゴニストよりむしろ陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）をターゲットとすることは、ｍＧｌｕＲ間で排他的に選択的である分子を同定するためのより広範な機会を提供する。
ｍＧｌｕＲ４ ＰＡＭは、非ドーパミン作動性アプローチを介して、パーキンソン病における運動（及び非運動）症状の処置のための有望な治療薬として及び疾患修飾薬として浮上しつつある。
パーキンソン病は、黒質（ＳＮ）におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失をもたらす進行性の神経変性疾患である。この疾患におけるドーパミンの枯渇の一つの結果は、動作緩徐、失動症、震え、歩行障害及び平衡障害を含む一連の運動障害である。ＰＤに関連する多くの他の非運動症状があるが、これらの運動障害は、この疾患の特徴を形成する。この疾患の過程の早期に、ＰＤ症状は、ドーパミンＤ２受容体アゴニストのレボドパ（levodopa）又はモノアミン酸化酵素Ｂ阻害剤を使用したドーパミン置換又は増強によって効果的に処置される。しかしながら、疾患が進行するにつれて、これらの薬剤は、運動症状を制御する効果が弱くなる。加えて、それらの使用は、ドーパミンアゴニスト誘発ジスキネジアを含む有害作用の出現によって制限される。その結果、運動症状の制御の有効性を改善する、ＰＤの処置のための新たなアプローチが依然として必要とされている。
代謝型グルタミン酸受容体４（ｍＧｌｕＲ４）の活性化は、パーキンソン病への潜在的な治療アプローチとして提唱されてきた。グループIIIのｍＧｌｕＲのメンバーであるｍＧｌｕＲ４は、主として、運動を制御する基底核回路のいくつかの重要な位置において発現されるシナプス前グルタミン酸受容体である。グループIIIを選好するアゴニストを用いたｍＧｌｕＲ４の活性化は、おそらくＧＡＢＡ及びグルタマートのそれぞれの放出を減少させることによって、阻害性及び興奮性シナプス後電位を減少させる。
黒質線条体ニューロンの進行中の変性を軽減しながらパーキンソニズムの運動症状を緩和する新規な薬物の探究について特に関心が高い。オルソステリックｍＧｌｕＲ４アゴニストＬ−ＡＰ４は、ＰＤの６−ＯＨＤＡ齧歯類モデルにおいて神経保護作用を示し、そして、最初の陽性アロステリックモジュレーター（−）−ＰＨＣＣＣは、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）で処理したマウスにおいて黒質線条体の変性を低下させた。これらの研究は、ｍＧｌｕＲ４活性化剤が、ＰＤの対症療法のためだけでなく、潜在的にこの適応症のための疾患修飾剤としての有効なアプローチを構成することを示唆する、説得力のある前臨床的知見を提供する。
選択的ｍＧｌｕＲ４モジュレーターの神経保護作用はまた、Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008, Proc.Natl. Acad. Sci, USA, 100(23), 13668-73, 2003 及び J.Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006 及び Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008 にも記載されていた。
不安障害は、世界で最も一般的な精神疾患であり、これはパーキンソン病の併存症である（Prediger R, et al. Neuropharmacology 2012;62:115-24）。過剰なグルタミン酸神経伝達は、不安の病態生理学の１つの重要な特徴である。不安及び気分障害ならびに過剰な脳興奮性の抑圧に関与する脳内領域のｍＧｌｕＲ４のシナプス前局在に基づいて、ｍＧｌｕＲ４活性化剤は、新世代の抗不安治療薬の代表となり得る（Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004）。
Addexは、2010年に、ＡＤＸ８８１７８が不安症の２種の前臨床齧歯類モデル：マウスのビー玉埋め試験とマウス及びラットのＥＰＭとにおいて活性であったことを報告した。また、ＡＤＸ８８１７８はまた、経口投与後に、ラットＥＰＭ試験において抗不安様プロファイルを呈した。
ｍＧｌｕＲ４モジュレーターはまた、抗うつ作用を発揮することも示された（Neuropharmacology, 46(2), 151-9, 2004）。
加えて、ｍＧｌｕＲ４モジュレーターはまた、グルカゴン分泌阻害に関与することも示された（Diabetes, 53(4), 998-1006, 2004）。それゆえ、ｍＧｌｕＲ４のオルソステリック又は陽性アロステリックモジュレーターは、その血糖低下作用を通して、２型糖尿病の処置に対して可能性を有する。
さらに、ｍＧｌｕＲ４は、前立腺癌細胞株（Anticancer Res. 29(1), 371-7, 2009）又は結腸直腸癌（Cli. Cancer Research, 11(9)3288-95, 2005）において発現されることが示された。ｍＧｌｕＲ４モジュレーターは、それゆえ、癌の処置に対しても潜在的役割を有し得る。
ｍＧｌｕＲ４ ＰＡＭの他の提唱されている効果は、嘔吐、強迫性障害、拒食症及び自閉症の処置のために期待できる。
式Ｉの化合物は、有益な治療特性を有することによって区別される。これらは、ＧｌｕＲ４受容体のアロステリックモジュレーターが関わる障害の治療又は予防において使用することができる。
ｍＧｌｕＲ４受容体のアロステリックモジュレーターである化合物に対する最も好ましい適応症は、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、拒食症、自閉症、神経保護、癌、うつ病及び２型糖尿病である。
本発明は、式Ｉの化合物に及びそれらの薬学的に許容し得る塩に、薬学的に活性な物質としてのこれらの化合物に、それらの製造プロセスに、ならびにパーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、うつ病及び２型糖尿病のようなｍＧｌｕＲ４受容体のアロステリックモジュレーターが関わる障害の治療又は予防におけるそれらの使用に、さらに式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明のさらなる目的は、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、拒食症、自閉症、神経保護、癌、うつ病及び２型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法である。
よりさらに、本発明は、すべてのラセミ混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体、又は水素、フッ素、炭素、酸素もしくは窒素の同位体を含有している類似体を含む。
本明細書において使用される一般用語の以下の定義は、問題となっている用語が単独で現れるか又は組み合わせで現れるかにかかわらず適用される。
本明細書において使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有している飽和直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを表す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
用語「５員又は６員ヘテロアリール基」は、下記：

より選択され、ここで、これらのヘテロアリール基は、スピロ基の右側部分に結合している。
以下の式Ｉ：

で示される化合物は、上記の定義に従って提供され得る。
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機酸及び有機酸との塩を包含する。
本発明の１つの実施態様は、式ＩＡ：

［式中、
Ｒ１は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、該ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよく；
Ｌは、下記：

より選択される５員又は６員ヘテロアリール基である］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくはその光学異性体及び／もしくは立体異性体、例えば、以下の化合物：
（８Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−メチル−スピロ［ヘキサヒドロピリミジン−６，１’−テトラリン］−２，４−ジオン
（５Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
（５Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
（５Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キナゾリン−５，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
（８Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−エチル−スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［１，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’，２−ジメチル−スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン、又は
（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，１’−ジメチル−スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオンである。
本発明の１つのさらなる実施態様は、式ＩＢ：

［式中、
Ｒ１は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、該ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよく；
Ｌは、下記：

より選択される５員又は６員ヘテロアリール基である］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくはその光学異性体及び／もしくは立体異性体、例えば、以下の化合物：
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−メチル−スピロ［ヘキサヒドロピリミジン−６，１’−インダン］−２，４−ジオン、又は
（５Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン−５，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオンである。
本発明の１つのさらなる実施態様は、式ＩＣ：

［式中、
Ｒ１は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、該ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよく；
Ｌは、下記：

より選択される５員又は６員ヘテロアリール基である］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくはその光学異性体及び／もしくは立体異性体、例えば、以下の化合物：
（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１’−メチル−スピロ［クロマン−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン、又は
（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオンである。
本発明の１つのさらなる実施態様は、式ＩＤ：

［式中、
Ｒ１は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、該ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよく；
Ｌは、下記：

より選択される５員又は６員ヘテロアリール基である］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくはその光学異性体及び／もしくは立体異性体、例えば、以下の化合物：
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−メチル−スピロ［ヘキサヒドロピリミジン−６，４’−イソクロマン］−２，４−ジオンである。
本発明の１つのさらなる実施態様は、式ＩＥ：

［式中、
Ｒ１は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、該ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよく；
Ｌは、下記：

より選択される５員又は６員ヘテロアリール基である］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくはその光学異性体及び／もしくは立体異性体、例えば、以下の化合物：
（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，１’−ジメチル−スピロ［５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン、又は
（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’，２−ジメチル−スピロ［５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオンである。
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を以下のスキーム１に示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するために必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、本明細書に先に示した意味を有する。
式Ｉの化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、又は同様の方法によって製造されることができる。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキームに表示したものに限定されないが、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更されることができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に示す方法と同様の方法によって、本記載もしくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製されることができるかのいずれかである。
式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、以下に記載のプロセス変法によって調製され得、該プロセスは、以下：
ａ）式：

で示される化合物を、ＤＭＦ中、ＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３の存在下、Ｒ１−Ｉでアルキル化して、式：

［式中、Ｒ１は、低級アルキルであり、そして残りの置換基は、先に記載されている］で示される化合物にする工程、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程を含む。
式Ｉの化合物の調製はさらに、スキーム１及び実施例１〜１７においてより詳細に記載されている。
一般式Ｉの化合物は、例えば、適切に置換されたアニリン又はアミノピリジン１と適切に置換されたアリールアセチレン２とのSonogashiraカップリングによって、式３の所望のエチニル化合物を生成して得ることができる。式３のエチニル化合物と式４の適切に置換されたアミノエステルとを、ホスゲン又はホスゲン等価体（例えば、トリホスゲン）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下又は非存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦ、トルエン又はジオキサン）中、反応させて、式５の所望の尿素類似体を形成する。溶媒（例えば、ＴＨＦ又はＤＭＦ）中、強塩基（例えば、ＮａＨ又はＫＯｔＢｕ）を用いる５の閉環は、所望の式Ｉ−１のピリミジン−２，４−ジオン化合物を形成する。アルキル化を介したＲ２置換基（Ｒ２＝低級アルキル）の導入は、所望の一般式Ｉのエチニル−フェニル、エチニル−ピリジル又はエチニル−イソチアゾリル置換ピリミジン−２，４−ジオン化合物を形成する（スキーム１）。
一般的に、式Ｉの化合物を合成するために使用する工程の順序は、特定の場合、変更することもできる。
生物学的アッセイ及びデータ：
ＨＥＫ２９３細胞において発現される組み換えヒトｍＧｌｕ４に対するＣａ２＋動員インビトロアッセイを使用したＥＣ５０値の決定：
ヒトｍＧｌｕ４受容体をコードするｃＤＮＡで安定的にトランスフェクトされたモノクローナルＨＥＫ−２９３細胞株を生成した；ｍＧｌｕ４陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を用いる処理のために、低い受容体発現レベル及び低い恒常的受容体活性を有する細胞株を選択して、アゴニスト活性とＰＡＭ活性との差別化を可能にした。細胞は、標準的なプロトコール（Freshney, 2000）に従って、１mM グルタミン、１０％（vol/vol）加熱不活性化ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、５０μg/mLハイグロマイシン及び１５μg/mLブラストサイジンを補充した高グルコースダルベッコ変法イーグル培地中で培養した（すべての細胞培養試薬及び抗生物質は、Invitrogen, Basel, Switzerlandから）。
実験の約２４時間前に、ポリ−Ｄ−リジンでコーティングした黒色／透明底の９６ウェルプレート中に、５×１０４個の細胞／ウェルを播種した。細胞に、３７℃で１時間、ローディングバッファー（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ）中の２．５μM Ｆｌｕｏ−４ＡＭをロードし、ローディングバッファーで５回洗浄した。細胞をFunctional Drug Screening System 7000（Hamamatsu, Paris, France）内に移し、試験化合物の１１種の半対数段階希釈液を３７℃で加え、蛍光をオンラインで記録しながら、細胞を１０〜３０分間インキュベートした。このプレインキュベーション工程に続いて、蛍光をオンラインで記録しながら、アゴニスト（２Ｓ）−２−アミノ−４−ホスホノブタン酸（Ｌ−ＡＰ４）をＥＣ２０に対応する濃度で細胞に加えた；細胞の応答性の日毎の変動を説明するために、Ｌ−ＡＰ４の完全用量反応曲線の記録によって、Ｌ−ＡＰ４のＥＣ２０を各実験の直前に決定した。
応答は、Ｌ−ＡＰ４の飽和濃度で得られた最大刺激効果に対して正規化された、蛍光のピーク増加から基底値（すなわち、Ｌ−ＡＰ４の添加なしの蛍光）を引いたものとして測定した。グラフは、Levenburg Marquardtアルゴリズムを使用してデータを繰り返しプロットする曲線当て嵌めプログラムであるXLfitを使用して、最大刺激％でプロットされた。使用したシングルサイト競合分析方程式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））であった［式中、ｙは、最大刺激効果％であり、Ａは、最小のｙであり、Ｂは、最大のｙであり、Ｃは、ＥＣ５０であり、ｘは、競合化合物の濃度のlog10であり、そして、Ｄは、曲線の傾斜（ヒル係数）である］。これらの曲線から、ＥＣ５０（最大受容体活性化の５０％が達成された薬物濃度）、ヒル係数ならびにＬ−ＡＰ４の飽和濃度で得た最大刺激効果における最大応答％を計算した（図１を参照）。
ＰＡＭ試験化合物を用いたプレインキュベーションの間（すなわち、ＥＣ２０濃度のＬ−ＡＰ４の適用前）に得られた陽性シグナルは、アゴニスト活性を表し、そのようなシグナルの非存在は、アゴニスト活性の欠如を示していた。ＥＣ２０濃度のＬ−ＡＰ４の添加後に観察されたシグナルの低下は、試験化合物の阻害活性を表していた。
ｍＧｌｕ４ ＰＡＭ Ｃａ２＋動員スクリーニングアッセイについての実験概要ならびにＥＣ５０及び最大Ｅ値％の決定の説明


式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用されることができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与されることができる。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば注射液の剤形で非経口的にも実行されることができる。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工されることができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための好適な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類などである；しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などの佐剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液に使用されることができるが、原則として必要ではない。坐剤のための好適な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療有用物質を含有することができる。
前述のように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な賦形剤とを含有する医薬も本発明の目的であり、１つ以上の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、所望により、１つ以上の他の治療有用物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造プロセスも、本発明の目的である。
さらに前述のように、上に列挙した疾患の予防及び／又は治療に有用な医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の目的である。
用量は、広い範囲内で変更されることができ、当然ながら、各々の特定の症例における個別の要件に適合されるだろう。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、記載したすべての適応症に対して０．１〜１０mg/kg/日の用量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人のための１日用量は、１日当たり０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日当たり７〜７００mgの間である。
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を常法により製造する：
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を好適な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し；好適な成形機で圧縮する。
以下の組成のカプセル剤を製造する：
製造手順
１．成分１、２及び３を好適なミキサー中で３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．好適なカプセルに充填する。
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し；そこにタルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械によって、適切なカプセルに、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の組成の注射液を製造する：
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えることにより、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実験の部
実施例１
（８Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
工程１： ２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン
ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）ジクロリド（８２６mg、１．１８mmol、０．０２当量）を、ＴＨＦ １００mLに溶解した。２，６−ジフルオロ−４−ヨードアニリン（１５ｇ、５８．８mmol）及びフェニルアセチレン（７．２ｇ、７．８mL、７０．６mmol、１．２当量）を室温で加えた。トリエチルアミン（２９．８ｇ、４１mL、０．２９mol、５当量）、トリフェニルホスフィン（６１７mg、２．３５mmol、０．０４当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（１１２mg、０．５８mmol、０．０１当量）を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び２回の酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ０：１００〜４０：６０の勾配で溶離するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（１２．６ｇ、収率９３％）を黄色の固体として得た。 MS: m/e = 230.1 (M+H+).
工程２： （Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−オン（１ｇ、６．７９mmol）をＴＨＦ １０mLに溶解した。（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（CAS 196929-78-9）（１．２４ｇ、１０．２mmol、１．５当量）及びチタン（IV）エトキシド（４．６５ｇ、４．２３mL、２０．４mmol、３．０当量）を加え、混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び酢酸エチルを加えた。形成した懸濁液を、Celiteを通して濾過し、濾液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン １０：９０〜１００：０の勾配で溶離するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０２ｇ、収率６０％）を黄色の固体として得た。 MS: m/e = 251.2 (M+H+).
工程３： メチル ２−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセタート
酢酸メチル（０．６ｇ、０．３７５mL、８．１５mmol、２当量）を乾燥ＴＨＦ １０mLに溶解し、溶液を−７０℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０M ）（４．０７mL、８．１５mmol、２当量）を−７５℃〜−６５℃で滴下し、混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ １０mLに溶解したクロロチタントリイソプロポキシド（４．２５ｇ、１６．３mmol、４当量）を、−７５℃〜−６５℃で滴下し、混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ １０mLに溶解した（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１、工程２）（１．０２ｇ、４．０７mmol）を、−７５℃〜−６５℃で滴下し、混合物を−７０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物を１０分間撹拌した。酢酸エチルを形成した懸濁液に加え、混合物を１０分間撹拌した。形成した懸濁液を、Celiteを通して濾過し、濾液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９０：１０の勾配で溶離するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のメチル ２−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセタート（０．９２ｇ、収率７０％）を黄色の油状物として得た。 MS: m/e = 325.2 (M+H+).
工程４： （Ｓ）−メチル ２−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセタート
メチル ２−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセタート（実施例１、工程３）（９２０mg、２．８４mmol）を、ＭｅＯＨ １０mLに溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４N ）（７．１mL、２８．４mmol、１０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び２回のジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、メタノール：ジクロロメタン ０：１００〜２０：８０の勾配で溶離するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の（Ｓ）−メチル ２−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセタート（３４０mg、収率５４％）を黄色の油状物として得た。 MS: m/e = 221.2 (M+H+).
工程５： （Ｓ）−メチル ２−（８−（３−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）ウレイド）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセタート
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）（３６０mg、１．５７mmol、１．０当量）をＤＭＦ（４．０mL）に溶解し、ＣＤＩ（２５５mg、１．５７mmol、１．０当量）を室温で加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物に、（Ｓ）−メチル ２−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセタート（実施例１、工程４）（１００mg、０．５０mmol、１．０当量）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、isolute（登録商標）を用いて蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ２０：８０〜１００：０の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の（Ｓ）−メチル ２−（８−（３−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）ウレイド）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセタート（３００mg、収率４０％）を白色の固体として得た。 MS: m/e = 476.3 (M+H+).
工程６： （Ｓ）−１’−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［イソキノリン−８，４’−ピリミジン］−２’，６’（３’Ｈ，５’Ｈ）−ジオン
（Ｓ）−メチル ２−（８−（３−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）ウレイド）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセタート（実施例１、工程５）（３００mg、０．６３mmol）をＴＨＦ（３mL）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（３８mg、０．９４６mmol、１．５当量）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び２回の酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。所望の（Ｓ）−１’−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［イソキノリン−８，４’−ピリミジン］−２’，６’（３’Ｈ，５’Ｈ）−ジオン（２４０mg、収率８６％）を明黄色の固体として得た。 MS: m/e = 444.2 (M+H+).
工程７： （８Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
（Ｓ）−１’−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［イソキノリン−８，４’−ピリミジン］−２’，６’（３’Ｈ，５’Ｈ）−ジオン（実施例１、工程６）（２４０mg、０．５４mmol）をＤＭＦ（２mL）に溶解し、炭酸セシウム（２６５mg、０．８１mmol、１．５当量）及びヨードメタン（１１５mg、５１ul、０．８１mmol、１．５当量）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、isolute（登録商標）を用いて蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン ３０：７０〜１００：０の勾配で溶離するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の（８Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン（３７mg、収率１５％）を明黄色の油状物として得た。 MS: m/e = 458.3 (M+H+).
実施例２
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−メチル−スピロ［ヘキサヒドロピリミジン−６，１’−テトラリン］−２，４−ジオン
工程１： （Ｓ）−メチル ２−（１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセタート
標記化合物を、実施例１、工程２、３及び４に記載されたものと同様の化学を用い、３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンから出発して、黄色の液体として得た。 MS: m/e = 220.1 (M+H+)．
工程２： ２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン
標記化合物を、実施例１、工程１に記載されたものと同様の化学を用い、２，６−ジフルオロ−４−ヨードアニリン及び３−エチニルピリジンから、明褐色の固体として得た。 MS: m/e = 231.1 (M+H+).
工程３： （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−メチル−スピロ［ヘキサヒドロピリミジン−６，１’−テトラリン］−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程５、６及び７に記載されたものと同様の化学を用い、２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン（実施例２、工程２）及び（Ｓ）−メチル ２−（１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセタート（実施例２、工程１）から出発して、明黄色の固体として得た。 MS: m/e = 458.2 (M+H+).
実施例３
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−メチル−スピロ［ヘキサヒドロピリミジン−６，１’−インダン］−２，４−ジオン
工程１： （Ｓ）−メチル ２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート
標記化合物を、実施例１、工程２、３及び４に記載されたものと同様の化学を用い、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから出発して、黄色の液体として得た。 MS: m/e = 206.1 (M+H+)．
工程２： （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−メチル−スピロ［ヘキサヒドロピリミジン−６，１’−インダン］−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程５、６及び７に記載されたものと同様の化学を用い、２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン（実施例２、工程２）及び（Ｓ）−メチル ２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセタート（実施例３、工程１）から出発して、明黄色の固体として得た。 MS: m/e = 444.2 (M+H+).
実施例４
（５Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン−５，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
工程１： （Ｓ）−メチル ２−（５−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イル）アセタート
標記化合物を、実施例１、工程２、３及び４に記載されたものと同様の化学を用い、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−オンから出発して、褐色の油状物として得た。 MS: m/e = 207.1 (M+H+).
工程２： （５Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン−５，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程５、６及び７に記載されたものと同様の化学を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（Ｓ）−メチル ２−（５−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−５−イル）アセタート（実施例４、工程１）から出発して、明褐色の固体として得た。 MS: m/e = 444.2 (M+H+)．
実施例５
（５Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
工程１： （Ｓ）−メチル ２−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）アセタート
標記化合物を、実施例１、工程２、３及び４に記載されたものと同様の化学を用い、７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オンから出発して、黄色の油状物として得た。 MS: m/e = 221.2 (M+H+).
工程２： （５Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程５、６及び７に記載されたものと同様の化学を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（Ｓ）−メチル ２−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）アセタート（実施例５、工程１）から出発して、白色の固体として得た。 MS: m/e = 458.3 (M+H+).
実施例６
（５Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
工程１： （Ｓ）−メチル ２−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アセタート
標記化合物を、実施例１、工程２、３及び４に記載されたものと同様の化学を用い、７，８−ジヒドロイソキノリン−５（６Ｈ）−オンから出発して、黄色の油状物として得た。 MS: m/e = 221.2 (M+H+).
工程２： （５Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程５、６及び７に記載されたものと同様の化学を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（Ｓ）−メチル ２−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アセタート（実施例６、工程１）から出発して、褐色の泡状物として得た。 MS: m/e = 458.3 (M+H+).
実施例７
（５Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キナゾリン−５，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
工程１： （Ｓ）−メチル ２−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−イル）アセタート
標記化合物を、実施例１、工程２、３及び４に記載されたものと同様の化学を用い、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キナゾリン−５−オンから出発して、黄色の固体として得た。 MS: m/e = 222.2 (M+H+).
工程２： （５Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キナゾリン−５，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程５、６及び７に記載されたものと同様の化学を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（Ｓ）−メチル ２−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−イル）アセタート（実施例７、工程１）から出発して、白色の固体として得た。 MS: m/e = 459.3 (M+H+).
実施例８
（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１’−メチル−スピロ［クロマン−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
工程１： （Ｓ）−メチル ２−（４−アミノクロマン−４−イル）アセタート
標記化合物を、実施例１、工程２、３及び４に記載されたものと同様の化学を用い、クロマン−４−オンから出発して、明黄色の油状物として得た。 MS: m/e = 205.1 (M+H+).
工程２： （Ｓ）−１’−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［クロマン−４，４’−ピリミジン］−２’，６’（３’Ｈ，５’Ｈ）−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程５、６及び７に記載されたものと同様の化学を用い、２，６−ジフルオロ−４−ヨードアニリン及び（Ｓ）−メチル ２−（４−アミノクロマン−４−イル）アセタート（実施例８、工程１）から出発して、明褐色の固体として得た。 MS: m/e = 485.2 (M+H+).
工程２： （４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１’−メチル−スピロ［クロマン−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程１に記載されたものと同様の化学を用い、（Ｓ）−１’−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［クロマン−４，４’−ピリミジン］−２’，６’（３’Ｈ，５’Ｈ）−ジオン（実施例８、工程２）及び３−エチニルピリジンから出発して、黄色の固体として得た。 MS: m/e = 460.3 (M+H+).
実施例９
（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
工程１： （Ｓ）−メチル ２−（４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アセタート
標記化合物を、実施例１、工程２、３及び４に記載されたものと同様の化学を用い、２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４（３Ｈ）−オンから出発して、明黄色の油状物として得た。 MS: m/e = 223.2 (M+H+).
工程２： （４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程５、６及び７に記載されたものと同様の化学を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（Ｓ）−メチル ２−（４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アセタート（実施例９、工程１）から出発して、白色の固体として得た。 MS: m/e = 460.3 (M+H+).
実施例１０
（６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−メチル−スピロ［ヘキサヒドロピリミジン−６，４’−イソクロマン］−２，４−ジオン
工程１： （Ｓ）−メチル ２−（４−アミノイソクロマン−４−イル）アセタート
標記化合物を、実施例１、工程２、３及び４に記載されたものと同様の化学を用い、イソクロマン−４−オンから出発して、明黄色の油状物として得た。 MS: m/e = 222.2 (M+H+).
工程２： （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−メチル−スピロ［ヘキサヒドロピリミジン−６，４’−イソクロマン］−２，４−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程５、６及び７に記載されたものと同様の化学を用い、２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン（実施例２、工程２）及び（Ｓ）−メチル ２−（４−アミノイソクロマン−４−イル）アセタート（実施例１０、工程１）から出発して、白色の固体として得た。 MS: m/e = 460.3 (M+H+).
実施例１１
（８Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−エチル−スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン

標記化合物を、実施例１、工程７に記載されたものと同様の化学を用い、（Ｓ）−１’−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［イソキノリン−８，４’−ピリミジン］−２’，６’（３’Ｈ，５’Ｈ）−ジオン（実施例１、工程６）及びヨードエタンから出発して、黄色の油状物として得た。 MS: m/e = 472.3 (M+H+).
実施例１２
（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［１，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
工程１： ２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン
６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（CAS 912259-10-0）（１．４６ｇ、１０．７mmol）をＴＨＦ（１５mL）に溶解し、０〜５℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（４５０mg、１１．３mmol、１．０５当量）を少しずつ注意深く加え、混合物を室温で６０分間撹拌した。反応混合物を再び０〜５℃に冷却し、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２．２８mL、２．１５ｇ、１２．９mmol、１．２当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び２回の酢酸エチルで注意深く抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。所望の２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン(定量的収率)を黄色の油状物として得た。MS: m/e = 267.2 (M+H+).
工程２： （Ｓ）−メチル ２−（４−アミノ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル）アセタート
標記化合物を、実施例１、工程２、３及び４に記載されたものと同様の化学を用い、２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（実施例１２、工程１）から出発して、ＨＣｌでの開裂工程を１時間の代わりに僅か１０分間撹拌することにより、黄色の油状物として得た。 MS: m/e = 341.2 (M+H+).
工程３： （Ｓ）−１’−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−３’−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インダゾール−４，４’−ピリミジン］−２’，６’（３’Ｈ，５’Ｈ）−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程５、６及び７に記載されたものと同様の化学を用い、２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（Ｓ）−メチル ２−（４−アミノ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル）アセタート（実施例１２、工程２）から出発して、白色の泡状物として得た。 MS: m/e = 577.2 (M+H+).
工程４： （４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［１，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
標記化合物を、実施例１、工程４に記載されたものと同様の化学を用い、（Ｓ）−１’−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−３’−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インダゾール−４，４’−ピリミジン］−２’，６’（３’Ｈ，５’Ｈ）−ジオン（実施例１２、工程３）から出発して、反応物を室温で１６時間撹拌することにより、白色の泡状物として得た。 MS: m/e = 447.2 (M+H+).
実施例１３
（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’，２−ジメチル−スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン

標記化合物を、実施例１、工程７に記載されたものと同様の化学を用い、（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［１，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン（実施例１２）及びヨードメタンから出発して、２つの形成された異性体の分離のために溶媒としてヘプタン：エタノール ６０：４０を用いるReprosil Chiral NR（登録商標）カラムを使用して、黄色の固体として得た。 MS: m/e = 461.2 (M+H+).
実施例１４
（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，１’−ジメチル−スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン

標記化合物を、実施例１、工程７に記載されたものと同様の化学を用い、（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［１，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン（実施例１２）及びヨードメタンから出発して、２つの形成された異性体の分離のために溶媒としてヘプタン：エタノール ６０：４０を用いるReprosil Chiral NR（登録商標）カラムを使用して、明黄色の固体として得た。 MS: m/e = 461.2 (M+H+).
実施例１５
（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン

標記化合物を、実施例１２に記載されたものと同様の化学を用い、６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オンの代わりに、５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−４−オン（CAS 115215-89-9）から出発して、白色の固体として得た。 MS: m/e = 461.3 (M+H+),
実施例１６
（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，１’−ジメチル−スピロ［５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン

標記化合物を、実施例１、工程７に記載されたものと同様の化学を用い、（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン（実施例１５）及びヨードメタンから出発して、２つの形成された異性体の分離のためにキラルカラム（溶媒としてヘプタン：エタノール ６０：４０を用いるReprosil Chiral NR）を使用して、白色の固体として得た。 MS: m/e = 475.2 (M+H+).
実施例１７
（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’，２−ジメチル−スピロ［５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン

標記化合物を、実施例１、工程７に記載されたものと同様の化学を用い、（４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン（実施例１５）及びヨードメタンから出発して、２つの形成された異性体の分離のためにキラルカラム（溶媒としてヘプタン：エタノール ６０：４０を用いるReprosil Chiral NR）を使用して、白色の泡状物として得た。 MS: m/e = 475.2 (M+H+).

Claims (17)

  1. 式Ｉ：

    ［式中、
    Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を含有しているアルキルであり；
    Ｒ２は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、該ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよく；
    ｎは、０、１又は２であり；
    Ｖ／Ｕは、互いに独立して、Ｏ又はＣＨ２であり、ここで、Ｖ及びＵは、同時にＯであってはならず；
    Ｌは、下記：

    より選択される５員又は６員ヘテロアリール基である］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくはその光学異性体及び／もしくは立体異性体。
  2. 請求項１記載の式ＩＡ：

    ［式中、
    Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を含有しているアルキルであり；
    Ｒ２は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、該ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよく；
    Ｌは、下記：

    より選択される５員又は６員ヘテロアリール基である］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくはその光学異性体及び／もしくは立体異性体。
  3. 化合物が、下記：
    （８Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−メチル−スピロ［ヘキサヒドロピリミジン−６，１’−テトラリン］−２，４−ジオン
    （５Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
    （５Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
    （５Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キナゾリン−５，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
    （８Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−エチル−スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
    （４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［１，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
    （４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’，２−ジメチル−スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン、又は
    （４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，１’−ジメチル−スピロ［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
    である、請求項１及び２記載の式ＩＡの化合物。
  4. 請求項１記載の式ＩＢ：

    ［式中、
    Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を含有しているアルキルであり；
    Ｒ２は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、該ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよく；
    Ｌは、下記：

    より選択される５員又は６員ヘテロアリール基である］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくはその光学異性体及び／もしくは立体異性体。
  5. 化合物が、下記：
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−メチル−スピロ［ヘキサヒドロピリミジン−６，１’−インダン］−２，４−ジオン、又は
    （５Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン−５，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
    である、請求項１及び４記載の式ＩＢの化合物。
  6. 請求項１記載の式ＩＣ：

    ［式中、
    Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を含有しているアルキルであり；
    Ｒ２は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、該ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよく；
    Ｌは、下記：

    より選択される５員又は６員ヘテロアリール基である］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくはその光学異性体及び／もしくは立体異性体。
  7. 化合物が、下記：
    （４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１’−メチル−スピロ［クロマン−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン、又は
    （４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［２，３−ジヒドロピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
    である、請求項１及び６記載の式ＩＣの化合物。
  8. 請求項１記載の式ＩＤ：

    ［式中、
    Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を含有しているアルキルであり；
    Ｒ２は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、該ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよく；
    Ｌは、下記：

    より選択される５員又は６員ヘテロアリール基である］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくはその光学異性体及び／もしくは立体異性体。
  9. 化合物が、下記：
    （６Ｓ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−１−メチル−スピロ［ヘキサヒドロピリミジン−６，４’−イソクロマン］−２，４−ジオン
    である、請求項１及び８記載の式ＩＤの化合物。
  10. 請求項１記載の式ＩＥ：

    ［式中、
    Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を含有しているアルキルであり；
    Ｒ２は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、該ピリジニル基中のＮ原子は、異なる位置にあってもよく；
    Ｌは、下記：

    より選択される５員又は６員ヘテロアリール基である］で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくはその光学異性体及び／もしくは立体異性体。
  11. 化合物が、下記：
    （４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’−メチル−スピロ［５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
    （４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１，１’−ジメチル−スピロ［５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン、又は
    （４Ｓ）−３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１’，２−ジメチル−スピロ［５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−４，６’−ヘキサヒドロピリミジン］−２’，４’−ジオン
    である、請求項１及び１０記載の式ＩＥの化合物。
  12. 請求項１〜１１のいずれか一項に定義されているとおりの式Ｉの化合物の製造プロセスであって、以下：
    ｂ）式：

    で示される化合物を、ＤＭＦ中、ＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３の存在下、Ｒ１−Ｉでアルキル化して、式：

    ［式中、Ｒ１は、１〜７個の炭素原子を含有しているアルキルであり、そして残りの置換基は、先に記載されている］で示される化合物にする工程、又は
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程
    を含む、方法。
  13. 治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
  14. パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、うつ病及び２型糖尿病の処置における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
  15. 請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
  16. パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、うつ病及び２型糖尿病の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
  17. パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、うつ病及び２型糖尿病の処置のための、請求項１５記載の医薬組成物。
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