UA120463C2 - Похідні етинілу як модулятори метаботропного рецептора глутамату - Google Patents

Похідні етинілу як модулятори метаботропного рецептора глутамату Download PDF

Info

Publication number
UA120463C2
UA120463C2 UAA201801133A UAA201801133A UA120463C2 UA 120463 C2 UA120463 C2 UA 120463C2 UA A201801133 A UAA201801133 A UA A201801133A UA A201801133 A UAA201801133 A UA A201801133A UA 120463 C2 UA120463 C2 UA 120463C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
difluoro
phenyl
dione
hexahydropyrimidine
formula
Prior art date
Application number
UAA201801133A
Other languages
English (en)
Inventor
Барбара Біманс
Барбара Биманс
Вольфганг ГУБА
Гєорг Єшкє
Георг ЕШКЕ
Лотар Ліндеманн
Лотар ЛИНДЕМАНН
Фіонн О'Хара
Фионн О'Хара
Антоніо Річчі
Антонио РИЧЧИ
Даніель Рюхер
Даниэль РЮХЕР
Ерік Віейра
Эрик ВИЕЙРА
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of UA120463C2 publication Critical patent/UA120463C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/527—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)

Description

В2 являє собою феніл або піридиніл, причому атом М в піридинільній групі може бути в різних положеннях; п дорівнює 0,1 або 2;
МЛ являють собою незалежно один від одного О або СН», причому М і О не можуть бути одночасно 0;
Ї являє собою п'яти- або шестичленну гетероарильну групу, вибрану з стін секр ке Ша мера їж
Моя ше ; ре ї ше А СА ці шана шнишшишнниа;
Б Ж -и і зи Б: ж ше с тр - Ж и - м ін кі М
М або к; або до її фармацевтично прийнятної солі, або кислотно-адитивної солі, до рацемічної суміші або до її відповідного енантіомера та/або оптичного ізомеру, та/або його стереоізомеру.
Зазначені сполуки можна застосовувати для лікування хвороби Паркінсона, тривожності, блювання, обсесивно-компульсивного розладу, аутизму, для лікування раку, депресії і діабету 2 типу та для нейропротекції.
Даний винахід відноситься до сполук формули м ром ТУ
Ф) М
Е М р в) во й де:
В' являє собою нижчий алкіл;
В: являє собою феніл або піридиніл, причому атом М в піридинільній групі може бути в різних положеннях; п дорівнює 0, 1 або 2;
МЛ являють собою незалежно один від одного О або СН», причому М і О не можуть бути одночасно 0;
Ї являє собою п'яти- або шестичленну гетероарильну групу, вибрану з с М | З Ом х | хо | - чи -ді
З е -О й або х ; або до їх фармацевтично прийнятної солі або кислотно-адитивної солі, до рацемичної суміші, або до їх відповідного енантіомера та/або їх оптичного ізомеру та/або їх стереоізомерів.
Несподівано було виявлено, що сполуки загальної формули | являють собою позитивні алостеричні модулятори (РАМ»5, від англ. робйіме айЙовієгіс тоамшіаюг5) метаботропного рецептора глутамату 4 (тс Ва).
Метаботропний рецептор глутамату 4 являє собою білок, який кодується у людини геном ам.
Спільно з СКМб, ОКМ7 і СКМ8 він належить до ПШШ групи сімейства метаботропних рецепторів глутамату та пов'язаний за принципом негативного взаємозв'язку з аденілатциклазою за рахунок активації білка Саі/о. Він експресується в першу чергу на пресинаптичних закінченнях, виконуючи функцію ауторецептора або гетерорецептора, і його активація призводить до зниження вивільнення медіаторів з пресинаптичних закінчень. В даний час тоішКк4 привертає увагу дослідників, в першу чергу, через своє унікальне розподілення, а також одержаного недавно доказу, що активація цього рецептора відіграє ключову модуляторну роль у багатьох метаболічних шляхах в ЦНС і не тільки в ЦНС (Сеїапіге 5, Сатро В, Ехрегі
Оріпіоп іп Огид Оівсомегу, 2012).
Подібність в ліганд-зв'язуючих доменах білків тіше ПП групи обумовлює складність
Зо ідентифікації селективних ортостеричних агоністів даного рецептора, хоча в цій області і були досягнуті деякі успіхи. Проте, націлювання на позитивні алостеричні модулятори (РАМ5), а не на ортостеричні агоністи, надає більш широкі можливості для ідентифікації молекул, які проявляють особливу селективність серед білків тоШК5.
З'ясувалося, що тоішШкК4 РАМ5 являють собою багатообіцяючі терапевтичні засоби для лікування моторних (і немоторних) симптомів, а також являють собою модифікуючий захворювання агент в лікуванні хвороби Паркінсона, що діє за недофамінергічним шляхом.
Хвороба Паркінсона являє собою прогресуюче нейродегенеративне захворювання, яке призводить до втрати дофамінергічних нейронів в чорній речовині (ЗМ, від лат. зибеїапіа підчга).
Одним з наслідків виснаження запасу дофаміну в цьому захворюванні є ряд рухових розладів, включаючи брадикінезію, акінезію, тремор, порушення ходи і проблеми балансу. Такі моторні порушення складають відмінну рису ХП хвороби Паркінсона (ХП), хоча є і безліч інших немоторних симптомів, пов'язаних з даним захворюванням. У ранньому протіканні цього захворювання, симптоми ХП можна ефективно лікувати заміною або нарощуванням дофаміну, із застосуванням агоністів рецептора дофаміну 02, леводопи або інгібіторів моноаміноксидази
В. Однак у міру прогресування захворювання ці агенти стають менш ефективними для контролю моторних симптомів. Крім того, їх застосування обмежене в разі побічних ефектів, що включають дискінезії, індуковані агоністом дофаміну.
Таким чином, зберігається необхідність у нових підходах до лікування ХП, що поліпшують ефективність контролю моторних симптомів.
В якості потенційного терапевтичного підходу до хвороби Паркінсона була запропонована активація метаботропного рецептора глутамату 4 (тоїІшШК4). Білок тоІшШК4, член І групи тішК5, являє собою переважно пресинаптичний рецептор глутамату, який експресується в деяких ключових локалізаціях в циркуляції базального ядра, які контролюють рух. Активація тонка агоністами, селективними до ІІІ групи, знижує інгібіторний і постсинаптичний потенціал збудження, переважно за рахунок зниження вивільнення ГАМК (гамма-аміномасляної кислоти) і глутамату, відповідно.
Особливий інтерес представляє пошук нових ліків, які полегшують моторні симптоми паркінсонізму, при цьому послаблюючи деградацію нігростріальних нейронів, що безперервно відбувається. Для ортостеричного агоніста тосіШкК4, І-АР4, виявлений нейропротекторний ефект в моделі ХП на гризунах 6-ОНОА, і перший позитивний алостеричний модулятор (-)-
РНСОСС знижував нігростріальну дегенерацію у мишей, яким вводили 1-метил-4-феніл-1,2,3,6- тетрагідропіридин (МРТР). Ці дослідження надають переконливі преклінічні докази того, що активатори тоішШК4 дають вірний підхід не тільки для симптоматичного лікування ХП, але потенційно також являють собою модифікатори захворювання в разі такого показання до застосування.
Нейропротекторні ефекти селективних модуляторів тоіЧКА4 також були описані в літературі:
Меийгогероп, 19(4), 475-8, 2008; Ргос.Маї!. Асай. сі, ОБА, 100(23), 13668-73, 2003; У.Меиговсі. 26(27), 7222-9, 2006; Мої. Рнаттасої. 74(5), 1345-58, 2008.
Тривожні розлади стоять в ряду найбільш частих психічних розладів в світі, і вони супроводжують хворобу Паркінсона (Ргедідег К, еї аІ. Меигорпагтасоіюоду 2012; 62: 115-24).
Надлишкова глутаматергічна нейротрансмісія являє собою одну з важливих характеристик патофізіології тривожності. Виходячи з пресинаптичної локалізації тоІШКаА в ділянках мозку, які зачіпаються при розладах тривожності і настрою, а також гальмуванні підвищеної збудливості головного мозку, активатори тоішШК4 можуть являти собою нове покоління седативних
Зо препаратів (Єнг. У. Рпагтасої., 498(1-3), 153-6, 2004).
У 2010 Адаех повідомляв, що АЮХ88178 був активний в двох преклінічних моделях тривожності на гризунах: тест "закопування кульок' у мишей і "піднятий хрестоподібний лабіринт" у мишей і щурів. Для АЮХ88178 також був показаний анксіолітико-подібний профіль в тесті "піднятий хрестоподібний лабіринт" на щурах після одержання пероральної дози.
Також було показано, що модулятори тОІшШК4 здійснюють оантидепресивну дію (Меигорпаптасо!оаду, 46(2), 151-9, 2004).
Крім того, було також показано, що модулятори тс. беруть участь в інгібуванні секреції глюкагону (Оіареїех, 53 (4), 998-1006, 2004). Таким чином, ортостеричні або позитивні алостеричні модулятори то|шК4 мають потенціал для лікування діабету 2 типу за рахунок своєї гіпоглікемічної дії.
Більш того, було показано, що тоіШКа4 експресується в лінії ракових передміхурової залози (Апіїсапсег Нев. 29 (1), 371-7, 2009) або колоректальної карциноми (Сії. Сапсег Незеагси, 119) 3288-95, 2005). Тому модулятори тоішШК4 потенційно можуть також бути ефективними в лікуванні раку.
Інших можливих ефектів тоІШК4 РАМ'5 можна очікувати для лікування блювоти, обсесивно- компульсивного розладу, анорексії і аутизму.
Сполуки формули І! відрізняються тим, що вони мають цінні терапевтичні властивості. Їх можна застосовувати для лікування або профілактики розладів, асоційованими з алостеричними модуляторами рецептора ток.
Найбільш переважні показання до застосування для сполук, які являють собою алостеричні модулятори рецептора тоішК4, це: хвороба Паркінсона, тривожність, блювота, обсесивно- компульсивний розлад, анорексія, аутизм, нейропротекція, рак, депресія і діабет 2 типу.
Даний винахід відноситься до сполук формули І та їх фармацевтично прийнятних солей, до цих сполук як фармацевтично активної субстанції, до способів їх одержання, а також їх застосування для лікування або профілактики розладів, асоційованих з алостеричними модуляторами рецептора тоішШК4, такими як хвороба Паркінсона, тривожність, блювота, обсесивно-компульсивний розлад, аутизм, рак, депресія, діабет 2 типу і для нейропротекції, а також до фармацевтичних композицій, які містять сполуки формули І.
Ще однією метою даного винаходу є спосіб лікування або профілактики хвороби Паркінсона, бо тривожності, блювоти, обсесивно-компульсивного розладу, анорексії, аутизму, раку, депресії,
діабету 2 типу і здійснення нейропротекції, що включає введення ефективної кількості сполуки формули І ссавцю, який цього потребує.
Крім того, даний винахід включає всі рацемічні суміші, всі їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери, або аналоги, що містять ізотопи водню, фтору, вуглецю, кисню або азоту.
Нижче наступні визначення загальних термінів, які використовуються в даному описі, застосовуються незалежно від того, чи зустрічається такий термін окремо або в комбінації.
В даному тексті термін "нижчий алкіл" означає насичену групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н- бутил, ізобутил, 2-бутил, третбутил тощо. Переважні алкільні групи являють собою групи з 1-4 атомами вуглецю.
Термін "п'яти- або шестичленна гетероарильна група" являє собою групу, вибрану з наступних: й і М М - сайт ач не -к - М ; або ; причому такі гетероарильні групи приєднані до правої частини спіро-групи.
Відповідно до наведених вище визначеннь, можна запропонувати наступні сполуки формули
І: 4
В м
Кок вок, (в) М ко ак.
Е в) М 2 Е а з дд Й й з 2 Ж
Кк з Кк з ву м «Ку | (х зу о до к о )п
Е й а ОМ щ й
М хх ф (в) (є) де дк зи 2 й
В з Кк з вм 1
М: в М о й о. МОХ о ОБО
Й ма дм Е К - м-н чо М -і
М
М о (в) 4 4
Кк ши ;
ВМ в «Му о (ж То (о) М Сл
Е -д й щ Х
М
Фі й и у
М М. в) (в) що. 4
Кк і Кк .
Термін "фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі" включає солі з неорганічними і органічними кислотами, такими як хлороводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, п- толуолсульфонова кислота і т.п.
Одним втіленням даного винаходу є сполуки формули ІА в е; М
Е М
І
(в) 4 в ІА де
В' являє собою нижчий алкіл;
В? являє собою феніл або піридиніл, причому атом М в піридинільній групі може бути в різних положеннях;
Ї являє собою п'яти- або шестичленну гетероарильну групу, вибрану з й | м 25 З но в хх | «ф, и - і хх -кі М або ; або їх фармацевтично прийнятна сіль або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш, або їх відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або їх стереоізомер, наприклад наступні сполуки: (85)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетинілуфеніл|-1-метилеспіроїб, 7-дигідро-5Н-ізохінолін-8,6'- гексагідропіримідин(|-2",4"-діон, (65)-3-(2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|Іфеніл|-1-метилеспіро(гексагідропіримідин-б,1"- тетраліні|-2,4-діон, (55)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетинілуфеніл|-1"-метилеспіроГ7,8-дигідро-6Н-хінолін-5,6'- гексагідропіримідин(|-2",4"-діон, (55)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетинілуфеніл|-1"-метилеспіроГ7,8-дигідро-6Н-ізохінолін-5,6'- гексагідропіримідин(|-2",4"-діон, (55)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1"-метилеспіроГ7,8-дигідро-6Н-хіназолін-5,6'- гексагідропіримідин(|-2",4"-діон, (85)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-етилспіро|6,7-дигідро-5Н-ізохінолін-8,6'- гексагідропіримідин(|-2",4"-діон. (45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетинілуфеніл|-1-метилеспіро(1,5,6,7-тетрагідроіндазол-4,6'- гексагідропіримідин(|-2",4"-діон, (45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1",2-диметилспірої|б,7-дигідро-5Н-індазол-4,6'- гексагідропіримідині|-2,4"-діон або
(45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,1-диметилспірої|б, 7-дигідро-5Н-індазол-4,6'- гексагідропіримідин(|-2",4"-діон.
Ще одним втіленням даного винаходу є сполуки формули ІВ в (9) М
Е а
М І о) 4 і: ІВ де:
В' являє собою нижчий алкіл;
В? являє собою феніл або піридиніл, причому атом М в піридинільній групі може бути в різних положеннях;
Ї являє собою п'яти- або шестичленну гетероарильну групу, вибрану з й М й М й 19 | | о Ох
М ще ф Зм ш- з з з з з з х сич не щ М М або ; або їх фармацевтично прийнятна сіль або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш, або їх відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або їх стереоізомер, наприклад наступні сполуки: (65)-3-(2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|Іфеніл|-1-метилеспіро(гексагідропіримідин-б,1"- індані-2,4-діон або (55)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетинілуфеніл|-1-метилеспірої|б, 7-дигідроциклопента(б|Іпіридин- 5,6-гексагідропіримідин|(|-2",4"-діон.
Ще одним втіленням даного винаходу є сполуки формули ІС в' о) о
Е а
С в) -8 с
Кк ІС де:
А! являє собою нижчий алкіл;
В2 являє собою феніл або піридиніл, причому атом М в піридинільній групі може бути в різних положеннях;
Ї являє собою п'яти- або шестичленну гетероарильну групу, вибрану з с ХО | хе М зи хм а Мих не с - М або ; або їх фармацевтично прийнятна сіль або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш, або їх відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або їх стереоізомер, наприклад наступні сполуки: (45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1-метилспіроЇїхроман-4,6'- гексагідропіримідині|-2,4"-діон або (45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1"-метилеспіро(2,3-дигідропірано|2,3-5Б|Іпіридин- 4,6'-гексагідропіримідині|-2",4"-діон.
Ще одним втіленням даного винаходу є сполуки формули ІЮ г в)
Е щ
І
(в) у-Е з
Кк ІО де:
А! являє собою нижчий алкіл;
В? являє собою феніл або піридиніл, причому атом М в піридинільній групі може бути в різних положеннях;
Ї являє собою п'яти- або шестичленну гетероарильну групу, вибрану з 7 й че І | 14 ни хх М ИМ кх М
У
М ї- -о - чі М або ; або їх фармацевтично прийнятна сіль або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш, або їх відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або їх стереоізомер, наприклад наступні сполуки: (65)-3-(2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|Іфеніл|-1-метилеспіро(гексагідропіримідин-6б,4"- ізохромані-2,4-діон.
Ще одним втіленням даного винаходу є сполуки формули ІЕ
Я
Ф) М
Е а в) 4 і ІЕ де
В' являє собою нижчий алкіл;
В2 являє собою феніл або піридиніл, причому атом М в піридинільній групі може бути в різних положеннях;
Ї являє собою п'яти- або шестичленну гетероарильну групу, вибрану з а і З а й
БУЄ хх зим и - їх но но -кі М, або ; або їх фармацевтично прийнятна сіль або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш, або їх відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або їх стереоізомер, наприклад наступні сполуки: (45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилеспіро|5,6,7 8-тетрагідро-1 Н- циклогепта|с|піразол-4,6'-гексагідропіримідин(|-2,2"-діон, (45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,1-диметилспіро|5,6,7,8- тетрагідроциклогепта|с|піразол-4,6'-гексагідропіримідині|-2",4"-діон або (45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1",2-диметилспіро|5,6,7,8- тетрагідроциклогепта|с|піразол-4,6'-гексагідропіримідині|-2",4"-діон.
Одержання сполук формули | за даним винаходом можна проводити послідовними або збіжними шляхами синтезу. Шляхи синтезу сполук за даним винаходом показані нижче на наступній схемі 1. Навички, необхідні для проведення реакцій і очищення одержуваних продуктів, доступні фахівцю в даній області техніки. Замісники та індекси, які використовуються в наступному описі способу нижче, мають значення, розкрите вище в даному тексті.
Сполуки формули І можна одержати наведеними нижче способами, способами, описаними в прикладах, або аналогічними способами. Відповідні умови реакції для окремих стадій реакції відомі фахівцеві в даній області техніки. Послідовність реакцій не обмежена тією послідовністю, яка представлені на схемах, а навпаки, в залежності від вихідних речовин і їх відносної реакційної здатності, послідовність стадій реакції можна легко змінювати. Вихідні речовини або є у продажу, або їх можна одержати способами, аналогічними способам, наведеними нижче, способами, розкритими в джерелах, на які є посилання в описі або в прикладах, або способами, відомими в даній галузі техніки.
Розкриті сполуки формули ! та їх фармацевтично прийнятні солі можна одержати способами, відомими в даній галузі техніки, наприклад описаним нижче варіантом способу, що включає а) алкілування сполуки формули ід! М
ДОК
(в) М
Е а (в) 4
Зо й І за допомогою К'-І в присутності МанН або С52бОз в М, М-диметилформаміді (ДМФА) з одержанням сполуки формули
'
Кк М. й- (в су (Фе; М
Е ж ів) 4
Кк І де К'" являє собою нижчий алкіл, а інші замісники описані вище, або, за бажанням, перетворення одержаних сполук в фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.
Одержання сполук формули І описано далі більш детально на схемі 1 і в прикладах 1-17.
Схема! 1. вів-йрр УВК» й ЕБМ. ТРР, Сі Е г Мн» тТгФ або ДМФА, 1-16г, Б0-807О ге вн. ч С
Х являє собою ой й Орг Що
Вгабо! о. З о 4 2.1РЬСЕМ, топусл з, 100с
М 1-18у. 25-10"
ФфУзюо 0 З Ман, тге або щи о ДМФА 1-го об
ОО Ти пий ет
ПФ Го ст» шиенв о й р зчадянрво Є
В м в 5 4.84, Ман вбо Св.со.
ДМФА, -1БЛ ОС 1 і: ША оц а се нн
АД АЖ. І НВ являє собою нижчий алкіл в Ей й і їх
Й .
Сполуки загальної формули | можна одержати, наприклад, реакцією сполучення за
Соногашира відповідним чином заміщеного аніліну або амінопіридину 1 з відповідним чином зміщенням арилацетиленом 2 з одержанням бажаного заміщеного ацетилену формули 3.
Введення в реакцію заміщеного ацетилену формули 3 з відповідним чином зміщенням аміноефіром формули 4 в присутності фосгену або еквівалента фосгену, таким як трифосген або карбонілдіімідазол (СО, від англ. М, М'-сагропуїдіїтпіда;о!їе), в присутності або за відсутності основи, такої як триетиламін, в розчиннику, такому як ДМФА, толуол або діоксан, дає бажані аналоги сечовини формули 5. Закриття кільця в сполуці 5 за допомогою сильної основи, такої як
Ман або КОїЇВи, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран (ТГФ) або ДМФА, дає бажані піримідин-2,4-діони формули 1-1. Введення замісника КЗ: (В: - нижчий алкіл) шляхом алкілування дає цільові етинілфеніл-, етинілпіридил- або етинілізотіазоліл-заміщені піримідин-2,4-діони загальної формули І (схема 1).
Говорячи взагалі, послідовність стадій, яка застосовується для синтезу сполук формули І, в певних випадках також можна модифікувати.
Біологічний аналіз і одержані дані
Визначення величини ЕСво за допомогою іп омйго аналізу мобілізації Са?ж на рекомбінантному тоіш4 людини, експресованому в клітинах НЕК293
Одержували моноклональну клітинну лінію НЕК-293, стабільно трансфіковану за допомогою
КДНК, що кодує рецептор людини тОЇшШ4; для роботи з позитивними алостеричними модуляторами (РАМ5) рецептора тсіІш4, відбирали клітинну лінію з низьким рівнем експресії рецептора і низькою конститутивною активністю рецептора, щоб уможливити диференціацію агоністичної активності і РАМ-активності. Клітини культивували за стандартними протоколами (Еге5ппеу, 2000) в середовищі Ігла, модифікованого Дюльбекко, з високим вмістом глюкози, з наступними добавками: 1 мМ глутамін, 10 об. 95 інактивована нагріванням фетальна сироватка корови, пеніцилін/стрептоміцин, 50 мкг/мл гігроміцин і 15 мкг/мл бластицидин (постачальник всіх реагентів клітинної культури і антибіотиків - Іпмігодеп, Базель, Щвейцарія).
Приблизно за 24 г до початку експерименту, 5 х 107 клітин/лунку висівали на покриті полі-Ю- лізином 9б-лункових планшетах (чорні лунки з прозорим дном). Клітини навантажували за допомогою 2,5 мкМ РІно-4АМ в завантажувальному буфері (1хНВ5З5, 20 мМ НЕРЕЗ) протягом 1 г при 37 "С і промивали п'ять разів завантажувальним буфером. Клітини переносили в систему
Еипсіюпа! Огид Зстеєпіпа Зубзієт 7000 (Нататаїзи, Париж, Франція), додавали 11 напівлогарифмічних серійних розведень тестованих сполук при 37 "С, і клітини інкубували протягом 10-30 хв з он-лайн реєстрацією флюоресценції. Після цієї преінкубаціонної стадії до клітин додавали агоніст (25)-2-аміно-4-фосфонобутанову кислоту (І-АР4) в концентрації, що відповідає ЕСго, з он-лайн реєстрацією флюоресценції; для розрахунку міждобових варіацій чутливості клітин, визначали ЕСго І -АР4 безпосередньо перед кожним експериментом шляхом запису повної кривої "доза-відповідь" для І -АРА.
Відповіді вимірювали як пікове зростання флюоресценції за вирахуванням фону (тобто флюоресценція без додавання І -АР4), нормалізоване до максимального стимулюючого ефекту, одержаного без насичуючих концентрацій І-АР4. Будували графіки заЗбо максимальної стимуляції в програмі для апроксимації кривої ХІїї, яка ітераційно завдає на графік дані за алгоритмом Левенберга-Марквардта. Використовували рівняння для односайтового конкурентного аналізу ухА ж- ((В-А)Д1-((х/С)О))), де у являє собою 95 максимального стимулюючого ефекту, А являє собою мінімальне значення у, В являє собою максимальне значення у, С являє собою ЕсСово, х дорівнює Іод10 концентрації конкуруючої сполуки, а ОЮО являє собою нахил кривої (коефіцієнт Хілла). З цих кривих розраховували ЕСбхо (концентрацію
Зо лікарської речовини, при якій досягають 50 956 максимальної активації рецептора), коефіцієнт
Хілла, а також максимальний відгук уЗбо від максимального стимулюючого ефекту, одержуваного при насичуючих концентраціях І -АРА (див. Фіг. 1).
Позитивні сигнали, які одержували в ході преінкубації з тестовими РАМ-сполуками (тобто до внесення концентрації ЕСго І-АР4) свідчили про агоністичну активність, а відсутність таких сигналів вказувало на відсутність агоністичної активності. Якщо спостерігали пригнічення сигналу після додавання ЕСго-концентрації Г-АР4, то це говорило про інгібіторну активність тестованої сполуки.
Фіг. 1: Наочне уявлення схеми експерименту для скринінгового аналізу Са2--мобілізації тоіш4 РАМ і визначення величин ЕсСоо і 956 Етах.
Список прикладів сполук і дані:
ЕСво (нМ) Еф. оту 11111нява 0 пошрАМ у о. й а Ша (85)-39-(2,6-дифтор-4-(2-
М щі || | фенілетиніл)фенілі-1-- 1 ЩІ І М метилеопіроїб,7-дигідро-5|Н- 58 101 дк Е ізохінолін-8,6'-
Ф гексагідропіримідин(|-2',4"-діон ол
М ! (65)-3-(2,6-дифтор-4-(2-(3- піридил)етиніл|Іфенілі/|-1- 2 . : . . 52 101 (в) метилспіроГгексагідропіримідин- 2 й 6,1-тетралін|-2,4-діон
М ші
Е би !
М 7 (65)-3-(2,6-дифтор-4-(2-(3-
З піридил)етиніл|Іфенілі/|-1- ві 94 (в) метилеспіро(гексагідропіримідин- де й 6,1-інданІ-2,4-діон
М с о.
Е М но (55)-3-(2,6-дифтор-4-(2-
М т її епітети р фенілі! - хх метилеспіро!|б,7- 4 ЩІ (в) дигідроциклопента|р| піридин- За 115 дЕх й 5,6-гексагідропіримідиніІ-2',4-
Ф діон о.
Отит, | (58)-3-І2,в-дифтор-4-(2-
М ща || | фенілетиніл)феніл|-1"-
Щі З метилеспіро(/7 ,8-дигідро-6Н- 76 121 - Е хінолін-5,6'-гексагідропіримідин|-
Ф й 2" А -діон ол
Й у ща (55)-3-(2,6-дифтор-4-(2-
М щі ЦІ фенілетиніл)феніл!-1"-
ЩІ 5 метилепірої7 ,8-дигідро-6|Н- 65 115 - Е ізохінолін-5,6'-
Ф й гексагідропіримідин(|-2',4"-діон о. й ва тертям | (55)-3-(2,6-дифтор-4-(2-
М щ р) фенілетиніл)феніл!-1"- 7 фі 5 М метилепірої7 ,8-дигідро-6|Н- 65 115 - Е хіназолін-5,6'-
Ф й гексагідропіримідин(|-2',4"-діон
Ок;
Й у що (45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-(3-
М піридил)етиніл|фенілі-1"- 5 метилспіроЇхроман-4,6'- 88 145 де Е гексагідропіримідин(|-2',4"-діон
М хх в)
Е (в) М ж зим | (45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-
М «| фенілетиніл)фенілі-1"-
Щф о метилепіро|2,3- 51 124 жд Е дигідропірано(2,3-б|Іпіридин-4,6'-
Ф гексагідропіримідин(|-2',4"-діон в) ше мо (65)-3-(2,6-дифтор-4-(2-(3- піридил)етиніл|Іфенілі/|-1- 43 118 (в) метилеспіро(Ггексагідропіримідин- че д- Е 6,4 -ізохромані-2,4-діон чу ос М ша. (85)-3-І(2,6-дифтор-4-(2-
М | | фенілетиніл)феніл!-1"- 11 Щі зви | етилепіро|6,7-дигідро-5Н- 114 130 ру в? ізохінолін-8,6'- 7 2 гексагідропіримідині-2',2"-діон о.
КИТ тчун. | (48)-34(2,6-дифтор-4-(2-
М рі фенілетиніл)феніл|-1"- 12 фі 5 метилеспіро/1,5,6,7- 51 152 дВе Е тетрагідроіндазол-4,6'-
ФІ гексагідропіримідин(|-2',4"-діон ол кОм 48)-84(2,6-дифтор-4-(2-
М Х кі фенілетиніл)феніл|д-17,2- 13 Ще 5 Х |диметилепіроїб, 7-дигідро-5Н- 39 165 дк Е індазол-4,6'- щу гексагідропіримідин(|-2',4"-діон о. теє (48)-3412,6-дифтор-4-(2-
М -кі фенілетиніл)феніл|-1,1"- 14 ЩІ 5 диметилепірої6б, 7-дигідро-5Н- 75 151 дк Е індазол-4,6'-
ФІ гексагідропіримідин(|-2',4"-діон о.
Ей (45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-
М о МН |фенілетиніл)феніл|-1"- 15 Щі М метилепіро!|5,6,7,8-тетрагідро- БА 133 дк Е о 1Н-циклогепта|с|піразол-4,6'-
Ф гексагідропіримідин(|-2',4"-діон
Е оз Й (45)-3-І(2,в-дифтор-4-(2-
М са и фенілетиніл)феніл/|-1,17- 16 Фі с диметилепіро!|5,6,7,8- ЗА 137 (в) тетрагідроциклогепта|с|піразол- дЕ Е 4,6'-гексагідропіримідинІ-2',4--
Ф діон
О.М ' ви, А ЦИ8) 312, б-дифтор-4-(-
М | М фенілетиніл)феніл)-1 ,2- 17 Фі мо |диметилспіро(5,б,7,8-.. 39 131
Ге) М |тетрагідроциклогепта|с|піразол- де Е 4,6-гексагідропіримідин|-2",4"-
Ф діон
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати як лікарські засоби, наприклад у формі фармацевтичних препаратів. Такі фармацевтичні препарати можна вводити перорально, наприклад у формі таблеток, таблеток, вкритих оболонкою, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Крім того, введення можна здійснювати ректально, наприклад, у формі супозиторіїв, або парентерально, наприклад, у формі розчинів для ін'єкцій.
Сполуки формули (І) ії фармацевтично прийнятні солі можна процесувати спільно з фармацевтично інертними неорганічними або органічними носіями для виготовлення фармацевтичних препаратів. Можна застосовувати, наприклад, лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі і т.п., в якості носіїв для таблеток, таблеток, вкритих оболонкою, драже і твердих желатинових капсул. Відповідними носіями для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, віск, жири, напівтверді і рідкі поліоли і т.п.; при цьому, в залежності від природи діючої речовини, як правило, для м'яких желатинових капсул носія не потрібно. Відповідними носіями для виготовлення розчинів і сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертований цукор, глюкоза і т.п. Ад'юванти, такі як спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії і т.п., можна застосовувати для водних розчинів для ін'єкцій розчинних у воді солей сполук формули (І), але, як правило, в них немає необхідності.
Відповідними носіями для супозиторіїв є, наприклад, природні або затверділі масла, воски, жири, напівтверді або рідкі поліоли і т.п.
Крім того, такі фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, зволожуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для варіювання осмотичного тиску, буфери, маскуючі агенти або антиоксиданти. Вони можуть також містити й інші терапевтично цінні речовини.
Як згадувалося раніше, лікарські засоби, що містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі і терапевтично інертний ексципієнт, також є метою даного винаходу, також як і спосіб одержання таких лікарських засобів, що включає приведення одної або більше сполук формули І або її фармацевтично прийнятної солі і, за бажанням, одної або більше інших терапевтично цінних речовин в галенову лікарську форму разом з одним або
Зо більше терапевтично інертними носіями.
Як уже згадувалося вище, застосування сполук формули (І) для виготовлення лікарських засобів, корисних для профілактики та/або лікування зазначених вище захворювань, також є метою даного винаходу.
Дозу можна варіювати в широких межах і, зрозуміло, її слід підбирати відповідно до індивідуальних потреб в кожному конкретному випадку. В цілому, ефективна доза для перорального або парентерального введення знаходиться в межах 0,01-20 мг/кг/доба, при цьому доза 0,1-10 мг/кг/ доба переважна для всіх описаних показань. Добова доза для дорослої людини вагою 70 кг, відповідно, лежить в межах 0,7-1400 мг на добу, переважно між 7 і 700 мг на добу.
Виготовлення фармацевтичних композицій, що включають сполуки за даним винаходом
Таблетки наступного складу виготовляють стандартним способом:
Ва-вх1500 77777771 1111716 Ї1716 | 6 | 60
Процедура виготовлення 1. Змішати інгредієнти 1, 2, З і 4 і гранулювати з очищеною водою. 2. Висушити гранули при 50 "С. 3. Пропустити гранули через відповідне помольне обладнання. 4. Додати інгредієнт 5 і змішувати три хвилини; спресувати за допомогою відповідного преса.
Капсули наступного складу виготовляють таким чином:
Водналактоза. 77777771 17111159 | 7123 | 148 | - (Всього 77777771 |17111200 | 200 | з00 | 60
Процедура виготовлення 1. Змішати інгредієнти 1, 2 і З в потрібному змішувачі протягом 30 хвилин. 2. Додати інгредієнти 4 і 5 і змішувати протягом З хвилин. 3. Наповнити одержаною сумішшю відповідні капсули.
Сполуку формули І, лактозу і кукурудзяний крохмаль спочатку змішують у змішувачі і потім в подрібнювачі. Суміш повертають в змішувач; до неї додають тальк і ретельно змішують. За допомогою спеціального обладнання наповнюють сумішшю відповідні капсули, наприклад тверді желатинові капсули.
Розчини для ін'єкції наступного складу виготовляють наступним чином:
Коо)
Процедура виготовлення
Сполуку формули І розчиняють в суміші поліетиленгліколь 400 та частини води для ін'єкції.
Доводять рН до 5,0 оцтовою кислотою. Об'єм доводять до 1,0 мл залишеною кількістю води.
Розчин фільтрують, розливають у флакони з необхідним надлишком і стерилізують.
Експериментальна частина
Приклад 1 (85)-3-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилспірої|б, 7-дигідро-5Н-ізохінолін-8,6'-
гексагідропіримідин(|-2',4"-діон
Е Ма НО м с.
М
Фе:
Е
Стадія 1: 2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніламін
Біс-(трифенілфосфін)-паладій(І)дихлорид (826 мг; 1,18 ммоль; 0,02 екв.) розчиняли в 100 мл ТГФ. При кімнатній температурі вносили 2,6б-дифтор-4-йоданілін (15 г; 58,8 ммоль) і фенілацетилен (7,2 г; 7,8 мл; 70,6 ммоль; 1,2 екв.). Додавали триетиламін (29,8 г; 41 мл; 0,29 моль; 5 екв.), трифенілфосфін (617 мг; 2,35 ммоль; 0,04 екв.) та йодид міді(І) (112 мг; 0,58 ммоль; 0,01 екв.) і цю суміш перемішували протягом 1 г при 60 "С. Реакційну суміш охолоджували і екстрагували насиченим розчином Мансоз і двічі етилацетатом. Органічні шари промивали тричі водою, висушували над сульфатом натрію і випарювали насухо. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюювали градієнтом етилацетату: гептан від 0:100 до 40:60. Цільовий 2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніламін (12,6 г; вихід 93 90) одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е-:230,1 (МАН).
Стадія 2: (К, Е)-М-(6,7-дигідроізохінолін-8(5Н)-іліден)-2-метилпропан-2-сульфінамід
Розчиняли 6,7-дигідроізохінолін-8(5Н)-он (1 г; 6,79 ммоль) в 10 мл ТГФ. Вносили (К)-2- метилпропан-2-сульфінамід (СА5 196929-78-9) (1,24 г; 10,2 ммоль; 1,5 екв.) і етоксид титану (ІМ) (4,65 г; 4,23 мл; 20,4 ммоль; 3,0 екв.) і одержану суміш перемішували протягом З г при 65 С.
Реакційну суміш охолоджували і додавали насичений розчин Мансоз і етилацетат. Одержану суспензію фільтрували через шар Сеїйе і фільтрат екстрагували двічі етилацетатом. Органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію і випарювали насухо.
Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюювали градієнтом етилацетат:гептан від 10:90 до 100:0. Цільовий (А, Е)-М-(6,7-дигідроізохінолін-8(5Н)- іліден)-2-метилпропан-2-сульфінамід (1,02 г; вихід 60 95) одержували у вигляді жовтої твердої речовини, М5: т/е:251,2 (МН).
Стадія 3: Метил-2-((5)-8-(В8)-1,1-диметилетилсульфінамідо)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8- іл)уацетат
Метилацетат (0,6 г; 0,375 мл; 8,15 ммоль; 2 екв.) розчиняли в 10 мл сухого ТГФ і цей розчин охолоджували до -70 "С. Додавали по краплях ІГБА (2,0 М в ТГФ/гептан/етилбензол) (4,07 мл; 8,15 ммоль; 2 екв.) в інтервалі від -75 "С до -65 "С і цю суміш перемішували протягом 30 хвилин
Зо при -70 "С. Додавали по краплях триізопропоксид хлортитану (4,25 г; 16,3 ммоль; 4 екв.), розчинений в 10 мл сухого ТГФ, в інтервалі від -75 "С до -65 "С, і цю суміш перемішували протягом 30 хвилин при -70 "С. Додавали по краплях (ВН, Е)-М-(6,7-дигідроізохінолін-8(5Н)- іліден)-2-метилпропан-2-сульфінамід (Приклад 1, стадія 2) (1,02 г; 4,07 ммоль), розчинений в 10 мл сухого ТГФ, в інтервалі від -75 "С до -65 "С, і цю суміш перемішували протягом 1 г при - 707С. Додавали насичений розчин МансСОз і одержану суміш перемішували протягом 10 хвилин. До одержаної суспензії додавали етилацетат, і цю суміш перемішували протягом 10 хвилин. Одержану суспензію фільтрували через шар Сеїйе і фільтрат двічі екстрагували етилацетатом. Органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію і випарювали насухо. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюювали градієнтом дихлорметан:метанол від 100:0 до 90:10. Цільовий метил-2- ((5)-8-((8)-1,1-диметилетилсульфінамідо)-5,6,7 ,8-тетрагідроізохінолін-в-іллацетат (0,92 г; вихід 70 95) одержували у вигляді жовтого масла, Ме: т/е-325,2 (МН).
Стадія 4: (5)-Метил-2-(8-аміно-5,6,7,8-тетрагідроіїзохінолін-8-іл)ацетат
Метил-2-((5)-8-(А)-1,1-диметилетилсульфінамідо)-5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іл)уацетат (Приклад 1, стадія 3) (920 мг; 2,84 ммоль) розчиняли в 10 мл Меон їі додавали НС (4н в діоксані) (7,1 мл; 28,4 ммоль; 10 екв.). Цю суміш перемішували протягом 2 г при кімнатній температурі. Реакційну суміш випарювали і екстрагували насиченим розчином МанНсоз і двічі дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, висушували над сульфатом натрію і випарювали насухо. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюювали градієнтом метанол:дихлорметан від 0:100 до 20:80. Цільовий (5)-метил-2-(8-аміно- 5,6,7,8-тетрагідроізохінолін-8-іллацетат (340 мг; вихід 54 95) одержували у вигляді жовтого масла, М5: т/е-:221,2 (Ману).
Стадія 5: (5)-Метил-2-(8-(3-(2,6-дифтор-4-(фенілетиніл)/феніл)уреїдо)-5,6,7,8- тетрагідроізохінолін-8-іл)яуацетат 2,6-Дифтор-4-фенілетинілфеніламін (Приклад 1, стадія 1) (360 мг; 1,57 ммоль; 1,0 екв.) розчиняли в ДМФА (4,0 мл) і додавали при кімнатній температурі СО (255 мг; 1,57 ммоль; 1,0 екв.). Суміш перемішували протягом 1 г при 100 "С. До цієї суміші додавали (5)-метил-2-(8- аміно-5,6,7 ,8-тетрагідроіїзохінолін-в8-іл)яацетат (Приклад 1, стадія 4) (100 мг; 0,50 ммоль; 1,0 екв.) і перемішували протягом 1 г при кімнатній температурі. Реакційну суміш випарювали з ІзоЇшще?.
Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, елюювали градієнтом етилацетат:гептан від 20:80 до 100:0. Цільовий (5)-метил-2-(8-(3-(2,6-дифтор-4-(фенілетиніл)феніл)уреїдо)-5,6,7,8- тетрагідроізохінолін-8-іллацетат (300 мг; вихід 4095) одержували у вигляді білої твердої речовини, М5: т/е-:476,3 (МН).
Стадія 6: (5)-1-(2,6-дифтор-4-(фенілетиніл)феніл)-6,7-дигідро-1'Н, 5Н-спіро(ізохінолін-8,24- піримідині-2",6'ЄЗ'Н, 5'Н)-діон
При кімнатній температурі розчиняли (300 мг; 0,63 ммоль) (5)-метил-2-(8-(3-(2,6-дифтор-4- (фенілетиніл)феніл)уреїдо)-5,6,7,8-тетрагідроіїзохінолін-8-іл)яацетат (Приклад 1, стадія 5) в ТГФ (З мл) і додавали натрію гідрид (60 95 в мінеральному маслі) (38 мг; 0,946 ммоль; 1,5 екв.). Цю суміш перемішували протягом 1 г при кімнатній температурі. Реакційну суміш екстрагували насиченим розчином Мансоз і двічі етилацетатом. Органічні шари промивали водою і сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію і випарювали насухо. Цільовий (5)-1-(2,6-дифтор- 4-(фенілетиніл)феніл)-6, 7-дигідро-1"Н, 5Н-спіро(ізохінолін-8,4"-піримідині-2",6'ЄЗ'Н, 5'Н)-діон (240 мг; вихід 86 9о) одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е-444,2 (Ману).
Стадія 7: (85)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилеспірої|6б, 7-дигідро-5Н- ізохінолін-8,6'-гексагідропіримідині-2',4"-діон
При кімнатній температурі розчиняли (240 мг; 0,54 ммоль) (5)-1-(2,6-дифтор-4- (фенілетиніл)феніл)-6,7-дигідро-1'Н, БН-спіро(ізохінолін-8,4"-піримідині-2",6'(З'Н, Б'Н)-діон (Приклад 1, стадія 6) в ДМФА (2 мл) і вносили карбонат цезію (265 мг; 0,81 ммоль; 1,5 екв.) та йодметан (115 мг; 51 мкл; 0,81 ммоль; 1,5 екв.). Цю суміш перемішували протягом 1 г при кімнатній температурі. Реакційну суміш випарювали з ІзоЇїшеФ?. Неочищений продукт очищали
Зо флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюювали градієнтом етилацетат:гептан від 30:70 до 100:0. Цільовий (85)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1"-метилспірої|6б,7-дигідро-
БН-ізохінолін-8,6'-гексагідропіримідині|-2'4"-діон (37 мг; вихід 15 95) одержували у вигляді світло- жовтого масла, Ме: т/е-458,3 (МН).
Приклад 2 (65)-3-(2,6-Дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1-метилспіро(гексагідропіримідин-6,1'- тетралін|-2,4-діон ох
Е зад
Х
Е (в); д-
М чу
Стадія 1: (5)-метил-2-(1-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)ацетат
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої рідини, Ме: т/е-220,1 (Мін), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадії 2,3 і 4, виходячи з
З,4-дигідронафталін-1 (2Н)-ону.
Стадія 2: 2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етинілі|анілін
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини,
М: т/е-231,1 (М-АНУ), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадії 1, з 2,6-дифтор-4-йоданілін і З-етинілпіридину.
Стадія 3: (65)-3-(2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1-метилспіроГгексагідропіримідин- 6,1-тетралін|-2,4-діон
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, МО: т/е-458,2 (М--НУ), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадії 5, 6 і 7, виходячи з 2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|аніліну (Приклад 2, стадія 2) і (5)-
метил-2-(1-аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)ацетату (Приклад 2, стадія 1).
Приклад З (65)-3-(2,6-Дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1-метилспіро(гексагідропіримідин-6,1'- індані-2,4-діон о) М
М
Е в) дб
М хх
Стадія 1: (5)-метил-2-(1-аміно-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)луацетат
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої рідини, М5: т/е-х206,1 (МН), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадії 2,3 і 4, виходячи з 2,3-дигідро-1Н-інден-1-ону.
Стадія 2: (65)-3-(2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1-метилспіроГгексагідропіримідин- 6,1-індан|-2,4-діон
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М5: т/е-444,2 (М-НУ), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадії 5, 6 і 7, виходячи з 2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|аніліну (Приклад 2, стадія 2) і (5)- метил-2-(1-аміно-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)ацетату (Приклад 3, стадія 1).
Приклад 4 (55)-3-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилспіро|б,7-дигідроциклопента|р|піридин- 5,6-гексагідропіримідині|-2",4"-діон (о) М
Е е мак
М
А
() -х Й
Стадія 1: (5)-метил-2-(5-аміно-6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|біпіридин-5-іл)ацетат
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді коричневого масла, Ме: т/е-207,1 (М-АНУ), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадії 2,3 і 4, виходячи з 6,7-дигідро-5Н-циклопента|Б|біпіридин-5-ону.
Стадія 2: (55)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилеспірої|6,7- дигідроциклопента||піридин-5,6'-гексагідропіримідині-2'4"-діон
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини,
М5: т/е-444 2 (МАННУ), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадії 5, 6 і 7, виходячи з 2,6-дифтор-4-фенілетинілфеніламіну (Приклад 1, стадія 1) і (5)-метил- 2-(5-аміно-6,7-дигідро-5Н-циклопента|р|біпіридин-5-іл)ацетату (Приклад 4, стадія 1).
Приклад 5 (55)-3-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилспіро(Г7,8-дигідро-6Н-хінолін-5,6'- гексагідропіримідин(|-2',4"-діон
(е) М
Е а - ще й М
М й (6) хо й
Стадія 1: (5)-метил-2-(5-аміно-5,6,7,8-тетрагідрохінолін-5-іл)луацетат
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, М5: т/е-:221,2 (МН), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадії 2,3 і 4, виходячи з 7,8-дигідрохінолін-5(6Н)-ону.
Стадія 2: (55)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилеспіро/7,в-дигідро-6Н-хінолін- 5,6-гексагідропіримідині|-2',4"-діон
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е-458,3 (М-АНУ), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадії 5, 6 і 7, виходячи з 2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніламіну (Приклад 1, стадія 1) і (5)-метил-2-(5-аміно- 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-5-іл)ацетату (Приклад 5, стадія 1).
Приклад 6 (55)-3-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилспіро(Г7,в8-дигідро-бН-ізохінолін-5,6'- гексагідропіримідин(|-2',4"-діон (о) М
Е . ва.
М
«І
Фа і Й
Стадія 1: (5)-метил-2-(5-аміно-5,6,7,8-тетрагідроіїзохінолін-5-іл)ацетат
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, Ме: т/е-х221,2 (Ману), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадії 2,3 і 4, виходячи з 7,8-дигідроізохінолін-5(6Н)-ону.
Стадія 2: (55)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилеспіро/7,в-дигідро-6Н- ізохінолін-5,6'-гексагідропіримідині-2',4"-діон
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої піни, М5: т/е-458,3 (МН), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадії 5, 6 і 7, виходячи з 2,6-дифтор-4-фенілетинілфеніламіну (Приклад 1, стадія 1) ії (5)-метил-2-(5-аміно-5,6,7,8- тетрагідроізохінолін-5-іл)яацетату (Приклад 6, стадія 1).
Приклад 7 (55)-3-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилспіро(Г7,8-дигідро-6Н-хіназолін-5,6'- гексагідропіримідин(|-2',4"-діон о.
Е .
Ока, о
Е ) до
Зо Стадія 1: (5)-метил-2-(5-аміно-5,6,7,8-тетрагідрохіназолін-5-іл)яацетат
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Мо: т/е-222,2 (М-АНУ), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадії 2,3 і 4, виходячи з 7,8-дигідро-6Н-хіназолін-5-ону.
Стадія 2: (55)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилеспіро/7,8-дигідро-6Н-хіназолін- 5,6-гексагідропіримідині|-2',4"-діон
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-459,3 (М-АНУ), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадії 5, 6 і 7, виходячи з 2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніламіну (Приклад 1, стадія 1) і (5)-метил-2-(5-аміно- 5,6,7,8-тетрагідрохіназолін-5-іл)іацетату (Приклад 7, стадія 1).
Приклад 8 (45)-3-(2,6-Дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|Іфеніл|-1-метилспіроЇїхроман-4,6'- гексагідропіримідин(|-2',4"-діон
М;
Е з
Е (о) дх
М чу
Стадія 1: (5)-метил-2-(4-амінохроман-4-іл)уацетат
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтого масла, Ме: т/е-:205,1 (М-АНУ), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадії 2,3 і 4, виходячи з хроман-4-ону.
Стадія 2: (5)-1-(2,6-дифтор-4-иодфеніл)-3'-метил-1'"Н-спіроЇїхроман-4 4"-піримідин(|-2",6'(З'Н,
Б'Н)-діон
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини,
М5: т/е-485,2 (М-А-НУ), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадії 5, 6 ії 7, виходячи з 2,6-дифтор-4-йоданіліну і (5)-метил-2-(4-амінохроман-4-іл)ацетату (Приклад 8, стадія 1).
Стадія 2: (45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1-метилспіроЇїхроман-4,6'- гексагідропіримідин(|-2',4"-діон
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Мо: т/е-460,3 (М--НУ), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадії 1, виходячи з (5)-1-(2,6-дифтор-4-йодфеніл)-3'-метил-1'Н-спіроїхроман-4,4"-піримідин|- 2',6'(З'Н, 5'Н)-діону (Приклад 8, стадія 2) і З-етинілпіридину.
Приклад 9 (45)-3-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилспіро|2,3-дигідропірано|2,3-б|піридин- 4,6'-гексагідропіримідині-2",4"-діон ій в) М
Е Ма о
Я дк М хх
Фа о
Стадія 1: (5)-метил-2-(4-аміно-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-БІбіпіридин-4-іл)ацетат
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтого масла, Ме: т/е-223,2 (М-АНУ), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадії 2,3 і 4, виходячи з 2Н-пірано(|2,3-б|біпіридин-4(ЗН)-ону.
Стадія 2: (45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1"-метилспіро(2,3-дигідропірано|2,3-
БІпіридин-4,6'-гексагідропіримідині-2',4"-діон
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е-460,3
(М-АНУ), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадії 5, 6 і 7, виходячи з 2,6-дифтор-4-фенілетиніл-феніламіну (Приклад 1, стадія 1) і (5)-метил-2-(4-аміно- 3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-Б|біпіридин-4-іл)ацетату (Приклад 9, стадія 1).
Приклад 10 (65)-3-(2,6-Дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1-метилспіро(Ггексагідропіримідин-6б,4"- ізохроман|-2,4-діон о ); М е 5 що
М
(в) - Е ми 7 хх
Стадія 1: (5)-метил-2-(4-аміноізохроман-4-іл)ацетат
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтого масла, М5: т/е-222,2 (М-АНУ), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадії 2,3 і 4, виходячи з ізохроман-4-ону.
Стадія 2: (65)-3-(2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1-метилспіроГгексагідропіримідин- б, 2 -ізохромані-2,4-діон
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е-460,3 (М-АНУ), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадії 5, 6 і 7, виходячи з 2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|іаніліну (Приклад 2, стадія 2) і (5)-метил-2-(4- аміноїзохроман-4-іл)ацетату (Приклад 10, стадія 1).
Приклад 11 (85)-3-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-етилспіро|б,7-дигідро-5Н-ізохінолін-8,6'- гексагідропіримідин(|-2',4"-діон о М
Е . ва.
М с
М
Фа хх й
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, М5: т/е-:472,3 (МН), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадія 7, виходячи з (5)-1-(2,6-дифтор-4-(фенілетиніл)феніл)-6,7-дигідро-1Н, БН-спіро(ізохінолін-8,4"-піримідин|- 2',6'(З'Н, 5'Н)-діону (Приклад 1, стадія 6) та йодетану.
Приклад 12 (45)-3-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилспіро(/1,5,6,7-тетрагідроіндазол-4,6'- гексагідропіримідин(|-2',4"-діон (о) М
Е Ма но
КС МН
М / -М (о) хо й
Зо Стадія 1: 2-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-6,7-дигідро-2Н-індазол-4(5Н)-он 6,7-Дигідро-2Н-індазол-4(5Н)-он (СА5 912259-10-0) (1,46 г; 10,7 ммоль) розчиняли в ТГФф (15 мл) і охолоджували до 0-5 "С. Обережно, порціями додавали гідрид натрію (60 95 дисперсія в мінеральному маслі) (450 мг; 11,3 ммоль; 1,05 екв.) їі цю суміш перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш знову охолоджували до 0-5 "С, додавали (2- (хлорметокси)етилутриметилсилан (2,28 мл; 2,15 г; 12,9 ммоль; 1,2 екв.), і цю суміш перемішували протягом 2 г при кімнатній температурі. Реакційну суміш обережно екстрагували насиченим розчином МанНсСоО»з і двічі етилацетатом. Органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію і випарювали насухо. Цільовий 2-(2- (триметилсиліл)етокси)метил)-6, 7-дигідро-2Н-індазол-4(5Н)-он (кількісний вихід) одержували у вигляді жовтого масла, М5: т/е-:267,2 (МАН).
Стадія 2: (5)-метил-2-(4-аміно-2-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-4,5,6,7-тетрагідро-2 Н- індазол-4-іл)уацетат
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, М5: т/е-341,2 (МН), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадії 2,3 і 4, виходячи з 2-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-6,7-дигідро-2Н-індазол-4(5Н)-ону (Приклад 12, стадія 1), але з перемішуванням на стадії відщеплення з НСІ протягом 10 хвилин замість 1 г.
Стадія З: (5)-1-(2,6-дифтор-4-(фенілетинілуфеніл)-3'-метил-2-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2,5,6,7-тетрагідро-1'"Н-спіро(індазол-4,4"-піримідин|-2,6'З'Н, 5'Н)- діон
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої піни, М: т/е-577,2 (Ману), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадії 5, 6 і 7, виходячи з 2,6-дифтор-4-фенілетинілфеніламіну (Приклад 1, стадія 1) і (5)-метил-2-(4-аміно-2-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-індазол-4-іллуацетату (Приклад 12, стадія 2).
Стадія 4: (45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1"-метилеспіро(1,5,6,7- тетрагідроіїндазол-4,6'-гексагідропіримідин(|-2',4"-діон
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої піни, Ме: т/е-447,2 (Ман), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадія 4, з перемішуванням реакційної суміші 16 г при кімнатній температурі, виходячи з (5)-1-(2,6-дифтор- 4-(фенілетиніл)феніл)-3'-метил-2-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-2,5,6,7-тетрагідро-1'"Н- спіро(індазол-4,4"-піримідин(|-2,6'ЄЗ'Н, 5'Н)-діону (Приклад 12, стадія 3).
Приклад 13 (45)-3-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1",2-диметилеспірої|6,7-дигідро-5Н-індазол-4,6'- гексагідропіримідин(|-2',4"-діон о.
Й ж КК
М М.
М
Щі о » о
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, М5: т/е-461,2 (М-АНУ), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадія 7, виходячи 3 /(45)-3-(2,6б-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилеспіро|1,5,6,7- тетрагідроїіндазол-4,6'-гексагідропіримідин|-2,4"-діону (Приклад 12) та йодметану, з використанням колонки Кергобії Спіга! МКФ із сумішшю гептан:етанол 60:40 в якості розчинника для розділення двох одержаних ізомерів.
Приклад 14 (45)-3-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,1"-диметилеспірої|б, 7-дигідро-5Н-індазол-4,6'- гексагідропіримідин(|-2',4"-діон ол
Е .
М ей ш-
М / -М (о) хо й
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М5: т/е-461,2 (М-АНУ), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадія 7, виходячи 3 /(45)-3-(2,6б-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилеспіро|1,5,6,7- тетрагідроїіндазол-4,6'-гексагідропіримідин|-2,4"-діону (Приклад 12) та йодметану, з використанням колонки Кергобії Спіга! МКФ із сумішшю гептан:етанол 60:40 в якості розчинника для розділення двох одержаних ізомерів.
Приклад 15 (45)-3-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилспіро|5,6,7 ,8-тетрагідро-1 Н- циклогепта|с|піразол-4,6'-гексагідропіримідині-2",4"-діон ол е - па,
М 7омн
С в)
Е о
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-461,3 (М-АНУ), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 12, виходячи з 5,6,7,8-тетрагідро-1 Н-циклогепта|с|Іпіразол-4-ону (САБ 115215-89-9) замість 6,7-дигідро-2|Н- індазол-4(5Н)-ону.
Приклад 16 (45)-3-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,1"-диметилеспірої|5,6,7,8- тетрагідроциклогепта|с|піразол-4,6'-гексагідропіримідині|-2",4"-діон о.
Я ад
М М- ат (в)
Е о
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М: т/е-475,2 (М-АНУ), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадія 7, виходячи з /(45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1"-метилеопіро|5,6,7,8-тетрагідро-1 Н- циклогепта|с|піразол-4,6'-гексагідропіримідин|-24-діону (Приклад 15) та йодметану, з використанням колонки Кергобії Спіга! МКФ із сумішшю гептан:етанол 60:40 в якості розчинника для розділення двох одержаних ізомерів.
Приклад 17 (45)-3-(2,6-Дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1",2-диметилепіро|5,6,7,8- тетрагідроциклогепта|с|піразол-4,6'-гексагідропіримідині|-2",4"-діон ол
Е . а:
М | М
М
Ге) Х 7 й
Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої піни, Ме: т/е-475,2 (Ман), використовуючи ті ж самі хімічні перетворення, які описані в Прикладі 1, стадія 7, виходячи з (45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилеспіро|5,6,7,8-тетрагідро-1 Н- циклогепта|с|піразол-4,6'-гексагідропіримідин|-24-діону (Приклад 15) та йодметану, з використанням хіральної колонки (Кергозії Спігаї МЕ із сумішшю гептан:етанол 60:40 в якості розчинника) для розділення двох одержаних ізомерів.

Claims (17)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І: ох ше З Мо ї Кі І КД кое и ши ее А Кі і о с век я х хм й С ший ит в Є вт - і де: А! являє собою нижчий алкіл; В? являє собою феніл або піридиніл, причому атом М в піридинільній групі може бути в різних положеннях; п дорівнює 0, 1 або 2; МЛ являють собою незалежно один від одного О або СН», причому М і ШО не можуть бути одночасно 0; Ї являє собою п'яти- або шестичленну гетероарильну групу, вибрану з: мой ери ун семр, ре лек ї кН ЕК. Е ві т Ї х Ж г в си ноя ше ТК а м З; ; но п ши щи І ше ше и ни і-й | Н ц. ОО м х й І и Ух, шк З й В й сша М. М я ! рив Ї Б я рень, М: Х с Бобочнких ц й 7 ій га шо або ; або її фармацевтично прийнятна сіль або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або стереоізомер.
2. Сполука формули А за п. 1:
Во ще і ек и: ше ШИ 1 7 в У не КЗ ЩЕ і Ед мк м й ай Її ІЙ Її В; Мк; дай «ж й де ід. де: В' являє собою нижчий алкіл; В? являє собою феніл або піридиніл, причому атом М в піридинільній групі може бути в різних положеннях; Ї являє собою п'яти- або шестичленну гетероарильну групу, вибрану з: «ктройй черв т яри тех ска й Ї і ІК. і |й р 7 тече тю 0 фе ет Бодя н- ти рак пе шишшнш шин шмшшнн ш н зе їй Б и Ж З, б ї- в Кк ие Й І і-- авт Б Ж ; й М ня ре Шк або і ; або її фармацевтично прийнятна сіль або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер, та/або стереоізомер.
3. Сполука формули ІА за п. 1 або п. 2, що являє собою одну з наступних сполук: (85)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетинілуфеніл|-1-метилеспірої|б, 7-дигідро-5Н-ізохінолін-8,6'- гексагідропіримідин(|-2",4"-діон, (65)-3-(2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|Іфеніл|-1-метилеспіро(гексагідропіримідин-6б,1"-тетралін|- 2,4-діон, (55)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетинілуфеніл|-1-метилеспіроГ7,8-дигідро-6Н-хінолін-5,6'- гексагідропіримідин(|-2",4"-діон, (55)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетинілуфеніл|-1-метилеспіроГ7,8-дигідро-6Н-ізохінолін-5,6'- гексагідропіримідин(|-2",4"-діон, (55)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1"-метилеспіроГ7,8-дигідро-6Н-хіназолін-5,6'- гексагідропіримідин(|-2",4"-діон, (85)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-етилспіро|6,7-дигідро-5Н-ізохінолін-8,6'- гексагідропіримідин(|-2",4"-діон, (45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетинілуфеніл|-1-метилеспіро(1,5,6,7-тетрагідроіндазол-4,6'- гексагідропіримідин(|-2",4"-діон, (45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1",2-диметилспірої|б,7-дигідро-5Н-індазол-4,6'- гексагідропіримідині|-2,4"-діон або (45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,1-диметилспірої|б,7-дигідро-5Н-індазол-4,6'- гексагідропіримідин(|-2",4"-діон. Зо 4. Сполука формули ІВ за п. 1: Гей С й шщ о . де о они і р Ки Ух и щи М чай ї і В Шия п Ме: У В Во,
де: А! являє собою нижчий алкіл; В? являє собою феніл або піридиніл, причому атом М в піридинільній групі може бути в різних положеннях; Ї являє собою п'яти- або шестичленну гетероарильну групу, вибрану з: т т шк Т екв ші ит ЩИХ Я Ї Рим з ВІ І і ї-е В й Ї ве м тт "з г Ї ша Ї І 7 х і НАЙ й 3 Я ка М я хх й - не й М Б їх, і зер ! ре щі Бокцит ХМ і ех х М М пон потові У м або ; або її фармацевтично прийнятна сіль або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер, та/або стереоізомер.
5. Сполука формули ІВ за п. 1 або п. 4, що являє собою одну з наступних сполук: (65)-3-(2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|Іфеніл|-1-метилеспіро(гексагідропіримідин-6б,1"-індані|- 2,4-діон або (55)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилеспірої|б, 7-дигідроциклопента(б|Іпіридин-5,6'- гексагідропіримідин(|-2",4"-діон.
6. Сполука формули ІС за п. 1: в В оку ! Гросо Кк о р її Ти лк ої, ий І і нн и х Е : ІЗ Ї в ра с щит ри р и є де: В' являє собою нижчий алкіл; В? являє собою феніл або піридиніл, причому атом М в піридинільній групі може бути в різних положеннях; Ї являє собою п'яти- або шестичленну гетероарильну групу, вибрану з: т т шт ГТ Т т ро ; 4 в А Косий ж Ман Мі сх рн а Ки се м а У яки Б я М Бе ка ї-х ча М аа ! серюор ! | с тях я дЕех ї К 7 М 5 Ще Ко і Б 7 або хо, або її фармацевтично прийнятна сіль, або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер, та/або стереоізомер.
7. Сполука формули ІС за п. 1 або п. 6, що являє собою одну з наступних сполук: (45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1-метилспіроЇїхроман-4,6'-гексагідропіримідин|- 2'4-діон або (45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилеспіро(2,3-дигідропірано|2,3-5Б|Іпіридин-4,6'- гексагідропіримідині|-2",4"-діон.
8. Сполука формули ІО за п. 1: ж Е Один М є ки, ! З 9-7 х і М Я з і м ше т ї М т ? й йея я х і й й Й ї-- шк Й - ож, рих БУ ай я Ко рос М: рай дя ГЕ де: А! являє собою нижчий алкіл; В? являє собою феніл або піридиніл, причому атом М в піридинільній групі може бути в різних положеннях; Ї являє собою п'яти- або шестичленну гетероарильну групу, вибрану з: т зярх чай дих прик ефек Ма а: ни ех ас в КІ сь ше ше |! ї жі | ши шши шшше Гн дей В | ; че щу якої З БУ З У БІ т ї ї з х : ХК АХ Боян. фо х у Х і: и Мо шко або х; або її фармацевтично прийнятна сіль, або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер, та/або стереоізомер.
9. Сполука формули ІО за п. 1 або п. 8, при цьому зазначена сполука являє собою (65)-3-(2,6- дифтор-4-(2-(З-піридил)етиніл|феніл|-1-метилспіро(гексагідропіримідин-6,4-ізохроман|-2,4-діон.
10. Сполука формули ІЕ за п. 1: і Я Й а Е и т м і | Ше х ' в ! ко ан і ій і ши ше; - се ЕІ р Бей Е до як Є , де: В' являє собою нижчий алкіл; В? являє собою феніл або піридиніл, причому атом М в піридинільній групі може бути в різних положеннях; Ї являє собою п'яти- або шестичленну гетероарильну групу, вибрану з: не т т ГТ -ре -к : Я і і Кок Кшй НИ Ко оши Гб ЧЕ ей їх и "м : ой 7 Еш й ВЧ Кох й ши ше ( Ї ДИ і, ще КОН Б о З с мі ї х 5 М 3 За кий Я ий Же - --м злет. Н Бо г Ж ше шов НН г Сен ЩЕ іскді тА або ;
або її фармацевтично прийнятна сіль, або кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер, та/або стереоізомер.
11. Сполука формули ІЕ за п. 1 або п. 10, що являє собою одну з наступних сполук: (45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1-метилеспірої|5,6,7,8-тетрагідро-1Н- циклогепта|с|піразол-4,6'-гексагідропіримідин(|-2,2"-діон, (45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1,1-диметилспіро|5,6,7,8- тетрагідроциклогепта|с|піразол-4,6'-гексагідропіримідин|-2",4"-діон або (45)-3-(2,6-дифтор-4-(2-фенілетиніл)феніл|-1",2-диметилспіро|5,6,7,8- тетрагідроциклогепта|с|піразол-4,6'-гексагідропіримідині|-2",4"-діон.
12. Спосіб одержання сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-11, за яким: а) проводять алкілування сполуки формули ом . рок оти б и КЕ т ях, її ук У ох, М. НИ Н Шен те зн ек, Най є Я дя Ж зер ге в м за допомогою К'-І в присутності Ман або С52СОз в ДМФА з утворенням сполуки формули: 1 Кк У, ТУ сх і9; у ай т І й Б Ж У ; Н
А. и ее ни и її її що я дк СТ рей В і де ЕК являє собою нижчий алкіл, а інші замісники описані вище, або, за бажанням, перетворюють одержану сполуку в фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.
13. Сполука формули | за будь-яким з пп. 1-11 для застосування як терапевтично активної речовини.
14. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1-11 для застосування для лікування хвороби Паркінсона, тривожності, блювання, обсесивно-компульсивного розладу, аутизму, раку, депресії, діабету 2 типу і для нейропротекції.
15. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули І, визначену в будь-якому з пп. 1- 11, і фармацевтично прийнятні ексципієнти.
16. Застосування сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-11 для виготовлення лікарського препарату для лікування хвороби Паркінсона, тривожності, блювання, обсесивно- компульсивного розладу, аутизму, раку, депресії, діабету 2 типу і для нейропротекції.
17. Спосіб лікування хвороби Паркінсона, тривожності, блювання, обсесивно-компульсивного розладу, аутизму, раку, депресії і діабету 2 типу та для здійснення нейропротекції, що включає введення ефективної кількості сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-11.
Ефективність не У ів їх від максимальної се Ей РАМ ЕС, | амплітуди сиганпу, що Е « ЩЕ - досягається в разі 1 АРА) Гея 8 - - ХЕ Праїнкубація « і (відсутність То ефекту) льова лінія шо ЕС, їхАРА юЧіМІ РАМ "РАМ - позитивний алостеричний модулятор Фр
UAA201801133A 2015-07-15 2016-07-11 Похідні етинілу як модулятори метаботропного рецептора глутамату UA120463C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15176854 2015-07-15
PCT/EP2016/066393 WO2017009275A1 (en) 2015-07-15 2016-07-11 Ethynyl derivatives as metabotropic glutamate receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120463C2 true UA120463C2 (uk) 2019-12-10

Family

ID=53758003

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201801133A UA120463C2 (uk) 2015-07-15 2016-07-11 Похідні етинілу як модулятори метаботропного рецептора глутамату

Country Status (30)

Country Link
US (3) US10189848B2 (uk)
EP (1) EP3322701B1 (uk)
JP (1) JP6761821B2 (uk)
KR (1) KR20180026438A (uk)
CN (1) CN107580598B (uk)
AR (1) AR105341A1 (uk)
AU (1) AU2016292863B2 (uk)
CA (1) CA2984711C (uk)
CL (1) CL2018000036A1 (uk)
CO (1) CO2017011174A2 (uk)
CR (1) CR20180022A (uk)
DK (1) DK3322701T3 (uk)
ES (1) ES2733468T3 (uk)
HR (1) HRP20191139T1 (uk)
HU (1) HUE045145T2 (uk)
IL (1) IL255096B (uk)
LT (1) LT3322701T (uk)
MA (1) MA42442B1 (uk)
MX (1) MX2018000592A (uk)
PE (1) PE20180356A1 (uk)
PH (1) PH12018500106A1 (uk)
PL (1) PL3322701T3 (uk)
PT (1) PT3322701T (uk)
RS (1) RS58929B1 (uk)
RU (1) RU2721776C9 (uk)
SI (1) SI3322701T1 (uk)
TR (1) TR201909160T4 (uk)
TW (1) TWI612962B (uk)
UA (1) UA120463C2 (uk)
WO (1) WO2017009275A1 (uk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107383009B (zh) 2012-06-13 2020-06-09 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
SG11201508328PA (en) 2013-04-19 2015-11-27 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CN107438607B (zh) 2015-02-20 2021-02-05 因赛特公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
HUE045145T2 (hu) 2015-07-15 2019-12-30 Hoffmann La Roche Etinil-származékok metabotróp glutamátreceptor-modulátorokként
MX2019000442A (es) * 2016-07-18 2019-06-20 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo.
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
AU2019262195B2 (en) 2018-05-04 2024-09-12 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
CA3099116A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
AU2019309448B2 (en) 2018-07-26 2024-08-29 Domain Therapeutics Substituted quinazolinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR4
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2022552324A (ja) 2019-10-14 2022-12-15 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12065494B2 (en) 2021-04-12 2024-08-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an FGFR inhibitor and a Nectin-4 targeting agent
JP2024522189A (ja) 2021-06-09 2024-06-11 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式ヘテロ環

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6875433B2 (en) 2002-08-23 2005-04-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Monoclonal antibodies and complementarity-determining regions binding to Ebola glycoprotein
KR101333861B1 (ko) * 2005-05-24 2013-11-28 메르크 세로노 에스. 에이. Ｃｒｔｈ２ 조정자로서 삼환계 스피로 유도체
MX2009002347A (es) 2006-08-31 2009-03-16 Schering Corp Derivados de hidantoina utiles como agentes antibacterianos.
SG185285A1 (en) 2007-06-03 2012-11-29 Univ Vanderbilt Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
CA3081694C (en) 2008-02-01 2022-07-26 Her Majesty The Queen In Right Of Canada As Represented By The Minister Of Health Monoclonal antibodies for ebola and marburg viruses
US8513381B2 (en) 2009-01-19 2013-08-20 Fondazione Irccs Ca' Granda-Ospedale Maggiore Policlinico Melanocortin analogs with antimicrobial activity
US9097713B2 (en) 2009-09-02 2015-08-04 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army On Behalf Of Usamrmc Monoclonal antibodies against glycoprotein of Ebola sudan boniface virus
BR112012004919A2 (pt) 2009-09-04 2019-09-24 Univ Vanderbilt potencializadores alostericos de mglur4, composição e metodos de tratamentos de disfunção neurologica
US8389536B2 (en) 2009-10-27 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Positive allosteric modulators (PAM)
US8759377B2 (en) 2009-11-23 2014-06-24 Vanderbilt University Substituted dioxopiperidines and dioxopyrrolidines as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US8586581B2 (en) 2009-12-17 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc Ethynyl compounds useful for treatment of CNS disorders
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
US8772300B2 (en) 2011-04-19 2014-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Phenyl or pyridinyl-ethynyl derivatives
MX2013011107A (es) 2011-04-26 2013-10-17 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolidin-3-ona.
KR101554803B1 (ko) 2011-04-26 2015-09-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 Mglur5의 양성 알로스테릭 조절체로서 에틴일 유도체
AU2012258618B2 (en) 2011-05-26 2017-05-25 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptors 5 modulators and methods of use thereof
US20130123254A1 (en) 2011-09-30 2013-05-16 Barbara Biemans Pharmaceutically acceptable mglur5 positive allosteric modulators and their methods of identification
UA110995C2 (uk) 2011-10-07 2016-03-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як модулятори метаботропного глутаматного рецептора
UA110862C2 (uk) 2011-10-07 2016-02-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5
PL2875000T3 (pl) 2012-07-17 2017-03-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Pochodne aryloetynylowe
CA2879489A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives as modulators of mglur5 receptor activity
PE20150628A1 (es) 2012-10-18 2015-05-11 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo como moduladores de la actividad del receptor mglur5
WO2014124560A1 (en) 2013-02-18 2014-08-21 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Mglur regulators
UY35400A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades parasitarias
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
WO2015044075A1 (en) * 2013-09-25 2015-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives
TWI649310B (zh) 2014-01-10 2019-02-01 赫孚孟拉羅股份公司 乙炔基衍生物
WO2015127140A2 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Jody Berry Marburg monoclonal antibodies
PT3110802T (pt) 2014-02-25 2018-12-04 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo
CN104860941B (zh) 2014-02-25 2017-03-22 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代苯‑1,5‑二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
CA2963470A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Massachusetts Institute Of Technology Antibodies that bind ebola glycoprotein and uses thereof
EP3271353B1 (en) 2015-03-19 2019-11-27 H. Hoffnabb-La Roche Ag 3-(4-ethynylphenyl)hexahydropyrimidin-2,4-dione derivatives as modulators of mglur4
HUE045145T2 (hu) 2015-07-15 2019-12-30 Hoffmann La Roche Etinil-származékok metabotróp glutamátreceptor-modulátorokként
MX2019000442A (es) 2016-07-18 2019-06-20 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo.

Also Published As

Publication number Publication date
EP3322701B1 (en) 2019-05-01
MX2018000592A (es) 2018-04-24
US20180134721A1 (en) 2018-05-17
RS58929B1 (sr) 2019-08-30
IL255096A0 (en) 2017-12-31
DK3322701T3 (da) 2019-07-08
AU2016292863A1 (en) 2017-11-02
KR20180026438A (ko) 2018-03-12
PL3322701T3 (pl) 2019-09-30
SI3322701T1 (sl) 2019-08-30
US12006323B2 (en) 2024-06-11
TW201707705A (zh) 2017-03-01
MA42442A (fr) 2018-05-23
HRP20191139T1 (hr) 2019-09-20
MA42442B1 (fr) 2019-07-31
CN107580598B (zh) 2020-11-13
BR112017023084A2 (pt) 2018-07-10
PT3322701T (pt) 2019-06-28
RU2018103944A3 (uk) 2019-12-13
CL2018000036A1 (es) 2018-06-29
WO2017009275A1 (en) 2017-01-19
JP2018524305A (ja) 2018-08-30
CA2984711C (en) 2023-08-29
CO2017011174A2 (es) 2018-01-31
US20210269452A1 (en) 2021-09-02
ES2733468T3 (es) 2019-11-29
HUE045145T2 (hu) 2019-12-30
CA2984711A1 (en) 2017-01-19
PH12018500106A1 (en) 2018-07-23
AU2016292863B2 (en) 2020-03-05
RU2721776C2 (ru) 2020-05-22
EP3322701A1 (en) 2018-05-23
RU2018103944A (ru) 2019-08-16
US20190119290A1 (en) 2019-04-25
US11034699B2 (en) 2021-06-15
TWI612962B (zh) 2018-02-01
IL255096B (en) 2020-01-30
LT3322701T (lt) 2019-07-10
CN107580598A (zh) 2018-01-12
RU2721776C9 (ru) 2020-10-22
CR20180022A (es) 2018-02-26
JP6761821B2 (ja) 2020-09-30
AR105341A1 (es) 2017-09-27
US10189848B2 (en) 2019-01-29
TR201909160T4 (tr) 2019-07-22
PE20180356A1 (es) 2018-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120463C2 (uk) Похідні етинілу як модулятори метаботропного рецептора глутамату
JP2002526500A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン
AU2015205661B2 (en) Ethynyl-imidazolin-2,4-dione derivatives as mGluR4 modulators
KR20180031777A (ko) Ror-감마-t를 억제하는데 유용한 화합물
UA116277C2 (uk) Похідні етинілу
KR101792452B1 (ko) 에틴일 유도체
US11554122B2 (en) Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of TNF activity
RU2745068C2 (ru) Производные этинила
BR112017023084B1 (pt) Derivados de etinila como moduladores de receptor de glutamato metabotrópico, seu uso, seu processo de preparação e composição farmacêutica