BR112017023084B1 - Derivados de etinila como moduladores de receptor de glutamato metabotrópico, seu uso, seu processo de preparação e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE ETINILA COMO MODULADORES DE RECEPTOR DE GLUTAMATO METABOTRÓPICO. A presente invenção refere-se a, compostos de fórmula I, em que: R1 é alquila inferior; R2 é fenila ou piridinila, em que o átomo de N no grupo piridinila pode estar em diferentes posições; n é 0, 1 ou 2; V/U são, independentemente um do outro, O ou CH2, em que V e U não podem ser simultaneamente O; L é um grupo heteroarila de cinco ou seis membros, selecionados de: ou a um sal ou sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável, a uma mistura racêmica, ou a seus enantiômeros e/ou isômeros ópticos e/ou estereoisômeros correspondentes dos mesmos. Os compostos podem ser usados para o tratamento de doença de Parkinson, ansiedade, emese, transtorno obsessivo-compulsivo, autismo, neuroproteção, câncer, depressão e diabetes tipo 2.

Description

[001] A presente invenção refere-se a, compostos de fórmula I em que R1 é alquila inferior; R2 é fenila ou piridinila, em que o átomo de N no grupo pi- ridinila pode estar em diferentes posições; n é 0, 1 ou 2; V/U são, independentemente, um do outro O ou CH2, em que V e U não podem ser simultaneamente O; L é um grupo heteroarila de cinco ou seis membros, se-lecionados de ou a um sal ou sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável, a uma mistura racêmica, ou a seus enantiômeros e/ou isômeros ópticos e/ou estereoisômeros correspondentes dos mesmos.

[002] Verificou-se surpreendentemente que, os compostos de fórmula geral I são moduladores alostéricos positivos (MAPs) de re- ceptor de glutamato metabotrópico 4 (mGluR4).

[003] Receptor de glutamato metabotrópico 4 é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene GRM4 Pop/02.05.2016.

[004] Juntamente com GRM6, GRM7 e GRM8, pertence ao grupo III da família de receptor de glutamato metabotrópico, e é acoplado negativamente com adenilato ciclase via ativação da proteína Gαi/o. Esta é expressa principalmente em terminais pré-sinápticos, funcionando como um autorreceptor ou heteroceptor e sua ativação leva à diminuição na liberação de transmissor a partir de terminais pré- sinápticos. O mGluR4 está atualmente recebendo muita atenção com base principalmente em sua única distribuição e a evidência recente que ativação desse receptor desempenha papel-chave modulador em muitas vias do SNC e não-SNC (Celanire S., Campo B., Expert Opinion in Drug Discovery, 2012).

[005] A similaridade nos domínios de ligação com ligante de mGluRs do grupo III cria um desafio para identificação de agonistas ortoestéricos seletivos deste receptor, embora tenha sido feito algum progresso nesta área. Entretanto, direcionamento de moduladores alostéricos positivos (MAPs) em vez de agonistas ortoestéricos fornece uma oportunidade mais ampla para identificar moléculas que são exclusivamente seletivas entre mGluRs.

[006] Os MAP de mGluR4 estão emergindo como agentes tera pêuticos promissores para o tratamento de sintomas motores (e não motores), bem como, um agente modificador de doença na doença de Parkinson por meio de uma abordagem não dopaminérgica.

[007] Doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa progressiva que resulta na perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra (SN). Uma consequência da depleção de dopamina nessa doença é uma série de distúrbios do movimento, incluindo, bra- dicinesia, acinesia, tremor, distúrbios do andar e problemas com equi- líbrio. Esses distúrbios motores formam a marca de DP, embora existam muitos outros sintomas não motores associados à doença. No início da doença, os sintomas de DP são efetivamente tratados por reposição ou aumento de dopamina, com o uso de agonistas de receptores D2 da dopamina, inibidores de levodopa ou de monoamina oxidase B. Contudo, à medida que a doença progride esses agentes tornam-se menos efetivos no controle de sintomas motores. Adicionalmente, seu uso é limitado pela emergência de efeitos adversos, incluindo, discine- sias induzidas por agonista de dopamina. Consequentemente permanece uma necessidade de novas abordagens para o tratamento de DP que melhoram a eficácia do controle de sintomas motores.

[008] Propõe-se ativação de receptor de glutamato metabotrópico 4 (mGluR4) como uma abordagem terapêutica potencial para doença de Parkinson. Um membro do mGluRs de grupo III, mGluR4 é predominan-temente um receptor de glutamato pré-sináptico que é expresso em vá-rias localizações-chave nos circuitos de gânglios basais que controlam movimento. Ativação de mGluR4 com agonistas preferenciais do grupo III diminui potenciais inibitórios e pós-sinápticos excitatórios, reduzindo presumivelmente, a liberação de GABA e glutamato, respectivamente.

[009] A pesquisa de novos fármacos que aliviam os sintomas mo tores de parkinsonismo, enquanto atenua a degeneração em curso de neurônios nigroestriatais, é de particular interesse. Agonista de mGluR4 ortoestérico L-AP4 demonstrou efeitos neuroprotetores em um modelo de DP de roedor 6-OHDA e primeiro modulador alostérico positivo (-)-PHCCC reduziu degeneração nigroestriatal em camundongos tratados com 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP). Esses estudos proporcionam evidência pré-clínica convincente que sugerem que ativadores de mGluR4 constituem uma abordagem válida não apenas para tratamentos sintomáticos de DP, mas também, potencialmente, como modificadores da doença para essa indicação.

[0010] Os efeitos neuroprotetores de moduladores seletivos a mGluR4 também foram descritos em Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008, Proc. Natl. Acad. Sci, EUA, 100 (23), 13668-73, 2003 e J.Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006 e Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008.

[0011] Distúrbios de ansiedade estão entre os transtornos psiquiá tricos mais prevalentes no mundo e são comórbidos com doença de Parkinson (Prediger R., e outros, Neuropharmacology 2012; 62:115-24). Neurotransmissão glutamatérgica excessiva é uma característica impor-tante de patofisiologia da ansiedade. Com base na localização pré- sináptica de mGluR4 em áreas cerebrais envolvidas em distúrbios da ansiedade e humor, e amortecimento de excitabilidade cerebral exces-siva, os ativadores de mGluR4 podem representar uma nova geração de terapêutica ansiolítica (Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004).

[0012] Addex relatou em 2010 que ADX88178 foi ativo em dois modelos de ansiedade pré-clínica em roedores: o teste de esconder esferas (marble burying) em camundongos e EPM em camundongos e ratos. ADX88178 também exibiu um perfil semelhante ao ansiolítico no teste de EPM em rato após administração oral.

[0013] Moduladores de mGluR4 também demonstraram exercer ações antidepressivas (Neuropharmacology, 46 (2), 151-9, 2004).

[0014] Além disso, moduladores de mGluR4 também mostraram estar envolvidos na inibição de secreção de glucagônio (Diabetes, 53(4), 998-1006, 2004). Portanto, moduladores de mGluR4 ostostéri- cos ou alostéricos positivos apresentam potencial para o tratamento de diabetes tipo 2 embora seu efeito hipoglicêmico.

[0015] Além disso, mostrou-se que o mGluR4 estava expresso na linhagem celular de câncer de próstata (Anticancer Res. 29(1), 371-7, 2009) ou carcinoma colorretal (Cli. Cancer Research, 11(9) 3288-95, 2005). Moduladores de mGluR4 podem, portanto, apresentar também papel potencial para o tratamento de cânceres.

[0016] Outros efeitos propostos de MAP do mGluR4 podem ser esperados para o tratamento de emese, transtorno obsessivo- compulsivo, anorexia e autismo.

[0017] Compostos de fórmula I distinguem-se por apresentar pro priedades terapêuticas valiosas. Os compostos podem ser usados no tratamento ou prevenção de distúrbios, relacionados com moduladores alostéricos para o receptor de mGluR4.

[0018] As indicações mais preferidas para compostos que são moduladores alostéricos para o receptor de mGluR4 são doença de Parkinson, ansiedade, emese, transtorno obsessivo-compulsivo, ano-rexia, autismo, neuroproteção, câncer, depressão e diabetes tipo 2.

[0019] A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I e a seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a esses compostos como substâncias farmaceuticamente ativas, ao processo para sua produção, bem como, a seu uso no tratamento ou prevenção de distúrbios, relacionados com moduladores alostéricos para o receptor de mGluR4, tais como doença de Parkinson, ansiedade, emese, transtorno obsessivo-compulsivo, autismo, neuroproteção, câncer, depressão e diabetes tipo 2 e a composições farmacêuticas contendo os compostos de fórmula I.

[0020] Um objeto adicional da presente invenção é um método pa ra o tratamento ou profilaxia da doença de Parkinson, ansiedade, emese, transtorno obsessivo-compulsivo, anorexia, autismo, neuropro- teção, câncer, depressão e diabetes tipo 2, método este que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I a um mamífero com necessidade.

[0021] Além disso, a invenção inclui todas as misturas racêmicas, todos seus enantiômeros e/ou isômeros ópticos correspondentes, ou análogos contendo isótopos de hidrogênio, flúor, carbono, oxigênio ou nitrogênio.

[0022] As seguintes definições dos termos gerais utilizados na presente descrição se aplicam independentemente de, se os termos em questão apareçam isolados ou em combinação.

[0023] Conforme utilizado neste relatório, o termo “alquila inferior” denota um grupo de cadeia linear ou ramificada saturado contendo de 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, 2-butila, t-butila e similares. Grupos alquila preferidos são grupos com 1 a 4 átomos de carbono.

[0024] O termo “grupo heteroarila de cinco ou seis membros” é selecionado de: em que esses grupos heteroarila são ligados à parte direita do grupo espiro.

[0025] Os seguintes compostos de fórmula I podem ser proporcio- nados de acordo com a definição acima:

[0026] O termo “sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitá vel” abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido su- cínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossul- fônico e similares.

[0027] Uma modalidade da invenção são os compostos de fórmula em que: R1 é alquila inferior R2 é fenila ou piridinila, em que o átomo de N no grupo pi- ridinila pode ser em diferentes posições; L é um grupo heteroarila de cinco ou seis membros, sele-cionados de: ou um sal ou sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, ou seus enantiômeros e/ou isômeros ópticos e/ou estereoisômeros correspondentes do mesmo, por exemplo, os com- postos. (8S)-3'-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-espiro[6,7-di-hidro-5H- isoquinolino-8,6'-hexa-hidropirimidina]-2',4'-diona (6S)-3-[2,6-Diflúor-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metil-espiro[hexa-hidro- pirimidina-6,1'-tetralino]-2,4-diona (5S)-3'-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-espiro[7,8-di-hidro-6H- quinolino-5,6'-hexa-hidropirimidina]-2',4'-diona (5S)-3'-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-espiro[7,8-di-hidro-6H- isoquinolino-5,6'-hexa-hidropirimidina]-2',4'-diona (5S)-3'-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-espiro[7,8-di-hidro-6H- quinazolino-5,6'-hexa-hidropirimidina]-2',4'-diona (8S)-3'-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-etil-espiro[6,7-di-hidro-5H- isoquinolino-8,6'-hexa-hidropirimidina]-2',4'-diona (4S)-3'-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-espiro[1,5,6,7-tetra- hidro-indazol-4,6'-hexa-hidropirimidina]-2',4'-diona (4S)-3'-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1',2-dimetil-espiro[6,7-di-hidro- 5H-indazol-4,6'-hexa-hidropirimidina]-2',4'-diona ou (4S)-3'-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1,1'-dimetil-espiro[6,7-di-hidro- 5H-indazol-4,6'-hexa-hidropirimidina]-2',4'-diona.

[0028] Uma modalidade adicional da invenção são compostos de fórmula IB em que: R1 é alquila inferior; R2 é fenila ou piridinila, em que o átomo de N no grupo pi- ridinila pode estar em diferentes posições; L é um grupo heteroarila de cinco ou seis membros, sele-cionado de: ou um sal ou sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável, uma mis-tura racêmica, ou seus enantiômeros e/ou isômeros ópticos e/ou estere- oisômeros correspondentes dos mesmos, por exemplo, os compostos. (6S)-3-[2,6-Diflúor-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metil-espiro[hexa-hidro- pirimidina-6,1'-indano]-2,4-diona ou (5S)-3'-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-espiro[6,7-di-hidrociclo- penta[b]piridino-5,6'-hexa-hidropirimidina]-2',4'-diona.

[0029] Uma modalidade adicional da invenção são compostos de fórmula IC em que: R1 é alquila inferior; R2 é fenila ou piridinila, em que o átomo de N no grupo pi- ridinila pode estar em diferentes posições; L é um grupo heteroarila de cinco ou seis membros, sele-cionados de: ou um sal ou sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, ou seus enantiômeros e/ou isômeros ópticos e/ou estereoisômeros correspondentes dos mesmos, por exemplo, os com- postos: (4S)-3'-[2,6-Diflúor-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1'-metil-espiro[cromano- 4,6'-hexa-hidropirimidina]-2',4'-diona ou (4S)-3'-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-espiro[2,3-di-hidropi- rano [2,3-b]piridino-4,6'-hexa-hidropirimidina]-2',4'-diona.

[0030] Uma modalidade adicional da invenção são compostos de fórmula ID em que: R1 é alquila inferior; R2 é fenila ou piridinila, em que o átomo de N no grupo pi- ridinila pode estar em diferentes posições; L é um grupo heteroarila de cinco ou seis membros, sele-cionados de: ou um sal ou sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável, uma mis-tura racêmica, ou seus enantiômeros e/ou isômeros ópticos e/ou estere- oisômeros correspondentes dos mesmos, por exemplo, o composto (6S)-3-[2,6-Diflúor-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metil-espiro[hexa- hidropirimidino-6,4'-isocromano]-2,4-diona.

[0031] Uma modalidade adicional da invenção são compostos de fórmula IE em que: R1 é alquila inferior; R2 é fenila ou piridinila, em que o átomo de N no grupo pi- ridinila pode estar em diferentes posições; L é um grupo heteroarila de cinco ou seis membros, sele-cionados de: ou um sal ou sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, ou seus enantiômeros e/ou isômeros ópticos e/ou estereoisômeros correspondentes dos mesmos, por exemplo, os compostos; (4S)-3'-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-espiro[5,6,7,8-tetra- hidro-1H-ciclo-hepta[c]pirazol-4,6'-hexa-hidropirimidina]-2',4'-diona (4S)-3'-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1,1'-dimetil-espiro[5,6,7,8-tetra- hidrociclo-hepta[c]pirazol-4,6'-hexa-hidropirimidina]-2',4'-diona ou (4S)-3'-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1',2-dimetil-espiro[5,6,7,8-tetra- hidrociclo-hepta[c]pirazol-4,6'-hexa-hidropirimidina]-2',4'-diona.

[0032] A preparação de compostos de fórmula I da presente invenção pode ser realizada em vias sintéticas sequenciais ou convergentes. Sínteses dos compostos da invenção são mostradas no seguinte esquema 1. As habilidades necessárias para realização da reação e purificação dos produtos resultantes são conhecidas daqueles versados no estado da técnica. Os substituintes e índices utilizados na seguinte descrição dos processos apresentam o significado indicado neste relatório anteriormente.

[0033] Os compostos de fórmula I podem ser produzidos pelos métodos dados abaixo, pelos métodos dados nos exemplos ou por métodos análogos. Condições de reação apropriadas para as etapas de reação individuais são conhecidas daquele versado no estado da técnica. A sequência de reação não se limita àquela exibida nos esquemas, entretanto, dependendo dos materiais de partida e de sua respectiva reatividade, a sequência de etapas de reação pode ser alterada livremente. Os materiais de partida são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos análogos aos métodos apresentados abaixo, por métodos descritos nas referências citadas na descrição ou nos exemplos, ou por métodos conhecidos no estado da técnica.

[0034] Os presentes compostos de fórmula I e seus sais farma- ceuticamente aceitáveis podem ser preparados por métodos, conhecidos no estado da técnica, por exemplo, pela variante de processo descrito abaixo, processo este que compreende: a) alquilação de um composto de formulacom R1-I na presença de NaH ou Cs2CO3 em DMF para um com posto de formula em que R1 é alquila inferior e os substituintes restantes são descritos acima, ou se desejado, conversão dos compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

[0035] A preparação de compostos de fórmula I é adicionalmente descrita em maiores detalhes no esquema I e nos exemplos 1-17. Esquema 1

[0036] Compostos de fórmula geral I podem ser obtidos, por exemplo, por meio de acoplamento de Sonogashira de uma anilina ou aminopiridina 1 apropriadamente substituída com um arilacetileno 2, apropriadamente substituído para produzir os compostos de etinila de-sejados de fórmula 3. Reação de compostos de etinila de fórmula 3 com um aminoéster apropriadamente substituído de fórmula 4 com fos- gênio ou um equivalente de fosgênio tal como trifosgênio ou carbonildii- midazol (CDI) na presença ou ausência de uma base tal como trietilami- na em um solvente tal como DMF, tolueno ou dioxano, formam os análo-gos de ureia desejados de fórmula 5. Fechamento do anel de 5 com um base forte tal como NaH ou KOtBu em um solvente tal como THF ou DMF forma os compostos de pirimidina-2,4-diona desejados de fórmula I-1. Introdução do substituinte R2 (R2 = alquila inferior) via alquilação forma o composto desejado de etinil-fenila, etinil-piridila ou etinil-isotiazolila substituída por pirimidina-2,4-diona de fórmula geral I (esquema 1).

[0037] De um modo geral, a sequência de etapas utilizadas para sintetizar os compostos de fórmula I pode também ser modificada em certos casos.

Ensaio e Dados Biológicos: Determinação de valores de CE50 usando um ensaio in vitro de mobili-zação de Ca2+ em mGlu4 humano recombinante expresso em células HEK293:

[0038] Gerou-se uma linhagem celular monoclonal HEK-293 trans- fectada estavelmente com um ADNc que codifica o receptor de mGlu4 humano; para o trabalho com moduladores alostéricos positivos a mGlu4 (MAPs), uma linhagem celular com baixos níveis de expressão do receptor e baixa atividade do receptor constitutivo foi selecionada para permitir a diferenciação da atividade agonística versus MAP. Células foram cultivadas de acordo com protocolos padrão (Freshney, 2000) em meio de Eagle modificado por Dulbecco com alto teor de glicose suplementado com glutamina 1 mM, soro de vitelo bovino inati- vado por calor a 10% (vol/vol), penicilina/estreptomicina, 50 μg/ml de higromicina e 15 μg/ml de blasticidina (todos os reagentes de cultura de células e antibióticos de Invitrogen, Basiléia, Suíça).

[0039] Aproximadamente, 24 horas antes de um experimento, 5 x 104 células/poço foram semeadas em placas de 96 poços com fundo preto/claro revestidas com poli-D-lisina. As células foram carregadas com 2,5 μM de Fluo-4AM em tampão de carregamento (1 x HBSS, HEPES 20 mM) durante 1 hora a 37°C e lavadas cinco vezes com tampão de carregamento. As células foram transferidas para um Sistema de rastreio de fármacos funcionais 7000 (Hamamatsu, Paris, França) e 11 diluições em série semilogarítmicas de composto de teste a 37°C foram adicionadas e as células foram incubadas durante 10-30 minutos com gravação on-line de fluorescência. Após essa etapa de pré-incubação, o agonista ácido (2S)-2-amino-4-fosfonobutanóico (L- AP4) foi adicionado às células sob uma concentração correspondente a EC20 com gravação on-line de fluorescência; a fim de levar em conta variações diárias na capacidade de resposta das células, a CE20 de L- AP4 foi determinada imediatamente à frente de cada experimento, re-gistrando uma curva de dose-resposta total de L-AP4.

[0040] Respostas foram medidas como aumento de pico de fluo rescência menos basal (isto é, fluorescência sem adição de L-AP4), nor-malizado ao efeito máximo estimulador obtido com concentrações de sa-turação de L-AP4. Gráficos foram plotados com a % estimulante máxima usando XLfit, um programa de ajuste de curva que traça iterativamente os dados usando o algoritmo de Levenburg Marquardt. A equação de análise de competição de sítio único utilizada foi y = A + ((B-A)/(1+ ((x/C)D)), onde y é a % de efeito estimulante máximo, A é o y mínimo, B é o y máximo, C é a CE50, x é o log 10 da concentração do composto de competição e D é a inclinação da curva (o Coeficiente de Hill). A partir dessas curvas, a CE50 (concentração de fármaco em que foram atingidos 50% da ativação máxima do receptor), o coeficiente de Hill, bem como, a resposta máxima em % do efeito estimulador máximo obtido com as concentrações de saturação de L-AP4 foram calculados (ver Fig. 1).

[0041] Sinais positivos obtidos durante a pré-incubação com os com postos de teste de MAP (isto é, antes de aplicação de uma concentração CE20 de L-AP4) foram indicativos de uma atividade agonística, a ausência de tais sinais demonstrou a falta de atividades agonísticas. Uma depres-são do sinal observado após adição da concentração de CE20 de L-AP4 foi indicativa de uma atividade inibidora do composto de teste. Fig. 1: Ilustração do esquema experimental para ensaio de rastrea- mento de mobilização de MAP a mGlu4 Ca2+ e a determinação de va-lores de CE50 e % de Emáx. Lista de Exemplos e dados:

[0042] Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. Contudo, a administração pode também ser efetuada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções para injeção.

[0043] Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser processados com veículos inor-gânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes, para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais e similares podem ser usados, por exemplo, tais como veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Veículos adequados para cápsulas de gelatina moles são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos e líquidos e similares; dependendo da natureza da substância ativa, nenhum veículo é, entretanto, geralmente necessário no caso de cápsulas de gelatina mole. Veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose e similares. Adjuvantes, tais como alcoóis, po- lióis, glicerol, óleos vegetais e similares podem ser utilizados para soluções aquosas para injeção de sais solúveis em água de com-postos de fórmula (I), mas, como regra, não são necessários. Veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e similares.

[0044] Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sais para variação da pressão osmótica, tampões, agentes de mascaração ou antioxidantes. As preparações farmacêuticas podem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.

[0045] Como mencionado anteriormente, medicamentos que contêm um composto de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e um excipiente terapeuticamente inerte são também um objetivo da presente invenção, como é um processo para a produção de tais medicamentos que compreende levar um ou mais compostos de fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e, se desejado, uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas para uma forma de dosagem galênica, juntamente com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.

[0046] Conforme mencionado anteriormente, a utilização dos compostos de fórmula (I) para a preparação de medicamentos úteis na prevenção e/ou no tratamento das doenças citadas acima é também um objetivo da presente invenção.

[0047] A dosagem pode variar dentre limites amplos e, naturalmente, será ajustada com as exigências individuais em cada caso particular. Em geral, a dosagem eficaz para administração oral ou parenteral está entre 0,01-20 mg/kg/dia, sendo preferida uma dosagem de 0,1-10 mg/kg/dia para todas as indicações descritas. A dosagem diária para um adulto humano com peso de 70 kg consequentemente, situa-se entre 0,7-1.400 mg por dia, de preferência, entre 7 e 700 mg por dia.

Preparação de composições farmacêuticas compreendendo compostos da invenção:

[0048] Comprimidos da seguinte composição são produzidos de maneira usual: Procedimento de Fabricação: 1. Misturar os ingredientes 1, 2, 3 e 4, e granulá-los com água purifi-cada. 2. Secar os grânulos sob 50oC 3. Passar os grânulos através de equipamento de moagem adequado. 4. Adicionar o ingrediente 5 e misturá-lo por três minutos; comprimi-lo em uma prensa adequada.

[0049] Cápsulas da seguinte composição são produzidas: Procedimento de Fabricação 1. Misturar os ingredientes 1, 2 e 3, em um misturador adequado por 30 minutos. 2. Adicionar os ingredientes 4 e 5 e misturá-los por 3 minutos. 3. Preencher em uma cápsula adequada.

[0050] Um composto de fórmula I lactose amido de milho são pri meiramente misturados em um misturador e, em seguida, em uma máquina de trituração. A mistura é retornada ao misturador, o talco é adicionado a essa mistura, e misturado completamente. A mistura é preenchida por máquina em cápsulas adequadas, por exemplo, cápsulas de gelatina dura.

[0051] Soluções para injeção da seguinte composição são pro duzidas:

Procedimento de Fabricação

[0052] Um composto de fórmula I é dissolvido em uma mistura de polietileno glicol 400 e água para injeção (parte). O pH é ajustado em 5,0 por meio de ácido acético. O volume é ajustado em 1,0 ml por adição da quantidade residual de água. A solução é filtrada, preenchida em frascos utilizando um excesso apropriado e esterilizada. Seção Experimental: Exemplo 1 (8S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’-metil-espiro[6,7-di-hidro-5H- isoquinolina-8,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona

Etapa 1: 2,6-diflúor-4-feniletinil-fenilamina

[0053] Dicloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio (II) (826 mg, 1,18 mmol, 0,02 equivalente) foi dissolvido em 100 ml de THF. Foram adicio- nados 2,6-diflúor-4-iodoanilina (15 g, 58,8 mmoles) e fenilacetileno (7,2 g, 7,8 ml, 70,6 mmoles, 1,2 equivalente) sob temperatura ambiente. Foram adicionados trietilamina (29,8 g, 41 ml, 0,29 mol, 5 equivalentes), trifenilfosfina (617 mg, 2,35 mmoles, 0,04 equivalente) e iodeto de co- bre(I) (112 mg, 0,58 mmol, 0,01 equivalente) e a mistura foi agitada du-rante 1 hora a 60°C. A mistura reacional foi arrefecida e extraída com solução saturada de NaHCO3 e duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas três vezes com água, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas até secura. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia instantânea sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila:heptano 0:100 a 40:60. Obteve-se 2,6-diflúor-4-feniletinil-fenilamina desejada (12,6 g, 93% de rendimento) como um sólido amarelo, EM: m/e = 230,1 (M+H+).

Etapa 2: (R,E)-N-(6,7-di-hidroisoquinolin-8(5H)-ilideno)-2-metilpropano- 2-sulfinamida

[0054] Dissolveu-se 6,7-di-hidroisoquinolin-8(5H)-ona (1 g, 6,79 mmoles) em 10 ml de THF. (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (CAS 196929-78-9) (1,24 g, 10,2 mmoles, 1,5 equivalente) e etóxido de titâ- nio(IV) (4,65 g, 4,23 ml, 20,4 mmoles, 3,0 equivalentes) foram adicio-nados e a mistura foi agitada durante 3 horas a 65°C. A mistura reaci- onal foi arrefecida e foram adicionados solução saturada de NaHCO3 e acetato de etila. A suspensão formada foi filtrada através de celite, e o filtrado foi extraído duas vezes com acetato de etila. As camadas or-gânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas até secura. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia instantânea em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila:heptano 10:90 a 100:0. Obteve-se a (R,E)-N-(6,7-di-hidroisoquinolin-8(5H)-ilideno)-2-metilpropano-2- sulfinamida desejada (1,02 g, 60% de rendimento) como um sólido amarelo, EM: m/e = 251,2 (M+H+).

Etapa 3: 2-((S)-8-(R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-5,6,7,8-tetra-hidroiso- qui-nolin-8-il)acetato de metila

[0055] Acetato de metila (0,6 g, 0,375 ml, 8,15 mmoles, 2 equiva lentes) foi dissolvido em 10 ml de THF seco e a solução foi arrefecida a -70°C. LDA (2,0 M em THF/heptano/etilbenzeno) (4,07 ml, 8,15 mmoles, 2 equivalentes) foi adicionado gota a gota em -75°C a -65°C e a mistura foi agitada durante 30 minutos a -70°C. Tri-isopropóxido de clorotitânio (4,25 g, 16,3 mmoles, 4 equivalentes) dissolvido em 10 ml de THF seco foi adicionado gota a gota em -75°C a -65°C e a mistura agitada durante 30 minutos a -70°C. (R,E)-N-(6,7-di-hidroisoquinolin- 8(5H)-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Exemplo 1, etapa 2) (1,02 g, 4,07 mmoles) dissolvido em 10 ml de THF seco foi adicionado gota a gota a -75°C a -65°C e a mistura foi agitada durante 1 hora a -70°C. Adicionou-se solução saturada de NaHCO3 e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Adicionou-se acetato de etila à suspensão formada e a mistura foi agitada por 10 minutos. A suspensão formada foi filtrada através de celite, e o filtrado foi extraído duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas até secura. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia instantânea sobre uma coluna de sílica- gel eluindo com um gradiente de diclorometano:metanol 100:0 a 90:10. Obteve-se 2-((S)-8-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-5,6,7,8-tetra-hidro- isoquinolin-8-il)acetato de metila desejado (0,92 g, 70% de rendimento) como um óleo amarelo, EM: m/e = 325,2 (M+H+).

Etapa 4: 2-(8-amino-5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolin-8-il)acetato de (S)- metila

[0056] Dissolveu-se 2-((S)-8-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-5,6,7,8 -tetra-hidro-isoquinolin-8-il)acetato de metila (Exemplo 1, etapa 3) (920 mg, 2,84 mmoles) em 10 ml de MeOH e foi adicionado HCl (4N em dioxano) (7,1 ml, 28,4 mmoles, 10 equivalentes). A mistura foi agi- tada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi evaporada e extraída com solução saturada de NaHCO3 e duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas até secura. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia instantânea sobre uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de metanol:diclorometano 0:100 a 20:80. Obteve-se 2-(8-amino-5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolin-8-il)acetato de (S)-metila desejado (340 mg, 54% de rendimento) como um óleo amarelo, EM: m/e = 221,2 (M+H+).

Etapa 5: 2-(8-(3-(2,6-diflúor-4-(feniletinil)fenil)ureído)-5,6,7,8-tetra-hidro -isoquinolin-8-il)acetato de (S)-metila

[0057] Dissolveu-se 2,6-diflúor-4-feniletinil-fenilamina (Exemplo 1, etapa 1) (360 mg, 1,57 mmol, 1,0 equivalente) em DMF (4,0 ml) e CDI (255 mg, 1,57 mmol, 1,0 equivalente) foi adicionado sob temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 1 hora a 100°C. À mistura 2-(8- amino-5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolin-8-il)acetato de (S)-metila (Exemplo 1, etapa 4) (100 mg, 0,50 mmol, 1,0 equivalente) foi adicionada e agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. A mistura reacional foi evaporada com Isolute®. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia instantânea eluindo com um gradiente de acetato de etila:heptano 20:80 a 100:0. Obteve-se 2-(8-(3-(2,6-diflúor-4-(feniletinil) fenil)ureído)-5,6,7,8- tetra-hidroisoquinolin-8-il)acetato de (S)-metila desejado (300 mg, 40% de rendimento) como um sólido branco, EM: m/e = 476,3 (M+H+).

Etapa 6: (S)-1’-(2,6-diflúor-4-(feniletinil)fenil)-6,7-di-hidro-1’H,5H-espiro [isoquinolina-8,4’-pirimidina]-2’,6’(3’H,5’H)-diona

[0058] Dissolveu-se (300 mg, 0,63 mmol) de 2-(8-(3-(2,6-diflúor-4- (feniletinil)fenil)ureído)-5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolin-8-il)acetato de (S)- metila (Exemplo 1, etapa 5) em THF (3 ml) e adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (38 mg, 0,946 mmol, 1,5 equivalente) sob temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 1 hora a tempera- tura ambiente. A mistura reacional foi extraída com solução saturada de NaHCO3 e duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas até secura. Obteve-se (S)-1'-(2,6-diflúor-4-(feniletinil)fenil)- 6,7-di-hidro-1’H,5H-espiro[isoquinolina-8,4'-pirimidina]-2',6'(3'H,5'H)- diona desejada (240 mg, 86% de rendimento) como um sólido amarelo-claro, EM: m/e = 444,2 (M+H+).

Etapa 7: (8S)-3’-[2,6-diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’-metil-espiro[6,7-di- hidro-5H-isoquinolina-8,6’-hexa-hidropirimidina]-2’4’-diona

[0059] Dissolveu-se (240 mg, 0,54 mmol) de (S)-1'-(2,6-diflúor-4- (feniletinil)fenil)-6,7-di-hidro-1'H,5H-espiro[isoquinolina-8,4'-pirimidina]- 2', 6'(3'H,5'H)-diona (Exemplo 1, etapa 6) em DMF (2 ml) e carbonato de césio (265 mg, 0,81 mmol, 1,5 equivalente) e iodometano (115 mg, 51 μl, 0,81 mmol, 1,5 equivalente) foram adicionados a temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 1 hora sob temperatura ambiente. A mistura reacional foi evaporada com Isolute. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia instantânea em uma coluna de sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila:heptano 30:70 a 100:0. Obteve-se (8S)-3'-[2,6-diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1'-metil-espiro [6,7-di-hidro-5H-isoquinolino-8,6'-hexa-hidropirimidina]-2',4'-diona dese jado (37 mg, 15% de rendimento) como um óleo amarelo-claro, EM: m/e = 458,3 (M+H+). Exemplo 2 (6S)-3-[2,6-Diflúor-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metil-espiro [hexa-hidropi- rimidina-6,1’-tetralin]-2,4-diona

Etapa 1: 2-(1-amino-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il)acetato de (S)- metila

[0060] Obteve-se o composto do título como um líquido amarelo, EM: m/e = 220,1 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 2, 3 e 4 partindo de 3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona.

Etapa 2: 2,6-diflúor-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina

[0061] Obteve-se o composto do título como um sólido castanho- claro, EM: m/e = 231,1 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 1 a partir de 2,6-diflúor-4-iodoanilina e 3- etinilpiridina.

Etapa 3: (6S)-3-[2,6-diflúor-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metil-espiro [he- xa-hidropirimidina-6,1’-tetralin]-2,4-diona

[0062] Obteve-se o composto do título como um sólido amarelo- claro, EM: m/e = 458,2 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 5, 6 e 7 partindo de 2,6-diflúor-4-[2-(3-piridil) etinil]anilina (Exemplo 2, etapa 2) e 2-(1-amino-1,2,3,4-tetra-idronafta- len-1-il)acetato de (S)-metila (Exemplo 2, etapa 1). Exemplo 3 (6S)-3-[2,6-diflúor-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metil-espiro [hexa-hidropi- rimidina-6,1’-indano]-2,4-diona

Etapa 1: 2-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)acetato de (S)-metila

[0063] Obteve-se o composto do título como um líquido amarelo, EM: m/e = 206,1 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 2, 3 e 4 partindo de 2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona.

Etapa 2: (6S)-3-[2,6-diflúor-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metil-espiro [he- xa-hidropirimidina-6,1’-indano]-2,4-diona

[0064] Obteve-se o composto do título como um sólido amarelo- claro, EM: m/e = 444,2 (M+H+), utilizando química similar àquela des- crita no Exemplo 1, etapa 5, 6 e 7 partindo de 2,6-diflúor-4-[2-(3-piridil) etinil]anilina (Exemplo 2, etapa 2) e 2-(1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden- 1-il)acetato de (S)-metila (Exemplo 3, etapa 1). Exemplo 4 (5S)-3’-[2,6-diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’-metil-espiro[6,7-di-hidro-ciclo- penta[b]piridina-5,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona

Etapa 1: 2-(5-amino-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-5-il)acetato de (S)-metila

[0065] Obteve-se o composto do título como um óleo castanho, EM: m/e = 207,1 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 2, 3 e 4 partindo de 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b] pi- ridin-5-ona.

Etapa 2: (5S)-3’-[2,6-diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’-metil-espiro[6,7-di- hidrociclopenta[b]piridina-5,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona

[0066] Obteve-se o composto do título como um sólido castanho- claro, EM: m/e = 444,2 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 5, 6 e 7 partindo de 2,6-diflúor-4-feniletinil- fenilamina (Exemplo 1, etapa 1) e (2-(5-amino-6,7-di-hidro-5H-ciclo- penta [b]piridin-5-il)acetato de (S)-metila (Exemplo 4, etapa 1). Exemplo 5 (5S)-3’-[2,6-Diflúor-4~(2-feniletinil)fenil]-1’-metil-espiro[7,8-di-hidro-6H- quinolina-5,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona

Etapa 1: 2-(5-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-5-il)acetato de (S)- metila

[0067] Obteve-se o composto do título como um óleo amarelo, EM: m/e = 221,2 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 2, 3 e 4 partindo de 7,8-di-hidroquinolin-5(6H)-ona.

Etapa 2: (5S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’-metil-espiro[7,8-di- hidro-6H-quinolino-5,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona

[0068] Obteve-se o composto do título como um sólido branco, EM: m/e = 458,3 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 5, 6 e 7 partindo de 2,6-diflúor-4-feniletinil-fenilamina (Exemplo 1, etapa 1) e 2-(5-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-5- il)acetato de (S)-metila (Exemplo 5, etapa 1). Exemplo 6 (5S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’-metil-espiro[7,8-di-hidro-6H- isoquinolina-5,6’-hexa-hidropirimidina]-2’-4’-diona

Etapa 1: 2-(5-amino-5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolin-5-il)acetato de (S)- metila

[0069] Obteve-se o composto do título como um óleo amarelo, EM: m/e = 221,2 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exem-plo 1, etapa 2, 3 e 4 partindo de 7,8-di-hidroisoquinolin-5(6H)-ona.

Etapa 2: (5S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’-metil-espiro[7,8-di- hidro-6H-isoquinolina-5,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona

[0070] Obteve-se o composto do título como uma espuma castanha, EM: m/e = 458,3 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 5, 6 e 7 partindo de 2,6-diflúor-4-feniletinil-fenilamina (Exemplo 1, etapa 1) e 2-(5-amino-5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolin-5- il)acetato de (S)-metila (Exemplo 6, etapa 1). Exemplo 7 (5S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’-metil-espiro[7,8-di-hidro-6H- quinazolina-5,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona

Etapa 1: 2-(5-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-5-il)acetato de (S)- metila

[0071] Obteve-se o composto do título como um sólido amarelo, EM: m/e = 222,2 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 2,3 e 4 partindo de 7,8-di-hidro-6H-quinazolin-5-ona.

Etapa 2: (5S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’metil-espiro[7,8-dii- dro-6H-quinazolina-5,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona

[0072] Obteve-se o composto do título como um sólido branco, EM: m/e = 459,3 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 5, 6 e 7 partindo de 2,6-diflúor-4-feniletinil-fenilamina (Exemplo 1, etapa 1) e 2-(5-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-5- il)acetato de (S)-metila (Exemplo 7, etapa 1). Exemplo 8 (4S)-3’-[2,6-Diflúor-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1’-metil-espiro [croma- no - 4,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona

Etapa 1: 2-(4-aminocroman-4-il)acetato de (S)-metila

[0073] Obteve-se o composto do título como um óleo amarelo- claro, EM: m/e = 205,1 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 2, 3 e 4 partindo de croman-4-ona.

Etapa 2: (S)-1’-(2,6-diflúor-4-iodofenil)-3’-metil-1’H-espiro[croman-4,4’- pirimidina]-2’,6’(3’H,5’H)-diona

[0074] Obteve-se o composto do título como um sólido castanho- claro, EM: m/e = 485,2 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 5, 6 e 7 partindo de 2,6-diflúor-4-iodoanilina e 2-(4-aminocroman-4-il)acetato de (S)-metila (Exemplo 8, etapa 1).

Etapa 3: (4S)-3’-[2,6-diflúor-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1’-metil-espiro [cromano-4,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona

[0075] Obteve-se o composto do título como um sólido amarelo, EM: m/e = 460,3 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 1 partindo de (S)-1’-(2,6-diflúor-4-iodofenil)-3’-metil- 1’H-espiro[croman-4,4’-pirimidina]-2’,6’(3’H,5’H)-diona (Exemplo 8, etapa 2) e 3-etinilpiridina. Exemplo 9 (4S)-3’-[2,6-diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’-metil-espiro[2,3-di-hidro-pirano [2,3-b]piridina-4,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona

Etapa 1: 2-(4-amino-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-il)acetato de (S)-metila

[0076] Obteve-se o composto do título como um óleo amarelo- claro, EM: m/e = 223,2 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 2, 3 e 4 partindo de 2H-pirano[2,3-b]piridin- 4(3H)-ona.

Etapa 2: (4S)-3’-[2,6-diflúor-4-(2-feniletinil]fenil]-1’-metil-espiro[2,3-di- hidropirano[2,3-b]piridino-4,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona

[0077] Obteve-se o composto do título como um sólido branco, EM: m/e = 460,3 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 5, 6 e 7 partindo de 2,6-diflúor-4-feniletinil-fenilamina (Exemplo 1 etapa 1) e 2-(4-amino-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin- 4-il)acetato de (S)-metila (Exemplo 9, etapa 1). Exemplo 10 (6S)-3-[2,6-Diflúor-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metil-espiro [hexa-hidropi- rimidina-6,4’-isocromano]-2,4-diona

Etapa 1: 2-(4-aminoisocroman-4-il)acetato de (S)-metila

[0078] Obteve-se o composto do título como um óleo amarelo- claro, EM: m/e = 222,2 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 2, 3 e 4 partindo de isocroman-4-ona.

Etapa 2: (6S)-3-[2,6-diflúor-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metil-espiro [he- xa-hidropirimidina-6,4’-isocromano]-2,4-diona

[0079] Obteve-se o composto do título como um sólido branco, EM: m/e = 460,3 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 5, 6 e 7 partindo de 2,6-diflúor-4-[2-(3-piridil)etinil] nilina (Exemplo 2, etapa 2) e 2-(4-aminoisocroman-4-il)acetato de (S)- metila (Exemplo 10, etapa 1). Exemplo 11 (8S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’-etil-espiro[6,7-di-hidro-5H- isoquinolina-8,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona

[0080] Obteve-se o composto do título como um óleo amarelo, EM: m/e = 472,3 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 7 partindo de (S)-1’-(2,6-diflúor-4-(feniletinil)fenil)- 6,7-di-hidro-1’H,5H-espiro[isoquinolina-8,4’-pirimidina]-2’,6’(3’H,5’H)- diona (Exemplo 1, etapa 6) e iodoetano. Exemplo 12 (4S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’-metil-espiro[1,5,6,7-tetra- hidroindazol-4,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona

Etapa 1: 2-((2-(Trimetilsilil)etóxi)metil)-6,7-di-hidro-2H-indazol-4(5H)-ona

[0081] Dissolveu-se 6,7-di-hidro-2H-indazol-4(5H)-ona (CAS 912259-10-0) (1,46 g, 10,7 mmoles) em THF (15 ml) e arrefecido a 05°C. Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) (450 mg, 11,3 mmoles, 1,05 equivalente) cuidadosamente em porções e a mistura foi agitada durante 60 minutos sob temperatura ambiente. A mistura reacional foi arrefecida novamente a 0-5°C e adicionou-se (2-(clorometóxi)etil)trimetilsilano (2,28 ml, 2,15 g, 12,9 mmoles, 1,2 equivalente) e a mistura foi agitada durante 2 horas a temperatura am-biente. A mistura reacional foi extraída cuidadosamente com solução saturada de NaHCO3 e duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas até secura. Obteve-se 2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-6,7-di- hidro-2H-indazol-4(5H)-ona desejada (rendimento quant.) como um óleo amarelo, EM: m/e = 267,2 (M+H+).

Etapa 2: 2-(4-amino-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-4,5,6,7-tetra-hidro- 2H-indazol-4-il)acetato de (S)-metila

[0082] Obteve-se o composto do título como um óleo amarelo, EM: m/e = 341,2 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exem-plo 1, etapa 2, 3 e 4 partindo de 2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-6,7-di-hidro- 2H-indazol-4-(5H)-ona (Exemplo 12, etapa 1) mediante agitação da etapa de clivagem com HCl apenas 10 minutos em vez de 1 hora.

Etapa 3: (S)-1’-(2,6-Diflúor-4-(feniletinil)fenil)-3’-metil-2-((2-(trimetilsilil) etóxi)metil)-2,5,6,7-tetra-hidro-1’H-espiro[indazol-4,4’-pirimidina]-2’,6’ (3’H,5’H)-diona

[0083] Obteve-se o composto do título como uma espuma branca. EM: m/e = 577,2 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 5, 6 e 7 partindo de 2,6-diflúor-4-feniletinil-fenilamina (Exemplo 1, etapa 1) e 2-(4-amino-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-indazol-4-il)acetato de (S)-metila (Exemplo 12, etapa 2).

Etapa 4: (4S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’-metil-espiro[1,5,6,7- tetra-hidroindazol-4,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona

[0084] Obteve-se o composto do título como uma espuma branca. EM: m/e = 447,2 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 4 mediante agitação da reação por 16 horas sob temperatura ambiente partindo de (S)-1’-(2,6-diflúor-4-(feniletinil)fenil)- 3’-metil-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2,5,6,7-tetra-hidro-1’H-espiro [in- dazol-4,4’-pirimidina]-2’,6’(3’H,5’H)-diona (Exemplo 12, etapa 3). Exemplo 13 (4S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’,2-dimetil-espiro[6,7-dii-dro- 5H-indazol-4,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona

[0085] Obteve-se o composto do título como um sólido amarelo, EM: m/e = 461,2 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 7 partindo de (4S)-3’-[2,6-diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]- 1’-metil-espiro[1,5,6,7-tetra-hidroindazol-4,6’-hexa-hidropirimidina]- 2’,4’-diona (Exemplo 12) e iodometano usando uma coluna de Reprosil Chiral NR® com heptano:etanol 60:40 como solvente para a separação dos dois isômeros formados. Exemplo 14 (4S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1,1’-dimetil-espiro[6,7-di-hidro- 5H-indazol-4,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona

[0086] Obteve-se o composto do título como um sólido amarelo- claro, EM: m/e = 461,2 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 7 partindo de (4S)-3’-[2,6-diflúor-4-(2-fenileti- nil)fenil]-1’-metil-espiro[1,5,6,7-tetra-hidroindazol-4,6’-hexa-hidro-pirimi- dina]-2’,4’-diona (Exemplo 12) e iodometano usando uma coluna de Reprosil Chiral NR® com heptano:etanol 60:40 como solvente para a separação dos dois isômeros formados. Exemplo 15 (4S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’-metil-espiro[5,6,7,8-tetra- hidro-1H-ciclo-hepta[c]pirazol-4,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona

[0087] Obteve-se o composto do título como um sólido branco, EM: m/e = 461,3 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 12 partindo de 5,6,7,8-tetra-hidro-1H-ciclo-hepta[c]pirazol-4- ona (CAS 115215-89-9) em vez de 6,7-di-hidro-2H-indazol-4(5H)-ona. Exemplo 16 (4S)-3’-[2,6-Diflúor-4~(2-feniletinil)fenil]-1,1’-dimetil-espiro[5,6,7,8-tetra- hidrociclo-hepta[c]pirazol-4,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona

[0088] Obteve-se o composto do título como um sólido branco, EM: m/e = 475,2 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 7 partindo de (4S)-3’-[2,6-diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]- 1’-metil-espiro[5,6,7,8-tetra-hidro-1H-ciclo-hepta[c]pirazol-4,6’-hexa- hidro-pirimidina]-2’,4’-diona (Exemplo 15) e iodometano usando uma coluna quiral (Reprosil Chiral NR com heptano:etanol 60:40 como sol-vente) para a separação dos dois isômeros formados. Exemplo 17 (4S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’,2-dimetil-espiro[5,6,7,8-tetra- hidrociclo-hepta[c]pirazol-4,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona

[0089] Obteve-se o composto do título como uma espuma branca, EM: m/e = 475,2 (M+H+), utilizando química similar àquela descrita no Exemplo 1, etapa 7 partindo de (4S)-3’-[2,6-diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]- 1’-metil-espiro[5,6,7,8-tetra-hidro-1H-ciclo-hepta[c]pirazol-4,6’-hexa- hidro-pirimidina]-2’,4’-diona (Exemplo 15) e iodometano usando uma coluna quiral (Reprosil Chiral NR com heptano:etanol 60:40 como sol-vente)) para a separação dos dois isômeros formados.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I em que: R1 é C1-C7 alquila; R2 é fenila ou piridinila, em que o átomo de N no grupo piridinila pode estar em diferentes posições; n é 0, 1 ou 2; V/U são, independentemente um do outro, O ou CH2, em que V e U não podem ser simultaneamente O; L é um grupo heteroarila de cinco ou seis membros, selecionados de: ou um sal ou sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, ou seus enantiômeros e/ou isômeros ópticos correspondentes dos mesmos.

2. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula IA, de acordo com a reivindicação 1 em que: R1 é C1-C7 alquila; R2 é fenila ou piridinila, em que o átomo de N no grupo piridinila pode estar em diferentes posições; L é um grupo heteroarila de cinco ou seis membros, selecionados de: ou um sal ou sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, ou seus enantiômeros e/ou isômeros ópticos correspondentes dos mesmos.

3. Composto de fórmula IA, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que os compostos são: (8S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’-metil-espiro[6,7-di-hidro-5H- isoquinolina-8,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona (6S)-3-[2,6-Diflúor-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metil-espiro [hexa- hidropirimidina-6,1’-tetralin]-2,4-diona (5S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’-metil-espiro[7,8-di-hidro-6H- quinolina-5,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona (5S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’-metil-espiro[7,8-di-hidro-6H- isoquinolina-5,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona (5S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’-metil-espiro[7,8-di-hidro-6H- quinazolina-5,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona (8S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’-etil-espiro[6,7-di-hidro-5H- isoquinolina-8,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona (4S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’-metil-espiro[1,5,6,7-tetra-hi- droindazol-4,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona (4S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’,2-dimetil-espiro[6,7-di-hidro- 5H-indazol-4,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona ou (4S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1,1’-dimetil-espiro[6,7-di-hidro- 5H-indazol-4,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona.

4. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula IB, de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é C1-C7 alquila; R2 é fenila ou piridinila, em que o átomo de N no grupo piridinila pode estar em diferentes posições; L é um grupo heteroarila de cinco ou seis membros, selecionados de: ou um sal ou sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, ou seus enantiômeros e/ou isômeros ópticos correspondentes dos mesmos.

5. Composto de fórmula IB, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 4, caracterizado pelo fato de que os compostos são: (6S)-3-[2,6-Diflúor-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metil-espiro [hexa- hidropirimidina-6,1’-indano]-2,4-diona ou (5S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’-metil-espiro[6,7-di-hidrociclo- penta[b]piridina-5,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona.

6. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula IC, de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é C1-C7 alquila; R2 é fenila ou piridinila, em que o átomo de N no grupo piridinila pode estar em diferentes posições; L é um grupo heteroarila de cinco ou seis membros, selecionados de: ou um sal ou sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, ou seus enantiômeros e/ou isômeros ópticos correspondentes dos mesmos.

7. Composto de fórmula IC, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 6, caracterizado pelo fato de que os compostos são: (4S)-3’-[2,6-diflúor-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1’-metil-espiro[cromano-4,6’ -hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona ou (4S)-3’-[2,6-diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’-metil-espiro[2,3-di-hidropirano [2,3-b]piridino-4,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona.

8. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula ID, de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é C1-C7 alquila; R2 é fenila ou piridinila, em que o átomo de N no grupo piridinila pode estar em diferentes posições; L é um grupo heteroarila de cinco ou seis membros, selecionados de: ou um sal ou sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, ou seus enantiômeros e/ou isômeros ópticos correspondentes dos mesmos.

9. Composto de fórmula ID, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 8, caracterizado pelo fato de que o composto é (6S)-3-[2,6-diflúor-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1-metil-espiro[hexa- hidropirimidina-6,4’-isocromano]-2,4-diona.

10. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula IE, de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é C1-C7 alquila; R2 é fenila ou piridinila, em que o átomo de N no grupo piridinila pode estar em diferentes posições; L é um grupo heteroarila de cinco ou seis membros, selecionados de: ou um sal ou sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável, uma mistura racêmica, ou seus enantiômeros e/ou isômeros ópticos correspondentes dos mesmos.

11. Composto de fórmula IE, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 10, caracterizado pelo fato de que os compostos são: (4S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’-metil-espiro[5,6,7,8-tetra- hidro-1H-ciclo-hepta[c]pirazol-4,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona (4S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1,1’-dimetil-espiro[5,6,7,8-tetra- hidrociclo-hepta[c]pirazol-4,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona ou (4S)-3’-[2,6-Diflúor-4-(2-feniletinil)fenil]-1’,2-dimetil-espiro[5,6,7,8-tetra- hidrociclo-hepta[c]pirazol-4,6’-hexa-hidropirimidina]-2’,4’-diona.

12. Processo para a produção de um composto de fórmula I, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que compreende: a) alquilação de um composto de formula com R1-I na presença de NaH ou Cs2CO3 em DMF para um composto de formula em que R1 é C1-C7 alquila e os substituintes restantes são descritos acima, ou, se desejado, conversão dos compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

13. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso como substâncias terapeuticamente ativas.

14. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de doença de Parkinson, ansiedade, emese, transtorno obsessivo-compulsivo, autismo, neuroproteção, câncer, depressão e diabetes tipo 2.

15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

16. Uso, de um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de doença de Parkinson, ansiedade, emese, transtorno obsessivo- compulsivo, autismo, neuroproteção, câncer, depressão e diabetes tipo 2.