CN107580598A - 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的乙炔基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物，其中R1是低级烷基；R2是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；n是0、1或2；V/U彼此独立地是O或CH2，其中V和U不能同时是O；L是五或六元杂芳基，其选自 或者涉及其药用盐或酸加成盐、外消旋混合物，或者它的相应对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体。所述化合物可以用于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病。

Description

作为代谢型谷氨酸受体调节剂的乙炔基衍生物
本发明涉及式I的化合物
其中
R1是低级烷基；
R2是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
n是0、1或2；
V/U彼此独立地是O或CH2，其中V和U不能同时是O；
L是五或六元杂芳基，其选自
或其药用盐或酸加成盐、外消旋混合物，或者它的相应对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体。
已经出人意料地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)的正变构调节剂(PAM)。
代谢型谷氨酸受体4是在人中由GRM4基因编码的蛋白质。
Pop/02.05.2016
其与GRM6、GRM7和GRM8一起属于代谢型谷氨酸受体家族的第III组，并且经由Gαi/o蛋白的激活与腺苷酸环化酶负偶联。其主要表达在突触前端，作用为自受体或异受体并且其激活导致自突触前端的递质释放减少。目前，主要基于其独特的分布和最近的证据，即该受体的激活在许多CNS和非CNS通路中起关键的调节作用，mGluR4受到大量关注(CelanireS，Campo B，Expert Opinion in Drug Discovery，2012)。
第III组mGluR的配体结合结构域中的相似性使鉴定该受体的选择性正构激动剂具有挑战性，虽然在该领域已取得一些进展。然而，靶向正变构调节剂(PAM)而非正构激动剂为鉴定在mGluR间具有排他选择性的分子提供更大的机会。
mGluR4 PAM作为通过非多巴胺能方式的用于治疗运动(和非运动)症状的有希望的治疗剂以及帕金森病(Parkinson′s disease)中的疾病调节剂出现。
帕金森病是进行性神经退行性疾病，其导致黑质(SN)中多巴胺能神经元的丧失。该疾病中多巴胺的缺失的一个结果是一系列运动障碍，包括运动徐缓(bradykinesia)、运动不能(akinesia)、震颤(tremor)、步态障碍(gait disorders)和平衡问题。这些运动障碍成为PD的标志，虽然存在与该病相关的很多其他非运动症状。在该病的早期，PD症状通过利用多巴胺D2受体激动剂、左旋多巴或单胺氧化酶B抑制剂的多巴胺补充或增加被有效治疗。然而，随着该病的进展，这些药剂在控制运动症状方面变得不那么有效。此外，其使用受限于不良作用的出现，所述不良作用包括多巴胺激动剂引发的运动障碍(dyskinesias)。因此，仍然需要提高运动症状控制的有效性的新的PD治疗方法。
激活代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)已被提议作为潜在的帕金森病治疗方法。作为第III组mGluR中的一员，mGluR4主要是在控制运动的基底神经节环路中的若干关键位置中表达的突触前谷氨酸受体。用第III组偏好的激动剂激活mGluR4降低抑制性和兴奋性突触后电势，其可能分别通过减少GABA和谷氨酸盐的释放。
寻找减轻帕金森病的运动症状同时消弱进行中的黑质纹状体神经元的退化的新型药物是尤其令人关注的。正构mGluR4激动剂L-AP4在PD的6-OHDA啮齿动物模型中已经显示神经保护作用，并且第一个正变构调节剂(-)-PHCCC在用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)处理的小鼠中减少黑质纹状体的退化。这些研究提供了令人信服的临床前证据，其表明mGluR4激活剂不仅对于PD的症状治疗，而且还潜在地作为针对该适应证的疾病调节剂，构成有效方法。
选择性mGluR4调节剂的神经保护作用也被描述于Neuroreport，19(4)，475-8，2008，Proc.Natl.Acad.Sci，USA，100(23)，13668-73，2003和J.Neurosci.26(27)，7222-9，2006和Mol.Pharmacol.74(5)，1345-58，2008中。
焦虑症是世界上最流行的精神障碍之一，并且与帕金森病一同发生(Prediger R等Neuropharmacology 2012；62：115-24)。过多的谷氨酸能神经传递是焦虑病理生理学的一个重要特征。基于mGluR4在涉及焦虑和情绪障碍以及减弱过度脑兴奋性的脑区中的突触前定位，mGluR4激活剂可以代表新一代的抗焦虑治疗剂(Eur.J.Pharmacol.，498(1-3)，153-6，2004)。
Addex在2010年报道了ADX88178在两个焦虑的临床前啮齿动物模型中具有活性：小鼠中的埋珠实验(marble burying test)以及小鼠和大鼠中的EPM。ADX88178还在大鼠EPM实验中在口服给药后显示类似抗焦虑药的特征。
mGluR4调节剂还被证明具有抗抑郁作用(Neuropharmacology，46(2)，151-9，2004)。
此外，mGluR4调节剂还被证明涉及胰高血糖素分泌抑制(Diabetes，53(4)，998-1006，2004)。因此，mGluR4的正构或正变构调节剂通过其降低血糖的作用而具有治疗2型糖尿病的潜力。
此外，mGluR4被证明表达于前列腺癌细胞系(Anticancer Res.29(1)，371-7，2009)或结直肠癌(Cli.Cancer Research，11(9)3288-95，2005)中。mGluR4调节剂因此还可以具有潜在的治疗癌症的作用。
提出的mGluR4 PAM的其他作用可以预期用于治疗呕吐(emesis)、强迫症(obsessive compulsive disorder)、厌食症(anorexia)和自闭症(autism)。
式I的化合物的区别在于具有有治疗价值的特性。它们可以用于治疗或预防与mGluR4受体的变构调节剂有关的病症。
作为mGluR4受体的变构调节剂的化合物的最优选的适应证有帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、厌食症、自闭症、神经保护(neuroprotection)、癌症、抑郁症(depression)和2型糖尿病(type 2 diabetes)。
本发明涉及式I的化合物及其药用盐，作为药物活性物质的这些化合物，其制备方法以及其在治疗或预防与mGluR4受体的变构调节剂有关的病症中的用途，所述病症如帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病，并且涉及包含式I的化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是用于治疗或预防帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、厌食症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用有效量的式I的化合物。
此外，本发明包括所有外消旋混合物、所有它们的相应对映异构体和/或光学异构体，或包含氢、氟、碳、氧或氮的同位素的类似物。
不管被讨论的术语单独或组合地出现，以下对本说明书中使用的通用术语的定义均适用。
如本文中使用的，术语″低级烷基″表示含1至7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“五或六元杂芳基”选自
其中这些杂芳基连接至螺基团的右侧部分。
根据以上定义可以提供以下式I的化合物：
术语“药用酸加成盐”包括与无机和有机酸，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
本发明的一个实施方案是式IA的化合物
其中
R1是低级烷基；
R2是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
L是五或六元杂芳基，其选自
或其药用盐或酸加成盐、外消旋混合物，或者它的相应对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
(8S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[6，7-二氢-5H-异喹啉-8，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-甲基-螺[六氢嘧啶-6，1′-萘满]-2，4-二酮
(5S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[7，8-二氢-6H-喹啉-5，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
(5S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[7，8-二氢-6H-异喹啉-5，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
(5S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[7，8-二氢-6H-喹唑啉-5，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
(8S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-乙基-螺[6，7-二氢-5H-异喹啉-8，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[1，5，6，7-四氢吲唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′，2-二甲基-螺[6，7-二氢-5H-吲唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮或
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，1′-二甲基-螺[6，7-二氢-5H-吲唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮。
本发明的另一实施方案是式IB的化合物
其中
R1是低级烷基；
R2是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
L是五或六元杂芳基，其选自
或其药用盐或酸加成盐、外消旋混合物，或者它的相应对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
(6S)-3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-甲基-螺[六氢嘧啶-6，1′-茚满]-2，4-二酮或
(5S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[6，7-二氢环戊二烯并[b]吡啶-5，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮。
本发明的另一实施方案是式IC的化合物
其中
R1是低级烷基；
R2是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
L是五或六元杂芳基，其选自
或其药用盐或酸加成盐、外消旋混合物，或者它的相应对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1′-甲基-螺[色满(chromane)-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮或
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[2，3-二氢吡喃并[2，3-b]吡啶-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮。
本发明的另一实施方案是式ID的化合物
其中
R1是低级烷基；
R2是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
L是五或六元杂芳基，其选自
或其药用盐或酸加成盐、外消旋混合物，或者它的相应对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
(6S)-3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-甲基-螺[六氢嘧啶-6，4′-异色满(isochromane)]-2，4-二酮。
本发明的另一实施方案是式IE的化合物
其中
R1是低级烷基；
R2是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
L是五或六元杂芳基，其选自
或其药用盐或酸加成盐、外消旋混合物，或者它的相应对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[5，6，7，8-四氢-1H-环庚二烯并[c]吡唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，1′-二甲基-螺[5，6，7，8-四氢环庚二烯并[c]吡唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮或
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′，2-二甲基-螺[5，6，7，8-四氢环庚二烯并[c]吡唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮。
本发明的式I的化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明的化合物的合成显示在以下方案1中。进行反应和所得产物的纯化所需的技能对本领域技术人员来说是已知的。以下方法描述中所使用的取代基和符号具有本文之前给出的含义。
式I的化合物可以通过以下给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。单个反应步骤的适当反应条件对于本领域技术人员来说是已知的。反应顺序不限于方案中所显示的顺序，而是，取决于原料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地改变。原料是可商购获得的，或者可以通过与以下给出的方法类似的方法、通过说明书中引用的文献或实施例所描述的方法、或通过本领域已知的方法来制备。
本发明的式I的化合物及它们的药用盐可以通过本领域已知的方法，例如通过以下描述的方法变化方案制备，所述方法包括
a)在NaH或Cs2CO3存在下在DMF中，利用R1-I将式I-1的化合物烷基化，
得到式I的化合物，
其中R1是低级烷基并且其余取代基如上所述，或者
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
式I的化合物的制备还更详细地描述于方案1和实施例1-17中。
方案1
通式I的化合物可以例如通过以下方式获得：适当取代的苯胺或氨基吡啶1与适当取代的芳基乙炔2进行Sonogashira偶联以产生所需的式3的乙炔基化合物。使式3的乙炔基化合物与适当取代的式4的氨基酯和光气或光气等效物如三光气或羰基二咪唑(CDI)在存在或不存在碱如三乙胺的情况下在溶剂如DMF、甲苯或二烷中反应形成所需的式5的脲类似物。利用强碱如NaH或KOtBu、在溶剂如THF或DMF中的5的闭环形成所需的式I-1的嘧啶-2，4-二酮化合物。经由烷基化引入R2取代基(R2＝低级烷基)形成所需的通式I的乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基或乙炔基-异噻唑基取代的嘧啶-2，4-二酮化合物(方案1)。
一般而言，用于合成式I的化合物的步骤的顺序在某些情况下也可以改变。
生物学测定和数据：
利用Ca2+动员体外测定确定对HEK293细胞中表达的重组人mGlu4的EC50值：
生成用编码人mGlu4受体的cDNA稳定转染的单克隆HEK-293细胞系；对于使用mGlu4正变构调节剂(PAM)的工作，选择具有低受体表达水平和低组成型受体活性的细胞系，以允许区分激动活性与PAM活性。细胞按照标准方案(Freshney，2000)在高葡萄糖的Dulbecco改良伊格尔培养基(Dulbecco′s Modified Eagle Medium)中培养，在该培养基中添加了1mM谷氨酰胺、10％(vol/vol)热灭活的小牛血清、青霉素/链霉素、50μg/ml潮霉素和15μg/ml杀稻瘟素(所有细胞培养试剂和抗生素获自Invitrogen，Basel，Switzerland)。
实验前约24小时，将5x104个细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸包被的黑色/透明底的96孔板中。细胞用处于加样缓冲液(1xHBSS，20mM HEPES)中的2.5μM Fluo-4AM在37℃负载1小时，并用加样缓冲液洗涤五次。细胞转移至功能性药物筛选系统7000(Functional DrugScreening System 7000)(Hamamatsu，Paris，France)中，并加入处于37℃的测试化合物的11个半对数系列稀释液，并将细胞温育10-30分钟，并在线记录荧光。在此预温育步骤后，向细胞加入与EC20对应的浓度的激动剂(2S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸(L-AP4)，并在线记录荧光；为了说明在细胞的响应性中逐日的变化，在每次实验即将进行之前通过记录L-AP4的全剂量响应曲线测定L-AP4的EC20。
响应测量为荧光的峰增值减去基线(即，不添加L-AP4的荧光)，将用使用饱和浓度的L-AP4获得的最大刺激效应归一化。使用XLfit用％最大刺激作图，XLfit是一个曲线拟合程序，其使用Levenburg Marquardt算法将数据迭代绘图。使用的单一位点竞争分析方程为y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是％最大刺激效应，A是最小的y，B是最大的y，C是EC50，x是竞争化合物的浓度的log10，并且D是曲线的斜率(希尔系数(Hill Coefficient))。从这些曲线，计算EC50(实现50％的最大受体激活的药物浓度)、希尔系数以及以使用饱和浓度的L-AP4获得的最大刺激效应的％表示的最大响应(见图1)。
在与PAM测试化合物预温育期间(即，在施加EC20浓度的L-AP4之前)获得的阳性信号指示激动活性，缺少此信号则证明缺少激动活性。在添加EC20浓度的L-AP4后观察到的信号的减弱指示该测试化合物的抑制性活性。
图1：mGlu4 PAM Ca2+动员筛选测定以及EC50和％Emax值的确定的实验概略的图示。
实施例和数据的列表：
式(I)的化合物和其药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。该药物制剂可以口服施用，例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式。然而，也可以通过直肠进行施用，例如，以栓剂的形式，或者经肠胃外使用，例如，以注射液的形式。
可以将式(I)的化合物及其药用盐与药学惰性的、无机或有机的载体进行加工，用于制备药物制剂。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、包衣片剂、糖锭和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适合的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液态多元醇等；但是，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适合的载体是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅料，如醇、多元醇、甘油、植物油等，可以用于式(I)的化合物的水溶性盐的注射水溶液，但是一般来说这不是必不可少的。适用于栓剂的载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外的其他有治疗价值的物质。
如先前提到的，含有式(I)的化合物或其药用盐以及治疗惰性赋形剂的药物也是本发明的一个目的，与用于制备这样的药物的方法一样，所述方法包括将一种或多种式I的化合物或其药用盐和需要时的一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑剂型。
如先前还提到的，式(I)的化合物用于制备可用于预防和/或治疗上述疾病的药物的用途也是本发明的一个目的。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然会在每个具体情形中与个体需求相适应。通常，口服或肠胃外给药的有效剂量在0.01-20mg/kg/天之间，0.1-10mg/kg/天对于所有描述的适应症是优选的。体重70kg的成人的每日剂量相应地在0.7-1400mg/天之间，优选在7和700mg/天之间。
包含本发明的化合物的药物组合物的制备：
以常规方式制造具有以下组成的片剂：
制造程序
1.将成分1、2、3和4混合，并用净化水造粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5并混合三分钟；在合适的压机上压制。
制备具有以下组成的胶囊：
制造程序
1.将成分1、2和3在合适的混合机中混合30分钟。
2.加入成分4和5，并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。
将式I的化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，之后在粉碎机中混合。将混合物返回至混合机；将滑石加入其中并充分混合。将混合物通过机器填充至合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。
制备具有以下组成的注射液：
成分 mg/注射液.
式I的化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 适量至pH 5.0
注射液用水 至1.0ml
制造程序
将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸将pH调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过剩装入小瓶中并灭菌。
实验部分：
实施例1
(8S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[6，7-二氢-5H-异喹啉-8，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
步骤1：2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺
将双-(三苯基膦)-二氯化钯(II)(826mg，1.18mmol，0.02当量)溶解在100ml THF中。在室温加入2，6-二氟-4-碘苯胺(15g，58.8mmol)和苯基乙炔(7.2g，7.8ml，70.6mmol，1.2当量)。加入三乙胺(29.8g，41ml，0.29mol，5当量)、三苯基膦(617mg，2.35mmol，0.04当量)和碘化铜(I)(112mg，0.58mmol，0.01当量)并将混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却并用饱和NaHCO3溶液萃取并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用水洗涤三次，用硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过在硅胶柱上的利用乙酸乙酯：庚烷0∶100至40∶60梯度进行洗脱的急骤色谱纯化。获得所需的2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(12.6g，93％收率)，为黄色固体，MS：m/e＝230.1(M+H+)。
步骤2：(R，E)-N-(6，7-二氢异喹啉-8(5H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将6，7-二氢异喹啉-8(5H)-酮(1g，6.79mmol)溶解于10ml THF。加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(CAS 196929-78-9)(1.24g，10.2mmol，1.5当量)和乙醇钛(IV)(4.65g，4.23ml，20.4mmol，3.0当量)并且将混合物在65℃搅拌3小时。将反应混合物冷却并加入饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯。将所形成的悬浮液通过硅藻土(celite)过滤并且将滤液用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过在硅胶柱上的利用乙酸乙酯∶庚烷10∶90至100∶0梯度进行洗脱的急骤色谱纯化。获得所需的(R，E)-N-(6，7-二氢异喹啉-8(5H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.02g，60％收率)，为黄色固体，MS：m/e＝251.2(M+H+)。
步骤3：2-((S)-8-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8- 基)乙酸甲酯
将乙酸乙酯(0.6g，0.375ml，8.15mmol，2当量)溶解于10ml无水THF并且将溶液冷却至-70℃。在-75℃至-65℃逐滴加入LDA(2.0M，在THF/庚烷/乙苯中)(4.07ml，8.15mmol，2当量)并且将混合物在-70℃搅拌30分钟。在-75℃至-65℃逐滴加入溶解于10ml无水THF的三异丙醇氯化钛(4.25g，16.3mmol，4当量)并且将混合物在-70℃搅拌30分钟。在-75℃至-65℃逐滴加入溶解于10ml无水THF的(R，E)-N-(6，7-二氢异喹啉-8(5H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例1，步骤2)(1.02g，4.07mmol)并且将混合物在-70℃搅拌1小时。加入饱和NaHCO3溶液并将混合物搅拌10分钟。将乙酸乙酯加入到所形成的悬浮液并将混合物搅拌10分钟。将所形成的悬浮液通过硅藻土过滤并且将滤液用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过在硅胶柱上的利用二氯甲烷：甲醇100∶0至90∶10梯度进行洗脱的急骤色谱纯化。获得所需的2-((S)-8-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酸甲酯(0.92g，70％收率)，为黄色油状物，MS：m/e＝325.2(M+H+)。
步骤4：(S)-2-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酸甲酯
将2-((S)-8-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酸甲酯(实施例1，步骤3)(920mg，2.84mmol)溶解于10ml MeOH并且加入HCl(4N，在二烷中)(7.1ml，28.4mmol，10当量)。将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物蒸发并用饱和NaHCO3溶液萃取并用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物通过在硅胶柱上的利用甲醇∶二氯甲烷0∶100至20∶80梯度进行洗脱的急骤色谱纯化。获得所需的(S)-2-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酸甲酯(340mg，54％收率)，为黄色油状物，MS：m/e＝221.2(M+H+)。
步骤5：(S)-2-(8-(3-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)脲基)-5，6，7，8-四氢异喹 啉-8-基)乙酸甲酯
将2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)(360mg，1.57mmol，1.0当量)溶解于DMF(4.0ml)并且在室温加入CDI(255mg，1.57mmol，1.0当量)。将混合物在100℃搅拌1小时。向混合物加入(S)-2-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酸甲酯(实施例1，步骤4)(100mg，0.50mmol，1.0当量)并且在室温搅拌1小时。将反应混合物用蒸发。粗产物通过利用乙酸乙酯∶庚烷20∶80至100∶0梯度进行洗脱的急骤色谱纯化。获得所需的(S)-2-(8-(3-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)脲基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酸甲酯(300mg，40％收率)，为白色固体，MS：m/e＝476.3(M+H+)。
步骤6：(S)-1′-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-6，7-二氢-1′H，5H-螺[异喹啉- 8，4′-嘧啶]-2′，6′(3′H，5′H)-二酮
将(300mg，0.63mmol)(S)-2-(8-(3-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)脲基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酸甲酯(实施例1，步骤5)溶解于THF(3ml)并且在室温加入氢化钠(60％，在矿物油状物中)(38mg，0.946mmol，1.5当量)。将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液萃取并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。获得所需的(S)-1′-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-6，7-二氢-1′H，5H-螺[异喹啉-8，4′-嘧啶]-2′，6′(3′H，5′H)-二酮(240mg，86％收率)，为淡黄色固体，MS：m/e＝444.2(M+H+)。
步骤7：(8S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[6，7-二氢-5H- 异喹啉-8，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
将(240mg，0.54mmol)(S)-1′-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-6，7-二氢-1′H，5H-螺[异喹啉-8，4′-嘧啶]-2′，6′(3′H，5′H)-二酮(实施例1，步骤6)溶解于DMF(2ml)并且在室温加入碳酸铯(265mg，0.81mmol，1.5当量)和碘甲烷(115mg，51ul，0.81mmol，1.5当量)。将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用蒸发。粗产物通过在硅胶柱上的利用乙酸乙酯∶庚烷30∶70至100∶0梯度进行洗脱的急骤色谱纯化。获得所需的(8S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[6，7-二氢-5H-异喹啉-8，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮(37mg，15％收率)，为淡黄色油状物，MS：m/e＝458.3(M+H+)。
实施例2
(6S)-3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-甲基-螺[六氢嘧啶-6，1′-萘满]-2，4-二酮
步骤1：(S)-2-(1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸甲酯
使用与实施例1，步骤2、3和4中所述类似的化学，由3，4-二氢萘-1(2H)-酮开始，获得标题化合物，为黄色液体，MS：m/e＝220.1(M+H+)。
步骤2：2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺
使用与实施例1，步骤1中所述类似的化学，由2，6-二氟-4-碘苯胺和3-乙炔基吡啶开始，获得标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝231.1(M+H+)。
步骤3：(6S)-3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-甲基-螺[六氢嘧 啶-6，1′-萘满]-2，4-二酮
使用与实施例1，步骤5、6和7中所述类似的化学，由2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(实施例2，步骤2)和(S)-2-(1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸甲酯(实施例2，步骤1)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m/e＝458.2(M+H+)。
实施例3
(6S)-3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-甲基-螺[六氢嘧啶-6，1′-茚满]-2，4-二酮
步骤1：(S)-2-(1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸甲酯
使用与实施例1，步骤2、3和4中所述类似的化学，由2，3-二氢-1H-茚-1-酮开始，获得标题化合物，为黄色液体，MS：m/e＝206.1(M+H+)。
步骤2：(6S)-3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-甲基-螺[六氢嘧 啶-6，1′-茚满]-2，4-二酮
使用与实施例1，步骤5、6和7中所述类似的化学，由2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(实施例2，步骤2)和(S)-2-(1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸甲酯(实施例3，步骤1)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m/e＝444.2(M+H+)。
实施例4
(5S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[6，7-二氢环戊二烯并[b]吡啶-5，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
步骤1：(S)-2-(5-氨基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)乙酸甲酯
使用与实施例1，步骤2、3和4中所述类似的化学，由6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-酮开始，获得标题化合物，为褐色油状物，MS：m/e＝207.1(M+H+)。
步骤2：(5S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[6，7-二氢环戊 二烯并[b]吡啶-5，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
使用与实施例1，步骤5、6和7中所述类似的化学，由2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(S)-2-(5-氨基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(实施例4，步骤1)开始，获得标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝444.2(M+H+)。
实施例5
(5S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[7，8-二氢-6H-喹啉-5，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
步骤1：(S)-2-(5-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-基)乙酸甲酯
使用与实施例1，步骤2、3和4中所述类似的化学，由7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS：m/e＝221.2(M+H+)。
步骤2：(5S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[7，8-二氢-6H- 喹啉-5，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
使用与实施例1，步骤5、6和7中所述类似的化学，由2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(S)-2-(5-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-基)乙酸甲酯(实施例5，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝458.3(M+H+)。
实施例6
(5S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[7，8-二氢-6H-异喹啉-5，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
步骤1：(S)-2-(5-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-5-基)乙酸甲酯
使用与实施例1，步骤2、3和4中所述类似的化学，由7，8-二氢异喹啉-5(6H)-酮开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS：m/e＝221.2(M+H+)。
步骤2：(5S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[7，8-二氢-6H- 异喹啉-5，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
使用与实施例1，步骤5、6和7中所述类似的化学，由2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(S)-2-(5-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-5-基)乙酸甲酯(实施例6，步骤1)开始，获得标题化合物，为褐色泡沫，MS：m/e＝458.3(M+H+)。
实施例7
(5S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[7，8-二氢-6H-喹唑啉-5，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
步骤1：(S)-2-(5-氨基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-5-基)乙酸甲酯
使用与实施例1，步骤2、3和4中所述类似的化学，由7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮开始，获得标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝222.2(M+H+)。
步骤2：(5S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[7，8-二氢-6H- 喹唑啉-5，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
使用与实施例1，步骤5、6和7中所述类似的化学，由2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(S)-2-(5-氨基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-5-基)乙酸甲酯(实施例7，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝459.3(M+H+)。
实施例8
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1′-甲基-螺[色满-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
步骤1：(S)-2-(4-氨基色满-4-基)乙酸甲酯
使用与实施例1，步骤2、3和4中所述类似的化学，由色满-4-酮开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物，MS：m/e＝205.1(M+H+)。
步骤2：(S)-1′-(2，6-二氟-4-碘苯基)-3′-甲基-1′H-螺[色满-4，4′-嘧啶]-2′，6′ (3′H，5′H)-二酮
使用与实施例1，步骤5、6和7中所述类似的化学，由2，6-二氟-4-碘苯胺和(S)-2-(4-氨基色满-4-基)乙酸甲酯(实施例8，步骤1)开始，获得标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝485.2(M+H+)。
步骤2：(4S)-3′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1′-甲基-螺[色满- 4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
使用与实施例1，步骤1中所述类似的化学，由(S)-1′-(2，6-二氟-4-碘苯基)-3′-甲基-1′H-螺[色满-4，4′-嘧啶]-2′，6′(3′H，5′H)-二酮(实施例8，步骤2)和3-乙炔基吡啶开始，获得标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝460.3(M+H+)。
实施例9
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[2，3-二氢吡喃并[2，3-b]吡啶-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
步骤1：(S)-2-(4-氨基-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-基)乙酸甲酯
使用与实施例1，步骤2、3和4中所述类似的化学，由2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4(3H)-酮开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物，MS：m/e＝223.2(M+H+)。
步骤2：(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[2，3-二氢吡喃 并[2，3-b]吡啶-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
使用与实施例1，步骤5、6和7中所述类似的化学，由2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(S)-2-(4-氨基-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-4-基)乙酸甲酯(实施例9，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝460.3(M+H+)。
实施例10
(6S)-3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-甲基-螺[六氢嘧啶-6，4′-异色满]-2，4-二酮
步骤1：(S)-2-(4-氨基异色满-4-基)乙酸甲酯
使用与实施例1，步骤2、3和4中所述类似的化学，由异色满-4-酮开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物，MS：m/e＝222.2(M+H+)。
步骤2：(6S)-3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-甲基-螺[六氢嘧 啶-6，4′-异色满]-2，4-二酮
使用与实施例1，步骤5、6和7中所述类似的化学，由2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(实施例2，步骤2)和(S)-2-(4-氨基异色满-4-基)乙酸甲酯(实施例10，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝460.3(M+H+)。
实施例11
(8S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-乙基-螺[6，7-二氢-5H-异喹啉-8，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
使用与实施例1，步骤7中所述类似的化学，由(S)-1′-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-6，7-二氢-1′H，5H-螺[异喹啉-8，4′-嘧啶]-2′，6′(3′H，5′H)-二酮(实施例1，步骤6)和碘乙烷开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS：m/e＝472.3(M+H+)。
实施例12
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[1，5，6，7-四氢吲唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
步骤1：2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6，7-二氢-2H-吲唑-4(5H)-酮
将6，7-二氢-2H-吲唑-4(5H)-酮(CAS 912259-10-0)(1.46g，10.7mmol)溶解于THF(15ml)并冷却至0-5℃。分批小心地加入氢化钠(在矿物油状物中的60％分散体)(450mg，11.3mmol，1.05当量)并且将混合物在室温搅拌60分钟。将反应混合物再次冷却至0-5℃并且加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(2.28ml，2.15g，12.9mmol，1.2当量)并且将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物小心地用饱和NaHCO3溶液萃取并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。获得所需的2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6，7-二氢-2H-吲唑-4(5H)-酮(量，收率)，为黄色油状物，MS：m/e＝267.2(M+H+)。
步骤2：(S)-2-(4-氨基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4，5，6，7-四氢- 2H-吲唑-4-基)乙酸甲酯
使用与实施例1，步骤2、3和4中所述类似的化学，由2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6，7-二氢-2H-吲唑-4(5H)-酮(实施例12，步骤1)开始，通过搅拌利用HCl的裂解步骤仅10分钟代替1小时，获得标题化合物，为黄色油状物，MS：m/e＝341.2(M+H+)。
步骤3：(S)-1′-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-3′-甲基-2-((2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基)甲基)-2，5，6，7-四氢-1′H-螺[吲唑-4，4′-嘧啶]-2′，6′(3′H，5′H)-二酮
使用与实施例1，步骤5、6和7中所述类似的化学，由2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(S)-2-(4-氨基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-4-基)乙酸甲酯(实施例12，步骤2)开始，获得标题化合物，为白色泡沫，MS：m/e＝577.2(M+H+)。
步骤4：(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[1，5，6，7-四氢 吲唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
使用与实施例1，步骤4中所述类似的化学，由(S)-1′-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-3′-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2，5，6，7-四氢-1′H-螺[吲唑-4，4′-嘧啶]-2′，6′(3′H，5′H)-二酮(实施例12，步骤3)开始，通过将反应在室温搅拌16小时，获得标题化合物，为白色泡沫，MS：m/e＝447.2(M+H+)。
实施例13
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′，2-二甲基-螺[6，7-二氢-5H-吲唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
使用与实施例1，步骤7中所述类似的化学，由(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[1，5，6，7-四氢吲唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮(实施例12)和碘甲烷开始，使用以庚烷∶乙醇60∶40为溶剂的Reprosil Chiral柱来分离所形成的两种异构体，获得标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝461.2(M+H+)。
实施例14
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，1′-二甲基-螺[6，7-二氢-5H-吲唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
使用与实施例1，步骤7中所述类似的化学，由(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[1，5，6，7-四氢吲唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮(实施例12)和碘甲烷开始，使用以庚烷∶乙醇60∶40为溶剂的Reprosil Chiral柱来分离所形成的两种异构体，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS：m/e＝461.2(M+H+)。
实施例15
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[5，6，7，8-四氢-1H-环庚二烯并[c]吡唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
使用与实施例12中所述类似的化学，由5，6，7，8-四氢-1H-环庚二烯并[c]吡唑-4-酮(CAS 115215-89-9)代替6，7-二氢-2H-吲唑-4(5H)-酮开始，获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝461.3(M+H+)。
实施例16
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，1′-二甲基-螺[5，6，7，8-四氢环庚二烯并[c]吡唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
使用与实施例1，步骤7中所述类似的化学，由(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[5，6，7，8-四氢-1H-环庚二烯并[c]吡唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮(实施例15)和碘甲烷开始，使用手性柱(以庚烷∶乙醇60∶40为溶剂的Reprosil ChiralNR)来分离所形成的两种异构体，获得标题化合物，为白色固体，MS：m/e＝475.2(M+H+)。
实施例17
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′，2-二甲基-螺[5，6，7，8-四氢环庚二烯并[c]吡唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
使用与实施例1，步骤7中所述类似的化学，由(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[5，6，7，8-四氢-1H-环庚二烯并[c]吡唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮(实施例15)和碘甲烷开始，使用手性柱(以庚烷∶乙醇60∶40为溶剂的Reprosil ChiralNR)来分离所形成的两种异构体，获得标题化合物，为白色泡沫，MS：m/e＝475.2(M+H+)。

Claims (18)

1.一种式I的化合物：
其中
R1是低级烷基；
R2是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
n是0、1或2；
V/U彼此独立地是O或CH2，其中V和U不能同时是O；
L是五或六元杂芳基，其选自
或其药用盐或酸加成盐、外消旋混合物，或者它的相应对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体。
2.根据权利要求1的式IA的化合物，
其中
R1是低级烷基；
R2是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
L是五或六元杂芳基，其选自
或其药用盐或酸加成盐、外消旋混合物，或者它的相应对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体。
3.根据权利要求1和2的式IA的化合物，其中所述化合物是
(8S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[6，7-二氢-5H-异喹啉-8，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-甲基-螺[六氢嘧啶-6，1′-萘满]-2，4-二酮
(5S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[7，8-二氢-6H-喹啉-5，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
(5S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[7，8-二氢-6H-异喹啉-5，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
(5S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[7，8-二氢-6H-喹唑啉-5，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
(8S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-乙基-螺[6，7-二氢-5H-异喹啉-8，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[1，5，6，7-四氢吲唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′，2-二甲基-螺[6，7-二氢-5H-吲唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮或
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，1′-二甲基-螺[6，7-二氢-5H-吲唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮。
4.根据权利要求1的式IB的化合物，
其中
R1是低级烷基；
R2是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
L是五或六元杂芳基，其选自
或其药用盐或酸加成盐、外消旋混合物，或者它的相应对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体。
5.根据权利要求1和4的式IB的化合物，其中所述化合物是
(6S)-3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-甲基-螺[六氢嘧啶-6，1′-茚满]-2，4-二酮或
(5S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[6，7-二氢环戊二烯并[b]吡啶-5，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮。
6.根据权利要求1的式IC的化合物，
其中
R1是低级烷基；
R2是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
L是五或六元杂芳基，其选自
或其药用盐或酸加成盐、外消旋混合物，或者它的相应对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体。
7.根据权利要求1和6的式IC的化合物，其中所述化合物是
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1′-甲基-螺[色满-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮或
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[2，3-二氢吡喃并[2，3-b]吡啶-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮。
8.根据权利要求1的式ID的化合物，
其中
R1是低级烷基；
R2是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
L是五或六元杂芳基，其选自
或其药用盐或酸加成盐、外消旋混合物，或者它的相应对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体。
9.根据权利要求1和8的式ID的化合物，其中所述化合物是
(6S)-3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-甲基-螺[六氢嘧啶-6，4′-异色满]-2，4-二酮。
10.根据权利要求1的式IE的化合物，
其中
R1是低级烷基；
R2是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
L是五或六元杂芳基，其选自
或其药用盐或酸加成盐、外消旋混合物，或者它的相应对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体。
11.根据权利要求1和10的式IE的化合物，其中所述化合物是
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′-甲基-螺[5，6，7，8-四氢-1H-环庚二烯并[c]吡唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，1′-二甲基-螺[5，6，7，8-四氢环庚二烯并[c]吡唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮或
(4S)-3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1′，2-二甲基-螺[5，6，7，8-四氢环庚二烯并[c]吡唑-4，6′-六氢嘧啶]-2′，4′-二酮。
12.一种用于制备如权利要求1至11中任一项所限定的式I的化合物的方法，所述方法包括
b)在NaH或Cs2CO3存在下在DMF中，利用R1-I将式I-1的化合物烷基化，
得到式I的化合物
其中R1是低级烷基并且其余取代基如上所述，或者
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的式I的化合物，其用作治疗活性物质。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的式I的化合物，其用于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-11中任一项所述的式I的化合物和药用赋形剂。
16.根据权利要求1-11中任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病。
17.一种用于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1-11中任一项所述的式I的化合物。
18.如上文所述的发明。
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