CN106029649B - 乙炔基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物，其中Y是N或C‑R1’；R1’是氢或F；R1是氢、卤素或卤素取代的低级烷基；R2是氢或低级烷基；或R2与R4一起形成6元杂环，所述6元杂环包含‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑或‑CH2‑CH2‑NR‑C(O)‑；R是氢、低级烷基、苯基或苄基；R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；R4’是氢、低级烷基或低级烷氧基烷基；R4是氢、低级烷基、任选地被卤素或低级烷氧基取代的苯基，或是环烷基，或是任选地被卤素、低级烷基、低级烷氧基或＝O取代的吡啶基，或是任选地被低级烷基、低级烷氧基或＝O取代的嘧啶基，或是1‑低级烷基‑吡啶基，或是吡嗪基，或是任选地被低级烷基、低级烷氧基或＝O取代的哒嗪基，或是1‑甲基吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基，或是6‑咪唑并[1,2‑b]哒嗪‑6‑基；或R4与R4’一起形成4、5或6元杂环，所述4、5或6元杂环包含‑(CH2)5‑、‑CH2‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑CH2‑、‑CH2‑O‑CH2‑CH2‑或CH2‑CH2‑CH2‑O‑CH2；R5和R5’是氢或低级烷基；或R4与R5一起形成饱和5元环，所述饱和5元环包含‑CH2‑CH2‑CH2‑；或涉及其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。所述化合物可以用于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病。

Description

乙炔基衍生物
本发明涉及式I的化合物
其中
Y是N或C-R1’；
R1’是氢或F；
R1是氢、卤素或卤素取代的低级烷基；
R2是氢或低级烷基；
或R2与R4一起形成6元杂环，所述6元杂环包含–CH2-CH2-O-CH2-或–CH2-CH2-NR-C(O)-；
R是氢、低级烷基、苯基或苄基；
R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
R4’是氢、低级烷基或低级烷氧基烷基；
R4是氢、低级烷基、任选地被卤素或低级烷氧基取代的苯基，或是环烷基，或是任选地被卤素、低级烷基、低级烷氧基或＝O取代的吡啶基，或是任选地被低级烷基、低级烷氧基或＝O取代的嘧啶基，或是1-低级烷基-吡啶基，或是吡嗪基，或是任选地被低级烷基、低级烷氧基或＝O取代的哒嗪基，或是1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基，或是6-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基；
或R4与R4’一起形成4、5或6元杂环，所述4、5或6元杂环包含–(CH2)5-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-或CH2-CH2-CH2-O-CH2；
R5和R5’是氢或低级烷基；
或R4与R5一起形成饱和5元环，所述饱和5元环包含-CH2-CH2-CH2-；
或涉及其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
已经惊人地发现通式I化合物是代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)的正变构调节剂(PAM)。
代谢型谷氨酸受体4是在人中由GRM4基因编码的蛋白质。
其与GRM6、GRM7和GRM8一起属于代谢型谷氨酸受体家族的第III组，并且经由Gαi/o蛋白的激活与腺苷酸环化酶负偶联。其主要表达在突触前端，作用为自受体或异受体并且其激活导致自突触前端释放的递质减少。目前，主要基于其独特的分布和最近的证据，即该受体的激活在许多CNS和非CNS通路中起关键的调节作用，mGluR4受到大量关注(CelanireS,Campo B,Expert Opinion in Drug Discovery,2012)。
第III组mGluR的配体结合结构域中的相似性使鉴定该受体的选择性正构激动剂具有挑战性，虽然在该领域已取得一些进展。然而，靶向正变构调节剂(PAM)而非正构激动剂为鉴定在mGluR间具有排他选择性的分子提供更大的机会。
mGluR4PAM作为通过非多巴胺能方式的用于治疗运动(和非运动)症状的有希望的治疗剂以及帕金森病中的疾病调节剂出现。
帕金森病(Parkinson’s disease)是进行性神经退行性疾病，其导致黑质(SN)中多巴胺能神经元的丧失。该疾病中多巴胺的缺失的一个结果是一系列运动障碍，包括运动徐缓(bradykinesia)，运动不能(akinesia)，震颤(tremor)，步态障碍(gait disorders)和平衡问题。这些运动障碍成为PD的标志，虽然存在很多其他非运动症状与该病相关。在该病的早期，PD症状通过利用多巴胺D2受体激动剂，左旋多巴或单胺氧化酶B抑制剂的多巴胺补充或增加被有效治疗。然而，随着该病的进展，这些药剂在控制运动症状方面变得不那么有效。此外，其使用受限于不良作用的出现，所述不良作用包括多巴胺激动剂引发的运动障碍(dyskinesias)。因此，仍然需要提高运动症状控制的有效性的新的PD治疗方法。
激活代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)已被提议作为潜在的帕金森病治疗方法。作为第III组mGluR中的一员，mGluR4主要是在控制运动的基底神经节环路中的若干关键位置中表达的突触前谷氨酸受体。用第III组偏好的激动剂激活mGluR4降低抑制性和兴奋性突触后电势，其可能分别通过减少GABA和谷氨酸盐的释放。
寻找减轻帕金森病的运动症状同时消弱进行中的黑质纹状体神经元的退化的新型药物是尤其让人感兴趣的。正构mGluR4激动剂L-AP4在PD的6-OHDA啮齿动物模型中已经显示神经保护作用并且第一个正变构调节剂(-)-PHCCC在用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)处理的小鼠中减少黑质纹状体的退化。这些研究提供了令人信服的临床前证据，其表明mGluR4激活剂不仅对于PD的症状治疗，而且还潜在地作为针对该适应证的疾病调节剂，构成有效方法。
选择性mGluR4调节剂的神经保护作用也被描述于Neuroreport,19(4),475-8,2008,Proc.Natl.Acad.Sci,USA,100(23),13668-73,2003和J.Neurosci.26(27),7222-9,2006和Mol.Pharmacol.74(5),1345-58,2008中。
焦虑症是世界上最流行的精神障碍之一，并且与帕金森病一同发生(Prediger R,等Neuropharmacology 2012；62:115-24)。过多的谷氨酸能神经传递是焦虑病理生理学的一个重要特征。基于mGluR4在涉及焦虑和情绪障碍以及减弱过度脑兴奋性的脑区中的突触前定位，mGluR4激活剂可以代表新一代的抗焦虑治疗剂(Eur.J.Pharmacol.,498(1-3),153-6,2004)。
Addex在2010年报道了ADX88178在两个焦虑的临床前啮齿动物模型中具有活性：小鼠中的埋珠实验(marble burying test)和小鼠和大鼠中的EPM。ADX88178还在大鼠EPM实验中在口服给药后显示类似抗焦虑药的特征。
mGluR4调节剂还被证明具有抗抑郁作用(Neuropharmacology,46(2),151-9,2004)。
此外，mGluR4调节剂还被证明涉及胰高血糖素分泌抑制(Diabetes,53(4),998-1006,2004)。因此，mGluR4的正构或正变构调节剂通过其降低血糖的作用而具有治疗2型糖尿病的潜力。
此外，mGluR4被证明表达于前列腺癌细胞系(Anticancer Res.29(1),371-7,2009)或结直肠癌(Cli.Cancer Research,11(9)3288-95,2005)中。mGluR4调节剂因此还可以具有潜在的治疗癌症的作用。
提出的mGluR4PAM的其他作用可以预期用于治疗呕吐(emesis)、强迫症(obsessive compulsive disorder)、厌食症(anorexia)和自闭症(autism)。
式I化合物通过具有有价值的治疗性质而被区分。其可以用于治疗或预防与mGluR4受体的变构调节剂有关的病症。
作为mGluR4受体的变构调节剂的化合物的最优选的适应证有帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、厌食症、自闭症、神经保护(neuroprotection)、癌症、抑郁症(depression)和2型糖尿病(type 2diabetes)。
本发明涉及式I化合物及其药用盐，作为药物活性物质的这些化合物，其制备方法以及其在治疗或预防与mGluR4受体的变构调节剂有关的病症中的用途，所述病症如帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病，并且涉及包含式I化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是用于治疗或预防帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、厌食症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物给药有效量的式I化合物。
此外，本发明包括所有外消旋混合物，其所有相应的对映异构体和/或旋光异构体，或含有氢、氟、碳、氧或氮的同位素的类似物。
不管所述术语是单独出现还是组合出现，以下对本说明书中使用的通用术语的定义都适用。
如本文中使用的，术语"低级烷基"表示含1至7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文中使用的，术语“低级烷氧基”表示如以上所限定的低级烷基，其用O原子连接。
如本文中使用的，术语“低级烷氧基烷基”表示如以上所限定的低级烷氧基，其用低级烷基连接。
术语“环烷基”表示含3至7个碳原子的饱和环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基或环庚烯基。
术语"卤素"表示氯、碘、氟和溴。
术语“卤素取代的低级烷基”表示如以上所限定的低级烷基，其中至少一个氢原子被卤素原子代替，例如以下基团：CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3、CH2CH2Cl、CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。优选的“卤素取代的低级烷基”是CF3。
术语“或R2与R4一起形成6元杂环，所述6元杂环包含–CH2-CH2-O-CH2-或–CH2-CH2-NR-C(O)-表示
并且R是如上所述的。
术语“或R4与R4’一起形成4、5或6元杂环，所述4、5或6元杂环包含–(CH2)5-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-或CH2-CH2-CH2-O-CH2表示
术语“或R4与R5一起形成饱和5元环，所述饱和5元环包含-CH2-CH2-CH2-”表示
术语"药用酸加成盐"包括与无机和有机酸，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
本发明的一个实施方案是式IA的化合物
其中
Y是N或C-R1’；
R1’是氢或F；
R1是氢、卤素或卤素取代的低级烷基；
R2是氢或低级烷基；
R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
R4’是氢、低级烷基或低级烷氧基烷基；
R4是氢、低级烷基、任选地被卤素或低级烷氧基取代的苯基，或是环烷基，或是任选地被卤素、低级烷基、低级烷氧基或＝O取代的吡啶基，或是任选地被低级烷基、低级烷氧基或＝O取代的嘧啶基，或是1-低级烷基-吡啶基，或是吡嗪基，或是任选地被低级烷基、低级烷氧基或＝O取代的哒嗪基，或是1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基，或是6-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基；R5和R5’是氢或低级烷基；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6,6-三甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6,6-三甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(5RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,5,6,6-四甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6,6-三甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-乙基-6,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-乙基-6-甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6R)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮
3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二乙基-六氢嘧啶-2,4-二酮
3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二乙基-1-甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-1,6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-1,6-二甲基-6-苯基-3-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异丙基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(4-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(甲氧基甲基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-6-环己基-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-6-(3-氯苯基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-6-(2-氯苯基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-6-(4-氯苯基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-(3-甲氧基苯基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-6-叔丁基-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-6-叔丁基-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-1,6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-乙基-1-甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嘧啶-4-基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嘧啶-5-基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-吡嗪-2-基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-哒嗪-3-基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(5-氟-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-6-(2-氯-4-吡啶基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-哒嗪-4-基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-6-(2-氯-4-吡啶基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-1H-吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-6-氧代-3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-乙基-6-氧代-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-异丙基-6-氧代-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-6-甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-甲基-6-苯基-6-(三氟甲基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(4-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-氧代-1H-嘧啶-5-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-1H-哒嗪-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)六氢嘧啶-2,4-二酮，或
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮。
本发明的另一个目的是式IB-1和IB-2的化合物
其中
Y是N或C-R1’；
R1’是氢或F；
R1是氢、卤素或卤素取代的低级烷基；
R是氢、低级烷基、苯基或苄基；
R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
R4’是氢、低级烷基或低级烷氧基烷基；
R5和R5’是氢或低级烷基；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,4,9,9a-四氢-1H-嘧啶并[6,1-c][1,4]嗪-6,8-二酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2,9a-二甲基-4,9-二氢-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-异丙基-9a-甲基-4,9-二氢-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-2-苄基-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氢-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-苯基-4,9-二氢-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮，或
(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮。
本发明的另一个目的是式IC-1、IC-2、IC-3、IC-4、IC-5和IC-6的化合物
其中
Y是N或C-R1’；
R1’是氢或F；
R1是氢、卤素或卤素取代的低级烷基；
R2是氢或低级烷基；
R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
R5和R5’是氢或低级烷基；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-1,3-二氮杂螺[5.5]十一烷-2,4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-9-氧杂-1,3-二氮杂螺[5.5]十一烷-2,4-二酮
7-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-5,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-6,8-二酮
8-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-7,9-二酮
(5RS)-8-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-2-氧杂-6,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-7,9-二酮，或
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-8-氧杂-1,3-二氮杂螺[5.5]十一烷-2,4-二酮。
本发明的另一个目的是式ID的化合物
其中
Y是N或C-R1’；
R1’是氢或F；
R1是氢、卤素或卤素取代的低级烷基；
R2是氢或低级烷基；
R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
R5’是氢或低级烷基；
或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
(4aRS,7aSR)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-5,6,7,7a-四氢-4aH-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二酮，或
(4aRS,7aRS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7a-二甲基-4a,5,6,7-四氢环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二酮。
本发明的式I化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明化合物的合成显示在以下方案1和2中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。以下方法描述中使用的取代基和符号具有本文之前给出的含义。
式I化合物可以通过以下给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。适用于个体反应步骤的反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案中显示的顺序，而是，取决于原料及其各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。原料是可商购的或可以通过与以下给出的方法类似的方法，通过说明书中引用的文献所述的或实施例中的方法，或通过本领域中已知的方法制备。
本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法，例如通过以下描述的方法变体制备，所述方法包括：
a)在NaH或Cs2CO3存在下在DMF中利用R2-I将式6的化合物烷基化
以形成式I的化合物
其中的取代基如上所述，或
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
式I的化合物的制备进一步详细描述于方案1和2和实施例1-86中。
方案1
通式I的乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基取代的嘧啶-2,4-二酮化合物可以例如通过以下方式获得：合适取代的苯胺或氨基吡啶1与合适取代的芳基乙炔2进行Sonogashira偶联以产生所需的式3的乙炔基化合物。使式3的乙炔基化合物与合适取代的式4的氨基酯和光气或光气等效物如三光气或羰基二咪唑(CDI)在存在或不存在碱如三乙胺的情况下在溶剂如甲苯或二烷中反应形成所需的式5的脲类似物。利用强碱如NaH或KOtBu、在溶剂如THF或DMF中的5的闭环形成所需的式6的嘧啶-2,4-二酮化合物。经由烷基化引入R2取代基形成所需的通式I的乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基取代的嘧啶-2,4-二酮化合物(方案1)。
一般来说，在某些情况下也可以改变用于合成式I化合物的步骤的顺序。
方案2
通式I的乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基取代的嘧啶-2,4-二酮化合物也可以例如通过以下方式获得：将合适取代的酸7与DPPA反应以形成相应的异氰酸酯，然后将所述异氰酸酯与合适取代的式4的氨基酯在碱如三乙胺存在下在溶剂如甲苯中反应以产生所需的式8的脲类似物。利用强碱如NaH或KOtBu、在溶剂如THF或DMF中的8的闭环形成所需的式9的嘧啶-2,4-二酮化合物。化合物9与合适取代的芳基乙炔2的Sonogashira偶联产生所需的式6的乙炔基化合物。经由烷基化引入R2取代基形成所需的通式I的乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基取代的嘧啶-2,4-二酮化合物(方案2)。
一般来说，在某些情况下也可以改变用于合成式I化合物的步骤的顺序。
生物学测定和数据:
利用Ca2+动员体外测定确定对HEK293细胞中表达的重组人mGlu4的EC50值:
生成用编码人mGlu4受体的cDNA稳定转染的单克隆HEK-293细胞系；对于使用mGlu4正变构调节剂(PAM)的工作，选择具有低受体表达水平和低组成型受体活性的细胞系，以能够区分激动活性与PAM活性。细胞根据标准实验方案(Freshney，2000)在高葡萄糖的Dulbecco改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)中培养，在该培养基中添加了1mM谷氨酰胺，10％(vol/vol)热灭活的小牛血清，青霉素/链霉素，50μg/ml潮霉素和15μg/ml杀稻瘟素(所有细胞培养试剂和抗生素获自Invitrogen，Basel，Switzerland)。
实验前约24小时，5x104个细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸包被的黑色/透明底的96孔板中。细胞用处于加样缓冲液(1xHBSS，20mM HEPES)中的2.5μM Fluo-4AM在37℃负载1hr，并用加样缓冲液洗涤五次。细胞转移至功能性药物筛选系统(Functional Drug ScreeningSystem)7000(Hamamatsu，Paris，France)中，并加入处于37℃的测试化合物的11个半对数系列稀释液，并将细胞温育10-30分钟，并在线纪录荧光。在此预温育步骤后，向细胞加入与EC20对应的浓度的激动剂(2S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸(L-AP4)，并在线纪录荧光；为了说明在细胞的响应性中逐日的变化，在每次试验即将进行之前通过纪录L-AP4的全剂量响应曲线测定L-AP4的EC20。
响应测量为荧光的峰增值减去基线(即，不添加L-AP4的荧光)，将用使用饱和浓度的L-AP4获得的最大刺激效应归一化。使用XLfit用％最大刺激作图，XLfit是一个曲线拟合程序，其使用Levenburg Marquardt算法将数据迭代绘图。使用的单一位点竞争分析方程为y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是％最大刺激效应，A是最小的y，B是最大的y，C是EC50，x是竞争化合物的浓度的log10，D是曲线的斜率(希尔系数(Hill Coefficient))。从这些曲线，计算EC50(实现50％的最大受体激活的药物浓度)，希尔系数以及以使用饱和浓度的L-AP4获得的最大刺激效应的％表示的最大响应(见，图1)。
在与PAM测试化合物预温育期间(即，在施加EC20浓度的L-AP4之前)获得的阳性信号指示激动活性，缺少此信号则证明缺少激动活性。在添加EC20浓度的L-AP4后观察到的信号的减弱指示该测试化合物的抑制性活性。
图1：mGlu4PAM Ca2+动员筛选测定和EC50和％Emax值的确定的实验概略的图示。
实施例和数据列表：
式(I)化合物及其药用盐可以用作药剂，例如，以药物制剂的形式。所述药物制剂可以例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。但是，所述给药还可以例如以栓剂形式经直肠进行，或例如以注射液的形式肠胃外给药。
可以将式(I)化合物及其药用盐与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工，用于制备药物制剂。例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适当的载体为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。辅助剂，诸如醇，多元醇，甘油，植物油等可以用于式(I)化合物的水溶性盐的注射水溶液，但一般来说这不是必不可少的。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外的其它治疗上有价值的物质。
如前所述，含有式(I)化合物或其药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的一个目的，而这些药物的制备方法也是本发明的目的，所述制备方法包括：使一种或多种式I化合物或其药用盐和需要时的一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起成为盖仑剂量形式。
如之前进一步提及的，式(I)化合物用于制备用于预防和/或治疗上述疾病的药物的用途也是本发明的目的。
剂量可以在宽的限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将符合个体需要。通常，用于口服或肠胃外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，对于所述的所有适应证优选0.1-10mg/kg/天的剂量。相应地，对于体重为70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
制备包含本发明的化合物的药物组合物：
以常规方式制备具有以下组成的片剂：
制备方法
1.将成分1、2、3和4混合并用纯水粒化。
2.将颗粒在50℃干燥。
3.将颗粒通过合适的研磨设备。
4.添加成分5并混合三分钟；在合适的压机上压缩。
制备具有以下组成的胶囊：
制备方法
1.将成分1、2和3在合适的混合机中混合30分钟。
2.添加成分4和5并混合3分钟。
3.填充到合适的胶囊中。
将式I的化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合然后在粉碎机中混合。将混合物返回至混合机中；向其加入滑石并充分混合。通过机器将混合物填充到合适的胶囊(例如硬明胶胶囊)中。
制备具有以下组成的注射液：
成分 mg/注射液
式I的化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 适量至pH 5.0
注射用水 至1.0 ml
制备方法
将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸将pH调至5.0。通过添加剩余量的水将体积调至1.0 ml。将溶液过滤，使用适当过量填充到小瓶中并灭菌。
实验部分：
实施例1
3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6,6-三甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺
将二-(三苯基膦)-二氯化钯(II)(826mg，1.18mmol，0.02当量)溶解在100ml THF中。在室温加入2,6-二氟-4-碘苯胺(15g，58.8mmol)和苯基乙炔(7.2g，7.8ml，70.6mmol，1.2当量)。加入三乙胺(29.8g，41ml，0.29mol，5当量)、三苯基膦(617mg，2.35mmol，0.04当量)和碘化铜(I)(112mg，0.58mmol，0.01当量)并将混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却并用饱和NaHCO3溶液萃取并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用水洗涤三次，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过在硅胶柱上的利用乙酸乙酯:庚烷0:100至40:60梯度进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(12.6g，93％收率)，为黄色固体，MS:m/e＝230.1(M+H+)。
步骤2:3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲 酯
将2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)(150mg，0.65mmol)溶解在甲苯(3.0ml)中并在室温加入CDI(117mg，0.72mmol，1.1当量)。将混合物在110℃搅拌1小时。向混合物加入3-氨基-3-甲基丁酸甲酯(86mg，0.65mmol，1.0当量)并在110℃搅拌1小时。将反应混合物冷却并直接加载到硅胶柱上。将粗产物通过利用乙酸乙酯:庚烷0:100至60:40梯度进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲酯(248mg，98％收率)，为淡黄色固体，MS:m/e＝387.3(M+H+)。
步骤3:3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
将(248mg，0.64mmol)3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-3-甲基-丁酸甲酯(实施例1，步骤2)溶解在THF(3ml)中并在室温加入氢化钠(60％，在矿物油中)(31mg，0.77mmol，1.2当量)。将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液萃取并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过在硅胶柱上的利用乙酸乙酯:庚烷0:100至100:0梯度进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(90mg，40％收率)，为淡黄色固体，MS:m/e＝355.2(M+H+)。
步骤4:3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6,6-三甲基-六氢嘧啶-2,4-二 酮
将(45mg，0.127mmol)3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例1，步骤3)溶解在DMF(1ml)中并在室温加入碳酸铯(83mg，0.25mmol，2当量)和碘甲烷(27mg，12μl，0.19mmol，1.5当量)。将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用蒸发。将粗产物通过在硅胶柱上的利用乙酸乙酯:庚烷0:100至60:40梯度进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6,6-三甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(28mg，60％收率)，为白色固体，MS:m/e＝369.2(M+H+)。
实施例2
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6,6-三甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺
使用与实施例1，步骤1中所述的类似的化学由2-氯-4-碘苯胺和苯基乙炔获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝228.1/230.1(M+H+)。
步骤2:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(实施例2，步骤1)和3-氨基-3-甲基丁酸甲酯开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝353.1/355.1(M+H+)。
步骤3:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6,6-三甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，通过使用K2CO3代替Cs2CO3，由3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例2，步骤2)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝367.2/369.2(M+H+)。
实施例3
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-1,3-二氮杂螺[5.5]十一烷-2,4-二酮
步骤1:2-[1-[[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]环己基]乙酸甲酯
使用与实施例5，步骤1中所述的类似的化学，由2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(实施例2，步骤1)和2-(1-氨基环己基)乙酸甲酯盐酸盐开始，获得标题化合物，为淡褐色固体，MS:m/e＝425.3/427.3(M+H+)。
步骤2:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,3-二氮杂螺[5.5]十一烷-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，通过使用KOtBu代替NaH，由2-[1-[[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]环己基]乙酸甲酯(实施例3，步骤1)开始，获得标题化合物，为淡褐色油状物，MS:m/e＝393.2(M+H+)。
步骤3:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-1,3-二氮杂螺[5.5]十一烷-2, 4-二酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，通过使用K2CO3代替Cs2CO3，由3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,3-二氮杂螺[5.5]十一烷-2,4-二酮(实施例3，步骤2)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为褐色油状物，MS:m/e＝407.3/409.2(M+H+)。
实施例4
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-9-氧杂-1,3-二氮杂螺[5.5]十一烷-2,4-二酮
步骤1:2-[4-[[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]四氢吡喃-4-基] 乙酸甲酯
使用与实施例5，步骤1中所述的类似的化学，由2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(实施例2，步骤1)和2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸乙酯盐酸盐开始，获得标题化合物，为淡褐色固体，MS:m/e＝427.3/429.3(M+H+)。
步骤2:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9-氧杂-1,3-二氮杂螺[5.5]十一烷-2, 4-二酮
使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，通过使用KOtBu代替NaH，由2-[4-[[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]四氢吡喃-4-基]乙酸甲酯(实施例4，步骤1)开始，获得标题化合物，为淡褐色固体，MS:m/e＝395.2/397.2(M+H+)。
步骤3:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-9-氧杂-1,3-二氮杂螺[5.5]十 一烷-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，通过使用NaH代替Cs2CO3，由3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9-氧杂-1,3-二氮杂螺[5.5]十一烷-2,4-二酮(实施例4，步骤2)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝409.2/411.3(M+H+)。
实施例5
7-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-5,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-6,8-二酮
步骤1:2-[1-[[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]环丁基]乙酸甲酯
将2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(实施例2，步骤1)(300mg，1.32mmol)溶解在甲苯(5.0ml)中并在室温加入碳酸二(三氯甲酯)(156mg，0.53mmol，0.4当量)。将混合物在110℃搅拌1小时。向混合物加入Et3N(667mg，0.91ml，6.59mmol，5当量)和2-(1-氨基环丁基)乙酸甲酯(171mg，0.94mmol，1.2当量)并在室温搅拌16小时。将反应混合物直接加载到硅胶柱上。将粗产物纯化通过利用乙酸乙酯:庚烷0:100至100:0梯度进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的2-[1-[[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]环丁基]乙酸甲酯(385mg，74％收率)，为黄色固体，MS:m/e＝397.3/399.3(M+H+)。
步骤2:7-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-6,8-二酮
使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，通过使用KOtBu代替NaH，处理2-[1-[[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]环丁基]-乙酸甲酯(实施例5，步骤1)形成相应的酸，通过用SOCl2处理将所述酸转化为相应的酰氯，所述酰氯环化从而形成标题化合物，获得的标题化合物为黄色固体，MS:m/e＝365.2/367.3(M+H+)。
步骤3:7-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-5,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-6,8- 二酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，通过使用NaH代替Cs2CO3，由7-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-6,8-二酮(实施例5，步骤2)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝379.2/381.1(M+H+)。
实施例6
8-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-7,9-二酮
步骤1:2-[1-[(4-溴-2,6-二氟-苯基)氨基甲酰基氨基]环戊基]乙酸甲酯
将4-溴-2,6-二氟苯甲酸(300mg，1.27mmol)溶解在甲苯(3.0ml)中并在室温加入Et3N(141mg，0.194ml，1.39mmol，1.1当量)和DPPA(348mg，0.27ml，1.27mmol，1当量)。将混合物在100℃搅拌30分钟。向混合物加入2-(1-氨基环戊基)乙酸甲酯(199mg，1.27mmol，1当量)并在室温搅拌1小时。将反应混合物直接加载到硅胶柱上。将粗产物通过利用乙酸乙酯:庚烷0:100至60:40梯度进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的2-[1-[(4-溴-2,6-二氟-苯基)氨基甲酰基氨基]环戊基]乙酸甲酯(275mg，56％收率)，为白色固体，MS:m/e＝391.1/393.1(M+H+)。
步骤2:8-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-6,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-7,9-二酮
使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，由2-[1-[(4-溴-2,6-二氟-苯基)氨基甲酰基氨基]环戊基]乙酸甲酯(实施例6，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝359.0/361.0(M+H+)。
步骤3:8-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-7,9-二 酮
使用与实施例1，步骤1中所述的类似的化学，由8-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-6,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-7,9-二酮(实施例6，步骤2)和苯基乙炔获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝381.2(M+H+)。
步骤4:8-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6,8-二氮杂螺[4.5]癸烷- 7,9-二酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由8-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-7,9-二酮(实施例6，步骤3)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝395.3(M+H+)。
实施例7
(5RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,5,6,6-四甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(2RS)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-2,3-二 甲基-丁酸甲酯
使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(2RS)-3-氨基-2,3-二甲基-丁酸甲酯盐酸盐开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝401.3(M+H+)。
步骤2:(5RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5,6,6-三甲基-六氢嘧啶- 2,4-二酮
使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，由(2RS)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-2,3-二甲基-丁酸甲酯(实施例7，步骤1)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝369.2(M+H+)。
步骤3:(5RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,5,6,6-四甲基-六氢嘧 啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由(5RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5,6,6-三甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例7，步骤2)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物，MS:m/e＝383.3(M+H+)。
实施例8
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,4,9,9a-四氢-1H-嘧啶并[6,1-c][1,4]嗪-6,8-二酮
使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和2-[(3RS)-吗啉-3-基]乙酸甲酯盐酸盐开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝383.1(M+H+)。
实施例9
3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6,6-三甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺
使用与实施例1，步骤1中所述的类似的化学，由4-溴-2-氯-6-氟苯胺和3-乙炔基吡啶获得标题化合物，为橙色固体，MS:m/e＝247.1/249.1(M+H+)。
步骤2:3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6,6-二甲基-六氢嘧啶-2, 4-二酮
使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(实施例9，步骤1)和3-氨基-3-甲基丁酸甲酯开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝372.2/374.2(M+H+)。
步骤3:3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6,6-三甲基-六氢嘧啶- 2,4-二酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例9，步骤2)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝386.2/388.2(M+H+)。
实施例10
3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-乙基-6,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例9，步骤2)和碘乙烷开始，获得标题化合物，为淡油状物，MS:m/e＝400.3/402.2(M+H+)。
实施例11
(4aRS,7aSR)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-5,6,7,7a-四氢-4aH-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(1RS,2SR)-2-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]环戊 烷甲酸乙酯
使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(1RS,2SR)-2-氨基环戊烷甲酸乙酯盐酸盐开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝413.3(M+H+)。
步骤2:(4aRS,7aSR)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,4a,5,6,7,7a-六 氢环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，由(1RS,2SR)-2-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]环戊烷甲酸乙酯(实施例11，步骤1)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝367.3(M+H+)。
步骤3:(4aRS,7aSR)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-5,6,7,7a- 四氢-4aH-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由(4aRS,7aSR)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,4a,5,6,7,7a-六氢环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二酮(实施例11，步骤2)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝381.2(M+H+)。
实施例12
(5RS)-8-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-2-氧杂-6,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-7,9-二酮
步骤1:2-[(3RS)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]四氢 呋喃-3-基]乙酸甲酯
使用与实施例5，步骤1中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和2-[(3RS)-3-氨基四氢呋喃-3-基]乙酸甲酯开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝415.2(M+H+)。
步骤2:(5RS)-8-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-氧杂-6,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷-7,9-二酮
使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，由2-[(3RS)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]四氢呋喃-3-基]乙酸甲酯(实施例12，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝383.2(M+H+)。
步骤3:(5RS)-8-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-2-氧杂-6,8-二氮 杂螺[4.5]癸烷-7,9-二酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由(5RS)-8-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-氧杂-6,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-7,9-二酮(实施例12，步骤2)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝397.2(M+H+)。
实施例13
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3RS)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-3-苯基- 丁酸乙酯
使用与实施例5，步骤1中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3RS)-3-氨基-3-苯基-丁酸乙酯开始，获得标题化合物，为褐色泡沫状物，MS:m/e＝463.3(M+H+)。
步骤2:(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6-苯基-六氢嘧啶- 2,4-二酮
使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，由(3RS)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-3-苯基-丁酸乙酯(实施例13，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝417.3(M+H+)。
步骤3:(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢 嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例13，步骤2)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝431.3(M+H+)。
实施例14
(4aRS,7aRS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7a-二甲基-4a,5,6,7-四氢环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(4aRS,7aSR)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7a-甲基-4a,5,6,7- 四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(1RS,2SR)-2-氨基-2-甲基环戊烷甲酸盐酸盐开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝381.3(M+H+)。
步骤2:(4aRS,7aRS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7a-二甲基-4a,5, 6,7-四氢环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由(4aRS,7aSR)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7a-甲基-4a,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[d]嘧啶-2,4-二酮(实施例14，步骤1)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝395.3(M+H+)。
实施例15
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺
使用与实施例1，步骤1中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-碘苯胺和3-乙炔基吡啶获得标题化合物，为淡褐色固体，MS:m/e＝231.1(M+H+)。
步骤2:(3RS)-3-[[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]氨基甲酰基氨基]- 3-苯基-丁酸乙酯
使用与实施例5，步骤1中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(实施例15，步骤1)和(3RS)-3-氨基-3-苯基-丁酸乙酯开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝464.2(M+H+)。
步骤3:(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-甲基-6-苯基-六 氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，由(3RS)-3-[[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]氨基甲酰基氨基]-3-苯基-丁酸乙酯(实施例15，步骤2)开始，获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝418.2(M+H+)。
步骤4:(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-苯 基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例15，步骤3)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝432.2(M+H+)。
实施例16
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-乙基-6-甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例15，步骤3)和碘乙烷开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝446.4(M+H+)。
实施例17
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-8-氧杂-1,3-二氮杂螺[5.5]十一烷-2,4-二酮
步骤1:2-[(3RS)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]四氢 吡喃-3-基]乙酸甲酯
使用与实施例5，步骤1中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和2-[(3RS)-3-氨基四氢吡喃-3-基]乙酸甲酯开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝429.3(M+H+)。
步骤2:(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-氧杂-1,3-二氮杂螺 [5.5]十一烷-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，由2-[(3RS)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]四氢吡喃-3-基]乙酸甲酯(实施例17，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝397.3(M+H+)。
步骤3:(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-8-氧杂-1,3-二氮 杂螺[5.5]十一烷-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-氧杂-1,3-二氮杂螺[5.5]十一烷-2,4-二酮(实施例17，步骤2)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝411.2(M+H+)。
实施例18
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3RS)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-3-甲基- 戊酸甲酯
使用与实施例5，步骤1中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3RS)-3-氨基-3-甲基-戊酸甲酯开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝401.3(M+H+)。
步骤2:(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-6-甲基-六氢嘧啶- 2,4-二酮
使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，由(3RS)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-3-甲基-戊酸甲酯(实施例18，步骤1)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝369.2(M+H+)。
步骤3:(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1,6-二甲基-六氢 嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-6-甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例18，步骤2)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为无色油状物，MS:m/e＝383.2(M+H+)。
实施例19
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮
通过使用手性柱(Chiralpak AD，庚烷:异丙醇60:40作为溶剂)分离(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例15)并收集峰A来制备标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝432.2(M+H+)。
实施例20
(6R)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮
通过使用手性柱(Chiralpak AD，庚烷:异丙醇60:40作为溶剂)分离(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例15)并收集峰B来制备标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝432.2(M+H+)。
实施例21
3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二乙基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-3-乙基-戊酸甲 酯
使用与实施例5，步骤1中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和3-氨基-3-乙基戊酸甲酯开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝415.3(M+H+)。
步骤2:3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二乙基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，由3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-3-乙基-戊酸甲酯(实施例21，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝383.2(M+H+)。
实施例22
3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二乙基-1-甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6,6-二乙基-六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例21)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物，MS:m/e＝397.3(M+H+)。
实施例23
(6RS)-1,6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺
使用与实施例1，步骤1中所述的类似的化学，由5-碘吡啶-2-胺和苯基乙炔获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝195.2(M+H+)。
步骤2:(3RS)-3-苯基-3-[[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]氨基甲酰基氨基]丁酸 乙酯
使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺(实施例23，步骤1)和(3RS)-3-氨基-3-苯基-丁酸乙酯开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝428.3(M+H+)。
步骤3:(6RS)-6-甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]六氢嘧啶-2,4- 二酮
使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学以形成相应的酸并通过使用SOCl2以形成所需的产物，由(3RS)-3-苯基-3-[[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]氨基甲酰基氨基]丁酸乙酯(实施例23步骤2)获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝382.2(M+H+)。
步骤4:(6RS)-1,6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]六氢嘧啶- 2,4-二酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由(6RS)-6-甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例23，步骤3)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝396.2(M+H+)。
实施例24
(6RS)-1,6-二甲基-6-苯基-3-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例13中所述的类似的化学，由4-(苯基乙炔基)苯胺和(3RS)-3-氨基-3-苯基-丁酸乙酯开始，获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝395.2(M+H+)。
实施例25
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和2-[(2RS)-2-甲基-3-氧代-哌嗪-2-基]乙酸甲酯开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝410.2(M+H+)。
实施例26
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异丙基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例13中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3RS)-3-氨基-3,4-二甲基-戊酸乙酯开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝397.2(M+H+)。
实施例27
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例13中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和甲基(3RS)-3-氨基-3-(吡啶-2-基)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝432.2(M+H+)。
实施例28
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(4-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例13中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和甲基(3RS)-3-氨基-3-(吡啶-4-基)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝432.2(M+H+)。
实施例29
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例13中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和甲基(3RS)-3-氨基-3-(吡啶-3-基)开始，获得标题化合物，为无色油状物，MS:m/e＝432.2(M+H+)。
实施例30
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(甲氧基甲基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤2和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3RS)-3-氨基-4-甲氧基-3-甲基-丁酸甲酯开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝399.2(M+H+)。
实施例31
(6RS)-6-环己基-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例13中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(实施例15，步骤1)和(3RS)-3-氨基-3-环己基丁酸乙酯开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝438.2(M+H+)。
实施例32
(6RS)-3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3RS)-3-[(5-溴-3-氯-2-吡啶基)氨基甲酰基氨基]-3-苯基-丁酸乙酯
使用与实施例6，步骤1中所述的类似的化学，由5-溴-3-氯皮考啉酸和(3RS)-3-氨基-3-苯基-丁酸乙酯开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝440.1/442.1(M+H+)。
步骤2:(6RS)-3-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-6-甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学以形成相应的酸并通过使用SOCl2以形成所需的产物，由(3RS)-3-[(5-溴-3-氯-2-吡啶基)氨基甲酰基氨基]-3-苯基-丁酸乙酯(实施例32，步骤1)获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝394.0/396.0(M+H+)。
步骤3:(6RS)-3-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二 酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由(6RS)-3-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-6-甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例32，步骤2)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝408.1/410.1(M+H+)。
步骤4:(6RS)-3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢 嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤1中所述的类似的化学，由(6RS)-3-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例32，步骤3)和苯基乙炔获得标题化合物，为淡黄色油状物，MS:m/e＝430.2/432.2(M+H+)。
实施例33
(6RS)-3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例13中所述的类似的化学，由2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(实施例9，步骤1)和甲基(3RS)-3-氨基-3-(吡啶-3-基)开始，获得标题化合物，为淡褐色油状物，MS:m/e＝449.2/451.2(M+H+)。
实施例34
(6RS)-3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例13中所述的类似的化学，由2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(实施例9，步骤1)和(3RS)-3-氨基-3-苯基-丁酸乙酯开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝448.2/450.2(M+H+)。
实施例35
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2,9a-二甲基-4,9-二氢-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(实施例25)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝424.2(M+H+)。
实施例36
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-异丙基-9a-甲基-4,9-二氢-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，通过使用NaH代替Cs2CO3，由(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(实施例25)和2-碘丙烷开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝452.2(M+H+)。
实施例37
(9aRS)-2-苄基-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4,9-二氢-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(实施例25)和(溴甲基)苯开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝500.2(M+H+)。
实施例38
(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-苯基-4,9-二氢-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
将(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(实施例25)(80mg，0.195mmol)溶解在二烷(2.5ml)中。在室温加入Cs2CO3(96mg，0.293mmol，1.5当量)、碘苯(0.028ml，52mg，0.254mmol，1.3当量)、乙酸钯(II)(8.8mg，0.039mmol，0.2当量)和(34mg，0.059mmol，0.3当量)。将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物蒸发并直接加载到硅胶柱上。将粗产物通过利用乙酸乙酯:庚烷0:100至100:0梯度进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的(9aRS)-7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-苯基-4,9-二氢-3H-吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮(19mg，20％收率)，为淡褐色固体，MS:m/e＝486.2(M+H+)。
实施例39
(6RS)-6-(3-氯苯基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:外消旋-N-[1-(3-氯苯基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
将1-(3-氯苯基)乙酮(2g，13.1mmol)溶解在20ml THF中。加入外消旋-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(CAS 146374-27-8)(1.74g，14.4mmol，1.1当量)和乙醇钛(IV)(4.48g，4.07ml，19.6mmol，1.5当量)并将混合物在60℃搅拌16小时。将反应混合物冷却并加入饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯。将形成的悬浮液通过硅藻土过滤并将滤液用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过在硅胶柱上的利用乙酸乙酯:庚烷0:100至60:40梯度进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的外消旋-N-[1-(3-氯苯基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.73g，81％收率)，为黄色油状物，MS:m/e＝258.1/260.1(M+H+)。
步骤2:(3RS)-3-[[(RS)-叔丁基亚磺酰基]氨基]-3-(3-氯苯基)丁酸甲酯
将活化的锌(5.53g，84.6mmol，8当量)悬浮在15ml THF中并加入氯化铜(I)(1.05g，10.6mmol，1当量)。将混合物在60℃搅拌30分钟并逐滴加入2-溴乙酸甲酯(2.51ml，4.04g，26.4mmol，2.5当量)在5ml THF中的混合物。在60℃30分钟后，将混合物冷却至0-5℃并在0-5℃逐滴加入外消旋-N-[1-(3-氯苯基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(实施例39，步骤1)(2.73g，10.6mmol)在5ml THF中的混合物。将混合物在0-5℃搅拌1小时。加入饱和NH4Cl溶液和乙酸乙酯并将形成的悬浮液通过过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过在硅胶柱上的利用乙酸乙酯:庚烷0:100至100:0梯度进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的(3RS)-3-[[(RS)-叔丁基亚磺酰基]氨基]-3-(3-氯苯基)丁酸甲酯(2.44g，70％收率)，为无色油状物，MS:m/e＝332.1/334.1(M+H+)。
步骤3:(3RS)-3-氨基-3-(3-氯苯基)丁酸甲酯
将(3RS)-3-[[(RS)-叔丁基亚磺酰基]氨基]-3-(3-氯苯基)丁酸甲酯(实施例39，步骤2)(2.44g，7.35mmol)溶解在20ml二烷中并加入HCl(4N，在二烷中)(9.2ml，36.8mmol，5当量)。将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物蒸发并用饱和Na2CO3溶液萃取并用二氯甲烷萃取三次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。在不进行进一步纯化的情况下使用粗产物。获得所需的(3RS)-3-氨基-3-(3-氯苯基)丁酸甲酯(1.83g，定量收率)，为淡褐色油状物，MS:m/e＝228.1/230.1(M+H+)。
步骤4:(6RS)-6-(3-氯苯基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6- 二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例13中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(实施例15，步骤1)和(3RS)-3-氨基-3-(3-氯苯基)丁酸甲酯(实施例39，步骤3)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝466.1/468.1(M+H+)。
实施例40
(6RS)-6-(2-氯苯基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3RS)-3-氨基-3-(2-氯苯基)丁酸甲酯
使用与实施例39，步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(2-氯苯基)乙酮开始，获得标题化合物，为褐色油状物，MS:m/e＝228.1/230.1(M+H+)。
步骤2:(6RS)-6-(2-氯苯基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6- 二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例13中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(实施例15，步骤1)和(3RS)-3-氨基-3-(2-氯苯基)丁酸甲酯(实施例40，步骤1)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝466.1/468.1(M+H+)。
实施例41
(6RS)-6-(4-氯苯基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3RS)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸甲酯
使用与实施例39，步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(4-氯苯基)乙酮开始，获得标题化合物，为褐色油状物，MS:m/e＝228.1/230.1(M+H+)。
步骤2:(6RS)-6-(4-氯苯基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6- 二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例13中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(实施例15，步骤1)和(3RS)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸甲酯(实施例41，步骤1)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝466.1/468.1(M+H+)。
实施例42
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-(3-甲氧基苯基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例13中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(实施例15，步骤1)和(3RS)-3-氨基-3-(3-甲氧基苯基)丁酸甲酯开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝462.2(M+H+)。
实施例43
(6RS)-6-叔丁基-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤2和4中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3RS)-3-氨基-3,4,4-三甲基戊酸甲酯盐酸盐开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝397.2(M+H+)。
实施例44
(6RS)-6-叔丁基-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，由(6RS)-6-叔丁基-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例44)和碘甲烷开始，获得标题化合物，为无色油状物，MS:m/e＝411.2(M+H+)。
实施例45
(6RS)-3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例32中所述的类似的化学，由5-溴-3-氟皮考啉酸和(3RS)-3-氨基-3-苯基-丁酸乙酯开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝414.2(M+H+)。
实施例46
(6RS)-1,6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例32中所述的类似的化学，由5-溴-3-(三氟甲基)皮考啉酸和(3RS)-3-氨基-3-苯基-丁酸乙酯开始，获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝464.2(M+H+)。
实施例47
(6RS)-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例13中所述的类似的化学，由2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(实施例2，步骤1)和甲基(3RS)-3-氨基-3-(吡啶-3-基)开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝430.2/432.2(M+H+)。
实施例48
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-乙基-1-甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例13中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(实施例15，步骤1)和(3RS)-3-氨基-3-苯基-戊酸甲酯开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝446.2(M+H+)。
实施例49
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(R,E)-2-甲基-N-[1-(3-吡啶基)亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺
将1-(吡啶-3-基)乙酮(10g，82.6mmol)溶解在200ml THF中。加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(CAS 196929-78-9)(10.0g，82.6mmol，1.0当量)和乙醇钛(IV)(37.7g，34.2ml，165mmol，2.0当量)并将混合物在65℃搅拌4小时。将反应混合物冷却并加入饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯。将形成的悬浮液通过硅藻土过滤并将滤液用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过在硅胶柱上的利用乙酸乙酯:庚烷0:100至100:0和甲醇:二氯甲烷0:100至20:80梯度进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的(R,E)-2-甲基-N-[1-(3-吡啶基)亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(10.5g，57％收率)，为黄色油状物，MS:m/e＝225.1(M+H+)。
步骤2:(3S)-3-[[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基]-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯
将乙酸甲酯(10.4g，11.1ml，140mmol，3当量)溶解在200ml无水THF中并将溶液冷却至-70℃。在-75℃至-65℃逐滴加入LDA(2.0M，在THF/庚烷/乙苯中)(70.2ml，140mmol，3当量)并将混合物在-70℃搅拌45分钟。在-75℃至-65℃逐滴加入溶解在20ml无水THF中的氯化三异丙醇钛(36.6g，140mmol，3当量)并将混合物在-70℃搅拌45分钟。在-75℃至-65℃逐滴加入溶解在20ml无水THF中的(R,E)-2-甲基-N-[1-(3-吡啶基)亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(实施例49，步骤1)(10.5g，46.8mmol)并将混合物在-70℃搅拌1小时。加入饱和NaHCO3溶液并将混合物搅拌10分钟。将乙酸乙酯加入至形成的悬浮液并将混合物搅拌10分钟。将形成的悬浮液通过硅藻土过滤并将滤液用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过在硅胶柱上的利用乙酸乙酯:庚烷0:100至100:0梯度进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的(3S)-3-[[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基]-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯(13.6g，97％收率)，为黄色油状物，MS:m/e＝299.1(M+H+)。
步骤3:(3S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯
将(3S)-3-[[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基]-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯(实施例49，步骤2)(8.5g，22.8mmol)溶解在35ml MeOH中并加入HCl(4N，在二烷中)(110ml，440mmol，20当量)。将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物蒸发并用饱和Na2CO3溶液萃取并用二氯甲烷萃取三次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过在硅胶柱上的利用甲醇:二氯甲烷0:100至85:15梯度进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的(3S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯(4.1g，93％收率)，为褐色油状物，MS:m/e＝195.1(M+H+)。
步骤4:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基) 六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例5，步骤1，实施例1、步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯(实施例49，步骤3)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝432.2(M+H+)。
实施例50
(6S)-3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例32中所述的类似的化学，由5-溴-3-氟皮考啉酸和(3S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯(实施例49，步骤3)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝415.2(M+H+)。
实施例51
(6RS)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3RS)-3-氨基-3-(6-氯-3-吡啶基)丁酸甲酯
使用与实施例39，步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮开始，获得标题化合物，为淡褐色油状物，MS:m/e＝229.1(M+H+)。
步骤2:(6RS)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6- 二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例5，步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3RS)-3-氨基-3-(6-氯-3-吡啶基)丁酸甲酯(实施例51，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝466.1/468.1(M+H+)。
实施例52
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例5，步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，通过使用碘乙烷代替碘甲烷，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯(实施例49，步骤3)开始，获得标题化合物，为淡褐色固体，MS:m/e＝446.2(M+H+)。
实施例53
(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(6S)-3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2, 4-二酮
使用与实施例5，步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-碘-苯基胺和(3S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯(实施例49，步骤3)开始，获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝458.2(M+H+)。
步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡 啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤1中所述的类似的化学，由(6S)-3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例53，步骤1)和3-乙炔基吡啶开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝433.2(M+H+)。
实施例54
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3S)-3-氨基-3-(6-甲基-3-吡啶基)丁酸甲酯
使用与实施例49，步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮开始，获得标题化合物，为淡褐色油状物，MS:m/e＝209.2(M+H+)。
步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-甲基-3- 吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例5，步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(6-甲基-3-吡啶基)丁酸甲酯(实施例54，步骤1)开始，获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝446.2(M+H+)。
实施例55
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嘧啶-4-基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3S)-3-氨基-3-嘧啶-4-基-丁酸甲酯
使用与实施例49，步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-嘧啶-4-基乙酮开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物，MS:m/e＝196.1(M+H+)。
步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嘧啶-4-基- 六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例5，步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-嘧啶-4-基-丁酸甲酯(实施例55，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝433.2(M+H+)。
实施例56
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嘧啶-5-基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3S)-3-氨基-3-嘧啶-5-基-丁酸甲酯
使用与实施例49，步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-嘧啶-5-基乙酮开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物，MS:m/e＝196.1(M+H+)。
步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-嘧啶-5-基- 六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例5，步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-嘧啶-5-基-丁酸甲酯(实施例56，步骤1)开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物，MS:m/e＝433.2(M+H+)。
实施例57
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-吡嗪-2-基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3S)-3-氨基-3-吡嗪-2-基-丁酸甲酯
使用与实施例49，步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-吡嗪-2-基乙酮开始，获得标题化合物，为淡褐色半固体，MS:m/e＝196.1(M+H+)。
步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-吡嗪-2-基- 六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例5，步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-吡嗪-2-基-丁酸甲酯(实施例57，步骤1)开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物，MS:m/e＝433.2(M+H+)。
实施例58
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-哒嗪-3-基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3S)-3-氨基-3-哒嗪-3-基-丁酸甲酯
使用与实施例49，步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(哒嗪-3-基)乙酮开始，获得标题化合物，为深褐色油状物，MS:m/e＝196.1(M+H+)。
步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-哒嗪-3-基- 六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤2，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，通过在步骤2中使用DMF代替甲苯，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-哒嗪-3-基-丁酸甲酯(实施例58，步骤1)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝433.2(M+H+)。
实施例59
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(5-氟-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3S)-3-氨基-3-(5-氟-3-吡啶基)丁酸甲酯
使用与实施例49，步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(5-氟吡啶-3-基)乙酮开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝213.1(M+H+)。
步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(5-氟-3-吡啶基)-1,6-二 甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例5，步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(5-氟-3-吡啶基)丁酸甲酯(实施例59，步骤1)开始，获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝450.2(M+H+)。
实施例60
(6S)-6-(2-氯-4-吡啶基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3S)-3-氨基-3-(2-氯-4-吡啶基)丁酸甲酯
使用与实施例49，步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(2-氯吡啶-4-基)乙酮开始，获得标题化合物，为淡褐色油状物，MS:m/e＝229.1/231.0(M+H+)。
步骤2:(6S)-6-(2-氯-4-吡啶基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二 甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例5，步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(2-氯-4-吡啶基)丁酸甲酯(实施例60，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝466.2/468.2(M+H+)。
实施例61
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-哒嗪-4-基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3S)-3-氨基-3-哒嗪-4-基-丁酸甲酯
使用与实施例49，步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(哒嗪-4-基)乙酮开始，获得标题化合物，为淡褐色油状物，MS:m/e＝196.1(M+H+)。
步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-哒嗪-4-基- 六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例5，步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-哒嗪-4-基-丁酸甲酯(实施例61，步骤1)开始，获得标题化合物，为褐色固体，MS:m/e＝433.2(M+H+)。
实施例62
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3S)-3-氨基-3-(2-甲基-4-吡啶基)丁酸甲酯
使用与实施例49，步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(2-甲基吡啶-4-基)乙酮开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物，MS:m/e＝209.2(M+H+)。
步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基-4- 吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例5，步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(2-甲基-4-吡啶基)丁酸甲酯(实施例62，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝446.2(M+H+)。
实施例63
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3S)-3-氨基-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)丁酸甲酯
使用与实施例49，步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物，MS:m/e＝225.1(M+H+)。
步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1, 6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤2，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)丁酸甲酯(实施例63，步骤1)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝462.2(M+H+)。
实施例64
(6S)-6-(2-氯-4-吡啶基)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例5，步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(实施例15，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(2-氯-4-吡啶基)丁酸甲酯(实施例60，步骤1)开始，获得标题化合物，为橙色固体，MS:m/e＝467.1/469.1(M+H+)。
实施例65
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-1H-吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
将(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例63)(65mg，0.14mmol)溶解在氯仿(1.0ml)中并在室温加入BBr3(1M，在二氯甲烷中)(170ul，0.17mmol，1.2当量)。将混合物在60℃搅拌6小时。将反应混合物冷却并用饱和NaHCO3溶液萃取。将水层用二氯甲烷萃取。将有机层直接加载到硅胶柱上。将粗产物纯化通过利用甲醇:二氯甲烷0:100至10:90梯度进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-1H-吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(41mg，65％收率)，为白色固体，MS:m/e＝448.2(M+H+)。
实施例66
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-6-氧代-3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
将(40mg，0.089mmol)(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-1H-吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例65)溶解在DMF(1ml)中并在室温加入碳酸钾(37mg，0.268mmol，3当量)、四丁基碘化铵(3.3mg，0.009mmol，0.1当量)和碘甲烷(25mg，11ul，0.18mmol，2当量)。将混合物在40℃搅拌16小时。将反应混合物用蒸发。将粗产物通过在硅胶柱上的利用甲醇:二氯甲烷0:100至10:90梯度进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-6-氧代-3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮(35mg，85％收率)，为无色油状物，MS:m/e＝462.2(M+H+)。
实施例67
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-乙基-6-氧代-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例66中所述的类似的化学，通过使用碘乙烷代替碘甲烷，由(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-1H-吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例65)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝476.4(M+H+)。
实施例68
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-异丙基-6-氧代-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例66中所述的类似的化学，通过使用2-碘丙烷代替碘甲烷，由(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-1H-吡啶-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例65)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝490.3(M+H+)。
实施例69
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
获得标题化合物，为淡黄色半固体，MS:m/e＝490.4(M+H+)，作为实施例68中的副产物形成。
实施例70
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-6-甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3S)-3-(异丙基氨基)-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯
将(3S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯(实施例49，步骤3)(200mg，1.03mmol)溶解在二氯甲烷(2.0ml)中并在室温加入三氟乙酸(0.16ml，2.06mmol，2.0当量)、丙酮(0.23ml，3.09mmol，3当量)和四甲基三乙酰氧基硼氢化铵(406mg，1.54mmol，1.5当量)。将混合物在45℃搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液萃取并用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并并蒸发至干燥。将粗产物通过在硅胶柱上的利用甲醇:乙酸乙酯梯度0:100至10:90进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的(3S)-3-(异丙基氨基)-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯(117mg，48％收率)，为淡黄色液体，MS:m/e＝237.2(M+H+)。
步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-6-甲基-6-(3-吡 啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，通过使用DMF代替甲苯，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-(异丙基氨基)-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯(实施例70，步骤1)开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物，MS:m/e＝460.3(M+H+)。
实施例71
(6S)-3-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(6S)-3-(4-溴-2-氯-6-氟-苯基)-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2, 4-二酮
使用与实施例1，步骤2、步骤3和步骤4中所述的类似的化学，通过在步骤2中使用DMF代替甲苯，由4-溴-2-氯-6-氟-苯胺和(3S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丁酸甲酯(实施例49，步骤3)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝426.1/428.1(M+H+)。
步骤2:(6S)-3-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基) 六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤1中所述的类似的化学，由(6S)-3-(4-溴-2-氯-6-氟-苯基)-1,6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例71，步骤1)和苯基乙炔开始，获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝448.2/450.2(M+H+)。
实施例72
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-甲基-6-苯基-6-(三氟甲基)六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3RS)-3-氨基-4,4,4-三氟-3-苯基-丁酸甲酯
使用与实施例39，步骤1、2和3中所述的类似的化学，由2,2,2-三氟-1-苯基乙酮开始，获得标题化合物，为淡黄色液体，MS:m/e＝262.2(M+H+)。
步骤2:(6RS)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-甲基-6-苯基-6- (三氟甲基)六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例5，步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，由2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(实施例15，步骤1)和(3RS)-3-氨基-4,4,4-三氟-3-苯基-丁酸甲酯(实施例72，步骤1)开始，获得标题化合物，为淡红色固体，MS:m/e＝486.3(M+H+)。
实施例73
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3S)-3-氨基-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)丁酸甲酯
使用与实施例49，步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酮(CAS 764708-20-5)开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物，MS:m/e＝225.2(M+H+)。
步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1, 6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤2、步骤3和步骤4中所述的类似的化学，通过在步骤2中使用DMF代替甲苯，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)丁酸甲酯(实施例73，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝462.3(M+H+)。
实施例74
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例65中所述的类似的化学，由(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例73)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝448.3(M+H+)。
实施例75
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例66中所述的类似的化学，由(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例74)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝462.2(M+H+)。
实施例76
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3S)-3-氨基-3-(2-甲基嘧啶-4-基)丁酸甲酯
使用与实施例49，步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙酮开始，获得标题化合物，为淡黄色油状物，MS:m/e＝210.1(M+H+)。
步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基嘧 啶-4-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤2、步骤3和步骤4中所述的类似的化学，通过在步骤2中使用DMF代替甲苯，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(2-甲基嘧啶-4-基)丁酸甲酯(实施例76，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色泡沫状物，MS:m/e＝447.2(M+H+)。
实施例77
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例5，步骤1，实施例1，步骤3和步骤4中所述的类似的化学，通过在最后一步中使用碘乙烷代替碘甲烷，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(2-甲基-4-吡啶基)丁酸甲酯(实施例62，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝460.3(M+H+)。
实施例78
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(4-吡啶基)六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3S)-3-氨基-3-(4-吡啶基)丁酸甲酯
使用与实施例49，步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(吡啶-4-基)乙酮开始，获得标题化合物，为黄色液体，MS:m/e＝195.1(M+H+)。
步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(4-吡啶基) 六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤2、步骤3和步骤4中所述的类似的化学，通过在步骤2中使用DMF代替甲苯，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(4-吡啶基)丁酸甲酯(实施例78，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝432.2(M+H+)。
实施例79
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3S)-3-氨基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丁酸甲酯
使用与实施例49，步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)乙酮开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝226.1(M+H+)。
步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1, 6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤2、步骤3和步骤4中所述的类似的化学，通过在步骤2中使用DMF代替甲苯，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丁酸甲酯(实施例79，步骤1)开始，获得标题化合物，为无色油状物，MS:m/e＝463.3(M+H+)。
实施例80
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-氧代-1H-嘧啶-5-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例65中所述的类似的化学，由(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例79)开始，获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝449.2(M+H+)。
实施例81
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3S)-3-氨基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丁酸甲酯
使用与实施例49，步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)乙酮(CAS 19194-98-0)开始，获得标题化合物，为淡褐色油状物，MS:m/e＝226.1(M+H+)。
步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1, 6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤2、步骤3和步骤4中所述的类似的化学，通过在步骤2中使用DMF代替甲苯，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)丁酸甲酯(实施例81，步骤1)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝463.3(M+H+)。
实施例82
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-1H-哒嗪-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例65中所述的类似的化学，由(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例81)开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝449.3(M+H+)。
实施例83
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例66中所述的类似的化学，由(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(6-氧代-1H-哒嗪-3-基)六氢嘧啶-2,4-二酮(实施例82)开始，获得标题化合物，为无色油状物，MS:m/e＝463.3(M+H+)。
实施例84
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:1-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮
使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，由1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮(CAS 83393-46-8)获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝175.1(M+H+)。
步骤2:(3S)-3-氨基-3-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁酸甲酯
使用与实施例49，步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酮(实施例84，步骤1)开始，获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝249.2(M+H+)。
步骤3:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡咯 并[2,3-b]吡啶-5-基)六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤2、步骤3和步骤4中所述的类似的化学，通过在步骤2中使用DMF代替甲苯，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丁酸甲酯(实施例84，步骤2)开始，获得标题化合物，为淡黄色固体，MS:m/e＝485.3(M+H+)。
实施例85
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
步骤1:(3S)-3-氨基-3-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基-丁酸甲酯
使用与实施例49，步骤1、2和3中所述的类似的化学，由1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)乙酮(CAS 1378816-95-5)开始，获得标题化合物，为深蓝色油状物，MS:m/e＝235.2(M+H+)。
步骤2:(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基-1,6-二甲基-六氢嘧啶-2,4-二酮
使用与实施例1，步骤2、步骤3和步骤4中所述的类似的化学，通过在步骤2中使用DMF代替甲苯，由2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(实施例1，步骤1)和(3S)-3-氨基-3-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基-丁酸甲酯(实施例85，步骤1)开始，获得标题化合物，为无色油状物，MS:m/e＝472.3(M+H+)。
实施例86
(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氢吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
步骤1:2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯胺
使用与实施例1，步骤1中所述的类似的化学，由4-溴-2-氯-6-氟苯胺和苯基乙炔开始，获得标题化合物，为橙色油状物，MS:m/e＝246.1/248.1(M+H+)。
步骤2:(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2,3,4,9-四氢 吡嗪并[1,2-c]嘧啶-1,6,8-三酮
使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，由2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(实施例86，步骤1)和2-[(2RS)-2-甲基-3-氧代-哌嗪-2-基]乙酸甲酯开始，获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝424.3/426.2(M+H+)。

Claims (12)

1.式I的化合物
其中
Y是N或C-R1’；
R1’是氢或F；
R1是氢、卤素或卤素取代的C1-7烷基；
R2是氢或C1-7烷基；
或R2与R4一起形成6元杂环，所述6元杂环包含-CH2-CH2-O-CH2-或-CH2-CH2-NR-C(O)-；
R是氢、C1-7烷基、苯基或苄基；
R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
R4’是氢、C1-7烷基或C1-7烷氧基烷基；
R4是氢、C1-7烷基、任选地被卤素或C1-7烷氧基取代的苯基，或是环烷基，或是任选地被卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基或＝O取代的吡啶基，或是任选地被C1-7烷基、C1-7烷氧基或＝O取代的嘧啶基，或是1-C1-7烷基-吡啶基，或是吡嗪基，或是任选地被C1-7烷基、C1-7烷氧基或＝O取代的哒嗪基，或是1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基，或是6-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基；
或R4与R4’一起形成4、5或6元杂环，所述4、5或6元杂环包含-(CH2)5-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-或CH2-CH2-CH2-O-CH2；
R5和R5’是氢或C1-7烷基；
或R4与R5一起形成饱和5元环，所述饱和5元环包含-CH2-CH2-CH2-；
或其药用盐，外消旋混合物，或其相应的立体异构体。
2.根据权利要求1所述的式IA的化合物，
其中
Y是N或C-R1’；
R1’是氢或F；
R1是氢、卤素或卤素取代的C1-7烷基；
R2是氢或C1-7烷基；
R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
R4’是氢、C1-7烷基或C1-7烷氧基烷基；
R4是氢、C1-7烷基、任选地被卤素或C1-7烷氧基取代的苯基，或是环烷基，或是任选地被卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基或＝O取代的吡啶基，或是任选地被C1-7烷基、C1-7烷氧基或＝O取代的嘧啶基，或是1-C1-7烷基-吡啶基，或是吡嗪基，或是任选地被C1-7烷基、C1-7烷氧基或＝O取代的哒嗪基，或是1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基，或是6-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基；
R5和R5’是氢或C1-7烷基；
或其药用盐，外消旋混合物，或其相应的立体异构体。
3.根据权利要求2所述的式IA的化合物，其中所述化合物是
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6，6-三甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6，6-三甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(5RS)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，5，6，6-四甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1，6，6-三甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-乙基-6，6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-乙基-6-甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1，6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6R)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2，4-二酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6，6-二乙基-六氢嘧啶-2，4-二酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6，6-二乙基-1-甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-1，6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-1，6-二甲基-6-苯基-3-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-异丙基-1，6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-(2-吡啶基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-(4-吡啶基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(甲氧基甲基)-1，6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-6-环己基-3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1，6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1，6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1，6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1，6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-6-(3-氯苯基)-3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1，6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-6-(2-氯苯基)-3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1，6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-6-(4-氯苯基)-3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1，6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-(3-甲氧基苯基)-1，6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-6-叔丁基-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-6-叔丁基-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1，6-二甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-1，6-二甲基-6-苯基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-乙基-1-甲基-6-苯基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1，6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1，6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-嘧啶-4-基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-嘧啶-5-基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-吡嗪-2-基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-哒嗪-3-基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(5-氟-3-吡啶基)-1，6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-6-(2-氯-4-吡啶基)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-哒嗪-4-基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1，6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-6-(2-氯-4-吡啶基)-3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1，6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-(6-氧代-1H-吡啶-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-(1-甲基-6-氧代-3-吡啶基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-乙基-6-氧代-3-吡啶基)-1，6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-异丙基-6-氧代-3-吡啶基)-1，6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-异丙氧基-3-吡啶基)-1，6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-6-甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-(3-吡啶基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6RS)-3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-甲基-6-苯基-6-(三氟甲基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1，6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-(2-氧代-1H-吡啶-4-基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-4-基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-(4-吡啶基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-(2-氧代-1H-嘧啶-5-基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1，6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-(6-氧代-1H-哒嗪-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-(1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-基)六氢嘧啶-2，4-二酮
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，6-二甲基-6-(1-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)六氢嘧啶-2，4-二酮，或
(6S)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基-1，6-二甲基-六氢嘧啶-2，4-二酮。
4.根据权利要求1所述的式IB-1或IB-2的化合物
其中
Y是N或C-R1’；
R1’是氢或F；
R1是氢、卤素或卤素取代的C1-7烷基；
R是氢、C1-7烷基、苯基或苄基；
R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
R4’是氢、C1-7烷基或C1-7烷氧基烷基；
R5和R5’是氢或C1-7烷基；
或其药用盐，外消旋混合物，或其相应的立体异构体。
5.根据权利要求4所述的式IB-1或IB-2的化合物，其中所述化合物是
(9aRS)-7-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3，4，9，9a-四氢-1H-嘧啶并[6，1-c][1，4]嗪-6，8-二酮
(9aRS)-7-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2，3，4，9-四氢吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8-三酮
(9aRS)-7-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2，9a-二甲基-4，9-二氢-3H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8-三酮
(9aRS)-7-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-异丙基-9a-甲基-4，9-二氢-3H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8-三酮
(9aRS)-2-苄基-7-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-4，9-二氢-3H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8-三酮
(9aRS)-7-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2-苯基-4，9-二氢-3H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8-三酮，或
(9aRS)-7-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-9a-甲基-2，3，4，9-四氢吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8-三酮。
6.根据权利要求1所述的式IC-1，IC-2、IC-3、IC-4、IC-5和IC-6的化合物
其中
Y是N或C-R1’；
R1’是氢或F；
R1是氢、卤素或卤素取代的C1-7烷基；
R2是氢或C1-7烷基；
R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
R5和R5’是氢或C1-7烷基；
或其药用盐，外消旋混合物，或其相应的立体异构体。
7.根据权利要求6所述的式IC-1、IC-2、IC-3、IC-4、IC-5和IC-6的化合物，其中所述化合物是
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-1，3-二氮杂螺[5.5]十一烷-2，4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-9-氧杂-1，3-二氮杂螺[5.5]十一烷-2，4-二酮
7-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-5，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-6，8-二酮
8-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-7，9-二酮
(5RS)-8-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-2-氧杂-6，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-7，9-二酮，或
(6RS)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-8-氧杂-1，3-二氮杂螺[5.5]十一烷-2，4-二酮。
8.根据权利要求1所述的式ID的化合物
其中
Y是N或C-R1’；
R1’是氢或F；
R1是氢、卤素或卤素取代的C1-7烷基；
R2是氢或C1-7烷基；
R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
R5’是氢或C1-7烷基；
或其药用盐，外消旋混合物，或其相应的立体异构体。
9.根据权利要求8所述的式ID的化合物，其中所述化合物是
(4aRS，7aSR)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-5，6，7，7a-四氢-4aH-环戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二酮，或
(4aRS，7aRS)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，7a-二甲基-4a，5，6，7-四氢环戊二烯并[d]嘧啶-2，4-二酮。
10.用于制备根据权利要求1所述的式I的化合物的方法，所述方法包括
a)在NaH或Cs2CO3存在下在DMF中用R2-I将式6的化合物烷基化
以形成式I的化合物
其中R2是C1-7烷基，其他取代基在权利要求1中描述，或
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
11.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至9中任一项所述的式I的化合物和药用赋形剂。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、由mGluR4介导的癌症、抑郁症和2型糖尿病。
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