CN117486890A - 三环类化合物及其用途 - Google Patents
三环类化合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117486890A CN117486890A CN202311477922.7A CN202311477922A CN117486890A CN 117486890 A CN117486890 A CN 117486890A CN 202311477922 A CN202311477922 A CN 202311477922A CN 117486890 A CN117486890 A CN 117486890A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- independently selected
- compound
- ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 440
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 62
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 444
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 278
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 195
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 172
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 172
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 162
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 151
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 142
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 132
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 126
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 123
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 114
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 108
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 104
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 102
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 94
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 94
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 93
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 93
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 86
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 83
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 73
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 64
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 43
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 claims description 41
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 22
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 21
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 16
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 13
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 7
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 30
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 claims 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 claims 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 224
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 110
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 94
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 82
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 73
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 60
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 48
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 41
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 40
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 34
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZXFCRVGOHJHZNF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CN1 ZXFCRVGOHJHZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 9
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- JESRNIJXVIFVOV-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrazol-3-amine Chemical compound CN1N=CC=C1N JESRNIJXVIFVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- BZCQQLYWNMVLLG-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)cyclobutane-1-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1(CCC1)C(F)(F)F BZCQQLYWNMVLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000009527 Refractory anemia Diseases 0.000 description 5
- 206010072684 Refractory cytopenia with unilineage dysplasia Diseases 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical class NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 4
- WWQRLEMWZNOQKO-UHFFFAOYSA-N Cn1nccc1Nc1nccc(Cl)n1 Chemical compound Cn1nccc1Nc1nccc(Cl)n1 WWQRLEMWZNOQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000033501 Refractory anemia with excess blasts Diseases 0.000 description 4
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CTHQJDIUAKDZHW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-1-(cyanomethyl)pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CN1CC#N CTHQJDIUAKDZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 208000016586 myelodysplastic syndrome with excess blasts Diseases 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 4
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRYSSMYAEQFZNI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-iodo-N-(2-methylpyrazol-3-yl)pyridin-2-amine Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)NC1=CC=NN1C)I RRYSSMYAEQFZNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- TWLSBBBKNFVUAG-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)c1cnc(Br)cc1I Chemical compound FC(F)(F)c1cnc(Br)cc1I TWLSBBBKNFVUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 3
- OQOCMDUMCBFVOO-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpyrazol-3-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=NN1C OQOCMDUMCBFVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical class NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- WMZHUQPUDOWPQA-MRVPVSSYSA-N (6R)-2-(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)-6-(methoxymethyl)-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrazin-8-one Chemical compound COC[C@H]1CN2C=C(N=C2C(=O)N1)C1=C(C)C=NC(Cl)=N1 WMZHUQPUDOWPQA-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- QZVJGAVUDVGCJC-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethyl)-3,3-difluorocyclobutane-1-carbohydrazide Chemical compound FC(C1(CC(C1)(F)F)C(=O)NN)F QZVJGAVUDVGCJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHCQOBCIFJKEOI-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)cyclopropane-1-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1(C(F)(F)F)CC1 PHCQOBCIFJKEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQMPGKPTOHKYHS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN1 BQMPGKPTOHKYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUVGDDPOGCVROT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroindole-1-carbohydrazide Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)NN)CCC2=C1 HUVGDDPOGCVROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1Cl DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLCPBZOIQKLYOU-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(COCC(=O)NN)C=C1 OLCPBZOIQKLYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXFICKUYMHIALU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-iodo-5-methoxypyridine Chemical compound BrC1=NC=C(C(=C1)I)OC JXFICKUYMHIALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WULVUFYZVYHTFX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(Br)N=C1 WULVUFYZVYHTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGFBIBSAMKTXNV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]pyrimidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=NC(Cl)=N1 VGFBIBSAMKTXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002856 2-fluorophenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LFASPBCAVCUZES-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-one Chemical compound O=C1NC=CN2C=CC=C12 LFASPBCAVCUZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKWDYFPYFOSIAT-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-N-(2-methylpyrazol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(COC2=NC(=NC=C2)NC2=CC=NN2C)C=C1 HKWDYFPYFOSIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=C2C(C(=S)N)=CN(COCCO)C2=N1 GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYLMIBNHCYHZQQ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-fluoro-3-iodopyridine Chemical compound CCc1cnc(F)c(I)c1 NYLMIBNHCYHZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXYJJIIWVGOZKP-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-fluoro-4-iodopyridine Chemical compound CCC1=CN=C(F)C=C1I AXYJJIIWVGOZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEEJCKGABMHXDD-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-fluoropyridine Chemical compound CCC1=CC=C(F)N=C1 LEEJCKGABMHXDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIOJYYSVNRLWBE-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-one Chemical compound BrC=1C=C2N(C=CN(C2=O)COCC[Si](C)(C)C)C=1 BIOJYYSVNRLWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIOJOBWZDXFHKG-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,4-dihydro-2h-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-one Chemical compound O=C1NCCN2C=C(Br)C=C21 UIOJOBWZDXFHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010073128 Anaplastic oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- XAACTZGNQCVBOF-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=C(N(C=1)CCCBr)C(=O)OC)Cl Chemical compound BrC=1C(=C(N(C=1)CCCBr)C(=O)OC)Cl XAACTZGNQCVBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUIPWKHGKQXDOS-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=C(N(C=1)CCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC)F Chemical compound BrC=1C(=C(N(C=1)CCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC)F VUIPWKHGKQXDOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAJYEVWGGYSTCR-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(N(C=1)CC(C)=O)C(=O)OC Chemical compound BrC=1C=C(N(C=1)CC(C)=O)C(=O)OC YAJYEVWGGYSTCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNCWOFXERCYMGM-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(N(C=1)CC1(CC1)CNC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC Chemical compound BrC=1C=C(N(C=1)CC1(CC1)CNC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC GNCWOFXERCYMGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQKPGUCRUFPWGD-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(N(C=1)CC1(CCC1)NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC Chemical compound BrC=1C=C(N(C=1)CC1(CCC1)NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC JQKPGUCRUFPWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXLFUERTAGKAFT-LURJTMIESA-N BrC=1C=C2N(C[C@@H](NC2=O)CF)C=1 Chemical compound BrC=1C=C2N(C[C@@H](NC2=O)CF)C=1 YXLFUERTAGKAFT-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOPLAZFQKYQIEN-UHFFFAOYSA-N C(=O)C1(CC(C1)=O)C(=O)OC(C)C Chemical compound C(=O)C1(CC(C1)=O)C(=O)OC(C)C IOPLAZFQKYQIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOQIHXOAUZFYPX-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1C(=CC(=NC=1)NC1=CC=NN1C)I Chemical compound C(C)C=1C(=CC(=NC=1)NC1=CC=NN1C)I SOQIHXOAUZFYPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPZCURHYIBPFCC-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)NC1=NC=C(C(=C1)I)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)NC1=NC=C(C(=C1)I)C(F)(F)F IPZCURHYIBPFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAIMLNPBUCDRMP-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC=C1NC1=NC=CC(=N1)C=1C=C2N(C=CNC2=O)C=1 Chemical compound CN1N=CC=C1NC1=NC=CC(=N1)C=1C=C2N(C=CNC2=O)C=1 VAIMLNPBUCDRMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTBZZZGNWQDSKI-OAHLLOKOSA-N ClC1=C(C=CC=C1)C(C1=NN=C2C=3N(C[C@@H](N21)COC)C=C(N=3)C1=NC(=NC=C1C)NC1=CC=NN1C)(F)F Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C(C1=NN=C2C=3N(C[C@@H](N21)COC)C=C(N=3)C1=NC(=NC=C1C)NC1=CC=NN1C)(F)F OTBZZZGNWQDSKI-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 2
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- KKDHGQBDDUGJHE-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=CC(=NC=1)NC1=CC=NN1C)I Chemical compound FC=1C(=CC(=NC=1)NC1=CC=NN1C)I KKDHGQBDDUGJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 2
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 2
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 2
- GVDYKAZEADCIFF-UHFFFAOYSA-N IC1=CC(=NC=C1C(F)(F)F)NC1=CC=NN1C Chemical compound IC1=CC(=NC=C1C(F)(F)F)NC1=CC=NN1C GVDYKAZEADCIFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001441 Phosphopeptides Proteins 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038270 Refractory anaemia with an excess of blasts Diseases 0.000 description 2
- 208000032411 Refractory with Excess of Blasts Anemia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- AEBIBBWVNCPTNL-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxymethyl)cyclobutyl]methanol Chemical compound OCC1(CO)CCC1 AEBIBBWVNCPTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBCZPSPFUJJRSK-UHFFFAOYSA-N [1-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]cyclobutyl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1(COS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CCC1 DBCZPSPFUJJRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 239000012822 autophagy inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 2
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYTSDOWNCPZSMS-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-aminoethyl)-4-bromopyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CN1CCN AYTSDOWNCPZSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTYHSQJZWCSWOH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CN1COCC[Si](C)(C)C YTYHSQJZWCSWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGTNITHTHRJTDS-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(3-aminopropyl)-4-bromopyrrole-2-carboxylate Chemical compound NCCCN1C(=CC(=C1)Br)C(=O)OC KGTNITHTHRJTDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSXHWVFIOOGSBK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-1-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl]pyrrole-2-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C(N(C=1)CCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC CSXHWVFIOOGSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJDZNDKWKFGVKH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-chloro-1H-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)c1[nH]cc(Br)c1Cl LJDZNDKWKFGVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPHBOPFWQJQQAY-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)-1H-imidazole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)C=1N=C(NC=1)C(=O)OC)C PPHBOPFWQJQQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 2
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- LRQMHNFRUYCYKD-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 1-(difluoromethyl)-3,3-difluorocyclobutane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1(CC(F)(F)C1)C(F)F LRQMHNFRUYCYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSOITQCDPQCFGQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 1-formyl-3,3-dimethoxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound COC1(CC(C1)(C=O)C(=O)OC(C)C)OC QSOITQCDPQCFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOKGWQZQCNXXLD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-bromopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCBr IOKGWQZQCNXXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 2
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (+)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- MNKCGUKVRJZKEQ-MIXQCLKLSA-N (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene;iridium;methanol Chemical compound [Ir].[Ir].OC.OC.C\1C\C=C/CC\C=C/1.C\1C\C=C/CC\C=C/1 MNKCGUKVRJZKEQ-MIXQCLKLSA-N 0.000 description 1
- STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N (2S)-N1-[4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound S1C(C=2C=C(N=CC=2)C(C)(C)C(F)(F)F)=C(C)N=C1NC(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- CEDNQGKJSNBQPS-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(5-chloro-4-iodopyridin-2-yl)amino]propan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)NC1=CC(I)=C(Cl)C=N1 CEDNQGKJSNBQPS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaborolane Chemical compound B1OCCO1 NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYRCPSRIIWIESW-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(F)(F)F)CCC1 HYRCPSRIIWIESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCBKBCACWDALV-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(F)(F)F)CC1 SKCBKBCACWDALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZUOCXOYPYGSKL-GOSISDBHSA-N 1-[(1s)-1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound CN1N=CC=C1NC1=NC=CC(C2=CC(=O)N([C@H](CO)C=3C=C(F)C(Cl)=CC=3)C=C2)=N1 RZUOCXOYPYGSKL-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDMNOMKQPTWLFD-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,3-diisocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(N=C=O)=C1N=C=O CDMNOMKQPTWLFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Cl)C(Cl)=N1 GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBVRKNZQNKGNTQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoro-4-iodopyridine Chemical compound FC1=CC(I)=C(F)C=N1 OBVRKNZQNKGNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSKMWMFOQQBVMI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)N=C1 GSKMWMFOQQBVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNCLPNMQEGMNTG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridin-4-amine Chemical compound CC1=CC(N)=CC=N1 GNCLPNMQEGMNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAXPTHCUCUHPT-UHFFFAOYSA-N 3,4,7,8-tetramethyl-1,10-phenanthroline Chemical compound CC1=CN=C2C3=NC=C(C)C(C)=C3C=CC2=C1C NPAXPTHCUCUHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUZLQEOSDXLCKX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1F GUZLQEOSDXLCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZJWQCLWOQDQV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-(bromomethyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(CBr)CBr QQZJWQCLWOQDQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MYUQKYGWKHTRPG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=N1 MYUQKYGWKHTRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAQBAWYSDZIKIC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-fluoro-4-iodopyridine Chemical compound FC1=CC(I)=C(Cl)C=N1 MAQBAWYSDZIKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTEFNEALEPSHLC-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(Br)N=C1 PTEFNEALEPSHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQRPAJCWCZZDTN-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-2-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-one Chemical compound CN1N=CC=C1NC1=NC=CC(=N1)C=1C=C2N(C=CN(C2=O)COCC[Si](C)(C)C)C=1 QQRPAJCWCZZDTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTXTSXNQQYKRM-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2h-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-one Chemical compound C1=CNC(=O)C=2N1C=C(Br)C=2 DGTXTSXNQQYKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125431 BRAF inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- ZRKFNFKUVODQPB-ZCFIWIBFSA-N BrC=1C=C2N(C[C@@H](NC2=O)CO)C=1 Chemical compound BrC=1C=C2N(C[C@@H](NC2=O)CO)C=1 ZRKFNFKUVODQPB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JINWIEAKGKAJPX-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=NC=C1)C)C=1C=C2N(CCCN3C2=NN=C3C2(CCC2)C(F)(F)F)C=1 Chemical compound CC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=NC=C1)C)C=1C=C2N(CCCN3C2=NN=C3C2(CCC2)C(F)(F)F)C=1 JINWIEAKGKAJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SSLLXPGQUWXEJM-LLVKDONJSA-N COC[C@@H]1NC(C=2N(C1)C=C(N=2)C1=NC(=NC=C1C)NC1=CC=NN1C)=O Chemical compound COC[C@@H]1NC(C=2N(C1)C=C(N=2)C1=NC(=NC=C1C)NC1=CC=NN1C)=O SSLLXPGQUWXEJM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000876610 Dictyostelium discoideum Extracellular signal-regulated kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- RHJPGVOHEKCTEW-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)NC1=NN=C2C=3N(C=CN21)C=C(C=3)C1=NC(=NC=C1)NC1=CC=NN1C Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)NC1=NN=C2C=3N(C=CN21)C=C(C=3)C1=NC(=NC=C1)NC1=CC=NN1C RHJPGVOHEKCTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYOGHIFTFSQJN-HNNXBMFYSA-N FC1=C(O[C@@H](C)C2=NN=C3C=4N(C=CN32)C=C(C=4)C2=NC(=NC=C2)NC2=CC=NN2C)C=CC=C1 Chemical compound FC1=C(O[C@@H](C)C2=NN=C3C=4N(C=CN32)C=C(C=4)C2=NC(=NC=C2)NC2=CC=NN2C)C=CC=C1 PAYOGHIFTFSQJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001052493 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037364 MAPK/ERK pathway Effects 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Substances BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005627 Triclopyr Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940091171 VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- KTBPXPGXDDKAGN-UHFFFAOYSA-N [1-(aminomethyl)cyclopropyl]methanol Chemical compound NCC1(CO)CC1 KTBPXPGXDDKAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMGLWRUEHECOF-UHFFFAOYSA-N [N].N(=O)NC(=O)N Chemical compound [N].N(=O)NC(=O)N RHMGLWRUEHECOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 208000030002 adult glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229950010482 alpelisib Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N bromoacetone Chemical compound CC(=O)CBr VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 229950007712 camrelizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940121420 cemiplimab Drugs 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- JPNJEJSZSMXWSV-UHFFFAOYSA-N diethyl cyclobutane-1,1-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CCC1 JPNJEJSZSMXWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZJMXTBKYMLPTJ-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl 3,3-dimethoxycyclobutane-1,1-dicarboxylate Chemical compound COC1(OC)CC(C(=O)OC(C)C)(C(=O)OC(C)C)C1 SZJMXTBKYMLPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHWCTNYFFIPJT-UHFFFAOYSA-N disodium bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound [Na+].[Na+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C NLHWCTNYFFIPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZJQCLZQSHLSFB-WCCKRBBISA-N ethyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CO JZJQCLZQSHLSFB-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- XKAWEJUJIOUTRS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-fluoro-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC=CC=1F XKAWEJUJIOUTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002952 image-based readout Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N lgx818 Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C)CNC1=NC=CC(C=2C(=NN(C=2)C(C)C)C=2C(=C(NS(C)(=O)=O)C=C(Cl)C=2)F)=N1 CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- JTAQRDQNFANUEK-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CN1 JTAQRDQNFANUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFKTWBUEAJFGRQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1NC=CC=1Cl YFKTWBUEAJFGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APEIWCFYBKINID-GFCCVEGCSA-N methyl 4-(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)-1-[(2R)-3-methoxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl]imidazole-2-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@H](CN1C(=NC(=C1)C1=NC(=NC=C1C)Cl)C(=O)OC)COC APEIWCFYBKINID-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSERXGMCDHOLSS-LJQANCHMSA-N n-[(1s)-1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[5-chloro-2-(propan-2-ylamino)pyridin-4-yl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(NC(C)C)=CC(C=2C=C(NC=2)C(=O)N[C@H](CO)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1Cl KSERXGMCDHOLSS-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- UEPXBTCUIIGYCY-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholin-4-ylpyridin-4-yl]-4-methylphenyl]-2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C=2C=C(N=C(OCCO)C=2)N2CCOCC2)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 UEPXBTCUIIGYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBQXALOUHZIDB-UHFFFAOYSA-N n-azaniumyl-n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)N(N)C(O)=O UTBQXALOUHZIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940051201 quinoline yellow Drugs 0.000 description 1
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 1
- FZUOVNMHEAPVBW-UHFFFAOYSA-L quinoline yellow ws Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1C1=NC2=C(S([O-])(=O)=O)C=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C=C1 FZUOVNMHEAPVBW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CLRGYDRXIYIAHC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(hydroxymethyl)cyclobutyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(CO)CCC1 CLRGYDRXIYIAHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQILLQJICWRVRV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1(CO)CC1 NQILLQJICWRVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTORJPDWMOIOIQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(diphenyl)silane Chemical group C=1C=CC=CC=1[SiH](C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 VTORJPDWMOIOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- REEQLXCGVXDJSQ-UHFFFAOYSA-N trichlopyr Chemical compound OC(=O)COC1=NC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl REEQLXCGVXDJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及三环类化合物及其用途。更具体地,本发明涉及三环类化合物、包含它们的药物组合物、它们的制备方法和医药用途。
Description
本申请是分案申请,母案申请是国际申请日为2020年6月5日的国际申请PCT/CN2020/094692进入中国、申请号为202080041594.4、发明名称为“三环类化合物及其用途”的中国发明专利申请。
技术领域
本发明涉及三环类化合物、包含它们的药物组合物、它们的制备方法和医药用途。
背景技术
RAS/RAF/MEK/ERK通路是一种进化上保守的信号级联,它调控许多过程,包括细胞粘附、细胞周期进展、细胞迁移、细胞的存活、分化、代谢和增殖。已经广泛认识到的是,该通路的异常活化与各种癌症密切相关。在高比例的肿瘤中,ERK信号通路被过度活化,这主要归因于KRAS、NRAS和BRAF基因的突变。所有人类癌症的约30%存在RAS突变,其在各种癌症中的突变比例分别如下:胰腺癌90%,结肠癌50%,乳头状甲状腺癌50%,非小细胞肺癌(NSCLC)30%,黑素瘤25%。在肿瘤中已经广泛鉴定了BRAF突变,在所有人类癌症中均有显著的比例(7%)。该突变在以下癌症中非常普遍:多毛细胞白血病(100%),黑素瘤(50%-60%),乳头状甲状腺癌(40%-60%),结肠癌(CRC)(5%-10%),纤维性星形细胞瘤(10%-15%),非小细胞肺癌(NSCLC)(3%-5%)。MEK突变主要发生在黑素瘤中,也发生在卵巢癌细胞系和神经胶质瘤中。一般而言,所有上游突变都会导致ERK蛋白的过度活化,其负责一系列ERK信号调控底物的活性,并且最终与各种肿瘤相关。
靶向于MAPK/ERK通路已经成为癌症治疗中的热点。BRAF和MEK抑制剂所实现的临床益处已经证明,靶向于这些下游RAS效应物是治疗具有BRAF突变的癌症的非常有前景的方法。但是,现有证据表明,仅抑制BRAF或MEK不足以产生RAS突变的癌症的临床益处。对BRAF和MEK抑制剂的内源性和获得性耐药都经常与在药物存在下ERK信号的持续存在相关,这意味着需要靶向于ERK。已经能在临床实验中观察到了ERK抑制剂的初步疗效。在BVD-523的I期临床研究中,在具有BRAF和NRAS突变的患者中、甚至在先前使用BRAF和/或MEK抑制剂疾病有进展的患者中也发现了临床响应。研究了与ERK抑制剂的组合使用方法,临床前数据支持了在KRAS突变癌症细胞中与其它靶标的抑制剂的组合策略,所述其它靶标的抑制剂例如CDK4/6抑制剂、VEGFR2抑制剂、PARP抑制剂、多-ERBB抑制剂和自噬抑制剂。因此,ERK抑制剂有可能在临床上使更多的患者获益。
因此,需要用于调节ERK活性和治疗包括癌症在内的相关障碍的新化合物和方法。本发明解决了这些需求。
发明简述
本发明提供了式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中:
Z1和Z2分别独立地是N或C,并且是含有1、2、3或4个选自N、O或S的环杂原子的5元杂芳基;所述5元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:氘、卤素、羟基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CN、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基);所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基各自任选地被一个或多个氘取代;
L不存在,或者L是-NRc、O或S;
Rc是氢或C1-6烷基;
Ar是杂芳基,其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:氘、卤素、羟基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CN、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基,其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个氘取代;
R1选自氢、任选地被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-(C3-8环烃基)、-(C1-6烷基)-(3-8元杂环基)、-(C1-6烷基)-苯基、-(C1-6烷基)-杂芳基、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基,其中所述的C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:氘、卤素、-CN、羟基、巯基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基、杂芳基、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;
R2选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CN、巯基、任选地被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-(C3-8环烃基)、-(C1-6烷基)-(3-8元杂环基)、-(C1-6烷基)-苯基、-(C1-6烷基)-杂芳基、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基,其中所述的C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:氘、卤素、-CN、羟基、巯基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和氧代基;
Ra和Rb分别独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-CN、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;或者,Ra、Rb与它们所相连的碳原子一起形成C3-6环烃基或4-6元杂环基,其中所述的C3-6环烃基或4-6元杂环基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:氘、卤素、-CN、羟基、巯基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;
表示双键或单键,并且当/>表示双键时,R3和R5不存在;
R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢、氘、卤素、羟基、-CN、巯基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-苯基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;或者,R3、R4、R5、R6、R7和R8中的任意两个与它们相连的碳原子及B环一起形成任选地含有1-3个独立地选自N、O或S的环杂原子的8-13元的螺环、并环或桥环;所述螺环、并环或桥环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:氘、卤素、-CN、羟基、巯基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;或者,R3与R4一起、R5与R6一起或R7与R8一起为氧代基;
n为0、1或2;
m为0、1、2、3、4或5。
上述化合物以及本发明在上下文中所公开的被该范围涵盖的活性化合物总称为“本发明的化合物”。
本发明还提供了用于体内或体外抑制ERK活性的本发明的化合物。
本发明还提供了用作药物的本发明的化合物,特别是用于治疗或预防对抑制ERK有响应的疾病的本发明的化合物。
本发明还提供了一种药物组合物,其包含本发明的化合物,并且任选地包含药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种体内或体外抑制ERK活性的方法,其包括使有效量的本发明的化合物与ERK接触。
本发明还提供了一种治疗或预防对抑制ERK有响应的疾病的方法,其包括给需要其的个体施用有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了本发明的化合物在治疗或预防对抑制ERK有响应的疾病中的用途。
本发明还提供了本发明的化合物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗或预防对抑制ERK有响应的疾病。
附图简要说明
图1给出了合成本发明的化合物的路线,其中,X为卤素;Z1、Z2、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、m和n如针对式(I)的化合物及其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)的化合物所定义;R9如针对式(II)、(III)的化合物所定义。
发明详述
定义
本申请中所用的下列单词、短语和符号具有如下所述的含义,其所处的上下文中另有说明的除外。
不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接点。例如,-O(C1-6烷基)是指通过氧原子与分子的其余部分连接的C1-6烷基。
与化学键相交的虚线用于表示基团与分子其余部分的连接位置。例如,Ar可以是其中左右两个虚线分别表示与R1-NH-连接和与A环连接。
本文所用的术语“烷基”是指含有1-18个碳原子(C1-18)、优选1-10个碳原子(C1-10)、特别优选1-6个碳原子(C1-6)的直链或支链的饱和烃基。例如,“C1-6烷基”表示所述的具有1-6个碳原子的烷基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
本文所用的术语“烯基”是指含有一个或多个、例如1、2或3个碳碳双键(C=C)的、含有2-10个碳原子(C2-10)、优选2-6个碳原子(C2-6)、更优选2-4个碳原子(C2-4)的直链或支链的不饱和烃基。例如,“C2-6烯基”表示所述的具有2-6个碳原子的烯基,其优选含有1或2个碳碳双键;“C2-4烯基”表示所述的具有2-4个碳原子的烯基,其优选含有1个碳碳双键。烯基的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。烯基的连接点可以在双键上,也可以不在双键上。
本文所用的术语“炔基”是指含有一个或多个、例如1、2或3个碳碳三键(C≡C)的、含有2-10个碳原子(C2-10)、优选2-6个碳原子(C2-6)、更优选2-4个碳原子(C2-4)的直链或支链的不饱和烃基。例如,“C2-6炔基”表示所述的具有2-6个碳原子的炔基,其优选含有1或2个碳碳三键;“C2-4炔基”表示所述的具有2-4个碳原子的炔基,其优选含有1个碳碳三键。炔基的例子包括但不限于乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。炔基的连接点可以在三键上,也可以不在三键上。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘,优选氟、氯和溴,更优选氟和氯。
本文所用的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子、例如1、2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代的本文所定义的烷基,并且当超过一个氢原子被卤素原子替代时,所述卤素原子可以彼此相同或不同。在一个实施方案中,本文所用的术语“卤代烷基”是指其中两个或更多个氢原子、例如2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代的本文所定义的烷基,其中所述卤素原子彼此相同。在另一个实施方案中,本文所用的术语“卤代烷基”是指其中两个或更多个氢原子、例如2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代的本文所定义的烷基,其中所述卤素原子彼此不同。卤代烷基的例子包括但不限于-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CH3等。
本文所用的术语“烷氧基”是指基团-O-烷基,其中烷基如上文所定义。烷氧基的例子包括但不限于C1-6烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基,包括它们的异构体。
本文所用的术语“环烃基”是指含有3-12个环碳原子(C3-12)、例如含有3-8个环碳原子(C3-8)、3-7个环碳原子(C3-7)或3-6个环碳原子(C3-6)的饱和的或部分不饱和的环状烃基;其可以具有1个或2个环。环烃基可包括稠合的环、桥连的环或螺环。环烃基的环可以是饱和的,或者其环上也可以含有一个或多个,例如一个或两个双键(即部分不饱和的),但是其不是完全共轭的,也不是本发明中所定义的“芳基”。在一个实例中,所述环烃基是单环环烃基,优选单环C3-8环烃基,更优选单环C3-6环烃基。在另一个实施方案中,所述环烃基是饱和的单环环烃基,优选饱和的单环C3-8环烃基,更优选饱和的单环C3-6环烃基。单环环烃基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基、环十二烷基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基(例如,1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基)、环己烯基(例如,1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基)、环己二烯基。在另一个实例中,所述环烃基是二环环烃基,优选二环C5-C12环烃基、更优选二环C7-C12环烃基。二环环烃基的例子包括但不限于二环[4.1.0]庚烷基、二环[3.1.1]庚烷基、二环[2.2.1]庚烷基、二环[2.2.2]辛烷基、二环[3.2.2]壬烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.2]戊烷基、螺[2.3]己烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[4.5]癸烷基和二环[3.1.1]庚-2-烯基。最优选地,所述环烃基是饱和的单环C3-6环烃基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指具有3-12个环原子(3-12元)、例如3-8个环原子(3-8元)、5-7个环原子(5-7元)、3-6个环原子(3-6元)或4-6个环原子(4-6元)的饱和的或部分不饱和的环,所述环原子中有1、2或3个、优选1或2个是独立地选自N、O和S的杂原子,其余环原子是碳原子;其可以具有一个或多个环,例如1、2或3个,优选具有1个或2个环。其中,N和S可任选地被氧化成各种氧化状态,杂环基的连接点可以在N杂原子上或碳原子上。杂环基可包括稠合的环、桥连的环或螺环。杂环基的环可以是饱和的,或者其环上也可以含有一个或多个、例如一个或两个双键(即部分不饱和的),但是其不是完全共轭的,也不是本发明中所定义的“杂芳基”。例如,“3-8元杂环基”表示所述的具有3-8个环原子的、包含1、2或3个、优选1或2个选自N、O和S的环杂原子的杂环基,优选是饱和的单环3-8元杂环基。又例如,“3-6元杂环基”表示所述的具有3-6个环原子的、包含1或2个选自N、O和S的环杂原子的杂环基,优选是饱和的单环3-6元杂环基,例如饱和的单环3、4、5或6元杂环基。杂环基的例子包括但不限于:环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、和四氢吡喃基。
本文所用的术语“芳基”是指由一个环或多个稠环组成的含有6-14个碳原子(C6-14)、优选6-10个碳原子(C6-10)的碳环烃基,其中至少一个环是芳族环。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、菲基、茚基、茚满基、薁基,优选苯基和萘基。
本文所用的术语“杂芳基”是指:
单环杂芳基,即,具有5、6或7个环原子(5、6或7元)的单环芳族烃基,所述环原子中有一个或多个、例如1、2或3个、更优选1或2个独立地选自N、O和S(优选N)的环杂原子,其余环原子是碳原子;优选地,具有5或6个环原子(5或6元)的单环芳族烃基,所述环原子中有1、2或3个、更优选1或2个独立地选自N、O和S、更优选N的环杂原子,
和
二环杂芳基,即,具有8-12个环原子(8-12元)、例如具有8、9或10个环原子(8、9或10元)的二环芳族烃基,所述环原子中有一个或多个、例如1、2、3或4个、优选2、3或4个独立地选自N、O和S(优选N)的环杂原子,其余环原子是碳原子,其中至少一个环是芳族环。当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时,这些S和O杂原子彼此不相邻。例如,二环杂芳基包括与5或6元环烃基环稠合的5或6元杂芳基环。
杂芳基的例子包括但不限于:吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、唑基、异/>唑基、1,2,5-/>二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基)、四唑基、三唑基(例如1,2,4-三唑基)、三嗪基(例如1,3,5-三嗪基)、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、哒嗪基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并/>唑基、苯并异/>唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、四唑并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、吲哚基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]/>嗪基、二氢吲哚基、嘌呤基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑基和5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基。
本文所用的术语“并环”、“稠环”或“稠和的环”在本发明中可以互换使用,是指两个环共用一个环边形成的饱和的、部分不饱和的或芳族的环系。在一个实例中,所述的“并环”、“稠环”或“稠和的环”具有8-13个环原子(8-13元)、例如具有9-12个环原子(9-12元)、具有8-11个环原子(8-11元)或具有8、9或10个环原子(8、9或10元),在所述环原子中任选地有1、2或3个、优选1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子。
本文所用的术语“螺环”是指两个环共用一个碳原子(其称为“螺结”)的饱和的或部分不饱和的、优选饱和的环系,其环原子中任选地有1、2或3个、优选1或2个是独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子。在一个实例中,所述的“螺环”具有8-13个环原子(8-13元)、例如具有9-12个环原子(9-12元)、具有8-11个环原子(8-11元)或具有8、9或10个环原子(8、9或10元),在所述环原子中任选地有1、2或3个、优选1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子。
本文所用的术语“桥环”或“桥连的环”在本发明中可以互换使用,是指两个环共用两个不直接相连的原子(其称为“桥头原子”)形成的饱和的或部分不饱和的、优选饱和的环系,其环原子中任选地有1、2或3个、优选1或2个是独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子。在一个实例中,所述的“桥环”或“桥连的环”具有8-13个环原子(8-13元)、例如具有9-12个环原子(9-12元)、具有8-11个环原子(8-11元)或具有8、9或10个环原子(8、9或10元),在所述环原子中任选地有1、2或3个、优选1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子。
本文所述的术语“羟基”是指-OH基团。
本文所用的术语“巯基”是指-SH基团。
本文所用的术语“氧代基”或“氧代”是指=O。
本文所用的术语“氨基”是指-NH2。
本文所用的术语“氰基”是指-CN。
如果本文的某个结构式包含星号“*”,则表示该化合物中“*”标记处的手性中心为(R)构型或(S)构型的单一构型;其中所述标记“*”的单一构型的化合物的含量至少为90%(例如90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%、100%,或任何在这些列举的数值之间的数值)。
如果本文的某个结构式中包含”(RS)”,则表示该化合物中”(RS)”标记处的手性中心含有(R)和(S)两种构型。
本文所用的术语“任选”、“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生,并且该描述包括所述事件或情况发生的情形以及所述事件或情况不发生的情形。例如,“任选被取代的烷基”包括本文定义的“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”。本领域技术人员应当理解的是,对于含有一个或多个取代基的任意基团而言,所述基团不包括任何在空间上不切实际的、化学上不正确的、合成上不可行的和/或内在不稳定的取代模式。
本文所用的术语“被取代的”或“被......取代”意指给定原子或基团上的一个或多个氢原子被一个或多个选自给定的取代基组的取代基替换,条件是不超过该给定原子的正常化合价。当取代基是氧代基(即=O)时,则单个原子上的两个氢原子被替换。只有当取代基和/或变量的组合导致化学上正确的且稳定的化合物时,这类组合才是允许的。化学上正确的且稳定的化合物意味着化合物足够稳定,以至于能从反应混合物中被分离出来。
除非另有说明,取代基被命名入核心结构中。例如,应当理解的是,当(环烃基)烷基被列为一种可能的取代基时,其表示该取代基与核心结构的连接点在烷基部分。
本文所用的术语“被一个或多个取代基取代”意指给定的原子或基团上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个选自给定基团的取代基替换。在一些实施方案中,“被一个或多个取代基取代”意指给定的原子或基团被1、2、3或4个、优选被1、2或3个、更优选被1或2个独立地选自给定基团的取代基取代。
“离去基团”是指在反应过程中被置换掉的原子或官能团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷氧基和磺酰基氧基。磺酰氧基的实例包括但不限于烷基磺酰基氧基(例如甲基磺酰基氧基(也称为甲磺酸酯基)和三氟甲基磺酰基氧基(也称为三氟甲磺酸酯基))和芳基磺酰基氧基(例如对甲苯磺酰基氧基(也称为对甲苯磺酸酯基)和对-硝基苯磺酰基氧基(也称为对-硝基苯磺酸酯基))。
本领域技术人员应当理解的是,一些式(I)的化合物可以包含一个或多个手性中心,因此存在两个或更多个立体异构体。这些异构体的外消旋混合物、单个异构体和一种对映异构体富集的混合物,以及当有两个手性中心时的非对映异构体和特定的非对映异构体部分富集的混合物均在本发明的范围内。本领域技术人员还应当理解的是,本发明包括式(I)的化合物的所有单个立体异构体(例如对映异构体)、外消旋混合物或部分拆分的混合物,以及在适当的情况下,包括其单个互变异构体。
换言之,在一些实施方案中,本发明提供了含有多种立体异构体纯度的化合物,即以不同“ee”或“de”值表示的对映体或非对映体纯度。在一些实施方案中,本文所述的式(I)的化合物或其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)的化合物有至少60%ee(例如60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%ee,或任何在这些列举的数值之间的数值)的对映体纯度。在一些实施方案中,本文所述的式(I)的化合物或其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)的化合物有大于99.9%ee的对映体纯度。在一些实施方案中,本文所述的式(I)的化合物或其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)的化合物有至少60%de(例如60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%de,或任何在这些列举的数值之间的数值)的非对映体纯度。在一些实施方案中,本文所述的式(I)的化合物或其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)的化合物有大于99.9%de的非对映体纯度。
术语“对映体过量”或“ee”表示一种对映异构体相对于另一种对映异构体的多少。对于R和S对映异构体的混合物,对映体过量的百分数定义为|R-S|*100,其中R和S为混合物中各自对映异构体的摩尔或重量分数,R+S=1。若已知一手性物质的旋光度,则对映体过量的百分数定义为([a]obs/[a]max)*100,其中[a]obs为对映异构体混合物的旋光度,[a]max为纯的对映异构体的旋光度。
术语“非对映体过量”或“de”表示一种非对映异构体相对于另一种非对映异构体的多少,并用类推的方法根据对映体过量来定义。因此,对于非对映异构体D1和D2的混合物,非对映体过量的百分数定义为|D1-D2|*100,其中D1和D2为混合物中各自非对映异构体的摩尔或重量分数,D1+D2=1。
非对映体和/或对映体过量的测定可采用多种分析技术,包括核磁共振光谱法、手性柱色谱法和/或光学旋光测定法,并根据本领域技术人员所熟悉的常规方案来完成。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者可以被拆分成它们的单个异构体。通过拆分可以得到立体化学上的纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.,″Topics inStereochemistry″,第6卷,Wiley Interscience,1971),包括物理方法,例如使用手性吸附剂的色谱法。可以由手性前体制备得到手性形式的单个异构体。或者,可以通过以下方法由混合物化学分离得到单个异构体:与手性酸(例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的单个对映异构体)形成非对映异构体盐,将所述的盐分级结晶,然后游离出拆分的碱中的一个或两个,任选地重复这一过程,从而得到一个或两个基本上不包含另一种异构体的异构体,即光学纯度>95%的异构体。或者,可以将外消旋物共价连接到手性化合物(辅助物)上,得到非对映异构体,可通过色谱法或分级结晶法将其分离,之后化学除去手性辅助物,得到纯的对映异构体。
术语“药学上可接受的盐”包括但不限于:式(I)的化合物或其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)的化合物与无机酸形成的酸加成盐,例如盐酸盐、氢溴酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐等;以及式(I)的化合物或其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)的化合物与有机酸形成的酸加成盐,例如甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和与式HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0-4)的链烷二羧酸形成的盐等。“药学上可接受的盐”也包括带有酸性基团的式(I)的化合物或其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)的化合物与药学上可接受的阳离子例如钠、钾、钙、铝、锂和铵形成的碱加成盐。
此外,如果本文所述的化合物是以酸加成盐的形式得到的,其游离碱形式可以通过碱化该酸加成盐的溶液获得。相反地,如果产物是游离碱形式,则其酸加成盐、特别是药学上可接受的酸加成盐可以按照由碱性化合物制备酸加成盐的常规操作通过将游离碱溶于合适的溶剂并且用酸处理该溶液来得到。本领域技术人员无需过多实验即可确定各种可用来制备无毒的药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐的合成方法。
术语“溶剂合物”意指包含化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在固体状态中网罗固定摩尔比的溶剂分子的倾向,从而形成溶剂合物。如果溶剂是水,则形成的溶剂合物是水合物,当溶剂是乙醇时,则形成的溶剂合物是乙醇合物。水合物是通过一个或多个分子的水与一分子所述物质形成的,其中水保留其H2O的分子状态,这样的组合能形成一种或多种水合物,例如半水合物、一水合物和二水合物。
术语“氘代化合物”意指化合物中的一个或多个、例如1、2或3个氢原子被其同位素氘替代所形成的化合物。其中,氘元素在其取代位置上的氘同位素的含量(氘代度)至少大于天然氘同位素的含量。在一些实施方案中,式(I)的化合物或其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)的化合物中的氘代化合物有至少50%(例如50%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%,或任何在这些列举的数值之间的数值)的氘代度。在一些实施方案中,式(I)的化合物或其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)的化合物有大于99.9%、达到100%的氘代度。
本文所用的术语“基团”和“基”是同义词,用于表示可与其它分子片段连接的官能团或分子片段。
术语“处置”或“治疗”疾病或障碍是指给患有所述疾病或障碍、或者具有所述疾病或障碍的症状的个体施用一种或多种药物物质、特别是本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,用以治愈、愈合、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或障碍、所述疾病或障碍的症状。在一些实施方案中,所述疾病或障碍是对抑制ERK有响应的疾病,优选癌症。
术语“预防”疾病或障碍是指给具有易患所述疾病或障碍的体质的个体或者具有罹患所述疾病或障碍的风险的个体施用一种或多种药物物质、特别是本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,用以防止或减慢所述个体发生所述疾病或障碍。在一些实施方案中,所述疾病或障碍是对抑制ERK有响应的疾病,优选癌症。
当涉及化学反应时,术语“处理”、“接触”和“反应”意指在适当的条件下加入或混合两种或更多种试剂,以产生所示的和/或所需的产物。应当理解的是,产生所示的和/或所需的产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的组合,即,在混合物中可能存在生成的一个或多个中间体,这些中间体最终导致了所示的和/或所需的产物的形成。
本文所用的术语“有效量”是指能有效地如上文所述“治疗”或“预防”对抑制ERK有响应的个体的疾病或障碍的本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量。有效量可引起前面定义的“处置”或“治疗”或“预防”中所述个体的任何一种可见的或可检测的变化。例如,在癌症的情况下,有效量能减少癌症或肿瘤细胞的数目;缩小肿瘤的尺寸;抑制或阻止肿瘤细胞向周边器官的浸润,例如肿瘤蔓延入软组织或骨骼中;抑制或阻止肿瘤的转移;抑制或阻止肿瘤的生长;在一定程度上减轻一种或多种与癌症相关的症状;减少发病率和死亡率;提高生活质量;或者上述效果的组合。有效量可以是足以减少对抑制ERK有响应的疾病的症状的量。术语“有效量”还指有效地抑制个体的ERK活性的本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量。
术语“抑制”是指生物活动或过程的基线活性的降低。“抑制ERK”是指相对于不存在式(I)化合物或其药学上可接受的盐时的ERK活性,对存在本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的直接或间接响应导致的ERK活性的降低。活性的降低可以是由本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与ERK直接相互作用引起的,或者是由本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它因子相互作用进而影响ERK活性引起的。例如,本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的存在可通过直接与ERK结合而降低ERK的活性、可通过直接或间接地影响另一种因子来降低ERK的活性,或者通过直接或间接地减少存在于细胞或机体中的ERK的量来降低ERK的活性。
本文所用的术语“个体”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳类的任何成员,其包括但不限于:人;非人灵长类动物,如黑猩猩及其它猿类和猴类物种;农场动物,如牛、马、绵羊、山羊和猪;家畜,如兔、狗和猫;实验室动物,包括啮齿类动物,如大鼠、小鼠和豚鼠;等。非哺乳动物的例子包括但不限于鸟等。术语“个体”并不限定特定的年龄或性别。
术语“药学上可接受的”是指该术语后面限定的物质可用于制备药物组合物,其通常是安全的、无毒的,在生物学上或其它方面没有不希望的性质,尤其是对于人药用而言。
本文所用的术语“约”意指近似、在......左右、大致或在......周围。当术语“约”与数值范围联用时,它通过将界限扩展至高于或低于所给出的数值来调整该范围。一般而言,术语“约”在本文中用于将所给出的数值调整至高于或低于该数值20%。
本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
具体实施方式
实施方案1.式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中:
Z1和Z2分别独立地是N或C,并且是含有1、2、3或4个选自N、O或S的环杂原子的5元杂芳基;所述5元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:氘、卤素、羟基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CN、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基),其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基各自任选地被一个或多个氘取代;
L不存在,或者L是-NRc、O或S;
Rc是氢或C1-6烷基;
Ar是杂芳基,其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:氘、卤素、羟基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CN、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基,其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个氘取代;
R1选自氢、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-(C3-8环烃基)、-(C1-6烷基)-(3-8元杂环基)、-(C1-6烷基)-苯基、-(C1-6烷基)-杂芳基、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基,其中所述的C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:氘、卤素、-CN、羟基、巯基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基、杂芳基、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;
R2选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CN、巯基、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-(C3-8环烃基)、-(C1-6烷基)-(3-8元杂环基)、-(C1-6烷基)-苯基、-(C1-6烷基)-杂芳基、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基,其中所述的C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:氘、卤素、-CN、羟基、巯基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和氧代基;
Ra和Rb分别独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-CN、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;或者,Ra、Rb与它们所相连的碳原子一起形成C3-6环烃基或4-6元杂环基,所述的C3-6环烃基或4-6元杂环基各自任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:氘、卤素、-CN、羟基、巯基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;
表示双键或单键,并且当/>表示双键时,R3和R5不存在;
R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢、氘、卤素、羟基、-CN、巯基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-苯基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;或者,R3、R4、R5、R6、R7和R8中的任意两个与它们相连的碳原子及B环一起形成任选地含有1-3个独立地选自N、O或S的环杂原子的8-13元的螺环、并环或桥环;所述螺环、并环或桥环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:氘、卤素、-CN、羟基、巯基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;或者,R3与R4一起、R5与R6一起或R7与R8一起为氧代基;
n为0、1或2;
m为0、1、2、3、4或5。
实施方案2.根据实施方案1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中选自:
其中R10和R11独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、-CN、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基),其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基各自任选地被一个或多个氘取代。
实施方案3.根据实施方案1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中选自:/>
其中R10和R11独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基。
实施方案4.根据实施方案3所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中是/>并且R10和R11独立地选自氢、卤素和C1-6烷基。
实施方案5.根据实施方案1-4中任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中Ar是具有5或6个环原子的单环杂芳基,所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子;它们各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:氘、卤素、羟基、氨基、-CN、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基,其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个氘取代。
实施方案6.根据实施方案5所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中Ar选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-三唑基和噻唑基(更优选地,Ar选自吡啶基、嘧啶基和1,3,5-三嗪基),其各自任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基。
实施方案7.根据实施方案6所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中Ar是:
其中R20、R21、R22、R23和R24各自独立地选自氢、卤素、-CN、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基。
实施方案8.根据实施方案1-7中任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中R1选自C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH、饱和的单环C3-8环烃基、含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和的单环3-8元杂环基和杂芳基,其中所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基,所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,或者是具有8、9或10个环原子的二环芳族烃基,所述环原子中有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,其中至少一个环是芳族环,并且当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时,这些S和O杂原子彼此不相邻,其中所述的C3-8环烃基、3-8元杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、3-6元杂环基、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基。
实施方案9.根据实施方案8所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中R1是杂芳基,其选自吡唑基、吡啶基、异噁唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑基和5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基;其中所述的杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和3-6元杂环基。
实施方案10.根据实施方案9所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中R1是吡唑基,其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和氧杂环丁烷基。
实施方案11.根据实施方案1-10中任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中R2选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、饱和的单环C3-8环烃基、苯基和杂芳基,所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基,其中所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,或者是具有8、9或10个环原子的二环芳族烃基,所述环原子中有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,其中至少一个环是芳族环,并且当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时,这些S和O杂原子彼此不相邻,其中所述的C3-8环烃基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和氧代基。
实施方案12.根据实施方案11所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中R2是苯基,其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN和C1-6烷氧基。
实施方案13.根据实施方案11所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中R2是杂芳基,其选自1,2,5-噁二唑基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、苯并[d]异噁唑基、噻吩基、吲唑基和吡咯基,其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:C1-6烷基、卤素、氧代基和-CN。
实施方案14.根据实施方案11所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中R2是饱和的单环C3-8环烃基,其任选地被一个或多个独立地选自C1-6卤代烷基的取代基取代。
实施方案15.根据实施方案1-14中任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中m是0、1或2。
实施方案16.根据实施方案1-15中任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中Ra和Rb分别独立地选自氢、卤素、羟基和C1-6烷基;或者,Ra、Rb与它们所相连的碳原子一起形成饱和的单环C3-6环烃基或形成3-6元杂环基,其中所述的3-6元杂环基是具有3-6个环原子的饱和的单环,在所述环原子中有1或2个是独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子;其中所述的饱和的单环C3-6环烃基或3-6元杂环基各自任选地被一个或多个选自卤素的取代基取代。
实施方案17.根据实施方案1-16中任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中L不存在,或者L是NH、O或S。
实施方案18.根据实施方案1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,所述式(I)的化合物选自化合物1-322。
实施方案19.根据实施方案1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中n是0,表示双键,R3和R5不存在,R4和R6各自独立地选自氢和C1-6烷基。
实施方案20.根据实施方案19所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中所述的式(I)的化合物是式(I-1)的化合物:
其中
R1是杂芳基,其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和3-6元杂环基;
Ar是杂芳基,其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;
R2选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、饱和的单环C3-8环烃基、苯基和杂芳基,其中所述的饱和的单环C3-8环烃基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和氧代基;
R4和R6各自独立地选自氢和C1-6烷基;
R10和R11独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和-(C1-6烷基)-OH;
m是0、1或2,
Ra和Rb分别独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基;或者,Ra、Rb与它们所相连的碳原子一起形成饱和的单环C3-6环烃基或形成3-6元杂环基,其中所述的3-6元杂环基是具有3-6个环原子的饱和的单环,在所述环原子中有1或2个是独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,其中所述的饱和的单环C3-6环烃基或3-6元杂环基各自任选地被一个或多个选自卤素的取代基取代;
L不存在,或者是NH、O或S;
所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基,所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,或者是具有8、9或10个环原子的二环芳族烃基,所述环原子中有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,其中至少一个环是芳族环,并且当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时,这些S和O杂原子彼此不相邻。
实施方案21.根据实施方案20所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中
R1是吡唑基,其任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基的取代基取代;
Ar是嘧啶基,其任选被一个或多个独立地选自任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基和卤素的取代基取代;
R2选自C1-6卤代烷基或苯基,其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代;
R10和R11是氢;
m是0或1;
Ra和Rb分别独立地选自氢或C1-6烷基;或者,Ra、Rb与它们所相连的碳原子一起形成饱和的单环C3-6环烃基;并且
L不存在,或者是NH或O。
实施方案22.根据实施方案20所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述的式(I)的化合物选自:
/>
实施方案23.根据实施方案1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中n是0,表示单键,R3、R4、R5和R6分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和-(C1-6烷基)-苯基;或者,R3和R4或者R5和R6中的任意一对与它们相连的碳原子一起形成饱和的单环C3-6环烃基或具有1或2个选自N、O和S的环杂原子的饱和的单环3-6元杂环基,从而与B环一起形成螺环。
实施方案24.根据实施方案23所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中所述的式(I)的化合物是式(I-2)的化合物:
其中
R1选自C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH、饱和的单环C3-8环烃基、含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和的3-8元杂环基和杂芳基,其中所述的C3-8环烃基、3-8元杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和的3-6元杂环基、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;
Ar是杂芳基,其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;
R2选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、饱和的单环C3-8环烃基、苯基或杂芳基,其中所述的C3-8环烃基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和氧代基;
Z3是CR10或N;
R3、R4、R5和R6分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和-(C1-6烷基)-苯基;或者,R3和R4或者R5和R6中的任意一对与它们相连的碳原子一起形成饱和的单环C3-6环烃基或具有1或2个选自N、O和S的环杂原子的饱和的单环3-6元杂环基,从而与B环一起形成螺环;
R10和R11独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和-(C1-6烷基)-OH;
m是0、1或2,
Ra和Rb分别独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基;或者,Ra、Rb与它们所相连的碳原子一起形成饱和的单环C3-6环烃基或形成3-6元杂环基,其中所述的3-6元杂环基是具有3-6个环原子的饱和的单环,在所述环原子中有1或2个是独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,其中所述的饱和的单环C3-6环烃基或3-6元杂环基各自任选地被一个或多个选自卤素的取代基取代;
L不存在,或者是NH、O或S;
所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基,所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,或者是具有8、9或10个环原子的二环芳族烃基,所述环原子中有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,其中至少一个环是芳族环,并且当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时,这些S和O杂原子彼此不相邻。
实施方案25.根据实施方案24所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中
R1选自含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和的单环3-8元杂环基和杂芳基,其中所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基,所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,或者是具有8、9或10个环原子的二环芳族烃基,所述环原子中有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,其中至少一个环是芳族环,并且当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时,这些S和O杂原子彼此不相邻,其中所述的3-8元杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和的单环3-6元杂环基;
Ar是杂芳基,其中所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基,在所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,并且当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时,这些S和O杂原子彼此不相邻,其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基和卤素;
R2选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基和杂芳基,其中所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基,所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,或者是具有8、9或10个环原子的二环芳族烃基,所述环原子中有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,其中至少一个环是芳族环,并且当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时,这些S和O杂原子彼此不相邻,其中所述的苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氧代基;
Z3是CR10或N;
R3、R4、R5和R6分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和-(C1-6烷基)-苯基;或者,R3和R4或R5和R6中的任意一对与它们相连的碳原子一起形成饱和的单环C3-6环烃基或具有1或2个选自N、O和S的环杂原子的饱和的单环3-6元杂环基,从而与B环一起形成螺环;
m是1或2,
Ra和Rb分别独立地选自氢和卤素;或者,Ra、Rb与它们所相连的碳原子一起形成饱和的单环C3-6环烃基;
R10和R11是氢;
L不存在,或者L是O。
实施方案26.根据实施方案25所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中R1选自吗啉基、硫代吗啉基和杂芳基,其中所述杂芳基选自吡唑基、2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑基、1,2,4-三唑基、5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、1,3,4-噻二唑基和吡啶基,并且所述杂芳基各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代:C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和氧杂环丁烷基。
实施方案27.根据实施方案24所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中Ar是杂芳基,其选自吡啶基、嘧啶基和1,3,5-三嗪基;其中所述杂芳基各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基和卤素。
实施方案28.根据实施方案27所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中Ar是:
其中R20、R21、R22、R23和R24各自独立地选自氢、卤素和任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基。
实施方案29.根据实施方案24所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中R2选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基和杂芳基,其中所述杂芳基选自异噁唑基、1,2,5-噁二唑基、吡唑基、噁唑基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基和苯并[d]异噁唑基;其中所述的苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氧代基。
实施方案30.根据实施方案24所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述的式(I)的化合物选自:
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
实施方案31.根据实施方案1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中n是1,表示单键,R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基;其中所述的C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:羟基和C1-6烷氧基;或者,R3、R4、R5、R6、R7和R8中的任意两个与它们相连的碳原子及B环一起形成任选地含有1-3个选自N、O或S的环杂原子的9-12元的螺环、并环或桥环;其中所述螺环、并环或桥环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、氨基、C1-6烷基和-CN。
实施方案32.根据实施方案31所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中所述的式(I)的化合物是式(I-3)的化合物:
其中
R1选自C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH、饱和的单环C3-8环烃基、含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和的单环3-8元杂环基和杂芳基;其中所述的C3-8环烃基、3-8元杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;
Ar是杂芳基,其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;
R2选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、饱和的单环C3-8环烃基、苯基或杂芳基,其中所述的饱和的单环C3-8环烃基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和氧代基;
R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基;其中所述的C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:羟基和C1-6烷氧基;或者,R3、R4、R5、R6、R7和R8中的任意两个与它们相连的碳原子及B环一起形成 Rd选自氢或卤素,t为0、1、2或3;
R10和R11独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和-(C1-6烷基)-OH;
m是0、1或2,
Ra和Rb分别独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基;或者,Ra、Rb与它们所相连的碳原子一起形成饱和的C3-6环烃基或形成4-6元杂环基,其中所述的4-6元杂环基是具有4-6个环原子的饱和的单环,在所述环原子中有1或2个是独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子;其中所述的饱和的C3-6环烃基或4-6元杂环基任选地被一个或多个选自卤素的取代基取代;
L不存在,或者L是NH、O或S;
所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基,所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,或者是具有8、9或10个环原子的二环芳族烃基,所述环原子中有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,其中至少一个环是芳族环,并且当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时,这些S和O杂原子彼此不相邻。
实施方案33.根据实施方案32所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中
R1选自C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH、饱和的单环C3-8环烃基、含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和的单环3-8元杂环基和杂芳基;其中所述的C3-8环烃基、3-8元杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基;
Ar是杂芳基,其中所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基,所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,并且当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时,这些S和O杂原子彼此不相邻,所述杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;
R2选自-CN、C1-6卤代烷基、饱和的单环C3-8环烃基、苯基和杂芳基,其中所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基,所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,或者是具有8、9或10个环原子的二环芳族烃基,所述环原子中有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,其中至少一个环是芳族环,并且当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时,这些S和O杂原子彼此不相邻,其中所述的饱和的单环C3-8环烃基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;
R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基;其中所述的C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:羟基和C1-6烷氧基;或者,R3、R4、R5、R6、R7和R8中的任意两个与它们相连的碳原子及B环一起形成 Rd选自氢和卤素,t为0、1、2或3;
R10和R11独立地选自氢、卤素和C1-6烷基;
m是0、1或2,
Ra和Rb分别独立地选自氢、卤素、羟基和C1-6烷基;或者,Ra、Rb与它们所相连的碳原子一起形成饱和的单环C3-6环烃基或形成3-6元杂环基,其中所述的3-6元杂环基是具有3-6个环原子的饱和的单环,在所述环原子中有1或2个是独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子;其中所述的饱和的单环C3-6环烃基或3-6元杂环基各自任选地被一个或多个选自卤素的取代基取代;
L不存在,或者L是NH或O。
实施方案34.根据实施方案32所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中R1选自:(1)C1-6烷基,(2)-(C1-6烷基)-OH,(3)饱和的单环C3-8环烃基,其任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的取代基取代,(4)含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和的单环6元杂环基,和(5)杂芳基,其选自吡唑基、吡啶基和异噁唑基,所述杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基。
实施方案35.根据实施方案32所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中Ar是杂芳基,其选自吡啶基和嘧啶基,所述杂芳基各自任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基。
实施方案36.根据实施方案35所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中Ar是:
其中R20、R21、R22、R23和R24各自独立地选自氢、卤素、-CN、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基。
实施方案37.根据实施方案32所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中R2选自:(1)-CN,(2)C1-6卤代烷基,(3)饱和的单环C3-8环烃基,其任选地被一个或多个选自C1-6卤代烷基的取代基取代,(4)苯基,其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素和-CN,和(5)杂芳基,其选自1,2,5-噁二唑基、二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、吡唑基、吲唑基和吡咯基,所述杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN和C1-6烷基。
实施方案38.根据实施方案32所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述的式(I)的化合物选自:
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
实施方案39.药物组合物,其包含实施方案1-38中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,并且任选地包含药学上可接受的载体。
实施方案40.一种体内或体外抑制ERK活性的方法,其包括使有效量的实施方案1-38中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与ERK接触。
实施方案41.实施方案1-38中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途,所述药物用于治疗或预防对抑制ERK有响应的疾病。
实施方案42.根据实施方案41所述的用途,其中所述药物用于治疗癌症或自身免疫性疾病。
实施方案43.根据实施方案42所述的用途,其中所述的癌症是实体瘤或血液恶性肿瘤,例如白血病、淋巴瘤、结直肠癌、黑素瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌)或卵巢癌。
实施方案44.一种治疗或预防对抑制ERK有响应的疾病的方法,其包括给需要其的个体施用有效量的实施方案1-38中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案45.根据实施方案1-38中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗或预防对抑制ERK有响应的疾病。
实施方案46.根据实施方案1-38中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其用作药物。
实施方案47.根据实施方案46所述的化合物或其药学上可接受的盐,其用作治疗或预防对抑制ERK有响应的疾病的药物。
实施方案48.根据实施方案47所述的化合物或其药学上可接受的盐,其用作治疗或预防癌症或自身免疫性疾病的药物。
实施方案49.根据实施方案48所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述的癌症是实体瘤或血液恶性肿瘤,例如白血病、淋巴瘤、结直肠癌、黑素瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌)或卵巢癌。
实施方案50.一种组合产品,其包含实施方案1-38中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,以及至少一种额外的治疗剂。
实施方案51.根据实施方案50所述的组合产品,其中所述的额外的治疗剂是抗肿瘤治疗剂,例如放疗剂、化疗剂、免疫疗法治疗剂、靶向治疗剂。
实施方案52.式(II)的化合物:
或者其外消旋混合物或对映异构体,其中:R9为离去基团;R10和R11独立地选自氢、卤素和C1-6烷基;R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基;或者,R3、R4、R5、R6、R7和R8中的任意两个与它们相连的碳原子及B环一起形成 Rd选自氢和卤素,t为0、1、2或3;条件是,当R10和R11同时为氢时,R3、R4、R5、R6、R7和R8不同时为氢,且当R3、R4、R5、R6、R7和R8中有一个是甲基时,其它基团不同时为氢。
实施方案53.根据实施方案52所述的式(II)的化合物,其选自:
实施方案54.式(III)的化合物:
或者其外消旋混合物或对映异构体,其中:
R9为离去基团;R10、R11独立地选自氢、卤素和C1-6烷基;
R3、R4、R5和R6分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或任选被苯基取代的C1-6烷基;或者,R3和R4或者R5和R6中的任意一对与它们相连的碳原子一起形成饱和的C3-6环烃基或具有1或2个选自N、O和S的环杂原子的饱和的3-4元杂环基,从而与B环一起形成螺环;条件是,R3、R4、R5和R6不同时为氢,且当R3、R4、R5和R6中有一个或两个为C1-6烷基时,其它基团不同时为氢。
实施方案55.根据实施方案54所述的式(III)的化合物,其选自:
化合物的通用合成方法
本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以用商业上可获得的原料、通过本领域已知的及本专利申请所公开的方法合成得到。图1中所给出的合成路线举例说明了本文所公开的一些化合物的制备方法,其中,X为卤素;Z1、Z2、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、m和n如针对式(I)的化合物及其子式(I-1)、(I-2)、(I-3)的化合物所定义;R9如针对式(II)、(III)的化合物所定义。
如图1中所示,合成这些化合物主要有三类关键反应:Ar环上氨基取代基的引入、Ar环片段和三环体系的成键反应、以及三环体系中三唑环的构建。所以合成目标化合物可以按照实际情况采用不同的反应优先度来进行。如路线1所示,一些化合物可以通过先完成成键反应再引入氨基最后构建三唑的顺序来完成,如实施例8;如路线2所示,一些化合物可以通过先合成三唑得到三环片段再进行成键反应最后再引入氨基的顺序来完成,如实施例13和14;如路线3所示,一些化合物可以通过先引入氨基再进行偶联反应最后构建三唑的顺序来完成,如实施例1和7;如路线4所示,还有一部分化合物可以通过结合路线2和3的方法完成,在该方法式中成键反应在最后进行,如实施例12。
以上述方法获得的化合物可以通过其外周位置的进一步修饰来得到所需的化合物。合成化学转化可参考例如:R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCHPublishers(1989);T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,第3版,John Wiley and Sons(1999);L.Fieser and M.Fieser,Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);和L.Paquette编辑,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1995)及其后续版本。
在使用前,本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以通过柱色谱、高效液相色谱、结晶或其它适当的方法进行纯化。
药物组合物和用途
包含本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物可以以各种已知的方式、例如口服、肠胃外、吸入或植入等方式施用。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、脊椎内、患处内以及颅内注射或输注。
口服施用的组合物可以是任何口服可接受的剂型,包括但不限于:片剂、胶囊、丸剂、散剂、乳剂以及水性的混悬剂、分散剂和溶液。常用的片剂载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂如硬脂酸镁也常加入到片剂中。以胶囊形式口服施用时,有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当以水性混悬剂或乳剂形式口服施用时,可用乳化剂或助悬剂使活性成分混悬或溶解于油相中。若有需要,还可添加某些甜味剂、矫味剂或色素。
无菌可注射组合物(如水性或油性混悬剂)可按照本领域已知的技术,使用适合的分散剂或润湿剂(例如,吐温80)以及助悬剂来配制。无菌可注射组合物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液,例如在1,3-丁二醇中的溶液。药学上可接受的载体和溶剂尤其可使用的是甘露醇、水、林格氏液和生理盐水。此外,无菌的不易挥发的油例如合成的单-或二-甘油酯通常用作溶剂或混悬介质。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物以及天然的药学上可接受的油例如橄榄油或蓖麻油(尤其是其聚氧乙基化形式)常用于制备可注射组合物。这些油溶液或混悬液也可含有长链的醇类稀释剂或分散剂或羧甲基纤维素或类似的分散剂。
使用苯甲醇或其它适宜的防腐剂、使用提高生物利用度的吸收促进剂、使用碳氟化合物和/或其它本领域已知的增溶剂或分散剂,可以根据药物制剂领域众所周知的技术制备制备吸入组合物,也可将其制成在盐水中的溶液。
局部组合物可配制为油、乳膏剂、洗剂、软膏剂等形式。用于组合物的适合载体包括植物油或矿物油、白凡士林(白软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量的醇(即,碳原子数大于12的醇)。在一些实施方案中,药学上可接受的载体是活性成分能溶解于其中的载体。如有需要,组合物还可以包含乳化剂、稳定剂、湿润剂和抗氧化剂,以及赋予其颜色或香味的物质。此外,局部制剂中还可加入透皮渗透促进剂。这类促进剂的例子可见于美国专利No.3,989,816和4,444,762。
乳膏剂可以由矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制,将溶解于少量油脂例如杏仁油中的活性成分混合在其中。乳膏剂的一个例子包含以重量计约40份水、约20份蜂蜡、约40份矿物油以及约1份杏仁油。软膏剂可通过将活性成分在植物油例如杏仁油中的溶液与温热的软石蜡混合并将混合物冷却来配制。软膏剂的一个例子包含以重量计约30%杏仁油和约70%白软石蜡。
药学上可接受的载体是指能与组合物中的活性成分相容(在一些实施方案中,能稳定活性成分)并且对所治疗的个体无害的载体。例如,增溶剂如环糊精(其能与本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐形成特定的、溶解性更强的复合物)可用作药物赋形剂来递送活性成分。其它载体的例子包括胶态二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠以及色素如D&C黄色10号(D&C Yellow#10)。
合适的体外实验可用于初步评价本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐抑制ERK活性的效力。例如,可将本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐与ERK激酶或细胞接触,测定其对ERK活性的抑制率。可进一步通过体内试验检测本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐用于治疗或预防癌症或自身免疫性疾病的效力。例如,可将本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐施用给患有癌症或自身免疫性疾病的动物(如小鼠模型),然后评估其治疗效果。根据上述结果,还可以确定其对动物例如人的适合的剂量范围和施用途径。
本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可用来达到有益的治疗或预防效果,例如,在患有癌症的个体中达到有益的治疗或预防效果。
本文所用的术语“癌症”是指以失控或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不恰当的侵入周围组织的能力和/或在其它部位建立新生长灶的能力为特征的细胞障碍。术语“癌症”包括但不限于:实体瘤和血液肿瘤。术语“癌症”包括皮肤、组织、器官、骨骼、软骨、血液和血管的癌症。术语“癌症”既包括原发性癌症,也包括转移性癌症。
实体瘤的非限制性例子包括胰腺癌;膀胱癌;结肠直肠癌;乳腺癌,包括转移性乳腺癌;前列腺癌,包括雄性激素依赖性和非雄性激素依赖性前列腺癌;肾癌,包括例如转移性肾细胞癌;肝细胞癌;肺癌,包括例如非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡癌(BAC)和肺腺癌;卵巢癌,包括例如进行性上皮癌或原发性腹膜癌;宫颈癌;胃癌;食道癌;头颈癌,包括例如头颈部鳞状细胞癌;皮肤癌,包括例如黑素瘤;神经内分泌癌,包括转移性神经内分泌瘤;脑瘤,包括例如神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤(anaplasticoligodendroglioma)、成人多形性成胶质细胞瘤和成人间变型星形细胞瘤;骨癌;软组织肉瘤;和甲状腺癌,例如甲状腺乳头状癌。
血液恶性肿瘤的非限制性例子包括急性髓性白血病(AML);慢性髓性白血病(CML),包括加速期CML和CML急变期(CML-BP);急性淋巴细胞白血病(ALL);慢性淋巴细胞白血病(CLL);霍奇金淋巴瘤;非霍奇金淋巴瘤(NHL),包括滤泡型淋巴瘤和套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma);B细胞淋巴瘤;T细胞淋巴瘤;多发性骨髓瘤(MM);瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom′s macroglobulinemia);骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS),包括顽固性贫血(refractory anemia,RA)、环状铁粒幼细胞顽固性贫血(refractory anemia with ringed siderblast,RARS)、过量芽细胞顽固性贫血(refractory anemia with excess blast,RAEB)和过量芽细胞顽固性贫血合并急性转化(refractory anemia with excess blast in transformation,RAEB-T);以及骨髓增生综合征(myeloproliferative syndrome)。
本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可用来达到有益的治疗或预防效果,例如,在患有自身免疫性疾病的个体中达到有益的治疗或预防效果。
术语“自身免疫性疾病”是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织或器官损害所引起的疾病或病症。自身免疫性疾病的例子包括但不限于:慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎、红斑狼疮、重症肌无力、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、银屑病、炎性肠病(inflammatory bowel disease)(IBD)、哮喘、特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura)以及骨髓增生性疾病(myeloproliferativedisease),例如骨髓纤维化(myelofibrosis)、真性红细胞增多症/原发性血小板增多症性骨髓纤维化(post-polycythemia vera/essential thrombocytosis myelofibrosis,post-PV/ET myelofibrosis)。
此外,本文所述的式(I)的化合物(例如,子式(I-1)、(I-2)或(I-3)的化合物,以及化合物1-321)和/或其药学上可接受的盐可与额外的治疗剂联合用药,用于治疗癌症。额外的治疗剂可以与本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐分开给药,或者可以根据本申请的公开内容将其包含在药物组合物中,例如固定剂量的复方药品。在一些实施方案中,额外的治疗剂是那些已知的或已被发现对治疗由ERK调节的疾病有效的成分,例如另一种ERK抑制剂或一种能有效拮抗与该特定的疾病相关的另一个靶点的化合物。联合用药可用于提高疗效(例如,通过将一种能增强本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐的效力或有效性的化合物包含入联合用药中),降低一种或多种副作用,或者减少所需的本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐的剂量。
在一些实施方案中,本文所述的式(I)的化合物(例如,子式(I-1)、(I-2)或(I-3)的化合物,以及化合物1-321)和/或其药学上可接受的盐可与抗肿瘤药剂联合用药。本文使用的术语“抗肿瘤药剂”指给予患有癌症的个体的、用于治疗癌症目的的任何药剂,包括但不限于放疗剂、化疗剂、免疫疗法治疗剂、靶向治疗剂等。
化疗剂的非限定性例子包括拓扑异构酶I抑制剂(例如依立替康、托泊替康、喜树碱及其类似物或代谢物以及阿霉素);拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷、替尼泊苷、米托蒽醌、去甲氧基柔红霉素和道诺霉素);烷化剂(例如美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、异环磷酰胺、亚硝基脲氮芥、环己亚硝脲、甲基环己亚硝脲、链脲霉素、氨烯咪胺、甲氨喋呤、丝裂霉素C和环磷酰胺);DNA嵌入剂(例如顺铂、奥沙利铂和卡波铂);DNA嵌入剂和自由基产生剂如博来霉素;以及核苷类似物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、氟达拉滨、阿糖胞苷、阿扎胞苷()、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和羟基脲);紫杉醇、紫杉萜及有关的类似物;长春新碱、长春碱及有关的类似物;沙利度胺及有关的类似物(例如CC-5013和CC-4047)。
免疫疗法治疗剂或靶向治疗剂的非限定性例子包括MEK抑制剂、RAF抑制剂、mTOR抑制剂、PAK抑制剂、CDK抑制剂、VEGFR抑制剂、PARP抑制剂、ERBB抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、细胞自噬抑制剂、免疫检查点抑制剂如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂等。例如:曲美替尼(Trametinib)、卡比替尼(Cobimetinib)、维莫非尼(Vemurafenib)、达拉非尼(Dabrafenib)、雷帕霉素(Rapamycin)、替西罗莫司(Temsirolimus)、依维莫司(Everolimus)、哌柏西利(Palbociclib)、瑞博西尼(Ribociclib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、奥拉帕尼(Olaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、来那替尼(Neratinib)、氯喹(Chloroquine)、羟氯喹(Hydroxychloroquine)、LXH254、司美替尼(Selumetinib)、LY3214996、玻玛西林(Abemaciclib)、P1446A-05(voruciclib)、LGX818(encorafenib)、ARRY-162(binimetinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib)、帕尼单抗(panitumumab)、BYL719(Alpelisib)、贝伐单抗(Bevacizumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、阿特珠单抗(Atezolizumab)、PDR001(Spartalizumab)、度伐单抗(Durvalumab)、纳武单抗(Nivolumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、Libtayo(Cemiplimab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、特瑞普利单抗(JS001)、信迪利单抗(Sintilimab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)等。
实施例
下述实施例旨在作为纯粹的示例,而不应以任何方式视为对本发明的限制。虽然已经努力确保所用数值(例如量、温度等)的准确性,但是应当考虑一些实验误差和偏差。
除非另有说明,否则份数是重量份数,温度的单位为摄氏度,压力为大气压或接近大气压。所有MS(质谱)数据均由agilent 6120和/或agilent 1100测得。1H-NMR谱用400MHz的核磁共振仪器获得。NMR谱以氘代氯仿作溶液(以ppm表示)获得,使用氯仿作为参照标准(7.26ppm),或在适当条件下以内含的四甲基硅烷作为参照标准(0.00ppm)。其它核磁溶剂在需要时使用。在表示峰的多重性时,采用以下缩写:s(单峰),d(双重峰),t(三重峰),m(多重峰),q(四重峰),br(宽峰),dd(双二重峰),dt(双三重峰)。所给出的耦合常数以赫兹(Hz)为单位。
本发明所用的除中间体外的所有试剂均可商购获得。
除试剂以外的所有化合物的名称均由Chemdraw生成。如果针对一个化合物同时给出了该化合物的名称和结构式,在二者不一致的情况下,以化合物的结构为准,除非上下文表明化合物的结构不正确、而名称正确。
在本申请的任何结构式中,如果任何原子上存在空余化合价,该空余化合价实际上是为了简便而没有具体描绘的氢原子。
在下面的实施例中,使用了以下缩写:
Boc 叔丁氧基羰基
BPIN 双联频哪醇硼酸酯
CDI N-N’-羰基二咪唑
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIPEA N, N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
EA 酸乙酯
EDCI 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
Et 基
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBT 1-羟基苯并三唑
ISCO TELEDYNE ISCO CombiFlash RF+色谱系统
LDA 异丙基氨基锂
min 分钟
MeOH 甲醇
Ms 甲磺酰基
NBS N-溴代丁二酰亚胺
NaHMDS 双(三甲基硅烷基)氨基钠
PE 石油醚
PdCl2(PPh3)2 二(三苯基膦)二氯化钯(II)
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(O)
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(O)
PMB 对甲氧基苄基
PPh3 三苯基膦
PTLC 制备型薄层色谱
SEM 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基
THF 四氢呋喃
TBDPS 叔丁基二苯基硅烷基
TFA 三氟乙酸
Ts 对甲苯磺酰基
Xantphos 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基呫吨
中间体1
4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
(A)2-氯-4-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶
在0℃下向(4-甲氧基苯基)甲醇(40.8g,295.3mmol)在THF(200mL)中的溶液中分批加入NaH(16.1g,402.5mmol,60%分散于液状石蜡中)。将该混合物继续在氮气氛围下于0℃搅拌30分钟。然后,将混合物缓慢加入0℃的2,4-二氯嘧啶(40.0g,268.5mmol)的THF(200mL)溶液中。加入后,将混合物在室温下搅拌过夜,使用冰水(200mL)淬灭反应。分离混合物,水层用THF(200mL)萃取,合并有机层用盐水洗涤,无水钠干燥。过滤后,浓缩滤液,得到灰白色固体(73.0g),直接用于下一步骤。
(B)4-((4-甲氧基苄基)氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
向2-氯-4-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶(73.0g,由上一步骤获得)和1-甲基-1H-吡唑-5-胺(56.6g,582.4mmol)在1,4-二噁烷(730mL)中的溶液中加入Pd(OAc)2(3.27g,14.6mmol))、Xantphos(16.8g,29.1mmol)和KOAc(85.7g,873.6mmol)。将混合物置换氮气并在氮气氛围下于90℃搅拌过夜。冷却后,过滤混合物,滤饼使用EA(200mL)洗涤。将合并的滤液使用盐水洗涤。分离后,用无水硫酸钠干燥有机层,过滤并浓缩。残余物使用ISCO纯化(用含0%~100%甲醇的水洗脱),得到淡黄色固体(38.5g,收率42.4%)。MS(m/z):312.1(M+H)+
(C)4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
向三颈圆底烧瓶中加入4-((4-甲氧基苄基)氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(38.5g,123.7mmol)和TFA(150mL)。然后将该混合物在室温下搅拌3小时。然后浓缩混合物,得到棕色固体,将其混悬在POCl3(150mL)中。将该混合物在100℃下搅拌3小时,然后浓缩。残余物倒入冰水中,用饱和NaHCO3溶液调至pH=8~9。然后用EA萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到棕色固体(23.3g,收率89.6%)。MS(m/z):210.0(M+H)+
以下中间体是按照中间体1的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
中间体3
5-氯-4-碘-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
在氮气氛围下,于0℃,向1-甲基-1H-吡唑-5-胺(39.4g,406mmol)在无水THF(1500mL)中的溶液中加入NaHMDS(406mL,406mmol,1mol/LTHF溶液),将溶液搅拌30分钟。然后加入5-氯-2-氟-4-碘吡啶(87g,338mmol),将所得混合物回流过夜。将反应用甲醇/水(40mL,1∶1)淬灭,真空浓缩。残余物用硅胶色谱法(PE∶EA=1∶1)和ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到淡黄色固体(39.8g,收率35%)。MS(m/z):334.9(M+H)+
以下中间体是按照中间体3的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
中间体5
5-氟-4-碘-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
(A)N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺
在室温下,向1-甲基-1H-吡唑-5-胺(87g,90mmol)和乙酸酐(101g,99mmol)在EA(1000mL)中的溶液中加入NaOAc(81g,99mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后过滤混合物,滤饼用EA洗涤。真空浓缩滤液。残余物用硅胶色谱法(DCM∶MeOH=25∶1)纯化,得到淡黄色固体(98g,收率78%)。MS(m/z):140.1(M+H)+
(B)5-氟-4-碘-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
在氮气下于0℃向N-(1-甲基-IH-吡唑-5-基)乙酰胺(53g,380mmol)在无水THF/DMF(800mL,7∶1)中的溶液中加入NaHMDS(354mL,354mmol,1M THF溶液),将溶液在室温搅拌30分钟。然后加入2,5-二氟-4-碘吡啶(61g,253mmol),将溶液回流。用甲醇/水(200mL,1∶1)淬灭反应,真空浓缩。残余物溶于甲醇/水(200mL,1∶1)。加入氢氧化锂一水合物(11g,253mmol),所得溶液在室温下搅拌1小时。用旋转蒸发仪除去溶剂,残余物用硅胶色谱法(PE∶EA=1∶1)和ISCO(用含0-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为粉红色固体(30g,收率37.5%)。MS(m/z):319.0(M+H)+
中间体6
4-碘-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
(A)2-溴-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶
在氮气氛围下,于-70℃,向二异丙胺(3.1g,30mmol)在无水THF(150mL)中的溶液中加入正丁基锂(12.5mL,30mmol,2.4mol/L的THF溶液)。将溶液于-10℃搅拌30分钟。将溶液再次冷却至-70℃,加入2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(5.6g,25mmol)。将得到的深棕色溶液于-70℃搅拌2小时。分批加入碘(6.4g,25mmol),将溶液再搅拌1小时。将反应用10%HOAc(50mL)和饱和硫代硫酸钠溶液淬灭。混合物用EA萃取。合并有机层,真空干燥。残余物用硅胶色谱法(PE∶EA=50∶1)纯化,得到标题化合物,为黄色固体(6.1g,收率69%)。MS(m/z):351.7,353.7(M+H)+
(B)4-碘-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在氮气氛围下于室温下向N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(1.1g,4mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中分批加入NaH(320mg,8mmol,60%分散于液状石蜡)。将混合物搅拌30分钟。加入2-溴-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(556mg,4mmol),将混合物回流过夜。反应用甲醇淬灭。用旋转蒸发仪除去溶剂,残余物用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)和硅胶色谱法(DCM∶MeOH=25∶1)纯化,得到化合物,为棕色胶状物(640mg,收率44%)。MS(m/z):368.9(M+H)+
以下中间体是按照中间体6的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
中间体8
N-环丙基-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
(A)N-环丙基-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向2-溴-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(352mg,1mmol)和环丙胺(114mg,2mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入DIPEA(390mg,3mmol)。将溶液回流过夜。用旋转蒸发仪除去溶剂,残余物用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为黄色固体(184mg,收率56%)。MS(m/z):328.9(M+H)+
以下中间体是按照中间体8的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
中间体11
5-乙基-4-碘-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
(A)5-乙基-2-氟吡啶
向5-溴-2-氟吡啶(5.5g,31.3mmol)和三乙基硼烷(1M)(63mL,62.6mmol)的DMF(30mL)溶液中加入K2CO3(12.9g,94mmol)和Pd(PPh3)4(1.8g,1.6mmol)。将混合物脱气并在氮气氛围下于80℃搅拌过夜,用水稀释,用己烷萃取,用水和盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,浓缩并用ISCO(用含0%~100%DCM的PE洗脱)纯化,得到标题化合物,为黄色液体(3g,收率77%)。MS(m/z):126.0(M+H)+
(B)5-乙基-2-氟-3-碘吡啶
在-78℃氮气氛围下,向5-乙基-2-氟吡啶(1g,8mmol)的THF(20mL)溶液中滴加LDA(6mL,12mmol,2M THF溶液)。在-78℃下搅拌1小时后,加入碘(3g,12mmol)。所得混合物在-78℃氮气氛围下搅拌2小时,用HOAc和Na2SO3水溶液淬灭,用EA萃取。有机层用水和盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,浓缩并用ISCO(用含0%~100%EA的PE洗脱)纯化,得到标题化合物,为黄色油状物(1.1g,55%)。MS(m/z):251.9(M+H)+
(C)5-乙基-2-氟-4-碘吡啶
在-78℃,在氮气氛围下,向5-乙基-2-氟-3-碘吡啶(1.1g,4.4mmol)的THF(20mL)溶液中滴加LDA(3.3mL,6.6mmol,2M的THF溶液)。所得混合物在-78℃氮气氛围下搅拌2小时,用饱和氯化铵水溶液淬灭,EA萃取。有机层用水和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩并用ISCO(含0%-100%EA的PE洗脱)纯化,得到标题化合物,为黄色油状物(860mg,收率78%)。
(D)5-乙基-4-碘-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
在氮气氛围下,向1-甲基-1H-吡唑-5-胺(648mg,6.6mmol)的THF(40mL)溶液中加入NaHMDS(6.6mL,6.6mmol,1M THF溶液)。在室温搅拌1小时后,加入5-乙基-2-氟-4-碘吡啶(830mg,3.3mmol)。所得混合物回流过夜,然后用水和甲醇淬灭,浓缩并用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为黄色固体(100mg,收率9%)。MS(m/z):328.9(M+H)+
中间体12
2-溴-4-碘-5-甲氧基吡啶
(A)2-溴-5-甲氧基吡啶
在氮气氛围下,于0℃,向6-溴吡啶-3-醇(1.7g,10mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液中分批加入NaH(600mg,15mmol,60%分散于液状石蜡)。将所得混合物搅拌30分钟。加入碘甲烷(2.1g,15mmol),然后将混合物在室温下搅拌1小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应。用EA萃取混合物。合并有机相,真空浓缩浓缩浓缩。残余物用硅胶色谱法(PE∶EA=5∶1)纯化,得到标题化合物,为黄色固体(1.7g,收率91%)。MS(m/z):188.0/190.0(M+H)+
(B)2-溴-4-碘-5-甲氧基吡啶
在氮气氛围下,于-70℃,向2-溴-5-甲氧基吡啶(1.5g,8mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中加入LDA(4mL,8mmol,2M的THF溶液)。将溶液在-70℃搅拌2小时。分批加入碘(2.1g,8mmol),将溶液再搅拌1小时。用10%HOAc和饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应。用DCM萃取混合物。合并有机相,真空浓缩。残余物用硅胶色谱法(PE∶EA=5∶1)纯化,得到标题化合物,为淡黄色固体(900mg,收率39%)。MS(m/z):313.8/315.8(M+H)+
中间体13
8-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮
(A)4-溴-1-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
向4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(100g,0.49mol)和(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(122g,0.51mol)在DMF(500mL)中的混合物中加入K2CO3(169g,1.23mol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后过滤掉K2CO3,滤液用水稀释并用EA萃取。有机层用盐水洗涤,用无水Na2SO4干燥,浓缩,得到标题化合物,为黄色固体(166g,收率93.9%)。MS(m/z):261.0/263.0(M+H)+
(B)1-(3-氨基丙基)-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
将4-溴-1-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(166g,0.46mol)在三氟乙酸(200mL)中的混合物在60℃搅拌3小时。将该混合物浓缩,在饱和NaHCO3溶液与EA之间分配。有机层用盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,浓缩,得到标题化合物,为黄色固体(114.37g,收率95.2%)。MS(m/z):261.0/263.0(M+H)+
(C)8-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮
向1-(3-氨基丙基)-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(114g,0.44mol)在MeOH(800mL)中的混合物中加入K2CO3(151g,1.10mol)。将混合物在80℃搅拌3小时。然后过滤掉K2CO3,滤液浓缩。残余物用水稀释并用EA萃取。有机层用盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,浓缩并重结晶,得到标题化合物,为白色固体(70.0g,收率69.9%)。MS(m/z):228.9/230.9(M+H)+
中间体14
8-溴-9-氯-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮
(A)4-溴-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
室温下,向3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(10g,62.7mmol)的DMF(400mL)溶液中滴加Br2(3.2mL,62.7mmol)。将混合物在室温下搅拌8小时。然后加入水(2.0L)稀释混合物,用EA萃取(3×1.5L)。浓缩有机层,然后用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化残余物,得到标题化合物,为黄色固体(7.0g,收率46.9%)。MS(m/z):237.8,239.8(M+H)+
(B)4-溴-1-(3-溴丙基)-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
将4-溴-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(6g,25.2mmol)、1,3-二溴丙烷(50.9g,252mmol)和K2CO3(7.0g,50.4mmol)在CH3CN(150mL)中的混合物在70℃下搅拌3小时。浓缩反应混合物,在水(200mL)与EA(200mL)之间分配。将水层进一步用EA萃取(2×200mL)。将合并的有机层浓缩,用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为白色固体(4.2g,收率46.3%)。MS(m/z):359.8(M+H)+
(C)8-溴-9-氯-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮
将4-溴-1-(3-溴丙基)-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(500mg,1.39mmol)在氢氧化铵(6mL)和MeOH(10mL)中的混合物在微波下于120℃搅拌3小时。浓缩反应混合物,用EA(1mL)洗涤,得到标题化合物粗品,为白色固体(500mg,直接用于下一步)。MS(m/z):262.9,264.9(M+H)+
以下中间体是按照中间体14的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
中间体16
8-溴-9-氟-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮
(A)1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-3-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
将3-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.14g,20mmol)、(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.14g,30mmol)和Cs2CO3(9.75g,30mmol)在DMF(20mL)中的混合物在80℃加热过夜。冷却到室温后,用EA萃取混合物,用水和盐水洗涤有机相,用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为黄色固体(6.28g)。MS(m/z):315.1(M+H)+
(B)4-溴-1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-3-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
在室温下,向1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-3-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(6.28g,20mmol)在DMF(15mL)中的溶液中分批加入NBS(3.56g,20mmol)。将混合物搅拌4小时,用Na2SO3水溶液淬灭,用EA萃取,浓缩,得到标题化合物粗品。MS(m/z):414.9,416.9(M+23)+
(C)8-溴-9-氟-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮
向4-溴-1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-3-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(6.1g,15.5mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入浓盐酸(3mL),将所得混合物在室温下搅拌3小时。真空浓缩混合物。用碳酸氢钠水溶液将残余物调节到pH=8,用DCM萃取。浓缩有机相,残余物溶于MeOH(25mL)和K2CO3(6.42g,46.5mmol)。将混合物在80℃搅拌48小时。然后过滤掉K2CO3,浓缩滤液。残余物用ISCO(用含50%-100%EA的PE洗脱)纯化,得到标题化合物,为白色固体(3g,收率78.7%)。MS(m/z):247.0,249.0(M+H)+
中间体17
7-溴-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
(A)4-溴-1-(氰基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
向4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(4g,19.6mmol)的DMF(15mL)溶液中加入K2CO3(5.4g,39.2mmol)和2-溴乙腈(2.4g,19.6mmol)。所得混合物在80℃下搅拌3小时,倒入水中,用EA萃取。有机相用水和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,得到标题化合物,为黄色固体(5.1g)。MS(m/z):243.0/245.0(M+H)+
(B)1-(2-氨基乙基)-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
室温下,向4-溴-1-(氰基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(5.1g,19.6mmol)的THF(20mL)溶液中滴加BH3.Me2S(10mL,19.6mmol,2M THF溶液)。然后将所得混合物在60℃下搅拌过夜,在0℃下用冷的碳酸氢钠水溶液淬灭,EA萃取。有机相用水和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,得到标题化合物,为黄色固体(4.5g,收率93%)。MS(m/z):246.9/248.9(M+H)+
(C)7-溴-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
向1-(2-氨基乙基)-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(4.5g,18.2mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入氢氧化铵(3mL)。所得混合物在室温下搅拌过夜,浓缩并用ISCO(用含0%-15%MeOH的DCM洗脱)纯化,得到标题化合物,为棕色固体(3.2g,收率82%)。MS(m/z):214.9/216.9(M+H)+
中间体18
8′-溴-2′,3′-二氢-1’H-,5’H-螺[环丙烷-1,4′-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂]-1′-酮
(A)((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-(氨基甲基)环丙基)甲醇(5g,49.5mmol)的DCM(40mL)溶液中加入Boc2O(10.8g,49.5mmol)和DIPEA(12.8g,99mmol)。混合物在室温下搅拌2小时,浓缩并用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为黄色固体(9.4g,收率94%)。
(B)4-溴-1-((1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环丙基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在0℃下,在氮气氛围下,向((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.9g,24.5mmol)、4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(5g,24.5mmol)和PPh3(9.6g,36.8mmol)的THF(20mL)溶液中滴加DIAD(7.4g,36.8mmol)。混合物在室温下搅拌过夜,浓缩并用ISCO(用含0%-100%EA的PE洗脱)纯化,得到标题化合物,为黄色油状物(9.2g,粗品)。
(C)8′-溴-2′,3′-二氢-1’H-,5’H-螺[环丙烷-1,4′-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂]-1′-酮
将4-溴-1-((1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环丙基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(9.2g,23.8mmol)的TFA(10mL)溶液在室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物。将残余物溶于MeOH(30mL)并加入K2CO3(9.8g,71.3mmol)和Et3N(7.2g,71.3mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜,浓缩并用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为黄色固体(4.5g,收率74%)。MS(m/z):255.0/257.0(M+H)+
以下中间体是按照中间体18的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
/>
/>
中间体37
(R)-8-溴-4-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮
(A)(R)-8-溴-4-羟基-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮
在室温下,向4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(60.0g,0.294mol)和(S)-2-(氯甲基)环氧乙烷(68.0g,0.735mol)在EtOH(600mL)中的溶液中加入Cs2CO3(115g,0.352mol)。在80℃搅拌2小时后,用水稀释混合物,用EA萃取。将有机层浓缩,残余物溶于EtOH(1000mL)和氢氧化铵(100mL,25~28wt%水溶液)。将混合物在80℃搅拌16小时。浓缩混合物,将残余物重结晶(EA和EtOH),得到标题化合物,为白色固体(25g,两步收率34.7%)。MS(m/z):245.1/247.1(M+H)+
(B)(R)-8-溴-4-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮/>
向(R)-8-溴-4-羟基-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮(20.0g,0.082mol)的DCM(300mL)溶液中加入CF3SO3Me(20g,0.122mol)。在40℃搅拌16小时后,浓缩混合物。残余物溶于DMF(250mL)中并冷却到0℃。在0℃下加入NaH(10.0g,0.255mol,60%分散于液状石蜡中),将混合物在0℃搅拌30分钟,接着加入碘甲烷(24.0g,0.17mol)。在室温下搅拌3小时后,用水稀释混合物,用EA萃取。有机层用盐水和水洗涤,浓缩,所得黄色油状物,将其溶于MeOH(300mL)。加入浓盐酸(60mL),将混合物在60℃下搅拌3小时。浓缩混合物,重新溶于MeOH(400mL)中。加入K2CO3(40g,0.289mol),将混合物在60℃搅拌4小时。将混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并将残余物用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为白色固体(10.0g,四步反应总收率47.7%)。MS(m/z):259.0/261.0(M+H)+
中间体38
8′-溴-2′,3′-二氢-1’H,5′H-螺[环丁烷-1,4′-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂]-1′-酮
(A)环丁烷-1,1-二甲醇
在0℃、氮气氛围下,向LiAlH4(2.3g,60mmol)在THF(30mL)的混悬液中滴加环丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(8g,40mmol)的THF(40mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜,倒入水中,用2N HCl调节pH值到3,用EA萃取,用水和盐水涤洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,得到标题化合物,为黄色油状物(2.9g,收率63%)。MS(m/z):117.1(M+H)+
(B)1,1-二(4-甲基苯磺酰氧基甲基)环丁烷
在0℃下,向环丁烷-1,1-二甲醇(2.9g,25mmol)的DCM(30mL)溶液中加入TsCl(10.5g,55mmol)和Et3N(7.6g,75mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时,倒入水中,用DCM萃取,用水和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,并用ISCO(含0%-100%EA的PE洗脱)纯化,得到标题化合物,为白色固体(3.5g,收率33%)。
(C)8′-溴-2′,3′-二氢-1’H,5’H-螺[环丁烷-1,4′-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂]-1′-酮
向4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.7g,8.2mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(3.4g,24.7mmol)和1,1-二(4-甲基苯磺酰氧基甲基)环丁烷(3.5g,8.2mmol)。混合物在100℃下搅拌5小时,倒入水中,DCM萃取。有机层用水和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩。将得到的黄色油状物溶于DMF(10mL)和NaN3(1.1g,16.4mmol)。混合物在100℃下搅拌过夜。倒入水中,用EA萃取。有机层用水和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩。残余物溶于EA(30mL),加入PPh3(2.2g,8.2mmol)。混合物在室温下搅拌1小时,浓缩。残余物溶于MeOH(3mL)中,加入浓盐酸(10mL)。将混合物回流3小时,浓缩,再溶于MeOH(10mL)中、加入K2CO3(3.4g,24.7mmol)和Et3N(4.2g,41.1mmol)。将混合物回流过夜,浓缩并用ISCO(含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为黄色固体(1.2g,收率54.1%)。MS(m/z):269.0/271.0(M+H)+
中间体39
(R)-7-溴-3-(氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
(A)N-(叔丁氧基羰基)-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-L-丝氨酸乙酯
向L-丝氨酸乙酯盐酸盐(8.0g,47.2mmol)和Et3N(9.5g,94.3mmol)的DCM(80mL)溶液中加入(Boc)2O(20.6g,94.3mmol)。将所得混合物室温搅拌过夜,然后用水(100mL)稀释,用DCM萃取(3×100mL)。将合并的有机层浓缩,再溶于DCM(100mL)。在0℃下,加入1H-咪唑(4.7g,68.6mmol)和TBDPSCl(8.3g,30.2mmol)。将混合物室温搅拌过夜。用水(100mL)稀释反应混合物,用DCM萃取(3×100mL)。将合并的有机层浓缩,用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化残余物,得到标题化合物,为油状物(5.8g,收率26.1%)。MS(m/z):372.1(M+H-100)+
(B)(R)-1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下,向N-(叔丁氧基羰基)-O-(叔丁基二苯基硅烷基)-L-丝氨酸乙酯(5.4g,11.4mmol)的DCM(40mL)溶液中缓慢加入DIBAL-H(22.9mL,22.9mmol,1M的己烷溶液)。将混合物在-78℃搅拌30分钟,然后在室温下搅拌过夜。反应混合物冷却到0℃,用1mL水、1mL 15%NaOH溶液和3mL水淬灭。将混合物在室温下搅拌15分钟,过滤,滤饼用DCM(100mL)洗涤。将合并的滤液浓缩,用ISCO(用含0%-100%EA的PE洗脱)纯化,得到标题化合物,为油状物(3.1g,收率63.3%)。MS(m/z):330.1(M+H-100)+
(C)(R)-4-溴-1-(2-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在0℃下,向(R)-1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g,5.8mmol)、4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.2g,5.8mmol)和PPh3(2.3g,8.7mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中缓慢加入DIAD(1.8g,8.7mmol)。然后使混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物浓缩,在水(100mL)与DCM(100mL)之间分配。水层进一步用DCM萃取(2×100mL)。将合并的有机层浓缩,用ISCO(用含0%-100%EA的PE洗脱)纯化,得到标题化合物,为白色固体(2.0g,收率55.8%)。MS(m/z):515.1/517.1(M+H-100)+
(D)(R)-7-溴-3-(羟基甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
将(R)-4-溴-1-(2-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.0g,3.2mmol)的TFA(40mL)溶液室温下搅拌2小时。减压除去挥发物。将残余物再溶于MeOH(50mL),加入Et3N(1.6g,16.2mmol)和K2CO3(2.2g,16.2mmol)。将所得混合物回流4小时。将反应混合物浓缩,在水(100mL)与DCM(100mL)之间分配。水层进一步用DCM萃取(2×100mL)。将合并的有机层浓缩,用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为白色固体(0.35g,收率44.2%)。MS(m/z):245.0/247.0(M+H)+
(E)(R)-7-溴-3-(氟甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
在0℃下,向(R)-7-溴-3-(羟基甲基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(450mg,1.84mmol)的DCM(5mL)溶液中缓慢加入二乙氨基三氟化硫(593mg,3.68mmol)。将混合物升到室温,在氮气氛围下搅拌过夜。然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应,用EA萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩,用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为黄色固体(228mg,收率50.2%)。MS(m/z):246.9/248.9(M+H)+
以下中间体是按照中间体39的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
中间体41
7′-溴-4′H-螺[环丁烷-1,3′-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-1′(2′H)-酮
(A)(1-(羟基甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃,向(1-氨基环丁基)甲醇盐酸盐(2g,0.015mol)和Et3N(6.2mL,0.044mol)在DCM(40mL)中的溶液中加入(Boc)2O(3.5g,0.016mol)。将反应在室温下搅拌16小时。将反应混合物在DCM(30mL)与饱和氯化铵水溶液(30mL)之间分配。有机层用盐水(30mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩。用PE/EA重结晶,得到标题化合物,为白色固体(2.4g,收率87.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.57(s,1H),4.64(t,J=5.9Hz,1H),3.39(d,J=5.9Hz,2H),2.17-2.02(m,2H),1.97-1.85(m,2H),1.75-1.52(m,2H),1.35(s,9H).
(B)4-溴-1-((1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
向(1-(羟基甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g,0.010mol)的DCM溶液中加入Et3N(2.8mL,0.020mol),然后在0℃下滴加MsCl(0.93mL,0.012mol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在DCM(30mL)与饱和氯化铵水溶液(30mL)之间分配。将有机层用盐水(30mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩、残余物溶于DMF(40mL)中,加入4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2g,0.0096mol)和Cs2CO3(6.3g,0.0192mol)。将所得混合物在80℃下搅拌8小时。将反应混合物在EA(200mL)与盐水(300mL)之间分配、将水层再用EA(200mL×2)萃取。将合并的有机层浓缩,用ISCO(PE/EA)纯化,得到标题化合物,为油状物(1.6g,收率41%)。MS(m/z):287.0/289.0(M+H-100)+
(C)7′-溴-4′H-螺[环丁烷-1,3′-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-1′(2′H)-酮
将4-溴-1-((1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)甲基)-IH-吡咯-2-甲酸甲酯(1.6g,0.0041mol)在TFA(10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。减压除去挥发物。残余物溶于甲醇(20mL)中,加入Et3N(3mL)和K2CO3(2g,0.0144mol)。将混合物回流6小时,然后浓缩。用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化残余物,得到标题化合物,为白色固体(0.7g,66.8%收率)。MS(m/z):255.9/257.9(M+H)+
以下中间体是按照中间体41的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
中间体45:7′-溴-4′H-螺[环丙烷-1,3′-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-1′(2’H)-酮
(A)4-溴-1-(氰基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
将4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(10g,49.0mmol)、2-溴乙腈(6.17g,51.5mmol)和K2CO3(10.1g,73.5mmol)在CH3CN(100mL)中的混合物在80℃下加热3.5小时。浓缩反应混合物,在水(150mL)与EA(150mL)之间分配。将水层进一步用EA萃取(2×150mL)。将合并的有机层浓缩,得到标题化合物,为白色固体(11.0g,收率92.4%)。MS(m/z):242.9/244.9(M+H)+
(B)7′-溴-4′氢-螺[环丙烷-1,3′-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-1′(2’H)-酮
在室温下,向4-溴-1-(氰基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3.0g,12.3mmol)和Ti(OiPr)4(5.2g,18.2mmol)在THF(60mL)中的混合物中滴加乙基溴化镁(11mL,33mmol,3M的THF溶液)。加入后,将混合物在室温搅拌1小时。加入盐酸(1N,50mL)。减压除去THF,用DCM(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层浓缩,残余物用ISCO(PE/EA)纯化,得到标题化合物,为白色固体(0.4g,收率10.1%)。MS(m/z):241.0/243.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(brs,1H),7.11(d,J=1.8Hz,1H),6.68(d,J=1.8Hz,1H),4.01(s,2H),0.84-0.79(m,4H)。
以下中间体是按照中间体45的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
中间体47
7-溴-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
(A)4-溴-1-(2-氧代丙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在0℃下,向4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.0g,0.01mol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(0.6g,0.015mol,60%分散于液状石蜡)。将混合物在0℃搅拌30分钟,然后加入1-溴丙烷-2-酮(1.4g,0.01mol)。将混合物在室温下搅拌4小时,用水稀释,用EA萃取。将有机层用水和盐水洗涤,浓缩,得到标题化合物,为黄色油状物(2.5g)。MS(m/z):259.9/261.9(M+H)+
(B)7-溴-3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
向4-溴-1-(2-氧代丙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.5g,0.001mol)的甲醇(10mL)溶液中加入氨的甲醇溶液(10mL,7M)。将混合物密封在高压闷罐中,于120℃搅拌16小时。浓缩混合物,残余物用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为黄色固体(0.5g,两步收率22.0%)。MS(m/z):227.0/229.0(M+H)+
中间体48
1-(三氟甲基)环丁烷-1-碳酰肼
(A)1-(三氟甲基)环丁烷-1-碳酰肼
向1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酸(20g,119mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入浓硫酸(0.75mL)。将混合物回流过夜。加入水合肼(85%,30mL)。将混合物再回流过夜。将混合物用EA稀释,用水和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,得到标题化合物,为黄色固体(19g,收率68%)。MS(m/z):183.0(M+H)+
以下中间体是按照中间体48的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
中间体54
1-(三氟甲基)环丙烷-1-碳酰肼
(A)1-(三氟甲基)环丙烷-1-碳酰肼
向1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸(5.0g,0.033mol)、肼甲酸叔丁酯(5.5g,0.033mol)在DCM(50mL)中的溶液中加入EDCI(6.3g,0.033mol)、HOBT(4.4g,0.033mol)和Et3N(6.6g,0.066mol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时,然后用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。真空浓缩有机层浓缩。残余物溶于THF(80mL),加入浓盐酸(10mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合浓缩,得到标题化合物粗品,为黄色固体(5.0g)。MS(m/z):169.1(M+H)+
中间体55
1-(二氟甲基)-3,3-二氟环丁烷-1-碳酰肼
(A)1-甲酰基-3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酸异丙酯
在-78℃下,向3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二甲酸二异丙酯(5.0g,17.34mmol)在DCM(50mL)中的混合物中缓慢加入DIBAL-H(35mL,35.0mmol)。将混合物在-78℃下在氮气氛围下搅拌0.5小时。然后用2N盐酸淬灭反应并用DCM萃取。有机层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩,用ISCO(用含0%-100%EA的PE洗脱)纯化,得到标题化合物,为无色油状物(1.83g,收率45.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),5.11-5.03(m,1H),3.14(s,3H),3.11(s,3H),2.65-2.58(m,4H),1.24(d,J=6.3Hz,6H)。
(B)1-甲酰基-3-氧代环丁烷-1-甲酸异丙酯
将1-甲酰基-3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酸异丙酯(1.83g,7.95mmol)在6N HCl(10mL,60mmol)中的混合物在室温下搅拌24小时。然后用DCM萃取该混合物。有机层用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,得到标题化合物,为无色油状物(950mg)。MS(m/z):185.1(M+H)+
(C)1-(二氟甲基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸异丙酯
在0℃下,向1-甲酰基-3-氧代环丁烷-1-甲酸异丙酯(0.95g)在DCM(5mL)中的混合物中缓慢加入二乙氨基三氟化硫(4.46g,27.27mmol)。将混合物在室温下在氮气氛围下搅拌。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,用DCM萃取。有机层用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,得到标题化合物,为棕色油状物(1.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.15(t,J=56.2Hz,1H),5.15-5.07(m,1H),3.01-2.90(m,4H),1.28(d,J=6.3Hz,6H)。
(D)1-(二氟甲基)-3,3-二氟环丁烷-1-碳酰肼
向1-(二氟甲基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酸异丙酯(1.20g)在MeOH(10mL)中的混合物中加入水合肼(85%,3mL)。将该混合物在75℃在氮气氛围下搅拌过夜。然后除去甲醇,用EA萃取残余物。有机层用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,得到标题化合物,为黄色油状物(1.0g)。MS(m/z):201.0(M+H)+
以下中间体是按照中间体55的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例1:化合物1-35的合成
化合物1
4-(3-(2-氟苯乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
(A)8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂草-1-酮
将8-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮(6g,26.19mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(11.97g,47.15mmol)、Pd2(dba)3(2.4g,2.62mmol)、三环己基膦(1.47g,5.24mmol)和KOAc(7.71g,78.58mmol)在1,4-二噁烷(120mL)中的混合物在100℃在氮气氛围下搅拌16小时。过滤混合物,用EA(200mL)稀释滤液,用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将收集的有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩。残余物用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为白色固体(3.55g,收率49.1%)。MS(m/z):277.0(M+H)+
(B)8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮
向8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮(17.76g,64.32mmol)和4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(13.50g,64.40mmol)在1,4-二噁烷/水(380mL/70mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.63g,3.22mmol)和碳酸铯(52.40g,160.82mmol)。然后将混合物在氮气氛围下于90℃搅拌2小时。过滤混合物,滤液用EA稀释,用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层,过滤,浓缩。残余物用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为黄色固体(16.6g,收率79.8%)。MS(m/z):324.1(M+H)+
(C)4-(1-肼基-4,5-二氢-3H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-8-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
将8-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮(8.00g,24.74mmol)在POCl3(80mL)中的混悬液在氮气氛围下于100℃搅拌过夜。将混合物浓缩,残余物倒入冷的饱和碳酸氢钠溶液中,用EA萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩。残余物溶解到THF(50mL)中,加入水合肼(50mL,85%)。然后将混合物在氮气氛围下回流过夜。过滤混合物,滤饼用THF洗涤。用水和盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥,浓缩,得到棕色固体(3.75g,收率44.7%)。MS(m/z):338.1(M+H)+
(D)4-(3-(2-氟苯乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-10-基)-N-(1-甲基-IH-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
向4-(1-肼基-4,5-二氢-3H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-8-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(100mg,0.30mmol)和3-(2-氟苯基)丙酸(60mg,0.35mmol)在5mLDCM中的溶液中加入HATU(113mg,0.30mmol)和Et3N(58mg,0.58mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。减压除去挥发物,将残余物溶于5mL 1,4-二噁烷,然后在60℃搅拌1小时。浓缩混合物,用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为白色固体(66.6mg,收率47.1%)。MS(m/z):470.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.31(d,J=5.2Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.40-7.32(m,3H),7.28-7.23(m,1H),7.18-7.09(m,3H),6.27(d,J=1.9Hz,1H),4.37-4.23(m,2H),4.17-4.00(m,2H),3.68(s,3H),3.10-2.98(m,4H),2.29-2.13(m,2H)。
以下化合物是按照化合物1的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
实施例2:化合物36-38的合成
化合物36
N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-10-基)嘧啶-2-胺
(A)4-(3-(氯甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
在0℃下,向4-(1-肼基-4,5-二氢-3H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-8-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(500mg,1.48mmol)在DCM(50mL)中的溶液中缓慢加入DIPEA(287mg,2.22mmol)和2-氯乙酰氯(201mg,1.78mmol)。然后将混合物在室温条件下搅拌过夜,然后回流3小时。将混合物用THF(100mL)和水(100mL)稀释。水层用THF萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,得到棕色油状物(587mg),将其直接用于下一步骤。MS(m/z):454.2(M+H)+
(B)N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(苯氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-10-基)嘧啶-2-胺
向4-(3-(氯甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(73.4mg,0.19mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入碳酸铯(151mg,0.46mmol)和苯酚(34.9mg,0.37mmol)。将所得混合物在60℃搅拌1小时。冷却后,将反应混合物直接用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)和PTLC(DCM∶MeOH=12∶1)纯化,得到标题化合物,为淡黄色固体(19.1mg,收率22.7%)。MS(m/z):396.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.31(s,1H),7.71(s,1H),7.42(s,1H),7.37-7.24(m,3H),7.15-7.04(m,3H),7.03-6.92(m,1H),6.28(s,1H),5.30(s,2H),4.45-4.34(m,2H),4.34-4.24(m,2H),3.68(s,3H),2.38-2.27(m,2H).
以下化合物是按照化合物36的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例3:化合物39-40的合成
化合物39
(S)-4-(3-(1-(2-氟苯氧基)乙基)吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]吡嗪-9-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
(A)7-溴-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
在0℃下,向7-溴吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(21.3g,100mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液中加入NaH(6g,150mmol,60%分散于液状石蜡)。将混合物在0℃搅拌0.5小时,然后加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(21.6g,130mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜,倒入冰水中,用EA萃取,浓缩,用ISCO(PE/EA=5∶1)纯化,得到标题化合物,为黄色固体(16g,收率47%)。MS(m/z):342.9/344.9(M+H)+
(B)7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
将7-溴-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(8.5g,24.8mmol)、BPIN(9.44g,37.2mmol)、Pd2(dba)3(0.68g,7.44mmol)、KOAc(4.86g,49.6mmol)和三环己基膦(0.417g,1.488mmol)在1,4-二噁烷(120mL)中的混合物在氮气氛围下于100℃搅拌4小时。将混合物用水稀释,用EA萃取。浓缩有机层,用ISCO(PE/EA=5∶1)纯化,得到标题化合物,为黄色固体(8.1g,收率84%)。MS(m/z):391.1(M+H)+
(C)7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
将4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(627mg,3mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(1170mg,3mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(122mg,0.15mmol)和碳酸钠(636mg,3mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的混合物在氮气氛围下于100℃搅拌3小时。将混合物用水稀释,用EA萃取。浓缩有机层,用ISCO(DCM∶MeOH=20∶1)纯化,得到标题化合物,为棕色固体(800mg,收率61%)。MS(m/z):438.2(M+H)+
(D)7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮将7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(800mg,1.8mmol)在TFA(3mL)中的溶液在室温下搅拌0.5小时。减压除去挥发物,加入氢氧化铵。过滤,滤饼用水洗涤,干燥,得到标题化合物,为黄色固体(500mg)。MS(m/z):380.0(M+H)+
(E)(S)-4-(3-(1-(2-氟苯氧基)乙基)吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]吡嗪-9-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5)嘧啶-2-胺
将7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(93mg,0.3mmol)在POCl3(2mL)中的混合物在100℃下搅拌1小时。减压除去挥发物,用碳酸氢钠水溶液调到pH=8。用DCM萃取水层。有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩。残余物溶于EtOH(5mL),加入(S)-2-(2-氟苯氧基)丙基酰肼(59mg,0.3mmol)。将所得混合物回流过夜。减压除去挥发物,用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化残余物,得到标题化合物,为黄色固体(85mg,收率60%)。MS(m/z):470.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(d,J=5.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.77(d,J=6.0Hz,1H),7.98(d,J=6.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.42(d,J=2.0Hz,1H),7.20-6.97(m,5H),6.35(d,J=2.0Hz,1H),5.97-5.92(m,1H),3.75(s,3H),1.88(d,J=6.8Hz,3H).
以下化合物是按照化合物39的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例4:化合物41-43的合成
化合物41
N-(2-氟苯基)-9-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]吡嗪-3-胺
向4-(1-氯吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(130mg,0.4mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入水合肼(2mL,85%),然后将混合物在80℃下加热4小时。然后用DCM萃取混合物。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩。残余物溶于DCM(5mL)中,加入1-氟-2-异氰酰基(isocyanato)苯(70mg,0.51mmol)和POCl3(3mL),将所得混合物在60℃加热3小时。减压除去挥发物,用碳酸氢钠水溶液将残余物调至pH=8。用DCM萃取水层。有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩。用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化残余物,得到标题化合物,为黄色固体(15mg,收率10%)。MS(m/z):441.1(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.41(d,J=5.2Hz,1H),8.17(d,J=1.2Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),7.84(d,J=6.4Hz,1H),7.66(d,J=6.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.34(d,J=2.0Hz,1H),7.31(d,J=5.2Hz,1H),7.21-7.18(m,1H),7.11-7.07(m,1H),6.91-6.86(m,1H),6.30(d,J=2.0Hz,1H),3.69(s,3H).
以下化合物是按照化合物41的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
/>
实施例5:化合物44-52的合成
化合物44
(S)-4-(3-(1-(2-氟苯氧基)乙基)-6,6-二甲基-6,7-二羟基-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
(A)4-(1-氯-4,4-二甲基-4,5-二氢-3H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂草-8-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2)胺
标题化合物是按照实施例1的操作使用相应的中间体和试剂制备的。
(B)(S)-4-(3-(1-(2-氟苯氧基)乙基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
将4-(1-氯-4,4-二甲基-4,5-二氢-3H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-8-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(111mg,0.3mmol)和(S)-2-(2-氟苯氧基)丙烷酰肼(59mg,0.3mmol)在乙醇(10mL)中的混合物回流过夜。浓缩混合物,用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化残余物,得到标题化合物,为黄色固体(40mg,收率26%)。MS(m/z):514.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(d,J=5.2Hz,1H),7.70(d,J=1.6Hz,1H),7.42(d,J=2.0Hz,1H),7.38(d,J=1.6Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.17-7.09(m,2H),7.07-7.00(m,2H),6.33(d,J=2.0Hz,1H),5.81-5.76(m,1H),4.00(s,2H),3.92(s,2H),3.74(s,3H),1.81(d,J=6.8Hz,3H),1.11(s,3H),1.16(s,3H).
以下化合物是按照化合物44的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
/>
实施例6:化合物53-54的合成
化合物53
5-氯-4-(3-(二氢吲哚-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺/>
(A)5-氯-4-(1-氯-4,5-二氢-3H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-8-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
标题化合物是按照实施例1的操作使用相应的中间体和试剂制备的。
(B)二氢吲哚-1-碳酰肼
在0℃下,向二氢吲哚(500mg,4.2mmol)在DMF(5mL)和DIPEA(0.76mL,4.6mmol)中分批加入CDI(750mg,4.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时,用水(100mL)稀释,用EA(200mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩。残余物溶于THF(10mL)中,加入水合肼(20mL,85%)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂,将残余物在EA(50mL)和盐水(30mL)之间分配。有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到标题化合物(600mg,粗品),将其不经进一步纯化直接用于下一步。MS(m/z):178.1(M+H)+
(C)5-氯-4-(3-(二氢吲哚-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
将5-氯-4-(1-氯-4,5-二氢-3H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-8-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(60mg,0.16mmol)和二氢吲哚-1-碳酰肼(43mg,0.24mmol)在POCl3(5mL)中的混合物在60℃下搅拌3小时,然后在90℃下搅拌4小时。减压除去挥发物,将残余物用2M氢氧化钠溶液调节至pH=10,用DCM萃取(30mL×2)。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,浓缩,用PTLC(DCM∶MeOH=13∶1)纯化,得到标题化合物,为黄色固体(12mg,收率15.0%)。MS(m/z):498.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.13(s,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.32(d,J=1.9Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),7.04(t,J=7.7Hz,1H),6.99(s,1H),6.80(t,J=7.4Hz,1H),6.68(d,J=7.9Hz,1H),6.23(d,J=1.9Hz,1H),4.49-4.40(m,2H),4.14-4.05(m,2H),3.93(t,J=8.3Hz,2H),3.66(s,3H),3.13(t,J=8.2Hz,2H),2.34-2.30(m,2H).
以下化合物是按照化合物53的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例7:化合物55-210的合成
化合物55
5-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3′-(1-(三氟甲基)环丁基)-5′H,7′H-螺[环丁烷-1,6′-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂]-10′-基)吡啶-2-胺
(A)8′-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2′,3′-二氢-1′H,5′H-螺[环丁烷-1,4′-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂]-1′-酮
标题化合物是按照实施例1的操作使用相应的中间体和试剂制备的。
(B)5-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3′-(1-(三氟甲基)环丁基)-5′H,7′H-螺[环丁烷-1,6′-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂]-10′-基)吡啶-2-胺
将8′-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2′,3′-二氢-1′H,5′H-螺[环丁烷-1,4′-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂]-1′-酮(55mg,0.14mmol)和1-(三氟甲基)环丁烷-1-碳酰肼(25mg,0.14mmol)在POCl3(3mL)中的混合物在100℃下搅拌30分钟。减压除去挥发物,用碳酸氢钠溶液将残余物调节至pH=8,用EA萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩。残余物溶于乙醇(3mL)和乙酸(2滴)中,将所得混合物在微波下于100℃搅拌1.5小时。然后浓缩混合物,用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)和PTLC(DCM/MeOH=15:1)纯化,得到标题化合物,为黄色固体(20mg,收率27%)。MS(m/z):543.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.12(s,1H),7.72(d,J=1.6Hz,1H),7.31(d,J=1.6Hz,1H),7.20(d,J=2.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.22(d,J=1.6Hz,1H),4.40(s,2H),4.06(s,2H),3.64(s,3H),2.92-2.85(m,2H),2.80-2.74(m,2H),2.20-2.13(m,1H),2.03-1.96(m,2H),1.89-1.79(m,5H).
以下化合物是按照化合物55的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
实施例8:化合物211-214的合成
化合物211
5-氯-4-(3-((2-氟苯氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺/>
(A)8-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮
将8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮(2.70g,9.78mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(799mg,0.98mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(1.97g,10.76mmol)和碳酸铯(9.56g,29.33mmol)在1,4-二噁烷/水(120mL/30mL)中的混合物脱气,然后在氮气氛围下于80℃搅拌3小时。将混合物用DCM稀释,用水及盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩。将残余物混悬在EA中,搅拌30分钟,然后过滤,滤饼在真空条件下干燥,得到标题化合物,为黄色固体(2.85g)。MS(m/z):296.9(M+H)+
(B)8-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮
将8-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮(2.80g,9.46mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-胺(4.59g,47.28mmol)、Pd2(dba)3(0.87g,0.95mmol)、Xantphos(1.09g,1.89mmol)和碳酸铯(9.24g,28.36mmol)在1,4-二噁烷(140mL)中的混合物脱气,在氮气氛围下于100℃搅拌6小时。过滤混合物,将滤液用EA和水萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩。用ISCO(用含0%~100%甲醇的水梯度洗脱)纯化残余物,得到标题化合物,为黄色固体(1.52g,收率45.0%)。MS(m/z):358.0(M+H)+
(C)5-氯-4-(3-((2-氟苯氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
标题化合物是按照实施例1的操作使用相应的中间体和试剂制备的。MS(m/z):506.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.43(s,1H),7.97(d,J=2.0Hz,1H),7.60(d,J=2.0Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.36(d,J=1.9Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.04-6.96(m,1H),6.26(d,J=1.9Hz,1H),5.40(s,2H),4.50-4.41(m,2H),4.37-4.30(m,2H),3.68(s,3H),2.40-2.30(m,2H).
以下化合物是按照化合物211的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例9:化合物215-216的合成
化合物215
(S)-10-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-6-醇
(A)(R)-乙酸8-溴-1-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基酯
向(R)-8-溴-4-羟基-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮(1.5g,6mmol)和Ac2O(0.7g,0.006mol)在THF(50mL)中的溶液中加入Et3N(1.3g,0.012mol)和N,N-二甲基吡啶-胺(40mg,0.300mmol)。在50℃搅拌1小时后,浓缩混合物,残余物溶于DCM。然后用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤有机层,浓缩,得到标题化合物,为黄色油状物(1.5g,收率88.2%)。MS(m/z):287.0/289.0(M+H)+
(B)(R)-乙酸-1-氧代-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基酯
在氮气氛围下,将(R)-乙酸8-溴-1-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基酯(200mg,0.669mmol)、Pd2(dba)3(32mg,0.035mmol)、三环己基膦(10mg,0.035mmol)、BPIN(178mg,0.669mmol)和KOAc(137mg,1.398mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。过滤混合物,浓缩滤液。用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化残余物,得到标题化合物,为白色固体(150mg,收率64.2%)。MS(m/z):335.1(M+H)+
(C)(R)-8-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-羟基-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮
在氮气氛围下,将(R)-乙酸1-氧代-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基酯(150mg,0.449mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(16mg,0.023mmol)、Na2CO3(95mg,0.898mmol)和5-氯-4-碘-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(150mg,0.449mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。用水稀释混合物,用DCM萃取。浓缩有机层,残余物用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为白色固体(100mg,收率59.9%)。MS(m/z):373.1(M+H)+
(D)(S)-10-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-6-醇
将(R)-8-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4-羟基-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮(100mg,0.269mmol)、1-(三氟甲基)环丁烷-1-碳酰肼(49mg,0.269mmol)在POCl3(5mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。浓缩混合物,残余物溶于DCM和MeOH。然后用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤有机层,浓缩,残余物溶于NMP(5mL)。加入一滴HOAc,将混合物在微波中于130℃搅拌30分钟。然后将反应混合物直接用ISCO(用含O%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为淡黄色固体(20mg,收率14.4%)。MS(m/z):519.0(M+H)+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.12(s,1H),7.70(s,1H),7.31(s,1H),7.07(s,1H),6.96(s,1H),6.21(s,1H),4.45-4.28(m,2H),4.14-4.01(m,2H),3.82-3.7(m,1H),3.03-2.86(m,2H),2.73-2.69(m,2H),2.16-2.12(m,1H),2.03-2.00(m,1H).
以下化合物是按照化合物215的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例10:化合物217-219的合成
化合物217
1-((10-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-6,6-二氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲腈
(A)8-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4,4-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮
标题化合物是按照实施例1的操作使用相应的中间体和试剂制备的。
(B)2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙酰肼
在氮气氛围下,在5℃下,向2-羟基乙酸乙酯(3.1g,30mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液中分批加入NaH(1.5g,36mmol,60%分散于液状石蜡)。将混合物搅拌l小时。滴加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(5.6g,36mmol),将混合物在室温下搅拌12小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应,然后真空浓缩。残余物用硅胶色谱法(PE:EA=4:1)纯化,得到黄色油状物。将该油状物溶于乙醇(100mL),加入水合肼(4.5g,85%)。将溶液回流2小时。用旋转蒸发仪除去溶剂,用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化残余物,得到标题化合物,为黄色油状物(3.7g,收率59%)。MS(m/z):121.1(M+H)+
(C)5-氯-4-(3-(氯甲基)-6,6-二氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
在氮气氛围下,将8-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-4,4-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮(784mg,2mmol)和2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙酰肼(841mg,4mmol)在POCl3(10mL)中的混合物在100℃搅拌2小时。用旋转蒸发仪除去溶剂,残余物溶于DCM,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水层用DCM萃取。合并有机层,无水硫酸钠干燥,然后真空浓缩。将残余物溶于乙酸(2滴)的正丁醇(20mL)溶液。将溶液在130℃下搅拌2小时,然后真空浓缩。用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化残余物,得到标题化合物,为黄色固体(380mg,收率41%)。MS(m/z):465.1(M+H)+
(D)1-((10-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-6,6-二氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲腈
在氮气氛围下,将5-氯-4-(3-(氯甲基)-6,6-二氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(80mg,0.17mmol)、1H-吡咯-2-甲腈(19mg,0.21mmol)和碳酸铯(166mg,0.51mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。用稀盐酸水溶液淬灭反应,再用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH=8。用DCM/MeOH(10:1)萃取混合物。合并有机相,然后真空浓缩。残余物用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)和PTLC(DCM/MeOH=10∶1)纯化,得到标题化合物,为淡黄色固体(19.1mg,收率22%)。MS(m/z):521.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.14(s,1H),7.87(d,J=1.9Hz,1H),7.31(d,J=1.9Hz,1H),7.25(dd,J=2.7,1.6Hz,1H),7.13(d,J=1.9Hz,1H),6.98(dd,J=4.0,1.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.23(dd,J=4.0,2.7Hz,1H),6.21(d,J=1.9Hz,1H),5.60(s,2H),4.80-4.69(m,4H),3.64(s,3H).
以下化合物是按照化合物217的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例11:化合物220-228的合成
化合物220
(R)-4-(3-((2-氯苯基)二氟甲基)-5-(甲氧基甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]吡嗪-9-基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
(A)1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯
向1H-咪唑-2-甲酸甲酯(10g,79.3mmol)和K2CO3在丙酮(300mL)中的溶液中加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(14.3g,85.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物,浓缩滤液。残余物用硅胶色谱法(PE:EA=2∶1)纯化,得到标题化合物,为黄色油状物(11.9g,收率58.5%)。MS(m/z):257.0(M+H)+。
(B)4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯
向1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(16.6g,64.7mmol)、BPIN(32.8g,129.2mmol)、(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(2.2g,3.3mmol)和3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(1.5g,6.5mmol)的混合物中加入无水THF(110mL),将所得混合物抽换氮气3次。然后将混合物在氮气氛围下回流过液。过滤混合物,浓缩滤液。残余物溶于DMF(400mL),加入Pd(PPh3)4(3.8g,3.3mmol)、CuI(1.3g,6.5mmol)、Cs2CO3(15.8g,97.0mmol)和2,4-二氯-5-甲基嘧啶(15.8g,97.0mmol)。所得混合物抽换氮气3次。然后将混合物在氮气氛围下于90℃搅拌过夜。过滤混合物,浓缩滤液。将残余物溶于TFA(100mL),回流2小时。除去挥发物,残余物用饱和碳酸氢钠溶液中和,然后用DCM/MeOH(10∶1)萃取。浓缩合并的有机层,残余物用硅胶色谱法(DCM∶MeOH=10∶1)纯化,得到标题化合物,为灰白色固体(15.2g,收率92.9%)。MS(m/z):253.0(M+H)+。
(C)(R)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲氧基丙基)-4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯
在0℃下,向4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(2.5g,9.9mmol)、(R)-(1-羟基-3-甲氧基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g,12.0mmol)和PPh3(5.3g,20.0mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中滴加DIAD(4.6g,20.0mmol)。所得溶液在氮气氛围下在室温搅拌过夜。浓缩混合物,残余物用硅胶色谱法(PE∶EA=2∶1)纯化,得到标题化合物,为黄色胶状物(2.5g,收率57.4%)。MS(m/z):440.0(M+H)+。
(D)(R)-2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-6-(甲氧基甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮
将(R)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲氧基丙基)-4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(2.5g,5.7mmol)和TFA(15mL)在DCM(20mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。浓缩混合物,残余物溶于MeOH(10mL),加入氨的甲醇溶液(30mL,7M)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物,残余物用硅胶色谱法(DCM∶MeOH=20∶1)纯化,得到标题化合物,为黄色化合物(1.21g,收率69.2%)。MS(m/z):308.0(M+H)+。
(E)(R)-6-(甲氧基甲基)-2-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮
在室温下,向1-甲基-1H-吡唑-5-胺(0.12g,1.24mmol)的THF(10mL)溶液中加入NaHMDS(0.5mL,1.0mmol,2M的THF溶液),将所得混合物在氮气氛围下再搅拌20分钟。加入(R)-2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-6-(甲氧基甲基)-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-8(5H)-酮(0.12g,0.39mmol),将混合物回流过夜。用4N HCl淬灭反应。除去挥发物,用饱和碳酸氢钠溶液中和残余物。除去溶剂,残余物用硅胶色谱法(DCM∶MeOH=10∶1)纯化,得到标题化合物,为黄色固体(0.118g,收率82.1%)。MS(m/z):369.2(M+H)+。
(F)(R)-4-(3-((2-氯苯基)二氟甲基)-5-(甲氧基甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]吡嗪-9-基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
标题化合物是按照实施例7的操作使用相应的中间体和试剂制备的。MS(m/z):553.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.32(s,1H),8.12(s,1H),7.89(d,J=7.5Hz,1H),7.70-7.64(m,2H),7.62-7.54(m,1H),7.32(d,J=1.8Hz,1H),6.30(d,J=1.8Hz,1H),5.38-5.32(m,1H),4.87(d,J=14.0Hz,1H),4.69(dd,J=14.0,5.1Hz,1H),3.69(s,3H),3.62-3.51(m,2H),3.13(s,3H),2.52(s,3H).
以下化合物按照化合物220的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
/>
实施例12:化合物229-274、322的合成
化合物229
(S)-2-((5-氯-4-(3-(1-(三氟甲基)环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-10-基)吡啶-2-基)氨基)丙烷-1-醇
(A)10-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂
标题化合物是按照实施例1的操作使用相应的中间体和试剂制备的。MS(m/z):423.1(M+H)+.
(B)(S)-2-((5-氯-4-(3-(1-(三氟甲基)环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-10-基)吡啶-2-基)氨基)丙烷-1-醇
将10-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂(85mg,0.2mmol)、(S)-2-((5-氯-4-碘吡啶-2-基)氨基)丙烷-1-醇(94mg,0.3mmol)、Pd(PPh3)4(23mg,0.02mmol)和Na2CO3(63mg,0.6mmol)在1,4-二噁烷/水(10mL,4∶1)中的混合物在氮气氛围下于80℃搅拌2小时。用旋转蒸发仪除去溶剂,残余物用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)和PTLC(DCM∶MeOH=10∶1)纯化,得到标题化合物,为淡黄色固体(39mg,收率41%).MS(m/z):481.1(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.18(d,J=2.0Hz,1H),6.71(s,1H),6.32(d,J=7.8Hz,1H),4.69(t,J=5.5Hz,1H),4.32(t,J=6.0Hz,2H),4.05(t,J=6.0Hz,2H),3.92-3.86(m,1H),3.49-3.43(m,1H),3.30-3.24(m,1H),2.95-2.87(m,2H),2.79-2.68(m,2H),2.35-2.26(m,2H),2.23-2.10(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.11(d,J=6.6Hz,3H).
以下化合物是按照化合物229的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
实施例13:化合物275-280的合成
化合物275
(S)-2-((5-甲基-4-(3-(1--(三氟甲基)环丁基).6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-10-基)嘧啶-2-基)氨基)丙烷-1-醇
(A)10-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂
将10-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂(2.0g,4.7mmol)、2,4-二氯-5-甲基嘧啶(620mg,3.8mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(300mg,0.40mmol)和碳酸钠(1.0g,9.4mmol)在1,4-二噁烷(40mL)和水(8mL)中的混合物于90℃下搅拌4小时。浓缩所得混合物,用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为白色固体(500mg,收率25.0%)。MS(m/z):423.0(M+H)+
(B)(S)-2-((5-甲基-4-(3-(1-(三氟甲基)环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-10-基)嘧啶-2-基)氨基)丙烷-1-醇
将10-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂(50mg,0.12mmol)、(S)-2-氨基丙烷-1-醇(44mg,0.59mmol)和DIPEA(76mg,0.59mmol)在NMP(2mL)中的混合物在微波下于180℃搅拌2.5小时。将所得混合物直接用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)和PTLC(DCM∶MeOH=15∶1)纯化,得到标题化合物,为白色固体(8.0mg,收率14.7%)。MS(m/z):462.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.62(d,J=1.7Hz,1H),7.40(d,J=1.7Hz,1H),6.15(d,J=8.1HZ,1H),4.58(s,1H),4.37-4.29(m,2H),4.09-3.95(m,3H),3.53-3.45(m,1H),3.40-3.32(m,2H),2.97-2.86(m,2H),2.74-2.71(m,2H),2.35-2.28(m,2H),2.25(s,3H),2.21-2.11(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.14(d,J=6.6Hz,3H).
以下化合物是按照化合物275的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例14:化合物281-298的合成
化合物281
5-甲基-N-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(3-(1-(三氟甲基)环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂草-10-基)嘧啶-2-胺
将10-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂(30mg,0.07mmol)、2-甲基吡啶-4-胺(15mg,0.14mmol)、Pd2(dba)3(16mg,0.007mmol)、Xantphos(4.1mg,0.007mmol)和Cs2CO3(69mg,0.21mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合在微波下于50℃搅拌30分钟。浓缩混合物,在水(10mL)与DCM(10mL)之间分配。水层用DCM萃取(10mL×2)。浓缩合并的有机层,用PTLC(DCM∶MeOH=15∶1)纯化,得到标题化合物,为白色固体(8.5mg,收率24.2%)。MS(m/z):495.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.34(s,1H),8.19(d,J=5.7Hz,1H),7.73(d,J=6.0Hz,2H),7.59-7.54(m,1H),7.55-7.52(m,1H),4.42-4.35(m,2H),4.11-4.05(m,2H),2.98-2.89(m,2H),2.76-2.72(m,2H),2.41(s,3H),2.38(s,3H),2.34-2.30(m,2H),2.23-2.12(m,1H),2.05-1.95(m,1H).
以下化合物是按照化合物281的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
/>
/>
/>
实施例15:化合物299的合成
化合物299
(10-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-6-基)甲醇
(A)8-溴-1-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-甲酸
在0℃下,向4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(5.0g,24.5mmol)的DMF(100mL)溶液中缓慢加入NaH(3.43g,85.7mmol,60%分散于液状石蜡)。将反应混合物搅拌0.5小时,然后加入3-溴-2-(溴甲基)丙酸。将反应在氮气氛围下在室温搅拌2小时。然后用饱和氯化铵溶液淬灭反应,用稀HCl调节至pH<4,用EA萃取。有机层用盐水洗涤,干燥,浓缩。向残余物中加入氢氧化铵(50mL),将所得混合物在100℃搅拌过夜。浓缩混合物,用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为黄色固体(1.30g,收率16.1%)。MS(m/z):273.0/275.0(M+H)+
(B)8-溴-4-(羟基甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮
在0℃下,向8-溴-1-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-甲酸(800mg,2.93mmol)在THF(10mL)中的混合物中加入BH3·Me2S(4.5mL,9.0mmol)。将反应于50℃下在氮气氛围下搅拌3小时。然后用甲醇淬灭反应,浓缩,用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为黄色固体(250mg,收率32.8%)。MS(m/z):259.0/261.0(M+H)+/>
(C)乙酸(10-溴-3-(1-(三氟甲基)环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-6-基)甲基酯
在0℃下,向8-溴-4-(羟基甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-1-酮(250mg,0.96mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入Et3N(194.3mg,1.92mmol)、AC2O(148mg,1.44mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(12mg,0.096mmol)。将反应在室温下在氮气氛围下搅拌2小时。然后用水淬灭反应,用DCM萃取。用盐水洗涤有机层,干燥、浓缩。将残余物与1-(三氟甲基)环丁烷-1-碳酰肼(210mg,1.15mmol)和POCl3(5mL)混合。将所得混合物在70℃搅拌2小时。除去挥发物,残余物溶解在DCM和MeOH中。然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层,无水硫酸钠干燥,浓缩。将残余物溶于NMP(5mL)和两滴HOAc。将所得混合物在微波条件于130℃搅拌0.5小时。然后将反应混合物直接用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为黄色固体(220mg,收率51.0%)。MS(m/z):447.0/449.0(M+H)+
(D)乙酸(10-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-6-基)甲基酯
在氮气氛围下,将乙酸(10-溴-3-(1-(三氟甲基)环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-6-基)甲基酯(80mg,0.18mmol)和BPIN(91mg,0.36mmol)、Pd2(dba)3(16mg,0.018mmol)、三环己基膦(10mg,0.036mmol)和乙酸钾(53mg,0.54mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的混合物在100℃下搅拌5小时。用水稀释反应,用DCM萃取。干燥有机层,真空浓缩,用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为白色固体(10mg,收率11.1%)。MS(m/z):495.1(M+H)+
(E)(10-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(1-(三氟甲基)环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-6-基)甲醇
在氮气氛围下,将乙酸(10-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(1-(三氟甲基)环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-6-基)甲基酯(10mg,0.02mmol)、5-氯-4-碘-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(9mg,0.024mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(2mg,0.002mmol)和碳酸钠(6.4mg,0.06mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中的混合物脱气并于80℃下搅拌1小时。然后浓缩混合物,残余物用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为淡黄色固体(3.0mg,收率28.0%)。MS(m/z):533.0(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.14(s,1H),7.70(s,1H),7.33(s,1H),7.14(s,1H),6.98(s,1H),6.24(s,1H),5.06(t,J=5.0Hz,1H),4.32-4.17(m,2H),4.14-4.09(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.67(s,3H),3.50-3.36(m,3H),2.97-2.89(m,2H),2.77-2.72(m,2H),2.19-2.14(m,1H),2.08-1.94(m,1H).
实施例16:化合物300-303的合成
化合物300
5-氯-4-(6-(甲氧基甲基)-3-(1-(三氟甲基)环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺/>
(A)10-溴-6-(甲氧基甲基)-3-(1-(三氟甲基)环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂
将乙酸(10-溴-3-(1-(三氟甲基)环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂-6-基)甲基酯(140mg,0.31mmol)和碳酸钠(99mg,0.93mmol)在THF(3mL)和水(3mL)中的混合物于室温搅拌0.5小时。然后用水稀释混合物,用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤,干燥,浓缩。残余物溶于THF(10mL),冷却到0℃。加入NaH(20mg,0.50mmol,60%分散于液状石蜡),将混合物再搅拌20分钟。加入碘甲烷,将反应在室温下搅拌0.5小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应,用DCM萃取。浓缩有机层,用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化,得到标题化合物,为白色固体(110mg,收率83.8%)。MS(m/z):419.0/421.O(M+H)+
(B)5-氯-4-(6-(甲氧基甲基)-3-(1-三氟甲基)环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂草-10-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺
标题化合物是按照实施例15的操作使用相应的中间体和试剂制备的。MS(m/z):547.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.12(s,1H),7.67(s,1H),7.31(s,1H),7.12(s,1H),6.96(s,1H),6.21(s,1H),4.23(d,J=4.3Hz,2H),4.08-4.05(m,1H),3.82-3.72(m,1H),3.64(s,3H),3.36-3.30(m,2H),3.24(s,3H),2.93-2.85(m,2H),2.75-2.68(m,3H),2.18-2.13(m,1H),2.03-1.97(m,1H).
以下化合物是按照化合物300的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
实施例17:化合物304-321的合成
化合物304
5-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3′-(1,1,2,2-四氟乙基)-5’H,7′H-螺[氧杂环丁烷-3,6′-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂]-10′-基)吡啶-2-胺/>
(A)10′-溴-3′-(1,1,2,2-四氟乙基)-5’H,7′H-螺[氧杂环丁烷-3,6′-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂]
向8′-溴-2′,3′-二氢-1’H,5′H-螺[氧杂环丁烷-3,4′-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂]-1′-酮(400mg,1.48mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入CF3SO3Me(291mg,1.77mmol),然后将混合物在氮气氛围下在回流温度下搅拌过夜。用水淬灭反应,用DCM萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩。残余物溶于异烷-2-醇(20mL),加入2,2,3,3-四氟丙酰肼(283mg,1.77mmol)和HOAc(2滴)。然后将混合物置换氮气,在70℃下搅拌3小时,然后在90℃下搅拌3小时。浓缩混合物,用ISCO(用含0%-100%甲醇的水洗脱)纯化残余物,得到灰白色固体(203mg,收率34.7%)。MS(m/z):394.9/396.9(M+H)+
(B)5-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3′-(1,1,2,2-四氟乙基)-5’H,7′H-螺[氧杂环丁烷-3,6′-吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮杂]-10′-基)吡啶-2-胺
标题化合物是按照实施例15的操作使用相应的中间体和试剂制备的。MS(m/z):523.0(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.15(s,1H),7.89(s,1H),7.62-7.14(m,3H),6.98(s,1H),6.23(s,1H),4.73(s,2H),4.66(s,2H),4.51-4.42(m,2H),4.41-4.31(m,2H),3.64(s,3H).
以下化合物是按照化合物304的操作使用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的。
下列化合物是按照上述实施例的操作采用相应的中间体和试剂在本领域技术人员认为适宜的条件下制备的:
/>
实施例18:ERK2的Z-lyte激酶测定法1.材料与试剂:
/>
2.反应步骤:
孔板排布图
3.溶液制备
1)1.33X激酶缓冲液:用ddH2O将5X激酶缓冲液稀释至1.33X。
2)4X供试化合物稀释:将待测化合物系列稀释到4倍于所需的浓度并保持DMSO的浓度为8%。终浓度为1、0.33、0.11、0.037、0.012、0.004、0.0014、0.00046μM,DMSO的终浓度为2%。
3)激酶/肽混合物(P/K溶液):通过在1.33X激酶缓冲液中将激酶和Z-LYTETM Ser/Thr3肽分别稀释到0.6μg/mL和4μM制得激酶/肽混合物。用移液方式轻轻混合。
4)磷酸-肽溶液(PP溶液):将0.4μl Z-LYTETM Ser/Thr3磷酸-肽加入到99.6μl1.33X激酶缓冲液中。
5)ATP溶液:通过将10mM ATP用1.33X激酶缓冲液稀释至100μM制得ATP溶液。
6)显影溶液:将显影试剂A用显影缓冲液按1∶1024的比例稀释。
4.反应
1)激酶反应(10μl体积)
a.在384板中,除了C1、C2、C3孔以外,向每个孔中加入2.5μl 4X供试化合物。向C1、C2、C3孔中加入2.5μl 8%DMSO
b.将板置于冰上
c.向每个供试化合物孔和C1、C2孔中加入5μL P/K混合物
d.向C3孔中加入5μl PP溶液
e.向C1和C3孔中加入2.5μl1.33X激酶缓冲液
f.向每个供试化合物孔和C2孔中分别加入2.5μl 4X ATP溶液。将板震荡30秒并离心(1500rpm,1分钟)
g.将板避光密封并于室温(25-30℃)下孵育1小时
2)显影反应
a.向所有孔中加入5μl显影溶液
b.将板震荡30秒并离心(1500rpm,1分钟)
c.将板避光密封并于室温(25-30℃)下孵育1小时
3)终止和读板
a.向所有孔中加入5μl终止试剂
b.将板震荡30秒并离心(1500rpm,1分钟)
c.分别测量香豆素值(激发波长400nm,发射波长445nm)和荧光素值(激发波长400nm,发射波长520nm)。
5.数据分析
发射比(ER)=香豆素发射光读值(445nm)/荧光素发射光读值(520nm)
%磷酸化=1-[ERxC3520nm-C3445nm]/[(C1445nm-C3445nm)+ERx(C3520nm-C1520nm)]
抑制率(IR)=1-%磷酸化供试化合物/%磷酸化C2
6.IC50值:用ID Business Solutions(Guildford,UK)的为微软Excel附加的软件XL-FitTM(2.0版)确定IC50
实施例19:在colo205中的p-RSK(Thr359)Acumen测定法
1.细胞系
colo205(SIBS)
2.材料与试剂
.Phospho-p90RSK(Thr359)(D1E9)兔单抗:cell signal,#8753
.Alexa488驴抗兔IgG:invitrogen,#A-21206
·碘化丙啶:Sigma,#p4170
·4%多聚甲醛:SCRC,#DF021
.10%Triton X-100:PIERCE,#28314
.96孔板(黑色,透明底):BD,#354640
·eX3(A Multilaser Microplate Cytometer For Enhanced HighContent Screening):TTP LabTech
3.Acumen测定方案
·将细胞在100μl 10%FBS中以4000个细胞/孔的密度接种到96孔板中,于37℃、5%CO2下孵育过夜。
·将化合物稀释至3,1,0.33,0.11,0.037,0.012,0.004,0.001μM,保持DMSO浓度为5%。每个孔中加入10μL稀释的化合物,于37℃、5%CO2下孵育1小时。
·加入100μL 4%预温热的多聚甲醛(终浓度为2%),在室温下孵育45分钟。
·除去多聚甲醛溶液。加入100μL冰冷的0.1%Triton以在室温下固定细胞30分钟。
·用150μL PBS洗涤两次,与100μL封闭液(1%BSA的PBS溶液)一起在室温下孵育2-3小时,封板。
·用150μL PBS洗涤一次,与35μl p-RSK(Thr359)(1∶1000稀释)一起在4℃孵育过夜,封板。
·用PBS洗涤两次,与1∶1000稀释在抗体稀释缓冲液(1%BSA的PBS溶液)中的35μlAlexa488驴抗兔IgG一起在室温下孵育1.5小时。用锡箔纸盖上板以避光。
·用150μL PBS洗涤两次。向每个孔中加入35μl1.5μM碘化丙啶储备液,以测定细胞数,封板。
·在室温下孵育30分钟。将板放入Acumen Explorer,用适宜的仪器设定进行扫描。
4.数据分析
其中:
·Percentage化合物孔表示用化合物处理的细胞的阳性百分比
·Percentage最小孔表示用3μM GDC0994处理的细胞的阳性百分比
·Percentage最大孔表示未用化合物处理的细胞的阳性百分比
5.ICa0值:用ID Business Solutions(Guildford,UK)的为微软Excel附加的软件XL-FitTM(2.0版)确定IC50
结果:
/>
/>
/>
备注:A≤5;5<B≤10;C>10;D≤100;E>100。
Claims (45)
1.式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中:
Z1和Z2分别独立地是N或C,并且是含有1、2、3或4个选自N、O或S的环杂原子的5元杂芳基;所述5元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:氘、卤素、羟基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CN、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基),其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基各自任选地被一个或多个氘取代;
L不存在,或者L是-NRc、O或S;
Rc是氢或C1-6烷基;
Ar是杂芳基,其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:氘、卤素、羟基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CN、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基,其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个氘取代;
R1选自氢、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-(C3-8环烃基)、-(C1-6烷基)-(3-8元杂环基)、-(C1-6烷基)-苯基、-(C1-6烷基)-杂芳基、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基,其中所述的C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:氘、卤素、-CN、羟基、巯基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基、杂芳基、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;
R2选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CN、巯基、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-(C3-8环烃基)、-(C1-6烷基)-(3-8元杂环基)、-(C1-6烷基)-苯基、-(C1-6烷基)-杂芳基、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基,其中所述的C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:氘、卤素、-CN、羟基、巯基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和氧代基;
Ra和Rb分别独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-CN、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;或者,Ra、Rb与它们所相连的碳原子一起形成C3-6环烃基或4-6元杂环基,所述的C3-6环烃基或4-6元杂环基各自任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:氘、卤素、-CN、羟基、巯基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;
表示双键或单键,并且当/>表示双键时,R3和R5不存在;
R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢、氘、卤素、羟基、-CN、巯基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-苯基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;或者,R3、R4、R5、R6、R7和R8中的任意两个与它们相连的碳原子及B环一起形成任选地含有1-3个独立地选自N、O或S的环杂原子的8-13元的螺环、并环或桥环;所述螺环、并环或桥环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:氘、卤素、-CN、羟基、巯基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;或者,R3与R4一起、R5与R6一起或R7与R8一起为氧代基;
n为0、1或2;
m为0、1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中选自:
其中R10和R11独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、-CN、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH和-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基),其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基各自任选地被一个或多个氘取代。
3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中选自:
其中R10和R11独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基。
4.根据权利要求3所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中是/>并且R10和R11独立地选自氢、卤素和C1-6烷基。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中Ar是具有5或6个环原子的单环杂芳基,所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子;它们各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:氘、卤素、羟基、氨基、-CN、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基,其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烃基、3-8元杂环基、苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个氘取代。
6.根据权利要求5所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中Ar选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-三唑基和噻唑基(更优选地,Ar选自吡啶基、嘧啶基和1,3,5-三嗪基),其各自任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基。
7.根据权利要求6所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中Ar是:
其中R20、R21、R22、R23和R24各自独立地选自氢、卤素、-CN、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中R1选自C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH、饱和的单环C3-8环烃基、含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和的单环3-8元杂环基和杂芳基,其中所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基,所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,或者是具有8、9或10个环原子的二环芳族烃基,所述环原子中有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,其中至少一个环是芳族环,并且当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时,这些S和O杂原子彼此不相邻,其中所述的C3-8环烃基、3-8元杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、3-6元杂环基、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基。
9.根据权利要求8所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中R1是杂芳基,其选自吡唑基、吡啶基、异噁唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑基和5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基;其中所述的杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和3-6元杂环基。
10.根据权利要求9所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中R1是吡唑基,其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和氧杂环丁烷基。
11.根据权利要求1-10中任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中R2选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、饱和的单环C3-8环烃基、苯基和杂芳基,所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基,其中所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,或者是具有8、9或10个环原子的二环芳族烃基,所述环原子中有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,其中至少一个环是芳族环,并且当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时,这些S和O杂原子彼此不相邻,其中所述的C3-8环烃基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和氧代基。
12.根据权利要求11所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中R2是苯基,其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN和C1-6烷氧基。
13.根据权利要求11所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中R2是杂芳基,其选自1,2,5-噁二唑基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、苯并[d]异噁唑基、噻吩基、吲唑基和吡咯基,其各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:C1-6烷基、卤素、氧代基和-CN。
14.根据权利要求11所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中R2是饱和的单环C3-8环烃基,其任选地被一个或多个独立地选自C1-6卤代烷基的取代基取代。
15.根据权利要求1-14中任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中m是0、1或2。
16.根据权利要求1-15中任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中Ra和Rb分别独立地选自氢、卤素、羟基和C1-6烷基;或者,Ra、Rb与它们所相连的碳原子一起形成饱和的单环C3-6环烃基或形成3-6元杂环基,其中所述的3-6元杂环基是具有3-6个环原子的饱和的单环,在所述环原子中有1或2个是独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子;其中所述的饱和的单环C3-6环烃基或3-6元杂环基各自任选地被一个或多个选自卤素的取代基取代。
17.根据权利要求1-16中任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中L不存在,或者L是NH、O或S。
18.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中n是0,表示双键,R3和R5不存在,R4和R6各自独立地选自氢和C1-6烷基。
19.根据权利要求18所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中所述的式(I)的化合物是式(I-1)的化合物:
其中
R1是杂芳基,其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和3-6元杂环基;
Ar是杂芳基,其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;
R2选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、饱和的单环C3-8环烃基、苯基和杂芳基,其中所述的饱和的单环C3-8环烃基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和氧代基;
R4和R6各自独立地选自氢和C1-6烷基;
R10和R11独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和-(C1-6烷基)-OH;
m是0、1或2,
Ra和Rb分别独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基;或者,Ra、Rb与它们所相连的碳原子一起形成饱和的单环C3-6环烃基或形成3-6元杂环基,其中所述的3-6元杂环基是具有3-6个环原子的饱和的单环,在所述环原子中有1或2个是独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,其中所述的饱和的单环C3-6环烃基或3-6元杂环基各自任选地被一个或多个选自卤素的取代基取代;
L不存在,或者是NH、O或S;
所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基,所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,或者是具有8、9或10个环原子的二环芳族烃基,所述环原子中有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,其中至少一个环是芳族环,并且当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时,这些S和O杂原子彼此不相邻。
20.根据权利要求19所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中
R1是吡唑基,其任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基的取代基取代;
Ar是嘧啶基,其任选被一个或多个独立地选自任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基和卤素的取代基取代;
R2选自C1-6卤代烷基或苯基,其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代;
R10和R11是氢;
m是0或1;
Ra和Rb分别独立地选自氢或C1-6烷基;或者,Ra、Rb与它们所相连的碳原子一起形成饱和的单环C3-6环烃基;并且
L不存在,或者是NH或O。
21.根据权利要求20所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述的式(I)的化合物选自:
22.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中n是0,表示单键,R3、R4、R5和R6分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和-(C1-6烷基)-苯基;或者,R3和R4或者R5和R6中的任意一对与它们相连的碳原子一起形成饱和的单环C3-6环烃基或具有1或2个选自N、O和S的环杂原子的饱和的单环3-6元杂环基,从而与B环一起形成螺环。
23.根据权利要求22所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中所述的式(I)的化合物是式(I-2)的化合物:
其中
R1选自C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH、饱和的单环C3-8环烃基、含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和的3-8元杂环基和杂芳基,其中所述的C3-8环烃基、3-8元杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-(C1-6烷基)-OH、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)、含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和的3-6元杂环基、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;
Ar是杂芳基,其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;
R2选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、饱和的单环C3-8环烃基、苯基或杂芳基,其中所述的C3-8环烃基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和氧代基;
Z3是CR10或N;
R3、R4、R5和R6分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和-(C1-6烷基)-苯基;或者,R3和R4或者R5和R6中的任意一对与它们相连的碳原子一起形成饱和的单环C3-6环烃基或具有1或2个选自N、O和S的环杂原子的饱和的单环3-6元杂环基,从而与B环一起形成螺环;
R10和R11独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和-(C1-6烷基)-OH;
m是0、1或2,
Ra和Rb分别独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基;或者,Ra、Rb与它们所相连的碳原子一起形成饱和的单环C3-6环烃基或形成3-6元杂环基,其中所述的3-6元杂环基是具有3-6个环原子的饱和的单环,在所述环原子中有1或2个是独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,其中所述的饱和的单环C3-6环烃基或3-6元杂环基各自任选地被一个或多个选自卤素的取代基取代;
L不存在,或者是NH、O或S;
所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基,所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,或者是具有8、9或10个环原子的二环芳族烃基,所述环原子中有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,其中至少一个环是芳族环,并且当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时,这些S和O杂原子彼此不相邻。
24.根据权利要求23所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中
R1选自含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和的单环3-8元杂环基和杂芳基,其中所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基,所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,或者是具有8、9或10个环原子的二环芳族烃基,所述环原子中有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,其中至少一个环是芳族环,并且当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时,这些S和O杂原子彼此不相邻,其中所述的3-8元杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和的单环3-6元杂环基;
Ar是杂芳基,其中所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基,在所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,并且当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时,这些S和O杂原子彼此不相邻,其中所述杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基和卤素;
R2选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基和杂芳基,其中所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基,所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,或者是具有8、9或10个环原子的二环芳族烃基,所述环原子中有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,其中至少一个环是芳族环,并且当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时,这些S和O杂原子彼此不相邻,其中所述的苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氧代基;
Z3是CR10或N;
R3、R4、R5和R6分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和-(C1-6烷基)-苯基;或者,R3和R4或R5和R6中的任意一对与它们相连的碳原子一起形成饱和的单环C3-6环烃基或具有1或2个选自N、O和S的环杂原子的饱和的单环3-6元杂环基,从而与B环一起形成螺环;
m是1或2,
Ra和Rb分别独立地选自氢和卤素;或者,Ra、Rb与它们所相连的碳原子一起形成饱和的单环C3-6环烃基;
R10和R11是氢;
L不存在,或者L是O。
25.根据权利要求24所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中R1选自吗啉基、硫代吗啉基和杂芳基,其中所述杂芳基选自吡唑基、2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑基、1,2,4-三唑基、5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、1,3,4-噻二唑基和吡啶基,并且所述杂芳基各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代:C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-(C1-6烷基)-OH、C1-6烷氧基、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)和氧杂环丁烷基。
26.根据权利要求23所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中Ar是杂芳基,其选自吡啶基、嘧啶基和1,3,5-三嗪基;其中所述杂芳基各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代:任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基和卤素。
27.根据权利要求26所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中Ar是:
其中R20、R21、R22、R23和R24各自独立地选自氢、卤素和任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基。
28.根据权利要求23所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中R2选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基和杂芳基,其中所述杂芳基选自异噁唑基、1,2,5-噁二唑基、吡唑基、噁唑基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基和苯并[d]异噁唑基;其中所述的苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氧代基。
29.根据权利要求23所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述的式(I)的化合物选自:
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
30.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中n是1,表示单键,R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基;其中所述的C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:羟基和C1-6烷氧基;或者,R3、R4、R5、R6、R7和R8中的任意两个与它们相连的碳原子及B环一起形成任选地含有1-3个选自N、O或S的环杂原子的9-12元的螺环、并环或桥环;其中所述螺环、并环或桥环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、氨基、C1-6烷基和-CN。
31.根据权利要求30所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中所述的式(I)的化合物是式(I-3)的化合物:
其中
R1选自C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH、饱和的单环C3-8环烃基、含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和的单环3-8元杂环基和杂芳基;其中所述的C3-8环烃基、3-8元杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;
Ar是杂芳基,其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;
R2选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、饱和的单环C3-8环烃基、苯基或杂芳基,其中所述的饱和的单环C3-8环烃基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和氧代基;
R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基;所述的C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:羟基和C1-6烷氧基;或者,R3、R4、R5、R6、R7和R8中的任意两个与它们相连的碳原子及B环一起形成 Rd选自氢或卤素,t为0、1、2或3;
R10和R11独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和-(C1-6烷基)-OH;
m是0、1或2,
Ra和Rb分别独立地选自氢、卤素、羟基或C1-6烷基;或者,Ra、Rb与它们所相连的碳原子一起形成饱和的C3-6环烃基或形成4-6元杂环基,其中所述的4-6元杂环基是具有4-6个环原子的饱和的单环,在所述环原子中有1或2个是独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子;其中所述的饱和的C3-6环烃基或4-6元杂环基任选地被一个或多个选自卤素的取代基取代;
L不存在,或者L是NH、O或S;
所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基,所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,或者是具有8、9或10个环原子的二环芳族烃基,所述环原子中有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,其中至少一个环是芳族环,并且当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时,这些S和O杂原子彼此不相邻。
32.根据权利要求31所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中
R1选自C1-6烷基、-(C1-6烷基)-OH、饱和的单环C3-8环烃基、含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和的单环3-8元杂环基和杂芳基;其中所述的C3-8环烃基、3-8元杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基;
Ar是杂芳基,其中所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基,所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,并且当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时,这些S和O杂原子彼此不相邻,所述杂芳基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基;
R2选自-CN、C1-6卤代烷基、饱和的单环C3-8环烃基、苯基和杂芳基,其中所述杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳族烃基,所述环原子中有1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,或者是具有8、9或10个环原子的二环芳族烃基,所述环原子中有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子,其中至少一个环是芳族环,并且当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时,这些S和O杂原子彼此不相邻,其中所述的饱和的单环C3-8环烃基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;
R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基;其中所述的C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:羟基和C1-6烷氧基;或者,R3、R4、R5、R6、R7和R8中的任意两个与它们相连的碳原子及B环一起形成 Rd选自氢和卤素,t为0、1、2或3;
R10和R11独立地选自氢、卤素和C1-6烷基;
m是0、1或2,
Ra和Rb分别独立地选自氢、卤素、羟基和C1-6烷基;或者,Ra、Rb与它们所相连的碳原子一起形成饱和的单环C3-6环烃基或形成3-6元杂环基,其中所述的3-6元杂环基是具有3-6个环原子的饱和的单环,在所述环原子中有1或2个是独立地选自N、O和S的环杂原子,其余环原子是碳原子;其中所述的饱和的单环C3-6环烃基或3-6元杂环基各自任选地被一个或多个选自卤素的取代基取代;
L不存在,或者L是NH或O。
33.根据权利要求31所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中R1选自:(1)C1-6烷基,(2)-(C1-6烷基)-OH,(3)饱和的单环C3-8环烃基,其任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的取代基取代,(4)含有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和的单环6元杂环基,和(5)杂芳基,其选自吡唑基、吡啶基和异噁唑基,所述杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基。
34.根据权利要求31所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中Ar是杂芳基,其选自吡啶基和嘧啶基,所述杂芳基各自任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基。
35.根据权利要求34所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中Ar是:其中R20、R21、R22、R23和R24各自独立地选自氢、卤素、-CN、任选被一个或多个氘取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基。
36.根据权利要求31所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,或者式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体或互变异构体,其中R2选自:(1)-CN,(2)C1-6卤代烷基,(3)饱和的单环C3-8环烃基,其任选地被一个或多个选自C1-6卤代烷基的取代基取代,(4)苯基,其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素和-CN,和(5)杂芳基,其选自1,2,5-噁二唑基、二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、吡唑基、吲唑基和吡咯基,所述杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-CN和C1-6烷基。
37.药物组合物,其包含权利要求1-36中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,并且任选地包含药学上可接受的载体。
38.一种体外抑制ERK活性的非治疗非诊断方法,其包括使有效量的权利要求1-36中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与ERK接触。
39.权利要求1-36中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途,所述药物用于治疗癌症或自身免疫性疾病,优选地,其中所述的癌症是实体瘤或血液恶性肿瘤,例如白血病、淋巴瘤、结直肠癌、黑素瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、甲状腺癌(例如乳头状甲状腺癌)或卵巢癌。
40.一种组合产品,其包含实施方案1-36中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,以及至少一种额外的治疗剂。
41.根据权利要求40所述的组合产品,其中所述的额外的治疗剂是抗肿瘤治疗剂,例如放疗剂、化疗剂、免疫疗法治疗剂、靶向治疗剂。
42.式(II)的化合物:
或者其外消旋混合物或对映异构体,其中:R9为离去基团;R10和R11独立地选自氢、卤素和C1-6烷基;R3、R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基;或者,R3、R4、R5、R6、R7和R8中的任意两个与它们相连的碳原子及B环一起形成 Rd选自氢和卤素,t为0、1、2或3;条件是,当R10和R11同时为氢时,R3、R4、R5、R6、R7和R8不同时为氢,且当R3、R4、R5、R6、R7和R8中有一个是甲基时,其它基团不同时为氢。
43.化合物,其选自:
44.式(III)的化合物:
或者其外消旋混合物或对映异构体,其中:
R9为离去基团;R10、R11独立地选自氢、卤素和C1-6烷基;
R3、R4、R5和R6分别独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或任选被苯基取代的C1-6烷基;或者,R3和R4或者R5和R6中的任意一对与它们相连的碳原子一起形成饱和的C3-6环烃基或具有1或2个选自N、O和S的环杂原子的饱和的3-4元杂环基,从而与B环一起形成螺环;条件是,R3、R4、R5和R6不同时为氢,且当R3、R4、R5和R6中有一个或两个为C1-6烷基时,其它基团不同时为氢。
45.根据权利要求44所述的式(III)的化合物,其选自:
/>
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2019104891629 | 2019-06-06 | ||
CN201910489162 | 2019-06-06 | ||
CN2020104557096 | 2020-05-26 | ||
CN202010455709 | 2020-05-26 | ||
PCT/CN2020/094692 WO2020244637A1 (en) | 2019-06-06 | 2020-06-05 | Tricyclic compounds and their use |
CN202080041594.4A CN113966336B (zh) | 2019-06-06 | 2020-06-05 | 三环类化合物及其用途 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202080041594.4A Division CN113966336B (zh) | 2019-06-06 | 2020-06-05 | 三环类化合物及其用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117486890A true CN117486890A (zh) | 2024-02-02 |
Family
ID=73652463
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202080041594.4A Active CN113966336B (zh) | 2019-06-06 | 2020-06-05 | 三环类化合物及其用途 |
CN202311477922.7A Pending CN117486890A (zh) | 2019-06-06 | 2020-06-05 | 三环类化合物及其用途 |
CN202311475787.2A Pending CN117486888A (zh) | 2019-06-06 | 2020-06-05 | 三环类化合物及其用途 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202080041594.4A Active CN113966336B (zh) | 2019-06-06 | 2020-06-05 | 三环类化合物及其用途 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202311475787.2A Pending CN117486888A (zh) | 2019-06-06 | 2020-06-05 | 三环类化合物及其用途 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220315597A1 (zh) |
EP (1) | EP3980424A4 (zh) |
JP (1) | JP2022535559A (zh) |
KR (1) | KR20220024408A (zh) |
CN (3) | CN113966336B (zh) |
AU (1) | AU2020288273A1 (zh) |
BR (1) | BR112021024546A2 (zh) |
CA (1) | CA3140475A1 (zh) |
CL (1) | CL2021003228A1 (zh) |
IL (1) | IL288672A (zh) |
MX (1) | MX2021014961A (zh) |
PE (1) | PE20220376A1 (zh) |
TW (1) | TW202112783A (zh) |
WO (1) | WO2020244637A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023164536A1 (en) * | 2022-02-23 | 2023-08-31 | Biohaven Therapeutics Ltd. | Pyrazolyl compounds as kv7 channel activators |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008510810A (ja) * | 2004-08-23 | 2008-04-10 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病の治療または予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤としての縮合トリアゾール誘導体 |
WO2012172093A1 (en) * | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Dihydroindolizine derivate as metabotropic glutamate receptor modulators |
US9394297B2 (en) * | 2012-02-28 | 2016-07-19 | Amgen Inc. | Amides as pim inhibitors |
WO2016162325A1 (en) * | 2015-04-07 | 2016-10-13 | Astrazeneca Ab | Substituted 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-1 (2h)-one derivatives as kinase inhibitors |
CN107849046B (zh) * | 2015-06-03 | 2020-06-12 | 常州捷凯医药科技有限公司 | 作为erk抑制剂的杂环化合物 |
EP3337787B1 (en) * | 2015-08-20 | 2021-03-03 | JS InnoPharm (Shanghai) Ltd. | 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine, 1h-thieno[2,3-c]pyrazole and 1h-indazole carboxamide derivatives and related compounds as extracellular signal-regulated kinases (erk) inhibitors for treating cancer |
EP3700890B1 (en) * | 2017-10-27 | 2021-11-17 | Esteve Pharmaceuticals, S.A. | Alcoxyamino derivatives for treating pain and pain related conditions |
-
2020
- 2020-06-05 TW TW109118979A patent/TW202112783A/zh unknown
- 2020-06-05 WO PCT/CN2020/094692 patent/WO2020244637A1/en unknown
- 2020-06-05 AU AU2020288273A patent/AU2020288273A1/en active Pending
- 2020-06-05 CA CA3140475A patent/CA3140475A1/en active Pending
- 2020-06-05 CN CN202080041594.4A patent/CN113966336B/zh active Active
- 2020-06-05 KR KR1020227000071A patent/KR20220024408A/ko unknown
- 2020-06-05 US US17/616,904 patent/US20220315597A1/en active Pending
- 2020-06-05 EP EP20818650.2A patent/EP3980424A4/en active Pending
- 2020-06-05 JP JP2021572080A patent/JP2022535559A/ja active Pending
- 2020-06-05 BR BR112021024546A patent/BR112021024546A2/pt unknown
- 2020-06-05 CN CN202311477922.7A patent/CN117486890A/zh active Pending
- 2020-06-05 PE PE2021002011A patent/PE20220376A1/es unknown
- 2020-06-05 CN CN202311475787.2A patent/CN117486888A/zh active Pending
- 2020-06-05 MX MX2021014961A patent/MX2021014961A/es unknown
-
2021
- 2021-12-03 CL CL2021003228A patent/CL2021003228A1/es unknown
- 2021-12-05 IL IL288672A patent/IL288672A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20220024408A (ko) | 2022-03-03 |
CN113966336B (zh) | 2023-11-07 |
PE20220376A1 (es) | 2022-03-16 |
JP2022535559A (ja) | 2022-08-09 |
CN117486888A (zh) | 2024-02-02 |
EP3980424A1 (en) | 2022-04-13 |
MX2021014961A (es) | 2022-01-24 |
AU2020288273A1 (en) | 2022-01-06 |
CN113966336A (zh) | 2022-01-21 |
BR112021024546A2 (pt) | 2022-02-08 |
IL288672A (en) | 2022-02-01 |
EP3980424A4 (en) | 2023-03-29 |
TW202112783A (zh) | 2021-04-01 |
CL2021003228A1 (es) | 2022-07-22 |
CA3140475A1 (en) | 2020-12-10 |
WO2020244637A1 (en) | 2020-12-10 |
US20220315597A1 (en) | 2022-10-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI609868B (zh) | 雜芳基吡啶酮及氮雜吡啶酮化合物 | |
TW202110843A (zh) | 含氮雜環類衍生物調節劑、其製備方法和應用 | |
EA025520B1 (ru) | N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ | |
TW202023559A (zh) | 吡化合物及其用途 | |
CN105732637B (zh) | 杂芳化合物及其在药物中的应用 | |
JP7247092B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としての置換された縮合ヘテロアリール化合物及びその用途 | |
JP2022541127A (ja) | キナーゼ阻害剤としての置換された縮合複素芳香族二環式化合物およびその使用 | |
TW202104223A (zh) | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 | |
JP7417742B2 (ja) | トリアゾロピリダジン系誘導体、その調製方法、医薬組成物及び使用 | |
TW202220994A (zh) | 雙環化合物,包含其的藥物組合物及其用途 | |
JP6847954B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としての三環式化合物および組成物 | |
WO2023091726A1 (en) | Inhibitors of cyclin‑dependent kinase 12 (cdk12) | |
KR20230167347A (ko) | 트리사이클릭 화합물 및 이의 용도 | |
CN113966336B (zh) | 三环类化合物及其用途 | |
CN115181092B (zh) | 吡嗪化合物和其用途 | |
US20240025919A1 (en) | Aza-tetracyclic oxazepine compounds and uses thereof | |
RU2809631C2 (ru) | Пиразиновые соединения и их применения | |
WO2024067714A1 (zh) | 具有抗kras突变肿瘤活性的化合物 | |
TW202415660A (zh) | 三嗪類化合物及其用途 | |
WO2023169170A1 (zh) | 作为shp2抑制剂的杂环化合物、包括该杂环化合物的组合物、及其使用方法 | |
JP2023542789A (ja) | ピラゾール化合物並びにその調製方法及び使用 | |
CN116323582A (zh) | 杂芳环类化合物及其用途 | |
CN116249696A (zh) | 嘧啶酮类化合物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |