JP4206212B2 - キヌクリジン化合物およびそれを有効成分として含有する医薬 - Google Patents
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Description
本発明は、新規化合物、その製造方法、かかる新規化合物を含有してなるスクアレン合成酵素阻害剤、コレステロール生合成阻害剤およびトリグリセリド生合成阻害剤、また、これらを含有してなる医薬組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、動脈硬化症性疾患、虚血性心疾患をはじめとする高脂血症の予防・治療剤に関する。
従来技術
コレステロールは、赤血球を除く全ての動物細胞で生合成されるステロールで、形質膜等の維持や、ステロイドホルモンの生成に不可欠な因子である。コレステロールは脂溶性であり、血液中では低比重リポ蛋白(LDL)や高比重リポ蛋白(HDL)等として存在している。血液中のLDLは、細胞表面の受容体を介して細胞内に取込まれ、分解後遊離コレステロールを再生する。細胞外からコレステロールを取込む主要な経路である。また、LDL受容体タンパク質やコレステロールの生合成に関与する主要な酵素は、採取生産物たるコレステロール濃度によってフィードバックを受けることが知られている。このように、細胞内コレステロールレベルが、細胞自身の生合成と細胞外からのLDLの取り込みとのバランスを基調としつつ、LDL受容体や生合成系酵素のフィードバック調節機構によって絶妙に維持調節されていることがよく知られている。
近年、コレステロールが、高脂血症の元凶として、また、動脈硬化症性疾患(冠動脈疾患、脳血管疾患、大動脈疾患、末梢動脈疾患等)や虚血性心疾患(狭心症、心筋梗塞等)を生ずる最大の危険因子として認識され、大きな問題となっている。高脂血症とは、血液中のコレステロールが220mg/dl以上、中性脂肪が150mg/dl以上、高比重リポ蛋白(HDL)コレステロールが35mg/dl未満のいずれか又は複数を示すものとして定義され(日本動脈硬化学会ガイドライン)、動脈硬化等を引き起こす重篤な疾患である。その主要な原因の一つとしてあげられるのが、血液中のLDLコレステロールレベルの上昇(高コレステロール血症)と、血管内壁へのコレステロールの沈着で、現在、動脈硬化性疾患等の発症や進展の防御には血清コレステロールの低下治療が極めて効果的であると考えられるに至っている。従来のフィブレート系薬剤、ニコチン酸製剤等に代わり、血清コレステロールの低下治療剤として近年成果をあげているのが、コレステロール生合成阻害剤、特に、プラバスタチン等の3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoA(HMG−CoA)還元酵素の阻害剤である。HMG−CoA還元酵素阻害剤は、肝において、コレステロール生合成の律速酵素であるHMG−CoA還元酵素を拮抗阻害してコレステロール生合成を低下させ、これにより肝のLDL受容体合成能が高まり、結果として血清LDLを低下させるものである。ところが、HMG−CoA還元酵素の阻害に基づくメバロン酸生成の阻害は、ファルネシル二リン酸(FPP)をはじめとするイソプレンの生成に影響を与えるため、ユビキノン、ドリコール、ヘムA、イソペンテニルtRNA、プレニル化蛋白等、イソプレンを合成中間体とする他の代謝物質等への影響が懸念されている。さらに、白内障、筋障害等の副作用の危険性も指摘されている。
スクアレン合成酵素は、47−kDaの膜結合型酵素で、2分子のFPPのhead−to−head縮合を還元的に触媒して、コレステロール生合成の中間体であるスクアレンを合成する酵素である。スクアレン合成酵素は、コレステロール生合成系において、HMG−CoA還元酵素及びイソプレンの生成系よりも下流に位置することから、この酵素の阻害剤がコレステロール以外の代謝系に与える影響はほとんどないものと考えられ、HMG−CoA還元酵素阻害剤における問題点を解消する新しいコレステロール低下剤として期待されている。最初に報告されたスクアレン合成酵素阻害剤は、FPPやスクアレンの類縁体化合物であったが、これら類縁体化合物は、スクアレン合成酵素阻害作用のほか蛋白のプレニル化阻害活性等も有し、実用化が困難であった。一方、最近になって、特表平7−502283号公報、特表平8−502731号公報、特表平8−504803号公報(米国特許第5731323号)、特表平8−509488号公報等において、ある種の置換フェニルエチニルキヌクリジン化合物や置換ピリジニルエチニルキヌクリジン化合物が、スクアレン合成酵素阻害剤として有用である旨が開示されている。しかしながら、高脂血症治療薬としての効果を発揮し得るスクアレン合成酵素阻害剤の創出には至っていないのが現状である。
すなわち、本発明の目的は、従来にないより強力なスクアレン合成酵素阻害活性とコレステロール低下作用を示し高脂血症治療剤として有用な化合物を探索し、見出すことにある。
発明の開示
本発明者らは、上記事情に鑑みて精力的に研究を重ねた。その結果、特定のキヌクリジン化合物およびその塩が、これまでに類のない強力なスクアレン合成酵素阻害活性を有することを見出した。そして、これらの化合物およびその塩が、スクアレン合成酵素阻害に基づく強力なコレステロール生合成阻害活性、トリグリセリド生合成阻害活性、血清コレステロール低下作用および血清トリグリセリド低下作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。本発明に係る化合物は、高脂血症治療剤として有用である。
すなわち本発明は、1)下記の一般式
〔式中、R1は(1)水素原子または(2)水酸基を示す;HArは1ないし3個の基で置換されていてもよい芳香族複素環を示す;Arは置換されていてもよい芳香環を示す;Wは(1)置換されていてもよい−CH2−CH2−、(2)置換されていてもよい−CH=CH−、(3)−C≡C−、(4)−NH−CO−、(5)−CO−NH−、(6)−NH−CH2−、(7)−CH2−NH−、(8)−CH2−CO−、(9)−CO−CH2−、(10)−NH−S(O)l−、(11)−S(O)l−NH−、(12)−CH2−S(O)l−、または(13)−S(O)l−CH2−(lは0、1または2を示す)で表わされる鎖を示す;Xは(1)単結合、(2)置換されていてもよいC1−6アルキレン鎖、(3)置換されていてもよいC2−6アルケニレン鎖、(4)置換されていてもよいC2−6アルキニレン鎖、(5)式−Q−(式中、Qは酸素原子、硫黄原子、COまたはN(R2)(式中、R2はC1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を示す)を示す)、(6)−NH−CO−、(7)−CO−NH−、(8)−NH−CH2−、(9)−CH2−NH−、(10)−CH2−CO−、(11)−CO−CH2−、(12)−NH−S(O)m−、(13)−S(O)m−NH−、(14)−CH2−S(O)m−、(15)−S(O)m−CH2−(式中、mは0、1または2を示す)、または(16)−(CH2)n−O−(式中、nは1ないし6の整数を示す)で表わされる鎖を示す〕で表わされる化合物(I)もしくはその塩またはそれらの水和物:2)R1が(1)水素原子または(2)水酸基;HArが窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる原子を1ないし4個含む5ないし14員の芳香族複素環であり、かつさらに(1)ハロゲン原子、(2)水酸基、(3)チオール基、(4)ニトロ基、(5)ニトリル基、(6)置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素基、(7)置換されていてもよいC3−8環状炭化水素基、(8)置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環基、(9)置換されていてもよい5ないし14員の芳香族複素環基、(10)置換されていてもよい4ないし10員の非芳香族複素環基、(11)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(12)置換されていてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基、(13)置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素−チオ基、(14)置換されていてもよいC3−8環状炭化水素−チオ基、(15)置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素−オキシ基、(16)置換されていてもよい5ないし14員複素環−オキシ基、(17)置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素−チオ基、(18)置換されていてもよい5ないし14員複素環−チオ基、(19)置換されていてもよいアミノ基、(20)アジド基、(21)グアニジノ基、(22)カルバミド基、(23)ホルミル基、(24)置換されていてもよいC1−6イミドイル基、(25)置換されたカルボニル基、(26)置換されたカルボニル−オキシ基、(27)塩を形成していてもよいカルボキシル基、(28)置換されていてもよいカルバモイル基、(29)置換されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基、(30)置換されていてもよいスルフィニル基、および(31)置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる1個ないし3個の基で置換されていてもよく;Arが(1)水酸基、(2)ハロゲン原子、(3)置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素基、(4)置換されていてもよいC3−8環状炭化水素基、(5)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(6)置換されていてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基、(7)置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素−チオ基、(8)C3−8環状炭化水素−チオ基、(9)置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環基、(10)置換されていてもよい5ないし14員複素環基、(11)C1−6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、および(12)C1−4アルキレンジオキシ基、から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環または5ないし14員の芳香族複素環;Wが(1)置換されていてもよい−CH2−CH2−、(2)置換されていてもよい−CH=CH−、(3)−C≡C−、(4)−NH−CO−、(5)−CO−NH−、(6)−NH−CH2−、(7)−CH2−NH−、(8)−CH2−CO−、(9)−CO−CH2−、(10)−NH−S(O)l−、(11)−S(O)l−NH−、(12)−CH2−S(O)l−、または(13)−S(O)l−CH2−(lは0、1または2を示す)で表わされる鎖;Xが(1)単結合、(2)置換されていてもよいC1−6アルキレン鎖、(3)置換されていてもよいC2−6アルケニレン鎖、(4)置換されていてもよいC2−6アルキニレン鎖、(5)式−Q−(式中、Qは酸素原子、硫黄原子、COまたはN(R2)(式中、R2はC1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を示す)を示す)、(6)−NH−CO−、(7)−CO−NH−、(8)−NH−CH2−、(9)−CH2−NH−、(10)−CH2−CO−、(11)−CO−CH2−、(12)−NH−S(O)m−、(13)−S(O)m−NH−、(14)−CH2−S(O)m−、(15)−S(O)m−CH2−(mは0、1または2を示す)、または(16)−(CH2)n−O−(式中、nは1ないし6の整数を示す)で表わされる鎖である上記1)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物:3)R1が水酸基である上記1)または2)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物:4)Wが−CH2−CH2−、−CH=CH−または−C≡C−である上記1)または2)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物:5)Xが単結合、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−または−CO−である上記1)または2)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物:6)HArが窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる原子を1ないし4個含む5ないし14員の芳香族複素環であり、かつさらに(1)水酸基、(2)ハロゲン原子、(3)チオール基、(4)ニトロ基、(5)ニトリル基、(6)(a)保護されていてもよい水酸基、(b)ハロゲン原子、(c)ニトリル基、(d)カルボキシル基、(e)水酸化またはハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルケニル基またはC3−8シクロアルキニル基、(f)ハロゲン原子、水酸基、C6−14アリール基、5ないし14員ヘテロアリール基およびC6−14アリール−C1−6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(g)ハロゲン化または水酸化されていてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基、(h)ハロゲン化または水酸化されていてもよいC3−8シクロアルケニルオキシ基、(i)ハロゲン化または水酸化されていてもよい5ないし14員アリール−オキシ基、(j)ハロゲン化または水酸化されていてもよい5ないし14員非芳香族環−オキシ基、(k)C1−6アルコキシ−カルボニル基、(l)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基、(m)水酸基、C1−6アルコキシ基およびC1−6アルカノイルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、(n)ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいC6−14アリール基、(o)ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8アルケニル基、C3−8アルキニル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基および(p)ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8アルケニル基、C3−8アルキニル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい5ないし10員非芳香族複素環基、(q)基(EtO)2PO−、(r)アセチル基、(s)C1−6炭化水素基、モノ−(C1−6炭化水素)−アミノ基およびジ−(C1−6炭化水素)−アミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基、(t)C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、(u)水酸化またはハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基および(v)C1−6炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基から選ばれる1または2個の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基またはC2−6アルキニル基、(7)(a)水酸基、(b)ハロゲン原子、(c)ニトリル基、(d)カルボキシル基、(e)水酸化またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、(f)水酸化またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルケニル基、(g)水酸化またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルキニル基、(h)水酸化またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、C1−6アルカノイル基およびC1−6炭化水素基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、(i)水酸化またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、水酸化またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(j)水酸化またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキニル基、水酸化またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、(k)水酸基、C1−6アルコキシ基およびC1−6アルカノイルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、(l)ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいC6−14アリール基、(m)ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8アルケニル基、C3−8アルキニル基およびC1−6アルコキシ基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(n)ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8アルケニル基、C3−8アルキニル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、(o)C1−6アルコキシ−カルボニル基、(p)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基、(q)基(EtO)2PO−および(r)アセチル基から選ばれる1または2個の基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基またはC3−8シクロアルケニル基、(8)(a)水酸基、(b)ハロゲン原子、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−スルホニル基、C1−6アルケニル−スルホニル基またはC1−6アルキニル−スルホニル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基、(e)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(f)ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、(g)C1−6アルコキシ−カルボニル基、(h)C6−14アリール−C1−6アルコキシ基、(i)C1−7アルカノイルアミノ基、(j)C1−6アルキル−カルバモイル基、(k)C1−6アルケニル−カルバモイル基、(l)C1−6アルキニル−カルバモイル基および(m)C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素基、(9)(a)水酸基、(b)ハロゲン原子、(c)ニトリル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルケニル基またはC1−6アルキニル基、(e)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(f)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−6アルケニルチオ基またはC1−6アルキニルチオ基、(g)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、(h)アセチル基、(i)C1−6アルカノイル基、(j)モノ−(C1−6炭化水素)−アミノ基、(k)ジ−(C1−6炭化水素)−アミノ基および(l)トリ−(C1−6炭化水素)−アミノ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(10)(a)水酸基、(b)ハロゲン原子、(c)ニトリル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルケニル基またはC1−6アルキニル基、(e)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(f)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−6アルケニルチオ基またはC1−6アルキニルチオ基、(g)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、(h)アセチル基、(i)C1−6アルカノイル基、(j)モノ−(C1−6炭化水素)−アミノ基、(k)ジ−(C1−6炭化水素)−アミノ基、(l)トリ−(C1−6炭化水素)−アミノ基、(m)C1−4アルキレンジオキシ基および(n)オキソ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい4ないし10員の非芳香族複素環基、(11)(a)水酸基、(b)ハロゲン原子、(c)水酸基、ハロゲン原子、5ないし14員芳香族複素環基および4ないし10員の非芳香族複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルケニル基またはC1−6アルキニル基、(d)水酸化またはハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキル基またはC3−8シクロアルケニル基、(e)水酸化またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(f)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−6アルケニルチオ基またはC1−6アルキニルチオ基、(g)ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基またはC3−8シクロアルケニルオキシ基、(h)ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキルチオ基またはC3−8シクロアルケニルチオ基、(i)C6−14アリール基、(j)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルカノイル基、(k)5ないし14員芳香族複素環基および(l)4ないし10員の非芳香族複素環から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(12)(a)水酸基、(b)ハロゲン原子、(c)水酸基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6炭化水素基、(d)ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基および(e)ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基から選ばれる1または2個の基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基、(13)(a)水酸基、(b)ハロゲン原子、(c)水酸基、ハロゲン原子、5ないし14員芳香族複素環基および4ないし10員の非芳香族複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルケニル基またはC1−6アルキニル基、(d)水酸化またはハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルケニル基またはC3−8シクロアルキニル基、(e)水酸化またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(f)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−6アルケニルチオ基またはC1−6アルキニルチオ基、(g)ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基またはC3−8シクロアルケニルオキシ基、(h)ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキルチオ基またはC3−8シクロアルケニルチオ基、(i)C6−14アリール基、(j)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルカノイル基、(k)5ないし14員芳香族複素環基および(l)4ないし10員の非芳香族複素環から選ばれる1または2個の基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−6アルケニルチオ基またはC1−6アルキニルチオ基、(14)(a)水酸基、(b)ハロゲン原子、(c)ハロゲン化されていてもよいC3−8アルキル基、C3−8アルケニル基またはC3−8アルキニル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基および(f)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルカノイル基から選ばれる1または2個の基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキルチオ基またはC3−8シクロアルケニルチオ基、(15)式−N(R3)R4〔式中、R3およびR4は同一または相異なって(a)芳香族複素環基、(b)ハロゲン原子もしくはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルケニル基またはC1−6アルキニル基、(c)ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキル基またはC3−8シクロアルケニル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルケニル基もしくはC1−6アルキニル基、ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキル基もしくはC3−8シクロアルケニル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、C6−14アリール基または芳香族複素環基で置換されたカルボニル基、(e)C6−14アリール基および芳香族複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、(f)C1−6アルキル基、C1−6アルケニル基、C1−6アルキニル基、C6−14アリール基または芳香族複素環基で置換されていてもよいカルバモイル基および(g)C1−6アルキル基、C1−6アルケニル基またはC1−6アルキニル基で置換されたスルホニル基から選ばれる基を示す。また、(h)R3とR4は結合して一緒になり3ないし10員環を形成してもよく、かつさらに当該環状アミノ基は水酸基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルケニル基、C1−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、C1−6炭化水素−チオ基およびC1−4アルキレンジオキシ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい〕で表わされるアミノ基、(16)(a)水酸基、(b)ハロゲン原子、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−スルホニル基、C1−6アルケニル−スルホニル基またはC1−6アルキニル−スルホニル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基、(e)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(f)ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、(g)C1−6アルコキシ−カルボニル基、(h)C6−14アリール−C1−6アルコキシ基、(i)C1−7アルカノイルアミノ基、(j)C1−6アルキル−カルバモイル基、(k)C1−6アルケニル−カルバモイル基、(l)C1−6アルキニル−カルバモイル基および(m)C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC6−14アリール−オキシ基、(17)(a)水酸基、(b)ハロゲン原子、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−スルホニル基、C1−6アルケニル−スルホニル基またはC1−6アルキニル−スルホニル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基、(e)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(f)ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、(g)C1−6アルコキシ−カルボニル基、(h)C6−14アリール−C1−6アルコキシ基、(i)C1−7アルカノイルアミノ基、(j)C1−6アルキル−カルバモイル基、(k)C1−6アルケニル−カルバモイル基、(l)C1−6アルキニル−カルバモイル基および(m)C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC6−14アリール−チオ基、(18)(a)水酸基、(b)ハロゲン原子、(c)ニトリル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルケニル基またはC1−6アルキニル基、(e)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(f)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−6アルケニルチオ基またはC1−6アルキニルチオ基、(g)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、(h)アセチル基、(i)C1−6アルカノイル基、(j)モノ−(C1−6炭化水素)−アミノ基、(k)ジ−(C1−6炭化水素)−アミノ基および(l)トリ−(C1−6炭化水素)−アミノ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい5ないし15員芳香族複素環−オキシ基、(19)(a)水酸基、(b)ハロゲン原子、(c)ニトリル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルケニル基またはC1−6アルキニル基、(e)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(f)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−6アルケニルチオ基またはC1−6アルキニルチオ基、(g)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、(h)アセチル基、(i)C1−6アルカノイル基、(j)モノ−(C1−6炭化水素)−アミノ基、(k)ジ−(C1−6炭化水素)−アミノ基および(l)トリ−(C1−6炭化水素)−アミノ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい5ないし15員芳香族複素環−チオ基、(20)(a)水酸基、(b)ハロゲン原子、(c)ニトリル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルケニル基またはC1−6アルキニル基、(e)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(f)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−6アルケニルチオ基またはC1−6アルキニルチオ基、(g)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、(h)アセチル基、(i)C1−6アルカノイル基、(j)モノ−(C1−6炭化水素)−アミノ基、(k)ジ−(C1−6炭化水素)−アミノ基および(l)トリ−(C1−6炭化水素)−アミノ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい4ないし10員の非芳香族複素環−オキシ基、(21)(a)水酸基、(b)ハロゲン原子、(c)ニトリル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルケニル基またはC1−6アルキニル基、(e)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(f)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−6アルケニルチオ基またはC1−6アルキニルチオ基、(g)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、(h)アセチル基、(i)C1−6アルカノイル基、(j)モノ−(C1−6炭化水素)−アミノ基、(k)ジ−(C1−6炭化水素)−アミノ基および(l)トリ−(C1−6炭化水素)−アミノ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい4ないし10員の非芳香族複素環−チオ基、(22)アジド基、(23)グアニジノ基、(24)カルバミド基、(25)ホルミル基、(26)置換されていてもよいC1−6イミドイル基、(27)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、(28)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルカノイル−オキシ基、(29)塩を形成していてもよいカルボキシル基、(30)(a)C1−6アルコキシ基、(b)C6−14アリール基および(c)5ないし14員芳香族複素環基から選ばれる基で置換されたカルボニル基、(31)式−CO−N(R5)R6〔式中、R5およびR6は同一または相異なって(a)水素原子、(b)C1−6アルキル基、(c)C1−6アルケニル基、(d)C1−6アルキニル基、(e)C3−8シクロアルキル基、(f)C3−8シクロアルケニル基、(g)C6−14アリール基および(h)芳香族複素環基から選ばれる基であるかまたは(i)R5とR6が結合により一緒になって3ないし8員環を形成してもよい〕で表わされるカルバモイル基、(32)(a)水酸基または(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基、(33)(a)ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素基および(b)ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素基でモノ置換またはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいスルフィニル基、および(34)(a)ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素基または(b)ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素基でモノ置換またはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる1ないし3個の基で置換されていてもよい上記1)または2)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物:7)HArが、置換基−X−Arのほか、さらに(1)C1−6アルキル基で置換されていてもよい5または6員芳香族複素環、(2)(a)水酸基、(b)C1−6アルキル基および(c)C1−6アルコキシ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい5または6員非芳香族複素環、(3)(a)ハロゲン原子、(b)C1−6アルコキシ基、(c)C1−4アルキレンジオキシ基および(d)C1−6アルキル基で置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC6−10芳香族炭化水素環、(4)(a)水酸基、(b)ハロゲン原子、(c)5または6員芳香族複素環および(d)C1−6アルコキシ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および(5)(a)ハロゲン原子または(b)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環である上記1)または2)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物:8)HArが、置換基−X−Arのほか、さらに(1)C1−4アルキレンジオキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、(2)ピリジン環、(3)ピリミジン環、(4)ピリダジン環、(5)ピラジン環、(6)チオフェン環、(7)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいピペリジン環、(8)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいピペラジン環、(9)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいピロリジン環、(10)水酸基およびC1−6アルコキシ基で置換されたピペリジン環、(11)水酸基およびC1−6アルコキシ基で置換されたピペラジン環、(12)水酸基およびC1−6アルコキシ基で置換されたピロリジン環、(13)モルフォリン環、(14)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および(15)水酸基またはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の基で置換されていてもよい5ないし10員芳香族複素環である上記1)または2)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物:9)HArが1ないし3個の基で置換されていてもよいピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インドール環、キノリン環、チオフェン環またはベンゾチオフェン環である上記1)または2)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物:10)HArが、置換基−X−Arのほか、さらに(1)C1−6アルキル基で置換されていてもよい5または6員芳香族複素環、(2)(a)水酸基、(b)C1−6アルキル基および(c)C1−6アルコキシ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい5または6員非芳香族複素環、(3)(a)ハロゲン原子、(b)C1−6アルコキシ基、(c)C1−4アルキレンジオキシ基および(d)C1−6アルキル基で置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC6−10芳香族炭化水素環、(4)(a)水酸基、(b)ハロゲン原子、(c)5または6員芳香族複素環および(d)C1−6アルコキシ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および(5)(a)ハロゲン原子および?(b)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の基で置換されていてもよいピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インドール環、キノリン環、チオフェン環またはベンゾチオフェン環である上記1)または2)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物:11)Arが(1)ハロゲン原子、(2)(a)ハロゲン原子、(b)C1−6アルコキシ基および(c)置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基またはC2−6アルキニル基、(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(4)モノ−(C1−6アルキル)−アミノ基、(5)ジ−(C1−6アルキル)−アミノ基、および(6)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6−14芳香族炭化水素環または5ないし14員芳香族複素環である上記1)または2)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物:12)Arが置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環である上記1)または2)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物:13)Arが(1)ハロゲン原子、(2)(a)ハロゲン原子、(b)C1−6アルコキシ基および(c)置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基またはC2−6アルキニル基、(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(4)モノ−(C1−6アルキル)−アミノ基、(5)ジ−(C1−6アルキル)−アミノ基、および(6)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6−14芳香族炭化水素環または5ないし14員芳香族複素環である上記1)または2)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物:14)Xが−CH2−であり、かつ、Arがベンゼン環である上記1)または2)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物:15)化合物が以下の一般式
〔式中、HArは窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる原子を1ないし4個含む5ないし10員の芳香族複素環であり、かつさらに(1)ハロゲン原子、(2)水酸基、(3)チオール基、(4)ニトロ基、(5)ニトリル基、(6)置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素基、(7)置換されていてもよいC3−8環状炭化水素基、(8)置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環基、(9)置換されていてもよい5ないし14員の芳香族複素環基、(10)置換されていてもよい4ないし10員の非芳香族複素環基、(11)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(12)置換されていてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基、(13)置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素−チオ基、(14)置換されていてもよいC3−8環状炭化水素−チオ基、(15)置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素−オキシ基、(16)置換されていてもよい5ないし14員複素環−オキシ基、(17)置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素−チオ基、(18)置換されていてもよい5ないし14員複素環−チオ基、(19)置換されていてもよいアミノ基、(20)アジド基、(21)グアニジノ基、(22)カルバミド基、(23)ホルミル基、(24)置換されていてもよいC1−6イミドイル基、(25)置換されたカルボニル基、(26)置換されたカルボニル−オキシ基、(27)塩を形成していてもよいカルボキシル基、(28)置換されていてもよいカルバモイル基、(29)置換されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基、(30)置換されていてもよいスルフィニル基、および(31)置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる1個ないし3個の基で置換されていてもよい;Arは(1)水酸基、(2)ハロゲン原子、(3)置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素基、(4)置換されていてもよいC3−8環状炭化水素基、(5)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(6)置換されていてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基、(7)置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素−チオ基、(8)C3−8環状炭化水素−チオ基、(9)置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環基、(10)置換されていてもよい5ないし14員複素環基、(11)C1−6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、および(12)C1−4アルキレンジオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環または5ないし14員の芳香族複素環を示す;は(1)単結合、(2)置換されていてもよいC1−6アルキレン鎖、(3)置換されていてもよいC2−6アルケニレン鎖、(4)置換されていてもよいC2−6アルキニレン鎖、(5)式−Q−(式中、Qは酸素原子、硫黄原子、COまたはN(R2)(式中、R2はC1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を示す)を示す)、(6)−NH−CO−、(7)−CO−NH−、(8)−NH−CH2−、(9)−CH2−NH−、(10)−CH2−CO−、(11)−CO−CH2−、(12)−NH−S(O)m−、(13)−S(O)m−NH−、(14)−CH2−S(O)m−、(15)−S(O)m−CH2−(mは0、1または2を示す)、または(16)−(CH2)n−O−(式中、nは1ないし6の整数を示す)で表わされる鎖を示す〕で表わされる化合物である上記1)または2)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物:16)HArが、置換基−X−Arのほか、さらに(1)5員または6員芳香族複素環、(2)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよい5員または6員非芳香族複素環、および(3)C6−10芳香族炭化水素環から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環またはピリダジン環;Arがハロゲン化されていてもよいベンゼン環またはピリジン環;Xが−CH2−である上記15)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物:17)HArが、置換基−X−Arのほか、さらに(1)水酸基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(2)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、および(3)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環またはピリダジン環;Arがハロゲン化されていてもよいベンゼン環またはピリジン環;Xが−CH2−である上記15)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物:18)HArが、置換基−X−Arのほか、さらに(1)C1−4アルキレンジオキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、(2)ピリジン環、(3)ピリミジン環、(4)ピリダジン環、(5)ピラジン環、(6)チオフェン環、(7)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいピペリジン環、(8)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいピペラジン環、(9)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいピロリジン環、(10)水酸基およびC1−6アルコキシ基で置換されたピペリジン環、(11)水酸基およびC1−6アルコキシ基で置換されたピペラジン環、(12)水酸基およびC1−6アルコキシ基で置換されたピロリジン環、(13)モルフォリン環、(14)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および(15)水酸基またはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の基で置換されていてもよいピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環またはピリダジン環;Arがハロゲン化されていてもよいベンゼン環またはピリジン環;Xが−CH2−である上記15)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物:19)化合物が3−(4−ベンジル−2−フェニル−5−ピリミジル)エチニル−3−キヌクリジノール、3−[4−ベンジル−2−(2−ピリジル)−5−ピリミジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−[3−ベンジル−5−(2−ピリジル)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−(3−ベンジル−5−フェニル−2−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール、3−[3−ベンジル−5−(3−ピリジル)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−[3−ベンジル−5−(4−ピリジル)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−(3−ベンジル−5−ピラジル−2−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール、3−[3−ベンジル−5−(2−エトキシカルボニルエチル)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−[3−ベンジル−5−(3−オキソブチル)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−[3−ベンジル−5−(3−ヒドロキシブチル)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−[2−ベンジル−6−(3−メトキシプロピルアミノ)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−[2−ベンジル−6−(2−メトキシエチルオキシ)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−[2−ベンジル−6−(3−メトキシプロピルオキシ)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−[2−ベンジル−6−(4−ピリジル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−[2−ベンジル−6−(3−ピリジル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−(2−ベンジル−6−ピラジル−3−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール、3−[2−ベンジル−6−(2−ピリジル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−[4−ベンジル−2−(3−ピリジル)−5−ピリミジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−[4−ベンジル−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−ピリミジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−[4−ベンジル−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−[4−ベンジル−2−(2−ピリジル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−[4−ベンジル−2−(3−ピリジル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−(4−ベンジル−2−ピラジル−5−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール、3−[4−ベンジル−2−(4−ピリジル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−[4−ベンジル−2−(2−メトキシエトキシ)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−[2−ベンジル−6−(4−エトキシカルボニルピペリジノ)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−(2−ベンジル−6−モルホリノ−3−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール、3−[2−ベンジル−6−(4−メトキシピペリジノ)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[2−ベンジル−6−(2−メトキシエチル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[2−ベンジル−6−(3−メトキシプロピル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3S)−3−[2−ベンジル−6−(3−メトキシプロピル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[2−ベンジル−6−(3−フルオロプロピル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[2−ベンジル−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチルオキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[2−ベンジル−6−(3−ヒドロキシプロピル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−[2−ベンジル−6−[3−(3−メトキシカルボニルプロパノイルオキシ)プロピル]オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、3−[2−ベンジル−6−[3−[N−(tert−ブトキシカルボニル)アラニルオキシ]プロピル]オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[4−ベンジル−2−(3−ピリジル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[4−ベンジル−2−(2−ピリジル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[4−ベンジル−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3S,4R)−3−フルオロ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジメトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[2−ベンジル−5−クロロ−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[2−ベンジル−5−ブロモ−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[2−ベンジル−6−(3,3−エチレンジオキシピロリジン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[2−ベンジル−5−クロロ−6−(3,3−エチレンジオキシピロリジン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[2−ベンジル−6−(cis−3,4−ジメトキシピロリジン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジメトキシ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[2−ベンジル−6−(3,3−エチレンジオキシ−2−ピロリジノン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R)−3−ヒドロキシ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R)−3−メトキシ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、(3R)−3−[4−ベンジル−2−(1,4−ジオキセン−2−イル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール、および(3R)−3−[4−ベンジル−2−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリミジル]エチニル−3−キヌクリジノールから選ばれるいずれか1の化合物である上記1)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。:20)上記1)ないし19)のいずれか1に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるスクアレン合成酵素阻害剤:21)一般式
〔式中、R1は(1)水素原子または(2)水酸基を示す;HArは1ないし3個の基で置換されていてもよい芳香族複素環を示す;Arは置換されていてもよい芳香環を示す;Wは(1)置換されていてもよい−CH2−CH2−、(2)置換されていてもよい−CH=CH−、(3)−C≡C−、(4)−NH−CO−、(5)−CO−NH−、(6)−NH−CH2−、(7)−CH2−NH−、(8)−CH2−CO−、(9)−CO−CH2−、(10)−NH−S(O)l−、(11)−S(O)l−NH−、(12)−CH2−S(O)l−、または(13)−S(O)l−CH2−(lは0、1または2を示す)で表わされる鎖を示す;Xは(1)単結合、(2)置換されていてもよいC1−6アルキレン鎖、(3)置換されていてもよいC2−6アルケニレン鎖、(4)置換されていてもよいC2−6アルキニレン鎖、(5)式−Q−(式中、Qは酸素原子、硫黄原子、COまたはN(R2)(式中、R2はC1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を示す)を示す。)、(6)−NH−CO−、(7)−CO−NH−、(8)−NH−CH2−、(9)−CH2−NH−、(10)−CH2−CO−、(11)−CO−CH2−、(12)−NH−S(O)m−、(13)−S(O)m−NH−、(14)−CH2−S(O)m−、(15)−S(O)m−CH2−(mは0、1または2を示す)、または(16)−(CH2)n−O−(式中、nは1ないし6の整数を示す)で表わされる鎖を示す〕で表わされる化合物(I)もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる医薬組成物:22)スクアレン合成酵素阻害が有効な疾患に対する予防・治療剤としての上記21)記載の医薬組成物:23)コレステロール生合成阻害剤としての上記21)記載の医薬組成物:24)トリグリセリド生合成阻害剤としての上記21)記載の医薬組成物:25)高脂血症の予防・治療剤としての上記21)記載の医薬組成物:26)動脈硬化性疾患または虚血性心疾患の予防・治療剤としての上記21)記載の医薬組成物:27)高血圧症、冠動脈疾患、脳血管疾患、大動脈疾患、末梢動脈疾患、狭心症、急性冠症候群または心筋梗塞の予防・治療剤としての上記21)記載の医薬組成物:28)下記一般式
〔式中、A1およびA3はそれぞれ同一または異なって1)置換されていてもよい炭素原子または2)ヘテロ原子を、A2は1)置換されていてもよい炭素原子、2)ヘテロ原子または、3)単結合を、Lは脱離基を、aおよびbはそれぞれ異なって1)基−X−Ar(式中、Xは(1)単結合、(2)置換されていてもよいC1−6アルキレン鎖、(3)置換されていてもよいC2−6アルケニレン鎖、(4)置換されていてもよいC2−6アルキニレン鎖、(5)式−Q−(式中、Qは酸素原子、硫黄原子、COまたはN(R2)(式中、R2はC1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を示す)を示す)、(6)−NH−CO−、(7)−CO−NH−、(8)−NH−CH2−、(9)−CH2−NH−、(10)−CH2−CO−、(11)−CO−CH2−、(12)−NH−S(O)m−、(13)−S(O)m−NH−、(14)−CH2−S(O)m−、(15)−S(O)m−CH2−(式中、mは0、1または2を示す)、または(16)−(CH2)n−O−(式中、nは1ないし6の整数を示す)で表わされる鎖を、Arは置換されていてもよい芳香環を、それぞれ示す)または2)(1)ハロゲン原子、(2)水酸基、(3)チオール基、(4)ニトロ基、(5)ニトリル基、(6)置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素基、(7)置換されていてもよいC3−8環状炭化水素基、(8)置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環基、(9)置換されていてもよい5ないし14員の芳香族複素環基、(10)置換されていてもよい4ないし10員の非芳香族複素環基、(11)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(12)置換されていてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基、(13)置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素−チオ基、(14)置換されていてもよいC3−8環状炭化水素−チオ基、(15)置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素−オキシ基、(16)置換されていてもよい5ないし14員複素環−オキシ基、(17)置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素−チオ基、(18)置換されていてもよい5ないし14員複素環−チオ基、(19)置換されていてもよいアミノ基、(20)アジド基、(21)グアニジノ基、(22)カルバミド基、(23)ホルミル基、(24)置換されていてもよいC1−6イミドイル基、(25)置換されたカルボニル基、(26)置換されたカルボニル−オキシ基、(27)塩を形成していてもよいカルボキシル基、(28)置換されていてもよいカルバモイル基、(29)置換されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基、(30)置換されていてもよいスルフィニル基、および(31)置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる1の基を、それぞれ意味する。〕で表される芳香族複素環誘導体(II)と下記一般式
〔式中、R1は水素原子または水酸基を意味する。〕で表されるキヌクリジン誘導体(III)を、Pd触媒、銅塩および塩基の存在下反応させることを特徴とする下記一般式
〔式中、A1、A2、A3、a、bおよびR1は前記定義に同じ基を意味する。〕で表されるキヌクリジン誘導体(IV)もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法:29)下記一般式
〔式中、A1およびA3はそれぞれ同一または異なって1)置換されていてもよい炭素原子または2)ヘテロ原子を、A2は1)置換されていてもよい炭素原子、2)ヘテロ原子または、3)単結合を、Lは脱離基を、aは基−X−Ar(式中、XおよびArは前記の定義に同様の意味を有する)を、R1は水素原子または水酸基を、それぞれ意味する。〕で表されるキヌクリジン誘導体(V)と下記一般式
〔式中、Arは置換されていてもよい芳香環を、Mは置換基を有してもよい金属原子を、それぞれ意味する。〕で表される芳香環化合物を、Pd触媒存在下反応させることを特徴とする下記一般式
〔式中、A1、A2、A3、a、ArおよびR1は前記定義に同じ基を意味する。〕で表されるキヌクリジン誘導体(VI)もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法:30)下記一般式
〔式中、A1およびA3はそれぞれ同一または異なって1)置換されていてもよい炭素原子または2)ヘテロ原子を、A2は1)置換されていてもよい炭素原子、2)ヘテロ原子または、3)単結合を、Mは置換基を有してもよい金属原子を、aは基−X−Ar(式中、XおよびArは前記の定義に同様の意味を有する)を、R1は水素原子または水酸基を、それぞれ意味する。〕で表されるキヌクリジン誘導体(VII)と下記一般式
〔式中、Arは置換されていてもよい芳香環を、Lは脱離基を、それぞれ意味する。〕で表される芳香環化合物を、Pd触媒存在下反応させることを特徴とする下記一般式
〔式中、A1、A2、A3、a、ArおよびR1は前記定義に同じ基を意味する。〕で表されるキヌクリジン誘導体(VIII)もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法等に関する。また、本発明は、上記一般式(I)で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与してスクアレン合成酵素阻害が有効な疾患を予防・治療する方法、上記一般式(I)で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物をスクアレン合成酵素阻害が有効な疾患に対する予防・治療剤の製造に用いることを提供する。
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではない。
以下に、本願明細書において用いる語句の定義をする。
本願明細書中、上記一般式(I)においてR1で示される基は、水素原子または水酸基を意味し、好ましくは水酸基である。
本願明細書中、上記一般式(I)においてHArで示される「1ないし3個の基で置換されていてもよい芳香族複素環」としては、例えば、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から任意に選ばれる原子を1ないし4個含む、1、2または3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員の芳香族複素環が好ましく、より好ましくは、(1)ハロゲン原子、(2)水酸基、(3)チオール基、(4)ニトロ基、(5)ニトリル基、(6)置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素基、(7)置換されていてもよいC3−8環状炭化水素基、(8)置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環基、(9)置換されていてもよい5ないし14員の芳香族複素環基、(10)置換されていてもよい4ないし10員の非芳香族複素環基、(11)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(12)置換されていてもよいC3−8シクロアルコキシ基、(13)置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素−チオ基、(14)置換されていてもよいC3−8環状炭化水素−チオ基、(15)置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素−オキシ基、(16)置換されていてもよい5ないし14員複素環−オキシ基、(17)置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素−チオ基、(18)置換されていてもよい5ないし14員複素環−チオ基、(19)置換されていてもよいアミノ基、(20)アジド基、(21)グアニジノ基、(22)カルバミド基、(23)ホルミル基、(24)置換されていてもよいC1−6イミドイル基、(25)置換されたカルボニル基、(26)置換されたカルボニル−オキシ基、(27)塩を形成していてもよいカルボキシ基、(28)置換されていてもよいカルバモイル基、(29)置換されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基、(30)置換されていてもよいスルフィニル基および(31)置換されていてもよいスルホニル基等から選ばれる1個ないし3の基で置換されていてもよい芳香族複素環があげられる。
前記HArの定義において「芳香族複素環」とは、単環式、二環式または三環式の芳香族複素環を意味する。例えば窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれる原子を1ないし4個含む5ないし14員芳香族複素環基があげられ、具体的には、ピロール環、ピリジン環、ピリドン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピラゾール環、イミダゾール環、インドール環、イソインドリル環、インドリジン環、プリン環、インダゾール環、キノリン環、イソキノリン環、キノリジン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キソキサリン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、イミダゾトリアジン環、ピラジノピリダジン環、アクリジン環、フェナントリジン環、カルバゾール環、カルバゾリン環、ペリミジン環、フェナントロリン環、フェナシン環等の含窒素芳香族複素環;チオフェン環、ベンゾチオフェン環等の含硫黄芳香族複素環;フラン環、ピラン環、シクロペンタピラン環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環等の含酸素芳香族複素環;チアゾール環、イソチアゾール環、ベンズチアゾール環、ベンズチアジアゾール環、フェノチアジン環、イソキサゾール環、フラザン環、フェノキサジン環、ピラゾロオキサゾール環、イミダゾチアゾール環、チエノフラン環、フロピロール環、ピリドオキサジン環等窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる2個以上の異種原子を含んでなる芳香族複素環があげられる。かかる「芳香族複素環」としては、好ましくはピロール環、ピリジン環、ピリドン環、ピリミジン環、イミダゾール環、インドール環、キノリン環、イソキノリン環、キノリジン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、アクリジン環、フェナシン環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環、フラン環、ピラン環、ベンゾフラン環、チアゾール環、ベンズチアゾール環、フェノチアジン環等があげられ、より好ましくはピロール環、ピリジン環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環、チアゾール環、ベンズチアゾール環等があげられる。
前記定義中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を意味し、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましい。
HArの置換基として掲げられる「置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素基」における「C1−6鎖状炭化水素基」とは、「C1−6アルキル基」、「C2−6アルケニル基」、「C2−6アルキニル基」を意味する。例えば、「C1−6アルキル基」としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、sec−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、i−ペンチル基、sec−ペンチル基、t−ペンチル基、n−ヘキシル基、i−ヘキシル基、1,2−ジメチルプロピル基、2−エチルプロピル基、1−メチル−2−エチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,1−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、2−エチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基等の直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキル基が好ましく、「C2−6アルケニル基」としては、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、1−プロペン−2−イル基、1−ブテン−1−イル基、1−ブテン−2−イル基、1−ブテン−3−イル基、2−ブテン−1−イル基、2−ブテン−2−イル基等の直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルケニル基が好ましく、「C2−6アルキニル基」としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が好ましい。また、「置換されていてもよい」とは、例えば、(1)保護されていてもよい水酸基、(2)ハロゲン原子、(3)ニトリル基、(4)カルボキシ基、(5)水酸化またはハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルケニル基またはC3−8シクロアルキニル基、(6)ハロゲン原子、水酸基、C6−14アリール基、5ないし14員ヘテロアリール基およびC6−14アリール−C1−6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(7)ハロゲン化または水酸化されていてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基、(8)ハロゲン化または水酸化されていてもよいC3−8シクロアルケニルオキシ基、(9)C1−6アルコキシ−カルボニル基、(10)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基、(11)水酸基、C1−6アルコキシ基およびC1−6アルカノイルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、(12)ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいC6−14アリール基、(13)ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8アルケニル基、C3−8アルキニル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(14)ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8アルケニル基、C3−8アルキニル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい4ないし10員の非芳香族複素環基、(15)基(EtO)2PO−、(16)アセチル基、(17)C1−6炭化水素基、モノ−(C1−6炭化水素)−アミノ基およびジ−(C1−6炭化水素)−アミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基、(18)C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、(19)水酸化またはハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、(20)C1−6炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基等から選ばれる1または2個の基で置換されていてもよいことを意味する。
「置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素基」として、好ましくは(1)水酸基、(2)ハロゲン原子、(3)ニトリル基、(4)C1−6シクロアルキル基、(5)C1−6アルコキシ基、(6)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、(7)C1−4アルキレンジオキシ基、(8)C1−6アルコキシ−カルボニル基、(9)C1−6アルカノイル基、(10)C1−6アルコキシ−C1−6アルカノイル基、(11)C1−6アルカノイル−オキシ基、(12)C1−6アルカノイル−オキシ−C1−6アルカノイル基、(13)5ないし14員複素環基、(14)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよい5ないし10員の縮合複素環基、(15)カルボキシル基、(16)(EtO)2PO−および(17)C1−6アルキル−スルホニル基等から選ばれる1または2個の基で置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素基であり、より好ましくは(1)エチル基、プロピル基、2−プロペン−1−イル基等の無置換のC1−6鎖状炭化水素基、(2)フェニル基等のC6−14芳香族炭化水素環基で置換されたC1−6鎖状炭化水素基、(3)ピリジル基等の5ないし14員芳香族複素環で置換されたC1−6鎖状炭化水素基、(4)C1−6アルコキシ−C1−6鎖状炭化水素基等の置換されたC1−6鎖状炭化水素基である。
前記定義において、例えば、「ハロゲン化されていてもよいC1−6鎖状炭化水素基」とは、「C1−6鎖状炭化水素基」の炭素原子のいずれかがハロゲン原子で置換されていてもよいことを意味し、具体的には、トリフルオロメチル基、2−クロロエチル基、1,2−ジクロロエチル基、2−ブロモエチル基、3−ブロモプロピル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基、4−クロロブチル基、1,1−ジメチル−3−クロロエチル基、2,2−ジメチル−4−ブロモブチル基、3−クロロ−2−プロペニル基などがあげられる。また、例えば、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」とは、「C1−6アルコキシ基」のいずれかの炭素原子がハロゲン原子で置換されていてもよいことを意味し、具体的には、トリフルオロメトキシ基、2−クロロエトキシ基、1,2−ジクロロエトキシ基、2−ブロモエトキシ基、3−ブロモプロピルオキシ基、3,3,3−トリフルオロプロピルオキシ基、4−クロロブチルオキシ基、1,1−ジメチル−3−クロロエトキシ基、2,2−ジメチル−4−ブロモブチルオキシ基などがあげられる。
HArの置換基として掲げられる「置換されていてもよいC3−8環状炭化水素基」における「C3−8環状炭化水素基」とは、「C3−8シクロアルキル基」や「C3−8シクロアルケニル基」等を意味する。「C3−8シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロパニル基、シクロブタニル基、シクロペンタニル基、シクロヘキサニル基、シクロヘプタニル基等の3ないし8員シクロアルキル基が好ましく、「C3−8シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基等の3ないし8員シクロアルケニル基が好ましい。また、「置換されていてもよい」とは、前記「C3−8環状炭化水素基」が、例えば、(1)保護されていてもよい水酸基、(2)ハロゲン原子、(3)ニトリル基、(4)カルボキシ基、(5)水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、(6)水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルケニル基、(7)水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルキニル基、(8)水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、C1−6アルカノイル基およびC1−6炭化水素基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、(9)水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1 −6アルキル基、水酸化またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(10)水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキニル基、水酸化またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、(11)水酸基、C1−6アルコキシ基およびC1−6アルカノイルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、(12)ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいC6−14アリール基、(13)ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8アルケニル基、C3−8アルキニル基およびC1−6アルコキシ基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(14)ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8アルケニル基、C3−8アルキニル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、(15)C1−6アルコキシ−カルボニル基、(16)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基、(17)式(EtO)2PO−および(18)アセチル基等から選ばれる1または2個の基で置換されていてもよいことを意味する。
なお、本願明細書中、一般式(I)中において示される「炭化水素基」とは、前記定義に同意義の「C1−6鎖状炭化水素基」および「C3−8環状炭化水素基」両方を含む意である。
HArの置換基として掲げられる「置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環基」における「C6−14芳香族炭化水素環基」としては、好ましくはフェニル基、ペンタレニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ベンゾシクロオクテニル基、フェナントレニル基等であり、より好ましくはフェニル基、ナフチル基等があげられる。また、「置換されていてもよい」とは、前記「C6−14芳香族炭化水素環基」が、例えば(1)水酸基、(2)ハロゲン原子、(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−スルホニル基、C1−6アルケニル−スルホニル基またはC1−6アルキニル−スルホニル基、(4)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基、(5)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、(7)C1−6アルコキシ−カルボニル基、(8)C6−14アリール−C1−6アルコキシ基、(9)C1−7アルカノイルアミノ基、(10)C1−6アルキル−カルバモイル基、(11)C1−6アルケニル−カルバモイル基、(12)C1−6アルキニル−カルバモイル基、(13)C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基等から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいことを意味する。「置換されたC6−14芳香族炭化水素環基」としては、好ましくは、ニトリル化されたフェニル基、ハロゲン化されたフェニル基、エチル基等のC1−6アルキル基で置換されたフェニル基、メトキシ基等のC1−6アルコキシ基で置換されたフェニル基、2,4−メチレンジオキシ基等のアルキレンジオキシ基で置換されたフェニル基、ジメチルアミノ基等のジ−(C1−6アルキル)−アミノ基で置換されたフェニル基等があげられる。
なお、本願明細書中、一般式(I)中において示される「C6−14アリール基」とは、前記「C6−14芳香族炭化水素環基」と同意義であり、芳香族複素環基を含まない意である。
HArの置換基として掲げられる「置換されていてもよい5ないし14員の芳香族複素環基」における「5ないし14員の芳香族複素環基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1ないし4個の原子を有する芳香族複素環を意味し、具体的に例えば、ピロリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基等があげられる。また、「置換されていてもよい」とは、前記「5ないし14員の芳香族複素環基」が、例えば、(1)水酸基、(2)ハロゲン原子、(3)ニトリル基、(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルケニル基またはC1−6アルキニル基、(5)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−6アルケニルチオ基またはC1−6アルキニルチオ基、(7)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、(8)アセチル基、(9)C1−6アルカノイル基、(10)モノ−(C1−6炭化水素)−アミノ基、(11)ジ−(C1−6炭化水素)−アミノ基、(12)トリ−(C1−6炭化水素)−アミノ基等から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいことを意味する。「置換された5ないし14員の芳香族複素環基」としては、好ましくはニトリル化された芳香族複素環、C1−6アルキル基で置換された芳香族複素環、C1−6アルコキシ基で置換された芳香族複素環、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基で置換された芳香族複素環、モノ−(C1−6アルキル)−アミノ基で置換された芳香族複素環、ジ−(C1−6アルキル)−アミノ基で置換された芳香族複素環等があげられる。
なお、本願明細書中、一般式(I)中において示される「C6−14ヘテロアリール基」とは、前記「5ないし14員芳香族複素環基」と同意義である。
また、本願明細書中、一般式(I)において示される「芳香族環」とは、前記「C6−14芳香族炭化水素環」および「5ないし14員芳香族複素環基」に同意義の環すべてを含む意である。
HArの置換基として掲げられる「置換されていてもよい4ないし10員の非芳香族複素環基」における「4ないし10員の非芳香族複素環基」とは、前記「C3−8環状炭化水素基」の定義に同意義の環において、1ないし4個の炭素原子が窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる原子で置換された環を意味し、さらに不飽和縮合環をも含む意である。例えば、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、モルフォリニル基、テトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、オキサチオラニル基や、フタルイミド、スクシンイミド等が好ましく、より好ましくは、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルフォリニル基等である。「置換されていてもよい」とは、前記「4ないし10員の非芳香族複素環基」が、例えば、(1)水酸基、(2)ハロゲン原子、(3)ニトリル基、(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルケニル基またはC1−6アルキニル基、(5)ハロゲン化されていてもよいC1 −6アルコキシ基、(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−6アルケニルチオ基またはC1−6アルキニルチオ基、(7)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、(8)アセチル基、(9)C1−6アルカノイル基、(10)モノ−(C1−6炭化水素)−アミノ基、(11)ジ−(C1−6炭化水素)−アミノ基、(12)トリ−(C1−6炭化水素)−アミノ基、および(13)カルボニル基、N−オキシド基、スルホキシド基またはスルホン基などを形成するオキソ基等から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいことを意味する。
なお、本願明細書中、一般式(I)中において示される「複素環」とは、前記定義に同意義の「5ないし14員芳香族複素環基」および「4ないし10員の非芳香族複素環基」の双方を含む意である。
HArの置換基として掲げられる「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」における「C1−6アルコキシ基」とは、前記定義における「C1−6鎖状炭化水素基」に対応する「アルコキシ基」を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシル基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、sec−プロポキシ基、n−ブトキシ基、i−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、t−ブトキシ基、n−ペントキシ基、i−ペントキシ基、sec−ペントキシ基、t−ペントキシ基、n−ヘキソキシ基、i−ヘキソキシ基、1,2−ジメチルプロポキシ基、2−エチルプロポキシ基、1−メチル−2−エチルプロポキシ基、1−エチル−2−メチルプロポキシ基、1,1,2−トリメチルプロポキシ基、1,1,2−トリメチルプロポキシ基、1,1−ジメチルブトキシ基、2,2−ジメチルブトキシ基、2−エチルブトキシ基、1,3−ジメチルブトキシ基、2−メチルペントキシ基、3−メチルペントキシ基等のC1−6アルキル−オキシ基、ビニロキシ基、アリロキシ基、イソプロポキシル基、1−プロペニル−2−オキシ基、1−ブテニル−1−オキシ基、1−ブテンニル−2−オキシ基、1−ブテニル−3−オキシ基、2−ブテニル−1−オキシ基、2−ブテニル−2−オキシ基等のC2−6アルケニル−オキシ基、エチニロキシ基、プロピニロキシ基、ブチニロキシ基、ペンチニロキシ基、ヘキシニロキシ基等のC2−6アルキニル−オキシ基が好ましい。「置換されていてもよい」とは、例えば、(1)水酸基、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、ハロゲン原子、5ないし14員芳香族複素環基および4ないし10員の非芳香族複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基またはC2−6アルキニル基、(4)水酸化またはハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキル基またはC3−8シクロアルケニル基、(5)水酸化またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、(7)C1−6アルケニルチオ基またはC1−6アルキニルチオ基、ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基、C3−8シクロアルケニルオキシ基またはC3−8シクロアルキニルオキシ基、(8)ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキルチオ基、C3−8シクロアルケニルチオ基またはC3−8シクロアルキニルチオ基、(9)C6−14アリール基、(10)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルカノイル基、(11)5ないし14員芳香族複素環基、(12)4ないし10員の非芳香族複素環等から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいことを意味する。「置換されたC1−6アルコキシ基」としては、好ましくは、水酸化されたC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されたC1−6アルコキシ基、ヒドロキシ−C3−8シクロアルキル基で置換されたC1−6アルコキシ基、非芳香族複素環−オキシ基で置換されたC1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル基で置換されたC1−6アルコキシ基、非芳香族複素環基で置換されたC1−6アルコキシ基、ホルミルアミノ化されたC1−6アルコキシ基等があげられる。
HArの置換基として掲げられる「置換されていてもよいC3−8シクロアルコキシ基」における「C3−8シクロアルコキシ基」とは、前記定義における「C1−6環状炭化水素基」に対応する「シクロアルコキシ基」を意味し、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等のC3−8シクロアルキルオキシ基や、シクロプロペニルオキシ基、シクロブテニルオキシ基、シクロペンテニルオキシ基、シクロヘキセニルオキシ基等のC3−8シクロアルケニルオキシ基等が好ましい。また、「置換されていてもよい」とは、例えば、(1)水酸基、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6炭化水素基、(4)ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(5)ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基等から選ばれる1または2個の基で置換されていてもよいことを意味し、好ましくはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC3−8シクロアルコキシ基等である。
HArの置換基として掲げられる「置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素−チオ基」における「C1−6鎖状炭化水素−チオ基」とは、前記定義における「C1−6鎖状炭化水素基」に対応する「C1−6鎖状炭化水素−チオ基」、すなわち、「C1−6アルキル−チオ基」、「C1−6アルケニル−チオ基」、「C1−6アルキニル−チオ基」を意味する。具体的には例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、i−プロピルチオ基、sec−プロピルチオ基、n−ブチルチオ基、i−ブチルチオ基、sec−ブチルチオ基、t−ブチルチオ基、1,2−ジメチルプロピルチオ基、2−エチルプロピルチオ基、1,1−ジメチルブチルチオ基、2,2−ジメチルブチルチオ基、2−チルブチルチオ基、1,3−ジメチルブチルチオ基、イソプロペニルチオ基、エチニルチオ基、プロピニルチオ基等があげられる。「置換されていてもよい」とは、例えば、(1)水酸基、(2)ハロゲン原子、(3)水酸基、ハロゲン原子、5ないし14員芳香族複素環基および4ないし10員の非芳香族複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルケニル基またはC1−6アルキニル基、(4)水酸化またはハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルケニル基またはC3−8シクロアルキニル基、(5)水酸化またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−6アルケニルチオ基またはC1−6アルキニルチオ基、(7)ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基、C3−8シクロアルケニルオキシ基またはC3−8シクロアルキニルオキシ基、(8)ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキルチオ基、C3−8シクロアルケニルチオ基またはC3−8シクロアルキニルチオ基、(9)C6−14アリール基、(10)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルカノイル基、(11)5ないし14員芳香族複素環基、(12)4ないし10員の非芳香族複素環等から選ばれる1または2個の基で置換されていてもよいことを意味する。「置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素−チオ基」としては、好ましくは水酸化されていてもよいC1−6鎖状炭化水素−チオ基、C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素−チオ基等である。
HArの置換基として掲げられる「置換されていてもよいC3−8環状炭化水素−チオ基」における「C3−8環状炭化水素−チオ基」とは、前記定義における「C1−6環状炭化水素基」に対応する「C1−6環状炭化水素−チオ基」、すなわち、「C1−6シクロアルキル−チオ基」、「C1−6シクロアルケニル−チオ基」を意味し、例えば、シクロプロパニルチオ基、シクロブタニルチオ基、シクロヘキサニルチオ基、シクロプロペニルチオ基、シクロブテニルチオ基、シクロペンテニルチオ基、シクロヘキセニルチオ基等があげられる。「置換されていてもよいC3−8環状炭化水素−チオ基」としては、好ましくは、(1)水酸基、(2)ハロゲン原子、(3)ハロゲン化されていてもよいC3−8アルキル基、C3−8アルケニル基またはC3−8アルキニル基、(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(5)ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基および(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルカノイル基等から選ばれる1または2個の基で置換された「C3−8環状炭化水素−チオ基」である。
HArの置換基として掲げられる「置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素−オキシ基」における「C6−14芳香族炭化水素−オキシ基」とは、前記定義における「C6−14芳香族炭化水素基」に対応する「C1−6環状炭化水素−オキシ基」を意味し、例えば、フェニルオキシ基、ペンタレニルオキシ基、ナフチルオキシ基等が好ましい。また、「置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素−オキシ基」としては、例えば、(1)水酸基、(2)ハロゲン原子、(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−スルホニル基、C1 −6アルケニル−スルホニル基またはC1−6アルキニル−スルホニル基、(4)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基、(5)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、(7)C1−6アルコキシ−カルボニル基、(8)C6−14アリール−C1−6アルコキシ基、(9)C1−7アルカノイルアミノ基、(10)C1−6アルキル−カルバモイル基、(11)C1−6アルケニル−カルバモイル基、(12)C1−6アルキニル−カルバモイル基および(13)C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基等から選ばれる1以上の基で置換された「C6−14芳香族炭化水素−オキシ基」が好ましい。
なお、本願明細書中、一般式(I)において示される「C6−14アリールオキシ基」とは、前記定義の「C6−14芳香族炭化水素−オキシ基」に同意義である。
HArの置換基として掲げられる「置換されていてもよい5ないし14員複素環−オキシ基」における「5ないし14員複素環−オキシ基」とは、前記定義における「5ないし14員の芳香族複素環基」および「4ないし10員の非芳香族複素環基」に同意義の環に対応する「5ないし14員複素環−オキシ基」を意味し、例えば、ピロリルオキシ基、ピリジニルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、チアゾリルオキシ基等の「芳香族複素環−オキシ基」、ピロリジニルオキシ基、ピロリニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、イミダゾリニルオキシ基、イミダゾリジニルオキシ基、モルフォリニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基等の「非芳香族複素環−オキシ基」等があげられる。「置換されていてもよい5ないし14員複素環−オキシ基」としては、例えば、(1)水酸基、(2)ハロゲン原子、(3)ニトリル基、(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルケニル基またはC1−6アルキニル基、(5)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−6アルケニルチオ基またはC1−6アルキニルチオ基、(7)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、(8)アセチル基、(9)C1−6アルカノイル基、(10)モノ−(C1−6炭化水素)−アミノ基、(11)ジ−(C1−6炭化水素)−アミノ基および(12)トリ−(C1−6炭化水素)−アミノ基等から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい「5ないし14員複素環−オキシ基」が好ましい。
HArの置換基として掲げられる「置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素−チオ基」における「C6−14芳香族炭化水素−チオ基」とは、前記定義における「C6−14芳香族炭化水素基」に対応する「C1−6環状炭化水素−チオ基」を意味し、例えば、フェニルチオ基、ペンタレニルチオ基、ナフチルチオ基等があげられる。「置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素−チオ基」としては、例えば、(1)水酸基、(2)ハロゲン原子、(3)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−スルホニル基、C1−6アルケニル−スルホニル基またはC1−6アルキニル−スルホニル基、(4)ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基、(5)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、(7)C1−6アルコキシ−カルボニル基、(8)C6−14アリール−C1−6アルコキシ基、(9)C1−7アルカノイルアミノ基、(10)C1−6アルキル−カルバモイル基、(11)C1−6アルケニル−カルバモイル基、(12)C1−6アルキニル−カルバモイル基および(13)C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基等から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素−チオ基が好ましい。
HArの置換基として掲げられる「置換されていてもよい5ないし14員複素環−チオ基」における「5ないし14員複素環−チオ基」とは、前記定義における「5ないし14員の芳香族複素環基」および「4ないし10員の非芳香族複素環基」に同意義の環に対応する「5ないし14員複素環−チオ基」を意味し、例えば、ピロリルチオ基、ピリジニルチオ基、ピリダジニルチオ基、ピリミジニルチオ基、ピラジニルチオ基、チアゾリルチオ基等の「芳香族複素環−チオ基」、ピロリジニルチオ基、ピロリニルチオ基、ピペリジニルチオ基、ピペラジニルチオ基、イミダゾリニルチオ基、イミダゾリジニルチオ基、モルフォリニルチオ基等の「芳香族非複素環−チオ基」等があげられる。また、「置換されていてもよい5ないし14員複素環−チオ基」としては、例えば、(1)水酸基、(2)ハロゲン原子、(3)ニトリル基、(4)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルケニル基またはC1−6アルキニル基、(5)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−6アルケニルチオ基またはC1−6アルキニルチオ基、(7)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、(8)アセチル基、(9)C1−6アルカノイル基、(10)モノ−(C1−6炭化水素)−アミノ基、(11)ジ−(C1−6炭化水素)−アミノ基、(12)トリ−(C1−6炭化水素)−アミノ基、(13)オキソ基等から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい5ないし14員複素環−チオ基が好ましい。
HArの置換基として掲げられる「置換されていてもよいアミノ基」とは、式−N(R3)R4〔式中、R3およびR4は同一または相異なって(1)芳香族複素環基、(2)非芳香族複素環基、(3)ハロゲン原子もしくはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルケニル基またはC1−6アルキニル基、(4)ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルケニル基またはC3−8シクロアルキニル基、(5)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルケニル基もしくはC1−6アルキニル基、ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルケニル基もしくはC3−8シクロアルキニル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、C6−14アリール基または芳香族複素環基で置換されたカルボニル基、(6)C6−14アリール基および芳香族複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、(7)C1−6アルキル基、C1−6アルケニル基、C1−6アルキニル基、C6−14アリール基または芳香族複素環基で置換されていてもよいカルバモイル基および(8)C1−6アルキル基、C1−6アルケニル基またはC1−6アルキニル基で置換されたスルホニル基から選ばれる基を示す。また、(9)R3とR4は結合して一緒になり3ないし10員環を形成してもよく、かつさらに当該環状アミノ基は水酸基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルケニル基、C1−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、C1−6炭化水素−チオ基およびC1−4アルキレンジオキシ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい〕で表わされるアミノ基を意味する。好ましくはR3およびR4が同一または相異なってC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C1−6アルカノイル基、C6−14アリール−カルボニル基、ヘテロアリール−カルボニル基、C1−6アルキル−カルバモイル基、C6−14アリール−カルバモイル基、C6−14アリール−スルホニル基および5ないし14員複素環基等から選ばれる基であるアミノ基である。
HArの置換基として掲げられる「置換されていてもよいC1−6イミドイル基」における「C1−6イミドイル基」としては、例えば、ホルムイミドイル、ヘキサンイミドイル、スクシンイミドイル等があげられる。「置換されていてもよいC1−6イミドイル基」としては、ハロゲン原子等で置換されていてもよいC1−6イミドイル基が好ましい。
HArの置換基として掲げられる「置換されたカルボニル基」としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C6−14アリール基および5ないし14員芳香族複素環基等から選ばれる基で置換されたカルボニル基があげられる。
HArの置換基として掲げられる「置換されたカルボニル−オキシ基」における「置換されたカルボニル」とは、前記定義における「置換されたカルボニル基」に同意義のカルボニルである。「置換されたカルボニル−オキシ基」としては、例えば、C1−6アルキル−カルボニル−オキシ基、C2−6アルケニル−カルボニル−オキシ基、C2−6アルキニル−カルボニル−オキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル−オキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル−オキシ基、C6−14アリール−カルボニル−オキシ基、5ないし14員芳香族複素環−カルボニル−オキシ基等があげられ、好ましくはC1−6アルキル−カルボニル−オキシ基、C2−6アルケニル−カルボニル−オキシ基、C2−6アルキニル−カルボニル−オキシ基等である。
HArの置換基として掲げられる「塩を形成していてもよいカルボキシル基」としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等とのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等とのアルカリ土類金属塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩等の四級アンモニウム塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、プロリン塩等のアミノ酸塩、さらに分子内のアミノ基とのベタイン等があげられる。
HArの置換基として掲げられる「置換されていてもよいカルバモイル基」とは、具体的には、式−CO−N(R5)R6〔式中、R5およびR6は同一または相異なって(1)水素原子、(2)C1−6アルキル基、(3)C1−6アルケニル基、(4)C1−6アルキニル基、(5)C3−8シクロアルキル基、(6)C3−8シクロアルケニル基、(7)C3−8シクロアルキニル基、(8)C6−14アリール基および(9)芳香族複素環基芳香環基から選ばれる基であるか、または、(10)R5とR6が結合により一緒になって3ないし8員環を形成してもよい〕で表わされるカルバモイル基を意味する。好ましくはR5およびR6が同一または相異なってC1−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいC6−14アリール基等から選ばれる基であるカルバモイル基である。
HArの置換基として掲げられる「置換されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基」における「C1−4アルキレンジオキシ基」としては、例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基等があげられる。「置換されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基」としては、水酸化またはハロゲン化されていてもよいC3−4アルキレンジオキシ基が好ましい。
HArの置換基として掲げられる「置換されていてもよいスルフィニル基」としては、(1)ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素基、および(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素基でモノ置換またはジ置換されていてもよいアミノ基等から選ばれる基で置換されていてもよいスルフィニル基が好ましい。
HArの置換基として掲げられる「置換されていてもよいスルホニル基」としては、(1)ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素基、または(2)ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素基でモノ置換またはジ置換されていてもよいアミノ基等から選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基が好ましい。
以上が一般式(I)においてHArで示される「置換されていてもよい芳香族複素環」の定義であるが、かかる「芳香族複素環」の好ましい置換基としては、(1)(a)水酸基、(b)ハロゲン原子、(c)5ないし14員芳香族複素環基、(d)4ないし10員の非芳香族複素環基、(e)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよい5ないし10員の縮合複素環基および(f)C1−6アルキル−スルホニル基から選ばれる1または2個の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルケニル基またはC1−6アルキニル基、(2)(a)水酸基、(b)ハロゲン原子、(c)4ないし10員の非芳香族複素環−オキシ基、(d)C1−6アルコキシ基、(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基および(f)4ないし10員の非芳香族複素環から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(3)(a)ハロゲン原子、(b)C1−6アルコキシ基および(c)C1−4アルキレンジオキシ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環基、(4)(a)水酸基、(b)ニトリル基、(c)C1−6アルキル基、(d)C1−6アルコキシ基、(e)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、(f)C1−6アルカノイル基、(g)C1−4アルキレンジオキシ基、(h)モノ−(C1−6アルキル)−アミノ基および(i)ジ−(C1−6アルキル)−アミノ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(5)(a)水酸基、(b)ニトリル基、(c)C1−6アルキル基、(d)C1−6アルコキシ基、(e)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、(f)C1−6アルカノイル基、(g)C1−4アルキレンジオキシ基、(h)モノ−(C1−6アルキル)−アミノ基および(i)ジ−(C1−6アルキル)−アミノ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい4ないし10員の非芳香族複素環基などがあげられる。より好ましくはハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、C6−14芳香族炭化水素環基で置換されたC1−6アルキル基、5または6員芳香族複素環で置換されたC1−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C6−14芳香族炭化水素基、C1−6アルキル基で置換されていてもよい5または6員芳香族複素環、(a)水酸基、(b)ニトリル基、および(c)C1−6アルコキシ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい4ないし10員の非芳香族複素環基などがあげられる。
なお、芳香族複素環HArの置換基に関する上記定義において用いられる「ハロゲン原子」、「C1−6炭化水素基」、「C1−6アルキル基」、「C3−8アルケニル基」、「C3−8アルキニル基」、「C3−8シクロアルキル基」、「C3−8シクロアルケニル基」、「C3−8シクロアルキニル基、」、「C6−14芳香族炭化水素基」、「C6−14アリール基」、「5ないし14員芳香族複素環基」、「5ないし14員ヘテロアリール基」、「4ないし10員の非芳香族複素環基」、「C1−6アルコキシ基」、「C3−8シクロアルコキシ基」、「C3−8シクロアルキルオキシ基」、「C3−8シクロアルケニルオキシ基」、「C1−6炭化水素−チオ基」、「C1−6アルキルチオ基」、「C1−6アルケニルチオ基」、「C1−6アルキニルチオ基」、「C3−8シクロアルキルチオ基」、「C3−8シクロアルケニルチオ基」、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」、「C1−6アルカノイル基」、「C1−6アルカノイルオキシ基」、「カルバモイル基」、「C1−6イミドイル基」、「塩を形成していてもよいカルボキシル基」、「C1−4アルキレンジオキシ基」、「スルホニル基」、「スルフィニル基」等の語句は、前記定義に同意義である。
本願明細書中、一般式(I)においてArで示される「置換されていてもよい芳香族環」の「芳香族環」とは、前記定義における「芳香族環」に同意義の環を意味し、例えば、ベンゼン環、ピリジン環等が好ましい。「置換されていてもよい芳香族環」としては、例えば、(1)水酸基、(2)ハロゲン原子、(3)置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素基、(4)置換されていてもよいC3−8環状炭化水素基、(5)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(6)置換されていてもよいC3−8シクロアルコキシ基、(7)置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素−チオ基、(8)C3−8環状炭化水素−チオ基、(9)置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環基、(10)置換されていてもよい5ないし14員複素環基、(11)C1−6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基および(12)置換されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基等から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい芳香族環があげられる。
Arの置換基として掲げられる「置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素基」とは、HArの定義において示される「置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素基」に同意義の基を意味し、例えば、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキニル基等が好ましい。
Arの置換基として掲げられる「置換されていてもよいC3−8環状炭化水素基」とは、HArの定義において示される「置換されていてもよいC3−6環状炭化水素基」に同意義の基を意味し、例えば、ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルケニル基等が好ましい。
Arの置換基として掲げられる「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」とは、HArの定義において示される「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」に同意義の基を意味し、例えば、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基等が好ましい。
Arの置換基として掲げられる「置換されていてもよいC3−8シクロアルコキシ基」とは、HArの定義において示される「置換されていてもよいC1−6シクロアルコキシ基」に同意義の基を意味し、例えば、ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルケニルオキシ基等が好ましい。
Arの置換基として掲げられる「置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素−チオ基」とは、HArの定義において示される「置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素−チオ基」に同意義の基を意味し、例えば、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルケニルチオ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキニルチオ基等が好ましい。
Arの置換基として掲げられる「C3−8環状炭化水素−チオ基」とは、HArの定義において示される「置換されていてもよいC1−6環状炭化水素−チオ基」に同意義の基を意味し、例えば、ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキルチオ基、ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルケニルチオ基等が好ましい。
Arの置換基として掲げられる「置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環基」および「置換されていてもよい5ないし14員複素環基」とは、それぞれHArの定義において示される「置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環基」および「置換されていてもよい5ないし14員複素環基」に同意義の基を意味する。
Arの置換基として掲げられる「C1−6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基」とは、メチルアミノ基やエチルアミノ基等C1−6アルキル基で一置換されたアミノ基、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基等C1−6アルキル基で二置換されたアミノ基を意味するが、また、さらに窒素原子がC1−6アルキル基で三置換されアンモニウム塩を形成していてもよい。
Arの置換基として掲げられる「置換されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基」とは、HArの定義において示される「置換されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基」に同意義の基を意味し、例えば、ハロゲン原子などで置換されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基等が好ましい。
以上、一般式(I)においてArで示される「置換されていてもよい芳香族環」について定義したが、Arの好ましい例としては、水酸基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基等から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、チオフェン環、チアゾール環等があげられる。
本願明細書中、一般式(I)におけるWは、主鎖が2個以上の原子で構成される結合鎖を意味し、例えば、(1)置換されていてもよい−CH2−CH2−、(2)置換されていてもよい−CH=CH−、(3)−C≡C−、(4)−NH−CO−、(5)−CO−NH−、(6)−NH−CH2−、(7)−CH2−NH−、(8)−CH2−CO−、(9)−CO−CH2−、(10)−NH−S(O)l−、(11)−S(O)l−NH−、(12)−CH2−S(O)l−、または(13)−S(O)l−CH2−(lは0、1または2を示す)で表わされる鎖等が好ましく、より好ましくは(1)−CH2−CH2−、(2)−CH=CH−、または(3)−C≡C−であり、さらに好ましくは−C≡C−である。
本願明細書中、一般式(I)における結合鎖Xは、例えば、(1)単結合、(2)置換されていてもよいC1−6アルキレン鎖、(3)置換されていてもよいC2−6アルケニレン鎖、(4)置換されていてもよいC2−6アルキニレン鎖、(5)式−Q−(式中、Qは酸素原子、硫黄原子、COまたはN(R2)(式中、R2はC1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を示す)を示す。)、(6)−NH−CO−、(7)−CO−NH−、(8)−NH−CH2−、(9)−CH2−NH−、(10)−CH2−CO−、(11)−CO−CH2−、(12)−NH−S(O)m−、(13)−S(O)m−NH−、(14)−CH2−S(O)m−、(15)−S(O)m−CH2−(mは0、1または2を示す)、または(16)−(CH2)n−O−(式中、nは1ないし6の整数を示す)で表わされる鎖等があげられる。ここで、「C1−6アルキレン鎖」、「C1−6アルケニレン鎖」および「C1−6アルキニレン鎖」とは、それぞれ前記定義中の「C1−6アルキル基」、「C1−6アルケニル基」および「C1−6アルキニル基」に同意義のC1−6炭化水素基に対応する鎖を意味する。結合鎖Xとして、好ましくは、単結合、C1−6アルキレン鎖、C2−6アルケニレン鎖、C2−6アルキニレン鎖、−CO−等であり、より好ましくは単結合、メチレン鎖、エチレン鎖、−CO−である。
「C1−6アルキル基またはアシル基で置換されていてもよいアミノ基」におけるアミノ基とは、前記定義に同じC1−6アルキル基もしくは前記定義に同じアシル基で置換されていてもよいアミノ基を意味し、具体的には例えば、N−ホルミルアミノ基、N−アセチルアミノ基、N−プロピオニルアミノ基、N−ピバロイルアミノ基、N−ベンゾイルアミノ基、N−メチル−N−ホルミルアミノ基、N−メチル−N−ベンゾイルアミノ基、N−メチルアミノ基、N,N−ジメチルアミノ基、N−メチル−N−エチルアミノ基、N−(n−プロピル)アミノ基、N−(i−プロピル)アミノ基、N−(t−ブチル)アミノ基などをあげることができる。
「C1−6アルコキシカルボニル基」とは、前記定義におけるC1−6アルコキシ基に対応するアルコキシカルボニル基であり、具体的に例示すると、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、i−プロポキシカルボニル基、sec−プロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、i−ブトキシカルボニル基、1,2−ジメチルプロポキシカルボニル基、2−エチルプロポキシカルボニル基などがあげられる。
以上、一般式(I)において用いられるR1、HAr、Ar、WおよびXの定義をした。より好ましい例をあげると、−X−Arとしては、置換されていてもよいベンジル基(X=メチレン鎖;Ar=ベンゼン環)があげられ、また、HArとしては、置換基−X−Arのほかさらに、(1)C1−6アルキル基で置換されていてもよい5または6員芳香族複素環、(2)(a)水酸基、(b)C1−6アルキル基および(c)C1−6アルコキシ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい5または6員非芳香族複素環、(3)(a)ハロゲン原子、(b)C1−6アルコキシ基、(c)C1−4アルキレンジオキシ基および(d)C1−6アルキル基で置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC6−10芳香族炭化水素環、(4)(a)水酸基、(b)ハロゲン原子、(c)5または6員芳香族複素環および(d)C1−6アルコキシ基から選ばれる1または2個の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基および(5)(a)ハロゲン原子および(b)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基から選ばれる1または2個の基で置換されていてもよいピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インドール環、キノリン環、チオフェン環またはベンゾチオフェン環があげられる。HArとしてさらに好ましくは、(1)C1−4アルキレンジオキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、(2)ピリジン環、(3)ピリミジン環、(4)ピリダジン環、(5)ピラジン環、(6)チオフェン環、(7)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいピペリジン環、(8)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいピペラジン環、(9)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいピロリジン環、(10)水酸基およびC1−6アルコキシ基で置換されたピペリジン環、(11)水酸基およびC1−6アルコキシ基で置換されたピペラジン環、(12)水酸基およびC1−6アルコキシ基で置換されたピロリジン環、(13)モルフォリン環、(14)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基および(15)水酸基またはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基から選ばれる1または2個の基で置換されていてもよいピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インドール環、キノリン環、チオフェン環またはベンゾチオフェン環があげられる。
本発明における塩とは、薬学的に一般に許容されている塩をいい、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩;硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩;酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩などの有機カルボン酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩;アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、プロカイン塩、ピリジン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンとの塩;ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩などがあげられる。
[一般製造方法]
一般式(I)で示される本願発明化合物の製造方法としては種々の方法が考えられ、通常の有機合成手法により製造することができるが、代表的なものとしては、例えば以下に示す方法により製造することができる。
[製造法1]
上記の製造法は、芳香族複素環化合物(II)と(III)とをカップリングさせて本願発明に係る化合物(IV)を製造する方法である。式中、A1、A2およびA3はそれぞれ、同一または異なって(1)置換されていてもよい炭素原子または(2)窒素原子、硫黄原子、酸素原子などのヘテロ原子を意味し、さらにA2は単結合を意味する場合もある。A2が単結合を意味する場合、A1、A2およびA3が属する環は5員環となる。ここでA1、A2およびA3が「置換されていてもよい炭素原子」を表す場合、「置換されていてもよい」とは、上記で定義したHArにおける置換基で置換されていてもよいことを意味する。具体的には炭素原子が(1)ハロゲン原子、(2)水酸基、(3)チオール基、(4)ニトロ基、(5)ニトリル基、(6)置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素基、(7)置換されていてもよいC3−8環状炭化水素基、(8)置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環基、(9)置換されていてもよい5ないし14員の芳香族複素環基、(10)置換されていてもよい4ないし10員の非芳香族複素環基、(11)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(12)置換されていてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基、(13)置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素−チオ基、(14)置換されていてもよいC3−8環状炭化水素−チオ基、(15)置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素−オキシ基、(16)置換されていてもよい5ないし14員複素環−オキシ基、(17)置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素−チオ基、(18)置換されていてもよい5ないし14員複素環−チオ基、(19)置換されていてもよいアミノ基、(20)アジド基、(21)グアニジノ基、(22)カルバミド基、(23)ホルミル基、(24)置換されていてもよいC1−6イミドイル基、(25)置換されたカルボニル基、(26)置換されたカルボニル−オキシ基、(27)塩を形成していてもよいカルボキシル基、(28)置換されていてもよいカルバモイル基、(29)置換されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基、(30)置換されていてもよいスルフィニル基、および(31)置換されていてもよいスルホニル基などから選ばれる基で置換されていてもよいことを意味する。※Lは脱離基を意味し、R1は水素原子または水酸基を意味する。aおよびbは、それぞれ基−X−Ar(式中、XおよびArは前記定義に同様の意味を有する)および前記定義において記載した一般式(I)のHArの置換基、または、それぞれ前記定義において記載した一般式(I)のHArの置換基および基−X−Ar(式中、XおよびArは前記定義に同様の意味を有する)を意味する。脱離基Lとしては、通常、有機合成上脱離基として知られている基であればいかなる基でもよく、特に限定されないが、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子;アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基などの置換または非置換アセトキシ基;メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基;ジフェノキシホスホリルオキシ基等の置換ホスホリルオキシ基などが挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などである。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)等を0.0001ないし0.1モル当量用いることができる。銅塩としては、例えば、ヨウ化第一銅、塩化第一銅等を0.0001ないし0.1モル当量、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等を1ないし5当量用いることができる。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、メタノール等あるいはこれらの混合溶媒を用い、反応温度0℃ないし140℃で反応させるのが好ましい。
[製造法2]
[製造法3]
上記の製造法により、本願発明に係る化合物(VI)および(VIII)を製造することができる。反応式中、Lおよびaは、前記定義に同様の意味を有する。Lとしては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を用いることができる。Mは置換基を有してもよい金属原子を意味し、例えばトリブチルスズ、ジヒドロキシホウ素等が好ましい。パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)等を0.0001から0.1モル当量用いることができる。溶媒としてはトルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンなどがあげられる。反応温度は50℃から150℃が用いられる。金属Mがホウ素の場合は、塩基として炭酸ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミンなどの有機塩基を用い、溶媒としては、水を含んだ有機溶媒も用いられる。
本発明にかかる化合物の投与形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。これらの製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、pH調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油;流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素;ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油;セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール;シリコン樹脂;シリコン油;ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤;ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子;エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール;グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール;グルコース、ショ糖などの糖;無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。
本発明にかかる医薬の投与量は症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の種類などにより異なるが、通常成人として1日あたり、経口投与で約30μg〜10g、好ましくは100μg〜5g、さらに好ましくは100μg〜100mgを、注射投与で約30μg〜1g、好ましくは100μg〜500mg、さらに好ましくは100μg〜30mgを、それぞれ1日1回から数回に分けて投与する。
本発明に係る化合物の生化学的活性および医薬としての作用効果(スクアレン合成酵素阻害活性、コレステロール生合成阻害活性、コレステロール並びにトリグリセリド生合成阻害活性)は、以下の方法により評価することができる。
[試験例1]
ラット肝ミクロソームを用いたスクアレン合成酵素阻害活性測定
(I)反応は500μlのスケールで行った。125mMトリス−塩酸(pH7.3)、2.5mM塩化マグネシウム、5mMフッ化カリウム、10mM還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸を含む溶液200μl、5倍濃度の検体溶液を100μl、蒸留水100μl、以下に示す方法で調製した0.4〜1mg/mlラット肝ミクロソーム懸濁液50μlを混合した。
(II)上記混合物を37℃で10分間プレインキュベートした後に、100μMの[3H]−ファルネシルピロリン酸(30mCi/mmol,NEN)を50μl加え反応を開始し37℃で10分間反応させた。エタノール1mlを加えて反応を停止した後に、蒸留水1mlと石油エーテル3mlを加えて30分間振とうした。水層と有機層を分離し、ドライアイス・メタノール中あるいは−70℃で水層を凍結させ、有機層の放射活性を液体シンチレーターにて測定した。または有機層を窒素ガスにて蒸発乾固させ、残渣をマーカーとしてスクアレン、ファルネソール、コレステロールを含むクロロホルム25μlに溶解した。このサンプルをTLCplate(Merck)にスポットし、ヘプタンで15−20分展開した。プレートからスクアレンのバンドを切り出し、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。データは対照群の放射活性を50%阻害する濃度(IC50)で表した。
ラット肝ミクロソームの調整法
以下の操作はすべて氷上で行い、遠心は4℃で行った。雄性Spraugue−Dawlyラット(以下SDラット)(8−9週齢)から肝臓を摘出し1.15%塩化カリウムで灌流して血液を除去した。ついで肝臓をハサミで細かく切り刻み、テフロンホモジェナイザーを用いてホモジェナイズした。得られたサンプルを16000×gで2回、15分間遠心した。この上清をさらに105000×gで60分間遠心し得られた沈渣をミクロソーム画分とし、25mMトリス−塩酸溶液に懸濁した。ブラッドフォード(Bradford)法によりタンパク質濃度を定量し、同液で20mg/mlに調製して−70℃に保存した。
[試験例2]
ラットにおけるコレステロール生合成阻害活性の測定
(I)SPFグレードの雄性SDラット(4週齢、SLC)を昼夜逆転室において1週間以上飼育し、実験を日中に実施した。経口ゾンデを用いて2%Tween80溶液に溶解した化合物を投与し(5ml/kg)、1時間後、生理食塩水で1.85MBq/mlに希釈調製した[1−14C]Acetic acid,sodium salt(1.67−2.22GBq/mmol、37MBq/ml、NEN)を腹腔内に投与した(300μl/animal)。1時間後、ジエチルエーテルで麻酔し、腹部大動脈より全採血を行い、3000rpm、10分の遠心にて血漿を調製した。
(II)2mlの血漿に4N KOH 1ml、エタノール1mlを添加し、65℃で1時間インキュベートした後に、石油エーテル3mlを加え、30分間振とうした。軽い遠心にて水層と有機層を分離した後−80℃で水層を凍結させ、有機層の放射活性を液体シンチレーションカウンタにて測定した。または、有機層を窒素ガスにて蒸発乾固させ、残渣をマーカーとしてスクアレン、ファルネソール、コレステロールを含むクロロホルム25μlに溶解した。このサンプルをTLCplate(Merck)にアプライし、トルエン:イソプロピルエーテル=1:1で15−20分展開した。プレートからコレステロールのバンドを切り出し、液体シンチレーションカウンタで放射活性を測定した。コレステロール生合成阻害活性は対照群に対する阻害率(%)で示した。
[試験例3]
ラット肝細胞におけるコレステロール並びにトリグリセリド生合成阻害活性の測定
雄性SDラットから常法(コラゲナーゼ灌流法)に従い肝細胞を単離し、実験に供した。
単離した肝細胞は、Type I collagen coated 24well plateに500μl/wellずつまいた(細胞密度4x105 cell/ml)。細胞培養液には10%FCS、1μMインスリン、1μMデキサメタゾン、100units/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンを含有するWilliams’E培地(pH7.4に調製)を用いた。CO2インキュベーターにて2時間培養した後に非接着細胞を取り除き、さらに一晩培養した。
培地交換後、10%DMSO−90%細胞培養液に希釈した被検物質を各wellに5μlずつ添加した。対照群はDMSO(終濃度0.1%)を添加した。コレステロール合成阻害作用の測定には被検物質を添加してから10分後に、トリグリセリド合成阻害作用の測定には4時間後に[1−14C]Acetic acid,sodium salt(5μCi/well)を添加し、それぞれ更に2時間培養した。
培養終了後、上清を除去しPBS(−)(Phosphate buffered saline(Ca2+、Mg2+free))を用いて2回細胞を洗浄した。ヘキサン/イソプロピルアルコール(3:2,v/v)を加え、10分間静置して細胞内脂質を抽出した。抽出液をガラスチューブに移し、窒素ガス気流下で乾固した。さらに石油エーテルで洗浄後、次の成分を含有する石油エーテル25mL(0.01%スクアレン、0.3%遊離コレステロール、0.3%コレステロールアセテート、0.1%トリオレイン、0.01%ファルネソール、0.3%ラノステロール)に溶解した。
これをTLCプレートにスポットし分離操作を行った。溶媒にトルエン/イソプロピルエーテル(1:1,v/v)を用いて10分間展開し、風乾後、更に溶媒をヘプタンに変えて15分間展開した。
展開終了後、TLCプレートをヨウ素発色させた。スタンダードとして用いた遊離コレステロール、及びトリオレインの位置を確認した後に、16時間、BAS2000(富士フィルム)用イメージングプレートに露光させた。これをBAS2000 IP Reader及びImaging analyzer IIを用いて画像解析を行い、遊離コレステロール及びトリグリセリド画分に含まれる放射活性を測定した。
コレステロール生合成阻害活性は対照群の放射活性を50%阻害する濃度(IC50)で示し、トリグリセリド生合成阻害活性は対照群に対する阻害率(%)で示した。
試験例1(ラット肝ミクロソームを用いたスクアレン合成酵素阻害活性測定)、試験例2(ラットにおけるコレステロール生合成阻害活性の測定)、および試験例3(ラット肝細胞におけるコレステロール並びにトリグリセリド生合成阻害活性の測定)に基づく試験の結果を以下に示す。
本発明に係る化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤として極めて有用であり(表1)、実際にコレステロール生合成阻害剤としても極めて優れている(表2、表3)。さらに中性脂肪であるトリグリセリドの合成阻害剤としても極めて有用である(表4)。したがって、本発明に係る化合物は、スクアレン合成酵素阻害またはコレステロール生合成阻害あるいはトリグリセリド合成阻害が有効な疾患の予防・治療剤として有用である。以上の結果から、本発明に係る化合物は、高脂血症の予防・治療剤として有用であり、動脈硬化性疾患や虚血性心疾患の予防・治療剤として有用である。
実施例
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例化合物の構造式は以下の表5〜10に一覧で示す。
[製造例]
製造例1
4−ベンジル−5−ブロモ−2−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
a)4−ベンゾイル−2−クロロピリジン
2−クロロイソニコチン酸102gをベンゼン250mlに懸濁し、塩化チオニル50mlを加え、7時間加熱環流した。放冷後、反応溶液を減圧濃縮した。残査をベンゼン250mlに溶解し、水浴中攪拌しながら無水塩化アルミニウム200gを少しずつ加えた。反応液を室温で一晩放置した後、氷水2Lに少しずつ加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して標記化合物135gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=7.50−7.56(3H,m),7.61(1H,dd,J=0.8,1.2Hz),7.68(1H,t,J=8Hz),7.81(2H,d,J=8Hz),8.58(1H,dd,J=0.8,5.2Hz)
b)4−ベンゾイル−2−メトキシピリジン
28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液を緩やかに加熱環流下、4−ベンゾイル−2−クロロピリジン135g、メタノール150mlの混合物を1時間かけて滴下し、更に2時間加熱環流した。放冷後、反応液を濾過して不溶物を除き溶媒を留去した。残査に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して標記化合物130gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=4.00(3H,s),7.00(1H,dd,J=0.8,1.2Hz),7.16(1H,dd,J=1.2,5.2Hz),7.50(2H,t,J=8Hz),7.63(1H,t,J=8Hz),7.83(2H,d,J=8Hz),8.32(1H,dd,J=0.8,5.2Hz)
c)4−(α−ヒドロキシベンジル)−2−メトキシピリジン
4−ベンゾイル−2−メトキシピリジン130g、メタノール300mlの混合物に、氷浴中攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム9.4gを少しずつ加えた。添加終了後、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を水1Lに加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して標記化合物104gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=2.39(1H,d,J=3Hz),3.92(3H,s),5.74(1H,d,J=3Hz),6.82(1H,s),6.86(1H,d,J=5Hz),7.28−7.36(5H,m),8.08(1H,d,J=5Hz)
d)4−(α−アセトキシベンジル)−2−メトキシピリジン
4−(α−ヒドロキシベンジル)−2−メトキシピリジン104g、無水酢酸100ml、ピリジン100mlの混合物を110℃の油浴中5時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残査に水を加え、酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、5−20%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物112gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=2.18(3H,s),3.92(3H,s),6.73−6.76(2H,m),6.79(1H,d,J=5Hz),7.28−7.38(5H,m),8.10(1H,d,J=5Hz)
e)4−ベンジル−2−メトキシピリジン
4−(α−アセトキシベンジル)−2−メトキシピリジン112gに10%パラジウム炭素5g、メタノール500mlを加え、水素雰囲気下、水素化分解を行った。触媒を濾去し、減圧濃縮後、残査を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して標記化合物73gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=3.90(5H,s),6.55(1H,s),6.70(1H,d,J=5Hz),7.17(2H,d,J=8Hz),7.22(1H,t,J=8Hz),7.30(2H,t,J=8Hz),8.04(1H,d,J=5Hz)
f)4−ベンジル−5−ブロモ−2−メトキシピリジン
4−ベンジル−2−メトキシピリジン73g及び水酸化カリウム28g、塩化テトラエチルアンモニウム1.7g、臭化カリウム90g、水500mlの混合物を氷浴中攪拌しながら、臭素22ml、臭化カリウム90g、水500mlの混合液を滴下した。一晩攪拌後、亜硫酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、5−10%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物62gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=3.87(3H,s),4.00(2H,s),6.46(1H,s),7.19(2H,d,J=7Hz),7.25(1H,t,J=7Hz),7.32(2H,t,J=7Hz),8.22(1H,s)
g)4−ベンジル−5−ブロモ−2−ヒドロキシピリジン
4−ベンジル−5−ブロモ−2−メトキシピリジン62gに47%臭化水素酸250mlを加え、100℃の油浴中3時間加熱攪拌した。放冷後、反応液を炭酸カリウム水溶液に少しずつ加えて中和、析出した沈殿を濾取し、標記化合物59gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm=3.87(2H,s),6.20(1H,s),7.21−7.36(5H,m),7.72(1H,s)
h)4−ベンジル−5−ブロモ−2−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
4−ベンジル−5−ブロモ−2−ヒドロキシピリジン59g及びトリエチルアミン100ml、4−ジメチルアミノピリジン8gのジクロロメタン200ml懸濁液にN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド100gを少しずつ加えた。7時間室温で攪拌後、反応液を減圧濃縮し、5−10%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物82gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=4.11(2H,s),6.82(1H,s),7.18(2H,d,J=7Hz),7.32(1H,t,J=7Hz),7.38(2H,t,J=7Hz),8.46(1H,s)
製造例2
2−ベンジル−6−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
a)2−ブロモ−6−メトキシピリジン
2,6−ジブロモピリジン200g、メタノール150mlの混合物を80℃の油浴中加熱攪拌しながら、28%ナトリウムメトキサイドメタノール溶液250mlをゆっくり滴下した。そのまま2時間加熱攪拌し、放冷後ジエチルエーテル−水で抽出し、有機層は水洗、飽和食塩水洗いの後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して標記化合物150gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=3.94(3H,s),6.68(1H,d,J=7Hz),7.06(1H,d,J=8Hz),7.40(1H,t,J=8Hz)
b)2−ベンジル−6−メトキシピリジン
2−ブロモ−6−メトキシピリジン150g、塩化1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンニッケル(II)4.3g、テトラヒドロフラン500mlの混合物を氷浴中攪拌しながら、臭化ベンジル123ml、マグネシウム30g、ジエチルエーテル400mlから調製したグリニャール試薬をゆっくり滴下した。このまま一晩攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液、ヘキサンで抽出し、有機層を水洗、次いで飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。1%および1.5%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物150gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=3.92(3H,s),4.03(2H,s),6.54(1H,d,J=8Hz),6.65(1H,d,J=7Hz),7.18−7.32(5H,m),7.44(1H,dd,J=7,8Hz)
c)2−ベンジル−6−ヒドロキシピリジン
2−ベンジル−6−メトキシピリジン59g、47%臭化水素酸200mlの混合物を100℃の油浴中7時間加熱攪拌した。放冷した後、水250mlを加え析出した結晶を濾過、水洗、減圧乾燥し、標記化合物38.9gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm=3.78(2H,s),5.96(1H,d,J=7Hz),6.15(1H,d,J=9Hz),7.20−7.36(6H,m)
d)2−ベンジル−6−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
2−ベンジル−6−ヒドロキシピリジン10g、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド23g、4−ジメチルアミノピリジン0.66g、トリエチルアミン23ml、ジクロロメタン100mlの混合物を水浴中室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、2−3%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、さらにNH−シリカゲル(富士シリシア化学)を通して濾過、3%酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。溶出液を減圧濃縮し標記化合物11.7gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=4.13(2H,s),6.99(1H,d,J=8Hz),7.16(1H,d,J=8Hz),7.22−7.34(5H,m),7.75(1H,t,J=8Hz)
製造例3
2−ベンジル−3−ブロモ−6−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
a)2−ベンジル−3−ブロモ−6−メトキシピリジン
2−ベンジル−6−メトキシピリジン(製造例2−b)60g、臭化カリウム90g、水450ml、水酸化カリウム20g、塩化テトラエチルアンモニウム2.5gの混合物を氷浴中攪拌しながら、臭素17ml、臭化カリウム90g、水450mlの混合液を2時間かけて滴下した。そのまま一晩攪拌した後、亜硫酸ナトリウムを加えてヘキサンで抽出し、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、0.5−1.5%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し標記化合物72.5gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=3.88(3H,s),4.20(2H,s),6.48(1H,d,J=8Hz),7.17−7.38(5H,m),7.62(1H,d,J=8Hz)
b)2−ベンジル−3−ブロモ−6−ヒドロキシピリジン
2−ベンジル−3−ブロモ−6−メトキシピリジン72.5g、47%臭化水素酸300mlの混合物を100℃の油浴中4時間加熱攪拌した。放冷後水500mlを加え、析出している結晶を濾過、水洗、ジエチルエーテル洗い、風乾の後減圧加熱乾燥し、標記化合物63.8gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm=3.97(2H,s),6.25(1H,d,J=9Hz),7.20−7.35(5H,m),7.58(1H,d,J=9Hz)
c)2−ベンジル−3−ブロモ−6−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
2−ベンジル−3−ブロモ−6−ヒドロキシピリジン1.2g、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド1.7g、トリエチルアミン1.9ml、4−ジメチルアミノピリジン28mg、ジクロロメタン15mlの混合物を室温で3時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。5%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物1.6gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=4.28(2H,s),6.92(1H,d,J=8Hz),7.22−7.33(5H,m),7.97(1H,d,J=8Hz)
製造例4
4−ベンジル−5−ブロモ−2−ヨードピリミジン
a)tert−ブチル 2−(ジメチルアミノメチレン)−3−オキソ−4−フェニルブチレート
メルドラム酸110g、ピリジン120ml、ジクロロメタン500mlの混合物を氷浴中攪拌しながらフェニルアセチルクロリドをゆっくり滴下した。このまま一晩攪拌した後、1.2N塩酸水溶液650mlを加えた。有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残査にtert−ブタノール600mlを加え3時間加熱還流した。放冷後エタノールを加えながら溶媒を留去した。残査にトルエン600ml、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール110mlを加え100℃油浴中ディーンスタークでメタノールを除きながら2時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し50−70%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物93gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.51(9H,s),4.03(2H,s),7.18−7.30(5H,m),7.56(1H,s)
b)4−ベンジル−2−アミノピリミジン
tert−ブチル 2−(ジメチルアミノメチレン)−3−オキソ−4−フェニルブチレート93g、ジクロロメタン400mlの混合物に氷浴中攪拌しながらトリフルオロ酢酸をゆっくり滴下した。このまま一晩攪拌した後、溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチル、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残査にエタノール500ml、グアニジン塩酸塩110g、ナトリウムエトキシド96gを加え、20時間激しく加熱還流した。放冷後、水800ml、ヘキサン150ml、ジエチルエーテル30mlを加えた。室温で30分攪拌後析出している結晶を濾過、水洗、風乾の後減圧加熱乾燥し、標記化合物26gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=3.91(2H,s),5.01(2H,s),6.41(1H,d,J=5Hz),7.23−7.35(5H,m),8.15(1H,d,J=5Hz)
c)4−ベンジル−5−ブロモ−2−ヨードピリミジン
4−ベンジル−2−アミノピリミジン26g、炭酸水素ナトリウム24g、N,N−ジメチルホルムアミド150mlの混合物に氷浴中攪拌しながら臭素7.3mlのメタノール60ml溶液をゆっくり滴下した。氷浴中10分間攪拌後チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で30分攪拌後不溶物を濾過、減圧加熱乾燥した。得られた粗化合物、亜硝酸イソアミル51ml、ジヨードメタン51ml、ヨウ化第一銅24g、テトラヒドロフラン400mlの混合物を65℃油浴中2時間加熱攪拌した。放冷後酢酸エチル400mlを加え不溶物をセライト濾過した。濾液にチオ硫酸ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗い、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、6%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、標記化合物20gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=4.20(2H,s),7.23−7.35(5H,m),8.42(1H,s)
製造例5
3−ベンジル−5−ブロモ−2−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
a)3−ベンジル−2−メトキシピリジン
2−クロロニコチン酸クロリド8.6g、ベンゼン120mlの混合物に氷浴中攪拌しながら塩化アルミニウム16gを加え、室温で2時間攪拌後、水、酢酸エチルを加えた。不溶物をセライト濾過で除き、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残査にメタノール100ml、28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液30mlを加え一晩加熱還流した。放冷後溶媒を留去し、水、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残査にジエチレングリコール90ml、炭酸カリウム6.8g、ヒドラジン1水和物4.3mlを加え100℃油浴中1時間加熱攪拌した後、170℃油浴中3時間加熱攪拌した。放冷後、水、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、標記化合物4.2gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=3.91(2H,s),3.97(3H,s),6.79(1H,dd,J=5,7Hz),7.18−7.32(6H,m),8.03(1H,dd,J=2,5Hz)
b)3−ベンジル−5−ブロモ−2−メトキシピリジン
3−ベンジル−2−メトキシピリジン430mg、炭酸水素ナトリウム460mg、メタノール10mlの混合物に氷浴中攪拌しながら臭素0.12mlを加え、室温で8時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、標記化合物140mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=3.87(2H,s),3.92(3H,s),7.17−7.34(6H,m),8.05(1H,d,J=2Hz)
c)3−ベンジル−5−ブロモ−2−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
3−ベンジル−5−ブロモ−2−メトキシピリジン190mg、47%臭化水素酸2mlの混合物を70℃油浴中2時間加熱攪拌した。放冷後、炭酸カリウム水溶液、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残査にN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド300mg、4−ジメチルアミノピリジン8.4mg、トリエチルアミン0.29m、ジクロロメタン2mlを加え室温で1時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。5%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物220mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=4.01(2H,s),7.17−7.20(2H,m),7.28−7.39(3H,m),7.65−7.67(1H,m),8.27(1H,d,J=2Hz)
製造例6
(3−ピリジル)トリブチルスズ
窒素雰囲気下3−ブロモピリジン10.0gのジエチルエーテル溶液200mlに、−78℃下でノルマルブチルリチウムの1.54Mヘキサン溶液1.45mlを10分かけて滴下した。滴下後10分間撹拌したのち、塩化トリブチルスズ20mlを10分かけて滴下した。次いで30分撹拌した後に、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去後、残留物をシリカカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン/酢酸エチル(7:1)で溶出して、標記化合物21.9gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=0.87−0.94(9H,m),1.07−1.11(6H,m),1.26−1.38(6H,m),1.50−1.58(6H,m),7.22(1H,m),7.73(1H,m),8.50(1H,m),8.59(1H,s)
製造例7
(2−ピリジル)トリブチルスズ
製造例6と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δppm=0.87−0.94(9H,m),1.09−1.14(6H,m),1.28−1.37(6H,m),1.52−1.58(6H,m),7.10(1H,m),7.40(1H,m),7.48(1H,m),8.73(1H,m)
製造例8
(3,4−メチレンジオキシフェニル)トリブチルスズ
製造例6の反応溶媒(ジエチルエーテル)をテトラヒドロフランに変えて、同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δppm=0.87−0.90(9H,m),1.00−1.04(6H,m),1.30−1.37(6H,m),1.49−1.56(6H,m),5.61(2H,s),6.83−6.93(3H,m)
製造例9
(4−ピリジル)トリブチルスズ
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン3.2mlのテトラヒドロフラン溶液20mlに、氷冷下ノルマルブチルリチウムの2.52Mヘキサン溶液9.0mlを10分かけて滴下した。氷冷下20分撹拌した後に、水素化トリブチルスズ6.3mlを10分かけて滴下し、さらに氷冷下20分間撹拌した。次いで、−78℃に冷却し4−ブロモピリジン塩酸塩2.0gとテトラヒドロフラン30mlの懸濁溶液を10分かけて滴下した。2時間撹拌した後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去後、残留物をNH−シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(7:1)で溶出し、さらにシリカカラムクロマトグラフィーでヘキサン/酢酸エチル(2:1)で溶出して、標記化合物580mg(15%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=0.87−0.91(9H,m),1.07−1.11(6H,m),1.30−1.35(6H,m),1.49−1.60(6H,m),7.35−7.37(2H,m),8.47−8.48(2H,m)
製造例10
ピラジルトリブチルスズ
クロロピラジン8.0gとビス(トリブチルスズ)200gのキシレン溶液50mlに、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)5.0gを加え、窒素雰囲気下140℃一時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、溶媒を留去し、シリカカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン次いでヘキサン/酢酸エチル(10:1)で溶出してピラジルトリブチルスズ9.5gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=0.87−0.94(9H,m),1.15−1.19(6H,m),1.26−1.38(6H,m),1.53−1.60(6H,m),8.36(1H,m),8.54(1H,m),8.71(1H,m)
製造例11
2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシピリジン−6−カルボキシアルデヒド
a)3−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシメチル−6−メチルピリジン
3−ヒドロキシ−6−メチル−2−ピリジンメタノール100g、炭酸カリウム150gをN,N−ジメチルホルムアミド400mlに懸濁し、油浴中60℃で加熱攪拌しながらベンジルブロミド85mlを滴下した。更に30分間加熱攪拌後、不溶物を濾過して除き、濾液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をエタノール/ヘキサンから再結晶し標記化合物145gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.49(3H,s),4.48(1H,t,J=4Hz),4.77(2H,d,J=4Hz),5.09(2H,s),6.98(1H,d,J=8Hz),7.08(1H,d,J=8Hz),7.28−7.45(5H,m)
b)3−ベンジルオキシ−6−メチルピリジン−2−カルボキシアルデヒド
3−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシメチル−6−メチルピリジン145gをクロロホルム500mlに溶解し、油浴中60℃で加熱攪拌しながら二酸化マンガン400gを加えた。そのまま1時間加熱攪拌し、放冷後反応液を濾過して不溶物を除き、溶媒を留去した。得られた結晶を減圧乾燥して標記化合物を139g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.57(3H,s),5.22(2H,s),7.25−7.46(7H,m),10.41(1H,s)
c)3−ベンジルオキシ−2−(α−ヒドロキシベンジル)−6−メチルピリジン
3−ベンジルオキシ−6−メチルピリジン−2−カルボキシアルデヒド139gをテトラヒドロフラン700mlに溶解させ、−60℃以下に冷却し、メカニカルスターラーで攪拌しながらフェニルリチウムの1.8モルシクロヘキサン/エーテル溶液400mlを滴下した。そのまま冷却下30分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻した。更に水を加えて酢酸エチルで抽出し、得られた有機層は水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をエタノールから冷却下再結晶し標記化合物116gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.53(3H,s),4.92(1H,d,J=12Hz),4.98(1H,d,J=12Hz),5.80(1H,d,J=7Hz),5.91(1H,d,J=7Hz),6.99(1H,d,J=8Hz),7.04(1H,d,J=8Hz),7.07−7.14(2H,m),7.20−7.36(8H,m)
d)2−ベンゾイル−3−ベンジルオキシ−6−メチルピリジン
3−ベンジルオキシ−2−(α−ヒドロキシベンジル)−6−メチルピリジン116gをクロロホルム500mlに溶解し、攪拌しながら二酸化マンガン400gを加えた。その後油浴中60℃で1時間加熱攪拌し、放冷後反応液を濾過して不溶物を除き、溶媒を留去した。得られた結晶を減圧乾燥して標記化合物を113g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.53(3H,s),5.06(2H,s),7.13−7.30(7H,m),7.45(2H,t,J=8Hz),7.58(1H,t,J=8Hz),7.87(2H,d,J=8Hz)
e)6−ヒドロキシメチル−2−ベンゾイル−3−ベンジルオキシピリジン
2−ベンゾイル−3−ベンジルオキシ−6−メチルピリジン113gをジクロロメタン600mlに溶解し、3−クロロ過安息香酸96gを加え油浴中50℃で加熱攪拌した。水浴で冷却後、反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を無水酢酸200mlに溶解し、油浴中150℃で3時間加熱攪拌した。その後溶媒を留去し、更にメタノール400ml、および2N水酸化ナトリウム水溶液200mlを加えて、油浴中60℃で3時間加熱攪拌した。反応液に活性炭を加えてしばらく攪拌した後、濾過して除き、濾液に水を加えて結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して標記化合物116gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.18(1H,t,J=5Hz),4.74(2H,d,J=5Hz),5.12(2H,s),7.17−7.30(5H,m),7.32(1H,d,J=9Hz),7.39(1H,d,J=9Hz),7.46(2H,t,J=8Hz),7.60(1H,t,J=8Hz),7.85(2H,d,J=8Hz)
f)2−ベンゾイル−6−(tert−ブチルジメチルシリル)オキシメチル−3−ベンジルオキシピリジン
6−ヒドロキシメチル−2−ベンゾイル−3−ベンジルオキシピリジン116gをN,N−ジメチルホルムアミド450mlに溶解し、イミダゾール100g、tert−ブチルジメチルシリルクロリド85gを加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。更に有機層は希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、乾燥して標記化合物141gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=0.11(6H,s),0.95(9H,s),4.80(2H,s),5.10(2H,s),7.15−7.32(5H,m),7.39(1H,d,J=9Hz),7.44(2H,t,J=8Hz),7.53−7.61(2H,m),7.85(2H,d,J=8Hz)
g)2−(α−アセトキシベンジル)−6−(tert−ブチルジメチルシリル)オキシメチル−3−ベンジルオキシピリジン
2−ベンゾイル−6−(tert−ブチルジメチルシリル)オキシメチル−3−ベンジルオキシピリジン141gをメタノール500mlに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム4.9gを加え2時間攪拌した。室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。更に有機層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣はピリジン200mlに溶解し、無水酢酸100mlを加え、油浴中150℃で1時間加熱攪拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。更に有機層は希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、乾燥して標記化合物160gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=0.10(6H,s),0.94(9H,s),2.17(3H,s),4.79(2H,s),5.04(1H,d,J=12Hz),5.09(1H,d,J=12Hz),7.14−7.46(13H,m)
h)2−ベンジル−6−(tert−ブチルジメチルシリル)オキシメチル−3−ヒドロキシピリジン
2−(α−アセトキシベンジル)−6−(tert−ブチルジメチルシリル)オキシメチル−3−ベンジルオキシピリジン160gをテトラヒドロフラン200mlとメタノール200mlの混合溶媒に溶解し、10%パラジウム炭素8gを加え水素化分解した。反応系中を窒素置換後、触媒を濾過で除き、濾液を減圧濃縮した。残渣は酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、乾燥して標記化合物100gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=0.11(6H,s),0.95(9H,s),4.19(2H,s),4.79(2H,s),7.09(1H,d,J=8Hz),7.10−7.34(6H,m)
i)2−ベンジル−6−ヒドロキシメチル−3−メトキシメチルオキシピリジン
2−ベンジル−6−(tert−ブチルジメチルシリル)オキシメチル−3−ヒドロキシピリジン100gに炭酸カリウム63gとN,N−ジメチルホルムアミド300mlを加え、室温下メカニカルスターラーで攪拌しながらクロロメチルメチルエーテル23mlを滴下した。油浴中50℃で2時間加熱攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。更に有機層は水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣はテトラヒドロフラン400mlを加えて溶解し、氷冷下テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドの1モルテトラヒドロフラン溶液300mlを加えた。氷冷下20分攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。更に有機層は水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、残渣を50%酢酸エチル/ヘキサンに溶解し、シリカゲルを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、乾燥して、標記化合物73gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.29(3H,s),4.17(2H,s),4.79(2H,s),5.12(2H,s),7.14(1H,t,J=7Hz),7.18−7.32(5H,m),7.37(1H,d,J=8Hz)
j)2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシピリジン−6−カルボキシアルデヒド
2−ベンジル−6−ヒドロキシメチル−3−メトキシメチルオキシピリジン73gをクロロホルム300mlに溶解し、攪拌しながら二酸化マンガン220gを加えた。その後油浴中50℃で1.5時間加熱攪拌し、放冷後反応液を濾過して不溶物を除き、溶媒を留去した。得られた結晶をエーテル/ヘキサンから再結晶し標記化合物を30g得た。再結晶時の濾液は濃縮して、5−10%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、エーテル/ヘキサンから再結晶し標記化合物を更に11g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.29(3H,s),4.27(2H,s),5.25(2H,s),7.18(1H,t,J=7Hz),7.26(2H,t,J=7Hz),7.31(2H,d,J=7Hz),7.45(1H,d,J=8Hz),7.85(1H,d,J=8Hz),10.00(1H,s)
製造例12
2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−ヨードピリジン
a)2−ブロモ−3−メトキシメチルオキシピリジン
2−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン50gをテトラヒドロフラン200mlに懸濁し、クロロメチルメチルエーテル33mlを加えた。−20℃に冷却し、攪拌しながら60%油性水素化ナトリウム17gを少量ずつ加えた。水素化ナトリウム添加後、冷媒を除去し、室温で3.5時間攪拌した。冷却下氷水を少量ずつ加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、10−15%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を35g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.53(3H,s),5.28(2H,s),7.21(1H,dd,J=4.6,8.2Hz),7.43(1H,dd,J=1.6,8.2Hz),8.05(1H,dd,J=1.6,4.6Hz)
b)2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシピリジン
2−ブロモ−3−メトキシメチルオキシピリジン35g、塩化1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンニッケル(II)5g、テトラヒドロフラン200mlの混合物を氷冷下攪拌しながら、臭化ベンジル38ml、マグネシウム8g、無水ジエチルエーテル250mlから調整した臭化ベンジルマグネシウムのジエチルエーテル溶液を窒素雰囲気下ゆっくり滴下した。4.5時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、8−20%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を27g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.34(3H,s),4.21(2H,s),5.17(2H,s),7.11−7.38(7H,m),8.20(1H,dd,J=1.3,4.8Hz)
c)2−ベンジル−3−ヒドロキシ−6−ヨードピリジン
2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシピリジン27gにトリフルオロ酢酸60mlを加え、室温で2時間攪拌し、さらに油浴中50℃で1時間加熱攪拌した。氷冷した炭酸カリウム水溶液に反応液を加え、析出する結晶を濾取し、減圧乾燥した。得られた結晶にヨウ化ナトリウム19g、水酸化ナトリウム5g、メタノール200mlを加え、氷冷下攪拌しながら5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液158mlを30分かけて滴下した。このまま一晩攪拌した後、5N塩酸60mlを加え、更に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、析出する結晶を濾取し、減圧乾燥して標記化合物を17g得た。
d)2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−ヨードピリジン
2−ベンジル−3−ヒドロキシ−6−ヨードピリジン12gをテトラヒドロフラン50mlに溶解し、クロロメチルメチルエーテル3.8mlを加えた。氷冷下攪拌しながら60%油性水素化ナトリウム2gを少量ずつ加えた。水素化ナトリウム添加後、冷媒を除去し、室温で2.5時間攪拌した。その後冷却下氷水を少量ずつ加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、15%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を13g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.28(3H,s),4.14(2H,s),5.11(2H,s),7.04(1H,d,J=8.4Hz),7.14−7.30(5H,m),7.48(1H,d,J=8.4Hz)
製造例13
2−(4−フルオロベンジル)−3−ブロモ−6−ヒドロキシピリジン
製造例2−b)の臭化ベンジルを4−フルオロベンジルクロリドに変え、続けて製造例3−a)、3−b)と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.15(2H,s),6.36(1H,d,J=9Hz),6.99−7.03(2H,m),7.33−7.37(2H,m),7.51(1H,d,J=9Hz)
製造例14
2−(3−フルオロベンジル)−3−ブロモ−6−ヒドロキシピリジン
製造例2−b)の臭化ベンジルを3−フルオロベンジルクロリドに変え、続けて製造例3−a)、3−b)と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.18(2H,s),6.37(1H,d,J=9Hz),6.92−6.97(1H,m),7.06−7.17(2H,m),7.26−7.31(1H,m),7.52(1H,d,J=9Hz)
製造例15
4−ベンジル−5−ブロモ−2−クロロピリミジン
製造例4の亜硝酸イソアミルを亜硝酸tert−ブチルに、ジヨードメタンとヨウ化第一銅を塩化第二銅に変え、溶媒のテトラヒドロフランをアセトニトリルに変え、同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.75(2H,s),7.25−7.35(5H,m),7.70(1H,s)
製造例16
2−ベンジル−3−ブロモ−6−ヒドロキシ−5−ヨードピリジン
2−ベンジル−3−ブロモ−6−ヒドロキシピリジン(製造例3−b)1.16g、N,N−ジメチルホルムアミド10mlの混合物に室温でN−ヨードコハク酸イミド1.19gを加え、同温で一晩攪拌した。反応液に水50mlを加え析出した結晶を濾過、水洗後、減圧乾燥し、標記化合物1.47gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.02(2H,s),7.30−7.37(5H,m),8.11(1H,s)
製造例17
2−ブロモ−6−ヨード−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
a)2−ブロモ−3−ヒドロキシ−6−ヨードピリジン
2−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン10.9g、ヨウ化ナトリウム9.35g、N,N−ジメチルホルムアミド110mlの混合物に氷浴中攪拌しながらクロラミンT17.6gを加え、同温で30分攪拌したのち室温で10分攪拌した。水、酢酸エチル、6N塩酸水溶液11mlを加え、有機層を飽和食塩水で洗い、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、標記化合物16.5gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=5.58(1H,br s),6.98−7.01(1H,m),7.55−7.58(1H,m)
b)2−ブロモ−6−ヨード−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
2−ブロモ−3−ヒドロキシ−6−ヨードピリジン16.5g,ジクロロメタン150mlの混合物に室温でN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド19.7g,4−ジメチルアミノピリジン336mg,トリエチルアミン23.0mlを加え室温で1.5時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。5%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物19.9gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=7.30(1H,d,J=9Hz),7.78(1H,d,J=9Hz)
製造例18
(2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−ピリジル)トリブチルスズ
製造例6の3−ブロモピリジンを2−ベンジル−6−ヨード−3−メトキシメチルオキシピリジン(製造例12)に変え、同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=0.84−0.89(9H,m),1.03−1.08(6H,m),1.28−1.38(6H,m),1.51−1.59(6H,m),3.32(3H,s),4.20(2H,s),5.12(1H,s),7.10−7.36(7H,m)
製造例19
ピラジルアセチレン
a)ピラジルトリメチルシリルアセチレン
クロロピラジン6.11ml、ヨウ化第一銅653mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)3.96g、N,N−ジメチルホルムアミド100mlの混合物にトリメチルシリルアセチレン10.1g、トリエチルアミン28.6mlを加え、50℃で3.5時間攪拌した。室温に放冷後セライト、ヘキサンを加え、不溶物をセライト濾過した。減圧下溶媒留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、標記化合物9.58gを得た。
1H−NMR(CDCl3)d=0.31(9H,s),8.47(1H,s),8.53(1H,s),8.68(1H,s)
b)ピラジルアセチレン
ピラジルトリメチルシリルアセチレン9.58g、メタノール70ml、の混合物に0℃で炭酸カリウム7.51gを加え、室温で30分攪拌した。水、ジエチルエーテルを加え、有機層を飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し標記化合物2.50gを得た。1H−NMR(CDCl3)d=3.20(1H,s),8.38(1H,s),8.41(1H,s),8.57(1H,s)
製造例20
2−メトキシメチルオキシ−1−ヨードベンゼン
2−ヨードフェノール1.65g、N,N−ジメチルホルムアミド20mlの混合物に氷冷下60%油性水素化ナトリウム216mgを加え、室温で30分攪拌した。氷冷下クロロメチルメチルエーテル570μlを加え室温で30分攪拌した。水、酢酸エチルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し標記化合物2.12gを得た。
1H−NMR(CDCl3)d=3.52(3H,s),5.24(2H,s),6.76(1H,dt,J=1,8Hz),7.07(1H,dd,J=1,8Hz),7.26.7.30(1H,m),7.78(1H,dd,J=1,8Hz)
製造例21
2−メチル−2−プロペニルトリブチルスズ
マグネシウム505mg、テトラヒドロフラン2mlの混合液に1,2−ジブロモエタン140μl、1−クロロ−2−メチル−2−プロペン0.400mlを加え加熱した。イニシエート後加熱をやめ、反応液をテトラヒドロフラン5mlでうすめ、1−クロロ−2−メチル−2−プロペン1.18mlのテトラヒドロフラン8ml溶液を滴下した。室温で30分攪拌後、反応液に塩化トリブチルスズを加え、室温で4時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し標記化合物5.29gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=0.85−0.98(9H,m),1.25−1.78(23H,m),4.43−4.48(2H,m)
製造例22
2−ヨード−1,3,4−チアジアゾール
2−アミノ−1,3,4−チアジアゾール19.2g、ヨウ化第一銅35.0g、ジヨードメタン74.0ml、亜硝酸イソペンチル74.0ml、テトラヒドロフラン500mlの混合物を5時間加熱還流した。放冷後、反応液に酢酸エチル200mlを加え、不溶物を濾去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(10:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(1:2)で溶出した後、酢酸エチル/メタノール/ヘキサンにより結晶化して、標記化合物15.7gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=9.13(1H,s)
製造例23
(2−ピリミジル)トリ−n−ブチルスズ
ジイソプロピルアミン707μlのテトラヒドロフラン20mlの溶液に、氷冷下n−ブチルリチウムの1.57モルヘキサン溶液3.2mlをゆっくり滴下した。0℃で30分撹拌した後、水素化トリ−n−ブチルスズ1.4mlをゆっくり滴下した。0℃で30分撹拌した後、−78℃に冷却して、2−クロロピリミジンのテトラヒドロフラン30mlの懸濁液をゆっくり滴下した。そのまま−78℃で1時間撹拌した後、0℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(10:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(7:1)で溶出して標記化合物654mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=0.86−0.90(9H,m),1.15−1.20(6H,m),1.30−1.36(6H,m),1.54−1.61(6H,m),7.12(1H,t,J=5Hz),8.68(2H,d,J=5Hz)
製造例24
(5−ピリミジル)トリ−n−ブチルスズ
(2−ピリミジル)トリ−n−ブチルスズと同様の手法で合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=0.87−0.91(9H,m),1.12−1.16(6H,m),1.30−1.38(6H,m),1.50−1.59(6H,m),8.67−8.71(2H,m),9.12(1H,s)
製造例25
(4−ピリミジル)トリ−n−ブチルスズ
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン2.5mlのテトラヒドロフラン20mlの溶液に、−30℃でn−ブチルリチウムの2.52モルヘキサン溶液5.8mlをゆっくり滴下した。0℃で30分間撹拌した後、−78℃でピリミジン0.98ml、塩化トリ−n−ブチルスズ4.6ml、テトラヒドロフラン20mlの混合物をゆっくり滴下した。−78℃で4時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(10:1)で溶出して、標記化合物474mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=0.86−0.91(9H,m),1.14−1.18(6H,m),1.30−1.38(6H,m),1.52−1.60(6H,m),7.44(1H,dd,J=4.8Hz,1.6Hz),8.47(1H,d,J=4.8Hz),9.23(1H,d,J=1.6Hz)
製造例26
(3−ピリダジル)トリ−n−ブチルスズ
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン4.8mlのテトラヒドロフラン30mlの溶液に、−30℃でn−ブチルリチウムの2.52モルヘキサン溶液11.2mlをゆっくり滴下した。0℃で30分間撹拌した後、−78℃でN,N,N’,N’,−テトラメチルエチレンジアミン7.3mlを加え、ついでピリダジン1.74ml、塩化トリ−n−ブチルスズ10.3ml、テトラヒドロフラン10mlの混合物をゆっくり滴下した。−78℃で3時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、NH−シリカゲル(富士シリシア)カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(10:1)で溶出し、さらにシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(10:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出して、標記化合物660mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=0.86−0.91(9H,m),1.14−1.22(6H,m),1.24−1.38(6H,m),1.54−1.61(6H,m),7.24−7.28(1H,m),7.48−7.50(1H,m),9.03−9.04(1H,m)
製造例27
(4−ピリダジル)トリ−n−ブチルスズ
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン25.0mlのテトラヒドロフラン200mlの溶液に、−30℃でn−ブチルリチウムの2.52モルヘキサン溶液58.0mlをゆっくり滴下した。0℃で30分間撹拌した後、−78℃でピリダジン9.1ml、塩化トリ−n−ブチルスズ46.0ml、テトラヒドロフラン100mlの混合物をゆっくり滴下した。−78℃で4時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、NH−シリカゲル(富士シリシア)カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(10:1)で溶出し、さらにシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(10:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出して、標記化合物6.6gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=0.87−0.91(9H,m),1.13−1.18(6H,m),1.31−1.36(6H,m),1.50−1.58(6H,m),7.53(1H,d,J=5Hz),9.02(1H,d,J=5Hz),9.17(1H,s)
製造例28
(1,4−ジオキセン−2−イル)トリ−n−ブチルスズ
1,4−ジオキセン1.0gのテトラヒドロフラン溶液30mlに、−40℃でtert−ブチルリチウムの1.51モルペンタン溶液5.8mlをゆっくり滴下した。−40℃で1時間撹拌した後、−78℃で塩化トリ−n−ブチルスズ1.7mlをゆっくり滴下した。−78℃で3時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルを通して濾過後、溶媒を留去して標記化合物1.5gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=0.87−1.56(27H,m),4.00−4.11(4H,m),5.69(1H,s)
製造例29
(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノール
a)(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノール・L−(+)−酒石酸塩
3−エチニル−3−キヌクリジノール15.1g、L−(+)−酒石酸15gをメタノール300mlに加熱溶解した。放冷後、析出した結晶を濾取し、メタノール再結晶を3回行い、標記化合物を2.07g得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm=1.45−1.54(1H,m),1.68−1.78(1H,m),1.83−2.03(3H,m),2.83−3.01(5H,m),3.21(1H,dd,J=2,14Hz),3.50(1H,s),4.05(2H,s)
b)(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノール
(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノール・L−(+)−酒石酸塩15.6gを150mlの水に溶解し、攪拌下、少しずつ無水炭酸カリウム20gを加えた。析出した結晶を濾取、水で洗浄後、乾燥して、標記化合物を6.88g得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm=1.20−1.30(1H,m),1.47−1.55(1H,m),1.70−1.90(3H,m),2.54−2.70(4H,m),2.72(1H,dd,J=2,14Hz),2.93(1H,d,J=14Hz),3.29(1H,s),5.47(1H,s)
[α]24 589=+58.3(c=1.02,MeOH)
(文献値;[α]20 589=+54.5(c=0.99,MeOH);Tetrahedron:Asymmetry,6(6),1393,1995)
製造例30
(3S)−3−エチニル−3−キヌクリジノール
3−エチニル−3−キヌクリジノールよりD−(−)−酒石酸を光学分割剤として用い、製造例29と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ=1.20−1.30(1H,m),1.47−1.55(1H,m),1.70−1.90(3H,m),2.54−2.70(4H,m),2.72(1H,dd,J=2,14Hz),2.93(1H,d,J=14Hz),3.29(1H,s),5.47(1H,s)
[α]22.5 589=−56.9(c=1.00,MeOH)
(文献値;[α]20 589=−56.1(c=1.02,MeOH);Tetrahedron:Asymmetry,6(6),1393,1995)
[実施例]
実施例1
3−[4−ベンジル−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)4−ベンジル−5−ブロモ−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピリジン
4−ベンジル−5−ブロモ−2−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート400mg、(3,4−メチレンジオキシフェニル)トリブチルスズ410mg、塩化テトラブチルアンモニウム300mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)20mg、キシレン2mlの混合物を窒素雰囲気下、140℃の油浴中3時間加熱攪拌した。反応液を5−10%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物140mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=4.12(2H,s),6.00(2H,s),6.85(1H,d,J=8Hz),7.23(2H,d,J=8Hz),7.27(1H,t,J=7Hz),7.32−7.41(5H,m),8.68(1H,s)
b)3−[4−ベンジル−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
4−ベンジル−5−ブロモ−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピリジン140mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール70mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)10mg、ヨウ化第一銅1mg、トリエチルアミン0.5ml、N,N−ジメチルホルムアミド1mlの混合物を窒素雰囲気下、100℃の油浴中2時間加熱攪拌した。放冷後、希アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、50%酢酸エチル/ヘキサン、次いで酢酸エチルでNH−シリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物40mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.30−1.95(3H,m),2.00−2.15(2H,m),2.65−2.95(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,d,J=14Hz),4.15(2H,s),6.01(2H,s),6.87(1H,d,J=8Hz),7.19(2H,d,J=8Hz),7.22−7.28(1H,m),7.32(2H,t,J=7Hz),7.40(1H,s),7.42−7.46(2H,m),8.65(1H,s)
実施例2
3−[4−ベンジル−2−(2−ピリジル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例1と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.35−1.90(3H,m),2.00−2.15(2H,m),2.70−2.95(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),4.21(2H,s),7.20−7.32(6H,m),7.81(1H,dt,J=2,8Hz),8.29(1H,s),8.38(1H,d,J=8Hz),8.64−8.67(1H,m),8.68(1H,s)
実施例3
3−[4−ベンジル−2−(3−ピリジル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例1と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.38−1.92(3H,m),2.00−2.11(2H,m),2.70−3.00(4H,m),3.06(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=2,14Hz),4.18(2H,s),7.20(2H,d,J=7Hz),7.22−7.29(1H,m),7.32(2H,t,J=7Hz),7.39(1H,dd,J=5,7Hz),7.49(1H,s),8.22−8.27(1H,m),8.63(1H,dd,J=2,5Hz),8.74(1H,s),9.13(1H,dd,J=1,2Hz)
実施例4
3−(4−ベンジル−2−ピラジル−5−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール
実施例1と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.37−1.90(3H,m),2.00−2.11(2H,m),2.70−2.96(4H,m),3.05(1H,d,J=14Hz),3.24(1H,dd,J=2,14Hz),4.20(2H,s),7.18−7.33(5H,m),8.20(1H,s),8.56−8.60(2H,m),8.73(1H,s),9.61(1H,d,J=2Hz)
実施例5
3−[4−ベンジル−2−(4−ピリジル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例1と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.41−1.43(1H,m),1.61−1.67(1H,m),1.84−1.87(1H,m),2.04−2.06(2H,m),2.77−2.85(4H,m),3.05(1H,dd,J=2,14Hz),3.25(1H,dd,J=2,14Hz),4.20(2H,s),7.19−7.35(5H,m),7.55(1H,s),7.80−7.82(2H,m),8.69−8.70(2H,m),8.74(1H,s)
実施例6
3−[4−ベンジル−2−(2−メトキシエトキシ)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)4−(a−ヒドロキシベンジル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン
メトキシエタノール50mlにナトリウム3gを加え、窒素雰囲気下、100℃の油浴中1時間加熱攪拌した。ナトリウムが溶解した後、4−ベンゾイル−2−クロロピリジン(製造例1−a)5.6g及びメトキシエタノール10mlの混合物を滴下し、窒素雰囲気下、100℃の油浴中3時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。10−50%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物5.9gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=2.55(1H,brs),3.42(3H,s),3.70−3.75(2H,m),4.40−4.45(2H,m),5.96(1H,brs),7.18(1H,s),7.24−7.40(6H,m),8.12(1H,s)
b)4−ベンジル−5−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン
4−(a−ヒドロキシベンジル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン11.8gから製造例(1−d,e,f)と同様の方法で標記化合物7.32gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=3.40(3H,s),3.66−3.70(2H,m),3.98(2H,s),4.37−4.42(2H,m),6.50(1H,s),7.15−7.35(5H,m),8.18(1H,s)
c)3−[4−ベンジル−2−(2−メトキシエトキシ)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
4−ベンジル−5−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン1.38gから実施例12と同様の方法で標記化合物310mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.35−1.90(3H,m),1.98−2.08(2H,m),2.70−2.96(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3.24(1H,dd,J=2,14Hz),3.42(3H,s),3.69−3.73(2H,m),4.04(2H,s),4.42−4.46(2H,m),6.55(1H,s),7.16(2H,d,J=7Hz),7.23(1H,t,J=7Hz),7.30(2H,t,J=7Hz),8.18(1H,s)
実施例7
3−[2−ベンジル−6−(4−エトキシカルボニルピペリジノ)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−6−(4−エトキシカルボニルピペリジノ)ピリジン
2−ベンジル−6−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート5g、イソニペコチン酸エチル3.6ml、炭酸カリウム3.3g、N−メチルピロリドン15mlの混合物を、窒素雰囲気下100℃の油浴中2時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチル−水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1−5%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、標記化合物4.7gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.26(3H,t,J=7Hz),1.70−1.82(2H,m),1.94−2.01(2H,m),2.51(1H,tt,J=4,11Hz),2.88−2.97(2H,m),3.97(2H,s),4.15(2H,q,J=7Hz),4.22−4.29(2H,m),6.38(1H,d,J=7Hz),6.46(1H,d,J=9Hz),7.16−7.22(1H,m),7.26−7.31(4H,m),7.34(1H,dd,J=7,9Hz)
b)2−ベンジル−3−ヨード−6−(4−エトキシカルボニルピペリジノ)ピリジン
2−ベンジル−6−(4−エトキシカルボニルピペリジノ)ピリジン1.2g、N,N−ジメチルホルムアミド10mlの混合物に、氷浴中攪拌しながら、N−ヨードコハク酸イミド1.25gを少しずつ加え、そのまま一晩攪拌した。亜硫酸ナトリウムを加えて酢酸エチル−水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1−5%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、標記化合物1.42gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.26(3H,t,J=7Hz),1.64−1.76(2H,m),1.90−1.98(2H,m),2.50(1H,tt,J=11Hz,4Hz),2.87−2.96(2H,m),4.10−4.20(6H,m),6.27(1H,d,J=9Hz),7.18(1H,t,J=7Hz),7.26(2H,t,J=7Hz),7.32(2H,d,J=7Hz),7.70(1H,d,J=9Hz)
c)3−[2−ベンジル−6−(4−エトキシカルボニルピペリジノ)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−3−ヨード−6−(4−エトキシカルボニルピペリジノ)ピリジン1.42g、3−エチニル−3−キヌクリジノール520mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)110mg、ヨウ化第一銅3mg、トリエチルアミン1.3ml、N,N−ジメチルホルムアミド6mlの混合物を窒素雰囲気下、80℃の油浴中3時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチル−希アンモニア水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をNH−シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、20−100%酢酸エチル/ヘキサン、次いで2.5%メタノール/酢酸エチルで溶出し、標記化合物700mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.26(3H,t,J=7Hz),1.34−1.45(1H,m),1.53−1.78(3H,m),1.83−2.08(5H,m),2.53(1H,tt,J=4,11Hz),2.69−3.04(7H,m),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),4.10−4.18(4H,m),4.22−4.30(2H,m),6.43(1H,d,J=9Hz),7.16(1H,t,J=7Hz),7.25(2H,t,J=7Hz),7.30(2H,d,J=7Hz),7.43(1H,d,J=9Hz)
実施例8
3−(2−ベンジル−6−モルホリノ−3−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール
実施例7と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.35−1.45(1H,m),1.54−1.64(1H,m),1.83−1.93(1H,m),1.98−2.08(2H,m),2.68−2.94(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3,24(1H,dd,J=2,14Hz),3.52(4H,t,J=5Hz),3.79(4H,t,J=5Hz),4.16(2H,s),6.40(1H,d,J=8Hz),7.14−7.31(5H,m),7.47(1H,d,J=8Hz)
実施例9
3−[2−ベンジル−6−(4−メトキシピペリジノ)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例7と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.35−1.45(1H,m),1.52−1.65(3H,m),1.83−1.96(3H,m),1.98−2.08(2H,m),2.70−2.93(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3.19−3.27(3H,m),3.38(3H,s),3.39−3.46(1H,m),3.96−4.04(2H,m),4.15(2H,s),6.44(1H,d,J=9Hz),7.16(1H,t,J=7Hz),7.25(2H,t,J=7Hz),7.30(2H,d,J=7Hz),7.42(1H,d,J=9Hz)
実施例10
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]ピリジン
2−ベンジル−6−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート11.3g、(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン酢酸塩11.3g(D−酒石酸を出発原料として合成した、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,23(6),435,1984)、N−メチルピロリドン10mlの混合物に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン11mlを窒素雰囲気下100℃の油浴中にて滴下、6時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル−水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出し、標記化合物5.35gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=3.47(2H,dd,J=2,11Hz),3.79(2H,dd,J=4,11Hz),3.97(2H,s),4.26−4.30(2H,m),6.17(1H,d,J=8Hz),6.38(1H,d,J=8Hz),7.19(1H,t,J=7Hz),7.26−7.36(5H,m)
b)2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]ピリジン
2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]ピリジン5.35g、テトラヒドロフラン40mlの混合物に、攪拌しながら、水素化ナトリウム,油性(60%)800mgを少しずつ加え、そのまま1時間攪拌した。次いでヨウ化メチル1.24mlを加え、そのまま一晩攪拌した。酢酸エチル−水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、標記化合物2.18gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=3.42(3H,s),3.47−3.55(2H,m),3.69−3.78(2H,m),3.85−3.89(1H,m),3.97(2H,s),4.38−4.42(1H,m),6.17(1H,d,J=8Hz),6.35(1H,d,J=7Hz),7.19(1H,t,J=7Hz),7.26−7.35(5H,m)
c)2−ベンジル−3−ヨード−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]ピリジン
2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]ピリジン3.11g、N,N−ジメチルホルムアミド10mlの混合物に、氷浴中攪拌しながら、N−ヨードコハク酸イミド2.5gを少しずつ加え、そのまま一晩攪拌した。亜硫酸ナトリウムを加えて酢酸エチル−水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、標記化合物4.19gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=3.41(3H,s),3.42−3.51(2H,m),3.64−3.71(2H,m),3.84−3.87(1H,m),4.19(2H,s),4.38−4.42(1H,m),5.98(1H,d,J=8Hz),7.18(1H,t,J=7Hz),7.26(2H,t,J=7Hz),7.37(2H,d,J=7Hz),7.69(1H,d,J=8Hz)
d)(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−3−ヨード−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]ピリジン4.19g、(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノール1.7g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)500mg、ヨウ化第一銅10mg、トリエチルアミン4.2ml、N,N−ジメチルホルムアミド13mlの混合物を窒素雰囲気下、70℃の油浴中3時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチル−希アンモニア水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をNH−シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、20−100%酢酸エチル/ヘキサン、次いで5%メタノール/酢酸エチルで溶出し、標記化合物1.54gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.34−1.44(1H,m),1.50−1.60(1H,m),1.80−1.90(1H,m),1.97−2.08(2H,m),2.60−2.90(4H,m),2.97(1H,d,J=14Hz),3.19(1H,dd,J=2,14Hz),3.40(3H,s),3.41−3.54(2H,m),3.62−3.73(2H,m),3.82−3.85(1H,m),4.13(2H,s),4.34−4.37(1H,m),6.09(1H,d,J=9Hz),7.14(1H,t,J=7Hz),7.23(2H,t,J=7Hz),7.29(2H,d,J=7Hz),7.39(1H,d,J=9Hz)
実施例11
3−[2−ベンジル−6−(3−メトキシプロピルアミノ)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例7と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.34−1.44(1H,m),1.52−1.66(1H,m),1.81−1.91(3H,m),1.97−2.07(2H,m),2.67−2.93(4H,m),3.01(1H,dd,J=2,14Hz),3.21(1H,dd,J=2,14Hz),3.34(3H,s),3.36(2H,q,J=6Hz),3.48(2H,t,J=6Hz),4.93(1H,t,J=6Hz),6.20(1H,d,J=8Hz),7.16(1H,t,J=7Hz),7.22−7.31(4H,m),7.42(1H,d,J=8Hz)
実施例12
3−[2−ベンジル−6−(2−メトキシエチルオキシ)−3−ピリジル]エチ ニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−3−ブロモ−6−(2−メトキシエチルオキシ)ピリジン
2−ベンジル−3−ブロモ−6−ヒドロキシピリジン5g、無水炭酸カリウム3.9g、2−ブロモエチルメチルエーテル2.7ml、N,N−ジメチルホルムアミド20mlの混合物を80℃の油浴中1時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1−3%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、標記化合物4.2gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=3.41(3H,s),3.68(2H,t,J=5Hz),4.19(2H,s),4.41(2H,t,J=5Hz),6.54(1H,d,J=9Hz),7.20(1H,t,J=7Hz),7.27(2H,t,J=7Hz),7.32(2H,d,J=7Hz),7.63(1H,d,J=9Hz)
b)3−[2−ベンジル−6−(2−メトキシエチルオキシ)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−3−ブロモ−6−(2−メトキシエチルオキシ)ピリジン720mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール340mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)130mg、ヨウ化第一銅42mg、トリエチルアミン0.93ml、N,N−ジメチルホルムアミド3mlの混合物を窒素雰囲気下、80℃の油浴中2時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチル−希アンモニア水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残査をNH−シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、20−100%酢酸エチル/ヘキサン、次いで2.5%メタノール/酢酸エチルで溶出し、標記化合物500mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.35−1.45(1H,m),1.55−1.65(1H,m),1.83−1.93(1H,m),1.98−2.08(2H,m),2.7−2.93(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),3.41(3H,s),3.69(2H,t,J=5Hz),4.19(2H,s),4.45(2H,t,J=5Hz),6.59(1H,d,J=8Hz),7.14−7.3(5H,m),7.53(1H,d,J=8Hz)
実施例13
3−[2−ベンジル−6−(3−メトキシプロピルオキシ)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例12と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.38−1.48(1H,m),1.58−1.69(1H,m),1.82−1.93(1H,m),2.00(2H,quint,J=6.4Hz),2.72−2.94(6H,m),3.03(1H,dd,J=1.2,14Hz),3.24(1H,dd,J=2.0,14Hz),3.34(3H,s),3.51(2H,t,J=6.4Hz),4.20(2H,s),4.37(2H,t,J=6.4Hz),6.53(1H,d,J=8.4Hz),7.18−7.31(5H,m),7.54(1H,d,J=8.4Hz)
実施例14
3−[2−ベンジル−6−(4−ピリジル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−3−ブロモ−6−(4−ピリジル)ピリジン
2−ベンジル−3−ブロモ−6−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート298mg、(4−ピリジル)トリブチルスズ277mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)87mg、塩化テトラブチルアンモニウム209mg、キシレン5.0mlの混合物を窒素雰囲気下140℃の油浴中1時間加熱撹拌した。放冷後溶媒を留去し、NH−シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(5:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(3:1)で溶出し、標記化合物196mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=4.42(2H,s),7.23−7.39(5H,m),7.54(1H,d,J=8Hz),7.88−7.90(2H,m),7.93(1H,d,J=8Hz),8.71−8.72(2H,m)
b)3−[2−ベンジル−6−(4−ピリジル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−3−ブロモ−6−(4−ピリジル)ピリジン196mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール100mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)70mg、ヨウ化第一銅11mg、トリエチルアミン0.25ml、N,N−ジメチルホルムアミド3.0mlの混合物を窒素雰囲気下、85℃の油浴中一時間加熱撹拌した。放冷後、酢酸エチル−希アンモニア水で抽出後、有機相を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去した。残査をNH−シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)ついでメタノール/酢酸エチル(20:1)で溶出した。溶媒を留去したのち、ヘキサン/酢酸エチルより再結晶して標記化合物178mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.39−1.45(1H,m),1.62−1.67(1H,m),1.83−1.88(1H,m),2.02−2.75(2H,m),2.78−2.89(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=2,14Hz),4.41(2H,s),7.19−7.33(5H,m),7.63(1H,d,J=8Hz),7.78(1H,d,J=8Hz),7.90−7.92(2H,m),8.70−8.72(2H,m)
実施例15
3−[2−ベンジル−6−(3−ピリジル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例14と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.43−1.47(1H,m),1.57−1.62(1H,m),1.80−1.94(1H,m),2.05−2.07(2H,m),2.77−2.90(4H,m),3.05(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,d,J=14Hz),4.40(2H,s),7.18−7.34(5H,m),7.39−7.42(1H,m),7.56(1H,d,J=8Hz),7.75(1H,d,J=8Hz),8.34−8.37(1H,m),8.63(1H,dd,J=2,5Hz),9.21(1H,d,J=2Hz)
実施例16
3−(2−ベンジル−6−ピラジル−3−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール
実施例14と同様に合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm=1.27−1.36(1H,m),1.52−1.60(1H,m),1.72−1.82(1H,m),1.87−1.96(1H,m),1.99−2.03(1H,m),2.56−2.72(4H,m),2.87(1H,d,J=14Hz),3.07(1H,d,J=14Hz),4.39(2H,s),5.80(1H,s),7.18−7.41(5H,m),7.99(1H,d,J=8Hz),8.20(1H,d,J=8Hz),8.72(1H,d,J=3Hz),8.75(1H,m),9.51(1H,s)
実施例17
3−[2−ベンジル−6−(2−ピリジル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例14と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.40−1.93(3H,m),2.00−2.11(2H,m),2.70−2.95(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3.22(1H,dd,J=2,14Hz),4.42(2H,s),7.18−7.34(6H,m),7.81(1H,d,J=8Hz),7.81(1H,dt,J=2,8Hz),8.27(1H,d,J=8Hz),8.46(1H,d,J=8Hz),8.65−8.68(1H,m)
実施例18
3−[4−ベンジル−2−(3−ピリジル)−5−ピリミジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)4−ベンジル−5−ブロモ−2−(3−ピリジル)−ピリミジン
4−ベンジル−5−ブロモ−2−ヨードピリミジン440mg、(3−ピリジル)トリブチルスズ430mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)68mg、キシレン5mlの混合物を窒素雰囲気下、1時間加熱還流した。放冷後、反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。30%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物110mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=4.33(2H,s),7.21−7.42(6H,m),8.66(1H,td,J=2,8Hz),8.71(1H,dd,J=2,5Hz),8.80(1H,s),9.62(1H,d,J=2Hz)
b)3−[4−ベンジル−2−(3−ピリジル)−5−ピリミジル]エチニル−3−キヌクリジノール
4−ベンジル−5−ブロモ−2−(3−ピリジル)−ピリミジン110mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール59mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)19mg、ヨウ化第一銅10mg、トリエチルアミン0.14ml、N,N−ジメチルホルムアミド1.5mlの混合物を窒素雰囲気下、100℃油浴中2時間加熱攪拌した。放冷後、反応液にNH−シリカゲルを加え溶媒を留去した。2.5%メタノール/酢酸エチルでNH−シリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物62mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.42−1.92(3H,m),2.05−2.12(2H,m),2.76−2.99(4H,m),3.10(1H,d,J=14Hz),3.28(1H,dd,J=2,14Hz),4.32(2H,s),7.21−7.35(5H,m),7.40−7.43(1H,m),8.68−8.70(2H,m),8.74(1H,s),9.65−9.66(1H,m)
実施例19
3−[4−ベンジル−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−ピリミジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例18と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.40−1.70(2H,m),1.84−1.92(1H,m),2.04−2.12(2H,m),2.74−2.91(4H,m),3.05(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=2,14Hz),4.29(2H,s),6.04(2H,s),6.91(1H,d,J=8Hz),7.21−7.34(5H,m),7.94(1H,d,J=2Hz),8.08(1H,dd,J=2,8Hz),8.66(1H,s)
実施例20
3−(4−ベンジル−2−フェニル−5−ピリミジル)エチニル−3−キヌクリジノール
実施例18と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.43−1.70(2H,m),1.84−1.92(1H,m),2.02−2.11(2H,m),2.75−2.92(4H,m),3.06(1H,d,J=14Hz),3.26(1H,dd,J=2,14Hz),4.33(2H,s),7.21−7.36(5H,m),7.48−7.50(3H,m),8.45−8.48(2H,m),8.73(1H,s)
実施例21
3−[4−ベンジル−2−(2−ピリジル)−5−ピリミジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例18と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.40−1.48(1H,m),1.61−1.88(2H,m),2.00−2.08(2H,m),2.76−2.95(4H,m),3.06(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=2,14Hz),4.40(2H,s),7.21−7.33(5H,m),7.39−7.42(1H,m),7.86(1H,td,J=2,8Hz),8.54(1H,d,J=8Hz),8.85−8.87(2H,m)
実施例22
3−[3−ベンジル−5−(2−ピリジル)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)3−(3−ベンジル−5−ブロモ−2−ピリジル)エチニル−3−キヌクリ ジノール
3−ベンジル−5−ブロモ−2−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート2.2g、3−エチニル−3−キヌクリジノール840mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)920mg、ヨウ化第一銅170mg、トリエチルアミン2.3ml、N,N−ジメチルホルムアミド25mlの混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応液にNH−シリカゲルを加え溶媒を留去した。3.5%メタノール/酢酸エチルでNH−シリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物940mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.35−1.44(1H,m),1.56−1.65(1H,m),1.80−1.90(1H,m),1.98−2.09(2H,m),2.70−2.92(4H,m),3.04(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=2,14Hz),4.11(2H,s),7.14−7.17(2H,m),7.23−7.34(3H,m),7.57(1H,d,J=2Hz),8.50(1H,d,J=2Hz)
b)3−[3−ベンジル−5−(2−ピリジル)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
3−(3−ベンジル−5−ブロモ−2−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール150mg、(2−ピリジル)トリブチルスズ150mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)86mg、トルエン3.5mlの混合物を窒素雰囲気下、110℃油浴中2時間加熱攪拌した。放冷後、反応液にNH−シリカゲルを加え溶媒を留去した。2.5%メタノール/酢酸エチルでNH−シリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物100mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.35−1.43(1H,m),1.54−1.63(1H,m),1.83−1.92(1H,m),1.99−2.10(2H,m),2.71−2.94(4H,m),3.07(1H,d,J=14Hz),3.26(1H,dd,J=2,14Hz),4.21(2H,s),7.19−7.30(6H,m),7.70(1H,d,J=8Hz),7.76(1H,td,J=2,8Hz),8.16(1H,d,J=2Hz),8.68−8.70(1H,m),9.02(1H,d,J=2Hz)
実施例23
3−(3−ベンジル−5−フェニル−2−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール
実施例22と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.36−1.44(1H,m),1.56−1.64(1H,m),1.86−1.95(1H,m),1.98−2.11(2H,m),2.71−2.95(4H,m),3.08(1H,d,J=14Hz),3.28(1H,dd,J=2,14Hz),4.21(2H,s),7.19−7.53(10H,m),7.64(1H,d,J=2Hz),8.69(1H,d,J=2Hz)
実施例24
3−[3−ベンジル−5−(3−ピリジル)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例22と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.37−1.45(1H,m),1.56−1.64(1H,m),1.84−1.92(1H,m),2.04−2.12(2H,m),2.73−2.94(4H,m),3.09(1H,d,J=14Hz),3.28(1H,dd,J=2,14Hz),4.21(2H,s),7.18−7.31(5H,m),7.38(1H,ddd,J=1,5,8Hz),7.61(1H,d,J=2Hz),7.82(1H,td,J=2,8Hz),8.62(1H,dd,J=2,5Hz),8.64(1H,d,J=2Hz),8.87(1H,dd,J=1,2Hz)
実施例25
3−[3−ベンジル−5−(4−ピリジル)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例22と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.37−1.45(1H,m),1.57−1.65(1H,m),1.85−1.92(1H,m),2.00−2.11(2H,m),2.73−2.93(4H,m),3.08(1H,d,J=14Hz),3.28(1H,dd,J=2,14Hz),4.22(2H,s),7.18−7.34(5H,m),7.42−7.44(2H,m),7.67(1H,d,J=2Hz),8.67−8.69(2H,m),8.70(1H,d,J=2Hz)
実施例26
3−(3−ベンジル−5−ピラジル−2−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール
実施例22と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.36−1.44(1H,m),1.56−1.64(1H,m),1.85−1.93(1H,m),2.01−2.11(2H,m),2.73−2.95(4H,m),3.08(1H,d,J=14Hz),3.27(1H,dd,J=2,14Hz),4.23(2H,s),7.19−7.32(5H,m),8.13(1H,d,J=2Hz),8.54(1H,d,J=2Hz),8.64(1H,dd,J=1,2Hz),9.04(1H,d,J=1Hz),9.08(1H,d,J=2Hz)
実施例27
3−[3−ベンジル−5−(2−エトキシカルボニルエチル)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)3−ベンジル−5−ホルミル−2−メトキシピリジン
3−ベンジル−5−ブロモ−2−メトキシピリジン(製造例5−b)1.0g、ジエチルエーテル10mlの混合物に−78℃でノルマルブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液4.6mlを滴下した。同温で1時間攪拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド0.56mlを加え、徐々に室温まで昇温した。反応液に水、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。
1H−NMR(CDCl3)δppm=3.94(2H,s),4.03(3H,s),4.00(3H,s),7.19−7.33(5H,m),7.77−7.78(1H,m),8.49(1H,d,J=4Hz),9.90(1H,s)
b)3−ベンジル−5−(2−エトキシカルボニルエテニル)−2−メトキシピリジン
3−ベンジル−5−ホルミル−2−メトキシピリジンにトリエチルホスホノアセテート0.92ml、メタノール11ml、21%ナトリウムエトキシドエタノール溶液2.9mlを加え室温で1時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、標記化合物950mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.32(3H,t,J=7Hz),3.92(2H,s),4.00(3H,s),4.23(2H,q,J=7Hz),6.23(1H,d,J=16Hz),7.19−7.34(5H,m),7.45(1H,d,J=2Hz),7.57(1H,d,J=16Hz),8.14(1H,d,J=2Hz)
c)3−ベンジル−5−(2−エトキシカルボニルエチル)−2−メトキシピリジン
3−ベンジル−5−(2−エトキシカルボニルエテニル)−2−メトキシピリジン950mg、10%パラジウム炭素90mg、エタノール10mlの混合物を水素雰囲気下室温で1時間攪拌し、窒素置換した後セライトを用いて濾過した。溶媒を留去し、標記化合物950mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.21(3H,t,J=7Hz),2.52(2H,t,J=7Hz),2.80(2H,t,J=7Hz),3.88(2H,s),3.93(3H,s),4.09(2H,q,J=7Hz),7.12(1H,s),7.18−7.30(5H,m),7.86(1H,s)
d)3−ベンジル−5−(2−エトキシカルボニルエチル)−2−ヒドロキシピリジン
3−ベンジル−5−(2−エトキシカルボニルエチル)−2−メトキシピリジン240mg、1,2−ジクロロエタン2.5ml、三臭化ホウ素の1.0Mジクロロメタン溶液0.39mlの混合物を50℃で8時間攪拌した。反応液に水とシリカゲルを加え溶媒を留去した。75%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物86mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.21(3H,t,J=7Hz),2.45(2H,t,J=7Hz),2.66(2H,br s),3.89(2H,br s),4.08(2H,q,J=7Hz),6.99−7.34(7H,m)
e)3−ベンジル−5−(2−エトキシカルボニルエチル)−2−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
3−ベンジル−5−(2−エトキシカルボニルエチル)−2−ヒドロキシピリジン86mg、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド130mg、トリエチルアミン0.13ml、4−ジメチルアミノピリジン3.7mg、ジクロロメタン1.5mlの混合物を室温で1時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。15%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物130mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.21(3H,t,J=7Hz),2.58(2H,t,J=7Hz),2.92(2H,t,J=7Hz),4.00(2H,s),4.09(2H,q,J=7Hz),7.15−7.19(2H,m),7.24−7.36(3H,m),7.42(1H,d,J=2Hz),8.06(1H,d,J=2Hz)
f)3−[3−ベンジル−5−(2−エトキシカルボニルエチル)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
3−ベンジル−5−(2−エトキシカルボニルエチル)−2−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート180mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール66mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)100mg、ヨウ化第一銅17mg、トリエチルアミン0.18ml、N,N−ジメチルホルムアミド2mlの混合物を窒素雰囲気下、70℃油浴中1時間加熱攪拌した。放冷後、反応液にNH−シリカゲルを加え溶媒を留去した。2.5%メタノール/酢酸エチルでNH−シリカゲルカラムクロマトを行い、標記化合物120mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.20(3H,t,J=7Hz),1.33−1.42(1H,m),1.53−1.61(1H,m),1.82−1.91(1H,m),1.98−2.08(2H,m),2.57(2H,t,J=7Hz),2.68−2.92(6H,m),3.05(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),4.08(2H,q,J=7Hz),7.12−7.16(2H,m),7.19−7.31(4H,m),8.31(1H,d,J=2Hz)
実施例28
3−[3−ベンジル−5−(3−オキソブチル)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例27と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.36−1.47(1H,m),1.55−1.63(1H,m),1.80−1.92(1H,m),2.00−2.10(2H,m),2.12(3H,s),2.68−3.05(8H,m),3.08(1H,dd,J=1.6,14Hz),3.25(1H,dd,J=2.0,14Hz),4.11(2H,s),7.12−7.16(2H,m),4.20−7.32(4H,m),8.30(1H,d,J=2.2Hz)
実施例29
3−[3−ベンジル−5−(3−ヒドロキシブチル)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
3−[3−ベンジル−5−(3−オキソブチル)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール塩酸塩314mg、炭酸カリウム129mg、水素化ホウ素ナトリウム35mg、メタノール10mの混合物を室温で1時間攪拌した。少量の水を加え、減圧下濃縮した。残査をクロロホルム、次いでクロロホルム/メタノール/濃アンモニア水(46:1:0.1)でNHシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物を340mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm=1.21(3H,d,J=6.0Hz),1.33−1.41(1H,m),1.52−1.61(1H,m),1.65−1.80(2H,m),1.80−1.91(1H,m),2.00−2.10(2H,m),2.58−2.94(6H,m),3.06(1H,dd,J=1.2,14Hz),3.24(1H,dd,J=2.0,14Hz),3.72−3.81(1H,m),4.11(2H,s),7.13−7.30(6H,m),8.30(1H,d,J=2.2Hz)
実施例30
3−[3−(2−チエニルメチル)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−クロロ−3−(2−チエニルカルボニル)ピリジン
塩化アルミニウム7.2g、二硫化炭素100mlの混合物に、氷冷下2−クロロニコチン酸クロリド10gを加え、チオフェン8.8mlをゆっくり滴下した。室温で、二晩撹拌した後、反応液をゆっくり氷水に注いだ。酢酸エチルで抽出、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、ついで飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(3:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(2:1)で溶出して標記化合物1.64gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=7.15−7.17(1H,m),7.37−7.40(1H,m),7.42−7.44(1H,m),7.78−7.83(2H,m),8.54−8.57(1H,m)
b)2−メトキシ−3−(2−チエニルカルボニル)ピリジン
2−クロロ−3−(2−チエニルカルボニル)ピリジン1.64g、ナトリウムメトキシドの28%メタノール溶液4.5ml、メタノール2.0mlの混合物を、30分加熱撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去して、標記化合物1.46gを得た。1H−NMR(CDCl3)δ=3.96(3H,s),6.90−7.05(1H,m),7.11−7.14(1H,m),7.48−7.50(1H,m),7.72−7.76(2H,m),8.30−8.33(1H,m)
c)2−メトキシ−3−[2−チエニル(ヒドロキシ)メチル]ピリジン
2−メトキシ−3−(2−チエニルカルボニル)ピリジン1.46gのエタノール10ml溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム303mgを少しずつ加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液にゆっくり水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去して、標記化合物1.47gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.99(3H,s),6.26(1H,d),6.88−6.96(3H,m),7.25(1H,m),7.64(1H,dd),8.12(1H,dd)
d)2−メトキシ−3−(2−チエニルメチル)ピリジン
2−メトキシ−3−[2−チエニル(ヒドロキシ)メチル]ピリジン1.47g、ヨウ化亜鉛3.2g、シアノ水素化ホウ素ナトリウム3.4g、1,2−ジクロロエタン30mlの混合物を、室温で2晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン/酢酸エチル(40:1)で溶出させ、標記化合物734mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.99(3H,s),4.10(2H,s),6.79−6.84(2H,m),6.92−6.95(1H,m),7.13−7.16(1H,m),7.35−7.36(1H,m),8.04(1H,dd)
e)3−(2−チエニルメチル)−2−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
2−メトキシ−3−(2−チエニルメチル)ピリジン216mgに47%臭化水素酸10mlを加え、80℃の油浴中4時間加熱撹拌した。放冷後、反応液に炭酸カリウムを注意深く加えて中和し、水を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、粗生成物140mgを得た。粗生成物140mg、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド314mg、トリエチルアミン153μl、4−ジメチルアミノピリジン27mg、ジクロロメタン5.0mlの混合物を、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、NH−シリカゲル(富士シリシア)カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン/酢酸エチル(40:1)で溶出して、標記化合物89mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.23(2H,s),6.86−6.89(1H,m),6.96−6.99(1H,m),7.21−7.24(1H,m),7.29−7.33(1H,m),7.66−7.69(1H,m),8.25(1H,dd)
f)3−[3−(2−チエニルメチル)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
3−(2−チエニルメチル)−2−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート89mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール50mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)64mg、ヨウ化第一銅11mg、トリエチルアミン105μl、N,N−ジメチルホルムアミド3.0mlの混合物を窒素雰囲気下、70℃で1.5時間加熱撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機相を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、NH−シリカゲル(富士シリシア)クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)ついで酢酸エチル/メタノール(15:1)で溶出して、標記化合物88mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.45(1H,m),1.56−1.68(1H,m),1.86−1.99(1H,m),2.02−2.13(2H,m),2.73−2.94(4H,m),3.05−3.10(1H,m),3.29−3.33(1H,m),4.32(2H,s),6.76−6.79(1H,m),6.92−6.95(1H,m),7.15−7.23(2H,m),7.55(1H,d),8.46(1H,d)
実施例31
3−[6−ピラジル−3−ベンジル−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)6−クロロ−3−(α−ヒドロキシベンジル)−2−メトキシピリジン
2−ブロモメシチレン11.9mlのテトラヒドロフラン200mlの溶液に、−78℃冷却下tert−ブチルリチウムの1.56モルペンタン溶液100mlをゆっくり滴下した。同温で1時間撹拌した後、2−クロロ−6−メトキシピリジン7.2mlをゆっくり滴下した。氷冷下1時間、室温で1時間撹拌した後、氷冷下ベンツアルデヒド8.5mlを加え、さらに室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン/酢酸エチル(7:1)で溶出して、標記化合物15.0gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.95(3H,s),5.96(1H,d,J=4Hz),6.90−6.92(1H,m),7.25−7.37(5H,m),7.54−7.57(1H,m)
b)6−クロロ−3−ベンゾイル−2−メトキシピリジン
6−クロロ−3−(α−ヒドロキシベンジル)−2−メトキシピリジン3.7gのテトラヒドロフラン80ml溶液に、酸化マンガン(IV)36.0gを加え、室温で2時間撹拌した。不溶物を濾去後、溶媒を留去して、標記化合物3.6gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.90(3H,s),7.04(1H,dd,J=0.4Hz,8Hz),7.44−7.48(2H,m),7.56−7.62(1H,m),7.70(1H,dd,J=0.4Hz,8Hz),7.76−7.81(2H,m)
c)(3−ベンゾイル−2−メトキシ−6−ピリジル)トリブチルスズ
6−クロロ−3−ベンゾイル−2−メトキシピリジン3.6g、ビス(トリブチルスズ)42.1g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)1.7g、トルエン20mlの混合物を、2時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン/酢酸エチル(2:1)で溶出して、標記化合物5.1gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=0.85−1.65(27H,m),3.90(3H,s),7.12−7.14(1H,m),7.28−7.59(4H,m),7.79−7.82(2H,m)
d)6−ピラジル−3−ベンゾイル−2−メトキシピリジン
(3−ベンゾイル−2−メトキシ−6−ピリジル)トリブチルスズ5.1g、クロロピラジン5.4ml、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)1.8g、キシレン30mlの混合物を、2時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出して、標記化合物1.3gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.02(3H,s),7.45−7.50(2H,m),7.59−7.63(1H,m),7.83−7.91(3H,m),8.10−8.13(1H,m),8.63−8.66(2H,m),9.66(1H,d,J=1.4Hz)
e)6−ピラジル−3−ベンジル−2−メトキシピリジン
6−ピラジル−3−ベンゾイル−2−メトキシピリジン806mg、ヒドラジン177μl、炭酸カリウム421mg、ジエチレングリコール35mlの混合物を、100℃で1時間ついで170℃で3時間加熱撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(5:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(4:1)で溶出して、標記化合物234mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.98(2H,s),4.08(3H,s),7.21−7.33(5H,m),7.44(1H,d,J=8Hz),7.89(1H,d,J=8Hz),8.53−8.57(2H,m),9.60(1H,d,J=1.5Hz)
f)6−ピラジル−3−ベンジル−2−ヒドロキシピリジン
6−ピラジル−3−ベンジル−2−メトキシピリジン234mgに、47%臭化水素酸5.0mlを加え、80℃の油浴中1時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を炭酸カリウム水溶液にゆっくり加え、析出してきた結晶を濾別した。濾別した結晶を乾燥して、標記化合物222mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.95(2H,s),6.83(1H,d,J=7Hz),7.12−7.15(1H,m),7.21−7.36(5H,m),8.59−8.61(2H,m),9.07(1H,d,J=1.3Hz)
g)6−ピラジル−3−ベンジル−2−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
6−ピラジル−3−ベンジル−2−ヒドロキシピリジン222mg、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド365mg、トリエチルアミン178μl、4−ジメチルアミノピリジン31mg、ジクロロメタン10ml、N,N−ジメチルホルムアミド3.0mlを加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン/酢酸エチル(4:1)で溶出して、標記化合物336mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.11(2H,s),7.22−7.42(5H,m),7.75(1H,d,J=8Hz),8.36(1H,d,J=8Hz),8.59−8.63(2H,m),9.50(1H,d,J=1.3Hz)
h)3−[6−ピラジル−3−ベンジル−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
6−ピラジル−3−ベンジル−2−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート336mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール161mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)205mg、ヨウ化第一銅34mg、トリエチルアミン370μl、N,N−ジメチルホルムアミド5.0mlの混合物を窒素雰囲気下、80℃で3時間加熱撹拌した。放冷後、溶媒を留去し、NH−シリカゲル(富士シリシア)クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/メタノール(20:1)で溶出して標記化合物204mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.39−1.79(2H,m),1.89−1.96(1H,m),2.06−2.14(2H,m),2.75−2.94(4H,m),3.07(1H,d,J=14Hz),3.29(1H,d,J=14Hz),4.23(2H,s),7.18−7.34(5H,m),7.62(1H,d,J=8Hz),8.25(1H,d,J=8Hz),8.59(2H,s),9.64(1H,s)
実施例32
3−[3−ベンジル−5−(3−チエニル)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
3−(3−ベンジル−5−ブロモ−2−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール(実施例22−a)127mg、3−チオフェンボロニックアシド61.4mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)55.4mg、トルエン2ml、メタノール0.5ml、2モル炭酸ナトリウム水溶液1mlの混合物を窒素雰囲気下、80℃で2時間攪拌した。反応液にNH−シリカゲルを加え溶媒を留去した。3%メタノール/酢酸エチルでNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物83.9mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.42(1H,m),1.54−1.62(1H,m),1.84−1.92(1H,m),2.00−2.10(2H,m),2.68−2.83(3H,m),2.87−2.94(1H,m),3.09(1H,d,J=14Hz),3.26(1H,dd,J=2,14Hz),4.18(2H,s),7.17−7.33(6H,m),7.39−7.42(1H,m),7.47−7.49(1H,m),7.61(1H,s),8.70(1H,d,J=2Hz)
実施例33
3−[6−(メチルアミノ)−3−ベンジル−5−ピラジル−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)6−(アセトキシメチル)−3−ベンゾイル−2−メトキシピリジン
製造例−1bと同様に合成された6−メチル−3−ベンゾイル−2−メトキシピリジン5g、N−ブロモコハク酸イミド4.3g、ベンゼン100mlの混合物を、30分間200Wタングステンランプで照射、還流し、冷後不溶物を濾去、濃縮した。残渣に酢酸30ml、酢酸ナトリウム5gを加え、100℃の油浴中一晩加熱した。反応液を濃縮した後、酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水で抽出、有機層を飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣を5−10%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物3.69gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.21(3H,s),3.87(3H,s),5.20(2H,s),7.02(1H,d,J=8Hz),7.45(2H,t,J=8Hz),7.58(1H,t,J=8Hz),7.73(1H,d,J=8Hz),7.79(2H,d,J=8Hz)
b)6−(アセトキシメチル)−3−ベンジル−2−メトキシ−5−ピラジルピリジン
6−(アセトキシメチル)−3−ベンゾイル−2−メトキシピリジン3.93g、トリエチルシラン8.81ml、トリフルオロ酢酸30mlの混合物を60℃で1時間攪拌した。放冷後反応液に炭酸カリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルを加えた。有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣にメタノール20ml、炭酸水素ナトリウム3.48gを加えた後、氷冷下臭素1.07mlを加え、室温で30分間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣にピラジルトリブチルスズ3.10g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)1.46g、キシレン40mlを加え、2.5時間加熱還流した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。30%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物2.18gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.02(3H,s),3.96(2H,s),4.01(3H,s),5.29(2H,s),7.21−7.33(5H,m),7.46(1H,s),8.50(1H,d,J=2Hz),8.59−8.60(1H,m),8.66(1H,d,J=1Hz)
c)3−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メトキシ−5−ピラジルピリジン
6−(アセトキシメチル)−3−ベンジル−2−メトキシ−5−ピラジルピリジン2.18g、メタノール20mlの混合物に室温で1N水酸化ナトリウム水溶液6.24mlを加え同温で攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣のアセトン20ml溶液に0℃でジョーンズ(Jone’s)試薬14.1mlを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に2−プロパノール6mlを加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣、tert−ブタノール25ml、トリエチルアミン733μl、ジフェニルホスホリルアジド1.13gの混合物を室温で3時間攪拌した。減圧下溶媒を濃縮した後、25%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物212mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.51(9H,s),3.93(2H,s),4.08(3H,s),7.19−7.31(5H,m),7.65(1H,s),8.42(1H,d,J=2Hz),8.52−8.54(1H,m),8.80(1H,d,J=1Hz)
d)3−[6−(メチルアミノ)−3−ベンジル−5−ピラジル−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
3−ベンジル−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メトキシ−5−ピラジルピリジン77.2mg、N,N−ジメチルホルムアミド1mlの混合物に氷冷下60%油性水素化ナトリウム11.8mgを加えた。同温で5分間攪拌した後ヨウ化メチル14.7μlを加えた。室温で2時間攪拌後、水、酢酸エチルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣と48%臭化水素酸2mlの混合物を80℃で2時間攪拌した。放冷後、炭酸カリウム水溶液を用いて中和し、生じた結晶を濾過した。結晶を減圧乾燥後、N,N−ジメチルホルムアミド3ml、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド40.4mg、トリエチルアミン47.2μl、4−ジメチルアミノピリジン1.4mgを加え、室温で13時間攪拌した。シリカゲルを用いて反応液を濾過し減圧下溶媒留去した。残渣に3−エチニル−3−キヌクリジノール12.1mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)16.9mg、ヨウ化第一銅2.8mg、トリエチルアミン30.5μl、N,N−ジメチルホルムアミド1mlの混合物を窒素雰囲気下、70℃で1時間攪拌した。反応液にNH−シリカゲルを加え溶媒を留去した。3%メタノール/酢酸エチルでNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物15.9mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.34−1.42(1H,m),1.52−1.60(1H,m),1.83−1.92(1H,m),1.98−2.07(2H,m),2.70−2.82(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3.11(3H,d,J=5Hz),3.25(1H,dd,J=2,14Hz),4.09(2H,s),7.18−7.22(3H,m),7.26−7.31(2H,m),7.68(1H,s),8.44(1H,d,J=2Hz),8.50−8.51(1H,m),8.53−8.55(1H,m),8.92(1H,d,J=1Hz)
実施例34
3−[3−ベンジル−5−(1−ヒドロキシシクロペンチル)エチニル−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
3−(3−ベンジル−5−ブロモ−2−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール(実施例22−a)100mg、1−エチニルシクロペンタノール55mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)50mg、ヨウ化第一銅10mg、トリエチルアミン1mlをN,N−ジメチルホルムアミド5mlに混和し、80℃の油浴中1時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出、飽和食塩水洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10%メタノール/酢酸エチルで溶出し、標記化合物93mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.33−1.43(1H,m),1.52−1.62(1H,m),1.70−1.92(5H,m),1.95−2.10(6H,m),2.69−2.94(4H,m),3.07(1H,d,J=14Hz),3.26(1H,dd,J=2,14Hz),4.03(2H,s),7.12(2H,d,J=7Hz),7.22(1H,t,J=7Hz),7.29(2H,t,J=7Hz),7.43(1H,d,J=2Hz),8.50(1H,d,J=2Hz)
実施例35
3−[3−ベンジル−5−(N−フェニルカルバモイル)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)3−ベンジル−2−メトキシピリジン−5−カルボン酸
3−ベンジル−5−ブロモ−2−メトキシピリジン(製造例5−b)11.1gをジエチルエーテル70mlに溶解し、ドライアイス−アセトン浴中、n−ブチルリチウムの1.6モルヘキサン溶液30mlを滴下した。1時間後、二酸化炭素を反応溶液に吹き込み、次いで水を加えた。水層をジエチルエーテルにて洗浄後、1N塩酸50mlを加え、酢酸エチル抽出、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルで結晶化し、標記化合物7.76gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.93(2H,s),4.04(3H,s),7.18−7.33(5H,m),7.92(1H,d,J=2Hz),8.77(1H,d,J=2Hz)
b)3−ベンジル−5−(N−フェニルカルバモイル)−2−メトキシピリジン
3−ベンジル−2−メトキシピリジン−5−カルボン酸200mg、ピリジン0.25mlをジクロロメタン5mlに溶解し、氷冷下、塩化チオニル0.073mlを滴下した。30分間撹拌した後、アニリン0.1mlを加え、室温に上げて30分間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチル抽出、1N塩酸及び飽和食塩水洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮して標記化合物275mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.97(2H,s),4.04(3H,s),7.15(1H,t,J=7Hz),7.20−7.40(7H,m),7.58(2H,d,J=7Hz),7.81(1H,d,J=2Hz),8.55(1H,d,J=2Hz)
c)3−ベンジル−5−(N−フェニルカルバモイル)−2−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
3−ベンジル−5−(N−フェニルカルバモイル)−2−メトキシピリジン275mgを1,2−ジクロロエタン5mlに溶解し、三臭化ホウ素の1モルジクロロメタン溶液0.5mlを加え50℃にて3時間攪拌した。塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチル抽出、飽和食塩水洗浄後、減圧濃縮した。残渣にN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド360mg、4−ジメチルアミノピリジン10mg、トリエチルアミン0.4ml、ジクロロメタン5mlを加え室温にて終夜攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、標記化合物150mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.09(2H,s),7.17−7.42(8H,m),7.57(2H,d,J=8Hz),7.69(1H,brs),8.10(1H,d,J=2Hz),8.65(1H,d,J=2Hz)
d)3−[3−ベンジル−5−(N−フェニルカルバモイル)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
3−ベンジル−5−(N−フェニルカルバモイル)−2−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート150mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール60mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)50mg、ヨウ化第一銅10mg、トリエチルアミン0.15mlをN,N−ジメチルホルムアミド2mlに加え50℃油浴中3時間攪拌した。放冷後アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物を90mg合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.92(3H,m),1.98−2.10(2H,m),2.70−2.95(4H,m),3.07(1H,d,J=14Hz),3.27(1H,dd,J=2,14Hz),4.20(2H,s),7.14−7.19(3H,m),7.24(1H,t,J=7Hz),7.31(2H,t,J=7Hz),7.36(2H,t,J=8Hz),7.58(2H,d,J=8Hz),7.98(1H,d,J=2Hz),8.00(1H,brs),8.87(1H,d,J=2Hz)
実施例36
3−[3−ベンジル−5−[N−(4−フルオロフェニル)カルバモイル]−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例35と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.34−1.44(1H,m),1.54−1.64(1H,m),1.78−1.89(1H,m),1.99−2.09(2H,m),2.66−2.95(4H,m),3.08(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=2,14Hz),4.15(2H,s),7.00(2H,t,J=8Hz),7.13(2H,d,J=7Hz),7.22(1H,t,J=7Hz),7.28(2H,t,J=7Hz),7.48−7.56(2H,m),7.93(1H,d,J=2Hz),8.48(1H,brs),8.80(1H,d,J=2Hz)
実施例37
3−[3−ベンジル−5−(N−シクロヘキシルカルバモイル)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例35と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.24−1.90(11H,m),1.97−2.10(4H,m),2.65−2.95(4H,m),3.06(1H,dd,J=2,14Hz),3.24(1H,dd,J=2,14Hz),3.88−4.00(1H,m),4.16(2H,s),6.10(1H,d,J=8Hz),7.14(2H,d,J=7Hz),7.22(1H,t,J=7Hz),7.28(2H,t,J=7Hz),7.89(1H,d,J=2Hz),8.72(1H,d,J=2Hz)
実施例38
3−[3−ベンジル−5−(1−ピロリジニルカルボニル)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例35と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.65(2H,m),1.83−2.10(7H,m),2.70−2.95(4H,m),3.04(1H,d,J=14Hz),3.27(1H,dd,J=2,14Hz),3.38(2H,t,J=7Hz),3.62(2H,t,J=7Hz),4.18(2H,s),7.17(2H,d,J=7Hz),7.24(1H,t,J=7Hz),7.31(2H,t,J=7Hz),7.63(1H,d,J=2Hz),8.62(1H,d,J=2Hz)
実施例39
3−[3−ベンジル−5−メトキシカルボニル−2−ピリジル]エチニル−3− キヌクリジノール
a)3−ベンジル−2−メトキシ−5−メトキシカルボニルピリジン
3−ベンジル−2−メトキシピリジン−5−カルボン酸2.1gと炭酸カリウム2.9gの混合物をN,N−ジメチルホルムアミド40mlに懸濁し、室温で攪拌しながらヨウ化メチル1.1mlを加えた。40分間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、11−14%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を2.2g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.87(3H,s),3.92(2H,s),4.02(3H,s),7.18−7.32(5H,m),7.90(1H,dd,J=2.3Hz,0.7Hz),8.70(1H,d,J=2.3Hz)
b)3−ベンジル−2−ヒドロキシ−5−メトキシカルボニルピリジン
3−ベンジル−2−メトキシ−5−メトキシカルボニルピリジン2.2gを1,2−ジクロロエタン40mlに溶解し、三臭化ホウ素の1.0モルジクロロメタン溶液8.5mlを窒素雰囲気下加えた。50℃油浴中で一晩加熱攪拌し、放冷後水を加え、低温で溶媒を留去した。残渣を50−60%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を1.2g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.83(3H,s),3.87(2H,s),7.20−7.34(5H,m),7.73(1H,d,J=2.4Hz),8.11(1H,d,J=2.4Hz)
c)3−ベンジル−5−メトキシカルボニル−2−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
3−ベンジル−2−ヒドロキシ−5−メトキシカルボニルピリジン1.2gをジクロロメタン40mlに溶解し、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド2.3g、4−ジメチルアミノピリジン202mg、トリエチルアミン0.9mlを加え、室温で3時間攪拌した。その後、溶媒を留去し、11%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を2.0g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.93(3H,s),4.05(2H,s),7.16−7.43(5H,m),8.20(1H,d,J=2.3Hz),8.82(1H,d,J=2.3Hz)
d)3−[3−ベンジル−5−メトキシカルボニル−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
3−ベンジル−5−メトキシカルボニル−2−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート2.0gと、3−エチニル−3−キヌクリジノール742mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)1.5g、ヨウ化第一銅374mg、トリエチルアミン2.7mlの混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド50mlを加え、窒素雰囲気下、油浴中60℃で1時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルおよびアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、クロロホルム/メタノール/36%アンモニア水(46:3:0.3)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を1.1g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.48(1H,m),1.58−1.68(1H,m),1.82−1.92(1H,m),2.00−2.14(2H,m),2.70−2.98(4H,m),3.09(1H,dd,J=14Hz,1.8Hz),3.27(1H,dd,J=14Hz,2.0Hz),3.92(3H,s),4.19(2H,s),7.12−7.74(5H,m),8.09(1H,d,J=2.0Hz),9.04(1H,d,J=2.0Hz)
実施例40
3−[3−ベンジル−5−(N−メチルベンゾイルアミノ)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)3−ベンジル−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メトキシピリジン
3−ベンジル−2−メトキシピリジン−5−カルボン酸(実施例35−a)7.34g、ジフェニルホスホリルアジド6.5ml、トリエチルアミン4.2mlをtert−ブタノール100mlに混和し、終夜加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、水及び酢酸エチルを加え分液し、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し標記化合物を9.37g合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.48(9H,s),3.89(2H,s),3.92(3H,s),6.25(1H,brs),7.17−7.31(5H,m),7.48(1H,brs),7.92(1H,brs)
b)3−ベンジル−5−(N−メチル−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メトキシピリジン
3−ベンジル−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メトキシピリジン970mgをN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、60%油性水素化ナトリウム200mgを加え室温で攪拌した後、氷浴中ヨウ化メチル0.192mlを加えた。室温に戻した後、水を加え、酢酸エチル抽出、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し標記化合物920mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.37(9H,brs),3.17(3H,s),3.89(2H,s),3.96(3H,s),7.13(1H,brs),7.18−7.25(3H,m),7.30(2H,d,J=7Hz),7.88(1H,d,J=2Hz)
c)3−ベンジル−5−(N−メチルベンゾイルアミノ)−2−メトキシピリジン
3−ベンジル−5−(N−メチル−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メトキシピリジン920mgを酢酸エチル5mlに溶解し、4N塩酸/酢酸エチル10mlを加えた。析出した固形物640mgを濾取した。氷浴中にて濾取した固形物230mgに酢酸エチル10ml、塩化ベンゾイル150mg、ピリジン0.5mlを加え攪拌した。水を加えた後、酢酸エチル抽出し、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、標記化合物270mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.42(3H,s),3.75(2H,s),3.89(3H,s),6.80−6.95(3H,m),7.15−7.30(8H,m),7.80(1H,brs)
d)3−[3−ベンジル−5−(N−メチルベンゾイルアミノ)−2−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例35−c以降と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.46(1H,m),1.54−1.64(1H,m),1.75−1.85(1H,m),2.01−2.12(2H,m),2.60−2.90(4H,m),2.98(1H,dd,J=2,14Hz),3.15(1H,dd,J=2,14Hz),3.47(3H,s),4.00(2H,s),6.85−6.89(2H,m),7.04(1H,d,J=2Hz),7.18−7.27(7H,m),7.31−7.35(1H,m),8.19(1H,d,J=2Hz)
実施例41
3−(3−ベンジル−5−(N−メチルベンゼンスルホニルアミノ)−2−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール
実施例40と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.95(3H,m),1.98−2.08(2H,m),2.70−2.95(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.15(3H,s),3.25(1H,dd,J=2,14Hz),4.11(2H,s),7.11(2H,d,J=7Hz),7.22−7.33(4H,m),7.42(2H,t,J=7Hz),7.50(2H,dd,J=2,8Hz),7.57(1H,t,J=7Hz),8.16(1H,d,J=3Hz)
実施例42
3−(2−アリル−6−ピラジル−3−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−アリル−6−ピラジル−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
2−ブロモ−6−ヨード−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート(製造例17)1.22g、ピラジルトリブチルスズ1.04g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)326mg、キシレン10mlの混合物を140℃で2時間攪拌した。室温まで放冷後シリカゲルを用いて濾過し減圧下溶媒を留去した。残渣、アリルトリブチルスズ868μl、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)324mg、トルエン10mlの混合物を1.5時間加熱還流した。室温まで放冷後シリカゲルを加え減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、標記化合物500mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.79(2H,d,J=6Hz),5.20−5.26(2H,m),6.11−6.21(1H,m),7.75(1H,d,J=12Hz),8.37(1H,d,J=12Hz),8.60−8.63(2H,m),9.68(1H,s)
b)3−(2−アリル−6−ピラジル−3−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール
2−アリル−6−ピラジル−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート500mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール203mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)155mg、ヨウ化第一銅25.5mg、トリエチルアミン0.560ml、N,N−ジメチルホルムアミド5mlの混合物を窒素雰囲気下、65℃で20分間攪拌した。放冷後、反応液にNH−シリカゲルを加え溶媒を留去した。2.5%メタノール/酢酸エチルでNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物428mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.42−1.50(1H,m),1.66−1.75(1H,m),1.97−2.14(3H,m),2.82−2.98(4H,m),3.11(1H,d,J=14Hz),3.36(1H,dd,J=2,14Hz),3.84(2H,d,J=6Hz),5.14−5.20(2H,m),6.13−6.22(1H,m),7.83(1H,d,J=12Hz),8.19(1H,d,J=12Hz),8.57−8.60(2H,m),9.68(1H,s)
実施例43
3−(2−アリル−6−フェニル−3−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール
実施例42と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.42−2.16(5H,m),2.82−2.96(4H,m),3.10(1H,d,J=14Hz),3.34(1H,dd,J=2,14Hz),3.83(2H,d,J=6Hz),5.14−5.18(2H,m),6.13−6.23(1H,m),7.39−7.57(5H,m),7.73(1H,d,J=8Hz),8.03(1H,d,J=8Hz)
実施例44
3−[2−アリル−6−(3−ピリジル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例42と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.42−1.50(1H,m),1.65−1.74(1H,m),1.96−2.13(3H,m),2.81−2.95(4H,m),3.10(1H,d,J=14Hz),3.34(1H,dd,J=2,14Hz),3.79−3.80(2H,m),5.11−5.19(2H,m),6.11−6.21(1H,m),7.39−7.42(1H,m),7.52−7.56(1H,m),7.72−7.76(1H,m),8.35−8.37(1H,m),8.63−8.64(1H,m),9.21(1H,s)
実施例45
3−[2−(2−メチル−2−プロペニル)−6−ピラジル−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−(2−メチル−2−プロペニル)−6−ピラジル−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
2−ブロモ−6−ヨード−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート220mg、ピラジルトリブチルスズ187mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58.7mg、キシレン2mlの混合物を140℃で2時間攪拌した。室温まで放冷後シリカゲルを用いて濾過し減圧下溶媒を留去した。残渣に2−メチル−2−プロペニルトリブチルスズ(製造例21)1.20ml、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)60.2mg、キシレン3mlを加え2時間加熱還流した。室温まで放冷後シリカゲルを加え減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、標記化合物83.1mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.83(3H,s),3.71(2H,s),4.73(1H,s),4.92(1H,s),7.75(1H,d,J=8Hz),8.36(1H,d,J=8Hz),8.60−8.62(2H,m),9.66(1H,s)
b)3−[2−(2−メチル−2−プロペニル)−6−ピラジル−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−(2−メチル−2−プロペニル)−6−ピラジル−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート83.1mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール35.0mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)13.3mg、ヨウ化第一銅2.2mg、トリエチルアミン96.6μl、N,N−ジメチルホルムアミド1mlの混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応液にNH−シリカゲルを加え溶媒を留去した。2.5%メタノール/酢酸エチルでNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物71.2mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.42−1.49(1H,m),1.65−1.74(1H,m),1.85(3H,s),1.97−2.12(3H,m),2.78−2.95(4H,m),3.10(1H,d,J=14Hz),3.34(1H,dd,J=2,14Hz),3.78(2H,s),4.70(1H,s),4.88(1H,s),7.83(1H,d,J=8Hz),8.19(IH,d,J=8Hz),8.58−8.60(2H,m),9.67(1H,d,J=2Hz)
実施例46
3−[2−ベンジル−6−(4−ピリダジル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例14と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.41−1.48(1H,m),1.63−1.91(2H,m),2.04−2.09(2H,m),2.76−2.92(4H,m),3.07(1H,d,J=14Hz),3.26(1H,d,J=14Hz),4.41(2H,s),7.19−7.33(5H,m),7.65(1H,d,J=8Hz),7.80(1H,d,J=8Hz),8.04−8.06(1H,m),9.27−9.29(lH,m),9.78−9.79(1H,m)
実施例47
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(3−ピリダジル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例14と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.43−1.47(1H,m),1.60−1.87(2H,m),2.05−2.08(2H,m),2.71−2.99(4H,m),3.05(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=2,14Hz),4.42(2H,s),7.21−7.30(5H,m),7.52−7.60(1H,m),7.87(1H,d,J=8Hz),8.54−8.58(2H,m),9.17−9.19(1H,m)
実施例48
3−[2−ベンジル−6−(1,4−ジオキセン−2−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例14と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.39−1.41(1H,m),1.59−1.61(1H,m),1.80−1.87(1H,m),2.01−2.05(2H,m),2.72−2.87(4H,m),3.00(1H,d,J=14Hz),3.20(1H,dd,J=2,14Hz),4.16−4.27(6H,m),7.16−7.27(6H,m),7.34(1H,s),7.61(1H,d,J=8Hz)
実施例49
3−[2−ベンジル−6−(3−オキソ−1−シクロヘキセニル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
文献(Tetrahedron Letters,Vol.31,NO.13,1837(1990))に従って合成した(3−オキソ−1−シクロヘキセニル)トリブチルスズを用い実施例14と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.42−1.44(1H,m),1.63−1.99(2H,m),2.00−2.17(4H,m),2.49−2.52(2H,m),2.77−2.91(6H,m),3.04(1H,d,J=14Hz),3.24(1H,dd,J=2,14Hz),4.34(2H,s),6.81(1H,t,J=1Hz),7.19−7.32(5H,m),7.44(1H,d,J=8Hz),7.71(1H,d,J=8Hz)
実施例50
3−[2−ベンジル−6−(3,4−ジヒドロ−2H−6−ピラニル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
文献(Synlett 152(1994))を参考にして合成した(3,4−ジヒドロ−2H−6−ピラニル)トリブチルスズを用い実施例14と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.48(1H,m),1.66−1.82(2H,m),1.89−2.04(4H,m),2.52−2.30(2H,m),2.74−2.94(4H,m),3.00(1H,d,J=14Hz),3.20(1H,dd,J=2,14Hz),4.17−4.20(2H,m),4.32(2H,s),6.15−6.17(1H,m),7.17−7.26(5H,m),7.38(1H,d,J=8Hz),7.65(1H,d,J=8Hz)
実施例51
3−[2−ベンジル−6−(2−ヒドロキシフェニル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−3−ヒドロキシ−6−(2−ヒドロキシフェニル)ピリジン
(2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−ピリジル)トリブチルスズ(製造例18)641mg、2−メトキシメチルオキシヨードベンゼン(製造例20)327mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)71.6mg、キシレン7mlの混合物を窒素雰囲気下1時間加熱還流した。放冷後、シリカゲルを用いて濾過し、溶媒を留去した。残渣にトリフルオロ酢酸2mlを加え室温で終夜攪拌した。炭酸カリウム水溶液により反応液を中和し、酢酸エチルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を30%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物54.5mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.24(2H,s),6.85−6.90(1H,m),6.96−6.99(1H,m),7.21−7.27(3H,m),7.33−7.34(4H,m),7.68−7.70(2H,m)
b)2−ベンジル−6−(2−ヒドロキシフェニル)−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
2−ベンジル−3−ヒドロキシ−6−(2−ヒドロキシフェニル)ピリジン54.5mg、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド70.2mg、トリエチルアミン824μl、4−ジメチルアミノピリジン1.2mg、ジクロロメタン1.5mlの混合物を室温で2.5時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。12%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物68.5mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.29(2H,s),6.88−6.92(1H,m),6.95−6.98(1H,m),7.28−7.32(4H,m),7.35−7.39(2H,m),7.70−7.76(2H,m),7.83(1H,d,J=8Hz),12.81(1H,s)
c)3−[2−ベンジル−6−(2−ヒドロキシフェニル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−6−(2−ヒドロキシフェニル)−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート67.0mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール24.7mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)19.0mg、ヨウ化第一銅0.1mg、トリエチルアミン68.6μl、N,N−ジメチルホルムアミド1.5mlの混合物を窒素雰囲気下、100℃で2時間攪拌した。反応液にNH−シリカゲルを加え溶媒を留去した。3%メタノール/酢酸エチルでNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物56.8mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.40−1.48(1H,m),1.52−1.60(1H,m),1.88−2.10(3H,m),2.80−2.90(4H,m),3.08(1H,d,J=14Hz),3.28(1H,dd,J=2,14Hz),4.36(2H,s),6.85−6.89(1H,m),6.96(1H,d,J=8Hz),7.24−7.34(6H,m),7.67−7.72(2H,m),7.78(1H,d,J=8Hz),13.81(1H,s)
実施例52
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ヨード−1,3,4−チアジアゾール(製造例22)を用い、実施例51と同様に製造した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.41−1.44(1H,m),1.62−1.98(2H,m),2.01−2.07(2H,m),2.50−2.95(4H,m),3.05(1H,d,J=14Hz),3.24(1H,dd,J=2,14Hz),4.37(2H,s),7.19−7.29(5H,m),7.82(1H,d,J=8Hz),8.18(1H,d,J=8Hz),9.16(1H,s)
実施例53
3−[2−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)3−ベンジルオキシ−2−[(4−メトキシフェニル)ヒドロキシメチル]−6−メチルピリジン
4−ブロモアニソール2.43g、ジエチルエーテル20mlの混合物に−50℃でn−ブチルリチウムの1.6モルヘキサン溶液を滴下し、−20℃で30分攪拌した。さらに−60℃で3−ベンジルオキシ−6−メチルピリジン−2−カルボキシアルデヒド(製造例11−b)2.27g、ジエチルエーテル50mlの混合物を15分かけて加えた。同温で30分攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣を5−20%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物1.16gを得た。1H−NMR(CDCl3)δ=2.52(3H,s),3.77(3H,s),4.92(1H,d,J=12Hz),4.98(1H,d,J=12Hz),5.75(1H,d,J=6Hz),5.87(1H,d,J=6Hz),6.79(2H,d,J=9Hz),6.98(1H,d,J=8Hz),7.03(1H,d,J=8Hz),7.10−7.15(2H,m),7.23(2H,d,J=9Hz),7.27−7.34(3H,m)
b)3−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンジル)−6−メチルピリジン
3−ベンジルオキシ−2−[(4−メトキシフェニノリヒドロキシメチル]−6−メチルピリジン0.87g、無水酢酸2.5ml、ピリジン20mlの混合物を120℃の油浴中4時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮した後水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣にメタノール20ml、テトラヒドロフラン10ml、触媒量の10%パラジウム/炭素を加え、水素雰囲気下10時間攪拌した。触媒を濾過で除き濃縮した後、結晶をジエチルエーテルで洗い標記化合物320mgを得た。1H−NMR(d6−DMSO)δ=2.32(3H,s),3.69(3H,s),3.92(2H,s),6.80(2H,d,J=8Hz),6.92(1H,d,J=7Hz),7.07(1H,d,J=7Hz),7.14(2H,d,J=8Hz)
c)2−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
3−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンジル)−6−メチルピリジン160mg、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド300mg、トリエチルアミン146μl、4−ジメチルアミノピリジン26mg、ジクロロメタン5.0mlの混合物を、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、NH−シリカゲル(富士シリシア)カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン/酢酸エチル(2:1)で溶出させて、標記化合物230mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.57(3H,s),3.77(3H,s),4.15(2H,s),6.80−6.82(2H,m),7.08(1H,d,J=8Hz),7.19−7.21(2H,m),7.44(1H,d,J=8Hz)
d)3−[2−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート230mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール116mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)147mg、ヨウ化第一銅24mg、トリエチルアミン266μl、N,N−ジメチルホルムアミド5.0mlの混合物を窒素雰囲気下、80℃で3時間加熱撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機相を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、NH−シリカゲル(富士シリシア)クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)ついで酢酸エチル/メタノール(20:1)で溶出して、標記化合物192mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.44(1H,m),1.54−1.65(1H,m),1.77−1.89(1H,m),2.02−2.04(2H,m),2.54(3H,s),2.75−2.95(4H,m),3.02(1H,dd,J=2,14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),3.75(3H,s),4.23(2H,s),6.77−6.80(2H,m),6.97(1H,d,J=8Hz),7.16−7.19(2H,m),7.55(1H,d,J=8Hz)
実施例54
3−[6−メチル−2−(2−ピリジルメチル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例53と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.44(1H,m),1.53−1.84(2H,m),1.96−2.14(2H,m),2.58(3H,s),2.75−2.95(4H,m),3.05(1H,d,J=14Hz),3.16(1H,dd,J=2,14Hz),4.49(2H,s),7.00(1H,d,J=8Hz),7.11−7.15(1H,m),7.25−7.30(1H,m),7.49(1H,d,J=8Hz),7.55−7.60(1H,m),7.44−8.47(1H,m)
実施例55
3−[6−メチル−2−(3−ピリジルメチル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例53と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.31−1.39(1H,m),1.52−1.78(2H,m),1.93−2.00(2H,m),2.47(3H,s),2.63−2.89(4H,m),2.98(1H,dd,J=2,14Hz),3.15(1H,dd,J=2,14Hz),4.21(2H,s),6.93(1H,d,J=8Hz),7.09−7.19(1H,m),7.51(1H,d,J=8Hz),7.53−7.63(1H,m),8.34−8.36(1H,m),8.50(1H,d,J=2Hz)
実施例56
3−[6−メチル−2−(4−ピリジルメチル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例53と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.36−1.45(1H,m),1.54−1.80(2H,m),1.97−2.06(2H,m),2.55(3H,s),2.66−2.95(4H,m),3.03(1H,dd,J=2,14Hz),3.19(1H,dd,J=2,14Hz),4.28(2H,s),7.04(1H,d,J=8Hz),7.13−7.15(2H,m),7.61(1H,d,J=8Hz),8.40−8.42(2H,m)
実施例57
3−[2−(2−フェニルエチル)−6−メチル−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)3−ベンジルオキシ−6−メチル−2−スチリルピリジン
ベンジルホスホン酸ジエチル1.5gをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、室温でカリウムtert−ブトキシド810mgを加えた。15分攪拌後、3−ベンジルオキシ−6−メチルピリジン−2−カルボキシアルデヒド(製造例11−b)1.2gのテトラヒドロフラン10ml溶液を加え、更に1.5時間攪拌した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、10%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を1.2g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.53(3H,s),5.13(2H,s),6.95(1H,d,J=8.4Hz),7.12(1H,d,J=8.4Hz),7.24−7.48(8H,m),7.59(2H,d,J=8.4Hz),7.61(1H,d,J=16Hz),7.80(1H,d,J=16Hz)
b)3−ヒドロキシ−6−メチル−2−(2−フェニルエチル)ピリジン
3−ベンジルオキシ−6−メチル−2−スチリルピリジン1.2gをメタノール20mlに溶解し、10%パラジウム炭素684mgを加え水素添加した。反応系中を窒素置換後、触媒を濾過で除き、濾液を減圧濃縮して、標記化合物を695mg得た。
c)6−メチル−2−(2−フェニルエチル)−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
3−ヒドロキシ−6−メチル−2−(2−フェニルエチル)ピリジン695mgとN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド1.5g、4−ジメチルアミノピリジン121mg、トリエチルアミン0.6mlの混合物をジクロロメタン20mlに溶解し、室温で5時間攪拌した。その後、溶媒を留去し、10%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を1.2g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.59(3H,s),3.02−3.09(2H,m),3.12−3.19(2H,m),7.08(1H,d,J=8.4Hz),7.20−7.31(5H,m),7.44(1H,d,J=8.4Hz)
d)3−[2−(2−フェニルエチル)−6−メチル−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
6−メチル−2−(2−フェニルエチル)−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート1.2gと3−エチニル−3−キヌクリジノール522mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)400mg、ヨウ化第一銅217mg、トリエチルアミン1.7mlの混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド10mlを加え、窒素雰囲気下、油浴中50℃で1時間加熱攪拌した。放冷後、反応液をシリカゲルにまぶして、クロロホルム/メタノール/36%アンモニア水(46:5:0.5)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を490mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.42−1.52(1H,m),1.61−1.72(1H,m),1.89−2.02(1H,m),2.04−2.16(2H,m),2.56(3H,s),2.80−2.95(4H,m),3.02−3.11(3H,m),3.20−3.32(3H,m),6.97(1H,d,J=8.0Hz),7.18−7.28(5H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz)
実施例58
3−(2−スチリル−6−メチル−3−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール
a)3−ヒドロキシ−6−メチル−2−スチリルピリジン
3−ベンジルオキシ−6−メチル−2−スチリルピリジン(実施例57a)875mgを1,2−ジクロロエタン15mlに溶解し、三臭化ホウ素の1.0モルジクロロメタン溶液1.2mlを窒素雰囲気下加えた。油浴中50℃で一晩加熱攪拌し、放冷後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、5%メタノール/ジクロロメタンで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、減圧乾燥し、標記化合物を200mg得た。
b)3−(2−スチリル−6−メチル−3−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール
以下実施例57と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.40−1.50(1H,m),1.66−1.80(1H,m),2.00−2.18(3H,m),2.59(3H,s),2.80−3.00(4H,m),3.12(1H,d,J=14Hz),3.38(1H,dd,J=2,14Hz),6.96(1H,d,J=7.9Hz),7.30(1H,d,J=7.3Hz),7.37(2H,dd,J=7.5Hz,7.3Hz),7.565(1H,d,J=7.9Hz),7.572(1H,d,J=7.5Hz),7.60(1H,d,J=16Hz),7.97(1H,d,16Hz)
実施例59
3−[2−ベンジル−6−(3−メトキシプロピル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−6−(2−エトキシカルボニルエテニル)−3−メトキシメチルオキシピリジン
ジエチルホスホノ酢酸エチル1.3gをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、室温でカリウムtert−ブトキシド657mgを加えた。15分攪拌後、2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシピリジン−6−カルボキシアルデヒド(製造例11)1.0gのテトラヒドロフラン10ml溶液を加え、更に1時間攪拌した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、17%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を1.4g得た。
b)2−ベンジル−6−(2−エトキシカルボニルエチル)−3−メトキシメチ ルオキシピリジン
2−ベンジル−6−(2−エトキシカルボニルエテニル)−3−メトキシメチルオキシピリジン1.4gを酢酸エチル20mlに溶解し、10%パラジウム炭素457mgを加え水素添加した。反応系中を窒素置換後、触媒を濾過で除き、更にシリカゲルを通して濾過、濾液を減圧濃縮し、標記化合物を1.3g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.22(3H,t,J=7.1Hz),2.76(2H,t,J=7.6Hz),3.05(2H,t,J=7.6Hz),3.30(3H,s),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.15(2H,s),5.09(2H,s),6.97(1H,d,J=8.4Hz),7.14−7.29(6H,m)
c)2−ベンジル−6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−メトキシメチルオキシピリジン
水素化アルミニウムリチウム205mgを無水エーテル20mlに懸濁させ、氷冷下2−ベンジル−6−(2−エトキシカルボニルエチル)−3−メトキシメチルオキシピリジン1.3gの無水エーテル10ml溶液を滴下した。そのまま1時間攪拌後、氷冷下、水0.2ml、5N水酸化ナトリウム水溶液0.2ml、水0.6mlを加えた。反応液を濾紙濾過して不溶物を除き、エーテルで洗浄後、有機層を減圧濃縮した。残渣は40%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を1.0g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.94(2H,tt,J=6.5Hz,5.7Hz),2.91(2H,t,J=6.5Hz),3.34(3H,s),3.70(2H,t,J=5.7Hz),4.15(2H,s),5.13(2H,s),6.97(1H,d,J=8.4Hz),7.15−7.31(6H,m)
d)2−ベンジル−6−(3−メトキシプロピル)−3−メトキシメチルオキシピリジン
2−ベンジル−6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−メトキシメチルオキシピリジン527mgをN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、室温で攪拌しながら60%油性水素化ナトリウム108mgを加えた。10分後ヨウ化メチル0.16mlを加え、更に室温で1時間攪拌した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、20%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を389mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.98(2H,tt,J=7.8Hz,6.6Hz),2.79(2H,t,J=7.8Hz),3.31(3H,s),3.34(3H,s),3.41(2H,t,J=6.6Hz),4.17(2H,s),5.09(2H,s),6.95(1H,d,J=8.4Hz),7.14−7.30(6H,m)
e)3−[2−ベンジル−6−(3−メトキシプロピル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
トリフルオロ酢酸で脱保護した後、以下実施例57と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.45(1H,m),1.53−1.63(1H,m),1.75−1.88(1H,m),1.98−2.05(4H,m),2.67−2.92(4H,m),2.85(2H,t,J=7.5Hz),3.00(1H,dd,J=2,14Hz),3.20(1H,dd,J=2,14Hz),3.32(3H,s),3.40(2H,t,J=6.4Hz),4.31(2H,s),6.99(1H,d,J=7.9Hz),7.15−7.26(5H,m),7.58(1H,d,J=7.9Hz)
実施例60
3−[2−ベンジル−6−(5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−6−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−イル)−3−メトキシメチルオキシピリジン
n−ブチルリチウムの1.54モルヘキサン溶液4.25ml、ジエチルエーテル10mlの混合物に−78℃で2−ベンジル−6−ヨード−3−メトキシメチルオキシピリジン(製造例12)1.79gのジエチルエーテル10ml溶液を滴下した。同温で20分間攪拌した後、テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを滴下した。室温まで昇温し、水とジエチルエーテルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を30%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物1.39gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.47−1.56(2H,m),2.05−2.12(2H,m),3.38(3H,s),3.90−4.01(4H,m),4.19(2H,s),5.18(2H,s),7.14−7.30(6H,m),7.41(1H,d,J=8Hz)
b)2−ベンジル−3−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−イル)ピリジン
2−ベンジル−6−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−イル)−3−メトキシメチルオキシピリジン377mg、ジクロロメタン2ml、トリフルオロ酢酸2mlの混合液を室温で終夜攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液により反応液を中和し、酢酸エチルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を60%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物241mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.51−1.57(2H,m),2.05−2.12(2H,m),3.90−4.01(4H,m),4.21(2H,s),5.00(1H,s),5.39(1H,s),7.12(2H,s),7.21−7.30(5H,m)
c)2−ベンジル−6−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−イル)−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
2−ベンジル−3−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−イル)ピリジン241mg、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド302mg、トリエチルアミン353μl、4−ジメチルアミノピリジン5.2mg、ジクロロメタン3mlの混合物を室温で2時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。30%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物332mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.53−1.56(2H,m),2.08−2.17(2H,m),3.92−3.97(4H,m),4.26(2H,s),4.60(1H,s),7.23−7.36(6H,m),7.65(1H,d,J=8Hz)
d)2−ベンジル−6−(5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
2−ベンジル−6−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−イル)−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート104mg、トリエチルアミン139μl、ジクロロメタン2mlの混合物に氷冷下メタンスルホニルクロリド57.9μlを滴下した。室温で3時間攪拌後、水と酢酸エチルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を15%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物60.7mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.60(2H,br.s),3.92(2H,t,J=5Hz),4.23(2H,s),4.37(2H,s),6.74(1H,s),7.21−7.31(6H,m),7.53(1H,d,J=8Hz)
e)3−[2−ベンジル−6−(5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−6−(5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート60.7mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール23.0mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)17.6mg、ヨウ化第一銅2.9mg、トリエチルアミン63.6μl、N,N−ジメチルホルムアミド1mlの混合物を窒素雰囲気下、60℃で1.5時間攪拌した。反応液にNH−シリカゲルを加え溶媒を留去した。3%メタノール/酢酸エチルでNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物40.7mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.33−1.44(1H,m),1.56−1.64(1H,m),1.80−1.88(1H,m),2.00−2.07(2H,m),2.60(1H,br s),2.73−2.88(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3.22(1H,dd,J=2,14Hz),3.93(1H,t,J=5Hz),4.31(2H,s),4.36−4.38(2H,m),6.75−6.77(1H,m),7.12−7.29(6H,m),7.61(1H,d,J=8Hz)
実施例61
3−[2−ベンジル−6−(4−ヒドロキシ−1−シクロヘキセニル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−3−ヒドロキシ−6−(4−オキソ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン
実施例60−a,bのテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールに変え同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.00−2.06(2H,m),2.14−2.22(2H,m),2.35−2.41(4H,m),2.95−3.04(2H,m),4.21(2H,s),7.05−7.31(7H,m)
b)2−ベンジル−6−(1,4−ジヒドロキシシクロヘキシル)−3−ヒドロキシピリジン
2−ベンジル−3−ヒドロキシ−6−(4−オキソ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン353mg、メタノール4mlの混合物に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム67.4mgを加え、同温で1時間攪拌した。アセトンを加え溶媒を留去後20%ヘキサン/酢酸エチルでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物193mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.30−1.95(8H,m),3.70−3.75(1H,m),4.20(2H,s),7.06−7.31(7H,m)
c)3−[2−ベンジル−6−(4−ヒドロキシ−1−シクロヘキセニル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例60−c,d,eの2−ベンジル−3−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−イル)ピリジンを2−ベンジル−6−(1,4−ジヒドロキシシクロヘキシル)−3−ヒドロキシピリジンに変え同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.37−1.44(1H,m),1.56−1.64(1H,m),1.77−1.88(2H,m),2.00−2.06(3H,m),2.24−2.31(1H,m),2.51−2.91(7H,m),3.01(1H,d,J=14Hz),3.22(1H,dd,J=2,14Hz),4.04−4.10(1H,m),4.31(2H,s),6.69(1H,s),7.16−7.28(6H,m),7.60(1H,d,J=8Hz)
実施例62
3−[2−ベンジル−6−(テトラヒドロ−4H−ピラン−4−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−6−(5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−メトキシメチルオキシピリジン
2−ベンジル−6−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−4H−ピラン−4−イル)−3−メトキシメチルオキシピリジン(実施例60a)1.02g、トリエチルアミン1.72ml、ジクロロメタン10mlの混合物に氷冷下メタンスルホニルクロリド716μlを滴下した。室温で終夜攪拌後、水と酢酸エチルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を20%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物355mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.59−2.63(2H,m),3.33(3H,s),3.94(2H,t,J=5Hz),4.19(2H,s),4.35−4.38(2H,m),5.15(2H,s),6.59−6.62(1H,m),7.13−7.33(7H,m)
b)2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−(テトラヒドロ−4H−ピラン−4−イル)ピリジン
2−ベンジル−6−(5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−メトキシメチルオキシピリジン197mg、エタノール3mlの混合物に10%パラジウム炭素20mgを加え、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応液を窒素置換後セライトを用いて濾過し、溶媒を留去後、残渣を20%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物83.7mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.83−1.88(4H,m),2.88−2.96(1H,m),3.32(3H,s),3.52−3.58(2H,m),4.06−4.17(4H,m),5.10(2H,s),6.96(1H,d,J=8Hz),7.12−7.16(1H,m),7.21−7.31(5H,m)
c)3−[2−ベンジル−6−(テトラヒドロ−4H−ピラン−4−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例60−b,c,eと同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.36−1.44(1H,m),1.55−1.63(1H,m),1.79−1.90(5H,m),1.98−2.04(2H,m),2.68−2.87(5H,m),3.01(1H,d,J=14Hz),3.22(1H,dd,J=2,14Hz),3.41−3.58(2H,m),4.07−4.11(2H,m),4.30(2H,s),6.99(1H,d,J=8Hz),7.15−7.27(5H,m),7.62(1H,d,J=8Hz)
実施例63
3−[2−ベンジル−6−(3−メトキシ−1−プロピニル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
製造例3で得られた2−ベンジル−3−ブロモ−6−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート500mg、メチルプロパルギルエーテル0.12ml、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)40mg、ヨウ化第一銅1.2mg、トリエチルアミン0.53ml、N,N−ジメチルホルムアミド1mlの混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル、希アンモニア水を加え分液、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。1−10%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、2−ベンジル−3−ブロモ−6−(3−メトキシ−1−プロピニル)ピリジン170mgを得た。
次に2−ベンジル−3−ブロモ−6−(3−メトキシ−1−プロピニル)ピリジン170mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール90mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)30mg、ヨウ化第一銅1mg、トリエチルアミン0.22ml、N,N−ジメチルホルムアミド1mlの混合物を窒素雰囲気下85℃の油浴中2時間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチル、希アンモニア水を加え分液、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。NH−シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーをおこない、20−100%酢酸エチル/ヘキサン、次いで2.5%メタノール/酢酸エチルで溶出し標記化合物120mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.84(3H,m),1.96−2.06(2H,m),2.64−2.92(4H,m),2.99(1H,dd,J=2,14Hz),3.17(1H,dd,J=2,14Hz),3.47(3H,s),4.33(2H,s),4.36(2H,s),7.15−7.28(5H,m),7.30(1H,d,J=8Hz),7.64(1H,d,J=8Hz)
実施例64
3−[2−ベンジル−6−(4−ヒドロキシ−1−ブチニル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例63と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.34−1.84(3H,m),1.96−2.06(2H,m),2.64−2.92(4H,m),2.73(2H,t,J=6Hz),2.99(1H,dd,J=2,14Hz),3.16(1H,dd,J=2,14Hz),3.85(2H,t,J=6Hz),4.31(2H,s),7.14−7.28(6H,m),7.60(1H,d,J=8Hz)
実施例65
3−[2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−ヒドロキシ−1−ブチニル) −3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例63と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.85(6H,m),1.95−2.08(2H,m),2.68−2.93(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.21(1H,dd,J=2,14Hz),4.28(2H,s),4.79(1H,q,J=7Hz),6.94(2H,t,J=8Hz),7.20(2H,dd,J=6,8Hz),7.28(1H,d,J=8Hz),7.65(1H,d,J=8Hz)
実施例66
3−[2−ベンジル−6−(ピラジルエチニル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−3−ブロモ−6−(ピラジルエチニル)ピリジン
2−ベンジル−3−ブロモ−6−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート(製造例3)788mg、ピラジルアセチレン(製造例19)207mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)230mg、ヨウ化第一銅37.9mg、トリエチルアミン832μl、N,N−ジメチルホルムアミド6mlの混合物を窒素雰囲気下、80℃で1時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。25%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物443mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.39(2H,s),7.19−7.39(6H,m),7.87(1H,d,J=8Hz),8.54−8.56(1H,m),8.61−8.62(1H,m),8.86(1H,s)
b)3−[2−ベンジル−6−(ピラジルエチニル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−3−ブロモ−6−(ピラジルエチニル)ピリジン109mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール47.1mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)35.9mg、ヨウ化第一銅5.9mg、トリエチルアミン130μl、N,N−ジメチルホルムアミド1.5mlの混合物を窒素雰囲気下、70℃で5時間攪拌した。反応液にNH−シリカゲルを加え溶媒を留去した。3%メタノール/酢酸エチルでNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物61.0mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.37−1.43(1H,m),1.56−1.64(1H,m),1.75−1.83(1H,m),1.98−2.04(2H,m),2.67−2.88(4H,m),3.01(1H,d,J=14Hz),3.19(1H,dd,J=2,14Hz),4.38(2H,s),7.17−7.28(5H,m),7.48(1H,d,J=8Hz),7.70(1H,d,J=8Hz),8.53−8.54(1H,m),8.61−8.62(1H,m),8.85−8.86(1H,m)
実施例67
3−[2−ベンジル−6−(2−ピラジルエチル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−3−ブロモ−6−(2−ピラジルエチル)ピリジン
2−ベンジル−3−ブロモ−6−(ピラジルエチニル)ピリジン(実施例66−a)230mg、酢酸エチル2.5ml、メタノール2mlの混合物に酸化白金12mgを加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応液を窒素置換後セライトを用いて濾過し、溶媒を留去後、残渣を50%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物85.4mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.20−3.30(4H,m),4.30(2H,s),6.84(1H,d,J=8Hz),7.17−7.28(5H,m),7.66(1H,d,J=8Hz),8.34(1H,s),8.38(1H,d,J=2Hz),8.47−8.48(1H,m)
b)3−[2−ベンジル−6−(2−ピラジルエチル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−3−ブロモ−6−(2−ピラジルエチル)ピリジン85.4mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール36.4mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)27.8mg、ヨウ化第一銅4.6mg、トリエチルアミン101μl、N,N−ジメチルホルムアミド1.5mlの混合物を窒素雰囲気下、80℃で7時間攪拌した。反応液にNH−シリカゲルを加え溶媒を留去した。3%メタノール/酢酸エチルでNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物45.4mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.36−1.44(1H,m),1.54−1.63(1H,m),1.78−1.86(1H,m),1.98−2.05(2H,m),2.67−2.91(4H,m),3.01(1H,d,J=14Hz),3.20(1H,dd,J=2,14Hz),3.25−3.27(4H,m),4.30(2H,s),6.92(1H,d,J=8Hz),7.16−7.28(5H,m),7.54(1H,d,J=8Hz),8.32(1H,s),8.36(1H,d,J=2Hz),8.47−8.48(1H,m)
実施例68
3−[2−ベンジル−6−(4−メトキシ−3−オキソブチル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)ジメチル 3−メトキシ−2−オキソプロピルホスホネート
n−ブチルリチウムの1.58モルヘキサン溶液108mlを無水テトラヒドロフラン100mlに溶解し、窒素雰囲気下−60℃以下を保ちながら、メチルホスホン酸ジメチル15mlと無水テトラヒドロフラン50mlの混合物を45分かけて滴下した。更に15分後、メトキシ酢酸メチル16.5mlと無水テトラヒドロフラン50mlの混合物を30分かけて滴下した。このまま冷却下1.5時間攪拌し、更に冷媒を除去して室温で一晩攪拌した。その後、反応液に酢酸、水を加え、溶媒を留去し、ジクロロメタンで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、2%メタノール/酢酸エチルを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して、標記化合物を17g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.18(2H,d,J=23Hz),3.44(3H,s),3.79(3H,s),3.82(3H,s),4.14(2H,s)
b)2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−(4−メトキシ−3−オキソ−1−ブテニル)ピリジン
3−メトキシ−2−オキソプロピルホスホン酸ジメチル6gをテトラヒドロフラン200mlに溶解し、室温でカリウムtert−ブトキシド3.2gを加えた。15分攪拌後、2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシピリジン−6−カルボキシアルデヒド(製造例11)6gのテトラヒドロフラン50ml溶液を加え、更に1時間攪拌した。その後、水を加え、溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。更に有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、17−33%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を4.6g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.30(3H,s),3.49(3H,s),4.21(2H,s),4.32(2H,s),5.19(2H,s),7.15−7.35(8H,m),7.64(1H,d,J=16Hz)
c)2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−(4−メトキシ−3−オキソブチル)ピリジン
2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−(4−メトキシ−3−オキソ−1−ブテニル)ピリジン4.6gを酢酸エチル100mlに溶解し、10%パラジウム炭素976mgを加え水素添加した。反応系中を窒素置換後、触媒を濾過で除き、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣は、33%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を1.8g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.86(2H,t,J=7.0Hz),3.05(2H,t,J=7.0Hz),3.31(3H,s),3.37(3H,s),4.01(2H,s),4.14(2H,s),5.10(2H,s),6.97(1H,d,J=8.4Hz),7.15−7.27(6H,m)
d)2−ベンジル−6−(4−メトキシ−3−オキソブチル)−3−ピリジルトリフルオロメタンスルホネート
2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−(4−メトキシ−3−オキソブチノリピリジン1.8gをメタノール50mlに溶解し、濃塩酸2mlを加えて、1.5時間加熱還流した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。更に有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をジクロロメタン50mlに溶解し、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド2.7g、4−ジメチルアミノピリジン209mg、トリエチルアミン1mlを加え、1.5時間室温で攪拌した。溶媒を留去し、25%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を2.3g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.91(2H,t,J=6.8Hz),3.13(2H,t,J=6.8Hz),3.37(3H,s),3.96(2H,s),4.19(2H,s),7.14(1H,d,J=8.4Hz),7.20−7.29(5H,m),7.46(1H,d,J=8.4Hz)
e)3−[2−ベンジル−6−(4−メトキシ−3−オキソブチル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−6−(4−メトキシ−3−オキソブチル)−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート1.9gに3−エチニル−3−キヌクリジノール773mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)525mg、ヨウ化第一銅267mg、トリエチルアミン2.2mlの混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド10mlを加え、窒素雰囲気下、油浴中50℃で1時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加えて、セライト膜で濾過し、水で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去し、クロロホルム/メタノール/36%アンモニア水(46:5:0.5)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を1.3g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.45(1H,m),1.54−1.64(1H,m),1.75−1.86(1H,m),1.95−2.05(2H,m),2.67−2.90(4H,m),2.89(2H,t,J=7.0Hz),3.00(1H,dd,J=2,14Hz),3.11(2H,t,J=7.0Hz),3.20(1H,dd,J=2,14Hz),3.37(3H,s),4.00(2H,s),4.27(2H,s),7.01(1H,d,J=7.9Hz),7.17−7.26(5H,m),7.57(1H,d,J=7.9Hz)
実施例69
3−[2−ベンジル−6−(2−エトキシカルボニルエテニル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例68と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.34(3H,t,J=7.1Hz),1.44−1.53(1H,m),1.62−1.72(1H,m),1.80−1.89(1H,m),2.08−2.17(2H,m),2.75−3.05(4H,m),3.11(1H,dd,J=2,14Hz),3.25(1H,dd,J=2,14Hz),4.28(2H,q,J=7.1Hz),4.33(2H,s),6.94(1H,d,J=16Hz),7.18−7.30(6H,m),7.63(1H,d,J=16Hz),7.66(1H,d,J=7.9Hz)
実施例70
3−[2−ベンジル−6−(2−シアノエチル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例68と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.36−1.46(1H,m),1.56−1.66(1H,m),1.76−1.89(1H,m),1.98−2.08(2H,m),2.69−2.95(4H,m),2.84(2H,t,J=7.3Hz),3.02(1H,dd,J=2,14Hz),3.10(2H,t,J=7.3Hz),3.21(1H,dd,J=2,14Hz),4.31(2H,s),7.04(1H,d,J=7.9Hz),7.18−7.28(5H,m),7.64(1H,d,J=7.9Hz)
実施例71
3−[2−ベンジル−6−(3−オキソブチル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例68と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.44(1H,m),1.52−1.62(1H,m),1.75−1.87(1H,m),1.98−2.08(2H,m),2.13(3H,s),2.68−2.95(4H,m),2.88(2H,t,J=6.9Hz),3.00(1H,dd,J=2,14Hz),3.03(2H,t,J=6.9Hz),3.19(1H,dd,J=2,14Hz),4.27(2H,s),6.99(1H,d,J=7.9Hz),7.16−7.28(5H,m),7.55(1H,d,J=7.9Hz)
実施例72
3−(2−フェニル−6−モルホリノ−3−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ブロモ−6−モルホリノピリジン
2,6−ジブロモピリジン10g、モルホリン7.4ml、無水炭酸カリウム11.7g、N−メチル−2−ピロリジノン30mlの混合物を100℃の油浴中、窒素雰囲気下5時間加熱攪拌した。酢酸エチルと水を加えて抽出し、水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣を2−10%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物9.8gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.50(4H,t,J=5Hz),3.80(4H,t,J=5Hz),6.50(1H,d,J=8Hz),6.79(1H,d,J=8Hz),7.31(1H,t,J=8Hz)
b)2−フェニル−6−モルホリノピリジン
2−ブロモ−6−モルホリノピリジン1g、塩化1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンニッケル(II)110mg、テトラヒドロフラン4mlの混合物を窒素雰囲気下、氷浴中攪拌しておき、ここへブロモベンゼン0.65ml、マグネシウム200mg、テトラヒドロフラン5mlから調製した臭化フェニルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、そのまま一晩室温で攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を2−10%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物750mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.62(4H,t,J=5Hz),3.86(4H,t,J=5Hz),6.60(1H,d,J=8Hz),7.15(1H,d,J=8Hz),7.37(1H,t,J=7Hz),7.44(2H,t,J=7Hz),7.58(1H,t,J=8Hz),8.01(2H,d,J=7Hz)
c)2−フェニル−6−モルホリノ−3−ヨードピリジン
2−フェニル−6−モルホリノピリジン750mg、N,N−ジメチルホルムアミド5mlの溶液を氷浴中攪拌しておき、ここへN−ヨードコハク酸イミド740mgを加え一晩室温で攪拌した。さらにN−ヨードコハク酸イミド70mgを追加し室温で5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水、亜硫酸ナトリウムを加え抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。5−10%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物1.1gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.52(4H,t,J=5Hz),3.80(4H,t,J=5Hz),6.37(1H,d,J=9Hz),7.36−7.45(3H,m),7.60−7.65(2H,m),7.93(1H,d,J=9Hz)
d)3−(2−フェニル−6−モルホリノ−3−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール
2−フェニル−6−モルホリノ−3−ヨードピリジン500mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール230mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)79mg、ヨウ化第一銅1.3mg、トリエチルアミン0.57ml、N,N−ジメチルホルムアミド1mlの混合物を窒素雰囲気下75℃の油浴中4時間加熱攪拌した。希アンモニア水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、50%酢酸エチル/ヘキサン、酢酸エチル、2.5%メタノール/酢酸エチルで溶出し、酢酸エチルから結晶化して標記化合物296mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.32−1.82(3H,m),1.94−2.03(2H,m),2.65−2.91(4H,m),2.95(1H,d,J=14Hz),3.19(1H,dd,J=2,14Hz),3.62(4H,t,J=5Hz),3.82(4H,t,J=5Hz),6.54(1H,d,J=8Hz),7.34−7.44(3H,m),7.62(1H,d,J=8Hz),7.92(2H,d,J=8Hz)
実施例73
3−(2−フェニルオキシ−6−モルホリノ−3−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−フェニルオキシ−6−モルホリノ−3−ピリジン
実施例72aで得られた2−ブロモ−6−モルホリノピリジン1g、フェノール580mg、ヨウ化第一銅80mg、銅粉26mg、N−メチルピロリジノン3mlの混合物に60%油性水素化ナトリウム250mgを加え、発砲が収まったら窒素雰囲気下150℃の油浴中3時間加熱攪拌した。希アンモニア水、酢酸エチルを加え抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。5−7%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物1.1gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.40(4H,t,J=5Hz),3.76(4H,t,J=5Hz),6.11(1H,d,J=8Hz),6.28(1H,d,J=8Hz),7.15−7.19(3H,m),7.36(2H,t,J=8Hz),7.47(1H,t,J=8Hz)
b)3−(2−フェニルオキシ−6−モルホリノ−3−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール
実施例72c,dと同様にして標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.34−2.06(5H,m),2.74−2.94(4H,m),3.00(1H,d,J=14Hz),3.27(1H,dd,J=2,14Hz),3.34(4H,t,J=5Hz),3.69(4H,t,J=5Hz),6.24(1H,d,J=8Hz),7.09−7.17(3H,m),7.34(2H,t,J=4Hz),7.56(1H,d,J=8Hz)
実施例74
3−[2−ベンジル−6−(4−ピペリジノン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例7と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.36−1.96(3H,m),2.00−2.10(2H,m),2.46(4H,t,J=6Hz),2.72−2.96(4H,m),3.04(1H,d,J=14Hz),3.26(1H,dd,J=2,14Hz),3.92(4H,t,J=6Hz),4.18(2H,s),6.54(1H,d,J=8Hz),7.14−7.32(5H,m),7.52(1H,d,J=8Hz)
実施例75
3−[2−ベンジル−6−(2−メトキシエチル)アミノ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例7と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.34−1.92(3H,m),1.98−2.07(2H,m),2.68−2.92(4H,m),3.01(1H,d,J=14Hz),3.22(1H,dd,J=2,14Hz),3.37(3H,s),3.49(2H,q,J=5Hz),3.55(2H,t,J=5Hz),4.14(2H,s),4.93(1H,br.t,J=5Hz),6.21(1H,d,J=8Hz),7.13−7.31(5H,m),7.40(1H,d,J=8Hz)
実施例76
3−[2−ベンジル−6−(4−アセチルピペリジン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例7と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.34−1.44(1H,m),1.53−1.67(3H,m),1.83−2.08(5H,m),2.17(3H,s),2.55(1H,tt,J=4,11Hz),2.68−2.96(6H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),4.15(2H,s),4.35(2H,d,J=13Hz),6.43(1H,d,J=8Hz),7.17(1H,t,J=7Hz),7.22−7.32(4H,m),7.43(1H,d,J=8Hz)
実施例77
3−[2−ベンジル−6−[(2R)−2−メトキシメチルピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例7と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.36−2.10(9H,m),2.74−2.95(4H,m),3.04(1H,d,J=14Hz),3.20−3.30(3H,m),3.32(3H,s),3.40−3.49(1H,m),3.53(1H,dd,J=3,9Hz),4.06−4.30(3H,m),6.18(1H,d,J=9Hz),7.16(1H,t,J=7Hz),7.25(2H,t,J=7Hz),7.33(2H,d,J=7Hz),7.40(1H,d,J=9Hz)
実施例78
3−[2−ベンジル−6−(チオモルホリノ)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−3−ブロモ−6−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート(製造例−3)を出発原料として実施例191と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.36−1.95(3H,m),1.97−2.08(2H,m),2.58−2.63(4H,m),2.70−2.95(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,d,J=14Hz),3.94−3.99(4H,m),4.15(2H,s),6.40(1H,d,J=9Hz),7.14−7.32(5H,m),7.45(1H,d,J=9Hz)
実施例79
3−[2−ベンジル−6−(3−ヒドロキシピペリジノ)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例7と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.36−1.98(7H,m),1.98−2.08(2H,m),2.70−2.95(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,d,J=14Hz),3.40−3.90(5H,m),4.14(2H,s),6.47(1H,d,J=9Hz),7.12−7.32(5H,m),7.42(1H,d,J=9Hz)
実施例80
3−[2−ベンジル−6−(4−シアノピペリジノ)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例7と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.36−2.10(9H,m),2.70−2.95(5H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.24(1H,dd,J=2,14Hz),3.47−3.55(2H,m),3.81−3.89(2H,m),4.16(2H,s),6.45(1H,d,J=9Hz),7.15−7.31(5H,m),7.47(1H,d,J=9Hz)
実施例81
3−(2−ベンジル−6−ピペリジノ−3−ピリジル)エチニル−3−キヌクリジノール
実施例7と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.45(1H,m),1.52−1.82(7H,m),1.85−1.95(1H,m),2.00−2.07(2H,m),2.72−2.96(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),3.56(4H,dd,J=5,6Hz,4.8Hz),4.15(2H,s),6.41(1H,d,J=8.8Hz),7.14−7.33(5H,m),7.41(1H,d,J=8.8Hz)
実施例82
3−[2−ベンジル−6−(N−モルホリノアミノ)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例7と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.95(3H,m),1.98−2.08(2H,m),2.70.2.93(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),3.53(4H,t,J=5Hz),3.79(4H,t,J=5Hz),4.17(2H,s),6.41(1H,d,J=9Hz),7.14−7.32(5H,m),7.47(1H,d,J=9Hz)
実施例83
3−[2−ベンジル−6−(4−テトラヒドロピラニル)アミノ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例7と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.95(5H,m),1.96−2.08(4H,m),2.70−2.93(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),3.50(2H,dt,J=2,12Hz),3.75−3.85(1H,m),3.98(2H,td,J=4,12Hz),4.14(2H,s),4.53(1H,d,J=8Hz),6.18(1H,d,J=8Hz),7.14−7.32(5H,m),7.41(1H,d,J=8Hz)
実施例84
3−[2−ベンジル−6−(1−ピロリジニル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例7と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.48(1H,m),1.57−1.67(1H,m),1.89−1.95(1H,m),1.98(4H,t,J=6.2Hz),2.01−2.10(2H,m),2.72−2.98(4H,m),3.05(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,d,J=14Hz),3.45(4H,t,J=6.2Hz),4.16(2H,s),6.14(1H,d,J=8.6Hz),7.16−7.35(5H,m),7.40(1H,d,J=8.6Hz)
実施例85
3−[2−ベンジル−6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例7と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.95(3H,m),1.98−2.20(4H,m),2.70−2.95(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,d,J=14Hz),3.50−3.65(4H,m),4.16(2H,s),4.57−4.61(1H,m),6.16(1H,d,J=9Hz),7.16(1H,t,J=7Hz),7.24(2H,t,J=7Hz),7.32(2H,d,J=7Hz),7.42(1H,d,J=9Hz)
実施例86
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例7と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.95(3H,m),1.98−2.20(4H,m),2.70−2.95(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,d,J=14Hz),3.50−3.65(4H,m),4.16(2H,s),4.57−4.61(1H,m),6.16(1H,d,J=9Hz),7.16(1H,t,J=7Hz),7.24(2H,t,J=7Hz),7.32(2H,d,J=7Hz),7.42(1H,d,J=9Hz)
実施例87
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例7と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.95(3H,m),1.98−2.20(4H,m),2.70−2.95(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,d,J=14Hz),3.50−3.65(4H,m),4.16(2H,s),4.57−4.61(1H,m),6.16(1H,d,J=9Hz),7.16(1H,t,J=7Hz),7.24(2H,t,J=7Hz),7.32(2H,d,J=7Hz),7.42(1H,d,J=9Hz)
実施例88
3−[2−ベンジル−6−(1−アゼチジニル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例7と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.37−1.42(1H,m),1.52−1.62(1H,m),1.78−1.86(1H,m),1.98−2.07(2H,m),2.37(2H,quint,J=7.4Hz),2.70−2.92(4H,m),3.00(1H,d,J=14Hz),3.21(1H,dd,J=2,14Hz),4.03(4H,t,J=7.4Hz),4.16(2H,s),6.05(1H,d,J=8.5Hz),7.14−7.32(5H,m),7.40(1H,d,J=8.5Hz)
実施例89
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(1−アゼチジニル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例7と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.37−1.42(1H,m),1.52−1.62(1H,m),1.78−1.86(1H,m),1.98−2.07(2H,m),2.37(2H,quint,J=7.4Hz),2.70−2.92(4H,m),3.00(1H,d,J=14Hz),3.21(1H,dd,J=2,14Hz),4.03(4H,t,J=7.4Hz),4.16(2H,s),6.05(1H,d,J=8.5Hz),7.14−7.32(5H,m),7.40(1H,d,J=8.5Hz)
実施例90
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例7と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.40−1.95(3H,m),2.05−2.15(2H,m),2.65−2.95(4H,m),2.98−3.22(2H,m),3.88(2H,dd,J=5,10Hz),4.17(2H,s),4.26(2H,dd,J=6,10Hz),4.65−4.75(1H,m),6.13(1H,d,J=9Hz),7.10−7.20(1H,m),7.20−7.30(4H,m),7.44(1H,d,J=9Hz)
実施例91
3−[2−ベンジル−6−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例10と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.37−1.42(1H,m),1.52−1.62(1H,m),1.84−1.94(1H,m),1.98−2.20(4H,m),2.72−2.94(4H,m),3.01(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),3.36(3H,s),3.46−3.64(4H,m),4.02−4.08(1H,m),4.15(2H,s),6.13(1H,d,J=8.6Hz),7.13−7.34(5H,m),7.40(1H,d,J=8.6Hz)
実施例92
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例10と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.37−1.42(1H,m),1.52−1.62(1H,m),1.84−1.94(1H,m),1.98−2.20(4H,m),2.72−2.94(4H,m),3.01(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),3.36(3H,s),3.46−3.64(4H,m),4.02−4.08(1H,m),4.15(2H,s),6.13(1H,d,J=8.6Hz),7.13−7.34(5H,m),7.40(1H,d,J=8.6Hz)
実施例93
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例10と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.37−1.42(1H,m),1.52−1.62(1H,m),1.84−1.94(1H,m),1.98−2.20(4H,m),2.72−2.94(4H,m),3.01(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),3.36(3H,s),3.46−3.64(4H,m),4.02−4.08(1H,m),4.15(2H,s),6.13(1H,d,J=8.6Hz),7.13−7.34(5H,m),7.40(1H,d,J=8.6Hz)
実施例94
3−[2−ベンジル−6−(3−エトキシピロリジン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例10と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.21(3H,t,J=7.0Hz),1.35−1.45(1H,m),1.54−1.62(1H,m),1.85−1.95(1H,m),1.98−2.15(4H,m),2.72−2.94(4H,m),3.01(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),3.48−3.62(6H,m),4.12−4.20(3H,m),6.13(1H,d,J=8.6Hz),7.13−7.34(5H,m),7.40(1H,d,J=8.6Hz)
実施例95
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R)−3−エトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例10と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.21(3H,t,J=7.0Hz),1.35−1.45(1H,m),1.54−1.62(1H,m),1.85−1.95(1H,m),1.98−2.15(4H,m),2.72−2.94(4H,m),3.01(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),3.48−3.62(6H,m),4.12−4.20(3H,m),6.13(1H,d,J=8.6Hz),7.13−7.34(5H,m),7.40(1H,d,J=8.6Hz)
実施例96
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3S)−3−エトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例10と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.21(3H,t,J=7.0Hz),1.35−1.45(1H,m),1.54−1.62(1H,m),1.85−1.95(1H,m),1.98−2.15(4H,m),2.72−2.94(4H,m),3.01(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),3.48−3.62(6H,m),4.12−4.20(3H,m),6.13(1H,d,J=8.6Hz),7.13−7.34(5H,m),7.40(1H,d,J=8.6Hz)
実施例97
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(4−エトキシピペリジノ)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノールを用い実施例7と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.22(3H,t,J=7Hz),1.35−1.44(1H,m),1.51−1.62(3H,m),1.73−1.96(3H,m),1.97−2.08(2H,m),2.70−2.95(4H,m),3.01(1H,d,J=14Hz),3.14−3.26(3H,m),3.48−3.58(3H,m),4.00−4.09(2H,m),4.15(2H,s),6.43(1H,d,J=9Hz),7.16(1H,t,J=7Hz),7.24(2H,t,J=7Hz),7.30(2H,d,J=7Hz),7.42(1H,d,J=9Hz)
実施例98
3−[2−ベンジル−6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−3−ピリジ ル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例10と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.90(3H,m),1.97−2.08(2H,m),2.70−2.95(4H,m),3.01(1H,d,J=14Hz),3.21(1H,dd,J=2,14Hz),3.34(3H,s),3.90(2H,dd,J=4,10Hz),4.16(2H,s),4.21(2H,dd,J=6,10Hz),4.30−4.35(1H,m),6.10(1H,d,J=9Hz),7.16(1H,t,J=7Hz),7.22−7.32(4H,m),7.42(1H,d,J=9Hz)
実施例99
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノールを用い実施例10と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.90(3H,m),1.97−2.08(2H,m),2.70−2.95(4H,m),3.01(1H,d,J=14Hz),3.21(1H,dd,J=2,14Hz),3.34(3H,s),3.90(2H,dd,J=5,10Hz),4.16(2H,s),4.21(2H,dd,J=6,10Hz),4.30−4.35(1H,m),6.10(1H,d,J=9Hz),7.16(1H,t,J=7Hz),7.22−7.32(4H,m),7.42(1H,d,J=9Hz)
実施例100
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(3−エトキシアゼチジン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノールを用い実施例10と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.24(3H,t,J=7Hz),1.34−1.43(1H,m),1.51−1.64(1H,m),1.80−1.90(1H,m),1.97−2.08(2H,m),2.66−2.93(4H,m),3.00(1H,d,J=14Hz),3.21(1H,dd,J=2,14Hz),3.49(2H,q,J=7Hz),3.90(2H,dd,J=4,10Hz),4.16(2H,s),4.21(2H,dd,J=6,10Hz),4.37−4.44(1H,m),6.09(1H,d,J=8Hz),7.16(1H,t,J=7Hz),7.24(2H,t,J=7Hz),7.29(2H,d,J=7Hz),7.41(1H,d,J=8Hz)
実施例101
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(3−メトキシメチルオキシアゼチジン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例7と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.90(3H,m),1.97−2.08(2H,m),2.68−2.93(4H,m),3.00(1H,d,J=14Hz),3.21(1H,dd,J=2,14Hz),3.41(3H,s),3.94(2H,dd,J=5,10Hz),4.16(2H,s),4.26(2H,dd,J=7,10Hz),4.55−4.61(1H,m),4.67(2H,s),6.10(1H,d,J=8Hz),7.16(1H,t,J=7Hz),7.22−7.32(4H,m),7.42(1H,d,J=9Hz)
実施例102
3−[4−ベンジル−2−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−エチルオキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例10のヨウ化メチルをヨウ化エチルに変え同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.26(3H,t,J=7Hz),1.38−1.63(2H,m),1.84−1.93(1H,m),2.00−2.07(2H,m),2.74−2.93(4H,m),3.00−3.04(1H,m),3.21−3.25(1H,m),3.48−3.52(2H,m),3.61(2H,q,J=7Hz),3.71−3.77(2H,m),3.94−3.96(1H,m),4.15(2H,s),4.37−4.40(1H,m),6.15(1H,d,J=8Hz),7.16−7.33(5H,m),7.42(1H,d,J=8Hz)
実施例103
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例10と同様に合成した。
1H−NMR(d6−DMSO)δ=1.30−1.32(1H,m),1.52(1H,m),1.77−1.99(3H,m),2.56−2.72(4H,m),2.82(1H,d,J=14Hz),3.01(1H,d,J=14Hz),3.50−3.53(2H,m),4.01−4.11(4H,m),5.10−5.11(2H,m),6.26(1H,d,J=8Hz),7.14−7.34(5H,m),7.42(1H,d,J=8Hz)
実施例104
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジメトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジメトキシピロリジン−1−イル]ピリジン
2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]ピリジン(実施例10a)1.78g、テトラヒドロフラン10ml、N,N−ジメチルホルムアミド10mlの混合物に、60%油性水素化ナトリウム700mg、ヨウ化メチル1mlを加えた。酢酸エチル−水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、15%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、標記化合物1.0gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.42(6H,s),3.55(2H,dd,J=2,11Hz),3.67(2H,dd,J=4,11Hz),3.92−3.96(2H,m),3.97(2H,s),6.16(1H,d,J=9Hz),6.33(1H,d,J=7Hz),7.18(1H,t,J=7Hz),7.24−7.34(5H,m)
b)(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジメトキ シピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例10と同様にして合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.34−1.44(1H,m),1.52−1.62(1H,m),1.82−1.92(1H,m),1.97−2.08(2H,m),2.70−2.95(4H,m),3.01(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),3.41(6H,s),3.53−3.67(4H,m),3.92−3.96(2H,m),4.16(2H,s),6.14(1H,d,J=9Hz),7.15(1H,t,J=7Hz),7.24(2H,t,J=7Hz),7.31(2H,d,J=7Hz),7.40(1H,d,J=9Hz)
実施例105
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジエトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノールを用い、実施例104と同様にして標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.20(6H,t,J=7Hz),1.35−1.95(3H,m),1.98−2.09(2H,m),2.70−2.95(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.24(1H,dd,J=2,14Hz),3.50−3.56(2H,m),3.59(4H,q,J=7Hz),3.67(2H,dd,J=4,12Hz),4.02(2H,dd,J=2,4Hz),4.15(2H,s),6.14(1H,d,J=9Hz),7.15(1H,t,J=7Hz),7.24(2H,t,J=7Hz),7.32(2H,d,J=7Hz),7.40(1H,d,J=9Hz)
実施例106
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−3−ヨード−6−[(3S,4S)−3−(3−ニトロベンゼンスルホニル)オキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]ピリジン
実施例10−cと同様にして得られた2−ベンジル−3−ヨード−6−[(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]ピリジン10.0g、酢酸エチル150mlの溶液に、4−ジメチルアミノピリジン300mg、トリエチルアミン10ml、3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド9.7gを加え、室温3日間攪拌した。反応液をまずシリカゲル50gを通して濾過、酢酸エチルで洗い、さらに濾液をNH−シリカゲル50gを通して濾過、酢酸エチルで洗い、濾液を濃縮して標記化合物14.6gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.38(3H,s),3.48(1H,d,J=12Hz),3.58−3.73(3H,m),4.08−4.20(3H,m),5.10−5.14(1H,m),5.92(1H,d,J=8Hz),7.18(1H,t,J=7Hz),7.25(2H,t,J=7Hz),7.32(2H,d,J=7Hz),7.69(1H,d,J=8Hz),7.73(1H,t,J=8Hz),8.21(1H,d,J=8Hz),8.49(1H,d,J=8Hz),8.75(1H,s)
b)2−ベンジル−3−ヨード−6−[(3R,4S)−3−アセトキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]ピリジン
炭酸セシウム7.9g、ジメチルスルホキシド15mlの混合物に酢酸4.2mlを加え、発砲が収まった後2−ベンジル−3−ヨード−6−[(3S,4S)−3−(3−ニトロベンゼンスルホニル)オキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]ピリジン14.4g、ジメチルスルホキシド35mlの混合物を加え、窒素雰囲気下70℃油浴中6時間加熱攪拌した。反応液を冷後酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を10−15%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物7.5gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.12(3H,s),3.42(3H,s),3.37−3.73(4H,m),4.04(1H,dt,J=4,6Hz),4.19(2H,s),5.42−5.47(1H,m),5.96(1H,d,J=8Hz),7.19(1H,t,J=7Hz),7.27(2H,t,J=7Hz),7.38(2H,d,J=7Hz),7.70(1H,d,J=8Hz)
c)2−ベンジル−3−ヨード−6−[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]ピリジン
2−ベンジル−3−ヨード−6−[(3R,4S)−3−アセトキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]ピリジン7.5g、メタノール30mlの混合物にナトリウムメトキシドの28%メタノール溶液0.33mlを加え、窒素雰囲気下室温で30分攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を20−50%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない標記化合物6.7gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.63(1H,d,J=5Hz),3.38−3.67(4H,m),3.47(3H,s),3.93(1H,q,J=5Hz),4.18(2H,s),4.41(1H,quint.,J=5Hz),5.96(1H,d,J=9Hz),7.18(1H,t,J=7Hz),7.26(2H,t,J=7Hz),7.37(2H,d,J=7Hz),7.69(1H,d,J=9Hz)
d)(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−3−ヨード−6−[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]ピリジン4.6g、(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノール1.7g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)130mg、ヨウ化第一銅110mg、トリエチルアミン3.1ml、メタノール11mlの混合物を窒素雰囲気下室温で5時間攪拌した。反応液を希アンモニア水−酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣をNH−シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーをおこない、0−5%メタノール/酢酸エチルで溶出、濃縮残渣を酢酸エチルから結晶化して標記化合物4.0gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.34−1.93(3H,m),1.97−2.07(2H,m),2.63−2.94(5H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),3.41−3.57(2H,m),3.48(3H,s),3.60−3.73(2H,m),3.94(1H,q,J=5Hz),4.41(1H,q,J=5Hz),6.12(1H,d,J=9Hz),7.16(1H,t,J=7Hz),7.24(2H,t,J=7Hz),7.31(2H,d,J=7Hz),7.41(1H,d,J=9Hz)
実施例107
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]ピリジン
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド235μlのジクロロメタン溶液5.0mlに、−78℃で2−ベンジル−6−[(3S,4S)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]ピリジン481mgのジクロロメタン溶液3.0mlをゆっくり滴下した。室温で30分撹拌後、40℃で1時間加熱撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(5:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(2:1)で溶出して標記化合物104mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.71−3.93(4H,m),3.99(2H,s),5.19−5.34(2H,m),6.19(1H,d,J=8Hz),6.42(1H,d,J=7Hz),7.21−7.38(6H,m)
b)2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]−3−ヨードピリジン
2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]ピリジン104mgのN,N−ジメチルホルムアミド溶液5.0mlに、氷冷下N−ヨードコハク酸イミド94mgを少しずつ加え、そのまま一晩撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、水洗、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、NH−シリカゲル(富士シリシア)カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(10:1)で溶出して標記化合物152mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.66−3.86(4H,m),4.20(2H,s),5.18−5.33(2H,m),6.01(1H,d,J=9Hz),7.18−7.38(5H,m),7.74(1H,d,J=9Hz)
c)(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]−3−ヨードピリジン152mg、(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノール60mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)22mg、ヨウ化第一銅7mg、トリエチルアミン106μl、メタノール1.5mlの混合物を窒素雰囲気下、75℃で3時間加熱撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後。残渣をNH−シリカゲル(富士シリシア)クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)ついで酢酸エチル/メタノール(15:1)で溶出後、ヘキサン/酢酸エチルにより結晶化して、標記化合物65mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.37−1.44(1H,m),1.58(1H,m),1.88−1.89(1H,m),2.02−2.05(2H,m),2.75−2.88(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.24(1H,dd,J=2,14Hz),3.75−3.93(4H,m),4.18(2H,s),5.19−5.34(2H,m),6.19(1H,d,J=9Hz),7.16−7.33(5H,m),7.47(1H,d,J=9Hz)
実施例108
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
(3S)−1−ベンジル−3−ピロリジノールより実施例107と同様の手法で合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.37−1.61(2H,m),1.86−1.94(1H,m),2.00−2.19(3H,m),2.33−2.42(1H,m),2.75−2.90(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=2,14Hz),3.52−3.90(4H,m),4.17(2H,s),5.29−5.43(1H,m),6.18(1H,d,J=8Hz),7.15−7.34(5H,m),7.44(1H,d,J=8Hz)
実施例109
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
(3R)−1−ベンジル−3−ピロリジノールより実施例107と同様の手法で合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.37−1.60(2H,m),1.86−1.93(1H,m),1.99−2.19(3H,m),2.32−2.42(1H,m),2.75−2.90(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=2,14Hz),3.52−3.90(4H,m),4.17(2H,s),5.29−5.43(1H,m),6.18(1H,d,J=8Hz),7.15−7.34(5H,m),7.44(1H,d,J=8Hz)
実施例110
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3S,4R)−3−フルオロ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−3−ヨード−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]ピリジン(実施例10c)を用いて実施例107と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.39−1.44(1H,m),1.57−1.63(1H,m),1.87−1.93(1H,m),2.02−2.06(2H,m),2.75−2.89(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.24(1H,dd,J=2,14Hz),3.43(3H,s),3.66−3.80(4H,m),4.06−4.09(1H,m),4.16(2H,s),5.08−5.21(1H,m),6.16(1H,d,J=9Hz),7.14−7.32(5H,m),7.43(1H,d,J=9Hz)
実施例111
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−フルオロピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ブロモ−6−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]ピリジン
2,6−ジブロモピリジン12.8g、(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン 酢酸塩8.87g、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセン10ml、1−メチル−2−ピロリジノン20mlの混合物を70℃油浴中2時間加熱攪拌した。冷後水を加え、酢酸エチルで5回抽出、有機層をあわせて水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を10−100%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない標記化合物10.1gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.86(2H,br.s),3.49(2H,d,J=11Hz),3.80(2H,dd,J=4,11Hz),4.34(2H,br.s),6.26(1H,d,J=8Hz),6.71(1H,d,J=8Hz),7.26(1H,t,J=8Hz)
b)2−ブロモ−6−[(3R,4R)−3−メトキシメチルオキシ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]ピリジン
2−ブロモ−6−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]ピリジン10g、テトラヒドロフラン100mlの混合物に攪拌下室温で60%油性水素化ナトリウム1.54g、次いでクロロメチルメチルエーテル3.0mlを加え同温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。10−100%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない標記化合物7.6gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.95(1H,d,J=4Hz),3.36−3.50(2H,m),3.44(3H,s),3.78−3.88(2H,m),4.06−4.12(1H,m),4.32−4.38(1H,m),4.72(1H,d,J=7Hz),4.76(1H,d,J=7Hz),6.24(1H,d,J=8Hz),6.70(1H,d,J=8Hz),7.25(1H,t,J=8Hz)
c)2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3−メトキシメチルオキシ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]ピリジン
2−ブロモ−6−[(3R,4R)−3−メトキシメチルオキシ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]ピリジン5.1g、塩化1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンニッケル(II)451mgのテトラヒドロフラン50ml溶液に、氷浴中塩化ベンジルマグネシウムの1.07モルテトラヒドロフラン溶液46.7mlを10分かけて滴下した。室温で一晩撹拌した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、NH−シリカゲル(富士シリシア)カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(10:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出して標記化合物5.2gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.45(3H,s),3.36−3.47(2H,m),3.85−3.91(2H,m),3.97(2H,s),4.05−4.11(1H,m),4.32−4.36(1H,m),4.73−4.79(2H,m),6.16(1H,d,J=8Hz),6.37(1H,d,J=8Hz),7.17−7.38(6H,m)
d)2−ベンジル−6−[(3R,4S)−3−メトキシメチルオキシ−4−フルオロピロリジン−1−イル]ピリジン及び、2−ベンジル−6−[(3R,4S)−3−(フルオロメトキシ)−4−メトキシピロリジン−1−イル]ピリジン
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド278μlのジクロロメタン10ml溶液に、−78℃で2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3−メトキシメチルオキシ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]ピリジンのジクロロメタン溶液5.0mlを10分かけて滴下した。室温で1時間撹拌した後、さらに40℃で1時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(10:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(2:1)で溶出し、2−ベンジル−6−[(3R,4S)−3−メトキシメチルオキシ−4−フルオロピロリジン−1−イル]ピリジン56.7mg[1H−NMR(CDCl3)δ=3.38(3H,s),3.65−3.82(4H,m),3.97(2H,s),4.41−4.43(1H,m),4.69−4.75(2H,m),5.18(1H,br.d,J=49Hz),6.18(1H,d,J=8Hz),6.38(1H,d,J=7Hz),7.01−7.36(6H,m)]と、2−ベンジル−6−[(3R,4S)−3−(フルオロメトキシ)−4−メトキシピロリジン−1−イル]ピリジンの粗精製物294mgを得た。この粗精製物を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル系5/1で3回、4/1で3回展開した)で精製して、2−ベンジル−6−[(3R,4S)−3−(フルオロメトキシ)−4−メトキシピロリジン−1−イル]ピリジン47.8mg[1H−NMR(CDCl3)δ=3.48(3H,s),3.54−3.73(4H,m),3.97(2H,s),4.00−4.04(1H,m),4.41−4.46(1H,m),5.41(2H,d,J=56Hz),6.15(1H,d,J=8Hz),6.37(1H,d,J=7Hz),7.17−7.35(6H,m)]を得た。
e)2−ベンジル−6−[(3R,4S)−3−メトキシメチルオキシ−4−フルオロピロリジン−1−イル]−3−ヨードピリジン
2−ベンジル−6−[(3R,4S)−3−メトキシメチルオキシ−4−フルオロピロリジン−1−イル]ピリジン56.7mg、N,N−ジメチルホルムアミド3.0mlの溶液に、氷冷下撹拌しながら、N−ヨードコハク酸イミド44.4mgを少しずつ加え、そのまま一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄した。溶媒を留去し、NH−シリカゲル(富士シリシア)を通して酢酸エチルで溶出して標記化合物73.4mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.36(3H,s),3.58−3.76(4H,m),4.19(2H,s),4.37−4.41(1H,m),4.70(2H,s),5.09−5.22(1H,m),6.00(1H,d,J=9Hz),7.16−7.38(5H,m),7.70(1H,d,J=9Hz)
f)2−ベンジル−6−[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−フルオロピロリジン−1−イル]−3−ヨードピリジン
2−ベンジル−6−[(3R,4S)−3−メトキシメチルオキシ−4−フルオロピロリジン−1−イル]−3−ヨードピリジン73.4mg、トリフルオロ酢酸5.0mlの混合物を、45℃で2時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(5:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出し、標記化合物50mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.46−3.82(4H,m),4.19(2H,s),4.48−4.51(1H,m),5.04(1H,br.d,J=52Hz),6.00(1H,d,J=9Hz),7.16−7.38(5H,m),7.71(1H,d,J=9Hz)
g)(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−フルオロピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−6−[(3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−フルオロピロリジン−1−イル]−3−ヨードピリジン50mg、(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノール21mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)15mg、ヨウ化第一銅1mg、トリエチルアミン53μl、N,N−ジメチルホルムアミド3.0mlの混合物を窒素雰囲気下、75℃で3時間加熱撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、NH−シリカゲル(富士シリシア)クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)ついで酢酸エチル/メタノール(15:1)で溶出して、標記化合物37mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.43(1H,m),1.56−1.58(1H,m),1.85−1.90(1H,m),2.01−2.16(2H,m),2.73−2.86(4H,m),2.97−3.00(1H,m),3.15−3.21(1H,m),3.57−3.86(4H,m),4.15(2H,s),4.47−4.49(1H,m),5.04(1H,br.d,J=52Hz),6.14(1H,d,J=9Hz),7.15−7.32(5H,m),7.42(1H,d,J=9Hz)
実施例112
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4S)−3−(フルオロメトキシ)−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−6−[(3R,4S)−3−(フルオロメトキシ)−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ヨードピリジン
実施例111で得られた2−ベンジル−6−[(3R,4S)−3−(フルオロメトキシ)−4−メトキシピロリジン−1−イル]ピリジン47.8mg、N,N−ジメチルホルムアミド4.0mlの溶液に、氷浴中撹拌しながら、N−ヨードコハク酸イミド37.4mgを少しずつ加え、そのまま一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄した。溶媒を留去し、NH−シリカゲル(富士シリシア)クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(5:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(3:1)で溶出して、標記化合物43.9mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.47(3H,s),3.48−3.64(4H,m),3.97−4.03(1H,m),4.19(2H,s),4.41−4.42(1H,m),5.40(2H,d,J=56Hz),5.97(1H,d,J=9Hz),7.17−7.38(5H,m),7.70(1H,d,J=9Hz)
b)(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4S)−3−(フルオロメトキシ)−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−6−[(3R,4S)−3−(フルオロメトキシ)−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ヨードピリジン43.9mg、(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノール16.5mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)11.5mg、ヨウ化第一銅0.9mg、トリエチルアミン42μl、N,N−ジメチルホルムアミド3.0mlの混合物を窒素雰囲気下、75℃で1時間加熱撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、NH−シリカゲル(富士シリシア)クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)ついで酢酸エチル/メタノール(15:1)で溶出して、標記化合物33mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.34−1.42(1H,m),1.54−1.62(1H,m),1.85−1.90(1H,m),1.99−2.07(2H,m),2.73−2.91(4H,m),3.01(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),3.48(3H,s),3.54−3.58(1H,m),3.65−3.69(3H,m),3.99−4.03(1H,m),4.15(2H,s),4.41−4.45(1H,m),5.40(2H,d,J=56Hz),6.13(1H,d,J=9Hz),7.13−7.40(5H,m),7.42(1H,d,J=9Hz)
実施例113
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3S,4R)−3−クロロ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノールa)2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3−(3−ニトロベンゼンスルホニル)オキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ヨードピリジン
2−ベンジル−3−ヨード−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]ピリジン(実施例10c)1.0g、3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド1.0g、4−ジメチルアミノピリジン0.1g、ピリジン5mlの混合物を、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄したのち、溶媒を留去しNH−シリカゲル(富士シリシア)カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(5:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(2:1)で溶出して、標記化合物1.23gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.38(3H,s),3.47−3.51(1H,m),3.61−3.73(3H,m),4.11−4.16(3H,m),5.11−5.12(1H,m),5.94(1H,d,J=9Hz),7.18−7.33(5H,m),7.68−7.76(2H,m),8.20−8.22(1H,m),8.48−8.51(1H,m),8.75(1H,s)
b)2−ベンジル−6−[(3S,4R)−3−クロロ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ヨードピリジン
2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3−(3−ニトロベンゼンスルホニル)オキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ヨードピリジン553mg、塩化リチウム79mg、N,N−ジメチルホルムアミド5.0mlの混合物を、75℃で9時間加熱撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、NH−シリカゲル(富士シリシア)カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(10:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(5:1)で溶出して、標記化合物391mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.48(3H,s),3.48−3.51(1H,m),3.65−3.69(1H,m),3.83−3.85(2H,m),4.05−4.09(1H,m),4.19(2H,s),4.55−4.58(1H,m),5.97(1H,d,J=9Hz),7.18−7.38(5H,m),7.72(1H,d,J=9Hz)
c)(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3S,4R)−3−クロロ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−6−[(3S,4R)−3−クロロ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ヨードピリジン391mg、(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノール152mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)105mg、ヨウ化第一銅9mg、トリエチルアミン0.38ml、N,N−ジメチルホルムアミド5.0mlの混合物を窒素雰囲気下、75℃で4時間加熱撹拌した。溶媒を留去し、NH−シリカゲル(富士シリシア)カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)ついで酢酸エチル/メタノール(20:1)で溶出した後、ヘキサン/酢酸エチルで結晶化して、標記化合物150mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.46−1.53(1H,m),1.64−1.92(2H,m),2.04−2.12(2H,m),2.82−2.97(4H,m),3.11(1H,d,J=14Hz),3.29(1H,dd,J=2,14Hz),3.49(3H,s),3.52−3.56(1H,m),3.70−3.75(1H,m),3.85−3.91(2H,m),4.06−4.11(1H,m),4.15(2H,s),4.57−4.60(1H,m),6.15(1H,d,J=9Hz),7.17−7.30(5H,m),7.44(1H,d,J=9Hz)
実施例114
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−エチレンジオキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノールa)2−ブロモ−6−[(3R,4R)−3−メトキシメチルオキシ−4−[2−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)エチル]オキシピロリジン−1−イル]ピリジン
2−ブロモ−6−[(3R,4R)−3−メトキシメチルオキシ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]ピリジン(実施例111b)14.7gのN,N−ジメチルホルムアミド50mlの溶液に、氷浴中撹拌しながら60%油性水素化ナトリウム3.88gを少しずつ加えた。氷浴中10分撹拌し、さらに室温で20分撹拌した後、氷浴中2−(2−ブロモエチル)オキシテトラヒドロ−2H−ピラン14.7mlを少しずつ滴下した。反応液を室温で20分撹拌した後、60℃で20分撹拌した。室温で2−(2−ブロモエチル)オキシテトラヒドロ−2H−ピランを7.4mlさらに加えた後、60℃で30分加熱撹拌した。放冷後、反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(3:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(2:1)で溶出して標記化合物17.58gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.50−1.59(4H,m),1.67−1.83(2H,m),3.39(3H,s),3.48−3.61(4H,m),3.67−3.75(4H,m),3.82−3.88(2H,m),4.13−4.14(1H,m),4.31−4.34(1H,m),4.61−4.63(1H,m),4.70−4.74(2H,m),6.25(1H,d,J=8Hz),6.69(1H,d,J=7Hz),7.22−7.27(1H,m)
b)2−ブロモ−6−[(3R,4R)−3−メトキシメチルオキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)オキシピロリジン−1−イル]ピリジン
2−ブロモ−6−[(3R,4R)−3−メトキシメチルオキシ−4−[2−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)エチル]オキシピロリジン−1−イル]ピリジン17.09gのメタノール60ml溶液に、氷浴中p−トルエンスルホン酸一水和物2.26gを少しずつ加えた。氷冷下30分撹拌した後、室温で2時間撹拌した。p−トルエンスルホン酸一水和物をさらに377mg加え2時間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水に注ぎ酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、シリカゲルで濾過した後、標記化合物13.14gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.39(3H,s),3.53−3.56(2H,m),3.66−3.75(6H,m),4.10−4.13(1H,m),4.30−4.31(1H,m),4.70−4.74(2H,m),6.25(1H,d,J=8Hz),6.70(1H,d,J=8Hz),7.24−7.28(1H,m)
c)2−ブロモ−6−[(3R,4R)−3−メトキシメチルオキシ−4−[2 −(メタンスルホニルオキシ)エチル]オキシピロリジン−1−イル]ピリジン
2−ブロモ−6−[(3R,4R)−3−メトキシメチルオキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)オキシピロリジン−1−イル]ピリジン13.14gのジクロロメタン70ml溶液に、氷浴中トリエチルアミン7.9mlをゆっくり加える。ついで、塩化メタンスルホニル3.2mlをゆっくり加え15分撹拌した後、反応液を水に注ぎジクロロメタンで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、NH−シリカゲルで濾過した後、標記化合物15.66gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.00(3H,s),3.38(3H,s),3.52−3.59(2H,m),3.66−3.72(2H,m),3.82−3.84(2H,m),4.10−4.15(1H,m),4.28−4.30(1H,m),4.33−4.35(2H,m),4.71(2H,s),6.25(1H,d,J=8Hz),6.71(1H,d,J=8Hz),7.24−7.28(1H,m)
d)2−ブロモ−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−(2−メタンスルホニルオキシエチル)オキシピロリジン−1−イル]ピリジン
2−ブロモ−6−[(3R,4R)−3−メトキシメチルオキシ−4−(2−メタンスルホニルオキシエチル)オキシピロリジン−1−イル]ピリジン15.66gのメタノール160ml溶液に、氷浴中撹拌しながら濃硫酸2.0mlをゆっくり滴下した。反応液を、室温で10分、ついで50℃で45分撹拌した。さらに濃硫酸1.0mlを滴下した後、50℃で1時間撹拌した。放冷後、反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去しシリカゲルで濾過した後、標記化合物11.82gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.01(3H,s),3.44−3.56(2H,m),3.69−3.87(4H,m),4.01−4.04(1H,m),4.34−4.37(2H,m),4.44−4.45(1H,m),6.25(1H,d,J=8Hz),6.72(1H,d,J=7Hz),7.24−7.28(1H,m)
e)2−ブロモ−6−[(3R,4R)−3,4−エチレンジオキシピロリジン−1−イル]ピリジン
2−ブロモ−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−(2−メタンスルホニルオキシエチル)オキシピロリジン−1−イル]ピリジン 11.82gのN,N−ジメチルホルムアミド150ml溶液に、氷浴中撹拌しながら60%油性水素化ナトリウム1.49gを少しずつ加えた。ついで、室温下1時間撹拌した後、60%油性水素化ナトリウム372mgを追加した。さらに45分間撹拌した後、反応液を水に注ぎ酢酸エチルで2回抽出し、有機層を水、ついで飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化して、標記化合物5.35gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.20−3.25(2H,m),3.73−3.92(8H,m),6.23(1H,d,J=8Hz),6.73(1H,d,J=8Hz),7.25−7.29(1H,m)
f)2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−エチレンジオキシピロリジン−1−イル]ピリジン
2−ブロモ−6−[(3R,4R)−3,4−エチレンジオキシピロリジン−1−イル]ピリジン5.3gと塩化1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンニッケル(II)509mgのテトラヒドロフラン100ml溶液に、氷冷下塩化ベンジルマグネシウムの1.06モルテトラヒドロフラン溶液26.6mlを10分かけて滴下した。室温で一晩撹拌した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(10:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(1:2)溶出した。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチルで結晶化して標記化合物4.84gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.20−3.25(2H,m),3.72−3.91(8H,m),3.96(2H,s),6.13(1H,d,J=8Hz),6.39(1H,d,J=7Hz),7.17−7.36(6H,m)
g)2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−エチレンジオキシピロリジン−1−イル]−3−ヨードピリジン
2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−エチレンジオキシピロリジン−1−イル]ピリジン4.84gのN,N−ジメチルホルムアミド40mlの溶液に、氷浴中撹拌しながら、N−ヨードコハク酸イミド4.04gを少しずつ加え、そのまま一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄したあと無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルで濾過した後、ヘキサン/酢酸エチルで結晶化して標記化合物5.12gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.15−3.18(2H,m),3.71−3.91(8H,m),4.14−4.22(2H,m),5.95(1H,d,J=9Hz),7.18−7.39(5H,m),7.70(1H,d,J=9Hz)
h)(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−エチレンジオキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−エチレンジオキシピロリジン−1−イル]−3−ヨードピリジン5.12g、(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノール1.83g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)140mg、ヨウ化第一銅115mg、トリエチルアミン3.4ml、メタノール12mlの混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチル/テトラヒドロフラン(1:1)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン/メタノール/酢酸エチルにより結晶化して、標記化合物3.59gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.37−1.44(1H,m),1.55−1.64(1H,m),1.87−1.91(1H,m),2.04−2.05(2H,m),2.75−2.89(4H,m),3.04(1H,d,J=14Hz),3.18−3.28(3H,m),3.73−3.91(8H,m),4.11−4.21(2H,m),6.12(1H,d,J=9Hz),7.14−7.34(5H,m),7.44(1H,d,J=9Hz)
実施例115
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−シクロプロピルオキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3−メトキシメチルオキシ−4−ビニルオキシピロリジン−1−イル]ピリジン
2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]ピリジン(実施例10a)906mg、テトラヒドロフラン10mlの混合物に氷冷下60%油性水素化ナトリウム145mgを加え、同温で1時間攪拌した。クロロメチルメチルエーテル0.252mlを加え、室温で1.5時間攪拌後、反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣にエチルビニルエーテル4ml、酢酸水銀238mgを加え室温で2晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジエチルエーテルを加え有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を15%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物229mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.39(3H,s),3.51−3.61(4H,m),3.97(2H,s),4.12(1H,dd,J=2,7Hz),4.42−4.46(2H,m),4.54−4.55(1H,m),4.71−4.76(2H,m),6.17(1H,d,J=8Hz),6.34−6.42(2H,m),7.16−7.34(6H,m)
b)2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3−メトキシメチルオキシ−4−シクロプロピルオキシピロリジン−1−イル]ピリジン
2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3−メトキシメチルオキシ−4−ビニルオキシピロリジン−1−イル]ピリジン229mg、ジヨードメタン217μl、ジエチル亜鉛の1.0モルヘキサン溶液1.35ml、トルエン3mlの混合物を80℃で3時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウムを加え、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を15%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物47.8mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=0.50−0.63(4H,m),3.38−3.42(4H,m),3.52−3.60(2H,m),3.69−3.75(2H,m),3.97(2H,s),4.18−4.21(1H,m),4.30−4.33(1H,m),4.70−4.74(2H,m),6.16(1H,d,J=8Hz),6.33(1H,d,J=8Hz),7.17−7.33(6H,m)
c)(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−シクロプロピルオキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3−メトキシメチルオキシ−4−シクロプロピルオキシピロリジン−1−イル]ピリジン47.8mg、ジクロロメタン1.5ml、トリフルオロ酢酸0.156mlの混合物を室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を実施例10と同様の反応に付し、標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=0.50−0.62(4H,m),1.35−1.43(1H,m),1.53−1.61(1H,m),1.82−1.90(1H,m),1.99−2.06(2H,m),2.71−2.91(4H,m),2.98(1H,d,J=14Hz),3.20(1H,dd,J=2,14Hz),3.36−3.41(1H,m),3.43−3.47(1H,m),3.55−3.58(1H,m),3.68(1H,dd,J=5,11Hz),3.75(1H,dd,J=5,12Hz),4.06−4.15(3H,m),4.39−4.42(1H,m),6.12(1H,d,J=8Hz),7.13−7.32(5H,m),7.40(1H,d,J=8Hz)
実施例116
(3R)−3−[2−ベンジル−5−クロロ−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−5−クロロ−3−ヨード−6−[(3R,4R)−3−ヒド ロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]ピリジン
2−ベンジル−3−ヨード−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]ピリジン(実施例10c)256mg、N,N−ジメチルホルムアミド3mlの混合物にN−クロロコハク酸イミド100mgを少しずつ加え70℃で2時間攪拌した。放冷後、水、酢酸エチルを加え抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を25%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物132mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.39(3H,s),3.64−3.69(2H,m),3.76−3.79(1H,m),3.86−3.90(1H,m),3.94−3.97(1H,m),4.14(2H,s),4.30−4.33(1H,m),7.18−7.33(5H,m),7.74(1H,s)
b)(3R)−3−[2−ベンジル−5−クロロ−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−5−クロロ−3−ヨード−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]ピリジン132mg、(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノール49.4mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)17.2mg、ヨウ化第一銅11.3mg、トリエチルアミン124μl、メタノール1.5mlの混合物を窒素雰囲気下、1時間加熱還流した。放冷後反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を3%メタノール/酢酸エチルでNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物125mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.36−1.44(1H,m),1.56−1.63(1H,m),1.82−1.89(1H,m),1.99−2.05(2H,m),2.50−2.88(4H,m),3.00(1H,d,J=14Hz),3.20(1H,dd,J=2,14Hz),3.40(3H,s),3.71−3.78(3H,m),3.92−3.97(1H,m),4.00−4.04(1H,m),4.09(2H,s),4.30−4.32(1H,m),7.17−7.29(5H,m),7.45(1H,s)
実施例117
(3R)−3−[2−ベンジル−5−ブロモ−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例116のN−クロロコハク酸イミドをN−ブロモコハク酸イミドに変え同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.36−1.44(1H,m),1.58−1.64(1H,m),1.82−1.91(1H,m),1.99−2.06(2H,m),2.72−2.93(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),3.40(3H,s),3.72−3.80(3H,m),3.92−3.97(1H,m),4.01−4.06(1H,m),4.09(2H,s),4.30−4.32(1H,m),7.16−7.30(5H,m),7.67(1H,s)
実施例118
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(3,3−エチレンジオキシピロリジン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ブロモ−6−(3,3−エチレンジオキシピロリジン−1−イル)ピリジン
2,6−ジブロモピリジン5.7g、3−ヒドロキシピロリジン2.5g、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)3.6ml、テトラヒドロフラン20mlの混合物を窒素雰囲気下70℃の油浴中11時間加熱攪拌した。酢酸エチル−水で分液し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を10−30%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、2−ブロモ−6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリジン5.9gを得た。
次に、オキザリルクロライド2.8mlのジクロロメタン100ml溶液をドライアイス−アセトン浴中攪拌しながら、ジメチルスルホキサイド4.6mlを滴下、ついでこの2−ブロモ−6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリジン5.9gのジクロロメタン50ml溶液を滴下、最後にトリエチルアミン17mlを滴下し、1時間かけて室温まで戻した。反応液を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣にトルエン50ml、エチレングリコール7ml、触媒量のp−トルエンスルホン酸一水和物を加え、水抜きしながら3時間加熱還流した。冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液洗い、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を5−7%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物6.3gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.30(2H,t,J=7Hz),3.54(2H,s),3.58(2H,t,J=7Hz),3.96−4.04(4H,m),6.22(1H,d,J=8Hz),6.70(1H,d,J=8Hz),7.24(1H,t,J=8Hz)
b)2−ベンジル−6−(3,3−エチレンジオキシピロリジン−1−イル)ピリジン
2−ブロモ−6−(3,3−エチレンジオキシピロリジン−1−イル)ピリジン6.3g、塩化1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンニッケル(II)240mg、テトラヒドロフラン20mlの混合物を窒素雰囲気下、氷浴中攪拌しておき、ここへ臭化ベンジル3.4ml、マグネシウム0.8g、ジエチルエーテル15mlから調製した臭化ベンジルマグネシウムのジエチルエーテル溶液を滴下、そのまま室温で一晩攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで分液し、有機層は飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を5−10%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物6.6gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.19(2H,t,J=7Hz),3.57(2H,s),3.59(2H,t,J=7Hz),3.97(2H,s),4.01(4H,s),6.14(1H,d,J=8Hz),6.34(1H,d,J=7Hz),7.16−7.35(6H,m)
c)2−ベンジル−3−ヨード−6−(3,3−エチレンジオキシピロリジン− 1−イル)ピリジン
2−ベンジル−6−(3,3−エチレンジオキシピロリジン−1−イル)ピリジン6.6g、N,N−ジメチルホルムアミド60mlの混合物を氷浴中攪拌しておき、ここへN−ヨードコハク酸イミド5.5gを加え、そのまま室温で一晩攪拌した。チオ硫酸ナトリウム1モル水溶液を10ml加え、酢酸エチルと水で分液し、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を、5−10%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物6.7gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.17(2H,t,J=7Hz),3.50(2H,s),3.54(2H,t,J=7Hz),4.00(4H,s),4.18(2H,s),5.95(1H,d,J=8Hz),7.18(1H,t,J=7Hz),7.26(2H,t,J=7Hz),7.37(2H,d,J=7Hz),7.68(1H,d,J=8Hz)
d)(3R)−3−[2−ベンジル−6−(3,3−エチレンジオキシピロリジン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−3−ヨード−6−(3,3−エチレンジオキシピロリジン−1−イル)ピリジン3.0g、(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノール1.07g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)82mg、ヨウ化第一銅68mg、トリエチルアミン2.0ml、メタノール7mlの混合物を窒素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応液を希アンモニア水−酢酸エチルで分液し、水洗、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン10mlを加え加熱溶解したところへ酢酸エチル15ml加え、NH−シリカゲル10gを通して濾過、酢酸エチルで洗い、濃縮した。酢酸エチルから結晶化し、標記化合物2.79gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.34−1.94(3H,m),1.98−2.06(2H,m),2.18(2H,t,J=8Hz),2.70−2.94(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),3.55(2H,s),3.60(2H,t,J=8Hz),4.01(4H,s),4.15(2H,s),6.12(1H,d,J=8Hz),7.12−7.34(5H,m),7.41(1H,d,J=8Hz)
実施例119
(3R)−3−[2−ベンジル−5−クロロ−6−(3,3−エチレンジオキシピロリジン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例118cで得られた2−ベンジル−3−ヨード−6−(3,3−エチレンジオキシピロリジン−1−イル)ピリジン500mg、N−クロロコハク酸イミド174mg、N,N−ジメチルホルムアミド5mlの混合物を60℃の油浴中5時間加熱攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム1モル水溶液1mlを加え、酢酸エチル−水で分液し、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。5−10%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、2−ベンジル−3−ヨード−5−クロロ−6−(3,3−エチレンジオキシピロリジン−1−イル)ピリジン320mgを得た。次に実施例118dと同様に標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.92(3H,m),1.98−2.05(2H,m),2.09(2H,t,J=7Hz),2.70−2.94(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),3.80(2H,s),3.84(2H,t,J=7Hz),4.00(4H,s),4.10(2H,s),7.14−7.32(5H,m),7.44(1H,s)
実施例120
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(cis−3,4−ジメトキシピロリジン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ブロモ−6−(3−ピロリン−1−イル)ピリジン
2,6−ジブロモピリジン12.4g、3−ピロリン(純度65%、アルドリッチ社)7.2g、炭酸カリウム14.5g、1−メチル−2−ピロリジノン100mlの混合物を、125℃で4時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン/酢酸エチル(10:1)で溶出して標記混合物を2−ブロモ−6−(ピロリジン−1−イル)ピリジンとの混合物として11.6g得た。
b)2−ベンジル−6−(3−ピロリン−1−イル)ピリジン
2−ブロモ−6−(3−ピロリン−1−イル)ピリジンと2−ブロモ−6−(ピロリジン−1−イル)ピリジンの混合物11.6g、塩化1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンニッケル(II)1.4gのテトラヒドロフラン20mlの混合物に、氷浴中塩化ベンジルマグネシウムの1.07モルテトラヒドロフラン溶液72.3mlを10分かけて滴下した。室温で一晩撹拌した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。溶媒を留去後、NH−シリカゲル(富士シリシア)カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン/酢酸エチル(20:1)で溶出して標記化合物を2−ベンジル−6−(ピロリジン−1−イル)ピリジンとの混合物として11.8g得た。
c)2−ベンジル−6−(cis−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリジン
2−ベンジル−6−(3−ピロリン−1−イル)ピリジンと2−ベンジル−6−(ピロリジン−1−イル)ピリジンとの混合物11.8g、N−メチルモルフォリン−N−オキシドの50%水溶液23.5g、アセトン50ml、水10mlの混合物に、氷浴中四酸化オスミウムの2.5%2−メチル−2−プロパノール溶液2.3mlを少しずつ滴下した。氷浴中2時間撹拌した後、さらに室温で一晩撹拌した。反応液に、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、室温で30分撹拌した後、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(5:1)ついで酢酸エチルで溶出して標記化合物4.2gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.47−3.50(2H,m),3.71−3,75(2H,m),3.97(2H,s),4.37−4.39(2H,m),6.15(1H,d,J=8Hz),6.37(1H,d,J=7Hz),7.17−7.35(6H,m)
d)2−ベンジル−6−(cis−3,4−ジメトキシピロリジン−1−イル) ピリジン
2−ベンジル−6−(cis−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリジン781mg、ヨウ化メチル536μl、N,N−ジメチルホルムアミド6.0mlの混合物に、氷浴中60%油性水素化ナトリウム347mgを少しずつ加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液に少しずつ水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(5:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出して標記化合物783mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.47(6H,s),3.60.3.65(4H,m),3.97−4.02(4H,m),6.16(1H,d,J=8Hz),6.34(1H,d,J=7Hz),7.18−7.34(6H,m)
e)2−ベンジル−6−(cis−3,4−ジメトキシピロリジン−1−イル)−3−ヨードピリジン
2−ベンジル−6−(cis−3,4−ジメトキシピロリジン−1−イル)ピリジン783mg、N,N−ジメチルホルムアミド7.0mlの混合物に、氷冷下N−ヨードコハク酸イミド708mgを少しずつ加え、そのまま一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄、水洗、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、NH−シリカゲル(富士シリシア)カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(5:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(3:1)で溶出して標記化合物995mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.46(6H,s),3.54−3.55(4H,m),3.97−4.01(2H,m),4.19(2H,s),5.97(1H,d,J=9Hz),7.16−7.38(5H,m),7.69(1H,d,J=9Hz)
f)(3R)−3−[2−ベンジル−6−(cis−3,4−ジメトキシピロリジン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−6−(cis−3,4−ジメトキシピロリジン−1−イル)−3−ヨードピリジン510mg、(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノール200mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)139mg、ヨウ化第一銅11mg、トリエチルアミン0.50ml、N,N−ジメチルホルムアミド5.0mlの混合物を窒素雰囲気下、75℃で2時間加熱撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、NH−シリカゲル(富士シリシア)カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)ついで酢酸エチル/メタノール(15:1)で溶出し、標記化合物281mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.40(1H,m),1.57−1.68(1H,m),1.87−1.92(1H,m),2.02−2.04(2H,m),2.74−2.87(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,d,J=14Hz),3.47(6H,s),3.60(4H,m),3.99(2H,m),4.16(2H,s),6.13−6.15(1H,m),7.14−7.33(5H,m),7.42(1H,d,J=9Hz)
実施例121
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(cis−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−6−(cis−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル)ピリジン
2−ベンジル−6−(cis−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリジン300mg、パラホルムアルデヒド376mg、濃硫酸0.7ml、酢酸5.0mlの混合物を、90℃で2時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を炭酸カリウム水溶液にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(5:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(3:1)で溶出し標記化合物を221mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.37−3.41(2H,m),3.90−3.93(2H,m),3.97(2H2s),4.81−4.82(2H,m),4.97(1H,s),5.11(1H,s),6.26(1H,d,J=8Hz),6.43(1H,d,J=7Hz),7.17−7.37(6H,m)
b)2−ベンジル−6−(cis−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル)−3−ヨードピリジン
2−ベンジル−6−(cis−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル)ピリジン150mg、N,N−ジメチルホルムアミド5.0mlの混合物に、氷冷下N−ヨードコハク酸イミド143mgを少しずつ加え、そのまま一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄、水洗、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン/酢酸エチル(4:1)で溶出して標記化合物116mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.34−3.38(2H,m),3.82−3.86(2H,m),4.19(2H,s),4.79−4.89(2H,m),4.95(1H,s),5.09(1H,s),6.06(1H,d,J=9Hz),7.07−7.38(5H,m),7.72(1H,d,J=9Hz)
c)(3R)−3−[2−ベンジル−6−(cis−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−6−(cis−3,4−メチレンジオキシピロリジン−1−イル)−3−ヨードピリジン116mg、(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノール47mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)33mg、ヨウ化第一銅3mg、トリエチルアミン0.12ml、N,N−ジメチルホルムアミド3.0mlの混合物を窒索雰囲気下、75℃で4時間加熱撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、NH−シリカゲル(富士シリシア)カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)ついで酢酸エチル/メタノール(20:1)で溶出し、標記化合物38mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.40−1.43(1H,m),1.63(1H,m),1.80−1.88(1H,m),2.00−2.12(2H,m),2.72−2.85(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.11−3.23(1H,m),3.41−3.44(2H,m),3.88−3.91(2H,m),4.16(2H,s),4.81−4.82(2H,m),4.96(1H,s),5.10(1H,s),6.23(1H,d,J=9Hz),7.17−7.32(5H,m),7.45(1H,d,J=9Hz)
実施例122
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(cis−3−イソプロピルオキシ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−6−[cis−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)ピロリジン−1−イル]ピリジン
2−ベンジル−6−(cis−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリジン2.5g、dl−10−カンファースルホン酸2.3g、2,2−ジメトキシプロパン20ml、N,N−ジメチルホルムアミド5.0mlの混合物を、室温で一晩撹拌させた。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルを通して濾過、酢酸エチルで溶出させて標記化合物2.87gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.37(3H,s),1.48(3H,s),3.33−3.40(2H,m),3.85−3.88(2H,m),3.97(2H,s),4.86−4.87(2H,m),6.24(1H,d,J=8Hz),6.39(1H,d,J=7Hz),7.17−7.35(6H,m)
b)2−ベンジル−6−(cis−3−イソプロピルオキシ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリジン
2−ベンジル−6−[cis−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)ピロリジン−1−イル]ピリジン460mgのジエチルエーテル5.0ml溶液に、−20℃でジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.5モルヘキサン溶液を少しずつ加えた。室温で一晩撹拌した後、反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、セライトに通して濾過後、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルを通して濾過、酢酸エチルで溶出して標記化合物369mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.22−1.27(6H,m),3.44−3.50(2H,m),3.63−3.84(3H,m),3.97(2H,s),4.09−4.15(1H,m),4.33−4.37(1H,m),6.13−6.15(1H,m),6.34(1H,d,J=7Hz),7.17−7.32(6H,m)
c)2−ベンジル−6−(cis−3−イソプロピルオキシ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−3−ヨードピリジン
2−ベンジル−6−(cis−3−イソプロピルオキシ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリジン396mg、N,N−ジメチルホルムアミド5.0mlの混合物に、氷冷下N−ヨードコハク酸イミド342mgを少しずつ加え、そのまま一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄、水洗、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン/酢酸エチル(3:1)で溶出して標記化合物464mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.21−1.27(6H,m),3.40−3.46(2H,m),3.56−3.82(3H,m),4.09−4.19(3H,m),4.31−4.34(1H,m),5.96(1H,d,J=8Hz),7.16−7.38(5H,m),7.68(1H,d,J=8Hz)
d)(3R)−3−[2−ベンジル−6−(cis−3−イソプロピルオキシ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−6−(cis−3−イソプロピルオキシ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−3−ヨードピリジン464mg、(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノール176mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)122mg、ヨウ化第一銅10mg、トリエチルアミン0.44ml、N,N−ジメチルホルムアミド5.0mlの混合物を窒素雰囲気下、75℃で2時間加熱撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、NH−シリカゲル(富士シリシア)カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)ついで酢酸エチル/メタノール(20:1)で溶出し、標記化合物168mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.21−1.27(6H,m),1.50−1.97(3H,m),2.04−2.17(2H,m),2.75−2.98(4H,m),3.12(1H,d,J=14Hz),3.28−3.31(1H,m),3.41−3.64(3H,m),3.73−3.81(2H,m),4.11−4.14(3H,m),4.36(1H,br.s),6.14(1H,d,J=9Hz),7.16−7.29(5H,m),7.41(1H,d,J=9Hz)
実施例123
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジメトキシ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−[(3R,4R)−3,4−ジメチルメチレンジオキシ−2−ピロリジノン−1−イル]ピリジン
2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−ヨードピリジン(製造例12)3.6gと、文献既知の方法(J.Org.Chem.,1969,34,675.)で合成した(3R,4R)−3,4−ジメチルメチレンジオキシ−2−ピロリジノン1.5g、ヨウ化第一銅1.1g、炭酸カリウム3.3gを1−メチル−2−ピロリジノン20mlに懸濁して、窒素雰囲気下、油浴中140℃で20分間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルおよびアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、20−50%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を2g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.42(3H,s),1.46(3H,s),3.37(3H,s),4.08−4.13(3H,m),4.26(1H,d,J=13Hz),4.80(2H,s),5.14(2H,dd,J=6.8,10Hz),7.17−7.31(5H,m),7.42(1H,d,J=9.0Hz),8.22(1H,d,J=9.0Hz)
b)2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジメチルメチレンジオキシ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−[(3R,4R)−3,4−ジメチルメチレンジオキシ−2−ピロリジノン−1−イル]ピリジン2gにトリフルオロ酢酸5mlを加えて、6時間室温で攪拌した。その後、炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。更に有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をジクロロメタン30mlに溶解し、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド2.1g、4−ジメチルアミノピリジン192mg、トリエチルアミン0.8mlを加え、室温で1時間攪拌した。その後、溶媒を留去し、25%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を2.2g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.42(3H,s),1.46(3H,s),4.03(1H,dd,J=4.0,13Hz),4.18(2H,s),4.23(1H,d,J=13Hz),4.79−4.83(2H,m),7.20−7.42(5H,m),7.60(1H,d,J=9.2Hz),8.44(1H,d,J=9.2Hz)
c)2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジメトキシ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート(A)、および2−ベンジル−6−[(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート(B)
2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジメチルメチレンジオキシ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート2.2gをメタノール20mlに溶解し、5N塩酸5mlを加えて、室温で1.5時間、油浴中50℃で2時間攪拌した。放冷後、炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。更に有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をアセトニトリル20mlに溶解し、ヨウ化メチル1.5ml、酸化銀(I)5.6gを加えて、油浴中60℃で1.5時間加熱攪拌した。不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、33−50%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物(A)を685mg、および標記化合物(B)を599mg得た。
化合物(A):1H−NMR(CDCl3)δ=3.47(3H,s),3.69(3H,s),3.80(1H,dd,J=3.8,12Hz),4.07−4.21(5H,m),7.22−7.29(5H,m),7.58(1H,d,J=9.2Hz),8.38(1H,d,J=9.2Hz)
化合物(B):1H−NMR(CDCl3)δ=3.48(1H,d,J=4.6Hz),3.74(3H,s),3.86(1H,dd,J=13Hz,4.0Hz),4.06−4.18(4H,m),4.54−4.57(1H,m),7.24−7.30(5H,m),7.59(1H,d,J=9.0Hz),8.37(1H,d,J=9.0Hz)
d)(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジメトキシ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジメトキシ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート685mgと、(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノール293mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)107mg、ヨウ化第一銅22mg、トリエチルアミン0.7mlの混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド5mlを加え、窒素雰囲気下、油浴中60℃で1.3時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルおよびアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、66%酢酸エチル/ヘキサンおよび2%メタノール/酢酸エチルを溶出溶媒とするNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を361mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.48(1H,m),1.57−1.67(1H,m),1.68−1.92(1H,m),2.00−2.19(2H,m),2.70−2.95(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.24(1H,dd,J=1.6,14Hz),3.48(3H,s),3.70(3H,s),3.84(1H,dd,J=2.0,13Hz),4.09(1H,d,J=2.8Hz),4.15−4.17(1H,m),4.23−4.25(3H,m),7.09−7.29(5H,m),7.67(1H,d,J=8.8Hz),8.24(1H,d,J=8.8Hz)
実施例124
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−6−[(3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート(実施例123c)を用いて、以下実施例123と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.36−1.47(1H,m),1.58−1.68(1H,m),1.82−1.93(1H,m),2.00−2.09(2H,m),2.70−2.95(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=2.0,14Hz),3.74(3H,s),3.90(1H,dd,J=4.0,13Hz),4.07(1H,d,J=3.6Hz),4.21(1H,d,J=13Hz),4.24(2H,s),4.55(1H,dd,J=3.6,4.0Hz),7.08−7.28(5H,m),7.66(1H,d,J=8.4Hz),8.21(1H,d,J=8.4Hz)
実施例125
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3,4−ジメチルメチレンジオキシ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例123と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.45(1H,m),1.42(3H,s),1.47(3H,s),1.58−1.72(1H,m),1.82−1.92(1H,m),2.00−2.08(2H,m),2.71−2.95(4H,m),3.05(1H,d,J=14Hz),3.26(1H,dd,J=1.8,14Hz),4.07(1H,dd,J=4.0,13Hz),4.25(2H,s),4.29(1H,d,J=13Hz),4.78−4.83(2H,m),7.18−7.28(5H,m),7.69(1H,d,J=8.6Hz),8.29(1H,d,J=8.6Hz)
実施例126
3−[2−ベンジル−6−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例123と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.48(1H,m),1.60−1.70(1H,m),1.85−1.95(1H,m),2.00−2.13(2H,m),2.74−2.98(4H,m),3.04(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,d,J=14Hz),4.23(2H,t,J=8.1Hz),4.24(2H,s),4.47(2H,t,J=8.1Hz),7.17−7.28(5H,m),7.66(1H,d,J=8.7Hz),8.02(1H,d,J=8.7Hz)
実施例127
3−[2−ベンジル−6−(2−ピロリジノン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例123と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.47(1H,m),1.58−1.70(1H,m),1.85−1.95(1H,m),2.03−2.15(2H,m),2.09(2H,tt,J=7.2,8.1Hz),2.65(2H,t,J=8.1Hz),2.73−2.95(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.24(1H,dd,J=2.0,14Hz),4.07(2H,t,J=7.2Hz),4.24(2H,s),7.18−7.27(5H,m),7.66(1H,d,J=8.7Hz),8.24(1H,d,J=8.7Hz)
実施例128
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(2−ピロリジノン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例123と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.47(1H,m),1.58−1.70(1H,m),1.85−1.95(1H,m),2.03−2.15(2H,m),2.09(2H,tt,J=7.2,8.1Hz),2.65(2H,t,J=8.1Hz),2.73−2.95(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.24(1H,dd,J=2.0,14Hz),4.07(2H,t,J=7.2Hz),4.24(2H,s),7.18−7.27(5H,m),7.66(1H,d,J=8.7Hz),8.24(1H,d,J=8.7Hz)
実施例129
3−[2−ベンジル−6−(2−ピペリジノン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例123と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.48(1H,m),1.58−1.65(1H,m),1.70−1.97(5H,m),1.98−2.08(2H,m),2.59(2H,t,J=6.4Hz),2.69−2.94(4H,m),3.02(1H,dd,J=1.5,14Hz),3.22(1H,dd,J=2.0,14Hz),3.93(2H,t,J=5,7Hz),4.25(2H,s),7.17−7.27(5H,m),7.63(1H,d,J=8.5Hz),7.74(1H,d,J=8.5Hz)
実施例130
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(2−ピペリジノン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例123と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.48(1H,m),1.58−1.65(1H,m),1.70−1.97(5H,m),1.98−2.08(2H,m),2.59(2H,t,J=6.4Hz),2.69−2.94(4H,m),3.02(1H,dd,J=1.5,14Hz),3.22(1H,dd,J=2.0,14Hz),3.93(2H,t,J=5.7Hz),4.25(2H,s),7.17−7.27(5H,m),7.63(1H,d,J=8.5Hz),7.74(1H,d,J=8.5Hz)
実施例131
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(4R)−4−ヒドロキシ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例123と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.47(1H,m),1.53−1.63(1H,m),1.78−1.89(1H,m),2.00−2.09(2H,m),2.63(1H,dd,J=2.0,18Hz),2.68−2.94(4H,m),2.93(1H,dd,J=6.2,18Hz),2.99(1H,dd,J=1.6,14Hz),3.20(1H,dd,J=2.0,14Hz),4.09−4.18(2H,m),4.20(2H,s),4.50−4.56(1H,m),7.15−7.28(5H,m),7.53(1H,d,J=8.6Hz),8.12(1H,d,J=8.6Hz)
実施例132
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(4S)−4−ヒドロキシ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例123と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.47(1H,m),1.53−1.63(1H,m),1.78−1.89(1H,m),2.00−2.09(2H,m),2.63(1H,dd,J=2.0,18Hz),2.68−2.94(4H,m),2.93(1H,dd,J=6.2,18Hz),2.99(1H,dd,J=1.6,14Hz),3.20(1H,dd,J=2.0,14Hz),4.09−4.18(2H,m),4.20(2H,s),4.50−4.56(1H,m),7.15−7.28(5H,m),7.53(1H,d,J=8.6Hz),8.12(1H,d,J=8.6Hz)
実施例133
3−[2−ベンジル−6−(2−オキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例131合成時に副成する2−ベンジル−6−(2−オキソ−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネートを用いて、以下実施例123と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.47(1H,m),1.56−1.67(1H,m),1.83−2.10(3H,m),2.72−2.95(4H,m),3.04(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=14Hz,2.1Hz),4.24(2H,s),4.64(2H,t,J=1.8Hz),6.23(2H,dt,J=6.0Hz,1.8Hz),7.18−7.29(6H,m),7.67(1H,d,J=8.6Hz),8.26(1H,d,J=8.6Hz)
実施例134
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(4S)−4−メトキシ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例123と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.49(1H,m),1.57−1.68(1H,m),1.78−1.92(1H,m),1.98−2.10(2H,m),2.70−2.98(5H,m),3.04(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,d,J=14Hz),3.38(3H,s),4.07−4.22(4H,m),4.25(2H,s),7.08−7.29(5H,m),7.67(1H,d,J=8.6Hz),8.23(1H,d,J=8.6Hz)
実施例135
3−[2−ベンジル−6−(1−イミダゾリル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例123と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.39−1.49(1H,m),1.58−1.72(1H,m),1.82−1.92(1H,m),2.00−2.10(2H,m),2.75−2.98(4H,m),3.07(1H,d,J=14Hz),3.27(1H,dd,J=1.9,14Hz),4.32(2H,s),7.14(1H,d,J=8.2Hz),7.18−7.30(7H,m),7.78(1H,d,J=8.2Hz),8.34(1H,s)
実施例136
3−[2−ベンジル−6−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例123と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.48(1H,m),1.58−1.68(1H,m),1.75−1.90(1H,m),2.00−2.09(2H,m),2.69−2.95(4H,m),3.04(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=1.8,14Hz),4.34(2H,s),6.29(1H,dd,J=6.5,7.2Hz),6.63(1H,d,J=9.2Hz),7.16−7.34(5H,m),7.37(1H,ddd,J=2.1,6.5,9.2Hz),7.79(1H,d,J=8.4),7.89(1H,d,J=8.4Hz),7.92(1H,dd,J=2.1,7.2Hz)
実施例137
3−[2−ベンジル−6−(1−ピラゾリル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例123と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.48(1H,m),1.58−1.68(1H,m),1.79−1.93(1H,m),2.00−2.10(2H,m),2.70−2.95(4H,m),3.04(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=2.0,14Hz),4.31(2H,s),6.44(1H,dd,J=1.0,1.6Hz),7.19−7.32(5H,m),7.72−7.81(3H,m),8.54(1H,dd,J=1.0,2.7Hz)
実施例138
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(3,3−エチレンジオキシ−2−ピロリジノン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−[(3S)−3−ヒドロキシ−2−ピロリジノン−1−イル]ピリジン
2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−ヨードピリジン(製造例12)14.3gと、文献既知の方法(Synthesis,1978,614.)で合成した(3S)−3−ヒドロキシ−2−ピロリジノン4.1g、ヨウ化第一銅4.6g、炭酸カリウム13.7gを1−メチル−2−ピロリジノン30mlに懸濁して、窒素雰囲気下、油浴中140℃で20分間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルおよびアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、50−60%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を9.7g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.95−2.08(1H,m),2.53−2.58(1H,m),3.09(1H,br.s),3.37(3H,s),3.76(1H,td,J=10Hz,6.6Hz),4.12(2H,s),4.19(1H,t,J=9.2Hz),4.48(1H,t,J=10Hz),5.14(2H,s),7.17−7.30(5H,m),7.42(1H,d,J=9.0Hz),8.14(1H,d,J=9.0Hz)
b)2−ベンジル−6−(3,3−エチレンジオキシ−2−ピロリジノン−1−イル)−3−ヒドロキシピリジン
2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−[(3S)−3−ヒドロキシ−2−ピロリジノン−1−イル]ピリジン1.1gをアセトン20mlに溶解し、ジョーンズ試薬1mlを加え、室温で1.5時間攪拌した。2−プロパノール、および水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をトルエン20mlに溶解し、エチレングリコール1mlとp−トルエンスルホン酸198mgを加えて、2時間ディーンスタークにて水を除きながら加熱還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、30−40%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を398mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.34(2H,t,J=6.9Hz),4.01(2H,t,J=6.9Hz),4.12(4H,s),4.39(2H,s),5.28(1H,br.s),7.13(1H,d,J=8.6Hz),7.18−7.30(5H,m),8.11(1H,d,J=8.6Hz)
c)2−ベンジル−6−(3,3−エチレンジオキシ−2−ピロリジノン−1−イル)−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
2−ベンジル−6−(3,3−エチレンジオキシ−2−ピロリジノン−1−イル)−3−ヒドロキシピリジン505mgをジクロロメタン10mlに溶解し、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド757mg、4−ジメチルアミノピリジン61mg、トリエチルアミン0.3mlを加え、室温で一晩攪拌した。その後、溶媒を留去し、17%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を1.1g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.34(2H,t,J=7.0Hz),3.96(2H,t,J=7.0Hz),4.10−4.21(4H,m),4.34−4.42(2H,m),7.20.7.42(5H,m),7.59(1H,d,J=9.2Hz),8.34(1H,d,J=9.2Hz)
d)(3R)−3−[2−ベンジル−6−(3,3−エチレンジオキシ−2−ピロリジノン−1−イル)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−6−(3,3−エチレンジオキシ−2−ピロリジノン−1−イル)−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート1.1gと、(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノール437mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)168mg、ヨウ化第一銅24mg、トリエチルアミン1.1mlの混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド7mlを加え、窒素雰囲気下、油浴中60℃で1.3時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルおよびアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、66%酢酸エチル/ヘキサンおよび2%メタノール/酢酸エチルを溶出溶媒とするNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を669mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.45(1H,m),1.58−1.66(1H,m),1.82−1.92(1H,m),1.95−2.09(2H,m),2.34(2H,t,J=6.8Hz),2.71−2.95(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.26(1H,dd,J=2.0,14Hz),4.00(2H,t,J=6.8Hz),4.09−4.18(2H,m),4.24(2H,s),4.34−4.42(2H,m),7.08−7.28(5H,m),7.67(1H,d,J=8.4Hz),8.22(1H,d,J=8.4Hz)
実施例139
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3S)−3−フルオロ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−[(3S)−3−(3−ニトロベンゼンスルホニルオキシ)−2−ピロリジノン−1−イル]ピリジン
2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−[(3S)−3−ヒドロキシ−2−ピロリジノン−1−イル]ピリジン(実施例138a)2.2gを酢酸エチル20mlに溶解し、3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド2.3g、4−ジメチルアミノピリジン183mg、トリエチルアミン3mlを加え、室温で一晩攪拌した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、25−33%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を3.5g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.30−2.42(1H,m),2.68−2.76(1H,m),3.35(3H,s),3.87−3.94(1H,m),4.10(2H,s),4.21(1H,ddd,J=2.4,9.2,12Hz),5.14(2H,s),5.32(1H,t,J=8.2Hz),7.15−7.27(5H,m),7.38(1H,d,J=9.0Hz),7.81(1H,t,J=7.9Hz),7.97(1H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,d,J=7.9Hz),8.53(1H,d,J=7.9Hz),8.88(1H,s)
b)2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−[(3R)−3−アセトキシ−2−ピロリジノン−1−イル]ピリジン
炭酸セシウム2.7gをジメチルスルホキシド20mlに懸濁し、酢酸1.2mlを加えた。室温で攪拌下、2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−[(3S)−3−(3−ニトロベンゼンスルホニルオキシ)−2−ピロリジノン−1−イル]ピリジン3.5gのジメチルスルホキシド20ml溶液を加え、窒素雰囲気下、油浴中70℃で3時間加熱攪拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、33%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を2.2g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.00−2.18(1H,m),2.18(3H,s),2.60−2.68(1H,m),3.37(3H,s),3.84−3.91(1H,m),4.11(2H,s),4.20(1H,ddd,J=2.4,9.2,12Hz),5.15(2H,s),5.51(1H,t,J=8.7Hz),7.18−7.29(5H,m),7.43(1H,d,J=9.0Hz),8.17(1H,d,J=9.0Hz)
c)2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−[(3R)−3−ヒドロキシ−2−ピロリジノン−1−イル]ピリジン
2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−[(3R)−3−アセトキシ−2−ピロリジノン−1−イル]ピリジン453mgをメタノール5mlに溶解し、室温で攪拌下、ナトリウムメトキシドの28%メタノール溶液を2滴加え、30分間攪拌した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、66%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を371mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.95−2.08(1H,m),2.53−2.58(1H,m),3.09(1H,br.s),3.37(3H,s),3.76(1H,td,J=10Hz,6.6Hz),4.12(2H,s),4.19(1H,t,J=9.2Hz),4.48(1H,t,J=10Hz),5.14(2H,s),7.17−7.30(5H,m),7.42(1H,d,J=9.0Hz),8.14(1H,d,J=9.0Hz)
d)2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−[(3S)−3−フルオロ−2−ピロリジノン−1−イル]ピリジン
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド0.18mlにジクロロメタン3mlを加え、エタノール/ドライアイス浴で冷却下、2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−[(3R)−3−ヒドロキシ−2−ピロリジノン−1−イル]ピリジン371mgのジクロロメタン3ml溶液を滴下し、室温に戻して2時間攪拌した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、17−20%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を116mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.20−2.36(1H,m),2.52−2.64(1H,m),3.37(3H,s),3.87−3.95(1H,m),4.12(2H,s),4.17−4.22(1H,m),5.15(2H,s),5.23(1H,dt,J=53,7.2Hz),7.17−7.29(5H,m),7.44(1H,d,J=9.0Hz),8.19(1H,d,J=9.0Hz)
e)(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3S)−3−フルオロ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
以下実施例138と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.48(1H,m),1.56−1.75(1H,m),1.82−1.92(1H,m),2.00−2.08(2H,m),2.21−2.38(1H,m),2.55−2.68(1H,m),2.72−2.95(4H,m),3.05(1H,d,J=14Hz),3.26(1H,dd,J=2.0,14Hz),3.85−3.93(1H,m),4.19−4.28(1H,m),4.26(2H,s),5.23(1H,dt,J=7.9,7.6Hz),7.08−7.28(5H,m),7.71(1H,d,J=8.6Hz),8.27(1H,d,J=8.6Hz)
実施例140
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R)−3−フルオロ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−3−メトキシメチルオキシ−6−[(3S)−3−ヒドロキシ−2−ピロリジノン−1−イル]ピリジン(実施例138a)を用いて、実施例139cと同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.48(1H,m),1.56−1.75(1H,m),1.82−1.92(1H,m),2.00−2.08(2H,m),2.21−2.38(1H,m),2.55−2.68(1H,m),2.72−2.95(4H,m),3.05(1H,d,J=14Hz),3.26(1H,dd,J=2.0,14Hz),3.85−3.93(1H,m),4.19−4.28(1H,m),4.26(2H,s),5.23(1H,dt,J=7.9,7.6Hz),7.08.7.28(5H,m),7.71(1H,d,J=8.6Hz),8.27(1H,d,J=8.6Hz)
実施例141
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3S)−3−ヒドロキシ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例123と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.39−1.49(1H,m),1.50−1.78(1H,m),1.82−1.92(1H,m),1.98−2.09(2H,m),2.52−2.61(1H,m),2.73−2.94(4H,m),3.05(1H,d,J=14Hz),3.26(1H,dd,J=2.0,14Hz),3.72−3.79(1H,m),4.12(1H,dd,J=7.2,14Hz),4.20−4.25(1H,m),4.25(2H,s),4.49(1H,dd,J=8.0,10Hz),7.08−7.28(5H,m),7.69(1H,d,J=8.8Hz),8.22(1H,d,J=8.8Hz)
実施例142
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R)−3−ヒドロキシ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例139の方法で水酸基を反転して実施例123と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.39−1.49(1H,m),1.50−1.78(1H,m),1.82−1.92(1H,m),1.98−2.09(2H,m),2.52−2.61(1H,m),2.73−2.94(4H,m),3.05(1H,d,J=14Hz),3.26(1H,dd,J=2.0,14Hz),3.72−3.79(1H,m),4.12(1H,dd,J=7.2,14Hz),4.20−4.25(1H,m),4.25(2H,s),4.49(1H,dd,J=8.0,10Hz),7.08−7.28(5H,m),7.69(1H,d,J=8.8Hz),8.22(1H,d,J=8.8Hz)
実施例143
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3S)−3−メトキシ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例123と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.48(1H,m),1.58−1.68(1H,m),1,85−2.10(4H,m),2.41−2.52(1H,m),2.70−2.92(4H,m),3.04(1H,dd,J=2.0,14Hz),3.25(1H,dd,J=2.0,14Hz),3.61(3H,s),3.80−3.87(1H,m),4.10−4.18(2H,m),4.24(2H,s),7.08−7.27(5H,m),7.68(1H,d,J=8.8Hz),8.26(1H,d,J=8.8Hz)
実施例144
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R)−3−メトキシ−2−ピロリジノン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例139の方法で水酸基を反転して実施例123と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.48(1H,m),1.58−1.68(1H,m),1.85−2.10(4H,m),2.41−2.52(1H,m),2.70−2.92(4H,m),3.04(1H,dd,J=2.0,14Hz),3.25(1H,dd,J=2.0,14Hz),3.61(3H,s),3.80−3.87(1H,m),4.10−4.18(2H,m),4.24(2H,s),7.08−7.27(5H,m),7.68(1H,d,J=8.8Hz),8.26(1H,d,J=8.8Hz)
実施例145
(3S)−3−[2−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチル]−3−キヌクリジノール
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール(実施例10)200mgをメタノール2ml中、常圧水素雰囲気下、触媒として酸化白金(IV)10mgを用い接触還元を行い標記化合物180mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.15−2.03(7H,m),2.37−2.91(8H,m),3.42(3H,s),3.45−3.55(2H,m),3.66−3.77(2H,m),3.85−3.88(1H,m),4.05(2H,s),4.35−4.39(1H,m),6.22(1H,d,J=8Hz),7.13−7.18(1H,m),7.20(1H,d,J=8Hz),7.22−7.28(4H,m)
実施例146
(3R)−3−[(E)−2−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エテニル]−3−キヌクリジノール
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール(実施例10)270mgをエチルエーテル10mlに溶解し、水素化アルミニウムリチウム300mgを加え6時間加熱環流した。氷浴中攪拌下水0.3ml、5N水酸化ナトリウム水溶液0.3ml、水1ml、テトラヒドロフラン10mlを加え、濾過、濃縮後残差をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10%メタノール/酢酸エチルで溶出し、標記化合物165mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.31−1.55(3H,m),1.72−1.77(1H,m),2.00−2.10(1H,m),2.55−2.65(1H,m),2.67−2.83(3H,m),2.85−2.97(2H,m),3.42(3H,s),3.47−3.59(2H,m),3.68−3.79(2H,m),3.84−3.89(1H,m),4.09(2H,s),4.37−4.40(1H,m),5.97(1H,J=16Hz),6.24(1H,d,J=9Hz),6.65(1H,d,J=16Hz),7.11−7.18(1H,m),7.19−7.25(4H,m),7.51(1H,d,J=9Hz)
実施例147
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(2−メトキシエチル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例12と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.45(1H,m),1.55−1.65(1H,m),1.83−1.93(1H,m),1.98−2.08(2H,m),2.7−2.93(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),3.41(3H,s),3.69(2H,t,J=5Hz),4.19(2H,s),4.45(2H,t,J=5Hz),6.59(1H,d,J=8Hz),7.14−7.30(5H,m),7.53(1H,d,J=8Hz)
実施例148
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(3−メトキシプロピル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例12と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.48(1H,m),1.58−1.69(1H,m),1.82−1.93(1H,m),2.00(2H,quint,J=6.4Hz),2.72−2.94(6H,m),3.03(1H,dd,J=1.2,14Hz),3.24(1H,dd,J=2.0,14Hz),3.34(3H,s),3.51(2H,t,J=6.4Hz),4.20(2H,s),4.37(2H,t,J=6.4Hz),6.53(1H,d,J=8.4Hz),7.18−7.31(5H,m),7.54(1H,d,J=8.4Hz)
実施例149
(3S)−3−[2−ベンジル−6−(3−メトキシプロピル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例12と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.48(1H,m),1.58−1.69(1H,m),1.82.1.93(1H,m),2.00(2H,quint,J=6.4Hz),2.72−2.94(6H,m),3.03(1H,dd,J=1.2,14Hz),3.24(1H,dd,J=2.0,14Hz),3.34(3H,s),3.51(2H,t,J=6.4Hz),4.20(2H,s),4.37(2H,t,J=6.4Hz),6.53(1H,d,J=8.4Hz),7.18−7.31(5H,m),7.54(1H,d,J=8.4Hz)
実施例150
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(3−フルオロプロピル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例12と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.36−1.44(1H,m),1.58−1.65(1H,m),1.85−1.93(1H,m),1.99−2.17(4H,m),2.74−2.92(4H,m),3.04(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,d,J=14Hz),4.20(2H,s),4.42(2H,t,J=6Hz),4.58(2H,td,J=6,47Hz),6.53(1H,d,J=8Hz),7.16−7.31(5H,m),7.55(1H,d,J=8Hz)
実施例151
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(4−フルオロブチル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例12と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.46(1H,m),1.57−1.93(6H,m),2.00−2.09(2H,m),2.71−2.94(4H,m),3.04(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=2,14Hz),4.20(2H,s),4.31−4.34(2H,m),4.41−4.55(2H,m),6.52(1H,d,J=8Hz),7.17−7.31(5H,m),7.54(1H,d,J=8Hz)
実施例152
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(4−クロロブチル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例12と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.46(1H,m),1.58−1.94(6H,m),2.00−2.09(2H,m),2.72−2.94(4H,m),3.04(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=2,14Hz),4.21(2H,s),4.31−4.34(2H,m),4.41−4.55(2H,m),6.53(1H,d,J=8Hz),7.17−7.34(5H,m),7.55(1H,d,J=8Hz)
実施例153
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)メチルオキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例12と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.46(1H,m),1.57−1.66(1H,m),1.85−1.92(1H,m),2.00−2.07(2H,m),2.75−2.94(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=2,14Hz),3.92−4.05(4H,m),4.20(2H,s),4.38(2H,d,J=4Hz),5.27(1H,t,J=4Hz),6.62(1H,d,J=8Hz),7.17−7.30(5H,m),7.56(1H,d,J=8Hz)
実施例154
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(2−ピリジルメチル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例12と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.46(1H,m),1.58−1.66(1H,m),1.86−1.94(1H,m),2.00−2.07(2H,m),2.75−2.94(4H,m),3.05(1H,d,J=14Hz),3.27(1H,dd,J=2,14Hz),4.17(2H,s),5.50(2H,s),6.67(1H,d,J=8Hz),7.15−7.22(6H,m),7.33(1H,d,J=8Hz),7.58(1H,d,J=8Hz),7.62(1H,dt,J=2,8Hz),8.59−8.60(1H,m)
実施例155
(3R)−3−[2−(4−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロプロピルオキシ)−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例12の2−ベンジル−3−ブロモ−6−ヒドロキシピリジンを2−(4−フルオロベンジル)−3−ブロモ−6−ヒドロキシピリジンに変え同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.39−1.46(1H,m),1.58−1.94(2H,m),2.00−2.18(4H,m),2.72−2.94(4H,m),3.06(1H,d,J=14Hz),3.27(1H,dd,J=2,14Hz),4.16(2H,s),4.41(2H,t,J=6Hz),4.59(2H,td,J=6,47Hz),6.54(1H,d,J=8Hz),6.93−6.97(2H,m),7.24−7.28(2H,m),7.56(1H,d,J=8Hz)
実施例156
(3R)−3−[2−(3−フルオロベンジル)−6−(3−フルオロプロピル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例12の2−ベンジル−3−ブロモ−6−ヒドロキシピリジンを2−(3−フルオロベンジル)−3−ブロモ−6−ヒドロキシピリジンに変え同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.39−1.46(1H,m),1.58−1.94(2H,m),2.00−2.18(4H,m),2.72−2.94(4H,m),3.06(1H,d,J=14Hz),3.27(1H,dd,J=2,14Hz),4.19(2H,s),4.40−4.44(2H,m),4.52−4.64(2H,m),6.56(1H,d,J=8Hz),6.86−6.91(1H,m),6.98−7.09(2H,m),7.20−7.28(1H,m),7.56(1H,d,J=8Hz)
実施例157
3−[2−(4−フルオロベンジル)−6−(2−メトキシエチル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例12の2−ベンジル−3−ブロモ−6−ヒドロキシピリジンを2−(4−フルオロベンジル)−3−ブロモ−6−ヒドロキシピリジンに変え同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.37−1.94(3H,m),1.98−2.09(2H,m),2.70−3.95(4H,m),3.06(1H,d,J=14Hz),3.26(1H,dd,J=2,14Hz),3.42(3H,s),3.69(2H,t,J=5Hz),4.16(2H,s),4.43(2H,t,J=5Hz),6.61(d,J=8Hz),6.94(2H,t,J=9Hz),7.25(2H,dd,J=6,9Hz),7.55(1H,d,J=8Hz)
実施例158
3−[2−ベンジル−6−(2−エトキシエチル)オキシ−3−ピリジル]エチ ニル−3−キヌクリジノール
a)2−ブロモ−6−(2−エトキシエチル)オキシピリジン
60%油性水素化ナトリウム1.7gをN,N−ジメチルホルムアミド20mlに懸濁し、氷冷下攪拌しながら2−エトキシエタノール4.1mlのN,N,ジメチルホルムアミド10ml溶液を加えた。20分攪拌後、2,6−ジブロモピリジン5gのN,N−ジメチルホルムアミド10ml溶液を加え、更に室温で1時間攪拌した。その後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、5%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を4.8g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.24(3H,t,J=7.0Hz),3.59(2H,q,J=7.0Hz),3.78(2H,t,J=4.8Hz),4.47(2H,t,J=4.8Hz),6.75(1H,dd,J=8.0Hz,0.7Hz),7.05(1H,dd,J=7.5Hz,0.7Hz),7.41(1H,dd,J=8.0Hz,7.5Hz)
b)2−ベンジル−6−(2−エトキシエチル)オキシピリジン
2−ブロモ−6−(2−エトキシエチル)オキシピリジン1g、塩化1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンニッケル(II)145mg、テトラヒドロフラン5mlの混合物を氷冷下攪拌しながら、塩化ベンジルマグネシウムの1.09モルテトラヒドロフラン溶液を窒素雰囲気下ゆっくり滴下した。2.5時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、5%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を1g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.23(3H,t,J=7.0Hz),3.57(2H,q,J=7.0Hz),3.76(2H,t,J=4.9Hz),4.00(2H,s),4.47(2H,t,J=4.9Hz),6.59(1H,d,J=8.2Hz),6.65(1H,d,J=7.2Hz),7.19−7.30(5H,m),7.44(1H,dd,J=8.2Hz,7.2Hz)
c)2−ベンジル−3−ブロモ−6−(2−エトキシエチル)オキシピリジン
2−ベンジル−6−(2−エトキシエチル)オキシピリジン1g、塩化テトラエチルアンモニウム125mg、水酸化カリウム279mg、の混合物を臭化カリウム水溶液(臭化カリウム2.5gを水10mlに溶解)5mlに懸濁させ、氷冷下攪拌しながら、臭素0.23mlと前述の臭化カリウム水溶液5mlの混合物を、滴下ロートを用いて10分間で滴下した。室温に戻して一晩攪拌した後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、5%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を1.2g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.22(3H,t,J=7.0Hz),3.55(2H,q,J=7.0Hz),3.72(2H,t,J=4.8Hz),4.18(2H,s),4.41(2H,t,J=4.8Hz),6.53(1H,d,J=8.6Hz),7.19−7.34(5H,m),7.30(1H,d,J=8.6Hz)
d)3−[2−ベンジル−6−(2−エトキシエチル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−3−ブロモ−6−(2−エトキシエチル)オキシピリジン1.2g、3−エチニル−3−キヌクリジノール601mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)406mg、ヨウ化第一銅220mg、トリエチルアミン1.7mlの混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド7mlを加え、窒素雰囲気下、油浴中80℃で1時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加えて、セライトを通して濾過し、アンモニア水で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去し、50%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を247mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.38−1.48(1H,m),1.57−1.67(1H,m),1.82−1.92(1H,m),1.98−2.08(2H,m),2.71−2.95(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.24(1H,dd,J=2.0,14Hz),3.56(2H,q,J=7.1Hz),3.74(2H,t,J=4.8Hz),4.20(2H,s),4.46(2H,t,J=4.8Hz),6.60(1H,d,J=8.5Hz),7.18−7.30(5H,m),7.54(1H,d,J=8.5Hz)
実施例159
3−[2−ベンジル−6−(2−エトキシプロピル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例158と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.20(3H,t,J=6.9Hz),1.37−1.47(1H,m),1.57−1.65(1H,m),1.83−1.93(1H,m),2.01(2H,quint,J=6.4Hz),2.00−2.08(2H,m),2.72−2.94(4H,m),3.05(1H,d,J=14Hz),3.24(1H,dd,J=2.0,14Hz),3.48(2H,q,J=6.9Hz),3.55(2H,t,J=6.4Hz),4.20(2H,s),4,37(2H,t,J=6.4Hz),6.52(1H,d,J=8.6Hz),7.18−7.31(5H,m),7.53(1H,d,J=8.6Hz)
実施例160
3−[2−(4−フルオロベンジル)−6−[(3−テトラヒドロフラニル)メチルオキシ1−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノ−ル
実施例158と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.37−1.47(1H,m),1.58−1.92(3H,m),1.98−2.12(2H,m),2.62−2.95(4H,m),3.05(1H,dd,J=1.6,14Hz),3.25(1H,dd,J=2.0,14Hz),3.65(2H,dd,J=5.2,8.8Hz),3.72−3.96(3H,m),4.09−4.18(3H,m),4.27(1H,dd,J=6.4,11Hz),6.53(1H,d,J=8.4Hz),6.95(2H,t,J=8.8Hz),7.24(2H,dd,J=5.5,8.8Hz),7.55(1H,d,J=8.4Hz)
実施例161
3−[2−ベンジル−6−[(3−テトラヒドロフラニル)メチルオキシ]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例158と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.45(1H,m),1.55−1.64(1H,m),1.67−1.75(1H,m),1.83−1.95(1H,m),1.98−2.10(2H,m),2.62−2.92(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2.0,14Hz),3.65(2H,dd,J=5.7,8.8Hz),3.73−3.92(3H,m),4.10−4.21(3H,m),4.28(1H,dd,J=6.6,11Hz),6.52(1H,d,J=8.6Hz),7.15−7.32(5H,m),7.54(1H,d,J=8.6Hz)
実施例162
3−[2−(3−フルオロベンジル)−6−(3−メトキシプロピル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例158と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.45(1H,m),1.58−1.68(1H,m),1.82−1.92(1H,m),2.00(2H,quint,J=6.4Hz),2.00−2.10(2H,m),2.72−2.95(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2.0,14Hz),3.34(3H,s),3.51(2H,t,J=6.4Hz),4.17(2H,s),4.36(2H,t,J=6.4Hz),6.53(1H,d,J=8.4Hz),6.82−7.25(4H,m),7.53(1H,d,J=8.4Hz)
実施例163
3−[2−ベンジル−6−(3−テトラヒドロフラニル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例158と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.97(3H,m),2.00−2.25(4H,m),2.70−2.95(4H,m),3.05(1H,d,J=14Hz),3.26(1H,dd,J=2,14Hz),3.80−4.00(4H,m),4.19(2H,s),5.45−5.52(1H,m),6.54(1H,d,J=8Hz),7.14−7.30(5H,m),7.55(1H,d,J=8Hz)
実施例164
3−[2−ベンジル−6−[2−(2−メトキシエチル)オキシエチル]オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例158と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.95(3H,m),1.98−2.08(2H,m),2.70−2.93(4H,m),3.04(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=2,14Hz),3.38(3H,s),3.54−3.57(2H,m),3.65−3.69(2H,m),3.81(2H,t,J=5Hz),4.19(2H,s),4.48(2H,t,J=5Hz),6.59(1H,d,J=8Hz),7.14−7.30(5H,m),7.55(1H,d,J=8Hz)
実施例165
3−[2−ベンジル−6−(3−ヒドロキシプロピル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−3−ブロモ−6−(3−ヒドロキシプロピル)オキシピリジン
製造例−3(b)で得られた2−ベンジル−3−ブロモ−6−ヒドロキシピリジン1.0g、3−ブロモプロパノール0.44ml、無水炭酸カリウム780mg、N,N−ジメチルホルムアミド10mlの混合物を窒素雰囲気下80℃の油浴中1時間加熱攪拌した。反応液は酢酸エチル−水で分液し、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を10−20%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物860mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.94(2H,quint,J=6Hz),2.47(1H,br.s),3.69(2H,br.t,J=6Hz),4.20(2H,s),4.43(2H,t,J=6Hz),6.49(1H,d,J=8Hz),7.18−7.34(5H,m),7.66(1H,d,J=8Hz)
b)3−[2−ベンジル−6−(3−ヒドロキシプロピル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−3−ブロモ−6−(3−ヒドロキシプロピル)オキシピリジン860mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール400mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)150mg、ヨウ化第一銅10mg、トリエチルアミン1.1ml、N,N−ジメチルホルムアミド4mlの混合物を窒素雰囲気下85℃の油浴中3時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチル−希アンモニア水で分液し、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣をNH−シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーをおこない、50−100%酢酸エチル/ヘキサン、次いで2.5−5%メタノール/酢酸エチルで溶出し、標記化合物470mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.36−1.46(1H,m),1.55−1.66(1H,m),1.83−2.08(5H,m),2.68−2.96(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3,24(1H,dd,J=2,14Hz),3.68(2H,t,J=6Hz),4.00(2H,s),4.47(2H,t,J=6Hz),6.55(1H,d,J=9Hz),7.16−7.30(5H,m),7.57(1H,d,J=9Hz)
実施例166
(3R)−3−[2−ベンジル−6−(3−ヒドロキシプロピル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例165と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.36−1.46(1H,m),1.55−1.66(1H,m),1.83−2.08(5H,m),2.68−2.96(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3,24(1H,dd,J=2,14Hz),3.68(2H,t,J=6Hz),4.00(2H,s),4.47(2H,t,J=6Hz),6.55(1H,d,J=9Hz),7.16−7.30(5H,m),7.57(1H,d,J=9Hz)
実施例167
3−[2−ベンジル−6−(2−ヒドロキシエチル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例165と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.37−1.93(3H,m),1.98−2.08(2H,m),2.70−2.95(4H,m),3.04(1H,d,J=14Hz),3.26(1H,dd,J=2,14Hz),3.87−3.92(2H,m),4.21(2H,s),4.42−4.47(2H,m),6.61(1H,d,J=8Hz),7.16−7.32(5H,m),7.59(1H,d,J=8Hz)
実施例168
3−[2−ベンジル−6−[3−(3−メトキシカルボニルプロパノイルオキシ)プロピル]オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−3−ブロモ−6−[3−(3−メトキシカルボニルプロパノイルオキシ)プロピル]オキシピリジン
2−ベンジル−3−ブロモ−6−(3−ヒドロキシプロピル)オキシピリジン(実施例165a)509mgをジクロロメタン5mlに溶解し、氷冷下攪拌しながら、トリエチルアミン0.33ml、3−メトキシカルボニルプロピオニルクロリド0.29mlを加えた。室温に戻して30分間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、20%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を643mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.04(2H,tt,J=6.2,6.4Hz),2.63(4H,s),3.68(3H,s),4.19(2H,s),4.23(2H,t,J=6.4Hz),4.32(2H,t,J=6.2Hz),6.46(1H,d,J=8.6Hz),7.20−7.36(5H,m),7.63(1H,d,J=8.6Hz)
b)3−[2−ベンジル−6−[3−(3−メトキシカルボニルプロパノイルオキシ)プロピル]オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−3−ブロモ−6−[3−(3−メトキシカルボニルプロパノイルオキシ)プロピル]オキシピリジン643mgに3−エチニル−3−キヌクリジノール245mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)84mg、ヨウ化第一銅10mg、トリエチルアミン0.72mlの混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド5mlを加え、窒素雰囲気下、油浴中80℃で2時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加えて、アンモニア水で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去し、50%酢酸エチル/ヘキサンおよび2%メタノール/酢酸エチルを溶出溶媒とするNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を223mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.48(1H,m),1.57−1.67(1H,m),1.82−1.92(1H,m),1.97−2.15(4H,m),2.61(4H,s),2.70−2.94(4H,m),3.04(1H,d,J=14Hz),3.24(1H,dd,J=2.0,14Hz),3.68(3H,s),4.20(2H,s),4.23(2H,t,J=6.4Hz),4.36(2H,t,J=6.2Hz),6.53(1H,d,J=8.4Hz),7.18−7.30(5H,m),7.54(1H,d,J=8.4Hz)
実施例169
3−[2−ベンジル−6−[3−[N−(tert−ブトキシカルボニル)アラニルオキシ]プロピル]オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例168と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.27(3H,d,J=7.1Hz),1.38−1.48(1H,m),1.44(9H,s),1.58−1.68(1H,m),1.82−1.94(1H,m),2.00−2.10(2H,m),2.08(2H,tt,J=6.2,6.4Hz),2.72−2.95(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=2.0,14Hz),4.20(2H,s),4.22−4.35(3H,m),4.36(2H,t,J=6.2Hz),5.04(1H,br.s),6.53(1H,d,J=8.4Hz),7.18−7.30(5H,m),7.55(1H,d,J=8.4Hz)
実施例170
3−[2−ベンジル−6−[3−[N−(ベンジルオキシカルボニル)グリシルオキシ]プロピル]オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例168と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.45(1H,m),1.55−1.65(1H,m),1.82−1.92(1H,m),1.98−2.10(4H,m),2.70−2.95(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.24(1H,dd,J=2.0,14Hz),3.96(2H,d,J=5.5Hz),4.19(2H,s),4.29(2H,t,J=6.4Hz),4.35(2H,t,J=6.2Hz),5.12(2H,s),5.28(1H,br.s),6.51(1H,d,J=8.4Hz),7.15−7.24(10H,m),7.53(1H,d,J=8.4Hz)
実施例171
3−[2−ベンジル−6−[3−(ピバロイルオキシ)プロピル]オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例168と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.18(9H,s),1.35−1.45(1H,m),1.55−1.65(1H,m),1.85−2.12(5H,m),2.70−2.92(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=2.0,14Hz),4.19(2H,t,J=6.2Hz),4.20(2H,s),4.37(2H,t,J=6.4Hz),6.52(1H,d,J=8.4Hz),7.18−7.30(5H,m),7.54(1H,d,J=8.4Hz)
実施例172
(3R)−3−[2−ベンジル−6−[(テトラヒドロ−4H−ピラン−2−イル)メチルオキシ]−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−6−[(テトラヒドロ−4H−ピラン−2−イル)メチルオキシ]−3−(メトキシメチルオキシ)ピリジン
2−ベンジル−6−ヨード−3−(メトキシメチルオキシ)ピリジン456mg、ヨウ化第一銅122mg、テトラヒドロピラン−2−メタノール3mlの混合物に水素化ナトリウムを加え、90℃で3時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、室温で1時間攪拌後、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。15%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物383mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.36−1.64(5H,m),1.84−1.90(1H,m),3.40(3H,s),3.43−3.49(1H,m),3.62−3.68(1H,m),4.02−4.07(3H,m),4.15−4.29(2H,m),5.03(2H,s),6.59(1H,d,J=8Hz),7.14−7.34(6H,m)
b)2−ベンジル−6−[(テトラヒドロ−4H−ピラン−2−イル)メチルオキシ]−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
2−ベンジル−6−[(テトラヒドロ−4H−ピラン−2−イル)メチルオキシ]−3−(メトキシメチルオキシ)ピリジン378mg、ジクロロメタン3mlの混合物に室温でトリフルオロ酢酸2mlを加え、同温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジエチルエーテルを加え抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣のジクロロメタン5ml溶液にN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド424mg、トリエチルアミン301μl、4−ジメチルアミノピリジン1.3mgを加え室温で2時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。10%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物428mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.36−1.64(5H,m),1.84−1.90(1H,m),3.41−3.48(1H,m),3.58−3.64(1H,m),4.01−4.06(1H,m),4.10(2H,s),4.18−4.30(2H,m),6.70(1H,d,J=8Hz),7.20−7.29(5H,m),7.44(1H,d,J=8Hz)
c)(3R)−3−[2−ベンジル−6−(テトラヒドロ−4H−ピラン−2−イル)メチルオキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−6−[(テトラヒドロ−4H−ピラン−2−イル)メチルオキシ]−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート428mg、(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノール180mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)57.3mg、ヨウ化第一銅1.9mg、トリエチルアミン415μl、N,N−ジメチルホルムアミド5mlの混合物を窒素雰囲気下、90℃で3時間攪拌した。反応液にNH−シリカゲルを加え溶媒を留去した。3%メタノール/酢酸エチルでNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物305mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.34−1.65(7H,m),1.85−1.91(2H,m),1.98−2.07(2H,m),2.75−2.90(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.24(1H,d,J=14Hz),3.42−3.49(1H,m),3.61−3.68(1H,m),4.02−4.07(1H,m),4.18−4.34(4H,m),6.62(1H,d,J=8Hz),7.14−7.29(5H,m),7.54(1H,d,J=8Hz)
実施例173
3−[2−ベンジル−6−(2−ヒドロキシ−3−ブテニル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−6−(2−ヒドロキシエチル)オキシ−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
実施例172a,bのテトラヒドロピラン−2−メタノールをエチレングリコールに変え同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.87−3.89(2H,m),4.12(2H,s),4.39−4.42(2H,m),6.68(1H,d,J=8Hz),7.21−7.32(5H,m),7.49(1H,d,J=8Hz)
b)2−ベンジル−6−(2−ヒドロキシ−3−ブテニル)オキシ−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート
2−ベンジル−6−(2−ヒロドキシ−エチル)オキシ−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート395mg、モレキュラーシーブズ4A 1.4g、ジクロロメタン5mlの混合物に室温でピリジニウムジクロメート473mgを加え、3時間攪拌した。セライトを用いて濾過し溶媒を留去した。残渣のジエチルエーテル5ml溶液に0℃でビニルマグネシウムブロミドの1.1モルテトラヒドロフラン溶液236μlを加え、同温で40分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液とジエチルエーテルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。30%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物46,5mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.67−2.68(1H,m),4.13(2H,s),4.19−4.24(1H,m),4.37−4.41(1H,m),4.46(1H,br s),5.23−5.27(1H,m),5.36−5.41(1H,m),5.84−5.93(1H,m),6.70(1H,d,J=8Hz),7.21−7.32(5H,m),7.49(1H,d,J=8Hz)
c)3−[2−ベンジル−6−(2−ヒロドキシ−3−ブテニル)オキシ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−6−(2−ヒロドキシ−3−ブテニル)オキシ−3−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート46.5mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール22.7mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)6.6mg、ヨウ化第一銅0.1mg、ジイソプロピルエチルアミン60.1μl、N,N−ジメチルホルムアミド1mlの混合物を窒素雰囲気下、80℃で3時間攪拌した。反応液にNH−シリカゲルを加え溶媒を留去した。5%メタノール/酢酸エチルでNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物10.7mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.46(1H,m),1.58.1.66(1H,m),1.84.1.93(1H,m),1.99−2.08(2H,m),2.75−2.91(4H,m),3.04(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=2,14Hz),4.21(2H,s),4.24−4.28(1H,m),4.39−4.48(2H,m),5.21−5.24(1H,m),5.36.5.41(1H,m),5.85−5.94(1H,m),6.60(1H,d,J=8Hz),7.27−7.31(5H,m),7.58(1H,d,J=8Hz)
実施例174
3−[2−ベンジル−6−(3−メトキシプロピル)チオ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−3−ブロモ−6−メルカプトピリジン
製造例−3(b)で得られた2−ベンジル−3−ブロモ−6−ヒドロキシピリジン5.0g、ローソン(Lawesson’s)試薬5.7g、トルエン50mlの混合物を100℃の油浴中6時間加熱攪拌した。反応液にクロロホルム、シリカゲルを加えて濃縮乾固し、10%酢酸エチル/トルエンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物3.5gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.15(2H,s),7.21−7.27(3H,m),7.30−7.42(4H,m)
b)2−ベンジル−3−ブロモ−6−(3−メトキシプロピル)チオピリジン
2−ベンジル−3−ブロモ−6−メルカプトピリジン500mg、3−メトキシプロピル メタンスルホネート360mg、無水炭酸カリウム370mg、N,N−ジメチルホルムアミド10mlの混合物を窒素雰囲気下室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−水で分液し、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣を1−2%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物425mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.85(2H,quint,J=7Hz),3.13(2H,t,J=7Hz),3.32(3H,s),3.41(2H,t,J=7Hz),4.25(2H,s),6.88(1H,d,J=8Hz),7.17−7.34(5H,m),7.56(1H,d,J=8Hz)
c)3−[2−ベンジル−6−(3−メトキシプロピル)チオ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−3−ブロモ−6−(3−メトキシプロピル)チオピリジン425mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール200mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)70mg、ヨウ化第一銅4.6mg、トリエチルアミン0.5ml、N,N−ジメチルホルムアミド2mlの混合物を、窒素雰囲気下85℃の油浴中4時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチル−希アンモニア水で分液し、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後濃縮した。残渣をNH−シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーをおこない、20−100%酢酸エチル/ヘキサン、次いで2.5%メタノール/酢酸エチルで溶出し、標記化合物300mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.36−1.93(5H,m),1.98−2.08(2H,m),2.70−2.94(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.18(2H,t,J=7Hz),3.24(1H,dd,J=2,14Hz),3.32(3H,s),3.42(2H,t,J=7Hz),4.26(2H,s),6.97(1H,d,J=8Hz),7.16−7.31(5H,m),7.43(1H,d,J=8Hz)
実施例175
3−[2−ベンジル−6−(3−ヒドロキシプロピル)チオ−3−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例174と同様にして合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.36−1.90(5H,m),1.98.2.06(2H,m),2.68−2.94(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3.22(1H,dd,J=2,14Hz),3.28(2H,t,J=6Hz),3.67(2H,t,J=6Hz),4.27(2H,s),7.04(1H,d,J=8Hz),7.16−7.31(5H,m),7.47(1H,d,J=8Hz)
実施例176
(3R)−3−[4−ベンジル−2−(3−ピリジル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例1と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.92(3H,m),2.00−2.11(2H,m),2.70−3.00(4H,m),3.06(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=2,14Hz),4.18(2H,s),7.20(2H,d,J=7Hz),7.22−7.29(1H,m),7.32(2H,t,J=7Hz),7.39(1H,dd,J=5,7Hz),7.49(1H,s),8.22−8.27(1H,m),8.63(1H,dd,J=2,5Hz),8.74(1H,s),9.13(1H,dd,J=1,2Hz)
実施例177
3−[4−ベンジル−2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−5−イル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例1と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.36−1.46(1H,m),1.56−1.89(2H,m),1.99−2.10(2H,m),2.68−2.96(4H,m),3.05(1H,dd,J=2,14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),3.63(3H,s),4.12(2H,s),6.61(1H,d,J=10Hz),7.15−7.22(3H,m),7.26(1H,t,J=7Hz),7.32(2H,t,J=7Hz),7.76(1H,dd,J=2,10Hz),8.15(1H,d,J=2Hz),8.54(1H,s)
実施例178
3−[4−ベンジル−2−(2−シアノ−5−ピリジル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例1と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.92(3H,m),2.00−2.17(2H,m),2.70−3.00(4H,m),3.06(1H,dd,J=2,14Hz),3.26(1H,dd,J=2,14Hz),4.21(2H,s),7.20(2H,d,J=7Hz),7.28(1H,t,J=7Hz),7.34(2H,t,J=7Hz),7.53(1H,s),7.77(1H,dd,J=1,8Hz),8.41(1H,dd,J=2,8Hz),8.74(1H,s),9.22(1H,dd,J=1,2Hz)
実施例179
(3R)−3−[4−ベンジル−2−(2−ピリジル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例1と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.90(3H,m),2.00−2.15(2H,m),2.70−2.95(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),4.21(2H,s),7.20−7.32(6H,m),7.81(1H,dt,J=2,8Hz),8.29(1H,s),8.38(1H,d,J=8Hz),8.64−8.67(1H,m),8.68(1H,s)
実施例180
(3R)−3−[4−ベンジル−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例1と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.30−1.95(3H,m),2.00−2.15(2H,m),2.65−2.95(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,d,J=14Hz),4.15(2H,s),6.01(2H,s),6.87(1H,d,J=8Hz),7.19(2H,d,J=8Hz),7.22−7.28(1H,m),7.32(2H,t,J=7Hz),7.40(1H,s),7.42−7.46(2H,m),8.65(1H,s)
実施例181
3−[4−ベンジル−2−(2−ピリミジル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例1と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.32−1.44(1H,m),1.61−1.63(1H,m),1.84−1.99(1H,m),2.05−2.09(2H,m),2.75−2.92(4H,m),3.08(1H,d,J=14Hz),3.24(1H,dd,J=2,14Hz),4.23(2H,s),7.19−7.32(6H,m),8.38(1H,s),8.84(1H,s),8.90(2H,d,J=5Hz)
実施例182
3−[4−ベンジル−2−(5−ピリミジル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例1と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.42−1.46(1H,m),1.64−1.88(2H,m),2.05−2.08(2H,m),2.75−2.89(4H,m),3.06(1H,d,J=14Hz),3.26(1H,dd,J=2,14Hz),4.12(2H,s),7.18−7.36(5H,m),7.48(1H,s),8.74(1H,s),9.23(1H,s),9.26(2H,s)
実施例183
3−[4−ベンジル−2−(4−ピリミジル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例1と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.42−1.47(1H,m),1.62−1.86(2H,m),2.05−2.06(2H,m),2.74−2.91(4H,m),3.05(1H,dd,J=2,14Hz),3.25(1H,dd,J=2,14Hz),4.23(2H,s),7.21−7.33(5H,m),8.33−8.35(2H,m),8.71(1H,s),8.85(1H,d,J=5Hz),9.25(1H,d,J=1Hz)
実施例184
3−[4−ベンジル−2−(3−ピリダジル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例1と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.42−1.47(1H,m),1.64−1.87(2H,m),2.00−2.07(2H,m),2.77−2.88(4H,m),3.06(1H,d,J=14Hz),3.26(1H,dd,J=2,14Hz),4.23(2H,s),7.22−7.32(5H,m),7.57−7.61(1H,m),8.53(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),8.58(1H,s),8.70(1H,s),9.18(1H,dd,J=1.6,4.9Hz)
実施例185
3−[4−ベンジル−2−(4−ピリダジル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例1と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.40−1.47(1H,m),1.62−1.88(2H,m),2.05−2.09(2H,m),2.75−2.92(4H,m),3.07(1H,dd,J=2,14Hz),3.26(1H,dd,J=2,14Hz),4.20(2H,s),7.18−7.36(5H,m),7.57(1H,s),7.98(1H,dd,J=2,5Hz),8.76(1H,s),9.26(1H,dd,J=1,5Hz),9.71(1H,dd,J=1,2Hz)
実施例186
(3R)−3−[4−ベンジル−2−(1,4−ジオキセン−2−イル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例1と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.31−1.49(1H,m),1.57−1.90(2H,m),2.02−2.08(2H,m),2.73−2.87(4H,m),3.01(1H,d,J=14Hz),3.20(1H,dd,J=2,14Hz),4.09(2H,s),4.15−4.24(4H,m),7.15−7.31(7H,m),8.47(1H,s)
実施例187
3−[4−ベンジル−2−(3−オキソ−1−シクロヘキセニル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
文献(Tetrahedron Letters,Vol.31,NO.13,1837(1990))に従って合成した(3−オキソ−1−シクロヘキセニル)トリブチルスズを用い実施例1と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.42−1.44(1H,m),1.62−1.89(2H,m),2.02−2.16(4H,m),2.47−2.50(2H,m),2.76−2.87(6H,m),3.05(1H,d,J=14Hz),3.24(1H,d,J=14Hz),4.14(2H,s),6.63(1H,s),7.15−7.43(6H,m),8.66(1H,s)
実施例188
3−[4−ベンジル−2−(3,4−ジヒドロ−2H−6−ピラニル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
文献(Synlett 152(1994))を参考にして合成した(3,4−ジヒドロ−2H−6−ピラニル)トリブチルスズを用い実施例1と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.37−1.40(1H,m),1.52−1.89(2H,m),1.89−1.96(2H,m),2.01−2.05(2H,m),2.24−2.28(2H,m),2.51−2.94(4H,m),3.01(1H,m),3.19(1H,d,J=14Hz),4.10(2H,s),4.13−4.18(2H,m),6.04−6.06(1H,m),7.14−7.30(5H,m),7.38(1H,s),8.55(1H,s)
実施例189
3−[4−ベンジル−2−(3−ヒドロキシ−1−ブチニル)−5−ピリジル] エチニル−3−キヌクリジノール
a)4−ベンジル−5−ブロモ−2−(3−ヒドロキシ−1−ブチニル)ピリジン
4−ベンジル−5−ブロモ−2−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート(製造例1)650mg、1−ブチン−3−オール115mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)100mg、ヨウ化第一銅30mg、トリエチルアミン1mlをN,N−ジメチルホルムアミド5mlに混和し、60℃の油浴中1時間攪拌した。放冷後、アンモニア水を加え酢酸エチル抽出、飽和食塩水洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し標記化合物410mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.54(3H,d,J=7Hz),2.01(1H,d,J=5Hz),4.05(2H,s),4.67−4.77(1H,m),7.12(1H,s),7.18(2H,d,J=7Hz),7.29(1H,t,J=7Hz),7.35(2H,t,J=7Hz),8.63(1H,s)
b)3−[4−ベンジル−2−(3−ヒドロキシ−1−ブチニル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
4−ベンジル−5−ブロモ−2−(3−ヒドロキシ−1−ブチニル)ピリジン110mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール53mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)50mg、ヨウ化第一銅7mg、トリエチルアミン0.5mlを1−メチル−2−ピロリジノン2mlに加え油浴100℃にて1時間攪拌した。放冷後、減圧濃縮し、残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%メタノール/酢酸エチルで溶出し、標記化合物を32mg合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.35−1.88(6H,m),2.01−2.12(2H,m),2.69−2.94(4H,m),3.09(1H,d,J=14Hz),3.24(1H,dd,J=2,14Hz),4.04(2H,s),4.72(1H,q,J=7Hz),7.12−7.16(3H,m),7.22−7.33(3H,m),8.55(1H,d,J=2Hz)
実施例190
3−[4−ベンジル−2−(3−ヒドロキシブチル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)4−ベンジル−5−ブロモ−2−(3−ヒドロキシブチル)ピリジン
4−ベンジル−5−ブロモ−2−(3−ヒドロキシ−1−ブチニル)ピリジン(実施例189a)200mg、酸化白金(IV)10mgをメタノール10ml、テトラヒドロフラン10ml、酢酸エチル10mlに加え、常圧水素雰囲気下室温にて終夜攪拌した。触媒を濾去し、減圧濃縮して、標記化合物を50mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.20(3H,d,J=6Hz),1.70−1.89(2H,m),2.77−2.89(2H,m),3.25−3.38(1H,brs),3.76−3.85(1H,m),4.05(2H,s),6.90(1H,s),7.18(2H,d,J=7Hz),7.27(1H,t,J=7Hz),7.33(2H,t,J=7Hz),8.56(1H,s)
b)3−[4−ベンジル−2−(3−ヒドロキシブチル)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
4−ベンジル−5−ブロモ−2−(3−ヒドロキシブチル)ピリジン50mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール20mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)20mg、ヨウ化第一銅5mg、トリエチルアミン0.5mlを1−メチル−2−ピロリジノン2mlに加え油浴110℃にて1時間攪拌した。放冷後、減圧濃縮し、残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%メタノール/酢酸エチルで溶出し、標記化合物を30mg合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.20(3H,d,J=6Hz),1.35−1.90(5H,m),1.99−2.09(2H,m),2.68−2.95(6H,m),3.04(1H,dd,J=2,14Hz),3.22(1H,dd,J=2,14Hz),3.76−3.85(1H,m),4.09(2H,s),6.94(1H,s),7.15(2H,d,J=7Hz),7.24(1H,t,J=7Hz),7.31(2H,t,J=7Hz),8,56(1H,s)
実施例191
3−[4−ベンジル−2−(4−ヒドロキシピペリジノ)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)4−ベンジル−5−ブロモ−2−(4−ヒドロキシピペリジノ)ピリジン
4−ベンジル−5−ブロモ−2−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート(製造例1)550mg、4−ヒドロキシピペリジン塩酸塩600mg、トリエチルアミン1ml、N,N−ジメチルホルムアミド2mlの混合物を、窒素雰囲気下100℃の油浴中3時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチル−水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、標記化合物270mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.44−1.60(2H,m),1.88−1.97(2H,m),3.03−3.12(2H,m),3.75−3.96(3H,m),3.99(2H,s),6.41(1H,s),7.19(2H,d,J=7Hz),7.25(1H,t,J=7Hz),7.32(2H,t,J=7Hz),8.20(1H,s)
b)3−[4−ベンジル−2−(4−ヒドロキシピペリジノ)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
4−ベンジル−5−ブロモ−2−(4−ヒドロキシピペリジノ)ピリジン270mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール130mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)50mg、ヨウ化第一銅2mg、トリエチルアミン0.35ml、N,N−ジメチルホルムアミド2mlの混合物を窒素雰囲気下100℃にて3時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル−希アンモニア水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をNH−シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、20−100%酢酸エチル/ヘキサン、次いで5%メタノール/酢酸エチルで溶出し、標記化合物120mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.33−1.87(5H,m),1.90−2.05(4H,m),2.65−2.94(4H,m),2.98(1H,dd,J=2,14Hz),3.12−3.20(3H,m),3.88−3.96(1H,m),3.98−4.07(4H,m),6.41(1H,s),7.14−7.32(5H,m),8.22(1H,s)
実施例192
3−[4−ベンジル−2−(モルホリノ)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例191と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.34−1.87(3H,m),1.95−2.07(2H,m),2.64−2.92(4H,m),3.04(1H,d,J=14Hz),3.18(1H,dd,J=2,14Hz),3.48(4H,t,J=5Hz),3.78(4H,t,J=5Hz),4.03(2H,s),6.36(1H,s),7.17(2H,d,J=8Hz),7.22(1H,t,J=8Hz),7.30(2H,t,J=8Hz),8.24(1H,s)
実施例193
3−[4−ベンジル−2−(3−メトキシプロピルアミノ)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例191と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.33−1.89(5H,m),1.97−2.07(2H,m),2.65−2.93(4H,m),2.99(1H,dd,J=2,14Hz),3.18(1H,dd,J=2,14Hz),3.32(3H,s),3.35(2H,q,J=6Hz),3.47(2H,t,J=6Hz),3.99(2H,s),4.92(1H,t,J=6Hz),6.11(1H,s),7.14−7.32(5H,m),8.16(1H,s)
実施例194
3−[4−ベンジル−2−(チオモルホリノ)−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例191と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.34−1.86(3H,m),1.95−2.06(2H,m),2.58−2.94(8H,m),2.99(1H,dd,J=2,14Hz),3.17(1H,dd,J=2,14Hz),3,89−3.94(4H,m),4.02(2H,s),6.35(1H,s),7.14−7.32(5H,m),8.22(1H,s)
実施例195
(3R)−3−[4−ベンジル−2−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)4−ベンジル−5−ブロモ−2−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]ピリジン
4−ベンジル−5−ブロモ−2−ピリジル トリフルオロメタンスルホネート4.0g、(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン酢酸塩1.8g、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン3ml、テトラヒドロフラン5mlの混合物を、窒素雰囲気下70℃の油浴中3時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチル−水で抽出、有機層は水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10%メタノール/酢酸エチルで溶出し、標記化合物1.67gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.27−3.33(2H,m),3.61−3.67(2H,m),3.99(2H,s),4.17−4.21(2H,m),6.14(1H,s),7.20(2H,d,J=7Hz),7.24(1H,t,J=7Hz),7.31(2H,t,J=7Hz),8.09(1H,s)
b)4−ベンジル−5−ブロモ−2−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]ピリジン
4−ベンジル−5−ブロモ−2−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]ピリジン1.67g、のテトラヒドロフラン溶液に、60%油性水素化ナトリウム190mg、ヨウ化メチル0.3mlを加え6時間攪拌した。次いで、酢酸エチル−水で抽出、有機層は水洗飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、50%酢酸エチルで溶出し、標記化合物560mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.34−3.47(2H,m),3.40(3H,s),3.58−3.67(2H,m),3.82−3.86(1H,m),3.99(2H,s),4.37−4.41(1H,m),6.08(1H,s),7.19(2H,d,J=7Hz),7.24(1H,t,J=7Hz),7.31(2H,t,J=7Hz),8.18(1H,s)
c)(3R)−3−[4−ベンジル−2−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノールを用い実施例191と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ=1.35−1.45(1H,m),1.52−1.62(1H,m),1.78−1.88(1H,m),1.97−2.08(2H,m),2.60−2.90(4H,m),2.95(1H,d,J=14Hz),3.13(1H,dd,J=2,14Hz),3.40(3H,s),3.40−3.50(2H,m),3.58−3.68(2H,m),3.82−3.86(1H,m),4.02(2H,s),4.32−4.36(1H,m),6.13(1H,s),7.17(2H,d,J=7Hz),7.21(1H,t,J=7Hz),7.29(2H,d,J=7Hz),8.13(1H,s)
実施例196
(3R)−3−[4−ベンジル−2−[(3R,4R)−3,4−ジメトキシピロリジン−1−イル]−5−ピリジル]エチニル−3−キヌクリジノール
4−ベンジル−5−ブロモ−2−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]ピリジン(実施例195a)に対して2当量のヨウ化メチル及び水素化ナトリウムを用い、実施例195と同様にして標記化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.30−1.88(3H,m),1.95−2.08(2H,m),2.60−2.90(4H,m),2.99(1H,d,J=14Hz),3.17(1H,d,J=14Hz),3.40(6H,s),3.50−3.65(4H,m),3.92(2H,brs),4.02(2H,s),6.10(1H,s),7.15−7.32(5H,m),8.22(1H,s)
実施例197
3−[4−ベンジル−2−(2−チアゾリル)−5−ピリミジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例18と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.40−1.48(1H,m),1.61−1.69(1H,m),1.79−1.87(1H,m),2.00−2.09(2H,m),2.75−2.94(4H,m),3.05(1H,dd,J=1,14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),4.37(2H,s),7.21−7.34(5H,m),7.56(1H,d,J=3Hz),8.06(1H,d,J=3Hz),8.75(1H,s)
実施例198
3−[4−ベンジル−2−(2−チエニル)−5−ピリミジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例18と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.40−1.48(1H,m),1.61−1.68(1H,m),1.81−1.89(1H,m),2.01−2.08(2H,m),2.73−2.95(4H,m),3.06(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=2,14Hz),4.27(2H,s),7.15(1H,dd,J=4,5Hz),7.20−7.34(5H,m),7.50(1H,dd,J=1,5Hz),8.01(1H,dd,J=1,4Hz),8.61(1H,s)
実施例199
3−[4−ベンジル−2−(2−フリル)−5−ピリミジル]エチニル−3−キ ヌクリジノール
実施例18と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.39−1.47(1H,m),1.60−1.68(1H,m),1.78−1.86(1H,m),2.01−2.08(2H,m),2.70−2.94(4H,m),3.04(1H,dd,J=1,14Hz),3.22(1H,dd,J=2,14Hz),4.30(2H,s),6.58(1H,dd,J=2,3Hz),7.20−7.31(5H,m),7.36(1H,d,J=3Hz),7.65(1H,d,J=2Hz),8.67(1H,s)
実施例200
3−[4−ベンジル−2−(2−メトキシピリジン−5−イル)−5−ピリミジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例18の(3−ピリジル)トリブチルスズを(2−メトキシピリジン−5−イル)トリブチルスズに変え同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.40−1.48(1H,m),1.61−1.68(1H,m),1.83−1.92(1H,m),2.01−2.10(2H,m),2.78−2.94(4H,m),3.07(1H,d,J=14Hz),3.28(1H,dd,J=2,14Hz),4.02(3H,s),4.29(2H,s),6.82(1H,d,J=9Hz),7.20−7.36(5H,m),8.57(1H,dd,J=2,9Hz),8.68(1H,s),9.25(1H,d,J=2Hz)
実施例201
(3R)−3−[4−ベンジル−2−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリミジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)4−ベンジル−5−ブロモ−2−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]−3−ピリミジン
4−ベンジル−5−ブロモ−2−クロロピリミジン(製造例15)509mg、(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン酢酸塩351mg、1−メチル−2−ピロリジノン5mlの混合物に室温で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン644μlを加え、70℃で1時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を20%ヘキサン/酢酸エチルでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物766mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.60(2H,d,J=12Hz),3.85(2H,dd,J=4,12Hz),4.08(2H,s),4.31(2H,br.s),7.20−7.37(5H,m),8.26(1H,s)
b)(3R)−3−[4−ベンジル−2−[(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル]−3−ピリミジル]エチニル−3−キヌクリジノール
4−ベンジル−5−ブロモ−2−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]−3−ピリミジン766mg、テトラヒドロフラン10mlの混合物に氷冷下60%油性水素化ナトリウム70.0mgを加え、続いてヨウ化メチル99.6μlを加えた。室温で6時間攪拌後反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)4.5mg、ヨウ化第一銅0.1mg、トリエチルアミン32.6μl、N,N−ジメチルホルムアミド1mlの混合物を窒素雰囲気下、90℃で3時間攪拌した。反応液にNH−シリカゲルを加え溶媒を留去した。5%メタノール/酢酸エチルでNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物22.0mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.36−1.43(1H,m),1.55−1.62(1H,m),1.78−1.85(1H,m),2.01−2.08(2H,m),2.67−2.90(4H,m),2.95−3.00(1H,m),3.13−3.18(1H,m),3.41(3H,s),3.64−3.84(5H,m),4.06(2H,s),4.37(1H,br.s),7.18−7.30(5H,m),8.29(1H,s)
実施例202
(3R)−3−[4−ベンジル−2−(2−フリルメトキシ)−5−ピリミジル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)4−ベンジル−2−(2−フリルメトキシ)−5−ブロモピリミジン
4−ベンジル−5−ブロモ−2−クロロピリミジン(製造例15)73.3mg、フルフリルアルコール1ml、ヨウ化第一銅14.8mgの混合物に室温で60%油性水素化ナトリウム14.1mgを加え、90℃で2時間攪拌した。反応液に水、ジエチルエーテルを加え、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を10%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物50.9mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.19(2H,s),5.33(2H,s),6.32−6.37(2H,m),7.22−7.41(6H,m),8.48(1H,s)
b)(3R)−3−[4−ベンジル−2−(2−フリルメトキシ)−5−ピリミジル]エチニル−3−キヌクリジノール
4−ベンジル−2−(2−フリルメトキシ)−5−ブロモピリミジン50.9mg、(3R)−3−エチニル−3−キヌクリジノール26.8mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)8.5mg、ヨウ化第一銅0.3mg、トリエチルアミン61.5μl、N,N−ジメチルホルムアミド1mlの混合物を窒素雰囲気下、90℃で4時間攪拌した。反応液にNH−シリカゲルを加え溶媒を留去した。3%メタノール/酢酸エチルでNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物29.0mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.46(1H,m),1.60−1.89(2H,m),2.00−2.07(2H,m),2.73−2.93(4H,m),3.05(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=2,14Hz),4.19(2H,s),5.38(2H,s),6.32−6.39(2H,m),7.21−7.30(5H,m),7.40−7.41(1H,m),8.48(1H,s)
実施例203
(3R)−3−[4−ベンジル−2−(3−ヒロドキシプロピルオキシ)−5− ピリミジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例202のフルフリルアルコールを1,3−プロパンジオールに変え同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.46(1H,m),1.58−1.67(1H,m),1.79−1.89(1H,m),1.99−2.07(4H,m),2.71−2.93(4H,m),3.04(1H,d,J=14Hz),3.22(1H,d,J=14Hz),3.77(2H,t,J=6Hz),4.17(2H,s),4.52(2H,t,J=6Hz),7.20−7.29(5H,m),8.45(1H,s)
実施例204
3−(3−フェニル−5−ベンジル−6−ピリダジル)エチニル−3−キヌクリジノール
a)3−フェニル−6−メトキシピリダジン
3−クロロ−6−メトキシピリダジン3.0g、フェニルホウ酸3.8g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)2.4g、トルエン160ml、メタノール40ml、2モル炭酸ナトリウム水溶液80ml、テトラヒドロフラン30mlの混合物を、85℃で1時間加熱撹拌した。放冷後、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、NH−シリカゲル(富士シリシア)を通して、酢酸エチルで溶出した。溶媒を留去後、結晶化させて標記化合物1.8gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.20(3H,s),7.06(1H,d,J=9Hz),7.44−7.52(3H,m),7.79(1H,d,J=9Hz),7.99−8.03(2H,m)
b)5−(α−ヒドロキシベンジル)−3−フェニル−6−メトキシピリダジン
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン2.0mlのテトラヒドロフラン50ml溶液に、氷冷下ノルマルブチルリチウムの1.52モルヘキサン溶液7.7mlをゆっくり滴下した。氷冷下1時間撹拌した後、−78℃に冷却して3−フェニル−6−メトキシピリダジン1.68gのテトラヒドロフラン溶液10mlをゆっくり滴下した。−78℃で2時間撹拌した後、ベンズアルデヒドをゆっくり滴下した。−78℃でさらに30分撹拌した後、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、NH−シリカゲル(富士シリシア)クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(3:1)ついでヘキサン酢酸エチル(1:1)で溶出して、標記化合物1.39gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.15(3H,s),5.99(1H,s),7.17−7.69(9H,m),7.99−8.04(2H,m)
c)5−(α−アセトキシベンジル)−3−フェニル−6−メトキシピリダジン
5−(α−ヒドロキシベンジル)−3−フェニル−6−メトキシピリダジン1.39g、4−ジメチルアミノピリジン174mg、トリエチルアミン1.0mlのジクロロメタン溶液10mlに、氷冷下無水酢酸5.0mlをゆっくり滴下した。室温で1時間撹拌した後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、NH−シリカゲル(富士シリシア)に通して酢酸エチルで溶出して、標記化合物1.58gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.20(3H,s),4.16(3H,s),7.02(1H,s),7.34−7.54(9H,m),8.00−8.02(2H,m)
d)3−フェニル−5−ベンジル−6−メトキシピリダジン
5−(α−アセトキシベンジル)−3−フェニル−6−メトキシピリダジン1.58g、トリエチルアミン2.0ml、エタノール10mlの混合物に、10%パラジウム炭素600mgを加え、水素雰囲気下水素化分解を行った。触媒を濾去し、溶媒を留去後、NH−シリカゲル(富士シリシア)を通して酢酸エチルで溶出させ、標記化合物1.31gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.98(2H,s),4.22(3H,s),7.23−7.73(9H,m),7.89−7.93(2H,m)
e)3−フェニル−5−ベンジル−6−ピリダジル トリフルオロメタンスルホネート
3−フェニル−5−ベンジル−6−メトキシピリダジン1.31gに、47%臭化水素酸10mlを加え、90℃の油浴中3時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を炭酸カリウム水溶液に少しずつ加えて中和、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去して、1.18gの粗生成物を得た。この粗生成物1.18g、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド1.93g、4−ジメチルアミノピリジン165mg、トリエチルアミン943μl、ジクロロメタン10mlの混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を留去後、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(10:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(7:1)で溶出して、標記化合物484mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.12(2H,s),7.23−7.64(9H,m),7.94−7.96(2H,m)
f)3−(3−フェニル−5−ベンジル−6−ピリダジル)エチニル−3−キヌクリジノール
3−フェニル−5−ベンジル−6−ピリダジル トリフルオロメタンスルホネート484mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール223mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)284mg、ヨウ化第一銅47mg、トリエチルアミン513μl、N,N−ジメチルホルムアミド5.0mlの混合物を窒素雰囲気下、80℃で2時間加熱撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、NH−シリカゲル(富士シリシア)カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)ついで酢酸エチル/メタノール(20:1)で溶出した後、ヘキサン/酢酸エチルで結晶化して、標記化合物413mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.25−1.99(3H,m),2.02−2.15(2H,m),2.78−2.95(4H,m),3.08(1H,d,J=14Hz),3.30(1H,d,J=14Hz),4.18(2H,s),7.07−7.38(5H,m),7.48−7.52(4H,m),7.99−8.02(2H,m)
実施例205
3−[3−(3−ピリジル)−5−ベンジル−6−ピリダジル]エチニル−3−キヌクリジノール
実施例204と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.96(3H,m),2.03−2.17(2H,m),2.81−2.98(4H,m),3.11(1H,d,J=14Hz),3.32(1H,dd,J=2,14Hz),4.19(2H,s),7.19−7.38(5H,m),7.43−7.46(1H,m),7.53(1H,s),8.39−8.42(1H,m),8.70−8.71(1H,m),9.14(1H,d,J=2Hz)
実施例206
3−(2−ベンジル−3−チエニル)エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−メトキシカルボニル−3−チエニル トリフルオロメタンスルホネート
3−ヒドロキシ−2−メトキシカルボニルチオフェン4.12g、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド9.76g、トリエチルアミン5.44ml、4−ジメチルアミノピリジン318mg、ジクロロメタン70mlの混合物を室温で終夜攪拌した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。10%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物6.21gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.92(3H,s),7.01(1H,d,J=5Hz),7.55(1H,d,J=5Hz)
b)2−メトキシカルボニル−3−(トリメチルシリルエチニル)チオフェン
2−メトキシカルボニル−3−チエニル トリフルオロメタンスルホネート2.07g、トリメチルシリルアセチレン2.02ml、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)1.57g、ヨウ化第一銅272mg、トリエチルアミン2.98ml、N,N−ジメチルホルムアミド30mlの混合物を窒素雰囲気下、65℃で3時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え溶媒を留去した。6%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物1.78gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=0.29(9H,s),3.90(3H,s),7.14(1H,d,J=5Hz),7.41(1H,d,J=5Hz)
c)3−エチニル−2−(α−ヒドロキシベンジル)チオフェン
2−メトキシカルボニル−3−(トリメチルシリルエチニル)チオフェン821mg、テトラヒドロフラン10mlの混合物に、水素化リチウムアルミニウム131mgを加えを1.5時間加熱還流した。放冷後反応液に水131μl、1N水酸化ナトリウム水溶液131μl、水393μlを順次加え、セライトを用いて濾過した。溶媒を留去後、残渣のジクロロメタン10ml溶液に2酸化マンガン5.25gを加え室温で終夜攪拌した。セライトを用いて濾過し、溶媒を留去した。残渣とジエチルエーテル5mlの混合物に−78℃でフェニルリチウムの1.8モルシクロヘキサン−ジエチルエーテル溶液3.5mlを滴下し、同温で20分間攪拌した。塩化アンモニウム水を加え、室温にした。酢酸エチルを加え有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を10%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物85.7mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.59(1H,d,J=3Hz),3.26(1H,s),6.34(1H,d,J=3Hz),7.02(1H,d,J=5Hz),7.17(1H,d,J=5Hz),7.22−7.38(3H,m),7.49−7.51(2H,m)
d)2−ベンジル−3−エチニルチオフェン
3−エチニル−2−(α−ヒドロキシベンジル)チオフェン85.7mg、ヨウ化亜鉛192mg、1,2−ジクロロエタン1.5mlの混合物に室温でシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム201mgを加え、同温で終夜攪拌した。反応液にジエチルエーテル5mlを加え、セライトを用いて濾過した。溶媒を留去後、残渣を2%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物45.2mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.21(1H,s),4.25(2H,s),7.02(1H,d,J=5Hz),7.05(1H,d,J=5Hz),7.21−7.32(5H,m)
e)3−(2−ベンジル−3−チエニル)エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−3−エチニルチオフェン45.2mg、テトラヒドロフラン1mlの混合物に−78℃でブチルリチウムの1.8モルヘキサン溶液0.200mlを滴下し、同温で20時間攪拌した。同温で3−キヌクリジノン39.9mgのテトラヒドロフラン0.5ml溶液を滴下し、30分間攪拌後室温で4時間攪拌した。反応液に水0.5mlとNH−シリカゲルを加え溶媒を留去した。酢酸エチルでNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、標記化合物39.5mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.36−1.44(1H,m),1.56−1.64(1H,m),1.86−1.95(1H,m),1.98−2.07(2H,m),2.72−2.92(4H,m),3.02(1H,d,J=14Hz),3.24(1H,dd,J=2,14Hz),4.21(2H,s),6.98(1H,d,J=5Hz),7.06(1H,d,J=5Hz),7.20(5H,m)
実施例207
3−(3−ベンジル−5−ピラジル−2−チエニル)エチニル−3−キヌクリジノール
a)1−フェニル−1−(3−チエニル)メタノール
3−チオフェンカルボキシアルデヒド10mlをテトラヒドロフラン50mlに溶解し、ドライアイス/アセトン浴中フェニルリチウムの1.8モルヘキサン・シクロヘキサン溶液64mlを滴下した。塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチル抽出、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.20(1H,d,J=4Hz),5.90(1H,d,J=4Hz),7.00(1H,dd,J=1,5Hz),7.17−7.21(1H,m),7.26−7.42(6H,m)
b)3−ベンゾイルチオフェン
1−フェニル−1−(3−チエニル)メタノール6.2gをクロロホルム50mlに溶解し、二酸化マンガン30gを加え終夜攪拌した。二酸化マンガンを濾過して除き濾液を減圧濃縮して、標記化合物6.08gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=7.39(1H,dd,J=3,5Hz),7.49(2H,t,J=7Hz),7.56−7.62(2H,m),7.84−7.87(2H,m),7.94(1H,dd,J=1,3Hz)
c)3−ベンゾイル−5−ブロモチオフェン
3−ベンゾイルチオフェン3.0gをN,N−ジメチルアセトアミド10ml、酢酸1mlに溶解し、N−ブロモコハク酸イミド2.83gを加え一晩攪拌した。水を加えた後、ジエチルエーテル抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、標記化合物を2.7g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=7.50(2H,t,J=8Hz),7.55(1H,d,J=2Hz),7.60(1H,t,J=8Hz),7.79−7.84(3H,m)
d)3−(3−ベンジル−5−ピラジル−2−チエニル)エチニル−3−キヌクリジノール
3−ベンゾイル−5−ブロモチオフェン2.7g、ピラジルトリブチルスズ3.0g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)1.0gをキシレン30mlに混和し、窒素気流中加熱還流した。反応液をNH−シリカクロマトに付し、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、1.23gの生成物を得た。この生成物500mgをテトラヒドロフラン5ml、メタノール20mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム60mgを加え室温にて攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。この残渣にトリエチルシラン1ml、トリフルオロ酢酸10mlを加え氷浴中攪拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸エチル抽出し減圧濃縮した。残渣にN,N−ジメチルホルムアミド10mlを加え、N−ブロモスクシミド340mgを氷浴中加え1時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチル抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣に3−エチニル−3−キヌクリジノール300mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)100mg、ヨウ化第一銅50mg、トリエチルアミン1ml、N,N−ジメチルホルムアミド10mlを加え、100℃の油浴中にて加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮後、NH−シリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物225mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.37−1.68(2H,m),1.86−1.96(1H,m),1.98−2.10(2H,m),2.76−2.96(4H,m),3.06(1H,d,J=14Hz),3.29(1H,dd,J=2,14Hz),4.05(2H,s),7.21−7.34(5H,m),7.36(1H,s),8.39(1H,d,J=3Hz),8.47(1H,dd,J=1,3Hz),8.83(1H,d,J=1Hz)
実施例208
3−[3−ベンジル−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)エチル4−オキソ−1−シクロヘキサンカルボキシレート
エチル 4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート81.1gのアセトン800ml溶液に、氷浴中、ジョーンズ(Jone’s)試薬120mlを30分かけて滴下した。同温で20分撹拌した後、2−プロパノールを加え、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、標記化合物80.0gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.28(3H,t,J=7Hz),1.98−2.10(2H,m),2.18−2.25(2H,m),2.31−2.39(2H,m),2.45−2.51(2H,m),2.71−2.77(1H,m),4.18(2H,q,J=7Hz)
b)2−アミノ−3−ベンゾイル−6−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン
エチル4−オキソ−1−シクロヘキサンカルボキシレート25.2g、ベンゾイルアセトニトリル21.4g、ジエチルアミン25.2ml、エタノール250mlの混合物を、45分加熱還流した。加熱還流下、硫黄4.7gを一気に加え、さらに2時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、メタノールで結晶化して標記化合物13.4gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.24(3H,t,J=7Hz),1.52−1.61(1H,m),1.82−1.99(3H,m),2.05−2.79(3H,m),4.10−4.18(2H,m),6.66(2H,br.s),7.37−7.48(5H,m)
c)3−(α−ヒドロキシベンジル)−6−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン
2−アミノ−3−ベンゾイル−6−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン21.5g、ヨウ化第一銅12.5g、ジヨードメタン26.3ml、亜硝酸イソペンチル26.3ml、テトラヒドロフラン250mlの混合物を1.5時間加熱還流した。放冷後、反応液に酢酸エチル500mlを加え、不溶物を濾去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン/酢酸エチル(10:1)で溶出して粗生成物17.4gを得た。この粗生成物17.4gのエタノール200ml溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム1.5gを少しずつ加えた。室温で1時間撹拌した後、溶媒を留去して、残渣に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン/酢酸エチル(4:1)で溶出して、標記化合物11.2gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.23−1.28(3H,m),1.72−1.85(1H,m),2.09−2.28(2H,m),2.47−2.76(2H,m),2.93−3.06(2H,m),4.13−4.18(2H,m),5.75−5.76(1H,m),7.27−7.38(6H,m)
d)3−ベンジル−6−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン
3−(α−ヒドロキシベンジル)−6−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン8.3g、ヨウ化亜鉛12.5g、シアノ水素化ホウ素ナトリウム2.0g、ジクロロメタン150mlの混合物を室温で3時間撹拌した。反応液に、メタノールを加えた後、不溶物を濾去した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン/酢酸エチル(10:1)で溶出して、標記化合物5.9gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.26(3H,t,J=7Hz),1.77−1.87(1H,m),2.16−2.22(1H,m),2.33−2.42(1H,m),2.54−2.75(2H,m),2.93−3.06(2H,m),3.75−3.86(2H,m),4.16(2H,q,J=7Hz),6.64(1H,s),7.16−7.30(5H,m)
e)3−ベンジル−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン
水素化リチウムアルミニウム421mgのジエチルエーテル100ml懸濁液に、氷冷下3−ベンジル−6−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン2.8gのジエチルエーテル10ml溶液をゆっくり滴下した。このまま30分撹拌した後、反応液に水0.4ml、1N水酸化ナトリウム水溶液0.4ml、水0.4mlを順に加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して標記化合物2.5gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.39−1.50(1H,m),1.94−2.09(2H,m),2.32−2.59(3H,m),2.88−2.94(1H,m),3.63−3.64(2H,m),3.77−3.86(2H,m),6.62(1H,s),7.16−7.31(5H,m)
f)2−ブロモ−3−ベンジル−6−ヒドロキシメチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン
3−ベンジル−6−ヒドロキシメチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン136mgのN,N−ジメチルホルムアミド5.0ml溶液に、氷冷下N−ブロモコハク酸イミド103mgを少しずつ加えた。一時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでヘキサン/酢酸エチル(2:1)で溶出して、標記化合物164mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.34−1.44(1H,m),1.87−1.99(2H,m),2.23−2.8(3H,m),2.78−2.83(1H,m),3.59−3.60(2H,m),3.81−3.92(2H,m),7.13−7.28(5H,m)
g)3−[3−ベンジル−6−(ヒドロキシメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イル]エチニル−3−キヌクリジノール
2−ブロモ−3−ベンジル−6−ヒドロキシメチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン164mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール88mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)112mg、ヨウ化第一銅19mg、トリエチルアミン203μl、N,N−ジメチルホルムアミド5.0mlの混合物を窒素雰囲気下、80℃で1時間加熱撹拌した。放冷後、溶媒を留去し、NH−シリカゲル(富士シリシア)クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)ついで酢酸エチル/メタノール(20:1)で溶出して標記化合物113mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.33−1.44(2H,m),1.52−1.60(1H,m),1.84−2.01(5H,m),2.23−2.31(1H,m),2.39−2.45(2H,m),2.71−2.90(5H,m),2.99(1H,d,J=14Hz),3.23(1H,dd,J=2,14Hz),3.57−3.59(2H,m),3.86−3.98(2H,m),7.14−7.34(5H,m)
実施例209
3−(2−ベンジル−7−ピラジル−3−キノリル)エチニル−3−キヌクリジノール
a)1−メトキシ−3−フェニル−2−プロパノール
ベンジルオキシラン14.0gのメタノール100ml溶液に、28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液35mlを加え、80℃の油浴中2時間加熱撹拌した。放冷後、溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去して、標記化合物17.3gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=2.75−2.84(2H,m),3.28−3.32(1H,m),3.38(3H,s),3.39−3.43(1H,m),4.01−4.03(1H,m),7.22−7.33(5H,m)
b)1−メトキシ−3−フェニルアセトン
1−メトキシ−3−フェニル−2−プロパノール5.1gのアセトン溶液200mlに、氷浴中ジョーンズ(Jone’s)試薬20.4mlをゆっくり滴下した。室温で30分撹拌した後、反応液に2−プロパノール30mlをゆっくり加えた。溶媒を留去後、水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、ヘキサン/酢酸エチル(6:1)で溶出して標記化合物3.7gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.39(3H,s),3.76(2H,s),4.06(2H,s),7.22−7.36(5H,m)
c)2−アミノ−4−ブロモベンツアルデヒド
2−ニトロ−4−ブロモベンツアルデヒド5.0g、硫酸鉄(II)七水和物60.4g、メタノール200ml、水100ml、濃塩酸335μlの混合物に、90℃の油浴中29%アンモニア水溶液16.1mlを加え、10分加熱撹拌した。放冷後、不溶物をセライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去して、標記化合物3.9gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=6.17(2H,br.s),6.84−6.89(2H,m),7.33(1H,d,J=8Hz),9.82(1H,s)
d)2−ベンジル−7−ブロモ−3−メトキシキノリン
2−アミノ−4−ブロモベンツアルデヒド3.3g、1−メトキシ−3−フェニルアセトン3.3g、水酸化カリウム水溶液(水酸化カリウム10gを水10mlに溶かした)、エタノール20mlの混合物を、封管中100℃で4時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去後、ヘキサン/酢酸エチルで結晶化して標記化合物3.7gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.90(3H,s),4.34(2H,s),7.15−7.27(4H,m),7.32−7.35(2H,m),7.51−7.56(2H,m),8.20−8.21(1H,m)
e)2−ベンジル−7−ピラジル−3−メトキシキノリン
2−ベンジル−7−ブロモ−3−メトキシキノリン200mg、ピラジルトリブチルスズ337mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)141mg、キシレン10mlの混合物を、窒素雰囲気下150℃の油浴中で3時間加熱撹拌した。放冷後、溶媒を留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(5:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出して標記化合物126mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.95(3H,s),4.39(2H,s),7.16−7.28(3H,s),7.35−7.39(3H,m),7.83(1H,d,J=8Hz),8.20−8.23(1H,m),8.53(1H,d,J=3Hz),8.66−8.68(2H,m),9.22(1H,m)
f)2−ベンジル−7−ピラジル−3−キノリル トリフルオロメタンスルホネート
2−ベンジル−7−ピラジル−3−メトキシキノリン127mg、臭化n−ヘキサデシルトリn−ブチルホスホニウム40mg、47%臭化水素酸10mlの混合物を、120℃の油浴中48時間加熱撹拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液にゆっくり注ぎ、ジエチルエーテルで抽出して、溶媒を留去した。残渣に、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド274mg、トリエチルアミン133μl、4−ジメチルアミノピリジン23mg、ジクロロメタン10ml、N,N−ジメチルホルムアミド3.0mlを加え、室温下一晩撹拌した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(4:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(2:1)で溶出して、標記化合物134mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.46(2H,s),7.25−7.40(5H,m),7.77(1H,d,J=8Hz),8.09(1H,s),8.34−8.37(1H,m),8.61(1H,d,J=2Hz),8.72−8.76(2H,m),9.25(1H,m)
g)3−(2−ベンジル−7−ピラジル−3−キノリル)エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−7−ピラジル−3−キノリル トリフルオロメタンスルホネート134mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール55mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)70mg、ヨウ化第一銅11mg、トリエチルアミン126μl、N,N−ジメチルホルムアミド5.0mlの混合物を窒素雰囲気下、85℃で30分加熱撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、標記化合物76mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.41−1.46(1H,m),1.60−1.93(2H,m),2.05−2.06(2H,m),2.77−2.89(4H,m),3.04(1H,d,J=14Hz),3.21−3.25(1H,m),4.55(2H,s),7.20−7.36(5H,m),7.89(1H,d,J=9Hz),8.25(1H,s),8.27−8.29(1H,m),8.58(1H,d,J=3Hz),8.69−8.71(2H,m),9.24(1H,d,J=1Hz)
実施例210
3−(2−ベンジル−7−エトキシカルボニル−3−キノリル)エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−ベンジル−7−ブロモ−3−ヒドロキシキノリン
実施例209dで得られた2−ベンジル−7−ブロモ−3−メトキシキノリン1.28g、臭化n−ヘキサデシルトリn−ブチルホスホニウム990mg、47%臭化水素酸12ml、酢酸10mlの混合物を、12時間加熱還流した。放冷後、反応液を炭酸カリウム水溶液にゆっくり注ぎ、ジエチルエーテルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去して、粗生成物として標記化合物1.8g(臭化n−ヘキサデシルトリn−ブチルホスホニウム含む)を得た。
b)2−ベンジル−7−シアノ−3−ヒドロキシキノリン
2−ベンジル−7−ブロモ−3−ヒドロキシキノリン370mg(臭化n−ヘキサデシルトリn−ブチルホスホニウム含む)、シアン化亜鉛208mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)272mg、N,N−ジメチルホルムアミド10mlの混合物を、90℃の油浴中7時間加熱撹拌した。放冷後、不溶物をセライト濾過して、濾液に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(3:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(2:1)で溶出して、標記化合物203mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.28(2H,s),7.15−7.30(5H,m),7.54(1H,s),7.71−7.74(1H,m),7.95(1H,d,J=9Hz),8.37(1H,s)
c)2−ベンジル−7−エトキシカルボニル−3−ヒドロキシキノリン
2−ベンジル−7−シアノ−3−ヒドロキシキノリン203mg、水酸化カリウム2.6g、水5.5ml、エタノール20mlの混合物を、2時間加熱還流した。放冷後、希塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出、溶媒を留去した。残渣に、エタノール30ml、濃硫酸3.0mlを加え、1時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、ジエチルエーテル、炭酸カリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去して、標記化合物204mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.43(3H,t),4.40−4.45(4H,m),7.20−7.38(6H,m),7.67(1H,d,J=8Hz),8.05−8.08(1H,m),8.79(1H,s)
d)2−ベンジル−7−エトキシカルボニル−3−キノリル トリフルオロメタンスルホネート
2−ベンジル−7−エトキシカルボニル−3−ヒドロキシキノリン204mg、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド285mg、トリエチルアミン134μl、4−ジメチルアミノピリジン24mg、ジクロロメタン20mlを加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(10:1)ついでヘキサン/酢酸エチル(5:1)で溶出して、標記化合物220mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.46(3H,t),4.44−4.50(4H,m),7.21−7.34(5H,m),7.87(1H,d,J=8Hz),8.08(1H,s),8.19−8.22(1H,m),8.84(1H,d,J=1Hz)
e)3−(2−ベンジル−7−エトキシカルボニル−3−キノリル)エチニル−3−キヌクリジノール
2−ベンジル−7−エトキシカルボニル−3−キノリル トリフルオロメタンスルホネート220mg、3−エチニル−3−キヌクリジノール83mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)116mg、ヨウ化第一銅19mg、トリエチルアミン209μl、N,N−ジメチルホルムアミド5.0mlの混合物を窒素雰囲気下、室温で45分撹拌した。反応液を希アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、NH−シリカゲル(富士シリシア)クロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)ついで酢酸エチル/メタノール(15:1)で溶出して、標記化合物220mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.41−1.68(5H,t),1.81−1.88(1H,m),2.01−2.09(2H,m),2.73−2.92(4H,m),3.02−3.06(1H,m),3.19−3.24(1H,m),4.46(2H,q),4.54(2H,s),7.20−7.58(5H,m),7.80(1H,d,J=8Hz),8.21−8.49(1H,m),8.23(1H,s),8.79−8.81(1H,m)
実施例211
3−[4−ベンジル−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−チアゾリル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)ベンジルクロロメチルケトン
マグネシウム(グリニャール試薬合成用)12.4gに無水ジエチルエーテル100mlを加え、窒素雰囲気下ベンジルブロミド45mlと無水エーテル50mlの混合物を、滴下ロートを用いて穏やかに還流するよう30分間かけて滴下した。この臭化ベンジルマグネシウムのジエチルエーテル溶液をクロロアセチルクロリド40mlとヨウ化第一銅778mg、およびテトラヒドロフラン100mlの混合物に、窒素雰囲気下、滴下ロートを用いて−60℃を保つように2時間かけて滴下した。滴下後、さらにに2.5時間攪拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、1−3%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を20.4g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.89(2H,s),4.12(2H,s),7.22−7.38(5H,m)
b)3,4−メチレンジオキシチオベンズアミド
3,4−メチレンジオキシベンゾイルクロリド882mgをアセトン20mlに溶解し、36%アンモニア水1mlを加え、室温で20分間攪拌した。その後水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、ローソン試薬1.9gを加え、3時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去して、25%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を637mg得た。
c)4−ベンジル−2−(3,4−メチレシジオキシフェニル)チアゾール
3,4−メチレンジオキシチオベンズアミド372mgとベンジルクロロメチルケトン343mgの混合物をエタノール20mlに溶解し、3時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、析出する結晶を濾取して、標記化合物367mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.53(2H,s),6.11(2H,s),6.73(1H,s),6.99(1H,d,J=8.2Hz),7.27−7.40(5H,m),7.80(1H,d,J=1.9Hz),8.03(1H,dd,J=1.9,8.2Hz)
d)4−ベンジル−5−ブロモ−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)チアゾール
4−ベンジル−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)チアゾール367mgをN,N−ジメチルホルムアミド2mlに溶解し、氷冷下、N−ブロモコハク酸イミド244mgを加え、一晩攪拌した。その後、反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、3%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を377mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.12(2H,s),6.01(2H,s),6.82(1H,d,J=8.1Hz),7.19−7.37(7H,m)
e)3−[4−ベンジル−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−チアゾリル]エチニル−3−キヌクリジノール
4−ベンジル−5−ブロモ−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)チアゾール377mgと、3−エチニル−3−キヌクリジノール178mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)68mg、ヨウ化第一銅18mg、トリエチルアミン0.5mlの混合物に、N,N−ジメチルホルムアミド5mlを加え、窒素雰囲気下、油浴中100℃で15分間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルおよびアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、析出する結晶を濾取して、標記化合物を253mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.38−1.48(1H,m),1.59−1.69(1H,m),1.85−1.98(1H,m),2.00−2.12(2H,m),2.77−2.98(4H,m),3.03(1H,d,J=14Hz),3.25(1H,dd,J=1.9,14Hz),4.18(2H,s),6.01(2H,s),6.81(1H,d,J=8.0Hz),7.19−7.40(7H,m)
実施例212
3−[4−ベンジル−2−(2−ピリジル)−5−チアゾリル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)4−ベンジル−2−(2−ピリジル)チアゾール
2−シアノピリジン532mgを1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン2mlに溶解し、ナトリウムメトキシド474mg、ビス(トリメチルシリル)スルフィド2,2ml、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン4mlの混合物を加え、油浴中40℃で一晩加熱攪拌した。放冷後、水を加え、エーテルで抽出し、有機層は更に飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣にベンジルクロロメチルケトン(実施例211a)560mgとエタノール20mlを加え、5時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、11%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を302mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.21(2H,s),6.89(1H,s),7.21−7.38(6H,m),7.78(1H,dd,J=7.7,9.3Hz),8.18(1H,d,J=7.7Hz),8.60(1H,d,J=4.9Hz)
b)3−[4−ベンジル−2−(2−ピリジル)−5−チアゾリル]エチニル−3−キヌクリジノール
以下実施例211と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.40−1.50(1H,m),1.62−1.72(1H,m),1.85−1.95(1H,m),2.02−2.10(2H,m),2.78−2.95(4H,m),3.04(1H,d,J=14Hz),3.26(1H,dd,J=2.0,14Hz),4.24(2H,s),7.20−7.35(6H,m),7.76(1H,dd,7.7,9.3Hz),8.14(1H,d,7.7Hz),8.57(1H,d,J=4.0Hz)
実施例213
3−[4−ベンジル−2−(4−ピリジル)−5−チアゾリル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)4−ベンジル−2−(4−ピリジル)チアゾール
4−シアノピリジン1gとトリエチルアミン2mlをピリジン20mlに溶解し、油浴中50℃で加熱攪拌しながら、硫化水素ガスを反応液内に30分間導入した。放冷後、系内の硫化水素ガスを窒素ガスで置換し、溶媒を留去して、得られた残渣にベンジルクロロメチルケトン(実施例211a)619mgとエタノール20mlを加え、3時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、20%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を215mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.21(2H,s),6.91(1H,s),7.22−7.40(5H,m),7.80(2H,dd,J=4.6Hz,1.6Hz),8.69(2H,dd,J=4.6Hz,1.6Hz)
b)3−[4−ベンジル−2−(4−ピリジル)−5−チアゾリル]エチニル−3−キヌクリジノール
以下実施例211と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.40−1.50(1H,m),1.62−1.72(1H,m),1.82−1.92(1H,m),2.00−2.10(2H,m),2.78−2.95(4H,m),3.06(1H,d,J=14Hz),3.26(1H,dd,J=14Hz,2.0Hz),4.23(2H,s),7.20−7.35(5H,m),7.71(2H,dd,J=1.6,4.4Hz),8.66(2H,dd,J=1.6,4.4Hz)
実施例214
3−[4−ベンジル−2−(3−ピリジル)−5−チアゾリル]エチニル−3−キヌクリジノール
a)2−アミノ−4−ベンジルチアゾール
ベンジルクロロメチルケトン(実施例211a)5.0gをエタノール20mlに溶解し、チオ尿素2.3gを加え、3時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、50%酢酸エチル/ヘキサンおよび酢酸エチルを溶出溶媒とするNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を1.7g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=3.86(2H,s),5.06(2H,br.s),6.01(1H,s),7.21−7.32(5H,m)
b)4−ベンジル−2−ヨードチアゾール
2−アミノ−4−ベンジルチアゾール504mgと、ヨウ化第一銅520mg、ジヨードメタン1.1ml、亜硝酸イソアミル1.1mlの混合物をテトラヒドロフラン10mlに懸濁し、窒素雰囲気下、油浴中80℃で1時間加熱攪拌した。放冷後、不溶物をセライトで濾過して除き、テトラヒドロフランで洗浄、溶媒を留去した。得られた残渣を2−4%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を468mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.15(2H,s),6.73(1H,s),7.24−7.35(5H,m)
c)4−ベンジル−2−(3−ピリジル)チアゾール
4−ベンジル−2−ヨードチアゾール468mgと、(3−ピリジル)トリブチルスズ580mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)90mgの混合物に、キシレン5mlを加え、油浴中150℃で2.5時間加熱攪拌した。放冷後、不溶物をセライトで濾過して除き、溶媒を留去して、20−25%酢酸エチル/ヘキサンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、標記化合物を101mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ=4.21(2H,s),6.84(1H,s),7.33−7.40(6H,m),8.24(1H,dd,J=1.7,8.1Hz),8.64(1H,dd,J=1.7,4.9Hz),9.15(1H,s)
d)3,[4−ベンジル−2−(3−ピリジル)−5−チアゾリル]エチニル−3−キヌクリジノール
以下実施例211と同様に合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ=1.48−1.58(1H,m),1.60−1.70(1H,m),1.85−1.95(1H,m),2.03−2.12(2H,m),2.75−2.98(4H,m),3,06(1H,d,J=14Hz),3.27(1H,dd,J=2.0,14Hz),4.20(2H,s),7.19−7.38(6H,m),8.12(1H,dd,J=1.7,8.0Hz),8.61(1H,dd,J=1.7,4.8Hz),9.06(1H,s)
Claims (23)
- 一般式
〔式中、R1は水酸基を示す;
HArは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる原子を1ないし4個含む5ないし14員の芳香族複素環であり、かつさらに下記(1)〜(5)から選ばれる1ないし3個の基で置換されていてもよい芳香族複素環を示す;
(1)(a) 水酸基、(b) ハロゲン原子、(c) 5ないし14員芳香族複素環基、(d) C1−6アルコキシ基、(e) 4ないし10員の非芳香族複素環基、(f) C1−6アルコキシ基で置換されていてもよい5ないし10員の縮合複素環基および (g) C1−6アルキル−スルホニル基から選ばれる1または2個の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルケニル基またはC1−6アルキニル基、(2)(a) 水酸基、(b) ハロゲン原子、(c) 4ないし10員の非芳香族複素環−オキシ基、(d) C1−6アルコキシ基、(e) C1−6アルコキシ−カルボニル基および (f) 4ないし10員の非芳香族複素環から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(3)(a) ハロゲン原子、(b) C1−6アルコキシ基、(c) C1−4アルキレンジオキシ基および (d) C1−6アルキル基で置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環基、(4)(a) 水酸基、(b) ニトリル基、(c) C1−6アルキル基、(d) C1−6アルコキシ基、(e) C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、(f) C1−6アルカノイル基、(g) C1−4アルキレンジオキシ基、(h) モノ−(C1−6アルキル)−アミノ基および (i) ジ−(C1−6アルキル)−アミノ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(5)(a) 水酸基、(b) ニトリル基、(c) C1−6アルキル基、(d) C1−6アルコキシ基、(e) C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、(f) C1−6アルカノイル基、(g) C1−4アルキレンジオキシ基、(h) モノ−(C1−6アルキル)−アミノ基および (i) ジ−(C1−6アルキル)−アミノ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい4ないし10員の非芳香族複素環基
Arは、下記(1)〜(12)から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6−14芳香族炭化水素環または5ないし14員芳香族複素環を示す;
(1) 水酸基、(2) ハロゲン原子、(3) 下記A群から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素基、(4) 下記B群から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC3−8環状炭化水素基、(5) 下記F群から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(6) 下記G群から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基、(7) 下記H群から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC1−6鎖状炭化水素−チオ基、(8) 下記I群から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC3−8環状炭化水素−チオ基、(9) 下記J群から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC6−14芳香族炭化水素環基、(10) 下記K群及びM群から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい5ないし14員複素環基、(11) C1−6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、(12) 水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基;
A群の置換基:
(1) 水酸基、(2) ハロゲン原子、(3) ニトリル基、(4) カルボキシ基、(5) 水酸化またはハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルケニル基またはC3−8シクロアルキニル基、(6) ハロゲン原子、水酸基、C6−14アリール基、5ないし14員ヘテロアリール基およびC6−14アリール−C1−6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(7) ハロゲン化または水酸化されていてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基、(8) ハロゲン化または水酸化されていてもよいC3−8シクロアルケニルオキシ基、(9) C1−6アルコキシ−カルボニル基、(10) ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基、(11) 水酸基、C1−6アルコキシ基およびC1−6アルカノイルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、(12) ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいC6−14アリール基、(13) ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8アルケニル基、C3−8アルキニル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(14) ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8アルケニル基、C3−8アルキニル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい4ないし10員の非芳香族複素環基、(15) 基 (EtO)2PO−、(16) アセチル基、(17) C1−6炭化水素基、モノ−(C1−6炭化水素)−アミノ基およびジ−(C1−6炭化水素)−アミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基、(18) C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基、(19) 水酸化またはハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、(20) C1−6炭化水素基で置換されていてもよいカルバモイル基
B群の置換基:
(1) 水酸基、(2) ハロゲン原子、(3) ニトリル基、(4) カルボキシ基、(5) 水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、(6) 水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルケニル基、(7) 水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルキニル基、(8) 水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、C1−6アルカノイル基およびC1−6炭化水素基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、(9) 水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、水酸化またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(10) 水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルケニル基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキニル基、水酸化またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、(11) 水酸基、C1−6アルコキシ基およびC1−6アルカノイルオキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、(12) ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいC6−14アリール基、(13) ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8アルケニル基、C3−8アルキニル基およびC1−6アルコキシ基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、(14) ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8アルケニル基、C3−8アルキニル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、(15) C1−6アルコキシ−カルボニル基、(16) ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基、(17) 基 (EtO)2PO−、(18) アセチル基
F群の置換基:
(1) 水酸基、(2) ハロゲン原子、(3) 水酸基、ハロゲン原子、5ないし14員芳香族複素環基および4ないし10員の非芳香族複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基またはC2−6アルキニル基、(4) 水酸化またはハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキル基またはC3−8シクロアルケニル基、(5) 水酸化またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(6) ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−6アルケニルチオ基またはC1−6アルキニルチオ基、(7) ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基、C3−8シクロアルケニルオキシ基またはC3−8シクロアルキニルオキシ基、(8) ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキルチオ基、C3−8シクロアルケニルチオ基またはC3−8シクロアルキニルチオ基、(9) C6−14アリール基、(10) ハロゲン化されていてもよいC1−6アルカノイル基、(11) 5ないし14員芳香族複素環基、(12) 4ないし10員の非芳香族複素環
G群の置換基:
(1) 水酸基、(2) ハロゲン原子、(3) 水酸基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6炭化水素基、(4) ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(5) ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびC1−6アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基
H群の置換基:
(1) 水酸基、(2) ハロゲン原子、(3) 水酸基、ハロゲン原子、5ないし14員芳香族複素環基および4ないし10員の非芳香族複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルケニル基またはC1−6アルキニル基、(4) 水酸化またはハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルケニル基またはC3−8シクロアルキニル基、(5) 水酸化またはハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(6) ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−6アルケニルチオ基またはC1−6アルキニルチオ基、(7) ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基、C3−8シクロアルケニルオキシ基またはC3−8シクロアルキニルオキシ基、(8) ハロゲン化されていてもよいC3−8シクロアルキルチオ基、C3−8シクロアルケニルチオ基またはC3−8シクロアルキニルチオ基、(9) C6−14アリール基、(10) ハロゲン化されていてもよいC1−6アルカノイル基、(11) 5ないし14員芳香族複素環基、(12) 4ないし10員の非芳香族複素環
I群の置換基:
(1) 水酸基、(2) ハロゲン原子、(3) ハロゲン化されていてもよいC3−8アルキル基、C3−8アルケニル基またはC3−8アルキニル基、(4) ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(5) ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、(6) ハロゲン化されていてもよいC1−6アルカノイル基
J群の置換基:
(1) 水酸基、(2) ハロゲン原子、(3) ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−スルホニル基、C1−6アルケニル−スルホニル基またはC1−6アルキニル−スルホニル基、(4) ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基、(5) ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(6) ハロゲン化されていてもよいC1−6炭化水素−チオ基、(7) C1−6アルコキシ−カルボニル基、(8) C6−14アリール−C1−6アルコキシ基、(9) C1−7アルカノイルアミノ基、(10) C1−6アルキル−カルバモイル基、(11) C1−6アルケニル−カルバモイル基、(12) C1−6アルキニル−カルバモイル基、(13) C1−6炭化水素基で置換されていてもよいアミノ基
K群の置換基:
(1) 水酸基、(2) ハロゲン原子、(3) ニトリル基、(4) ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルケニル基またはC1−6アルキニル基、(5) ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(6) ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−6アルケニルチオ基またはC1−6アルキニルチオ基、(7) C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、(8) アセチル基、(9) C1−6アルカノイル基、(10) モノ−(C1−6炭化水素)−アミノ基、(11) ジ−(C1−6炭化水素)−アミノ基、(12) トリ−(C1−6炭化水素)−アミノ基
M群の置換基:
(1) 水酸基、(2) ハロゲン原子、(3) ニトリル基、(4) ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルケニル基またはC1−6アルキニル基、(5) ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(6) ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−6アルケニルチオ基またはC1−6アルキニルチオ基、(7) C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、(8) アセチル基、(9) C1−6アルカノイル基、(10) モノ−(C1−6炭化水素)−アミノ基、(11) ジ−(C1−6炭化水素)−アミノ基、(12) トリ−(C1−6炭化水素)−アミノ基、(13) オキソ基
Wは (1) −CH2−CH2−、(2) −CH=CH−、または(3) −C≡C−で表わされる鎖を示す;
Xは (1) 単結合、(2) C1−6アルキレン鎖、または (3) −CH=CH−を示す〕
で表わされる化合物(I)もしくはその塩またはそれらの水和物。 - Xが単結合、−CH2−、−CH2−CH2−、または−CH=CH−である請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- HArが 、置換基 −X−Ar のほか、さらに
(1) C1−6アルキル基で置換されていてもよい5または6員芳香族複素環、
(2)(a) 水酸基、(b) C1−6アルキル基および (c) C1−6アルコキシ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい5または6員非芳香族複素環、
(3)(a) ハロゲン原子、(b) C1−6アルコキシ基、(c) C1−4アルキレンジオキシ基および (d) C1−6アルキル基で置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC6−10芳香族炭化水素環、
(4)(a) 水酸基、(b) ハロゲン原子、(c) 5または6員芳香族複素環および (d) C1−6アルコキシ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(5)(a) ハロゲン原子または(b) C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
から選ばれる1ないし3個の基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環である請求項1または2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 - HArが、置換基 −X−Ar のほか、さらに
(1) C1−4アルキレンジオキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2) ピリジン環、
(3) ピリミジン環、
(4) ピリダジン環、
(5) ピラジン環、
(6) チオフェン環、
(7) C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいピペリジン環、
(8) C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいピペラジン環、
(9) C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいピロリジン環、
(10) 水酸基およびC1−6アルコキシ基で置換されたピペリジン環、
(11) 水酸基およびC1−6アルコキシ基で置換されたピペラジン環、
(12) 水酸基およびC1−6アルコキシ基で置換されたピロリジン環、
(13) モルフォリン環、
(14) C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(15) 水酸基またはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
から選ばれる1ないし3個の基で置換されていてもよい5ないし10員芳香族複素環である請求項1〜3いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 - HArが1ないし3個の基で置換されていてもよいピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インドール環、キノリン環、チオフェン環またはベンゾチオフェン環である請求項1〜4いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- HArが、置換基 −X−Ar のほか、さらに
(1) C1−6アルキル基で置換されていてもよい5または6員芳香族複素環、
(2)(a) 水酸基、(b) C1−6アルキル基および (c) C1−6アルコキシ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよい5または6員非芳香族複素環、
(3)(a) ハロゲン原子、(b) C1−6アルコキシ基、(c) C1−4アルキレンジオキシ基および (d) C1−6アルキル基で置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC6−10芳香族炭化水素環、
(4)(a) 水酸基、(b) ハロゲン原子、(c) 5または6員芳香族複素環および (d) C1−6アルコキシ基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(5)(a) ハロゲン原子および (b) C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
から選ばれる1ないし3個の基で置換されていてもよいピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、インドール環、キノリン環、チオフェン環またはベンゾチオフェン環である請求項1〜5いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 - Arが(1) ハロゲン原子、
(2)(a) ハロゲン原子、(b) C1−6アルコキシ基および (c) C1−6炭化水素基、モノ−(C1−6炭化水素)−アミノ基およびジ−(C1−6炭化水素)−アミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいスルホニル基から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基またはC2−6アルキニル基、
(3) ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(4) モノ−(C1−6アルキル)−アミノ基、
(5) ジ−(C1−6アルキル)−アミノ基、および
(6) ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基、
から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6−14芳香族炭化水素環または5ないし14員芳香族複素環である請求項1〜6いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 - Arが請求項1記載の(1)〜(12)から選ばれる置換基で置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環である請求項1〜7いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- Xが −CH2− であり、かつ、Arがベンゼン環である請求項1〜8いずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- HArが、置換基 −X−Ar のほか、さらに
(1) 5員または6員芳香族複素環、
(2) C1−6アルコキシ基で置換されていてもよい5員または6員非芳香族複素環、および
(3) C6−10芳香族炭化水素環、
から選ばれる1以上の基で置換されていてもよいピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環またはピリダジン環;
Arがハロゲン化されていてもよいベンゼン環またはピリジン環;
Xが −CH2− である請求項10記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 - HArが、置換基 −X−Ar のほか、さらに
(1) 水酸基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(2) C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、および
(3) C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノ基、
から選ばれる基で置換されていてもよいピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環またはピリダジン環;
Arがハロゲン化されていてもよいベンゼン環またはピリジン環;
Xが −CH2− である請求項10記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 - HArが、置換基 −X−Ar のほか、さらに
(1) C1−4アルキレンジオキシ基で置換されていてもよいベンゼン環、
(2) ピリジン環、
(3) ピリミジン環、
(4) ピリダジン環、
(5) ピラジン環、
(6) チオフェン環、
(7) C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいピペリジン環、
(8) C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいピペラジン環、
(9) C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいピロリジン環、
(10) 水酸基およびC1−6アルコキシ基で置換されたピペリジン環、
(11) 水酸基およびC1−6アルコキシ基で置換されたピペラジン環、
(12) 水酸基およびC1−6アルコキシ基で置換されたピロリジン環、
(13) モルフォリン環、
(14) C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(15) 水酸基またはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
から選ばれる1ないし3個の基で置換されていてもよいピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環またはピリダジン環;
Arがハロゲン化されていてもよいベンゼン環またはピリジン環;
Xが −CH2− である請求項10記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 - 化合物が
3-(4-ベンジル-2-フェニル-5-ピリミジル)エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[4-ベンジル-2-(2-ピリジル)-5-ピリミジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[3-ベンジル-5-(2-ピリジル)-2-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-(3-ベンジル-5-フェニル-2-ピリジル)エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[3-ベンジル-5-(3-ピリジル)-2-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[3-ベンジル-5-(4-ピリジル)-2-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-(3-ベンジル-5-ピラジル-2-ピリジル)エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[3-ベンジル-5-(2-エトキシカルボニルエチル)-2-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[3-ベンジル-5-(3-オキソブチル)-2-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[3-ベンジル-5-(3-ヒドロキシブチル)-2-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル-6-(3-メトキシプロピルアミノ)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル-6-(2-メトキシエチルオキシ)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル-6-(3-メトキシプロピルオキシ)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル-6-(4-ピリジル)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル-6-(3-ピリジル)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-(2-ベンジル-6-ピラジル-3-ピリジル)エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル-6-(2-ピリジル)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[4-ベンジル-2-(3-ピリジル)-5-ピリミジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[4-ベンジル-2-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-5-ピリミジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[4-ベンジル-2-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-5-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[4-ベンジル-2-(2-ピリジル)-5-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[4-ベンジル-2-(3-ピリジル)-5-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-(4-ベンジル-2-ピラジル-5-ピリジル)エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[4-ベンジル-2-(4-ピリジル)-5-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[4-ベンジル-2-(2-メトキシエトキシ)-5-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル-6-(4-エトキシカルボニルピペリジノ)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-(2-ベンジル-6-モルホリノ-3-ピリジル)エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル-6-(4-メトキシピペリジノ)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-(2-メトキシエチル)オキシ-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-(3-メトキシプロピル)オキシ-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3S)-3-[2-ベンジル-6-(3-メトキシプロピル)オキシ-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-(3-フルオロプロピル)オキシ-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチルオキシ-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-(3-ヒドロキシプロピル)オキシ-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル-6-[3-(3-メトキシカルボニルプロパノイルオキシ)プロピル]オキシ-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
3-[2-ベンジル-6-[3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)アラニルオキシ]プロピル]オキシ-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[4-ベンジル-2-(3-ピリジル)-5-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[4-ベンジル-2-(2-ピリジル)-5-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[4-ベンジル-2-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-5-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-[(3R,4S)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-3,4-ジメトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-5-クロロ-6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-5-ブロモ-6-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-(3,3-エチレンジオキシピロリジン-1-イル)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-5-クロロ-6-(3,3-エチレンジオキシピロリジン-1-イル)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-(cis-3,4-ジメトキシピロリジン-1-イル)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-3,4-ジメトキシ-2-ピロリジノン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-[(3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-2-ピロリジノン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-(3,3-エチレンジオキシ-2-ピロリジノン-1-イル)-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-[(3R)-3-ヒドロキシ-2-ピロリジノン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[2-ベンジル-6-[(3R)-3-メトキシ-2-ピロリジノン-1-イル]-3-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、
(3R)-3-[4-ベンジル-2-(1,4-ジオキセン-2-イル)-5-ピリジル]エチニル-3-キヌクリジノール、および
(3R)-3-[4-ベンジル-2-[(3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メトキシピロリジン-1-イル]-3-ピリミジル]エチニル-3-キヌクリジノールから選ばれるいずれか1の化合物である請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 - HArが、請求項1記載の (1) 〜 (5) から選ばれる1ないし3個の基で置換されていてもよいピリジン環またはピリミジン環であり、Arがハロゲン化されていてもよいベンゼン環であり、Wが −C≡C−であり、Xが −CH 2 − である請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- 請求項15記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるスクアレン合成酵素阻害剤。
- 請求項15記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる医薬組成物。
- スクアレン合成酵素阻害が有効な疾患に対する予防・治療剤としての請求項17記載の医薬組成物。
- コレステロール生合成阻害剤としての請求項17記載の医薬組成物。
- トリグリセリド生合成阻害剤としての請求項17記載の医薬組成物。
- 高脂血症の予防・治療剤としての請求項17記載の医薬組成物。
- 動脈硬化性疾患または虚血性心疾患の予防・治療剤としての請求項17記載の医薬組成物。
- 高血圧症、冠動脈疾患、脳血管疾患、大動脈疾患、末梢動脈疾患、狭心症、急性冠症候群または心筋梗塞の予防・治療剤としての請求項17記載の医薬組成物。
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