KR100694687B1

KR100694687B1 - 퀴누클리딘 화합물 및 그것을 유효성분으로서 함유하는 의약

Info

Publication number: KR100694687B1
Application number: KR1020027003952A
Authority: KR
Inventors: 오카다도시미; 구루스노부유키; 다나카게이고; 미야자키가즈키; 신묘다이스케; 스구미히로유키; 이쿠타히로노리; 히요시히로노부; 사에키다카오; 야나기마치마모루; 이토마사시
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 1999-09-28
Filing date: 2000-09-27
Publication date: 2007-03-13
Also published as: NO20021528D0; TWI282794B; NO20021528L; HUP0203514A3; EP1217001A4; WO2001023383A1; ES2252063T3; RU2266905C2; NO328218B1; CN1377349A; ATE312100T1; HUP0203514A2; CN100334085C; IL148631A0; EP1217001B1; CA2385995A1; CA2385995C; EP1217001A1; DE60024651T2; MXPA02003167A

Abstract

본 발명은 우수한 스쿠알렌 합성효소 저해제를 제공한다. 즉, 일반식:

〔식에서, R¹은 (1)수소원자 또는(2)수산기를 나타내고;

HAr는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 방향족 복소환을 나타내고;

Ar는 치환되어 있을 수도 있는 방향환을 나타내고;

W는 (1) 치환되어 있을 수도 있는 CH₂-CH₂-,

(2) 치환되어 있을 수도 있는 -CH=CH-,

(3) -C≡C-,

(4) -NH-CO-,

(5) -CO-NH-,

(6) -NH-CH₂-,

(7) -CH₂-NH-,

(8) -CH₂-CO-,

(9) -CO-CH₂-,

(10) -NH-S(O)_l-,

(11) -S(O)_l-NH-,

(12) -CH₂-S(O)_l-, 또는

(13) -S(O)_l-CH₂-(l은 0, 1 또는 2를 나타냄)로 나타내어지는 사슬을 나타내고;

X는 (1) 단결합,

(2) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬렌 사슬,

(3) 치환되어 있을 수도 있는 C_2-6 알케닐렌 사슬,

(4) 치환되어 있을 수도 있는 C_2-6 알키닐렌 사슬,

(5) 식 -Q-(식 중에서, Q는 산소원자, 황원자, CO 또는 N(R²)(식 중에서, R²는 C_1-6 알킬기 또는 C_1-6 알콕시기를 나타냄)를 나타냄),

(6) -NH-CO-,

(7) -CO-NH-,

(8) -NH-CH₂-,

(9) -CH₂-NH-,

(10) -CH₂-CO-,

(11) -CO-CH₂-,

(12) -NH-S(O)_m-,

(13) -S(O)_m-NH-,

(14) -CH₂-S(O)_m-,

(15) -S(O)_m-CH₂-(식 중에서, m은 0, 1 또는 2를 나타냄), 또는

(16) -(CH₂)_n-O-(식 중에서, n은 1 내지 6의 정수를 나타냄)로 나타내어지는 사슬을 나타냄〕로 나타내어지는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.

퀴누클리딘, 스쿠알렌, 트리글리세라이드, 합성효소 저해제, 방향족 복소환, 고지혈증 치료제

Description

퀴누클리딘 화합물 및 그것을 유효성분으로서 함유하는 의약{QUINUCLIDINE COMPOUNDS AND DRUGS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT}

본 발명은 신규 화합물, 그 제조 방법, 이러한 신규 화합물을 함유하여 이루어지는 스쿠알렌 합성 효소 저해제, 콜레스테롤 생합성 저해제 및 트리글리세라이드 생합성 저해제, 그리고 이들을 함유하여 이루어지는 의약 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 동맥 경화증성 질환, 허혈성 심 질환을 비롯한 고지혈증의 예방ㆍ치료제에 관한 것이다.

콜레스테롤은 적혈구를 제외하고 모든 동물세포에서 생합성되는 스테롤로서, 형질막 등의 유지나 스테로이드 호르몬의 생성에 불가결한 인자이다. 콜레스테롤은 지용성이며, 혈액속에서는 저비중 리포단백질(LDL)이나 고비중 리포단백질(HDL) 등으로 존재한다. 혈액중의 LDL은, 세포 표면의 수용체(acceptor)를 통해 세포 내에 결합되고, 분해 후 유리(遊離) 콜레스테롤을 재생한다. 이것은 세포 밖에서 콜레스테롤을 결합하는 중요한 경로이다. 또, LDL 수용체 단백질이나 콜레스테롤의 생합성에 관여하는 중요한 효소는, 채취 생산물인 콜레스테롤 농도에 의해서 피드백을 받는 것이 알려져 있다. 이와 같이, 세포 내 콜레스테롤 레벨이 세포 자체의 생합성과 세포 밖에서의 LDL의 결합과의 밸런스를 기조로 하면서, LDL 수용체나 생 합성계 효소의 피드백 조절기구에 의해서 절묘하게 유지 조절되는 것이 잘 알려져 있다.

근래, 콜레스테롤이 고지혈증의 원흉으로서, 또한 동맥 경화증성 질환(관동맥 질환, 뇌혈관 질환, 대동맥 질환, 말초동맥 질환 등)이나 허혈성 심질환(협심증, 심근경색 등)을 일으키는 최대 위험인자로서 인식되어 큰 문제로 되어 있다. 고지혈증이란, 혈액중의 콜레스테롤이 220mg/dl 이상, 중성 지방이 150mg/dl 이상, 고비중 리포단백질(HDL) -콜레스테롤이 35mg/dl 미만 중 어느 하나 또는 복수를 나타내는 것으로 하고 정의되고(일본 동맥경화학회 지침), 동맥경화 등을 야기하는 심각한 질환이다. 그 중요한 원인의 하나로서 들 수 있는 것이, 혈액중의 LDL-콜레스테롤 레벨의 상승(고콜레스테롤 혈증)과, 혈관 내벽으로의 콜레스테롤이 침착이며, 현재, 동맥경화성 질환 등의 발현이나 진전의 방어에는 혈청 콜레스테롤의 저하 치료가 매우 효과적이라고 생각되기에 이르렀다. 종래의 피브레이트(fibrate)계 약제, 니코틴산 제제 등에 대신하고, 혈청 콜레스테롤의 저하 치료제로서 최근 성과를 올리고 있으나, 콜레스테롤 생합성 저해제, 특히 프라바스타틴(pravastatin) 등의 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA(HMG-CoA) 환원효소인 저해제이다. HMG-CoA 환원효소 저해제는, 간에 있어서 콜레스테롤 생합성의 율속효소(律速酵素)인 HMG-CoA 환원효소를 길항저해하여 콜레스테롤 생합성을 저하시키고, 이것에 의해 간의 LDL 수용체 합성능이 높아져, 결과로서 혈청 LDL을 저하시키는 것이다. 그러나, HMG-CoA 환원효소의 저해에 기초하는 메발론산 생성의 저해는 파르네실 2인산(farnecyl diphosphoric acie; FPP)을 비롯한 이소프렌의 생성에 영향을 주기 때문에, 유비퀴논, 돌리콜, 헴 A, 이소펜테닐 tRNA, 프레닐화 단백 등, 이소프렌을 합성 중간체로 하는 다른 대사물질 등에 대한 영향이 우려된다. 또한, 백내장, 근장해 등 부작용의 위험성도 지적되고 있다.

스쿠알렌 합성효소는 47-kDa의 막결합형 효소로, 2분자의 FPP의 헤드-투-헤드(head-to-head) 축합을 환원적으로 촉매작용을 하고, 콜레스테롤 생합성의 중간체인 스쿠알렌을 합성하는 효소이다. 스쿠알렌 합성효소는 콜레스테롤 생합성계에서, HMG-CoA 환원효소 및 이소프렌의 생성계보다 하류에 위치하기 때문에, 이 효소의 저해제가 콜레스테롤 이외의 대사계에 주는 영향은 거의 없는 것으로 고려되어, HMG-CoA 환원효소 저해제에서의 문제점을 해소하는 새로운 콜레스테롤 저하제로서 기대되고 있다. 최초에 보고된 스쿠알렌 합성 효소 저해제는 FPP이나 스쿠알렌의 동족(analogous) 화합물였으나, 이들 동족 화합물은 스쿠알렌 합성효소 저해작용 외에 단백의 프레닐화 저해활성 등도 가져서 실용화가 곤란했다. 한편, 최근에 와서 일본 특표평7-502283호 공보, 특표평8-50273l호 공보, 특표평8-504803호 공보(미국특허 제5,731,323호), 특표평8-509488호 공보 등에서, 특정 종류의 치환 페닐에티닐퀴누클리딘 화합물이나 치환 피리디닐에티닐퀴누클리딘 화합물이 스쿠알렌 합성 효소 저해제로서 유용하다는 요지가 개시되어 있다. 그러나, 고지혈증 치료약으로서의 효과를 발휘할 수 있는 스쿠알렌 합성 효소 저해제의 창출에는 이르지 못한 것이 현재 상황이다.

즉, 본 발명의 목적은, 종래에 비해 강력한 스쿠알렌 합성효소 저해활성과 콜레스테롤 저하작용을 나타내어 고지혈증 치료제로서 유용한 화합물을 탐색하고, 발견하는 것에 있다.

본 발명자들은, 상기 사정을 감안하여 정력적으로 연구를 거듭하였다. 그 결과, 특정한 퀴누클리딘 화합물 및 그 염이 지금까지 유래가 없는 강력한 스쿠알렌 합성효소 저해활성을 가지는 것을 발견했다. 그리고, 이들 화합물 및 그 염이 스쿠알렌 합성효소 저해에 기초한 강력한 콜레스테롤 생합성 저해활성, 트리글리세라이드 생합성 저해활성, 혈청 콜레스테롤 저하작용 및 혈청 트리글리세라이드 저하작용을 나타내는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 본 발명에 따른 화합물은 고지혈증 치료제로서 유용하다.

즉 본 발명은, 1) 하기의 일반식

〔식 중에서, R¹은 (1) 수소원자 또는 (2) 수산기를 나타내고; HAr은 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 방향족 복소환을 나타내고; Ar는 치환되어 있을 수도 있는 방향환을 나타내고; W는 (1) 치환되어 있을 수도 있는 -CH₂-CH₂-, (2) 치환되어 있을 수도 있는 -CH=CH-, (3) -C≡C-, (4) -NH-CO-, (5) -CO-NH-, (6) -NH-CH₂-, (7) -CH₂-NH-, (8) -CH₂-CO-, (9) -CO-CH₂-, (10) -NH-S(O) _l-, (11) -S(O)_l-NH-, (12) -CH₂-S(O)_l-, 또는 (13) -S(O)_l-CH₂-(l은 0, 1 또는 2를 나타냄)로 나타내어 지는 사슬을 나타내고; X는 (1) 단결합, (2) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬렌 사슬, (3) 치환되어 있을 수도 있는 C_2-6 알케닐렌 사슬, (4) 치환되어 있을 수도 있는 C_2-6 알키닐렌 사슬, (5) 식 -Q-(식 중에서, Q는 산소원자, 황원자, CO 또는 N(R²)(식 중에서, R²는 C_1-6 알킬기 또는 C_1-6 알콕시기를 나타냄)를 나타냄), (6) -NH-CO-, (7) -CO-NH-, (8) -NH-CH₂-, (9) -CH₂-NH-, (10) -CH₂-CO-, (11) -CO-CH₂-, (12) -NH-S(O)_m-, (13) -S(O)_m-NH-, (14) -CH₂-S(O)_m-, (15) -S(O)_m-CH₂-(식 중에서, m은 0, 1 또는 2를 나타냄), 또는 (16) -(CH₂)_n-O-(식 중에서, n은 1 내지 6의 정수를 나타냄)로 나타내어지는 사슬을 나타냄〕로 나타내어지는 화합물(I) 또는 그 염 또는 그들의 수화물: 2) R¹이 (1) 수소원자 또는 (2) 수산기; HAr이 질소원자, 황원자 및 산소원자로부터 선택되는 원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 14원의 방향족 복소환이며, 또한 (1) 할로겐원자, (2) 수산기, (3) 티올기, (4) 니트로기, (5) 니트릴기, (6) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소기, (7) 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소기, (8) 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환기, (9) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원의 방향족 복소환기, (10) 치환되어 있을 수도 있는 4 내지 10원의 비방향족 복소환기, (11) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (12) 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬옥시기, (13) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소-티오기, (14) 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소-티오기, (15) 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소-옥시기, (16) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환-옥시기, (17) 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소-티오기, (18) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환-티오기, (19) 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, (20) 아지드기, (21) 구아니디노기, (22) 카르바미드기, (23) 포르밀기, (24) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 이미도일기, (25) 치환된 카르보닐기, (26) 치환된 카르보닐-옥시기, (27) 염을 형성하고 있을 수도 있는 카르복시기, (28) 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기, (29) 치환되어 있을 수도 있는 C_l-4 알킬렌디옥시기, (30) 치환되어 있을 수도 있는 설피닐기, 및 (31) 치환되어 있을 수도 있는 설포닐기로부터 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있고 ; Ar이 (1) 수산기, (2) 할로겐원자, (3) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소기, (4) 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소기, (5) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (6) 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬옥시기, (7) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소-티오기, (8) C_3-8 고리형 탄화수소-티오기, (9) 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환기, (10) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환기, (11) C_1-6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 및 (12) C_1-4 알킬렌디옥시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환 또는 5 내지 14원의 방향족 복소환; W가 (1) 치환되어 있을 수도 있는 -CH₂-CH₂-, (2) 치환되어 있을 수도 있는 -CH=CH-, (3) -C≡C-, (4) -NH-CO-, (5) -CO-NH-, (6) -NH-CH₂-, (7) -CH₂-NH-, (8) -CH₂-CO-, (9) -CO-CH₂-, (10) -NH-S(C)_l-, (11) -S(O)_l-NH-, (12) -CH₂-S(O)_l-, 또는 (13) -S(O) _l-CH₂-(l은 0, 1 또는 2를 나타냄)로 나타내어지는 사슬; X가 (1) 단결합, (2) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬렌 사슬, (3) 치환되어 있을 수도 있는 C_2-6 알케닐렌 사슬, (4) 치환되어 있을 수도 있는 C_2-6 알키닐렌 사슬, (5) 식 -Q-(식 중에서, Q는 산소원자, 황원자, CO 또는 N(R²)(식 중에서, R²는 C_1-6 알킬기 또는 C_1-6 알콕시기를 나타냄)를 나타낸다, 6) -NH-CO-, (7) -CO-NH-, (8) -NH-CH₂-, (9) -CH₂-NH-, (10) -CH₂-CO-, (11) -CO-CH₂-, (12) -NH-S(O)_m-, (13) -S(O)_m-NH-, (14) -CH₂-S(O) _m-, (15) -S(O)_m-CH₂-(m은 0, 1 또는 2를 나타냄), 또는 (16) -(CH₂)_n-O-(식 중에서, n은 1 내지 6의 정수를 나타냄)로 나타내어지는 사슬인 상기 1) 기재의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물; 3) R¹이 수산기인 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물; 4) W가-CH₂-CH₂-, -CH=CH- 또는 -C≡C-인 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물; 5) X가 단결합, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH- 또는 - CO-인 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물; 6) HAr이 질소원자, 황원자 및 산소원자로부터 선택되는 원자를 1 내지 4개 포함하는 5 내지 4원의 방향족 복소환이며, 또한 (1) 수산기, (2) 할로겐원자, (3) 티올기, (4) 니트로기, (5) 니트릴기, (6) (a) 보호되어 있을 수도 있는 수산기, (b) 할로겐원자, (c) 니트릴기, (d) 카르복시기, (e) 수산화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬기, C_3-8 사이클로알케닐기 또는 C_3-8 사이클로알키닐기, (f) 할로겐원자, 수산기, C_6-14 아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기 및 C_6-14 아릴-C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (g) 할로겐화 또는 수산화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬옥시기, (h) 할로겐화 또는 수산화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알케닐옥시기, (i) 할로겐화 또는 수산화되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 아릴-옥시기, (j) 할로겐화 또는 수산화되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 비방향족환-옥시기, (k) C_1-6 알콕시-카르보닐기, (l) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기, (m) 수산기, C_1-6 알콕시기 및 C_1-6 알카노일옥시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일기, (n) 할로겐원자, C_1-6 알킬기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 아릴기, (O) 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 알케닐기, C_3-8 알키닐기 및 C _1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기 및 (p) 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 알케닐기, C_3-8 알키닐기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 10원 비방향족 복소환기, (q) 기 (EtO)₂PO-, (r) 아세틸기, (s) C_1-6 탄화수소기, 모노-(C_1-6 탄화수소)-아미노기 및 디-(C_1-6 탄화수소)-아미노기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 설포닐기, (t) C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, (u) 수산화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기 및 (v) C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기 또는 C_2-6 알키닐기, (7) (a) 수산기, (b) 할로겐원자, (c) 니트릴기, (d)카르복시기, (e) 수산화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, (f) 수산화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알케닐기, (g) 수산화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6 탄화수소기 로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알키닐기, (h) 수산화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6 알카노일기 및 C_1-6 탄화수소기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, (i) 수산화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, 수산화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (j) 수산화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알케닐기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알키닐기, 수산화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, (k) 수산기, C_1-6 알콕시기 및 C_1-6 알카노일옥시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일기, (l) 할로겐원자, C_1-6 알킬기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C _{6- 14} 아릴기, (m) 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 알케닐기, C_3-8 알키닐기 및 C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기, (n) 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 알케닐기, C_3-8 알키닐기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 복소환기, (o) C_1-6 알콕시-카르보닐기, (p) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기, (q) 기(EtO)₂PO- 및 (r) 아세틸기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬기 또는 C_3-8 사이클로알케닐기, (8) (a) 수산기, (b) 할로겐원자, (c) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬-설포닐기, C_1-6 알케닐-설포닐기 또는 C_1-6 알키닐-설포닐기, (d) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기, (e) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (f) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, (g) C_1-6 알콕시카르보닐기, (h) C_6-14 아릴-C_1-6 알콕시기, (i) C_1-7알카노일아미노기, (j) C_1-6 알킬-카르바모일기, (k) C_1-6 알케닐-카르바모일기, (l) C_1-6 알키닐-카르바모일기 및 (m) C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소기, (9) (a) 수산기, (b) 할로겐원자, (c) 니트릴기, (d) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기, (e) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (f) 할로겐 화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬티오기, C_1-6 알케닐티오기 또는 C_1-6 알키닐티오기, (g) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, (h) 아세틸기, (i) C_1-6 알카노일기, (j) 모노-(C_1-6 탄화수소)-아미노기, (k) 디-(C_1-6 탄화수소)-아미노기 및 (l) 트리-(C_1-6 탄화수소)-아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기, (10) (a) 수산기, (b) 할로겐원자, (c) 니트릴기, (d) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기, (e) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (f) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬티오기, C_1-6 알케닐티오기 또는 C_1-6 알키닐티오기, (g) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, (h) 아세틸기, (i) C_1-6 알카노일기, (j) 모노-(C_1-6 탄화수소)-아미노기, (k) 디-(C_1-6 탄화수소)-아미노기, (l) 트리-(C_1-6 탄화수소)-아미노기, (m) C_1-4 알킬렌디옥시기 및 (n) 옥소기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 4 내지 10원의 비방향족 복소환기, (11) (a) 수산기, (b) 할로겐원자, (c) 수산기, 할로겐원자, 5 내지 14원 방향족 복소환기 및 4 내지 10원의 비방향족 복소환기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기, (d) 수산화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬기 또는 C_3-8 사이클로알케닐기, (e) 수산화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (f) 할로겐화 되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬티오기, C_1-6 알케닐티오기 또는 C_1-6 알키닐티오기, (g) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬옥시기 또는 C_3-8 사이클로알케닐옥시기, (h) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬티오기 또는 C_3-8 사이클로알케닐티오기, (i) C_6-14 아릴기, (j) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일기, (k) 5 내지 14원 방향족 복소환기 및 (l) 4 내지 10원의 비방향족 복소환로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (12) (a) 수산기, (b) 할로겐원자, (c) 수산기, 할로겐원자, C_1-6 알콕시기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소기, (d) 할로겐원자, C_1-6 알콕시기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기 및 (e) 할로겐원자, C_1-6 알콕시기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬옥시기, (13) (a) 수산기, (b) 할로겐원자, (c) 수산기, 할로겐원자, 5 내지 14원 방향족 복소환기 및 4 내지 10원의 비방향족 복소환기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기, (d) 수산화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬기, C_3-8 사이클로알케닐기 또는 C_3-8 사이클로알키닐기, (e) 수산화 또는 할로 겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (f) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬티오기, C_1-6 알케닐티오기 또는 C_1-6 알키닐티오기, (g) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬옥시기 또는 C_3-8 사이클로알케닐옥시기, (h) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬티오기 또는 C_3-8 사이클로알케닐티오기, (i) C_6-14 아릴기, (j) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일기, (k) 5 내지 14원 방향족 복소환기 및 (l) 4 내지 10원의 비방향족 복소환로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬티오기, C_1-6 알케닐티오기 또는 C_1-6 알키닐티오기, (14) (a) 수산기, (b) 할로겐원자, (c) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 알킬기, C_3-8 알케닐기 또는 C_3-8 알키닐기, (d) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (e) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기 및 (f) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬티오기 또는 C_3-8 사이클로알케닐티오기, (15) 식 -N(R³)R⁴〔식 중에서, R³ 및 R⁴는 동일하거나 상이하고 (a) 방향족 복소환기, (b) 할로겐원자 또는 C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기, (c) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬기 또는 C _3-8 사이클로알케닐기, (d) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또 는 C_1-6 알키닐기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬기 또는 C_3-8 사이클로알케닐기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, C_6-14 아릴기 또는 방향족 복소환기로 치환된 카르보닐기, (e) C_6-14 아릴기 및 방향족 복소환기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일기, (f) C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기, C_1-6 알키닐기, C_6-14 아릴기 또는 방향족 복소환기로 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기 및 (g) C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기로 치환된 설포닐기로부터 선택되는 기를 나타내고, 또한, (h) R³과 R⁴는 결합하여 함께 3 내지 10원환을 형성할 수도 있으며, 또한 상기 환형 아미노기는 수산기, 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기, C_1-6 알키닐기, C_1-6 알콕시기, C_1-6 탄화수소-티오기 및 C_1-4 알킬렌디옥시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있음〕로 나타내어지는 아미노기, (16) (a) 수산기, (b) 할로겐원자, (c) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬-설포닐기, C_1-6 알케닐-설포닐기 또는 C_1-6 알키닐-설포닐기, (d) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기, (e) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (f) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, (g) C _1-6 알콕시-카르보닐기, (h) C_6-14 아릴-C_1-6 알콕시기, (i) C_1-7 알카노일아미노기, (j) C_1-6 알킬-카르바모일기, (k) C_1-6 알케닐-카르바모일기, (l) C_1-6 알키닐-카르바모일 기 및 (m) C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 아릴-옥시기, (17) (a) 수산기, (b) 할로겐원자, (c) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬-설포닐기, C_1-6 알케닐-설포닐기 또는 C_1-6 알키닐-설포닐기, (d) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기, (e) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (f) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, (g) C_1-6 알콕시-카르보닐기, (h) C_6-14 아릴-C _1-6 알콕시기, (i) C_1-7 알카노일아미노기, (j) C_1-6 알킬-카르바모일기, (k) C_1-6 알케닐-카르바모일기, (l) C_1-6 알키닐-카르바모일기 및 (m) C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 아릴-티오기, (18) (a) 수산기, (b) 할로겐원자, (c) 니트릴기, (d) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기, (e) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (f) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬티오기, C_1-6 알케닐티오기 또는 C_1-6 알키닐티오기, (g) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, (h) 아세틸기, (i) C_1-6 알카노일기, (j) 모노-(C_1-6 탄화수소)-아미노기, (k) 디-(C_1-6 탄화수소)-아미노기 및 (l) 트리-(C_1-6 탄화수소)-아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 15원 방향족 복소환-옥시기, (19) (a) 수산기, (b) 할로 겐원자, (c) 니트릴기, (d) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기, (e) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (f) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬티오기, C_1-6 알케닐티오기 또는 C_1-6 알키닐티오기, (g) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, (h) 아세틸기, (i) C_1-6 알카노일기, (j) 모노-(C_1-6 탄화수소)-아미노기, (k) 디-(C_1-6 탄화수소)-아미노기 및 (l) 트리-(C_1-6 탄화수소)-아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 15원 방향족 복소환-티오기, (20) (a) 수산기, (b) 할로겐원자, (c) 니트릴기, (d) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기, (e) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (f) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬티오기, C_1-6 알케닐티오기 또는 C_1-6 알키닐티오기, (g) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, (h) 아세틸기, (i) C_1-6 알카노일기, (j) 모노-(C_1-6 탄화수소)-아미노기, (k) 디-(C_1-6 탄화수소)-아미노기 및 (l) 트리-(C_1-6 탄화수소)-아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 4 내지 10원의 비방향족 복소환-옥시기, (21) (a) 수산기, (b) 할로겐원자, (c) 니트릴기, (d) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기, (e) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (f) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬티오기, C_1-6 알케닐티오기 또는 C _1-6 알키닐티오기, (g) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, (h) 아세틸기, (i) C_1-6 알카노일기, (j) 모노-(C_1-6 탄화수소)-아미노기, (k) 디-(C_1-6 탄화수소)-아미노기 및 (1) 트리-(C _1-6 탄화수소)-아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 4 내지 10원의 비방향족 복소환-티오기, (22) 아지드기, (23) 구아니디노기, (24) 카르바미드기, (25) 포르밀기, (26) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 이미도일기, (27) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일기, (28) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일-옥시기, (29) 염을 형성하고 있을 수도 있는 카르복시기, (3O) (a) C_1-6 알콕시기, (b) C_6-14 아릴기 및 (c) 5 내지 14원 방향족 복소환기로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기, (31) 식 -CO-N(R⁵)R⁶〔식 중에서, R⁵ 및 R⁶ 는 동일하거나 상이하고 (a)수소원자, (b) C_1-6 알킬기, (c) C_1-6 알케닐기, (d) C_1-6 알키닐기, (e) C_3-8 사이클로알킬기, (f) C_3-8 사이클로알케닐기, (g) C_6-14 아릴기 및 (h) 방향족 복소환기로부터 선택되는 기이거나 또는 (i) R⁵와 R⁶가 함께 결합되어 3 내지 8원환을 형성할 수도 있음〕로 나타내어지는 카르바모일기, (32) (a) 수산기 또는 (b) 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기, (33) (a) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소기 및 (b) 할로겐화되어 있 을 수도 있는 C_1-6 탄화수소기로 모노-치환 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 아미노기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 설피닐기, 및 (34) (a) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소기 또는 (b) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소기로 모노-치환 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 아미노기로 치환되어 있을 수도 있는 설포닐기로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물; 7) HAr이, 치환기 -X-Ar 외에, 또한 (1) C_1-6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 5 또는 6원 방향족 복소환, (2) (a) 수산기, (b) C_1-6 알킬기 및 (c) C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 또는 6원 비방향족 복소환, (3) (a) 할로겐원자, (b) C_1-6 알콕시기, (c) C_1-4 알킬렌디옥시기 및 (d) C_1-6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 설포닐기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-lO 방향족 탄화수소환, (4) (a) 수산기, (b) 할로겐원자, (c) 5 또는 6원 방향족 복소환 및 (d) C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, 및 (5) (a) 할로겐원자 또는 (b) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환인 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물; 8) HAr이, 치환기 -X-Ar 외에, 또한 (1) C_1-4 알킬렌디옥시기로 치환되어 있을 수도 있는 벤젠환, (2)피리딘환, (3) 피리미딘환, (4) 피리다진환, (5) 피라진환, (6) 티오펜환, (7) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 피페리딘환, (8) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 피페라진환, (9) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 피롤리딘환, (10) 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 치환된 피페리딘환, (11) 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 치환된 피페라진환, (12) 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 치환된 피롤리딘환, (13) 모르폴린환, (14) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, 및 (15) 수산기 또는 C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-3 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 10원 방향족 복소환인 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물; 9) HAr이 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 피리딘환, 피리미딘환, 피리다진환, 피라진환, 인돌환, 퀴놀린환, 티오펜환 또는 벤조티오펜환인 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물; 10) HAr이, 치환기 -X-Ar 외에, 또한 (1) C_1-6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 5 또는 6원 방향족 복소환, (2) (a) 수산기, (b) C_1-6 알킬기 및 (c) C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 l 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 또는 6원 비방향족 복소환, (3) (a) 할로겐원자, (b) C_1-6 알콕시기, (c) C_1-4 알킬렌디옥시기 및 (d) C_1-6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 설포닐기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-10 방향족 탄화수소환, (4) (a) 수산기, (b) 할로겐원자, (c) 5 또는 6원 방향족 복소환 및 (d) C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, 및 (5) (a) 할로겐원자 및 (b) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 피리딘환, 피리미딘환, 피리다진환, 피라진환, 인돌환, 퀴놀린환, 티오펜환 또는 벤조티오펜환인 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물; 11) Ar이 (1) 할로겐원자, (2) (a) 할로겐원자, (b) C_1-6 알콕시기 및 (c) 치환되어 있을 수도 있는 설포닐기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기 또는 C_2-6 알키닐기, (3) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (4) 모노-(C_1-6 알킬)-아미노기, (5) 디-(C_1-6 알킬)-아미노기, 및 (6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기로부터 선택되는 치환기를 1 내지 3개가지고 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환 또는 5 내지 14원 방향족 복소환인 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물; 12) Ar이 치환되어 있을 수도 있는 벤젠환 또는 피리딘환인 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물; 13) Ar이 (1) 할로겐원자, (2) (a) 할로겐원자, (b) C_1-6 알콕시기 및 (c) 치환되어 있을 수도 있는 설포닐기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기 또는 C_2-6 알키닐기, (3) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (4) 모노-(C_1-6 알킬)-아미노기, (5) 디-(C_1-6 알킬)-아미노기, 및 (6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기로부터 선택되는 치환기를 1 내지 3개 가지고 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환 또는 5 내지 14원 방향족 복소환인 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물; 14) X가 -CH₂-이며, 또한, Ar이 벤젠환인 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물; 15) 화합물이 이하의 일반식:

〔식 중에서, HAr는 질소원자, 황원자 및 산소원자로부터 선택되는 원자를 1 내지 4개 포함하는 5 내지 10원의 방향족 복소환이며, 또한 (1) 할로겐원자, (2) 수산기, (3) 티올기, (4) 니트로기, (5) 니트릴기, (6) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소기, (7) 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소기, (8) 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환기, (9) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원의 방향족 복소환기, (10) 치환되어 있을 수도 있는 4 내지 1O 원의 비방향족 복소환기, (11) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (12) 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬옥시기, (13) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소-티오기, (14) 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소-티오기, (15) 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소-옥시기, (16) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환-옥시기, (17) 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소-티오기, (18) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환-티오기, (19) 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, (20) 아지드기, (21) 구아니디노기, (22) 카르바미드기, (23) 포르밀기, (24) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 이미도일기, (25) 치환된 카르보닐기, (26) 치환된 카르보닐-옥시기, (27) 염을 형성하고 있을 수도 있는 카르복시기, (28) 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기, (29) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기, (3O) 치환되어 있을 수도 있는 설피닐기, 및 (31) 치환되어 있을 수도 있는 설포닐기로부터 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있고; A r는 (1) 수산기, (2) 할로겐원자, (3) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소기, (4) 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소기, (5) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (6) 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬옥시기, (7) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소-티오기, (8) C_3-8 고리형 탄화수소-티오기, (9) 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환기, (10) 치 환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환기, (11) C_1-6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 및 (12) C_1-4 알킬렌디옥시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환 또는 5 내지 14원의 방향족 복소환을 나타내고; X는 (1) 단결합, (2) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬렌 사슬, (3) 치환되어 있을 수도 있는 C_2-6 알케닐렌 사슬, (4) 치환되어 있을 수도 있는 C_2-6 알키닐렌 사슬, (5)식 -Q-(식 중에서, Q는 산소원자, 황원자, CO 또는 N(R²)(식 중에서, R²는 C_1-6 알킬기 또는 C_1-6 알콕시기를 나타냄)를 나타냄), 6)-NH-CO-, (7)-CO-NH-, (8)-NH-CH₂-, (9)-CH₂-NH-, (10)-CH₂-CO-, (11)-CO-CH₂-, (12)-NH-S(O) _m-, (13)-S(O)_m-NH-, (14)-CH₂-S(O)_m-, (15)-S(O)_m-CH₂-(m은 0, 1 또는 2를 나타냄), 또는 (16)-(CH₂)_n-O-(식 중에서, n은 1 내지 6의 정수를 나타냄)로 나타내어지는 사슬을 나타냄〕로 나타내어지는 화합물인 상기 1) 또는 2) 기재의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물; 16) HAr이, 치환기 -X-Ar 외에 또한 (1) 5원 또는 6원 방향족 복소환, (2) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 5원 또는 6원 비방향족 복소환, 및 (3) C_6-10 방향족 탄화수소환으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 피리딘환, 피라진환, 피리미딘환 또는 피리다진환; Ar이 할로겐화되어 있을 수도 있는 벤젠환 또는 피리딘환; X가 -CH₂-인 상기 15) 기재의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물; 17) HAr이, 치환기 -X-Ar 외에 또한 (1) 수산기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (2) C_1-6 알콕시-C_1-6 알콕시기, 및 (3) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬-아미노기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 피리딘환, 피라진환, 피리미딘환 또는 피리다진환; Ar이 할로겐화되어 있을 수도 있는 벤젠환 또는 피리딘환; X가 -CH₂-인 상기 15) 기재의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물; 18) HAr이, 치환기 -X-Ar 외에 또한 (1) C_1-4 알킬렌디옥시기로 치환되어 있을 수도 있는 벤젠환, (2)피리딘환, (3) 피리미딘환, (4) 피리다진환, (5) 피라진환, (6) 티오펜환, (7) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 피페리딘환, (8) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 피페라진환, (9) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 피롤리딘환, (10) 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 치환된 피페리딘환, (11) 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 치환된 피페라진환, (12) 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 치환된 피롤리딘환, (13) 모르폴린환, (14) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, 및 (15) 수산기 또는 C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 피리딘환, 피라진환, 피리미딘환 또는 피리다진환; Ar이 할로겐화되어 있을 수도 있는 벤젠환 또는 피리딘환; X가 -CH₂-인 상기 15) 기재의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물; 19) 화합물이 3-(4-벤질-2-페닐-5-피리미딜)에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[4-벤질-2-(2-피리딜)-5- 피리미딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[3-벤질-5-(2-피리딜)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-(3-벤질-5-페닐-2-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[3-벤질-5-(3-피리딜)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[3-벤질-5-(4-피리딜)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-(3-벤질-5-피라질-2-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[3-벤질-5-(2-에톡시카르보닐에틸)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[3-벤질-5-(3-옥소부틸)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[3-벤질-5-(3-하이드록시부틸)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[2-벤질-6-(3-메톡시프로필아미노)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[2-벤질-6-(2-메톡시에틸옥시)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[2-벤질-6-(3-메톡시프로필옥시)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[2-벤질-6-(4-피리딜)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[2-벤질-6-(3-피리딜)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-(2-벤질-6-피라질-3-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[2-벤질-6-(2-피리딜)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[4-벤질-2-(3-피리딜)-5-피리미딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[4-벤질-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-피리미딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[4-벤질-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[4-벤질-2-(2-피리딜)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[4-벤질-2-(3-피리딜)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-(4-벤질-2-피라질-5-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[4-벤질-2-(4-피리딜)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[4-벤질-2-(2-메톡시에톡시)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[2-벤질-6-(4-에톡시카르보닐피페리디노)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-(2-벤질-6-모르폴리노-3-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[2-벤질-6- (4-메톡시피페리디노)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[2-벤질-6-(2-메톡시에틸)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[2-벤질-6-(3-메톡시프로필)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3S)-3-[2-벤질-6-(3-메톡시프로필)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[2-벤질-6-(3-플루오로프로필)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[2-벤질-6-(1,3-디옥솔란-2-일)메틸옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[2-벤질-6-(3-히드록시프로필)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[2-벤질-6-[3-(3-메톡시카르보닐프로파노일옥시)프로필]옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, 3-[2-벤질-6-[3-[N-(tert-부톡시카르보닐)알라닐옥시]프로필]옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[4-벤질-2-(3-피리딜)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[4-벤질-2-(2-피리딜)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[4-벤질-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4S)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[2-벤질-6-[(3S,4R)-3-플루오로-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[2-벤질-5-클로로-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[2-벤질-5-브로모-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[2-벤질-6-(3,3-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[2-벤질-5-클 로로-6-(3,3-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[2-벤질-6-(cis-3,4-디메톡시피롤리딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디메톡시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-4-하이드록시-3-메톡시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[2-벤질-6-(3,3-에틸렌디옥시-2-피롤리디논-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[2-벤질-6-[3R)-3-하이드록시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[2-벤질-6-[(3R)-3-메톡시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀, (3R)-3-[4-벤질-2-(1,4-디옥센-2-일)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀 및 (3R)-3-[4-벤질-2-[(3R.4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리미딜]에티닐-3-퀴누클리디놀로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 상기 1) 기재의 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물; 20) 상기 1) 내지 19) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물을 함유하여 이루어지는 스쿠알렌 합성 효소 저해제; 21) 일반식

〔식 중에서, R¹는 (1) 수소원자 또는 (2) 수산기를 나타내고; HAr는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 방향족 복소환을 나타내고; Ar는 치환되어 있을 수도 있는 방향환을 나타내고; W는 (1) 치환되어 있을 수도 있는 -CH₂-CH₂-, (2) 치환 되어 있을 수도 있는 -CH=CH-, (3) -C≡C-, (4) -NH-CO-, (5) -CO-NH-, (6) -NH-CH₂-, (7) -CH₂-NH-, (8) -CH₂-CO-, (9) -CO-CH₂-, (10) -NH-S(O) _l-, (11) -S(O)_l-NH-, (12) -CH₂-S(O)_l-, 또는 (13) -S(O)_l-CH₂-(l은 0, 1 또는 2를 나타냄)로 나타내어지는 사슬을 나타내고; X는 (1) 단결합, (2) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬렌 사슬, (3) 치환되어 있을 수도 있는 C_2-6 알케닐렌 사슬, (4) 치환되어 있을 수도 있는 C_2-6 알키닐렌 사슬, (5) 식 -Q-(식 중에서, Q는 산소원자, 황원자, CO 또는 N(R²)(식 중에서, R²는 C_1-6 알킬기 또는 C_1-6 알콕시기를 나타냄)를 나타내고, (6) -NH-CO-, (7) -CO-NH-, (8) -NH-CH₂-, (9) -CH₂-NH-, (10) -CH₂-CO-, (11) -CO-CH₂-, (12) -NH-S(O)_m-, (13) -S(O)_m-NH-, (14) -CH₂-S(O)_m-, (15) -S(O)_m-CH₂-(m은 0, 1 또는 2를 나타냄), 또는 (16) -(CH₂)_n-O-(식 중에서, n은 1 내지 6의 정수를 나타냄)로 나타내어지는 사슬을 나타냄〕로 나타내어지는 화합물(I) 또는 그 염 또는 그들의 수화물을 함유하여 이루어지는 의약 조성물; 22) 스쿠알렌 합성효소 저해가 유효한 질환에 대한 예방ㆍ치료제로서의 상기 21) 기재의 의약 조성물; 23) 콜레스테롤 생합성 저해제로서의 상기 21) 기재의 의약 조성물; 24) 트리글리세라이드 생합성 저해제로서의 상기 21) 기재의 의약 조성물; 25) 고지혈증의 예방ㆍ치료제로서의 상기 21) 기재의 의약 조성물; 26) 동맥 경화성 질환 또는 허혈성 심질환의 예방ㆍ치료제로서의 상기 21) 기재의 의약 조성물; 27) 고혈압증, 관동맥 질환, 뇌혈 관 질환, 대동맥 질환, 말초동맥 질환, 협심증, 급성관증후군 또는 심근경색의 예방ㆍ치료제로서의 상기 21) 기재의 의약 조성물; 28) 하기 일반식:

〔식 중에서, A¹ 및 A³는 각각 동일하거나 상이하고 1) 치환되어 있을 수도 있는 탄소원자 또는 2) 헤테로원자를, A²는 1) 치환되어 있을 수도 있는 탄소원자, 2) 헤테로원자 또는 3) 단결합을, L은 탈리기(脫離基)를, a 및 b는 각각 상이하고 1) 기 -X-Ar(식 중에서, X는 (1) 단결합, (2) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬렌 사슬, (3) 치환되어 있을 수도 있는 C_2-6 알케닐렌 사슬, (4) 치환되어 있을 수도 있는 C_2-6 알키닐렌 사슬, (5) 식 -Q-(식 중에서, Q는 산소원자, 황원자, CO 또는 N(R²)(식 중에서, R²는 C_1-6 알킬기 또는 C_1-6 알콕시기를 나타냄)를 나타내고, 6) -NH-CO-, (7) -CO-NH-, (8) -NH-CH₂-, (9) -CH₂-NH-, (10) -CH₂-CO-, (11) -CO-CH₂-, (12) -NH-S(O)_m-, (13) -S(O)_m-NH-, (14) -CH₂-S(O)_m-, (15) -S(O)_m-CH₂-(식 중에서, m은 0, 1 또는 2를 나타냄), 또는 (16) -(CH₂)_n-O-(식 중에서, n은 1 내지 6의 정수를 나타냄)로 나타내어지는 사슬을, Ar는 치환되어 있을 수도 있는 방향환을, 각각 나타냄) 또는 2) (1) 할로겐원자, (2) 수산기, (3) 티올기, (4) 니트로기, (5) 니 트릴기, (6) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소기, (7) 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소기, (8) 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환기, (9) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원의 방향족 복소환기, (10) 치환되어 있을 수도 있는 4 내지 10원의 비방향족 복소환기, (11) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (12) 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬옥시기, (13) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소-티오기, (14) 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소-티오기, (15) 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소-옥시기, (16) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환-옥시기, (17) 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소-티오기, (18) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환-티오기, (19) 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, (20) 아지드기, (21) 구아니디노기, (22) 카르바미드기, (23) 포르밀기, (24) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 이미도일기, (25) 치환된 카르보닐기, (26) 치환된 카르보닐-옥시기, (27) 염을 형성하고 있을 수도 있는 카르복시기, (28) 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기, (29) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기, (30) 치환되어 있을 수도 있는 설피닐기, 및 (31) 치환되어 있을 수도 있는 설포닐기로부터 선택되는 하나의 기를 각각 의미함〕로 표시되는 방향족 복소환 유도체(II)와 하기 일반식:

〔식 중에서, R¹는 수소원자 또는 수산기를 의미함〕로 표시되는 퀴누클리딘 유도체(II)를, Pd촉매, 구리염 및 염기의 존재 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식:

〔식 중에서, A¹, A², A³, a, b 및 R¹는 상기 정의와 동일한 기를 의미함〕로 표시되는 퀴누클리딘 유도체(IV) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법; 29) 하기 일반식:

〔식 중에서, A¹ 및 A³는 각각 동일하거나 다르고 1) 치환되어 있을 수도 있는 탄소원자 또는 2) 헤테로원자를, A²는 1) 치환되어 있을 수도 있는 탄소원자, 2) 헤테로원자 또는, 3)단결합을, L은 탈리기를, a는 기 -X-Ar(식 중에서, X 및 Ar는 상기의 정의와 동일한 의미를 가짐)을, R¹는 수소원자 또는 수산기를 각각 의미함]로 표시되는 퀴누클리딘 유도체(V)와 하기 일반식:

Ar-M

〔식 중에서, Ar는 치환되어 있을 수도 있는 방향환을, M은 치환기를 가질 수 있는 금속원자를 각각 의미함]로 표시되는 방향환 화합물을, Pd 촉매 존재 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식:

〔식 중에서, A¹, A², A³, a, Ar 및 R¹는 상기 정의와 동일한 기를 의미함]로 표시되는 퀴누클리딘 유도체(VI) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법; 30) 하기 일반식:

〔식 중에서, A^l 및 A³는 각각 동일하거나 상이하고 1) 치환되어 있을 수도 있는 탄소원자 또는 2) 헤테로원자를, A²는 1) 치환되어 있을 수도 있는 탄소원자, 2) 헤테로원자 또는, 3)단결합을, M은 치환기를 가질 수도 있는 금속원자를, a는 기 -X- Ar(식 중에서, X 및 Ar는 상기의 정의와 동일한 의미를 가짐)을, R^l은 수소원자 또는 수산기를 각각 의미함]로 표시되는 퀴누클리딘 유도체(VII)와 하기 일반식:

Ar-L

〔식 중에서, Ar는 치환되어 있을 수도 있는 방향환을, L은 이탈기를 각각 의미함]로 표시되는 방향환 화합물을, Pd 촉매 존재 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식:

〔식 중에서, A¹, A², A³, a, Ar 및 R¹는 상기 정의와 동일한 기를 의미함]로 표시되는 퀴누클리딘 유도체(VIII) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법 등에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 약리학상 유효량을 환자에게 투여하여 스쿠알렌 합성효소 저해가 유효한 질환을 예방ㆍ치료하는 방법, 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물을 스쿠알렌 합성효소 저해가 유효한 질환에 대한 예방ㆍ치료제의 제조에 이용하는 것을 제공한다.

본원 명세서에서는, 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성체를 나타내는 경우가 있지만, 본 발명에는 화합물의 구조상 생기는 모든 기하이성체, 부제탄소에 기초하는 광학이성체, 입체이성체, 호변이성체 등의 이성체 및 이성체 혼합물을 포 함하고, 편의상의 식에 기재된 것에 한정되지 않는다.

이하에, 본원 명세서에서 사용하는 어구를 정의한다.

본원 명세서 중, 상기 일반식(I)에 있어서 R¹로 나타내는 기는 수소원자 또는 수산기를 의미하고, 바람직하게는 수산기이다.

본원 명세서 중, 상기 일반식(I)에 있어서 HAr로 나타내는 "1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 방향족 복소환"으로서는, 예를 들면, 질소원자, 황원자 및 산소원자로부터 임의로 선택되는 원자를 1 내지 4 개 포함하는, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원의 방향족 복소환이 바람직하고, 보다 바람직하게는, (1) 할로겐원자, (2) 수산기, (3) 티올기, (4) 니트로기, (5) 니트릴기, (6) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소기, (7) 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소기, (8) 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환기, (9) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원의 방향족 복소환기, (10) 치환되어 있을 수도 있는 4 내지 10원의 비방향족 복소환기, (11) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (12) 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알콕시기, (13) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소-티오기, (14) 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소-티오기, (15) 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소-옥시기, (16) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환-옥시기, (17) 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소-티오기, (18) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환-티오기, (19) 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, (20) 아지드기, (21) 구아니디노기, (22) 카르바미드기, (23) 포르밀기, (24) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-5 이미도일기, (25) 치환된 카르보닐기, (26) 치환된 카르보닐-옥시기, (27) 염을 형성하고 있을 수도 있는 카르복시기, (28) 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기, (29) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기, (30) 치환되어 있을 수도 있는 설피닐기 및 (31) 치환되어 있을 수도 있는 설포닐기 등으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 방향족 복소환를 들 수 있다.

상기 HAr의 정의에 있어서 "방향족 복소환"이란, 단환식, 2환식 또는 3환식의 방향족 복소환을 의미한다. 예를 들면 질소원자, 황원자 또는 산소원자로부터 선택되는 원자를 1 내지 4 개 포함하는 5 내지 14원 방향족 복소환기가 포함되고, 구체적로서는, 피롤환, 피리딘환, 피리돈환, 피리다진환, 피리미딘환, 피라진환, 피라졸환, 이미다졸환, 인돌환, 이소인돌릴환, 인돌리진환, 퓨린환, 인다졸환, 퀴놀린환, 이소퀴놀린환, 퀴놀리진환, 프탈라진환, 나프티리딘환, 퀴속살린환, 퀴나졸린환, 신놀린환, 프테리딘환, 이미다조트리아딘환, 피라지노피리다진환, 아크리딘환, 페난톨리딘환, 카르바졸환, 카르바졸린환, 페리미딘환, 페난트롤린환, 페나신환 등의 질소 함유 방향족 복소환; 티오펜환, 벤조티오펜환 등의 황 함유 방향족 복소환; 푸란환, 피란환, 사이클로펜타피란환, 벤조푸란환, 이소벤조푸란환 등의 산소 함유 방향족 복소환; 티아졸환, 이소티아졸환, 벤즈티아졸환, 벤즈티아디아졸 환, 페노티아진환, 이속사졸환, 푸라잔환, 페녹사진환, 피라졸옥사졸환, 이미다조티아졸환, 티에노푸란환, 푸로피롤환, 피리독사진환 등 질소원자, 황원자 및 산소원자로부터 선택되는 2개 이상의 이종원자를 포함하여 이루어지는 방향족 복소환를 들 수 있다. 이러한 "방향족 복소환"로서는, 바람직하게는 피롤환, 피리딘환, 피리돈환, 피리미딘환, 이미다졸환, 인돌환, 퀴놀린환, 이소퀴놀린환, 퀴놀리진환, 프탈라진환, 나프티리딘환, 퀴나졸린환, 아크리딘환, 페나신환, 티오펜환, 벤조티오펜환, 푸란환, 피란환, 벤조푸란환, 티아졸환, 벤즈티아졸환, 페노티아진환 등이포함되고, 보다 바람직하게는 피롤환, 피리딘환, 티오펜환, 벤조티오펜환, 티아졸환, 벤즈티아졸환 등을 들 수 있다.

상기 정의 중, "할로겐원자"란, 불소원자, 염소원자, 취소원자, 요오드원자 등의 할로겐원자를 의미하고, 불소원자, 염소원자, 브롬원자가 바람직하다.

HAr의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소기"에서의 "C_1-6 사슬형 탄화수소기"란 "C_1-6 알킬기", "C _2-6알케닐기", "C_2-6 알키닐기"를 의미한다. 예를 들면, "C_1-6 알킬기"로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, sec-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, sec-펜틸기, t-펜틸기, n-헥실기, i-헥실기, 1,2-디메틸프로필기, 2-에틸프로필기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,1,2-트리에틸프로필기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메칠펜틸기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C_l-6 알킬기가 바람직하고, "C_2-6 알케닐기"로서는, 비닐기, 알릴기, 이소프로페닐기, 1-프로펜-2-일기, 1-부텐-1-일기, 1-부텐-2-일기, 1-부텐-3-일기, 2-부텐-1-일기, 2-부텐-2-일기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C_1-6 알케닐기가 바람직하고, "C_2-6 알키닐기"로서는, 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등이 바람직하다. 또, "치환되어 있을 수도 있는"이란, 예를 들면, (1) 보호되어 있을 수도 있는 수산기, (2) 할로겐원자, (3) 니트릴기, (4) 카르복시기, (5) 수산화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬기, C_3-8 사이클로알케닐기 또는 C_3-8 사이클로알키닐기, (6) 할로겐원자, 수산기, C_6-14 아릴기, 5 내지 14원 헤테로아릴기 및 C_6-14 아릴-C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (7) 할로겐화 또는 수산화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬옥시기, (8) 할로겐화 또는 수산화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알케닐옥시기, (9) C_1-6 알콕시-카르보닐기, (10) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기, (11) 수산기, C_l-6 알콕시기 및 C_1-6 알카노일옥시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일기, (12) 할로겐원자, C_1-6 알킬기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 아릴기, (13) 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 알케닐기, C_3-8 알키닐기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기, (14) 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 알케닐기, C_3-8 알키닐기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 4 내지 10원의 비방향족 복소환기, (15) 기 (EtO)₂PO-, (16) 아세틸기, (17) C_1-6 탄화수소기, 모노-(C_1-6 탄화수소)-아미노기 및 디-(C_l-6 탄화수소)-아미노기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 설포닐기, (18) C_l-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, (19) 수산화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, (20) C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기 등으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 것을 의미한다.

"치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소기"로서, 바람직하게는 (1) 수산기, (2) 할로겐원자, (3) 니트릴기, (4) C_1-6 사이클로알킬기, (5) C_1-6 알콕시기, (6) C_1-6 알콕시-C_1-6 알콕시기, (7) C_1-4 알킬렌디옥시기, (8) C_1-6 알콕시-카르보닐기, (9) C_1-6 알카노일기, (10) C_1-6 알콕시-C_1-6 알카노일기, (11) C _1-6 알카노일옥시기, (12) C_1-6 알카노일옥시-C_1-6 알카노일기, (13) 5 내지 14원 복소환기, (14) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 10원의 축합복소환기, (15)카르복시기, (16) (EtO)₂PO- 및 (17) C_l-6 알킬-설포닐기 등으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소기이며, 보다 바람직하게는 (1) 에틸기, 프로필기, 2-프로펜-1-일기 등의 치환되지 않은 C_1-6 사슬형 탄화수소기, (2) 페닐기 등의 C_6-14 방향족 탄화수소환기로 치환된 C_1-6 사슬형 탄화수소기, (3) 피리딜기 등의 5 내지 14원 방향족 복소환으로 치환된 C_1-6 사슬형 탄화수소기, (4) C_1-6 알콕시-C_1-6 사슬형 탄화수소기 등의 치환된 C_1-6 사슬형 탄화수소기이다.

상기 정의에 있어서, 예를 들면, "할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소기"란, "C_1-6 사슬형 탄화수소기"의 탄소원자 중 어느 하나가 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 것을 의미하고, 구체적로서는, 트리플루오로메틸기, 2-클로로에틸기, 1,2-디클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 3-브로모프로필기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 4-클로로부틸기, 1,1-디메틸-3-클로로에틸기, 2,2-디메틸-4-브로모부틸기, 3-클로로-2-프로페닐기 등을 들 수 있다. 또한, 예를 들면, "할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기"란 "C_1-6 알콕시기" 중 어느 하나의 탄소원자가 할로겐원자로 치환되어 있을 수도 있는 것을 의미하고, 구체적로서는, 트리플루오로메톡시기, 2-클로로에톡시기, 1,2-디클로로에톡시기, 2-브로모에톡시기, 3-브로모프로필옥시기, 3,3,3-트리플루오로프로필옥시기, 4-클로로부틸옥시기, 1,1-디메틸-3-클로로에톡시기, 2,2-디메틸-4-브로모부틸옥시기 등을 들 수 있다.

HAr의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소기"에서의 "C_3-8 고리형 탄화수소기"란 "C_3-8 사이클로알킬기"나 "C_3-8 사이클로알케닐 기" 등을 의미한다. "C_3-8 사이클로알킬기"로서는, 예를 들면, 사이클로프로파닐기, 사이클로부타닐기, 사이시클로펜타닐기, 사이클로헥사닐기, 사이클로헵타닐기 등의 3내지 8원 사이클로알킬기가 바람직하고, "C_3-8 사이클로알케닐기"로서는, 예를 들면, 사이클로프로페닐기, 사이클로부테닐기, 사이클로펜테닐기, 사이클로헥세닐기, 사이클로헵테닐기 등의 3 내지 8원 사이클로알케닐기가 바람직하다. 또, "치환되어 있을 수도 있는"이란, 상기 "C_3-8 고리형 탄화수소기"가 예를 들면, (1) 보호되어 있을 수도 있는 수산기, (2) 할로겐원자, (3) 니트릴기, (4)카르복시기, (5) 수산기, 할로겐원자, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, (6) 수산기, 할로겐원자, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_l-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알케닐기, (7) 수산기, 할로겐원자, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수 도 있는 C_1-6 알키닐기, (8) 수산기, 할로겐원자, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6 알카노일기 및 C_1-6 탄화수소기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, (9) 수산기, 할로겐원자, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, 수산화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (10) 수산기, 할로겐원자, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_l-6 알케닐기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알키닐기, 수산화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, (11) 수산기, C_1-6 알콕시기 및 C_1-6 알카노일옥시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일기, (1:2) 할로겐원자, C_1-6 알킬기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 아릴기, (13) 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 알케닐기, C_3-8 알키닐기 및 C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기, (14) 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 알케닐기, C_3-8 알키닐기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 복소환기, (15) C_l-6 알콕시-카르보닐기, (16) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기, (17) 식 (EtO)₂PO- 및 (18) 아세틸기 등으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 것을 의미한다.

또, 본원 명세서 중, 일반식(I)중에 있어 나타내는 "탄화수소기" 란, 상기 정의와 동의의인 "C_1-6 사슬형 탄화수소기" 및 "C_3-8 고리형 탄화수소기"를 모두 포함하는 것을 의미한다.

HAr의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환기"에서의 "C_6-14 방향족 탄화수소환기"로서는, 바람직하게는 페닐기, 펜타레닐기, 인데닐기, 나프틸기, 아즈레닐기, 헵타레닐기, 벤조사이클로옥테닐기, 페난트레닐기 등이며, 보다 바람직하게는 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다. 또, "치환되어 있을 수도 있는"이란, 상기 "C_6-14 방향족 탄화수소환기"가, 예를 들면 (1) 수산기, (2) 할로겐원자, (3) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬-설포닐기, C_1-6 알케닐-설포닐기 또는 C_1-6 알키닐-설포닐기, (4) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기, (5) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, (7) C_1-6 알콕시-카르보닐기, (8) C_6-14 아릴-C_1-6 알콕시기, (9) C_1-7 알카노일아미노기, (10) C_1-6 알킬-카르바모일기, (11) C_1-6 알케닐-카르바모일기, (12) C_1-6 알키닐-카르바모일기, (13) C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 것을 의미한다. "치환된 C_6-14 방향족 탄화수소환기"로서는, 바람직하게는, 니트릴화된 페닐기, 할로겐화된 페닐기, 에틸기 등의 C_1-6 알킬기로 치환된 페닐기, 메톡시기 등의 C_1-6 알콕시기로 치환된 페닐기, 2,4-메틸렌디옥시기 등의 알킬렌디옥시기로 치환된 페닐기, 디메틸아미노기 등의 디-(C_1-6 알킬)-아미노기로 치환된 페닐기 등을 들 수 있다.

또한, 본원 명세서 중, 일반식(I) 중에서 나타나는 "C_6-14 아릴기"란 상기 "C_6-14 방향족 탄화수소환기"와 동의의이며, 방향족 복소환기를 포함하지 않는 것을 의미한다.

HAr의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원의 방향족 복소환기"에서의 "5 내지 14원의 방향족 복소환기"란 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 가지는 방향족 복소환을 의미하고, 구체적으로 예를 들면, 피롤릴기, 피리디닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기 등을 들 수 있다. 또, "치환되어 있을 수도 있는"이 란, 상기 "5 내지 14원의 방향족 복소환기"가, 예를 들면, (1) 수산기, (2) 할로겐원자, (3) 니트릴기, (4) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기, (5) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_l-6 알킬티오기, C_1-6 알케닐티오기 또는 C_1-6 알키닐티오기, (7) C_l-6 알콕시-C_1-6 알킬기, (8) 아세틸기, (9) C_1-6 알카노일기, (10) 모노-(C_1-6 탄화수소)-아미노기, (11) 디-(C_1-6 탄화수소)-아미노기, (12) 트리(C_1-6 탄화수소)-아미노기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 것을 의미한다. "치환된 5 내지 14원의 방향족 복소환기"로서는, 바람직하게는 니트릴화된 방향족 복소환, C_1-6 알킬기로 치환된 방향족 복소환, C_1-6 알콕시기로 치환된 방향족 복소환, C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기로 치환된 방향족 복소환, 모노-(C_1-6 알킬)-아미노기로 치환된 방향족 복소환, 디-(C_1-6 알킬)-아미노기로 치환된 방향족 복소환 등을 들 수 있다.

또, 본원 명세서 중, 일반식(I) 중에 나타내어지는 "C_6-14 헤테로아릴기"란, 상기 "5 내지 14원 방향족 복소환기"와 동의의이다.

또, 본원 명세서 중, 일반식(I)에서 나타내어지는 "방향족환"이란, 상기 "C_6-14 방향족 탄화수소환" 및 "5 내지 14원 방향족 복소환기"와 동의의인 환을 모두 포함하는 것을 의미한다.

HAr의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 4 내지 10원의 비방향족 복소환기"에서의 "4 내지 10원의 비방향족 복소환기"란 상기 "C_3-8 고리형 탄화수소기"의 정의와 동의의인 환에 있어서, 1 내지 4 개의 탄소원자가 질소원자, 황원자 및 산소원자로부터 선택되는 원자로 치환된 환을 의미하고, 또한 불포화 축합환도 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 피로리디닐기, 피롤리닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸리디닐기, 모르폴리닐기, 테트라하이드로피라닐기, 아제티디닐기, 옥세타닐기, 옥사티올라닐기나, 프탈이미드, 숙신이미드 등이 바람직하고, 보다 바람직하게는, 피로리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기 등이다. "치환되어 있을 수도 있는"이란, 상기 "4 내지 10원의 비방향족 복소환기"가 예를 들면, (1) 수산기, (2) 할로겐원자, (3) 니트릴기, (4) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기, (5) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬티오기, C_1-6 알케닐티오기 또는 C_1-6 알키닐티오기, (7) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, (8) 아세틸기, (9) C_1-6 알카노일기, (10) 모노-(C_1-6 탄화수소)-아미노기, (11) 디-(C_1-6 탄화수소)-아미노기, (12) 트리(C_1-6 탄화수소)-아미노기, 및 (13) 카르보닐기, N-옥사이드기, 설폭사이드기 또는 술폰기 등을 형성하는 옥소기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 것을 의미한다.

또한, 본원 명세서 중, 일반식(I) 중에 나타나는 "복소환"이란, 상기 정의와 동의의인 "5 내지 14원 방향족 복소환기" 및 "4 내지 10원의 비방향족 복소환기"의 쌍방을 포함하는 것을 의미한다.

HAr의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기"에서의 "C_1-6 알콕시기"란, 상기 정의에서의 "C_1-6 사슬형 탄화수소기"에 대응하는 "알콕시기"를 의미하고, 예를 들면, 메톡시기, 에톡실기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, t-부톡시기, n-펜톡시기, i-펜톡시기, sec-펜톡시기, t-펜톡시기, n-헥속시기, i-헥속시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 2-에틸프로폭시기, 1-메틸-2-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기 등의 C_1-6 알킬-옥시기, 비닐옥시기, 알릴옥시기, 이소프로폭시기, 1-프로페닐-2-옥시기, 1-부테닐-1옥시기, 1-부테닐-2-옥시기, 1-부테닐-3-옥시기, 2-부테닐-1-옥시기, 2-부테닐-2-옥시기 등의 C_2-6 알케닐-옥시기, 에티닐옥시기, 프로피닐옥시기, 부테닐옥시기, 펜티닐옥시기, 헥시닐옥시기 등의 C_2-6 알키닐-옥시기가 바람직하다. "치환되어 있을 수도 있는"이란, 예를 들면, (1) 수산기, (2) 할로겐원자, (3) 수산기, 할로겐원자, 5 내지 14원 방향족 복소환기 및 4 내지 10원의 비방향족 복소환기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기 또는 C_2-6 알키닐기, (4) 수산화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬기 또는 C_3-8 사이클로알케닐기, (5) 수산화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_l-6 알콕시기, (6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬티오기, (7) C_1-6 알케닐티오기 또는 C_1-6 알키닐티오기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬옥시기, C_3-8 사이클로알케닐옥시기 또는 C_3-8 사이클로알키닐옥시기, (8) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬티오기, C_3-8 사이클로알케닐티오기 또는 C_3-8 사이클로알키닐티오기, (9) C_6-14 아릴기, (10) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일기, (11) 5 내지 14원 방향족 복소환기, (12) 4 내지 10원의 비방향족 복소환 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 것을 의미한다. "치환된 C_1-6 알콕시기"로서는, 바람직하게는, 수산화된 C_1-6 알콕시기, 할로겐화된 C_1-6 알콕시기, 하이드록시-C_3-8 사이클로알킬기로 치환된 C_1-6 알콕시기, 비방향족 복소환-옥시기로 치환된 C_l-6 알콕시기, C_1-6 알콕시-C_1-6 알콕시기, C_1-6 알콕시-카르보닐기로 치환된 C_1-6 알콕시기, 비방향족 복소환기로 치환된 C_1-6 알콕시기, 포르밀아미노화된(formyl-aminated) C_1-6 알콕시기 등을 들 수 있다.

HAr의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알콕시기"에서의 "C_3-8 사이클로알콕시기"란, 상기 정의에서의 "C_1-6 고리형 탄화수소기"에 대응하는 "사이클로알콕시기"를 의미하고, 예를 들면, 사이클로프로필옥시기, 사이 클로부틸옥시기, 사이클로펜틸옥시기, 사이클로헥실옥시기 등의 C_3-8 사이클로알킬옥시기나, 사이클로프로페닐옥시기, 사이클로부테닐옥시기, 사이클로펜테닐옥시기, 사이클로헥세닐옥시기 등의 C_3-8 사이클로알케닐옥시기 등이 바람직하다. 또, "치환되어 있을 수도 있는"이란, 예를 들면, (1) 수산기, (2) 할로겐원자, (3) 수산기, 할로겐원자, C_1-5알콕시기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소기, (4) 할로겐원자, C_1-6 알콕시기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_l-6 알콕시기, (5) 할로겐원자, C_l-6 알콕시기 및 C_l-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기 등으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 것을 의미하고, 바람직하게는 C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알콕시기 등이다.

HAr의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소-티오기"에서의 "C_1-6 사슬형 탄화수소-티오기"란, 상기 정의에서의 "C_1-6 사슬형 탄화수소기"에 대응하는 "C_1-6 사슬형 탄화수소-티오기", 즉, "C_1-6 알킬-티오기", "C_1-6 알케닐-티오기", "C_1-6 알키닐-티오기"를 의미한다. 구체적로서는 예를 들면, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, i-프로필티오기, sec-프로필티오기, n-부틸티오기, i-부틸티오기, sec-부틸티오기, t-부틸티오기, 1,2-디메틸프로필티오기, 2-에틸프로필티오기, 1,1-디메틸부틸티오기, 2,2-디메틸부틸티오기, 2-틸부칠티오기, 1,3-디메틸부틸티오기, 이소프로페닐티오기, 에티닐티오기, 프로피닐티오기 등을 들 수 있다. "치환되어 있을 수도 있는"이란, 예를 들면, (1) 수산기, (2) 할로겐원자, (3) 수산기, 할로겐원자, 5 내지 14원 방향족 복소환기 및 4 내지 10원의 비방향족 복소환기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기, (4) 수산화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬기, C_3-8 사이클로알케닐기 또는 C_3-8 사이클로알키닐기, (5) 수산화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬티오기, C_1-6 알케닐티오기 또는 C_1-6 알키닐티오기, (7) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬옥시기, C_3-8 사이클로알케닐옥시기 또는 C_3-8 사이클로알키닐옥시기, (8) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬티오기, C_3-8 사이클로알케닐티오기 또는 C_3-8 사이클로알키닐티오기, (9) C_6-14 아릴기, (10) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일기, (11) 5 내지 14원 방향족 복소환기, (12) 4 내지 10원의 비방향족 복소환 등으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 것을 의미한다. "치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소-티오기"로서는 바람직하게는, 수산화되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소-티오기, C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소-티오기 등이다.

HAr의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소-티오기"에서의 "C_3-8 고리형 탄화수소-티오기"란, 상기 정의에서의 "C_l-6 고리형 탄화수소기"에 대응하는 "C_1-6 고리형 탄화수소-티오기", 즉, "C_1-6 사이클로알킬-티오기", "C_1-6 사이클로알케닐-티오기"를 의미하고, 예를 들면, 사이클로프로파닐티오기, 사이클로부타닐티오기, 사이클로헥사닐티오기, 사이클로프로페닐티오기, 사이클로부테닐티오기, 사이클로펜테닐티오기, 사이클로헥세닐티오기 등을 들 수 있다. "치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소-티오기"로서는, 바람직하게는, (1) 수산기, (2) 할로겐원자, (3) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 알킬기, C_3-8 알케닐기 또는 C_3-8 알키닐기, (4) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (5) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기 및 (6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_l-6 알카노일기 등으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환된 "C_3-8 고리형 탄화수소-티오기"이다.

HAr의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소-옥시기"에서의 "C_6-14 방향족 탄화수소-옥시기"란, 상기 정의에서의 "C _6-14 방향족 탄화수소기"에 대응하는 "C_1-6 고리형 탄화수소-옥시기"를 의미하고, 예를 들 면, 페닐옥시기, 펜탈레닐옥시기, 나프틸옥시기 등이 바람직하다. 또, "치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소-옥시기"로서는, 예를 들면, (1) 수산기, (2) 할로겐원자, (3) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬-설포닐기, C_l-6 알케닐-설포닐기 또는 C_1-6 알키닐-설포닐기, (4) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기, (5) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_l-6 알콕시기, (6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, (7) C_l-6 알콕시-카르보닐기, (8) C_6-14 아릴-C _1-6 알콕시기, (9) C_l-7 알카노일아미노기, (10) C_1-6 알킬-카르바모일기, (11) C_1-6 알케닐-카르바모일기, (12) C_1-6 알키닐-카르바모일기 및 (13) C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 "C_6-14 방향족 탄화수소-옥시기"가 바람직하다.

또, 본원 명세서 중, 일반식(I)에서 나타내어지는 "C_6-14 아릴옥시기"란, 상기 정의의 "C_6-14 방향족 탄화수소-옥시기"와 동의의이다.

HAr의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환-옥시기"에서의 "5 내지 14원 복소환-옥시기"란, 상기 정의에서의 "5 내지 14원의 방향족 복소환기" 및 "4 내지 10원의 비방향족 복소환기"와 동의의인 환에 대응하는 "5 내지 14원 복소환-옥시기"를 의미하고, 예를 들면, 피롤릴옥시기, 피리디닐옥시기, 피리다지닐옥시기, 피리미디닐옥시기, 피라지닐옥시기, 티아졸릴옥시기 등 의 "방향족 복소환-옥시기", 피롤리디닐옥시기, 피롤리닐옥시기, 피페리디닐옥시기, 피페라지닐옥시기, 이미다졸리닐옥시기, 이미다졸리디닐옥시기, 모르폴리닐옥시기, 테트라하이드로피라닐옥시기 등의 "비방향족 복소환-옥시기" 등을 들 수 있다. "치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환-옥시기"로서는, 예를 들면, (1) 수산기, (2) 할로겐원자, (3) 니트릴기, (4) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기, (5) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬티오기, C_1-6 알케닐티오기 또는 C_1-6 알키닐티오기, (7) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, (8) 아세틸기, (9) C _1-6 알카노일기, (10) 모노-(C_l-6 탄화수소)-아미노기, (11) 디-(C_1-6 탄화수소)-아미노기 및 (12) 트리(C_1-6 탄화수소)-아미노기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 "5 내지 14원 복소환-옥시기"가 바람직하다.

HAr의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소-티오기"에서의 "C_6-14 방향족 탄화수소-티오기"란, 상기 정의에서의 "C _6-14 방향족 탄화수소기"에 대응하는 "C_1-6 고리형 탄화수소-티오기"를 의미하고, 예를 들면, 페닐티오기, 펜탈레닐티오기, 나프틸티오기 등을 들 수 있다. "치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소-티오기"로서는, 예를 들면, (1) 수산기, (2) 할로겐원자, (3) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_l-6 알킬-설포닐기, C_1-6 알케닐-설포닐기 또는 C_1-6 알키닐-설포닐기, (4) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_l-4 알킬렌디옥시기, (5) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, (7) C_1-6 알콕시-카르보닐기, (8) C_6-14 아릴-C _1-6 알콕시기, (9) C_1-7 알카노일아미노기, (10) C_1-6 알킬-카르바모일기, (11) C_1-6 알케닐-카르바모일기, (12) C_1-6 알키닐-카르바모일기 및 (13) C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소-티오기가 바람직하다.

HAr의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환_ 티오기"에서의 "5 내지 14원 복소환-티오기"란, 상기 정의에서의 "5 내지 14원의 방향족 복소환기" 및 "4 내지 10원의 비방향족 복소환기"와 동의의인 환에 대응하는 "5 내지 14원 복소환-티오기"를 의미하고, 예를 들면, 피롤릴티오기, 피리디닐티오기, 피리다지닐티오기, 피리미디닐티오기, 피라지닐티오기, 티아졸릴티오기 등의 "방향족 복소환-티오기", 피롤리디닐티오기, 피롤리닐티오기, 피페리디닐티오기, 피페라디닐티오기, 이미다졸리닐티오기, 이미다졸리디닐티오기, 모르폴리닐티오기 등의 "방향족 비복소환-티오기" 등을 들 수 있다. 또, "치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환-티오기"로서는, 예를 들면, (1) 수산기, (2) 할로겐원자, (3) 니트릴기, (4) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기, (5) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬티오기, C_1-6 알케닐티오기 또는 C_1-6 알키닐티오기, (7) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, (8) 아세틸기, (9) C_1-6 알카노일기, (10) 모노-(C_1-6 탄화수소)-아미노기, (11) 디-(C_1-6 탄화수소)-아미노기, (12) 트리(C_1-6 탄화수소)-아미노기, (13) 옥소기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환-티오기가 바람직하다.

HAr의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 아미노기"란, 식 -N(R³)R⁴〔식 중에서, R³ 및 R⁴는 동일하거나 상이하고 (1)방향족 복소환기, (2) 비방향족 복소환기, (3) 할로겐원자 또는 C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기, (4) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬기, C_3-8 사이클로알케닐기 또는 C_3-8 사이클로알키닐기, (5) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬기, C_3-8 사이클로알케닐기 또는 C_3-8 사이클로알키닐기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, C_6-14 아릴기 또는 방향족 복소환기로 치환된 카르보닐기, (6) C_6-14 아릴기 및 방향족 복소환기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일기, (7) C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기, C_1-6 알키닐 기, C_6-14 아릴기 또는 방향족 복소환기로 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기 및 (8) C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기로 치환된 설포닐기로부터 선택되는 기를 나타낸다. 또, (9) R³과 R⁴는 결합하여 함께 3 내지 10원환을 형성할 수도 있으며, 또한 또 상기 환형 아미노기는 수산기, 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기, C_1-6 알키닐기, C_1-6 알콕시기, C_1-6 탄화수소-티오기 및 C_l-4 알킬렌디옥시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있음〕로 나타내어지는 아미노기를 의미한다. 바람직하게는 R³ 및 R⁴가 동일하거나 상이하고 C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시-카르보닐기, C_1-6 알카노일기, C_6-14 아릴-카르보닐기, 헤테로아릴-카르보닐기, C_1-6 알킬-카르바모일기, C_6-14 아릴-카르바모일기, C _6-14 아릴-설포닐기 및 5 내지 14원 복소환기 등으로부터 선택되는 기인 아미노기이다.

HAr의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 이미도일기"에서의 "C_1-6 이미도일기"로서는, 예를 들면, 포름이미도일, 헥산이미도일, 숙신이미도일 등을 들 수 있다. "치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 이미도일기"로서는, 할로겐원자 등으로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 이미도일기가 바람직하다.

HAr의 치환기로서 제시되는 "치환된 카르보닐기"로서는, 예를 들면, C_1-6 알 킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, C_6-14 아릴기 및 5 내지 14원 방향족 복소환기 등으로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기를 들 수 있다.

HAr의 치환기로서 제시되는 "치환된 카르보닐-옥시기"에서의 "치환된 카르보닐"이란, 상기 정의에서의 "치환된 카르보닐기"와 동의의인 카르보닐이다. "치환된 카르보닐-옥시기"로서는, 예를 들면, C_1-6 알킬-카르보닐-옥시기, C_2-6 알케닐-카르보닐-옥시기, C_2-6 알키닐-카르보닐-옥시기, C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬-카르보닐-옥시기, C_1-6 알콕시-카르보닐-옥시기, C_6-14 아릴-카르보닐-옥시기, 5 내지 14원 방향족 복소환-카르보닐-옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 C_1-6 알킬-카르보닐-옥시기, C_2-6 알케닐-카르보닐-옥시기, C_2-6 알키닐-카르보닐-옥시기 등이다.

HAr의 치환기로서 제시되는 "염을 형성하고 있을 수도 있는 카르복시기"로서는, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨 등과의 알칼리 금속염, 마그네슘, 칼슘 등과의 알칼리 토류 금속염, 테트라메틸암모늄염, 테트라에틸암모늄염 등의 4급 암모늄염, 아르기닌산염, 아스파라긴산염, 글루탐산염, 프롤린염 등의 아미노산염, 또 분자 내의 아미노기와의 베타인 등을 들 수 있다.

HAr의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기"란, 구체적로서는, 식 -CO-N(R⁵)R⁶〔식 중에서, R⁵ 및 R⁶는 동일하거나 상이하고 (1) 수소 원자, (2) C_1-6 알킬기, (3) C_1-6 알케닐기, (4) C_1-6 알키닐기, (5) C _3-8 사이클로알킬기, (6) C_3-8 사이클로알케닐기, (7) C_3-8 사이클로알키닐기, (8) C_6-14 아릴기 및 (9) 방향족 복소환기 방향환기로부터 선택되는 기 또는 (10) R⁵와 R⁶가 결합에 의해 함께 3 내지 8원환을 형성할 수 있음〕로 나타내어지는 카르바모일기를 의미한다. 바람직하게는 R⁵ 및 R⁶가 동일하거나 상이하고 C_1-6 알키닐기, C_3-8 사이클로알킬기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_6-14 아릴기 등으로부터 선택되는 기인 카르바모일기이다.

HAr의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기"에서의 "C_1-4 알킬렌디옥시기"로서는, 예를 들면, 메틸렌디옥시기, 에틸렌디옥시기, 프로필렌디옥시기 등을 들 수 있다. "치환되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기"로서는, 수산화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-4 알킬렌디옥시기가 바람직하다.

HAr의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 설피닐기"로서는, (1) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소기, 및 (2) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소기로 모노-치환 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 아미노기 등으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 설피닐기가 바람직하다.

HAr의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 설포닐기"로서는, (1) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소기, 또는 (2) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소기로 모노-치환 또는 디-치환되어 있을 수도 있는 아미노기 등으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 설포닐기가 바람직하다.

이상이 일반식(I)에 있어서 HAr로 나타내어지는 "치환되어 있을 수도 있는 방향족 복소환"의 정의이지만, 이러한 "방향족 복소환"의 바람직한 치환기로서는, (1) (a) 수산기, (B) 할로겐원자, (c) 5 내지 14원 방향족 복소환기, (d) 4 내지 10원의 비방향족 복소환기, (e) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 10 원의 축합 복소환기 및 (f) C_1-6 알킬-설포닐기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기, (2) (a) 수산기, (b) 할로겐원자, (c) 4 내지 10원의 비방향족 복소환-옥시기, (d) C_1-6 알콕시기, (e) C_1-6 알콕시-카르보닐기 및 (f) 4 내지 10원의 비방향족 복소환로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (3) (a) 할로겐원자, (b) C_1-6 알콕시기 및 (c) C_1-4 알킬렌디옥시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환기, (4) (a) 수산기, (b) 니트릴기, (c) C_1-6 알킬기, (d) C_1-6 알콕시기, (e) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, (f) C_1-6 알 카노일기, (g) C_1-4 알킬렌디옥시기, (h) 모노-(C_1-6 알킬)-아미노기 및 (i) 디-(C _1-6 알킬)-아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환기, (5) (a) 수산기, (b) 니트릴기, (C) C_1-6 알킬기, (d) C_1-6 알콕시기, (e) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, (f) C_1-6 알카노일기, (g) C_1-4 알킬렌디옥시기, (h) 모노-(C_1-6 알킬)-아미노기 및 (i) 디-(C_1-6 알킬)-아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 4 내지 10원의 비방향족 복소환기 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_2-6 알케닐기, C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, C_6-14 방향족 탄화수소환기로 치환된 C_1-6 알킬기, 5 또는 6원 방향족 복소환으로 치환된 C_1-6 알킬기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, C_1-6 알콕시-C_1-6 알콕시기, C_6-14 방향족 탄화수소기, C_1-6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 5 또는 6원 방향족 복소환, (a) 수산기, (b)2트릴기, 및 (c) C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 4 내지 10원의 비방향족 복소환기 등을 들 수 있다.

또한, 방향족 복소환 HAr의 치환기에 관한 상기 정의에서 사용되는 "할로겐원자", "C_1-6 탄화수소기", "C_1-6 알킬기", "C_3-8 알케닐기", "C_3-8 알키닐기", "C_3-8 사이클로알킬기", "C_3-8 사이클로알케닐기", "C_3-8 사이클로알키닐기", "C_6-14 방향족 탄 화수소기", "C_6-14 아릴기", "5 내지 14원 방향족 복소환기", "5 내지 14원 헤테로아릴기", "4 내지 10원의 비방향족 복소환기", "C_1-6 알콕시기", "C _3-8 사이클로알콕시기", "C_3-8 사이클로알킬옥시기", "C_3-8 사이클로알케닐옥시기", "C_1-6 탄화수소-티오기", "C_1-6 알킬티오기", "C_1-6 알케닐티오기", "C _1-6 알키닐티오기", "C_3-8 사이클로알킬티오기", "C_3-8 사이클로알케닐티오기", "C_1-6 알콕시-카르보닐기", "C_1-6 알카노일기", "C_1-6 알카노일옥시기", "카르바모일기", "C_1-6 이미도일기", "염을 형성하고 있을 수도 있는 카르복시기", "C_1-4 알킬렌디옥시기", "설포닐기", "설피닐기" 등의 어구(語句)는 상기 정의와 동의의이다.

본원 명세서 중, 일반식(I)에 있어서 Ar로서 나타내어지는 "치환되어 있을 수도 있는 방향족환"의 "방향족환"이란, 상기 정의에서의 "방향족환"와 동의의인 환을 의미하고, 예를 들면, 벤젠환, 피리딘환 등이 바람직하다. "치환되어 있을 수도 있는 방향족환"로서는, 예를 들면, (1) 수산기, (2) 할로겐원자, (3) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소기, (4) 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소기, (5) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (6) 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알콕시기, (7) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소-티오기, (8) C_3-8 고리형 탄화수소-티오기, (9) 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향 족 탄화수소환기, (10) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환기, (11) C_1-6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 및 (12) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기 등으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 방향족환를 들 수 있다.

Ar의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소기"란, HAr의 정의에 있어서 나타내는 "치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소기"와 동의의인 기를 의미하고, 예를 들면, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알케닐기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알키닐기 등이 바람직하다.

Ar의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소기"란, HAr의 정의에 있어서 나타내는 "치환되어 있을 수도 있는 C_3-6 고리형 탄화수소기"와 동의의인 기를 의미하고, 예를 들면, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알케닐기 등이 바람직하다.

Ar의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기"란, HAr의 정의에 있어서 나타내는 "치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기"와 동의의인 기 를 의미하고, 예를 들면, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기 등이 바람직하다.

Ar의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알콕시기"란, HAr의 정의에 있어서 나타내는 "치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사이클로알콕시기"와 동의의인 기를 의미하고, 예를 들면, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬옥시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알케닐옥시기 등이 바람직하다.

Ar의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소-티오기"란, HAr의 정의에 있어서 나타내는 "치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소-티오기"와 동의의인 기를 의미하고, 예를 들면, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬티오기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알케닐티오기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알키닐티오기 등이 바람직하다.

Ar의 치환기로서 제시되는 "C_3-8 고리형 탄화수소-티오기"란, HAr의 정의에 있어서 나타내는 "치환되어 있을 수도 있는 C_1-61-6 고리형 탄화수소-티오기"와 동의의인 기를 의미하고, 예를 들면, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬티오기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알케닐티오기 등이 바람직하다.

Ar의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환기" 및 "치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환기"란, 각각 HAr의 정의에 있어서 나타내는 "치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환기" 및 "치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환기"와 동의의인 기를 의미한다.

Ar의 치환기로서 제시되는 "C_1-6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기"란, 메틸아미노기나 에틸아미노기 등 C_1-6 알킬기로 1치환된 아미노기, 디메틸아미노기나 디에틸아미노기 등 C_1-6 알킬기로 2치환된 아미노기를 의미하지만, 또한 질소원자가 C_1-6 알킬기로 3치환되어 암모늄염을 형성하고 있을 수도 있다.

Ar의 치환기로서 제시되는 "치환되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기"란, HAr의 정의에 있어서 나타내는 "치환되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기"와 동의의인 기를 의미하고, 예를 들면, 할로겐원자 등으로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기 등이 바람직하다.

이상, 일반식(I)에 있어서 Ar로 나타내어지는 "치환되어 있을 수도 있는 방향족환"에 대해 정의했지만, Ar 의 바람직한 예로서는, 수산기, 할로겐원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기 등으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 벤젠환, 피리딘환, 피라진환, 티오펜환, 티아졸환 등을 들 수 있다.

본원 명세서 중, 일반식(I)에서의 W는, 주쇄가 2개 이상의 원자로 구성되는 결합쇄를 의미하고, 예를 들면, (1) 치환되어 있을 수도 있는 -CH₂-CH₂-, (2) 치환되어 있을 수도 있는 -CH=CH-, (3) -C≡C-, (4) -NH-CO-, (5) -CO-NH-, (6) -NH-CH₂-, (7) -CH₂-NH-, (8) -CH₂-CO-, (g) -CO-CH₂-, (10) -NH-S(O) _l-, (11) -S(O)_l-NH-, (12) -CH₂-S(O)₁-, 또는 (13) -S(O)₁-CH₂-(l은 0, 1 또는 2를 나타냄)로 나타내어지는 사슬 등이 바람직하고, 보다 바람직하게는 (1) -CH₂-CH₂-, (2) -CH=CH-, 또는 (3) -C≡C-이며, 더욱 바람직하게는 -C≡C-이다.

본원 명세서 중, 일반식(I)에서의 결합쇄 X는, 예를 들면, (1) 단결합, (2) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬렌 사슬, (3) 치환되어 있을 수도 있는 C_2-6 알케닐렌 사슬, (4) 치환되어 있을 수도 있는 C_2-6 알키닐렌 사슬, (5)식 -Q-(식 중에서, Q는 산소원자, 황원자, CO 또는 N(R²)(식 중에서, R²는 C_1-6 알킬기 또는 C_1-6 알콕시기를 나타냄)를 나타낸다. , (6) -NH-CO-, (7) -CO-NH-, (8) -NH-CH₂-, (9) -CH₂-NH-, (10) -CH₂-CO-, (11) -CO-CH₂-, (12) -NH-S(O)_m-, (13) -S(O)_m-NH-, (14) -CH₂-S(O)_m-, (15) -S(O)_m-CH₂-(m은 0, 1 또는 2를 나타냄), 또는 (16) -(CH₂)n-O-(식 중에서, n은 1 내지 6의 정수를 나타냄)로 나타내어지는 사슬 등을 들 수 있다. 여기에서, "C_1-6 알킬렌 사슬", "C_1-6 알케닐렌 사슬" 및 "C _1-6 알키닐렌 사슬"이란, 각각 상기 정의중의 "C_1-6 알킬기", "C_1-6 알케닐기" 및 "C _1-6 알키닐기"와 동의의인 C_1-6 탄화수소기에 대응하는 사슬을 의미한다. 결합쇄 X로서, 바람직하게는, 단결합, C_1-6 알킬렌 사슬, C_2-6 알케닐렌 사슬, C_2-6 알키닐렌 사슬, -CO- 등이며, 보다 바람직하게는 단결합, 메틸렌 사슬, 에틸렌 사슬, -CO-이다.

"C_1-6 알킬기 또는 아실기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기"에서의 아미노기란, 상기 정의와 같은 C_1-6 알킬기 또는 상기 정의와 같은 아실기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기를 의미하고, 구체적로서는 예를 들면, N-포르밀아미노기, N-아세틸아미노기, N-프로피오닐아미노기, N-피발로일아미노기, N-벤조일아미노기, N-메틸-N-포르밀아미노기, N-메틸-N-벤조일아미노기, N-메틸아미노기, N,N-디메틸아미노기, N-메틸-N-에틸아미노기, N-(n-프로필)아미노기, N-(i-프로필)아미노기, N-(t-부틸)아미노기 등을 들 수 있다.

"C_1-6 알콕시카르보닐기"란, 상기 정의에서의 C_1-6 알콕시기에 대응하는 알콕시카르보닐기이며, 구체적으로 예시하면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, i-프로폭시카르보닐기, sec-프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, i-부톡시카르보닐기, 1,2-디메틸프로폭시카르보닐기, 2-에틸프로폭시카르보닐기 등을 들 수 있다.

이상, 일반식(I)에 있어서 이용되는 R¹, HAr, Ar, W 및 X를 정의했다. 보다 바람직한 예를 들면, -X-Ar 로서는, 치환되어 있을 수도 있는 벤질기(X =메틸렌 사슬; Ar =벤젠환)을 들 수 있고, 또 HAr로서는, 치환기 -X-Ar 외에 또한 (1) C_1-6 알 킬기로 치환되어 있을 수도 있는 5 또는 6원 방향족 복소환, (2) (a) 수산기, (b) C_1-6 알킬기 및 (c) C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 또는 6원 비방향족 복소환, (3) (a) 할로겐원자, (b) C_1-6 알콕시기, (c) C_1-4 알킬렌디옥시기 및 (d) C_1-6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 설포닐기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-10 방향족 탄화수소환, (4) (a) 수산기, (b) 할로겐원자, (c) 5 또는 6원 방향족 복소환 및 (d) C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기 및 (5) (a) 할로겐원자 및 (b) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 피리딘환, 피리미딘환, 피리다진환, 피라진환, 인돌환, 퀴놀린환, 티오펜환 또는 벤조티오펜환를 들 수 있다. HAr로서 더욱 바람직하게는, (1) C_1-4 알킬렌디옥시기로 치환되어 있을 수도 있는 벤젠환, (2)피리딘환, (3) 피리미딘환, (4) 피리다진환, (5) 피라진환, (6) 티오펜환, (7) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 피페리딘환, (8) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 피페라진환, (9) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 피롤리딘환, (10) 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 치환된 피페리딘환, (11) 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 치환된 피페라진환, (12) 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 치환된 피롤리딘환, (13) 모르폴린환, (14) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기 및 (15) 수산기 또는 C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 피리딘환, 피리미딘환, 피리다진환, 피라진환, 인돌환, 퀴놀린환, 티오펜환 또는 벤조티오펜환를 들 수 있다.

본 발명에서의 염이란, 약학적으로 일반적으로 허용되어 있는 염을 말한다, 예를 들면, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화수소산염; 황산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염 등의 무기산염; 초산염, 말레산염, 주석산염, 푸마르산염 등의 유기 카르본산염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염 등의 유기 술폰산염; 아르기닌산염, 아스파라긴산염, 글루타민산염 등의 아미노산염; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 프로카인염, 피리딘염, 페네틸벤질아민염 등의 아민과의 염; 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토류 금속염 등을 들 수 있다.

[일반적 제조 방법]

일반식(I)으로 나타내어지는 본원 발명 화합물의 제조 방법으로서는 여러 가지 방법이 고려되어, 통상의 유기합성방법에 의해 제조할 수 있지만, 대표적인 것으로서는, 예를 들면 이하에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.

[제조법 1]

상기의 제조법은, 방향족 복소환 화합물(II)과 (III)을 커플링시켜 본원발명에 따른 화합물(IV)을 제조하는 방법이다. 식 중에서, A^l, A² 및 A³는 각각 동일하거나 다르고 (1) 치환되어 있을 수도 있는 탄소원자 또는 (2) 질소원자, 황원자, 산소원자 등의 헤테로원자를 의미하고, 또 A²는 단결합을 의미하는 경우도 있다. A²가 단결합을 의미하는 경우, A¹, A² 및 A³가 속하는 환은 5원환이 된다. 여기서 A¹, A² 및 A³가 "치환되어 있을 수도 있는 탄소원자"를 나타내는 경우, "치환되어 있을 수도 있는"이란, 상기에서 정의한 HAr에서의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 것을 의미한다. 구체적로서는 탄소원자가 (1) 할로겐원자, (2) 수산기, (3) 티올기, (4) 니트로기, (5) 니트릴기, (6) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소기, (7) 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소기, (8) 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환기, (9) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원의 방향족 복소환기, (10) 치환되어 있을 수도 있는 4 내지 10원의 비방향족 복소환기, (11) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (12) 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬옥시기, (13) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소-티오기, (14) 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소-티오기, (15) 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소-옥시기, (16) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환-옥시기, (17) 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소-티오기, (18) 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환-티오기, (19) 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, (20) 아지드기, (21) 구아니디노기, (22) 카르바미드기, (23) 포르밀기, (24) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 이미도일기, (25) 치환된 카르보닐기, (26) 치환된 카르보닐-옥시기, (27) 염을 형성하고 있을 수도 있는 카르복시기, (28) 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기, (29) 치환되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기, (30) 치환되어 있을 수도 있는 설피닐기, 및 (3l) 치환되어 있을 수도 있는 설포닐기 등로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 것을 의미한다. ※ L은 탈리기를 의미하고, R¹는 수소원자 또는 수산기를 의미한다. a 및 b는, 각각 기 -X-Ar(식 중에서, X 및 Ar는 상기 정의에 동일한 의미를 가짐) 및 상기 정의에 있어서 기재한 일반식(I)의 HAr의 치환기, 또는 각각 상기 정의에 있어서 기재한 일반식(I)의 HAr의 치환기 및 기 -X-Ar(식 중에서, X 및 Ar는 상기 정의에 동일한 의미를 가짐)을 의미한다. 탈리기 L로서는, 통상 유기합성상 탈리기로 알려져 있 는 기이면 어떠한 기라도 되고, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등의 할로겐원자; 아세톡시기, 트리플루오로아세톡시기 등의 치환 또는 비치환 아세톡시기; 메탄설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기, 벤젠설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기 등의 치환 설포닐옥시기; 디페녹시포스포릴옥시기 등의 치환 포스포릴옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등의 할로겐원자, 트리플루오로메탄설포닐옥시기 등이다. 팔라듐촉매로서는, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등을 0.0001 내지 O.1몰당량 사용할 수 있다. 구리염으로서는, 예를 들면, 요오드화제1구리, 염화제1구리 등을 0.0001 내지 O.1몰당량, 염기로서는, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 1 내지 5당량 사용할 수 있다. 용매로서는, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 메탄올 등 또는 이들 혼합용매를 이용하고, 반응 온도 0℃ 내지 140℃에서 반응시키는 것이 바람직하다.

[제조법 2]

[제조법 3]

상기 제조법에 의하고, 본원발명에 따른 화합물(VI) 및 (VIII)을 제조할 수 있다. 반응식 중에서, L 및 a는 상기 정의와 동일한 의미를 가진다. L로서는 예를 들면, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자, 트리플루오로메탄설포닐옥시기 등을 사용할 수 있다. M은 치환기를 가질 수 있는 금속원자를 의미하고, 예를 들면 트리부틸주석, 디히드록시붕소 등이 바람직하다. 팔라듐촉매로서는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등을 0.0001 내지 0.1몰당량 사용할 수 있다. 용매로서는 톨루엔, 자일렌, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등을 들 수 있다. 반응 온도는 50℃ 내지 150℃가 이용된다. 금속 M이 붕소인 경우는, 염기로서 탄산나트륨 등의 무기 염기, 트리에틸아민 등의 유기염기를 이용하고, 용매로서는 물을 포함한 유기 용매도 이용된다.

본 발명에 따른 화합물의 투여 형태는 특별히 한정되지 않고, 통상 이용되는 방법에 의해 경구투여라도 되고 비경구투여라도 된다. 예를 들면 정제, 산제(散劑), 과립제, 캡슐제, 시럽제, 트로키(troche)제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 파프제(cataplasm), 로션제 등으로 제제화하여 투여할 수 있다. 이들 제제화에는 통상 이용되는 부형제, 결합제, 활택제, 착색 제, 교미교취제 등 및 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수촉진제, 계면활성제, pH 조절제, 방부제, 항산화제 등을 사용할 수 있고, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 이용되는 성분을 배합하여 통상의 방법에 의해 제제화된다. 이들 성분으로서는 예를 들면, 대두유, 우지, 합성 글리세라이드 등의 동식물유; 유동 파라핀, 스쿠알랜, 고형 파라핀 등의 탄화수소; 미리스틴산 옥틸도데실, 미리스틴산 이소프로필 등의 에스테르유; 세토스테아릴알콜, 베헤닐알콜 등의 고급 알콜; 실리콘수지; 실리콘유; 폴리옥시에틸렌지방산 에스테르, 솔비탄지방산 에스테르, 글리세린지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌솔비탄지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머 등의 계면활성제; 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 폴리아크릴산, 카르복시비닐폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로오스 등의 수용성 고분자; 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알콜; 글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 솔비톨 등의 다가알콜; 글루코스, 자당 등의 당; 무수규산, 규산알루미늄마그네슘, 규산알루미늄 등의 무기 분체, 정제수 등을 들 수 있다.

본 발명에 따른 의약의 투여량은 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태, 질환의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 성인으로서 1일당, 경구투여로 약 30㎍∼10g, 바람직하게는 100㎍∼5g, 더욱 바람직하게는 100㎍∼100mg을, 주사투여로 약 30㎍∼1g, 바람직하게 는100㎍∼500mg, 더욱 바람직하게는 100㎍∼30mg을, 각각 하루 1회 내지 수회로 나눠 투여한다.

본 발명에 따른 화합물의 생화학적 활성 및 의약으로서의 작용 효과(스쿠알 렌 합성효소 저해 활성, 콜레스테롤 생합성 저해 활성, 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 생합성 저해 활성)은 이하 의 방법에 의해 평가할 수 있다.

[시험예 1]

래트 간(肝) 마이크로솜을 이용한 스쿠알렌 합성효소 저해 활성 측정

(I) 반응은 500㎕의 스케일로 행했다. 125mM 트리스-염산(pH 7.3), 2.5mM 염화마그네슘, 5mM 불화칼륨, 10mM 환원형 니코틴아미드아데닌 디뉴클레오티드 인산을 포함하는 용액 200㎕, 5배 농도의 검체용액을 100㎕, 증류수100㎕, 이하에 나타내는 방법으로 조제한 0.4∼1mg/ml 래트 간 마이크로솜(microsome) 현탁액 50㎕을 혼합했다.

(II) 상기 혼합물을 37℃에서 10분간 예비 배양한 후에, 100μM의 [³H]-파르네실피로인산(30mCi/m몰, NEN)을 50㎕ 가하여 반응을 개시하고 37℃에서 10분간 반응시켰다. 에탄올 1ml을 가하여 반응을 정지시킨 후에, 증류수 1ml와 석유에테르 3ml을 가하여 30분간 흔들었다. 수층과 유기층을 분리하고, 드라이아이스-메탄올 중 또는 -70℃에서 수층을 동결시키고, 유기층의 방사 활성을 액체 신틸레이터로써 측정했다. 또는 유기층을 질소 가스로써 증발 건고시키고, 잔사(殘渣)를 마커(marker)로 하여 스쿠알렌, 파르네솔, 콜레스테롤을 포함하는 클로로포름 25㎕에 용해했다. 이 샘플을 TLC 플레이트(Merck)에 점적하고, 헵탄으로 15-20분간 전개했다. 플레이트로부터 스쿠알렌의 밴드를 잘라 내고, 액체 신틸레이션 카운터로 방사 활성을 측정했다. 데이터는 대조군의 방사 활성을 50% 저해하는 농도(IC₅₀)로 나타났다.

래트 간 마이크로솜의 조정법

이하의 조작은 전부 얼음 상에서 행하고, 원심(遠心)은 4℃에서 행했다. 수컷 Spraugue-Dawly 래트(이하 SD 래트)(생후 8-9주)로부터 간장을 적출하고 1.15% 염화칼륨으로 관류(灌流)하여 혈액을 제거했다. 이어 간장을 가위로 미세하게 잘라, 테플론 호모게나이저를 이용하여 균질화균질화했다. 얻어진 샘플을 16000×g에서 2회, 15분간 원심 처리했다. 이것의 상청을 다시 105000×g에서 60분간 원심 처리하여 얻어진 침사(沈渣)를 마이크로솜 분획으로 하고, 25mM 트리스-염산 용액에 현탁했다. 브랫포드(Bradford)법에 의해 단백질 농도를 정량하고, 이 액으로 20mg/ml로 조제하여 -70℃에 보존했다.

[시험예 2]

래트에서의 콜레스테롤 생합성 저해 활성의 측정

(I) SPF 그레이드의 수컷 SD 래트(생후 4주, SLC)를 주야 역회전실에서 1주일 이상 사육하고, 실험을 낮에 실시했다. 경구 존데(sonde)를 이용하여 2% Tween 80 용액에 용해한 화합물을 투여하고(5ml/kg), 1시간 후, 생리식염수로 1.85MBq/ml로 희석 조제한 [1-¹⁴C] 아세트산 나트륨염(1.67-2.22GBq/mmo1, 37MBq/ml, NEN)을 복강내에 투여했다(300㎕/동물동물). 1시간 후, 디에틸에테르로 마취시키고, 복부대동맥으로부터 전체 채혈을 행하고, 3000rpm, 10분의 원심으로써 혈장을 조제했다.

(II) 2ml의 혈장에 4N KOH 1ml, 에탄올 1ml을 첨가하고, 65℃에서 1시간 배양한 후, 석유에테르 3ml을 가하고, 30분간 흔들었다. 가벼운 원심처리로 수층과 유기층을 분리한 후 -80℃에서 수층을 동결시키고, 유기층의 방사 활성을 액체 신틸레이션 카운터로써 측정했다. 또는, 유기층을 질소 가스로써 증발 건고시키고, 잔사를 마커로 하여 스쿠알렌, 파르네솔, 콜레스테롤을 포함하는 클로로포름 25㎕에 용해했다. 이 샘플을 TLC 플레이트(Merck)에 도포하고, 톨루엔:이소프로필 에테르 =1:1로 15-20분간 전개시켰다. 플레이트로부터 콜레스테롤의 밴드를 잘라 내고, 액체 신틸레이션 카운터로 방사 활성을 측정했다. 콜레스테롤 생합성 저해 활성은 대조군에 대한 저해율(%)로 나타내었다.

[시험예 3]

래트 간 세포에서의 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 생합성 저해 활성의 측정

수컷 SD 래트로부터 통상의 방법(콜라게나아제 관류법)에 따라서 간세포를 단리하여 실험에 이용했다.

단리한 간세포는 타입 I 콜라겐 코팅된 24웰 플레이트에 500㎕/웰씩 심었다(세포밀도 4x10⁵cell/ml). 세포 배양액에는 10% FCS, 1μM 인슐린, 1μM 덱사메타존, 100units/ml 페니실린, 100㎍/ml 스트렙토마이신을 함유하는 Williams' E 배지(pH 7.4로 조제)를 이용했다. CO2 인큐베이터로 2시간 배양한 후에 비접착 세포를 제거하고, 또 하룻밤 배양했다.

배지 교환 후, 10% DMSO-90% 세포 배양액으로 희석한 피검 물질을 각 웰에 5㎕ 씩 첨가했다. 대조군은 DMSO(최종농도 0.1%)를 첨가했다. 콜레스테롤 합성 저해 작용의 측정에는 피검 물질을 첨가한 후 10분 후에, 트리글리세라이드 합성 저해 작용의 측정에는 4시간 후에 [1-¹⁴C] 아세트산 나트륨염(5μCi/웰)을 첨가하고, 각각 추가로 2시간 배양했다.

배양 종료 후, 상청을 제거하여 PBS(-)[Phosphate buffered saline(Ca²⁺, Mg²⁺ free)]를 이용하여 세포를 2회 세정했다. 헥산/이소프로필알콜(3:2, v/v)을 가하고, 10분간 정치하여 세포 내 지질을 추출했다. 추출액을 유리 관에 옮겨, 질소 가스 기류 하에서 건고시켰다. 또 석유에테르로 세정 후, 다음 성분을 함유하는 석유에테르 25ml(0.01% 스쿠알렌, 0.3% 유리 콜레스테롤, 0.3% 콜레스테롤아세테이트, 0.1% 트리오레인, 0.01% 파르네솔, 0.3% 라노스테롤)에 용해했다.

이것을 TLC 플레이트에 점적하여 분리 조작을 행했다. 용매로 톨루엔/이소프로필에테르(1:1, v/v)를 사용하여 10분간 전개하고, 에어 건조 후, 다시 용매를 헵탄으로 바꿔 15분간 전개했다.

전개 종료 후, TLC 플레이트를 요오드 발색시켰다. 표준으로서 이용한 유리콜레스테롤, 및 트리오레인의 위치를 확인한 후에, 16시간, BAS 2000(후지필름)용 이미징플레이트에 노광시켰다. 이것을 BAS 2000 IP 판독기 및 화상 분석기 II를 이용하여 화상해석을 행하고, 유리 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 분획에 포함되는 방사 활성을 측정했다.

콜레스테롤 생합성 저해 활성은 대조군의 방사 활성을 5O% 저해하는 농도(IC₅₀)로 나타내고, 트리글리세라이드 생합성 저해 활성은 대조군에 대한 저해율(%)로 나타내었다.

시험예 1 (래트 간 마이크로솜을 이용한 스쿠알렌 합성효소 저해 활성 측정), 시험예 2 (래트에서의 콜레스테롤 생합성 저해 활성의 측정), 및 시험예 3 (래트 간세포에서의 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 생합성 저해 활성의 측정)에 기초하여 시험의 결과를 이하에 나타낸다.

[표 1]

[표 2]

[표 3]

[표 4]

본 발명에 따른 화합물은, 스쿠알렌 합성 효소 저해제로서 매우 유용하며(표 1), 실제로 콜레스테롤 생합성 저해제로서도 매우 뛰어나다(표 2, 표 3). 또한 중성 지방인 트리글리세라이드의 합성 저해제로서도 매우 유용하다(표 4). 따라서, 본 발명에 따른 화합물은, 스쿠알렌 합성효소 저해 또는 콜레스테롤 생합성 저해 또는 트리글리세라이드 합성저해가 유효한 질환의 예방ㆍ치료제로서 유용하다. 이상의 결과로부터, 본 발명에 따른 화합물은 고지혈증의 예방ㆍ치료제로서 유용하며, 동맥 경화성 질환이나 허혈성 심질환의 예방ㆍ치료제로서 유용하다.

이하의 실시예 에 의해 본 발명을 상세하고 또한 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예 에 한정되지 않는다. 또, 실시예 화합물의 구조식은 이하의 표 5∼10에 일람으로 나타낸다.

[제조예 ]

제조예 1

4-벤질-5-브로모-2-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

a) 4-벤조일-2-클로로피리딘

2-클로로이소니코틴산 102g을 벤젠 250ml에 현탁하고, 염화티오닐 50ml을 가하고, 7시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 반응용액을 감압 농축했다. 잔사를 벤젠 250ml에 용해하고, 수욕 중 교반하면서 무수 염화알루미늄 200g을 소량씩 가했다. 반응액을 실온에서 하룻밤 방치한 후, 얼음물 2L에 소량씩 가했다. 초산에틸로 추출하고, 유기층을 희염산, 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 제거하여 표기 화합물 135g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=7.50-7.56(3H, m), 7.61(1H, dd, J=0.8, 1.2Hz), 7.68(1H, t, J=8Hz), 7.81(2H, d, J=8Hz), 8.58(1H, dd, J=0.8, 5.2Hz)

b) 4-벤조일-2-메톡시피리딘

28% 나트륨메톡시드메탄올 용액을 완만하게 가열 환류 하에, 4-벤조일-2-클로로피리딘 135g, 메탄올 150ml의 혼합물을 1시간 적하하고, 다시 2시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 반응액을 여과하여 불용물을 제거하고 용매를 제거했다. 잔사에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하여 유기층을 포화식염수로 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 제거하여 표기 화합물 130g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=4.00(3H, s), 7.00(1H, dd, J=0.8, 1.2Hz), 7.16(1H, dd, J=1.2, 5.2Hz), 7.50(2H, t, J=8Hz), 7.63(1H, t, J=8Hz), 7.83(2H, d, J=8Hz), 8.32(1H, dd, J=0.8, 5.2Hz)

c) 4-(α-하이드록시벤질)-2-메톡시피리딘

4-벤조일-2-메톡시피리딘 130g, 메탄올 300ml의 혼합물에, 얼음욕 중 교반하면서 수소화붕소나트륨 9.4g을 소량씩 가했다. 첨가종료 후, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응용액을 물 1L에 가하고 초산에틸로 추출하여 유기층을 포화식염수로 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 제거하여 표기 화합물 104g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=2.39(1H, d, J=3Hz), 3.92(3H, s), 5.74(1H, d, J=3Hz), 6.82(1H, s), 6.86(1H, d, J=5Hz), 7.28-7.36(5H, m), 8.08(1H, d, J=5Hz)

d) 4-(α-아세톡시벤질)-2-메톡시피리딘

4-(α-하이드록시벤질)-2-메톡시피리딘 104g, 무수초산 100ml, 피리딘 100ml의 혼합물을 110℃의 기름욕 중 5시간 가열 교반했다. 반응용액을 감압 농축한 후, 잔사에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 제거하고, 5-20% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 112g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=2.18(3H, s), 3.92(3H, s), 6.73-6.76(2H, m), 6.79(1H, d, J=5Hz), 7.28-7.38(5H, m), 8.10(1H, d, J=5Hz)

e) 4-벤질-2-메톡시피리딘

4-(α-아세톡시벤질)-2-메톡시피리딘 112g에 10% 팔라듐탄소 5g, 메탄올 500ml을 가하고, 수소분위기 하에서 수소화분해를 행했다. 촉매를 여과제거하고 감압 농축 후, 잔사를 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 초산에틸로 추출 후, 포화식염수로 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 제거하여 표기 화합물 73g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=3.90(5H, s), 6.55(1H, s), 6.70(1H, d, J=5Hz), 7.17(2H, d, J=8Hz), 7.22(1H, t, J=8Hz), 7.30(2H, t, J=8Hz), 8.04(1H, d, J=5Hz)

f) 4-벤질-5-브로모-2-메톡시피리딘

4-벤질-2-메톡시피리딘 73g 및 수산화칼륨 28g, 염화테트라에틸암모늄 1.7 g, 브롬화칼륨 90g, 물 500ml의 혼합물을 얼음욕 중 교반하면서, 브롬 22ml, 브롬화칼륨 90g, 물 500ml의 혼합액을 적하했다. 하룻밤 교반 후, 아황산나트륨을 가하고 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 제거하고, 5-10% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 62g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=3.87(3H, s), 4.00(2H, s), 6.46(1H, s), 7.19(2H, d, J=7Hz), 7.25(1H, t, J=7Hz), 7.32(2H, t, J=7Hz), 8.22(1H, s)

g) 4-벤질-5-브로모-2-하이드록시피리딘

4-벤질-5-브로모-2-메톡시피리딘 62g에 47% 브롬화수소산 250ml을 가하고, 100℃의 기름욕 중 3시간 가열 교반했다. 방냉 후, 반응액을 탄산칼륨 수용액에 소량씩 가하여 중화, 석출한 침전물을 여취(濾取) 하여 표기 화합물 59g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm=3.87(2H, s), 6.20(1H, s), 7.21-7.36(5H, m), 7.72(1H, S)

h) 4-벤질-5-브로모-2-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

4-벤질-5-브로모-2-하이드록시피리딘 59g 및 트리에틸아민 100m1,4-디메틸아미노피리딘 8g의 디클로로메탄 200ml 현탁액에 N -페닐트리플루오로메탄술폰이미드 100g을 소량씩 가했다. 7시간 실온에서 교반 후, 반응액을 감압 농축하고, 5-10% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 82g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=4.11(2H, s), 6.82(1H, s), 7.18(2H, d, J=7Hz), 7.32(1H, t, J=7Hz), 7.38(2H, t, J=7Hz), 8.46(1H, s)

제조예 2

2-벤질-6-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

a) 2-브로모-6-메톡시피리딘

2,6-디브로모피리딘 200g, 메탄올 150ml의 혼합물을 80℃의 기름욕 중 가열 교반하면서, 28% 나트륨메톡사이드메탄올 용액 250ml을 천천히 적하했다. 그대로 2시간 가열 교반하고, 방냉 후 디에틸에테르-물로 추출하고, 유기층은 수세, 포화식염수 세척 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 제거하여 표기 화합물 150g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=3.94(3H, s), 6.68(1H, d, J=7Hz), 7.06(1H, d, J=8Hz), 7.40(1H, t, J=8Hz)

b) 2-벤질-6-메톡시피리딘

2-브로모-6-메톡시피리딘 150g, 염화 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판니켈(II) 4.3g, 테트라하이드로푸란 500ml의 혼합물을 얼음욕 중 교반하면서, 브롬화벤질 123ml, 마그네슘 30g, 디에틸에테르 400ml로 조제한 그리냐르 시약을 천천히 적하했다. 그대로 하룻밤 교반한 후, 염화 암모늄 수용액, 헥산으로 추출하고, 유기층을 수세에 이어서 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 1% 및 1.5% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 150g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=3.92(3H, s), 4.03(2H, s), 6.54(1H, d, J=8Hz), 6.65(1H, d, J=7Hz), 7.18-7.32(5H, m), 7.44(1H, dd, J=7.8Hz)

c) 2-벤질-6-하이드록시피리딘

2-벤질-6-메톡시피리딘 59g, 47% 브롬화수소산 200ml의 혼합물을 100℃의 기름욕 중 7시간 가열 교반했다. 방냉한 후, 물 250ml을 가하여 석출한 결정을 여과, 수세, 감압건조하여 표기 화합물 38.9g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm=3.78(2H, s), 5.g 6(1H, d, J=7Hz), 6.15(1H, d, J=9Hz), 7.20-7.36(6H, m)

d) 2-벤질-6-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

2-벤질-6-하이드록시피리딘 10g, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 23g, 4- 디메틸아미노피리딘 0.66g, 트리에틸아민 23ml, 디클로로메탄 1OOml의 혼합물을 수욕 중 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 2-3% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하고, 또한 NH-실리카겔(후지 실리시아 가가쿠)을 통과시켜 여과, 3% 초산에틸/헥산으로 용출했다. 용출액을 감압 농축하여 표기 화합물 11.7 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=4.13(2H, s), 6.99(1H, d, J=8Hz), 7.16(1H, d, J=8Hz), 7.22-7.34(5H, m), 7.75(1H, t, J=8Hz)

제조예 3

2-벤질-3-브로모-6-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

a) 2-벤질-3-브로모-6-메톡시피리딘

2-벤질-6-메톡시피리딘(제조예 2-b) 60g, 브롬화 칼륨 90g, 물 450ml, 수산화칼륨 20g, 염화테트라에틸암모늄 2.5g의 혼합물을 얼음욕 중 교반하면서, 브롬 17ml, 브롬화칼륨 90g, 물 450ml의 혼합액을 2시간에 걸쳐 적하했다. 그대로 하룻밤 교반한 후, 아황산나트륨을 가하여 헥산으로 추출하고, 유기층은 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 걸고, 0.5-1.5% 초산에틸/헥산으로 용출하여 표기 화합물 72.5g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=3.88(3H, s), 4.20(2H, s), 6.48(1H, d, J=8Hz), 7.17- 7.38(5H, m), 7.62(1H, d, J=8Hz)

b) 2-벤질-3-브로모-6-하이드록시피리딘

2-벤질-3-브로모-6-메톡시피리딘 72.5g, 47% 브롬화수소산 300ml의 혼합물을 100℃의 기름욕 중 4시간 가열 교반했다. 방냉 후 물 500ml을 가하고, 석출된 결정을 여과, 수세, 디에틸에테르 세척하고, 에어 건조 후 감압건조하여 표기 화합물 63.8g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm=3.97(2H, s), 6.25(1H, d, J=9Hz), 7.20-7.35(5H, m), 7.58(1H, d, J=9Hz)

c) 2-벤질-3-브로모-6-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

2-벤질-3-브로모-6-하이드록시피리딘 1.2g, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 1.7 g, 트리에틸아민 1.9m1,4-디메틸아미노피리딘 28mg, 디클로로메탄 15ml의 혼합물을 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 실리카겔을 가하여 용매를 제거했다. 5% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 1.6g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=4.28(2H, s), 6.92(1H, d, J=8Hz), 7.22-7.33(5H, m), 7.97(1H, d, J=8Hz)

제조예 4

4-벤질-5-브로모-2-요오드피리미딘

a) tert-부틸 2-(디메틸아미노메틸렌)-3-옥소-4-페닐부틸레이트

멜드럼산(mel drum acid) 110g, 피리딘 120ml, 디클로로메탄 500ml의 혼합물을 얼음욕 중 교반하면서 페닐아세틸클로라이드를 천천히 적하했다. 이대로 하룻밤 교반한 후, 1.2N 염산수용액 650ml을 가했다. 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사에 tert-부탄올 600ml을 가하여 3시간 가열환류했다. 방냉 후 에탄올을 가하면서 용매를 제거했다. 잔사에 톨루엔 600ml, N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 110ml을 가하여 100℃ 기름욕 중 딘스탁 장치로 메탄올을 제거하면서 2시간 가열 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 50-70% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 93g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.51(9H, s), 4.03(2H, s), 7.18-7.30(5H, m), 7.56(1H, s)

b) 4-벤질-2-아미노피리미딘

tert-부틸 2-(디메틸아미노메틸렌)-3-옥소-4-페닐부틸레이트 93g, 디클로로메탄 4O0ml의 혼합물에 얼음욕 중 교반하면서 트리플루오로초산을 천천히 적하했다. 이대로 하룻밤 교반한 후, 용매를 제거하고, 탄산수소나트륨 수용액, 초산에틸, 테트라하이드로푸란으로 추출했다. 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사에 에탄올 500ml, 구아니딘염산염 110g, 나트륨에톡시드 96g을 가하고, 20시간 격렬히 가열환류했다. 방냉 후, 물 800ml, 헥산 150ml, 디에틸에테르 30ml을 가했다. 실온에서 30분 교반 후 석출된 결정을 여과, 수세, 에어 건조 후 감압 가열건조하여 표기 화합물 26g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl³) δppm=3.91(2H, s), 5.01(2H, s), 6.41(1H, d, J=5Hz), 7.23-7.35(5H, m), 8.15(1H, d, J=5Hz)

c) 4-벤질-5-브로모-2-요오드피리미딘

4-벤질-2-아미노피리미딘 26g, 탄산수소나트륨 24g, N,N-디메틸포름아미드 150ml의 혼합물에 얼음욕 중 교반하면서 브롬 7.3ml의 메탄올 60ml 용액을 천천히 적하했다. 얼음욕 중 10분간 교반 후 티오황산나트륨 수용액을 가하고, 실온에서 30분 교반 후 불용물을 여과, 감압 가열 건조했다. 얻어진 조화합물, 아질산이소아밀 51ml, 디요오드메탄 51ml, 요오드화제1구리 24g, 테트라하이드로푸란 400ml의 혼합물을 65℃ 기름욕 중 2시간 가열 교반했다. 방냉 후 초산에틸 400ml을 가하여 불용물을 셀라이트 여과했다. 여과액에 티오황산나트륨 수용액, 염화 암모늄 수용액을 가하여 분액하고, 유기층을 포화식염수로 세척하고 용매를 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 걸고, 6% 초산에틸/헥산으로 용출하여 표기 화합물 20g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=4.20(2H, s), 7.23-7.35(5H, m), 8.42(1H, s)

제조예 5

3-벤질-5-브로모-2-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

a) 3-벤질-2-메톡시피리딘

2-클로로니코틴산클로라이드 8.6g, 벤젠 120ml의 혼합물에 얼음욕 중 교반하면서 염화알루미늄 16g을 가하고, 실온에서 2시간 교반 후, 물, 초산에틸을 가했다. 불용물을 셀라이트 여과로 제거하고, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사에 메탄올 100ml, 28% 나트륨메톡시드메탄올 용액 30ml을 가하여 하룻밤 가열환류했다. 방냉 후 용매를 제거하고, 물, 초산에틸을 가하여 분액하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사에 디에틸렌글리콜 90ml, 탄산칼륨 6.8g, 히드라진1수화물 4.3ml을 가하여 100℃ 기름욕 중 1시간 가열 교반한 후, 170℃ 기름욕 중 3시간 가열 교반했다. 방냉 후, 물, 초산에틸을 가하여 분액하고, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 걸고, 10% 초산에틸/헥산으로 용출하여 표기 화합물 4.2g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=3.91(2H, s), 3.97(3H, s), 6.79(1H, dd, J=5, 7Hz), 7.18-7.32(6H, m), 8.03(1H; dd, J=2, 5Hz)

b) 3-벤질-5-브로모-2-메톡시피리딘

3-벤질-2-메톡시피리딘 430mg, 탄산수소나트륨 460mg, 메탄올 10ml의 혼합물에 얼음욕 중 교반하면서 브롬 0.12ml을 가하고, 실온에서 8시간 교반했다. 티오황산나트륨 수용액, 초산에틸을 가하여 분액하고, 유기층을 포화식염수로 세척하 고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 5% 초산에틸/헥산으로 용출하여 표기 화합물 140mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=3.87(2H, s), 3.92(3H, s), 7.17-7.34(6H, m), 8.05(1H, d, J=2Hz)

c) 3-벤질-5-브로모-2-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

3-벤질-5-브로모-2-메톡시피리딘 190mg, 47% 브롬화수소산 2ml의 혼합물을 70로 기름욕 중 2시간 가열 교반했다. 방냉 후, 탄산칼륨 수용액, 초산에틸을 가하여 분액하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사에 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 300mg, 4-디메틸아미노피리딘 8.4mg, 트리에틸아민 0.29m, 디클로로메탄 2ml을 가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 실리카겔을 가하여 용매를 제거했다. 5% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 220mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=4.01(2H, s), 7.17-7.20(2H, m), 7.28-7.39(3H, m), 7.65-7.67(1H, m), 8.27(1H, d, J=2Hz)

제조예 6

(3-피리딜)트리부틸 주석

질소 분위기 하에 3-브로모피리딘 10.0g의 디에틸에테르용액 200ml에, -78℃ 하에서 노말부틸리튬의 1.54M 헥산 용액 1.45ml을 10분에 걸쳐 적하했다. 적하 후 10분간 교반한 후, 염화트리부틸 주석 20ml을 10분에 걸쳐 적하했다. 계속해서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 용매를 제거 후, 잔류물을 실리카칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산에 이어 헥산/초산에틸(7:1)로 용출하여 표기 화합물 21.9g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=0.87-0.94(9H, m), 1.07-1.11(6H, m), 1.26-1.38(6H, m), 1.50-1.58(6H, m), 7.22(1H, m), 7.73(1H, m), 8.50(1H, m), 8.59(1H, s)

제조예 7

(2-피리딜) 트리부틸 주석

제조예 6과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=0.87-0.94(9H, m), 1.09-1.14(6H, m), 1.28-1.37(6H, m), 1.52-1.58(6H, m), 7.10(1H, m), 7.40(1H, m), 7.48(1H, m), 8.73(1H, m)

제조예 8

(3,4-메틸렌디옥시페닐)트리부틸 주석

제조예 6의 반응용매(디에틸에테르)를 테트라하이드로푸란에 바꾸고, 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=0.87-0.90(9H, m), 1.00-1.04(6H, m), 1.30-1.37(6H, m), 1.49-1.56(6H, m), 5.61(2H, s), 6.83-6.93(3H, m)

제조예 9

(4-피리딜)트리부틸 주석

질소 분위기 하에서, 디이소프로필아민 3.2ml의 테트라하이드로푸란 용액 20ml에, 얼음 냉각 하에 노말부틸리튬의 2.52M 헥산 용액 9.0ml을 10분에 걸쳐 적하했다. 수냉 하에 20분간 교반한 후에, 수소화트리부틸 주석 6.3ml을 10분에 걸쳐 적하하고, 또 수냉 하에 20분간 교반했다. 이어서, -78℃에서 냉각하고 4-브로모피리딘염산염 2.0g과 테트라하이드로푸란 30ml의 현탁용액을 10분에 걸쳐 적하했다. 2시간 교반한 후, 반응혼합물에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하고 포화식염수로 세정하고, 용매를 제거 후, 잔류물을 NH-실리카겔의 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(7:1)로 용출하고, 또 실리카 칼럼 크로마토그래피에서 헥산/초산에틸(2:1)로 용출하여 표기 화합물 580mg(15%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=0.87-0.91(9H, m), 1.07-1.11(6H, m), 1.30-1.35(6H, m), 1.49-1.60(6H, m), 7.35-7.37(2H, m), 8.47-8.48(2H, m)

제조예 10

피라질트리부틸 주석

클로로피라진 8.0g과 비스(트리부틸 주석) 200g의 자일렌 용액 50ml에, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 5.0g을 가하고, 질소 분위기 하에서 140℃에서 1시간 가열 교반했다. 반응액을 실온에 냉각 후, 용매를 제거하고, 실리카 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산에 이어서 헥산/초산에틸(10:1)로 용출하고 피라질트 리부틸 주석 9.5g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=0.87-0.94(9H, m), 1.15-1.19(6H, m), 1.26-1.38(6H, m), 1.53-1.60(6H, m), 8.36(1H, m), 8.54(1H, m), 8.71(1H, m)

제조예 11

2-벤질-3-메톡시메틸옥시피리딘-6-카르복시알데히드

a) 3-벤질옥시-2-하이드록시메틸-6-메틸피리딘

3-하이드록시-6-메틸-2-피리딘메탄올 100g, 탄산칼륨 150g을 N,N-디메틸포름아미드 400ml에 현탁하고, 기름욕 중 60℃에서 가열 교반하면서 벤질브로마이드 85ml을 적하했다. 또한 30분간 가열 교반 후, 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액에 물을 첨가하고, 초산에틸로써 추출했다. 유기층은 물 및 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 제거하고, 잔사를 에탄올/헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물 145g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.49(3H, s), 4.48(1H, t, J=4Hz), 4.77(2H, d, J=4Hz), 5.09(2H, s), 6.98(1H, d, J=8Hz), 7.08(1H, d, J=8Hz), 7.28-7.45(5H, m)

b) 3-벤질옥시-6-메틸피리딘-2-카르복시알데히드

3-벤질옥시-2-하이드록시메틸-6-메틸피리딘 145g을 클로로포름 500ml에 용해하고, 기름욕 중 60℃에서 가열 교반하면서 이산화망간 400g을 가했다. 그대로 1시간 가열 교반하고, 방냉 후 반응액을 여과하여 불용물을 제거하고, 용매를 제거 했다. 얻어진 결정을 감압건조하여 표기 화합물 139g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.57(3H, s), 5.22(2H, s), 7.25-7.46(7H, m), 10.41(1H, s)

c) 3-벤질옥시-2-(α-하이드록시벤질)-6-메틸피리딘

3-벤질옥시-6-메틸피리딘-2-카르복시알데히드 139g을 테트라하이드로푸란 700ml에 용해시키고, -60℃ 이하로 냉각하고, 기계식 교반기로 교반하면서 페닐리튬의 1.8몰 시클로헥산/에테르용액 400ml을 적하했다. 그대로 냉각 하에 30분 교반한 후, 포화염화 암모늄 수용액을 가하고 실온에서 되돌렸다. 또한 물을 첨가하여 초산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층은 물 및 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 제거하고, 잔사를 에탄올로부터 냉각 하에 재결정하여 표기 화합물 116g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.53(3H, s), 4.92(1H, d, J=12Hz), 4.98(1H, d, J=12Hz), 5.80(1H, d, J=7Hz), 5.91(1H, d, J=7Hz), 6.99(1H, d, J=8Hz), 7.04(1H, d, J=8Hz), 7.07-7.14(2H, m), 7.20-7.36(8H, m)

d) 2-벤조일-3-벤질옥시-6-메틸피리딘

3-벤질옥시-2-(α-하이드록시벤질)-6-메틸피리딘 116g을 클로로포름 500ml에 용해하고, 교반하면서 이산화망간 400g을 가했다. 그 후 기름욕 중 60℃에서 1시간 가열 교반하고, 방냉 후 반응액을 여과하여 불용물을 제거하고, 용매를 제거했 다. 얻어진 결정을 감압건조하여 표기 화합물 113g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.53(3H, s), 5.06(2H, s), 7.13-7.30(7H, m), 7.45(2H, t, J=8Hz), 7.58(1H, t, J=8Hz), 7.87(2H, d, J=8Hz)

e) 6-하이드록시메틸-2-벤조일-3-벤질옥시피리딘

2-벤조일-3-벤질옥시-6-메틸피리딘 113g을 디클로로메탄 600ml에 용해하고, 3-클로로퍼벤조산 96g을 가하여 기름욕 중 50℃에서 가열 교반했다. 수욕에서 냉각 후, 반응액에 아황산나트륨 수용액을 가하고, 또한 포화탄산수소나트륨 수용액을 가했다. 유기층을 분리하고, 다시 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 제거했다. 얻어진 잔사를 무수초산 200ml에 용해하고, 기름욕 중 150℃에서 3시간 가열 교반했다. 그 후 용매를 제거하고, 다시 메탄올 400ml, 및 2N 수산화나트륨 수용액 200ml을 가하고, 기름욕 중 60℃에서 3시간 가열 교반했다. 반응액에 활성탄을 가하여 잠시 교반한 후, 여과하여 제거하고, 여과액에 물을 첨가하여 결정을 석출시켰다. 석출한 결정을 여과 채취하고, 감압건조하여 표기 화합물 116g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.18(1H, t, J=5Hz), 4.74(2H, d, J=5Hz), 5.12(2H, s), 7.17-7.30(5H, m), 7.32(1H, d, J=9Hz), 7.39(1H, d, J=9Hz), 7-46(2H, t, J=8Hz),

7.60(1H, t, J=8Hz), 7.85(2H, d, J=8Hz)

f) 2-벤조일-6-(tert-부틸디메틸실릴)옥시메틸-3-벤질옥시피리딘

6-하이드록시메틸-2-벤조일-3-벤질옥시피리딘 116g을 N,N-디메틸포름아미드 450ml에 용해하고, 이미다졸 100g, tert-부틸디메틸실릴클로라이드 85g을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 제거하고, 물을 첨가하여 초산에틸로 추출했다. 또한 유기층은 희염산, 물, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축하고, 건조하여 표기 화합물 141g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=0.11(6H, s), 0.95(9H, s), 4.80(2H, s), 5.10(2H, s), 7.15-7.32(5H, m), 7.39(1H, d, J=9Hz), 7.44(2H, t, J=8Hz), 7.53-7.61(2H, m), 7.85(2H, d, J=8Hz)

g) 2-(α-아세톡시벤질)-6-(tert-부틸디메틸실릴)옥시메틸-3-벤질옥시피리딘

2-벤조일-6-(tert-부틸디메틸실릴)옥시메틸-3-벤질옥시피리딘 141g을 메탄올 500ml에 용해하고, 얼음 냉각 하 수소화붕소나트륨 4.9g을 가하여 2시간 교반했다. 실온에서 되돌린 후, 물을 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 또한 유기층은 포화식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축했다. 얻어진 잔사는 피리딘 200ml에 용해하고, 무수초산 100ml을 가하고, 기름욕 중 150℃에서 1시간 가열 교반했다. 용매를 제거하고, 물을 첨가하고 초산에틸로 추출했다. 또한 유기층은 희염산, 물, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 이것을 감압 농축하고, 건조하여 표기 화합물 160g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=0.10(6H, s), 0.94(9H, s), 2.17(3H, s), 4.79(2H, s), 5.04(1H, d, J=12Hz), 5.09(1H, d, J=12Hz), 7.14-7.46(13H, m)

h) 2-벤질-6-(tert-부틸디메틸실릴)옥시메틸-3-하이드록시피리딘

2-(α-아세톡시벤질)-6-(tert-부틸디메틸실릴)옥시메틸-3-벤질옥시피리딘 160g을 테트라하이드로푸란 200ml과 메탄올 200ml의 혼합용매에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 8g을 가하여 수소화 분해했다. 반응계 속을 질소 치환후, 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사는 초산에틸에 용해하고, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 이것을 감압 농축하고, 건조하여 표기 화합물 10Og을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=0.11(6H, s), 0.95(9H, s), 4.19(2H, s), 4.79(2H, s), 7.09(1H, d, J=8Hz), 7.10-7.34(6H, m)

i) 2-벤질-6-하이드록시메틸-3-메톡시메틸옥시피리딘

2-벤질-6-(tert-부틸디메틸실릴)옥시메틸-3-하이드록시피리딘 100g에 탄산칼륨 63g과 N,N-디메틸포름아미드 300ml을 가하고, 실온 하에 기계식 교반기로 교반하면서 클로로메틸메틸에테르 23ml을 적하했다. 기름욕 중 50℃에서 2시간 가열 교반한 후, 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 또한 유기층은 물, 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 제거하고, 얻어진 잔사는 테트라하이드로푸란 400ml을 가하여 용해하고, 얼음 냉각 하에 테트라-n-부틸암 모늄플루오라이드의 1몰 테트라하이드로푸란 용액 300ml을 가했다. 얼음 냉각 하에 20분 교반 후, 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 또한 유기층은 물, 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 이것을 감압 농축하고, 잔사를 50% 초산에틸/헥산에 용해하고, 실리카겔을 통과시켜 여과했다. 여과액을 감압 농축하고, 건조하여 표기 화합물 73g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.29(3H, s), 4.17(2H, s), 4.79(2H, s), 5.12(2H, s), 7.14(1H, t, J=7Hz), 7.18-7.32(5H, m), 7.37(1H, d, J=8Hz)

j) 2-벤질-3-메톡시메틸옥시피리딘-6-카르복시알데히드

2-벤질-6-하이드록시메틸-3-메톡시메틸옥시피리딘 73g을 클로로포름 300ml에 용해하고, 교반하면서 이산화망간 220g을 가했다. 그 후 기름욕 중 50℃에서 1.5시간 가열 교반하고, 방냉 후 반응액을 여과하여 불용물을 제거하고, 용매를 제거했다. 얻어진 결정을 에테르/헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물 30g을 얻었다. 재결정시의 여과액은 농축하고, 5-10% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하고, 에테르/헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물을 또한 1lg 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.29(3H, s), 4.27(2H, s), 5.25(2H, s), 7.18(1H, t, J=7Hz), 7.26(2H, t, J=7Hz), 7.31(2H, d, J=7Hz), 7.45(1H, d, J=8Hz), 7.85(1H, d, J=8Hz), 10.00(1H, s)

제조예 12

2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-요오드피리딘

a) 2-브로모-3-메톡시메틸옥시피리딘

2-브로모-3-하이드록시피리딘 50g을 테트라하이드로푸란 200ml에 현탁하고, 클로로메틸메틸에테르 33ml을 가했다. -20℃에서 냉각하고, 교반하면서 60% i 연유성 수소화나트륨 17g을 소량씩 가했다. 수소화나트륨첨가 후, 냉매를 제거하고, 실온에서 3.5시간 교반했다. 냉각 하에, 얼음물을 소량씩 가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층은 또한 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 10-15% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 35g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.53(3H, s), 5.28(2H, s), 7.21(1H, dd, J=4.6, 8.2Hz), 7.43(1H, dd, J=1.6, 8.2Hz), 8.05(1H, dd, J=1.6, 4.6Hz)

b) 2-벤질-3-메톡시메틸옥시피리딘

2-브로모-3-메톡시메틸옥시피리딘 35g, 염화 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판니켈(II) 5g, 테트라하이드로푸란 200ml의 혼합물을 얼음 냉각 하에 교반하면서, 브롬화벤질 38ml, 마그네슘 8g, 무수 디에틸에테르 250ml로부터 조정한 브롬화벤질마그네슘의 디에틸에테르 용액을 질소 분위기 하에서 천천히 적하했다. 4.5시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층은 또한 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 8- 20% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 27g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.34(3H, s), 4.21(2H, s), 5.17(2H, s), 7.11-7.38(7H, m), 8.20(1H, dd, J=1.3, 4.8Hz)

c) 2-벤질-3-하이드록시-6-요오드피리딘

2-벤질-3-메톡시메틸옥시피리딘 27g에 트리플루오로초산 60ml을 가하고, 실온에서 2시간 교반하고, 또 기름욕 중 50℃에서 1시간 가열 교반했다. 얼음 냉각한 탄산칼륨 수용액에 반응액을 가하고, 석출하는 결정을 여과 채취하고, 감압건조했다. 얻어진 결정에 요오드화나트륨 19g, 수산화나트륨 5g, 메탄올 200ml을 가하고, 얼음 냉각 하에 교반하면서 5% 차아염소산나트륨 수용액 158ml을 30분에 걸쳐 적하했다. 이대로 하룻밤 교반한 후, 5N 염산 60ml을 가하고, 또한 포화티오황산나트륨 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층은 또한 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 석출하는 결정을 여과 채취하고, 감압건조하여 표기 화합물을 17g 얻었다.

d) 2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-요오드피리딘

2-벤질-3-하이드록시-6-요오드피리딘 12g을 테트라하이드로푸란 50ml에 용해하고, 클로로메틸메틸에테르 3.8ml을 가했다. 얼음 냉각 하에 교반하면서 60% 유성 수소화나트륨 2g을 소량씩 가했다. 수소화나트륨 첨가 후, 냉매를 제거하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 그 후 냉각 하에, 얼음물을 소량씩 가하고, 초산에틸 로 추출하고, 유기층은 다시 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 15% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 13g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.28(3H, s), 4.14(2H, s), 5.11(2H; s), 7.04(1H, d, J=8.4Hz), 7.14-7.30(5H, m), 7.48(1H, d, J=8.4Hz)

제조예 13

2-(4-플루오로벤질)-3-브로모-6-하이드록시피리딘

제조예 2-b)의 브롬화벤질을 4-플루오로벤질클로라이드로 바꾸고, 계속하여 제조예 3-a), 3-b)와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.15(2H, s), 6.36(1H, d, J=9Hz), 6.99-7.03(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 7.51(1H, d, J=9Hz)

제조예 14

2-(3-플루오로벤질)-3-브로모-6-하이드록시피리딘

제조예 2-b)의 브롬화벤질을 3-플루오로벤질클로라이드로 바꾸고, 계속하여 제조예 3-a), 3-b)와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.18(2H, s), 6.37(1H, d, J=9Hz), 6.92-6.97(1H, m), 7.06-7.17(2H, m), 7.26-7.31(1H, m), 7.52(1H, d, J=9Hz)

제조예 15

4-벤질-5-브로모-2-클로로피리미딘

제조예 4의 아질산이소아밀을 아질산 tert-부틸로, 디요오드메탄과 요오드화제1구리를 염화제2구리로 바꾸고, 용매인 테트라하이드로푸란을 아세토니트릴로 바꾸고, 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.75(2H, s), 7.25-7.35(5H, m), 7.70(1H, s)

제조예 16

2-벤질-3-브로모-6-하이드록시-5-요오드피리딘

2-벤질-3-브로모-6-하이드록시피리딘(제조예 3-b) 1.16g, N,N-디메틸포름아미드 10ml의 혼합물에 실온에서 N-요오드숙신이미드 1.19g을 가하고, 동온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 물 50ml을 가하여 석출한 결정을 여과, 수세후, 감압건조하여 표기 화합물 1.47g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.02(2H, s), 7.30-7.37(5H, m), 8.11(1H, s)

제조예 17

2-브로모-6-요오드-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

a) 2-브로모-3-하이드록시-6-요오드피리딘

2-브로모-3-하이드록시피리딘 10.9g, 요오드화나트륨 9.35g, N,N-디메틸포름아미드 110ml의 혼합물에 얼음욕 중 교반하면서 클로르아민 T 17.6g을 가하고, 동온에서 30분 교반한 후 실온에서 10분 교반했다. 물, 초산에틸, 6N 염산 수용액 1lml를 가하고, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 용매를 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 30% 초산에틸/헥산으로 용출하여 표기 화합물 16.5g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=5.58(1H, br s), 6.98-7.01(1H, m), 7.55-7.58(1H, m)

b) 2-브로모-6-요오드-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

2-브로모-3-하이드록시-6-요오드피리딘 16.5g, 디클로로메탄 150ml의 혼합물에 실온에서 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 19.7g, 4-디메틸아미노피리딘 336mg, 트리에틸아민 23.0ml을 가하고 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 실리카겔을 가하여 용매를 제거했다. 5% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 19.9g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=7.30(1H, d, J=9Hz), 7.78(1H, d, J=9Hz)

제조예 18

(2-벤질-3-메톡시메틸옥시모피리딜)트리부틸 주석

제조예 6의 3-브로모피리딘을 2-벤질-6-요오드-3-메톡시메틸옥시피리딘(제조예 12)로 바꾸고, 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=0.84-0.89(9H, m), 1.03-1.08(6H, m), 1.28-1.38(6H, m), 1.51-1.59(6H, m), 3.32(3H, s), 4.20(2H, s), 5.12(1H, s), 7.10-7.36(7H, m)

제조예 19

피라질아세틸렌

a) 피라질트리메틸실릴아세틸렌

클로로피라진 6.11ml, 요오드화제1구리 653mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 3.96g, N,N-디메틸포름아미드 100ml의 혼합물에 트리메틸실릴아세틸렌 10.lg, 트리에틸아민 28.6ml을 가하고, 50℃에서 3.5시간 교반했다. 실온에 방냉 후 셀라이트, 헥산을 가하고, 불용물을 셀라이트 여과했다. 감압 하에 용매 제거 후 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하고, 10% 초산에틸/헥산으로 용출하여 표기 화합물 9.58g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=0.31(9H, s), 8.47(1H, s), 8.53(1H, s), 8.68(1H, s)

b) 피라질아세틸렌

피라질트리메틸실릴아세틸렌 9.58g, 메탄올 70ml의 혼합물에 0℃에서 탄산칼륨 7.51g을 가하고, 실온에서 30분 교반했다. 물, 디에틸에테르를 가하고, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거하여 표기 화합물 2.50g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.20(1H, s), 8.38(1H, s), 8.41(1H, s), 8.57(1H, s)

제조예 20

2-메톡시메틸옥시-1-요오드벤젠

2-요오드페놀 1.65g, N,N-디메틸포름아미드 20ml의 혼합물에 얼음 냉각 하에 60% 유성 수소화나트륨 216nlg을 가하고, 실온에서 30분 교반했다. 얼음 냉각 하에 클로로메틸메틸에테르 57㎕을 가하여 실온에서 30분 교반했다. 물, 초산에틸을 가하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 제거하여 표기 화합물 2.12g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.52(3H, s), 5.24(2H, s), 6.76(1H, dt, J=1, 8Hz), 7.07(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.26-7.30(1H, m), 7.78(1H, dd, J=1, 8Hz)

제조예 21

2-메틸-2-프로페닐트리부틸 주석

마그네슘 505mg, 테트라하이드로푸란 2ml의 혼합액에 1,2-디브로모에탄 140㎕, 1-클로로-2-메틸-2-프로펜 0.400ml을 가하여 가열했다. 개시 후 가열을 멈추고, 반응액을 테트라하이드로푸란 5ml로 희석하고, 1-클로로-2-메틸-2-프로펜 1.18ml의 테트라하이드로푸란 8ml 용액을 적하했다. 실온에서 30분 교반 후, 반응액에 염화트리부틸 주석을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 염화 암모늄 수용액, 초산에틸을 가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거하여 표기 화합물 5.29g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=0.85-0.98(9H, m), 1.25-1.78(23H, m), 4.43-4.48(2H, m)

제조예 22

2-요오드-l,3,4-티아디아졸

2-아미노-1,3,4-티아디아졸 19.2g, 요오드화제1구리 35.0g, 디요오드메탄 74.0ml, 아질산이소펜틸 74.0ml, 테트라하이드로푸란 500ml의 혼합물을 5시간 가열환류했다. 방냉 후, 반응액에 초산에틸 200ml을 가하고, 불용물을 여과 제거 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(10:1)에 이어서 헥산/초산에틸(1:2)로 용출한 후, 초산에틸/메탄올/헥산에 의해 결정화하여 표기 화합물 15.7 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=9.13(1H, s)

제조예 23

(2-피리미딜)트리-n-부틸 주석

디이소프로필아민 707㎕의 테트라하이드로푸란 20ml의 용액에, 얼음 냉각 하에 n-부틸리튬의 1.57몰 헥산 용액 3.2ml을 천천히 적하했다. 0℃에서 30분 교반한 후, 수소화 트리-n-부틸 주석 1.4ml을 천천히 적하했다. 0℃에서 30분 교반한 후, -78℃에서 냉각하고, 2-클로로피리미딘의 테트라하이드로푸란 30ml의 현탁액을 천천히 적하했다. 그대로- 78℃에서 1시간 교반한 후, 0℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(10:1)에 이어서 헥산/초산에틸(7:1)로 용출하여 표기 화합물 654mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=0.86-0.90(9H, m), 1.15-1.20(6H, m), 1.30-1.36(6H, m), 1.54-1.61(6H, m), 7.12(1H, t, J=5Hz), 8.68(2H, d, J=5Hz)

제조예 24

(5-피리미딜)트리-n-부틸 주석

(2-피리미딜)트리-n-부틸 주석과 동일한 방법으로 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=0.87-0.91(9H, m), 1.12-1.16(6H, m), 1.30-1.38(6H, m), 1.50-1.59(6H, m), 8.67-8.71(2H, m), 9.12(1H, s)

제조예 25

(4-피리미딜)트리-n-부틸 주석

2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 2.5ml의 테트라하이드로푸란 20ml의 용액에,

30℃에서 n-부틸리튬의 2.52몰 헥산 용액 5.8ml을 천천히 적하했다. 0℃에서 30분간 교반한 후, -78℃에서 피리미딘 0.98ml, 염화트리-n-부틸 주석 4.6ml, 테트라하이드로푸란 20ml의 혼합물을 천천히 적하했다. -78℃에서 4시간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(10:1)로 용출하여 표기 화합물 474mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=0.86-0.91(9H, m) 1.14-1.18(6H, m), 1.30-1.38(6H, m), 1.52-1.60(6H, m), 7.44(1H, dd, J=4.8Hz, 1.6Hz), 8.47(1H, d, J=4.8Hz), 9.23(1H, d, J=1.6Hz)

제조예 26

(3-피리다질)트리-n-부틸 주석

2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 4.8ml의 테트라하이드로푸란 30ml의 용액에, 30℃에서 n-부틸리튬의 2.52몰 헥산 용액 11.2ml을 천천히 적하했다. 0℃에서 30분간 교반한 후, -78℃에서 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 7.3ml을 가하고, 이어서 피리다진 1.74ml, 염화트리-n-부틸 주석 10.3ml, 테트라하이드로푸란 10ml의 혼합물을 천천히 적하했다. -78℃에서 3시간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거 후, NH-실리카겔(후지 실리시아) 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(10:1)로 용출하고, 다시 실리카겔 크로마토그래피에 보내어, 헥산/초산에틸(10:1)에 이어서 헥산/초산에틸(1:1)로 용출하여 표기 화합물 660mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=0.86-0.91(9H, m), 1.14-1.22(6H, m), 1.24-1.38(6H, m), 1.54-1.61(6H, m), 7.24-7.28(1H, m), 7.48-7.50(1H, m), 9.03-9.04(1H, m)

제조예 27

(4-피리다질)트리-n-부틸 주석

2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 25.0ml의 테트라하이드로푸란 200ml의 용액에, -30℃에서 n-부틸리튬의 2.52몰 헥산 용액 58.0ml을 천천히 적하했다. 0℃에서 30 분간 교반한 후, -78℃에서 피리다진 9.1ml, 염화 트리-n-부틸 주석 46.0ml, 테트라하이드로푸란 100ml의 혼합물을 천천히 적하했다. -78℃에서 4시간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거 후, NH-실리카겔(후지 실리시아) 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(10:1)로 용출하고, 다시 실리카겔 크로마토그래피그래피에 보내고, 헥산/초산에틸(10:1)에 이어서 헥산/초산에틸(1:1)로 용출하여 표기 화합물 6.6g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=0.87-0.91(9H, m), 1.13-1.18(6H, m), 1.31-1.36(6H, m), 1, 50-1.58(6H, m), 7.53(1H, d, J=5Hz), 9.02(1H, d, J=5Hz), 9.17(1H, s)

제조예 28

(1,4-디옥센-2-일)트리-n-부틸 주석

1,4-디옥센 1.0g의 테트라하이드로푸란 용액 30ml에, -40℃에서 tert-부틸리튬의 1.51몰 펜탄 용액 5.8ml을 천천히 적하했다. -40℃에서 1시간 교반한 후, -78℃에서 염화트리-n-부틸 주석 1.7ml을 천천히 적하했다. -78℃에서 3시간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거 후, 실리카겔을 통과시켜 여과후, 용매를 제거하여 표기 화합물 1.5g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=0.87-1.56(27H, m), 4.00-4.11(4H, m), 5.69(1H, s)

제조예 29

(3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀

a) (3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀ㆍL-(+)-주석산염

3-에티닐-3-퀴누클리디놀 15.lg, L-(+)-주석산 15g을 메탄올 300ml에 가열 용해했다. 방냉 후, 석출한 결정을 여과 채취하고, 메탄올 재결정을 3회 행하여 표기 화합물을 2.07g 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm=1.45-1.54(1H, m), 1.68-178(1H, m), 1.83-2.03(3H, m), 2.83-3.01(5H, m), 3.21(1H, dd, J=2, l 4Hz), 3.50(1H, s), 4.05(2H, s)

b) (3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀

(3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀ㆍL-(+)-주석산염 15.6g을 150ml의 물에 용해하고, 교반 하에 무수탄산칼륨 20g을 소량씩 가했다. 석출한 결정을 여과 채취, 물로 세정 후, 건조하여 표기 화합물을 6.88g 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm=1.20-1.30(1H, m), 1.47-1.55(1H, m), 1.70-1.90(3.H, m), 2.54-2.70(4H, m), 2.72(1H, dd, J=2, 14Hz), 2.93(1H, d, J=14Hz), 3.29(1H, s), 5.47(1H, s)

[α]²⁴ ₅₈₉= +58.3(c=1.02, MeOH)

(문헌치; [α]²⁰ ₅₈₉= +54.5(c=0.99, NIeOH); Tetrahedron: Asymmetry, 6(6), 1393, 1995)

제조예 30

(3S)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀

3-에티닐-3-퀴누클리디놀로부터 D-(-)-주석산을 광학분할제로서 이용하고, 제조예 29와 동일하게 하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm=1.20-1.30(1H, m), 1.47-1.55(1H, m), 1.70-1.90(3H, m), 2.54-2.70(4H, m), 2.72(1H, dd, J=2, 14Hz), 2.93(1H, d, J=14Hz), 3.29(1H, s), 5.47(1H, s)

[α]^22.5 ₅₈₉= -56.9(c=1.00, MeOH)

(문헌치; [α]²⁰ ₅₈₉= -56.1(c=1.02, MeOH); Tetrahedron: Asymmetry, 6(6), 1393, 1995)

[실시예 ]

실시예 1

3-[4-벤질-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 4-벤질-5-브로모-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피리딘

4-벤질-5-브로모-2-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 400mg, (3,4-메틸렌디옥시페닐)트리부틸 주석 410mg, 염화테트라부틸암모늄 300mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 20mg, 자일렌 2ml의 혼합물을 질소 분위기 하에, 140℃의 기름 욕 중 3시간 가열 교반했다. 반응액에 대해 5-10% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 140mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=4.12(2H, s), 6.00(2H, s), 6.85(1H, d, J=8Hz), 7.23(2H, d, J=8Hz), 7.27(1H, t, J=7Hz), 7.32-7.41(5H, m), 8.68(1H, s)

b) 3-[4-벤질-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

4-벤질-5-브로모-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피리딘 140mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 70mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 10mg, 요오드화제1구리 1mg, 트리에틸아민 0.5ml, N,N-디메틸포름아미드 1ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 100℃에서의 기름욕 중 2시간 가열 교반했다. 방냉 후, 묽은 암모니아수를 가하고, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 제거하고, 50% 초산에틸/헥산, 이어서 초산에틸로 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 40mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.30-1.95(3H, m), 2.00-2.15(2H, m), 2.65-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, d, J=14Hz), 4.15(2H, s), 6.01(2H, s), 6.87(1H, d, J=8Hz), 7.19(2H, d, J=8Hz), 7.22-7.28(1H, m), 7.32(2H, t, J=7Hz), 7.40(1H, s), 7.42-7.46(2H, m), 8.65(1H, s)

실시예 2

3-[4-벤질-2-(2-피리딜)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 1과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.35-1.90(3H, m), 2.00-2.15(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz, 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.21(2H, s), 7.20-7.32(6H, m), 7.81(1H, dt, J=2, 8Hz), 8.29(1H, s), 8.38(1H, d, J=8Hz), 8.64-8.67(1H, m), 8.68(1H, s)

실시예 3

3-[4-벤질-2-(3-피리딜)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 1과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.38-1.92(3H, m), 2.00-2.11(2H, m), 2.70-3.00(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.18(2H, s), 7.20(2H, d, J=7Hz), 7.22-7.29(1H, m), 7.32(2H, t, J=7Hz), 7.39(1H, dd, J=5, 7Hz), 7.49(1H, s), 8.22-8.27(1H, m), 8.63(1H, dd, J=2, 5Hz), 8.74(1H, s), 9.13(1H, dd, J=1, 2Hz)

실시예 4

3-(4-벤질-2-피라질-5-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 1과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.37-1.90(3H, m), 2-00-2-11(2H, m), 2.70-2.96(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.20(2H, s), 7.18-7.33(5H, m), 8.20(1H, s), 8.56-8.60(2H, m), 8.73(1H, s), 9.61(1H, d, J=2Hz)

실시예 5

3-[4-벤질-2-(4-피리딜)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 1과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.41-1.43(1H, m), 1.61-1.67(1H, m), 1.84-1.87(1H, m), 2.04-2.06(2H, m), 2.77-2.85(4H, m), 3.05(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.20(2H, s), 7.19∼7.35(5H, m), 7.55(1H, s), 7.80-7.82(2H, m), 8.69-8.70(2H, m), 8.74(1H, s)

실시예 6

3-[4-벤질-2-(2-메톡시에톡시)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 4-(a-하이드록시벤질)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘

메톡시에탄올 50ml에 나트륨 3g을 가하고, 질소 분위기 하에서, 100℃의 기름욕 중 1시간 가열 교반했다. 나트륨이 용해한 후, 4-벤조일-2-클로로피리딘(제조예 1-a) 5.6g 및 메톡시에탄올 10ml의 혼합물을 적하하고, 질소 분위기 하에서, 100℃의 기름욕 중 3시간 가열 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 10-50% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 5.9g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=2.55(1H, brs), 3.42(3H, s), 3.70-3.75(2H: m), 4.40-4.45(2H, m), 5.96(1H, brs), 7.18(1H, s), 7.24-7.40(6H, m), 8.12(1H, s)

b) 4-벤질-5-브로모-2-(2-메톡시에톡시)피리딘

4-(a-하이드록시벤질)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘 11.8g으로부터 제조예 (1-d, e, f)와 동일한 방법으로 표기 화합물 7.32g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=3.40(3H, s), 3.66-3.70(2H, m), 3.98(2H, s), 4.37-4.42(2H, m), 6.50(1H, s), 7.15-7.35(5H, m), 8.18(1H, s)

c) 3-[4-벤질-2-(2-메톡시에톡시)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

4-벤질-5-브로모-2-(2-메톡시에톡시)피리딘 1.38g으로부터 실시예 12와 동일한 방법으로 표기 화합물 310mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.35-1.90(3H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.70-2.96(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.42(3H, s), 3.69-3.73(2H, m), 4.04(2H, s), 4.42-4.46(2H, m), 6.55(1H, s), 7.16(2H, d, J=7Hz), 7.23(1H, t, J=7Hz), 7.30(2H, t, J=7Hz), 8.18(1H, s)

실시예 7

3-[2-벤질-6-(4-에톡시카르보닐피페리디노)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-6-(4-에톡시카르보닐피페리디노)피리딘

2-벤질-6-피리딜트리플루오로메탄설포네이트 5g, 이소니페코틴산에틸 3.6ml, 탄산칼륨 3.3g, N-메틸피롤리돈 15ml의 혼합물을, 질소 분위기 하 100℃의 기름욕 중 2시간 가열 교반했다. 방냉 후, 초산에틸-물로 추출, 유기층은 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 1-5% 초산에틸/헥산으로 용출하여 표기 화합물 4.7 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.26(3H, t, J=7Hz), 1.70-1.82(2H, m), 1.94-2.01(2H, m), 2.51(1H, tt, J=4, 11Hz), 2.88-2.97(2H, m), 3.97(2H, s), 4-15(2H, q, J=7Hz), 4.22-4.29(2H, m), 6.38(1H, d, J=7Hz), 6.46(1H, d, J=9Hz), 7.16-7.22(1H, m), 7.26-7.31(4H, m), 7.34(1H, dd, J=7.9Hz)

b) 2-벤질-3-요오드-6-(4-에톡시카르보닐피페리디노)피리딘

2-벤질-6-(4-에톡시카르보닐피페리디노)피리딘 1.2g, N,N-디메틸포름아미드 10ml의 혼합물에, 얼음욕 중 교반하면서, N-요오드숙신이미드 1.25g을 소량씩 가하고, 그대로 하룻밤 교반했다. 아황산나트륨을 가하여 초산에틸-물로 추출, 유기층은 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 1-5% 초산에틸/헥산으로 용출하여 표기 화합물 1.42g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.26(3H, t, J=7Hz), 1.64-1.76(2H, m), 1.90-1.98(2H, m), 2.50(1H, tt, J=11Hz, 4Hz), 2.87-2.96(2H, m), 4.10-4.20(6H, m), 6.27(1H, d, J=9Hz), 7.18(1H, t, J=7Hz), 7.26(2H, t, J=7Hz), 7.32(2H, d, J=7Hz), 7.70(1H, d, J=9Hz)

c) 3-[2-벤질-6-(4-에톡시카르보닐피페리디노)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-3-요오드-6-(4-에톡시카르보닐피페리디노)피리딘 1.42g, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 520mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 110mg, 요오드화제1구리 3mg, 트리에틸아민 1.3ml, N,N-디메틸포름아미드 6ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 80℃의 기름욕 중 3시간 가열 교반했다. 방냉 후, 초산에틸-묽은 암모니아수로 추출, 유기층은 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 NH-실리카겔의 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 20-100% 초산에틸/헥산, 이어서 2.5% 메탄올/초산에틸로 용출하여 표기 화합물 700mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.26(3H, t, J=7Hz), 1.34-1.45(1H, m), 1.53-1.78(3H, m), 1.83-2.08(5H, m), 2.53(1H, tt, J=4, 11Hz), 2.69-3.04(7H, m), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.10-4.18(4H, m), 4.22-4.30(2H, m), 6.43(1H, d, J=9Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.25(2H, t, J=7Hz), 7.30(2H, d, J=7Hz), 7.43(1H, d, J=9Hz)

실시예 8

3-(2-벤질-6-모르폴리노-3-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 7과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.35-1.45(1H, m), 1.54-1.64(1H, m), 1.83-1.93(1H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.68-2.94(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3, 24(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.52(4H, t, J=5Hz), 3.79(4H, t, J=5Hz), 4.16(2H, s), 6.40(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.31(5H, m), 7.47(1H, d, J=8Hz)

실시예 9

3-[2-벤질-6-(4-메톡시피페리디노)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 7과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.35-1.45(1H, m), 1.52-1.65(3H, m), 1.83-1.96(3H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.70-2.93(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.19-3.27(3H, m), 3.38(3H, s), 3.39-3.46(1H, m), 3.96-4.04(2H, m), 4.15(2H, s), 6.44(1H, d, J=9Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.25(2H, t, J=7Hz), 7.30(2H, d, J=7Hz), 7.42(1H, d, J=9Hz)

실시예 10

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]피리딘

2-벤질-6-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 11.3g, (3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘 초산염 11.3g(D-주석산을 출발원료로서 합성하였음, Angew. Chem. Int. Ed. Eng1., 23(6), 435, 1984), N-메틸피롤리돈 10ml의 혼합물에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 1lml을 질소 분위기 하 100℃의 기름욕 중에서 적하, 6시간 교반했다. 방냉 후, 초산에틸-물로 추출, 유기층은 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 초산에틸로 용출하여 표기 화합물 5.35g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=3.47(2H, dd, J=2, 11Hz), 3.79(2H, dd, J=4, l 1Hz),

3.97(2H, s), 4.26-4.30(2H, m), 6.17(1H, d, J=8Hz), 6.38(1H, d, J=8Hz), 7.19(1H, t, J=7Hz), 7.26-7.36(5H, m)

b) 2-벤질-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘

2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]피리딘 5.35g, 테트라하이드로푸란 40ml의 혼합물에 교반하면서, 수소화나트륨, 유성 (60%) 800mg을 소량씩 가하고, 그대로 1시간 교반했다. 계속해서 요오드화메틸 1.24ml을 가하고, 그대로 하룻밤 교반했다. 초산에틸-물로 추출, 유기층은 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 30% 초산에틸/헥산으로 용출하여 표기 화합물 2.18g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=3.42(3H, s), 3.47-3.55(2H, m), 3.69-3.78(2H, m), 3.85-3.89(1H, m), 3.97(2H, s), 4.38-4.42(1H, m), 6.17(1H, d, J=8Hz), 6.35(1H, d, J=7Hz), 7.19(1H, t, J=7Hz), 7.26-7.35(5H, m)

c) 2-벤질-3-요오드-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘

2-벤질-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘 3.11g, N,N-디메틸포름아미드 10ml의 혼합물에, 얼음욕 중 교반하면서 N-요오드숙신이미드 2.5g을 소량씩 가하고, 그대로 하룻밤 교반했다. 아황산나트륨을 가하여 초산에틸-물로 추출, 유기층은 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 30% 초산에틸/헥산으로 용출하여 표기 화합물 4.19g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=3.41(3H, s), 3.42-3.51(2H, m), 3.64-3.7l(2H, m), 3.84-3.87(1H, m), 4.19(2H, s), 4.38-4.42(1H, m), 5.98(1H, d, J=8Hz), 7.18(1H, t, J=7Hz), 7.26(2H, t, J=7Hz), 7.37(2H, d, J=7Hz), 7.69(1H, d, J=8Hz)

d) (3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-3-요오드-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘, 1-일]피리딘 4-19g, (3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀 1.7g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 500mg, 요오드화제1구리 10mg, 트리에틸아민 4.2ml, N,N-디메틸포름아미드 13ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 70℃의 기름욕 중 3시간 가열 교반했다. 방냉 후, 초산에틸묽은 암모니아수로 추출, 유기층은 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 NH-실리카겔의 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 20-100% 초산에틸/헥산, 이어서 5% 메탄올/초산에틸로 용출하여 표기 화합물 1.54g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.34-1.44(1H, m), 1.50, 1.60(1H, m), 1.80-1.90(1H, m), 1.97-2.08(2H, m), 2.60-2.90(4H, m), 2.97(1H, d, J=14Hz), 3.19(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.40(3H, s), 3.41-3.54(2H, m), 3.62-3.73(2H, m), 3.82-3.85(1H, m), 4.13(2H, s), 4.34-4.37(1H, m), 6.09(1H, d, J=9Hz), 7.14(1H, t, J=7Hz), 7.23(2H, t, J=7Hz), 7.29(2H, d, J=7Hz), 7.39(1H, d, J=9Hz)

실시예 11

3-[2-벤질-6-(3-메톡시프로필아미노)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 7과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1, 34-1.44(1H, m), 1.52-1.66(1H, m), 1.81-1.91(3H, m), 1.97-2.07(2H, ln), 2.67-2.93(4H, m), 3.01(1H, dd, J=2, 14Hz); 3.21(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.34(3H, s), 3.36(2H, q, J=6Hz), 3.48(2H, t, J=6Hz), 4.93(1H, t, J=6Hz), 6.20(1H, d, J=8Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.22-7.31(4H, m), 7.42(1H, d, J=8Hz)

실시예 12

3-[2-벤질-6-(2-메톡시에틸옥시)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-3-브로모-6-(2-메톡시에틸옥시)피리딘

2-벤질-3-브로모-6-하이드록시피리딘 5g, 무수탄산칼륨 3.9g, 2-브로모에틸 메틸에테르 2.7ml, N,N-디메틸포름아미드 20ml의 혼합물을 80℃의 기름욕 중 1시간 가열 교반했다. 방냉 후, 초산에틸-물로 추출하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 1-3% 초산에틸/헥산으로 용출하여 표기 화합물 4.2g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=3.41(3H, s), 3.68(2H, t, J=5Hz), 4.19(2H, s), 4.41(2H, t, J=5Hz), 6.54(1H, d, J=9Hz), 7.20(1H, t, J=7Hz), 7.27(2H, t, J=7Hz), 7.32(2H, d, J=7Hz), 7.63(1H, d, J=9Hz)

b) 3-[2-벤질-6-(2-메톡시에틸옥시)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-3-브로모-6-(2-메톡시에틸옥시)피리딘 720mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 340mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 130mg, 요오드화제1구리 42mg, 트리에틸아민 0.93ml, N,N-디메틸포름아미드 3ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 80℃의 기름욕 중 2시간 가열 교반했다. 방냉 후, 초산에틸-묽은 암모니아수로 추출, 유기층은 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 NH-실리카겔의 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 20-100% 초산에틸/헥산, 이어서 2.5% 메탄올/초산에틸로 용출하여 표기 화합물 500mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.35-1.45(1H, m), 1.55-1.65(1H, m), 1.83-1.93(1H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.7-2.93(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.41(3H, s), 3.69(2H, t, J=5Hz), 4.19(2H, s), 4.45(2H, t, J=5Hz), 6.59(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.3(5H, m), 7.53(1H, d, J=8Hz)

실시예 13

3-[2-벤질-6-(3-메톡시프로필옥시)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 12와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.38-1.48(1H, m), 1.58, 1.69(1H, m), 1.82-1.93(1H, m), 2.00(2H, quint, J=6.4Hz), 2.72-2.94(6H, m), 3.03(1H, dd, J=1.2, 14Hz), 3.24(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.34(3H, s), 3.51(2H, t, J=6.4Hz), 4.20(2H, s), 4.37(2H, t, J=6.4Hz), 6.53(1H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.31(5H, m), 7.54(1H, d, J=8.4Hz)

실시예 14

3-[2-벤질-6-(4-피리딜)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-3-브로모-6-(4-피리딜)피리딘

2-벤질-3-브로모-6-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 298mg, (4-피리딜) 트리부틸 주석 277mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 87mg, 염화테트라부틸암모늄 209mg, 자일렌 5.0ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서 140℃의 기름욕 중 1시간 가열 교반했다. 방냉 후 용매를 제거하고, NH-실리카겔의 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(5:1)에 이어 헥산/초산에틸(3:1)로 용출하여 표기 화합물 196mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=4.42(2H, s), 7.23-7.39(5H, m), 7.54(1H, d, J=8Hz), 7.88-7.90(2H, m), 7.93(1H, d, J=8Hz), 8.71-8.72(2H, m)

b) 3-[2-벤질-6-(4-피리딜)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-3-브로모-6-(4-피리딜)피리딘 196mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 100mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 70mg, 요오드화제1구리 11mg, 트리에틸아민 0.25ml, N,N-디메틸포름아미드 3.0ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 85℃의 기름욕 중 한시간 가열 교반했다. 방냉 후, 초산에틸-묽은 암모니아수로 추출 후, 유기상을 포화식염수로 세정하고, 용매를 제거했다. 잔사를 NH-실리카겔의 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(1:1), 이어서 메탄올/초산에틸(20:1)로 용출했다. 용매를 제거한 후, 헥산/초산에틸로부터 재결정하여 표기 화합물 178mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.39-1.45(1H, m), 1.62-1.67(1H, m), 1.83-1.88(1H, m), 2.02-2.75(2H, m), 2.78, 2.89(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.41(2H, s), 7.19-7.33(5H, m), 7.63(1H, d, J=8Hz), 7.78(1H, d, J=8Hz), 7.90-7.92(2H, m), 8.70-8.72(2H, m)

실시예 15

3-[2-벤질-6-(3-피리딜)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 14와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.43-1.47(1H, m), 1.57-1.62(1H, m), 1.80-1.94(1H, m), 2.05-2.07(2H, m), 2.77-2.90(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, d, J=14Hz), 4.40(2H, s), 7.18-7.34(5H, m), 7.39-7.42(1H, m), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.75(1H, d, J=8Hz), 8.34-8.37(1H, m), 8.63(1H, dd, J=2, 5Hz), 9.21(1H, d, J=2Hz)

실시예 16

3-(2-벤질-6-피라질-3-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 14와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δppm=1.27-1.36(1H, m), 1.52-1.60(1H, m), 1.72-1.82(1H, m), 1.87-1.96(1H, m), 1.99-2.03(1H, m), 2.56-2.72(4H, m), 2.87(1H, d, J=14Hz), 3.07(1H, d, J=14Hz), 4.39(2H, s), 5.80(1H, s), 7.18-7.41(5H, m), 7.99(1H, d, J=8Hz), 8.20(1H, d, J=8Hz), 8.72(1H, d, J=3Hz), 8.75(1H, m), 9.51(1H, s)

실시예 17

3-[2-벤질-6-(2-피리딜)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 14와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.40-1.93(3H, m), 2.00-2.11(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.22(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.42(2H, s), 7.18-7.34(6H, m), 7.81(1H, d, J=8Hz), 7.81(1H, dt, J=2, 8Hz), 8.27(1H, d, J=8Hz), 8.46(1H, d, J=8Hz), 8.65-8.68(1H, m)

실시예 18

3-[4-벤질-2-(3-피리딜)-5-피리미딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 4-벤질-5-브로모-2-(3-피리딜)-피리미딘

4-벤질-5-브로모-2-요오드피리미딘 440mg, (3-피리딜)트리부틸 주석 430mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 68mg, 자일렌 5ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 1시간 가열 환류시켰다. 방냉 후, 반응액에 실리카겔을 가하여 용매를 제거했다. 30% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 11Omg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=4.33(2H, s), 7.21-7.42(6H, m), 8.66(1H, td, J=2, 8Hz), 8.71(1H, dd, J=2, 5Hz), 8.80(1H, s), 9.62(1H, d, J=2Hz)

b) 3-[4-벤질-2-(3-피리딜)-5-피리미딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

4-벤질-5-브로모-2-(3-피리딜)-피리미딘 110mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 59mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 19mg, 요오드화제1구리 10mg, 트리에틸아민 0.14ml, N,N-디메틸포름아미드 1.5ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 100℃ 기름욕 중 2시간 가열 교반했다. 방냉 후, 반응액에 NH-실리카겔을 가하여 용매를 제거했다. 2.5% 메탄올/초산에틸로 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하 여 표기 화합물 62mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.42-1.92(3H, m), 2.05-2.12(2H, m), 2.76-2.99(4H, m), 3.10(1H, d, J=14Hz), 3.28(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.32(2H, s), 7.21-7.35(5H, m), 7.40-7.43(1H, m), 8.68-8.70(2H, m), 8.74(1H, s), 9.65-9.66(1H, m)

실시예 19

3-[4-벤질-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-피리미딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 18과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.40-1.70(2H, m), 1.84-1.92(1H, m), 2.04-2.12(2H, m), 2.74-2.91(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.29(2H, s), 6.04(2H, s), 6.91(1H, d, J=8Hz), 7.21-7.34(5H, m), 7.94(1H, d, J=2Hz), 8.08(1H, dd, J=2, 8Hz), 8.66(1H, s)

실시예 20

3-(4-벤질-2-페닐-5-피리미딜)에테닐-3-퀴누클리디놀

실시예 18과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.43-1.70(2H, m), 1.84-1.92(1H, m), 2.02-2.11(2H, m), 2.75-2.92(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.33(2H, s), 7.21-7.36(5H, m), 7.48-7.50(3H, m), 8.45-8.48(2H, m), 8.73(1H, s)

실시예 21

3-[4-벤질-2-(2-피리딜)-5-피리미딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 18과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.40-1.48(1H, m), 1.61-1.88(2H, m), 2.00-2.08(2H, m),2.76-2.95(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.40(2H, s),7.21-7.33(5H, m), 7.39-7.42(1H, m), 7.86(1H, td, J=2, 8Hz), 8.54(1H, d, J=8Hz), 8.85-8.87(2H, m)

실시예 22

3-[3-벤질-5-(2-피리딜)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 3-(3-벤질-5-브로모-2-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀

3-벤질-5-브로모-2-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 2.2g, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 840mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 920mg, 요오드화제1구리 170mg, 트리에틸아민 2.3ml, N,N-디메틸포름아미드 25ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 NH-실리카겔을 가하여 용매를 제거했다. 3.5% 메탄올/초산에틸로 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 940mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.35-1.44(1H, m), 1.56-1.65(1H, m), 1.80-1.90(1H, m), 1.98-2.09(2H, m), 2.70-2.92(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.11(2H, s), 7.14-7.17(2H, m), 7.23-7.34(3H, m), 7.57(1H, d, J=2Hz), 8.50(1H, d, J=2Hz)

b) 3-[3-벤질-5-(2-피리딜)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

3-(3-벤질-5-브로모-2-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀 150mg, (2-피리딜)트리부틸 주석 150mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 86mg, 톨루엔 3.5ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 110℃ 기름욕 중 2시간 가열 교반했다. 방냉 후, 반응액에 NH-실리카겔을 가하여 용매를 제거했다. 2.5% 메탄올/초산에틸로 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 100mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.35-1.43(1H, m), 1.54-1.63(1H, m), 1.83-1.92(1H, m), 1.99-2.10(2H, m), 2.71-2.94(4H, m), 3.07(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.21(2H, s), 7.19-7.30(6H, m), 7.70(1H, d, J=8Hz), 7.76(1H, td, J=2, 8Hz), 8.16(1H, d, J=2Hz), 8.68-8.70(1H, m), 9.02(1H, d, J=2Hz)

실시예 23

3-(3-벤질-5-페닐-2-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 22와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1-36-1.44(1H, m), 1.56-1.64(1H, m), 1.86-1.95(1H, m), 1.98-2.11(2H, m), 2.71-2.95(4H, m), 3.08(1H; d, J=14Hz), 3.28(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.21(2H, s), 7.19-7.53(10H, m), 7.64(1H, d, J=2Hz), 8.69(1H, d, J=2Hz)

실시예 24

3-[3-벤질-5-(3-피리딜)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 22와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.37-1.45(1H, m), 1.56-1.64(1H, m), 1.84-1.92(1H, m), 2.04-2.12(2H, m), 2.73-2.94(4H, m), 3.09(1H, d, J=14Hz), 3.28(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.21(2H, s), 7.18-7.31(5H, m), 7.38(1H, ddd, J=1, 5, 8Hz), 7.61(1H, d, J=2Hz), 7.82(1H, td, J=2, 8Hz), 8.62(1H, dd, J=2, 5Hz), 8.64(1H, d, J=2Hz), 8.87(1H, dd, J=1, 2Hz)

실시예 25

3-[3-벤질-5-(4-피리딜)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 22와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.37-1.45(1H, m), 1.57-1.65(1H, m): 1.85-1.92(1H, m), 2.00-2.11(2H, m), 2.73-2.93(4H, m), 3.08(1H, d, J=14Hz), 3.28(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.22(2H, s), 7.18-7.34(5H, m), 7.42-7.44(2H, m), 7.67(1H, d, J=2Hz), 8.67-8.69(2H, m), 8.70(1H, d, J=2Hz)

실시예 26

3-(3-벤질-5-피라질-2-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 22와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.36-1.44(1H, m), 1.56-1.64(1H, m), 1.85-1.93(1H, m), 2.01-2.11(2H, m), 2.73-2.95(4H, m), 3.08(1H, d, J=14Hz), 3.27(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.23(2H, s), 7.19-7.32(5H, m), 8.13(1H, d, J=2Hz), 8.54(1H, d, J=2Hz), 8.64(1H, dd, J=1, 2Hz)

실시예 27

3-[3-벤질-5-(2-에톡시카르보닐에틸)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 3-벤질-5-포르밀-2-메톡시피리딘

3-벤질-5-브로모-2-메톡시피리딘(제조예 5-b) 1.0g, 디에틸에테르 10ml의 혼합물에 -78℃에서 노말부틸리튬의 1.6M 헥산 용액 4.6ml을 적하했다. 동온에서 1시간 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 0.56ml을 가하고, 서서히 실온까지 온도를 상승시켰다. 반응액에 물, 초산에틸을 가하여 분액하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=3.94(2H, s), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 7.19-7.33(5H, m), 7.77-7.78(1H, m), 8.49(1H, d, J=4Hz), 9.90(1H, s)

b) 3-벤질-5-(2-에톡시카르보닐에테닐)-2-메톡시피리딘

3-벤질-5-포르밀-2-메톡시피리딘에 트리에틸포스포노아세테트 0.92ml, 메탄올 1lml, 21% 나트륨에톡시드 에탄올 용액 2.9ml을 가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물, 초산에틸을 가하여 분액하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세 척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 5% 초산에틸/헥산으로 용출하여 표기 화합물 950mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.32(3H, t, J=7Hz), 3.92(2H, s), 4.00(3H, s), 4.23(2H, q, J=7Hz), 6.23(1H, d, J=16Hz), 7.19-7.34(5H, m), 7.45(1H, d, J=2Hz), 7.57(1H, d, J=16Hz), 8.14(1H, d, J=2Hz)

C) 3-벤질-5-(2-에톡시카르보닐에틸)-2-메톡시피리딘

3-벤질-5-(2-에톡시카르보닐에테닐)-2-메톡시피리딘 950mg, 10% 팔라듐탄소 90mg, 에탄올 10ml의 혼합물을 수소분위기 하에서, 실온에서 1시간 교반하고, 질소치환한 후 셀라이트를 이용하여 여과하였다. 용매를 제거하여 표기 화합물 950mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.21(3H, t, J=7Hz), 2.52(2H, t, J=7Hz), 2.80(2H. t, J=7Hz), 3.88(2H, s), 3.93(3H, s), 4.09(2H, q, J=7Hz), 7.12(1H, s), 7.18-7.30(5H, m), 7.86(1H, s)

d) 3-벤질-5-(2-에톡시카르보닐에틸)-2-하이드록시피리딘

3-벤질-5-(2-에톡시카르보닐에틸)-2-메톡시피리딘 240mg, 1,2-디클로로에탄 2.5ml, 삼브롬화붕소의 1.0M 디클로로메탄 용액 0.39ml의 혼합물을 50℃에서 8시간 교반했다. 반응액에 물과 실리카겔을 가하여 용매를 제거했다. 75% 초산에틸/헥 산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 86mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.21(3H, t, J=7Hz), 2.45(2H, t, J=7Hz), 2.66(2H, brs), 3.89(2H, br s), 4.08(2H, q, J=7Hz), 6.99-7.34(7H, m)

e) 3-벤질-5-(2-에톡시카르보닐에틸)-2-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

3-벤질-5-(2-에톡시카르보닐에틸)-2-하이드록시피리딘 86mg, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 130mg, 트리에틸아민 0.13m1,4-디메틸아미노피리딘 3.7mg, 디클로로메탄 1.5ml의 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 실리카겔을 가하여 용매를 제거했다. 15% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 130mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.21(3H, t, J=7Hz), 2.58(2H, t, J=7Hz), 2.92(2H, t, J=7Hz), 4.00(2H, s), 4.09(2H, q, J=7Hz), 7.15-7.19(2H, m), 7.24-7.36(3H, m), 7.42(1H, d, J=2Hz), 8.06(1H, d, J=2Hz)

f) 3-[3-벤질-5-(2-에톡시카르보닐에틸)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

3-벤질-5-(2-에톡시카르보닐에틸)-2-피리딜트리플루오로메탄설포네이트 180mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 66mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 100mg, 요오드화제1구리 17mg, 트리에틸아민 0.18ml, N,N-디메틸포름아미드 2ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 70℃ 기름욕 중 1시간 가열 교반했다. 방냉 후, 반응액에 NH-실리카겔을 가하여 용매를 제거했다. 2.5% 메탄올/초산에틸로 NH-실리 카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 120mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.20(3H, t, J=7Hz), 1.33-1.42(1H, m), 1.53-1.61(1H, m), 1.82-1.91(1H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.57(2H, t, J=7Hz), 2.68-2.92(6H, m),

3.05(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, l 4Hz), 4.08(2H, q, J=7Hz), 7.l2-7.16(2H, m), 7.19-7.31(4H, m), 8.3l(1H, d, J=2Hz)

실시예 28

3-[3-벤질-5-(3-옥소부틸)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 27과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.36-1.47(1H, m), 1.55-1.63(1H, m), 1.80-1.92(1H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.12(3H, s), 2.68-3.05(8H, m), 3.08(1H, dd, J=1.6, 14Hz), 3.25(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.11(2H, s), 7.12-7.16(2H, m), 4.20-7.32(4H, m), 8.30(1H, d, J=2.2Hz)

실시예 29

3-[3-벤질-5-(3-하이드록시부틸)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

3-[3-벤질-5-(3-옥소부틸)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀 염산염 314mg, 탄산칼륨 129mg, 수소화붕소나트륨 35mg, 메탄올 10m의 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 소량의 물을 첨가하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 클로로포름, 이어서 클로로포름/메탄올/진한 암모니아수(46:1:0.1)로 NH-실리카겔의 칼럼 크로마토 그래피를 행하여 표기 화합물을 340mg 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δppm=1.21(3H, d, J=6.0Hz), 1.33-1.41(1H, m), 1.52-1.61(1H, m), 1.65-1.80(2H, m), 1.80-1.91(1H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.58-2.94(6H, m), 3.06(1H, dd, J=1.2, 14Hz), 3-24(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.72-3.81(1H, m), 4.11(2H, s), 7.13-7.30(6H, m), 8.30(1H, d, J=2.2Hz)

실시예 30

3-[3-(2-티에닐메틸)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-클로로-3-(2-티에닐카르보닐)피리딘

염화알루미늄 7.2g, 이류화탄소 100ml의 혼합물에, 얼음 냉각 하에 2-클로로니코틴산클로라이드 10g을 가하고, 티오펜 8.8ml을 천천히 적하했다. 실온에서 2일밤 교반한 후, 반응액을 천천히 얼음물에 부었다. 초산에틸로 추출, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 이어서 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(3:1)에 이어서 헥산/초산에틸(2:1)로 용출하여 표기 화합물 1.64g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=7.15-7.17(1H, m), 7.37-7.40(1H, m), 7.42-7.44(1H, m), 7.78-7.83(2H, m), 8.54-8.57(1H, m)

b) 2-메톡시-3-(2-티에닐카르보닐)피리딘

2-클로로-3-(2-티에닐카르보닐)피리딘 1.64g, 나트륨메톡시드의 28% 메탄올 용액 4.5ml, 메탄올 2.0ml의 혼합물을, 30분 가열간 교반했다. 방냉 후, 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하여 표기 화합물 1.46g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.96(3H, s), 6.90-7.05(1H, m), 7.11-7.14(1H, m), 7.48-7.50(1H, m), 7.72-7.76(2H, m), 8.30-8.33(1H, m)

c) 2-메톡시-3-[2-티에닐(하이드록시)메틸]피리딘

2-메톡시-3-(2-티에닐카르보닐)피리딘 1.46g의 에탄올 10ml 용액에, 얼음 냉각하 수소화붕소나트륨 303mg을 소량씩 가했다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액에 천천히 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하여 표기 화합물 1.47g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.gg(3H, s), 6.26(1H, d), 6.88-6, 96(3H, m), 7.25(1H, m), 7.64(1H, dd), 8.12(1H, dd)

d) 2-메톡시-3-(2-티에닐메틸)피리딘

2-메톡시-3-[2-티에닐(하이드록시)메틸]피리딘 1.47g, 요오드화아연 3.2g, 시아노수소화 붕소나트륨 3.4g, 1,2-디클로로에탄 30ml의 혼합물을, 실온에서 2일밤 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액에 수산화나트륨 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산에 이어 헥산/초산에틸(40:1)로 용출시키고, 표기 화합물 734mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.99(3H, s), 4.10(2H, s), 6.79-6.84(2H, m), 6.92-6.95(1H, m), 7.13-7.16(1H, m), 7.35-7.36(1H, m), 8.04(1H, dd)

e) 3-(2-티에닐메틸)-2-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

2-메톡시-3-(2-티에닐메틸)피리딘 216mg에 47% 브롬화수소산 10ml을 가하고, 80℃의 기름욕 중 4시간 가열 교반했다. 방냉 후, 반응액에 탄산칼륨을 주의 깊게 가하여 중화하고, 물을 첨가하고, 초산에틸/테트라하이드로푸란으로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 제거하고, 조생성물 140mg을 얻었다. 조생성물 140mg, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 314mg, 트리에틸아민 153㎕, 4-디메틸아미노피리딘 27mg, 디클로로메탄 5.0ml의 혼합물을 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, NH-실리카겔(후지 실리시아) 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산에 이어서 헥산/초산에틸(40:1)로 용출하여 표기 화합물 89mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.23(2H, s), 6.86-6.89(1H, m), 6.96-6.99(1H, m), 7.21-7.24(1H, m), 7.29-7.33(1H, m), 7.66-7.69(1H, m), 8.25(1H, dd)

f) 3-[3-(2-티에닐메틸)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

3-(2-티에닐메틸)-2-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 89mg, 3-에티닐-3- 퀴누클리디놀 50mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 64mg, 요오드화제1구리 1lmg, 트리에틸아민 105㎕, N,N-디메틸포름아미드 3.0ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 70℃에서 1.5시간 가열 교반했다. 반응액을 묽은 암모니아수에 주입하고, 초산에틸로 추출 후, 유기상을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, NH-실리카겔(후지 실리시아) 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(1:1)에 이어서 초산에틸/메탄올(15:1)로 용출하여 표기 화합물 88mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.45(1H, m), 1.56-1.68(1H, m), 1.86-1.99(1H, m), 2.02-2.13(2H, m), 2.73-2.94(4H, m), 3.05-3.l 0(1H, m), 3.29-3.33(1H, m), 4.32(2H, s), 6.76-6.79(1H, m), 6.92-6.95(1H, m), 7.15-7.23(2H, m), 7.55(1H, d), 8.46(1H, d)

실시예 31

3-[6-빌라질-3-벤질-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 6-클로로-3-(α-하이드록시벤질)-2-메톡시피리딘

2-브로모메틸렌 11.9ml의 테트라하이드로푸란 200ml의 용액에, -78℃ 냉각 하에 tert-부틸리튬의 1.56몰 펜탄 용액 100ml을 천천히 적하했다. 동온에서 1시간 교반한 후, 2-클로로-6-메톡시피리딘 7.2ml을 천천히 적하했다. 수냉 하에 1시간, 실온에서 1시간 교반한 후, 얼음 냉각 하에 벤즈알데히드 8.5ml을 가하고, 또 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부 하여, 헥산에 이어서 헥산/초산에틸(7:1)로 용출하여 표기 화합물 15.0g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.95(3H, s), 5.96(1H, d, J=4Hz), 6.90-6.92(1H, m), 7.25-7.37(5H, m), 7.54-7.57(1H, m)

b) 6-클로로-3-벤조일-2-메톡시피리딘

6-클로로-3-(α-하이드록시벤질)-2-메톡시피리딘 3.7g의 테트라하이드로푸란 80ml 용액에, 산화망간(IV) 36.0g을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과하여 제거 후, 용매를 제거하여 표기 화합물 3.6g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.90(3H, s), 7.04(1H, dd, J=0.4Hz, 8Hz), 7.44-7.48(2H, m), 7.56-7.62(1H, m), 7.70(1H, dd, J=0.4Hz, 8Hz), 7.76-7.81(2H, m)

c) (3-벤조일-2-메톡시-6-피리딜)트리부틸 주석

6-클로로-3-벤조일-2-메톡시피리딘 3.6g, 비스(트리부틸 주석) 42.lg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 1.7g, 톨루엔 20ml의 혼합물을, 2시간 가열 환류시켰다. 방냉 후, 용매를 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산에 이어서 헥산/초산에틸(2:1)로 용출하여 표기 화합물 5.lg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=0.85-1.65(27H, m), 3.90(3H, s), 7.12-7.14(1H, m), 7.28-7.59(4H, m), 7.79-7.82(2H, m)

d) 6-피라질-3-벤조일-2-메톡시피리딘

(3-벤조일-2-메톡시-6-피리딜)트리부틸 주석 5.lg, 클로로피라진 5.4ml, 테 트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 1.8g, 자일렌 30ml의 혼합물을 2시간 가열 환류시켰다. 방냉 후, 용매를 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하고, 헥산에 이어서 헥산/초산에틸(1:1)로 용출하여 표기 화합물 1.3g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.02(3H, s), 7.45-7.50(2H, m), 7.59-7.63(1H, m), 7.83-7.91(3H, m), 8.10-8.13(1H, m), 8.63-8.66(2H, m), 9.66(1H, d, J=1.4Hz)

e) 6-피라질-3-벤질-2-메톡시피리딘

6-피라질-3-벤조일-2-메톡시피리딘 806mg, 히드라진 177㎕, 탄산칼륨 421mg, 디에틸렌글리 콜35ml의 혼합물을, 100℃에서 1시간, 이어서 170℃에서 3시간 가열 교반했다. 방냉 후, 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(5:1), 이어서 헥산/초산에틸(4:1)로 용출하여 표기 화합물 234mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.98(2H, s), 4.08(3H, s), 7.21-7.33(5H, m), 7.44(1H, d, J=8Hz)7-89(1H, d, J=8Hz): 8.53-8.57(2H, m), 9.60(1H, d, J=1.5Hz)

f) 6-피라질-3-벤질-2-하이드록시피리딘

6-피라질-3-벤질-2-메톡시피리딘 234mg에, 47% 브롬화수소산 5.0ml을 가하고, 80℃의 기름욕 중 1시간 가열 교반했다. 방냉 후, 반응액을 탄산칼륨 수용액에 천천히 가하고, 석출하여 온 결정을 여과했다. 여과한 결정을 건조하여 표기 화합물 222mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.95(2H, s), 6.83(1H, d, J=7Hz), 7.12-7.15(1H, m), 7.21-7.36(5H, m), 8.59-8.61(2H, m), 9.07(1H, d, J=1.3Hz)

g) 6-피라질-3-벤질-2-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

6-피라질-3-벤질-2-하이드록시피리딘 222mg, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 365mg, 트리에틸아민 178㎕, 4-디메틸아미노피리딘 31mg, 디클로로메탄 10ml, N,N-디메틸포름아미드 3.0ml을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하고 헥산에 이어서 헥산/초산에틸(4:1)로 용출하여 표기 화합물 336mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.11(2H, s), 7.22-7.42(5H, m), 7.75(1H, d, J=8Hz), 8.36(1H, d, J=8Hz), 8.59-8.63(2H, m), 9.50(1H, d, J=1.3Hz)

h) 3-[6-피라질-3-벤질-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

6-피라질-3-벤질-2-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 336mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 161mg, 테트라키스(트리페닐포스핀팔라듐(0) 205mg, 요오드화제1구리 34mg, 트리에틸아민 370㎕, N,N-디메틸포름아미드 5.0ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 80℃에서 3시간 가열 교반했다. 방냉 후, 용매를 제거하고, NH-실리카겔(후지 실리시아) 크로마토그래피에 회부하여, 초산에틸/메탄올(20:1)로 용출하여 표 기 화합물 204mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.39-1.79(2H, m), 1.89-1.96(1H, m), 2.06-2.14(2H, m), 2.75-2.94(4H, m), 3.07(1H, d, J=14Hz), 3.29(1H, d, J=14Hz), 4.23(2H, s), 7.18-7-34(5H, m), 7.62(1H, d, J=8Hz), 8.25(1H, d, J=8Hz), 8.59(2H, s), 9.64(1H, s)

실시예 32

3-[3-벤질-5-(3-티에닐)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

3-(3-벤질-5-브로모-2-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀(실시예 22-a) 127mg, 3-티오펜볼로닉산 61.4mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 55.4mg, 톨루엔 2ml, 메탄올 0.5ml, 2몰 탄산나트륨 수용액 1ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 NH-실리카겔을 가하여 용매를 제거했다. 3% 메탄올/초산에틸로 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 83.9mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.42(1H, m), 1.54-1-62(1H, m), 1-84-1-92(1H, m), 2-00-2.10(2H, m), 2.68-2.83(3H, m), 2.87-2.94(1H, m), 3.09(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.18(2H, s), 7.17-7.33(6H, m), 7.39-7.42(1H, m), 7.47-7.49(1H, m), 7.61(1H, s), 8.70(1H, d, J=2Hz)

실시예 33

3-[6-(메틸아미노)-3-벤질-5-피라질-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 6-(아세톡시메틸)-3-벤조일-2-메톡시피리딘

제조예 1-b와 동일하게 합성된 6-메틸-3-벤조일-2-메톡시피리딘 5g, N-브로모숙신이미드 4.3g, 벤젠 100ml의 혼합물을 30분간 200W 텅스텐 램프로 조사, 환류하고, 냉각 후 불용물을 여과 제거, 농축했다. 잔사에 초산 30ml, 초산나트륨 5g을 가하고, 100℃의 기름욕 중 하룻밤 가열했다. 반응액을 농축한 후, 초산에틸-포화 탄산수소나트륨 수용액로 추출, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 농축했다. 잔사를 5-10% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 3.69g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.2l(3H, s), 3.87(3H, s), 5.20(2H, s), 7.02(1H, d, J=8Hz), 7.45(2H, t, J=8Hz), 7.58(1H, t, J=8Hz), 7.73(1H, d, J=8Hz), 7.79(2H, d, J=8Hz)

b) 6-(아세톡시메틸) -3-벤질-2-메톡시-5-피라질피리딘

6-(아세톡시메틸)-3-벤조일-2-메톡시피리딘 3.93g, 트리에틸실란 8.81ml, 트리플루오로초산 30ml의 혼합물을 60℃에서 1시간 교반했다. 방냉 후 반응액에 탄산칼륨 수용액을 가하여 중화하고, 초산에틸을 가했다. 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사에 메탄올 20ml, 탄산수소나트륨 3.48g을 가한 후, 얼음 냉각 하에 브롬 1.07ml을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 티오황산나트륨 수용액과 초산에틸을 가하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사에 피라질트리부틸 주석 3.10g, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 1.46g, 자일렌 40ml을 가하고, 2.5시간 가열 환류시켰다. 반응액에 실리카겔을 가하여 용매를 제거했다. 30% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 2.18g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.02(3H, s), 3.g 6(2H, s), 4.01(3H, s), 5.29(2H, s), 7.21-7.33(5H, m), 7.46(1H, s), 8.50(1H, d, J=2Hz), 8.59-8.60(1H, m), 8.66(1H, d, J=1Hz)

c) 3-벤질-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메톡시-5-피라질피리딘

6-(아세톡시메틸)-3-벤질-2-메톡시-5-피라질피리딘 2.18g, 메탄올 20ml의 혼합물에 실온에서 1N 수산화나트륨 수용액 6.24ml을 가하여 동온에서 교반했다. 반응액에 물, 초산에틸을 가하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사의 아세톤 20ml 용액에 0℃에서 존스(Jone's)시약 14.lml을 가하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응액에 2-프로판올 6ml을 가하고 초산에틸로 추출, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사, tert-부탄올 25ml, 트리에틸아민 733㎕, 디페닐포스포릴아지드 1.13g의 혼합물을 실온에서 3시간 교반했다. 감압 하 용매를 농축한 후, 25% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 212mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.51(9H, s), 3.93(2H, s), 4.08(3H, s), 7.19-7.31(5H, m), 7.65(1H, s), 8.42(1H, d, J=2Hz), 8.52-8.54(1H, m), 8.80(1H, d, J=1Hz)

d) 3-[6-(메틸아미노)-3-벤질-5-피라질-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

3-벤질-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메톡시-5-피라질피리딘 77.2mg, N,N-디메틸포름아미드 1ml의 혼합물에 얼음 냉각 하에 60% 유성 수소화나트륨 11.8mg을 가했다. 동온에서 5분간 교반한 후 요오드화메틸 14.7㎕를 가했다. 실온에서 2시간 교반 후, 물, 초산에틸을 가하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사와 48% 브롬화수소산 2ml의 혼합물을 80℃에서 2시간 교반했다. 방냉 후, 탄산칼륨 수용액을 이용하여 중화하고, 생긴 결정을 여과했다. 결정을 감압건조 후, N,N-디메틸포름아미드 3ml, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 40.4mg, 트리에틸아민 47.2㎕, 4-디메틸아미노피리딘 1.4mg을 가하고, 실온에서 13시간 교반했다. 실리카겔을 이용하여 반응액을 여과하여 감압 하, 용매를 제거했다. 잔사에 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 12.1mg, 테트라키스(트리페닐포스핀팔라듐(0) 16.9mg, 요오드화제1구리 2.8mg, 트리에틸아민 30.5㎕, N,N-디메틸포름아미드 1ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 70℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 NH-실리카겔을 가하여 용매를 제거했다. 3% 메탄올/초산에틸로 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 15.9mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.34-1.42(1H, m), 1.52-1.60(1H, m), 1.83-1.92(1H, m), 1.98-2.07(2H, m), 2.70-2.82(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.11(3H, d, J=5Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz)J 4.09(2H, s), 7.18-7.22(3H, m), 7.26-7.31(2H, m), 7.68(1H, s), 8.44(1H, d, J=2Hz), 8.50-8.51(1H, m), 8.53-8.55(1H, m), 8.92(1H, d, J=1Hz)

실시예 34

3-[3-벤질-5-(1-하이드록시사이클로펜틸)에티닐-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

3-(3-벤질-5-브로모-2-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀(실시예 22-a) 100mg, 1-에티닐시클로펜타놀 55mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 50mg, 요오드화제1구리 10mg, 트리에틸아민 1ml을 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 혼화하고, 80℃에서의 기름욕 중 1시간 교반했다. 탄산나트륨 수용액을 가하고, 초산에틸 추출, 포화식염수 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 10% 메탄올/초산에틸로 용출하여 표기 화합물 93mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.33-1.43(1H, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.70-1.92(5H, m), 1.95-2.10(6H, m), 2.69-2.94(4H, m), 3.07(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.03(2H, s), 7.12(2H, d, J=7Hz), 7.22(1H, t, J=7Hz), 7.29(2H, t, J=7Hz), 7.43(1H, d, J=2Hz), 8.50(1H, d, J=2Hz)

실시예 35

3-[3-벤질-5-(N-페닐카르바모일)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 3-벤질-2-메톡시피리딘-5-카르본산

3-벤질-5-브로모-2-메톡시피리딘(제조예 5-b) 11.1g을 디에틸에테르 70ml에 용해하고, 드라이아이스-아세톤욕 중, n-부틸리튬의 1.6몰 헥산 용액 30ml을 적하했다. 1시간 후, 이산화탄소를 반응용액에 불어 넣고, 계속해서 물을 첨가했다. 수층을 디에틸에테르로써 세정 후, 1N 염산 50ml을 가하고, 초산에틸 추출, 포화식염수 세정, 무수 황산마그네슘 건조 후, 감압 농축했다. 잔사를 헥산-초산에틸로 결정화하여 표기 화합물 7.76g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.93(2H, s), 4.04(3H, s), 7.18-7.33(5H, m), 7.92(1H, d, J=2Hz), 8.77(1H, d, J=2Hz)

b) 3-벤질-5- N-페닐카르바모일-2-메톡시피리딘

3-벤질-2-메톡시피리딘-5-카르본산 200mg, 피리딘 0.25ml을 디클로로메탄 5ml에 용해하고, 얼음 냉각 하에 염화티오닐 0.073ml을 적하했다. 30분간 교반한 후, 아닐린 0.lml을 가하고, 실온에서 올려 30분간 교반했다. 물을 첨가한 후, 초산에틸 추출, 1N 염산 및 포화식염수 세정 후, 무수 황산마그네슘건조, 감압 농축하여 표기 화합물 275mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.97(2H, s), 4.04(3H, s), 7.15(1H, t, J=7Hz), 7.20-7.40(7H, m), 7.58(2H, d, J=7Hz), 7.81(1H, d, J=2Hz), 8.55(1H, d, J=2Hz)

c) 3-벤질-5-(N-페닐카르바모일)-2-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

3-벤질-5-(N-페닐카르바모일)-2-메톡시피리딘 275mg을 1,2-디클로로에탄 5ml에 용해하고, 삼브롬화붕소의 1몰 디클로로메탄 용액 0.5ml을 가하여 50℃에서 3시간 교반했다. 염화 암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸 추출, 포화식염수 세정 후, 감압 농축했다. 잔사에 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 360mg, 4-디메틸아미노피리딘 10mg, 트리에틸아민 0.4ml, 디클로로메탄 5ml을 가하고 실온에서 철야 교반했다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 30% 초산에틸/헥산으로 용출하여 표기 화합물 150mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.09(2H, s), 7.17-7.42(8H, m), 7.57(2H, d, J=8Hz), 7.69(1H, brs), 8.10(1H, d, J=2Hz), 8.65(1H, d, J=2Hz)

d) 3-[3-벤질-5-(N-페닐카르바모일)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

3-벤질-5-(N-페닐카르바모일)-2-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 150mg, 3-에티닐3-퀴누클리디놀 60mg, 테트라키스(트리페닐핀)팔라듐(0) 50mg, 요오드화제1구리 10mg, 트리에틸아민 0.15ml을 N,N-디메틸포름아미드 2ml에 가하고 50℃ 기름욕 중 3시간 교반했다. 방냉 후 암모니아수를 가하고, 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 표기 화합물을 90mg 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.92(3H, m), 1.98-2.10(2H, m), 2.70·2.95(4H, m), 3.07(1H, d, J=14Hz), 3-27(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.20(2H, s), 7.14-7.19(3H, m), 7.24(1H, t, J=7Hz)7.31(2H, t, J=7Hz), 7.36(2H, t, J=8Hz), 7.58(2H, d, J=8Hz), 7.98(1H, d, J=2Hz), 8.00(1H, brs), 8.87(1H, d, J=2Hz)

실시예 36

3-[3-벤질-5-[N-(4-플루오로페닐)카르바모일]-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 35와 동일하게 하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.34-1.44(1H, m), 1.54-1.64(1H, m), 1.78-1.89(1H, m), 1.99-2.09(2H, m), 2.66-2.95(4H, m), 3.08(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.15(2H, s), 7.00(2H, t, J=8Hz), 7.13(2H, d, J=7Hz), 7.22(1H, t, J=7Hz), 7.28(2H, t, J=7Hz), 7.48-7.56(2H, m), 7.93(1H, d, J=2Hz), 8.48(1H, brs), 8.80(1H, d, J=2Hz)

실시예 37

3-[3-벤질-5-(N-사이클로헥실카르바모일)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 35와 동일하게 하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.24-1.90(11H, m), 1.97·2.10(4H, m), 2.65-2.95(4H, m), 3.06(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.88-4.00(1H, m), 4.16(2H, s), 6.l 0(1H, d, J=8Hz), 7.14(2H, d, J=7Hz), 7.22(1H, t, J=7Hz), 7.28(2H, t, J=7Hz), 7.89(1H, d, J=2Hz), 8.72(1H, d, J=2Hz)

실시예 38

3-[3-벤질-5-(1-피로리디닐카르보닐)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 35와 동일하게 하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.65(2H, m), 1.83-2.10(7H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.27(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.38(2H, t, J=7Hz), 3.62(2H, t, J=7Hz), 4.18(2H, s), 7.17(2H, d, J=7Hz), 7.24(1H, t, J=7Hz), 7.31(2H, t, J=7Hz), 7.63(1H, d, J=2Hz), 8.62(1H, d, J=2Hz)

실시예 39

3-[3-벤질-5-메톡시카르보닐-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 3-벤질-2-메톡시-5-메톡시카르보닐피리딘

3-벤질-2-메톡시피리딘-5-카르본산 2.1g과 탄산칼륨 2.9g의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 40ml에 현탁하고, 실온에서 교반하면서 요오드화메틸 1.1ml을 가했다. 40분간 교반 후, 물을 가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층은 또한 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 11-14% 초산에 틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 2.2g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.87(3H, s), 3.92(2H, s), 4.02(3H, s), 7.18-7.32(5H, m), 7.90(1H, dd, J=2.3Hz, 0.7Hz), 8.70(1H, d, J=2.3Hz)

b) 3-벤질-2-하이드록시-5-메톡시카르보닐피리딘

3-벤질-2-메톡시-5-메톡시카르보닐피리딘 2.2g을 1,2-디클로로에탄 40ml에 용해하고, 삼브롬화붕소의 1.0몰 디클로로메탄 용액 8.5ml을 질소 분위기 하에서 가했다. 50℃ 기름욕 중에서 하룻밤 가열 교반하고, 방냉 후 물을 가하고, 저온에서 용매를 제거했다. 잔사를 50-60% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 1.2g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.83(3H, s), 3.87(2H, s), 7.20-7.34(5H, m), 7.73(1H, d, J=2.4Hz), 8.11(1H, d, J=2.4Hz)

c) 3-벤질-5-메톡시카르보닐-2-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

3-벤질-2-하이드록시-5교메톡시카르보닐피리딘 1.2g을 디클로로메탄 40ml에 용해하고, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 2.3g, 4-디메틸아미노피리딘 202mg, 트리에틸아민 0.9ml을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 그 후, 용매를 제거하고, 11% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 2.0g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.g 3(3H, s), 4.05(2H, s) 7.16-7.43(5H, m), 8.20(1H, d, J=2.3Hz), 8.82(1H, d, J=2.3Hz)

d) 3- 3-벤질-5-메톡시카르보닐-2-피리딜에티닐-3-퀴누클리디놀

3-벤질-5-메톡시카르보닐-2-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 2.0g과, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 742mg, 테트라키스(트리페닐핀)팔라듐(0) 1.5g, 요오드화제1구리 374mg, 트리에틸아민 2.7ml의 혼합물에, N,N-디메틸포름아미드 50ml을 가하고, 질소 분위기 하에서, 기름욕 중 60℃에서 1시간 가열 교반했다. 방냉 후, 초산에틸 및 암모니아수를 가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층은 또한 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 클로로포름/메탄올/36% 암모니아수(46:3:0.3)를 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 1.1g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.48(1H, m), 1.58-1.68(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 2.00-2.14(2H, m), 2.70-2.98(4H, m), 3.09(1H, dd, J=14Hz, 1.8Hz), 3.27(1H, dd, J=14Hz, 2.0Hz), 3.92(3H, s), 4.19(2H, s), 7.12-7.74(5H, m), 8.09(1H, d, J=2.0Hz), 9.04(1H, d, J=2.0Hz)

실시예 40

3-[3-벤질-5-(N-메틸벤조일아미노)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 3-벤질-5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시피리딘

3-벤질-2-메톡시피리딘-5-카르본산(실시예 35-a) 7.34g, 디페닐포스포릴아지드 6.5ml, 트리에틸아민 4.2ml을 tert-부탄올 100ml에 혼화하고, 철야 가열 환류시켰다. 반응액을 감압 농축한 후, 물 및 초산에틸을 가하고 분액하고, 포화식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여 표기 화합물을 9.37g 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.48(9H, s), 3.89(2H, s), 3.92(3H, s), 6.25(1H, brs), 7.17-7.31(5H, m), 7-48(1H, brs), 7.92(1H, brs)

b) 3-벤질-5-(N-메틸-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메톡시피리딘

3-벤질-5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시피리딘 970mg을 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 용해하고, 60% 유성 수소화나트륨 200mg을 가하고 실온에서 교반한 후, 얼음욕 중 요오드화메틸 0.192ml을 가했다. 실온에서 되돌린 후, 물을 가하고 초산에틸 추출, 포화식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여 표기 화합물 920mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.37(9H, brs), 3.17(3H, s), 3.89(2H, s), 3.96(3H, s), 7.13(1H, brs), 7.18-7.25(3H, m), 7.30(2H, d, J=7Hz), 7.88(1H, d, J=2Hz)

c) 3-벤질-5-(N-메틸벤조일아미노)-2-메톡시피리딘

3-벤질-5-(N-메틸-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메톡시피리딘 920mg을 초산에틸 5ml에 용해하고, 4N 염산/초산에틸 10ml을 가했다. 석출한 고형물 640mg을 여과 채취했다. 얼음욕 중에서 여과 채취한 고형물 230mg에 초산에틸 10ml, 염화벤조일 150mg, 피리딘 0.5ml을 가하고 교반했다. 물을 첨가한 후, 초산에틸 추출하고, 1N 염산, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 표기 화합물 270mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.42(3H, s), 3.75(2H, s), 3.89(3H, s), 6.80-6.95(3H, m), 7.15-7.30(8H, m), 7.80(1H, brs)

d) 3-[3-벤질-5-(N-메틸벤조일아미노)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 35-c 이후와 동일하게 하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.46(1H, m), 1.54-1.64(1H, m), 1.75-1.85(1H, m), 2.01-2.12(2H, m), 2.60-2.90(4H, m), 2.98(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.15(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.47(3H, s), 4.00(2H, s), 6.85-6.89(2H, m), 7.04(1H, d, J=2Hz), 7.18-7.27(7H, m), 7.31-7.35(1H, m), 8.19(1H, d, J=2Hz)

실시예 41

3-[3-벤질-5-(N-메틸벤젠설포닐아미노)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 40와 동일하게 하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.g 5(3H, m), 1.g 8-2.08(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.15(3H, s), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.11(2H, s), 7.11(2H, d, J=7Hz), 7.22-7.33(4H, m), 7.42(2H, t, J=7Hz), 7.50(2H, dd, J=2, 8Hz), 7.57(1H, t, J=7Hz), 8.16(1H, d, J=3Hz)

실시예 42

3-(2-아릴6-피라질-3-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-아릴6-피라질-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

2-브로모-6-요오드-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트(제조예 17) 1.22g, 피라질트리부틸 주석 1.04g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 326mg, 자일렌 10ml의 혼합물을 140℃에서 2시간 교반했다. 실온까지 방냉 후 실리카겔을 이용하여 여과하여 감압 하, 용매를 제거했다. 잔사, 아릴트리부틸주석 868㎕, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 324mg, 톨루엔 10ml의 혼합물을 1.5시간 가열 환류시켰다. 실온까지 방냉 후 실리카겔을 가하고 감압 하, 용매를 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 20% 초산에틸/헥산으로 용출하여 표기 화합물 500mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.79(2H, d, J=6Hz), 5.20-5.26(2H, m), 6.11-6.21(1H, m), 7.75(1H, d, J=12Hz), 8.37(1H, d, J=12Hz), 8.60-8.63(2H, m), 9.68(1H, s)

b) 3-(2-아릴6-피라질-3-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀

2-아릴-6-피라질-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 500mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 203mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 155mg, 요오드화제1구리 25.5mg, 트리에틸아민 0.560ml, N,N-디메틸포름아미드 5ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 65℃에서 20분간 교반했다. 방냉 후, 반응액에 NH-실리카겔을 가하 고 용매를 제거했다. 2.5% 메탄올/초산에틸로 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 428mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.42-1.50(1H, m), 1.66-1.75(1H, m), 1.97-2.14(3H, m), 2.82-2.98(4H, m), 3.11(1H, d, J=14Hz), 3.36(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.84(2H, d, J=6Hz), 5.14-5.20(2H, m), 6.13-6.22(1H, m), 7.83(1H, d, J=12Hz), 8.19(1H, d, J=12Hz), 8.57-8.60(2H, m), 9.68(1H, s)

실시예 43

3-(2-알릴-6-페닐-3-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 42와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.42-2.16(5H, m), 2.82-2.96(4H, m), 3.10(1H, d, J=14Hz), 3.34(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.83(2H, d, J=6Hz), 5.14-5.18(2H, m), 6.13-6.23(1H, m), 7.39-7.57(5H, m), 7.73(1H, d, J=8Hz), 8.03(1H, d, J=8Hz)

실시예 44

3-[2-알릴-6-(3-피리딜)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 42와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.42-1.50(1H, m), 1.65-1.74(1H, m), 1.96-2.13(3H, m), 2.81-2.95(4H, m), 3.10(1H, d, J=14Hz), 3.34(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.79-3.80(2H, m), 5.11-5.19(2H, m), 6.11-6.21(1H, m), 7.39-7.42(1H, m), 7.52-7.56(1H, m), 7.72-7.76(1H, m), 8.35-8.37(1H, m), 8.63-8.64(1H, m), 9.21(1H, s)

실시예 45

3-[2-(2-메틸-2-프로페닐)-6-피라질-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-(2-메틸-2-프로페닐)-6-피라질-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

2-브로모-6-요오드-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 220mg, 피라질트리부틸주석 187mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 58.7mg, 자일렌 2ml의 혼합물을 140℃에서 2시간 교반했다. 실온까지 방냉 후 실리카겔을 이용하여 여과하여 감압 하 용매를 제거했다. 잔사에 2-메틸-2-프로페닐트리부틸 주석(제조예 21) 1.20ml, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 60.2mg, 자일렌 3ml을 가하고 2시간 가열 환류시켰다. 실온까지 방냉 후 실리카겔을 가하고 감압 하, 용매를 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 20% 초산에틸/헥산으로 용출하여 표기 화합물 83.1mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.83(3H, s), 3.71(2H, s), 4.73(1H, s), 4.92(1H, s), 7.75(1H, d, J=8Hz), 8.36(1H, d, J=8Hz), 8.60-8.62(2H, m), 9.66(1H, s)

b) 3-[2-(2-메틸-2-프로페닐)-6-피라질-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-(2-메틸 2-프로페닐)-6-피라질-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 83.1mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 35.0mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 13.3mg, 요오드화제1구리 2.2mg, 트리에틸아민 96.6㎕, N,N-디메틸포름아미드 1ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 NH-실리카 겔을 가하고 용매를 제거했다. 2.5% 메탄올/초산에틸로 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 71.2mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.42-1.49(1H, m), 1.65-1.74(1H, m), 1.85(3H, s), 1.97-2.12(3H, m), 2.78-2.95(4H, m), 3.10(1H, d, J=14Hz), 3.34(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.78(2H, s), 4.70(1H, s), 4.88(1H, s), 7.83(1H, d, J=8Hz), 8.19(1H, d, J=8Hz), 8.58-8.60(2H, m), 9.67(1H, d, J=2Hz)

실시예 46

3-[2-벤질-6-(4-피리다질)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 14와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.41-1.48(1H, m), 1.63-1.91(2H, m), 2.04-2.09(2H, m), 2.76-2.92(4H, m), 3.07(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, d, J=14Hz), 4.41(2H, s), 7.19-7.33(5H, m), 7.65(1H, d, J=8Hz), 7.80(1H, d, J=8Hz), 8.04-8.06(1H, m), 9.27-9.29(1H, m), 9.78-9.79(1H, m)

실시예 47

(3R)-3-[2-벤질-6-(3-피리다질)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 14와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.43-1.47(1H, m), 1.60-1.87(2H, m), 2.05-2.08(2H, m), 2.71-2.99(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.42(2H, s), 7.21-7.30(5H, m), 7.52-7.60(1H, m), 7.87(1H, d, J=8Hz), 8.54-8.58(2H, m), 9.17-9.19(1H, m)

실시예 48

3-[2-벤질-6-(1,4-디옥센-2-일)3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 14와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.3g-1.41(1H, m), 1.59-1.61(1H, m), 1.80-1.87(1H, m), 2.01-2.05(2H, m), 2.72-2.87(4H, m), 3.00(1H, d, J=14Hz), 3.20(1H, 〔1d, J=2, 14Hz), 4.16-4.27(6H, m), 7.16-7.27(6H; m), 7.34(1H, s), 7.61(1H, d, J=8Hz)

실시예 49

3-[2-벤질-6-(3-옥소-1-사이클로헥세닐)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

문헌(Tetrahedron Letters, Vo1.3I, N0.13, 1837(1990))에 따라 합성한 (3-옥소-1-사이클로헥세닐)트리부틸 주석을 이용하여 실시예 14와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.42-1.44(1H, m), 1.63-1.99(2H, m), 2.00-2.17(4H, m), 2.49-2.52(2H, m), 2.77-2.91(6H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.34(2H, s), 6.81(1H, t, J=1Hz), 7.19-7.32(5H, m), 7.44(1H, d, J=8Hz), 7.71(1H, d, J=8Hz)

실시예 50

3-[2-벤질-6-(3,4-디하이드로-2H-6-피라닐)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

문헌(Synlett 152(1994))을 참고로 하여 합성한(3,4-디하이드로-2H-6-피라닐)트리부틸 주석을 이용하여 실시예 14와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.48(1H, m), 1.66-1칼2(2H, m), 1.89-2.04(4H, m), 2.52-2.30(2H, m), 2.74-2.94(4H, m), 3.00(1H, d, J=14Hz), 3.20(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.17-4.20(2H, m), 4.32(2H, s), 6.15-6.17(1H, m), 7.17-7.26(5H, m), 7.38(1H, d, J=8Hz), 7.65(1H, d, J=8Hz)

실시예 51

3-[2-벤질-6-(2-하이드록시페닐)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-3-하이드록시-6- 2-하이드록시페닐피리딘

(2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-피리딜)트리부틸 주석(제조예 18) 641mg, 2-메톡시메틸옥시요오드벤젠(제조예 20) 327mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 71.6mg, 자일렌 7ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서 1시간 가열 환류시켰다. 방냉 후, 실리카겔을 이용하여 여과하여 용매를 제거했다. 잔사에 트리플루오로초산 2ml을 가하고 실온에서 철야 교반했다. 탄산칼륨 수용액으로 반응액을 중화하고, 초산에틸을 가하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사를 30% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 표기 화합물 54.5mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.24(2H, s), 6.85-6.90(1H, m), 6.96-6.99(1H, m), 7.21- 7.27(3H, m), 7.33-7.34(4H, m), 7.68-7.70(2H, m)

b) 2-벤질-6-(2-하이드록시페닐)-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

2-벤질-3-하이드록시-6-(2-하이드록시페닐)피리딘 54.5mg, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 70.2mg, 트리에틸아민 824㎕, 4-디메틸아미노피리딘 1.2mg, 디클로로메탄 1.5ml의 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응액에 실리카겔을 가하고 용매를 제거했다. 12% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 68.5mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.29(2H, s), 6.88-6.92(1H, m), 6.95-6.98(1H, m), 7.28-7.32(4H, m), 7.35-7.39(2H, m), 7.70-7.76(2H, m), 7.83(1H, d, J=8Hz), 12.81(1H, s)

C) 3-[2-벤질-6-(2-하이드록시페닐)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-6-(2-하이드록시페닐)-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 67.0mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 24.7mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 19.0mg, 요오드화제1구리 0.lmg, 트리에틸아민 68.6㎕, N,N-디메틸포름아미드 1.5ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 100℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 NH-실리카겔을 가하고 용매를 제거했다. 3% 메탄올/초산에틸로 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 56.8mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.40-1.48(1H, m), 1.52-1.60(1H, m), 1.88-2.10(3H, m), 2.80-2.90(4H, m), 3.08(1H, d, J=14Hz), 3.28(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.36(2H, s), 6.85-6.89(1H, m), 6.96(1H, d, J=8Hz), 7.24-7.34(6H, m), 7.67-7.72(2H, m), 7.78(1H, d, J=8Hz), 13.81(1H, s)

실시예 52

(3R)-3-[2-벤질-6-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-요오드-1,3,4-티아디아졸(제조예 22)을 이용하고, 실시예 51와 같이 제조했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.41-1.44(1H, m), 1.62-1.98(2H, m), 2.01-2.07(2H, m), 2.50-2.95(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.37(2H, s), 7.19-7.29(5H, m), 7.82(1H, d, J=8Hz), 8.18(1H, d, J=8Hz), 9.16(1H, s)

실시예 53

3-[2-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 3-벤질옥시-2-[(4-메톡시페닐)하이드록시메틸]-6-메틸피리딘

4-브로모아니솔 2.43g, 디에틸에테르 20ml의 혼합물에 -50℃에서 n-부틸리튬의 1.6몰 헥산 용액을 적하하고, -20℃에서 30분 교반했다. 또 -60℃에서 3-벤질옥시-6-메틸피리딘-2-카르복시알데히드(제조예 11-b) 2.27g, 디에틸에테르 50ml의 혼합물을 15분에 걸쳐 가했다. 동온에서 30분간 교반한 후, 반응액에 포화염화 암모늄 수용액를 가하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축했다. 잔사를 5-20% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼 럼 크로마토그래피를 하여 표기 화합물 1.16g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.52(3H, s), 3.77(3H, s), 4.92(1H, d, J=12Hz), 4.98(1H, d, J=12Hz), 5.75(1H, d, J=6Hz), 5.87(1H, d, J=6Hz), 6.79(2H, d, J=9Hz), 6.98(1H, d, J=8Hz), 7.03(1H, d, J=8Hz), 7.10-7.15(2H, m), 7.23(2H, d, J=9Hz), 7.27-7.34(3H, m)

b) 3-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)-6-메틸피리딘

3-벤질옥시-2-[(4-메톡시페닐)하이드록시메틸]-6-메틸피리딘 0.87g, 무수초산 2.5ml, 피리딘 20ml의 혼합물을 120℃t의 기름욕 중 4시간 가열 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후물을 가하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 농축했다. 잔사에 메탄올 20ml, 테트라하이드로푸란 1Oml, 촉매량의 10% 팔라듐/탄소를 가하고, 수소 분위기 하에서 10시간 교반했다. 촉매를 여과로 제거하여 농축한 후, 결정을 디에틸에테르로 세척하여 표기 화합물 320mg을 얻었다.

¹H-NMR(d₆-DMSO) δ=2.32(3H, s), 3.69(3H, s), 3.92(2H, s), 6.80(2H, d, J=8Hz), 6.92(1H, d, J=7Hz), 7.07(1H, d, J=7Hz), 7.14(2H, d, J=8Hz)

c) 2-(4-메톡시벤질)-6-메틸 3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

3-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)-6-메틸피리딘 160mg, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 300mg, 트리에틸아민 146㎕, 4-디메틸아미노피리딘 26mg, 디클로로메 탄 5.0ml의 혼합물을, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, NH-실리카겔(후지 실리시아) 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산에 이어서 헥산/초산에틸(2:1)로 용출시켜, 표기 화합물 230mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.57(3H, s), 3.77(3H, s), 4.15(2H, s), 6.80-6.82(2H, m), 7.08(1H, d, J=8Hz), 7.19-7.21(2H, m), 7.44(1H, d, J=8Hz)

d) 3-[2-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-피리딜]에티닐3-퀴누클리디놀

2-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 230mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 116mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 147mg, 요오드화제1구리 24mg, 트리에틸아민 266㎕, N,N-디메틸포름아미드 5.0ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 80℃에서 3시간 가열 교반했다. 반응액을 묽은 암모니아수에 주입하고, 초산에틸로 추출 후, 유기상을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, NH-실리카겔(후지 실리시아) 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(1:1), 이어서 초산에틸/메탄올(20:1)로 용출하여 표기 화합물 192mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.44(1H, m), 1.54-1.65(1H, m), 1.77-1.89(1H, m), 2.02-2.04(2H, m, 2.54(3H, s), 2.75-2.95(4H, m), 3.02(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.75(3H, s), 4.23(2H, s), 6.77-6.80(2H, m), 6.97(1H, d, J=8Hz), 7.16-7.19(2H, m), 7.55(1H, d, J=8Hz)

실시예 54

3-[6-메틸-2-(2-피리딜메틸)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 53과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.44(1H, m), 1.53-1.84(2H, m), 1.96-2.14(2H, m), 2.58(3H, s), 2.75-2.95(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.16(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.49(2H, s), 7.00(1H, d, J=8Hz), 7.11-7.15(1H, m), 7.25-7.30(1H, m), 7.49(1H, d, J=8Hz), 7.55-7.60(1H, m), 7.44-8.47(1H, m)

실시예 55

3-[6-메틸 2-(3-피리딜메틸)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 53과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.31-1.39(1H, m), 1.52-1.78(2H, m), 1.93-2.00(2H, m), 2.47(3H, s), 2.63-2.89(4H, m), 2.98(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.15(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.21(2H, s), 6.93(1H, d, J=8Hz), 7.09-7.19(1H, m), 7.51(1H, d, J=8Hz), 7.53-7.63(1H, m), 8.34-8.36(1H, m), 8.50(1H, d, J=2Hz)

실시예 56

3-[6-메틸-2-(4-피리딜메틸)-3-피리딜]에티닐3-퀴누클리디놀

실시예 53과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.36-1.45(1H, m), 1.54-1.80(2H, m), 1.97-2.06(2H, m), 2.55(3H, s), 2.66-2.95(4H, m), 3.03(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.l 9(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.28(2H, s), 7.04(1H, d, J=8Hz), 7-13-7.15(2H, m), 7.61(1H, d, J=8Hz), 8.40-8.42(2H, m)

실시예 57

3-[2-(2-페닐에틸)-6-메틸-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 3-벤질옥시-6-메틸-2-스티릴피리딘

벤질포스폰산디에틸 1.5g을 테트라하이드로푸란 20ml에 용해하고, 실온에서칼륨 tert-부톡시드 810mg을 가했다. 15분 교반 후, 3-벤질옥시-6-메틸피리딘-2-카르복시알데히드(제조예 11-b) 1.2g의 테트라하이드로푸란 10ml 용액을 가하고, 다시 1.5시간 교반했다. 그 후, 물을 가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 10% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 1.2g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.53(3H, s), 5.13(2H, s), 6.95(1H, d, J=8.4Hz), 7.12(1H, d, J=8.4Hz), 7.24-7.48(8H, m), 7.59(2H, d, J=8.4Hz), 7.61(1H, d, J=16Hz), 7.80(1H, d, J=16Hz)

b) 3-하이드록시-6-메틸-2- 2-페닐에틸)피리딘

3-벤질옥시-6-메틸-2-스티릴피리딘 1.2g을 메탄올 20ml에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 684mg을 가하고 수소첨가했다. 반응계 속을 질소 치환후, 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압 농축하여 표기 화합물을 695mg 얻었다.

c) 6-메틸-2-(2-페닐에틸)-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

3-하이드록시-6-메틸모(2-페닐에틸)피리딘 695mg과 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 1.5g, 4-디메틸아미노피리딘 121mg, 트리에틸아민 0.6ml의 혼합물을 디클로로메탄 20ml에 용해하고, 실온에서 5시간 교반했다. 그 후, 용매를 제거하고, 10% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 1.2g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.59(3H, s), 3.02-3.09(2H, m), 3.12-3.19(2H, m), 7.08(1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.31(5H, m), 7.44(1H, d, J=8.4Hz)

d) 3-[2-(2-페닐에틸)-6-메틸 3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

6-메틸-2-(2-페닐에틸)-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 1.2g과 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 522mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 400mg, 요오드화제1구리 217mg, 트리에틸아민 1.7ml의 혼합물에, N,N-디메틸포름아미드 10ml을 가하고, 질소 분위기 하에서, 기름욕 중 50℃에서 1시간 가열 교반했다. 방냉 후, 반응액을 실리카겔에 도포하고, 클로로포름/메탄올/36% 암모니아수(46:5:0.5)를 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 490mg 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.42-1.52(1H, m), 1.61-1.72(1H, m), 1.89-2.02(1H, m), 2.04-2.16(2H, m), 2.56(3H, s), 2.80-2.95(4H, m), 3.02-3.11(3H, m), 3.20-3.32(3H, m), 6.97(1H, d, J=8.0Hz), 7.18-7.28(5H, m), 7.54(1H, d, J=8.0Hz)

실시예 58

3-(2-스티릴-6-메틸-3-피리딜)에티닐3-퀴누클리디놀

a) 3-하이드록시-6-메틸-2-스티릴피리딘

3-벤질옥시-6-메틸-2-스티릴피리딘(실시예 57a) 875mg을 1,2-디클로로에탄 15ml에 용해하고, 삼브롬화붕소의 1.0몰 디클로로메탄 용액 1.2ml을 질소 분위기에서 가했다. 기름욕 중 50℃에서 하룻밤 가열 교반하고, 방냉 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 5% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고, 유기층은 다시 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 감압 건조하여 표기 화합물을 200mg 얻었다.

b) 3-(2-스티릴-6-메틸-3-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀

이하 실시예 57과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.40-1.50(1H, m), 1.66-1.80(1H, m), 2.00-2.18(3H, m), 2.59(3H, s), 2.80-3.00(4H, m), 3.12(1H, d, J=14Hz), 3.38(1H, dd, J=2, 14Hz), 6.96(1H, d, J=7.9Hz), 7.30(1H, d, J=7.3Hz), 7.37(2H, dd, J=7.5Hz, 7.3Hz), 7.565(1H, d, J=7.9Hz), 7.572(1H, d, J=7.5Hz), 7.60(1H, d, J=16Hz), 7.97(1H, d, 16Hz)

실시예 59

3-[2-벤질-6-(3-메톡시프로필)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-6-(2-에톡시카르보닐에티닐)-3-메톡시메틸옥시피리딘

디에틸포스포노초산에틸 1.3g을 테트라하이드로푸란 20ml에 용해하고, 실온에서 칼륨 tert-부톡시드 657mg을 가했다. 15분 교반 후, 2-벤질-3-메톡시메틸옥시피리딘-6-카르복시알데히드(제조예 11) 1.0g의 테트라하이드로푸란 1Oml 용액을 가하고, 추가로 1시간 교반했다. 그 후, 물을 가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 여과 제거하고, 17% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 1.4g 얻었다.

b) 2-벤질-6-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-메톡시메틸옥시피리딘

2-벤질-6-(2-에톡시카르보닐에티닐)-3-메톡시메틸옥시피리딘 1.4g을 초산에틸 20ml에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 457mg을 가하고 수소첨가했다. 반응계 속을 질소 치환후, 촉매를 여과로 제외하고, 다시 실리카겔을 통과시켜 여과, 여과액을 감압 농축하여 표기 화합물을 1.3g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.22(3H, t, J=7.1Hz), 2.76(2H, t, J=7.6Hz), 3.05(2H, t, J=7.6Hz), 3.30(3H, s), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 4.15(2H, s), 5.09(2H, s), 6.97(1H, d, J=8.4Hz), 7.14-7.29(6H, m)

c) 2-벤질-6-(3-히드록시프로필)-3-메톡시메틸옥시피리딘

수소화알루미늄리튬 205mg을 무수에테르 20ml에 현탁시키고, 얼음 냉각 하에 2-벤질-6-(2-에톡시카르보닐에틸)-3-메톡시메틸옥시피리딘 1.3g의 무수에테르 10ml 용액을 적하했다. 그대로 1시간 교반 후, 수냉 하에 물 0.2ml, 5N 수산화나트륨 수용액 0.2ml, 물 0.6ml을 가했다. 반응액을 여과지로 여과하여 불용물을 제거하고, 에테르로 세정 후, 유기층을 감압 농축했다. 잔사는 40% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 1.0g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.94(2H, tt, J=6.5Hz, 5.7Hz), 2.91(2H, t, J=6.5Hz), 3.34(3H, s), 3.70(2H, t, J=5.7Hz), 4.15(2H, s), 5.13(2H, s), 6.97(1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.31(6H, m)

d) 2-벤질-6-(3-메톡시프로필)-3-메톡시메틸옥시피리딘

2-벤질-6-(3-히드록시프로필)-3-메톡시메틸옥시피리딘 527mg을 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 용해하고, 실온에서 교반하면서 60% 유성 수소화나트륨 108mg을 가했다. 10분 후 요오드화메틸 0.16ml을 가하고, 다시 실온에서 1시간 교반했다. 그 후, 물을 가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층은 또한 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 20% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 389mg 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.98(2H, tt, J=7.8Hz, 6.6Hz), 2.79(2H, t, J=7.8Hz), 3.31(3H, s), 3.34(3H, s), 3.41(2H, t, J=6.6Hz), 4.17(2H, s), 5.09(2H, s), 6.95(1H, d, J=8.4Hz), 7.14-7.30(6H, m)

e) 3-[2-벤질-6-(3-메톡시프로필)-3-피리딜]에티닐3-퀴누클리디놀

트리플루오로초산으로 탈보호한 후, 이하 실시예 57과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.45(1H, m), 1.53-1.63(1H, m), 1.75-1.88(1H, m), 1.98-2.05(4H, m), 2.67-2.92(4H, m), 2.85(2H, t, J=7.5Hz), 3.00(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.20(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.32(3H, s), 3.40(2H, t, J=6.4Hz), 4.31(2H, s), 6, 99(1H, d, J=7.9Hz), 7.15-7.26(5H, m), 7.58(1H, d, J=7.9Hz)

실시예 60

3-[2-벤질-6-(5,6-디하이드로-2H-피란4-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-6-(4-하이드록시테트라하이드로-4H-피란-4-일)-3-메톡시메틸옥시피리딘

n-부틸리튬의 1.54몰 헥산 용액 4.25ml, 디에틸에테르 10ml의 혼합물에 -78℃에서 2-벤질-6-요오드-3-메톡시메틸옥시피리딘(제조예 12) 1.79g의 디에틸에테르 10ml 용액을 적하했다. 동온에서 20분간 교반한 후, 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 적하했다. 실온까지 온도 상승시키고, 물과 디에틸에테르를 가하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사를 30% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 표기 화합물 1.39g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.47-1.56(2H, m), 2.05-2.12(2H, m), 3.38(3H, s), 3.90-4-01(4H, m), 4.19(2H, s), 5.18(2H, s), 7.14-7.30(6H, m), 7.41(1H, d, J=8Hz)

b) 2-벤질-3-하이드록시-6-(4-하이드록시테트라하이드로--4H-피란-4-일)피리딘

2-벤질-6-(4-하이드록시테트라하이드로-4H-피란4-일)-3-메톡시메틸옥시피리딘 377mg, 디클로로메탄 2ml, 트리플루오로초산 2ml의 혼합액을 실온에서 철야 교반했다. 탄산수소나트륨 수용액으로 반응액을 중화하고, 초산에틸을 가하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사를 60% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 표기 화합물 241mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.51-1.57(2H, m), 2.05-2.12(2H, m), 3.90-4.01(4H, m), 4.21(2H, s), 5.00(1H, s), 5.39(1H, s), 7.l 2(2H, s), 7.21-7.30(5H, m)

c) 2-벤질-6-(4-하이드록시테트라하이드로-4H-피란-4-일)-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

2-벤질-3-하이드록시-6-(4-하이드록시테트라하이드로-4H-피란-4-일)피리딘 241mg, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 302mg, 트리에틸아민 353㎕, 4-디메틸아미노피리딘 5.2mg, 디클로로메탄 3ml의 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 실리카겔을 가하고 용매를 제거했다. 30% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 332mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.53-1.56(2H, m), 2, 08-2.17(2H, m), 3.92-3.97(4H, m), 4.26(2H, s), 4.60(1H, s), 7.23-7.36(6H, m), 7.65(1H, d, J=8Hz)

d) 2-벤질-6-(5,6-디하이드로-2-피란-4-일)-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

2-벤질-6-(4-하이드록시테트라하이드로-4H-피란4-일)-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 104mg, 트리에틸아민 139㎕, 디클로로메탄 2ml의 혼합물에 얼음 냉각 하에 메탄설포닐클로라이드 57.9㎕를 적하했다. 실온에서 3시간 교반 후, 물과 초산에틸을 가하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사를 15% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 표기 화합물 60.7mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.60(2H, br.s), 3.92(2H, t, J=5Hz), 4.23(2H, s), 4.37(2H, s), 6.74(1H, s), 7.21-7.31(6H, m), 7.53(1H, d, J=8Hz)

e) 3-[2-벤질-6-(5,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-6-(5,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 60.7mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 23.0mg, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 17.6mg, 요오드화제1구리 2.9mg, 트리에틸아민 63.6㎕, N,N-디메틸포름아미 드 1ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 60℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 NH-실리카겔을 가하고 용매를 제거했다. 3% 메탄올/초산에틸로 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 40.7mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.33-1.44(1H, m), 1.56-1.64(1H; m), 1.80-1.88(1H, m), 2.00-2.07(2H, n 1), 2.60(1H, br s), 2.73-2.88(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.22(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.93(1H, t, J=5Hz), 4.31(2H, s), 4.36-4.38(2H, m), 6.75-6.77(1H, m), 7.12-7.29(6H, m), 7.61(1H, d, J=8Hz)

실시예 61

3-[2-벤질-6-(4-하이드록시-1-사이클로헥세닐)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-3-하이드록시-6-(4-옥소-1-하이드록시사이클로헥실)피리딘

실시예 60-a, b의 테트라하이드로-4H-피란4-온을 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌케탈로 바꾸고 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.00-2.06(2H, m), 2.14-2.22(2H, m), 2.35-2.41(4H, m), 2.95-3.04(2H, m), 4.21(2H, s), 7.05-7.31(7H, m)

b) 2-벤질-6-(1,4-디히드록시사이클로헥실)-3-하이드록시피리딘

2-벤질-3-하이드록시-6-(4-옥소-1-하이드록시사이클로헥실)피리딘 353mg, 메탄올 4ml의 혼합물에 얼음 냉각 하에 수소화붕소나트륨 67.4mg을 가하고 동온에서 1시간 교반했다. 아세톤을 가하고 용매를 제거 후 20% 헥산/초산에틸로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 표기 화합물 193mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.30-1.95(8H, m), 3.70-3.75(1H, m), 4.20(2H, s), 7.06-7.31(7H, m)

c) 3-[2-벤질-6-(4-하이드록시-1-사이클로헥세닐)-3-피리딜에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 60-c,d,e의 2-벤질-3-하이드록시-6-(4-하이드록시테트라하이드로-4H-피란-4-일)피리딘을 2-벤질-6-(1,4-디히드록시사이클로헥실)-3-하이드록시피리딘으로 바꾸고 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.37-1.44(1H, m), 1.56-1.64(1H, m), 1.77-1.88(2H, m), 2.00-2.06(3H, m), 2.24-2.31(1H, m), 2.51-2.91(7H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.22(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.04-4.10(1H, m), 4.31(2H, s), 6.69(1H, s), 7.16-7.28(6H, m), 7.60(1H, d, J=8Hz)

실시예 62

3-[2-벤질-6-(테트라하이드로-4H-피란-4-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-6-(5,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메톡시메틸옥시피리딘

2-벤질-6-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란4-일)-3-메톡시메틸옥시피리 딘(실시예 60a) 1.02g, 트리에틸아민 1.72ml, 디클로로메탄 10ml의 혼합물에 얼음 냉각 하에 메탄설포닐클로라이드 716㎕를 적하했다. 실온에서 철야 교반 후, 물과 초산에틸을 가하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사를 20% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 표기 화합물 355mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.59-2.63(2H, m), 3.33(3H, s), 3.94(2H, t, J=5Hz), 4.19(2H, s), 4.35-4.38(2H, m), 5.15(2H, s), 6.59-6.62(1H, m), 7.13-7.33(7H, m)

b) 2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-(테트라하이드로-4H-피란-4-일)피리딘

2-벤질-6-(5,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3-메톡시메틸옥시피리딘 197mg, 에탄올 3ml의 혼합물에 10% 팔라듐탄소 20mg을 가하고, 수소분위기 하에 실온에서 철야 교반했다. 반응액을 질소치환 후 셀라이트를 이용하여 여과하고, 용매를 제거 후, 잔사를 20% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 표기 화합물 83.7mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.83-1.88(4H, m), 2.88-2.96(1H, m), 3.32(3H, s), 3.52-3.58(2H, m), 4.06-4.17(4H, m), 5.10(2H, s), 6.96(1H, d, J=8Hz), 7.12-7.16(1H, m), 7.21-7.31(5H, m)

c) 3-[2-벤질-6-(테트라하이드로-4H-피란-4-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리 디놀

실시예 60-b,c,e와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.36-1.44(1H, m), 1.55-1.63(1H, m), 1.79-1.90(5H, m), 1.98-2.04(2H, m), 2.68-2.87(5H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.22(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.41-3.58(2H, m), 4.07-4.11(2H, m), 4.30(2H, s), 6.99(1H, d, J=8Hz), 7.15-7.27(5H, m), 7.62(1H, d, J=8Hz)

실시예 63

3-[2-벤질-6-(3-메톡시-1-프로피닐)-3-피리딜]에티닐3-퀴누클리디놀

제조예 3에서 얻어진 2-벤질-3-브로모-6-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 500mg, 메틸프로파르길에테르 0.12ml, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 40mg, 요오드화제1구리 1.2mg, 트리에틸아민 0.53ml, N,N-디메틸포름아미드 1ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 초산에틸, 묽은 암모니아수를 가하여 분액, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 농축했다. 1-10% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하고, 2-벤질-3-브로모-6-(3-메톡시-1-프로피닐)피리딘 170mg을 얻었다.

다음에 2-벤질-3-브로모-6-(3-메톡시-1-프로피닐)피리딘 170mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 90mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 30mg, 요오드화제1동 1mg, 트리에틸아민 0.22ml, N,N-디메틸포름아미드 1ml의 혼합물을 질소 분위기 하 85℃의 기름욕 중 2시간 가열 교반했다. 반응액에 초산에틸, 묽은 암모니아수를 가하여 분액, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 농축했다. NH-실리카겔을 이용하여 칼럼 크로마토그래피를 행하고, 20-100% 초산에틸/헥산, 이어서 2.5% 메탄올/초산에틸로 용출하여 표기 화합물 120mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.84(3H, m), 1.96-2.06(2H, m), 2.64-2.92(4H, m), 2.99(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.17(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.47(3H, s), 4.33(2H, s), 4.36(2H, s), 7.15-7.28(5H, m), 7.30(1H, d, J=8Hz), 7.64(1H, d, J=8Hz)

실시예 64

3-[2-벤질-6-(4-하이드록시-1-부티닐)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 63과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.34-1.84(3H, m), 1.96-2.06(2H, m), 2.64-2.92(4H, m),

2.73(2H, t, J=6Hz), 2.99(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.16(1H, (ld, J=2, 14Hz), 3.85(2H, t, J=6Hz), 4.31(2H, s), 7.14-7.28(6H, m), 7.60(1H, d, J=8Hz)

실시예 65

3-[2-(4-플루오로벤질)-6-(3-하이드록시-1-부티닐)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 63과 동일하게 하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.85(6H, m), 1.95-2.08(2H, m), 2.68-2.93(4H, m),

3.03(1H, d, J=14Hz), 3.21(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.28(2H, s), 4.79(1H, q, J=7Hz), 6.94(2H, t, J=8Hz), 7.20(2H, dd, J=6, 8Hz), 7.28(1H, d, J=8Hz), 7.65(1H, d, J=8Hz)

실시예 66

3-[2-벤질-6-(피라질에티닐)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-3-브로모-6-(피라질에티닐)피리딘

2-벤질-3-브로모-6-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트(제조예 3) 788mg, 피라질아세틸렌(제조예 19) 207mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 230mg, 요오드화제1구리 37.9mg, 트리에틸아민 832㎕, N,N-디메틸포름아미드 6ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 80℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 실리카겔을 가하여 용매를 제거했다. 25% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 표기 화합물 443mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.39(2H, s), 7.19-7.39(6H, m), 7.87(1H, d, J=8Hz), 8.54-8.56(1H, m), 8.61-8.62(1H, m), 8.86(1H, s)

b) 3-[2-벤질-6-(피라질에티닐)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질. 3-브로모모(피라질에티닐)피리딘 109mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 47.1mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 35.9mg, 요오드화제1구리 5.9mg, 트리에틸아민 130㎕, N,N-디메틸포름아미드 1.5ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 70℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 NH-실리카겔을 가하여 용매를 제거했다. 3% 메탄올/초산에틸로 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 61.0mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.37-1.43(1H, m), 1.56-1.64(1H, m), 1.75-1.83(1H, m), 1.98-2.04(2H, m), 2.67-2.88(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.19(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.38(2H, s), 7.17-7.28(5H, m), 7.48(1H, d, J=8Hz), 7.70(1H, d, J=8Hz), 8.53-8.54(1H, m), 8.61-8.62(1H, m), 8.85-8.86(1H, m)

실시예 67

3-[2-벤질-6-(2-피라질에틸)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-3-브로모-6-(2-피라질에틸)피리딘

2-벤질-3-브로모-6-(피라질에티닐)피리딘(실시예 66-a) 230mg, 초산에틸 2.5ml, 메탄올 2ml의 혼합물에 산화백금 12mg을 가하고, 수소 분위기에서 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 질소치환후 셀라이트를 이용하여 여과하고, 용매를 제거한 후, 잔사를 50% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 표기 화합물 85.4mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.20-3.30(4H, m), 4.30(2H, s), 6.84(1H, d, J=8Hz), 7.17-7.28(5H, m), 7.66(1H, d, J=8Hz), 8.34(1H, s), 8.38(1H, d, J=2Hz), 8.47-8.48(1H, m)

b) 3-[2-벤질-6-(2-피라질에틸)-3-피리딜]에티닐3-퀴누클리디놀

2-벤질-3-브로모-6-(2-피라질에틸)피리딘 85.4mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 36.4mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 27.8mg, 요오드화제1구리 4.6mg, 트리에틸아민 101㎕, N,N-디메틸포름아미드 1.5ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 80℃에서 7시간 교반했다. 반응액에 NH-실리카겔을 가하여 용매를 제거했다. 3% 메탄올/초산에틸로 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 45.4mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.36-1.44(1H, m), 1.54-1.63(1H, m), 1.78-1.86(1H, m), 1.98-2.05(2H, m), 2.67-2.91(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.20(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.25-3.27(4H, m), 4.30(2H, s), 6.92(1H, d, J=8Hz), 7.16-7-28(5H, m), 7.54(1H, d, J=8Hz), 8.32(1H, s), 8.36(1H, d, J=2Hz), 8.47-8.48(1H, m)

실시예 68

3-[2-벤질-6-(4-메톡시-3-옥소부틸-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 디메틸 3-메톡시-2-옥소프로필포스포네이트

77-부틸리튬의 1.58몰 헥산 용액 108ml을 무수 테트라하이드로푸란 100ml에 용해하고, 질소 분위기 하에서 -60℃ 이하를 유지하면서, 메틸포스폰산디메틸 15ml과 무수 테트라하이드로푸란 50ml의 혼합물을 45분에 걸쳐 적하했다. 또한 15분후, 메톡시초산메틸 16.5ml과 무수 테트라하이드로푸란 50ml의 혼합물을 30분에 걸쳐 적하했다. 이대로 냉각 하에, 1.5시간 교반하고, 또한 냉매를 제거하여 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 반응액에 초산, 물을 첨가하고, 용매를 제거하고, 디 클로로메탄으로 추출했다. 유기층은 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 2% 메탄올/초산에틸을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 17g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.18(2H, d, J=23Hz), 3.44(3H, s), 3.79(3H, s), 3.82(3H, s), 4.14(2H, s)

b) 2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-(4-메톡시-3-옥소-1-부테닐)피리딘

3-메톡시-2-옥소프로필포스폰산디메틸 6g을 테트라하이드로푸란 200ml에 용해하고, 실온에서 칼륨 tert-부톡시드 3.2g을 가했다. 15분 교반 후, 2-벤질-3-메톡시메틸옥시피리딘-6-카르복시알데히드(제조예 11) 6g의 테트라하이드로푸란 50ml 용액을 가하고, 다시 1시간 교반했다. 그 후, 물을 첨가하고, 용매를 제거하고, 초산에틸로 추출했다. 또한 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 17-33% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 4.6g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.30(3H, s), 3.4g(3H, s), 4.21(2H, s), 4.32(2H, s), 5.19(2H, s), 7.15-7.35(8H, m), 7.64(1H, d, J=16Hz)

c) 2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-(4-메톡시-3-옥소부틸)피리딘

2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-(4-메톡시-3-옥소-1-부테닐)피리딘 4.6g을 초산에틸 100ml에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 976mg을 가하여 수소 첨가했다. 반응계 속을 질소 치환 후, 촉매를 여과로 제거하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사는, 33% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 1.8g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.86(2H, t, J=7.0Hz), 3.05(2H, t, J=7.0Hz), 3.31(3H, s), 3.37(3H, s), 4.01(2H, s), 4.14(2H, s), 5.10(2H, s), 6.97(1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.27(6H, m)

d) 2-벤질-6-(4-메톡시-3-옥소부틸)-3-피리딜트리플루오로메탄설포네이트

2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-(4-메톡시-3-옥소부틸)피리딘 1.8g을 메탄올 50ml에 용해하고, 농염산 2ml을 가하고, 1.5시간 가열 환류시켰다. 방냉 후, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 초산에틸로 추출했다. 또한 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 얻어진 여과액을 디클로로메탄 50ml에 용해하고, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 2.7g, 4-디메틸아미노피리딘 209mg, 트리에틸아민 1ml을 가하고, 1.5시간 실온에서 교반했다. 용매를 제거하고, 25% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 2.3g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.91(2H, t, J=6.8Hz), 3.13(2H, t, J=6.8Hz), 3.37(3H, s), 3.96(2H, s), 4.19(2H, s), 7.14(1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.29(5H, m), 7.46(1H, d, J=8.4Hz)

e) 3-[2-벤질-6-(4-메톡시-3-옥소부틸) -3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-6-(4-메톡시-3-옥소부틸)-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 1.9g에 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 773mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 525mg, 요오드화제1구리 267mg, 트리에틸아민 2.2ml의 혼합물에, N,N-디메틸포름아미드 10ml을 가하고, 질소 분위기 하에서, 기름욕 중 50℃에서 1시간 가열 교반했다. 방냉 후, 초산에틸을 가하고, 셀라이트막으로 여과하고, 물로 세정했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 제거하고, 클로로포름/메탄올/36% 암모니아수(46:5:0.5)를 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 1.3g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.45(1H, m), 1.54-1.64(1H, m), 1.75-1.86(1H, m), 1.95-2.05(2H, m), 2.67-2.90(4H, m), 2.89(2H, t, J=7.0Hz), 3.00(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.11(2H, t, J=7.0Hz), 3.20(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.37(3H, s), 4.00(2H, s), 4.27(2H, s), 7.01(1H, d, J=7.9Hz), 7.17-7.26(5H, m), 7.57(1H, d, J=7.9Hz)

실시예 69

3-[2-벤질-6-(2-에톡시카르보닐에티닐)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 68과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.34(3H, t, J=7.1Hz), 1.44-1.53(1H, m), 1.62-1.72(1H, m), 1.80-1.89(1H, m), 2.08-2.17(2H, m), 2.75-3.05(4H, m), 3.11(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.28(2H, q, J=7.1Hz), 4.33(2H, s), 6.94(1H, d, J=16Hz), 7.18-7.30(6H, m), 7.63(1H, d, J=16Hz), 7.66(1H, d, J=7.9Hz)

실시예 70

3-[2-벤질-6-(2-시아노에틸)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 68과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.36-1.46(1H, m), 1.56-1.66(1H, m), 1.76-1.89(1H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.69-2.95(4H, m), 2.84(2H, t, J=7.3Hz), 3.02(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.10(2H, t, J=7.3Hz), 3.21(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.31(2H, s), 7.04(1H, d, J=7.9Hz), 7.18-7.28(5H, m), 7.64(1H, d, J=7.9Hz)

실시예 71

3-[2-벤질-6-(3-옥소부틸)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 68과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.44(1H, m), 1-52-1.62(1H, m), 1.75-1.87(1H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.13(3H, s), 2.68-2, 95(4H, m), 2.88(2H, t, J=6.9Hz), 3.00(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.03(2H, t, J=6.9Hz), 3.19(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.27(2H, s), 6.99(1H, d, J=7.9Hz), 7.16-7.28(5H, m), 7.55(1H, d, J=7.9Hz)

실시예 72

3-(2-페닐-6-모르폴리노-3-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-브로모-6-모르폴리노피리딘

2,6-디브로모피리딘 10g, 모르폴린 7.4ml, 무수 탄산칼륨 11.7g, N-메틸-2-피롤리디논 30ml의 혼합물을 100℃의 기름욕 중, 질소 분위기에서 5시간 가열 교반했다. 초산에틸과 물을 첨가하여 추출하고, 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 농축했다. 잔사를 2-10% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 9.8g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.50(4H, t, J=5Hz), 3.80(4H, t, J=5Hz), 6.50(1H, d, J=8Hz), 6.79(1H, d, J=8Hz), 7.31(1H, t, J=8Hz)

b) 2-페닐-6-모르폴리노피리딘

2-브로모-6-모르폴리노피리딘 1g, 염화 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 니켈(II) 110mg, 테트라하이드로푸란 4ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 얼음욕 중 교반해 두고, 여기에 브로모벤젠 0.65ml, 마그네슘 200mg, 테트라하이드로푸란 5ml로 조제한 브롬화페닐마그네슘의 테트라하이드로푸란 용액을 적하하고, 그대로 하룻밤 실온에서 교반했다. 반응액을 포화염화 암모늄 수용액과 초산에틸로 추출, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 건조 후 농축했다. 잔사를 2-10% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 750mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.62(4H, t, J=5Hz), 3.86(4H, t, J=5Hz), 6.60(1H, d, J=8Hz), 7.15(1H, d, J=8Hz), 7.37(1H, t, J=7Hz), 7.44(2H, t, J=7Hz), 7.58(1H, t, J=8Hz), 8.01(2H, d, J=7Hz)

c) 2-페닐-6-모르폴리노-3-요오드피리딘

2-페닐-6-모르폴리노피리딘 750mg, N,N-디메틸포름아미드 5ml의 용액을 얼음욕 중 교반해 두고, 여기에 N-요오드숙신산이미드 740mg을 가하여 하룻밤 실온에서 교반했다. 또 N-요오드숙신산이미드 70mg을 추가하여 실온에서 5시간 교반했다. 반응액에 초산에틸, 물, 아황산나트륨을 가하여 추출, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 건조 후 농축했다. 5-10% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 1.1g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.52(4H, t, J=5Hz), 3.80(4H, t, J=5Hz), 6, 37(1H, d, J=9Hz), 7.36-7.45(3H, m), 7.60-7.65(2H, m), 7.93(1H, d, J=9Hz)

d) 3-(2-페닐-6-모르폴리노-3-피리딜)에티닐3-퀴누클리디놀

2-페닐-6-모르폴리노-3-요오드피리딘 500mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 230mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 79mg, 요오드화제1구리 1.3mg, 트리에틸아민 0.57ml, N,N-디메틸포름아미드 1ml의 혼합물을 질소 분위기에서 75℃의 기름욕 중 4시간 가열 교반했다. 묽은 암모니아수, 초산에틸을 가하여 추출하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 건조 후 농축했다. 잔사를 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 50% 초산에틸/헥산, 초산에틸, 2.5% 메탄올/초산에틸로 용출하고, 초산에틸로부터 결정화하여 표기 화합물 296mg 을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.32-1.82(3H, m), 1.94-2.03(2H, m), 2.65-2.91(4H, m), 2.95(1H, d, J=14Hz), 3.19(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.62(4H, t, J=5Hz), 3.82(4H, t, J=5Hz), 6.54(1H, d, J=8Hz))7.34-7.44(3H, m), 7.62(1H, d, J=8Hz), 7.92(2H, d, J=8Hz)

실시예 73

3-(2-페닐옥시-6-모르폴리노-3-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-페닐옥시-6-모르폴리노-3-피리딘

실시예 72a에서 얻어진 2-브로모-6-모르폴리노피리딘 1g, 페놀 580mg, 요오드화제1구리 80mg, 구리 분말 26mg, N-메틸피롤리디논 3ml의 혼합물에 60% 유성 수소화나트륨 250mg을 가하고, 발포가 수습되면 질소 분위기에서 150℃의 기름욕 중 3시간 가열 교반했다. 묽은 암모니아수, 초산에틸을 가하여 추출하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 건조 후 농축했다. 5-7% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 1.1g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.40(4H, t, J=5Hz), 3.76(4H, t, J=5Hz), 6.11(1H, d, J=8Hz), 6.28(1H, d, J=8Hz), 7.15-7.19(3H, m), 7.36(2H, t, J=8Hz), 7.47(1H, t, J=8Hz)

b) 3-(2-페닐옥시-6-모르폴리노-3-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 72c,d와 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.34-2.06(5H, m), 2-74-2.94(4H, m), 3.00(1H, d, J=14Hz), 3.27(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.34(4H, t, J=5Hz), 3.69(4H, t 7J=5Hz), 6.24(1H, d, J=8Hz), 7.09-7.17(3H, m), 7.34(2H, t, J=4Hz), 7.56(1H, d, J=8Hz)

실시예 74

3-[2-벤질-6-(4-피페리디논-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 7과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.36-1.96(3H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.46(4H, t, J=6Hz), 2.72-2.96(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.92(4H, t, J=6Hz), 4.18(2H, s), 6.54(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.32(5H, m), 7.52(1H, d, J=8Hz)

실시예 75

3-[2-벤질-6-(2-메톡시에틸)아미노-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 7과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.34-1.92(3H, m), 1.98-2.07(2H, m), 2.68-2.92(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.22(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.37(3H, s), 3.49(2H, q, J=5Hz), 3.55(2H, t, J=5Hz), 4.14(2H, s), 4.93(1H, br.t, J=5Hz), 6.21(1H, d, J=8Hz), 7.13-7.31(5H, m), 7.40(1H, d, J=8Hz)

실시예 76

3-[2-벤질-6-(4-아세틸피페리딘-1-일)-3-피리딜]에티닐3-퀴누클리디놀

실시예 7과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.34-1.44(1H, m), 1.53-1.67(3H, m), 1.83-2.08(5H, m), 2.17(3H, s), 2.55(1H, tt, J=4, 11Hz), 2.68-2.96(6H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.15(2H, s), 4.35(2H, d, J=13Hz), 6.43(1H, d, J=8Hz), 7.17(1H, t, J=7Hz), 7.22-7.32(4H, m), 7.43(1H, d, J=8Hz)

실시예 77

3-[2-벤질-6-[(2R)-2-메톡시메틸피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 7과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.36-2.10(9H, m), 2.74-2.95(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.20-3.30(3H, m), 3.32(3H, s), 3.40-3.49(1H, m), 3.53(1H, dd, J=3, 9Hz), 4.06-4.30(3H, m), 6.18(1H, d, J=9Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.25(2H, t, J=7Hz), 7.33(2H, d, J=7Hz), 7.40(1H, d, J=9Hz)

실시예 78

3-[2-벤질-6-(티오모르폴리노)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-3-브로모-6-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트(제조예-3)를 출발원 료로서 실시예 191와 동일하게 하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.36-1.95(3H, m), 1.97-2.08(2H, m), 2.58-2.63(4H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, d, J=14Hz), 3.94-3.99(4H, m), 4.15(2H, s), 6.40(1H, d, J=9Hz), 7.14-7.32(5H, m), 7.45(1H, d, J=9Hz)

실시예 79

3-[2-벤질-6-(3-하이드록시피페리디노)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 7과 동일하게 하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.36-1.98(7H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, d, J=14Hz), 3.40-3.90(5H, m), 4.14(2H, s), 6.47(1H, d, J=9Hz), 7.12-7.32(5H, m), 7.42(1H, d, J=9Hz)

실시예 80

3-[2-벤질-6-(4-시아노피페리디노)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 7과 동일하게 하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.36-2.10(9H, m), 2.70-2.95(5H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.47-3.55(2H, m), 3.81-3.89(2H 7 m), 4.16(2H, s), 6.45(1H, d, J=9Hz), 7.15-7.31(5H, m), 7.47(1H, d, J=9Hz)

실시예 81

3-(2-벤질-6-피페리디노-3-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 7과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.45(1H, M), 1.52-1.82(7H, m), 1.85-1.95(1H, m), 2.00-2.07(2H, m), 2.72-2.96(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.56(4H, dd, J=5.6Hz, 4.8Hz), 4.15(2H, s), 6.41(1H, d, J=8.8Hz), 7.14-7.33(5H, m), 7.41(1H, d, J=8.8Hz)

실시예 82

3-[2-벤질-6-(N-모르폴리노아미노)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 7과 동일하게 하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.95(3H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.70-2.93(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.53(4H, t, J=5Hz), 3.79(4H, t, J=5Hz), 4.17(2H, s), 6.41(1H, d, J=9Hz), 7.14-7.32(5H, m), 7.47(1H, d, J=9Hz)

실시예 83

3-[2-벤질-6-(4-테트라하이드로피라닐)아미노-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 7과 동일하게 하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.95(5H, m), 1.96-2.08(4H, m), 2.70-2.93(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.50(2H, dt, J=2, 12Hz), 3.75-3.85(1H, m), 3.98(2H, td, J=4, 12Hz), 4.14(2H, s), 4.53(1H, d, J=8Hz), 6.18(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.32(5H, m), 7.41(1H, d, J=8Hz)

실시예 84

3-[2-벤질-6-(1-피롤리디닐)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 7과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.48(1H, m), 1.57-1.67(1H, m), 1.89-1.95(1H, m), 1.98(4H, t, J=6.2Hz), 2.01-2.10(2H, m), 2.72-2.98(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, d, J=14Hz), 3.45(4H, t, J=6.2Hz), 4.16(2H, s), 6.14(1H, d, J=8.6Hz), 7.16-7.35(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.6Hz)

실시예 85

3-[2-벤질-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 7과 동일하게 하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.95(3H, m), 1.98-2.20(4H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, d, J=14Hz), 3.50-3.65(4H, m), 4.16(2H, s), 4.57-4.61(1H, m), 6.16(1H, d, J=9Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.24(2H, t, J=7Hz), 7.32(2H, d, J=7Hz), 7.42(1H, d, J=9Hz)

실시예 86

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 7과 동일하게 합성했다.

실시예 87

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 7과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.95(3H, m), 1.98-2.20(4H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, d, J=14Hz), 3.50-3.65(4H, m), 4.16(2H, s), 4.57-4.61(1H, m), 6.16(1H, d, J=9Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.24(2H, t, J=7Hz), 7.32(2H, d, J 27Hz), 7.42(1H, d, J=9Hz)

실시예 88

3-[2-벤질-6-(1-아제티디닐)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 7과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.37-1.42(1H, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.78-1.86(1H, m), 1.98-2.07(2H, m), 2.37(2H, quint, J=7-4Hz), 2.70-2.92(4H, m), 3.00(1H, d, J=14Hz), 3.21(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.03(4H, t, J=7.4Hz), 4.16(2H, s), 6.05(1H, d, J=8.5Hz), 7.14-7.32(5H, m), 7.40(1H, d, J=8, 5Hz)

실시예 89

(3R)-3-[2-벤질-6-(1-아제티디닐)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 7과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.37-1.42(1H, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.78-1.86(1H, m), 1.98-2.07(2H, m), 2.37(2H, quint, J=7.4Hz), 2.70-2.92(4H, m), 3.00(1H, d, J=14Hz), 3.21(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.03(4H, t, J=7.4Hz), 4.16(2H, s), 6.05(1H, d, J=8.5Hz), 7.14-7.32(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.5Hz)

실시예 90

(3R)-3-[2-벤질-6-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 7과 동일하게 하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.40-1.95(3H, m), 2.05-2.15(2H, m), 2.65-2.95(4H, m), 2.98-3.22(2H, m), 3.88(2H, dd, J=5, 10Hz), 4.17(2H, s), 4.26(2H, dd, J=6, 10Hz), 4.65-4.75(1H, m), 6.13(1H, d, J=9Hz), 7.10-7.20(1H, m), 7.20-7.30(4H, m), 7.44(1H, d, J=9Hz)

실시예 91

3-[2-벤질-6-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 10과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.37-1.42(1H, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.84-1.94(1H, m), 1.98-2.20(4H, m), 2.72-2.94(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.36(3H, s), 3.46-3.64(4H, m), 4.02-4.08(1H, m), 4.15(2H, s), 6.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.13-7.34(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.6Hz)

실시예 92

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 10과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.37-1.42(1H, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.84-1.94(1H, m), 1-98-2.20(4H, m), 2.72-2.94(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.36(3H, s), 3.46-3.64(4H, m), 4.02-4.08(1H, m), 4.15(2H, s), 6.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.13-7.34(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.6Hz)

실시예 93

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 10과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.37-1.42(1H, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.84-1.94(1H, m), 1.98-2.20(4H, m), 2.72-2.94(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.36(3H, s), 3.46-3.64(4H, m), 4.02-4.08(1H, m), 4.15(2H, s), 6.13(1H, d, J=8, 6Hz), 7.13-7.34(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.6Hz)

실시예 94

3-[2-벤질-6-(3-에톡시피롤리딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 10과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.21(3H, t, J=7.0Hz), 1.35-1.45(1H, m), 1.54-1.62(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 1.98-2.15(4H, m), 2.72-2.94(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.48-3.62(6H, m), 4.12-4.20(3H, m), 6.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.13-7.34(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.6Hz)

실시예 95

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R)-3-에톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 10과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.21(3H, t, J=7.0Hz), 1.35-1.45(1H, m), 1.54-1.62(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 1.98-2.15(4H, m), 2.72-2.94(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.48-3.62(6H, m), 4.12-4.20(3H, m), 6.13(1H, d, J=S.6Hz), 7.13-7.34(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.6Hz)

실시예 96

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3S)-3-에톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 10과 동일하게 합성했다.

실시예 97

(3R)-3-[2-벤질-6-(4-에톡시피페리디노)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

(3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀을 이용하여 실시예 7과 동일하게 하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.22(3H, t, J=7Hz), 1.35-1.44(1H, m), 1.51-1.62(3H, m), 1.73-1.96(3H, m), 1.97-2.08(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.14-3.26(3H, m), 3.48-3.58(3H, m), 4.00-4.09(2H, m), 4.15(2H, s), 6.43(1H, d, J=9Hz): 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.24(2H, t, J=7Hz), 7.30(2H, d, J=7Hz), 7.42(1H, d, J=9Hz)

실시예 98

3-[2-벤질-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 10과 동일하게 하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.90(3H, m), 1.97-2.08(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.21(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.34(3H, s), 3.90(2H, dd, J=4: 10Hz), 4.16(2H, s), 4.21(2H, dd, J=6, 10Hz), 4.30-4.35(1H, m), 6.10(1H, d, J=9Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.22-7.32(4H, m), 7.42(1H, d, J=9Hz)

실시예 99

(3R)-3-[2-벤질-6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

(3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀을 이용하여 실시예 10과 동일하게 하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.g 0(3H, m), 1.97-2.08(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.21(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.34(3H, s), 3.90(2H, dd, J=5, 10Hz), 4.16(2H, s), 4.21(2H, dd, J=6, 10Hz), 4.30-4.35(1H, m), 6.10(1H, d, J=9Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.22-7.32(4H, m), 7.42(1H, d, J=9Hz)

실시예 100

(3R)-3-[2-벤질-6-(3-에톡시아제티딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.24(3H, t, J=7Hz), 1.34-1.43(1H, m), 1.51-1.64(1H, m), 1.80-1.90(1H, m), 1.97-2.08(2H, m), 2.66-2.93(4H, m), 3.00(1H, d, J=14Hz), 3.21(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.49(2H, q, J=7Hz), 3.90(2H, dd, J=4, 10Hz), 4.16(2H, s), 4.21(2H, dd, J=6, 10Hz), 4.37-4.44(1H, m), 6.09(1H, d, J=8Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.24(2H, t, J=7Hz), 7.29(2H, d, J=7Hz), 7.41(1H, d, J=8Hz)

실시예 101

(3R)-3-[2-벤질-6-(3-메톡시메틸옥시아제티딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 7과 동일하게 하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.90(3H, m), 1.97-2.08(2H, m), 2.68-2.93(4H, m), 3.00(1H, d, J=14Hz), 3.21(1H, dd, J=2, l 4Hz), 3.41(3H, s), 3.94(2H, dd, J=5, 10Hz), 4.16(2H, s), 4.26(2H, dd, J=7.10Hz), 4.55-4.61(1H, m), 4.67(2H, s), 6.10(1H, d, J=8Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.22-7.32(4H, m), 7-42(1H, d, J=9Hz)

실시예 102

3-[4-벤질-2-[((3R,4R)-3-하이드록시-4-에틸옥시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 10의 요오드화메틸을 요오드화에틸로 바꾸고 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.26(3H, t, J=7Hz), 1.38-1.63(2H, m), 1.84-1.93(1H, m), 2.00-2.07(2H, m), 2.74-2.93(4H, m), 3.00-3.04(1H, m), 3.21-3.25(1H, m), 3.48-3.52(2H, m), 3.61(2H, q, J=7Hz), 3.71-3.77(2H, m), 3.94-3.96(1H, m), 4.15(2H, s), 4.37-4.40(1H, m), 6.15(1H, d, J=8Hz), 7.16-7.33(5H, m), 7.42(1H, d, J=8Hz)

실시예 103

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 10과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(d6-DMSO)6=1.30-1.32(1H, m), 1.52(1H, m), 1.77-1.99(3H, m), 2.56-2.72(4H, m), 2.82(1H, d, J=14Hz), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.50-3.53(2H, m), 4.01-4.11(4H, m), 5.10-5.11(2H, m), 6.26(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.34(5H, m), 7.42(1H, d, J=8Hz)

실시예 104

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디메톡시피롤리딘-1-일]피리딘

2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]피리딘(실시예 10a) 1.78g, 테트라하이드로푸란 10ml, N,N-디메틸포름아미드 l0ml의 혼합물에, 60% 유성 수소화나트륨 700mg, 요오드화메틸 1ml을 가했다. 초산에틸-물로 추출, 유기층은 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 15% 초산에틸/헥산으로 용출하여 표기 화합물 1.0g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.42(6H, s), 3.55(2H, dd, J=2, 11Hz), 3.67(2H, dd, J=4, 11Hz), 3.92-3.96(2H, m), 3.97(2H, s), 6.16(1H, d, J=9Hz), 6-33(1H, d, J=7Hz), 7.18(1H, t, J=7Hz), 7.24-7.34(5H, m)

b)(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 10과 동일하게 하여 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.34-1.44(1H, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 1.97-2.08(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.41(6H, s), 3.53-3.67(4H, m), 3.92-3.96(2H, m), 4.16(2H, s), 6.14(1H, d, J=9Hz), 7.15(1H, t, J=7Hz), 7.24(2H, t, J=7Hz), 7.31(2H, d, J=7Hz), 7.40(1H, d, J=9Hz)

실시예 105

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디에톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3- 퀴누클리디놀

(3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀을 이용하고, 실시예 104와 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.20(6H, t, J=7Hz), 1.35-1.95(3H, m), 1.98-2.09(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.50-3.56(2H, m), 3.59(4H, q, J=7Hz), 3.67(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.02(2H, dd, J=2, 4Hz), 4.15(2H, s), 6.14(1H, d, J=9Hz), 7.15(1H, t, J=7Hz), 7.24(2H, t, J=7Hz), 7.32(2H, d, J=7Hz), 7.40(1H, d, J=9Hz)

실시예 106

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4S)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-3-요오드-6-[(3S,4S)-3-(3-니트로벤젠설포닐)옥시-4-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘

실시예 10-c와 동일하게 하여 얻어진 2-벤질-3-요오드-6-[(3S,4S)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘 10.0g, 초산에틸 150ml의 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 300mg, 트리에틸아민 10ml, 3-니트로벤젠설포닐클로라이드 9.7 g을 가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응액을 우선 실리카겔 50g을 통과시켜 여과, 초산에틸로 세척하고, 또 여과액을 NH-실리카겔 50g을 통과시켜 여과, 초산에틸로 세척하고, 여과액을 농축하여 표기 화합물 14.6g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.38(3H, s), 3.48(1H, d, J=12Hz), 3.58-3.73(3H, m), 4.08-4.20(3H, m), 5.10-5.14(1H, m), 5.92(1H, d, J=8Hz), 7.18(1H, t, J=7Hz), 7.25(2H, t, J=7Hz), 7.32(2H, d, J=7Hz), 7.69(1H, d, J=8Hz), 7-73(1H, t, J=8Hz), 8.21(1H, d, J=8Hz), 8.49(1H, d, J=8Hz), 8.75(1H, s)

b) 2-벤질-3-요오드-6-[(3R,4S)-3-아세톡시-4-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘

탄산세슘 7.9g, 디메틸설폭사이드 15ml의 혼합물에 초산 4.2ml을 가하고, 발포가 수습된 후 2-벤질-3-요오드 6-[(3S,4S)-3-(3-니트로벤젠설포닐)옥시4-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘 14.4g, 디메틸설폭사이드 35ml의 혼합물을 가하고, 질소 분위기에서 70℃ 기름욕 중 6시간 가열 교반했다. 반응액을 냉각한 후 초산에틸-물로 추출하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 건조 후 농축했다. 잔사를 10-15% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 7.5g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.12(3H, s), 3.42(3H, s), 3.37-3.73(4H, m), 4.04(1H, dt, J=4, 6Hz), 4.19(2H, s), 5.42-5.47(1H, m), 5.96(1H, d, J=8Hz), 7.19(1H, t, J=7Hz), 7.27(2H, t, J=7Hz), 7.38(2H, d, J=7Hz), 7.70(1H, d, J=8Hz)

c) 2-벤질-3-요오드-6-[(3R,4S)-3-하이드록시4-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘

2-벤질-3-요오드-6-[(3R,4S)-3-아세톡시-4-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘 7.5g, 메탄올 30ml의 혼합물에 나트륨메톡시드의 28% 메탄올 용액 0.33ml을 가하 고, 질소 분위기 실온에서 30분 교반했다. 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 건조 후 농축했다. 잔사를 20-50% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 6.7g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.63(1H, d, J=5Hz), 3.38-3.67(4H, m), 3.47(3H, s), 3.93(1H, q, J=5Hz), 4.18(2H, s), 4.41(1H, quint., J=5Hz), 5.96(1H, d, J=9Hz), 7.18(1H, t, J=7Hz), 7.26(2H, t, J=7Hz), 7.37(2H, d, J=7Hz), 7.69(1H, d, J=9Hz)

d) (3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4S)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-3-요오드-6-[(3R,4S)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘 4.6g, (3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀 1.7g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 130mg, 요오드화제1구리 110mg, 트리에틸아민 3.1ml, 메탄올 1lml의 혼합물을 질소 분위기의 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 묽은 암모니아수-초산에틸로 추출하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 농축했다. 잔사를 NH-실리카겔을 이용하여 칼럼 크로마토그래피를 행하고, 0-5% 메탄올/초산에틸로 용출, 농축잔사를 초산에틸로부터 결정화하여 표기 화합물 4.0g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.34-1.93(3H, m), 1.97-2.07(2H, m), 2.63-2.94(5H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.41-3.57(2H, m), 3.48(3H, s), 3.60-3.73(2H, m), 3, 94(1H, q, J=5Hz), 4.41(1H, q, J=5Hz), 6.12(1H, d, J=9Hz), 7.16(1H, t, J=7Hz), 7.24(2H, t, J=7Hz), 7.31(2H, d, J=7Hz), 7.41(1H, d, J=9Hz)

실시예 107

3R-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리딘

디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 235㎕의 디클로로메탄 용액 5.0ml에, -78℃에서 2-벤질-6-[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]피리딘 481mg의 디클로로메탄 용액 3.0ml을 천천히 적하했다. 실온에서 30분 교반 후, 40℃에서 1시간 가열 교반했다. 방냉 후, 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(5:1)에 이어 헥산/초산에틸(2:1)로 용출하여 표기 화합물 104mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.71-3.93(4H, m), 3.99(2H, s), 5.19-5.34(2H, m), 6.19(1H, d, J=8Hz), 6.42(1H, d, J=7Hz), 7.21-7-38(6H, m)

b) 2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-3-요오드피리딘

2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리딘 104mg의 N,N-디메틸포름아미드 용액 5.0ml에, 얼음 냉각-F N-요오드숙신산이미드 94mg을 소량씩 가하고, 그대로 하룻밤 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 초산에틸로 추출, 유기층을 티오황산나트륨 수용액으로 세정 후, 수세, 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거한 후, NH-실리카겔(후지 실리시아) 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(10:1)로 용출하여 표기 화합물 152mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.66-3.86(4H, m), 4.20(2H, s), 5.18-5.33(2H, m), 6.01(1H, d, J=9Hz), 7.18-7.38(5H, m), 7.74(1H, d, J=9Hz)

c) (3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-3-요오드피리딘 152mg, (3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀 60mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 22mg, 요오드화제1구리 7mg, 트리에틸아민 106㎕, 메탄올 1.5ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 75℃에서 3시간 가열 교반했다. 반응액을 묽은 암모니아수에 주입하고, 초산에틸로 추출 후, 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거한 후. 잔사를 NH-실리카겔(후지 실리시아) 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(1:1)에 이어 초산에틸/메탄올(15:1)로 용출후, 헥산/초산에틸에 의해 결정화하여 표기 화합물 65mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.37-144(1H, m), 1.58(1H, m), 1.88-1.89(1H, m), 2.02-2.05(2H, m), 2.75-2.88(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.75-3.93(4H, m), 4.18(2H, s), 5.19-5.34(2H, m), 6.19(1H, d, J=9Hz), 7.16-7.33(5H, m), 7.47(1H, d, J=9Hz)

실시예 108

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

(3S)-1-벤질-3-피롤리디놀으로부터 실시예 107과 동일한 방법으로 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.37-1.61(2H, m), 1.86-1.94(1H, m), 2.00-2.19(3H, m), 2.33-2.42(1H, m), 2.75-2.90(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 3-52-3.90(4H, m), 4.17(2H, s), 5.29-5.43(1H, m), 6.18(1H, d, J=8Hz), 7.15-7.34(5H, m), 7.44(1H, d, J=8Hz)

실시예 109

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

(3R)-1-벤질-3-피롤리디놀로부터 실시예 l07과 동일한 방법으로 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.37-1.60(2H, m), 1.86-1.93(1H, m), 1.99-2.19(3H, m), 2.32-2.42(1H, m), 2.75-2.90(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.52-3.90(4H, m), 4.17(2H, s), 5.29-5.43(1H, m), 6.18(1H, d, J=8Hz), 7.15-7.34(5H; m), 7.44(1H, d, J=8Hz)

실시예 110

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3S,4R)-3-플루오로-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-3-요오드-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘(실시예 10c)을 이용하여 실시예 107과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.39-1.44(1H, m), 1.57-1.63(1H, m), 1.87-1.93(1H, m), 2.02-2.06(2H, m), 2.75-2.89(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.43(3H, s), 3.66-3.80(4H, m), 4.06-4.09(1H, m), 4.16(2H, s), 5.08-5.21(1H, m), 6.16(1H, d, J=9Hz), 7.14-7.32(5H, m), 7.43(1H, d, J=9Hz)

실시예 111

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4S)-3-하이드록시-4-플루오로피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-브로모-6-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]피리딘

2,6-디브로모피리딘 12.8g, (3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘 초산염 8.87g, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-7-운데센 10ml, 1-메틸-2-피롤리디논 20ml의 혼합물을 70℃ 기름욕 중 2시간 가열 교반했다. 냉각 후 물을 첨가하고, 초산에틸로 5회 추출, 유기층을 합쳐 수세한 후 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 건조 후 농축했다. 잔사를 10-100% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 10.1g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.86(2H, br.s), 3.49(2H, d, J=11Hz), 3.80(2H, dd, J=4, 11Hz), 4.34(2H, br.s), 6.26(1H, d, J=8Hz), 6.71(1H, d, J=8Hz), 7.26(1H, t, J=8Hz)

b) 2-브로모-6-[(3R,4R)-3-메톡시메틸옥시-4-하이드록시피롤리딘-1-일]피리딘

2-브로모-6-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]피리딘 10g, 테트라하이드로푸란 100ml의 혼합물에 교반 하 실온에서 60% 유성 수소화나트륨 1.54g, 계속해서 클로로메틸메틸에테르 3.0ml을 가하여 동온에서 1시간 교반했다. 반응액을 초산에틸-물로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 건조 후 농축했다. 10-100% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 7.6g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.95(1H, d, J=4Hz), 3.36-3.50(2H, m), 3.44(3H, s), 3.78-3.88(2H, m), 4.06-4.12(1H, m), 4.32-4.38(1H, m), 4.72(1H, d, J=7Hz), 4.76(1H, d, J=7Hz), 6.24(1H, d, J=8Hz), 6.70(1H, d, J=8Hz), 7.25(1H, t, J=8Hz)

c) 2-벤질-6-[(3R,4R)-3-메톡시메틸옥시4-하이드록시피롤리딘-1-일]피리딘

2-브로모-6-[(3R,4R)-3-메톡시메틸옥시-4-하이드록시피롤리딘-1-일]피리딘 5.lg, 염화1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 니켈(II) 451mg의 테트라하이드로푸란 50ml 용액에, 얼음욕 중 염화벤질마그네슘의 1.07몰 테트라하이드로푸란 용액 46.7ml을 10분에 걸쳐 적하했다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응액을 포화염화 암모늄 수용액에 주입하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, NH-실리카겔(후지 실리시아) 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(10:1)에 이어 헥산/초산에틸(1:1)로 용출하여 표기 화합물 5.2g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.45(3H, s), 3.36-3.47(2H, m), 3.85-3.91(2H, m), 3.97(2H, s), 4.05-4.11(1H, m), 4.32-4.35(1H, m), 4.73-4.79(2H, m), 6.16(1H, d, J=8Hz), 6.37(1H, d, J=8Hz), 7.17-7.38(6H, m)

d) 2-벤질-6-[(3R,4S)-3-메톡시메틸옥시-4-플루오로피롤리딘-1-일]피리딘 및 2-벤질-6-[(3R,4S)-3-(플루오로메톡시)-4-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘

디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 278㎕의 디클로로메탄 10ml 용액에, -78℃에서 2-벤질-6-[(3R,4R)-3-메톡시메틸옥시-4-하이드록시피롤리딘-1-일]피리딘의 디클로로메탄 용액 5.0ml을 10분에 걸쳐 적하했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 또 40℃에서 1시간 가열 교반했다. 방냉 후, 반응액을 물에 주입하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(10:1)에 이어서 헥산/초산에틸(2:1)로 용출하 고, 2-벤질-6-[(3R,4S)-3-메톡시메틸옥시-4-플루오로피롤리딘-1-일]피리딘 56.7mg[¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.38(3H, s), 3.65-3.82(4H, m),3.97(2H, s), 4.41-4.43(1H, m), 4.69-4.75(2H, m), 5.18(1H, br.d, J=49Hz), 6.18(1H, d, J=8Hz), 6.38(1H, d, J=7Hz), 7.01-7.36(6H, m)]와, 2-벤질-6-[(3R,4S)-3-(플루오로메톡시)-4-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘의 조(粗)정제물 294mg을 얻었다. 이 조정제물을 박층크로마토그래피(헥산/초산에틸계 5/1로 3회, 4/1로 3회 전개했음)로 정제하고, 2-벤질-6-[(3R,4S)-3-(플루오로메톡시)-4-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘 47.8mg[¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.48(3H, s), 3.54-3.73(4H, m), 3.97(2H, s), 4.00-4.04(1H, m), 4.41-4.46(1H, m), 5.41(2H, d, J=56Hz), 6.15(1H, d, J=8Hz), 6.37(1H, d, J=7Hz), 7.17-7.35(6H, m)]을 얻었다.

e) 2-벤질-6-[(3R,4S)-3-메톡시메틸옥시-4-플루오로피롤리딘-1-일]-3-요오드피리딘

2-벤질-6-[(3R,4S)-3-메톡시메틸옥시-4-플루오로피롤리딘-1-일]피리딘 56.7mg, N,N-디메틸포름아미드 3.0ml의 용액에, 얼음 냉각 하에 교반하면서, N-요오드숙신산이미드 44.4mg을 소량씩 가하고, 그대로 하룻밤 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 티오황산나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 순차로 세정했다. 용매를 제거하고, NH-실리카겔(후지 실리시아)를 통해서 초산에틸로 용출하여 표기 화합물 73.4mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.36(3H, s), 3.58-3.76(4H, m), 4.19(2H, s), 4.37-4.41(1H, m), 4.70(2H, s), 5.09∼5.22(1H, m), 6.00(1H, d, J=9Hz), 7.16-7.38(5H, m), 7.70(1H, d, J=9Hz)

f) 2-벤질-6-[(3R,4S)-3-하이드록시-4-플루오로피롤리딘-1-일]-3-요오드피리딘

2-벤질-6-[(3R,4S)-3-메톡시메틸옥시-4-플루오로피롤리딘-1-일]-3-요오드피리딘 73.41ng, 트리플루오로초산 5.0ml의 혼합물을, 45℃에서 2시간 가열 교반했다. 방냉 후, 반응액을 탄산칼륨 수용액에 주입하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(5:1)에 이어 헥산/초산에틸(1:l)로 용출하여 표기 화합물 50mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.46-3.82(4H, m), 4.19(2H, s), 4.48-4.51(1H, m), 5.04(1H, br.d, J=52Hz), 6.00(1H, d, J=9Hz), 7.16-7.38(5H, m), 7.71(1H, d, J=9Hz)

g) 3R-3-[2-벤질-6-[(3R,4S)-3-하이드록시-4-플루오로피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-6-[(3R,4S)-3-하이드록시-4-플루오로피롤리딘-1-일]-3-요오드피리딘 50mg, (3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀 21mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 15mg, 요오드화제1구리 1mg, 트리에틸아민 53㎕, N,N-디메틸포름아미드 3.0ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 75℃에서 3시간 가열 교반했다. 반응액을 묽은 암모니아수에 주입하고, 초산에틸로 추출 후, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, NH-실리카겔(후지 실리시아) 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(1:1)에 이어 초산에틸/메탄올(15:1)로 용출하여 표기 화합물 37mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.43(1H, m), 1.56-1.58(1H, m), 1.85-1.90(1H, m), 2.01-2.16(2H, m), 2.73-2.86(4H, m), 2.97-3.00(1H, m), 3.15-3.21(1H, m), 3.57-3.86(4H, m), 4.15(2H, s), 4.47-4.49(1H, m), 5.04(1H, br.d, J=52Hz), 6.14(1H, d, J=9Hz), 7.15-7.32(5H, m), 7.42(1H, d, J=9Hz)

실시예 112

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4S)-3-플루오로메톡시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-6-[(3R,4S)-3-플루오로메톡시)-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-요오드피리딘

실시예 111에서 얻어진 2-벤질-6-[(3R,4S)-3-(플루오로메톡시)-4-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘 47.8mg, N,N-디메틸포름아미드 4.0ml의 용액에, 얼음욕 중 교반하면서, N-요오드숙신산이미드 37.4mg을 소량씩 가하고, 그대로 하룻밤 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 티오황산나트륨 수용액, 물, 포화식염수를 그 순서로 세정했다. 용매를 제거하고, NH-실리카겔(후지 실리시아) 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(5:1)에 이어 헥산/초산에틸(3:1)로 용출하여 표기 화합물 43.9mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.47(3H, s), 3.48-3.64(4H, m), 3.97-4.03(1H, m), 4.19(2H, s), 4.41-4.42(1H, m), 5.40(2H, d, J=56Hz), 5.97(1H, d, J=9Hz), 7.17-7.38(5H, m), 7.70(1H, d, J=9Hz)

b) 3R-3-[2-벤질-6-[(3R,4S)-3-플루오로메톡시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-6-[(3R,4S)-3-(플루오로메톡시)-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-요오드피리딘 43.9mg, (3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀 16.5mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 11.5mg, 요오드화제1구리 0.9mg, 트리에틸아민 42㎕, N,N-디메틸포름아미드 3.0ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 75℃에서 1시간 가열 교반했다. 반응액을 묽은 암모니아수에 주입하고, 초산에틸로 추출 후, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, NH-실리카겔(후지 실리시아) 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(1:1)에 이어 초산에틸/메탄올(15:1)로 용출하여 표기 화합물 33mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.34-1.42(1H, m), 1.54-1.62(1H, m), 1.85-1.90(1H, m), 1.99-2.07(2H, m), 2.73-2.91(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.48(3H, s), 3.54-3.58(1H, m), 3.65-3.69(3H, m), 3.99-4.03(1H, m), 4.15(2H, s), 4.41-4.45(1H, m), 5.40(2H, d, J=56Hz), 6.13(1H, d, J=9Hz), 7.13-7.40(5H, m), 7.42(1H, d, J=9Hz)

실시예 113

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3S,4R)-3-클로로-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-6-[(3R,4R)-3-(3-니트로벤젠설포닐)옥시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-요오드피리딘

2-벤질-3-요오드-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘(실시예 10c) 1.0g, 3-니트로벤젠설포닐클로라이드 1.0g, 4-디메틸아미노피리딘 0.lg, 피리딘 5ml의 혼합물을, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세정한 후, 용매를 제거하여 NH-실리카겔(후지 실리시아) 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(5:1)에 이어 헥산/초산에틸(2:1)로 용출하여 표기 화합물 1.23g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.38(3H, s), 3.47-3.51(1H, m), 3.61-3.73(3H, m), 4.11-4.16(3H, m), 5.l1-5.12(1H, m), 5.94(1H, d, J=9Hz), 7.18-7.33(5H, m), 7.68-7.76(2H, m), 8.20-8.22(1H, m), 8.48-8.51(1H, m), 8.75(1H, s)

b) 2-벤질-6-[(3S,4R)-3-클로로-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-요오드피리딘

2-벤질-6-[(3R,4R)-3-(3-니트로벤젠설포닐)옥시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-요오드피리딘 553mg, 염화리튬 79mg, N,N-디메틸포름아미드 5.0ml의 혼합물을 75℃ 에서 9시간 가열 교반했다. 방냉 후, 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, NH-실리카겔(후지 실리시아) 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(10:1)에 이어서 헥산/초산에틸(5:1)로 용출하여 표기 화합물 391mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.48(3H, s), 3.48-3.51(1H, m), 3.65-3.69(1H, m), 3.83-3.85(2H, m), 4.05-4.09(1H, m), 4.19(2H, s), 4.55-4.58(1H, m), 5.97(1H, d, J=9Hz)7.18-7.38(5H, m), 7.72(1H, d, J=9Hz)

c) (3R)-3-[2-벤질-6-[(3S,4R)-3-클로로-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-6-[(3S,4R)-3-클로로-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-요오드피리딘 391mg, (3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀 152mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 105mg, 요오드화제1구리 9mg, 트리에틸아민 0.38ml, N,N-디메틸포름아미드 5.0ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 75℃에서 4시간 가열 교반했다. 용매를 제거하고, NH-실리카겔(후지 실리시아) 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(1:1)에 이어 초산에틸/메탄올(20:1)로 용출한 후, 헥산/초산에틸로 결정화하여 표기 화합물 150mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.46-1.53(1H, m), 1.64-1.92(2H, m), 2.04-2.12(2H, m), 2.82-2.97(4H, m), 3.l 1(1H, d, J=14Hz), 3.29(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.49(3H, s), 3.52-3.56(1H, m), 3.70-3.75(1H, m), 3.85-3.91(2H, m), 4.06-4.11(1H, m), 4.15(2H, s), 4.57-4.60(1H, m), 6.15(1H, d, J=9Hz), 7.17-7.30(5H, m), 7.44(1H, d, J=9Hz)

실시예 114

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-브로모-6-[(3R,4R)-3-메톡시메틸옥시-4-[2-테트라하이드로-2H-2-피라닐옥시)에틸]옥시피롤리딘-1-일]피리딘

2-브로모-6-[(3R,4R)-3-메톡시메틸옥시-4-하이드록시피롤리딘-1-일]피리딘(실시예 11lb) 14.7 g의 N,N-디메틸포름아미드 50ml의 용액에, 얼음욕 중 교반하면서 60% 유성 수소화나트륨 3.88g을 소량씩 가했다. 얼음욕 중 10분간 교반하고, 다시 실온에서 20분 교반한 후, 얼음욕 중 2-(2-브로모에틸)옥시테트라하이드로-2H-피란 14.7ml을 소량씩 적하했다. 반응액을 실온에서 20분 교반한 후, 60℃에서 20분 교반했다. 실온에서 2-(2-브로모에틸)옥시테트라하이드로-2H-피란을 7.4ml 추가로 가한 후, 60℃에서 30분 가열 교반했다. 방냉 후, 반응액을 물에 주입하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(3:1)에 이어 헥산/초산에틸(2:1)로 용출하여 표기 화합물 17.58g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.50-1.59(4H, m), 1.67-1.83(2H, m), 3.39(3H, s), 3.48- 3.61(4H, m), 3.67-3.75(4H, m), 3.82-3.88(2H, m), 4.13-4.14(1H, m), 4.31-4.34(1H, m), 4.61-4.63(1H, m), 4.70-4.74(2H, m), 6.25(1H, d, J=8Hz), 6.69(1H, d, J=7Hz), 7.22-7.27(1H, M)

b) 2-브로모-6-[(3R,4R)-3-메톡시메틸옥시-4- 2-하이드록시에틸[옥시피롤리딘-1-일]피리딘

2-브로모-[(3R,4R)-3-메톡시메틸옥시-4-[2-(테트라하이드로-2H-2-피라닐옥시)에틸]옥시피롤리딘-1-일]피리딘 17.09g의 메탄올 6Oml 용액에, 얼음욕 중 p-톨루엔술폰산 1수화물 2.26g을 소량씩 가했다. 얼음 냉각 하에 30분 교반한 후, 실온에서 2시간 교반했다. p-톨루엔술폰산 1수화물을 추가로 377Mg 가하여 2시간 교반한 후, 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액에 주입하고 초산에틸로 2회 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, 실리카겔로 여과한 후, 표기 화합물 13.14g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.39(3H, s), 3.53-3.56(2H, m), 3.66-3.75(6H, m), 4.10-4.13(1H, m), 4.30-4.31(1H, m), 4.70-4.74(2H, m), 6.25(1H, d, J=8Hz), 6.70(1H, d, J=8Hz), 7.24-7.28(1H, m)

c) 2-브로모-6-[(3R,4R)-3-메톡시메틸옥시-4-[2-메탄설포닐옥시)에틸]옥시피롤리딘-1-일]피리딘

2-브로모-6-[(3R,4R)-3-메톡시메틸옥시-4-(2-하이드록시에틸)옥시피롤리딘-1-일]피리딘 13.14g의 디클로로메탄 70ml 용액에, 얼음욕 중 트리에틸아민 7.9ml을 천천히 가한다. 이어, 염화메탄설포닐 3.2ml을 천천히 가하여 15분 교반한 후, 반응액을 물에 주입하고 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, NH-실리카겔로 여과한 후, 표기 화합물 15.66g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.00(3H, s), 3.38(3H, s), 3.52-3.59(2H, m), 3.66-3.72(2H, m), 3.82-3.84(2H, m), 4.10-4.15(1H, m), 4.28-4.30(1H, m), 4.33-4.35(2H, m), 4.71(2H, s), 6.25(1H, d, J=8Hz), 6.71(1H, d, J=8Hz), 7.24-7.28(1H, m)

d) 2-브로모-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-(2-메탄설포닐옥시에틸)옥시피롤리딘-1-일]피리딘

2-브로모-6-[(3R,4R)-3-메톡시메틸옥시-4-(2-메탄설포닐옥시에틸)옥시피롤리딘-1-일]피리딘 15.66g의 메탄올 160ml 용액에, 얼음욕 중 교반하면서 농축황산 2.0ml을 천천히 적하했다. 반응액을 실온에서 10분, 이어 50℃에서 45분 교반했다. 또 농축황산 1.0ml을 적하한 후, 50℃에서 1시간 교반했다. 방냉 후, 반응액을 탄산칼륨 수용액에 주입하고 초산에틸로 2회 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 제거하여 실리카겔로 여과한 후, 표기 화합물 11.82g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.01(3H, s), 3.44-3.56(2H, m), 3.69-3.87(4H, m), 4.01- 4.04(1H, m), 4.34-4, 37(2H, m), 4.44-4.45(1H, m), 6.25(1H, d, J=8Hz), 6.72(1H, d, J=7Hz), 7.24-7.28(1H, m)

e) 2-브로모-6-[(3R,4R)-3,4-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일]피리딘

2-브로모-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-(2-메탄설포닐옥시에틸)옥시피롤리딘-1-일]피리딘 11.82g의 N,N-디메틸포름아미드 150ml 용액에, 얼음욕 중 교반하면서 60% 유성 수소화나트륨 1.49g을 소량씩 가했다. 이어, 실온에서 1시간 교반한 후, 60% 유성 수소화나트륨 372mg을 추가했다. 또 45분간 교반한 후, 반응액을 물에 주입하고 초산에틸로 2회 추출하고, 유기층을 물, 이어 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, 초산에틸/헥산으로 결정화하여 표기 화합물 5.35g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.20-3.25(2H, m), 3.73-3, 92(8H, m), 6.23(1H, d, J=8Hz), 6.73(1H, d, J=8Hz), 7.25-7.29(1H, m)

f) 2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일]피리딘

2-브로모-6-[(3R,4R)-3,4-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일]피리딘 5.3g과 염화1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 니켈(II) 509mg의 테트라하이드로푸란 100ml 용액에, 얼음 냉각 하에 염화벤질마그네슘의 1.06몰 테트라하이드로푸란 용액 26.6ml을 10분에 걸쳐 적하했다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응액을 포화염화 암모늄 수용액에 주입하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(10:1)에 이어서 헥산/초산에틸(1:2)로 용출했다. 조생성물을 헥산/ 초산에틸로 결정화하여 표기 화합물 4.84g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.20-3.25(2H, m), 3.72-3.91(8H, m), 3.96(2H, s), 6.13(1H, d, J=8Hz), 6.39(1H, d, J=7Hz), 7.17-7.36(6H, m)

g) 2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일]-3-요오드피리딘

2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일]피리딘 4.84g의 N,N-디메틸포름아미드 40ml의 용액에, 얼음욕 중 교반하면서, N-요오드숙신산이미드 4.04g을 소량씩 가하고, 그대로 하룻밤 교반했다. 반응액을 물에 주입하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 아황산나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 순차로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 제거하고, 실리카겔로 여과한 후, 헥산/초산에틸로 결정화하여 표기 화합물 5.12g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.15-3.18(2H, m), 3.71-3.91(8H, m), 4.14-4.22(2H, m), 5.95(1H, d, J=9Hz), 7.18-7.39(5H, m), 7.70(1H, d, J=9Hz)

h) (3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일]-3-요오드피리딘 5.12g, (3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀 1.83g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 140mg, 요오드화제1구리 115mg, 트리에틸아민 3.4ml, 메탄올 12ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 묽은 암모니아수에 주입하 고, 초산에틸/테트라하이드로푸란(1:1)으로 추출 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 용매를 제거했다. 잔사를 테트라하이드로푸란/메탄올/초산에틸에 의해 결정화하여 표기 화합물 3.59g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.37-1.44(1H, m), 1.55-1.64(1H, m), 1.87-1.91(1H, m), 2.04-2.05(2H, m), 2.75-2.89(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.18-3.28(3H, m), 3.73-3.91(8H, m), 4.11-4.21(2H, m), 6.12(1H, d, J=9Hz), 7.14-7.34(5H, m), 7.44(1H, d, J=9Hz)

실시예 115

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-사이클로프로필옥시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-6-[(3R,4R)-3-메톡시메틸옥시-4-비닐옥시피롤리딘-1-일]피리딘

2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]피리딘(실시예 10a) 906mg, 테트라하이드로푸란 10ml의 혼합물에 얼음 냉각 하에 60% 유성 수소화나트륨 145mg을 가하고, 동온에서 1시간 교반했다. 클로로메틸메틸에테르 0.252ml을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반 후, 반응액에 물, 초산에틸을 가하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사에 에틸비닐에테르 4ml, 초산수은 238mg을 가하여 실온에서 2일밤 교반했다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액, 디에틸에테르를 가하여 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사를 15% 초산에 틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 표기 화합물 229mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.39(3H, s), 3.51-3.61(4H, m), 3.97(2H, s), 4.12(1H, dd, J=2, 7Hz), 4.42-4.46(2H, m), 4.54-4.55(1H, m), 4.71-4.76(2H, m), 6.17(1H, d, J=8Hz), 6.34-6.42(2H, m), 7.16-7.34(6H, m)

b) 2-벤질-6-[(3R,4R)-3-메톡시메틸옥시-4-사이클로프로필옥시피롤리딘-1-일]피리딘

2-벤질-6-[(3R,4R)-3-메톡시메틸옥시-4-비닐옥시피롤리딘-1-일]피리딘 229mg, 디요오드메탄 217㎕, 디에틸아연의 1.0몰 헥산 용액 1.35ml, 톨루엔 3ml의 혼합물을 80℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 염화 암모늄을 가하고, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사를 15% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 표기 화합물 47.8mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=0.50-0.63(4H, m), 3.38-3.42(4H, m), 3.52-3.60(2H, m), 3.69-3.75(2H, m), 3.97(2H, s), 4.18-4.21(1H, m), 4.30-4.33(1H, m), 4.70-4.74(2H, m), 6.16(1H, d, J=8Hz), 6.33(1H, d, J=8Hz), 7.17-7.33(6H, m)

c) (3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-사이클로프로필옥시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-6-[(3R,4R)-3-메톡시메틸옥시-4-사이클로프로필옥시피롤리딘-1-일]피리딘 47.8mg, 디클로로메탄 1.5ml, 트리플루오로초산 0.156ml의 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액, 초산에틸을 가하여 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사를 실시예 10과 동일한 반응을 실행하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=0.50-0.62(4H, m), 1.35-1.43(1H, m), 1.53-1.61(1H, m), 1.82-1.90(1H, m), 1.99-2.06(2H, m), 2.71-2.91(4H, m), 2.98(1H, d, J=14Hz), 3.20(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.36-3.41(1H, m), 3.43-3.47(1H, m), 3.55-3.58(1H, m), 3.68(1H, dd, J=5, 11Hz), 3.75(1H, dd, J=5, 12Hz), 4.06-4.15(3H, m), 4.39-4.42(1H, m), 6.12(1H, d, J=8Hz), 7.13-7.32(5H, m), 7.40(1H, d, J=8Hz)

실시예 116

(3R)-3-[2-벤질-5-클로로-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-5-클로로-3-요오드-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘

2-벤질-3-요오드-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘(실시예 10c) 256mg, N,N-디메틸포름아미드 3ml의 혼합물에 N-클로로숙신산이미드 100mg을 소량씩 가하여 70℃에서 2시간 교반했다. 방냉 후, 물, 초산에틸을 가하여 추출, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사를 25% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 표기 화합물 132mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.39(3H, s), 3.64-3.69(2H, m), 3.76-3.79(1H, m), 3.86-3.90(1H, m), 3.94-3.97(1H, m), 4.14(2H, s), 4.30-4.33(1H, m), 7.18-7.33(5H, m), 7.74(1H, s)

b) (3R)-3-[2-벤질-5-클로로-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-5-클로로-3-요오드-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]피리딘 132mg, (3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀 49.4mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 17.2mg, 요오드화제1구리 11.3mg, 트리에틸아민 12l㎕, 메탄올 1.5ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 1시간 가열 환류시켰다. 방냉 후 반응액에 물, 포스핀에틸을 가하여 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사를 3% 메탄올/초산에틸로 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 표기 화합물 125mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.36-1.44(1H, m), 1.56-1.63(1H, m), 1.82-1.89(1H, m), 1.99-2.05(2H, m), 2.50-2.88(4H, m), 3.00(1H, d, J=14Hz), 3.20(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.40(3H, s), 371-3.78(3H, m), 3.92-3.97(1H, m), 4.00-4.04(1H, m), 4.09(2H, s), 4.30-4.32(1H, m), 7.17-7.29(5H, m), 7.45(1H, s)

실시예 117

(3R)-3-[2-벤질-5-브로모-6-[(3R,4R)-3-하이드록시4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 116의 N-클로로숙신산이미드를 N-브로모숙신산이미드로 바꾸고 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.36-1.44(1H, m), 1.58-1.64(1H, m), 1.82-1.91(1H, m), 1.99-2.06(2H, m), 2.72-2.93(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.40(3H, s), 3.72-3.80(3H, m), 3.92-3.97(1H, m), 4.01-4.06(1H, m), 4.09(2H, s), 4.30-4.32(1H, m), 7.16-7.30(5H, m), 7.67(1H, s)

실시예 118

(3R)-3-[2-벤질-6-(3,3-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-브로모-6-(3,3-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일]피리딘

2,6-디브로모피리딘 5.7g, 3-하이드록시피롤리딘 2.5g, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) 3.6ml, 테트라하이드로푸란 20ml의 혼합물을 질소 분위기에서 70℃의 기름욕 중 11시간 가열 교반했다. 초산에틸-물로 분액하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 건조 후 농축했다. 잔사를 10-30% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하고, 2-브로모-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘 5.9g을 얻었다.

다음에, 옥자릴클로라이드 2.8ml의 디클로로메탄 100ml 용액을 드라이아이스-아세톤욕 중 교반하면서, 디메틸설폭사이드 4.6ml을 적하하고, 이어서 이 2-브로모-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘 5.9g의 디클로로메탄 50ml 용액을 적하하고, 마지막으로 트리에틸아민 17ml을 적하하고, 1시간 걸려 실온까지 되돌렸다. 반응액을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 건조 후 농축했다. 잔사에 톨루엔 50ml, 에틸렌글리콜 7ml, 촉매량의 p-톨루엔술폰산 1수화물을 가하고, 물을 제거하면서 3시간 가열 환류시켰다. 냉각 후, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 건조 후 농축했다. 잔사를 5-7% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 6.3g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.30(2H, t, J=7Hz), 3.54(2H, s), 3.58(2H, t, J=7Hz), 3.96-4.04(4H, m), 6.22(1H, d, J=8Hz), 6.70(1H, d, J=8Hz), 7.24(1H, t, J=8Hz)

b) 2-벤질-6-(3,3-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일)피리딘

2-브로모-6-(3,3-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일)피리딘 6.3g, 염화1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 니켈(II) 240mg, 테트라하이드로푸란 20ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 얼음욕 중 교반하여 두고, 여기에 브롬화벤질 3.4ml, 마그네슘 0.8g, 디에틸에테르 15ml로 조제한 브롬화벤질마그네슘의 디에틸에테르 용액을 적하하고, 그대로 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 포화염화 암모늄 수용액과 초산에틸로 분액하고, 유기층은 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 건조 후 농축했다. 잔사를 5-10% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 6.6g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.19(2H, t, J=7Hz), 3.57(2H, s), 3.59(2H, t, J=7Hz), 3.97(2H, s), 4.01(4H, s), 6.14(1H, d, J=8Hz), 6.34(1H, d, J=7Hz), 7.16-7.35(6H, m)

c) 2-벤질-3-요오드-6-(3,3-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일)피리딘

2-벤질-6-(3,3-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일)피리딘 6.6g, N,N-디메틸포름아미드 60ml의 혼합물을 얼음욕 중 교반해 두고, 여기에 N-요오드숙신산이미드 5.5g을 가하고, 그대로 실온에서 하룻밤 교반했다. 티오황산나트륨 1몰 수용액을 1Oml 가하고, 초산에틸과 물로 분액하고, 유기층은 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 건조 후 농축했다. 잔사를, 5-10% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 6.7 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.17(2H, t, J=7Hz), 3.50(2H, s), 3.54(2H, t, J=7Hz), 4.00(4H, s), 4.18(2H, s), 5.95(1H, d, J=8Hz), 7.18(1H, t, J=7Hz), 7.26(2H, t, J=7Hz), 7.37(2H, d, J=7Hz), 7.68(1H, d, J=8Hz)

d) (3R)-3-[2-벤질-6-(3,3-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-3-요오드-6-(3,3-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일)피리딘 3.0g, (3R)-3-에 티닐-3-퀴누클리디놀 1.07g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 82mg, 요오드화제1구리 68mg, 트리에틸아민 2.0ml, 메탄올 7ml의 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 묽은 암모니아수-초산에틸로 분액하고, 수세, 무수 황산마그네슘 건조 후 농축했다. 잔사에 테트라하이드로푸란 10ml을 가하여 가열용해한 시점에서 초산에틸 15ml를 가하고, NH-실리카겔 10g을 통과시켜 여과, 초산에틸로 세척하고, 농축했다. 초산에틸로부터 결정화하여 표기 화합물 2.79g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.34-1.94(3H, m), 1.98-2.06(2H, m), 2.18(2H, t, J=8Hz), 2.70-2.94(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.55(2H, s), 3.60(2H, t, J=8Hz), 4.01(4H, s), 4.15(2H, s), 6.12(1H, d: J=8Hz), 7.12-7.34(5H, m), 7.41(1H, d, J=8Hz)

실시예 119

(3R)-3-[2-벤질-5-클로로-6-(3,3-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 118c에서 얻어진 2-벤질-3-요오드-6-(3,3-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일)피리딘 500mg, N-클로로숙신산이미드 174mg, N,N-디메틸포름아미드 5ml의 혼합물을 60℃에서의 기름욕 중 5시간 가열 교반했다. 반응액에 티오황산나트륨 1몰 수용액 1ml을 가하고, 초산에틸-물로 분액하고, 유기층은 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 건조 후 농축했다. 5-10% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하고, 2-벤질-3-요오드-5-클로로-6-(3,3-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일)피리딘 320mg을 얻었다. 다음에 실시예 118d와 동일하게 표기 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.92(3H, m), 1.98-2.05(2H, m), 2.09(2H, t, J=7Hz), 2.70-2.94(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.80(2H, s), 3.84(2H, t, J=7Hz), 4.00(4H, s), 4.10(2H, s), 7.14-7.32(5H, m), 7.44(1H, s)

실시예 120

(3R)-3-[2-벤질-6-(cis-3,4-디메톡시피롤리딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-브로모-6-(3-피롤린-1-일)피리딘

2,6-디브로모피리딘 12.4g, 3-피롤린(순도65%, 알드리치사) 7.2g, 탄산칼륨 14.5g, 1-메틸-2-피롤리디논 100ml의 혼합물을, 125℃에서 4시간 가열 교반했다. 방냉 후, 반응액을 물에 주입하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 수세, 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산에 이어서 헥산/초산에틸(10:1)로 용출하여 표기혼합물을 2-브로모-6-(피롤리딘-1-일)피리딘과의 혼합물로서 11.6g 얻었다.

b) 2-벤질-6-(3-피롤린-1-일)피리딘

2-브로모-6-(3-피롤린-1-일)피리딘과 2-브로모-6-(피롤리딘-1-일)피리딘의 혼합물 11.6g, 염화1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 니켈(II) 1.4g의 테트라하이드로푸란 20ml의 혼합물에, 얼음욕 중 염화벤질마그네슘의 1.07몰 테트라하이드로푸란 용액 72.3ml을 10분에 걸쳐 적하했다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응액을 포화염화 암모늄 수용액에 주입하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정했다. 용매를 제거한 후, NH-실리카겔(후지 실리시아) 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산에 이어서 헥산/초산에틸(20:1)로 용출하여 표기 화합물을 2-벤질-6-(피롤리딘-1-일)피리딘과의 혼합물로서 11.8g 얻었다.

c) 2-벤질-6-(cis-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일)피리딘

2-벤질-6-(3-피롤린-1-일)피리딘과 2-벤질-6-(피롤리딘-1-일)피리딘과의 혼합물 11.8g, N-메틸모르폴린-N-옥사이드의 50% 수용액 23.5g, 아세톤 50ml, 물 10ml의 혼합물에, 얼음욕 중 4산화오스뮴의 2.5% 2-메틸-2-프로판올 용액 2.3m1를 소량씩 적하했다. 얼음욕 중 2시간 교반한 후, 추가로 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 티오황산나트륨 수용액을 가하고, 실온에서 30분 교반한 후, 초산에틸로 추출, 유기층을 수세, 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(5:1)에 이어 초산에틸로 용출하여 표기 화합물 4.2g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.47-3.50(2H, m), 3.71-3.75(2H, m, 3.97(2H, s), 4.37-4.39(2H, m), 6.15(1H, d, J=8Hz): 6.37(1H, d, J=7Hz), 7.17-7.35(6H, m)

d) 2-벤질-6-(cis-3,4-디메톡시피롤리딘-1-일)피리딘

2-벤질-6-(cis-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일)피리딘 781mg, 요오드화메틸 536㎕, N,N-디메틸포름아미드 6.0ml의 혼합물에, 얼음욕 중 60% 유성 수소화나트륨 347mg을 소량씩 가했다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액에 소량씩 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 수세, 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(5:1)에 이어 헥산/초산에틸(1:1)로 용출하여 표기 화합물 783mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.47(6H, s), 3.60-3.65(4H, m), 3.97-4.02(4H, m), 6.16(1H, d, J=8Hz), 6.34(1H, d, J=7Hz), 7.18-7.34(6H, m)

e) 2-벤질-6-(cis-3,4-디메톡시피롤리딘-1-일)-3-요오드피리딘

2-벤질-6-(cis.3,4-디메톡시피롤리딘-1-일)피리딘 783mg, N,N-디메틸포름아미드 7.0ml의 혼합물에, 얼음 냉각 하에 N-요오드숙신산이미드 708mg을 소량씩 가하고, 그대로 하룻밤 교반했다. 반응액을 물에 주입하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 티오황산나트륨으로 세정, 수세, 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거한 후, NH-실리카겔(후지 실리시아) 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(5:1)에 이어 헥산/초산에틸(3:1)로 용출하여 표기 화합물 995mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.46(6H, s), 3.54-3.55(4H, m), 3.97-4.01(2H, m), 4.19(2H, s), 5.97(1H, d, J=9Hz), 7.16-7.38(5H, m), 7.69(1H, d, J=9Hz)

f) (3R)-3-[2-벤질-6-(cis-3,4-디메톡시피롤리딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3- 누클리디놀

2-벤질-6-(cis-3,4-디메톡시피롤리딘-1-일)-3-요오드피리딘 510mg, (3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀 200mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 139mg, 요오드화제1구리 1lmg, 트리에틸아민 0.50ml, N,N-디메틸포름아미드 5.0ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 75℃에서 2시간 가열 교반했다. 반응액을 묽은 암모니아수에 주입하고, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, NH-실리카겔(후지 실리시아) 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(1:1)에 이어 초산에틸/메탄올(15:1)로 용출하여 표기 화합물 281mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.40(1H, m), 1.57-1.68(1H, m), 1.87-1.92(1H, m), 2.02-2.04(2H, m), 2.74-2.87(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, d, J=14Hz), 3.47(6H, s), 3.60(4H, m), 3.99(2H, m), 4.16(2H, s), 6.13-6.15(1H, m), 7.14-7.33(5H, m), 7.42(1H, d, J=9Hz)

실시예 121

(3R)-3-[2-벤질-6-(cis-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-6-(cis-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일)피리딘

2-벤질-6-(cis-3,4.디히드록시피롤리딘-1-일)피리딘 300mg, 파라포름알데히드 376mg, 농축황산 0.7ml, 초산 5.0ml의 혼합물을, 90℃에서 2시간 가열 교반했다. 방냉 후, 반응액을 탄산칼륨 수용액에 천천히 주입하고, 초산에틸로 추출, 유 기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(5:1)에 이어 헥산/초산에틸(3:1)로 용출하여 표기 화합물을 221mg 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.37-3.41(2H, m), 3.90-3.93(2H, m), 3.97(2H, s), 4.81-4.82(2H, m), 4.97(1H, s), 5.11(1H, s), 6.26(1H, d, J=8Hz), 6.43(1H, d, J=7Hz), 7.17-7.37(6H, m)

b) 2-벤질-6-(cis-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일)-3-요오드피리딘

2-벤질-6-(cis-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일)피리딘 150mg, N,N-디메틸포름아미드 5.0ml의 혼합물에, 얼음 냉각 하에 N-요오드숙신산이미드 143mg을 소량씩 가하고, 그대로 하룻밤 교반했다. 반응액을 물에 주입하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 티오황산나트륨으로 세정, 수세, 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산에 이어서 헥산/초산에틸(4:1)로 용출하여 표기 화합물 116mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.34-3.38(2H, m), 3.82-3.86(2H, m), 4-19(2H, s), 4.79-4.89(2H, m), 4.95(1H, s), 5.09(1H, s), 6.06(1H, d, J=9Hz), 7.07-7.38(5H, m), 7.72(1H, d, J=9Hz)

c) (3R)-3-[2-벤질-6-(cis-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-6-(cis-3,4-메틸렌디옥시피롤리딘-1-일)-3-요오드피리딘 116mg, (3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀 47mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 33mg, 요오드화제1구리 3mg, 트리에틸아민 0.12ml, N,N-디메틸포름아미드 3.0ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 75℃에서 4시간 가열 교반했다. 반응액을 묽은 암모니아수에 주입하고, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, NH-실리카겔(후지 실리시아) 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(1:1)에 이어 초산에틸/메탄올(20:1)로 용출하여 표기 화합물 38mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.40-1.43(1H, m), 1.63(1H, m), 1.80-1.88(1H, m), 2.00-2.12(2H, m), 2.72-2.85(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.11-3.23(1H, m), 3.41-3.44(2H, m), 3, 88-3.91(2H, m), 4.16(2H, s), 4.81-4.82(2H, m), 4.96(1H, s), 5.10(1H, s), 6.23(1H, d, J=9Hz), 7.17-7.32(5H, m), 7.45(1H, d, J=9Hz)

실시예 122

(3R)-3-[2-벤질-6-(cis-3-이소프로필옥시4-하이드록시피롤리딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-6-[cis-3,4-디메틸메틸렌디옥시피롤리딘-1-일]피리딘

2-벤질-6-(cis-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일)피리딘 2.5g, dl-10-캄포르술폰산 2.3g, 2,2-디메톡시프로판 20ml, N,N-디메틸포름아미드 5.0ml의 혼합물을, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응액에, 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 수세, 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거한 후, 실리카 겔을 통과시켜 여과, 초산에틸로 용출시키고 표기 화합물 2.87g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.37(3H, s), 1.48(3H, s), 3.33-3.40(2H, m), 3.85-3.88(2H, m), 3.97(2H, s), 4.86-4.87(2H, m), 6.24(1H, d, J=8Hz), 6.39(1H, d, J=7Hz), 7.17-7.35(6H, m)

b) 2-벤질-6-(cis-3-이소프로필옥시4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘

2-벤질-6-[cis-3,4-(디메틸메틸렌디옥시)피롤리딘-1-일]피리딘 460mg의 디에틸에테르 5.0ml 용액에, -20℃에서 디이소부틸알루미늄하이드리드의 1.5몰 헥산 용액을 소량씩 가했다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응액을 염화 암모늄 수용액에 주입하고 셀라이트에 통과시켜 여과후, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거한 후, 실리카겔을 통과시켜 여과, 초산에틸로 용출하여 표기 화합물 369mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.22-1.27(6H, m), 3.44-3.50(2H, m), 3.63-3.84(3H, m), 3.97(2H, s), 4.09-4.15(1H, m), 4.33-4.37(1H, m), 6..13-6.15(1H, m), 6.34(1H, d, J=7Hz), 7.17-7.32(6H, m)

c) 2-벤질-6-(cis-3-이소프로필옥시-4-하이드록시피롤리딘-1-일)-3-요오드피리딘

2-벤질-6-(cis-3-이소프로필옥시-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘 396mg, N,N-디메틸포름아미드 5.0ml의 혼합물에, 얼음 냉각 하에 N-요오드숙신산이미드 342mg을 소량씩 가하고, 그대로 하룻밤 교반했다. 반응액을 물에 주입하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 티오황산나트륨으로 세정, 수세, 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산에 이어서 헥산/초산에틸(3:1)로 용출하여 표기 화합물 464mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.21-1.27(6H, m), 3.40-3.46(2H, m), 3.56-3.82(3H, m), 4.09-4.19(3H, m), 4.31-4.34(1H, m), 5.96(1H, d, J=8Hz), 7.16-7.38(5H, m), 7.68(1H, d, J=8Hz)

d) (3R)-3-[2-벤질-6-(cis-3-이소프로필옥시-4-하이드록시피롤리딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-6-(cis-3-이소프로필옥시-4-하이드록시피롤리딘-1-일)-3-요오드피리딘 464mg, (3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀 176mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 122mg, 요오드화제1구리 10mg, 트리에틸아민 0.44ml, N,N-디메틸포름아미드 5.0ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 75℃에서 2시간 가열 교반했다. 반응액을 묽은 암모니아수에 주입하고, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, NH-실리카겔(후지 실리시아) 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 헥산/초산에틸(1:1)에 이어 초산에틸/메탄올(20:1)로 용출하여 표기 화합물 168mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.21-1.27(6H, m), 1.50-1.97(3H, m), 2.04-2.17(2H, m), 2.75-2.98(4H, m), 3.12(1H, d, J=14Hz), 3.28-3.31(1H, m), 3.41-3.64(3H, m), 3.73-3.81(2H, m), 4.11-4.14(3H, m), 4.36(1H, br.s), 6.14(1H, d, J=9Hz), 7.16-7.29(5H, m), 7.41(1H, d, J=9Hz)

실시예 123

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디메톡시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-[(3R,4R)-3,4-디메틸메틸렌디옥시-2-피롤리디논-1-일]피리딘

2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-요오드피리딘(제조예 12) 3.6g과, 문헌상 기지의 방법(J.Org.Chem1969, 34, 675.)으로 합성한(3R,4R)-3,4-디메틸메틸렌디옥시-2-피롤리디논 1.5g, 요오드화제1구리 1.1g, 탄산칼륨 3.3g을 1-메틸노피롤리디논 20ml에 현탁하고, 질소 분위기 하에서, 기름욕 중 140℃에서 20분간 가열 교반했다. 방냉 후, 초산에틸 및 암모니아수를 가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층은 또한 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 20-50% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 2g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.42(3H, s), 1.46(3H, s), 3.37(3H, s), 4.08-4.13(3H, m), 4.26(1H, d, J=13Hz), 4.80(2H, s), 5.14(2H, dd, J=6.8, 10Hz), 7.17-7.31(5H, m), 7.42(1H; d, J=9.0Hz), 8.22(1H, d, J=9.0Hz)

b) 2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디메틸메틸렌디옥시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-[(3R,4R)-3,4-디메틸메틸렌디옥시-2-피롤리디논-1-일]피리딘 2g에 트리플루오로초산 5ml을 가하고, 6시간 실온에서 교반했다. 그 후, 탄산칼륨 수용액으로 중화하고, 초산에틸로 추출했다. 또한 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 디클로로메탄 30ml에 용해하고, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 2.1g, 4-디메틸아미노피리딘 192mg, 트리에틸아민 0.8ml을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 그 후, 용매를 제거하고, 25% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 2.2g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.42(3H, s), 1.46(3H, s), 4.03(1H, dd, J=4.0, 13Hz), 4.18(2H, s), 4.23(1H, d, J=13Hz), 4.79-4.83(2H, m), 7.20-7.42(5H, m), 7.60(1H, d, J=9.2Hz), 8.44(1H, d, J=9.2Hz)

c) 2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디메톡시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 (A) 및 2-벤질-6-[(3R,4R)-4-하이드록시-3-메톡시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 (B)

2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디메틸메틸렌디옥시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 2.2g을 메탄올 20ml에 용해하고, 5N 염산 5ml을 가하고, 실온에서 1-5시간, 기름욕 중 50℃에서 2시간 교반했다. 방냉 후, 탄산칼륨 수용 액으로 중화하고, 초산에틸로 추출했다. 또한 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 아세토니트릴 20ml에 용해하고, 요오드화메틸 1.5ml, 산화은(I) 5.6g을 가하고, 기름욕 중 60℃에서 1.5시간 가열 교반했다. 불용물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 33-50% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물 (A)을 685mg, 및 표기 화합물 (B)을 599mg 얻었다.

화합물(A): ¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.47(3H, s), 3.69(3H, s), 3.80(1H, dd, J=3.8, 12Hz), 4.07-4.21(5H, m), 7.22-7.29(5H, m), 7.58(1H, d, J=9.2Hz), 8.38(1H, d, J=9.2Hz)

화합물(B): ¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.48(1H, d, J=4.6Hz), 3.74(3H, s), 3.86(1H, dd, J=13Hz, 4.0Hz), 4.06-4.18(4H, m), 4.54-4.57(1H, m), 7.24-7.30(5H, m), 7.59(1H, d} J=9.0Hz), 8.37(1H, d, J=9.0Hz)

d) (3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디메톡시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디메톡시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 685mg과, (3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀 293mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 107mg, 요오드화제1구리 22mg, 트리에틸아민 0.7ml의 혼합물에, N,N-디메틸포름아미드 5ml을 가하고, 질소 분위기 하에서, 기름욕 중 60℃에서 1.3시간 가열 교반했다. 방냉 후, 초산에틸 및 암모니아수를 가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층은 또한 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 66% 초산에틸/헥산 및 2% 메탄올/초산에틸을 용출 용매로 하는 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 361mg 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.48(1H, m), 1.57-1.67(1H, m), 1.68-1.92(1H, m), 2.00-2.19(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=1.6, 14Hz), 3.48(3H, s), 3.70(3H, s), 3.84(1H, dd, J=2.0, 13Hz), 4.09(1H, d, J=2.8Hz), 4.15-4.17(1H, m), 4.23-4.25(3H, m), 7.09-7.29(5H, m), 7.67(1H, d, J=8.8Hz), 8.24(1H, d, J=8.8Hz)

실시예 124

(3R)-3-[2-벤질-6-(3R,4R)-4-하이드록시-3-메톡시-2-피롤리디논-1-일]-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-6-[(3R,4R)-4-하이드록시-3-메톡시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트(실시예 123c)를 이용하고, 이하 실시예 123과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.36-1.47(1H, m), 1.58-1.68(1H, m), 1.82-1.93(1H, m), 2.00-2.09(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.74(3H, s), 3.90(1H, dd, J=4.0, 13Hz), 4.07(1H, d, J=3.6Hz), 4.21(1H, d, J=13Hz), 4.24(2H, s), 4.55(1H, dd, J=3.6, 4.0Hz), 7.08-7.28(5H, m), 7.66(1H, d, J=8.4Hz), 8.21(1H, d, J=8.4Hz)

실시예 125

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디메틸메틸렌디옥시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 123과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.45(1H, m), 1.42(3H, s), 1.47(3H, s), 1.58-1-72(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 2.00-2.08(2H, m), 2.71-2.95(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=1.8, 14Hz), 4.07(1H, dd, J=4.0, 13Hz), 4.25(2H, s), 4.29(1H, d, J=13Hz), 4.78-4.83(2H, m), 7.18-7.28(5H, m), 7.69(1H, d, J=8.6Hz), 8.29(1H, d, J=8.6Hz)

실시예 126

3-[2-벤질-6-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 123과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.48(1H, m), 1.60-1.70(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 2.00-2.13(2H, m); 2.74-2.98(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, d, J=14Hz), 4.23(2H, t, J=8.1Hz), 4.24(2H, s), 4.47(2H, t, J=8.1Hz), 7.17-7.28(5H, m), 7.66(1H, d, J=8.7Hz), 8.02(1H, d, J=8.7Hz)

실시예 127

3-[2-벤질-6-(2-피롤리디논-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 123과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.47(1H, m), 1.58-1.70(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 2.03-2.15(2H, m), 2.09(2H, tt, J=7.2, 8.1Hz), 2.65(2H, t, J=8.1Hz), 2.73-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.07(2H, t, J=7.2Hz), 4.24(2H, s), 7.18-7.27(5H, m), 7.66(1H, d, J=8.7Hz), 8.24(1H, d, J=8.7Hz)

실시예 128

(3R)-3-[2-벤질-6-(2-피롤리디논-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 123과 동일하게 합성했다.

실시예 129

3-[2-벤질-6-(2-피페리디논-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 123과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.48(1H, m), 1.58-1.65(1H, m), 1.70-1.97(5H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.59(2H, t, J=6.4Hz), 2.69-2.94(4H, m), 3.02(1H, dd, J=1.5, 14Hz), 3.22(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.93(2H, t, J=5.7Hz), 4.25(2H, s), 7.17-7.27(5H, m), 7.63(1H, d, J=8.5Hz), 7.74(1H, d, J=8.5Hz)

실시예 130

(3R)-3-[2-벤질-6-(2-피페리디논-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 123과 동일하게 합성했다.

실시예 131

(3R)-3-[2-벤질-6-[(4R)-4-하이드록시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 123과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.47(1H, m), 1.53-1.63(1H, m), 1.78-1.89(1H, m), 2.00-2.09(2H, m), 2.63(1H, dd, J=2.0, 18Hz), 2.68-2.94(4H, m), 2.93(1H, dd, J=6.2, 18Hz), 2.99(1H, dd, J=1.6, 14Hz), 3.20(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4, 09-4.18(2H, m), 4.20(2H, s), 4.50-4.56(1H, m), 7.15-7.28(5H, m), 7.53(1H, d, J=8.6Hz), 8.12(1H, d, J=8.6Hz)

실시예 132

(3R)-3-[2-벤질-6-[(4S)-4-하이드록시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 123과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.47(1H, m), 1.53-1.63(1H, m), 1.78-1.89(1H, m), 2.00-2.09(2H, m), 2.63(1H, dd, J=2, 0, 18Hz), 2.68-2.94(4H, m), 2.93(1H, dd, J=6.2, 18Hz), 2.99(1H: dd, J=1.6, 14Hz), 3.20(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.09-4.18(2H, m), 4.20(2H, s), 4.50-4.56(1H, m), 7.15-7.28(5H, m), 7.53(1H, d, J=8.6Hz), 8.12(1H, d, J=8.6Hz)

실시예 133

3-[2-벤질-6-(2-옥소-2,5-디하이드로피롤-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 131합성시에 부수적으로 생성되는 2-벤질-6-(2-옥소-2,5-디하이드로피롤-1-일)-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트를 이용하고, 이하 실시예 123과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.47(1H, m), 1.56-1.67(1H, m), 1.83-2.10(3H, m), 2.72-2.95(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=14Hz, 2.1Hz), 4.24(2H, s), 4.64(2H, t, J=1.8Hz), 6.23(2H, dt, J=6.0Hz, 1.8Hz), 7.18-7.29(6H, m), 7.67(1H, d, J=8.6Hz), 8, 26(1H, d, J=8.6Hz)

실시예 134

3R -3-[2-벤질-6-4S)-4-메톡시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 123과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.49(1H, m), 1.57-1.68(1H, m), 1.78-1.92(1H, m), 1.98-2.10(2H, m), 2.70-2.98(5H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, d, J=14Hz), 3.38(3H, s), 4.07-4.22(4H, m), 4.25(2H, s), 7.08-7.29(5H, m), 7.67(1H, d, J=8.6Hz), 8.23(1H, d, J=8.6Hz)

실시예 135

3-[2-벤질-6-(1-이미다졸릴)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 123과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.39-1.49(1H, m), 1.58-1.72(1H; m), 1.82-1.92(1H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.75-2.98(4H, m), 3.07(1H, d, J=14Hz), 3.27(1H, dd, J=1.9, 14Hz), 4.32(2H, s), 7.14(1H, d, J=8.2Hz), 7.18-7.30(7H, m), 7.78(1H, d, J=8.2Hz), 8.34(1H, s)

실시예 136

3-[2-벤질-6-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 123과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.48(1H, m), 1.58-1.68(1H, m), 1.75-1.90(1H, m), 2.00-2.09(2H, m), 2.69-2.95(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=1.8, 14Hz), 4.34(2H, s), 6.29(1H, dd, J=6.5, 7.2Hz), 6.63(1H, d, J=9.2Hz), 7.16-7.34(5H, m), 7.37(1H; ddd, J=2.1, 6.5, 9.2Hz), 7.79(1H, d, J=8.4), 7.89(1H, d, J=8, 4Hz), 7.92(1H, dd, J=2.1, 7.2Hz)

실시예 137

3-[2-벤질-6-(1-피라졸릴)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 123과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.48(1H, m), 1.58-1.68(1H, m), 1.79-1.93(1H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.31(2H, s), 6.44(1H, dd, J=1.0, 1.6Hz), 7.19-7.32(5H, m), 7.72-7.81(3H, m), 8.54(1H, dd, J=1.0, 2.7Hz)

실시예 138

(3R)-3-[2-벤질-6-(3,3-에틸렌디옥시-2-피롤리디논-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-[(3S)-3-하이드록시-2-피롤리디논-1-일]피리딘

2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-요오드피리딘(제조예 l2) 14.3g과, 문헌상 기지의 방법(Synthesis, 1978, 614.)으로 합성한 (3S)-3-하이드록시-2-피롤리디논 4.1g, 요오드화제1구리 4.6g, 탄산칼륨 13.7g을 l-메틸-2-피롤리디논 30ml에 현탁하고, 질소 분위기 하에서, 기름욕 중 140℃에서 20분간 가열 교반했다. 방냉 후, 초산에틸 및 암모니아수를 가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층은 또한 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 50-60% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 9.7g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.95-2.08(1H, m), 2.53-2.58(1H, m), 3.09(1H, br.s), 3.37(3H, s), 3.76(1H, td, J=10Hz, 6.6Hz), 4.12(2H, s), 4.19(1H, t, J=9.2Hz), 4.48(1H, t, J=10Hz), 5.14(2H, s), 7.17-7.30(5H, m), 7.42(1H, d, J=9.0Hz), 8.14(1H, d, J=9.0Hz)

b) 2-벤질-6-(3,3-에틸렌디옥시-2-피롤리디논-1-일)-3-하이드록시피리딘

2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-[(3S)-3-하이드록시-2-피롤리디논-1-일]피리딘 1.1g을 아세톤 20ml에 용해하고, 존스 시약 1ml을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반 했다. 2-프로판올 및 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층은 또한 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔 20ml에 용해하고, 에틸렌글리콜 1ml과 p-톨루엔술폰산 198mg을 가하고, 2시간 딘스탁 장치로 물을 제거하면서 가열 환류시켰다. 방냉 후, 얼음을 가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층은 또한 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 30-40% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 398mg 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.34(2H, t, J=6.9Hz), 4.01(2H, t, J=6.9Hz), 4.12(4H, s), 4.39(2H, s), 5.28(1H, br.s), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.18-7.30(5H, m), 8.11(1H, d, J=8.6Hz)

C) 2-벤질-6-(3,3-에틸렌디옥시-2-피롤리디논-1-일)-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

2-벤질-6-(3,3-에틸렌디옥시-2-피롤리디논-1-일)-3-하이드록시피리딘 505mg을 디클로로메탄 10ml에 용해하고, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 757mg, 4-디메틸아미노피리딘 61mg, 트리에틸아민 0.3ml을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 용매를 제거하고, 17% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 1.1g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.34(2H, t, J=7.0Hz), 3.96(2H, t, J=7.0Hz), 4.10- 4.21(4H, m), 4.34-4.42(2H, m), 7.20-7.42(5H, m), 7.59(1H, d, J=9.2Hz), 8.34(1H, d, J=9.2Hz)

d) (3R)-3-[2-벤질-6-(3,3-에틸렌디옥시-2-피롤리디논-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-6-(3,3-에틸렌디옥시-2-피롤리디논-1-일)-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 1.1g과, (3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀 437mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 168mg, 요오드화제1구리 24mg, 트리에틸아민 1.1ml의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 7ml을 가하고, 질소 분위기 하에서, 기름욕 중 60℃에서 1.3시간 가열 교반했다. 방냉 후, 초산에틸 및 암모니아수를 가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층은 또한 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 66% 초산에틸/헥산 및 2% 메탄올/초산에틸을 용출 용매로 하는 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 669mg 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.45(1H, m), 1.58-1.66(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 1.95-2.09(2H, m), 2.34(2H, t, J=6.8Hz), 2.71-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.00(2H, t, J=6.8Hz), 4.09-4.18(2H, m), 4.24(2H, s), 4.34-4.42(2H, m), 7.08-7.28(5H, m), 7.67(1H, d, J=8.4Hz), 8.22(1H, d, J=8.4Hz)

실시예 139

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3S)-3-플루오로-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜]에티닐-3- 퀴누클리디놀

a) 2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-[(3S)-3-(3-니트로벤젠설포닐옥시)-2-피롤리디논-1-일]피리딘

2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-[(3S)-3-하이드록시-2-피롤리디논-1-일]피리딘(실시예 138a) 2.2g을 초산에틸 20ml에 용해하고, 3-니트로벤젠설포닐클로라이드 2.3g, 4-디메틸아미노피리딘 183mg, 트리에틸아민 3ml을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 그 후, 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층은 다시 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 25-33% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 3.5g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.30-2.42(1H, m), 2.68-2.76(1H, m), 3.35(3H, s), 3.87-3.94(1H, m), 4.10(2H, s), 4.21(1H, ddd, J=2.4, 9.2, 12Hz), 5.14(2H, s), 5.32(1H, t, J=8.2Hz), 7.15-7.27(5H, m), 7.38(1H, d, J=9.0Hz), 7.81(1H, t, J=7.9Hz), 7.97(1H, d, J=9.0Hz), 8.38(1H, d, J=7.9Hz), 8.53(1H, d, J=7.9Hz), 8.88(1H, s)

b) 2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-[(3R)-3-아세톡시-2-피롤리디논-1-일]피리딘

탄산세슘 2.7 g을 디메틸설폭사이드 20ml에 현탁하고, 초산 1.2ml을 가했다. 실온에서 교반 하면서 2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-[(3S)-3-(3-니트로벤젠설포닐옥시)-2-피롤리디논-1-일]피리딘 3.5g의 디메틸설폭사이드 20ml 용액을 가하고, 질소 분위기 하에서, 기름욕 중 70℃에서 3시간 가열 교반했다. 방냉 후, 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층은 또한 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 33% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 2.2g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.00-2.18(1H, m), 2.18(3H, s), 2.60-2.68(1H, m), 3.37(3H, s), 3, 84-3.91(1H, m), 4.11(2H, s), 4.20(1H, ddd, J=2.4, 9.2, 12Hz), 5.15(2H, s), 5.51(1H, t, J=8.7Hz), 7.18-7.29(5H, m), 7.43(1H, d, J=9.0Hz), 8.17(1H, d, J=9.0Hz)

c) 2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-[(3R)-3-하이드록시-2-피롤리디논-1-일]피리딘

2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-[(3R)-3-아세톡시-2-피롤리디논-1-일]피리딘 453mg을 메탄올 5ml에 용해하고, 실온에서 교반하면서, 나트륨메톡시드의 28% 메탄올용액을 2방울 가하고, 30분간 교반했다. 그 후, 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층은 또한 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 66% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 371mg 얻었다.

d) 2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-[(3S)-3-플루오로-2-피롤리디논-1-일]피리딘

디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 0.18ml에 디클로로메탄 3ml을 가하고, 에탄올/드라이아이스욕으로 냉각 하에, 2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-[(3R)-3-하이드록시-2-피롤리디논-1-일]피리딘 371mg의 디클로로메탄 3ml 용액을 적하하고, 실온에서 되돌려 2시간 교반했다. 그 후, 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층은 또한 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 17-20% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 116mg 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.20-2.36(1H, m), 2.52-2.64(1H, m), 3.37(3H, s), 3.87-3.95(1H, m), 4.12(2H, s), 4.17-4.22(1H, m), 5.15(2H, s), 5.23(1H, dt, J=53, 7.2Hz), 7.17-7.29(5H, m), 7.44(1H, d, J=9.0Hz), 8.19(1H, d, J=9.0Hz)

e) (3R)-3-[2-벤질-6-[(3S)-3-플루오로-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

이하 실시예 138과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.48(1H, m), 1.56-1.75(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 2.0Q-2.08(2H, m), 2.21-2.38(1H, m), 2.55-2.68(1H, m), 2.72∼2.95(4H, m): 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.85-3.93(1H, m), -4.28(1H, m), 4.26(2H, s), 5.23(1H, dt, J=7.9, 7.6Hz), 7.08-7.28(5H, m), 7.71(1H, d, J=8.6Hz), 8.27(1H, d, J=8.6Hz)

실시예 14O

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R)-3-플루오로-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-3-메톡시메틸옥시-6-[(3S)-3-하이드록시-2-피롤리디논-1-일]피리딘(실시예 138a)를 이용하고, 실시예 139c와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.48(1H, m), 1.56-1.75(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 2.00-2.08(2H, m), 2.21-2.38(1H, m), 2.55-2.68(1H, m), 2.72-2.95(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.85-3.93(1H, m), 4.19-4.28(1H, m), 4.26(2H, s), 5.23(1H, dt, J=7.9, 7.6Hz), 7.08-7.28(5H, m), 7.71(1H, d, J=8.6Hz), 8.27(1H, d, J=8.6Hz)

실시예 141

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3S)-3-하이드록시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 123과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.39-1.49(1H, m), 1.50-1.78(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 1.98-2.09(2H, m), 2.52-2.61(1H, m), 2.73-2.94(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.72-3.79(1H, m), 4.12(1H, dd, J=7.2, 14Hz), 4.20-4.25(1H, m), 4.25(2H, s), 4.49(1H, dd, J=8.0, 10Hz), 7.08-7.28(5H, m), 7.69(1H, d, J=8.8Hz), 8.22(1H, d, J=8.8Hz)

실시예 142

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R)-3-하이드록시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 139의 방법으로 수산기를 반전하여 실시예 123과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.39-1.49(1H, m), 1.50-1.78(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 1.98-2.09(2H, m), 2.52-2.61(1H, m), 2, 73-2.94(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.72-3.79(1H, m), 4.12(1Hl dd, J=7.2, 14Hz), 4.20-4.25(1H, m), 4.25(2H, s), 4.49(1H, dd, J=8.0, 10Hz), 7.08-7.28(5H, m), 7.69(1H, d, J=8.8Hz), 8.22(1H, d, J=8.8Hz)

실시예 143

3R)-3-[2-벤질-6-[(3S)-3-메톡시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 123과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.48(1H, m), 1.58-1.68(1H, m), 1.85-2.10(4H, m), 2.41-2.52(1H, m), 2.70-2.92(4H, m), 3.04(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.25(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.61(3H, s), 3.80-3.87(1H, m), 4.10-4.18(2H, m), 4.24(2H, s), 7.08-7-27(5H, m), 7.68(1H, d, J=8.8Hz), 8.26(1H, d, J=8.8Hz)

실시예 144

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R)-3-메톡시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 139의 방법으로 수산기를 반전하고 실시예 123과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.48(1H, m), 1.58-1.68(1H, m), 1.85-2.10(4H, m), 2.41-2.52(1H, m), 2.70-2.92(4H, m), 3.04(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.25(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.61(3H, s), 3.80-3.87(1H, m), 4.10-4.18(2H, m), 4.24(2H, s), 7.08-7.27(5H, m), 7.68(1H, d, J=8.8Hz), 8.26(1H, d, J=8.8Hz)

실시예 145

(3S)-3-[2-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에틸]-3-퀴누클리디놀

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀(실시예 10) 200mg을 메탄올 2ml 중, 상압 수소 분위기에서 에서, 촉매로서 산화백금(IV) 1Omg을 사용하여 접촉환원을 행하여 표기 화합물 180mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.15-2.03(7H, m), 2.37-2.91(8H, m), 3.42(3H, s), 3.45-3.55(2H, m), 3.66-3.77(2H, m), 3.85-3.88(1H, m), 4.05(2H, s), 4.35-4.39(1H, m), 6.22(1H, d, J=8Hz), 7.13-7.18(1H, m), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.22-7.28(4H, m)

실시예 146

(3R)-3-[(E)-2-[2-벤질-6-(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐]-3-퀴누클리디놀

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀(실시예 10) 270mg을 에틸에틸 10ml에 용해하고, 수소화알루미늄리튬 300mg을 가하여 6시간 가열 환류시켰다. 얼음욕 중 교반하면서 물 0.3ml, 5N 수산화나트륨 수용액 0.3ml, 물 1ml, 테트라하이드로푸란 10ml을 가하고, 여과, 농축 후 잔사를 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 10% 메탄올/초산에틸로 용출하여 표기 화합물 165mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.31-1.55(3H, m), 1.72-1.77(1H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.55-2.65(1H, m), 2.67-2.83(3H, m), 2.85-2.97(2H, m), 3.42(3H, s), 3.47-3.59(2H, m), 3.68-3.79(2H, m), 3.84-3.89(1H, m), 4.09(2H, s), 4.37-4.40(1H, m), 5.97(1H, J=16Hz), 6.24(1H, d, J=9Hz), 6.65(1H, d, J=16Hz), 7.11-7.18(1H, m), 7.19-7.25(4H, m), 7.51(1H, d, J=9Hz)

실시예 147

(3R)-3-[2-벤질-6-(2-메톡시에틸)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 12와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.45(1H, m), 1.55-1.65(1H, m), 1.83-1.93(1H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.7-2.93(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.41(3H, s), 3.69(2H, t, J=5Hz), 4.19(2H, s), 4.45(2H, t, J=5Hz), 6.59(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.30(5H, m), 7.53(1H, d, J=8Hz)

실시예 148

3R)-3-[2-벤질-6-(3-메톡시프로필)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 12와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.48(1H, m), 1.58-1.69(1H, m), 1.82-1.93(1H, m), 2.00(2H, quint, J=6.4Hz), 2.72-2.94(6H, m), 3.03(1H, dd, J=1.2, 14Hz), 3.24(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.34(3H, s), 3.51(2H, t, J=6.4Hz), 4.20(2H, s), 4.37(2H, t, J=6.4Hz), 6.53(1H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.31(5H, m), 7.54(1H, d, J=8.4Hz)

실시예 149

(3S)-3-[2-벤질-6-(3-메톡시프로필)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 12와 동일하게 합성했다.

실시예 150

(3R)-3-[2-벤질-6-(3-플루오로프로필)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 12와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.36-1.44(1H, m), 1.58-1.65(1H, m), 1.85-1.93(1H, m), 1.99-2.17(4H, m), 2.74-2.92(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, d, J=14Hz), 4.20(2H, s), 4.42(2H, t, J=6Hz), 4.58(2H, td, J=6, 47Hz), 6.53(1H, d, J=8Hz), 7.16-7.31(5H, m), 7.55(1H, d, J=8Hz)

실시예 151

(3R)-3-[2-벤질-6-(4-플루오로부틸)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 12와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.46(1H, m), 1.57-1.93(6H, m), 2.00-2.09(2H, m), 2.71-2.94(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.20(2H, s), 4.31-4.34(2H, m), 4.41-4.55(2H, m), 6.52(1H, d, J=8Hz), 7.17-7.31(5H, m), 7.54(1H, d, J=8Hz)

실시예 152

(3R)-3-[2-벤질-6-(4-클로로부틸)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 12와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.46(1H, m), 1.58-1.94(6H, m), 2.00-2.09(2H, m), 2.72-2.94(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.21(2H, s), 4.31-4.34(2H, m), 4.4l-4.55(2H, m), 6.53(1H, d, J=8Hz), 7.17-7.34(5H, m), 7.55(1H, d, J=8Hz)

실시예 153

(3R)-3-[2-벤질-6-(1,3-디옥솔란-2-일)메틸옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 12와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.46(1H, m), 1.57-1.66(1H, m), 1.85-1.92(1H, m), 2.00-2.07(2H, m), 2.75-2.94(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.92-4.05(4H, m), 4.20(2H, s), 4.38(2H, d, J=4Hz), 5.27(1H, t, J=4Hz), 6.62(1H, d, J=8Hz), 7.17-7.30(5H, m), 7.56(1H, d, J=8Hz)

실시예 154

(3R)-3-[2-벤질-6-(2-피리딜메틸)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 12와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.46(1H, m), 1.58-1.66(1H, m), 1.86-1.94(1H, m), 2.00-2.07(2H, m), 2.75-2.94(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.27(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.17(2H, s), 5.50(2H, s), 6.67(1H, d, J=8Hz), 7.15-7-22(6H, m), 7.33(1H, d, J=8Hz), 7.58(1H, d, J=8Hz), 7.62(1H, dt, J=2, 8Hz), 8.59-8.60(1H, m)

실시예 155

(3R)-3-[2-(4-플루오로벤질)-6-(3-플루오로프로필옥시)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 12의 2-벤질-3-브로모-6-하이드록시피리딘을 2-(4-플루오로벤질)-3-브로모-6-하이드록시피리딘으로 바꾸고 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.39-1.46(1H, m), 1.58-1.94(2H, m), 2.00-2.18(4H, m), 2.72-2.94(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.27(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.16(2H, s), 4.41(2H, t, J=6Hz), 4.59(2H, td, J=6, 47Hz), 6.54(1H, d, J=8Hz), 6.93-6.97(2H, m), 7.24-7.28(2H, m), 7.56(1H, d, J=8Hz)

실시예 156

(3R)-3-[2-(3-플루오로벤질)-6-(3-플루오로프로필)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 12의 2-벤질-3-브로모-6-하이드록시피리딘을 2-(3-플루오로벤질)-3-브로모-6-하이드록시피리딘으로 바꾸고 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.39-1.46(1H, m), 1.58-1.94(2H, m), 2.00-2.18(4H, m), 2.72-2.94(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.27(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.19(2H, s), 4.40-4.44CH, m), 4.52-4.64(2H, m), 6.56(1H, d, J=8Hz), 6.86-6.91(1H, m), 6.98-7.09(2H, m), 7.20-7.28(1H, m), 7.56(1H, d, J=8Hz)

실시예 157

3-[2-(4-플루오로벤질)-6-(2-메톡시에틸)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.37-1.94(3H, m), 1.98-2.09(2H, m), 2.70-3.95(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.42(3H, s), 3.69(2H, t, J=5Hz), 4.16(2H, s), 4.43(2H, t, J=5Hz), 6.61(d, J=8Hz), 6.94(2H, t, J=9Hz), 7.25(2H, dd, J=6, 9Hz), 7.55(1H, d, J=8Hz)

실시예 158

3-[2-벤질-6-(2-에톡시에틸)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-브로모-6-(2-에톡시에틸)옥시피리딘

60% 유성 수소화나트륨 1.7g을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 현탁하고, 얼음 냉각 하에 교반하면서 2-에톡시에탄올 4.1ml의 N,N-디메틸포름아미드 10ml 용액을 가했다. 20분 교반 후, 2,6-디브로모피리딘 5g의 N,N-디메틸포름아미드 1Oml 용액을 가하고, 또한 실온에서 1시간 교반했다. 그 후, 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층은 또한 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 5% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 4.8g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.24(3H, t, J=7.0Hz), 3.59(2H, q, J=7.0Hz), 3.78(2H, t, J=4.8Hz), 4.47(2H, t, J=4.8Hz), 6.75(1H, dd, J=8.0Hz, 0.7Hz), 7.05(1H, dd, J=7.5Hz, 0.7Hz), 7.41(1H, dd, J=8.0Hz, 7.5Hz)

b) 2-벤질-6-(2-에톡시에틸)옥시피리딘

2-브로모-6-(2-에톡시에틸)옥시피리딘 1g, 염화1,3-비스(디페닐포스피노)프로판니켈(II) 145mg, 테트라하이드로푸란 5ml의 혼합물을 얼음 냉각 하에 교반하면서, 염화벤질마그네슘의 1.09몰 테트라하이드로푸란 용액을 질소 분위기에서 천천히 적하했다. 2.5시간 교반한 후, 포화염화 암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층은 또한 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 5% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 1g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.23(3H, t, J=7.0Hz), 3.57(2H, q, J=7.0Hz), 3.76(2H, t, J=4.9Hz), 4.00(2H, s), 4.47(2H, t, J=4.9Hz), 6.59(1H, d, J=8.2Hz), 6.65(1H, d, J=7.2Hz), 7.19-7.30(5H, m), 7.44(1H, dd, J=8.2Hz, 7.2Hz)

c) 2-벤질-3-브로모-6-(2-에톡시에틸)옥시피리딘

2-벤질-6-(2-에톡시에틸)옥시피리딘 1g, 염화테트라에틸암모늄 125mg, 수산화칼륨 279mg의 혼합물을 브롬화 칼륨 수용액(브롬화 칼륨 2.5g을 물 10ml에 용해) 5ml에 현탁시키고, 얼음 냉각 하에 교반하면서, 브롬 0.23ml과 전술한 브롬화 칼륨얼음 용액 5ml의 혼합물을 적하 깔때기를 이용하여 10분간에 적하했다. 실온에서 되돌려 하룻밤 교반한 후, 아황산나트륨 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층은 또한 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 5% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 1.2g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.22(3H, t, J=7.0Hz), 3.55(2H, q, J=7.0Hz), 3.72(2H, t, J=4.8Hz), 4.18(2H, s), 4.41(2H, t, J=4.8Hz), 6.53(1H, d, J=8.6Hz), 7.19-7.34(5H, m), 7.30(1H, d, J=8.6Hz)

d) 3-[2-벤질-6-(2-에톡시에틸)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-3-브로모-6-(2-에톡시에틸)옥시피리딘 1.2g, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 601mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 406mg, 요오드화제1구리 220mg, 트리에틸아민 1.7ml의 혼합물에, N,N-디메틸포름아미드 7ml을 가하고, 질소 분위기 하에서, 기름욕 중 80℃에서 1시간 가열 교반했다. 방냉 후, 초산에틸을 가하고, 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 암모니아수로 세정했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 제거하고, 50% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 247mg 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.38-1.48(1H, m), 1.57-1.67(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.71-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.56(2H, q, J=7.1Hz), 3.74(2H, t, J=4.8Hz), 4.20(2H, s), 4.46(2H, t, J=4.8Hz), 6, 60(1H, d, J=8.5Hz), 7.18-7.30(5H, m), 7.54(1H, d, J=8.5Hz)

실시예 159

3-[2-벤질-6-(2-에톡시프로필)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 158과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.20(3H, t, J=6.9Hz), 1.37-1.47(1H, m), 1.57-1.65(1H, m), 1.83-1.93(1H, m), 2.01(2H, quint, J=6.4Hz), 2.00-2.08(2H, m), 2.72-2.94(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.48(2H, q, J=6.9Hz), 3.55(2H, t, J=6.4Hz), 4.20(2H, s), 4.37(2H, t, J=6.4Hz), 6.52(1H, d, J=8.6Hz), 7.18-7.31(5H, m), 7.53(1H, d, J=8.6Hz)

실시예 160

3-[2-(4-플루오로벤질)-6-[(3-테트라히드로푸라닐)메틸옥시]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 158과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.37-1.47(1H, m), 1.58-1.92(3H, m), 1.98-2.12(2H, m), 2.62-2.95(4H, m), 3.05(1H, dd, J=1.6, 14Hz), 3.25(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.65(2H, dd, J=5.2, 8.8Hz)13.72-3.96(3H, m), 4.09-4.18(3H, m), 4.27(1H, dd, J=6.4, 11Hz), 6.53(1H, d, J=8.4Hz), 6.95(2H, t, J=8.8Hz), 7.24(2H, dd, J=5.5, 8.8Hz), 7.55(1H, d, J=8.4Hz)

실시예 161

3-[2-벤질-6-[(3-테트라히드로푸라닐)메틸옥시]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 158과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.45(1H, m), 1.55-1.64(1H. m), 1.67-1.75(1H, m), 1.83-1.95(1H, m), 1.98-2.10(2H, m), 2.62-2.92(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.65(2H, d, J=5.7)8, 8Hz), 3.73-3, 92(3H, m), 4.]. 0-4.21(3H, m), 4.28(1H, dd, J=6.6, 11Hz)J 6.52(1H, d, J=8.6Hz}, 715-7.32(5H, m), 754(1H, d 7 J=8.6Hz)

실시예 162

3-[2-(3-플루오로벤질)-6-(3-메톡시프로필)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 158과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.45(1H, m), 1.58-1.68(1H, m), 1, 82-1.92(JH, m), 2.00(2H, quint, J=6.4Hz}, 2.00-2.10(2H, m), 2.72-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3,34(3H, s), 3, 51(2H, t, J=6.4Hz), 4.17(2H, s), 4.36(2H, t, J=6.4Hz), 6.53(1H, d, J=8.4Hz), 6.82-7.25(4H, m), 7.53(1H, d, J=8.4Hz)

실시예 163

3-[2-벤질-6-(3-테트라히드로푸라닐)옥시-3-피리딜]에테닐-3-퀴누클리디놀

실시예 158과 동일하게 하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-197(3H, m), 2.00-2, 25(4H, m), 270-2.95(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3, 26(1H, dd, J=2, 14Hz). 3.80-4.00(4H, m), 4.19(2H, s), 5.45-5.52(1H, m), 6.54(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.30(5H, m), 7.55(1H, d, J=8Hz)

실시예 164

3-[2-벤질-6-[2-(2-메톡시에틸)옥시에틸]옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 158과 동일하게 하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.95(3H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.70-2.93(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H. dd, J=2, 14Hz), 3.38(3H, s), 3.54, 3.57(2H, m), 3.65-3.69(2Hf m), 3.81(2H, t, J=5Hz), 4.19(2H, s), 4.48(2H, t, J=5Hz), 6.59(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.30(5H, m), 7.55(1H, d, J=8Hz)

실시예 165

3-[2-벤질-6-(3-히드록시프로필)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-3-브로모-6-(3-히드록시프로필)옥시피리딘

제조예-3(b)에서 얻어진 2-벤질-3-브로모-6-하이드록시피리딘 1.0g, 3-브로모프로판올 0.44ml, 무수탄산칼륨 780mg, N,N-디메틸포름아미드 10ml의 혼합물을 질소 분위기 하 80℃의 기름욕 중 1시간 교반했다. 반응액은 초산에틸-물로 분액하고, 유기층은 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 건조 후 농축했다. 잔사를 10-20% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 860mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=194(2H, quint, J=6Hz), 2.47(1H, br.s), 3.69(2H, br.t, J=6Hz), 4.20(2H, s), 4.43(2H, t, J=6Hz), 6.49(1H, d, J=8Hz), 7.18-7.34(5H, m), 7.66(1H, d, J=8Hz)

b) 3-[2-벤질-6-(3-히드록시프로필)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-3-브로모-6-(3-히드록시프로필)옥시피리딘 860mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 400mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 50mg, 요오드화제1구리 10mg, 트리에틸아민 1.1ml, N,N-디메틸포름아미드 4ml의 혼합물을 질소 분위기 하 85℃의 기름욕 중 3시간 가열 교반했다. 반응액을 초산에틸묽은 암모니아수로 분액하고, 유기층은 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 건조 후 농축했다. 잔사를 NH-실리카겔을 이용하여 칼럼 크로마토그래피를 행하고, 50-100% 초산에틸/헥산, 이어서 2.5-5% 메탄올/초산에틸로 용출하여 표기 화합물 470mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.36-1.46(1H, m), 1.55-1.66(1H, m), 1.83-2.08(5H, m), 2.68-2.96(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3, 24(1H, dd, J=2, 14Hz), 3, 68(2H, t, J=6Hz), 4.00(2H, s), 4.47(2H, t, J=6Hz), 6.55(1H, d, J=9Hz), 7.16-7.30(5H, m), 7.57(1H, d, J=9Hz)

실시예 166

(3R)-3-[2-벤질-6-(3-히드록시프로필)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 165와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.36-1.46(1H, m), 1.55-1.66(1H, m), 1.83-2.08(5H, m), 2, 68-2.96(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3, 24(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.68(2H, t, J=6Hz), 4.00(2H, s), 4.47(2H, t, J=6Hz), 6.55(1H, d, J=9Hz), 7.16-7.30(5H, m)7.57(1H, d, J=9Hz)

실시예 167

3-[2-벤질-6-(2-하이드록시에틸)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 165와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.37-193(3H, m), 1.98-2.08(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.04(1H, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.87-3.92(2H, m), 4, 21(2H, s), 4.42-4.47(2H, m), 6, 61(1H, d, J=8Hz), 7.16-7.32(5H, m), 7.59(1H, d, J=8Hz)

실시예 168

3-[2-벤질-6-[3-(3-메톡시카르보닐프로파노일옥시)프로필]옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-3-브로모-6-[3-(3-메톡시카르보닐프로파노일옥시)프로필]옥시피리딘

2-벤질-3-브로모-6-(3-히드록시프로필)옥시피리딘(실시예 165a) 509mg을 디클로로메탄 5ml에 용해하고, 얼음 냉각하에 교반하면서, 트리에틸아민 0.33ml, 3-메톡시카르보닐프로피오닐클로라이드 0.29ml을 가했다. 실온에서 되돌려 30분간 교반 후, 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하고, 유기층은 또한 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하고, 20% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 643mg 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.04(2H, tt, J=6.2, 6.4Hz), 2.63(4H, s), 3.68(3H, s), 4.19(2H, s), 4.23(2H, t, J=6.4Hz), 4.32(2H, t, J=6.2Hz}, 6.46(1H, d, J=8.6Hz), 7.20-7.36(5H, m), 7.63(1H, d, J=8.6Hz)

b) 3-[2-벤질-6-[3-(3-메톡시카르보닐프로파노일옥시)프로필]옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-3-브로모-6-[3-(3-메톡시카르보닐프로필옥시)프로필]옥시피리딘 643mg에 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 245mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 84mg, 요오드화제1구리 10mg, 트리에틸아민 0.72ml의 혼합물에, N,N-디메틸포름아미드아미드 5ml을 가하고. 질소 분위기 하에서, 기름욕 중 80℃에서 2시간 가열 교반했다. 방냉 후, 초산에틸을 가하고, 암모니아수로 세정했다. 유기층을 포화식염얼음으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 제거하고, 50% 초산에틸/헥산 및 2% 메탄올/초산에틸을 용출 용매로 하는 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 223mg 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.48(1H, m), 1.57-1.67(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 1.97-2.15(4H, m), 2.61(4Hts), 2.70-2.94(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.68, (3H, sf) 4.20(2H, s), 4.23(2H, t, J=6.4Hz), 4.36(2H, t, J=6.2Hz), 6.53(1H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.30(5H, m), 7.54(1H, d, J=8.4Hz)

실시예 169

3-[2-벤질-6-[3-[N-(tert-부톡시카르보닐)아라닐옥시]프로필옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 168과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1, 27(3H, d, J=7.1Hz), 1, 38-1, 48(1H, m), 1, 44(9H, s), 1.58-1.68(1H, m), 1.82-1.94(1H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.08(2H, t, J=6.2, 6.4Hz), 2.72-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2.0, 4Hz), 4.20(2H, s), 4.22-4.35(3H, m), 4.36(2H, t, J=6.2H의, 5.04(1H, br.s), 6.53(1H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.30(5H, m), 7.55(1H, d, J=8.4Hz)

실시예 170

3-[2-벤질-6-[3-[N-(벤질옥시카르보닐)글리실옥시]프로필]옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 168과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.45(1H, m), 1.55-1.65(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 1.98-2.10(4H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 3.96(2H, d, J=5.5Hz), 4.19(2H, s), 4.29(2fl, t, J=6.4Hz), 4.35(2H, t, J=6.2Hz), 5.12(2H, s), 5.28(1H br.s), 6.51(1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.24(10H, m), 7.53(1H, d, J=8.4Hz)

실시예 171

3-[2-벤질-6-[3-(피발로일옥시)프로필]옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 168과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.18(9H, 5), 1.35-1.45(1H, m), 1.55-1.65(1H, m), 1.85-2.12(5H, m), 2.70-2.92(4H, m), 3.03(1H, d, J=14z), 3.25(1H, dd, J=2.0, 14.19(2H, t, J=6.2Hz), 4.20(2H, s), 4.37(2H, t, J=6.4Hz), 6.52(1H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.30(5H, m), 7.54(1H, d, J=8.4Hz)

실시예 172

(3R)-3-[2-벤질-6-[(테트라하이드로-4H-피란-2-일)메틸옥시]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-6-[(테트라하이드로-4H-피란-2-일)메틸옥시]-3-(메톡시메틸옥시)피리딘

2-벤질-6-요오드-3-(메톡시메틸옥시)피리딘 456mg, 요오드화제1구리 122mg, 테트라하이드로피란-2-메탄올 3ml의 혼합물에 수소화나트륨을 가하고, 90℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 염화 암모늄 수용액과 초산에틸을 가하고, 실온에서 1시간 교반 후, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 15% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 383mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.36-1.64(5H, m), 1.84-1.90(1H, m), 3.40(3H, s), 3.43-3.49(1H, m), 3.62-3.68(1H, m), 4.02-4.07(3H, m), 4.15-4.29(2H, m), 5.03(2H, s), 6.59(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.34(6H, m)

b) 2-벤질-6-[(테트라하이드로-4-피란-2-일)메틸옥시]-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

2-벤질-6-[(테트라하이드로-4H-피란-2-일)메틸옥시]-3-(메톡시메틸옥시)피리딘 378mg, 디클로로메탄 3ml의 혼합물에 실온에서 트리플루오로초산 2ml을 가하고, 동온에서 하룻밤 교반했다. 포화탄산수소나트륨 수용액, 디에틸에테르를 가하여 추출, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사의 디클로로메탄 5ml 용액에 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 424mg, 트리에틸아민 301㎕, 4-디메틸아미노피리딘 1.3mg을 가하여 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 실리카겔을 가하여 용매를 제거했다. 10% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 428mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.36-1.64(5H, m), 1.84-1.90(1H, m), 3.41-3, 48(1H, m), 3.58-3, 64(1H, m), 4, Ql-4-06(1H, m), 410(2H, s), 4.18-430(2H, m), 6.70(1H, d, J=8Hz), 7.20-7.29(5H, m), 7.44(1H, d, J=8Hz)

c) (3R)-3-[2-벤질-6-(테트라하이드로-4H-피란-2-일)메틸옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-6-[(테트라하이드로-4H-피란-2-일)메틸옥시]-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 428mg, (3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀 180mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 57.3mg, 요오드화제1구리 1.9mg, 트리에틸아민 415㎕, N,N-디메틸포름아미드 5ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 90℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 NH-실리카겔을 가하여 용매를 제거했다. 3% 메탄올/초산에틸로 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 305mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.34-1.65(7H, m), 1.85-1.91(2H, m), 1.98-2.07(2H, m), 2.75-2.90(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, d, J=14Hz), 3.42-3.49(1H, m), 3.61-3.68(1H, m), 4.02-4.07(1H, m), 4.18-4.34(4H, m), 6.62(1H, d, J=8Hz), 7.14-7.29(5H, m), 7.54(1H, d, J=8Hz)

실시예 173

3-[2-벤질-6-(2-하이드록시-3-부테닐)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-6-(2-하이드록시에틸)옥시-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트

실시예 172a, b의 테트라하이드로피란-2-메탄올을 에틸렌글리콜로 바꾸고 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.87-3.89(2H, m), 4.12(2H, s), 4.39-4.42(2H, m), 6.68(1H, d, J=8Hz), 7.21-7.32(5H, m), 7.49(1H, d, J=8Hz)

b) 2-벤질-6-(2-하이드록시-3-부테닐)옥시-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네 이트

2-벤질-6-(2-하이드록시-에틸)옥시-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 395mg, 몰레큘라시브즈(몰 ecular sieves) 4A 1.4g, 디클로로메탄 5ml의 혼합물에 실온에서 피리디늄디크롬산염 473mg을 가하고, 3시간 교반했다. 셀라이트를 이용하여 여과하여 용매를 제거했다. 잔사의 디에틸에테르 5ml 용액에 0℃에서 비닐마그네슘브로마이드의 1.1몰 테트라하이드로푸란 용액 236㎕를 가하고, 동온에서 40분간 교반했다. 반응액에 포화염화 암모늄 수용액과 디에틸에테르를 가하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 30% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 46.5mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.67-2.68(1H, m), 4.13(2H, s), 4.19-4.24(1H, m), 4.37-4.41(1H, m), 4.46(lH, br s), 5.23-5.27(1H, m), 5.36-5.41(1H, m), 5.84-5.93(1H, m), 6.70(1H, d, J=8Hz), 7.21-7.32(5H, m), 7.49(1H, d, J=8Hz)

c) 3-[2-벤질-6-(2-하이드록시-3-부테닐)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-6-(2-하이드록시-3-부테닐)옥시-3-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 46.5mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 22.7mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 6.6mg, 요오드화제1구리 0.lmg, 디이소프로필에틸아민 60.1㎕, N,N-디메틸포름아미드 1ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 80 ℃에서 3시간 교반한 반응액에 NH-실리카겔을 가하여 용매를 제거했다. 5% 메탄올/초산에틸로 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 10.7mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.46(1H, m), 1.58-1.66(1H, m), 1.84-1.93(1H, m), 1.99-2.08(2H, m), 2.75-2.91(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.21(2H, s), 4.24-4.28(1H, m), 4.39-4.48(2H, m), 5.21-5.24(1H, m), 5.36-5.41(1H, mn), 5.85-5.94(1H, m), 6.60(1H, d, J=8Hz), 7.27-7.31(5H, m), 7.58(1H, d, J=8Hz)

실시예 174

3-[2-벤질-6-(3-메톡시프로필)티오-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-3-브로모-6-머캅토피리딘

제조예-3(b)에서 얻어진 2-벤질-3-브로모-6-하이드록시피리딘 5.0g, 로손(Lawosson's) 시약 5.7 g, 톨루엔 50ml의 혼합물을 100℃의 기름욕 중 6시간 가열 교반했다. 반응액에 클로로포름, 실리카겔을 가하여 농축 건고하고, 10% 초산에틸/톨루엔으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 3.5g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=41.15(2H, s), 7.21-7.27(3H, m), 7.30-7.42(4H, m)

b) 2-벤질-3-브로모-6-(3- 메톡시프로필)티오피리딘

2-벤질-3-브로모6-머캅토피리딘 500mg, 3-메톡시프로필 메탄설포네이트 360mg, 무수탄산칼륨 37Qmg, N.N-디메틸포름아미드 1Oml의 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 초산에틸-물로 분액하고, 유기층은 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 건조 후 농축했다. 잔사를 l-2% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하여 표기 화합물 425mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1, 85(2H, quint, J=7Hz), 3.13(2H, t, J=7Hz), 3.32(3H, s), 3.41(2H, t, J=7Hz), 4.25(2H, s), 6.88(1H, d, J=8Hz), 7.17-7.34(5H, m), 7.56(1H, d, J=8Hz)

c) 3-[2-벤질-6-(3-메톡시프로필)티오-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-3-브로모-6-(3-메톡시프로필)티오피리딘 425mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 200mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 70mg, 요오드화제1구리 4.6mg, 트리에틸아민 0.5ml, N,N-디메틸포름아미드 2ml의 혼합물을, 질소 분위기 하 85℃의 기름욕 중 4시간 가열 교반했다. 반응액을 초산에틸-묽은 암모니아수로 분액하고, 유기층은 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 건조 후 농축했다. 잔사를 NH-실리카겔을 이용하여 칼럼 크로마토그래피를 행하고, 20-100% 초산에틸/헥산, 이어서 2.5% 메탄올/초산에틸로 용출하여 표기 화합물 300mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.36-1.93(5H, m), 1.98-2,08(2H, m), 2.70-2-94(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.18(2H, t, J=7Hz), 3.24(1H, dd, J=2.14Hz), 3.32(3H, s), 3.42(2H, t, J=7Hz), 4.26(2H, s), 6.97(1H, d, J=8Hz), 7.16-7.31(5H, m), 7.43(1H, d, J=8Hz)

실시예 175

3-[2-벤질-6-(3-하이드록시프로필)티오-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 174와 동일하게 하여 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.36-1.90(5H, m), 1.98-2.06(2H, m), 2.68-2.94(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.22(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.28(2H, t, J=6Hz), 3.67(2H, t, J=6Hz), 4.27(2H, s), 7.04(lH, d, J=8Hz), 7.16-7.31(5H, m), 7.47(1H, d, J=8Hz)

실시예 176

(3R)-3-[4-벤질-2-(3-피리딜)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 1와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.92(3H, m), 2.00-2.11(2H, m), 2.70-3.00(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.18(2H, s), 7.20(2H, d, J=7Hz), 7.22-7.29(1H, m), 7.32(2H, t, J=7Hz), 7.39(1H, dd, J=5, 7Hz), 7.49(1H, s), 8.22-8.27(1H, m), 8.63(1H, dd, J=2, 5Hz), 8.74(1H, s), 9.13(1H, dd, J=1, 2Hz)

실시예 177

3-[4-벤질-2-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-5-일)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 1와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.36-1.46(1H, m), 1.56-1.89(2H, m), 1.99-2.10(2H, m), 2.68-2.96(4H, m), 3.05(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.63(3H, s), 4.12(2H, s), 6.61(1H, d, J=10Hz), 7.15-7.22(3H, m), 7.26(1H, t, J=7Hz), 7.32(2H, m, J=7Hz), 7.76(1H, dd, J=2, 10Hz), 8.15(1H, d, J=2Hz), 8.54(1H, s)

실시예 178

3-[4-벤질-2-(2-시아노-5-피리딜)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 1와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.92(3H, m), 2.00-2.17(2H, m), 2.70-3.00(4H, m), 3.06(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, ]4Hz), 4.21(2H, s), 7.20(2H, d, J=7Hz), 7.28(1H, t, J=7Hz), 7.34(2H, t, J=7Hz), 7.53(1H, s), 7.77(1H, dd, J=1, 8Hz), 8.41(1H, dd, J=2, 8Hz), 8.74(1H, s), 9.22(1H, dd, J=1,2Hz)

실시예 179

(3R)-3-[4-벤질-2-(2-피리딜)-5-피리딜]에티닐3-퀴누클리디놀

실시예 1과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.90(3H, m), 2.00-2.15(2H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.21(2H, s), 7.20-7.32(6H, m), 7.81(1H, dt, J=2, 8Hz), 18.29(1H, s), 8.38(1H, d, J=8Hz), 8.64-8.67(1H, m), 8.68(1H, s)

실시예 180

(3R)-3-[4-벤질-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 1와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.30-1.95(3H, m), 2.00-2.15(2H, m), 2.65-2.95(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, d, J=14Hz), 4.15(2H, s), 6.01(2H, s), 6.87(1H, d, J=8Hz), 7.19(2H, d, J=8Hz), 7.22-7.28(1H, m), 7.32(2H, t, J=7Hz), 7.40(1H, s), 7.42-746(2H, m), 8.65(1H, s)

실시예 181

3-[4-벤질-2-(2-피리미딜)-5-피리딜]에티닐3-퀴누클리디놀

실시예 1와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.32-1.44(1H, m), 1.61-1.63(1H, m), 1.84-1.99(1H, m), 2.05-2.09(2H, m), 2.75-2.92(4H, m), 3.08(1H, d, J=J4Hz), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.23(2H, s), 7.19-7.32(6H, m), 8.38(1H, s), 8.84(1H, s), 8,90(2H, d, J=5Hz)

실시예 182

3-[4-벤질-2-(5-피리미딜)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 1와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.42-1.46(1H, m), 1.64-1.88(2H, m), 2.05-2.08(2H, m), 2.75-2.89(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.12(2H, s), 7.18-736(5H, m), 7.48(1H, s), 8.74(1H, s), 9.23(1H, s), 9.26(2H, s)

실시예 183

3-[4-벤질-2-(4-피리미딜)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 1와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.42-1.47(1H, m), 1.62-1.86(2H, m), 2.05-2.06(2H, m), 2.74-2.91(4H, m), 3.05(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4, 23(2H, s), 7.21-7.33(5H, m), 8.33-8.35(2H, m), 8.71(1H, s), 8.85(1H, d, J=5Hz), 9.25(1H, d, J=1Hz)

실시예 184

3-[4-벤질-2-(3-피리다질)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 1와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.42-1.47(1H, m), 1.64-1.87(2H, m), 2.00-2.07(2H, m), 2.77-2-88(4H, m), 3, 06(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.23(2H, s), 7.22-7.32(5H, m), 7.57-7.61(1H, m), 8.53(1H, dd, J=1.6, 8.6Hz), 8.58(1H, s), 8.70(1H, s), 9.18(1H, dd, J=1.6, 4.9Hz)

실시예 185

3-[4-벤질-2-(4-피리다질)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 1와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.40-1.47(1H, m), 1.62-1.88(2H, m), 2.05-2.09(2H, m), 2.75-2.92(4H, m), 3.07(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.26(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.20(2H, s), 7.18-7.36(5H, m), 7.57(1H, s), 7.9S(1H, dd, J=2, 5Hz), 8.76(1H, s), 9.26(1H, dd, J=1, 5Hz), 9.71(1H, dd, J=1, 2Hz)

실시예 186

(3R)-3-[4-벤질-2-(1,4-디옥센-2-일)5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 1와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.31-1.49(1H, m), 1.57-1.90(2H, m), 2.02-2.08(2H, m), 2.73-2.87(4H, m), 3.01(1H, d, J=14Hz), 3.20(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.09(2H, s), 4.15-4.24(4H, m), 7.15-7.31(7H, m), 8.47(1H, s)

실시예 187

3-[4-벤질-2-(3-옥소-1-사이클로헥세닐)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

문헌(Tetrahedron Letters, Vo1.31, NO.13, 1837(1990))에 따라 합성한 (3-옥소-1-사이클로헥세닐)트리부틸주석을 이용하여 실시예 1와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.42-1.44(1H, m), 1.62-1, 89(2H, m), 2.02-2.16(4H, m), 2.47-2.50(2H, m), 2.76-2.87(6H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, d, J=14Hz), 4.14(2H, s), 6.63(1H, s), 7.15-7.43(6H, m), 8.66(1H, s)

실시예 188

3-[4-벤질-2-(3,4-디하이드로-2H-6-피라닐)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

문헌(Synlett152(1994))을 참고로 하여 합성한 (3,4-디하이드로-2H-6-피라닐)트리부틸주석을 이용하여 실시예 1와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.37-1.40(1H, m), 1.52-1.89(2H, m), 1.89-1.96(2H, m), 2.01-2.05(2H, m), 2.24-2.28(2H, m), 2.51-2.94(4H, m), 3.0l(1H, m), 3.19(1H, d, J=14Hz), 4.10(2H, s), 4.13-4.18(2H, m), 6.04-6.06(1H, m), 7.14-7.30(5H, m), 7.38(1H, s), 8.55(1H, s)

실시예 189

3-[4-벤질-2-(3-하이드록시-1-부티닐)-5-피리딜]에티닐3-퀴누클리디놀

a) 4-벤질-5-브로모-2-(3-하이드록시-1-부티닐)피리딘

4-벤질-5-브로모-2-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트(제조예 1) 650mg, 1-부틴-3-올 l15mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 100mg, 요오드화제1구리 30mg, 트리에틸아민 1ml을 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 혼화하고, 60℃의 기름욕 중 감압 교반했다. 방냉 후, 암모니아수를 가하여 초산에틸 추출, 포화식염수 세 정 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하고 30% 초산에틸/헥산으로 용출하여 표기 화합물 410mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.54(3H, d, J=7Hz), 2.01(1H, d, J=5Hz), 4.05(2H, s), 4.67-4.77(1H, m), 7.12(1H, s), 718(2H, d, J=7Hz), 729(1H, t, J=7Hz), 7.35(2H, t, J=7Hz), 8.63(lH, s)

b) 3-[4-벤질-2-(3-하이드록시-1-부티닐)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

4-벤질-5-브로모-2-(3-하이드록시-1-부티닐)피리딘 110mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 53mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(C) 50mg, 요오드화제1구리 7mg, 트리에틸아민 0.5ml을 1-메틸-2-피롤리디논 2ml에 가하여 기름욕 100℃에서 1시간 교반했다. 방냉 후, 감압 농축하고, 잔사를 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 5% 메탄올/초산에틸로 용출하여 표기 화합물을 32mg 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.35-1.88(6H, m), 2.01-2.12(2H, m), 2.69-2.94(4H, m), 3.09(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.04(2H, s), 4.72(1H, q, J=7Hz), 712-7.16(3H, m), 7.22-7.33(3H, m), 8.55(1H, d, J=2Hz)

실시예 190

3-[4-벤질-2-(3-하이드록시부틸)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 4-벤질-5-프로모-2-(3-하이드록시부틸)피리딘

4-벤질-5-브로모-2-(3-하이드록시-1-부티닐)피리딘(실시예 189a) 200mg, 산 화백금(IV) 10mg을 메탄올 10ml, 테트라하이드로푸란 10ml, 초산에틸 1O ml에 가하고, 상압 수소 분위기에서 실온에서 철야 교반했다. 촉매를 여과 제거하고, 감압농축하여 표기 화합물을 50mg 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.20(3H, d, J=6Hz), 1.70-1.89(2H, m), 2.77-2.89(2H, m), 3.25-3.38(1H, brs), 3.76-3.85(1H, m), 4.05(2H, s), 6.90(1H, s), 7.18(2H, d, J=7Hz), 7.27(1H, t, J=7Hz), 7.33(2H, J=7Hz), 8.56(1H, s)

b) 3-[4-벤질-2-(3-하이드록시부틸)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

4-벤질-5-브로모-2-(3-하이드록시부틸)피리딘 50mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 20mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 20mg, 요오드화제1구리 5mg, 트리에틸아민 0.5ml을 1-메틸-2-피롤리디논 2ml에 가하여 기름욕 110℃에서 1시간 교반했다. 방냉 후, 감압 농축하고, 잔사를 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피그래프에 회부하고, 5% 메탄올/초산에틸로 용출하여 표기 화합물을 3Qmg 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.20(3H, d, J=6Hz), 1.35-1.90(5H, m), 1.99-2.09(2H, m), 2.68-2.95(6H, m), 304(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.22(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.76-3.85(1H, m), 4.09(2H, s), 6.94(1H, s), 7.15(2H, d, J=7Hz), 7.24(1H, t, J=7Hz), 7.31(2H, t, J=7Hz), 8.56(1H, s)

실시예 191

3-[4-벤질-2-(4-하이드록시피페리디노)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 4-벤질-5-브로모-2-(4-하이드록시피페리디노)피리딘

4-벤질-5-브로모-2-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트(제조예 1) 550mg, 4-하이드록시피페리딘염산염 600mg, 트리에틸아민 1ml, N,N-디메틸포름아미드 2ml의 혼합물을, 질소 분위기에서 100℃의 기름욕 중 3시간 교반했다. 방냉 후, 초산에틸-물로 추출, 유기층은 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 50% 초산에틸/헥산으로 용출하여 표기 화합물 270mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.44-1.60(2H, m), 1.88-1.97(2H, m), 3.03-3.12(2H, m), 3.75-3.96(3H, m), 3.99(2H, s), 6.41(1H, s), 7.19(2H, d, J=7Hz), 7.25(1H, t, J=7Hz), 7.32(2H, t, J=7Hz), 820(1H, s)

b) 3-[4-벤질-2-(4-하이드록시피페리디노)-5-피리딜]에티닐3-퀴누클리디놀

4-벤질-5-브로모-2-(4-하이드록시피페리디노)피리딘 270mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 130mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 50mg, 요오드화제1구리 2mg, 트리에틸아민 0.35ml, N,N-디메틸포름아미드 2ml의 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 3시간 교반했다. 방냉 후, 초산에틸-묽은 암모니아수로 추출, 유기층은 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 NH-실리카겔의 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 20-100% 초산에틸/헥산, 이어서 5% 메탄올/초산에틸-C 용출하여 표기 화합물 120mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.33-1.87(5H, m), 1.90-2.05(4H, m), 2.65-2.94(4H, m), 2.98(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.12-3.20(3H, m), 3.88-3.96(1H, m), 3, 98-4.07(4H, m), 6.41(1H, s), 7.14-7.32(5H, m), 8.22(1H, s)

실시예 192

3-[4-벤질-2-(모르폴리노)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 191와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.34-1.87(3H, m), 1.95-2.07(2H, m), 2.64-2.92(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.18(1H, dd, J=2, 14Hz), 348(4H, t, J=5Hz), 3.78(4H, t, J=5Hz), 4.03(2H, s), 6.36(1H, s), 7.17(2H, d, J=8Hz), 7.22(1H, t, J=8Hz), 7.30(2H, t, J=8Hz), 8.24(1H, s)

실시예 193

3-[4-벤질-2-(3-메톡시프로필아미노)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 191와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.33-1.89(5H, m), 1.97-2.07(2H, m), 2.65-2.93(4H, m), 2.99(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.18(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.32(3H, s), 3.35(2H, q, J=6Hz), 3.47(2H, t, J=6Hz), 3.99(2H, s), 4.92(1H, t, J=6Hz), 6.11(1H, s), 7.14-7.32(5H, m), 8.16(1H, s)

실시예 194

3-[4-벤질-2-(티오모르폴리노)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 191와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.34-1.86(3H, m), 1.95-2.06(2H, m), 2.58-2.94(8H, m), 2.99(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.17(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.89-3.94(4H, m), 4.02(2H, s), 6.35(1H, s), 7.14-7.32(5H, m), 8.22(1H, s)

실시예 195

(3R)-3-[4-벤질-2-[(3R.4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 4-벤질-5-브로모-2-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]피리딘

4-벤질-5-프로모2-피리딜 트리플루오로메탄설포네이트 4.0g, (3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘초산염 1.8g, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 3ml, 테트라하이드로푸란 5ml의 혼합물을, 질소 분위기 하 70℃에서의 기름욕 중 3시간 가열 교반했다. 방냉 후, 초산에틸-물로 추출, 유기층은 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 10% 메탄올/초산에틸로 용출하여 표기 화합물 1.67g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.27-3.33(2H, m), 3, 61-3, 67(21I, m), 3.99(2H, s), 4.17-4.21(2H, m), 6.14(1H, s), 7.20(2H, d, J=7Hz), 7.24(1H, t, J=7Hz}, 7.31(2H, t, J=7Hz), 8, 09(1H, s)

b) 4-벤질-5-브로모-2-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피코리진-1-일]피리딘

4-벤질-5-브로모-2-[(3R,4R)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일]피리딘 1.67g의 테트라하이드로푸란 용액에, 60% 유성 수소화나트륨 190mg, 요오드화메틸 0.3ml을 가하여 6시간 교반했다. 이어서, 초산에틸-물로 추출, 유기층은 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 50% 초산에틸로 용출하여 표기 화합물 560mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.34-3.47(2H, m), 3.40(3H, s), 3.58-3.67(2H, m), 3.82-3.86(1H, m), 3.99(2H, s), 4.37-4.41(1H, m), 6.08(1H, s), 7.19(2H, d, J=7Hz), 7.24(1H, t, J=7Hz), 7.31(2H, t, J=7Hz), 8.18(1H, s)

c) (3R)-3-[4-벤질-2-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

(3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀을 이용하여 실시예 191과 동일하게 하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD) δ=1.35-1.45(1H, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.78-1.88(1H, m), 1.97-2.08(2H, m), 2.60-2.90(4H, m), 2.95(1H, d, J=14Hz), 3, 13(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.40(3H, s), 3.40-3.50(2H, m), 3.58-3.68(2H, m), 3.82-3.86(1H, m), 4.02(2H, s), 4.32-4.36(1H, m), 6.13(1H, s), 7.17(2H, d, J=7Hz), 7.21(1H, t, J=7Hz), 7.29(2H, d, J=7Hz), 8.13(1H, s)

실시예 196

(3R)-3-[4-벤질-2-[(3R,4R)-3,4-디메톡시피롤리딘-1-일]-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

4-벤질-5-브로모-2-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]피리딘(실시예 195a)에 대하여 2당량의 요오드화메틸 및 수소화나트륨을 이용하고, 실시예 195와 동일하게 하여 표기 화합물을 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.30-1.88(3H, m), 1.95-2.08(2H, m), 2.60-2.90(4H, m), 2.99(1H, d, J=14Hz), 3.17(1H, d, J=14Hz), 3.40(6H, s), 3.50-3.65(4H, m), 3.92(2H, brs), 4.02(2H, s), 6.10(1H, s), 7.15-7.32(5H, m), 8.22(1H, s)

실시예 197

3-[4-벤질-2-(2-티아졸릴)-5-피리미딜}에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 18과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=140-1.48(1H, m), 1.61-1.69(1H, m), 1.79-1.87(1H, m), 2.00-2.09(2H, m), 2.75-2.94(4H, m), 3.05(1H, dd, J=1, 14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.37(2H, s), 7.21-7.34(5H, m), 7.56(1H, d, J=3Hz), 8.06(1H, d, J=3Hz), 8.75(1H, s)

실시예 198

3-[4-벤질-2-(2-티에닐)-5-피리미딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 18과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.40-1.48(1H, m)1.61-1.68(1H, m), 1.81-1.89(1H, m), 2.01-2.08(2H, m), 2.73-2.95(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.27(2H, s), 7.15(1H, d, J=4, 5Hz), 7.20-7.34(5H, m), 7.50(1H, dd, J=1, 5Hz), 8.01(1H, dd, J=1, 4Hz), 8.61(1H, s)

실시예 199

3-[4-벤질-2-(2-푸릴)-5-피리미딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 18과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.39-1.47(1H, m), 1.60-1.68(1H, m), 1.78-1.86(1H, m), 2.01-2.08(2H, n), 2.70-2.94(4H, m), 3.04(1H, dd, J=1, 14Hz), 3.22(1H, dd, J=2, 14Hz), 130(2H, s), 6.58(1H, dd, J=2, 3Hz), 7.20-7.31(5H, m), 7.36(1H, d, J=3Hz), 7.65(1H, d, J=2Hz), 8.67(1H, s)

실시예 200

3-[4-벤질-2-(2-메톡시피리딘-5-일)-5-피리미딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 18의 (3-피리딜)트리부틸주석을 (2-메톡시피리딘-5-일)트리부틸주석로 바꾸고 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.40-1.48(1H, m), 1.61-1.68(1H, m), 1.83-1.92(1H, m), 2.10(2H, m), 2.78-2.94(4H, m), 3.07(1H, d, J=14Hz), 3.28(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.02(3H, s), 4.29(2H, s), 6.82(1H, d, J=9Hz), 7.20-7.36(5H, m), 8.57(1H, dd, J=2, 9Hz), 8.68(1H, s), 9.25(1H, d, J=2Hz)

실시예 201

(3R)-3-[4-벤질2-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리미딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 4-벤질-5-브로모-2-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-3-피리미딘

4-벤질-5-브로모-2-클로로피리미딘(제조예 15) 509mg, (3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘초산염 351mg, 1-메틸-2-피롤리디논 5ml의 혼합물에 실온에서 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 644㎕를 가하고, 70℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물, 초산에틸을 가하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사를 20% 헥산/초산에틸로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여, 표기 화합물 766mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.60(2H, d, J=12Hz), 3.85(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.08(2H, s), 4.31(2H, br.s), 7.20-7.37(5H, m), 8.26(1H, s)

b) (3R)-3-[4-벤질-2-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리미딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

4-벤질-5-브로모-2-[(3R,4R)-3,4-디하이드록시피롤리딘]-1-일]-3-피리미딘 766mg, 테트라하이드로푸란 1Oml의 혼합물에 얼음 냉각 하에 60% 유성 수소화나트 륨 70.0mg을 가하고, 계속해서 요오드화메틸 99.6㎕1를 가했다. 실온에서 6시간 교반 후 반응액에 물, 초산에틸을 가하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거하였다. 잔사, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 45mg, 요오드화제1구리 0.1mg, 트리에틸아민 32.6㎕, N,N-디메틸포름아미드 1ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 90℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 NH-실리카겔을 가하여 용매를 제거했다. 5% 메탄올/초산에틸로 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하고, 표기 화합물 22.0mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.36-1.43(1H, m), 1.55-1.62(1H, m), 1.78-1.85(1H, m), 2.01-2.08(2H, m), 2.67-2.90(4H, m), 2.95-3.00(1H, m), 3.13-3.18(1H, m), 3.41(3H, s), 3.64-3.84(5H, m), 4.06(2H, s), 4.37(1H, br.s), 7.18-7.30(5H, m), 8.29(1H, s)

실시예 202

(3R)-3-[4-벤질-2-(2-푸릴메톡시)-5-피리미딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 4-벤질-2-(2-푸릴메톡시)-5-브로모피리미딘

4-벤질-5.브로모-2-클로로피리미딘(제조예 15) 73.3mg, 푸르푸릴알콜 1ml, 요오드화제1구리 14.8mg의 혼합물에 실온에서 60% 유성 수소화나트륨 4.lmg을 가하고, 90℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 물, 디에틸에테르를 가하고, 유기층을 수세, 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 유거했다. 잔사를 10% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하고, 표기 화 합물 50.9mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.19(2H, s), 5.33(2H, s), 6.32-6.37(2H, m), 7.22-7.41(6H, m), 8.48(1H, s)

b) (3R)-3-[4-벤질-2-(2-푸릴메톡시)-5-피리미딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

4-벤질-2-(2-푸릴메톡시)-5-브로모피리미딘 50.9mg, (3R)-3-에티닐-3-퀴누클리디놀 26.8mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 8.5mg, 요오드화제1구리 0.3mg, 트리에틸아민 61.5㎕, N,N-디메틸포름아미드 1m의 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 4시간 교반했다. 반응액에 NH-실리카겔을 가하고 용매를 유거했다. 3% 메탄올/초산에틸로 NH-실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하고, 표기 화합물 29.0mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.46(1H, m), 1.60-1.89(2H, m), 2.00-2.07(2H, m), 2.73-2.93(4H, m), 3.05(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.19(2H, s), 5.38(2H, s), 6.32-6.39(2H, m), 7.21-7.30(5H, m), 7.40-7.41(1H, m), 8.48(1H, s)

실시예 203

(3R)-3-[4-벤질-2-(3-하이드록시프로필옥시)-5-피리미딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 202의 푸르푸릴알콜을 1,3-프로판디올로 바꾸고 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.46(1H, m), 1.58-1.67(1H, m), 1.79-1.89(1H, m), 1.99-2.07(4H, m), 2.71-2.93(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.22(1H, d, J=14Hz), 3.77(2H, t, J=6Hz), 4.17(2H, s), 4.52(2H, t, J=6Hz), 7.20-7.29(5H, m), 8.45(1H, s)

실시예 204

3-(3-페닐-5-벤질-6-피리다질)에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 3-페닐-6-메톡시피리다진

3-클로로-6-메톡시피리다진 3.0g, 페닐붕산 3.8g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 2.4g, 톨루엔 160ml, 메탄올 40ml, 2몰 탄산나트륨 수용액 80ml, 테트라하이드로퓨란 30ml의 혼합물을, 85℃에서 1시간 가열 교반했다. 방냉 후, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정 후, NH-실리카겔(후지 실리시아)을 통과시키고, 초산에틸로 용출했다. 용매를 제거한 후, 결정화시키고 표기 화합물 1.8g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.20(3H, s), 706(1H, d, J=9Hz), 7.44-7.52(3H, m), 7.79(1H, d, J=9Hz), 7.99-8.03(2H, m)

b) 5-(α-하이드록시벤질)-3-페닐-6-메톡시피리다진

2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 2.0ml의 테트라하이드로푸란 50ml 용액에, 얼음 냉각 하에, 노말부틸리튬의 1.52몰 헥산 용액 7.7ml을 천천히 적하하였다. 얼음 냉각 하에, 1시간 교반한 후, -78℃로 냉각하고 3-페닐-6-메톡시피리다진 1.68g의 테트라하이드로퓨란 용액 10ml을 천천히 적하했다. -78℃에서 2시간 교반한 후, 벤즈알데히드를 천천히 적하했다. -78℃에서 다시 30분 교반한 후, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거한 후, NH-실리카겔(후지 실리시아) 크로마토그래피에 회부하고, 헥산/초산에틸(3:1)에 이어 헥산초산에틸(1:1)로 용출하여 표기 화합물 1.39g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.15(3H, s), 5.99(1H, s), 7.17-7.69(9H, m), 7.99-8.04(2H, m)

c) 5-(α-아세톡시벤질)-3-페닐모메톡시피리다진

5-(α-하이드록시벤질)-3-페닐-6-메톡시피리다진 1.39g, 4-디메틸아미노피리딘 174mg, 트리에틸아민 1.0ml의 디클로로메탄 용액 10ml에, 얼음 냉각 하 무수초산 5.0ml을 천천히 적하했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응액에 물을 가하고, 디클로로메탄으로 추출 후, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거한 후, NH-실리카겔(후지 실리시아)에 통과시키고 초산에틸로 용출하여 표기 화합물 1.58g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.20(3H, s), 4.16(3H, s), 7.02(1H, s), 7.34-7.54(9H, m), 8.00-8.02(2H, m)

d) 3-페닐-5-벤질-6-메톡시피리다진

5-(α-아세톡시벤질)-3-페닐-6-메톡시피리다진 1.58g, 트리에틸아민 2.0ml, 에탄올 10ml의 혼합물에, 10% 팔라듐탄소 600mg을 가하고, 수소 분위기에서 수소화분해를 행했다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 제거한 후, NH-실리카겔(후지 실리시아)를 통해서 초산에틸로 용출시키고, 표기 화합물 1.31g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.98(2H, s), 4.22(3H, s), 7.23-7.73(9H, m), 7.89-7.93(2H, m)

e) 3-페닐-5-벤질-6-피리다질 트리플루오로메탄설포네이트

3-페닐-5-벤질-6-메톡시피리다진 1.31g에, 47% 브롬화수소산 10ml을 가하고, 90℃의 기름욕 중 3시간 가열 교반했다. 방냉 후, 반응액을 탄산칼륨 수용액에 조금씩 가하고 중화, 초산에틸로 추출 후, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 유거하여 1.18g의 조생성물을 얻었다. 이 조생성물 1.18g, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 1.93g, 4-디메틸아미노피리딘 165mg, 트리에틸아민 943㎕, 디클로로메탄 10ml의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 제거 후, 실리카겔 크로마토그래피에 회부하고, 헥산/초산에틸(10:1)에 이어서 헥산/초산에틸(7:1)로 용출하여, 표기 화합물 484mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.12(2H, s), 7.23-7.64(9H, m), 7.94-796(2H, m)

f) 3-(3-페닐-5-벤질-6-피리다질)에티닐-3-퀴누클리디놀

3-페닐-5-벤질-6-피리다질 트리플루오로메탄설포네이트 484mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 223mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 284mg, 요오드화제1구리 47mg, 트리에틸아민 513㎕, N,N-디메틸포름아미드 5.0ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 80℃에서 2시간 가열 교반했다. 반응액을 묽은 암모니아수에 주입하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하여, NH-실리카겔(후지 실리시아) 칼럼 크로마토그래피에 회부하고, 헥산/초산에틸(1:1)에 이어 초산에틸/메탄올(20:1)로 용출한 후, 헥산/초산에틸로 결정화하여, 표기 화합물 413mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.25-1.99(3H, m), 2.02-2.15(2H, m), 2.78-2.95(4H, m), 3.08(1H, d, J=14Hz), 3.30(1H, d, J=14Hz), 4.18(2H, s), 7.07-7.38(5H, m), 7.48-7.52(4H, m), 7.99-8.02(2H, m)

실시예 205

3-[3-(3-피리딜)-5-벤질-6-피리다질]에티닐-3-퀴누클리디놀

실시예 204와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.96(3H, m), 2.03-2.17(2H, m), 2.81-2.98(4H, m), 3.11(1H, d, J=14Hz), 3.32(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.19(2H, s), 719-7.38(5H, m), 7.43-7.46(1H, m), 7.53(lH, s), 8.39-8.42(lH, m), 8.70-8.71(1H, m), 9.14(1H, d, J=2Hz)

실시예 206

3-(2-벤질-3-티에닐)에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-메톡시카르보닐-3-티에닐 트리플루오로메탄설포네이트

3-하이드록시-2-메톡시카르보닐티오펜 4.12g, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 9.76g, 트리에틸아민 5.44m1, 4-디메틸아미노피리딘 318mg, 디클로로메탄 70ml의 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 반응액에 실리카겔을 가하고 용매를 제거했다. 10% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하고, 표기 화합물 6.21g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3, 92(3H, s), 7.01(1H, d, J=5Hz), 7.55(1H, d, J=5Hz)

b) 2-메톡시카르보닐-3-(트리메틸실릴에티닐)티오펜

2-메톡시카르보닐-3-티에닐 트리플루오로메탄설포네이트 2.07g, 트리메틸실릴아세틸렌 2.02ml, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 1.57g, 요오드화제1구리 272mg, 트리에틸아민 2.98ml, N,N-디메틸포름아미드 30ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 65℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 실리카겔을 가하고 용매를 제거했다. 6% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하고, 표기 화합물 1.78g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=0.29(9H, s), 3.90(3H, s), 7.14(1H, d, J=5Hz), 7.41(1H, d, J=5Hz)

c) 3-에티닐-2-(α-하이드록시벤질)티오펜

2-메톡시카르보닐-3-(트리메틸실릴에티닐)티오펜 821mg, 테트라하이드로푸란 10ml의 혼합물에, 수소화리튬알루미늄 131mg을 가하고, 0.5시간 가열 환류시켰다. 방냉 후 반응액에 물 131㎕, 1N 수산화나트륨 수용액 131㎕, 물 393㎕을 순차 가하고, 셀라이트를 이용하여 여과했다. 용매를 제거한 후, 잔사의 디클로로메탄 10ml 용액에 이산화망간 5.25g을 가하고 실온에서 철야교반했다. 셀라이트를 이용하여 여과하여, 용매를 제거했다. 잔사와 디에틸에테르 5ml의 혼합물에, 78℃에서 페닐리튬의 1.8몰 시클로헥산-디에틸에테르 용액 3.5ml을 적하하여, 동온에서 20분간 교반했다. 염화 암모늄 수용액을 첨가하여, 실온이 되도록 했다. 초산에틸을 가하고 유기층을 수세, 포화식염수 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 제거했다. 잔사를 10% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하여 표기 화합물 85.7mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.59(1H, d, J=3Hz), 3.26(1H, s), 6.34(1H, d, J=3Hz), 7.02(1H, d, J=5Hz), 7.17(1H, d, J=5Hz), 7.22-7.38(3H, m), 7.49-7.51(2H, m)

d) 2-벤질-3-에티닐티오펜

3-에테닐-2-(α-하이드록시벤질)티오펜 85.7mg, 요오드화아연 192mg, 1,2-디클로로에탄 1.5ml의 혼합물에 실온에서 시아노트리하이드로붕산나트륨 20lmg을 가하고, 동온에서 철야 교반했다. 반응액에 디에틸에테르 5ml을 가하고, 셀라이트를 이용하여 여과했다. 용매를 제거한 후, 잔사를 2% 초산에틸/헥산으로 실리카겔 칼 럼 크로마토그래피에 회부하고, 표기 화합물 452mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.21(1H, s), 4.25(2H, s), 7.02(1H, d, J=5Hz), 7.05(1H, d, J=5Hz), 7.21-7.32(5H, m)

e) 3-(2-벤질-3-티에닐)에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-3-에티닐티오펜 45.2mg, 테트라하이드로푸란 1ml의 혼합물에 -78℃에서 부틸리튬의 1.8몰 헥산 용액 0.200ml을 적하하여, 동온에서 20시간 교반했다. 동온에서 3-퀴누클리디논 39.9mg의 테트라하이드로푸란 0.5ml 용액을 적하하여, 30분간 교반 후 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 물 0.5ml과 NH-실리카겔을 가하고 용매를 제거했다. 초산에틸로 NH-실리카겔 칼럼 크로마트그래피를 행하고, 표기 화합물 39.5mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.36-144(1H, m), 1.56-1.64(1H, m), 1.86-1.95(1H, m), 1.98-2.07(2H, m), 2.72-2.92(4H, m), 3.02(1H, d, J=14Hz), 3.24(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.21(2H, s), 6.98(1H, d, J=5Hz), 7.06(1H, d, J=5Hz), 7.20(5H, m)

실시예 207

3-(3-벤질-5-피라질-2-티에닐)에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 1-페닐-1-(3-티에닐)메탄올

3-티오펜카르복시알데히드 10ml을 테트라하이드로푸란 50ml에 용해하고, 드라이아이스/아세톤 욕 중 페닐리튬의 1.8몰 헥산-시클로헥산 용액 64ml을 적하했 다. 염화 암모늄 수용액을 가한 후, 초산에틸 추출, 포화식염수 세정, 무수 황산마그네슘 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하고, 10% 초산에틸/헥산으로 용출하여 표기 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.20(1H, d, J=4Hz), 5.90(1H, d, J=4Hz), 7.00(1H, dd, J=1, 5Hz), 7.17-7.21(1H, m), 7.26-7.42(6H, m)

b) 3-벤조일티오펜

1-페닐-1-(3-티에닐)메탄올 6.2g을 클로로포름 50ml에 용해하여, 이산화망간 30g을 가하고 철야 교반했다. 이산화망간을 여과하여 제거하고 여과액을 감압 농축하여, 표기 화합물 6.08g을 얻었다,

¹H-NMR(CDCl₃) δ=739(1H, dd, J=3, 5H, z), 7.49(2H, t, J=7Hz), 7.56-7.62(2H, m). 7.84-7.87(2H, m), 7.94(1H, dd, J=1, 3Hz)

c) 3-벤조일-5-브로모티오펜

3-벤조일티오펜 3.0g을 N,N-디메틸아세트아미드 10ml, 초산 1ml에 용해하고, N-브로모숙신산이미드 2.83g을 가하고 하룻밤 교반했다. 물을 첨가한 후, 디에틸에테르 추출, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하고, 10% 초산에틸/헥산으로 용출하여 표기 화합물을 2.7g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=7.50(2H, t, J=8Hz), 7.55(1H, d, J=2Hz), 7.60(1H, t, J=8Hz), 7.79-7.84(3H, m)

d) 3-(3-벤질-5-빌라질-2-티에닐)에티닐-3-퀴누클리디놀

3-벤조일-5-브로모티오펜 2.7g, 피라질트리부틸주석 3.0g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 1.0g을 자일렌 30ml에 혼화하여, 질소기류 중 가열 환류시켰다. 반응액을 NH-실리카크로마토그래피에 회부하고, 10% 초산에틸/헥산으로 용출하고, 1.23g의 생성물을 얻었다. 이 생성물 500mg을 테트라하이드로푸란 5ml, 메탄올 20ml에 용해하여, 수소화붕소나트륨 60mg을 가하고 실온에서 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여, 초산에틸 추출, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축했다. 이 잔사에 트리에틸실란 1ml, 트리플루오로초산 1Oml을 가하고 얼음욕 중 교반했다. 포화탄산나트륨 수용액을 가하고 중화한 후, 초산에틸 추출하여 감압 농축했다. 잔사에 N,N-디메틸포름아미드 10ml을 가하고, N-브로모숙신이미드 340mg을 얼음욕 중 가하고 1시간 교반했다. 물을 첨가한 후, 초산에틸 추출, 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축했다. 잔사에 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 300mg, 에틸키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 100mg, 요오드화제1구리 50mg, 트리에틸아민 1ml, N,N-디메틸포름아미드 10ml을 가하고, 100℃의 기름욕 중 에서 가열 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, NH-실리카겔 크로마토그래피에 회부하여 표기 화합물 225mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.37-1.68(2Hlm), 1.86-1.96(1H, m), 1.98-2.10(2H, m), 2.76-2.96(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.29(1H, dd, J=2, 14Hz), 4.05(2H, s), 7.21-7.34(5H, m}, 7.36(1H, s), 8.39(1H, d, J=3Hz), 8.47(1H, dd, J=1, 3Hz), 8.83(1H, d, J=1Hz)

실시예 208

3-[3-벤질-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-일]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 에틸-4-옥소-1-시클로헥산카르복실레이트

에틸 4-하이드록시사이클로헥산카르복실레이트 81.lg의 아세톤 800ml 용액에, 얼음욕 중 존스 시약 120ml을 30분 걸쳐 적하했다. 동온에서 20분 교반한 후 2-프로판올을 가하고, 반응액을 물에 주입하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 제거하여, 표기 화합물 80.0g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.28(3H, t, J=7Hz), 1.98-2, 10(2H, m), 2.18-2.25(2H, m), 2.31-2.39(2H, m), 2.45-2.51(2Ht m), 2.71-2.77(1H, m), 4.18(2H, q, J=7Hz)

b) 2-아미노-3-벤조일-6-에톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜

에틸 4-옥소-1-시클로헥산카르복실레이트 25.2g, 벤조일아세토니트릴 21.4g, 디에틸아민 25.2ml, 에탄올 250ml의 혼합물을 45분 가열 환류시켰다. 가열 환류 하에, 황 4.7g을 한꺼번에 가하고, 다시 2시간 가열 환류시켰다. 방냉 후, 용매를 제거하여, 메탄올로 결정화하고 표기 화합물 13.4g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.24(3H, t, J=7Hz), 1.52-1.61(1H, m), 1.82-1.99(3H, m), 2.05-2.79(3H, m), 4.10-4.18(2H, m), 6.66(2H, br.s), 7.37-7.48(5H, m)

c) 3-(α-하이드록시벤질)-6-에톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜

2-아미노-3-벤조일-6-에톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜 21.5g, 요오드화제1구리 12.5g, 디요오드메탄 26.3ml, 아질산이소펜틸 26.3ml 테트라하이드로푸란 250ml의 혼합물을 1.5시간 가열 환류시켰다. 방냉 후, 반응액에 초산에틸 500ml을 가하고, 불용물을 여과 제거 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하고, 헥산에 이어서 헥산/초산에틸(10:1)로 용출하고 조생성물 17.4g을 얻었다. 이 조생성물 17.4g의 에탄올 200ml 용액에, 얼음 냉각 하에 수소화붕소나트륨 1.5g을 조금씩 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 용매를 제거하여, 잔사에 초산에틸, 물을 첨가하고 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하고, 헥산에 이어서 헥산/초산에틸(4:1)로 용출하여 표기 화합물 11.2g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.23-1.28(3H, m), 1.72-1.85(1H, m), 2.09-2.28(2H, m), 2.47-2.76(2H, m), 2.93-3.06(2H, m), 4.13-4.18(2H, m), 5.75-5.76(1H, m), 7.27-7.38(6H, m)

d) 3-벤질-6-에톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜

3-(α-하이드록시벤질)-6-에톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜 8.3g, 요오드화아연 l2.5g, 시아노수소화붕소나트륨 2.0g, 디클로로메탄 150ml의 혼합물을 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 메탄올을 가한 후, 불용물을 제거했다. 용매를 제거하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하고, 헥산에 이어서 헥산/초산에틸(2:1)로 용출하여 표기 화합물 5.9g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.26(3H, t, J=7Hz), 1.77-1.87(1H, m), 2.16-2.22(1H, m), 2.33-2.42(1H, m), 2.54-275(2H, m), 2.93-3.06(2H, m), 3.75-3.86(2H, m), 4.16(2H, q, J=7Hz), 6.64(lH, s), 7.16-7.30(5H, m)

e) 3-벤질-6-(하이드록시메틸)-4,5.6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜

수소화리튬알루미늄 421mg의 디에틸에테르 100ml 현탁액에, 수냉 하 3-벤질-6-에톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜 2.8g의 디에틸에테르 10ml 용액을 적하했다. 이대로 30분 교반한 후, 반응액에 물 0.4ml, 1N 수산화나트륨 수용액 0.4ml, 물 0.4ml을 순차로 가하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 여과후, 용매를 제거하고 표기 화합물 2.5g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.39-1.50(1H, m), 1.94-2.09(2H, m), 2.32-2.59(3H, m), 2.88-2.94(1H, m), 3.63-3.64(2H, m), 3.77-3.86(2H, m), 6.62(1H, s), 7.16-7.31(5H, m)

f) 2-브로모-3-벤질-6-하이드록시메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜

3-벤질-6-하이드록시메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜 136mg의 N,N-디메틸포름아미드 5.0ml 용액에, 얼음 냉각 하에, N-브로모숙신산이미드 103mg을 조금씩 가했다. 한시간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하여, 초산에틸로 추출, 유기층을 물, 이어서 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하고, 헥산에 이어서 헥산/초산에틸(2:1)로 용출하여, 표기 화합물 164mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.34-1.44(1H, m), 1.87-1.99(2H, m), 2.23-2.8(3H, m), 2.78-2.83(1H, m), 3.59-3.60(2H, m), 3.81-3.92(2H, m), 7.13-7.28(5H, m)

g) 3-[3-벤질-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-일]에티닐-3-퀴누클리디놀

2-브로모-3-벤질-6-하이드록시메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜 164mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 88mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 112mg, 요오드화제1구리 19mg, 트리에틸아민 203㎕, N-디메틸포름아미드 5.0ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서, 80℃에서 1시간 가열 교반했다. 방냉 후, 용매를 제거하여, NH-실리카겔(후지 실리시아) 크로마토그래피에 회부하고, 헥산/초산에틸(1:l)에 이어 초산에틸/메탄올(20:1)로 용출하여 표기 화합물 113mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.33-1.44(2H, m), 1.52-1.60(1H, m), 1.84-2.01(5H, m), 2.23-2.31(1H, m), 2.39-2.45(2H, m), 2.71-2.90(5H, m), 2.99(1H, d, J=14Hz), 3.23(1H, dd, J=2, 14Hz), 3.57-3.59(2H, m), 3.86-3.98(2H, m), 7.14-7.34(5H, m)

실시예 209

3-(2-벤질-7-피라질-3-퀴놀릴)에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 1-메톡시-3-페닐-2-프로판올

벤질옥시란 14.0g의 메탄올 100ml 용액에, 28% 나트륨메톡시드메탄올 용액 35ml을 가하고, 8C℃의 기름욕 중 2시간 가열 교반했다. 방냉 후, 용매를 제거하여, 물을 첨가하여, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, 표기 화합물 17.3g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=2.75-2.84(2H, m), 3.28-3.32(1H, m), 3.38(3H, s), 3.39-3.43(1H, m), 4.01-4.03(1H, m), 7.22-7.33(5H, m)

b) 1-메톡시-3-페닐아세톤

1-메톡시-3-페닐-2-프로판올 5.1g의 아세톤 용액 200ml에, 얼음욕 중 존스 시약 20.4ml을 천천히 적하했다. 실온에서 30분 교반한 후, 반응액에 2-프로판올 30ml을 천천히 가했다. 용매를 제거한 후, 물을 첨가하여, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하고, 헥산/초산에틸(6:1)로 용출하여 표기 화합물 3.7g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.39(3H, s), 3.76(2H, s), 4.06(2H, s), 7.22-7.36(5H, m)

c) 2-아미노-4-브로모벤즈알데히드

2-니트로-4-브로모벤즈알데히드 5.0g, 황산철(II)7수화물 60.4g, 메탄올 200ml, 물 l00ml, 농염산 335㎕의 혼합물에, 90℃의 기름욕 중 29% 암모니아 수용액 16.lml을 가하고, 10분간 가열 교반했다. 방냉 후, 불용물을 셀라이트 여과했다. 여과액을 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, 표기 화합물 3.9g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=6.17(2H, br.s), 6.84-6.89(2H, m), 7.33(1H, d, J=8Hz), 9.82(1H, S)

d) 2-벤질-7-브로모-3-메톡시퀴놀린

2-아미노-4-브로모벤즈알데히드 3.3g, 1-메톡시-3-페닐아세톤 3.3g, 수산화칼륨 수용액(수산화칼륨 10g을 물 lOml에 녹였음), 에탄올 20ml의 혼합물을, 막힌 관 중 100℃에서 4시간 가열 교반했다. 방냉 후, 반응액을 물에 주입하고, 디에틸에테르로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거한 후, 헥산/초산에틸로 결정화하여 표기 화합물 3.7g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.90(3H, s), 4, 34(2H, s), 7.15-7.27(4H, m), 7.32-7.35(2H, m), 7.51-7.56(2H, m), 8.20-8.21(1H, m)

e) 2-벤질-7-피라질-3-메톡시퀴놀린

2-벤질-7-브로모-3-메톡시퀴놀린 200mg, 피라질트리부틸주석 337mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 141mg, 자일렌 10ml의 혼합물을 질소 분위기 하 150℃의 기름욕 중 3시간 가열 교반했다. 방냉 후, 용매를 제거하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하고, 헥산/초산에틸(1:1)에 이어 헥산/초산에틸(1:1)로 용출하여 표기 화합물 126mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.95(3H, s), 4.39(2H, s), 7.16-7.28(3H, s), 7.35-7.39(3H, m), 7.83(1H, d, J=8Hz), 8.20-8.23(1H, m), 8.53(1H, d, J=3Hz), 8.66-8.68(2H, m), 9.22(1H, m)

f) 2-벤질-7-피라질-3-퀴놀릴 트리플루오로메탄설포네이트

2-벤질-7-피라질-3-메톡시퀴놀린 127mg, 브롬화 n-헥사데실트리 n-부틸포스포늄 40mg, 47% 브롬화수소산 10m의 혼합물을, 120℃의 기름욕 중 48시간 가열 교반했다. 반응액을 탄산칼륨 수용액에 천천히 주입하고, 디에틸에테르로 추출하여, 용매를 제거했다. 잔사에, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 274mg, 트리에틸아민 133㎕, 4-디메틸아미노피리딘 23mg, 디클로로메탄 1Oml, N,N-디메틸포름아미드 3.0ml을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하고, 헥산/초산에틸(4:1)에 이어 헥산/초산에틸(2:1)로 용출하여 표기 화합물 134mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.46(2H, s), 7.25-7.40(5H, m), 7.77(1H, d, J=8Hz), 8.09(1H, s), 8.34-8.37(1H, m), 8.61(1H, d, J=2Hz), 8.72-8.76(2H, m), 9.25(1H, m)

g) 3-(2-벤질-7-피라질-3-퀴놀릴)에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-7-피라질-3-퀴놀릴 트리플루오로메탄설포네이트 134mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 55mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 70mg, 요오드화제1구리 11mg, 트리에틸아민 126㎕, N,N-디메틸포름아미드 5.0ml의 혼합물을 질소 분위기 하에, 85℃에서 30분 가열 교반했다. 반응액을 묽은 암모니아수에 주입하고, 초산에틸로 추출 후, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하여 표기 화합물 76mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.41-1.46(1H, m), 1.60-1.93(2H, m), 2.05-2.06(2H, m), 2.77-2.89(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.21-3.25(1H, m), 4.55(2H, s), 7.20-7.36(5H, m), 7.89(1H, d, J=9Hz), 8.25(1H, s), 8.27-8.29(1H, m), 8.58(lH, d, J=3Hz), 8.6g-8.71(2H, m), 9.24(1H, d, J=1Hz)

실시예 210

3-(2-벤질-7-에톡시카르보닐-3-퀴놀릴)에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-벤질-7-브로모-3-하이드록시퀴놀린

실시예 209d에서 얻어진 2-벤질-7-브로모-3-메톡시퀴놀린 1.28g, 브롬화 n-헥사데실트리 n-부틸포스포늄 990mg, 47% 브롬화수소산 12ml, 초산 10ml의 혼합물을 12시간 가열 환류시켰다. 방냉 후, 반응액을 탄산칼륨 수용액에 천천히 주입하 고, 디에틸에테르로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하고, 조생성물로서 표기 화합물 1.8g(브롬화 n-헥사데실트리 n-부틸포스포늄 포함)을 얻었다.

b) 2-벤질-7-시아노-3-하이드록시퀴놀린

2-벤질-7-브로모-3-하이드록시퀴놀린 370mg (브롬화 n-헥사데실트리 n-부틸포스포늄 포함), 시안화아연 208mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 272mg, N,N-디메틸포름아미드 10ml의 혼합물을 90℃의 기름욕 중 7시간 가열 교반했다. 방냉 후, 불용물을 셀라이트 여과하여, 여과액에 탄산칼륨 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하고, 헥산/초산에틸(3:1)에 이어 헥산/초산에틸(2:1)로 용출하여, 표기 화합물 203mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.28(2H, s), 7.15-7.30(5H, m), 7.54(1H, s), 7.71-7.74(1H, m), 7.95(1H, d, J=9Hz), 8.37(1H, s)

c) 2-벤질-7-에톡시카르보닐-3-하이드록시퀴놀린

2-벤질-7-시아노-3-하이드록시퀴놀린 203mg, 수산화칼륨 2.6g, 물 5.5ml, 에탄올 20ml의 혼합물을 2시간 가열 환류시켰다. 방냉 후, 묽은 염산을 가하고, 디에틸에테르로 추출, 용매를 제거했다. 잔사에 에탄올 30ml, 농황산 3.0ml을 가하고, 1시간 가열 환류시켰다. 방냉 후, 용매를 제거하여, 디에틸에테르, 탄산칼륨 수용액을 가하고, 디에틸에테르로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하여 표기 화합물 204mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.43(3H, t), 4.40-4.45(4H, m), 7.20-7.38(1H, m), 7.67(1H, d, J=8Hz). 8.05-8.08(1H, m), 8.79(1H, s)

d) 2-벤질-7-에톡시카르보닐-3-퀴놀릴 트리플루오로메탄설포네이트

2-벤질-7-에톡시카르보닐-3-하이드록시귀놀린 204mg, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 285mg, 트리에틸아민 134m1, 4-디메틸아미노피리딘 24mg, 디클로로메탄 20ml을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 회부하고, 헥산/초산에틸(l0:1)에 이어 헥산/초산에틸(5:1)로 용출하여 표기 화합물 220mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.46(3H, t), 4.44-4.50(4H, m), 7.21-7.34(5H, m), 7.87(1H, d, J=8Hz), 8.08(1H, s), 8.19-8.22(1H, m), 8.84(1H, d, J=1Hz)

e) 3-(2-벤질-7-에톡시카르보닐-3-퀴놀릴)에티닐-3-퀴누클리디놀

2-벤질-7-에톡시카르보닐-3-퀴놀릴 트리플루오로메탄설포네이트 220mg, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 83mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 116mg, 요오드화제1구리 19mg, 트리에틸아민 209㎕, N,N-디메틸포름아미드 5.0ml의 혼합물을 질소 분위기 하에, 실온에서 45분 교반했다. 반응액을 묽은 암모니아수에 주입하고, 초산에틸로 추출 후, 유기층을 포화식염수로 세정했다. 용매를 제거하여, NH-실리카겔(후지 실리시아) 크로마토그래피에 회부하고, 헥산/초산에틸(1:1)에 이어 초산에 틸/메탄올(15, 1)로 용출하여, 표기 화합물 220mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.41-1.68(5H, t), 1.81-1.88(1H, m), 2.01-2.09(2H, m), 2.73-2.92(4H, m), 3.02-3.06(1H, m), 3.19-3.24(1H, m), 4.46(2H, q), 4.54(2H, s), 7.20-7.58(5H, m), 7.80(1H, d, J=8Hz), 8.21-8.49(1H, m), 8.23(1H, s), 8.79-8.81(1H, m)

실시예 211

3-[4-벤질-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-티아졸릴]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 벤질클로로메틸케톤

마그네슘(그리냐르 시약 합성용) 12.4g에 무수 디에틸에테르 100ml을 가하고, 질소 분위기 하 벤질브로미드 45ml과 무수에테르 50ml의 혼합물을, 적하 깔때기를 이용하여 온화히 환류하도록 30분간에 걸쳐 적하했다. 이 브롬화벤질마그네슘의 디에틸에테르 용액을 클로로아세틸클로라이드 40ml와 요오드화제1구리 778mg, 및 테트라하이드로푸란 100ml의 혼합물에, 질소 분위기 하에서, 적하 깔때기를 이용하여 -60℃를 유지하도록 2시간에 걸쳐 적하했다. 적하 후, 또 2.5시간 교반하여, 그 후 포화염화 암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하여, 유기층은 다시 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하여, 1-3% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 20.4g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.89(2H, s), 4.12(2H, s), 7.22-7.38(5H, m)

b) 3,4-메틸렌디옥시티오벤즈아미드

3,4-메틸렌디옥시벤조일클로라이드 882mg을 아세톤 20ml에 용해하여, 36% 암모니아수 1ml을 가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 그 후 물을 첨가하여, 초산에틸로 추출하여, 유기층은 또한 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하여 얻어진 잔사를 테트라하이드로푸란 20ml에 용해하고, 로손 시약 1.9g을 가하고, 3시간 가열 환류시켰다. 방냉 후, 용매를 제거하여, 25% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 표기 화합물을 637mg 얻었다.

c) 4-벤질-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)티아졸

3,4-메틸렌디옥시티오벤즈아미드 372mg과 벤질클로로메틸케톤 343mg의 혼합물을 에탄올 20ml에 용해하여, 3시간 가열 환류시켰다. 방냉 후, 용매를 제거하여, 석출하는 결정을 여과 채취하여 표기 화합물 367mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.53(2H, s), 6.11(2H, s), 6.73(1H, s), 6.99(1H, d, J=8, 2Hz), 7.27-740(5H, m), 7.80(1H, d, J=1.9Hz), 8.03(1H, dd, J=1.9, 8.2Hz)

d) 4-벤질-5-브로모-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)티아졸

4-벤질-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)티아졸 367mg을 N.N-디메틸포름아미드 2ml에 용해하여, 얼음 냉각 하에, N-브로모숙신산이미드 244mg을 가하고, 하루밤 교반 했다. 그 후, 반응액에 초산에틸을 가하고, 물로 세정하여, 유기층은 추가로 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하여, 3% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 표기 화합물을 377mg 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.12(2H, s), 6.01(2H, s), 6.82(1H, d, J=8.1Hz), 7.19-7.37(7H, m)

e) 3-[4-벤질-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-티아졸릴]에티닐-3-퀴누클리디놀

4-벤질-5-브로모-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)티아졸 377mg과, 3-에티닐-3-퀴누클리디놀 178mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 68mg, 요오드화제1구리 18mg, 트리에틸아민 0.5ml의 혼합물에, N,N-디메틸포름아미드 5ml을 가하고, 질소 분위기 하에서, 기름욕 중 100℃에서 15분간 가열 교반했다. 방냉 후, 초산에틸 및 암모니아수를 가하고, 초산에틸로 추출하여, 유기층은 또한 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 용매를 제거하여, 석출하는 결정을 여과 채취하여 표기 화합물을 253mg 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.38-1.48(1H, m), 1.59-1.69(1H, m), 1.85-1.98(1H, m), 2.00-2.12(2H, m), 2.77-2.98(4H, m), 3.03(1H, d, J=14Hz), 3.25(1H, dd, J=1.9, 14Hz), 4.18(2H, s), 6.01(2H, s), 6.81(1H, d, J=8.0Hz), 7.19-7.40(7H, m)

실시예 212

3-[4-벤질-2-(2-피리딜)-5-티아졸릴]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 4-벤질-2-(2-피리딜)티아졸

2-시아노피리딘 532mg을 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 2ml에 용해하고, 나트륨메톡시드 474mg, 비스(트리메틸실릴)설파이드 2.2ml, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 4ml의 혼합물을 가하고, 기름욕 중 40℃에서 하룻밤 가열 교반했다. 방냉 후, 물을 첨가하여, 에테르로 추출하여, 유기층은 다시 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거하여 얻어진 잔사에 벤질클로로메틸케톤(실시예 211a) 560mg과 에탄올 20ml을 가하고, 5시간 가열 환류시켰다. 방냉 후, 용매를 제거하여, 11% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 302mg 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.21(2H, s), 6.89(1H, s), 7.21-7.38(6H, m), 7.78(1H, dd, J=7.7, 9.3Hz), 8.18(1H, d, J=7.7Hz), 8.60(1H, d, J=4.9Hz〕

b) 3-[4-벤질-2-(2-피리딜)-5-티아졸릴]에티닐-3-퀴누클리디놀

이하 실시예 211와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.10-1.51〕(1H, ln), 1.62-1.72(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 2.02-2.10(2H, m), 2.78-2.95(4H, m), 3.04(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.24(2H, s), 7.20-7.35(6H, m), 7.76(1H, dd, 7.7, 9.3Hz), 8.14(1H, d, 7.7Hz), 8.57(1H, d, J=4.0Hz)

실시예 213

3-[4-벤질-2(4-피리딜)-5-티아졸릴]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 4-벤질-2-(4-피리딜)티아졸

4-시아노피리딘 1g과 트리에틸아민 2ml을 피리딘 20ml에 용해하고, 기름욕 중 50℃에서 가열 교반하면서, 황화수소 가스를 반응액 내에 30분간 도입했다. 방냉 후, 계내의 황화수소 가스를 질소 가스로 치환하여, 용매를 제거하여, 얻어진 잔사에 벤질클로로메틸케톤(실시예 21la) 619mg과 에탄올 20ml을 가하고, 3시간 가열 환류시켰다. 방냉 후, 용매를 제거하여, 20% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 215mg 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.21(2H, s), 6.91(1H, s), 7.22-7.40(5H, m), 7.80(2H, dd, J=4.6Hz,1.6Hz), 8.69(2H, dd, J=4.6Hz, 1.6Hz)

b) 3-[4-벤질-2-(4-피리딜)-5-티아졸릴]에티닐-3-퀴누클리디놀

이하 실시예 211와 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.40.1.50(1H, m), 1.62-1.72(1H, m), 1.82-1.92(1H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.78-2.95(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.26(1H, dd, J=1.4Hz, 2.0Hz), 4.23(2H, s), 7.20-7.35(5H, m), 7.71(2H, dd, J=1.6, 4.4Hz), 8.66(2H, dd, J=1.6, 4.4Hz)

실시예 214

3-[4-벤질-2-(3-피리딜)-5-티아졸릴]에티닐-3-퀴누클리디놀

a) 2-아미노-4-벤질티아졸

벤질클로로메틸케톤(실시예 21la) 5.0g을 에탄올 20ml에 용해하고, 티오우레아 23g을 가하고, 3시간 가열 환류시켰다. 방냉 후, 용매를 제거하여, 50% 초산에틸/헥산 및 초산에틸을 용출 용매로 하는 NH-실리카겔 칼럼 크로마트그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 1.7 g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=3.86(2H, s), 5.06(2H, br.s), 6.01(1H, s), 7.21-7.32(5H, m)

b) 4-벤질-2-요오드티아졸

2-아미노-4-벤질티아졸 504mg과, 요오드화제1구리 520mg, 디요오드메탄 1.1ml, 아질산이소아밀 1.lml의 혼합물을 테트라하이드로푸란 1Oml에 현탁하여, 질소 분위기 하에서, 기름욕 중 80℃에서 1시간 가열 교반했다. 방냉 후, 불용물을 셀라이트로 여과하여 제거하고, 테트라하이드로푸란으로 세정, 용매를 제거했다. 얻어진 잔사를 2-4% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물을 468mg 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.15(2H, s), 6.73(1H, s), 7.24-7.35(5H, m)

c) 4-벤질-2-(3-피리딜)티아졸

4-벤질-2-요오드티아졸 468mg과, (3-피리딜)트리부틸 주석 580mg, 테트라키 스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 90mg의 혼합물에, 자일렌 5ml을 가하고, 기름욕 중 150℃에서 2.5시간 가열 교반했다. 방냉 후, 불용물을 셀라이트로 여과하여 제거하고, 용매를 제거하여, 20-25% 초산에틸/헥산을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표기 화합물 1Olmg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=4.21(2H, s), 6.84(1H, s), 7.33-7.40(6H, m), 8.24(1H, dd, J=1.7, 8.1Hz), 8.64(1H, dd, J=1.7.4.9Hz), 9.15(lH, s)

d) 3-[4-벤질-2-(3-피리딜)-5-티아졸릴]에티닐-3-퀴누클리디놀

이하 실시예 211과 동일하게 합성했다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ=1.48-1.58(1Ht m), 1.60-1.70(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 2.03-2.12(2H, m), 2.75-2.98(4H, m), 3.06(1H, d, J=14Hz), 3.27(1H, dd, J=2.0, 14Hz), 4.20(2H, s), 7.19-7.38(6H, m), 8.12(1H, dd, J=1.7, 8.0Hz), 8.61(1H, dd, J=1.7, 4.8Hz), 9.06(1H, s)

[표 5]

Claims

일반식:

〔식에서, R¹은 (1)수소원자 또는 (2)수산기를 나타내고;

HAr는

(1) (a) 수산기, (b) 할로겐 원자, (c) 5 내지 14원의 방향족 복소환기, (d) 4 내지 10원의 비방향족 복소환기, (e) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 10원의 축합 복소환기, 및 (f) C_1-6 알킬-설포닐기로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 기로 치환되어 있을 수도 있는, C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기,

(2) (a) 수산기, (b) 할로겐 원자, (c) 4 내지 10원의 비방향족 복소환-옥시기, (d) C_1-6알콕시기, (e) C_1-6 알콕시-카르보닐기 및 (f) 4 내지 10원의 비방향족 복소환으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기,

(3) (a) 할로겐 원자, (b) C_1-6 알콕시기 및 (c) C_1-4 알킬렌디옥시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환기,

(4) (a) 수산기, (b) 니트릴기, (c) C_1-6알킬기, (d) C_1-6 알콕시기, (e) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, (f) C_1-6 알카노일기, (g) C_1-4 알킬렌디옥시기, (h) 모노-(C_1-6 알킬)-아미노기 및 (i) 디-(C_1-6알킬)-아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원의 방향족 복소환기,

(5) (a) 수산기, (b) 니트릴기, (c) C_1-6 알킬기, (d) C_1-6 알콕시기, (e) C_1-6알콕시-C_1-6 알킬기, (f) C_1-6 알카노일기, (g) C_1-4 알킬렌디옥시기, (h) 모노-(C_1-6 알킬)-아미노기 및 (i) 디-(C_1-6 알킬)-아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 4 내지 10원의 비방향족 복소환기

로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는, 질소원자, 황원자 및 산소원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 내지 14원의 방향족 복소환을 나타내고;

Ar는

(1) 수산기,

(2) 할로겐 원자,

(3) 하기 A 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소기,

(4) 하기 B 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소기,

(5) 하기 F 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기,

(6) 하기 G 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 시클로알킬옥시기,

(7) 하기 H 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소-티오기,

(8) 하기 I 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소-티오기,

(9) 하기 J 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환기,

(10) 하기 K 및 M 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원의 복소환기,

(11) C_1-6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 및

(12) C_1-4 알킬렌디옥시기

로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환 또는 5 내지 14원의 방향족 복소환을 나타내고;

W는 (1) -CH₂-CH₂-,

(2) -CH=CH-, 및

(3) -C≡C-,

중 하나이고;

X는 단결합, C_1-6 알킬렌 사슬, C_2-6 알키닐렌 사슬 및 -CO- 중 하나이고;

상기 A, B, F, G, H, I, J, K 및 M 군은 다음과 같음:

A 군:

(1) 수산기,

(2) 할로겐 원자,

(3) 니트릴기,

(4) 카르복시기,

(5) 히드록시화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 시클로알킬기, C_3-8 시클로알케닐기 또는 C_3-8 시클로알키닐기,

(6) 할로겐 원자, 수산기, C_6-14 아릴기, 5 내지 14원의 헤테로아릴기 및 C_6-14 아릴-C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기,

(7) 할로겐화 또는 히드록시화되어 있을 수도 있는 C_3-8 시클로알킬옥시기,

(8) 할로겐화 또는 히드록시화되어 있을 수도 있는 C_3-8 시클로알케닐옥시기,

(9) C_1-6 알콕시-카르보닐기,

(10) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기,

(11) 수산기, C_1-6 알콕시기 및 C_1-6 알카노일옥시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일기,

(12) 할로겐 원자, C_1-6 알킬기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 아릴기,

(13) 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 알케닐기, C_3-8 알키닐기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원의 방향족 복소환기,

(14) 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 알케닐기, C_3-8 알키닐기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 4 내지 10원의 비방향족 복소환기,

(15) 기 (EtO)₂PO-,

(16) 아세틸기,

(17) C_1-6 탄화수소기, 모노-(C_1-6 탄화수소)-아미노기 및 디-(C_1-6 탄화수소)-아미노기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 설포닐기,

(18) C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기,

(19) 히드록시화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소기-티오기, 및

(20) C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기;

B 군:

(1) 수산기,

(2) 할로겐 원자,

(3) 니트릴기,

(4) 카르복시기,

(5) 수산기, 할로겐 원자, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6 알킬기,

(6) 수산기, 할로겐 원자, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알케닐기,

(7) 수산기, 할로겐 원자, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알키닐기,

(8) 수산기, 할로겐 원자, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6 알카노일기 및 C_1-6 탄화수소기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기,

(9) 수산기, 할로겐 원자, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, 히드록시화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기,

(10) 수산기, 할로겐 원자, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6알케닐기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알키닐기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6탄화수소-티오기,

(11) 수산기, C_1-6 알콕시기 및 C_1-6 알카노일옥시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일기,

(12) 할로겐 원자, C_1-6 알킬기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 아릴기,

(13) 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기, C_3-8 알키닐기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원의 방향족 복소환기,

(14) 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 알케닐기, C_3-8 알키닐기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 복소환기,

(15) C_1-6 알콕시-카르보닐기,

(16) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌-디옥시기,

(17) 식 (EtO)₂PO-, 및

(18) 아세틸기;

F 군:

(1) 수산기,

(2) 할로겐 원자,

(3) 수산기, 할로겐 원자, 5 내지 14원 방향족 복소환기 및 4 내지 10원의 비방향족 복소환기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_2-6알케닐기 또는 C_2-6알키닐기,

(4) 히드록시화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 시클로알킬기 또는 C_3-8시클로알케닐기,

(5) 히드록시화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기,

(6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬티오기, C_1-6 알케닐티오기 또는 C_1-6 알키닐티오기,

(7) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 시클로알킬옥시기, C_3-8시클로알케닐옥시기 또는 C_3-8 시클로알키닐옥시기,

(8) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 시클로알킬티오기, C_3-8 시클로알케닐티오기 또는 C_3-8 시클로알키닐티오기,

(9) C_6-14 아릴기,

(10) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일기,

(11) 5 내지 14원의 방향족 복소환기, 및

(12) 4 내지 10원의 비방향족 복소환;

G 군:

(1) 수산기,

(2) 할로겐 원자,

(3) 수산기, 할로겐 원자, C_1-6 알콕시기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택된 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소기,

(4) 할로겐 원자, C_1-6 알콕시기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 및

(5) 할로겐 원자, C_1-6 알콕시기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기;

H 군:

(1) 수산기,

(2) 할로겐 원자,

(3) 수산기, 할로겐 원자, 5 내지 14원의 방향족 복소환기 및 4 내지 10원의 비방향족 복소환기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기,

(4) 히드록시화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 시클로알킬기, C_3-8 시클로알케닐기 또는 C_3-8 시클로알키닐기,

(5) 히드록시화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기,

(6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬티오기, C_1-6 알케닐티오기 또는 C_1-6 알키닐티오기,

(7) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 시클로알킬옥시기, C_3-8 시클로알케닐옥시기 또는 C_3-8시클로알키닐옥시기,

(8) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 시클로알킬티오기, C_3-8시클로알케닐티오기 또는 C_3-8 알키닐티오기,

(9) C_5-14 아릴기,

(10) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일기,

(11) 5 내지 14원의 방향족 복소환기 및

(12) 4 내지 10원의 비방향족 복소환기;

I 군:

(1) 수산기,

(2) 할로겐 원자,

(3) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 알킬기, C_3-8 알케닐기 또는 C_3-8 알키닐기,

(4) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6알콕시기,

(5) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, 및

(6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일기;

J 군:

(1) 수산기,

(2) 할로겐 원자,

(3) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬-설포닐기, C_1-6 알케닐-설포닐기, C_1-6알키닐-설포닐기,

(4) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기,

(5) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기,

(6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6탄화수소-티오기,

(7) C_1-6 알콕시-카르보닐기,

(8) C_6-14 아릴-C_1-6 알콕시기,

(9) C_1-7알카노일아미노기,

(10) C_1-6 알킬-카바모일기,

(11) C_1-6 알케닐-카바모일기,

(12) C_1-6 알키닐-카바모일기, 및

(13) C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기;

K 군:

(1) 수산기,

(2) 할로겐 원자,

(3) 니트릴기,

(4) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기,

(5) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6알콕시기,

(6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬-티오기, C_1-6 알케닐-티오기 또는 C_1-6 알키닐-티오기,

(7) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기,

(8) 아세틸기,

(9) C_1-6 알카노일기,

(10) 모노-(C_1-6-탄화수소)-아미노기,

(11) 디-(C_1-6 탄화수소)-아미노기, 및

(12) 트리-(C_1-6 탄화수소)-아미노기;

M 군:

(1) 수산기,

(2) 할로겐 원자,

(3) 니트릴기,

(4) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기,

(5) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기,

(6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬-티오기, C_1-6 알케닐-티오기, 또는 C_1-6 알키닐-티오기,

(7) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기,

(8) 아세틸기,

(9) C_1-6 알카노일기,

(10) 모노-(C_1-6 탄화수소)-아미노기,

(11) 디-(C_1-6 탄화수소)-아미노기,

(12) 트리-(C_1-6 탄화수소)-아미노기, 및

(13) 옥소기〕

로 나타내어지는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
삭제
제1항에 있어서,

R¹이 수산기인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
삭제
제1항에 있어서,

X가 단결합, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH= CH- 또는 -CO-인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
삭제
제1항에 있어서,

HAr이, 치환기 -X-Ar 외에 부가하여,

(1) C_1-6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 5 또는 6원 방향족 복소환,

(2) (a) 수산기, (b) C_1-6 알킬기 및 (c) C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 또는 6원 비방향족 복소환,

(3) (a) 할로겐원자, (b) C_1-6 알콕시기, (c) C_1-4 알킬렌디옥시기 및 (d) C_1-6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 설포닐기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-lO 방향족 탄화수소환,

(4) (a) 수산기, (b) 할로겐원자, (c) 5 또는 6원 방향족 복소환 및 (d) C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, 및

(5) (a) 할로겐원자 또는 (b) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기

로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
제1항에 있어서,

HAr이 치환기 -X-Ar 외에 부가하여,

(1) C_1-4 알킬렌디옥시기로 치환되어 있을 수도 있는 벤젠환,

(2) 피리딘환,

(3) 피리미딘환,

(4) 피리다진환,

(5) 피라진환,

(6) 티오펜환,

(7) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 피페리딘환,

(8) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 피페라진환,

(9) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 피롤리딘환,

(10) 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 치환된 피페리딘환,

(11) 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 치환된 피페라진환,

(12) 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 치환된 피롤리딘환,

(13) 모르폴린환,

(14) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, 및

(15) 수산기 또는 C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-3 알콕시기

로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 10원 방향족 복소환인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
제1항에 있어서,

HAr이 제1항에 정의된 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 피리딘환, 피리미딘환, 피리다진환, 피라진환, 인돌환, 퀴놀린환, 티오펜환 또는 벤조티오펜환인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
제9항에 있어서,

HAr이

(1) C_1-6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 5 또는 6원 방향족 복소환,

(2) (a) 수산기, (b) C_1-6 알킬기 및 (c) C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 l 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 또는 6원 방향족 복소환,

(3) (a) 할로겐원자, (b) C_1-6 알콕시기, (c) C_1-4 알킬렌디옥시기 및 (d) C_1-6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 설포닐기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-10 방향족 탄화수소환,

(4) (a) 수산기, (b) 할로겐원자, (c) 5 또는 6원 방향족 복소환 및 (d) C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, 및

(5) (a) 할로겐원자 및 (b) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기

로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
제1항에 있어서,

Ar이 (1) 할로겐원자,

(2) (a) 할로겐원자, (b) C_1-6 알콕시기 및 (c) C_1-6 탄화수소기, 모노-(C_1-6 탄화수소)-아미노기 및 디-(C_1-6 탄화수소)-아미노기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 설포닐기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기 또는 C_2-6 알키닐기,

(3) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기,

(4) 모노-(C_1-6 알킬)-아미노기,

(5) 디-(C_1-6 알킬)-아미노기, 및

(6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기

로부터 선택되는 치환기를 1 내지 3개 가지고 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환 또는 5 내지 14원 방향족 복소환인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
제1항에 있어서,

Ar이 제1항에 정의된 기로 치환되어 있을 수도 있는 벤젠환 또는 피리딘환인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
삭제
제1항에 있어서,

X가 -CH₂-이며, 또한 Ar이 벤젠환인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
제1항에 있어서,

하기 일반식:

〔식 중에서, HAr은 질소원자, 황원자 및 산소원자로부터 선택되는 원자를 1 내지 4개 포함하는 5 내지 10원의 방향족 복소환이며, 또한

(1) (a) 수산기, (b) 할로겐 원자, (c) 5 내지 14원의 방향족 복소환기, (d) 4 내지 10원의 비방향족 복소환기, (e) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 10원의 축합 복소환기, 및 (f) C_1-6 알킬-설포닐기로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 기로 치환되어 있을 수도 있는, C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기,

(2) (a) 수산기, (b) 할로겐 원자, (c) 4 내지 10원의 비방향족 복소환-옥시기, (d) C_1-6알콕시기, (e) C_1-6 알콕시-카르보닐기 및 (f) 4 내지 10원의 비방향족 복소환으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기,

(3) (a) 할로겐 원자, (b) C_1-6 알콕시기 및 (c) C_1-4 알킬렌디옥시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환기,

(4) (a) 수산기, (b) 니트릴기, (c) C_1-6알킬기, (d) C_1-6 알콕시기, (e) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, (f) C_1-6 알카노일기, (g) C_1-4 알킬렌디옥시기, (h) 모노-(C_1-6 알킬)-아미노기 및 (i) 디-(C_1-6알킬)-아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원의 방향족 복소환기,

(5) (a) 수산기, (b) 니트릴기, (c) C_1-6 알킬기, (d) C_1-6 알콕시기, (e) C_1-6알콕시-C_1-6 알킬기, (f) C_1-6 알카노일기, (g) C_1-4 알킬렌디옥시기, (h) 모노-(C_1-6 알킬)-아미노기 및 (i) 디-(C_1-6 알킬)-아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 4 내지 10원의 비방향족 복소환기

로부터 선택되는 1개 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있고;

Ar은 (1) 수산기,

(2) 할로겐 원자,

(3) 제1항에 정의된 A 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소기,

(4) 제1항에 정의된 B 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소기,

(5) 제1항에 정의된 F 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기,

(6) 제1항에 정의된 G 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬옥시기,

(7) 제1항에 정의된 H 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소-티오기,

(8) 제1항에 정의된 I 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소-티오기,

(9) 제1항에 정의된 J 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환기,

(10) 제1항에 정의된 K 및 M 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환기,

(11) C_1-6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 및

(12) C_1-4 알킬렌디옥시

로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환 또는 5 내지 14원의 방향족 복소환을 나타내고;

X는 단결합, C_1-6 알킬렌 사슬, C_2-6 알키닐렌 사슬, 및 -CO- 중 하나임]

로 나타내어지는 화합물인

화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
제15항에 있어서,

HAr이 치환기 -X-Ar 외에 부가하여

(1) 5원 또는 6원 방향족 복소환,

(2) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 5원 또는 6원 비방향족 복소환 및

(3) C_6-10 방향족 탄화수소환

으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 피리딘환, 피라진환, 피리미딘환 또는 피리다진환이고;

Ar은 할로겐화되어 있을 수도 있는 벤젠환 또는 피리딘환이고;

X은 -CH₂-인

화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
제15항에 있어서,

HAr이, 치환기 -X-Ar 외에 부가하여

(1) 수산기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기,

(2) C_1-6 알콕시-C_1-6 알콕시기, 및

(3) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬-아미노기

로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 피리딘환, 피라진환, 피리미딘환 또는 피리다진환이고;

Ar이 할로겐화되어 있을 수도 있는 벤젠환 또는 피리딘환이고;

X가 -CH₂-인

화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
제15항에 있어서,

HAr이, 치환기 -X-Ar 외에 부가하여

(1) C_1-4 알킬렌디옥시기로 치환되어 있을 수도 있는 벤젠환,

(2)피리딘환,

(3) 피리미딘환,

(4) 피리다진환,

(5) 피라진환,

(6) 티오펜환,

(7) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 피페리딘환,

(8) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 피페라진환,

(9) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 피롤리딘환, (10) 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 치환된 피페리딘환,

(11) 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 치환된 피페라진환,

(12) 수산기 및 C_1-6 알콕시기로 치환된 피롤리딘환,

(13) 모르폴린환,

(14) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, 및

(15) 수산기 또는 C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기

로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 피리딘환, 피라진환, 피리미딘환 또는 피리다진환이고;

Ar이 할로겐화되어 있을 수도 있는 벤젠환 또는 피리딘환이고;

X가 -CH₂-인

화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
제1항에 있어서,

상기 화합물이

3-(4-벤질-2-페닐-5-피리미딜)에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[4-벤질-2-(2-피리딜)-5-피리미딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[3-벤질-5-(2-피리딜)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-(3-벤질-5-페닐-2-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[3-벤질-5-(3-피리딜)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[3-벤질-5-(4-피리딜)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-(3-벤질-5-피라질-2-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[3-벤질-5-(2-에톡시카르보닐에틸)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[3-벤질-5-(3-옥소부틸)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[3-벤질-5-(3-하이드록시부틸)-2-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[2-벤질-6-(3-메톡시프로필아미노)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[2-벤질-6-(2-메톡시에틸옥시)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[2-벤질-6-(3-메톡시프로필옥시)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[2-벤질-6-(4-피리딜)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[2-벤질-6-(3-피리딜)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-(2-벤질-6-피라질-3-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[2-벤질-6-(2-피리딜)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[4-벤질-2-(3-피리딜)-5-피리미딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[4-벤질-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-피리미딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[4-벤질-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[4-벤질-2-(2-피리딜)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[4-벤질-2-(3-피리딜)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-(4-벤질-2-피라질-5-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[4-벤질-2-(4-피리딜)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[4-벤질-2-(2-메톡시에톡시)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[2-벤질-6-(4-에톡시카르보닐피페리디노)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-(2-벤질-6-모르폴리노-3-피리딜)에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[2-벤질-6-(4-메톡시피페리디노)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[2-벤질-6-(2-메톡시에틸)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[2-벤질-6-(3-메톡시프로필)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3S)-3-[2-벤질-6-(3-메톡시프로필)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[2-벤질-6-(3-플루오로프로필)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[2-벤질-6-(1,3-디옥솔란-2-일)메틸옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[2-벤질-6-(3-히드록시프로필)옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[2-벤질-6-[3-(3-메톡시카르보닐프로파노일옥시)프로필]옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

3-[2-벤질-6-[3-[N-(tert-부톡시카르보닐)알라닐옥시]프로필]옥시-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[4-벤질-2-(3-피리딜)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[4-벤질-2-(2-피리딜)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[4-벤질-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4S)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3S,4R)-3-플루오로-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[2-벤질-5-클로로-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[2-벤질-5-브로모-6-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[2-벤질-6-(3,3-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[2-벤질-5-클로로-6-(3,3-에틸렌디옥시피롤리딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[2-벤질-6-(cis-3,4-디메톡시피롤리딘-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-3,4-디메톡시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R,4R)-4-하이드록시-3-메톡시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[2-벤질-6-(3,3-에틸렌디옥시-2-피롤리디논-1-일)-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R)-3-하이드록시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[2-벤질-6-[(3R)-3-메톡시-2-피롤리디논-1-일]-3-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀,

(3R)-3-[4-벤질-2-(1,4-디옥센-2-일)-5-피리딜]에티닐-3-퀴누클리디놀 및

(3R)-3-[4-벤질-2-[(3R.4R)-3-하이드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-피리미딜]에티닐-3-퀴누클리디놀

로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물.
제1항에 따른 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물을 함유하여 이루어지는, 고지혈증, 동맥 경화성 질환, 허혈성 심질환, 고혈압증, 관동맥 질환, 뇌혈관 질환, 대동맥 질환, 말초동맥 질환, 협심증, 급성관증후군 또는 심근경색의 예방ㆍ치료제.
일반식:

〔식에서, R¹은 (1)수소원자 또는(2)수산기를 나타내고;

HAr는

(1) (a) 수산기, (b) 할로겐 원자, (c) 5 내지 14원의 방향족 복소환기, (d) 4 내지 10원의 비방향족 복소환기, (e) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 10원의 축합 복소환기, 및 (f) C_1-6 알킬-설포닐기로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 기로 치환되어 있을 수도 있는, C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기,

(2) (a) 수산기, (b) 할로겐 원자, (c) 4 내지 10원의 비방향족 복소환-옥시기, (d) C_1-6알콕시기, (e) C_1-6 알콕시-카르보닐기 및 (f) 4 내지 10원의 비방향족 복소환으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기,

(3) (a) 할로겐 원자, (b) C_1-6 알콕시기 및 (c) C_1-4 알킬렌디옥시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환기,

(4) (a) 수산기, (b) 니트릴기, (c) C_1-6알킬기, (d) C_1-6 알콕시기, (e) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, (f) C_1-6 알카노일기, (g) C_1-4 알킬렌디옥시기, (h) 모노-(C_1-6 알킬)-아미노기 및 (i) 디-(C_1-6알킬)-아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원의 방향족 복소환기,

(5) (a) 수산기, (b) 니트릴기, (c) C_1-6 알킬기, (d) C_1-6 알콕시기, (e) C_1-6알콕시-C_1-6 알킬기, (f) C_1-6 알카노일기, (g) C_1-4 알킬렌디옥시기, (h) 모노-(C_1-6 알킬)-아미노기 및 (i) 디-(C_1-6 알킬)-아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 4 내지 10원의 비방향족 복소환기

로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는, 질소원자, 황원자 및 산소원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5 내지 14원의 방향족 복소환을 나타내고;

Ar는

(1) 수산기,

(2) 할로겐 원자,

(3) 하기 A 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소기,

(4) 하기 B 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소기,

(5) 하기 F 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기,

(6) 하기 G 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 시클로알킬옥시기,

(7) 하기 H 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소-티오기,

(8) 하기 I 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소-티오기,

(9) 하기 J 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환기,

(10) 하기 K 및 M 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원의 복소환기,

(11) C_1-6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 및

(12) C_1-4 알킬렌디옥시기

로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환 또는 5 내지 14원의 방향족 복소환을 나타내고;

W는 (1) -CH₂-CH₂-,

(2) -CH=CH-, 및

(3) -C≡C-,

중 하나이고;

X는 단결합, C_1-6 알킬렌 사슬, C_2-6 알키닐렌 사슬 및 -CO- 중 하나이고;

상기 A, B, F, G, H, I, J, K 및 M 군은 다음과 같음:

A 군:

(1) 수산기,

(2) 할로겐 원자,

(3) 니트릴기,

(4) 카르복시기,

(5) 히드록시화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 시클로알킬기, C_3-8 시클로알케닐기 또는 C_3-8 시클로알키닐기,

(6) 할로겐 원자, 수산기, C_6-14 아릴기, 5 내지 14원의 헤테로아릴기 및 C_6-14 아릴-C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기,

(7) 할로겐화 또는 히드록시화되어 있을 수도 있는 C_3-8 시클로알킬옥시기,

(8) 할로겐화 또는 히드록시화되어 있을 수도 있는 C_3-8 시클로알케닐옥시기,

(9) C_1-6 알콕시-카르보닐기,

(10) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기,

(11) 수산기, C_1-6 알콕시기 및 C_1-6 알카노일옥시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일기,

(12) 할로겐 원자, C_1-6 알킬기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 아릴기,

(13) 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 알케닐기, C_3-8 알키닐기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원의 방향족 복소환기,

(14) 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 알케닐기, C_3-8 알키닐기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 4 내지 10원의 비방향족 복소환기,

(15) 기 (EtO)₂PO-,

(16) 아세틸기,

(17) C_1-6 탄화수소기, 모노-(C_1-6 탄화수소)-아미노기 및 디-(C_1-6 탄화수소)-아미노기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 설포닐기,

(18) C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기,

(19) 히드록시화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소기-티오기, 및

(20) C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기;

B 군:

(1) 수산기,

(2) 할로겐 원자,

(3) 니트릴기,

(4) 카르복시기,

(5) 수산기, 할로겐 원자, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6 알킬기,

(6) 수산기, 할로겐 원자, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알케닐기,

(7) 수산기, 할로겐 원자, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알키닐기,

(8) 수산기, 할로겐 원자, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6 알카노일기 및 C_1-6 탄화수소기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기,

(9) 수산기, 할로겐 원자, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, 히드록시화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기,

(10) 수산기, 할로겐 원자, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6알케닐기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알키닐기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6탄화수소-티오기,

(11) 수산기, C_1-6 알콕시기 및 C_1-6 알카노일옥시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일기,

(12) 할로겐 원자, C_1-6 알킬기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 아릴기,

(13) 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기, C_3-8 알키닐기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원의 방향족 복소환기,

(14) 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, C_3-8 알케닐기, C_3-8 알키닐기 및 C_1-6 알콕시기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 복소환기,

(15) C_1-6 알콕시-카르보닐기,

(16) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌-디옥시기,

(17) 식 (EtO)₂PO-, 및

(18) 아세틸기;

F 군:

(1) 수산기,

(2) 할로겐 원자,

(3) 수산기, 할로겐 원자, 5 내지 14원 방향족 복소환기 및 4 내지 10원의 비방향족 복소환기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_2-6알케닐기 또는 C_2-6알키닐기,

(4) 히드록시화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 시클로알킬기 또는 C_3-8시클로알케닐기,

(5) 히드록시화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기,

(6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬티오기, C_1-6 알케닐티오기 또는 C_1-6 알키닐티오기,

(7) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 시클로알킬옥시기, C_3-8시클로알케닐옥시기 또는 C_3-8 시클로알키닐옥시기,

(8) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 시클로알킬티오기, C_3-8 시클로알케닐티오기 또는 C_3-8 시클로알키닐티오기,

(9) C_6-14 아릴기,

(10) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일기,

(11) 5 내지 14원의 방향족 복소환기, 및

(12) 4 내지 10원의 비방향족 복소환;

G 군:

(1) 수산기,

(2) 할로겐 원자,

(3) 수산기, 할로겐 원자, C_1-6 알콕시기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택된 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소기,

(4) 할로겐 원자, C_1-6 알콕시기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, 및

(5) 할로겐 원자, C_1-6 알콕시기 및 C_1-6 알카노일기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기;

H 군:

(1) 수산기,

(2) 할로겐 원자,

(3) 수산기, 할로겐 원자, 5 내지 14원의 방향족 복소환기 및 4 내지 10원의 비방향족 복소환기로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기,

(4) 히드록시화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 시클로알킬기, C_3-8 시클로알케닐기 또는 C_3-8 시클로알키닐기,

(5) 히드록시화 또는 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기,

(6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬티오기, C_1-6 알케닐티오기 또는 C_1-6 알키닐티오기,

(7) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 시클로알킬옥시기, C_3-8 시클로알케닐옥시기 또는 C_3-8시클로알키닐옥시기,

(8) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 시클로알킬티오기, C_3-8시클로알케닐티오기 또는 C_3-8 알키닐티오기,

(9) C_5-14 아릴기,

(10) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일기,

(11) 5 내지 14원의 방향족 복소환기 및

(12) 4 내지 10원의 비방향족 복소환기;

I 군:

(1) 수산기,

(2) 할로겐 원자,

(3) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_3-8 알킬기, C_3-8 알케닐기 또는 C_3-8 알키닐기,

(4) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6알콕시기,

(5) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 탄화수소-티오기, 및

(6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알카노일기;

J 군:

(1) 수산기,

(2) 할로겐 원자,

(3) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬-설포닐기, C_1-6 알케닐-설포닐기, C_1-6알키닐-설포닐기,

(4) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-4 알킬렌디옥시기,

(5) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기,

(6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6탄화수소-티오기,

(7) C_1-6 알콕시-카르보닐기,

(8) C_6-14 아릴-C_1-6 알콕시기,

(9) C_1-7알카노일아미노기,

(10) C_1-6 알킬-카바모일기,

(11) C_1-6 알케닐-카바모일기,

(12) C_1-6 알키닐-카바모일기, 및

(13) C_1-6 탄화수소기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기;

K 군:

(1) 수산기,

(2) 할로겐 원자,

(3) 니트릴기,

(4) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기,

(5) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6알콕시기,

(6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬-티오기, C_1-6 알케닐-티오기 또는 C_1-6 알키닐-티오기,

(7) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기,

(8) 아세틸기,

(9) C_1-6 알카노일기,

(10) 모노-(C_1-6-탄화수소)-아미노기,

(11) 디-(C_1-6 탄화수소)-아미노기, 및

(12) 트리-(C_1-6 탄화수소)-아미노기;

M 군:

(1) 수산기,

(2) 할로겐 원자,

(3) 니트릴기,

(4) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기,

(5) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기,

(6) 할로겐화되어 있을 수도 있는 C_1-6 알킬-티오기, C_1-6 알케닐-티오기, 또는 C_1-6 알키닐-티오기,

(7) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기,

(8) 아세틸기,

(9) C_1-6 알카노일기,

(10) 모노-(C_1-6 탄화수소)-아미노기,

(11) 디-(C_1-6 탄화수소)-아미노기,

(12) 트리-(C_1-6 탄화수소)-아미노기, 및

(13) 옥소기〕

로 나타내어지는 화합물 또는 그 염 또는 그들의 수화물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는, 고지혈증, 동맥 경화성 질환, 허혈성 심질환, 고혈압증, 관동맥 질환, 뇌혈관 질환, 대동맥 질환, 말초동맥 질환, 협심증, 급성관증후군 또는 심근경색의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
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하기 일반식:

〔식 중에서,

A¹ 및 A³는 각각 동일하거나 상이하고 1) 탄소원자 또는 2) 헤테로원자를,

A²는 1) 치환되어 있을 수도 있는 탄소원자, 2) 헤테로원자 또는 3) 단결합을,

L은 탈리기(脫離基)를,

a 및 b는 각각 상이하고

1) 기 -X-Ar(식 중에서, X는 단결합, C_1-6 알킬렌 사슬, C_2-6 알키닐렌 사슬, 및 -CO- 중 하나이고, Ar은 (1) 수산기, (2) 할로겐 원자, (3) 제1항에 정의된 A 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소기, (4) 제1항에 정의된 B 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소기, (5) 제1항에 정의된 F 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (6) 제1항에 정의된 G 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 사이클로알킬옥시기, (7) 제1항에 정의된 H 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 사슬형 탄화수소-티오기, (8) 제1항에 정의된 I 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_3-8 고리형 탄화수소-티오기, (9) 제1항에 정의된 J 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환기, (10) 제1항에 정의된 K 및 M 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 복소환기, (11) C_1-6 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, 및 (12) C_1-4 알킬렌디옥시로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환 또는 5 내지 14원의 방향족 복소환을 나타냄)을 나타내거나; 또는

2) (1) (1) (a) 수산기, (b) 할로겐 원자, (c) 5 내지 14원의 방향족 복소환기, (d) 4 내지 10원의 비방향족 복소환기, (e) C_1-6 알콕시기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 10원의 축합 복소환기, 및 (f) C_1-6 알킬-설포닐로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 기로 치환되어 있을 수도 있는, C_1-6 알킬기, C_1-6 알케닐기 또는 C_1-6 알키닐기, (2) (a) 수산기, (b) 할로겐 원자, (c) 4 내지 10원의 비방향족 복소환-옥시기, (d) C_1-6알콕시기, (e) C_1-6 알콕시-카르보닐기 및 (f) 4 내지 10원의 비방향족 복소환으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_1-6 알콕시기, (3) (a) 할로겐 원자, (b) C_1-6 알콕시기 및 (c) C_1-4 알킬렌디옥시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C_6-14 방향족 탄화수소환기, (4) (a) 수산기, (b) 니트릴기, (c) C_1-6알킬기, (d) C_1-6 알콕시기, (e) C_1-6 알콕시-C_1-6 알킬기, (f) C_1-6 알카노일기, (g) C_1-4 알킬렌디옥시기, (h) 모노-(C_1-6 알킬)-아미노기 및 (i) 디-(C_1-6알킬)-아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원의 방향족 복소환기, (5) (a) 수산기, (b) 니트릴기, (c) C_1-6 알킬기, (d) C_1-6 알콕시기, (e) C_1-6알콕시-C_1-6 알킬기, (f) C_1-6 알카노일기, (g) C_1-4 알킬렌디옥시기, (h) 모노-(C_1-6 알킬)-아미노기 및 (i) 디-(C_1-6 알킬)-아미노기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 4 내지 10원의 비방향족 복소환기로부터 선택되는 하나의 기임]

로 표시되는 방향족 복소환 유도체(II)와 하기 일반식:

〔식 중에서, R¹는 수소원자 또는 수산기를 의미함〕로 표시되는 퀴누클리딘 유도체(III)를, Pd촉매, 구리염 및 염기의 존재 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식:

〔식 중에서, A¹, A², A³, a, b 및 R¹는 상기 정의와 동일한 기를 의미함〕로 표시되는 퀴누클리딘 유도체(IV) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법.
하기 일반식:

로 표시되는 퀴누클리딘 유도체(V)와 하기 일반식:

Ar-M

로 표시되는 방향환 화합물을, Pd 촉매 존재 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식:

로 표시되는 퀴누클리딘 유도체(VI) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법:

[상기 식들에서, A¹, A², A³, a, Ar, R¹, 및 L은 제28항에 정의된 바와 동일한 기를 의미하고; M은 금속 원자를 의미함].
하기 일반식:

로 표시되는 퀴누클리딘 유도체(VII)와 하기 일반식:

Ar-L

로 표시되는 방향환 화합물을, Pd 촉매 존재 하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식:

로 표시되는 퀴누클리딘 유도체(Ⅷ) 또는 그 염 또는 그들의 수화물의 제조 방법:

[상기 식들에서, A¹, A², A³, a, Ar, R¹, M 및 L은 제29항에 정의된 바와 동일한 기를 의미함].
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