KR20180063138A - 아시네토박터 바우만니이에 대항하는 펩티드 거대고리 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00531

상기 식에서,
X1 내지 X8 및 R1 내지 R8은 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii)에 의해 야기되는 질병 및 감염의 치료를 위한 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

아시네토박터 바우만니이에 대항하는 펩티드 거대고리
본 발명은 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii)에 대항하는 활성을 나타내는 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 아시네토박터 바우마니에 의해 야기되는 질병 및 감염의 치료 약물로서의 용도를 제공한다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서, X1 내지 X8, 및 R1 내지 R8은 본원에 기술된다.
지난 수십년에 걸쳐 매우 한정된 치료 선택성(option)을 갖는 부각된 병원균으로서 인식되어 온 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii)(이하 A. 바우만니이)는 그람-음성, 호기성, 비-발효성 세균이다.
A. 바우만니이는 미국 질병통제예방센터(US Centers for Disease Control and Prevention)에 의해 심각한 위협이 되는 것으로 간주되고, 이른바 'ESKAPE' 병원균(엔테로코커스 파시움( E nterococcus faecium ), 스타필로코커스 아우레우스( S taph일ococcus aureus), 클레브시엘라 뉴모니에( K lebsiella pneumoniae), A. 바우만니이, 슈도모나스 에루지노사( P seudomonas aeruginosa ) 및 엔테로박터( E nterobacter) 종들, 및 E. 콜라이(E. coli))에 속하고, 상기 ESKAPE 병원균은 현재 대다수의 병원내 감염을 야기하고 항미생물제의 활성을 효과적으로 탈출(escape)한다.
A. 바우만니이는 막대한 항생제 사용이 모든 기지의 항미생물제에 대항하는 내성에 대한 선발이 가능하게 되는, 중환자실 및 수술 병동에서 가장 흔하게 마주치게 되고, 상기 A. 바우만니이는 감염, 예컨대 균혈, 폐렴, 수막염, 비뇨기 관 감염 및 상처 감염을 야기한다.
A. 바우만니이는 내성 결정요인을 상향조절하고 획득하는 데에 뛰어난 능력을 갖고 병원내 시설에서 생존하고 전파됨을 가능하게 하는 환경적 지속성을 가지기에 상기 생물은 보건 관련 병원균이자 감염 및 풍토병의 발생의 상습적인 원인이 된다.
모든 치료적 선택이 이용가능하지는 않은 대부분의 경우에 대한 항생제 내성에 기인하여, 다-약물 내성(Multi-Drug Resistance, MDR) A. 바우만니이 감염, 특히 카바펜엠(Carbapenem) 내성 A. 바우만니이에 의한 것은 중환자실에서의 높은 사망률, 증가된 이환율 및 입원기간을 다루기가 극도로 어렵거나 심지어 불가능하다.
아메리카 질병 협회(Diseases Society of America, IDSA)의 항미생물 이용가능성 대책위원회(Antimicrobial Availability Task Force, AATF)에 따라 A. 바우만니이는 '불충족된 의학적 필요성과 현재 항미생물 연구 및 개발 단계간 부적합의 최고의 예'로서 정의되고 여전히 존재한다. 따라서, A. 바우만니이에 의해 야기되는 질병 및 감염의 치료에 적합한 화합물의 동정에 대한 높은 수요와 필요성이 존재한다.
본 발명은 약물 감수성 및 A. 바우만니이의 약물-내성 균주에 대항하는 활성을 나타내는 신규한 화학형(chemotype)(펩티드 거대고리)을 제공한다. 분자들은 약물 감수성 A. 바우만니이 균주(ATCC19606 및 ATCC 17978)에 대항하여, 또한 10개의 임상적 격리들의 패널에 걸쳐 통상적으로 시험되어져 왔다. 일부 대표적인 분자들이 체내 프로파일링을 위해 선택되었다. 마우스 패혈증 모델에서의 약동학 프로파일 및 효능 모두는 화합물 유형의 추가적인 개발을 위한 큰 잠재성을 나타낸다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 바와 유사하거나 그에 등가인 방법 및 소재가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있되, 적합한 방법 및 소재들이 하기 기술된다.
본원에서 언급된 모든 문헌, 특허 출원, 특허 및 기타 참조들은 그 전체가 참조로 혼입된다.
본원에서 사용되는 명명법은 달리 지시되지 않는 한 IUPAC 체계의 명명법을 근거로 한다.
ISIS/Draw에 대한 오토놈 2000(AutoNom 2000)(자동 명명법)을 사용하여 IUPAC 화학명을 생성하였다.
본원의 구조식의 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 상에 나타나는 임의의 개방 원자가는 달리 지시되지 않는 한 수소의 존재를 나타낸다.
용어 "잔기"는 하나 이상의 화학결합에 의해 또 다른 원자 또는 분자에 부착됨으로써 분자의 부분을 형성하는 원자 또는 화학적으로 결합된 원자단을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 I의 변수 R1, R2 및 R3은 공유결합에 의해 화학식 I의 중심 구조에 부착된 잔기를 지칭한다.
치환기의 수를 나타낼 때, 용어 "하나 이상"은 하나의 치환기 내지 치환의 가능한 가장 많은 수, 즉 치환기에 의한 하나의 수소의 대체 내지 모든 수소의 대체의 범위를 지칭한다.
용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는 후속으로 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있되 필연적이진 않고, 기술된 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 경우, 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 나타낸다.
용어 "치환된"은 특정된 기가 하나 이상의 치환기를 가짐을 나타낸다. 임의의 기가 다수의 치환기를 보유하고 다양한 가능한 치환기가 제공될 때, 치환기는 독립적으로 선택되고 동일할 필요가 없다. 용어 "치환되지 않은"은 특정된 기가 치환기를 가지지 않음을 나타낸다. 용어 "임의적으로 선택되는"은 특정된 치환기가 치환되지 않거나 가능한 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다. 치환기의 수를 나타낼 때, 용어 "하나 이상은"은 하나의 치환기 내지 가능한 가장 많은 수, 즉 치환기에 의한 하나의 수소의 대체 내지 모든 수소의 대체를 의미한다.
용어 "본 발명의 화합물" 및 "본 발명의 화합물"은 본원에 개시된 바의 화합물 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 및 이의 염(예를 들어 약제학적으로 허용되는 염)을 지칭한다.
본 발명의 화합물이 고체일 때, 이는 당업자에게 이러한 화합물, 및 그의 용매화물 및 염이 상이한 고체 형태, 특히 상이한 결정 형태로 존재할 수 있음을 나타내고, 이 모두는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
용어 "구조적으로 관련된 물질"은 생물학적 활성, 예컨대 통상적인 약물분자구조(pharmacophore) 또는 후각분자구조(olfactophore)를 갖는 물질의 공통적이거나 중심인 구조를 공유하는 물질을 의미한다. 그러나, 그러한 구조적으로 관련된 물질은 그 치환기에 있어서 서로 상이할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 에스터"는 카복시 기가 에스터로 전환된, 본 발명의 화합물의 유도체를 나타내고, 상기 카복시 기는 -C(O)O-를 의미한다. 메틸-, 에틸-, 메톡시메틸-, 메틸티오메틸-, 및 피발로일옥시메틸에스터가 그러한 적합한 에스터의 예들이다. 또한, 용어 "약제학적으로 허용되는 에스터"는 하이드록시 기가 살아있는 생물체에 독성이 아닌 무기산 또는 유기산, 예컨대 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, 또는 p-톨루엔설폰산을 갖는 상응하는 에스터로 전환됨을 포괄한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로나 생물학적이 아니더라도 부적당하지 않은 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 산 및 염기 부가 염을 모두 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 인산, 및 유기 산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타트타르산, 시트르산, 아스파트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산의 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 방향지방족, 헤테로환, 카복실 및 설폰 부류로부터 선택된 유기 산에 의해 형성된 약제학적으로 허용가능한 염을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 유기 또는 무기 염기에 의해 형성된 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다. 허용되는 유기 염기의 예는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1, 2 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 천연 발생된 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트라이메트아민, 다이사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루크아민, 테오브로민, 퓨린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 및 폴리아민 수지의 염을 포함한다.
입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic 화합물", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 광학적 활성 화합물을 기술하는 경우, 그의 키랄 중심에 대한 절대 배열을 나타내기 위해 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S를 사용한다. 고려되는 키랄 중심에 부착되는 치환기는 칸, 잉골드 및 프렐로그의 순서 규칙(Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog)(문헌[Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511] 참조)에 따라 순위를 정한다. 접두어 D 및 L, 또는 (+) 및 (-)는 (-) 또는 L이 화합물이 좌회전성(levorotatory)임을 표시하는 것으로 하여 화합물에 의해 평면-편광된 광의 회전 기호를 표시하기 위해 사용된다. (+) 또는 D로 접두어가 붙은 화합물은 우회전성(dextrorotatory)이다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 플로로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 할로의 특정한 예는 플루오로 및 클로로이다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 선형 또는 분지형의 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 특정한 양태에서, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자, 보다 특히 바람직한 양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸을 포함한다. 알킬의 특정한 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸 및 3급 부틸, 가장 특히는 메틸 및 에틸이다.
용어 "알콕시"는 화학식 -O-R'의 기를 나타내되, R'은 알킬 기이다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 3급-부톡시를 포함한다. 알콕시의 특정한 예는 메톡시이다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자로 대체된, 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들어 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸을 포함한다. 용어 "퍼할로알킬"은 알킬기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된, 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 특정한 예는 트라이플루오로메틸이다.
용어 "할로알콕시"는 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자로 대체된, 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시, -에톡시 또는 -프로폭시, 예를 들어 3,3,3-트라이플루오로프로폭시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 플루오로메톡시 또는 트라이플루오로메톡시를 포함한다. 용어 "퍼할로알콕시"는 알콕시 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된, 알콕시 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기에 의해 대체된, 알킬 기를 나타낸다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 또는 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함한다.
용어 "이환 고리 시스템"은 단일 또는 이중 결합을 통해(어닐링된 이환 고리 시스템(annelated bicyclic ring system)), 일련의 3개 이상의 공통 원자를 통해(가교된 이환 고리 시스템) 또는 단일 공통 원자를 통해(스피로 이환 고리 시스템)으로 서로 융합된 2개의 고리를 나타낸다. 이환 고리 시스템은 포화이거나, 부분 불포화이거나, 불포화이거나 방향족일 수 있다. 이환 고리 시스템은 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 포함할 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 일환 또는 이환 탄화수소 기를 나타낸다. 특정한 예에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 1가 포화 일환 탄화수소를 나타낸다. 이환은 공통적으로 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화된 탄소환으로 이루어짐을 의미한다. 특히, 사이클로알킬 기는 일환이다. 일환 사이클로 알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 특히, 사이클로알킬은 사이클로프로필이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인, 3 내지 9개의 고리 원자를 갖는 1가 포화 또는 부분 불포화 단일 또는 이환 고리 시스템을 나타낸다. 특정한 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인, 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 1가 포화 일환 고리 시스템이다. 일환 포화 헤테로알킬의 예는 아지리딘일, 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 1,1-다이옥소-티오모르폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일 또는 옥사제판일이다. 이환 포화 헤테로 알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트일, 퀴누글리딘일,8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트일, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일이다. 부분 불포화 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로퓨릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸일, 테트라하이드로-피리딘일 또는 다이하이드로피란일이다. 헤테로사이클로알킬의 특정한 예는 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸 및 다이하이드로피란일이다. 포화 헤테로사이클로알킬의 특정한 예는 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일 및 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸이다. 부분 불포화 헤테로사이클로알킬의 특정한 예는 다이하이드로피란일 및 다이하이드로인돌일이다.
용어 "방향족"은 문헌, 특히 IUPAC(문헌[Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications,Oxford (1997)] 참고)에 정의된 방향성의 통상적인 개념이다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 탄소환 단일- 또는 이환 고리 시스템을 나타낸다. 아릴 잔기의 예는 페닐 및 나프틸, 가장 특히는 페닐을 포함한다. 아릴로 치환된 특정한 아릴은 바이페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 헤테로환 단일- 또는 이환 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴의 잔기의 예는 피롤일, 퓨란일, 티엔일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 트라이아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피라진일, 피라졸일, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 이속사졸일, 벤조퓨란일, 이소티아졸일, 벤조티엔일, 인돌일, 이소인돌일, 이소벤조퓨란일, 벤즈이미다졸일, 벤족사졸일, 벤조이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤조이소티아졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조트라이아졸일, 퓨린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴나졸린일 또는 퀴녹살린일을 포함한다. 헤테로 아릴의 특정한 예는 이미다졸일, 피라졸일, 피롤일, 이속사졸일, 피리딘일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 인돌일 및 퀴놀일이다. 헤테로아릴의 가장 특정한 예는 피리딘일 및 인돌일이다.
용어 "보호기"는 다작용기 화합물의 반응적 위치를 선택적으로 차단하여 화학반응이 합성 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미에 있어서, 보호되지 않는 또 다른 반응적 위치에서 선택적으로 수행될 수 있도록 하는, 기를 나타낸다. 보호기는 적절한 시점에서 제거될 수 있다. 예시적인 보호기는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다.
용어 "아미노-보호기"는 아미노 기를 보호하도록 의도되는 기를 의미하고, 벤질, 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), Fmoc(9-플루오렌일메틸옥시카본일), p-메톡시벤질옥시카본일, p-니트로벤질옥시카본일, 3급-부톡시카본일(BOC) 및 트라이플루오로아세틸을 포함한다. 이러한 기의 추가적인 예는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7]; 문헌[E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5]; 및 문헌[T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981]을 참고한다. 용어 "보호된 아미노 기"는 아미노-보호기로 치환된 아미노 기를 지칭한다.
용어 "카복시-보호기"는 카복시 기를 보호하도록 의도되는 기를 나타내고, 에스터 기 및 헤테로사이클로알킬 기를 포함한다. 그러한 에스터 기의 예는 치환된 아릴알킬 에스터, 예를 들어 벤질로 치환된 에스터, 예컨대 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-다이메톡시벤질, 2,4-다이메톡시벤질, 2,4,6-트라이메톡시벤질, 2,4,6-트라이메틸벤질, 펜타메틸벤질, 3,4-메틸렌다이옥시벤질, 벤즈하이드릴, 4,4'-다이메톡시벤즈하이드릴, 2,2',4,4'-테트라메톡시벤즈하이드릴; 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, t-부틸 알릴 또는 t-아밀, 트라이페닐메틸(트라이틸), 4-메톡시트라이틸, 4,4'-다이메톡시트라이틸, 4,4',4"-트라이메톡시트라이틸, 2-페닐프로프-2-일을 갖거나 이로 치환된 에스터; 티오에스터, 예컨대 t-부틸 티오에스터; 실릴 에스터, 예컨대 트라이메틸 실릴, t-트라이메틸실릴 또는 t-부틸다이메틸실릴 에스터; 페나실; 2,2,2-트라이클로로에틸; 베타-(트라이메틸실릴)에틸; 베타-(다이(n-부틸)메틸실릴)에틸; p-톨루엔설폰일에틸; 4-니트로벤질설폰일에틸; 알릴; 신나밀; 및 1-(트라이메틸실릴메틸)프로프-1-엔-3-일을 포함한다. 카복시-보호기의 또 다른 예는 헤테로사이클로알킬 기, 예컨대 1,3-옥사졸린일이다. 이러한 기의 추가적인 예는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, chapter 5]; 문헌[E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5]; 및 문헌[T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5]를 참고한다. 용어 "보호된 카복시 기"는 카복시-보호기로 치환된 카복시 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시-보호기"는 하이드록시 기를 보호하도록 의도되고 에스터- 및 에터-형성 기, 특히 테트라하이드로피란일옥시, 벤조일, 아세톡시, 카바모일옥시, 벤질 및 실릴에터(예를 들어 TBS, TBDPS)를 기를 포함한다. 이러한 기의 추가적인 예는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapters 2-3]; 문헌[E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5]; 및 문헌[T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981]을 참고한다. 용어 "보호된 하이드록시 기"는 하이드록시-보호기로 치환된 하이드록시 기를 지칭한다.
용어 "탈보호"는 보호기가 선택적 반응 후에 제거되는 과정이 완료됨을 나타낸다. 탈보호 시약은 산, 염기 또는 수소, 특히 칼륨 또는 나트륨 카보네이트, 알콜 용액 중 리튬 하이드록사이드, 메탄올 중 아연, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 팔라듐 촉매 또는 붕소 트라이브로마이드를 포함한다.
용어 "활성 약제학적 성분"(또는 "API")는 특정한 생물학적 특성을 갖는 약제학적 조성물 중의 화합물 또는 분자를 나타낸다.
용어 "약제학적 조성물" 및 "약제학적 제형"(또는 "제형")은 상호교환적으로 사용되고 이를 필요로 하는 포유동물, 예컨대 인간에게 투여될 치료 효과량의 활성 약제학적 성분 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 혼합물 또는 용액을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 비-독성이고, 생물학적으로나 생물학적이 아니더라도 부적당하지 않고, 수의학 및 인체 약제학적 용도에 허용되는 소재의 특질을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는 부형제", "약제학적으로 허용되는 담체" 및 "치료적 불활성 부형제"는 상호교환적으로 사용될 수 있고 치료 활성을 갖지 않고 투여되는 피험체에 비-독성인 약제학적 조성물 중의 임의의 약제학적으로 허용되는 성분, 예컨대 약제학적 제품의 제형화에 사용되는 붕해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충액, 삼투압 조절제, 안정화제, 항산화제, 계면활성제, 담체, 희석제 또는 윤활제를 나타낸다.
용어 "치료 효과량"은 피험체에게 투여될 때, (i) 질병, 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나; (ii) 특정한 질병, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 호전 또는 제거하거나; (iii) 본원에 기술된 특정한 질병, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물 또는 분자의 양을 나타낸다. 치료 효과량은 화합물은 화합물, 치료되는 질병 상태, 치료되는 질병의 중증도, 피험체의 연령 및 건강상태, 투여의 경로 및 형태에 따라 달라질 수 있다.
용어 질병 상태의 "치료"는 질병 상태를 억제, 즉 질병 상태 또는 그의 임상적 증상의 발생을 정지시키거나, 질병 상태를 완화, 즉 질병 상태 또는 그의 임상적 증상의 일시적이거나 영구적인 경감을 야기함을 포함한다.
용어 "예방"은 질병 상태의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않되 질병 상태에 노출되거나 취약할 수 있는 피험체에서 질병 상태의 임상적 증상이 발생하지 않도록 야기함을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아미노산"은 카복실 기에 대한 a-위치에 위치된 아미노 잔기를 갖는 유기 분자를 나타낸다. 아미노산의 예는 아르기닌, 글라이신, 라이신, 히스티딘, 글루탐산, 아스파라긴산, 이소류신, 류신, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 메티오닌, 세린 및 프롤린을 포함한다. 사용되는 아미노산은 임의적으로 각각의 경우에 L-형이다.
자세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
X1은 C-L1-R11 또는 N이고;
X2는 C-L2-R12 또는 N이고;
X3은 C-L3-R13 또는 N이고;
X4는 C-L4-R14 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 3개 이하는 N이고;
X5는 C-L5-R15 또는 N이고;
X6은 C-L6-R16 또는 N이고;
X7은 C-L7 R17 또는 N이고;
X8은 C-L8-R18 또는 N이되, X5, X6, X7 및 X8 중 3개 이하는 N이고;
R1은 -(CH2)m-헤테로아릴 또는 -(CH2)m-헤테로사이클로알킬, 이때 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C1-7-알콕시로 임의적으로 치환되고;
R2, R4 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, 및 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되고;
R3은 -C1-7-알킬, -(CH2)n-NR20R21, -(CH2)n-C(O)NR20R21 또는 -(CH2)n-O-(CH2)q-NR20R21이고;
R5는 수소, C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, -(CH2)o-NR22R23, -(CH2)o-C(O)-NR22R23, -(CH2)o-O-(CH2)q-NR20R21, -(CH2)o-NH-C(NH)-NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-OR26, -(CH2)o-C3-7-사이클로알킬, -(CH2)o-헤테로사이클로알킬, -(CH2)o-헤테로아릴 또는 -(CH2)o-아릴이되, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 할로, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시 또는 아릴로 임의적으로 치환되고;
R5'은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C3-7-사이클로알킬 및 C1-7-알콕시로부터 선택되고;
R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, -NR24R25, C1-7-알킬-NR24R25, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로C1 -7-알콕시, -B(OH)2, 벤질옥시-프로핀일(-C=C-CH2-O-벤질), C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 헤테로아릴은 하나의 C1-7-할로알킬 또는 C1-7-알콕시로 임의적으로 치환되고;
R17은 수소, 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, -NR24R25, C1-7-알킬-NR24R25, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로C1 -7-알콕시, B(OH)2, 벤질옥시-프로프-1-인일, C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴이고, 이때 헤테로사이클로알킬은 하나의 -NR24R25로 임의적으로 치환되되, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-하이드록시알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, -NR24R25, -SO2-C1-7-알킬, -SO2-NR24R25, 헤테로사이클로알킬 및 C1-7-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R18은 수소, 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, 하이드록시, C1-7-하이드록시알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알콕시, -NR24R25, C1-7-알킬-NR24R25, C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-7-알킬 C1-7-할로알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, -NR24R25, C1-7-알킬-NR24R25, -CO-NH-(CH2)r-NR24R25, -CO-NH-(CH2)r-OH, -CO-NH-(CH2)r-헤테로사이클로알킬, -CO-OH, -O-C1-7-하이드록시알킬, -O-(CH2)r-CO-OH, -SO2-C1-7-알킬, -SO2-NR24R25, 헤테로사이클로알킬, -O-헤테로사이클로알킬 및 C1-7-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R21 및 R23은 각각 독립적으로 수소 및 C1-7-알킬로부터 선택되고;
R24 및 R25는 수소, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-하이드록시알킬, 및 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되고;
R26은 수소, C1-7-알킬 또는 벤질이고;
L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7 및 L8은 각각 독립적으로 단일 결합, -C(O)-, -SO2-,
-(CH2)p-, -CH=CH- 및 -C=C-로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
o은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
r은 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 특정한 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또한, 본원에 개시된 특정 X1 내지 X8, R1 내지 R23, m, n 또는 o에 관한 모든 양태는 본원에 개시된 또 다른 X1 내지 X8, R1 내지 R23, m, n 또는 o에 관한 임의의 다른 양태와 조합될 수 있음이 이해되어야 한다.
본 발명의 특정한 양태는 하기 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I']
Figure pct00003
상기 식에서,
X1은 C-L1-R11 또는 N이고;
X2는 C-L2-R12 또는 N이고;
X3은 C-L3-R13 또는 N이고;
X4는 C-L4-R14 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 3개 이하는 N이고;
X5는 C-L5-R15 또는 N이고;
X6은 C-L6-R16 또는 N이고;
X7은 C-L7 R17 또는 N이고;
X8은 C-L8-R18 또는 N이되, X5, X6, X7 및 X8 중 3개 이하는 N이고;
R1은 -(CH2)m-헤테로아릴 또는 -(CH2)m-헤테로사이클로알킬이되, 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C1-7-알콕시로 임의적으로 치환되고;
R2, R4 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, 및 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되고;
R3은 -(CH2)n-NR20R21이고;
R5는 C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, -(CH2)o-NR22R23, -(CH2)o-C(O)-NR22R23, -(CH2)o-O-(CH2)q-NR20R21, -(CH2)o-NH-C(NH)-NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-NR22R23, -(CH2)o-C3-7-사이클로알킬, -(CH2)o-헤테로사이클로알킬, -(CH2)o-헤테로아릴 또는 -(CH2)o-아릴이되, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 할로, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬 또는 C1-7-알콕시로 임의적으로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C3-7-사이클로알킬 및 C1-7-알콕시로부터 선택되고;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, -NR24R25, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로C1 -7-알콕시, C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R20 및 R22는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C3-7-사이클로알킬 및 -C(=NH)-NH2로부터 선택되고;
R21 및 R23은 각각 독립적으로 수소 및 C1-7-알킬로부터 선택되고;
R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, 및 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되고;
L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7 및 L8은 각각 독립적으로 단일 결합, -C(O)-, -SO2-,
-(CH2)p-, -CH=CH- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
m, n, o 및 p는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
본 발명의 특정한 양태는 하기와 같은 화학식 I 또는 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
X1은 CR11 또는 N이고;
X2는 CR12 또는 N이고;
X3은 CR13 또는 N이고;
X4는 CR14 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 2개 이하가 N이고;
X5는 CR15 또는 N이고;
X6은 CR16 또는 N이고;
X7은 CR17 또는 N이고;
X8은 CR18 또는 N이되, X5, X6, X7 및 X8 중 2개 이하는 N이고;
R1은 -(CH2)m-헤테로아릴 또는 -(CH2)m-헤테로사이클로알킬이되, 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C1-7-알콕시로 임의적으로 치환되고, 헤테로사이클로알킬은 부분 불포화이고;
R2, R4 및 R6은 각각 독립적으로 C1-7-알킬, C1-7-할로알킬 및 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되고;
R3은 -C1-7-알킬, -(CH2)n-NR20R21, -(CH2)n-C(O)NR20R21 또는 -(CH2)n-O-(CH2)q-NR20R21이고;
R5는 수소, C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, -(CH2)o-NR22R23, -(CH2)o-C(O)-NR22R23, -(CH2)o-O-(CH2)q-NR20R21, -(CH2)o-NH-C(NH)-NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-OR26, -(CH2)o-헤테로사이클로알킬, -(CH2)o-헤테로아릴 또는 -(CH2)o-아릴이되, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 할로, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시 또는 아릴로 임의적으로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C3-7-사이클로알킬 및 C1-7-알콕시로부터 선택되고;
R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, -NR24R25, C1-7-알킬-NR24R25, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로C1 -7-알콕시, -B(OH)2, 벤질옥시-프로핀일, C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 헤테로아릴은 하나의 C1-7-할로알킬 또는 C1 -7-알콕시로 임의적으로 치환되고;
R17은 수소, 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, -NR24R25, C1-7-알킬-NR24R25, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로C1 -7-알콕시, -B(OH)2, 벤질옥시-프로핀일, C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 헤테로사이클로알킬은 하나의 -NR24R25로 임의적으로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-하이드록시알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, -NR24R25, -SO2-C1-7-알킬 -SO2-NR24R25, 헤테로사이클로알킬 및 C1-7-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬의 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R18은 수소, 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, 하이드록시, C1-7-하이드록시알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알콕시, -NR24R25, C1-7-알킬-NR24R25, C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-7-알킬 C1-7-할로알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, -NR24R25, C1-7-알킬-NR24R25, -CO-NH-(CH2)r-NR24R25, -CO-NH-(CH2)r-OH, -CO-NH-(CH2)r-헤테로사이클로알킬, -CO-OH, -O-C1-7-하이드록시알킬, -O-(CH2)r-CO-OH, -SO2-C1-7-알킬, -SO2-NR24R25, 헤테로사이클로알킬, -O-헤테로사이클로알킬 및 C1-7-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R20 및 R22는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C3-7-사이클로알킬 및 -C(=NH)-NH2로부터 선택되고;
R21 및 R23은 각각 독립적으로 수소 및 C1-7-알킬로부터 선택되고;
R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-하이드록시알킬 및 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되고;
R26은 수소, C1-7-알킬 또는 벤질이고;
m, n, o, p, q 및 r은 각각 독립적으로 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
본 발명의 특정한 양태는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00004
상기 식에서,
X1 내지 X8, 및 R2 내지 R8은 본원에서 정의된 바와 같고;
R9는 수소, 할로, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알콕시 또는 C3-7-사이클로알킬이고;
R10은 수소, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이고;
R19는 수소, 할로, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알콕시 또는 C3-7-사이클로알킬이다.
본 발명의 특정한 양태는 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 Ib]
Figure pct00005
상기 식에서,
X1, X4, R2, R15, R17, R18 및 R9는 본원에서 정의된 바와 같고;
Y는 -CH2- 또는 -CO-이다.
본 발병의 특정한 양태에는 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 Ic]
Figure pct00006
상기 식에서,
X1, X4, R2, R15, R17, R18 및 R9는 본원에서 정의된 바와 같고;
Y는 -CH2- 또는 -CO-이다.
본 발명의 특정한 양태에서, X1는 N 또는 CR11; 특히 N, CH 또는 C-할로; 보다 특히 N, CH 또는 CF; 가장 특히 CH이다.
본 발명의 특정한 양태에서, X2는 N 또는 CR12; 특히 N, CH, C-할로, C-CH2-NH2, C-아릴 또는 C-헤테로아릴; 특히 N, CH, CF, CBr, C-CH2-NH2, C-페닐 또는 C-피리딘일; 보다 특히 CH 또는 CF; 가장 특히 CH이다.
본 발명의 특정한 양태에서, X3은 N 또는 CR13; 특히 N, CH, C-할로 또는 C-아릴; 보다 특히 N, CH, CBr, C-페닐; 가장 특히 CH이다.
본 발명의 특정한 양태에서, X4는 N 또는 CR14, 특히 N 또는 CH, 가장 특히 CH.
본 발명의 특정한 양태에서, X5는 N 또는 CR15; 특히 N, CH, C-할로, C-C1-7-알킬, C-C1-7-할로알킬, C-헤테로사이클로알킬, C-아릴, C-헤테로아릴, 하나의 C1-7-할로알킬로 치환된 C-헤테로아릴 또는 하나의 C1-7-알콕시로 치환된 C-헤테로아릴, 보다 특히 N, CH, CF, CCl, CCH3, CF3, C-모르폴린일, C-페닐, C-피리딘일, CF3으로 치환된 C-피리딘일 또는 메톡시로 치환된 C-피리딘일, 보다 더 특히 CH, CCl, CCH3 또는 CCF3; 가장 특히 CH 또는 CCl이다.
본 발명의 특정한 양태에서, X6은 N 또는 CR16, 특히 CH, C-할로, C-C1-7-알킬, C-C1-7-할로알킬, C-아릴 또는 C-헤테로사이클로알킬, 보다 특히 N, CH, CF, CCl, CCH3, CCF3, C-페닐 또는 C-모르폴린일, 가장 특히 CH이다.
본 발명의 특정한 양태에서, X6은 N이다.
본 발명의 특정한 양태에서, X7은 N 또는 CR17이다.
본 발명의 특정한 양태에서, X7은 N, CH, C-할로, C-시아노, C-C1-7-알킬, C-C1-7-할로알킬, C-NH2, C-C1-7-알콕시, C-B(OH)2, C-C≡C-CH2-O-CH2-아릴, C-아릴, C-헤테로아릴, 또는 C-헤테로사이클로알킬이되, 아릴은 할로, 시아노, SO2-C1-7-알킬 및 SO2-NH2로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환되고, 헤테로아릴은 할로, 시아노, C1-7-알킬, NH2, 하이드록시, C1-7-알콕시, SO2-C1-7-알킬, 헤테로사이클로알킬 및 C1-7-알킬-헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고, 헤테로사이클로알킬은 하나의 NH2로 임의적으로 치환된다.
본 발명의 특정한 양태에서, X7은 N, CH, CF, Cl, CBr, C-시아노, C-메틸, C-에틸, C-이소프로필, C-3급-부틸, CCF3, CNH2, C-메톡시, C-B(OH)2, C-C≡C-CH2-O-CH2-페닐, C-페닐, C-헤테로아릴 또는 C-헤테로사이클로알킬이되, 페닐은 할로, 시아노, SO2-C1-7-알킬 및 SO2-NH2로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환되고, 헤테로아릴은 이미다졸일, 피라졸일, 피롤일, 이속사졸일, 피리딘일, 피라진일, 피리다진일 및 피리미딘일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로아릴은 할로, 시아노, C1-7-알킬, NH2, 하이드록시, C1-7-알콕시, SO2-C1-7-알킬, 헤테로사이클로알킬 및 C1-7-알킬-헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고, 헤테로사이클로알킬은 하나의 NH2, 모르폴린일 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸 및 3,6-다이하이드로-2H-피란일로 임의적으로 치환된 피롤리딘일이다.
본 발명의 특정한 양태에서, X7은 CH, C-할로, C-C1-7-할로알킬 또는 C-C1-7-알콕시이다.
본 발명의 특정한 양태에서, X7은 CH, CCl, CCF3 또는 C-메톡시이다.
본 발명의 특정한 양태에서, X8은 N 또는 CR18이다.
본 발명의 특정한 양태에서, X8은 N, CH, C-할로, C-C1-7-할로알킬, C-다이C1 -7-알킬아미노, C-아릴, C-헤테로아릴, 또는 C-헤테로사이클로알킬이되, 아릴은 C1-7-알킬-NH2, -CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2, -CO-NH-(CH2)2-OH, -CO-NH-(CH2)2-헤테로사이클로알킬, -CO-OH, -O-C1-7-하이드록시알킬, -O-CH2-CO-OH, -SO2-C1-7-알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH(CH2CH2OH), 헤테로사이클로알킬 및 -O-헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환되고, 헤테로아릴은 할로, C1-7-알킬, NH2 및 하이드록시로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환된다.
본 발명의 특정한 양태에서, X8은 N, CH, CF, CCl, CBr, CCF3, CN(CH3)2, C-페닐, C-피리딘일, 또는 C-모르폴린일이되, 페닐은 -CH2-NH2, -CH2-CH2-NH2, -CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2, -CO-NH-(CH2)2-OH, -CO-NH-(CH2)2-모르폴린일, -CO-OH, -O-(2,3-다이하이드록시-프로폭시), -O-CH2-CO-OH, -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-NH(CH2CH2OH), 피페리딘일, 피페라진일 및 -O-피페리딘일로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환되고, 피리딘일은 플루오로, 메틸, NH2 및 하이드록시로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환된다.
본 발명의 특정한 양태에서, X8은 CH, C-할로, C-C1-7-할로알킬, C-아릴 또는 C-헤테로아릴이되, 아릴은 -CO-OH, -O-CH2-CO-OH, -SO2-C1-7-알킬, -SO2-NH2 및 -SO2-NH(CH2CH2OH)로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환되고, 헤테로아릴은 NH2 및 하이드록시로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환된다.
본 발명의 특정한 양태에서, X8은 CH, CCl, CCF3, C-페닐 또는 C-피리딘일이되, 페닐은 -CO-OH, -O-CH2-CO-OH, -SO2-CH3 및 -SO2-NH2로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환되고, 피리딘일은 NH2 및 하이드록시로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환된다.
본 발명의 특정한 양태에서, R1은 -(CH2)m-헤테로아릴 또는 -(CH2)m-헤테로사이클로알킬이되, 헤테로아릴은 1환 또는 2환, 특히 2환이고, 하나 이상의 할로, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C1-7-알콕시로 임의적으로 치환되고, 헤테로사이클로알킬은 부분 불포화이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R1은 -(CH2)m-인돌일, -(CH2)m-퀴놀일, 또는 -(CH2)m-다이하이드로인돌일, 인돌일, 퀴놀일 및 다이하이드로인돌일은 하나 이상의 할로 또는 C1-7-알킬로 임의적으로 치환된다.
본 발명의 특정한 양태에서, R1은 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 인돌일메틸이거나, R1은 2,3-다이하이드로-인돌메틸 또는 R1은 퀴놀일메틸이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R1은 1H-인돌-3-일메틸, 1-메틸-1H-인돌-3-일메틸, 2-메틸-1H-인돌-3-일메틸, 5-플루오로-1H-인돌-3-일메틸, 5-클로로-1H-인돌-3-일메틸, 6-클로로-1H-인돌-3-일메틸, 6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일메틸, 퀴놀린-2-일메틸 또는 2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일메틸이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R1은 1H-인돌-3-일메틸 또는 2-메틸-1H-인돌-3-일메틸이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R2는 수소 또는 C1-7-알킬, 보다 특히 수소, 메틸 또는 에틸, 가장 특히 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R3은 부틸, 아미노-프로필, 아미노-부틸, 메틸아미노-부틸, 프로피온아미드 또는 아미노-에톡시메틸이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R3은 부틸,3-아미노-프로필, 4-아미노-부틸, 4-메틸아미노-부틸, 프로피온아미드 또는 2-아미노-에톡시메틸이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R3은 3-아미노-프로필 또는 4-아미노-부틸, 가장 특히 4-아미노-부틸이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R4는 수소이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R5는 수소, C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, -(CH2)o-NR22R23, -(CH2)o-C(O)-NR22R23, -(CH2)o-O-(CH2)q-NR20R21, -(CH2)o-NH-C(NH)-NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-OR26, -(CH2)o-헤테로사이클로알킬, -(CH2)o-헤테로아릴 또는 -(CH2)o-아릴이되 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 할로, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시 또는 아릴로 임의적으로 치환된다.
본 발명의 특정한 양태에서, R5는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸, 하이드록시-프로필, 아미노-프로필, 아미노-부틸, 메틸아미노-부틸, 아세트아미드, 프로피온아미드, N-메틸-프로피온아미드, 아미노-에톡시메틸, 우레일-메틸, 구아니딜-메틸, 벤질카복시-아미노-프로필, 피페리딘일, 피리딘일-메틸, 메틸이미다졸일-메틸, 바이페닐-메틸 또는 나프탈렌일-메틸이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R5는 -(CH2)o-NR22R23 또는 -(CH2)o-C(O)-NR22R23이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R5는 3-아미노-프로필 또는 프로피온아미드이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R5'은 수소 또는 메틸, 가장 특히 수소이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R6은 수소 또는 메틸, 가장 특히 수소이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R7은 수소 또는 메틸, 가장 특히 수소이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R8은 수소 또는 C1-7-알킬, 보다 특히 수소 또는 메틸, 가장 특히 수소이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R9는 수소 또는 C1-7-알킬, 보다 특히 수소 또는 메틸, 가장 특히 수소이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R10은 수소 또는 C1-7-알킬, 보다 특히 수소 또는 메틸, 가장 특히 수소이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R11은 수소 또는 할로, 보다 특히 수소 또는 플루오로, 가장 특히 수소이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R12는 수소, 할로, C1-7-알킬-NR24R25, 아릴 또는 헤테로아릴, 보다 특히 수소, 플루오로, 브로모, 아미노메틸, 페닐 또는 피리딘일, 가장 특히 수소이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R13은 수소, 할로 또는 아릴, 보다 특히 수소, 브로모 또는 페닐, 가장 특히 수소이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R14는 수소이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R15는 수소, 할로, C1-7-알킬, 할로-C1-7-알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 헤테로아릴은 하나의 C1-7-할로알킬 또는 C1-7-알콕시로 임의적으로 치환된다.
본 발명의 특정한 양태에서, R15는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, CF3, 모르폴린일, 페닐 또는 피리딘일이되, 피리딘일은 CF3 또는 메톡시로 임의적으로 치환된다.
본 발명의 특정한 양태에서, R15는 수소이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R16은 수소, 할로, C1-7-알킬, 할로-C1-7-알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R16은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, CF3, 모르폴린일 또는 페닐이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R16은 수소이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R17은 수소, 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, -NR24R25, C1-7-알킬-NR24R25, 하이드록시, C1-7-알콕시, -B(OH)2, 벤질옥시-프로핀일, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 헤테로사이클로알킬은 하나의 아미노로 임의적으로 치환되고, 아릴은 하나의 할로, 시아노, -SO2-C1-7-알킬, 또는 -SO2-NR24R25로 임의적으로 치환되고, 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-하이드록시알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, -NR24R25, -SO2-C1-7-알킬, 헤테로사이클로알킬 및 C1-7-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
본 발명의 특정한 양태에서, R17은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급부틸, CF3, 아미노, 메톡시, B(OH)2, 벤질옥시-프로핀일, 피롤리딘일, 아미노-피롤리딘일, 모르폴린일, 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일, 다이하이드로피란일, 페닐, 클로로-페닐, 시아노-페닐, 메틸설폰일-페닐, 아미노설폰일-페닐, 이미다졸일, 메틸-이미다졸일, 메틸-피라졸일, 다이메틸-피라졸일, 피롤일, 다이메틸-이속사졸일, 피리딘일, 플루오로-피리딘일, 다이플루오로-피리딘일, 클로로-피리딘일, 시아노-피리딘일, 메틸-피리딘일, 아미노-피리딘일, 다이메틸아미노-피리딘일, 하이드록시-피리딘일, 메톡시-피리딘일, 메틸설폰일-피리딘일, 모르폴린일-피리딘일, 메틸피페라진일-피리딘일, 피라진일, 피리다진일 또는 피리미딘일이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R17은 수소, 할로겐, C1-7-할로알킬 또는 C1-7-알콕시이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R17은 수소, 클로로, CF3 또는 메톡시이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R18은 수소, 할로겐, C1-7-할로알킬, -NR24R25, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 아릴은 C1-7-알킬-NR24R25, -CO-NH-(CH2)r-NR24R25, -CO-NH-(CH2)r-OH, -CO-NH-(CH2)r-헤테로사이클로알킬, -CO-OH, -O-C1-7-하이드록시알킬, -O-(CH2)r-CO-OH, -SO2-C1-7-알킬, -SO2-NR24R25, 헤테로사이클로알킬, 및 -O-헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환되고, 헤테로아릴은 할로, C1-7-알킬, 아미노 및 하이드록시로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환된다.
본 발명의 특정한 양태에서, R18은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3, 다이메틸아미노, 모르폴린일, 페닐 또는 피리딘일이되, 페닐은 아미노-메틸, 아미노-에틸, -CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2, -CO-NH-(CH2)2-OH, -CO-NH-(CH2)2-모르폴린일, -CO-OH, 2,3-다이하이드록시-프로폭시, -O-CH2-CO-OH, -SO2-메틸, -SO2-NH2, -SO2-NH(하이드록시에틸), 피페리딘일, 피페라진일 및 피페리딘일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환되고, 헤테로아릴은 플루오로, 메틸, 아미노 및 하이드록시로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환된다.
본 발명의 특정한 양태에서, R18은 수소, 클로로, CF3, 페닐 또는 피리딘일이되, 페닐은 -CO-OH, -O-CH2-CO-OH, -SO2-메틸, -SO2-NH2 및 -SO2-NH(하이드록시에틸)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환되고, 헤테로아릴은 아미노 및 하이드록시로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환된다.
본 발명의 특정한 양태에서, R19는 수소 또는 할로, 보다 특히 수소 또는 클로로, 가장 특히 수소이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R20은 수소 또는 메틸, 특히 수소이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R21은 수소이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R22는 수소, C1-7-알킬 또는 -C(=NH)-NH2, 보다 특히 수소, 메틸 또는 -C(=NH)-NH2, 가장 특히 수소이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R23은 수소이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R24은 수소이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R25는 수소이다.
본 발명의 특정한 양태에서, R26은 수소, 메틸 또는 벤질이다.
본 발명의 특정한 양태에서, m은 1이다.
본 발명의 특정한 양태에서, n은 1, 3 또는 4, 특히 4이다.
본 발명의 특정한 양태에서, o는 0, 1, 3 또는 4, 특히 3이다.
본 발명의 특정한 양태에서, p는 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 특정한 양태에서, q는 2이다.
본 발명의 특정한 양태에서, r은 1 또는 2, 특히 2이다.
본 발명의 특정한 양태는 하기와 같은 화학식 I, I', Ia, Ib 또는 Ic의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
X1은 CR11이고;
X2 is CR12이고;
X3은 CR13이고;
X4는 N이고;
X5는 CR15이고;
X6은 CR16이거나 X6은 N이고;
R1은 -(CH2)m-인돌일이되, 인돌일은 하나 이상의 할로 또는 C1-7-알킬로 임의적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1 -7-알킬이고;
R3은 3-아미노-프로필 또는 4-아미노-부틸이고;
R4는 수소이고;
R5는 -(CH2)o-NR22R23 또는 피페리딘일이고;
R6은 수소이고;
R7은 수소이고;
R8은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R10은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R11은 수소 또는 할로이고;
R12는 수소 또는 할로이고;
R13은 수소이고;
R14는 수소이고;
R15는 수소, 할로, C1-7-알킬 또는 할로-C1-7-알킬이고;
R16는 수소, 할로, C1-7-알킬 또는 할로-C1-7-알킬이고;
R17은 수소, 할로, C1-7-알킬, 할로-C1-7-알킬, C1-7-알콕시 또는 아릴이고;
R18은 수소, 할로 또는 할로-C1-7-알킬이고;
R19는 수소 또는 할로이고;
R20은 수소이고;
R21은 수소이고;
R22는 수소, C1-7-알킬 또는 -C(=NH)-NH2이고;
R23은 수소이고;
m은 1이고;
n은 3 또는 4이고;
o는 1, 3 또는 4이다.
본 발명의 특정한 양태는 하기와 같은 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
X1은 CH 또는 C-할로이고;
X2는 CH 또는 C-할로이고;
X3은 CH이고;
X4는 CH 또는 N이고;
X5는 CH, C-할로, C-C1-7-알킬 또는 C-C1-7-할로알킬이고;
X6은 N, CH, C-할로, C-C1-7-알킬 또는 C-C1-7-할로알킬이고;
X7은 CH, C-할로, C-C1-7-알킬, C-C1-7-할로알킬, C-C1-7-알콕시 또는 C-아릴이고;
X8은 CH, C-할로 또는 C-C1-7-할로알킬이고;
R1은 클로로 및 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된 일돌일메틸이고;
R2는 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R3은 3-아미노-프로필 또는 4-아미노-부틸이고;
R4는 수소이고;
R5는 3-아미노-프로필, 4-메틸아미노-부틸, 구아니딘일-메틸 또는 피페리딘일이고;
R6은 수소이고;
R7은 수소이고;
R8은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R10은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R19는 수소 또는 할로이다.
본 발명의 화학식 I, I', Ia, Ib 또는 Ic의 특정한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15,18-비스-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-18-피페리딘-4-일-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
N-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일메틸]-구아니딘;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-5-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-6-메톡시-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-4,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-5,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-6,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-4-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-5-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(6-클로로-1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-13-메틸-12-(1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-12-(6-클로로-1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-12-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(9S,12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-9,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6,7-다이클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-7-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4,7-다이클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-7-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-7-플루오로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4,6-다이클로로-23-플루오로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4,7-다이플루오로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-플루오로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-4-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-13-메틸-12-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-22-플루오로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-25-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,23-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이플루오로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-6,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4,6-다이클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-13-에틸-12-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-13-에틸-12-(1H-인돌-3-일메틸)-6-메톡시-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-13-에틸-12-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-13-에틸-12-(1H-인돌-3-일메틸)-4-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-플루오로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-18-(4-메틸아미노-부틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-6-메톡시-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-6-메톡시-4,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16,25-다이메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-클로로-22-플루오로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-22-플루오로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-4,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-23-플루오로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-13-메틸-12-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4,13-다이메틸-12-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4,6-다이클로로-13-메틸-12-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(9S,12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-9,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-23-메톡시-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-5,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-23-플루오로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-23-플루오로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-4,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-에틸-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-25-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-페닐-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-3급-부틸-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-메톡시-13-메틸-12-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-6-이소프로필-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-22-플루오로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이클로로-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-브로모-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-25-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-11-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-11-피리딘-3-일메틸-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-페닐-25-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-브로모-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-25-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-브로모-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22-브로모-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23,25-비스-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-모르폴린-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-11,16-다이메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-11-이소프로필-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-11-하이드록시메틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,7,10,13,16,19-헥사아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,7,10,13,16,19-헥사아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-피리딘-3-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15, 18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-피리딘-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-11-이소부틸-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-23-(2-메톡시-피리딘-4-일)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-7,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-11-((S)-1-하이드록시-에틸)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-11,11,16-트라이메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-11-나프탈렌-2-일메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-(6-아미노-피리딘-3-일)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,7,10,13,16,19-헥사아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-7,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-트라이플루오로메틸-2-티아-7,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-5,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-11-나프탈렌-1-일메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
{(7S,10S,13S)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-20-클로로-13-[(1H-인돌-3-일)메틸]-12-메틸-8,11,14-트라이옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카하이드로피리도[2,3-b][1,5,8,11,14]벤조티아테트라아자사이클로헵타데신-18-일}보론산;
(12S,15S,18S)-15-(3-아미노-프로필)-18-바이페닐-4-일메틸-12-(1H-인돌-3-일메틸)-19-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(2-아미노-에톡시메틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-11,14-비스-(2-아미노-에톡시메틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(2-아미노-에톡시메틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-22,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-5,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-트라이플루오로메틸-2-티아-5,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11R,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-24-페닐-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-24-페닐-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11R,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-24-페닐-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
2-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-아세트아미드;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-페닐-4-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-페닐-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-피롤리딘-1-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(5-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-퀴놀린-2-일메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(12S,15S,18S)-15,18-비스-(3-아미노-프로필)-4,6-다이클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-23-(2-메톡시-피리딘-4-일)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23 헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(5-클로로-1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-모르폴린-4-일-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
{3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-22,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로필 카밤산 벤질 에스터;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-페닐-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-6-(2-클로로-페닐)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-피리딘-3-일-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-피리딘-4-일-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-(2-메틸-피리딘-4-일)-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-피라진-2-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-모르폴린-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-피리다진-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-페닐-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-피리딘-2-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15-18-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-브로모-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-1,4-다이클로로-9-메틸-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
(8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-3-클로로-9-메틸-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-23-페닐-25-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
(7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-20-클로로-12-메틸-18-(트라이플루오로메틸)-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[3,4-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
(7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-20-클로로-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
(8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-1-클로로-9-메틸-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[3,4-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
(7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-18-클로로-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
3-[(11S,14S,17S)-14-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
3-[(11S,14S,17S)-11-(3-아미노-프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-23-페닐-25-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-14-일]-프로피온아미드;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-23-피리딘-2-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(2-클로로-피리딘-4-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(6-다이메틸아미노-피리딘-3-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-12-메틸-18-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-5-브로모-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-23-(3,5-다이메틸-이속사졸-4-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-23-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(2-메톡시-피리딘-4-일)-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-23-(4-메탄설폰일-페닐)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-23-(5-메탄설폰일-피리딘-3-일)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-5-페닐-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(2-플루오로-피리딘-4-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-12-메틸-18-(6-메틸피리딘-3-일)-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
(8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-3-클로로-9-메틸-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일메틸]-우레아;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-23-피리딘-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(2-클로로-피리딘-4-일)-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(2-플루오로-피리딘-4-일)-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4, 6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-23-페닐-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-23-카보니트릴;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(3,5-다이메틸-이속사졸-4-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-(3-벤질옥시-프로프-1-인일)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-4-클로로-9-메틸-1-페닐-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-피리딘-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-피리딘-3-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-9-메틸-2-모르폴리노-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
(8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-9-메틸-4-모르폴리노-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[3,4-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
(8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-4-클로로-9-메틸-1-(피리딘-3-일)-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
(8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-4-클로로-9-메틸-1-(피리딘-4-일)-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
(8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-4-클로로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-9-메틸-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
(7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-18-브로모-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
(8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-4-클로로-9-메틸-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(5-메탄설폰일-피리딘-3-일)-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-22-피리딘-3-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-4-클로로-9-메틸-1-모르폴리노-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-22-피리딘-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(7S,10S,13S)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-20-클로로-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로-12-메틸-13-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-18-[2-(4-메틸-1-피페라진일)-4-피리딘일]피리도[2,3-b][1,5,8,11,14]벤조티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
(7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-12-메틸-18-모르폴리노-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
(7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-18-(2-메톡시피리딘-4-일)-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-23-브로모-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-23-페닐-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-23-피리딘-3-일-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(2,6-다이플루오로-피리딘-4-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3(8),4,6,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-N-메틸-프로피온아미드;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-23-일]-벤조니트릴;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-피리미딘-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-23-일]-벤젠설폰아미드;
(7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-12-메틸-18-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-23-(4-아미노메틸-페닐)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-18-(2-메톡시피리딘-4-일)-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
(7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-12-메틸-18-모르폴리노-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-24-브로모-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-24-페닐-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-22-피리딘-3-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-22-(2-플루오로-피리딘-4-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-(2-아미노-피리딘-4-일)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]-벤젠설폰아미드;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-22-(4-메탄설폰일-페닐)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
(7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-3-플루오로-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-이미다졸-1-일-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22-(6-아미노-피리딘-3-일)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-23-일]-피리딘-2-카보니트릴;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-22-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-22-(2-플루오로-피리딘-4-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-(1H-피롤-3-일)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-23-카보니트릴;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(4-메탄설폰일-페닐)-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-23-일]-벤젠설폰아미드;
(7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-3-브로모-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
(7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-17-(다이메틸아미노)-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
(7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-12-메틸-17-(피리딘-3-일)-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-벤조산;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-22-[4-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-페닐]-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
{4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-페녹시}-아세트산;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-22-(4-아미노메틸-페닐)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-22-[3-(2-아미노-에틸)-페닐]-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-(4-피페라진-1-일-페닐)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,2-헥산-12,15,18-트라이온;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-벤젠설폰아미드;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-벤즈아미드;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-벤즈아미드;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-(4-피페리딘-4-일-페닐)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-14-(4-메틸아미노-부틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-11-(3-하이드록시-프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온; 및
(11S,14S,17S)-11-(3-아미노-프로필)-14-부틸-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온.
본 발명의 화학식 I, I', Ia, Ib 또는 Ic의 보다 특정한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-6-메톡시-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-4,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4,6-다이클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-13-에틸-12-(1H-인돌-3-일메틸)-6-메톡시-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-13-에틸-12-(1H-인돌-3-일메틸)-4-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4,6-다이클로로-13-메틸-12-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-25-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이클로로-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,7,10,13,16,19-헥사아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,7,10,13,16,19-헥사아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-피리딘-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-피리딘-3-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-22-피리딘-3-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-22-피리딘-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-22-피리딘-3-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]-벤젠설폰아미드;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-22-(4-메탄설폰일-페닐)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22-(6-아미노-피리딘-3-일)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-22-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-벤조산;
{4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-페녹시}-아세트산; 및
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-벤젠설폰아미드.
본 발명의 화학식 I, I', Ia, Ib 또는 Ic의 가장 특정한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-6-메톡시-4,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이클로로-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온; 및
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온.
본 발명의 화학식 I, I', Ia, Ib 또는 Ic의 추가로 특정한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-6-메톡시-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-4,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4,6-다이클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-13-에틸-12-(1H-인돌-3-일메틸)-6-메톡시-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-13-에틸-12-(1H-인돌-3-일메틸)-4-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4,6-다이클로로-13-메틸-12-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-25-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이클로로-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온; 및
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온.
제조 방법
상기 정의된 화학식 I, I', Ia, Ib 또는 Ic의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 당분야에 공지되어 있는 하기 표준 방법에 따라 제조될 수 있다.
1. 테더의 일반 합성
하기 화학식 III의 테터 중간체는 당분야에 공지되어 있는 표준 방법에 따라, 특히 하기 실시예에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다(예를 들어 PG는 Fmoc이다).
[화학식 III]
Figure pct00007
2. 트라이펩티드의 일반 합성
화학식 IV의 트라이펩티드는 당분야에 공지되어 있는 표준 방법에 따라 제조될 수 있다.
[화학식 IV]
Figure pct00008
트라이펩티드 서열은, 예를 들어 첨단의 고체상 펩티드 합성(solid phase peptide synthesis, SPPS) 프로토콜을 통해 하기에 따라 합성될 수 있다:
(a) 고체 지지체로서 수지(예를 들어 2-Cl-트라이틸 수지)를 제1의 N-보호된 아미노산 및 휘니크 염기(N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 DIPEA)로 채운 후 보호기를 절단하고;
(b) 제2의 N-보호된 아미노산을 커플링 시약 및 휘니크 염기로 커플링한 후 보호기(예를 들어 Fmoc)를 절단하고;
(c) 제3의 N-보호된 아미노산을 커플링 시약 및 휘니크 염기로 커플링한 후 보호기를 절단한다.
N-메틸화된 아미노산이 화학식 IV의 화합물 중에 존재하는 경우, 고체상에서 알킬화를 수행할 수 있다. 적절한 단계의 SPPS 후, 말단 기를 제1 단계에서, 예를 들어 수지를 테트라하이드로퓨란(THF) 중에서 팽윤시키고 휘니크 염기 및 2-니트로벤젠-1-설폰일클로라이드(Nbs)를 첨가함으로써 보호한다. 제2 단계에서, 메틸-4-니트로벤젠설포네이트 및 7-메틸-1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔을 다이메틸퓨란(DMF) 중 수지에 첨가할 수 있다. 2-니트로벤젠-1-설폰아미드 보호기를 제거하기 위해, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)를 DMF 중 수지에 첨가한 후 머캅토에탄올을 첨가할 수 있다.
특정한 양태에서, 고체 지지체는 2-클로로트라이에틸 수지이다.
특정한 양태에서, N-보호된 아미노산은 Fmoc로 보호된다.
특정한 양태에서, 단계 (a)에서 수지는 0.1 내지 1.0 당량의 제1 아미노산 및 DCM 중 과량의 휘니크 염기로 채워진다.
특정한 양태에서, 수지는 단계 (a)에서의 커플링 반응 후에 DMF 및 DCM로 전체적으로 세척된다.
특정한 양태에서, Fmoc 보호기는 단계 (a)에서 DCM/DMF(1:1) 중 50% 피페리딘 혼합물에 의해 절단된다.
특정한 양태에서, 수지는 단계 (a)에서 탈보호 후에 DMF, DCM 및 메탄올(MeOH)로 전체적으로 세척된 후 진공 하에 건조되고 칭량된다.
특정한 양태에서, 단계 (b)에서 커플링 시약은 무카이야마(Mukaiyama) 시약(2-클로로-1-메틸피리디니움 요오다이드)이다.
특정한 양태에서, 단계 (b)에서 제2 아미노산은 커플링 시약으로서 4 당량의 무가이야마 시약 및 DMF/DCM(1:1) 중 6 당량의 휘니크 염기에 의해 커플링된다.
특정한 양태에서, 수지는 단계 (b)에서 커플링 반응 후에 DMF 및 DCM에 의해 전체적으로 세척된다.
특정한 양태에서, Fmoc 보호기는 단계 (b)에서 DCM/DMF(1:1) 중 50% 피페리딘 혼합물에 의해 절단된다.
특정한 양태에서, 수지는 단계 (b)에서 탈보호 후에 DMF, DCM 및 MeOH로 전체적으로 세척된 후 진공 하에 건조되고 칭량된다.
특정한 양태에서, 단계 (c)에서 커플링 시약은 HATU(1-[비스(다이메틸-아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)이다.
특정한 양태에서, 단계 (c)에서 제3 아미노산은 커플링 시약으로서 4 당량의 HATU 및 DMF/DCM(1:1) 중 6 당량의 휘니크 염기에 의해 커플링된다.
특정한 양태에서, 수지는 단계 (c)에서 커플링 반응 후에 DMF 및 DCM에 의해 전체적으로 세척된다.
특정한 양태에서, Fmoc 보호기는 단계 (c)에서 DMF 중 20% 피페리딘 혼합물에 의해 절단된다.
정한 양태에서, 수지는 단계 (c)에서 탈보호 후에 DMF, DCM 및 MeOH로 전체적으로 세척된 후 진공 하에 건조되고 칭량된다.
3. 트라이펩티드의 테더로의 커플링을 위한 일반 합성
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물로부터 출발하여 수득될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00009
화학식 III의 테더 알데히드 또는 케톤을 N-메틸-2-피롤리딘(NMP), 트라이메틸 오르쏘포르메이트(TMOF)와 아세트산(AcOH)의 혼합물에 용해시키고, 화학식 IV의 트라이펩티드를 포함하는 수지를 용액에 첨가한다. 혼합물의 교반 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaCNBH3)를 첨가하여 화학식 II의 화합물을 수득한다.
보슈(Borch) 반응 후, 테더 상의 보호기(PG)를, 예를 들어 DMF 중 20% 피페리딘 혼합물에 의해 절단한다. 트라이펩티드 상의 수지를, 예를 들어 DCM 중 20% 헥사플루오로이소프로판올을 첨가함으로써 절단하고 여과할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 HATU 및 휘니크 염기를 사용하여 절단된 화학식 II의 화합물을 고리화한 후, 남은 보호된 아민 기를 전체적으로 탈보호시킴으로써 최종적으로 수득한다.
본 발명의 특정한 양태는 하기 단계를 포함하는 화학식 I의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) NaCNBH3을 사용하여 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계;
Figure pct00010
(b) PG 및 수지를 화학식 II의 화합물로부터 절단하는 단계;
Figure pct00011
및
(c) HATU 및 휘니크 염기를 사용하여 절단된 화학식 II의 화합물을 고리화시키는 단계.
특정한 양태에서, 화학식 IV의 트라이펩티드는 DCM으로 세척된 후 화학식 III의 테더 알데히드 또는 케톤에 첨가된다.
특정한 양태에서, 화학식 III의 테더 알데히드는 NMP, TMOF와 AcOH의 혼합물로 이루어진다.
특정한 양태에서, 반응 혼합물은 보슈 반응 후 DMF, DCM, MeOH/DCM 및/또는 DMF로 세척된다.
특정한 양태에서, 화학식 II의 보호되고 절단된 화합물의 고리화는 HATU 및 DMF 중 DIPEA를 사용하여 수행된다.
특정한 양태에서, BOC-탈보호는 용매, 특히 DCM 중 TFA로 실온에서 처리함으로써 성취된다.
약제학적 조성물
또 다른 양태는 본 발명의 화합물 및 치료 불활성 담체, 희석제 또는 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제, 및 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 조성물 및 약제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
조성물은 모범적인 의료 행위와 일관되는 방식으로 제형화되고 용량화되고 투여된다. 이러한 맥락에서 고려되는 요소들은 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 포유동물, 개별 환자의 임상적 병태, 장애의 원인, 약제의 전달 위치, 투여 방법, 투여 일정 및 의료 종사자들에게 공지된 기타 요소들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 적합한 수단, 예컨대 경구, 국소(예컨대 볼 및 설하), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 경막내 및 경막외, 비내, 및 국소 치료에 대한 필요에 따라 병소내 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 분사제, 좌약, 젤, 유화액, 패치 등으로 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 약제학적 실시에 통상적인 성분, 예를 들어 희석제, 담체, pH 조절제, 보존제, 용해제, 안정화제, 보습제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미료, 삼투압 조절용 염, 완충액, 차폐제, 항산화제 및 추가적인 활성제로 투여될 수 있다. 또한, 이는 다른 치료적으로 가치있는 물질 역시 포함할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 주지되어 있고, 예를 들어 문헌[Ansel H.C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott , Williams & Wilkins , Philadelphia; Gennaro A.R . et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott , Williams & Wilkins, Philadelphia; and Rowe R.C , Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago]에 상세히 기술되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충액, 안정화제, 계면활성제, 보습제, 윤활제, 유화제, 현탁제,보존제, 항산화제, 불투명화제, 유동 증진제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 항료제, 향미료, 희석제 및 약물(즉 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물)의 훌륭한 표상 또는 약제학적 제품(즉 약제)의 제조에서의 도움을 제공하는 다른 기지의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 투여량은 광범위한 한계치 내에서 달라질 수 있고, 당연히 각각의 특정 경우에서의 개별적인 필요조건에 맞게 조정될 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에서 1인당 약 0.01 내지 1000 mg의 화학식 I의 화합물의 일일 투여량이 적절할 것이되, 상한치 또한 필요에 따라 초과될 수 있다.
적합한 경구 투여량 형태의 예는 약 100 내지 500 mg의 본 발명의 화합물, 약 30 내지 90 mg의 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 약 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제이다. 분말화된 성분은 먼저 함께 혼합된 후 PVP 용액에 의해 혼합된다. 생성되는 조성물은 통상적인 장치를 사용하여 건조되고 과립화되고 마그네슘 스테아레이트와 혼합되어 정제로 압축될 수 있다.
에어로졸 제형의 예는, 예를 들어 10 내지 100 mg의 본 발명의 화합물을 적합한 완충 용액, 예를 들어 포스페이트 완충액에 필요에 따라 삼투압 조절제, 예를 들어 염, 예컨대 나트륨 클로라이드를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 상기 용액은, 예를 들어 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과되어 불순물 및 오염물이 제거될 수 있다.
용도
전술된 바와 같이, 화학식 I, I', Ia, Ib 또는 Ic, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 병원균, 특히 세균, 보다 특히 아시네토박터 종, 가장 특히 A. 바우만니이에 의해 야기되는 감염 및 결과적인 질병, 특히 균혈, 폐렴, 수막염, 요로 감염 및 상처 감염의 치료 또는 예방에 가치있는 약물학적 특성을 갖는다.
화학식 I, I', Ia, Ib 또는 Ic, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 항생제, 특히 아시네토박터 종에 대항하는 항생제, 보다 특히 A. 바우만니이에 대항하는 항생제, 가장 특히 A. 바우만니이에 대한하는 병원균-특이적 항생제로서의 활성을 나타낸다.
화학식 I, I', Ia, Ib 또는 Ic, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 세균 감염, 특히 아시네토박터 종에 의해 야기되는 세균성 감염의 치료 및 예방, 보다 특히 A. 바우만니이에 의해 야기되는 세균성 감염의 치료 및 예방에 적합한 항생제, 즉 약제학적 항세균 성분으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 병원균, 특히 세균, 보다 특히 아시네토박터 종, 가장 특히 A. 바우만니이에 의해 야기되는 감염 및 결과적인 질병, 특히 균혈, 폐렴, 수막염, 요로 감염 및 상처 감염의 치료 또는 예방을 위해 단독 또는 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 특정한 양태는 상기 정의된 화학식 I, I', Ia, Ib 또는 Ic, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는 병원균, 특히 세균, 보다 특히 아시네토박터 종, 가장 특히 A. 바우만니이에 의해 야기되는 감염 및 결과적인 질병, 특히 균혈, 폐렴, 수막염, 요로 감염 및 상처 감염의 치료 또는 예방을 위한 상기 정의된 화학식 I, I', Ia, Ib 또는 Ic, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는 치료 활성 물질, 특히 병원균, 특히 세균, 보다 특히 아시네토박터 종, 가장 특히 A. 바우만니이에 의해 야기되는 감염 및 결과적인 질병, 특히 균혈, 폐렴, 수막염, 요로 감염 및 상처 감염의 치료 또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용되는 상기 정의된 화학식 I, I', Ia, Ib 또는 Ic, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는 병원균, 특히 세균, 보다 특히 아시네토박터 종, 가장 특히 A. 바우만니이에 의해 야기되는 감염 및 결과적인 질병, 특히 균혈, 폐렴, 수막염, 요로 감염 및 상처 감염의 치료 또는 예방에 있어서의 용도를 위한 상기 정의된 화학식 I, I', Ia, Ib 또는 Ic, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는 병원균, 특히 세균, 보다 특히 아시네토박터 종, 가장 특히 A. 바우만니이에 의해 야기되는 감염 및 결과적인 질병, 특히 균혈, 폐렴, 수막염, 요로 감염 및 상처 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서, 상기 정의된 화학식 I, I', Ia, Ib 또는 Ic, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 피험제에게 투어함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는 병원균, 특히 세균, 보다 특히 아시네토박터 종, 가장 특히 A. 바우만니이에 의해 야기되는 감염 및 결과적인 질병, 특히 균혈, 폐렴, 수막염, 요로 감염 및 상처 감염의 치료 또는 예방을 위한 상기 정의된 화학식 I, I', Ia, Ib 또는 Ic, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태는 병원균, 특히 세균, 보다 특히 아시네토박터 종, 가장 특히 A. 바우만니이에 의해 야기되는 감염 및 결과적인 질병, 특히 균혈, 폐렴, 수막염, 요로 감염 및 상처 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화학식 I, I', Ia, Ib 또는 Ic, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 상기 정의된 화학식 I, I', Ia, Ib 또는 Ic, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 보다 충분히 이해될 것이다. 그러나, 이는 본 발명의 범주를 한정하지 않는 것으로 여겨진다.
사용되는 약어
Agp: 2-아미노-3-구아니디노-프로피온산
Boc: 3급-부틸옥시카본일
DCM: 다이클로로메탄
DIPEA: N,N-다이이소프로필아민
DMF: N,N-다이메틸포름아미드
EA: 에틸 아세테이트
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
Fmoc: 9-플루오렌일메톡시카본일
Fmoc-OSu: N-(9-플루오렌일메톡시카본일옥시)숙신이미드
HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트
HFIP: 헥사플루오로이소프로판올
HOBt: 하이드록시-벤조트라이아졸
LAH: 리튬 알루미늄 하이드라이드
Lys: 라이신
MeCN: 아세토니트릴
무카이야마 시약: 2-클로로-메틸-피리디움 요오다이드
MTBD: 7-메틸-1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔
NMP: N-메틸프롤리돈
Orn: 오르니틴
Pd2(dba)3: 트리스(다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(0)
THF: 테트라하이드로퓨란
TLC: 박층 크로마토그래피
TMOF: 트라이메틸-오르쏘포르메이트
Trp: 트립토판
p-TSA: p-톨루엔설폰산 또는 토실산
HMPA: 헥사메틸포스포아미드
중간체 1
9H- 플루오렌 -9- 일메틸 N-[[3- 클로로 -2-(2- 포름일페닐 ) 설판일 -페닐] 메틸 ]카바메이트
Figure pct00012
3-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드(2.8 g, 16.64 mmol) 및 K2CO3(4.5 g, 33.29 mmol, DMF(15 ㎖) 중)의 현탁액에 2-머캅토-벤조산 메틸 에스터(7.9 g, 49.93 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트 및 헥산)로 정제하여 메틸 2-(2-클로로-6-포름일-페닐)설판일벤조에이트(4.4 g, 86.17%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 307.2 [M+H]+.
메틸 2-(2-클로로-6-포름일-페닐)설판일벤조에이트(4.4 g, 14.37 mmol) 및 3급-부틸 설핀아미드(2.61 g, 21.56 mmol, THF(50 ㎖) 중)의 용액에 티타늄 테트라 에톡사이드(4.92 g, 21.56 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃까지 3시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트 및 헥산)로 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-클로로-페닐]설판일벤조에이트(4.2 g, 71.25%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: = 409.8 [M+H]+.
메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-클로로-페닐]설판일벤조에이트(4.2 g, 10.26 mmol, THF(50 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 LAH(1.1 g, 37.95 mmol)를 분할로 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 수용액(50 ㎖)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 헥산에 이어 펜탄으로 분쇄(trituration)함으로써 정제하여 N-[[3-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(3.7 g, 94.06 %)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 383.8 [M+H].
N-[[3-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(3.7 g, 9.64 mmol, DCM(100 ㎖) 중)의 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(Dess-Martin periodinane)(1,1,1-트라이아세트옥시-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온)(12.26 g, 28.90 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고 DCM(3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 조화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 N-[[3-클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(0.7 g, 19.02 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 381.8 [M+H]+.
N-[[3-클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(0.800 g, 2.09 mmol, 다이옥산(10 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(0.9 ㎖) 중)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-페닐]설판일벤즈알데히드(0.660 g, 정량적)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 278.0 [M+H]+.
2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-페닐]설판일벤즈알데히드(0.660 g, 2.09 mmol, 5% 수성 NaHCO3(6 ㎖))의 용액에 Fmoc-OSu(0.754 g, 2.24 mmol, CH3CN(20 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 7%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]카바메이트(0.460 g, 44%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 500.3 [M+H].
Figure pct00013
중간체 2
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[4- 클로로 -2-(2- 포름일페닐 )설판 일 -페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00014
중간체 2를 중간체 1과 유사하게, 적절히 치환된 벤즈알데히드로부터 출발하여 생성하였다.
Figure pct00015
중간체 3
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[5- 클로로 -2-(2- 포름일페닐 )설판 일 -페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00016
중간체 3을 중간체 1과 유사하게, 적절히 치환된 벤즈알데히드로부터 출발하여 제조하였다.
Figure pct00017
중간체 4
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[2-(2-포름일페닐)설판일페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00018
중간체 4를 시판되어 이용가능한 [2-[2-(아미노메틸)페닐]설판일페닐]메탄올로부터 적절하게 제조하였다.
Figure pct00019
중간체 5
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[2-(2- 포름일페닐 )설판 일 -5-메톡시-페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00020
Na2S.H2O(2.43 g, 31.16 mmol) 및 MgSO4(7.79 g, 64.93 mmol, NMP(80 ㎖) 중)의 현탁액을 80℃까지 30분 동안 N2 대기 하에 가열하였다. 생성된 반응 혼합물에 2-플루오로-5-메톡시-벤즈알데히드(4.0 g, 25.97 mmol)를 동일 온도에서 적가하고 80℃까지 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 아세트산 무수물(3.42 ㎖, 36.36 mmol)을 적가하고 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 구획화하고, 유기 층을 분리 제거하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 30%)로 정제하여 S-(2-포름일-4-메톡시-페닐) 에탄티오에이트(2.5 g, 45%)를 점성의 오일로서 수득하였다. LC-MS: 210.9(M+H).
S-(2-포름일-4-메톡시-페닐) 에탄티오에이트(2.5 g, 11.90 mmol, 무수 THF(70 ㎖) 중)의 교반된 용액에 3급-부틸 설핀아미드(1.44 g, 11.90 mmol)에 이어서 티타늄(IV) 에톡사이드(2.49 ㎖, 11.90 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃까지 1시간 동안 아르곤 대기 하에 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)에 붓고, 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-컬럼크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 25%)로 정제하여 S-[2-[(E)-3급-부틸설핀일-이미노메틸]-4-메톡시-페닐] 에탄티오에이트(1.56 g, 42%) 적색빛 오일로서 수득하였다. LC-MS: 313.7(M+H).
S-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-메톡시-페닐] 에탄티오에이트(1.9 g, 6.07 mmol, THF/EtOH(4:1; 50 ㎖) 중)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기하고 NaBH4(1.61 g, 42.5 mmol)를 0℃에서 분할로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아세톤/에탄올(1:1; 아르곤으로 탈기됨))로 급냉각하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 아르곤 하에 방출시켜 N-[(5-메톡시-2-설판일-페닐)메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.65 g, 조질)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 273.9(M+H).
N-[(5-메톡시-2-설판일-페닐)메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.6 g, 2.05 mmol, DMF(40 ㎖, 첨가 전에 아르곤으로 약 10분 동안 탈기됨) 중)의 용액에 K2CO3(1.65 g, 11.72 mmol)에 이어 2-플루오로벤즈알데히드(0.93 ㎖, 8.79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물에 이어 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 조혼합물을 플래시-컬럼크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 50%)로 정제하여 N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-5-메톡시-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(0.64 g, 24.3%, 2개의 단계를 거침)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 378.1(M+H).
N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-5-메톡시-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(0.64 g, 1.69 mmol, 다이옥산(3 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에4M HCl(다이옥산(10 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시켜 2-[2-(아미노메틸)-4-메톡시-페닐]설판일벤즈알데히드(0.52 g, 99%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 274.1(M+H).
2-[2-(아미노메틸)-4-메톡시-페닐]설판일벤즈알데히드(0.52 g,1.68 mmol, 아세토니트릴(20 ㎖) 중) 및 5% NaHCO3 수용액(2 ㎖)의 빙냉각된 현탁액에 Fmoc-OSu(0.57 g, 1.68 mmol, CH3CN(20 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 유기 층을 분리 제거하였다. 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 10%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-5-메톡시-페닐]메틸]카바메이트(0.50 g, 60%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 496.4(M+H).
Figure pct00021
중간체 6
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[2-(2- 포름일페닐 )설판 일 -3-메틸-페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00022
Na2S·9H2O(4.79 g, 61.41 mmol) 및 MgSO4(10.87 g, 90.31 mmol, NMP(100 ㎖) 중)의 현탁액을 80℃에서 30분 동안 아르곤 대기 하에 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 2-플루오로-3-메틸 벤즈알데히드(5 g, 36.12 mmol, NMP(25 ㎖) 중)를 80℃에서 적가하고 교반을 30분 동안 80℃에서 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하였다. 생성된 반응 혼합물에 아세트 무수물(6 ㎖)을 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 구획화하고, 유기 층을 분리 제거하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 25%)로 정제하여 S-(2-포름일-6-메틸-페닐) 에탄티오에이트(3.2 g, 45.64%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 194.25(M+H).
S-(2-포름일-6-메틸-페닐) 에탄티오에이트(3.2 g, 16.47 mmol, 무수 THF(100 ㎖) 중)의 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.99 g, 16.47 mmol)에 이어 티타늄 테트라 에톡사이드(3.76 g, 16.474 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 아르곤 대기 하에 60℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각하고 빙수에 붓고 짧은 패드의 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 2)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수(100 ㎖ x 2)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 10 내지 20%)로 정제하여 S-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-메틸-페닐] 에탄티오에이트(2.9 g, 59.30%)를 점성의 오일로서 수득하였다. LC-MS: 297.44(M+H).
S-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-메틸-페닐] 에탄티오에이트(2.7 g, 9.091 mmol, THF-에탄올(4:1; 75 ㎖) 중)의 용액을 아르곤으로 15분 동안 탈기한 후 나트륨 수소화붕소(2.75 g, 72.727 mmol)를 분할로 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 0℃ 및 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아세톤/에탄올(1:1; 30 ㎖)(아르곤으로 탈기됨)로 급냉각하고 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 아르곤 하에 방출시켜 2-메틸-N-[(3-메틸-2-설판일-페닐)메틸]프로판-2-설핀아미드(조질)를 황색 고체로서 수득하였다. 상기 화합물을 후속 단계에서 추가적인 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 257.41(M+H).
2-메틸-N-[(3-메틸-2-설판일-페닐)메틸]프로판-2-설핀아미드(2.31 g, 8.98 mmol, DMF(80 ㎖) 중)(첨가전에 아르곤으로 10분 동안 탈기됨)의 용액에 칼륨 카보네이트(2.48 g, 17.947 mmol) 및 2-플루오로벤즈알데히드(3.34 g, 26.92 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃까지 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 물(50 ㎖)에 이어 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 이에 따라, 실리카 겔(100 내지 200 메시) 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 3% 메탄올)로 정제하여 N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-3-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.0 g, 25%, 2개의 단계를 거침)를 갈색 점성 오일로서 수득하였다. LC-MS: 361.53(M+H).
N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-3-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(0.950 g, 2.63 mmol, 다이옥산(10 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(0.95 ㎖) 중)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시켜 조화합물을 수득하고, 이를 다이에틸 에터로 세척하고 건조시켜 2-[2-(아미노메틸)-6-메틸-페닐]설판일벤즈알데히드(0.670 g, 87.10 %)를 백색 고체로서 수득하였다. 상기 화합물을 후속 단계에서 추가적인 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 257.36(M+H).
2-[2-(아미노메틸)-6-메틸-페닐]설판일벤즈알데히드(0.670 g, 2.607 mmol, 5% 나트륨 바이카보네이트(5 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu( 0.879 g, 2.607 mmol, 아세토니트릴(10 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고 염수(50 ㎖)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 25%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-3-메틸-페닐]메틸]카바메이트(0.48 g, 44.12%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 479.60(M+H).
Figure pct00023
중간체 7
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[2-(2- 포름일페닐 )설판 일 -4-메틸-페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00024
나트륨 설파이드(4.8 g, 78.04 mmol) 및 MgSO4(10.8 g, 90.48 mmol, NMP(100 ㎖) 중)의 현탁액을 80℃에서 30분 동안 아르곤 대기 하에 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 2-플루오로-4-메틸 벤즈알데히드(5 g, 36.19 mmol, NMP(25 ㎖) 중)의 용액을 80℃에서 적가하고 교반을 30분 동안 80℃에서 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하였다. 생성된 반응 혼합물에 아세트산 무수물(5.1 ㎖, 54.29 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(150 ㎖) 사이에서 분획화하고 에틸 아세테이트(150 ㎖), 유기 층을 분리 제거하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 수득된 조생성물을 콤비플래시(헥산 중 에틸 아세테이트 30%)로 정제하여 S-(2-포름일-5-메틸-페닐) 에탄티오에이트(4.8 g, 68%)를 체리색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 195.0(M+H).
S-(2-포름일-5-메틸-페닐) 에탄티오에이트(4.8 g, 24.71 mmol, 무수 THF(100 ㎖) 중)의 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.9 g, 24.71 mmol)에 이어 티타늄 테트라 에톡사이드(5.6 g, 24.71 mmol)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 아르곤 대기 하에 60℃로 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 빙수에 붓고 짧은 패드의 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 2)로 추출하고 염수(100 ㎖ x 2)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 콤비플래시(헥산 중 에틸 아세테이트 10 내지 20%)로 정제하여 S-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-5-메틸-페닐] 에탄티오에이트(4.5 g, 61%)를 담주황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 313.6(M+H).
S-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-5-메틸-페닐] 에탄티오에이트(1.5 g, 4.78 mmol, THF-에탄올(4:1; 40 ㎖) 중)의 용액을 아르곤으로 15분 동안 탈기한 후 나트륨 수소화붕소(1.4 g, 38.28 mmol)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃ 및 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아세톤/에탄올(1:1; 30 ㎖)(아르곤으로 탈기됨)로 급냉각하고 교반을 1시간 동안 0℃에서 계속하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 아르곤 하에 방출시켜 2-메틸-N-[(4-메틸-2-설판일-페닐)메틸]프로판-2-설핀아미드를 황색 고체로서 수득하였다. 상기 화합물을 후속 단계에서 추가적인 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 258(M+H).
2-메틸-N-[(4-메틸-2-설판일-페닐)메틸]프로판-2-설핀아미드(3 g, 조질, DMF(60 ㎖) 중)(첨가 전에 아르곤으로 약 10분 동안 탈기됨))의 용액에 칼륨 카보네이트(1.2 g, 9.32 mmol) 및 2-플루오로벤즈알데히드(1.7 g, 13.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃까지 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 물(50 ㎖)에 이어 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 이에 따라, 실리카 겔(100 내지 200 메시) 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 메탄올 5%)로 정제하여 N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-4-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(0.6 g, 16%, 2개의 단계를 거침)를 무색 액체로서 수득하였다. LC-MS: 362.1(M+H).
N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-4-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(0.8 g, 2.216 mmol, 다이옥산(10 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl 다이옥산(0.8 ㎖) 중)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시켜 조화합물을 수득하고, 이를 다이에틸 에터로 세척하고 건조시켜 2-(2-에틸-5-메틸-페닐)설판일벤즈알데히드(0.56 g, 98%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 상기 화합물을 후속 단계에서 추가적인 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 258.0(M+H).
2-(2-에틸-5-메틸-페닐)설판일벤즈알데히드(0.56 g, 2.17 mmol, 5% 나트륨 바이카보네이트(5 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(0.73 g, 2.18 mmol, 아세토니트릴(2 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜, 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 수득된 조생성물을 콤비플래시(헥산 중 에틸 아세테이트 30%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-4-메틸-페닐]메틸]카바메이트(0.51 g, 56%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 480.5(M+H).
Figure pct00025
중간체 8
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[2-(2- 포름일페닐 )설판 일 -5-메틸-페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00026
Na2S.H2O(4.79 g, 61.41 mmol) 및 MgSO4(10.87 g, 90.31 mmol, NMP(100 ㎖) 중)의 현탁액을 80℃에서 30분 동안 아르곤 대기 하에 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 2-플루오로-5-메틸 벤즈알데히드(5 g, 36.12 mmol, NMP(25 ㎖) 중)의 용액을 80℃에서 적가하고 교반을 30분 동안 80℃에서 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕에서 점진적으로 냉각하였다. 생성된 반응 혼합물에 아세트 무수물(6 ㎖)을 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합을 물과 에틸 아세테이트 사이에 구획화하고, 유기 층을 분리 제거하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 30%)로 정제하여 S-(2-포름일-4-메틸-페닐) 에탄티오에이트(3.3 g, 47%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 194.25(M+H).
S-(2-포름일-4-메틸-페닐) 에탄티오에이트(3.3 g, 17.01 mmol, 무수 THF(100 ㎖) 중)의 교반된 용액에 3급-부틸 설핀아미드(2.06 g, 17.01 mmol)에 이어 티타늄 테트라 에톡사이드(3.88 g, 17.01 mmol)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 아르곤 대기 하에 60℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 짧은 패드의 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 2)로 추출하고 염수(100 ㎖ x 2)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 콤비플래시(헥산 중 에틸 아세테이트 10 내지 20%)로 정제하여 S-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-메틸-페닐] 에탄티오에이트(3.0 g, 59.40%)를 점성의 오일로서 수득하였다. LC-MS: 297.44(M+H).
티오아세트산 S-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-메틸-페닐] 에탄티오에이트(2.0 g, 6.73 mmol, THF-에탄올(4:1; 75 ㎖) 중)의 용액을 아르곤으로 15분 동안 탈기한 후 나트륨 수소화붕소(2.03 g, 53.87 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃ 및 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아세톤/에탄올(1:1; 30 ㎖)(아르곤으로 탈기됨)로 급냉각시키고 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시키고 아르곤 하에 방출시켜 2-메틸-N-[(5-메틸-2-설판일-페닐)메틸]프로판-2-설핀아미드(조질)를 황색 고체로서 수득하였다. 상기 화합물을 후속 단계에서 추가적인 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 257.41(M+H).
2-메틸-N-[(5-메틸-2-설판일-페닐)메틸]프로판-2-설핀아미드(1.73 g, 6.7 mmol, DMF(80 ㎖) 중)(첨가 전에 아르곤으로 약 10분 동안 탈기됨))의 용액에 칼륨 카보네이트(1.86 g, 13.463 mmol)에 이어 2-플루오로벤즈알데히드(2.50 g, 20.194 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃까지 5시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 물(50 ㎖)에 이어 염수(50 ㎖ x 2)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 수득된 조화합물을 실리카 겔(100 내지 200 메시) 크로마토그래피(DCM 중 3% 메탄올)로 정제하여 N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-5-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(0.840 g, 21%, 2개의 단계를 거침)를 갈색 점성 오일로서 수득하였다. LC-MS: 361.5(M+H).
N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-5-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(0.840 g, 3.26 mmol, 다이옥산(10 ㎖) 중)의 용액에 4M HCl(다이옥산(0.87 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시켜 조화합물을 수득하고, 이를 다이에틸 에터로 세척하고 건조시켜 2-(2-에틸-4-메틸-페닐)설판일벤즈알데히드(0.600 g, 88.10%)를 백색 고체로서 수득하였다. 상기 화합물을 후속 단계에서 추가적인 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 257.36(M+H).
2-(2-에틸-4-메틸-페닐)설판일벤즈알데히드 하이드로클로라이드(0.600 g, 2.33 mmol, 5% 나트륨 바이카보네이트(5 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu( 0.787 g, 2.334 mmol, 아세토니트릴(10 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 이어 염수(50 ㎖)로 희석하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜, 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 25%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-5-메틸-페닐]메틸]카바메이트(0.5 g, 51%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 480.1(M+H).
Figure pct00027
중간체 9
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[2-(2- 포름일페닐 )설판 일 -3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00028
2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤즈알데히드(2.0 g, 10.41 mmol, DMF(4 ㎖) 중)의 용액에 K2CO3(2.8 g, 20.82 mmol)에 이어 2-머캅토-벤조산 메틸 에스터(2.62 g, 15.61 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(70 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 메틸 2-[2-포름일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤조에이트(3.0 g, 84.67%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 341.0(M+H).
메틸 2-[2-포름일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤조에이트(3 g, 8.81 mmol, 무수 THF(50 ㎖) 중)의 용액에 3급 부틸설핀아미드(1.6 g, 13.22 mmol)에 이어 티타늄(IV) 에톡사이드(3.49 ㎖, 16.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃까지 1시간 동안 아르곤 대기 하에 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(70 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분리 제거하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-메틸-페닐]설판일벤조에이트(3.8 g, 97.19%)를 담황색 점성 오일로서 수득하였다. LC-MS: 443.8(M+H).
LAH(0.977 g, 25.73 mmol, THF(30 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-메틸-페닐]설판일벤조에이트(3.8 g, 8.57 mmol, THF(30 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화용액(3 ㎖)으로 급냉각하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(80 ㎖)로 세척하고, 여과물을 농축시켜 N-[[2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-3-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.6 g, 72.6%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 418.1(M+H).
N-[[2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-3-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.6 g, 6.235 mmol, DCM(100 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(7.931 g, 18.70 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물 나트륨 바이카보네이트 용액에 붓고 DCM(3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 티오설페이트로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 조화합물을 콤비플래시(에틸 아세테이트)로 정제하여 N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-3-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.2 g, 46%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 415.9(M+H).
N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-3-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.2 g, 2.88 mmol, 다이옥산(12 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(1.2 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 휘발물을 감압 하에 증발시켜 2-[2-(아미노메틸)-6-메틸-페닐]설판일벤즈알데히드(0.88 g, 97.87 %)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 311.9(M+H).
2-[2-(아미노메틸)-6-메틸-페닐]설판일벤즈알데히드(0.88 g, 2.82 mmol, 아세토니트릴(15 ㎖) 중) 및 5% NaHCO3 수용액(8 ㎖)의 빙냉각된 현탁액에 Fmoc-OSu(0.953 g, 2.82 mmol, CH3CN(15 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 유기 층을 분리 제거하였다. 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜, 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 5 내지 7% )로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-3-메틸-페닐]메틸]카바메이트(1.1 g, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 533.9(M+H).
Figure pct00029
중간체 10
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[2-(2- 포름일페닐 )설판 일 -4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00030
2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데히드(2.0 g, 10.41 mmol, DMF(4 ㎖) 중)의 용액에 K2CO3(2.8 g, 20.82 mmol)에 이어 2-머캅토-벤조산 메틸 에스터(2.62 g, 15.61 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(70 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 메틸 2-[2-포름일-5-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤조에이트(3.0 g, 84.67 %)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 341.1(M+H).
메틸 2-[2-포름일-5-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤조에이트(3 g, 8.81 mmol, 무수 THF(50 ㎖) 중)의 용액에 3급 부틸설핀아미드(1.6 g, 13.22 mmol)에 이어 티타늄(IV) 에톡사이드(2.77 g, 13.22 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃까지 1시간 동안 아르곤 대기 하에 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(70 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-5-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤조에이트(3.8 g, 97.19%)를 담황색 점성 오일로서 수득하였다. LC-MS: 443.9(M+H).
LAH(0.977 g, 25.73 mmol, THF(30 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-5-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤조에이트(3.8 g, 8.57 mmol, THF(30 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화용액(3 ㎖)으로 급냉각하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(80 ㎖)로 세척하고, 여과물을 농축시켜 N-[[2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(3.5 g, 99%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: 418.1(M+H).
N-[[2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(3.5 g, 8.39 mmol, DCM(100 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(10.67 g, 25.18 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물 나트륨 바이카보네이트 용액에 붓고 DCM(3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 티오설페이트로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 조화합물을 콤비플래시(에틸 아세테이트)로 정제하여 N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.7 g, 48.75%)를 황색 점성 오일로서 수득하였다. LC-MS: 415.9(M+H).
N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-4-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.7 g, 4.091 mmol, 다이옥산(17 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(1.7 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 휘발물을 감압 하에 증발시켜 2-[2-(아미노메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤즈알데히드(1.1 g, 86%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 311.9(M+H).
2-[2-(아미노메틸)-5-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤즈알데히드(1.1 g, 3.53 mmol, 아세토니트릴(15 ㎖) 중) 및 5% NaHCO3 수용액(8 ㎖)의 빙냉각된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.19 g, 3.53 mmol, CH3CN(15 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 유기 층을 분리 제거하였다. 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜, 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 5 내지 7% )로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-4-메틸-페닐]메틸]카바메이트(0.530 g, 31%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 534.2(M+H).
Figure pct00031
중간체 11
9H- 플루오렌 -9- 일메틸 N-[[2-(2- 포름일페닐 ) 설판일 -5-( 트라이플루오로메틸 )페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00032
2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤즈알데히드(2.0 g, 10.41 mmol, DMF(4 ㎖) 중)의 용액에 K2CO3(2.8 g, 20.82 mmol)에 이어 2-머캅토-벤조산 메틸 에스터(2.67 g, 15.61 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 메틸 2-[2-포름일-4-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤조에이트(3.5 g, 98.78%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 340.7(M+H).
메틸 2-[2-포름일-4-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤조에이트(3.5 g, 16.6 mmol, 무수 THF(20 ㎖) 중)의 용액에 3급 부틸설핀아미드(2.01 g, 16.6 mmol)에 이어 티타늄(IV) 에톡사이드(3.49 ㎖, 16.6 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃까지 2시간 동안 아르곤 대기 하에 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 분리 제거하고 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤조에이트(4.0 g, 54.11%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 444.0(M+H).
LAH(1.02 g, 27.0 mmol, THF(60 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤조에이트(4.0 g, 9.02 mmol, THF(40 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화용액(5 ㎖)으로 급냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 세척하고 여과물을 농축시켜 N-[[2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(3.0 g, 79.58 %)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 418(M+H).
N-[[2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(3.0 g, 7.1 mmol, DCM(100 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(9.1 g, 21.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물 나트륨 바이카보네이트 용액에 붓고 DCM(3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 티오설페이트로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 조화합물을 플래시-크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.7 g, 56.87%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 415.7(M+H).
N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.7 g, 4.09 mmol, 다이옥산(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에4M HCl(다이옥산(1.7 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 휘발물을 감압 하에 증발시켜 2-[2-(아미노메틸)-4-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤즈알데히드(1.1 g, 86.36%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 312.1(M+H).
2-[2-(아미노메틸)-4-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤즈알데히드(1.0 g, 3.53 mmol, 5% NaHCO3 수용액(8 ㎖) 중)의 현탁액에 Fmoc-OSu(1.19 g, 3.53 mmol, CH3CN(10 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 유기 층을 분리 제거하였다. 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜, 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 30%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(0.410 g, 26.79%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 533.9(M+H).
Figure pct00033
중간체 12
9H- 플루오렌 -9- 일메틸 N-[(1S)-1-[5- 클로로 -2-(2- 포름일페닐 ) 설판일 -페닐]에틸]카바메이트
Figure pct00034
1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에탄-1-온(2.0 g,11.588 mmol),(2-설판일페닐)메탄올(1.625 g, 11.588 mmol), 63% 수성 NaOH(0.7 ㎖) 및 HMPA(5 ㎖)의 용액을 100℃까지 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 EtOAc 20%)으로 정제하여 1-[5-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]에탄온(2.67 g, 78%)을 무색 점착성 액체로서 수득하였다.
1-[5-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]에탄온(1.0 g,3.425 mmol, THF(7 ㎖) 중)의 교반된 용액에 (S) 2-메틸 2-프로판 설핀아미드(415 mg, 3.425 mmol) 및 Ti(OEt)4(3.59 ㎖, 17.123 mmol)를 첨가하고 70℃까지 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 N-[(1S)-1-[5-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.0 g,조질)를 점착성 액체로서 수득하였다.
N-[(1S)-1-[5-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.5 g, 6.925 mmol, THF(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 L-셀렉트라이드(L-selectride; 리튬 트라이-2차-부틸(하이드리도)보레이트)(10 ㎖)를 -78℃에서 첨가하고 동일한 조건에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 EtOAc 30%)으로 정제하여 N-[(1S)-1-[5-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.9 g, 68%)를 회백색 또는 황백색 점착성 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 398.2(M+H).
N-[(1S)-1-[5-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.0 g, 2.513 mmol, MeOH(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(5 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 [2-[2-[(1S)-1-아미노에틸]-4-클로로-페닐]설판일페닐]메탄올(900 mg, 조질)을 무색 액체로서 수득하였다. MS 실측치: 294.1(M+H).
[2-[2-[(1S)-1-아미노에틸]-4-클로로-페닐]설판일페닐]메탄올(900 mg, 2.727 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu( 919.636 mg, 2.727 mmol, CH3CN(20 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 20%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(1R)-1-[5-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]에틸]카바메이트를 점착성 고체(800 mg, 56%)로서 수득하였다. MS 실측치: 516.3(M+H).
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(1R)-1-[5-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]에틸]카바메이트( 540 mg, 1.046 mmol, DCM/THF(1:1, 24 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(1.819 g, 20.928 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(EA/헥산 5 내지 20%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(1S)-1-[5-클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]에틸]카바메이트(300 mg, 55%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00035
중간체 13
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[3,6-다이클 로로 -2-(2- 포름일페닐 )설판 일 -페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00036
3,6-다이클로로-2-플루오로-벤즈알데히드(3 g, 15.54 mmol) 및 K2CO3(DMF(10 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 2-머캅토-벤조산 메틸 에스터를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜, 조화합물을 수득하여, 이를 헥산으로 분쇄에 의해 정제하여 메틸 2-(3,6-다이클로로-2-포름일-페닐)설판일벤조에이트(4.5 g, 85%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다.
2-(3,6-다이클로로-2-포름일-페닐)설판일벤조에이트(4.5 g, 13.19 mmol, 무수 THF(100 ㎖) 중)의 교반된 용액에 3급-부틸 설핀아미드(2.39 g, 19.79 mmol)에 이어 티타늄(IV) 에톡사이드(4.51 ㎖, 19.79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃까지 1시간 동안 아르곤 대기 하에 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고(200 ㎖), 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 분리 제거하고 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 헥산으로 분쇄에 의해 정제하여 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-3,6-다이클로로-페닐]설판일벤조에이트(5.6 g, 96%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LAH(1.43 g, 37.95 mmol, THF(50 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-3,6-다이클로로-페닐]설판일벤조에이트(5.6 g, 12.61 mmol, THF(50 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화용액(15 ㎖)로 급냉각하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 헥산으로 분쇄에 의해 정제하여 N-[[3,6-다이클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 96%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 418.0(M+H).
N-[[3,6-다이클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(4.2 g, 10.76 mmol, DCM(100 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(6.84 g 16.14 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물 나트륨 바이카보네이트 용액에 붓고 DCM(100 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 티오설페이트 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 수득된 조화합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 10%)로 정제하여 N-[[3,6-다이클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.6 g, 36%)를 점착성 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS 계산치: 415. MS 실측치: 416.0(M+H).
N-[[3,6-다이클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.6 g, 3.84 mmol, 다이옥산(12 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(4 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시켜 2-[2-(아미노메틸)-3,6-다이클로로-페닐]설판일벤즈알데히드(1.1 g, 92%)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 311.9(M+H).
2-[2-(아미노메틸)-3,6-다이클로로-페닐]설판일벤즈알데히드(1.1 g, 3.52 mmol, 아세토니트릴(25 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 5% NaHCO3 수용액(10 ㎖)에 이어 Fmoc-OSu(1.18 g, 3.52 mmol, CH3CN(15 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 분리 제거하고 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축하고, 이에 따라 수득된 조화합물을 플래시-크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 20%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3,6-다이클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]카바메이트(0.83 g, 44%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 534.2(M+H).
Figure pct00037
중간체 14
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[2,3-다이클 로로 -6-(2- 포름일페닐 )설판 일 -페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00038
2,3-다이클로로-6-플루오로-벤즈알데히드(3 g, 15.54 mmol) 및 K2CO3(4.29 g, 31.08 mmol, DMF(10 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 2-머캅토-벤조산 메틸 에스터(2.12 ㎖, 15.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜, 조화합물을 수득하여, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 10%)로 정제하여 메틸 2-(3,4-다이클로로-2-포름일-페닐)설판일벤조에이트(3 g, 57%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다.
메틸 2-(3,4-다이클로로-2-포름일-페닐)설판일벤조에이트(3 g, 8.79 mmol, 무수 THF(100 ㎖) 중)의 용액에 3급-부틸 설핀아미드(1.60 g, 13.19 mmol)에 이어 티타늄(IV) 에톡사이드(3 ㎖, 13.19 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃까지 1시간 동안 아르곤 대기 하에 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고(100 ㎖) 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트 베드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 분리 제거하고 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 헥산으로 분쇄에 의해 정제하여 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-3,4-다이클로로-페닐]설판일벤조에이트(3.8 g, 92%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다.
LAH(0.97 g, 25.67 mmol, THF(40 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-3,4-다이클로로-페닐]설판일벤조에이트(3.8 g, 8.56 mmol, THF(30 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화용액(5 ㎖)로 급냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트 베드를 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 농축하고, 이에 따라 수득된 조화합물헥산으로 분쇄에 의해 정제하여 N-[[2,3-다이클로로-6-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.5 g, 70%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 417.8(M+H).
N-[[2,3-다이클로로-6-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.5 g, 5.98 mmol, DCM(100 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(3.80 g, 8.97 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물 나트륨 바이카보네이트 용액에 붓고 DCM(100 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 티오설페이트 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축하고, 이에 따라 수득된 조화합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 10%)로 정제하여 N-[[2,3-다이클로로-6-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.7 g, 69%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 416.0(M+H).
N-[[2,3-다이클로로-6-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.7 g, 4.08 mmol, 다이옥산(25 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(10 ㎖) 중)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시켜, 조화합물을 수득하여, 이를 다이에틸 에터로 분쇄에 의해 정제하여 2-[2-(아미노메틸)-3,4-다이클로로-페닐]설판일벤즈알데히드(1.27 g, 99%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 311.9(M+H).
2-[2-(아미노메틸)-3,4-다이클로로-페닐]설판일벤즈알데히드(1.3 g, 4.16 mmol아세토니트릴(40 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 5% NaHCO3 수용액(10 ㎖)에 이어 Fmoc-OSu(1.40 g, 4.16 mmol, CH3CN(15 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 물(100 ㎖)로 희석시켰다. 유기 층을 분리 제거하고 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜, 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 수득된 조화합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 20%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2,3-다이클로로-6-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]카바메이트(0.610 g, 28%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 534.1(M+H).
Figure pct00039
중간체 15
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[2- 클로로 -6-(2- 포름일페닐 )설판 일 -페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00040
2-클로로-6-플루오로-벤즈알데히드(3 g, 18.92 mmol) 및 K2CO3(DMF(10 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 2-머캅토-벤조산 메틸 에스터(2.6 ㎖, 18.92 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜, 조화합물을 수득하여, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 10%)로 정제하여 메틸 2-(3-클로로-2-포름일-페닐)설판일벤조에이트(3.4 g, 59%)를 백색 고체로서 수득하였다.
메틸 2-(3-클로로-2-포름일-페닐)설판일벤조에이트(3.4 g, 11.11 mmol, 무수 THF(100 ㎖) 중)의 교반된 용액에 3급-부틸 설핀아미드(2.01 g, 16.66 mmol)에 이어 티타늄(IV) 에톡사이드(3.8 ㎖, 16.66 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃까지 1시간 동안 아르곤 대기 하에 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(150 ㎖)에 붓고 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 분리 제거하고 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 헥산으로 분쇄에 의해 정제하여 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-3-클로로-페닐]설판일벤조에이트(4.4 g, 97%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다.
LAH(1.05 g, 27.87 mmol, THF(30 ㎖) 중)의 빙냉각된 슬러리에 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-3-클로로-페닐]설판일벤조에이트(3.8 g, 9.29 mmol, THF(40 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다 이어서, 반응 혼합물을 포화된 나트륨 설페이트(10 ㎖)로 급냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(3 x 75 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 헥산으로 분쇄에 의해 정제하여 N-[[2-클로로-6-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(3.2 g, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 384.0(M+H).
N-[[2-클로로-6-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(3.2 g, 8.35 mmol, DCM(100 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(5.31 g, 12.53 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물 나트륨 바이카보네이트 용액에 붓고 DCM(100 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 티오설페이트 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 조혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 10%)로 정제하여 N-[[2-클로로-6-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.1 g, 66%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 382.1(M+H).
N-[[2-클로로-6-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.1 g, 5.51 mmol, 다이옥산(30 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(10 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시켜 2-[2-(아미노메틸)-3-클로로-페닐]설판일벤즈알데히드(1.5 g, 98%)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 277.9(M+H).
2-[2-(아미노메틸)-3-클로로-페닐]설판일벤즈알데히드(1.5 g, 4.90 mmol아세토니트릴(40 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 5% 수성 NaHCO3(15 ㎖)에 이어 Fmoc-OSu(1.65 g, 4.90 mmol, CH3CN(10 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 분리 제거하고 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조화합물을 수득하고, 이를 콤비플래시-크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 20%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-클로로-6-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]카바메이트(0.93 g, 39%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 499.9(M+H).
Figure pct00041
중간체 16
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[3- 클로로 -2-(2- 포름일페닐 )설판 일 -6-(트라이플루오로메틸)-페닐]메틸] 카바메이트
Figure pct00042
메틸 2-머캅토-벤조산 메틸 에스터(2 g, 11.89 mmol) 및 2,3-다이클로로-6-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드(2.89 g, 11.889 mmol, DMF( 20 ㎖) 중)의 교반된 K2CO3(1.64 g, 11.89 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 5%)으로 정제하여 메틸 2-[6-클로로-2-포름일-3-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤조에이트(2.3 g, 51%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 375(M+H).
메틸 2-[6-클로로-2-포름일-3-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일-벤조에이트(4.5 g, 12.007 mmol, THF(50 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.45 g, 12.0 mmol), Ti(OEt)4(12.68 ㎖, 60.04 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 급냉각하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 에틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤조에이트(5.8 g 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS 실측치: 491.8(M+H).
에틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤조에이트(5.8 g, 15.185 mmol, THF(60 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LiBH4(3.2 g, 151.85 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 50℃까지 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 급냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 40%)으로 정제하여 N-[[3-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(3.7 g, 69%, 2개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 452.2(M+H).
N-[[3-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(3.7 g, 8.18 mmol, MeOH(40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(20 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 [2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일페닐]메탄올(3.6 g, 조질)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS 실측치: 347.8(M+H).
[2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일페닐]메탄올(3.6 g, 9.368 mmol, 5% NaHCO3(35 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu( 3.5 g, 9.368 mmol, CH3CN(35 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 30%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(2.96 g, 63%, 2개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 569.9(M+H).
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트( 2.9 g, 5.087 mmol, DCM/THF(1:1, 60 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(8.84 g, 101.749 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 20%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(2 g, 69%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 567.9(M+H).
Figure pct00043
중간체 17
9H- 플루오렌 -9- 일메틸 N-[[3,6- 다이플루오로 -2-(2- 포름일페닐 ) 설판일 -페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00044
메틸 2-머캅토-벤조산 메틸 에스터(1.37 g, 8.153 mmol) 및 2-클로로-3,6-다이플루오로벤즈알데히드(1.43 g, 8.153 mmol, DMF( 12 ㎖) 중)의 교반된 용액에 K2CO3(1.12 g, 8.153 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 2%)으로 정제하여 메틸 2-(3,6-다이플루오로-2-포름일-페닐)설판일벤조에이트(5 g, 40%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 309.3(M+H).
메틸 2-(3,6-다이플루오로-2-포름일-페닐)설판일벤조에이트(1.7 g, 5.519 mmol, THF( 20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.669 g, 5.519 mmol), Ti(OEt)4(5.786 ㎖, 27.597 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 4시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 급냉각하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 에틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-3,6-다이플루오로-페닐]설판일벤조에이트(2.4 g 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS 실측치: 425.7(M+H).
에틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-3,6-다이플루오로-페닐]설판일벤조에이트(2.4 g, 5.647 mmol, THF(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LiBH4(1.23 g, 56.471 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 급냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 50%)으로 정제하여 N-[[3,6-다이플루오로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.6 g, 75%, 2개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 385.9(M+H).
N-[[3,6-다이플루오로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.6 g, 3.855 mmol, MeOH(25 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(12 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 [2-[2-(아미노메틸)-3,6-다이플루오로-페닐]설판일페닐]메탄올(1.6 g, 조질)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS 실측치: 281.9(M+H).
[2-[2-(아미노메틸)-3,6-다이플루오로-페닐]설판일페닐]메탄올(1.6 g, 5.112 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu( 1.724 g, 5.112 mmol, CH3CN(20 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 30%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3,6-다이플루오로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]카바메이트(2 g, 95%, 2개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 503.9(M+H).
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3,6-다이플루오로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]카바메이트(2 g, 3.976 mmol, DCM/THF(1:1, 50 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(6.913 g, 79.523 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 12%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3,6-다이플루오로-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]카바메이트(5 g, 50%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 502.1(M+H).
Figure pct00045
중간체 18
9H- 플루오렌 -9- 일메틸 N-[[2-(2- 플루오로 -6- 포름일 -페닐) 설판일페닐 ] 메틸 ] 카바메이트
Figure pct00046
2,3-다이플루오로-벤즈알데히드(4.0 g, 28.16 mmol) 및 K2CO3(7.77 g, 56.33 mmol, DMF(15 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 2-머캅토-벤조산 메틸 에스터(4.7 g, 28.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 헥산으로 분쇄에 의해 정제하여 메틸 2-(2-플루오로-6-포름일-페닐)설판일벤조에이트(5.5 g, 67%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 290.9(M+H).
메틸 2-(2-플루오로-6-포름일-페닐)설판일벤조에이트(즉 3d)(3 g, 10.34 mmol, 톨루엔(50 ㎖) 중)의 용액에 에틸렌 글리콜(1.2 ㎖, 20.68 mmol) 및 p-TSA(0.19 g, 1.03 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃까지 딘-스타크 콘덴서를 사용하여 3시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물 나트륨 바이카보네이트 용액에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 메틸 2-[2-(1,3-다이옥솔란-2-일)-6-플루오로-페닐]설판일벤조에이트(3 g, 86%)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 334.7(M+H).
LAH(1.19 g, 31.43 mmol, THF(40 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 메틸 2-[2-(1,3-다이옥솔란-2-일)-6-플루오로-페닐]설판일벤조에이트(3.5 g, 10.47 mmol, THF(40 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화 용액(20 ㎖)로 급냉각하고 30분 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 농축하여 [2-[2-(1,3-다이옥솔란-2-일)-6-플루오로-페닐]설판일페닐]메탄올(3 g, 93%)을 점성의 오일로서 수득하였다. LC-MS: 324(M+NH4).
[2-[2-(1,3-다이옥솔란-2-일)-6-플루오로-페닐]설판일페닐]메탄올(3 g, 9.80 mmol, DCM(50 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 Et3N(4.08 ㎖, 29.41 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(1.13 g, 14.70 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고 DCM(50 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 [2-[2-(1,3-다이옥솔란-2-일)-6-플루오로-페닐]설판일페닐]메틸 메탄설포네이트(3.5 g, 93%)를 담황색 액체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 384.9(M+H).
[2-[2-(1,3-다이옥솔란-2-일)-6-플루오로-페닐]설판일페닐]메틸 메탄설포네이트(3.5 g, 9.11 mmol, THF(40 ㎖) 중)의 용액에 액체 암모니아(15 ㎖)를 -78℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 55℃까지 4시간 동안 서서히 가열하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 [2-[2-(1,3-다이옥솔란-2-일)-6-플루오로-페닐]설판일페닐]메탄아민(2.5 g, 94%)을 점성의 오일로서 수득하였다. LC-MS: 305.8(M+H).
[2-[2-(1,3-다이옥솔란-2-일)-6-플루오로-페닐]설판일페닐]메탄아민(2.5 g, 8.19 mmol, 아세토니트릴(60 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 5% 수성 NaHCO3(5 ㎖)에 이어 Fmoc-OSu(2.76 g, 8.19 mmol, CH3CN(40 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트(200 ㎖) 및 물(200 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 분리 제거하고 물, 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜, 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 20%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-[2-(1,3-다이옥솔란-2-일)-6-플루오로-페닐]설판일페닐]메틸]카바메이트(1.5 g, 39%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 527.6(M+H).
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-[2-(1,3-다이옥솔란-2-일)-6-플루오로-페닐]설판일페닐]메틸]카바메이트(1.5 g, 2.84 mmol, 아세톤(50 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 HCl 농축 용액(8 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 조질 반응 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 용액에 용해시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 추가로 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 20%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-(2-플루오로-6-포름일-페닐)설판일페닐]메틸]카바메이트(1.0 g, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 483.9(M+H).
Figure pct00047
중간체 19
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[3-플루오로-2-(2- 포름일페닐 )설판 일 -페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00048
2,3-다이플루오로-벤즈알데히드(4.7 g, 28.16 mmol) 및 K2CO3(7.77 g, 56.33 mmol, DMF(15 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 2-머캅토-벤조산 메틸 에스터(4 g, 28.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 헥산으로 분쇄에 의해 정제하여 메틸 2-(2-플루오로-6-포름일-페닐)설판일벤조에이트(5.5 g, 67%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 290.9(M+H).
아르곤 대기 하의 실온에서, 메틸 2-(2-플루오로-6-포름일-페닐)설판일벤조에이트(3 g, 10.34 mmol, 건조 THF(50 ㎖) 중)의 용액에 3급-부틸 설핀아미드(1.87 g, 15.51 mmol)에 이어 티타늄(IV) 에톡사이드(3.53 g, 15.51 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물70℃까지 3시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물(10 ㎖)에 붓고 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 셀라이트 베드를 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 분리 제거하고 물(100 ㎖)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축하여 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-플루오로-페닐]설판일벤조에이트(2.5 g, 61%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 393.8(M+H).
LAH(0.72 g, 19.04 mmol, THF(30 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-플루오로-페닐]설판일벤조에이트(2.5 g, 6.36 mmol, THF(40 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화 용액(15 ㎖)으로 급냉각하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여 N-[[3-플루오로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.2 g, 94%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 367.8(M+H).
N-[[3-플루오로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.2 g, 5.99 mmol, DCM(100 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(3.81 g, 8.99 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 NaHCO3(100 ㎖)으로 희석하고 DCM(2 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 티오설페이트로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 50%)로 정제하여 N-[[3-플루오로-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.8 g, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 365.8(M+H).
N-[[3-플루오로-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.8 g, 2.88 mmol, 다이옥산(40 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 HCl(다이옥산(20 ㎖) 중 4 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 조화합물을 다이에틸 에터로 분쇄한 후 감압 하에 건조시켜 2-[2-(아미노메틸)-6-플루오로-페닐]설판일벤즈알데히드(5 g, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 261.7(M+H).
2-[2-(아미노메틸)-6-플루오로-페닐]설판일벤즈알데히드(1.0 g, 3.83 mmol, 아세토니트릴(50 ㎖) 중, 5% 수성)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.29 g, 3.83 mmol, 아세토니트릴(30 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트(200 ㎖) 및 물(200 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 분리 제거하고 물, 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 10%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-플루오로-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]카바메이트(0.65 g, 22%, 2개의 단계를 거침)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 484.0(M+H).
Figure pct00049
중간체 20
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[5- 클로로 -2-(2- 포름일페닐 )설판 일 -3-(트라이플루오로메틸)페닐] 메틸] 카바메이트
Figure pct00050
5-클로로-2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤즈알데히드(1.5 g, 6.62 mmol) 및 K2CO3(1.8 g, 13.24 mmol, DMF(15 ㎖) 중)의 현탁액에 2-머캅토-벤조산 메틸 에스터(1.1 g, 6.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 250 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 실리카 겔(100 내지 200 메시) 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 20 %)로 정제하여 메틸 2-[4-클로로-2-포름일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤조에이트(2.3 g, 93%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
메틸 2-[4-클로로-2-포름일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤조에이트(2.6 g, 6.95 mmol) 및 3급-부틸 설핀아미드(1.8 g, 15.29 mmol, THF(50 ㎖) 중)의 용액에 티타늄 테트라에톡사이드(3.48 g,15.29 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물60℃까지 3시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 실리카 겔(100 내지 200 메시) 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 30 %)로 정제하여 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤조에이트(1.9 g, 57%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 477.9(M+H).
LAH(0.45 g, 11.95 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤조에이트(1.9 g, 3.98 mmol, THF(30 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 수용액(50 ㎖)으로 급냉각하고 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 헥산에 이어 펜탄으로 세척하여 N-[[5-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.6 g, 89%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 452.0(M+H).
N-[[5-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.6 g, 3.54 mmol, DCM(50 ㎖) 중)의 현탁액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(3.7 g, 8.86 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고 DCM(3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 이에 따라, 실리카 겔(100 내지 200 메시) 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하고 감압 하에 농축하여 N-[[5-클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(0.900 g, 56%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 449.7(M+H).
N-[[5-클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(0.9 g, 0.0020 mol, 1,4 다이옥산(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(4 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 2-[2-(아미노메틸)-4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤즈알데히드(0.65 g, 94%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 346.0(M+H).
N-[[5-클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(0.9 g, 0.0020 mol, 5% NaHCO3 수용액(12 ㎖) 중) Fmoc-OSu(0.558 g, 0.0020 mol, CH3CN(50 ㎖) 중)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리 제거하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[5-클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(0.435 g, 32%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 568.0(M+H).
Figure pct00051
중간체 21
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[3- 클로로 -2-(2- 포름일페닐 )설판 일 -5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸] 카바메이트
Figure pct00052
3-클로로-2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤즈알데히드(2.5 g, 11.06 mmol) 및 K2CO3(3.0 g, 22.12 mmol, DMF(15 ㎖) 중)의 현탁액에 2-머캅토-벤조산 메틸 에스터(1.8 g, 11.06 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 250 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 수득된 조화합물을 실리카 겔(100 내지 200 메시) 컬럼 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트 및 헥산 용리액)로 정제하여 메틸 2-[2-클로로-6-포름일-4-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤조에이트(3.5 g, 85%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
메틸 2-[2-클로로-6-포름일-4-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤조에이트(3.5 g, 9.36 mmol) 및 3급-부틸 설핀아미드(1.6 g, 14.03 mmol, THF(50 ㎖) 중)의 현탁액에 티타늄 테트라에톡사이드(3.2 g, 14.03 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃까지 3시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 이에 따라, 실리카 겔(100 내지 200 메시) 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 30%)로 정제하여 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤조에이트(4 g, 89%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 477.9(M+H).
LAH(0.955 g, 25.15 mmol, THF(25 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤조에이트(4 g, 8.38 mmol, THF(25 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 수용액(100 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 250 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 헥산에 이어 펜탄으로 세척함으로써 정제하여 N-[[3-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(3.9 g, 95%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 452.1(M+H).
N-[[3-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(3.9 g, 8.64 mmol, DCM(100 ㎖) 중)의 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(9.17 g, 21.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 용액(100 ㎖)으로 희석하고 DCM(3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 이에 따라, 실리카 겔(100 내지 200 메시) 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 N-[[3-클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2 g, 51%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 449.7(M+H).
N-[[3-클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2 g, 4.45 mmol, 1,4 다이옥산(50 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(4 ㎖) 중)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 증발시켜 2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤즈알데히드(1.5 g, 98%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 346.1(M+H).
2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일벤즈알데히드(2 g, 5.24 mmol, 5% NaHCO3 수용액(12 ㎖) 중)의 용액에 Fmoc-OSu(1.42 g, 4.19 mmol, CH3CN(50 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물에 이어 염수로 세척하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜, 조화합물을 수득하여, 이를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(0.700 g, 34%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 568.1(M+H).
Figure pct00053
중간체 22
9H- 플루오렌 -9- 일메틸 N-[[3- 클로로 -6- 플루오로 -2-(2- 포름일페닐 ) 설판일 -페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00054
2,3 다이클로로 6-플루오로 벤즈알데히드(1.0 g,5.208 mmol, DMF(7.0 ㎖) 중)의 용액에 K2CO3(720 mg,5.208 mmol) 및 메틸 2-설판일벤조에이트(876 mg,5.208 mmol)를 첨가하고 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 2%)으로 정제하여 메틸 2-(6-클로로-3-플루오로-2-포름일-페닐)설판일벤조에이트(354 mg, 21%)를 황색 고체로서 수득하였다.
메틸 2-(6-클로로-3-플루오로-2-포름일-페닐)설판일벤조에이트(1.7 g,5.247 mmol, THF(25 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸 2-프로판 설핀아미드(0.636 g, 5.247 mmol) 및 Ti(OEt)4(5.5 ㎖, 26.235 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃까지 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 에틸 2-({6-클로로-3-플루오로-2-[(1Z)-[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸]페닐}설판일)벤조에이트(2.2 g, 조질)를 황색 액체로서 수득하였다. MS 실측치: 442.3(M+H).
에틸 2-({6-클로로-3-플루오로-2-[(1Z)-[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸]페닐}설판일)벤조에이트(2.4 g, 5.442 mmol, THF(25 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LiBH4(1.185 g, 54.422 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 4시간 동안 가열하였다. 용매를 추출하고, 반응 혼합물을 NH4Cl로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%)으로 정제하여 N-[[3-클로로-6-플루오로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.4 g, 64%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 402.2(M+H).
N-[[3-클로로-6-플루오로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.4 g, 3.373 mmol, MeOH(25 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(12 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 [2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-3-플루오로-페닐]설판일페닐]메탄올(1.4 g, 조질)을 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 298.2(M+H).
[2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-3-플루오로-페닐]설판일페닐]메탄올(1.4 g, 4.714 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu( 1.589 g, 4.714 mmol, CH3CN(20 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 50%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-6-플루오로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]카바메이트(1.6 g, 88%, 2개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 520(M+H).
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-6-플루오로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]카바메이트(1.6 g, 3.083 mmol, DCM/THF(1:1, 50 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(5.36 g, 61.657 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시키고, 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 13%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-6-플루오로-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]카바메이트(1.0 g, 63%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 517.8(M+H).
Figure pct00055
중간체 23
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[2-[(3- 포름일 -2-피리딜)설판 일 ]-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸] 카바메이트
Figure pct00056
2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤즈알데히드(3.2 g, 20.87 mmol, DMF(30 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 나트륨 수화물(1.663 g, 9.16 mmol)을 분할로 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 2-머캅토-니코틴산 메틸 에스터(2.2 g, 13.87 mmol, DMF(10 ㎖) 중)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 90℃까지 9시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 칼륨 카보네이트(3.83 g, 27.742 mmol)에 이어 메틸 요오다이드(5.90 g, 27.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(100 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 30%)로 정제하여 메틸 2-[2-포름일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(1.3 g, 33%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 341.7(M+H).
메틸 2-[2-포름일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(1.3 g, 3.81 mmol, 무수 THF(50 ㎖) 중)의 용액에 3급 부틸설핀아미드(2.31 g, 19.06 mmol)에 이어 티타늄(IV) 에톡사이드(4.34 g, 19.06 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃까지 2시간 동안 아르곤 대기 하에 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 분리 제거하고 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 30%)로 정제하여 메틸 2-[2-[(Z)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(1.3 g, 77%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 444.9(M+H).
LAH(0.277 g, 7.32 mmol, THF(50 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 2-[2-[(Z)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(1.3 g, 2.93 mmol, THF(30 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 나트륨 설페이트(5 ㎖)로 급냉각하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 세척하고 여과물을 농축하여 N-[[2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸렌]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.1 g, 90%)를 점착성 물질로서 수득하였다. LC-MS: 418.7(M+H).
N-[[2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸렌]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.1 g, 2.63 mmol, DCM(100 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(1.45 g, 3.421 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물 나트륨 바이카보네이트 용액에 붓고 DCM(3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 티오설페이트로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 조화합물을 플래시-크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 30%)로 정제하여 N-[[2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(0.750 g, 69%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 416.9(M+H).
N-[[2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(0.750 g, 1.80 mmol, 다이옥산(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(1.0 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 휘발물을 감압 하에 증발시켜 2-[2-(아미노메틸)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일피리딘-3-카브알데히드(0.620 g, 100%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 313.0(M+H).
2-[2-(아미노메틸)-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일피리딘-3-카브알데히드(0.620 g, 1.9808 mmol, 5% NaHCO3 수용액(5 ㎖) 중)의 현탁액에 Fmoc-OSu(0.534 g, 1.5846 mmol, CH3CN(10 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 유기 층을 분리 제거하였다. 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜, 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 30%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸] 카바메이트(0.635 g, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 534.8(M+H).
Figure pct00057
중간체 24
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[5- 클로로 -2-[(3- 포름일 -2-피리딜)설판일]페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00058
5-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드(5.14 g, 33.10 mmol, DMF(80 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 나트륨 수화물(1.52 g, 66.20 mmol)를 분할로 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 2-머캅토-니코틴산 메틸 에스터(3.5 g, 22.06 mmol, DMF(20 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃까지 9시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 칼륨 카보네이트(6.5 g, 44.14 mmol) 및 메틸 요오다이드(9.39 g, 66.20 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(100 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 30%)로 정제하여 메틸 2-(4-클로로-2-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실레이트(2.5 g, 37%)를 점성의 오일로서 수득하였다. LC-MS: 308.0(M+H).
메틸 2-(4-클로로-2-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실레이트(2.5 g, 8.14 mmol, 무수 THF(50 ㎖) 중)의 용액에 3급-부틸설핀아미드(4.93 g, 40.72 mmol)에 이어 티타늄(IV) 에톡사이드(9.28 g, 40.72 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃까지 2시간 동안 아르곤 대기 하에 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 분리 제거하고 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 30%)로 정제하여 메틸 2-[4-클로로-2-[(Z)-트라이플루오로메틸설핀일이미노메틸]페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(1.5 g, 45%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 411.1(M+H).
LAH(0.277 g, 7.32 mmol, THF(50 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 조질 메틸 2-[4-클로로-2-[(Z)-트라이플루오로메틸설핀일이미노메틸]페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(1.5 g, 4.39 mmol, THF(70 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화용액(5 ㎖)으로 급냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 세척하고 여과물을 농축하여 N-[[5-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]-1,1,1-트라이플루오로-메탄설핀아미드(1.1 g, 65%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 385.0(M+H).
N-[[5-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]-1,1,1-트라이플루오로-메탄설핀아미드(1.1 g, 2.86 mmol, DCM(100 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(1.57 g, 3.72 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물 나트륨 바이카보네이트 용액에 붓고 DCM(3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 티오설페이트로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 N-[[5-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]-1,1,1-트라이플루오로-메탄설핀아미드(0.750 g, 68%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 382.7(M+H).
N-[[5-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]-1,1,1-트라이플루오로-메탄설핀아미드(0.750 g, 1.96 mmol, 다이옥산(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(1.0 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 휘발물을 감압 하에 증발시켜 2-[2-(아미노메틸)-4-클로로-페닐]설판일피리딘-3-카브알데히드의 하이드로클로라이드 염(0.650 g, 66%)을 점착성 물질로서 수득하였다. LC-MS: 279.1(M+H).
2-[2-(아미노메틸)-4-클로로-페닐]설판일피리딘-3-카브알데히드(0.650 g, 2.34 mmol, 5% NaHCO3 수용액(5 ㎖) 중)의 현탁액에 Fmoc-OSu(0.788 g, 2.34 mmol, CH3CN(10 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 유기 층을 분리 제거하였다. 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 30%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[5-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]카바메이트(0.390 g, 36%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 501.0(M+H).
Figure pct00059
중간체 25
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[2- 클로로 -6-[(3- 포름일 -2-피리딜)설판일]페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00060
2-클로로-6-플루오로-벤즈알데히드(2.0 g, 12.89 mmol, 에탄올(80 ㎖, 아르곤 정화됨) 중)의 용액에 나트륨 에톡사이드(2.19 g, 32.22 mmol) 및 2-머캅토-니코틴산(2.04 g, 12.89 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 휘발물을 감압 하에 제거하여 2-(3-클로로-2-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실산(6 g, 조질)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 294.1(M+H).
아르곤 대기 하에서, 2-(3-클로로-2-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실산(6.0 g, 조질, DMF(25 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 K2CO3(2.827 g, 20.46 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 MeI(1.27 ㎖, 20.46 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 수득된 조화합물을 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 10%)로 정제하여 메틸 2-(3-클로로-2-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실레이트(1.6 g, 40%, 2개의 단계를 거침)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 307.7(M+H).
아르곤 대기 하에, 메틸 2-(3-클로로-2-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실레이트(1.6 g, 5.20 mmol, 건조 THF(100 ㎖) 중)의 교반된 용액에 티타늄(IV) 에톡사이드(2.96 g, 13.00 mmol)에 이어 3급-부틸 설핀아미드(1.57 g, 13.00 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃까지 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물(100 ㎖)에 붓고 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 셀라이트 베드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 분리 제거하고 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 25%)로 정제하여 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-3-클로로-페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(1.8 g, 84%)를 점성의 오일로서 수득하였다. LC-MS: 410.6(M+H). 1H-NMR에 따라, 상기 화합물은 에틸과 메틸 에스터의 혼합물이다. MS 실측치: 424.9(M+H).
아르곤 대기 하에, 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-3-클로로-페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(1.8 g, 4.38 mmol, THF(50 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 LAH(0.416 g, 10.95 mmol)를 분할로 첨가하고, 반응 혼합물0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 설페이트 포화 용액으로 급냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축하여 N-[[2-클로로-6-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.6 g, 95%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 384.9(M+H).
N-[[2-클로로-6-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.6 g, 4.15 mmol, DCM(50 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(2.227 g, 5.40 mmol)을 분할로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 아르곤 대기 하에 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 DCM(50 ㎖) 및 나트륨 바이카보네이트 포화 용액(50 ㎖)으로 희석하였다. 유기 층을 분리 제거하고, 수성 층을 DCM(50 ㎖ x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 티오설페이트 용액에 이어 염수로 세척하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 N-[[2-플루오로-6-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.6 g)를 점성의 오일로서 수득하였다. LC-MS: 382.9(M+H).
N-[[2-플루오로-6-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 조질, 다이옥산(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(30 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 LC-MS로 모니터링하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 조화합물을 수득하고, 이를 다이에틸 에터(30 ㎖ x 2)로 세척하고 잘 건조시켜 2-[2-(아미노메틸)-3-클로로-페닐]설판일피리딘-3-카브알데히드(2.0 g, 조질)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 279.1(M+H).
조질 2-[2-(아미노메틸)-3-클로로-페닐]설판일피리딘-3-카브알데히드(2.0 g, 조질, 5% 나트륨 바이카보네이트 용액 및 아세토니트릴(30 ㎖, 1:1) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.08 g, 3.21 mmol, 아세토니트릴(15 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 조질 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 ㎖ x 1)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 30%)로 정제하여 목적 화합물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(5 ㎖)로 추가로 세척하고 건조시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-클로로-6-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]카바메이트(0.515 g, 20%, 2개의 단계를 거침)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 500.9(M+H).
Figure pct00061
중간체 26
9H- 플루오렌 -9- 일메틸 N-[[3,5- 다이클로로 -2-(4- 플루오로 -2- 포름일 -페닐) 설판일 -페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00062
5-플루오로-2-머캅토-벤조산(5 g, 5.808 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2,2,2-트라이클로로-아세트이미드산 3급-부틸 에스터(3.6 ㎖, 20.328 mmol)에 이어 BF3·OEt2(0.615 ㎖, 5.808 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 물로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 2%)으로 정제하여 3급-부틸 5-플루오로-2-설판일-벤조에이트(620 mg,47%)를 무색 액체로서 수득하였다.
3급-부틸 5-플루오로-2-설판일-벤조에이트(600 mg, 2.628 mmol, DMF(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2,3,5-트라이클로로-벤즈알데히드(660 mg, 3.154 mmol), Cs2CO3(2.13 g, 6.571 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물 을 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 물로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 2%)으로 정제하여 3급-부틸 2-(2,4-다이클로로-6-포름일-페닐)설판일-5-플루오로-벤조에이트(660 mg, 62%)를 무색 액체로서 수득하였다.
2-(2,4-다이클로로-6-포름일-페닐)설판일-5-플루오로-벤조에이트(900 mg, 2.243 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸 2-프로판 설폰아미드(271 mg, 2.243 mmol) 및 Ti(OEt)4(2.3 ㎖, 11.214 mmol)를 첨가하고, 70℃까지 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 3급-부틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4,6-다이클로로-페닐]설판일-5-플루오로-벤조에이트(5 g, 조질)를 황색 액체로서 수득하였다. MS 실측치: 504.1(M+H).
3급-부틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4,6-다이클로로-페닐]설판일-5-플루오로-벤조에이트(5 g, 1.982 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LiBH4(215 mg, 9.911 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 50℃까지 4시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 포화된 암모늄 클로라이드로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 N-[[3,5-다이클로로-2-[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.2 g, 조질)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 435.7(M+H).
N-[[3,5-다이클로로-2-[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.2 g, 2.75 mmol, MeOH(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(10 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 [2-[2-(아미노메틸)-4,6-다이클로로-페닐]설판일-5-플루오로-페닐]메탄올(5 g, 조질)을 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 332(M+H).
[2-[2-(아미노메틸)-4,6-다이클로로-페닐]설판일-5-플루오로-페닐]메탄올(5 g, 2.712 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(914 mg, 2.712 mmol, CH3CN(20 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 30%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3,5-다이클로로-2-[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]카바메이트(800 mg, 64%, 4개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 554(M+H).
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3,5-다이클로로-2-[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]카바메이트(800 mg, 1.661 mmol, DCM/THF(1:1, 20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(2.88 g, 33.221 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 20%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3,5-다이클로로-2-(4-플루오로-2-포름일-페닐)설판일-페닐]메틸]카바메이트(700 mg, 76%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 552.3(M+H).
Figure pct00063
중간체 27 및 중간체 28
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[3- 클로로 -6-플루오로-2-[(3- 포름일 -2-피리딜)설판일]페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00064
및
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[3- 클로로 -2-플루오로-6-[(3- 포름일 -2-피리딜)설판일]페닐]메틸] 카바메이트
Figure pct00065
3-클로로-2,6-다이플루오로-벤즈알데히드(2.0 g, 12.88 mmol, 에탄올(80 ㎖, 아르곤 정화됨) 중)의 용액에 나트륨 에톡사이드(2.192 g, 32.21 mmol) 및 2-머캅토-니코틴산(2.26 g, 12.88 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 휘발물을 감압 하에 제거하여 의 혼합물을 2-(6-클로로-3-플루오로-2-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실산 및 2-(4-클로로-3-플루오로-2-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실산(6 g, 조질)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 312.1(M+H).
아르곤 대기 하에, 전술된 혼합물(6.0 g, 조질, DMF(25 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 K2CO3(2.66 g, 19.24 mmol) 및 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 MeI(1.198 ㎖, 19.248 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 10%)로 정제하여 의 혼합물을 메틸 2-(4-클로로-3-플루오로-2-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실레이트 및 메틸 2-(4-클로로-3-플루오로-2-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실레이트(2.3 g, 57%, 2개의 단계를 거침)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 325.7(M+H).
아르곤 대기 하에, 전술된 혼합물(2.3 g, 7.06 mmol, 건조 THF(100 ㎖) 중)의 교반된 용액에 티타늄(IV) 에톡사이드(4.027 g, 17.65 mmol)에 이어 3급-부틸 설핀아미드(2.139 g,17.65 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물(100 ㎖)에 붓고 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 셀라이트 베드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 분리 제거하고 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 25%)로 정제하여 의 혼합물을 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-클로로-3-플루오로-페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트 및 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-클로로-3-플루오로-페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(1.9 g, 63%)를 점성의 오일로서 수득하였다. LC-MS: 428.6(M+H).
아르곤 대기 하에, 전술된 혼합물(1.9 g, 4.43 mmol, THF(50 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 LAH(0.42 g, 11.07 mmol)를 분할로 첨가하고, 반응 혼합물0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 설페이트 포화 용액으로 급냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축하여 의 혼합물을 N-[[3-클로로-2-플루오로-6-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드 및 N-[[3-클로로-2-플루오로-6-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.6 g, 90%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 402.9(M+H).
전술된 혼합물(1.6 g, 3.97 mmol, DCM(50 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(2.128 g, 5.162 mmol)을 분할로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 아르곤 대기 하에 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 DCM(50 ㎖) 및 나트륨 바이카보네이트 포화 용액(50 ㎖)으로 희석하였다. 유기 층을 분리 제거하고, 수성 층을 DCM(50 ㎖ x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 티오설페이트 용액에 이어 염수로 세척하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 의 혼합물을 N-[[2-플루오로-6-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]-3-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드 및 N-[[3-클로로-2-플루오로-6-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.6 g, 정량)를 점성의 오일로서 수득하였다. LC-MS: 400.8(M+H).
전술된 혼합물(2.0 g, 조질, 다이옥산(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(30 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 LC-MS로 모니터링하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 조화합물을 수득하고, 이를 다이에틸 에터(30 ㎖ x 2)로 세척하고 건조시켜 의 혼합물을 2-[2-(아미노메틸)-4-클로로-3-플루오로-페닐]설판일피리딘-3-카브알데히드 및 2-[2-(아미노메틸)-4-클로로-3-플루오로-페닐]설판일피리딘-3-카브알데히드(2.0 g, 조질)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 297.1(M+H).
전술된 혼합물(2.0 g, 조질, 5% 나트륨 바이카보네이트 용액 및 아세토니트릴(30 ㎖, 1:1) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.422 g, 4.21 mmol, 아세토니트릴(15 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 조질 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 ㎖ x 1)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 20%)로 정제하여 의 혼합물을 2개의 이성질체 1.6 g을 수득하였다. 이성질체의 혼합물을 분취 HPLC하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-플루오로-6-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]카바메이트(0.910 g, 35%, 2개의 단계를 거침)를 백색 고체로서, 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-플루오로-6-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]카바메이트(0.210 g, 8%, 2개의 단계를 거침)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 518.9(M+H). 및 LC-MS: 519.0(M+H).
1H-NMR 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-플루오로-6-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸] 카바메이트:
Figure pct00066
1H-NMR 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-플루오로-6-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸] 카바메이트:
Figure pct00067
중간체 29
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[2,3-다이클 로로 -6-[(3- 포름일 -2-피리딜)설판일]페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00068
2,3-다이클로로-6-플루오로-벤즈알데히드(2 g, 12.88 mmol, 에탄올(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 나트륨 에톡사이드(2.1 g, 32.22 mmol)에 이어 2-머캅토-니코틴산(2.7 g, 14.17 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃까지 5시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 2-(3,4-다이클로로-2-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실산(6.8 g, 조질)을 담황색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(3,4-다이클로로-2-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실산(4.2 g, 조질, DMF(30 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 칼륨 카보네이트(4.4 g, 32.10 mmol)에 이어 메틸 요오다이드(2.3 ㎖, 38.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수 용액(50 ㎖ x 2)으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 증류 제거하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(3,4-다이클로로-2-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실레이트(2.5 g, 56%, 2개의 단계를 거침)를 담황색 고체로서 수득하였다.
메틸 2-(3,4-다이클로로-2-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실레이트(2.5 g, 7.30 mmol, 무수 THF(40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.7 g, 14.61 mmol) 및 티타늄 테트라에톡사이드(3.33 g, 14.61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃까지 1시간 동안 아르곤 대기 하에 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각하고 빙수에 붓고 짧은 패드의 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 2)로 추출하고 염수(100 ㎖ x 2)로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 10 내지 20% 구배)로 정제하여 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-3,4-다이클로로-페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(1.9 g, 58%)를 담주황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 444.6(M+H).
아르곤 대기 하에, 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-3,4-다이클로로-페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(2.2 g, 4.93 mmol, THF(30 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 LAH(0.375 g, 9.879 mmol)를 분할로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 용액(약 5 ㎖)으로 급냉각하고 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 베드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축하여 N-[[2,3-다이클로로-6-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 96%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 418.6(M+H).
N-[[2,3-다이클로로-6-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.1 g, 5.01 mmol, DCM(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(2.7 g, 6.51 mmol)을 분할로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 아르곤 대기 하에 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 생성된 반응 혼합물을 다이에틸 에터(25 ㎖)로 희석하고 나트륨 티오설페이트(4 g)을 함유하는 나트륨 바이카보네이트 포화 용액(30 ㎖)에 붓고 2개의 구별되는 층이 관찰될 때까지 교반하였다. 유기 층을 분리 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(50 ㎖ x 2)에 이어 염수(25 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 N-[[2,3-다이클로로-6-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 95%)를 담황색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 416.7(M+H).
N-[[2,3-다이클로로-6-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 4.79 mmol, 다이옥산(10 ㎖) 중)의 용액에 4M HCl(다이옥산(2.0 ㎖) 중)을 서서히 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 조화합물을 수득하고, 이를 다이에틸 에터로 세척하고 건조시켜 2-[2-(아미노메틸)-3,4-다이클로로-페닐]설판일피리딘-3-카브알데히드(1.6 g, 조질)를 담황색 고체로서 수득하였다. 상기 화합물을 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 313.1(M+H).
2-[2-(아미노메틸)-3,4-다이클로로-페닐]설판일피리딘-3-카브알데히드(1.6 g, 조질, 5% 나트륨 바이카보네이트(15 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.8 g, 5.62 mmol, 아세토니트릴(2 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고 염수(50 ㎖ x 1)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조생성물을 콤비플래시(헥산 중 에틸 아세테이트 30%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2,3-다이클로로-6-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]카바메이트(1.0 g, 40%, 2개의 단계를 거침)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 534.9(M+H).
Figure pct00069
중간체 30
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[3,6-다이클 로로 -2-[(3- 포름일 -2-피리딜)설판일]페닐]메틸] 카바메이트
Figure pct00070
3,6-다이클로로-2-플루오로-벤즈알데히드(2 g, 12.88 mmol, 에탄올(30 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 나트륨 에톡사이드(2.1 g, 32.22 mmol)에 이어 2-머캅토-니코틴산(2.7 g, 14.17 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃까지 5시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 2-(3,6-다이클로로-2-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실산(6.8 g, 조질)을 담황색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(3,6-다이클로로-2-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실산(4.2 g, 조질, DMF(30 ㎖) 중)의 용액에 칼륨 카보네이트(4.42 g, 31.99 mmol)에 이어서 메틸 요오다이드(2.3 ㎖, 38.39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수 용액(50 ㎖ x 2)으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 증류 제거하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(3,6-다이클로로-2-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실레이트(2.6 g, 60%, 2개의 단계를 거침)를 담황색 오일로서 수득하였다.
메틸 2-(3,6-다이클로로-2-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실레이트(2.6 g, 7.598 mmol, 무수 THF(40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.8 g, 15.19 mmol) 및 티타늄 테트라에톡사이드(3.4 g, 15.19 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃까지 1시간 동안 아르곤 대기 하에 가열하였다. 이어서, 이어서, 반응 혼합물 주위 온도까지 냉각하고 빙수에 붓고 짧은 패드의 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 2)로 추출하고 염수(100 ㎖ x 2)로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 10 내지 20% 구배)로 정제하여 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-3,6-다이클로로-페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(2 g, 59%)를 담주황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 444.9(M+H).
아르곤 대기 하에, 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-3,6-다이클로로-페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(2.2 g, 4.93 mmol, THF(40 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 LAH(0.37 g, 9.87 mmol)를 분할로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 용액(약 5 ㎖)으로 급냉각하고 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 베드를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축하여 N-[[3,6-다이클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 96%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 418.9(M+H).
N-[[3,6-다이클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.1 g, 5.01 mmol, DCM(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(2.7 g, 6.50 mmol)을 분할로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 아르곤 대기 하에 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 생성된 반응 혼합물을 다이에틸 에터(25 ㎖)로 희석하고 나트륨 티오설페이트(4 g)를 함유하는 나트륨 바이카보네이트 포화 용액(30 ㎖)의 용액에 붓고 2개의 구별되는 층이 관찰될 때까지 교반하였다. 유기 층을 분리 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(50 ㎖ x 2)에 이어 염수(25 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 N-[[3,6-다이클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 95%)를 담갈색 오일로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 416.7(M+H).
N-[[3,6-다이클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 조질, 다이옥산(20 ㎖) 중)의 용액에 4 M HCl(다이옥산(2.0 ㎖) 중)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 조화합물을 수득하고, 이를 다이에틸 에터로 세척하고 건조시켜 2-[2-(아미노메틸)-3,6-다이클로로-페닐]설판일피리딘-3-카브알데히드(1.8 g, 조질)를 담황색 고체로서 수득하였다. 상기 화합물을 후속 단계에서 추가적인 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 313.0(M+H).
2-[2-(아미노메틸)-3,6-다이클로로-페닐]설판일피리딘-3-카브알데히드(1.8 g, 조질, 5% 나트륨 바이카보네이트(15 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(2.1 g, 6.322 mmol, 아세토니트릴(25 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고 염수(50 ㎖ x 1)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜, 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 30%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3,6-다이클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸] 카바메이트(0.98 g, 38%, 2개의 단계를 거침)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 534.8(M+H).
Figure pct00071
중간체 31
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[3- 클로로 -2-[(3- 포름일 -2-피리딜)설판 일 ]-6-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸] 카바메이트
Figure pct00072
NaH(1.13 g, 27.80 mmol, DMF(10 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 2-티오니코틴산(2.15 g, 13.90 mmol, DMF(10 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 3-클로로-2-플루오로-6-메틸-벤즈알데히드(2.1 g, 9.26 mmol, DMF(10 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 K2CO3(3.84 g, 27.80 mmol)에 이어 메틸 요오다이드(3.10 ㎖, 27.80 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액(20 ㎖)으로 급냉각하고 에틸 아세테이트(60 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분리 제거하고 물(2 x 30 ㎖)에 이어 염수(2 x 30 ㎖)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축하고 조화합물을 플래시-크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-[6-클로로-2-포름일-3-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(1.3 g, 37%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 375.7(M+H).
메틸 2-[6-클로로-2-포름일-3-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(1.4 g, 3.72 mmol, THF(30 ㎖) 중)의 탈기된 용액에 티타늄(IV) 에톡사이드(8.49 g, 37.25 mmol)에 이어 3급-부틸 설핀아미드(4.50 g, 37.25 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고 EtOAc(70 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(1.25 g, 70%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. 이는 에틸과 메틸 에스터의 혼합물이다. MS 실측치: 478.7(M+H).
LAH(0.297 g, 7.83 mmol, THF(10 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(1.25 g, 2.61 mmol, THF(15 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화 용액(2 ㎖) 및 EtOAc(80 ㎖)로 급냉각하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 N-[[3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-6-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.1 g, 93%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 452.8(M+H).
N-[[3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-6-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.1 g, 2.42 mmol, DCM(30 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(2.06 g, 4.85 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물 나트륨 바이카보네이트 용액에 붓고 DCM(3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 티오설페이트로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 N-[[3-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]-6-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.0 g, 91%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 450.8(M+H).
N-[[3-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]-6-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.2 g, 2.66 mmol, 다이옥산(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4 M HCl(다이옥산(15 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 소진되었음을 나타냈다. 휘발물을 감압 하에 증발시켜 2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일피리딘-3-카브알데히드(0.91 g, 99%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다.
2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일피리딘-3-카브알데히드(0.91 g, 2.62 mmol, 아세토니트릴(15 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 5% NaHCO3 수용액(12 ㎖) 및 Fmoc-OSu(0.708 g, 2.09 mmol, CH3CN(15 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 에탈 아세테이트(80 ㎖) 및 물(30 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 분리 제거하고 물, 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]-6-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(0.590 g, 40%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 569.0(M+H).
Figure pct00073
중간체 32
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[3,6-다이플루오로-2-[(3- 포름일 -2-피리딜)설판일]페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00074
2-티오니코틴산(4.0 g, 25.77 mmol, 에탄올(80 ㎖, 아르곤 정화됨) 중)의 용액에 나트륨 에톡사이드(4.385 g, 64.437 mmol)에 이어서 2,3,6-트라이플루오로-벤즈알데히드(4.95 g, 30.93 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 휘발물을 감압 하에 제거하여 2-(3,6-다이플루오로-2-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실산(12 g, 조질)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 296.1(M+H).
아르곤 대기 하에, 2-(3,6-다이플루오로-2-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실산(12.0 g, 조질, DMF(25 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 K2CO3(5.617 g, 40.64 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 MeI(2.53 ㎖, 40.64 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 수득된 조생성물을 콤비플래시(헥산 중 에틸 아세테이트 10%)로 정제하여 메틸 2-(3,6-다이플루오로-2-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실레이트(2.3 g, 29%, 2개의 단계를 거침)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 311.1(M+ 2H), MS 실측치: 310.1(M+H).
아르곤 대기 하에, 메틸 2-(3,6-다이플루오로-2-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실레이트(2.3 g, 7.43 mmol, 건조 THF(100 ㎖) 중)의 교반된 용액에 티타늄(IV) 에톡사이드(4.24 g, 18.59 mmol)에 이어 3급-부틸 설핀아미드(2.25 g, 18.59 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물(100 ㎖)에 붓고 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 셀라이트 베드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 분리 제거하고 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 수득된 조생성물을 콤비플래시(헥산 중 에틸 아세테이트 25%)로 정제하여 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-3,6-다이플루오로-페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(1.6 g, 52%)를 점성의 오일로서 수득하였다. LC-MS: 412.6(M+H).
아르곤 대기 하에, 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-3,6-다이플루오로-페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(1.6 g, 3.88 mmol, THF(30 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 LAH(0.368 g, 9.70 mmol)를 분할로 첨가하고, 반응 혼합물0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 설페이트 포화 용액으로 급냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축하여 N-[[3,6-다이플루오로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.4 g, 94%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 387.0(M+H).
N-[[3,6-다이플루오로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.4 g, 3.62 mmol, DCM(50 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(2.239 g, 5.43 mmol)을 분할로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 아르곤 대기 하에 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 DCM(50 ㎖) 및 나트륨 바이카보네이트 포화 용액(50 ㎖)으로 희석하였다. 유기 층을 분리 제거하고, 수성 층을 DCM(50 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 티오설페이트 용액에 이어 염수로 세척하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 N-[[3,6-다이플루오로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.4 g, 정량)를 점성의 오일로서 수득하였다. LC-MS: 384.9(M+H).
N-[[3,6-다이플루오로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.4 g, 4.14 mmol, 다이옥산(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(30 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 과정LC-MS로 모니터링하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 조화합물을 수득하고, 이를 다이에틸 에터(30 ㎖ x 2)로 세척하고 잘 건조시켜 2-[2-(아미노메틸)-3,6-다이플루오로-페닐]설판일피리딘-3-카브알데히드(1.6 g, 조질)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 281.0(M+H).
2-[2-(아미노메틸)-3,6-다이플루오로-페닐]설판일피리딘-3-카브알데히드(1.6 g, 조질, 5% 나트륨 바이카보네이트 용액 및 아세토니트릴(30 ㎖, 1:1) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.08 g, 3.21 mmol, 아세토니트릴(15 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 조질 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 ㎖ x 1)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 20%)로 정제하여, 목적 화합물을 수득하고, 이를 추가로 n-펜탄(5 ㎖)으로 세척하고 건조시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3,6-다이플루오로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]카바메이트(0.85 g, 47%, 2개의 단계를 거침)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 502.9(M+H).
Figure pct00075
중간체 33
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3- 클로로 -2-(2- 포름일페닐 ) 설판일 -5- 메톡시 -페닐] 메틸 ]카바메이트
Figure pct00076
3-클로로-2-하이드록시-5-메톡시-벤즈알데히드(2.4 g, 12.903 mmol, DCM(25 ㎖) 중)의 교반된 용액에 Et3N(2.72 ㎖, 19.355 mmol), 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(triflic anhydride)(3.27 ㎖, 19.355 mmol)를 -5℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 -5℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 DCM으로 희석하고 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 8%)으로 정제하여 (2-클로로-6-포름일-4-메톡시-페닐) 트라이플루오로메탄설포네이트(2.4 g, 58%)를 무색 액체로서 수득하였다.
(2-클로로-6-포름일-4-메톡시-페닐) 트라이플루오로메탄설포네이트(2.915 g, 9.167 mmol, 다이옥산(25 ㎖) 중)의 교반되고 탈기된 용액에 DIPEA(3.159 ㎖, 18.333 mmol), 잔트포스(165.205 mg, 0.458 mmol), Pd2(dba)3(209.848 mg, 0.229 mmol), 메틸 2-설판일벤조에이트(770 mg, 4.583 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 110℃까지 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에텔 아세테이트로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 3%)으로 정제하여 메틸 2-(2-클로로-6-포름일-4-메톡시-페닐)설판일벤조에이트(1.2 g, 78%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
메틸 2-(2-클로로-6-포름일-4-메톡시-페닐)설판일벤조에이트(1.2 g,3.571 mmol, THF(25 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드( 433 mg, 3.571 mmol), Ti(OEt)4(3.74 ㎖, 17.857 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 4시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 급냉각하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 에틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-클로로-4-메톡시-페닐]설판일벤조에이트(1.8 g 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS 실측치: 453.8(M+H).
에틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-클로로-4-메톡시-페닐]설판일벤조에이트(1.8 g, 3.974 mmol, THF(25 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LiBH4(0.865 g, 39.735 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 50℃까지 4시간 동안 가열하였다. 용매를 추출하고, 반응 생성물을 NH4Cl로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 N-[[3-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-5-메톡시-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.4 g 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS 실측치: 413.9(M+H).
N-[[3-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-5-메톡시-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.4 g, 3.39 mmol, MeOH(25 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(12 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 [2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-메톡시-페닐]설판일페닐]메탄올(1.4 g, 조질)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS 실측치: 310.0(M+H).
[2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-메톡시-페닐]설판일페닐]메탄올(1.4 g, 4.531 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.528 g, 4.531 mmol, CH3CN(20 ㎖) 중)을 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-5-메톡시-페닐]메틸] 카바메이트(1.4 g, 조질)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 531.8(M+H).
N-[[3-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-5-메톡시-페닐]메틸] 카바메이트(1.4 g, 2.637 mmol, DCM/THF(1:1, 50 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(4.584 g, 52.731 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 13%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-5-메톡시-페닐]메틸]카바메이트(600 mg, 32%, 5개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00077
중간체 34
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[2-(2- 포름일페닐 )설판 일 -5-메톡시-3-메틸-페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00078
2-포름일-4-메톡시-6-메틸페닐 트라이플루오로메탄설포네이트(3.05 g, 10.106 mmol, 다이옥산(10 ㎖) 중)의 교반되고 탈기된 용액에 DIPEA(3.53 ㎖, 20.212 mmol), 잔트포스(292 mg, 0.505 mmol), Pd2(dba)3(231 mg, 0.253 mmol), 메틸 2-설판일벤조에이트(850 mg, 5.053 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 110℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에텔 아세테이트로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 5%)으로 정제하여 메틸 2-(2-포름일-4-메톡시-6-메틸-페닐)설판일벤조에이트(1.3 g, 81%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다.
메틸 2-(2-포름일-4-메톡시-6-메틸-페닐)설판일벤조에이트(1.3 g, 4.109 mmol, THF(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(498 mg, 4.109 mmol), Ti(OEt)4(4.33 ㎖, 20.545 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 급냉각하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 에틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-메톡시-6-메틸-페닐]설판일벤조에이트(1.5 g 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS 실측치: 434(M+H).
에틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-메톡시-6-메틸-페닐]설판일벤조에이트(1.5 g, 3.459 mmol, THF(15 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LiBH4(751 mg, 34.595 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 50℃까지 4시간 동안 가열하였다. 용매를 추출하고, 반응 생성물을 NH4Cl로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 N-[[2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-5-메톡시-3-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.3 g 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS 실측치: 394(M+H).
N-[[2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-5-메톡시-3-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.3 g, 3.303 mmol, MeOH(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(10 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 [2-[2-(아미노메틸)-4-메톡시-6-메틸-페닐]설판일페닐]메탄올(1.5 g, 조질)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS 실측치: 290(M+H).
[2-[2-(아미노메틸)-4-메톡시-6-메틸-페닐]설판일페닐]메탄올(1.5 g, 3.375 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.5 g, 3.375 mmol, CH3CN(20 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 30%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-5-메톡시-3-메틸-페닐]메틸]카바메이트(1.2 g, 57%, 4개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 511.9(M+H).
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-5-메톡시-3-메틸-페닐]메틸]카바메이트(1.2 g, 2.345 mmol, DCM/THF(1:1, 20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(4.07 g, 46.907 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 20%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-5-메톡시-3-메틸-페닐]메틸]카바메이트(800 mg, 67%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00079
중간체 35
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[5-플루오로-2-(2- 포름일페닐 )설판 일 -페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00080
2,5-다이플루오로-벤즈알데히드(5.21 g, 30.98 mmol) 및 2-머캅토-벤조산 메틸 에스터(4.0 g, 28.17 mmol, DMF(20 ㎖, 아르곤으로 10분 동안 정화됨) 중)의 빙냉각된 용액에 칼륨 카보네이트(7.78 g, 56.33 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 5%)로 정제하여 메틸 2-(4-플루오로-2-포름일-페닐)설판일벤조에이트(2.4 g, 27%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 291.1(M+H).
아르곤 대기 하에, 메틸 2-(4-플루오로-2-포름일-페닐)설판일벤조에이트(2.9 g, 10 mmol, 건조 THF(50 ㎖) 중)의 교반된 용액에 티타늄(IV) 에톡사이드(4.56 g, 20 mmol)에 이어 3급-부틸 설핀아미드(2.42 g, 20 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 70℃까지 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물(100 ㎖)에 붓고, 젤라틴질의 백색 물질을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 베드를 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 완전히 세척하였다. 유기 층을 분리 제거하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-플루오로-페닐]설판일벤조에이트(3.9 g, 99%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 394.1(M+H).
LAH(1.15 g, 30.53 mmol)의 빙냉각된 현탁액에 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-플루오로-페닐]설판일벤조에이트(4.0 g, 10.17 mmol, THF(50 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 설페이트 포화 용액으로 급냉각하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc(50 ㎖)로 완전히 세척하였다. 여과물을 농축하여 N-[[5-플루오로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(3.6 g, 96%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 367.8(M+H).
N-[[5-플루오로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(3.0 g, 8.17 mmol, DCM(150 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(5.2 g, 12.26 mmol)을 분할로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 아르곤 대기 하에 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 DCM(50 ㎖) 및 나트륨 바이카보네이트 포화 용액(50 ㎖)으로 희석하였다. 유기 층을 분리 제거하고, 수성 층을 DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 바이카보네이트에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 50%)로 정제하여 N-[[5-플루오로-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 67%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 365.9(M+H).
N-[[5-플루오로-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 조질, 다이옥산(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(30 ㎖) 중)을 분할로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 LC-MS로 모니터링하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 조화합물을 수득하고, 이를 다이에틸 에터(2 x 30 ㎖)로 세척하고 건조시켜 2-[2-(아미노메틸)-4-플루오로-페닐]설판일벤즈알데히드(1.37 g, 조질)를 황색 고체로서 수득하였다.
2-[2-(아미노메틸)-4-플루오로-페닐]설판일벤즈알데히드(1.37 g, 조질, 5% 나트륨 바이카보네이트 용액 및 아세토니트릴(30 ㎖, 1:1) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.047 g, 3.05 mmol, 아세토니트릴(15 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 조질 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 수득된 조화합물을 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 20%)로 정제하여, 목적 화합물을 수득하고, 이를 추가로 n-펜탄(5 ㎖)으로 세척하고 건조시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[5-플루오로-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]카바메이트(0.6 g, 23%, 2개의 단계를 거침)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 484.2(M+H).
Figure pct00081
중간체 36
9H- 플루오렌 -9- 일메틸 N-[[3- 클로로 -2-(2- 포름일페닐 ) 설판일 -5- 메틸 -페닐] 메틸 ]카바메이트
Figure pct00082
아르곤 대기 하에, 3-클로로-2-플루오로-5-메틸-벤즈알데히드(4 g, 23.25 mmol) 및 2-머캅토-벤조산 메틸 에스터(3.91 g, 23.25 mmol, DMF(30 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 칼륨 카보네이트(6.4 g, 46.51 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완결 후, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(15 ㎖ x 3)로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 수득된 조화합물을 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 10%로 용리)로 정제하여 메틸 2-(2-클로로-6-포름일-4-메틸-페닐)설판일벤조에이트(4.5 g, 61%)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 321.0(M+H).
메틸 2-(2-클로로-6-포름일-4-메틸-페닐)설판일벤조에이트(3 g, 9.375 mmol, 무수 THF(100 ㎖) 중)의 용액에 3급 부틸설핀아미드(1.7 g, 14.062 mmol)에 이어 티타늄(IV) 에톡사이드(3.2 g, 14.062 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃까지 2시간 동안 아르곤 대기 하에 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 분리 제거하고 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-클로로-4-메틸-페닐]설판일벤조에이트(3 g, 76%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 424.0(M+H).
LAH(0.807 g, 21.27 mmol, THF(50 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-클로로-4-메틸-페닐]설판일벤조에이트(3 g, 7.092 mmol, THF(30 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화된 나트륨 설페이트(5 ㎖)로 급냉각하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 세척하고 여과물을 농축시켜 N-[[3-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-5-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.5 g, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 397.8(M+H).
N-[[3-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-5-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 5.04 mmol, DCM(100 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(2.34 g, 5.54 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물 나트륨 바이카보네이트 용액에 붓고 DCM(3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 티오설페이트로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 조화합물을 콤비플래시(헥산 중 EtOAc 30%)로 정제하여 N-[[3-클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-5-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.5 g, 76%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 396.1(M+H).
N-[[3-클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-5-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.5 g, 3.79 mmol, 다이옥산(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(2 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 휘발물을 감압 하에 증발시켜 2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-메틸-페닐]설판일벤즈알데히드(1.2 g, 조질)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 292.1(M+H).
2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-메틸-페닐]설판일벤즈알데히드(1.2 g, 4.12 mmol, 5% NaHCO3 수용액(5 ㎖) 중)의 현탁액에 Fmoc-OSu(0.973 g, 2.88 mmol, CH3CN(20 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 유기 층을 분리 제거하였다. 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 17%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-5-메틸-페닐]메틸]카바메이트(1.0 g, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 513.9(M+H).
Figure pct00083
중간체 37
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[3,5-다이클 로로 -2-(2- 포름일페닐 )설판 일 -페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00084
아르곤 대기 하에, 3,5-다이클로로-2-플루오로-벤즈알데히드(2.78 g, 16.57 mmol, DMF(20 ㎖, 아르곤으로 10분 동안 정화됨) 중)의 빙냉각된 용액에 2-머캅토-벤조산 메틸 에스터(4.0 g, 20.72 mmol) 및 칼륨 카보네이트(8.59 g, 62.17 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 5%)로 정제하여 메틸 2-(2,4-다이클로로-6-포름일-페닐)설판일벤조에이트(1.6 g, 23%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 339.8(M+H).
아르곤 대기 하에, 메틸 2-(2,4-다이클로로-6-포름일-페닐)설판일벤조에이트(1.6 g, 4.69 mmol, 건조 THF(50 ㎖) 중)의 교반된 용액에 티타늄(IV) 에톡사이드(2.14 g, 9.38 mmol)에 이어 3급-부틸 설핀아미드(1.137 g, 9.38 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물(100 ㎖)에 붓고 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 셀라이트 베드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 분리 제거하고 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 수득된 조생성물을 콤비플래시(헥산 중 에틸 아세테이트 25%)로 정제하여 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4,6-다이클로로-페닐]설판일벤조에이트(2.0 g, 95%)를 점성의 오일로서 수득하였다. LC-MS: 443.9(M+H).
아르곤 대기 하에, 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4,6-다이클로로-페닐]설판일벤조에이트(2.0 g, 4.5 mmol, THF(50 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 LAH(0.512 g, 13.50 mmol)를 분할로 첨가하고, 반응 혼합물0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 설페이트 포화 용액으로 급냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축하여 N-[[3,5-다이클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.8 g, 95%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 417.7(M+H).
N-[[3,5-다이클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.8 g, 4.30 mmol, DCM(50 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(2.24 g, 6.45 mmol)을 분할로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 아르곤 대기 하에 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 DCM(50 ㎖) 및 나트륨 바이카보네이트 포화 용액(50 ㎖)으로 희석하였다. 유기 층을 분리 제거하고, 수성 층을 DCM(50 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 티오설페이트 용액에 이어 염수로 세척하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 N-[[3,5-다이클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 조질)를 점성 오일로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 416.0(M+H).
N-[[3,5-다이클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 조질, 다이옥산(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(30 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 LC-MS로 모니터링하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 조화합물을 수득하고, 이를 다이에틸 에터(30 ㎖ x 2)로 세척하고 잘 건조시켜 2-[2-(아미노메틸)-4,6-다이클로로-페닐]설판일벤즈알데히드(1.2 g, 조질)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 312.1(M+H)
2-[2-(아미노메틸)-4,6-다이클로로-페닐]설판일벤즈알데히드(1.2 g, 조질, 5% 나트륨 바이카보네이트 용액 및 아세토니트릴(30 ㎖, 1:1) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.047 g, 3.10 mmol, 아세토니트릴(15 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 조질 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 ㎖ x 1)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 20%)로 정제하여, 목적 화합물을 수득하고, 이를 n-펜탄(5 ㎖)으로 추가로 세척하고 건조시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3,5-다이클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]카바메이트(0.75 g, 33%(3개의 단계에 걸침))를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 533.7(M+H).
Figure pct00085
중간체 38
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[5- 클로로 -2-(2- 포름일페닐 ) 설판일 -3- 메틸 -페닐] 메틸 ] 카바메이트
Figure pct00086
5-클로로-2-플루오로-3-메틸벤조산(2.0 g, 10.605 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LiAlH4(21.0 ㎖, 21.0 mmol)를 빙냉 조건에서 적가하고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 Na2SO4 포화 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 (5-클로로-2-플루오로-3-메틸-페닐)메탄올(1.8 g, 조질)을 연황색 액체로서 수득하였다. (5-클로로-2-플루오로-3-메틸-페닐)메탄올(1.8 g, 10.345 mmol, DCM/THF(1:1,40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(8.993 g, 103.448 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시키고, 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 2%)으로 정제하여 5-클로로-2-플루오로-3-메틸-벤즈알데히드(1.2 g, 64.86%, 2개의 단계)를 황색 액체로서 수득하였다.
5-클로로-2-플루오로-3-메틸-벤즈알데히드(1.0 g, 5.814 mmol, DMF(15.0 ㎖) 중)의 용액에 Cs2CO3(4.727 g, 14.535 mmol) 및 메틸 2-설판일벤조에이트(0.978 g, 5.814 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 2%)으로 정제하여 메틸 2-(4-클로로-2-포름일-6-메틸-페닐)설판일벤조에이트(1.5 g, 80.43 %)를 황색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 321.2(M+H).
메틸 2-(4-클로로-2-포름일-6-메틸-페닐)설판일벤조에이트(1.5 g,4.688 mmol, THF(25 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(568 mg, 4.688 mmol), Ti(OEt)4(4.914 ㎖, 23.438 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 급냉각하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 에틸 2-[2-[(Z)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-클로로-6-메틸-페닐]설판일벤조에이트(2.0 g,조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS 실측치: 438.2(M+H).
에틸 2-[2-[(Z)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-클로로-6-메틸-페닐]설판일벤조에이트(2.0 g, 4.577 mmol, THF(25 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LiBH4(0.997 g, 45.767 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 50℃까지 4시간 동안 가열하였다. 용매를 추출하고, 반응 생성물을 NH4Cl로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 N-[[5-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-3-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.8 g 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS 실측치: 398.1(M+H).
N-[[5-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-3-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.8 g, 4.534 mmol, MeOH(40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(20 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 [2-[2-(아미노메틸)-4-클로로-6-메틸-페닐]설판일페닐]메탄올(1.6 g, 조질)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS 실측치: 293.8(M+H).
[2-[2-(아미노메틸)-4-클로로-6-메틸-페닐]설판일페닐]메탄올(1.6 g, 5.461 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.841 g, 5.461 mmol, CH3CN(20 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 30%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[5-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-3-메틸-페닐]메틸]카바메이트(1.4 g, 72%, 4개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 516.2(M+H).
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[5-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-3-메틸-페닐]메틸]카바메이트(1.6 g, 3.107 mmol, DCM/THF(1:1, 50 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(5.401 g, 62.136 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 20%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[5-클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-3-메틸-페닐]메틸]카바메이트(1.1 g, 68%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 514.4(M+H).
Figure pct00087
중간체 39
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[2-(4-플루오로-2- 포름일 -페닐)설판일페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00088
2,5-다이플루오로-벤즈알데히드(5.21 g, 30.98 mmol) 및 메틸 2-설판일벤조에이트(4.0 g, 28.17 mmol, DMF(20 ㎖, 아르곤으로 10분 동안 정화됨) 중)의 빙냉각된 용액에 칼륨 카보네이트(7.78 g, 56.33 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 5%)로 정제하여 메틸 2-(4-플루오로-2-포름일-페닐)설판일벤조에이트(2.4 g, 27%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 291.1(M+H).
메틸 2-(4-플루오로-2-포름일-페닐)설판일벤조에이트(즉 3a)(2.0 g, 6.89 mmol), 에틸렌 글리콜(1.28 g, 20.69 mmol), p-TSA(0.131 g, 0.69 mmol, 톨루엔(100.0 ㎖) 중)의 용액을 140℃까지 6시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고 유기 층을 분리 제거하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 2)로 추가로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 증류 제거하여 메틸 2-[2-(1,3-다이옥솔란-2-일)-4-플루오로-페닐]설판일벤조에이트(1.70 g, 74%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 335.0(M+NH4)
LAH(0.454 g, 11.97 mmol, THF(50 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 메틸 2-[2-(1,3-다이옥솔란-2-일)-4-플루오로-페닐]설판일벤조에이트(1.6 g, 4.79 mmol, THF(30 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화용액(5 ㎖)으로 급냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 [2-[2-(1,3-다이옥솔란-2-일)-4-플루오로-페닐]설판일페닐]메탄올(1.4 g, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 324.1(M+18)
[2-[2-(1,3-다이옥솔란-2-일)-4-플루오로-페닐]설판일페닐]메탄올(2.56 g, 9.80 mmol), 나트륨 아자이드(0.486 g, 7.84 mmol, 탄소 테트라클로라이드(5.0 ㎖) 및 DMF(15.0 ㎖) 중)의 현탁액을 80℃까지 5시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, 화합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 30%)로 정제하여 2-[2-[2-(아지도메틸)페닐]설판일-5-플루오로-페닐]-1,3-다이옥솔란(0.9 g, 70%)을 점성의 오일로서 수득하였다. MS 실측치: 349.1(M+NH4)
2-[2-[2-(아지도메틸)페닐]설판일-5-플루오로-페닐]-1,3-다이옥솔란(0.9 g, 2.71 mmol, 에탄올(20 ㎖) 중)의 용액에 Pd-C(0.3 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 기구(수소 balloon) 압력 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 [2-[2-(1,3-다이옥솔란-2-일)-4-플루오로-페닐]설판일페닐]메탄아민(0.800 g, 96%)을 점성의 오일로서 수득하였다. MS 실측치: 305.9(M+H). Na2SO3
[2-[2-(1,3-다이옥솔란-2-일)-4-플루오로-페닐]설판일페닐]메탄아민(0.800 g, 2.62 mmol, 5% 나트륨 바이카보네이트(3 ㎖) 중)의 현탁액에 Fmoc-OSu(0.619 g, 1.84 mmol, 아세토니트릴(20 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 조질 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 ㎖ x 1)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조화합물을 수득하였다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(19% 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제한 후 다이에틸 에터:펜탄(5 ㎖, 1:1)으로 세척하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-[2-(1,3-다이옥솔란-2-일)-4-플루오로-페닐]설판일페닐]메틸]카바메이트(0.750 g, 54%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 528.1(M+H).
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-[2-(1,3-다이옥솔란-2-일)-4-플루오로-페닐]설판일페닐]메틸]카바메이트(0.750 g, 1.42 mmol, 아세톤(40 ㎖) 중)의 용액에 5N HCl(15 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 5% NaHCO3 용액(50 ㎖)에 이어 물(50 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(17% 헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제한 후 다이에틸 에터:펜탄(5 ㎖, 1:1)으로 세척하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-(4-플루오로-2-포름일-페닐)설판일페닐]메틸]카바메이트(0.550 g, 80%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 483.8(M+H).
Figure pct00089
중간체 40
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[2-[(3- 포름일 -2-피리딜)설판 일 ]-3-메틸-페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00090
Na2S·xH2O(1.35 g, 17.374mmmol) 및 MgSO4(4 g, N,N-다이메틸 아세트아미드(40 ㎖) 중)의 현탁액을 80℃에서 30분 동안 질소 대기하에 교반한 후 2-플루오로-3-메틸-벤즈알데히드(2 g, 14.478mmmol)를 실온에서 첨가하였다. 교반을 재차 30분 동안 80℃에서 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 아세트산 무수물(1.9 ㎖, 20.269mmmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 재차 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 5%)으로 정제하여 S-(2-포름일-6-메틸-페닐) 에탄티오에이트(830 mg, 29%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다.
S-(2-포름일-6-메틸-페닐) 에탄티오에이트(800 mg, 4.118 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸 2-프로판 설핀아미드(499 mg, 4.118 mmol) 및 Ti(OEt)4(4.349 ㎖, 20.592 mmol)를 첨가하고 70℃까지 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 10%)으로 정제하여 S-[2-[(Z)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-메틸-페닐] 에탄티오에이트(800 mg, 65%)를 무색 점착성 액체로서 수득하였다. MS 실측치: 298.2(M+H).
S-[2-[(Z)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-메틸-페닐] 에탄티오에이트(800 mg, 2.69 mmol, THF(30 ㎖) 중)의 용액을 아르곤으로 약 10분 동안 탈기한 후, NaBH4(1017 mg, 26.896 mmol)를 냉각 조건 하에 분할로 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 아세톤(10 ㎖)(아르곤으로 탈기됨)으로 급냉각하고 냉각 조건 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 농축하고 아르곤 중에서 방출하여 2-메틸-N-[(3-메틸-2-설판일-페닐)메틸]프로판-2-설핀아미드(650 mg, 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS 실측치: 258.0(M+H).
2-메틸-N-[(3-메틸-2-설판일-페닐)메틸]프로판-2-설핀아미드(1.4 g, 5.439 mmol) 및 2-클로로-니코틴산 3급-부틸 에스터(1.16 g, 5.439 mmol, 아세토니트릴(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 K2CO3(1.5 g, 10.877 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃까지 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 실리카 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 40%)로 정제하여 3급-부틸 2-[2-[(3급-부틸설핀일아미노)메틸]-6-메틸-페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(700 mg, 30%, 2개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 435(M+H).
3급-부틸 2-[2-[(3급-부틸설핀일아미노)메틸]-6-메틸-페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(1.4 g, 3.665 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LiBH4(795 mg, 36.654 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃까지 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 급냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 60%)으로 정제하여 N-[[2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-3-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(800 mg, 57%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 364.8(M+H).
N-[[2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-3-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(800 mg, 2.195 mmol, MeOH(15 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(30 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 [2-[2-(아미노메틸)-6-메틸-페닐]설판일-3-피리딜]메탄올(650 mg, 조질)을 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 260.9(M+H).
[2-[2-(아미노메틸)-6-메틸-페닐]설판일-3-피리딜]메탄올(650 mg, 2.19 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(738 mg, 2.19 mmol, CH3CN(30 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 30%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-3-메틸-페닐]메틸]카바메이트( 700 mg, 66%, 2개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 482.9(M+H).
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-3-메틸-페닐]메틸]카바메이트(700 mg, 1.45 mmol, DCM/THF(1:1, 20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(2.52 g, 29.009 mmol l)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 실리카 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 30%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]-3-메틸-페닐]메틸]카바메이트(490 mg, 70%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. NMR은 하기와 같다.
Figure pct00091
중간체 41
9H- 플루오렌 -9- 일메틸 N-[(1S)-1-[3- 클로로 -2-(2- 포름일페닐 ) 설판일 -페닐]에틸]카바메이트
Figure pct00092
1-(3-클로로-2-플루오로페닐)에탄-1-온(4 g, 23.176 mmol),(2-설판일페닐)메탄올(3.25 g, 23.176 mmol), 63% 수성 NaOH(1.2 ㎖) 및 HMPA(40 ㎖)의 용액을 100℃까지 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 수득된 조물질을 실리카(100 내지 200 메시) 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 0 내지 20%)로 정제하여 1-[3-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]에탄온(4 g, 59%)을 무색 점착성 액체로서 수득하였다.
1-[3-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]에탄온(4 g, 13.662 mmol, THF(40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 (S) 2-메틸 2-프로판 설핀아미드(1.65 g, 13.662 mmol) 및 Ti(OEt)4(14.4 ㎖, 68.308 mmol)를 첨가하고, 70℃까지 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%)으로 정제하여 N-[1-[3-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(3.2 g, 59%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 395.9(M+H).
N-[1-[3-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(600 mg, 1.515 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 L-셀렉트라이드(7.5 ㎖, 7.5 mmol)를 25℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 N-[(1S)-1-[3-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(600 mg, 조질)를 회백색 또는 황백색 점착성 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 398.0(M+H).
N-[(1S)-1-[3-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(500 mg, 1.256 mmol, MeOH(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(10 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 [2-[2-[(1S)-1-아미노에틸]-6-클로로-페닐]설판일페닐]메탄올(400 mg, 조질)을 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 294.0(M+H).
[2-[2-[(1S)-1-아미노에틸]-6-클로로-페닐]설판일페닐]메탄올(480 mg, 1.453 mmol, 5% NaHCO3(10 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(489 mg, 1.453 mmol, CH3CN(10 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 30%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(1S)-1-[3-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]에틸]카바메이트(420 mg, 54%, 3개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 516.2(M+H).
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(1S)-1-[3-클로로-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]에틸]카바메이트(420 mg, 0.814 mmol, DCM/THF(1:1, 20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(1.414 g, 16.277 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 20%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(1S)-1-[3-클로로-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]에틸]카바메이트(350 mg, 83%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00093
중간체 42
9H- 플루오렌 -9- 일메틸 N-[[3- 클로로 -2-(4- 플루오로 -2- 포름일 -페닐) 설판일 -페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00094
4-플루오로-3-포름일-벤조산(2.5 g, 14.535 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 3급-부틸 2,2,2-트라이클로로에탄카복시미데이트(9.112 ㎖, 50.872 mmol)를 첨가한 후, BF3·OEt2(1.54 ㎖, 14.535 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 물로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 1%)으로 정제하여 3급-부틸 5-플루오로-2-설판일-벤조에이트(1.7 g, 51%)를 황색 고체로서 수득하였다.
3급-부틸 5-플루오로-2-설판일벤조에이트(2 g, 8.761 mmol) 및 3-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드(1.38 g, 8.761 mmol, DMF(12 ㎖) 중)의 교반된 용액에 K2CO3(2.4 g, 17.522 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 2%)으로 정제하여 3급-부틸 2-(2-클로로-6-포름일-페닐)설판일-5-플루오로-벤조에이트(1.8 g, 56%)를 황색 고체로서 수득하였다.
3급-부틸 2-(2-클로로-6-포름일-페닐)설판일-5-플루오로-벤조에이트(1.8 g, 4.907 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에2-메틸 2-프로판 설핀아미드(595 mg, 4.907 mmol) 및 Ti(OEt)4(5.18 ㎖, 24.534 mmol)를 첨가하고, 70℃까지 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 3급-부틸 2-[2-[(Z)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-클로로-페닐]설판일-5-플루오로-벤조에이트(2 g, 조질)를 황색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 470.2(M+H).
3급-부틸 2-[2-[(Z)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-클로로-페닐]설판일-5-플루오로-벤조에이트(2 g, 4.255 mmol, THF(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LiBH4(923 mg, 42.55 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 70℃까지 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 급냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 N-[[3-클로로-2-[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.7 g, 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. MS 실측치: 401.7(M+H).
N-[[3-클로로-2-[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.7 g, 4.2229 mmol, MeOH(24 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(12 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 [2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-페닐]설판일-5-플루오로-페닐]메탄올(1.4 g, 조질)을 점착성 액체로서 수득하였다. MS 실측치: 298.1(M+H).
[2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-페닐]설판일-5-플루오로-페닐]메탄올(1.4 g, 4.188 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.45 g, 4.188 mmol, CH3CN(20 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]카바메이트(2 g, 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS 실측치: 520.1(M+H).
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]카바메이트(5 g, 1.923 mmol, DCM/THF(1:1, 20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(3.3 g, 38.459 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 40%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-(4-플루오로-2-포름일-페닐)설판일-페닐]메틸]카바메이트(420 mg, 42%, 5개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00095
중간체 43
9H- 플루오렌 -9- 일메틸 N-[[2-[(3- 포름일 -2- 피리딜 ) 설판일 ]-5- 메톡시 -페닐] 메틸 ]카바메이트
Figure pct00096
Na2S·xH2O(1.2 g, 15.57mmmol) 및 MgSO4(4 g, N,N-다이메틸 아세트아미드(40 ㎖) 중)의 현탁액을 90℃에서 90분 동안 질소 대기 하에 교반한 후, 2-플루오로-5-메톡시-벤즈알데히드(2 g, 12.975mmmol)를 동일 온도에서 첨가하였다. 교반을 재차 5시간 동안 90℃에서 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 아세트산 무수물(12.2 ㎖, 129.752mmmol)를 적가하고 혼합물을 0℃에서 30분 및 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 S-(2-포름일-4-메톡시-페닐) 에탄티오에이트(2 g, 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS 실측치: 211.0(M+H).
S-(2-포름일-4-메톡시-페닐)(2.8 g, 13.333 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸 2-프로판 설핀아미드(1.616 g, 13.333 mmol) 및 Ti(OEt)4(2.795 ㎖, 13.333 mmol)를 첨가하고, 70℃까지 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 10%)으로 정제하여 S-[2-[(Z)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-메톡시-페닐] 에탄티오에이트(980 mg,17%, 2개의 단계)를 무색 점착성 액체로서 수득하였다. MS 실측치: 313.8(M+H).
S-[2-[(Z)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-메톡시-페닐] 에탄티오에이트(980 mg, 3.131 mmol, THF(15 ㎖) 중)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 후, NaBH4(1.184 g, 31.31 mmol)를 냉각 조건 하에 분할로 첨가하고 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 아세톤(10 ㎖)(아르곤으로 탈기됨)으로 급냉각하고 냉각 조건 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 농축하고 아르곤 중에서 방출하여 N-[(5-메톡시-2-설판일-페닐)메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(855 mg, 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
N-[(5-메톡시-2-설판일-페닐)메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(854 mg, 3.128 mmol) 및 2-클로로-니코틴산 3급-부틸 에스터(668.497 mg, 3.128 mmol, 아세토니트릴(15 ㎖) 중)의 교반된 용액에 K2CO3(1.08 g, 7.821 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 4시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(10 내지 헥산 중 에틸 아세테이트 60%)으로 정제하여 3급-부틸 2-[2-[(3급-부틸설핀일아미노)메틸]-4-메톡시-페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(420 mg, 30%, 2개의 단계)를 백색 점착성 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 450.8(M+H).
3급-부틸 2-[2-[(3급-부틸설핀일아미노)메틸]-4-메톡시-페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(470 mg, 1.044 mmol, THF(12 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LiBH4(227.48 mg, 10.44 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 4시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 N-[[2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-5-메톡시-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(370 mg, 조질)를 회백색 또는 황백색 점착성 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 380.9(M+H).
N-[[2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-5-메톡시-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(370.0 mg, 0.974 mmol, MeOH(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(5 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 [2-[2-(아미노메틸)-4-메톡시-페닐]설판일-3-피리딜]메탄올(300 mg, 조질)을 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 276.9(M+H).
[2-[2-(아미노메틸)-4-메톡시-페닐]설판일-3-피리딜]메탄올(300 mg, 1.087 mmol, 5% NaHCO3(5 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(366.522 mg, 1.087 mmol, CH3CN(5 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-5-메톡시-페닐]메틸]카바메이트(350 mg, 조질)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 498.8(M+H).
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-5-메톡시-페닐]메틸]카바메이트(350 mg, 0.703 mmol, DCM/THF(1:1, 20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(610.954 mg, 7.028 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 30%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]-5-메톡시-페닐]메틸]카바메이트(250 mg, 48%, 4개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00097
중간체 44
9H- 플루오렌 -9- 일메틸 N-[[2-(4- 플루오로 -2- 포름일 -페닐) 설판일 -3- 메틸 -페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00098
3급-부틸 5-플루오로-2-설판일벤조에이트(1.2 g, 5.256 mmol) 및 2-플루오로-3-메틸-벤즈알데히드(726 mg, 5.256 mmol, DMF(12 ㎖) 중)의 교반된 용액에 Cs2CO3(3.4 g, 10.513 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 실리카 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 2%)으로 정제하여 3급-부틸 5-플루오로-2-(2-포름일-6-메틸-페닐)설판일-벤조에이트(600 mg, 33%)를 무색 점착성 액체로서 수득하였다.
3급-부틸 5-플루오로-2-(2-포름일-6-메틸-페닐)설판일-벤조에이트(1.2 g, 3.464 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에2-메틸 2-프로판 설핀아미드(420 mg, 3.464 mmol) 및 Ti(OEt)4(3.65 ㎖, 17.32 mmol)를 첨가하고, 70℃까지 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 3급-부틸 2-[2-[(Z)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-메틸-페닐]설판일-5-플루오로-벤조에이트(1.3 g, 조질)를 황색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 449.7(M+H).
3급-부틸 2-[2-[(Z)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-메틸-페닐]설판일-5-플루오로-벤조에이트(1.3 g, 2.891 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LiBH4(627 mg, 28.914 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 급냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 50%)로 정제하여 N-[[2-[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-3-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(5 g, 75%, 2개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 382.0(M+H).
N-[[2-[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-3-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(5 g, 2.62 mmol, MeOH(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(5 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 [2-[2-(아미노메틸)-6-메틸-페닐]설판일-5-플루오로-페닐]메탄올(800 mg, 조질)을 점착성 액체로서 수득하였다. MS 실측치: 277.9(M+H).
[2-[2-(아미노메틸)-6-메틸-페닐]설판일-5-플루오로-페닐]메탄올(800 mg, 2.549 mmol, 5% NaHCO3(10 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(859 mg, 2.549 mmol, CH3CN(10 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 실리카 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 30%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-3-메틸-페닐]메틸]카바메이트(800 mg, 61%, 2개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 500.1(M+H).
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-[4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-3-메틸-페닐]메틸]카바메이트(800 mg, 1.661 mmol, DCM/THF(1:1, 20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(2.88 g, 33.221 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 실리카 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 20%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-(4-플루오로-2-포름일-페닐)설판일-3-메틸-페닐]메틸]카바메이트(510 mg, 61%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 498.1(M+H).
Figure pct00099
중간체 45
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[3- 클로로 -2-[(3- 포름일 -2-피리딜)설판 일 ]-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸] 카바메이트
Figure pct00100
2-머캅토-니코틴산 메틸 에스터(1.23 g, 7.283 mmol, DMF(15 ㎖) 중)의 교반된 용액에 KOtBu(817 mg, 7.283 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3-클로로-2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤즈알데히드(1.5 g, 6.621 mmol)를 반응 생성물에 첨가하고, 이를 80℃까지 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 메틸 2-[2-클로로-6-포름일-4-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(2.3 g, 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS 실측치: 375.5(M+H).
메틸 2-[2-클로로-6-포름일-4-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(2.3 g, 6.121 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(742 mg, 6.121 mmol) 및 Ti(OEt)4(6.4 ㎖, 30.605 mmol)를 첨가하고, 70℃까지 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 에틸 2-[2-[(Z)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(2.8 g, 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS 실측치: 492.6(M+H).
에틸 2-[2-[(Z)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(2.8 g, 5.68 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LAH(1M, THF 중,11.36 ㎖, 11.36 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 실리카 크로마토그래피(10 내지 헥산 중 에틸 아세테이트 60%)으로 정제하여 N-[[3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.4 g, 47%, 3개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 452.8(M+H).
N-[[3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.4 g, 3.091 mmol, MeOH(40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(20 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 혼합물을 감압 하에 농축하여 [2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일-3-피리딜]메탄올(5 g, 조질)을 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. MS 실측치: 348.7(M+H).
[2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일-3-피리딜]메탄올(5 g, 2.596 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(875 mg, 2.596 mmol, CH3CN(20 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 30%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸] 카바메이트(1.5 g, 62%, 2개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 570.8(M+H).
N-[[3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(1.5 g, 1.926 mmol, DCM/THF(1:1, 40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(3.34 g, 38.528 mmol))를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 20%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트를 회백색 또는 황백색 고체( 650 mg, 59%)로서 수득하였다.
Figure pct00101
중간체 46
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[3-(2- 포름일페닐 )설판 일 -4-피리딜]메틸]카바메이트
Figure pct00102
2-클로로-피리딘-3-카브알데히드(2.0 g, 14.124 mmol) 및 메틸 티오 살리실레이트(2.376 g, 14.124 mmol, DMF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 Cs2CO3(9.181 g,28.249 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 실리카 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%)으로 정제하여 메틸 2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]벤조에이트(3 g, 77%)를 황색 고체로서 수득하였다.
메틸 2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]벤조에이트(3.02 g, 11.062 mmol, THF(25 ㎖) 중)의 교반된 용액에2-메틸 2-프로판 설핀아미드(1.341 g, 11.062 mmol) 및 Ti(OEt)4(11.597 ㎖, 55.311 mmol)를 첨가하고, 70℃까지 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 에틸 2-[[3-[(Z)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-2-피리딜]설판일]벤조에이트(3.5 g, 조질)를 황색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 390.7(M+H).
에틸 2-[[3-[(Z)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-2-피리딜]설판일]벤조에이트(3.5 g, 8.974 mmol, THF(25 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LiBH4(1.955 g, 89.744 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃까지 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 급냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 N-[[2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-3-피리딜]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(3 g, 조질)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 350.8(M+H).
N-[[2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-3-피리딜]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(3.0 g, 8.571 mmol, MeOH(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl/다이옥산(15 ㎖)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 혼합물을 감압 하에 농축하여 [2-[[3-(아미노메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메탄올(2.5 g, 조질)을 점착성 액체로서 수득하였다. MS 실측치: 247.1(M+H).
[2-[[3-(아미노메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메탄올(2.5 g, 10.163 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(3.427 g, 10.163 mmol, CH3CN(20 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 실리카 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 50%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-3-피리딜]메틸]카바메이트(1.6 g, 31%, 4개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 468.8(M+H).
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-3-피리딜]메틸]카바메이트(2.0 g, 4.274 mmol, DCM/THF(1:1, 50 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(7.43 g, 85.47 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 10 내지 70%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-(2-포름일페닐)설판일-4-피리딜]메틸]카바메이트(600 mg, 28%, 3개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00103
중간체 47
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[3,5-다이클 로로 -2-[(3- 포름일 -2-피리딜)설판일]페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00104
2-머캅토-니코틴산(2.44 g, 15.755 mmol, DMF(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 KOtBu(3.2 g, 28.645 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2,3,5-트라이클로로-벤즈알데히드(3 g, 14.323 mmol)를 반응 생성물에 첨가하고, 이를 80℃까지 4시간 동안 가열하였다. 이어서, K2CO3(5.93 g, 42.968 mmol)를 첨가한 후, MeI(2.67 ㎖, 42.968mmmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 15%)으로 정제하여 메틸 2-(2,4-다이클로로-6-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실레이트(2.3 g, 46%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 341.8(M+H).
메틸 2-(2,4-다이클로로-6-포름일-페닐)설판일피리딘-3-카복실레이트(2.3 g, 6.721 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(815 mg, 6.721 mmol) 및 Ti(OEt)4(7.09 ㎖, 33.606 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 에틸 2-[2-[(Z)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4,6-다이클로로-페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(2.6 g, 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS 실측치: 458.7(M+H).
메틸 2-[2-[(Z)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4,6-다이클로로-페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(2.6 g, 5.659 mmol, THF(25 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LAH(1M, THF 중, 11.31 ㎖, 11.31 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(10 내지 헥산 중 에틸 아세테이트 60%)으로 정제하여 N-[[3,5-다이클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.5 g, 53%, 2개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 418.8(M+H).
N-[[3,5-다이클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.9 g, 11.429 mmol, MeOH(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(12 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 혼합물을 감압 하에 농축하여 [2-[2-(아미노메틸)-4,6-다이클로로-페닐]설판일-3-피리딜]메탄올(1.9 g, 조질)을 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. MS 실측치: 315.1(M+H).
[2-[2-(아미노메틸)-4,6-다이클로로-페닐]설판일-3-피리딜]메탄올(1.9 g, 6.051 mmol, 5% NaHCO3(25 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(2.04 g, 6.051 mmol, CH3CN(25 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3,5-다이클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]카바메이트(2.5 g, 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. MS 실측치: 537.0(M+H).
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3,5-다이클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]카바메이트(2.5 g, 4.664 mmol, DCM/THF(1:1, 70 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(4.055 g, 46.642 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조화합물을 실리카 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 40%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3,5-다이클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]카바메이트를 회백색 또는 황백색 고체( 1.7 g, 69%, 3개의 단계)로서 수득하였다.
Figure pct00105
중간체 48
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[6- 클로로 -2-[(3- 포름일 -2-피리딜)설판 일 ]-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸] 카바메이트
Figure pct00106
에틸 2-머캅토-니코틴산(2.116 g, 13.636 mmol, DMF(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 KOtBu(2.782 g, 24.793 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2,6-다이클로로-3-트라이플루오로메틸-벤즈알데히드(3.0 g, 12.397 mmol)를 반응 생성물에 첨가하고, 이를 80℃까지 4시간 동안 가열하였다. 이어서, K2CO3(5.14 g, 37.19 mmol)을 첨가한 후, MeI(2.325 ㎖, 39.19 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 실리카 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 10%)로 정제하여 메틸 2-[3-클로로-2-포름일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(3.3 g, 71%)를 황색 고체로서 수득하였다.
메틸 2-[3-클로로-2-포름일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(3.5 g, 9.314 mmol, THF(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.12 g, 9.314 mmol) 및 Ti(OEt)4(9.837 ㎖, 46.572 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-3-클로로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(4.2 g, 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS 실측치: 492.5(M+H).
메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-3-클로로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일피리딘-3-카복실레이트(4.2 g, 8.52 mmol, THF(40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LAH(1M, THF 중, 17.04 ㎖, 17.04 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(10 내지 헥산 중 에틸 아세테이트 60%)으로 정제하여 N-[[6-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.7 g, 52%, 2개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 452.9(M+H).
N-[[6-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.5 g, 3.319 mmol, MeOH(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(10 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 [2-[2-(아미노메틸)-3-클로로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일-3-피리딜]메탄올(1.5 g, 조질)를 황색 점착성 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. MS 실측치: 348.7(M+H).
[2-[2-(아미노메틸)-3-클로로-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일-3-피리딜]메탄올(2.0 g, 3.509 mmol, DCM/THF(1:1, 60 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(3.05 g, 35.088 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조물질을 수득하고, 이를 실리카 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 40%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[6-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]-3-메틸-페닐]메틸]카바메이트를 회백색 또는 황백색 고체( 1.5 g, 58%, 3개의 단계)로서 수득하였다.
Figure pct00107
중간체 49
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[5-에틸-2-(2- 포름일페닐 )설판 일 -페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00108
2-플루오로-5-요오도-벤즈알데히드(2.0 g, 8 mmol)의 용액(다이옥산:물(30 ㎖) 중)에 비닐 보론산 피나콜 에스터(1.6 ㎖, 9.6 mmol)에 이어서 Cs2CO3(3.9 g, 12 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하고 Pd(PPh3)4(0.184 g, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 조화합물을 수득하여, 이를 추가로 플래시-크로마토그래피(헥산)으로 정제하여 2-플루오로-5-비닐-벤즈알데히드(0.83 g, 69%)를 무색 오일로서 수득하였다.
2-플루오로-5-비닐-벤즈알데히드(0.83 g, 5.5 mmol, 건조 DMF(4 ㎖) 중)의 탈기된 용액에 K2CO3(1.2 g, 13.8 mmol) 및 메틸 티오살리실레이트(0.91 ㎖, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완결 후, 반응 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 조화합물을 수득하여, 이를 콤비플래시(헥산 중 에틸 아세테이트 20%)로 정제하여 메틸 2-(2-포름일-4-비닐-페닐)설판일벤조에이트(1.4 g, 85%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS 실측치: 299.2(M+H).
메틸 2-(2-포름일-4-비닐-페닐)설판일벤조에이트(1.4 g, 4.6 mmol, 에틸 아세테이트(25 ㎖) 중)의 탈기된 용액에 PtO2(0.05 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 대기 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 메틸 2-(4-에틸-2-포름일-페닐)설판일벤조에이트(1.4 g, 99%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 301.0(M+H).
메틸 2-(4-에틸-2-포름일-페닐)설판일벤조에이트(1.4 g, 4.6 mmol, THF(30 ㎖) 중)의 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.4 g, 11.66 mmol)에 이어 티타늄 에톡사이드(2.4 ㎖, 11.66 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완결 후, 반응 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리 제거하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 메틸 2-[2-[(Z)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-에틸-페닐]설판일벤조에이트(1.6 g, 85%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS 실측치: 404.3(M+H).
LAH(0.475 g, 12.40 mmol, 건조 THF(10 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 메틸 2-[2-[(Z)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-에틸-페닐]설판일벤조에이트(2.5 g, 6.20 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 생성물을 나트륨 설페이트 포화 용액(5 ㎖) 및 에틸 아세테이트로 급냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 N-[[5-에틸-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 93%)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 사용하였다. MS 실측치: 378.1(M+H).
N-[[5-에틸-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.2 g, 4.23 mmol, 아세토니트릴(20 ㎖) 중)의 빙냉 용액에 5% 나트륨 바이카보네이트 용액(12 ㎖)에 이어 Fmoc-OSu(1.4 g, 4.29 mmol, 아세토니트릴(10 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(80 ㎖). 유기 층을 분리하고, 이로부터 휘발물을 감압 하에 제거하여 조화합물을 수득한 후, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 20%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[5-에틸-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]카바메이트(0.670 g, 35%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 494.0(M+H).
Figure pct00109
중간체 50
9H- 플루오렌 -9- 일메틸 N-[[2-(2- 포름일페닐 ) 설판일 -5-페닐-페닐] 메틸 ] 카바메이트
Figure pct00110
4-플루오로-바이페닐(2 g, 11.61 mmol) 및 PMDTA(3 ㎖, THF(50 ㎖) 중)를 78℃까지 냉각하고, 1.6 M nBuLi(10.88 ㎖, 17.42 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40분 동안 -60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃까지 재차 냉각하고, DMF(2.12 ㎖, 29.03 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl로 급냉각하고 전체 혼합물을 다이에틸 에터(30 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(30 ㎖)로 세척하고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸아세테이트 10%)로 정제하여 2-플루오로-5-페닐-벤즈알데히드(1.8 g, 77%)를 점성의 오일로서 수득하였다.
2-플루오로-5-페닐-벤즈알데히드(2.5 g, 10 mmol, 다이옥산-물(1:1)(30 ㎖) 중)의 용액에 페닐 보론산 에스터(1.45 g, 12 mmol)에 이어 Cs2CO3(4.87 g, 15 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 30분 동안 탈기하였다. 상기 용액에 Pd(PPh3)4(0.23 g, 0.2 mmol)를 첨가하고, 70℃까지 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하고 물(50 ㎖)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 10%)로 정제하여 2-플루오로-5-페닐-벤즈알데히드(1.7 g, 85%)를 점성의 오일로서 수득하였다.
2-플루오로-5-페닐-벤즈알데히드(1.7 g, 8.5 mmol) 및 메틸 티오살리실레이트(1.43 g, 8.5 mmol, DMF(20 ㎖) 중)의 용액에 K2CO3(2.35 g, 17 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고에틸 아세테이트(100 ㎖ x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(40 ㎖ x 2)로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 추가로 콤비플래시(헥산 중 에틸 아세테이트 30%)로 정제하여 메틸 2-(2-포름일-4-페닐-페닐)설판일벤조에이트(1.8 g, 60%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 349.1(M+H).
메틸 2-(2-포름일-4-페닐-페닐)설판일벤조에이트(1.7 g, 4.88 mmol, 무수 THF(50 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.18 g, 9.77 mmol)에 이어 티타늄 테트라에톡사이드(2.23 g, 9.77 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합60℃까지 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 짧은 패드의 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 2)로 추출하고 염수(100 ㎖ x 2)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 10 내지 20%)으로 정제하여 메틸 2-[2-[(Z)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-페닐-페닐]설판일벤조에이트(1.8 g, 조질)를 점착성 물질로서 수득하였다. MS 실측치: 452.1(M+H).
LAH(0.279 g, 7.54 mmol, THF(50 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 메틸 2-[2-[(Z)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-페닐-페닐]설판일벤조에이트(1.7 g, 조질, THF(50 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화용액(5 ㎖)으로 급냉각시키고 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 농축하여 N-[[2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-5-페닐-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.4 g, 조질)를 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 426.1(M+H).
N-[[2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-5-페닐-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2 g, 조질, DCM(50 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(2.59 g, 6.12 mmol)를 분할로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 아르곤 대기 하에 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 DCM(50 ㎖) 및 나트륨 바이카보네이트 포화 용액(50 ㎖)으로 희석하였다. 유기 층을 분리 제거하고, 수성 층을 DCM(50 ㎖ x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 티오설페이트 용액에 이어 염수로 세척하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-5-페닐-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(0.8 g, 40% 4개의 단계)를 점성의 오일로서 수득하였다. MS 실측치: 423.9(M+H).
N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-5-페닐-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.5 g, 3.5 mmol, 다이옥산(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 1시가 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 조화합물을 수득하고, 이를다이에틸 에터로 분쇄에 의해 정제하여 2-[2-(아미노메틸)-4-페닐-페닐]설판일벤즈알데히드(0.9 g, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 320.0(M+H).
2-[2-(아미노메틸)-4-페닐-페닐]설판일벤즈알데히드(0.7 g, 1.88 mmol, 5% 나트륨 바이카보네이트 용액(12 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(0.443 g, 1.314 mmol, 아세토니트릴(30 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 조질 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하였다. 이이서, 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하고 염수(50 ㎖)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 10%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-5-페닐-페닐]메틸]카바메이트(0.45 g, 44%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 542.2(M+H).
Figure pct00111
중간체 51
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[5-3급-부틸-2-(2- 포름일페닐 )설판 일 -페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00112
1-3급-부틸-4-플루오로벤젠(2.0 g, 13.15 mmol, 건조 THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 PMDTA(3.4 ㎖, 19.73 mmol) 및 n-BuLi(1.6 M, THF 중, 12.3 ㎖, 26.31 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DMF(2.6 ㎖, 32.89 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(20 ㎖)을 첨가함으로써 급냉각하고 다이에틸 에터(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 ㎖), 염수(20 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 1%)로 정제하여 5-3급-부틸-2-플루오로-벤즈알데히드(2.1 g, 88%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
5-3급-부틸-2-플루오로-벤즈알데히드(1.3 g, 7.22 mmol, 건조 DMF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 메틸 티오살리실레이트(2.0 ㎖, 14.44 mmol)에 이어 KOtBu(1.6 g, 14.44 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 50℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물(30 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(30 ㎖), 염수(30 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 1.8%)로 정제하여 메틸 2-(4-3급-부틸-2-포름일-페닐)설판일벤조에이트(0.7 g, 30%)를 담황색 오일로서 수득하였다. MS 실측치: 329.3(M+H).
메틸 2-(4-3급-부틸-2-포름일-페닐)설판일벤조에이트(0.7 g, 2.13 mmol, 건조 THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.6 g, 5.33 mmol)에 이어 티타늄(IV) 에톡사이드(1.1 ㎖, 5.33 mmol)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 70℃까지 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(10 ㎖)에 이어 염수(10 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고. 유기 층을 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 18%)로 정제하여 메틸 2-[4-3급-부틸-2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]페닐]설판일벤조에이트(0.9 g, 97%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
LAH(0.2 g, 6.26 mmol, 건조 THF(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 메틸 2-[4-3급-부틸-2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]페닐]설판일벤조에이트(0.9 g, 2.08 mmol, 건조 THF(20 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 급냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에 농축하여 N-[[5-3급-부틸-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(0.7 g, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다.
N-[[5-3급-부틸-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(0.7 g, 1.72 mmol, 건성 DCM(10 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(0.8 g, 1.90 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액(25 ㎖)으로 급냉각하고 DCM(2 x 25 ㎖)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(15 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 50%)로 정제하여 N-[[5-3급-부틸-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(0.55 g, 78%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다.
N-[[5-3급-부틸-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(0.55 g, 1.36 mmol, 다이옥산(2 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M 다이옥산(HCl(2 ㎖) 중)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 환원시켜 2-[2-(아미노메틸)-4-3급-부틸-페닐]설판일벤즈알데히드(0.45 g, 100%)를 황색 고체로서 수득하였다. 조생성물을 후속 단계에서 사용하였다.
2-[2-(아미노메틸)-4-3급-부틸-페닐]설판일벤즈알데히드(0.45 g, 1.34 mmol, 아세토니트릴(10 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 5% NaHCO3 용액(3 ㎖)에 이어 Fmoc-OSu(0.3 g, 0.94 mmol)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(10 ㎖)에 이어 염수(10 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(1헥산 중 에틸 아세테이트 5%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[5-3급-부틸-2-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]카바메이트(0.45 g, 64%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 522.4(M+H).
Figure pct00113
중간체 52
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[2-(2- 포름일페닐 )설판 일 -5-이소프로필-페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00114
5-브로모-2-플루오로-벤즈알데히드(2 g, 9.85 mmol, 다이옥산:물(1:1)(40 ㎖, 1:1) 중)의 용액에 이소프레닐보론산 에스터(1.98 g, 11.82 mmol)에 이어 Cs2CO3(8 g, 24.63 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤으로 0.5시간 동안 탈기하고, Pd(PPh3)4(0.22 g, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축하고 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하였다. 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 20%)로 정제하여 2-플루오로-5-이소프로펜일-벤즈알데히드(1.2 g, 74%)를 점성의 오일로서 수득하였다.
아르곤 대기 하에, 2-플루오로-5-이소프로펜일-벤즈알데히드(1.3 g, 7.92 mmol) 및 메틸 티오살리실레이트(1.59 g, 9.51 mmol, DMF(30 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 칼륨 카보네이트(2.73 g, 19.81 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃까지 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(40 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(40 ㎖ x 3)로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 30%)로 정제하여 메틸 2-(2-포름일-4-이소프로펜일-페닐)설판일벤조에이트(2.2 g, 89%)를 담황색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 313.1(M+H).
메틸 2-(2-포름일-4-이소프로펜일-페닐)설판일벤조에이트(1.6 g, 5.12 mmol, THF(50 ㎖) 중)의 탈기된 용액에 라니 Ni(Raney Ni; 0.2 g)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 수소 대기 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 THF로 세척하고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 60%)로 정제하여 메틸 2-[2-(하이드록시메틸)-4-이소프로필-페닐]설판일벤조에이트(1.4 g, 87%)를 점성의 오일로서 수득하였다. MS 실측치: 317.1(M+H).
메틸 2-[2-(하이드록시메틸)-4-이소프로필-페닐]설판일벤조에이트(1.4 g, 4.43 mmol, DCM(50 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(2.25 g, 5.31 mmol)을 분할로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 아르곤 대기 하에 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 DCM(50 ㎖) 및 나트륨 바이카보네이트 포화 용액(50 ㎖ x 2)으로 희석하였다. 유기 층을 분리 제거하고, 수성 층을 DCM(50 ㎖ x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 티오설페이트 용액에 이어 염수로 세척하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 30%)로 정제하여 메틸 2-(2-포름일-4-이소프로필-페닐)설판일벤조에이트(1.2 g, 86%)를 점성의 오일로서 수득하였다. MS 실측치: 314.9(M+H).
메틸 2-(2-포름일-4-이소프로필-페닐)설판일벤조에이트(1.2 g, 3.82 mmol, 무수 THF(50 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.15 g, 9.55 mmol)에 이어 티타늄 테트라에톡사이드(2.17 g, 9.77 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃까지 5시간 동안 아르곤 대기 하에 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 2)로 추출하고 염수(100 ㎖ x 2)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 10 내지 20%)로 정제하여 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-이소프로필-페닐]설판일벤조에이트(1.45 g, 91%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 418.2(M+H).
LAH(0.25 g, 6.95 mmol, THF(30 ㎖) 중)의 빙냉각된 현탁액에 afford 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-4-이소프로필-페닐]설판일벤조에이트(1.45 g, 3.47 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화용액(5 ㎖)으로 급냉각시키고 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여 N-[[2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-5-이소프로필-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.1 g, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 392.0(M+H).
N-[[2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-5-이소프로필-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1 g, 2.55 mmol, 다이옥산(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산 중)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 조화합물을 수득하고, 이를 다이에틸 에터로 분쇄하고 건조시켜 [2-[2-(아미노메틸)-4-이소프로필-페닐]설판일페닐]메탄올(0.735 g, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 287.9(M+H).
[2-[2-(아미노메틸)-4-이소프로필-페닐]설판일페닐]메탄올(0.7 g, 2.16 mmol, 5% 나트륨 바이카보네이트 용액(12 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(0.51 g, 1.51 mmol, 아세토니트릴(30 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에 농축한 후 물(50 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하고 염수(50 ㎖)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조화합물을 수득하였다. 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 20%)로 정제하여 [2-(2-에틸-4-이소프로필-페닐)설판일페닐]메탄올(0.7 g, 63%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: 510.2(M+H).
[2-(2-에틸-4-이소프로필-페닐)설판일페닐]메탄올(0.7 g, 1.38 mmol, DCM(30 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(0.75 g, 1.78 mmol)을 분할로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 아르곤 대기 하에 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 DCM(50 ㎖) 및 나트륨 바이카보네이트 포화 용액(50 ㎖ x 2)으로 희석하였다. 유기 층을 분리 제거하고, 수성 층을 DCM(50 ㎖ x 2)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 티오설페이트 용액에 이어 염수로 세척하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 30%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-(2-포름일페닐)설판일-5-이소프로필-페닐]메틸]카바메이트(0.530 g, 76%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 508.1(M+H).
Figure pct00115
중간체 53
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[2-플루오로-6-(2- 포름일페닐 )설판 일 -페닐]메틸] 카바메이트
Figure pct00116
메틸 2-설판일벤조에이트(3 g, 21.11 mmol) 및 K2CO3(5.8 g, 42.22 mmol, DMF(50 ㎖) 중)의 현탁액에 2,6-다이플루오로벤즈알데히드(3.5 g, 21.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 250 ㎖)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 20%)로 정제하여 화합물 메틸 2-(3-플루오로-2-포름일-페닐)설판일벤조에이트(4.1 g, 67%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
메틸 2-(3-플루오로-2-포름일-페닐)설판일벤조에이트(2.5 g, 8.62 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.60 g, 21.55 mmol, THF(100 ㎖) 중)의 용액에 티타늄 테트라에톡사이드(4.9 g, 21.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃까지 3시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 250 ㎖)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조질 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-3-플루오로-페닐]설판일벤조에이트(3.2 g, 94%)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 393.8(M+H).
LAH(0.9 g, 25.95 mmol)의 빙냉각된 현탁액에 메틸 2-[2-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-3-플루오로-페닐]설판일벤조에이트(3.4 g, 8.65 mmol, THF(50 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 수용액(50 ㎖)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 헥산 및 펜탄으로 세척하여 N-[[2-플루오로-6-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.8 g, 88%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 367.7(M+H).
N-[[2-플루오로-6-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.8 g, 7.62 mmol, DCM(50 ㎖) 중)의 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(8.07 g, 19.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 용액(100 ㎖)로 희석하고 DCM(3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체 N-[[2-플루오로-6-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2 g, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 365.7(M+H).
N-[[2-플루오로-6-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.8 g, 2.88 mmol, 다이옥산(40 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(20 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 조화합물을 다이에틸 에터로 분쇄에 의해 정제하여 2-[2-(아미노메틸)-3-플루오로-페닐]설판일벤즈알데히드(2 g, 조질)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 361.7(M+H).
2-[2-(아미노메틸)-3-플루오로-페닐]설판일벤즈알데히드(2 g, 4.96 mmol, 5% 수성 NaHCO3(15 ㎖) 중)의 현탁액에 Fmoc-OSu(1.5 g, 3.47 mmol, 아세토니트릴(50 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜, 조화합물을 수득하여, 이를 플래시-크로마토그래피로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-플루오로-6-(2-포름일페닐)설판일-페닐]메틸]카바메이트(0.550 g, 16%, 2개의 단계를 거침)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 483.9(M+H).
중간체 54
9H- 플루오렌 -9- 일메틸 N-[[3- 클로로 -2-[(3- 포름일 -2- 피리딜 ) 설판일 ]페닐] 메틸 ]카바메이트
Figure pct00117
나트륨 클로라이트(6.81 g, 75.68 mmol, 물(30 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 3-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드(3 g, 18.92 mmol, 아세톤(75 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 설팜산(5.50 g, 56.761 mmol)을 단번에 0℃에서 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(5 ㎖)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하고, 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하여 3-클로로-2-플루오로-벤조산(3.2 g, 97%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 172.9(M-H).
3-클로로-2-플루오로-벤조산(0.55 g, 3.151 mmol, 메탄올(20 ㎖)의 용액에 농축 설퍼산(1 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃까지 16시간 동안 가열하였다. 휘발물을 감압 하에 농축하고, 조질 반응 혼합물을 을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 포화 용액에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 메틸 3-클로로-2-플루오로-벤조에이트(0.5 g, 84%)를 무색 액체로서 수득하였다.
메틸 3-클로로-2-플루오로-벤조에이트(0.05 g, 0.265 mmol, DMF(2 ㎖) 중)의 교반된 용액에 Na2S(0.05 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃까지 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10% HCl로 산성화시키고 EtOAc(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 메틸 3-클로로-2-설판일-벤조에이트(0.035 g, 조질)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 201.1(M-H).
메틸 3-클로로-2-설판일-벤조에이트(0.05 g, 0.247 mmol, DMF(2 ㎖) 중)의 교반된 용액에 K2CO3(136 mg, 0.987 mmol)에 이어 2-플루오로-피리딘-3-카브알데히드(61 mg, 0.493 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 25%)로 정제하여 메틸 3-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]벤조에이트(0.015 g, 12%, 2개의 단계를 거침)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 308.0(M+H).
메틸 3-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]벤조에이트(1.3 g, 4.23 mmol), 에틸렌 글리콜(0.789 g, 12.70 mmol), p-TSA(0.081 g, 0.423 mmol, 톨루엔(30.0 ㎖) 중)의 혼합물을 140℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 증류 제거하여 조질 메틸 3-클로로-2-[[3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-피리딜]설판일]벤조에이트(1.4 g, 94%)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS: 351.9(M+H).
메틸 3-클로로-2-[[3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-피리딜]설판일]벤조에이트(1.4 g, 조질, THF(25 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 LAH 분말(회분(0.302 g, 7.96 mmol) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아틸 아세테이트 및 나트륨 설페이트 용액으로 급냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 50%)로 추가로 정제하여 [3-클로로-2-[[3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-피리딜]설판일]페닐]메탄올(1.2 g, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 324.1(M+H).
[3-클로로-2-[[3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-피리딜]설판일]페닐]메탄올(1 g, 조질), 트라이페닐 포스핀(2.5 g, 0.040 mmol), 나트륨 아자이드(2 g, 0.007 mmol, 탄소 테트라클로라이드(0.1 ㎖) 및 DMF(5.0 ㎖) 중)의 용액을 70℃까지 3시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(30 ㎖ x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 증류 제거하여 조화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 30%)로 정제하여 2-[2-(아지도메틸)-6-클로로-페닐]설판일-3-(1,3-다이옥솔란-2-일)피리딘(0.12 g, 11%)을 점성의 오일로서 수득하였다. LC-MS: 348.9(M+H).
2-[2-(아지도메틸)-6-클로로-페닐]설판일-3-(1,3-다이옥솔란-2-일)피리딘(0.45 g, 1.29 mmol, 에탄올(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 Pd-C(0.138 g, 7.96 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소압 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 농축하여 [3-클로로-2-[[3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-피리딜]설판일]페닐]메탄아민(0.350 g, 83%)을 점성 오일로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 322.9(M+H).
[3-클로로-2-[[3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-피리딜]설판일]페닐]메탄아민(0.35 g, 조질, 5% 나트륨 바이카보네이트(0.5 ㎖) 중)의 용액에 Fmoc-OSu(0.31 g, 0.93 mmol, 아세토니트릴(10 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 조질 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(10 ㎖ x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 ㎖)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조화합물을 수득하였다. 조화합물을 콤비플래시(헥산 중 에틸 아세테이트 30%)로 정제하여, 목적 화합물을 수득하고, 이를 다이에틸 에터(5 ㎖)에 이어 펜탄(5 ㎖)으로 추가로 세척하고 건조시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[[3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]카바메이트(0.300 g, 59%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 544.9(M+H).
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[[3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]카바메이트(0.3 g, 0.642 mmol, 아세톤(10 ㎖) 중)의 용액에 농축 HCl(2 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료 후, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 조질 반응 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 포화 용액으로 급냉각하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 50%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]카바메이트(0.115 g, 36%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 500.9(M+H).
Figure pct00118
중간체 55
3-{(S)-2-카복시-2-[에틸-(9H-플루오렌-9- 일메톡시카본일 )-아미노]-에틸}-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00119
(2S)-2-아미노-3-(1-3급-부톡시카본일인돌-3-일)프로판산(2 g, 6.57 mmol), o-니트로벤젠설폰일클로라이드(1.64 g, 7.42 mmol, 나트륨 바이카보네이트 포화 용액 및 다이옥산(132 ㎖, 1:1) 중)의 용액을 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액의 pH를 0.5 M HCl을 사용하여 7.0으로 조정하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조질 반응 혼합물을 에터(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 (2S)-3-(1-3급-부톡시카본일인돌-3-일)-2-[(2-니트로페닐)설폰일아미노] 프로판산(2.4 g, 75%)을 황색 고체로서 수득하였다. (2S)-3-(1-3급-부톡시카본일인돌-3-일)-2-[(2-니트로페닐)설폰일아미노]프로판산(1.6 g, 3.26 mmol, 건조 DMF(25 ㎖) 중)의 용액에 칼륨 카보네이트(1.5 g, 11.44 mmol)에 이어 에틸 요오다이드(1.5, 9.8 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(25 ㎖)에 붓고, 수성 층을 에터(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 20%)로 정제하여 3급-부틸 3-[(2S)-3-에톡시-2-[에틸-(2-니트로페닐)설폰일-아미노]-3-옥소-프로필]인돌-1-카복실레이트(0.3 g, 17%)를 점성의 오일로서 수득하였다. LC-MS: 544.1(M-H)
3급-부틸 3-[(2S)-3-에톡시-2-[에틸-(2-니트로페닐)설폰일-아미노]-3-옥소-프로필]인돌-1-카복실레이트(3.4 g, 6.2 mmol, 건성 DMF(50 ㎖) 중)의 용액에 K2CO3(2.5 g, 18.72 mmol)에 이어 티오페놀(0.825 g, 7.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 급냉각하고 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리 제거하고 물(50 ㎖ x 2)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에 증발시키고, 이에 따라 수득된 조화합물을 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 20%)로 정제하여 3급-부틸 3-[(2S)-3-에톡시-2-(에틸아미노)-3-옥소-프로필]인돌-1-카복실레이트(1.5 g, 67%)를 점성 물질로서 수득하였다. LC-MS: 361.0(M+H).
3급-부틸 3-[(2S)-3-에톡시-2-(에틸아미노)-3-옥소-프로필]인돌-1-카복실레이트(1.5 g, 4.17 mmol, THF-물(40 ㎖, 3:1) 중)의 용액에 LiOH(0.21 g 5.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 0.5 N HCl로 중화시키고 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조화합물을 물(50 ㎖)로 세척하고 잘 건조시켜 (2S)-3-(1-3급-부톡시카본일인돌-3-일)-2-(에틸아미노)프로판산(1.3 g, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 332.9(M+H).
(2S)-3-(1-3급-부톡시카본일인돌-3-일)-2-(에틸아미노)프로판산(1.4 g, 4.2 mmol, THF: 물(40 ㎖, 1:1) 중)의 용액에 5% NaHCO3에 이어 Fmoc-OSu(1.4 g, 4.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(50 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리 제거하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 50%)로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다. 이에 따라 수득된 혼합물을 톨루엔을 첨가하여 건조시키고 톨루엔(10 ㎖ x 5)으로 증류하였다. 생성되는 고체를 다이에틸 에터-n-펜탄(20 ㎖, 1:4)으로 세척하고 건조시켜(2S)-3-(1-3급-부톡시카본일인돌-3-일)-2-[에틸(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일)아미노]프로판산(0.48 g, 21%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 554.9(M+H).
중간체 56
[5- 브로모 -2-(3- 포름일 -피리딘-2- 일설판일 )-3- 메틸 - 벤질 ]- 카밤산 9H- 플루오렌 -9-일메틸 에스터
Figure pct00120
2-머캅토-니코틴산(3.94 g, 25.3 mmol, DMF(60 ㎖) 중)의 교반된 용액에 NaH(1.844 g, 46.076 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 5-브로모-2-플루오로-3-메틸-벤즈알데히드(5 g, 23 mmol)를 반응 생성물에 첨가하고, 이를 80℃까지 32시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 K2CO3(9.6 g, 69.1 mmol)을 첨가하고 메틸 요오다이드(4.4 ㎖, 69.1 mol), 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 정상 실리카 겔(100 내지 200 메시) 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 12%로 용리)로 정제하여 2-(4-브로모-2-포름일-6-메틸-페닐설판일)-니코틴산 메틸 에스터(2.5 g, 29%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 366.0 [M+H]+.
2-(4-브로모-2-포름일-6-메틸-페닐설판일)-니코틴산 메틸 에스터(2.55 g, 6.9 mmol, THF(15 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(770 mg, 6.9 mmol) 및 Ti(OEt)4(7.3 ㎖, 34.8 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃까지 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수로 세척하고 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc 10%로 용리)로 정제하여 목적 화합물을 2-(4-브로모-2-메틸-6-{[(Z)-2-메틸-프로판-2-설핀일이미노]-메틸}-페닐설판일)-니코틴산 에틸 에스터(2.75 g, 82%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 485.0 [M+H]+.
2-(4-브로모-2-메틸-6-{[(Z)-2-메틸-프로판-2-설핀일이미노]-메틸}-페닐설판일)-니코틴산 에틸 에스터(3.15 g, 6.6 mmol, THF(15 ㎖) 중)의 교반되고 탈기된 용액에 LAH(1M, THF 중,13 ㎖, 13.3 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2SO4 포화 용액으로 급냉각하고 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 2-메틸-프로판-2-설핀산 5-브로모-2-(3-하이드록시메틸-피리딘-2-일설판일)-3-메틸-벤질아미드(2.3 g, 78%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 445.0[M+H]+.
2-메틸-프로판-2-설핀산 5-브로모-2-(3-하이드록시메틸-피리딘-2-일설판일)-3-메틸-벤질아미드(3 g, 6.8 mmol, 메탄올(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(1,4-다이옥산(20 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 2시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 출발 물질의 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 농축하여 [2-(2-아미노메틸-4-브로모-6-메틸-페닐설판일)-피리딘-3-일]-메탄올 HCl 염(2.6 g, 조질)을 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. 상기 조물질을 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
[2-(2-아미노메틸-4-브로모-6-메틸-페닐설판일)-피리딘-3-일]-메탄올(2.6 g, 6.9 mmol, 5% NaHCO3 용액(15 ㎖) 중)의 교반된 용액에 Fmoc-OSu(2.4 g, 6.9 mmol, CH3CN(15 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 교반을 동일 온도에서 3시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조물질을 수득하고, 이를 n-펜탄으로 세척하여 목적 화합물 [5-브로모-2-(3-하이드록시메틸-피리딘-2-일설판일)-3-메틸-벤질]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(3.6 g, 92%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 561.1[M+H]+.
[5-브로모-2-(3-하이드록시메틸-피리딘-2-일설판일)-3-메틸-벤질]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(6.4 g, 11.4 mmol, DCM:THF(1:1, 60 ㎖) 중)의 교반된 용액에, MnO2(20 g, 228 mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반을 동일 온도에서 2시간 동안 계속하였다. 실리카 겔 TLC로 모니터링된 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 n-펜탄 및 n-헥산으로 세척하여 [5-브로모-2-(3-포름일-피리딘-2-일설판일)-3-메틸-벤질]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터(5.5 g, 86%)를 수득하였다. LC-MS: 560.1 [M+H]+.
Figure pct00121
중간체 57
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-페닐-3-(트라이플루오로메틸)페닐} 메틸) 카바메이트
Figure pct00122
2-머캅토 니코틴산(3.2 g, 20.3 mmol, DMF(50 ㎖) 중)의 교반된 용액에 NaH(60%, 1.47 g, 36.9 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 5-브로모-2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤즈알데히드(5.0 gm, 18.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, K2CO3(7.6 g, 55.3 mmol)을 첨가한 후, MeI(3.4 ㎖, 55.3mmmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%)으로 정제하여 메틸 2-{[4-브로모-2-포름일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일}피리딘-3-카복실레이트(5 g, 64%)를 황색 고체로서 수득하였다.
메틸 2-{[4-브로모-2-포름일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일}피리딘-3-카복실레이트(4.5 g, 10.7 mmol, THF(100 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.6 g, 21.4 mmol), Ti(OEt)4(6.7 ㎖, 32.1 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 1시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 급냉각하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 메틸 2-({4-브로모-2-[(1E)-[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸]-6-(트라이플루오로메틸)페닐}설판일) 피리딘-3-카복실레이트(5.5 g, 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: 523.0 [M+H]+.
메틸 2-({4-브로모-2-[(1E)-[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸]-6-(트라이플루오로메틸)페닐}설판일)피리딘-3-카복실레이트(5.5 g, 10.5 mmol, THF(100 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LAH(THF 중 2 M, 10.5 ㎖, 21 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 N-[(5-브로모-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(5.0 g, 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: 496.7 [M+H]+.
N-[(5-브로모-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(3.6 g, 7.2 mmol, DCM(50 ㎖) 중)의 교반된 용액에 이미다졸(1.5 g, 21.7 mmol) 및 TBDMSCl(1.6 gm, 10.9 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 NaHCO3 수용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 콤비플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 20%)으로 정제하여 N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-(트라이플루오로메틸)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(3.5 g, 70%, 3개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 611.1 [M+H]+.
화합물 N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-(트라이플루오로메틸)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(250 mg, 0.4 mmol, 톨루엔(8 ㎖) 중)의 교반된 용액에 페닐 보론산(140.5 mg, 0.7 mmol), Na2CO3(129.9 mg, 1.2 mmol), 물(2.0 ㎖)을 첨가하고 10분 동안 아르곤 대기 중에서 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(47.23 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 재차 탈기하였다. 반응 생성물을 100℃까지 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 콤비플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 0-25%)로 정제하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-5-페닐-3-(트라이플루오로메틸)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드( 200 mg, 80%)를 무색 점착성 고체로서 수득하였다. LC-MS: 609.0 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-5-페닐-3-(트라이플루오로메틸)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.2 g, 3.6 mmol, MeOH(20 ㎖) 중), 의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(10 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-4-페닐-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(1.2 g, 조질)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 390.7 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-4-페닐-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(1.2 g, 3.1 mmol, 5% NaHCO3(30 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.13 g, 3.35 mmol, 다이옥산(30 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸아세테이트 10 내지 30%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-페닐-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸] 카바메이트(1.5 g, 79%, 2개의 단계)를 백색 고체로서 수득하였다.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-페닐-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸]카바메이트(1.5 g, 2.45 mmol, DCM:THF(1:1, 50 ㎖) ) 중)의 교반된 용액에 MnO2(3.15 g, 36.7 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고,여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 콤비플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸아세테이트 10 내지 30%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-페닐-3-(트라이플루오로메틸)페닐} 메틸)카바메이트(1.0 g, 66% )를 95.56%의 순도를 갖는 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 611.2 [M+H]+.
Figure pct00123
중간체 58
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({5-브로모-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-3-(트라이플루오로메틸)페닐} 메틸) 카바메이트
Figure pct00124
2-머캅토 니코틴산(3.2 g, 20.3 mmol, DMF(50 ㎖) 중)의 교반된 용액에 NaH(60%, 1.47 g, 36.9 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 5-브로모-2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤즈알데히드(5.0 gm, 18.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, K2CO3(7.6 g, 55.3 mmol)을 첨가한 후, MeI(3.4 ㎖, 55.3mmmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%)으로 정제하여 메틸 2-{[4-브로모-2-포름일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일}피리딘-3-카복실레이트(5 g, 64%)를 황색 고체로서 수득하였다.
메틸 2-{[4-브로모-2-포름일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일}피리딘-3-카복실레이트(4.5 g, 10.7 mmol, THF(100 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.6 g, 21.4 mmol), Ti(OEt)4(6.7 ㎖, 32.1 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 1시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 급냉각하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 메틸 2-({4-브로모-2-[(1E)-[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸]-6-(트라이플루오로메틸)페닐}설판일) 피리딘-3-카복실레이트(5.5 g, 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: 523.0 [M+H]+.
메틸 2-({4-브로모-2-[(1E)-[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸]-6-(트라이플루오로메틸)페닐}설판일)피리딘-3-카복실레이트(5.5 g, 10.5 mmol, THF(100 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LAH(THF 중 2 M, 10.5 ㎖, 21.0 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 N-[(5-브로모-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(5.0 g, 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: 496.7 [M+H]+.
N-[(5-브로모-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.5 g, 3.0 mmol, MeOH( 50 ㎖) ) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산( 8 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-4-브로모-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(5 g)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 392.7 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-4-브로모-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(1.2 g, 2.8 mmol, 5% NaHCO3(120 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.04 g, 3.1 mmol, 다이옥산( 50 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 10 내지 30%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(5-브로모-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸] 카바메이트(1.2 g, 68%, 2개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 617.0 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(5-브로모-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸]카바메이트(1.5 g, 2.4 mmol, DCM:THF(1:1, 50 ㎖) ) 중)의 교반된 용액에 MnO2(3.14 g, 36.6 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 콤비플래시-크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 10 내지 30%로 용리)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({5-브로모-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-3-(트라이플루오로메틸)페닐}메틸)카바메이트(700 mg, 46% )를 95.13%의 순도를 갖는 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 615.1 [M+H]+.
Figure pct00125
중간체 59
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({5-브로모-3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]페닐}메틸) 카바메이트
Figure pct00126
2-머캅토 니코틴산(10.7 g, 69.5 mmol, DMF(150 ㎖) 중)의 교반된 용액에 NaH(60%, 5.5 g, 126.3 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 5-브로모-3-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드(15 g, 63.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, K2CO3(26.5 g, 189.5 mmol)을 첨가한 후, MeI(11.8 ㎖, 189.5 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 8%)으로 정제하여 메틸 2-[(4-브로모-2-클로로-6-포름일페닐)설판일]피리딘-3-카복실레이트(12 g, 49%)를 황색 고체로서 수득하였다.
메틸 2-[(4-브로모-2-클로로-6-포름일페닐)설판일]피리딘-3-카복실레이트(15 g, 38.9 mmol, THF(80 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.75 g, 38.9 mmol), Ti(OEt)4(40.7 ㎖, 194.3 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 급냉각하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 에틸 2-({4-브로모-2-클로로-6-[(1Z)-[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸]페닐}설판일)피리딘-3-카복실레이트(17 g,조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: 502.7 [M+H]+.
에틸 2-({4-브로모-2-클로로-6-[(1Z)-[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸]페닐}설판일)피리딘-3-카복실레이트(17 g, 33.8 mmol, THF(80 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LAH(THF 중 2 M, 25.3 ㎖, 50.7 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 N-[(5-브로모-3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(16 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 464.8 [M+H]+.
N-[(5-브로모-3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(12 g, 12.9 mmol, MeOH(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(30 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(5-브로모-3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐)메탄아미늄 HCl 염(4.5 g)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다.
(2-{[2-(아미노메틸)-3-브로모-6-클로로페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(2.5 g, 6.5 mmol, 5% NaHCO3(100 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(2.4 g, 7.1 mmol, 다이옥산(50 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(5-브로모-3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐)메틸]카바메이트( 1.9 g, 50%, 4개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 583.0 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(5-브로모-3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐)메틸]카바메이트(2.3 g, 3.9 mmol, DCM:THF(1:1, 40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(3.4 g, 39.6 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({5-브로모-3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]페닐} 메틸) 카바메이트(1.9 g, 82%)를 97.5% 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 580.8 [M+H]+.
Figure pct00127
중간체 60
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({6-브로모-3- 클로로 -2-[(3- 포름일피리딘 -2-일)설판일] 페닐} 메틸)카바메이트
Figure pct00128
2-머캅토 니코틴산(2.4 g, 15.5 mmol, DMF(25 ㎖) 중)의 교반된 용액에 NaH(60%, 1.23 g, 30.95 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 6-브로모-3-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드(4.05 g, 17.05 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, K2CO3(6.4 g, 46.4 mmol)을 첨가한 후, MeI(2.9 ㎖, 46.4 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%)으로 정제하여 메틸 2-[(3-브로모-6-클로로-2-포름일페닐)설판일]피리딘-3-카복실레이트(4 g, 67%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 387.9 [M+H]+.
메틸 2-[(3-브로모-6-클로로-2-포름일페닐)설판일]피리딘-3-카복실레이트(5.0 g,12.9 mmol, THF(50 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.57 g, 12.9 mmol), Ti(OEt)4(8.147 ㎖, 38.9 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 45분 동안 가열하였다. 반응 생성물을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 급냉각하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 에틸 2-({3-브로모-6-클로로-2-[(1E)-[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸]페닐}설판일)피리딘-3-카복실레이트(6 g,조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: 504.6 [M+H]+.
에틸 2-({3-브로모-6-클로로-2-[(1E)-[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸]페닐}설판일)피리딘-3-카복실레이트(6.0 g, 11.9 mmol, THF(50 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LAH(THF 중 2 M, 8.9 ㎖, 17.9 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 50 내지 90%)으로 정제하여 N-[(6-브로모-3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.0 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 464.9 [M+H]+.
N-[(6-브로모-3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.0 g, 8.6 mmol, MeOH(40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(20 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-3-브로모-6-클로로페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(4 g)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다.
(2-{[2-(아미노메틸)-3-브로모-6-클로로페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(4.0 g, 11.1 mmol, 5% NaHCO3(25 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(3.7 g, 11.1 mmol, CH3CN(25 ㎖) 중)을 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(6-브로모-3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐)메틸]카바메이트(4.5 g)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 582.8 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(6-브로모-3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐)메틸]카바메이트(2.0 g, 3.4 mmol, DCM:THF(1:1, 40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(3 g, 34.4 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(DCM 중 메탄올 0 내지 10%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({6-브로모-3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]페닐}메틸)카바메이트(1.3 g)를 90.7% LC-MS 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 581.1 [M+H]+.
Figure pct00129
중간체 61
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({2-[(3- 포름일피리딘 -2- 일 )설판 일 ]-3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐}메틸)카바메이트
Figure pct00130
1-플루오로-2,4-비스(트라이플루오로메틸)벤젠(3 g, 12.9 mmol),TMEDA( 2.3 ㎖, 15.5 mmol, THF(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 nBuLi(2.THF 중 2 M, 6.4 ㎖, 14.2 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-포름일피페리딘(2.2 ㎖, 19.4 mmol)을 -78℃에서 반응 생성물에 첨가하고, 이를 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 급냉각하고 펜탄으로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 2-플루오로-3,5-비스(트라이플루오로메틸) 벤즈알데히드(2.2 g)를 수득하였다.
2-머캅토 니코틴산(3.9 g,25.4 mmol, DMF(50 ㎖) 중)의 교반된 용액에 NaH(60%, 1.8 g, 46.1 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-플루오로-3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드(6 g, 23.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, K2CO3(9.6 g, 69.2 mmol)을 첨가한 후, MeI(4.3 ㎖, 69.2mmmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 8%)으로 정제하여 메틸 2-{[2-포름일-4,6-비스(트라이플루오로메틸)페닐]설판일}피리딘-3-카복실레이트(1.4 g,11%, 2개의 단계)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 409.5
메틸 2-{[2-포름일-4,6-비스(트라이플루오로메틸)페닐]설판일}피리딘-3-카복실레이트(1.4 g, 3.4 mmol, THF(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(415 mg, 3.4mol), Ti(OEt)4(3.6 ㎖, 17.1 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 1시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 급냉각하였다. 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고,에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 에틸 2-({2-[(1E)-[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸]-4,6-비스(트라이플루오로메틸)페닐}설판일) 피리딘-3-카복실레이트(1.6 g,조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: 527.1 [M+H]+.
에틸 2-({2-[(1E)-[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸]-4,6-비스(트라이플루오로메틸)페닐}설판일) 피리딘-3-카복실레이트(1.5 g, 2.8 mmol, THF(15 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LAH(THF 중 2 M, 2.13 ㎖,4.3 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 60%)으로 정제하여 N-[(2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(800 mg, 48%, 2개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 486.7 [M+H]+.
N-[(2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(800 mg,1.6 mmol, MeOH(8 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(4 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-4,6-비스(트라이플루오로메틸)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(650 mg, 조질)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 382.8 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-4,6-비스(트라이플루오로메틸)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(650 mg, 1.6 mmol, 5% NaHCO3(100 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(523 mg, 1.6 mmol, 아세토니트릴(20 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)메틸]카바메이트(950 mg)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 605.2 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)메틸]카바메이트(950 mg, 1.6 mmol, DCM/THF(1:1, 20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(2.7 g, 31.46 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 20%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐} 메틸) 카바메이트(600 mg)를 95% LC-MS 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 602.9 [M+H]+.
Figure pct00131
중간체 62
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({3- 클로로 -2-[(3- 포름일피리딘 -2- 일 )설판 일 ]-5-(모르폴린-4-일)페닐}메틸)카바메이트
Figure pct00132
N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.5 g, 2.6 mmol, 톨루엔(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 모르폴린(272 mg, 3.1 mmol) 및 나트륨 3급 부톡사이드(675 mg, 7.0 mmol)를 첨가하고, 아르곤 대기에서 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 2-다이3급 부틸 포스피노 바이페닐(70 mg, 0.2 mmol) 및 Pd(dba)2(120 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고, 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 콤비플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 20 내지 80%)으로 정제하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(530 mg)를 갈색 점착색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 584.3 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(530 mg, 0.9 mmol, MeOH(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(5 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(모르폴린-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(500 mg)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 365.8 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(모르폴린-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(500 mg, 1.4 mmol, 5% NaHCO3(10 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(461 mg, 1.4 mmol, 아세토니트릴(10 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(모르폴린-4-일)페닐)메틸]카바메이트(530 mg)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 588.2 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(모르폴린-4-일)페닐)메틸]카바메이트(530 mg, 0.90 mmol, DCM:THF(1:1, 40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(1.18 g, 13.5 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 30 내지 80%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-(모르폴린-4-일)페닐}메틸)카바메이트(230 mg, 42%, 3개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 585.8 [M+H]+.
Figure pct00133
중간체 63
(9H- 플루오렌 -9-일) 메틸 3- 클로로 -2-((3- 포름일피라진 -2-일) 티오 )-5-( 트라이플루오로메틸 )벤질카바메이트
Figure pct00134
3-머캅토피라진-2-카복실산(1 g, 6.4 mmol, 1 당량), 3-클로로-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드(1.45 g, 942 ㎕, 6.4 mmol, 1 당량) 및 K2CO3(1.77 g, 12.8 mmol, 2 당량, DMF(10.7 ㎖) 중)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 이어서, 요오도메탄(4.54 g, 2 ㎖, 32 mmol, 5 당량)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 메틸 3-((2-클로로-6-포름일-4-(트라이플루오로메틸)페닐)티오)피라진-2-카복실레이트를 갈색 고체(1.84 g)로서 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다. MS ESI(m/z): 377.0 [(M+H)+].
메틸 3-((2-클로로-6-포름일-4-(트라이플루오로메틸)페닐)티오)피라진-2-카복실레이트(1.84 g, 4.88 mmol, 1 당량), 2-메틸프로판-2-설핀아미드(592 mg, 4.88 mmol, 1 당량, THF(20.4 ㎖) 중)의 혼합물에 티타늄(IV) 에톡사이드(5.57 g, 5.12 ㎖, 24.4 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃까지 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고 유리 섬유 종이를 통해 여과하고 EtOAc로 수차례 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 에틸 3-((2-(((3급-부틸설핀일)이미노)메틸)-6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)티오)피라진-2-카복실레이트를 연갈색 고체(2.26 g)로서 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다. MS ESI(m/z): 494.2 [(M+H)+].
에틸 3-((2-(((3급-부틸설핀일)이미노)메틸)-6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)티오)피라진-2-카복실레이트(2.2 g, 3.56 mmol, 1 당량) 및 calcium 클로라이드(1.38 g, 12.5 mmol, 3.5 당량, 에탄올(14.8 ㎖) 및 THF(20.8 ㎖) 중)의 혼합물에 NaBH4(607 mg, 16 mmol, 4.5 당량)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동한 교반한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 NH4Cl 염 포화 수용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. N-(3-클로로-2-((3-(하이드록시메틸)피라진-2-일)티오)-5-(트라이플루오로메틸)벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 연갈색 포말(2.0 g)로서 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다. MS ESI(m/z): 454.2 [(M+H)+].
N-(3-클로로-2-((3-(하이드록시메틸)피라진-2-일)티오)-5-(트라이플루오로메틸)벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2 g, 3.52 mmol, 1 당량, MeOH(17.6 ㎖) 중)의 혼합물에 4M HCl, 다이옥산(8.81 ㎖, 35.2 mmol, 10 당량) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. (3-((2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)티오)피라진-2-일)메탄올 하이드로클로라이드를 암갈색 포말(2.3 g)로서 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다. MS ESI(m/z): 350.1 [(M+H)+].
(3-((2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)티오)피라진-2-일)메탄올 하이드로클로라이드(2.3 g, 3.57 mmol, 1 당량) 및 나트륨 바이카보네이트(600 mg, 7.15 mmol, 2 당량)의 혼합물(아세토니트릴(11.9 ㎖) 및 물(11.9 ㎖) 중)에 Fmoc-OSu(1.21 g, 3.57 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. Fmoc-OSu(120 mg, 0.1당량)를 재차 첨가하고, 반응 혼합물은 재차 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. (9H-플루오렌-9-일)메틸 3-클로로-2-((3-(하이드록시메틸)피라진-2-일)티오)-5-(트라이플루오로메틸)벤질카바메이트를 황색 포말(2.7 g)로서 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다. MS ESI(m/z): 572.2 [(M+H)+].
(9H-플루오렌-9-일)메틸 3-클로로-2-((3-(하이드록시메틸)피라진-2-일)티오)-5-(트라이플루오로메틸)벤질카바메이트(2.7 g, 3.54 mmol, 1 당량, DCM(50.6 ㎖) 중)의 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(1.8 g, 4.25 mmol, 1.2 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 염 포화 수용액으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합친 Na2S2O3 염 포화 수용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/EtOAc로 용리)로 정제하였다. 수득된 물질을 EtOAc로 분쇄하였다. 표제 화합물 (9H-플루오렌-9-일)메틸 3-클로로-2-((3-포름일피라진-2-일)티오)-5-(트라이플루오로메틸)벤질카바메이트를 연황색 고체(1.02 g)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 570.2 [(M+H)+].
중간체 64
(9H-플루오렌-9- 일 )메틸 3- 클로로 -2-((3- 포름일피라진 -2- 일 ) 티오 )-6-(트라이플루오로메틸)벤질카바메이트
Figure pct00135
상기 물질을 중간체 63과 유사하게, 3-클로로-2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드 및 3-머캅토피라진-2-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 포말(0.454 g)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 570.2 [(M+H)+].
중간체 65
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-(피리딘-3-일) 페닐} 메틸)카바메이트
Figure pct00136
2-머캅토 니코틴산(10.8 g, 69.5 mmol, DMF(150 ㎖) 중)의 교반된 용액에 NaH(60%, 5.5 g, 126.3 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 5-브로모-3-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드(15 g, 63.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, K2CO3(26.2 g, 189.5 mmol)을 첨가한 후, MeI(11.8 ㎖, 189.58 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 8%)으로 정제하여 메틸 2-[(4-브로모-2-클로로-6-포름일페닐)설판일]피리딘-3-카복실레이트(12 g, 49%)를 황색 고체로서 수득하였다.
메틸 2-[(4-브로모-2-클로로-6-포름일페닐)설판일]피리딘-3-카복실레이트(15 g, 38.9 mmol, THF(80 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.7 g, 38.9 mmol), Ti(OEt)4(40.7 ㎖, 194.3 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 급냉각하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고,에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 에틸 2-({4-브로모-2-클로로-6-[(1Z)-[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸]페닐}설판일)피리딘-3-카복실레이트(17 g)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: 502.7 [M+H]+.
에틸 2-({4-브로모-2-클로로-6-[(1Z)-[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸]페닐}설판일)피리딘-3-카복실레이트(17 g, 33.8 mmol, THF(80 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LAH(THF 중 2 M, 25.3 ㎖, 50.7 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 N-[(5-브로모-3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(16 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 464.8 [M+H]+.
화합물 N-[(5-브로모-3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(6 g, 12.9 mmol, DCM(60 ㎖) 중)의 교반된 용액에 이미다졸(2.6 g, 38.8 mmol) 및 TBDMSCl(2.9 g, 19.4 mmol)을 0℃에서 첨가하고 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 NaHCO3 수용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 콤비플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 20%)으로 정제하여 N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(6 g, 69%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 578.8 [M+H]+.
화합물 N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2 g, 3.5 mmol, 다이옥산(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 피리딘-3-보론산( 553 mg, 4.5 mmol), Na2CO3(1.5 g, 10.4 mmol), 물(10 ㎖)을 첨가하고 10분 동안 아르곤 대기 중에서 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(200 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 재차 탈기하였다. 반응 생성물을 120℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 셀리이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 80%)으로 정제하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(피리딘-3-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.3 g, 65%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 576.2 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(피리딘-3-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.3 g, 2.2 mmol, MeOH(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(10 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(피리딘-3-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(900 mg, 조질)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 358.0 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(피리딘-3-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(900 mg, 2.3 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(769 mg, 2.3 mmol, 아세토니트릴(30 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(피리딘-3-일) 페닐) 메틸]카바메이트(1.2 g, 조질)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 580.0 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(피리딘-3-일) 페닐) 메틸]카바메이트(1.2 g, 2.1 mmol, DCM:THF(1:1, 40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(3.6 g, 41.4 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 20%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-(피리딘-3-일) 페닐} 메틸)카바메이트(700 mg, 53%, 3개의 단계)를 93.6% 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 577.9 [M+H]+.
Figure pct00137
중간체 66
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-(피리딘-4-일) 페닐} 메틸)카바메이트
Figure pct00138
화합물 N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2 g, 3.5 mmol, 다이옥산(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 피리딘-4-보론산( 553 mg, 4.5 mmol), Na2CO3(1.5 g, 10.4 mmol), 물(10 ㎖)을 첨가하고, 10분 동안 아르곤 대기 중에서 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(200 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 재차 탈기하였다. 반응 생성물을 120℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 셀리이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 80%)으로 정제하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(피리딘-4-일)페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.2 g, 60%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 576.1 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(피리딘-4-일)페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.2 g, 2.1 mmol, MeOH(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(10 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(피리딘-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(850 mg, 조질)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 357.8 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(피리딘-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(850 mg, 2.1 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(726 mg, 2.1 mmol, 아세토니트릴(30 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(피리딘-4-일) 페닐) 메틸]카바메이트(1.5 g, 조질)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 579.9 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(피리딘-4-일) 페닐) 메틸]카바메이트(1.5 g, 1.9 mmol, DCM:THF(1:1, 40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(3.3 g, 37.9 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 20%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-(피리딘-4-일) 페닐} 메틸) 카바메이트(650 mg)를 95% LC-MS 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 578.0 [M+H]+.
Figure pct00139
중간체 67
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({3- 클로로 -2-[(3- 포름일피리딘 -2- 일 )설판 일 ]-5-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐}메틸)카바메이트
Figure pct00140
화합물 N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.5 g, 2.6 mmol, 다이옥산(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산(516 mg, 3.4 mmol), Na2CO3(825 mg, 7.8 mmol), 물(5 ㎖)을 첨가하고, 10분 동안 아르곤 대기 중에서 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(150 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고 5분 동안 재차 탈기하였다. 반응 생성물을 120℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(2-메톡시피리딘-4-일) 페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.5 g)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 605.8 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(2-메톡시피리딘-4-일) 페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.5 g, 2.5 mmol, MeOH(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(15 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(950 mg)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 388.8 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(950 mg, 2.2 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(754 mg, 2.2 mmol, 아세토니트릴(30 ㎖) 중)을 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)메틸]카바메이트(1.3 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 609.9 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)메틸]카바메이트(1.3 g, 2.1 mmol, DCM:THF(1:1, 40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(3.7 g, 42.6 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 20%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐}메틸)카바메이트(650 mg)를 96.9% LC-MS 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 608 [M+H]+.
Figure pct00141
중간체 68
(9H-플루오렌-9- 일 )메틸 3,6-다이클 로로 -2-((2- 포름일피리딘 -3-일)티오)벤질카바메이트
Figure pct00142
상기 물질을 중간체 63과 마지막으로부터 제2 단계 및 최종 단계에 있어서 유사하게, 3,6-다이클로로-2-플루오로벤즈알데히드 및 3-머캅토피콜린산으로부터 출발하여 제조하였다: 의 혼합물을(9H-플루오렌-9-일)메틸 3,6-다이클로로-2-((2-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)티오)벤질카바메이트(18 mg, 33.5 ㎛ol, 1 당량) 및 망간 다이옥사이드(58.2 mg, 670 ㎛ol, 20 당량, THF(335 ㎕) 및 DCM(335 ㎕) 중) 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 유리 섬유 종이를 통해 여과하고 DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 535.2 [(M+H)+].
중간체 69
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-(2-메틸피리딘-4-일) 페닐} 메틸) 카바메이트
Figure pct00143
화합물 N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.5 g, 2.6 mmol, 다이옥산(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 (2-메틸피리딘-4-일)보론산(462 mg, 3.4 mmol), Na2CO3(825 mg, 7.8 mmol), 물(5 ㎖)을 첨가하고 10분 동안 아르곤 대기 중에서 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(150 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고 5분 동안 재차 탈기하였다. 반응 생성물을 120℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(2-메틸피리딘-4-일)페닐} 메틸) -2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.5 g, 조질)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 589.8 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(2-메틸피리딘-4-일)페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.5 g, 2.5 mmol, MeOH(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(15 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(940 mg)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 371.8 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(940 mg, 2.3 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(776 mg, 2.2 mmol, 아세토니트릴(30 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)메틸]카바메이트(1.3 g, 조질)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 593.8 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)메틸]카바메이트(1.3 g, 2.19 mmol, DCM/THF(1:1, 40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(3.8 g, 43.8 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 20%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-(2-메틸피리딘-4-일) 페닐} 메틸) 카바메이트(600 mg)를 86% LC-MS 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 592.0 [M+H]+.
Figure pct00144
중간체 70
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-{[5-(6-{[(3급-부톡 시 )카본일]아미노}피리딘-3-일)-3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]페닐]메틸}카바메이트
Figure pct00145
화합물 N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(600 mg, 1.0 mmol, 다이옥산(5 ㎖) 중)의 교반된 용액에 5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(296 mg, 1.3 mmol), Na2CO3(330 mg, 3.1 mmol), 물(2.5 ㎖)을 첨가하고 10분 동안 아르곤 대기 중에서 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(60 mg,0.05 mmol)를 첨가하고 5분 동안 재차 탈기하였다. 반응 생성물을 120℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 10 내지 70%)으로 정제하여 N-{[5-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시] 메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐]메틸}-2-메틸프로판-2-설핀아미드(500 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 590.8 [M+H]+.
N-{[5-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시] 메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐]메틸}-2-메틸프로판-2-설핀아미드(500 mg, 1.1 mmol, MeOH(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(5 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-6-클로로페닐] 설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(450 mg)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 372.8 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-4-(6-아미노피리딘-3-일)-6-클로로페닐] 설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(450 mg, 1.1 mmol, 5% NaHCO3(10 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(370 mg, 1.1 mmol, 아세토니트릴(15 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[5-(6-아미노피리딘-3-일)-3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐]메틸}카바메이트(600 mg)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 594.9 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[5-(6-아미노피리딘-3-일)-3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐]메틸}카바메이트(550 mg, 0.9 mmol, 3급 부탄올(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 boc 무수물(242 mg,1.1 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시키고, 이에 따라 수득된 조생성물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 40%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[5-(6-{[(3급-부톡시)카본일]아미노}피리딘-3-일)-3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐]메틸}카바메이트(330 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 695.2 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[5-(6-{[(3급-부톡시)카본일]아미노}피리딘-3-일)-3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐]메틸}카바메이트(350 mg, 0.50 mmol, DCM:THF(1:1, 10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(875 mg, 10.1 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 30%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[5-(6-{[(3급-부톡시)카본일]아미노}피리딘-3-일)-3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일] 페닐] 메틸}카바메이트(220 mg, 63%)를 94.7% LC-MS 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 693.1 [M+H]+.
Figure pct00146
중간체 71
(9H-플루오렌-9- 일 )메틸 3,6-다이클 로로 -2-((3- 포름일피라진 -2-일)티오)벤질카바메이트
Figure pct00147
상기 물질을 중간체 68과 유사하게, 3,6-다이클로로-2-플루오로벤즈알데히드 및 3-머캅토피라진-2-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 포말(500 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 536.2 [(M+H)+].
중간체 72
(9H-플루오렌-9- 일 )메틸 3- 클로로 -2-((2- 포름일피리딘 -3- 일 ) 티오 )-6-(트라이플루오로메틸)벤질카바메이트
Figure pct00148
상기 물질을 중간체 63과 유사하게, 3-클로로-2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드 및 3-머캅토피콜린산으로부터 출발하여 제조하였다. 표제 화합물을 연갈색 고체(618 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 569.1 [(M+H)+].
중간체 73
(9H-플루오렌-9- 일 )메틸 3- 클로로 -2-((2- 포름일피리딘 -3- 일 ) 티오 )-5-(트라이플루오로메틸)벤질카바메이트
Figure pct00149
상기 물질을 중간체 63과 유사하게, 3-클로로-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드 및 3-머캅토피콜린산으로부터 출발하여 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 고체(183 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 569.1 [(M+H)+].
중간체 74
(9H-플루오렌-9-일)메틸((2-클로로-3-((2-포름일페닐)티오)피리딘-4-일)메틸)카바메이트
Figure pct00150
2-머캅토벤조에이트(2 g, 1.64 ㎖, 11.5 mmol, 1 당량, DMF(19.2 ㎖) 중)의 혼합물에 2-클로로-3-플루오로이소니코틴알데히드(1.86 g, 11.6 mmol, 1.01 당량) 및 K2CO3(3.17 g, 23 mmol, 1.99 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 합치고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/ EtOAc 용매)로 정제하였다. 메틸 2-((2-클로로-4-포름일피리딘-3-일)티오)벤조에이트를 황색 고체(2.12 g)로서 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다. MS ESI(m/z): 308.1 [(M+H)+].
메틸 2-((2-클로로-4-포름일피리딘-3-일)티오)벤조에이트(1.28 g, 4.16 mmol, 1 당량), 나트륨 아세테이트(478 mg, 5.82 mmol, 1.4 당량) 및 하이드록시l아민 하이드로클로라이드(376 mg, 5.41 mmol, 1.3 당량, 아세트산(16.6 ㎖) 중)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아연(1.36 g, 20.8 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉각하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 메틸 2-((4-(아미노메틸)-2-클로로피리딘-3-일)티오)벤조에이트를 백색 고체(935 mg)로서 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다. MS ESI(m/z): 309.1 [(M+H)+].
메틸 2-((4-(아미노메틸)-2-클로로피리딘-3-일)티오)벤조에이트(1 g, 3.24 mmol, 1 당량) 및 나트륨 바이카보네이트(1.36 g, 16.2 mmol, 5 당량, THF(10.8 ㎖) 중) 및 물(10.8 ㎖)의 혼합물에 Fmoc-OSu(1.09 g, 3.24 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소결된 유리를 통해 여과하고 다이이소프로필에터로 세척하고, 고체를 수집하고 건조시켰다. 메틸 2-((4-(((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카본일)아미노)메틸)-2-클로로피리딘-3-일)티오)벤조에이트를 백색 고체(1.9 g)로서 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다. MS ESI(m/z): 531.2 [(M+H)+].
메틸 2-((4-(((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카본일)아미노)메틸)-2-클로로피리딘-3-일)티오)벤조에이트(1.9 g, 3.58 mmol, 1 당량, 테트라하이드로퓨란(24.6 ㎖)의 현탁액에 LiBH4(390 mg, 17.9 mmol, 5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 NH4Cl 염 포화 수용액으로 급냉각하고 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/EtOAc로 용리)로 정제하였다. (9H-플루오렌-9-일)메틸((2-클로로-3-((2-(하이드록시메틸)페닐)티오)피리딘-4-일)메틸)카바메이트를 백색 포말(716 mg)로서 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다. MS ESI(m/z): 503.2 [(M+H)+].
(9H-플루오렌-9-일)메틸((2-클로로-3-((2-(하이드록시메틸)페닐)티오)피리딘-4-일)메틸)카바메이트(280 mg, 557 ㎛ol, 1 당량) 및 망간 다이옥사이드(484 mg, 5.57 mmol, 10 당량, THF(3.98 ㎖) 및 DCM(3.98 ㎖) 중)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소결된 유리를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 표제 화합물을 백색 고체(265 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 501.2 [(M+H)+].
중간체 75
9H- 플루오렌 -9- 일메틸 N-({3- 클로로 -2-[(3- 포름일피리딘 -2-일) 설판일 ]-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일]페닐}메틸)카바메이트
Figure pct00151
화합물 N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.5 g, 2.6 mmol, 다이옥산(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 [2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일]보론산(746 mg, 3.4 mmol), Na2CO3(825 mg, 7.8 mmol), 물(5 ㎖)을 첨가하고, 10분 동안 아르곤 대기 중에서 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(150 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고 5분 동안 재차 탈기하였다. 반응 생성물을 120℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고,에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일]페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.6 g)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 674.1 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일]페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.6 g, 2.4 mmol, MeOH(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(15 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일]페닐]설판일}피리딘-3-일) 메탄올 HCl 염(5 g)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 456.1 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일]페닐]설판일}피리딘-3-일) 메탄올 HCl 염(5 g, 2.0 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(685 mg, 2.0 mmol, 아세토니트릴(30 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일]페닐)메틸] 카바메이트(1.3 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 678.1 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일]페닐)메틸] 카바메이트(1.0 g, 1.5 mmol, DCM:THF(1:1, 20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(2.5 g, 29.5 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(메탄올 중 DCM 0 내지 5%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일]페닐}메틸)카바메이트(600 mg)를 96.5% 순도의 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 675.8 [M+H]+.
Figure pct00152
중간체 76
3- 클로로 -5-({[(9H- 플루오렌 -9- 일메톡시 )카본일]아미노} 메틸 )-4-[(3- 포름일피리딘 -2-일)설판일] 페닐] 보론산
Figure pct00153
N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.5 g, 2.6 mmol, 다이옥산(12.0 ㎖) 중)의 교반된 용액에 비스피나콜레이트 다이보란(1.6 g, 6.2 mmol) 및 칼륨 아세테이트(1.0 g,10.4 mmol) 아르곤 대기에서 5분 동안 탈기하였다. 이어서, PdCl2(dppf)(424 mg, 0.52 mmol)를 첨가하고 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고,여과물을 감압 하에 증발시킨 후, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.6 g)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 625.3 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.6 g, 2.6 mmol, MeOH(24 ㎖)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(12 ㎖) 중)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]설판일}피리딘-3-일) 메탄올 HCl 염(1.6 g)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: = 407 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(1.6 g, 3.9 mmol, 5% NaHCO3(25 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.329 g, 3.9 mmol, 아세토니트릴(25 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐) 메틸] 카바메이트(1.8 g)를 갈색 점착성 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 629.1 [M+H]
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메틸]카바메이트(1.0 g, 1.59 mmol, DCM:THF(1:1, 20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(3.74 g, 43 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 에틸 아세테이트로 세척하여 [3-클로로-5-({[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카본일]아미노}메틸)-4-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일] 페닐]보론산(270 mg)를 회백색 또는 황백색 점착성 고체로서 수득하였다. LC-MS: 544.9 [M+H]+.
Figure pct00154
중간체 77
(9H-플루오렌-9- 일 )메틸 3- 클로로 -2-((4- 포름일피리딘 -3- 일 ) 티오 )-6-(트라이플루오로메틸)벤질카바메이트
Figure pct00155
상기 물질을 중간체 63과 유사하게, 3-클로로-2-플루오로-6-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드 및 3-머캅토이소니코틴산 하이드로클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. 다만, 환원 단계를 하기와 같이 수행하였다:
에틸 3-((2-(((3급-부틸설핀일)이미노)메틸)-6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)티오)이소니코티네이트(295 mg, 598 ㎛ol, 1 당량, DCM(6 ㎖) 중)의 용액에 1M DIBAL-H, THF(1.8 ㎖, 1.8 mmol, 3 당량) 중)를 실온에서 적가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 NH4Cl 염 포화 수용액으로 급냉각하고 물로 증발시키고 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 표제 화합물을 연갈색 포말(183 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 569.1 [(M+H)+].
중간체 78
(9H-플루오렌-9- 일 )메틸 3- 클로로 -2-((4- 포름일피리딘 -3- 일 ) 티오 )-5-(트라이플루오로메틸)벤질카바메이트
Figure pct00156
상기 물질을 RO7117947-000과 유사하게 수행된 최종 단계를 제외하고는 중간체 77과 유사하게, 3-클로로-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드 및 3-머캅토이소니코틴산 하이드로클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체(110 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 569.1 [(M+H)+].
중간체 79
9H- 플루오렌 -9- 일메틸 N-[[3- 클로로 -2-[(3- 포름일 -2- 피리딜 ) 설판일 ]-4-페닐-페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00157
1-brmo-2-클로로-3-플루오로 벤젠(1.0 g, 4.79 mmol, 톨루엔(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 페닐 보론산( 875 mg, 7.18 mmol), Na2CO3(1.52 g,14.35 mmol), 물(5 ㎖)을 첨가하고 10분 동안 아르곤 대기 중에서 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(553 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고 5분 동안 재차 탈기하였다. 반응 생성물을 100℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 콤비플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 2-클로로-1-플루오로-3-페닐벤젠(920 mg, 93%)을 황색 점착성 액체로서 수득하였다.
2-클로로-1-플루오로-3-페닐벤젠(4.0 g, 19.42 mmol, THF(25 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LDA(THF 중 2 M,14.4 ㎖)를 -78℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 조건에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 DMF(5 ㎖)를 -78℃에서 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조생성물을 수득하고, 이를 실리카 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 10%)로 정제하여 3-클로로-2-플루오로-4-페닐벤즈알데히드를 연황색 고체(2.5 g, 54%)로서 수득하였다.
2-머캅토 니코틴산(3.6 g,23.2 mmol, DMF(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 NaH(60%, 1.11 g, 46.4 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3-클로로-2-플루오로-4-페닐벤즈알데히드(5.971 g, 25.519 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, K2CO3(9.62 g, 69.6 mmol)을 첨가한 후, 메틸요오다이드(4.33 ㎖, 69.597 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 조생성물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 20%)으로 정제하여 메틸 2-[(2-클로로-6-포름일-3-페닐페닐)설판일]피리딘-3-카복실레이트(4.5 g, 50%)를 점착성 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 383.9(M + H)+ 단일 동위원소 질량 383.04
메틸 2-[(2-클로로-6-포름일-3-페닐페닐)설판일]피리딘-3-카복실레이트(4.5 g,11.75 mmol, THF(40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.42 g, 11.75 mmol), Ti(OEt)4(12.317 ㎖, 58.747 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 45분 동안 가열하였다. 반응 생성물을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 급냉각하고, 수득된 고체를 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 메틸 2-({2-클로로-6-[(1Z)-[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸]-3-페닐페닐}설판일)피리딘-3-카복실레이트(4.8 g,조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다.
LC-MS: m/z = 486.8(M + H)+ 단일 동위원소 질량 486.08
메틸 2-({2-클로로-6-[(1Z)-[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸]-3-페닐페닐}설판일)피리딘-3-카복실레이트(4.8 g, 9.88 mmol, THF(40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LAH(THF 중 2 M, 7.4 ㎖, 14.81 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조생성물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 50 내지 90%)으로 정제하여 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-4-페닐페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.0 g, 74% 2개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 460.8(M + H)+ 단일 동위원소 질량 460.10
N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-4-페닐페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.0 g, 8.7 mmol, MeOH(40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(20 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 (2-{[6-(아미노메틸)-2-클로로-3-페닐페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(3.5 g, 조질)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다.
LC-MS: m/z = 356.9(M + H)+ 단일 동위원소 질량 356.08
(2-{[6-(아미노메틸)-2-클로로-3-페닐페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(3.5 g, 9.831 mmol, 5% NaHCO3(25 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(3.32 g, 9.83 mmol, CH3CN(25 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-4-페닐페닐)메틸]카바메이트(3.7 g, 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다.
LC-MS: m/z = 579.1(M + H)+ 단일 동위원소 질량 578.14
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-4-페닐페닐)메틸]카바메이트(3.7 g, 6.40 mmol, DCM/THF(1:1, 60 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(5.57 g, 64.01 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조생성물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-4-페닐페닐}메틸)카바메이트(3.5 g, 70 %)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 577.0(M + H)+ 단일 동위원소 질량 576.13
Figure pct00158
중간체 80
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[2-(2- 포름일페닐 )설판 일 -5-페닐-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00159
5-브로모-2-플루오로-3-트라이플루오로메틸벤즈알데히드(4.63 g, 21.4 mmol) 및 메틸 2-설판일벤조에이트(3.0 g, 17.9 mmol, DMF(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 K2CO3(4.93 g, 35.7 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 분리된 유기 층을 NaCl 포와 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조생성물을 콤비플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 10%)으로 정제하여 메틸 2-{[4-브로모-2-포름일-6-(트라이플루오로메틸)페닐]설판일}벤조에이트(6 g, 80%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다.
메틸 2-{[4-브로모-2-포름일-6-(트라이플루오로메틸) 페닐] 설판일} 벤조에이트(0.5 g, 1.19 mmol, THF(5 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(288.6 mg, 2.38mol), Ti(OEt)4(0.75 ㎖, 3.57 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 급냉각하고, 수득된 고체를 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 에틸 2-({4-브로모-2-[(1Z)-[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸]-6-(트라이플루오로메틸) 페닐}설판일)벤조에이트(0.6 g, 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다.
LC-MS: 메틸-에스터와 에틸-에스터의 혼합물, 비 약 3:1; m/z = 522.2(M + H)+(메틸에스터(MW 520.99 단일 동위원소 질량)) 및 536.2(M + H)+(에틸 에스터(MW 535.01 단일 동위원소 질량))
에틸 2-({4-브로모-2-[(1Z)-[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸]-6-(트라이플루오로메틸) 페닐}설판일)벤조에이트(0.9 g, 1.724 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LiAlH4(THF 중 2 M,1.7 ㎖, 3.44 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 N-[[5-브로모-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(0.8 g, 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다.
LC-MS: m/z = 495.9(M + H)+ 단일 동위원소 질량 495.01
N-[[5-브로모-2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(5 g, 2 mmol, DCM(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 이미다졸(0.45 g, 6 mmol) 및 TBDMSCl(0.455 g, 3. mmol)을 0℃에서 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 NaHCO3 수용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 조생성물을 정상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 10%)으로 정제하여 N-({5-브로모-2-[(2-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}페닐)설판일]-3-(트라이플루오로메틸) 페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.95 g, 77%)를 무색 점착성 액체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 611.8(M + H)+ 단일 동위원소 질량 609.10
N-({5-브로모-2-[(2-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}페닐)설판일]-3-(트라이플루오로메틸) 페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(5.5 g, 9.55 mmol, 톨루엔(88 ㎖) 중)의 교반된 용액에 페닐 보론산(1.75 g, 14.3 mmol), Na2CO3(3.03 g, 28.6 mmol), 물(22 ㎖), 혼합물을 10분 동안 아르곤 대기 하에 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(1.5 g, 0.955 mmol)를 첨가하고 5분 동안 재차 탈기하였다. 반응 생성물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조생성물을 정상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸아세테이트 50%로 용리함)로 정제하여 N-({2-[(2-{[(3급-부틸다이메틸실릴) 옥시] 메틸} 페닐) 설판일]-5-페닐-3-(트라이플루오로메틸) 페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.7 g, 81%)를 황색 고체로서 수득하였다.
N-({2-[(2-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}페닐)설판일]-5-페닐-3-(트라이플루오로메틸) 페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.5 g, 2.47 mmol, MeOH(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(6 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-4-페닐-6-(트라이플루오로메틸) 페닐] 설판일} 페닐) 메탄올 하이드로클로라이드(1.5 g, 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다.
LC-MS: m/z = 390.2(M + H)+ 단일 동위원소 질량 389.11
(2-{[2-(아미노메틸)-4-페닐-6-(트라이플루오로메틸) 페닐] 설판일}페닐) 메탄올 하이드로클로라이드(3.5 g, 9 mmol, 5% NaHCO3(250 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc N-하이드록시숙신이미드 에스터(3.03 g, 9 mmol,CH3CN(70 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일-5-페닐-3-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]카바메이트(3.7 g, 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다.
LC-MS: m/z = 594.3(M + H - H2O)+ 단일 동위원소 질량 611.17
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(2-{[2-(하이드록시메틸) 페닐] 설판일}-5-페닐-3-(트라이플루오로메틸) 페닐) 메틸] 카바메이트(3.5 g, 5.7 mmol, DCM/THF(1:1, 160 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(7.47 g, 85.9 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조생성물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 10%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({2-[(2-포름일페닐)설판일]-5-페닐-3-(트라이플루오로메틸) 페닐}메틸)카바메이트(3.2 g, 91%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 592.4(M + H - H2O)+ 단일 동위원소 질량 609.16
Figure pct00160
중간체 81
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-6-페닐페닐} 메틸)카바메이트
Figure pct00161
N-[(6-브로모-3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(8.9 g, 19.2 mmol, DCM(50 ㎖) 중)의 교반된 용액에 이미다졸(3.9 g, 57.6 mmol) 및 TBDMSCl(4.33 g, 28.8 mmol)을 0℃에서 첨가하고 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 NaHCO3 수용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 콤비플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 20%)로 정제하여 N-({6-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(9 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 578.6 [M+H]+.
화합물 N-({6-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.5 g, 2.6 mmol, 다이옥산(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 페닐 보론산(411 mg, 3.4 mmol), Na2CO3(825 mg, 7.8 mmol), 물(5 ㎖)을 첨가하고 10분 동안 아르곤 대기 중에서 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(150 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고 5분 동안 재차 탈기하였다. 반응 생성물을 120℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 셀리이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-6-페닐페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.3 g)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 575.0 [M+H]+.
N N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-6-페닐페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.3 g, 2.26 mmol, MeOH(20 ㎖) 중), 의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(10 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-3-페닐페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(890 mg, 조질)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-3-페닐페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(890 mg, 2.3 mmol, 5% NaHCO3(10 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(762 mg, 2.3 mmol, 아세토니트릴(20 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-6-페닐페닐) 메틸]카바메이트(1.2 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 578.8 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-6-페닐페닐) 메틸]카바메이트(1.2 g, 2.1 mmol, DCM/THF(1:1, 40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(3.6 g, 41.4 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 증발시켜 조물질을 수득하고, 이를 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 10 내지 40%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-6-페닐페닐} 메틸) 카바메이트(710 mg)를 98% 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 576.8 [M+H]+.
Figure pct00162
중간체 82
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-{[5-(3-{[(3급-부톡 시 ) 카본일] 아미노} 피롤리딘-1-일)-3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일) 설판일] 페닐] 메틸} 카바메이트
Figure pct00163
N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(750 mg, 1.3 mmol, 톨루엔(7 ㎖) 중)의 교반된 용액에 3급-부틸 피롤리딘-3-카복실레이트(290.5 mg, 1.5 mmol) 및 나트륨 3급 부톡사이드(337.3 mg, 3.5 mmol) 아르곤 대기에서 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 2-다이3급 부틸 포스피노 바이페닐(34.9 mg, 0.12 mmol) 및 Pd(dba)2(59.8 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 콤비플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 60%)으로 정제하여 3급-부틸 N-(1-{4-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일) 설판일]-3-클로로-5-{[(2-메틸프로판-2-설핀일) 아미노] 메틸} 페닐} 피롤리딘-3-일)카바메이트(450 mg)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 683.1 [M+H]+.
3급-부틸 N-(1-{4-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-{[(2-메틸프로판-2-설핀일)아미노]메틸}페닐}피롤리딘-3-일) 카바메이트(900 mg, 1.3 mmol, THF(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 TBAF(1M THF(1.9 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물, 염수 용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 3급-부틸 N-[1-(3-클로로-4-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-{[(2-메틸프로판-2-설핀일)아미노]메틸}페닐)피롤리딘-3-일]카바메이트(700 mg)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 568.6 [M+H]+.
3급-부틸 N-[1-(3-클로로-4-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-{[(2-메틸프로판-2-설핀일)아미노]메틸}페닐)피롤리딘-3-일]카바메이트(700 mg, 1.2 mmol, MeOH(8 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(4 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜 3급-부틸 N-{1-[3-(아미노 메틸)-5-클로로-4-{[3-(하이드록시메틸) 피리딘-2-일] 설판일} 페닐] 피롤리딘-3-일} 카바메이트 하이드로클로라이드(600 mg)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 464.9 [M+H]+.
3급-부틸 N-{1-[3-(아미노메틸)-5-클로로-4-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐]피롤리딘-3-일}카바메이트 HCl 염(600 mg, 1.3 mmol, 5% NaHCO3(10 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(436.0 mg, 1.3 mmol, 다이옥산(10 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[5-(3-{[(3급-부톡시) 카본일] 아미노} 피롤리딘-1-일)-3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸) 피리딘-2-일] 설판일} 페닐] 메틸} 카바메이트(700 mg)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 687.0 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[5-(3-{[(3급-부톡시)카본일]아미노}피롤리딘-1-일)-3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐]메틸}카바메이트(700 mg, 1.02 mmol), DCM:THF(1:1, 20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(1.8 g, 20.4 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 30 내지 80%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[5-(3-{[(3급-부톡시) 카본일] 아미노} 피롤리딘-1-일)-3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일) 설판일] 페닐] 메틸} 카바메이트(250 mg)를 96% LC-MS 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 685.1 [M+H]+.
Figure pct00164
중간체 83
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-{[3- 클로로 -5-(3, 6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-2-[(3-포름일피리딘-2-일) 설판일] 페닐] 메틸} 카바메이트
Figure pct00165
N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.2 g, 2.1 mmol, 다이옥산(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(567 mg, 2.7 mmol), Na2CO3(660 mg, 6.2 mmol), 물(5 ㎖)을 첨가하고 10분 동안 아르곤 대기 중에서 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(120 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고 5분 동안 재차 탈기하였다. 반응 생성물을 120℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 셀리이트 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.2 g)를 황색 점착성 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 580.9 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.2 g, 2.0 mmol, MeOH(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(5 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노 메틸)-6-클로로-4-(3, 6-다이하이드로-2H-피란-4-일) 페닐] 설판일} 피리딘-3-일) 메탄올 하이드로클로라이드(820 mg)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 362.8 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노 메틸)-6-클로로-4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드(820 mg, 2.0 mmol, 5% NaHCO3(10 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(692 mg, 2.0 mmol, 아세토니트릴(20 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[3-클로로-5-(3, 6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-2-{[3-(하이드록시메틸) 피리딘-2-일] 설판일} 페닐] 메틸} 카바메이트(5 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 584.9 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[3-클로로-5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐]메틸}카바메이트(1.0 g, 1.7 mmol, DCM:THF(1:1, 40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(2.97 g, 34.2 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 10 내지 40%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[3-클로로-5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]페닐]메틸}카바메이트(550 mg)를 94% LC-MS 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 582.8 [M+H]+.
Figure pct00166
중간체 84
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-(피라진-2-일)페닐} 메틸)카바메이트
Figure pct00167
N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.5 g, 2.6 mmol, 다이옥산(12 ㎖) 중)의 교반되고 탈기된 용액에4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(1.6 g, 6.2 mmol) 및 칼륨 아세테이트(1.0 g,10.4 mmol), PdCl2dppf(424 mg, 0.52 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고,여과물을 감압 하에 증발시켜 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.6 g)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 625.3 [M+H]+.
2-브로모피라진(500 mg, 3.1 mmol, 다이옥산(5 ㎖) 중)의 교반된 용액에 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.3 g, 3.7 mmol), Na2CO3(1.0 g, 9.4 mmol), 물(2 ㎖)을 첨가하고 10분 동안 아르곤 대기 중에서 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(363 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고 5분 동안 재차 탈기하였다. 반응 생성물을 120℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(DCM 중 메탄올 0 내지 10%)으로 정제하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(피라진-2-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(450 mg)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 577.1 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(피라진-2-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(450 mg,0.781 mmol, MeOH(8 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(4 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(피라진-2-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(400 mg)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 358.9 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(피라진-2-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(400 mg, 1.1 mmol, 5% NaHCO3(6 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(376 mg, 1.1 mmol, 다이옥산(6 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(피라진-2-일)페닐)메틸]카바메이트(500 mg, 조질)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 581.1 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(피라진-2-일)페닐)메틸]카바메이트(500 mg, 0.86 mmol, DCM:THF(1:1, 20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(1.49 g, 17.24 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고,여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 10 내지 80%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-(피라진-2-일)페닐} 메틸)카바메이트(130 mg)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 578.8 [M+H]+.
Figure pct00168
중간체 85
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({3- 클로로 -2-[(3- 포름일피리딘 -2- 일 )설판 일 ]-6-(모르폴린-4-일)페닐}메틸)카바메이트
Figure pct00169
2-머캅토 니코틴산(719 mg, 4.6 mmol, DMF(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 NaH(60%, 336 mg, 8.4 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 6-브로모-3-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드(5 g, 4.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, K2CO3(1.74 g, 12.6 mmol)을 첨가한 후, MeI(0.8 ㎖, 12.6mmmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 15%)으로 정제하여 메틸 2-[(3-브로모-6-클로로-2-포름일페닐)설판일]피리딘-3-카복실레이트(800 mg, 49%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 388.0 [M+H]+.
화합물 메틸 2-[(3-브로모-6-클로로-2-포름일페닐)설판일]피리딘-3-카복실레이트( 1.3 g, 3.4 mmol, 톨루엔(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 모르폴린(352 mg, 4.0 mmol) 및 Cs2CO3(2.9 g, 9.1 mmol) 아르곤 대기에서 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 잔트포스(175 mg, 0.3 mmol), Pd2(dba)3(247 mg,0.27 mmol)을 첨가하고 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 콤비플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 20 내지 60%)으로 정제하여 메틸 2-{[6-클로로-2-포름일-3-(모르폴린-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-카복실레이트(260 mg)를 갈색 점착색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 393.0 [M+H]+.
메틸 2-{[6-클로로-2-포름일-3-(모르폴린-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-카복실레이트(550 mg,1.4 mmol, THF(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(170 mg, 1.40 mmol), Ti(OEt)4(1.5 ㎖, 7.0 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 45분 동안 가열하였다. 반응 생성물을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 급냉각하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 에틸 2-[(6-클로로-2-{[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸}-3-(모르폴린-4-일)페닐)설판일]피리딘-3-카복실레이트(600 mg,조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: 509.6 [M+H]+.
2-[(6-클로로-2-{[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸}-3-(모르폴린-4-일)페닐)설판일]피리딘-3-카복실레이트(600 mg, 1.2 mmol, THF(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LAH(THF 중 2 M, 1.2 ㎖, 2.3 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-6-(모르폴린-4-일)페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드( 530 mg, 조질)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 469.6 [M+H]+.
N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-6-(모르폴린-4-일)페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(530 mg, 1.1 mmol, MeOH(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(5 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-3-(모르폴린-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(450 mg)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 365.8 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-3-(모르폴린-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(450 mg, 1.2 mmol, 5% NaHCO3(10 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(415.7 mg, 1.2 mmol, 다이옥산(10 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 20 내지 60%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-6-(모르폴린-4-일) 페닐) 메틸]카바메이트(300 mg)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 588.0 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-6-(모르폴린-4-일) 페닐) 메틸]카바메이트(300 mg, 0.51 mmol, DCM:THF(1:1, 12 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(888 mg, 10.2 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(3헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-6-(모르폴린-4-일)페닐}메틸)카바메이트(160 mg)를 97% LC-MS 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 585.8 [M+H]+.
Figure pct00170
중간체 86
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-(피리다진-4-일) 페닐}메틸)카바메이트
Figure pct00171
화합물 N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.2 g, 2.1 mmol, 다이옥산(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 (피리다진-4-일)보론산(514 mg, 2.5 mmol), Na2CO3(661 mg, 6.4 mmol), 물(5 ㎖)을 첨가하고 10분 동안 아르곤 대기 중에서 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(240 mg,0.21 mmol)를 첨가하고 5분 동안 재차 탈기하였다. 반응 생성물을 120℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 셀리이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(DCM 중 메탄올 1 내지 5%)으로 정제하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(피리다진-4-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(400 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 576.8 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(피리다진-4-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(400 mg, 0.7 mmol, MeOH(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(5 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(피리다진-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(250 mg)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 358.7 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(피리다진-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(250 mg, 0.7 mmol, 5% NaHCO3(5 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(235 mg, 0.7 mmol, 아세토니트릴(5 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(피리다진-4-일)페닐)메틸]카바메이트(300 mg, 조질)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 581.1 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(피리다진-4-일)페닐)메틸]카바메이트(300 mg, 0.5 mmol, DCM/THF(1:1, 10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(900 mg, 10.4 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 30 내지 80%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-(피리다진-4-일) 페닐}메틸)카바메이트(130 mg)를 95.2% LC-MS 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 578.7 [M+H]+.
Figure pct00172
중간체 87
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-페닐 페닐}메틸)카바메이트
Figure pct00173
화합물 N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.2 g, 1.9 mmol, 톨루엔(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 페닐 보론산(311 mg, 2.5 mmol), Na2CO3(625 mg, 5.9 mmol), 물(5 ㎖)을 첨가하고 15분 동안 아르곤 대기에서 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(114 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고 5분 동안 재차 탈기하였다. 반응 생성물을 110℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 셀리이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시] 메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-페닐페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.2 g)를 무색 점착성 고체로서 수득하였다. LC-MS: 575.3 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-페닐페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.2 g, 2.1 mmol, MeOH(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(5 ㎖) 중)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-페닐페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(800 mg)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 356.9 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-페닐페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(800 mg, 2.0 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(685 mg, 2.0 mmol, 아세토니트릴(40 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-페닐페닐)메틸]카바메이트(1.5 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 579.3 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-페닐페닐)메틸]카바메이트(1.5 g, 1.9 mmol, DCM:THF(1:1, 40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(3.3 g, 38 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 20%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-페닐페닐}메틸) 카바메이트(800 mg)를 96% LC-MS 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 577.0 [M+H]+.
Figure pct00174
중간체 88
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({3- 클로로 -2-[(3- 포름일피리딘 -2- 일 )설판 일 ]-5-(피리딘-2-일)페닐}메틸)카바메이트
Figure pct00175
N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2 g, 3.5 mmol, 톨루엔(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-(트라이부틸스탄닐)피리딘(1.9 g, 5.2 mmol) 및 LiCl(44 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고 아르곤 대기에서 10분 동안 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(400 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물 셀리이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 60%)으로 정제하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(피리딘-2-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.4 g)를 무색 점착성 액체로서 수득하였다. LC-MS: 576.2 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(피리딘-2-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.4 g, 2.4 mmol, MeOH(12 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(6 ㎖) 중)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(피리딘-2-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(850 mg)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 357.8 [M+H]+.
((2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(피리딘-2-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(850 mg, 2.2 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(727 mg, 2.2 mmol, 아세토니트릴(40 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(피리딘-2-일)페닐)메틸]카바메이트(1.2 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 580.2 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(피리딘-2-일)페닐)메틸]카바메이트(1.2 g, 2.1 mmol, DCM:THF(1:1, 40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(3.6 g, 41.4 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-(피리딘-2-일)페닐}메틸)카바메이트(800 mg)를 98.0% LC-MS 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 578.1 [M+H]+.
Figure pct00176
중간체 89
(9H- 플루오렌 -9-일) 메틸 5- 브로모 -3- 클로로 -2-((2- 포름일페닐 ) 티오 ) 벤질카바메이트
Figure pct00177
다이이소프로필아민(4.02 g, 5.66 ㎖, 39.7 mmol, 1.04 당량, THF(28 ㎖) 중)의 용액에 n-부틸리튬(1.6 M, 헥산 중, 24.8 ㎖, 39.7 mmol, 1.04 당량)을 10분 동안 -20℃에서 적가하고 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃까지 냉각한 후 4-브로모-2-클로로-1-플루오로벤젠(8 g, 38.2 mmol, 1 당량)을 20분 동안 적가하고, 황색 현탁액을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, N,N-다이메틸포름아미드(4.19 g, 4.44 ㎖, 57.3 mmol, 1.5 당량)를 적가(5분, 발열반응)하고, 냉각욕을 제거하고 혼합물을 -20℃까지 가온하여 완전한 전환을 수득하였다. -20℃에서, 투명 용액을 포화 NH4Cl(80 ㎖)로 급냉각하고 TBME(80 ㎖)로 추출하였다. 수성 층을 TBME(40 ㎖)로 재차 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물(9.03 g, 100%)을 플래시-크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여 5-브로모-3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(6.88 g, 76%)를 백색 고체로서 수득하였다.
GC-MS: m/z = 236.9(M + H)+(단일 동위원소 질량 235.90)
5-브로모-3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(1.19 g, 5 mmol, 1 당량, DMF(12 ㎖) 중)의 용액에 22℃에서 메틸 2-머캅토벤조에이트(867 mg, 709 ㎕, 5 mmol, 1 당량)에 이어 칼륨 카보네이트(691 mg, 5 mmol, 1 당량)를 첨가하고 22℃에서 5분 동안 교반하여 거의 완전한 전환을 수득하였다. 30분 후, 진한 현탁액을 물(25 ㎖)로 급냉각하고 에틸 아세테이트(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 고체를 함유하는 유기 층을 합치고, 고체를 여과하고 에틸 아세테이트(2 x 6 ㎖)로 세척하고 HV에서 건조시켜 메틸 2-((4-브로모-2-클로로-6-포름일페닐)티오)벤조에이트(1.5 g, 3.89 mmol, 77.8 % 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
GC-MS: m/z = 325.9(M + H - HCOOMe)+ 단일 동위원소 질량 383.92(P1)
메틸 2-((4-브로모-2-클로로-6-포름일페닐)티오)벤조에이트(1.43 g, 3.71 mmol, 1 당량) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드(449 mg, 3.71 mmol, 1 당량, THF(16 ㎖) 중)의 현탁액에 22℃에서 티타늄(IV)에톡사이드(4.23 g, 3.84 ㎖, 18.5 mmol, 5 당량)를 첨가하여 투명 황색 용액을 수득한 후 가열하여 환류하고 70℃에서 1시간 동안 교반하여 거의 완전한 전환을 수득하였다. 총 3시간 후, 투명 황색 용액을 22℃까지 냉각시키고 NaCl(20 ㎖)로 급냉각하였다. 혼합물을 다이칼라이트(dicalite)를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(2 x 20 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 건조시키고 증발시켜 (E)-메틸 2-((4-브로모-2-(((3급-부틸설핀일)이미노)메틸)-6-클로로페닐)티오)벤조에이트(1.73 g, 3.54 mmol, 95.4 % 수율)(1.73 g, 95%)를 연황색 포말로서 수득하였다.
NMR: 에틸-에스터와 메틸-에스터의 혼합물, P2/P1 약 3:2 --> 수율이 보정되어야 함(약 94%).
LC-MS: m/z = 488.0 및 490.0(M + H)+(P1) 및 제2 피크(P2)에 대하여 502.0 및 504.0(M + H)+ (P2)
(E)-메틸 2-((4-브로모-2-(((3급-부틸설핀일)이미노)메틸)-6-클로로페닐)티오)벤조에이트(1.679 g, 3.43 mmol, 1 당량, THF(17 ㎖) 중)의 용액에 22℃에서 LiBH4(748 mg, 34.3 mmol, 10 당량)를 첨가하고, 그 동안 색상이 즉시 강렬한 녹색으로 변화하였고, 온도가 31℃까지 증가하였다. 혼합물을 10분 동안 22℃까지 교반하여 이중 결합의 거의 완전한 환원이되, 여전히 에스터인 것을 수득하였다. 그 동안의 반응 혼합물을 50℃까지 가온하고 50℃에서 총 20시간 동안 교반하였다: 완전한 전환을 수득하였다. 혼합물을 22℃까지 냉각하고 포화 NH4Cl(50 ㎖)에 의해 적하방식으로 급냉각하고 EtOAc(1 x 50 ㎖)로 완전히 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl(50 ㎖)로 세척하고 건조시키고 증발시켜 1.53 g(96%)의 조생성물을 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하고 DCM 3 ㎖ 중에 현탁시키고 고체를 여과 제거하고 DCM(1 x 2 ㎖)과 4:1 헵탄/EtOAc(2 x 4 ㎖)의 혼합물로 세척하고 HV에서 건조시켜 화합물 P-1.1(811 mg, 51%)를 백색 고체로서 수득하였다. NMR: 양호하되, 보란-신호를 함유함; LC-MS: m/z = 462.0(M + H)+. 보란 착물을 파괴하기 위해, P-1.1을 THF/EtOAc 2:5(70 ㎖) 중에 용해시키고 5% KH2PO4(75 ㎖ - pH 5) 및 포화 NaCl(75 ㎖)로 추출하고; 유기 층을 건조시키고 증발시켜 N-(5-브로모-3-클로로-2-((2-(하이드록시메틸)페닐)티오)벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(P-1.1 = 766 mg, 48%)를 백색 고체로서 수득하였다. NMR: 양호; LC-MS: m/z = 462.1(M + H)+. 앞서 수득된 여과물을 플래시-크로마토그래피(실리카 겔, 40 g, 헵탄 중 EtOAc 30 내지 90%, 이어서 DCM 중 MeOH 9%)로 정제하여 추가 생성물 P-1.2(363 mg, 23%)를 백색 고체로서 수득하였다. NMR: 양호 - 순수함; LC-MS: m/z = 단일 동위원소 질량460.99 표시(remark)에 대하여 462.0(M + H)+: 순수한 생성물의 총 질량: P-1.1 + P-1.2 = 1.129 g = 71%
N-(5-브로모-3-클로로-2-((2-(하이드록시메틸)페닐)티오)벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(330 mg, 713 ㎛ol, 1 당량, 메탄올(3.3 ㎖) 중)의 현탁액에 0℃에서 4M HCl(다이옥산(1.78 ㎖, 7.13 mmol, 10 당량) 중)을 첨가하고 22℃까지 가온하고, 고체를 완전히 용해시키고, 이를 22℃에서 30분 동안 교반하여 완전한 전환을 수득하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 HV에서 건조시켜(2-((2-(아미노메틸)-4-브로모-6-클로로페닐)티오)페닐)메탄올 하이드로클로라이드(334 mg, 119%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 358.0(M + H)+(유리 아민 MW 358.68; 356.96 단일 동위원소 질량)
(2-((2-(아미노메틸)-4-브로모-6-클로로페닐)티오)페닐)메탄올 하이드로클로라이드(267 mg, 676 ㎛ol, 1 당량, 메탄올(15 ㎖) 중)의 용액에 22℃에서 피리딘(214 mg, 219 ㎕, 2.7 mmol, 4 당량)에 이어 (9H-플루오렌-9-일)메틸(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트(239 mg, 709 ㎛ol, 1.05 당량, 메탄올(3 ㎖) 중)의 현탁액을 첨가하고 22℃에서 1시간 동안 교반하였으나 여전히 석출물(educt)이 검출되었다. 총 16시간 초과 후, 고체가 침전되었고, 전환이 거의 완전하였다. 고체를 여과 제거하고 메탄올(2 x 3 ㎖)로 세척하고 고진공에서 건조시켜 (9H-플루오렌-9-일)메틸 5-브로모-3-클로로-2-((2-(하이드록시메틸)페닐)티오)벤질카바메이트(230 mg, 59%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 단일 동위원소 질량 579.03에 대하여 562.0(M + H - H2O)+
(9H-플루오렌-9-일)메틸 5-브로모-3-클로로-2-((2-(하이드록시메틸)페닐)티오)벤질카바메이트(205 mg, 353 ㎛ol, 1 당량, THF(7 ㎖) 및 DCM(7 ㎖) 중)(모든 고체가 용해될 때까지 약간 가온함)의 용액에 22℃에서 망간 다이옥사이드(614 mg, 7.06 mmol, 20 당량)를 첨가하고, 22℃에서 3시간 동안 교반하여 완전한 전환을 수득하였다. 혼합물을 여과하고(0.45 RC 주사기-필터) THF/DCM 1:1(2 x 2 ㎖)로 세척하고 여과물을 증발시켜 193 mg의 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 6 ㎖ DCM/MeOH 1:1에서 현탁시키고, 고체를 여과 제거하고 MeOH(1 x 2 ㎖) 및 DCM(1 x 2 ㎖)로 세척하고 HV에서 건조시켜 표제 화합물(99 mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다.
여과물을 농축하고(DCM을 제거함), 생성된 여과액을 재차 여과하였다. 고체를 MeOH(2 x 2 ㎖)로 세척하고 HV에서 건조시켜 표제 화합물(60 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 단일 동위원소 질량 577.01(분자량에 비해 약한 이온화; 물 손실 후 벤질 양이온에 대한 주 신호)에 대하여 560.0(M + H - H2O)+; 총 수율: 159 mg = 78%
Figure pct00178
중간체 90
(9H-플루오렌-9-일)메틸((2,5-다이클로로-3-((2-포름일페닐)티오)피리딘-4-일)메틸)카바메이트
Figure pct00179
상기 물질을 중간체 68과 유사하게, 2,3,5-트라이클로로이소니코틴알데히드 및 메틸 2-머캅토벤조에이트로부터 출발하여 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체(2.7 g)로서 수득하였다.
Figure pct00180
중간체 91
(9H-플루오렌-9-일)메틸((2-클로로-5-((2-포름일페닐)티오)피리딘-4-일)메틸)카바메이트
Figure pct00181
상기 물질을 중간체 68과 유사하게, 2-클로로-5-플루오로이소니코틴알데히드 및 메틸 2-머캅토벤조에이트로부터 출발하여 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체(220 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 501.2 [(M+H)+].
중간체 92
(9H-플루오렌-9- 일 )메틸 3- 클로로 -2-((3- 포름일피리딘 -4- 일 ) 티오 )-5-(트라이플루오로메틸)벤질카바메이트
Figure pct00182
3-클로로-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈알데히드(5 g, 22.07 mmol, THF(100 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.675 g, 22.07 mmol) 및 Ti(OEt)4(23.3 ㎖, 110.35 mmol)를 첨가하고 70℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 용액으로 급냉각하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고 여과하였다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 5%로 용리하는 용매)로 정제하여 N-[(1Z)-[3-클로로-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸리덴]-2-메틸 프로판-2-설핀아미드(5.54 g, 76.13%)를 황색 액체로서 수득하였다. LC-MS: 330.1[M+H]+.
Na2S·xH2O(0.473 g, 6.07 mmol, DMA(30 ㎖)의 현탁액에 MgSO4(4 g)를 첨가하고 105℃까지 1시간 동안 가열하였다. 이어서, N-[(1Z)-[3-클로로-2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸리덴]-2-메틸 프로판-2-설핀아미드(1 g, 3.03 mmol, DMA(2 ㎖) 중), MgSO4(0.2 g)를 반응 혼합물에 동일 온도에서 첨가하고, 가열을 재차 1시간 동안 계속 하였다. 이어서, 반응 혼합물 0℃까지 냉각하고, Ac2O(1.2 ㎖, 6.07 mmol)를 서서히 첨가하고 0℃에서 재차 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 물로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 (또 다른 평행 회분과 합쳐) 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 6%의 용리 용매)로 정제하여 N-[(1Z)-[2-(아세틸설판일)-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸) 페닐]메틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.12 g, 48%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 385.7 [M+H]+.
N-[(1Z)-[2-(아세틸설판일)-3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸리덴]-2-메틸 프로판-2-설핀아미드(160 mg, 0.42 mmol, THF(5 ㎖) 중)의 용액을 아르곤으로 탈기한 후, DTT(64 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, NaBH4(156.9 mg, 4.15 mmol)를 반응 혼합물에 분획으로 첨가하고 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(아르곤으로 탈기됨)로 급냉각하고 에틸 아세테이트(아르곤으로 탈기됨)로 0℃에서 추출하였다. 유기 층을 분리하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축(모든 과정이 아르곤 대기 하에서 수행됨)하여 N-{[3-클로로-2-설판일-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸}-2-메틸 프로판-2-설핀아미드(130 mg, 조질)를 연황색 고체를 수득하고, 이를 그대로 후속 단계에 사용하였다. LC-MS: 344.2 [M-H]-.
N-{[3-클로로-2-설판일-5-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸}-2-메틸프로판-2-설핀아미드(조질, 100 mg, 0.29 mmol, 다이옥산(아르곤으로 탈기됨, 3 ㎖) 중)의 교반된 용액에 DTT(44.6 mg, 0.29 mmol), 4-클로로피리딘-3-카브알데히드(49.1 mg, 0.35 mmol), DIPEA(0.2 ㎖, 1.16 mmol)를 첨가하고 아르곤으로 정화하였다. 이어서, 잔트포스(16.7 mg, 0.03 mmol), Pd2(dba)3(13.2 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 재차 정화하고 110℃까지 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%로 용리하는 용매)로 정제하여 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-4-일)설판일]-5-(트라이플루오로메틸)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(61 mg, 42%, 2개의 단계에 걸침)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 451.02 [M+H]+.
N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-4-일)설판일]-5-(트라이플루오로메틸)페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(700 mg, 1.55 mmol, THF(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 NaBH4(88.1 mg, 2.33 mmol)를 분할로 0℃에서 첨가하고 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액(15 ㎖)으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-4-일]설판일}-5-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(685 mg, 조질)로서 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 452.8 [M+H]+.
N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-4-일]설판일}-5-(트라이플루오로메틸) 페닐)메틸]-2-메틸 프로판-2-설핀아미드(조질, 680 mg, 1.5 mmol, MeOH(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4N HCl(다이옥산(20 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 (4-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(트라이플루오로메틸) 페닐] 설판일}피리딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드(566 mg, 조질)를 갈색 고체로서 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 348.6 [M+H]+.
(4-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(트라이플루오로메틸) 페닐] 설판일} 피리딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드(조질, 560 mg, 1.45 mmol, 5% 수성 NaHCO3(15 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(490.3 mg, 1.45 mmol, 아세토니트릴(25 ㎖) 중)를 첨가하고 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고(25 ㎖) 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 80%로 용리하는 용매)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸) 피리딘-4-일]설판일}-5-(트라이플루오로메틸) 페닐)메틸] 카바메이트(305 mg, 49%, 3개의 단계에 걸침)를 수득하였다. LC-MS: 570.6 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-4-일] 설판일}-5-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸]카바메이트(410 mg, 0.72 mmol, DCM(10 ㎖) 및 THF(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(624.2 mg, 7.18 mmol)를 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 20%로 용리하는 용매)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-4-일)설판일]-5-(트라이플루오로메틸) 페닐} 메틸) 카바메이트(151 mg, 37%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 569.2 [M+H]+.
Figure pct00183
중간체 93
(9H-플루오렌-9-일)메틸((5-클로로-4-((3-포름일피리딘-2-일)티오)피리딘-3-일)메틸)카바메이트
Figure pct00184
상기 물질을 중간체 78과 유사하게, 4,5-다이클로로니코틴알데히드 및 2-머캅토니코틴산으로부터 출발하여 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 포말(151 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 502.1 [(M+H)+].
중간체 94
(9H-플루오렌-9-일)메틸((5-클로로-4-((2-포름일페닐)티오)피리딘-3-일)메틸)카바메이트
Figure pct00185
상기 물질을 중간체 77과 유사하게, 4,5-다이클로로니코틴알데히드 및 메틸 2-머캅토벤조에이트로부터 출발하여 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 포말(361 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 501.1 [(M+H)+].
중간체 95
(9H-플루오렌-9-일)메틸((2-클로로-5-((3-포름일피리딘-2-일)티오)피리딘-4-일)메틸)카바메이트
Figure pct00186
압력관 내에서, 2-머캅토니코틴산(2.5 g, 16.1 mmol, 1 당량) 및 Na2CO3(5.12 g, 48.3 mmol, 3 당량, DMSO(53.7 ㎖) 중)의 혼합물을 아르곤으로 살포하였다. 이어서, 2-클로로-5-플루오로이소니코틴알데히드(2.57 g, 1.79 ㎖, 16.1 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 관을 밀폐하고, 반응 혼합물 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 다이메틸 설페이트(6.1 g, 4.62 ㎖, 48.3 mmol, 3 당량)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 25% 수성 암모니아(4.5 g, 5 ㎖, 66.1 mmol, 4.1 당량) 및 물(5 ㎖)의 용액을 서서히 최고 24℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄/ 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하였다. 메틸 2-((6-클로로-4-포름일피리딘-3-일)티오)니코티네이트를 황색 고체(848 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 309.0 [(M+H)+].
중간체 96
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({3- 클로로 -2-[(3- 포름일피리딘 -2- 일 ) 설판일]-5-[2-(모르폴린-4-일) 피리딘-4-일] 페닐} 메틸) 카바메이트
Figure pct00187
N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.5 g, 2.6 mmol, 다이옥산(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4-[4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]모르폴린(905 mg, 3.12 mmol), Na2CO3(827 mg, 7.8 mmol), 물(5 ㎖)을 첨가하고 10분 동안 아르곤 대기 중에서 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(300 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고 5분 동안 재차 탈기하였다. 반응 생성물을 120℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 100 내지 200 메시; 헥산 중 EtOAc 50 내지 90%)로 정제하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴) 옥시] 메틸} 피리딘-2-일) 설판일]-3-클로로-5-[2-(모르폴린-4-일) 피리딘-4-일] 페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.5 g, 63%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 661.5 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴) 옥시] 메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-[2-(모르폴린-4-일) 피리딘-4-일]페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.5 g, 1.7 mmol, MeOH(20 ㎖) 중), 의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(10 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노 메틸)-6-클로로-4-[2-(모르폴린-4-일) 피리딘-4-일] 페닐] 설판일} 피리딘-3-일) 메탄올 하이드로클로라이드(900 mg)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: 443.2 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노 메틸)-6-클로로-4-[2-(모르폴린-4-일) 피리딘-4-일] 페닐] 설판일} 피리딘-3-일) 메탄올 하이드로클로라이드(900 mg,1.98 mmol, 5% NaHCO3(15 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(0.667 g, 1.98 mmol, 다이옥산(15 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 다이클로로메탄 중 메탄올 10%로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐)메틸]카바메이트(1.0 g)를 점착성 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 665.3 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐)메틸]카바메이트, DCM:THF(1:1, 20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(2.62 g, 30.1 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 100 내지 200 메시; 헥산 중 EtOAc 40 내지 70%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-[2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]페닐}메틸)카바메이트(290 mg)를 88.5% 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 663.2 [M+H]+.
Figure pct00188
중간체 97
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-{[3-클로로-5-(2-클로로피리딘-4-일)-2-[(3-포름일피리딘-2-일) 설판일] 페닐] 메틸} 카바메이트
Figure pct00189
N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.5 g, 4.3 mmol, 다이옥산(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 (2-클로로피리딘-4-일)보론산(818 mg, 5.2 mmol), Na2CO3(1.4 g,13 mmol), 물(10 ㎖)을 첨가하고 10분 동안 아르곤 대기 중에서 탈기하였다. Pd(PPh3)4(501 mg,0.43 mmol)를 첨가하고 5분 동안 재차 탈기하였다. 반응 생성물을 120℃까지 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조화합물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 100 내지 200 메시; 헥산 중 EtOAc 50 내지 90%)로 정제하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(2-클로로피리딘-4-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.8 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 609.8 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(2-클로로피리딘-4-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.8 g, 4.6 mmol, MeOH(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(15 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(2-클로로피리딘-4-일) 페닐] 설판일} 피리딘-3-일) 메탄올 하이드로클로라이드(1.5 g)를 회백색 또는 황백색 점착성 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: 392.2 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(2-클로로피리딘-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드(1.5 g, 3.8 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.3 g, 3.8 mmol, 다이옥산(20 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[3-클로로-5-(2-클로로피리딘-4-일)-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐]메틸}카바메이트(2.7 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 614.3 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[3-클로로-5-(2-클로로피리딘-4-일)-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐]메틸}카바메이트(DCM:THF(1:1, 40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(7.66 g, 88.1 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2 -; 100 내지 200 메시; 헥산 중 EtOAc 40 내지 80%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[3-클로로-5-(2-클로로피리딘-4-일)-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]페닐]메틸}카바메이트(1.5 g)를 96.46% 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 612.2 [M+H]+.
Figure pct00190
중간체 98
9 H - 플루오렌 -9- 일메틸 N -({3- 클로로 -2-[(3- 포름일피리딘 -2-일) 설판일 ]-5-(6-하이드록시피리딘-3-일) 페닐} 메틸 ) 카바메이트
Figure pct00191
밀폐된 관 내에서, N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.5 g, 4.3 mmol),(6-하이드록시피리딘-3-일)보론산(0.79 g, 5.6 mmol) 및 나트륨 카보네이트(1.38 g, 13 mmol)의 용액 1,4-다이옥산(20 ㎖) 및 물(5 ㎖) 중)을 아르곤으로 10분 동안 탈기하고 Pd(PPh3)4(0.25 g, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 조혼합물을 물로 증발시키고 EtOAc(100 ㎖ x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시켜 감압 하에 증발시켜 조화합물을 수득하고, 이를 콤비플래시(헥산 중 에틸 아세테이트 70%)로 정제하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(6-하이드록시피리딘-3-일)페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.0 g)를 주황갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 592.1 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(6-하이드록시피리딘-3-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.0 g, 1.69 mmol, MeOH(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(10 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 조화합물을 수득하고, 이를 다이에틸 에터(50 ㎖ x 2)로 세척하여 5-(3-클로로-5-에틸-4-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐)피리딘-2-ol 하이드로클로라이드(1.0 g, 조질)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 373.8 [M+H]+.
5-(3-클로로-5-에틸-4-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐) 피리딘-2-ol 하이드로클로라이드(1.0 g, 2.69 mmol, CH3CN(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 5% NaHCO3 용액(20 ㎖)에 이어 Fmoc-OSu(0.9 g, 2.69 mmol, CH3CN(10 ㎖) 중)를 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고(50.0 ㎖) 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수 용액(3 x 20 ㎖)으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(6-하이드록시피리딘-3-일)페닐)메틸]카바메이트(1.0 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 593.8 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(6-하이드록시피리딘-3-일)페닐)메틸]카바메이트(1.2 g, DCM(30 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(1.28 g, 3.02 mmol)을 분할로 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완결 후, 반응 혼합물 나트륨 바이카보네이트 용액에 붓고(100 ㎖) 유기 층을 분리 제거하였다. 유기 층을 나트륨 티오설페이트 용액(2 x 50 ㎖)으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하고, 생성된 조화합물을 콤비플래시(헥산 중 에틸 아세테이트 70%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-(6-하이드록시피리딘-3-일)페닐} 메틸)카바메이트(0.25 g92% LC-MS 순도를 갖는 주황갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 594.3 [M+H]+.
Figure pct00192
중간체 99
9 H - 플루오렌 -9- 일메틸 N -({3- 클로로 -5-[6-( 다이메틸아미노 )피리딘-3-일]-2-[(3-포름일피리딘-2-일) 설판일 ]페닐} 메틸)카바메이트
Figure pct00193
N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.5 g, 4.33 mmol), [6-(다이메틸아미노) 피리딘-3-일]보론산(0.93 g, 5.63 mmol) 및 나트륨 카보네이트(1.38 g, 13 mmol)의 용액(1, 4-다이옥산(20 ㎖) 및 물(5 ㎖) 중)을 아르곤으로 10분 동안 탈기하고 Pd(PPh3)4(0.25 g, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 120℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 조질 반응 혼합물을 물로 세척하고 EtOAc(100 ㎖ x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조화합물을 콤비플래시(헥산 중 에틸 아세테이트 80%)로 정제하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-[6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일]페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.85 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 618.8 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴) 옥시] 메틸} 피리딘-2-일) 설판일]-3-클로로-5-[6-(다이메틸아미노) 피리딘-3-일] 페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.85 g, 1.4 mmol, MeOH(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(8.0 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 조화합물을 수득하고, 이를 다이에틸 에터(50 ㎖ x 2)로 세척하여 [2-({2-클로로-4-[6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일]-6-에틸페닐}설판일)피리딘-3-일]메탄올 하이드로클로라이드(1.0 g)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 400.8 [M+H]+.
[2-({2-클로로-4-[6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일]-6-에틸페닐}설판일) 피리딘-3-일]메탄올 하이드로클로라이드(1.0 g, 조질, 2.5 mmol, CH3CN(20.0 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 5% NaHCO3(20 ㎖)에 이어 Fmoc-OSu(0.84 g, 2.5 mmol, CH3CN(30 ㎖) 중)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수 용액(3 x 20 ㎖)으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-5-[6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일]-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐}메틸)카바메이트(1.5 g)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 623.3 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-5-[6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일]-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐}메틸)카바메이트(1.5 g, DCM(30 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(1.12 g, 2.65 mmol)을 분할로 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물 나트륨 바이카보네이트 용액에 붓고(2 x 50 ㎖) 유기 층을 분리 제거하였다. 유기 층을 나트륨 티오설페이트 용액(2 x 50 ㎖)으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 콤비플래시(DCM 중 MeOH 2%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-5-[6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일]-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]페닐}메틸)카바메이트(0.35 g)를 91% LC-MS 순도를 갖는 주황갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 621.2 [M+H]+.
Figure pct00194
중간체 100
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[4-브로모-3- 클로로 -2-(2- 포름일페닐 )설판 일 -페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00195
다이이소프로필아민(5.02 g, 7.08 ㎖, 49.7 mmol, 1.04 당량, THF(35 ㎖) 중)의 기계적-교반된 용액에 n-부틸리튬(1.6 M 헥산, 중, 31 ㎖, 49.7 mmol, 1.04 당량)을 적가하고 5분 동안 -20℃에서 적가하고 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃까지 냉각한 후, 1-브로모-2-클로로-3-플루오로벤젠(10 g, 47.7 mmol, 1 당량, THF(10 ㎖) 중)의 용액을 20분 동안 적가하고, 진한 황색 현탁액을 -78℃에서 60분 동안 교반하였다. 이어서, N,N-다이메틸포름아미드(5.23 g, 5.55 ㎖, 71.6 mmol, 1.5 당량)을 5분 동안 적가(발열반응)하고, 냉각욕을 제거하고 혼합물을 -20℃까지 가온하여 완전한 전환을 수득하였다. -20℃에서, 투명한 황색 용액을 포화 NH4Cl(100 ㎖)로 급냉각하고 TBME(100 ㎖)로 추출하였다. 수성 층을 TBME(50 ㎖)로 재차 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 단지 50 mbar에서 단시간 동안 증발시켰다. 황색 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 10:1(약 30 ㎖)에 55℃에서 용해시키고, 1/3까지 농축하고 22℃에서 교반하는 동안 결정화가 시작되었다. 30분 후, 현탁액을 0℃까지 30분 동안 냉각하고, 고체를 여과 제거하고 헵탄(2 x 15 ㎖)으로 세척하고 건조(단시간)시켜 4-브로모-3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(5.27 g, 47%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
여과물을 증발시켜 플래시-크로마토그래피(실리카 겔, 70 g, 아이솔루트(isolute) 흡착제 HM-N 상에 흡착, 헵탄 중 EtOAc 0 내지 5%)로 정제하여 추가 화합물(4.073 g, 36%)을 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다.
GC-MS: m/z = 235.9 M.+(단일 동위원소 질량 235.90)
4-브로모-3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(4.073 g, 17.2 mmol, 1 당량, DMF(41 ㎖) 중)의 용액에 22℃에서 칼륨 카보네이트(2.37 g, 17.2 mmol, 1 당량)에 이어 메틸 2-머캅토벤조에이트(2.98 g, 2.43 ㎖, 17.2 mmol, 1 당량)(내부 온도가 24℃까지 상승하였고 수욕으로 냉각됨)를 첨가하고 1시간 동안 교반하여 완전한 전환을 수득하였다. 황색 유화액을 물(100 ㎖)로 급냉각(발열)하고 상 분리 없이 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 나트륨 클로라이드(5 g)을 첨가하여 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(1 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl(1 x 50 ㎖)로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래시-크로마토그래피(실리카 겔, 330 g, 아이솔루트 HM-N(10 g) 상에 흡착, 헵탄 중 EtOAc 0 내지 10%, 내지 20 내지 40%)로 정제하여 메틸 2-((3-브로모-2-클로로-6-포름일페닐)티오) 벤조에이트(2.546 g, 39%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 385.0(M + H)+ (단일 동위원소 질량 383.92)
메틸 2-((3-브로모-2-클로로-6-포름일페닐)티오)벤조에이트(2.48 g, 6.43 mmol, 1 당량) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드(779 mg, 6.43 mmol, 1 당량, THF(28 ㎖) 중)의 탁한 용액에 22℃에서 티타늄(IV)에톡사이드(7.33 g, 6.67 ㎖, 32.2 mmol, 5 당량)을 첨가하여 투명 황색 용액을 수득한 후 가열하여 환류하고 70℃에서 30분 동안 교반하여 완전한 전환을 수득하였다. 탁한 연황색 용액을 22℃까지 냉각하고 포화 NaCl(30 ㎖)로 급냉각하여 진한 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 다이칼라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(2 x 30 ㎖)로 세척하였다. 여과물(1-상-시스템)을 건조시키고 증발시켜 의 혼합물을(E)-메틸 2-((3-브로모-6-(((3급-부틸설핀일)이미노)메틸)-2-클로로페닐)티오)벤조에이트 및 (E)-에틸 2-((3-브로모-6-(((3급-부틸설핀일)이미노)메틸)-2-클로로페닐)티오)벤조에이트(3.04 g, 6.22 mmol, 97 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
NMR: 메틸-에스터와 에틸-에스터의 혼합물, 비: 약 3:1
LC-MS: m/z = 메틸-에스터에 대하여 488.0(M + H)+ (단일 동위원소 질량에 대하여 MW 486.97) 및 에틸-에스터에 대하여 502.0(M + H)+
(E)-메틸 2-((3-브로모-6-(((3급-부틸설핀일)이미노)메틸)-2-클로로페닐)티오)벤조에이트(3.04 g, 6.22 mmol, 1 당량, 3:1 메틸-에스터와 에틸-에스터의 혼합물, THF(60 ㎖) 중)의 용액에 22℃에서 리튬 수소화붕소(1.35 g, 62.2 mmol, 10 당량)를 수욕 하에 단번에 첨가하는 동안 색상이 즉시 강렬한 녹색으로 변화하였고, 내부 온도가 31℃까지 상승하였다. 탈색 (5분) 후, 혼합물을 50℃까지 가온하고 50℃에서 24시간 동안 교반하여 완전한 전환을 수득하였다. 혼합물을 22℃까지 냉각하고 포화 NH4Cl(50 ㎖)를 적가하여 급냉각(거품(effervescence) 및 발열반응-빙수욕으로 냉각됨)하고 에틸 아세테이트(1 x 50 ㎖)로 완전히 추출하였다. 유기 층을 5% KH2PO4(1 x 50 ㎖, pH 5, 보란-착물을 파괴하기 위함) 및 포화 NaCl(1 x 50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 조생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 고체를 50 ㎖ 에틸 아세테이트에 환류 하에 용해시키고, 22℃까지 냉각하는 동안 50 ㎖ 헵탄을 단번에 첨가하였다. 용액을 30분 동안 22℃에서 교반하는 동안 결정화가 시작되었다. 이어서, 5℃까지 냉각하고30분 동안 교반하고, 고체를 여과 제거하고 EtOAc/헵탄 1:1(1 x 20 ㎖) 및 펜탄(1 x 20 ㎖)으로 세척하고 HV에서 건조시켜 N-(4-브로모-3-클로로-2-((2-(하이드록시메틸)페닐)티오)벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.296 g, 80%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 484.0(M + Na)+ (단일 동위원소 질량 460.99)
N-(4-브로모-3-클로로-2-((2-(하이드록시메틸)페닐)티오)벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.5 g, 3.24 mmol, 1 당량, 메탄올(15 ㎖) 중)의 현탁액에 0℃에서 4M HCl(다이옥산(8.1 ㎖, 32.4 mmol, 10 당량) 중)을 첨가하고 22℃까지 가온하는 동안 고체를 완전히 용해시키고 22℃에서 60분 동안 교반하여 완전한 전환을 수득하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 HV에서 건조시켜 (2-((6-(아미노메틸)-3-브로모-2-클로로페닐)티오)페닐)메탄올 하이드로클로라이드(1.56 g, 122%)를 회백색 또는 황백색 포말로서 수득하였다.
NMR: 3급-부틸설핀산을 함유함, 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용함.
LC-MS: m/z = 358.0(M + H)+(단일 동위원소 질량 356.96)
(2-((6-(아미노메틸)-3-브로모-2-클로로페닐)티오)페닐)메탄올 하이드로클로라이드(1.51 g, 3.82 mmol, 1 당량, 메탄올(90 ㎖) 중)의 용액에 22℃에서 피리딘(1.21 g, 1.24 ㎖, 15.3 mmol, 4 당량)에 이어(9H-플루오렌-9-일)메틸(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트(1.35 g, 4.01 mmol, 1.05 당량)를 첨가하고 22℃에서 20시간 동안 교반하는 동안 고체가 침전되어 완전한 전환이 수득되었다. 고체를 여과 제거하고 메탄올/펜탄 1:2(1 x 30 ㎖) 및 펜탄(1 x 30 ㎖)으로 세척하고 HV에서 건조시켜(9H-플루오렌-9-일)메틸 4-브로모-3-클로로-2-((2-(하이드록시메틸)페닐)티오) 벤질카바메이트(1.174 g, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 602.0(M + Na)+(단일 동위원소 질량 579.03)
(9H-플루오렌-9-일)메틸 4-브로모-3-클로로-2-((2-(하이드록시메틸)페닐)티오)벤질카바메이트(1.115 g, 1.92 mmol, 1 당량, THF(38 ㎖) 중) DCM(38 ㎖)의 용액에 22℃에서 망간 다이옥사이드(3.34 g, 38.4 mmol, 20 당량)를 첨가하고 22℃에서 3시간 동안 교반하여 완전한 전환을 수득하였다. 혼합물을 여과(막-필터)하고, THF/DCM 1:1(2 x 10 ㎖)으로 세척하고, 여과물을 증발시켜 조생성물을 황색 포말로서 수득하고, 잔류물을 15 ㎖ DCM에 거의 완전히 희석시킨 후, 주사기(컬럼 상에 주입되도록 설계됨)에서 결정화를 시작하였다. 고체를 여과 제거하고 DCM(2 x 5 ㎖)으로 세척하고 건조시켜 208 mg(= 19%, P1)의 백색 고체를 수득하였다. 여과물을 플래시-크로마토그래피(실리카 겔, 40 g, 헵탄 중 EtOAc 0 내지 100%, 이어서 DCM 중 MeOH 10%), 생성물 분획을 P1과 합치고 모두 증발시키고 HV에서 건조시켜(9H-플루오렌-9-일)메틸 4-브로모-3-클로로-2-((2-포름일페닐)티오)벤질카바메이트(0.95 g, 86%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 560.1(M + H - H2O)+(단일 동위원소 질량 577.01)
Figure pct00196
중간체 101
9 H - 플루오렌 -9- 일메틸 N -({3- 클로로 -2-[(3- 포름일피리딘 -2-일) 설판일 ]-5-(4-메탄설폰일페닐)페닐}메틸)카바메이트
Figure pct00197
N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.5 g, 4.33 mmol),(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)보론산(0.79 g, 5.63 mmol) 및 나트륨 카보네이트(1.38 g, 13 mmol)의 용액(1, 4-다이옥산(20 ㎖) 및 물(5 ㎖) 중)을 아르곤으로 10분 동안 탈기하고 Pd(PPh3)4(0.25 g, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 조질 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(25 ㎖ x 2)로 추출하고 염수로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축하고, 이에 따라 수득된 조생성물을 콤비플래시(헥산 중 에틸 아세테이트 70%)로 정제하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸} 피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2 g)를 주황갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 594.2 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 3.4 mmol, MeOH(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(15 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발물을 감압 하에 제거하여 조화합물을 수득한 후, 이를 다이에틸 에터(50 ㎖ x 2)로 세척하여 (2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드(1.0 g, 조질)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 376.1 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)페닐] 설판일}피리딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드(1.0 g, 조질, CH3CN(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 5% NaHCO3 용액(20 ㎖)에 이어 Fmoc-OSu(0.9 g, 2.67 mmol, CH3CN(10.0 ㎖) 중)를 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수 용액(3 x 20 ㎖)으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[3-클로로-5-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐]메틸}카바메이트(1.4 g)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 597.8 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[3-클로로-5-(3,5-다이메틸-1,2-옥사졸-4-일)-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐]메틸}카바메이트(1.4 g, DCM(30.0 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(1.49 g, 3.51 mmol)을 분할로 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 완결 후, 반응 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 포화 용액(100 ㎖)에 붓고, 유기 층을 분리 제거하였다. 유기 층을 나트륨 티오설페이트 용액(2 x 50 ㎖)으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하고, 생성된 조화합물을 콤비플래시(DCM 중 메탄올 1%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-(4-메탄설폰일페닐)페닐} 메틸)카바메이트(0.3 g)를 96% LC-MS 순도를 갖는 주황갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 596.3 [M+H]+.
Figure pct00198
중간체 102
9 H -플루오렌-9- 일메틸 N -({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-(4-메탄설폰일페닐) 페닐}메틸)카바메이트
Figure pct00199
N-[(5-브로모-3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐) 메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(10 g, 21.56 mmol, DCM(100 ㎖) 중)의 교반된 용액에 이미다졸(4.4 g, 64.68 mmol)에 이어 TBDMSCl(4.87 g, 32.34 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고 DCM(100 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하여 조화합물을 수득하고, 이를 콤비플래시(헥산 중 에틸 아세테이트 60%)로 정제하여 N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시] 메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(10 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 579.2 [M+2H] +
N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.6 g, 4.51 mmol),(4-메탄설폰일 페닐)보론산(1.17 g, 5.86 mmol) 및 나트륨 카보네이트(1.43 g, 13.52 mmol)의 용액(1, 4-다이옥산(20 ㎖) 및 물(5.0 ㎖) 중)을 아르곤으로 10분 동안 탈기하고 Pd(PPh3)4(0.26 g, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 120℃까지 4시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 조혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(50 ㎖ x 2)로 추출하고 염수로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 70%)로 정제하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(4-메탄설폰일페닐)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2 g, 68%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 653.4[M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(4-메탄설폰일페닐)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 3.1 mmol, MeOH(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(15 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 첨가하였다. 이어서, 휘발물을 감압 하에 제거하여 조화합물을 수득하고, 이를 다이에틸 에터(50 ㎖ x 2)로 세척하여 (2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(4-메탄 설폰일페닐)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드(1.2 g)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 435.0 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(4-메탄설폰일페닐)페닐] 설판일}피리딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드(1.2 g, 2.76 mmol, CH3CN(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 5% NaHCO3 용액(20 ㎖)에 이어 Fmoc-OSu(0.93 g, 2.77 mmol, CH3CN(10.0 ㎖) 중)를 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(3 x 20 ㎖)로 세척하고무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(4-메탄설폰일페닐)페닐)메틸]카바메이트(1.2 g)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 656.6 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(4-메탄설폰일페닐)페닐)메틸]카바메이트(0.9 g, 조질, DCM(30 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(0.87 g, 2.05 mmol)을 분할로 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물 나트륨 바이카보네이트 용액에 붓고(100 ㎖) 유기 층을 분리 제거하였다. 유기 층을 나트륨 티오설페이트 용액(50 x 2 ㎖)으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하고, 생성된 조화합물을 콤비플래시(DCM 중 메탄올 1%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-(4-메탄설폰일페닐)페닐}메틸)카바메이트(0.3 g, 15%, 3개의 단계에 걸침)를 96% LC-MS 순도를 갖는 주황갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 655.3 [M+H]+.
Figure pct00200
중간체 103
9 H - 플루오렌 -9- 일메틸 N -({3- 클로로 -2-[(3- 포름일피리딘 -2-일) 설판일 ]-5-(5-메탄설폰일피리딘-3-일)페닐}메틸)카바메이트
Figure pct00201
밀폐된 관 내에서, N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로 페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.6 g, 1.04 mmol),(5-메탄설폰일피리딘-3-일)보론산(0.27 g, 1.35 mmol) 및 나트륨 카보네이트(0.33 g, 3.12 mmol)의 용액(1, 4-다이옥산(25 ㎖) 및 물(5 ㎖) 중)을 아르곤으로 10분 동안 탈기하고 Pd(PPh3)4(0.06 g, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃까지 4시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 조혼합물을 물로 증발시키고 EtOAc(50 ㎖ x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켜 감압 하에 증발시키고 조화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 70%)로 정제하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일) 설판일]-3-클로로-5-(5-메탄설폰일피리딘-3-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.42 g, 62%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 653.6 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(5-메탄설폰일피리딘-3-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.2 g, 1.83 mmol, MeOH(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(12 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 조화합물을 수득하고, 이를 다이에틸 에터(50 ㎖ x 2)로 세척하고 건조시켜(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(5-메탄설폰일피리딘-3-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올(5 g, 조질)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 436.1 [M+H]+.
{2-[2-아미노메틸-6-클로로-4-(5-메탄설폰일-피리딘-3-일)-페닐 설판일]-피리딘-3-일}-메탄올 하이드로클로라이드(5 g, 2.3 mmol, CH3CN(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 5% NaHCO3 용액(20 ㎖)에 이어 Fmoc-OSu(0.78 g, 2.3 mmol, CH3CN(10 ㎖) 중)를 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수 용액(3 x 20 ㎖)으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(5-메탄설폰일피리딘-3-일)페닐)메틸]카바메이트(1.5 g, 조질)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 658.4 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(5-메탄설폰일피리딘-3-일)페닐)메틸]카바메이트(1.5 g, 조질, DCM(30 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(1.06 g, 2.51 mmol)을 분할로 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물 나트륨 바이카보네이트 용액에 붓고(2 x 50 ㎖) 유기 층을 분리 제거하였다. 유기 층을 나트륨 티오설페이트 용액(2 x 50 ㎖)으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하고 생성된 조혼합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 50%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-(5-메탄설폰일피리딘-3-일)페닐}메틸)카바메이트(0.55 g)를 91% LC-MS 순도를 갖는 주황갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 656.3 [M+H]+.
Figure pct00202
중간체 104
4-[3- 클로로 -5-[(9H-플루오렌-9- 일메톡시카본일아미노 )-메틸]-4-(3-포름일-피리딘-2-일설판일)-페닐]-3,5-다이메틸-피라졸-1-카복실산 9H- 플루오렌 -9- 일메틸 에스터
Figure pct00203
N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로 페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.5 g, 4.33 mmol), 3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.25 g, 5.63 mmol) 및 나트륨 카보네이트(1.38 g, 12.99 mmol)의 용액(1, 4-다이옥산(20 ㎖) 및 물(5.0 ㎖) 중)을 아르곤으로 10분 동안 탈기하고 Pd(PPh3)4(0.25 g, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 과정을 TLC로 모니터링하였다. 이어서, 조질 반응 혼합물을 물로 세척하고 EtOAc(50 ㎖ x 2)로 추출하고 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 90%)로 정제하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴) 옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)페닐}메틸)-2-메틸 프로판-2-설핀아미드(0.9 g)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 593.1 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴) 옥시] 메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.9 g, 1.517 mmol, MeOH(20 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 4M HCl(다이옥산(10.0 ㎖) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발물을 감압 하에 제거하여 담주황색 조질 고체 화합물을 수득하고, 이어서 이를 다이에틸 에터(50 ㎖ x 2)로 세척하여 (2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(3, 5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드(0.9 g, 조질)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 374.8 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드(1.5 g, 2.94 mmol, CH3CN(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 5% NaHCO3 용액(10 ㎖)에 이어 Fmoc-OSu(1.98 g, 5.88 mmol, CH3CN(10.0 ㎖) 중)를 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(3 x 20 ㎖)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조생성물을 콤비플래시(DCM 중 메탄올 2 내지 5%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[3-클로로-5-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐]메틸}카바메이트(0.4 g)를 백색 고체로서, 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-클로로-5-({[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카본일]아미노}메틸)-4-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐]-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트(0.6 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 819.7 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-클로로-5-({[(9H-플루오렌-9-일메톡시) 카본일]아미노}메틸)-4-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐]-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트(0.5 g, 0.61 mmol, DCM(20.0 ㎖) 중)의 빙냉각된 용액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(0.39 g, 0.92 mmol)을 분할로 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물 나트륨 바이카보네이트 용액에 붓고(100 ㎖) 유기 층을 분리 제거하였다. 유기 층을 나트륨 티오설페이트 용액(2 x 50 ㎖)으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하고, 생성된 조화합물을 콤비플래시(DCM 중 메탄올 1%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[3-클로로-5-({[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카본일]아미노}메틸)-4-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]페닐]-3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트(0.27 g, 54%)를 91% LC-MS 순도를 갖는 주황갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 817.4 [M+H]+.
Figure pct00204
중간체 105
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-{[3-클로로-5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-[(3-포름일피리딘-2-일) 설판일] 페닐] 메틸} 카바메이트
Figure pct00205
N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(10.0 g,17.3 mmol, 다이옥산(50 ㎖) 중)의 교반된 용액에 (2-플루오로피리딘-4-일)보론산(2.93 g, 20.8 mmol), Na2CO3(5.55 g, 52 mmol), 물(25 ㎖)을 첨가하고 10분 동안 아르곤 대기 중에서 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(2.0 g, 1.73 mmol)를 첨가하고 5분 동안 재차 탈기하였다. 반응 생성물을 120℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 100 내지 200 메시; 헥산 중 EtOAc 50 내지 90%)로 정제하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(7.5 g, 72%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 593.9 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(7.5 g, 12.6 mmol, MeOH(50 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(25 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(2-플루오로피리딘-4-일) 페닐] 설판일}피리딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드(6.5 g, 조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: 376.0 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드(6.5 g,17.33 mmol, 5% NaHCO3(50 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(5.84 g, 17.33 mmol, 다이옥산(50 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 다이클로로메탄 중 메탄올 10%로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[3-클로로-5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐]메틸}카바메이트(8.0 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 598.1 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[3-클로로-5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐]메틸}카바메이트(DCM/THF(1:1, 100 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(23.3 g, 268.0 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 100 내지 200 메시; 헥산 중 EtOAc 40 내지 80%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[3-클로로-5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]페닐]메틸}카바메이트(5.2 g)를 95.7% 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 596.1 [M+H]+.
Figure pct00206
중간체 106
(9H-플루오렌-9-일)메틸((5-클로로-2-((2-포름일페닐)티오)피리딘-3-일)메틸)카바메이트
Figure pct00207
상기 물질을 중간체 68과 유사하게, 2,5-다이클로로니코틴알데히드 및 메틸 2-머캅토벤조에이트로부터 출발하여 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 포말(230 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 501.1 [(M+H)+].
중간체 107
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({3- 클로로 -5-시아노-2-[(3- 포름일피리딘 -2- 일 ) 설판일] 페닐} 메틸) 카바메이트
Figure pct00208
5-브로모-3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(1.5 g, 6.3 mmol, NMP(11.5 ㎖) 중)의 교반된 용액에 CuCN(680 mg, 7.59 mmol)을 첨가하고 170℃까지 30분 동안 마이크로파 조건 하에 가열하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조물질을 수득하였다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 15%)으로 정제하여 3-클로로-4-플루오로-5-포름일벤조니트릴(562 mg, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다.
2-머캅토 니코틴산(1.4 g, 9.0 mmol, DMF(15 ㎖) 중)의 교반된 용액에 NaH(60%, 0.393 g, 16.39 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3-클로로-4-플루오로-5-포름일벤조니트릴(1.5 g, 8.19 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, K2CO3(3.39 g, 24.59 mmol)을 첨가한 후, MeI(1.54 ㎖, 24.6 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 4 내지 20%)으로 정제하여 메틸 2-[(2-클로로-4-시아노-6-포름일페닐) 설판일] 피리딘-3-카복실레이트(1.0 g, 36%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
메틸 2-[(2-클로로-4-시아노-6-포름일페닐)설판일]피리딘-3-카복실레이트(1.0 g, 3.01 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(365 mg, 3.01 mmol), Ti(OEt)4(3.15 ㎖, 15.06 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 45분 동안 가열하였다. 반응 생성물을 나트륨 클로라이드 포화 용액으로 급냉각하고, 수득된 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 분리된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 에틸 2-[(2-클로로-4-시아노-6-{[(2-메틸프로판-2-설핀일) 이미노] 메틸} 페닐) 설판일] 피리딘-3-카복실레이트(1.2 g)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: 449.8 [M+H]+.
에틸 2-[(2-클로로-4-시아노-6-{[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸} 페닐)설판일]피리딘-3-카복실레이트(1.3 g, 2.89 mmol, THF(15 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LiBH4(189.0 mg, 8.68 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 70℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 급냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조물질을 수득하였다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 60%)으로 정제하여 N-[(3-클로로-5-시아노-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 회백색 또는 황백색 고체(510 mg)로서 수득하였다. LC-MS: 410.1 [M+H]+.
N-[(3-클로로-5-시아노-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(510 mg, 1.25 mmol, MeOH(8 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(4 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 포화 용액으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 3-(아미노메틸)-5-클로로-4-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}벤조니트릴 HCl 염(350 mg, 조질)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 306.0 [M+H]+.
3-(아미노 메틸)-5-클로로-4-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}벤조니트릴 HCl 염(350 mg, 1.15 mmol, 5% NaHCO3(10 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(386.95 mg, 1.148 mmol, 다이옥산(10 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-5-시아노-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐)메틸]카바메이트(450 mg)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 528.1 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-5-시아노-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐)메틸]카바메이트(450 mg, 0.85 mmol, DCM:THF(1:1, 14 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(1.48 g, 17.07 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 20 내지 40% )으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-5-시아노-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]페닐}메틸)카바메이트(200 mg)를 94% LC-MS 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 525.8 [M+H]+.
Figure pct00209
중간체 108
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({3- 클로로 -2-[(3- 포름일피리딘 -2- 일 ) 설판일]-5-{2-옥사-5-아자바이사이클로 [2.2.1] 헵탄-5-일} 페닐} 메틸) 카바메이트
Figure pct00210
N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴) 옥시] 메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(500 mg, 0.86 mmol, 톨루엔(5 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드(141 mg, 1.04 mmol) 및 나트륨 3급 부톡사이드(333 mg, 3.46 mmol) 아르곤 대기에서 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 2-다이3급 부틸 포스피노 바이페닐(23.3 mg, 0.078 mmol) 및 Pd(dba)2(39.9 mg, 0.07 mmol)를 첨가하고 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 조화합물을 수득하고, 콤비플래시 컬럼 크로마토그래피(다이콜로로메탄 중 메탄올 5%)로 정제하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴) 옥시] 메틸} 피리딘-2-일) 설판일]-3-클로로-5-{2-옥사-5-아자바이사이클로 [2.2.1] 헵탄-5-일} 페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(300 mg, 58%)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 595.8 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-{2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일}페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(900 mg, 1.51 mmol, MeOH(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(5 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노 메틸)-6-클로로-4-{2-옥사-5-아자바이사이클로 [2.2.1] 헵탄-5-일} 페닐] 설판일} 피리딘-3-일) 메탄올 하이드로클로라이드(700 mg)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 377.6 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-{2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일}페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(700 mg, 1.85 mmol, 5% NaHCO3(10 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(626 mg, 1.85 mmol, 다이옥산(10 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸) 피리딘-2-일] 설판일}-5-{2-옥사-5-아자바이사이클로 [2.2.1] 헵탄-5-일} 페닐) 메틸] 카바메이트(800 mg)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 600.2 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-{2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일}페닐)메틸]카바메이트(800 mg,1.33 mmol, DCM:THF(1:1, 20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(2.32 g, 26.7 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 30 내지 80%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-{2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일}페닐}메틸)카바메이트(170 mg)를 90.89% 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 598.0 [M+H]+.
Figure pct00211
중간체 109
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({5-[3-(벤질옥시)프로프-1-인-1-일]-3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일) 설판일]페닐}메틸)카바메이트
Figure pct00212
N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴) 옥시] 메틸} 피리딘-2-일) 설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2 g, 3.46 mmol), [(프로프-2-인-1-일옥시)메틸]벤젠(1 ㎖, 6.9 mmol, 트라이에틸아민(8 ㎖) 중)의 교반되고 탈기된 현탁액에 CuI(13 mg, 0.07 mmol), 팔라듐 아세테이트(8 mg, 0.04 mmol), PPh3(18 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 80℃까지 6시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시키고 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%)으로 정제하여 N-({5-[3-(벤질옥시)프로프-1-인-1-일]-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시] 메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(5 g,45%)를 무색 점착성 액체로서 수득하였다. LC-MS: 643.2 [M+H]+.
N-({5-[3-(벤질옥시)프로프-1-인-1-일]-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시] 메틸} 피리딘-2-일) 설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(5 g, 1.5 mmol, MeOH(8 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(4 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-4-[3-(벤질옥시)프로프-1-인-1-일]-6-클로로페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl(700 mg)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 425.1 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-4-[3-(벤질옥시)프로프-1-인-1-일]-6-클로로페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(700 mg, 1.5 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(511 mg, 1.5 mmol, 다이옥산(40 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({5-[3-(벤질옥시)프로프-1-인-1-일]-3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일] 설판일} 페닐} 메틸) 카바메이트(850 mg)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 647.0 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-({5-[3-(벤질옥시)프로프-1-인-1-일]-3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일] 설판일} 페닐} 메틸) 카바메이트(850 mg, 1.31 mmol, DCM:THF(1:1, 40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(2.28 g, 26.3 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 10 내지 50%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({5-[3-(벤질옥시)프로프-1-인-1-일]-3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일) 설판일]페닐}메틸)카바메이트(500 mg)를 91% 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 645.3 [M+H]+.
Figure pct00213
중간체 110
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-6-(피리딘-4-일)페닐} 메틸) 카바메이트
Figure pct00214
화합물 N-({6-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4 g, 6.93 mmol, 다이옥산(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 피리딘-4-보론산(1.5 g, 9.01 mmol), Na2CO3(2.2 g, 20.79 mmol), 물(15 ㎖)을 첨가하고 10분 동안 아르곤 대기 중에서 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(0.8 g,0.69 mmol)를 첨가하고 5분 동안 재차 탈기하였다. 반응 생성물을 120℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 셀리이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 80%)으로 정제하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-6-(피리딘-4-일)페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.2 g, 55%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 575.8 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-6-(피리딘-4-일)페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.2 g, 3.82 mmol, MeOH(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(10 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-3-(피리딘-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(1.3 g)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 358.2 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-3-(피리딘-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(1.3 g, 3.64 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.22 g, 3.64 mmol, 다이옥산(20 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-6-(피리딘-4-일) 페닐)메틸]카바메이트(2 g)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 580.2 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-6-(피리딘-4-일) 페닐)메틸]카바메이트(2.0 g, 3.45 mmol, DCM:THF(1:1, 40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(6.0 g, 69 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 40 내지 80%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-6-(피리딘-4-일)페닐} 메틸) 카바메이트(650 mg)를 90% 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 577.9 [M+H]+.
Figure pct00215
중간체 111
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({3- 클로로 -2-[(3- 포름일피리딘 -2- 일 )설판 일 ]-6-(피리딘-3-일)페닐} 메틸) 카바메이트
Figure pct00216
화합물 N-({6-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4 g, 6.9 mmol, 다이옥산(40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 피리딘-3-보론산(1.5 g, 8.9 mmol), Na2CO3(2.2 g, 20.7 mmol), 물(20 ㎖)을 첨가하고 10분 동안 아르곤 대기 중에서 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(400 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고 5분 동안 재차 탈기하였다. 반응 생성물을 120℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 셀리이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-6-(피리딘-3-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4 g,조질)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: 575.6 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-6-(피리딘-3-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4 g, 6.9 mmol, MeOH(40 ㎖) 중), 의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(20 ㎖) 중)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-3-(피리딘-3-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(2.5 g)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 357.8 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-3-(피리딘-3-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(2.5 g, 6.3 mmol, 5% NaHCO3(40 ㎖ 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(2.13 g, 6.3 mmol, 다이옥산(80 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-6-(피리딘-3-일)페닐)메틸]카바메이트(3 g)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 580.0 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-6-(피리딘-3-일)페닐)메틸]카바메이트(3 g, 5.17 mmol, DCM:THF(1:1, 60 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(8.99 g, 103.4 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-6-(피리딘-3-일)페닐} 메틸) 카바메이트(1.2 g)를 89% LC-MS 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 577.7 [M+H]+.
Figure pct00217
중간체 112
9H- 플루오렌 -9- 일메틸 N-[[2-(2- 포름일페닐 ) 설판일 -6-모르폴린-4- 일피리딘 -3-일]메틸]카바메이트
Figure pct00218
2,6-다이클로로니코틴알데히드(200 mg, 1.14 mmol, 1 당량) 및 Et3N(115 mg, 158 ㎕, 1.14 mmol, 1 당량, DMF(2.6 ㎖) 중)의 용액에 모르폴린(99 mg, 99.4 ㎕, 1.14 mmol, 1 당량, DMF(520 ㎕) 중)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 2-클로로-6-모르폴리노니코틴알데히드(350 mg 황색 고체)를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. MS ESI(m/z): 227.1 [(M+H)+].
상기 물질을 중간체 68과 유사하게, 2-클로로-6-모르폴리노니코틴알데히드 및 메틸 2-머캅토벤조에이트로부터 출발하여 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체(50 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 552.2 [(M+H)+].
중간체 113
(9H-플루오렌-9-일)메틸((4-((2-포름일페닐)티오)-2-모르폴리노피리딘-3-일)메틸)카바메이트
Figure pct00219
메틸 2-설판일벤조에이트(5 g, 29.72 mmol, DMF(50 ㎖) 중)의 교반된 용액에 Cs2CO3(19.369 g, 59.45 mmol)에 이어 2,4-다이클로로피리딘-3-카브알데히드(5.231 g 29.72 mmol)를 첨가하고 70℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 물로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 8%로 용리하는 용매)로 정제하여 메틸 2-[(2-클로로-3-포름일피리딘-4-일)설판일]벤조에이트(6.1 g, 66.69 %)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 307.9 [M+H]+.
메틸 2-[(2-클로로-3-포름일피리딘-4-일)설판일]벤조에이트(2.5 g, 8.12 mmol, 톨루엔(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 Cs2CO3(7.93 g, 24.35 mmol), 모르폴린(0.8 ㎖, 9.74 mmol)를 첨가하고 아르곤으로 정화하였다. 이어서, 잔트포스(0.235 g, 0.41 mmol), Pd2(dba)3(0.372 g, 0.41 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 재차 정화하고 110℃까지 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 40%로 용리하는 용매)로 정제하여 메틸 2-{[3-포름일-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]설판일}벤조에이트(2.1 g, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 359.6 [M+H]+.
메틸 2-{[3-포름일-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]설판일}벤조에이트(2.1 g, 5.87 mmol, THF(40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.711 g, 5.87 mmol) 및 Ti(OEt)4(6.2 ㎖, 29.33 mmol)를 첨가하고 70℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 용액으로 급냉각하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고 여과하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조물질을 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 40%로 용리하는 용매)로 정제하여 메틸 2-({3-[(1E)-[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸]-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일}설판일)벤조에이트(690 mg, 26%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 462.1 [M+H]+.
메틸 2-({3-[(1E)-[(2-메틸프로판-2-설핀일)이미노]메틸]-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일}설판일)벤조에이트(900 mg, 1.95 mmol, THF(15 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LiAlH4(THF 중 2 M, 1.95 ㎖, 3.91 mmol)를 0℃에서 첨가하고 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화 수용액(15 ㎖)으로 급냉각하고 여과하고 진공 하에 농축하여 N-[(4-{[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일}-2-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(720 mg, 조질)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 435.7 [M+H]+.
N-[(4-{[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일}-2-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일) 메틸]-2-메틸프로판-2-설핀아미드(조질, 700 mg, 1.62 mmol, MeOH(6 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4N HCl(다이옥산(10 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 (2-{[3-(아미노메틸)-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]설판일} 페닐)메탄올 하이드로클로라이드(670 mg, 조질)를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 332.4 [M+H]+.
(2-{[3-(아미노메틸)-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일]설판일}페닐) 메탄올 하이드로클로라이드(조질, 650 mg, 1.64 mmol, 5% 수성 NaHCO3(5 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(609.241 mg, 1.81 mmol, 다이옥산(5 ㎖) 중)를 첨가하고 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 40%로 용리하는 용매)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(4-{[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일}-2-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)메틸] 카바메이트(700 mg, 65%, 3개의 단계에 걸침)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 553.9 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(4-{[2-(하이드록시메틸)페닐]설판일}-2-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)메틸]카바메이트(650 mg, 1.18 mmol, DCM(10 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 데쓰-마틴 퍼요오다이난(747.8 mg, 1.76 mmol)를 0℃에서 첨가하고 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 NaHCO3 포화 수용액에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 40%로 용리하는 용매)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({4-[(2-포름일페닐)설판일]-2-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일}메틸) 카바메이트(230 mg, 36 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 551.9 [M+H]+.
Figure pct00220
중간체 114
(9H-플루오렌-9-일)메틸((6-브로모-3-((3-포름일피리딘-2-일)티오)피리딘-2-일)메틸)카바메이트
Figure pct00221
상기 물질을 중간체 95과 유사하게, 6-브로모-3-플루오로피콜린알데히드 및 2-머캅토니코틴산으로부터 출발하여 제조하였다. 표제 화합물을 연적색 포말(133 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 546.0, 548.0 [(M+H)+].
중간체 115
[2-(4-브로모-2- 포름일 -페닐설판 일 )-3- 클로로 -벤질]-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스터
Figure pct00222
무수 나트륨 설파이드(4.14 g, 2.23 ㎖, 53 mmol, 2 당량, 무수 DMF(100 ㎖) 중)의 현탁액에 22℃에서 메틸 3-클로로-2-플루오로벤조에이트(5.00 g, 26.5 mmol, 1 당량)를 첨가하고 70℃까지 가온하는 동안 색상이 암록색으로 변하였고 70℃에서 2시간 동안 교반하는 동안 색상이 황색으로 변하여 완전한 전환을 수득하였다. 혼합물을 5℃까지 냉각하고 빙냉 10% HCl-용액(200 ㎖)으로 서서히 적하함으로써 냉각하고 포화 NaCl(200 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 300 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 조생성물을 플래시-크로마토그래피(실리카 겔, 80 g, 아이솔루트 HM-N 상에 흡착됨, 헵탄 중 EtOAc 0 내지 10 내지 50%)로 정제하여 메틸 3-클로로-2-머캅토벤조에이트(2.95 g, 55%)를 연황색 오일로서 수득하였다.
메틸 3-클로로-2-머캅토벤조에이트(2.5 g, 12.3 mmol, 1 당량, DMF(50 ㎖) 중)의 용액에 22℃에서 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(3.76 g, 18.5 mmol, 1.5 당량)에 이어 칼륨 카보네이트(1.7 g, 12.3 mmol, 1 당량)를 첨가하고 70℃까지 가온하고 70℃에서 3시간 동안 교반하여 완전한 전환을 수득하였다. 현탁액을 22℃까지 냉각하고, 침전된 고체를 여과 제거하고 에터(1 x 15 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 탁황색 오일을 플래시-크로마토그래피(실리카 겔, 120 g, 아이솔루트 용매 HM-N 상에 흡착됨, 헥산 중 EtOAc 0 내지 30%)로 정제하여 메틸 2-((4-브로모-2-포름일페닐)티오)-3-클로로벤조에이트(2.536 g, 53%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 385.0(M + H)+(단일 동위원소 질량 383.92)
메틸 2-((4-브로모-2-포름일페닐)티오)-3-클로로벤조에이트(2.41 g, 6.25 mmol, 1 당량, 톨루엔(72 ㎖) 중)의 용액에 22℃에서 에틸렌 글리콜(776 mg, 697 ㎕, 12.5 mmol, 2 당량)에 이어 p-톨루엔설폰산 1수화물(119 mg, 625 ㎛ol, 당량: 0.1)을 첨가하고 가열하여 딘-스타크-트랩으로 환류하고 111℃(오일욕 145℃)에서 10시간 동안 교반하였으나, LC-MS에 의해 단지 72%만 전환되었다. 1.4 ㎖ 에틸렌 글리콜(4 당량)의 추가적인 첨가에 이어 추가로 119 mg(0.1 당량) p-톨루엔설폰산 1수화물를 첨가하고 전술한 바의 환류에서 4시간 동안 교반하여 보다 많은 불순물(LC-MS)을 수득하고 추가의 전환은 없었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3(100 ㎖)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래시-크로마토그래피(실리카 겔, 120 g, 아이솔루트 HM-N 상에 흡착됨, 헵탄/DCM 2:1 내지 100% DCM)로 정제하여 메틸 2-((4-브로모-2-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)티오)-3-클로로벤조에이트(2.257 g, 84%)를 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 429.0(M + H)+(단일 동위원소 질량 427.95)
메틸 2-((4-브로모-2-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)티오)-3-클로로벤조에이트(2.2 g, 5.12 mmol, 1 당량, 테트라하이드로퓨란(44 ㎖) 중)의 용액에 0℃에서 리튬 알루미늄 수화물(2 M, THF(7.68 ㎖, 15.4 mmol, 3 당량) 중)를 적가하고 0℃에서 3시간 동안 교반하여 완전한 전환을 수득하였다. 혼합물을 물(2.5 ㎖)(약 2.5 당량 - 발열반응, 기체 방출)을 적가함으로써 급냉각하고 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 22℃까지 가온하고 Na2SO4로 처리하고 에틸 아세테이트(16 ㎖)로 희석하고 여과 제거하였다. 여과물을 증발시키고 건조시켜 표제 화합물(1.711 g, 83%)를 무색 오일로서 수득하였다. 후속 단계에서 그대로 사용하였다.
LC-MS: 69%(m/z = 339.1(M + H - 에틸렌 글리콜)+ 생성물(단일 동위원소 질량 399.95)) 및 20% 불순도(m/z = 261.0(M + H - 에틸렌 글리콜)+ 데스브로모-부산물)
(2-((4-브로모-2-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)티오)-3-클로로페닐)메탄올(1.65 g, 4.11 mmol, 1 당량, 다이클로로메탄(17 ㎖))의 용액에 0℃에서 트라이에틸아민(1.25 g, 1.72 ㎖, 12.3 mmol, 3 당량)에 이어 메탄설폰일 클로라이드(706 mg, 480 ㎕, 6.16 mmol, 1.5 당량)를 5분 동안 적가하는 동안내부 온도를 5℃ 이하로 유지하고 0℃에서 30분 동안 교반하여 완전한 전환을 수득하였다. 혼합물을 물(50 ㎖)로 급냉각하고 다이클로로메탄(2 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래시-크로마토그래피(실리카 겔, 80 g, 아이솔루트 HM-N 상에 흡착됨, 헵탄 중 EtOAc 0 내지 50%)로 정제하여 2-((4-브로모-2-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)티오)-3-클로로벤질 메탄설포네이트(1.132 g, 57%)를 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 479.0(M + H)+(477.93 단일 동위원소 질량)
2-((4-브로모-2-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)티오)-3-클로로벤질 메탄설포네이트(1.05 g, 2.19 mmol, 1 당량, 테트라하이드로퓨란(8 ㎖) 중)의 용액에 -78℃에서 암모니아(11.2 g, 14.2 ㎖, 657 mmol, 30 당량0)를 -78℃에서 축합을 통해 첨가한 후 깔때기를 통해 건조-빙냉 오토클레이브로 옮기고 밀폐하여 22℃까지 가온하였다. 총 2시간 후, 오토클레이브를 재차 약 -50℃까지 냉각하고, 밸브를 개방하고 가온하는 동안 과량의 암모니아가 5 M HCl을 함유하는 세척-병으로 흡착되었다. 잔여 반응 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 정화하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 증발시켜 (2-((4-브로모-2-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)티오)-3-클로로페닐)메탄아민(715 mg, 82%)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 400.0(M + H)+(398.97 단일 동위원소 질량)
(2-((4-브로모-2-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)티오)-3-클로로페닐)메탄아민(660 mg, 1.65 mmol, 1 당량, 나트륨 바이카보네이트(5% 수용액, 8.3 g, 7.69 ㎖, 4.94 mmol, 3 당량) 중)의 유화액에 22℃에서 (9H-플루오렌-9-일)메틸(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트(556 mg, 1.65 mmol, 1 당량, 아세토니트릴(6.6 ㎖) 중)의 용액을 첨가하고 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 물(10 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl(1 x 20 ㎖)로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래시-크로마토그래피(실리카 겔, 24 g, 아이솔루트 HM-N 상에 흡착됨, 헵탄 중 EtOAc 0 내지 30%)로 정제하여 (9H-플루오렌-9-일)메틸 2-((4-브로모-2-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)티오)-3-클로로벤질카바메이트(920 mg, 90%)를 백색 포말로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 622.0(M + H)+(621.04 단일 동위원소 질량)
(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-((4-브로모-2-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)티오)-3-클로로벤질카바메이트(872 mg, 1.4 mmol, 1 당량, 아세톤(26 ㎖) 중)의 용액에 22℃에서 염산(5 M 수용액, 11.2 ㎖, 56 mmol, 40 당량)을 첨가하고 22℃에서 2시간 동안 교반하여는 동안 고체가 침전하여 완전한 전환을 수득하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 절반의 부피를 수득하고, 고체를 여과 제거하고 아세토니트릴(1 x 5 ㎖), 펜탄(2 x 5 ㎖)으로 세척하고 HV에서 건조시켜(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-((4-브로모-2-포름일페닐)티오)-3-클로로벤질카바메이트(785 mg, 97%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 560.0(M + H - H2O)+(MW 577.0 단일 동위원소 질량)
Figure pct00223
중간체 116
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-{[3-클로로-5-(4-시아노페닐)-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일] 페닐]메틸}카바메이트
Figure pct00224
화합물 N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2 g, 3.46 mmol, 다이옥산(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 (4-시아노페닐)보론산(661 mg, 4.49 mmol), Na2CO3(1.5 g, 10.38)을 첨가하고 10분 동안 아르곤 대기 중에서 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(200 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고 재차 10분 동안 탈기하였다. 반응 생성물을 120℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 셀리이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조화합물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 100 내지 200 메시; 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%)로 정제하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(4-시아노페닐)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.4 g, 67%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 600.2 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(4-시아노페닐)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.4 g, 2.33 mmol, MeOH(8 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(4 ㎖) 중)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜 4-[3-(아미노메틸)-5-클로로-4-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐]벤조니트릴 하이드로클로라이드(5 g)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: 381.7 [M+H]+.
4-[3-(아미노메틸)-5-클로로-4-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐]벤조니트릴 하이드로클로라이드(5 g, 2.39 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(0.85 g, 2.39 mmol, 다이옥산(40 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[3-클로로-5-(4-시아노페닐)-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일} 페닐]메틸}카바메이트(1.6 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 604.1 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[3-클로로-5-(4-시아노페닐)-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일} 페닐]메틸}카바메이트(1.6 g, 2.65 mmol, DCM:THF(1:1, 80 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(4.6 g, 52.97 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 실리카 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 100 내지 200 메시; EtOAc/헥산 10 내지 50%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[3-클로로-5-(4-시아노페닐)-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일] 페닐]메틸}카바메이트(730 mg)를 97% LC-MS 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 602.1 [M+H]+.
Figure pct00225
중간체 117
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-6-(2-메틸피리딘-4-일) 페닐}메틸)카바메이트
Figure pct00226
화합물 N-({6-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(3 g, 5.18 mmol, 다이옥산(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 (2-메틸피리딘-4-일)보론산(924 mg, 6.74 mmol), Na2CO3(1.65 g, 15.56 mmol), 물(10 ㎖)을 첨가하고 10분 동안 아르곤 대기 중에서 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(300 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고 재차 10분 동안 탈기하였다. 반응 생성물을 120℃까지 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 셀리이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-6-(2-메틸피리딘-4-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(3 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 589.7 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-6-(2-메틸피리딘-4-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(3 g, 5.08 mmol, MeOH(12 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(6 ㎖) 중)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-3-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올(1.7 g)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: 371.9 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-3-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올(1.7 g, 4.16 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.4 g, 4.16 mmol, 다이옥산(40 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-6-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)메틸]카바메이트(2 g, 조질)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 593.6 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-6-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)메틸]카바메이트(2.0 g, 3.36 mmol, DCM:THF(1:1, 60 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(5.85 g, 67.32 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 100 내지 200 메시; EtOAc/헥산 10 내지 50%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-6-(2-메틸피리딘-4-일) 페닐}메틸)카바메이트(650 mg, 21%, 4개의 단계)를 94.83% 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 591.7 [M+H]+.
Figure pct00227
중간체 118
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({3- 클로로 -2-[(3- 포름일피리딘 -2- 일 )설판 일 ]-5-(피리미딘-5-일)페닐}메틸)카바메이트
Figure pct00228
N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(650 mg, 1.13 mmol, 톨루엔(7 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4-(트라이부틸스탄닐)피리미딘(623 mg, 1.69 mmol) 및 LiCl(14 mg, 0.034 mmol)을 첨가하고 아르곤 대기에서 10분 동안 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(130.1 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물 셀리이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(DCM 중 메탄올 1 내지 8%)로 정제하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(피리미딘-4-일) 페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(260 mg, 40%)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 576.8 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(피리미딘-4-일) 페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(260 mg, 0.45 mmol, MeOH(8 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(4 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(피리미딘-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(200 mg)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 358.9 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(피리미딘-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(200 mg, 0.56 mmol, 5% NaHCO3(5 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(188 mg, 0.56 mmol, 다이옥산(5 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(피리미딘-4-일)페닐)메틸]카바메이트(250 mg)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 581.0 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(피리미딘-4-일)페닐)메틸]카바메이트(250 mg, 0.43 mmol, DCM:THF(1:1, 10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(749.3 mg, 8.62 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 30 내지 80%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-(피라진-2-일)페닐} 메틸)카바메이트(145 mg)를 96% LC-MS 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 578.8 [M+H]+.
Figure pct00229
중간체 119
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-(4-설파모일페닐) 페닐}메틸)카바메이트
Figure pct00230
화합물 N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(3 g, 5.19 mmol, 다이옥산(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 (4-설파모일페닐)보론산(1.35 g, 6.7 mmol), Na2CO3(1.65 g, 15.5 mmol), 물(15 ㎖)을 첨가하고 10분 동안 아르곤 대기 중에서 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(300 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 재차 탈기하였다. 반응 생성물을 120℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 4-{4-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-{[(2-메틸프로판-2-설핀일)아미노] 메틸}페닐}벤젠-1-설폰아미드(3 g)를 무색 점착성 액체로서 수득하였다. LC-MS: 654.0 [M+H]+.
4-{4-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-{[(2-메틸프로판-2-설핀일)아미노] 메틸}페닐}벤젠-1-설폰아미드(3 g, 4.58 mmol, MeOH(12 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(6 ㎖) 중)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜 4-[3-(아미노메틸)-5-클로로-4-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐]벤젠-1-설폰아미드 하이드로클로라이드(2.2 g)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 435.7 [M+H]+.
4-[3-(아미노메틸)-5-클로로-4-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}페닐]벤젠-1-설폰아미드 하이드로클로라이드(2 g, 4.23 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.43 g, 4.23 mmol, 다이옥산(40 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 다이클로로메탄 중 메탄올 10%로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(4-설파모일페닐) 페닐)메틸]카바메이트(2.5 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 657.9 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(4-설파모일페닐) 페닐)메틸]카바메이트(2.5 g, 3.8 mmol, DCM/THF(1:1, 60 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(6.6 g, 75.9 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고,여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 실리카 컬럼(SiO2; 100 내지 200 메시; 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-(4-설파모일페닐)페닐}메틸)카바메이트(520 mg)를 95% LC-MS 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 654.2 [M+H]+.
Figure pct00231
중간체 120
(9H- 플루오렌 -9-일) 메틸 2-((5- 브로모 -2- 포름일페닐 ) 티오 )-3- 클로로벤질카바메이트
Figure pct00232
무수 나트륨 설파이드(2.46 g, 1.32 ㎖, 31.5 mmol, 2 당량, 무수 DMF(73 ㎖) 중)의 현탁액에 22℃에서 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트(3.67 g, 15.7 mmol, 1 당량)를 첨가하고 70℃까지 가열하는 동안 색상이 갈색으로 변하였고, 70℃에서 2시간 동안 교반하여 완전한 전환을 수득하였다. 혼합물을 5℃까지 냉각하고 빙냉 10% HCl-용액(100 ㎖)에 서서히 적가하여 급냉각하고 NaCl(100 ㎖)로 희석하는 동안 내부 온도를 10℃이하로 유지하였다. 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 증발시켜 황색 반고체를 수득하였다. 조생성물을 플래시-크로마토그래피(실리카 겔, 80 g, 아이솔루트 HM-N 상에 흡착됨, 헵탄 중 EtOAc 5 내지 10 내지 20 내지 60%)로 정제하여 메틸 4-브로모-2-머캅토벤조에이트(1.29 g, 33%)를 연황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 245.0(M - H)-(MW 245.94 단일 동위원소 질량)
메틸 4-브로모-2-머캅토벤조에이트(1.29 g, 5.22 mmol, 1 당량, DMF(25.8 ㎖) 중)의 용액에 22℃에서 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(1.24 g, 7.83 mmol, 1.5 당량)에 이어 칼륨 카보네이트(721 mg, 5.22 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 70℃까지 가온하고 70℃에서 30분 동안 교반하여 거의 완전한 전환을 성취하였다. 현탁액을 22℃까지 냉각하고, 침전된 고체를 여과 제거(다이칼라이트)하고 에터(1 x 15 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 HV에서 증발시키고, 황색 오일을 플래시-크로마토그래피(실리카 겔, 80 g, 헵탄 중 EtOAc 0 내지 20 내지 60%)로 정제하여 메틸 4-브로모-2-((2-클로로-6-포름일페닐)티오)벤조에이트(1.73 g, 86%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 385.0(M + H)+(단일 동위원소 질량 383.92)
메틸 4-브로모-2-((2-클로로-6-포름일페닐)티오)벤조에이트(1.73 g, 4.49 mmol, 1 당량) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드(544 mg, 4.49 mmol, 1 당량, THF(19 ㎖) 중)의 용액에 22℃에서 티타늄(IV)에톡사이드(5.12 g, 4.65 ㎖, 22.4 mmol, 5 당량)를 첨가하여 투명 황색 용액을 수득한 후 가열하여 환류하고 70℃에서 1시간 동안 교반하여 완전한 전환을 수득하였다. 연황탁색 현탁액을 22℃까지 냉각하고 포화 NaCl(25 ㎖)로 급냉각하여 진한 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 다이칼라이트(dicalite)를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(2 x 25 ㎖)로 세척하였다. 여과물(2-상-시스템)을 분별 깔때기로 옮기고, 수성 층을 분리하고, 유기 층을 건조시키고 증발시켜 (E)-메틸 4-브로모-2-((2-(((3급-부틸설핀일)이미노)메틸)-6-클로로페닐)티오)벤조에이트와 (E)-에틸 4-브로모-2-((2-(((3급-부틸설핀일)이미노)메틸)-6-클로로페닐)티오)벤조에이트(2.16 g, 97%)의 혼합물을 연황색 포말로서 수득하였다.
NMR: 메틸-에스터와 에틸-에스터의 혼합물 비 약 7:4.
LC-MS: m/z = 488.1 및 502.1(M + H)+(MW 단일 동위원소 질량: 486.97 및 500.98)
(E)-메틸 4-브로모-2-((2-(((3급-부틸설핀일)이미노)메틸)-6-클로로페닐)티오)벤조에이트 및 (E)-에틸 4-브로모-2-((2-(((3급-부틸설핀일)이미노)메틸)-6-클로로페닐)티오)벤조에이트(비 7:4, 2.16 g, 4.42 mmol, 1 당량, THF(21.6 ㎖) 중)의 용액에 22℃에서 리튬 수소화붕소(963 mg, 44.2 mmol, 10 당량)를 첨가하는 동안 생상이 강렬한 녹색으로 즉시 변하고, 내부 온도가 31℃까지 상승하였다. 혼합물을 50℃까지 가온하고 50℃에서 20시간 동안 교반하여 완전한 전환을 수득하였다. 혼합물을 22℃까지 냉각하고 포화 NH4Cl(100 ㎖)로 적하 급냉각(거품반응 및 발열반응-빙수욕으로 빙냉각함)하고 기체 방출이 멈출 때까지 30분 동안 교반함으로써 에틸 아세테이트(1 x 50 ㎖)로 완전히 추출하였다. 유기 층을 5% KH2PO4(1 x 50 ㎖, pH 5) 및 포화 NaCl(1 x 50 ㎖)로 세척하고 건조시키고 증발시켜, 조생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트(20 ㎖) 중에서 환류 하에 현탁하였다. 오일욕을 제거하고 헵탄(20 ㎖)을 한번에 첨가하고 22℃까지 냉각하는 동안 고체가 침전되었다. 현탁액을 5℃까지 냉각하고 60분 동안 교반하고, 고체를 여과 제거하고 EtOAc/헵탄 1:1(1 x 10 ㎖)로 세척하고 HV에서 건조시켜 N-(2-((5-브로모-2-(하이드록시메틸)페닐)티오)-3-클로로벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.538 g, 75%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 462.1(M + H)+ 단일 동위원소 질량 460.99
N-(2-((5-브로모-2-(하이드록시메틸)페닐)티오)-3-클로로벤질)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.478 g, 3.19 mmol, 1 당량, 메탄올(14.8 ㎖) 중)의 현탁액에0℃에서 4M HCl(다이옥산(7.98 ㎖, 31.9 mmol, 10 당량) 중)을 첨가하고 22℃까지 가온하는 동안 고체가 완전히 용해되었고 22℃에서 30분 동안 교반하여 완전한 전환을 수득하였다. 총 60분 후, 용매를 감압 하에 제거하고 HV에서 건조시켜(2-((2-(아미노메틸)-6-클로로페닐)티오)-4-브로모페닐)메탄올 하이드로클로라이드(1.26 g, 100%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 358.0(M + H)+(유리 아민 MW 356.96 단일 동위원소 질량)
(2-((2-(아미노메틸)-6-클로로페닐)티오)-4-브로모페닐)메탄올 하이드로클로라이드(1.23 g, 3.11 mmol, 1 당량, 메탄올(73.4 ㎖) 중)의 용액에 22℃에서 피리딘(985 mg, 1.01 ㎖, 12.5 mmol, 4 당량)에 이어(9H-플루오렌-9-일)메틸(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트(1.1 g, 3.27 mmol, 1.05 당량)를 첨가하고 22℃에서 3일 동안 교반하는 동안 보다 많은 고체가 침전되어 완전한 전환을 수득하였다. 고체를 여과 제거하고 메탄올(2 x 15 ㎖)로 세척하고 HV에서 건조시켜(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-((5-브로모-2-(하이드록시메틸)페닐)티오)-3-클로로벤질카바메이트(1.538 g, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 562.2(M + H - H2O)+(MW 579.03 단일 동위원소 질량)
(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-((5-브로모-2-(하이드록시메틸)페닐)티오)-3-클로로벤질카바메이트(1.485 g, 2.56 mmol, 1 당량, THF(50 ㎖) 및 DCM(50 ㎖) 중)의 용액에 22℃에서 망간 다이옥사이드(4.44 g, 51.1 mmol, 20 당량)를 첨가하고 22℃에서 3시간 동안 교반하여 완전한 전환을 수득하였다. 혼합물을 여과하고(막-필터), THF/DCM 1:1(2 x 15 ㎖)으로 세척하고, 여과물을 증발시켜, 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 조생성물을 MeOH(15 ㎖, 30분 동안 초음파욕 후 22℃에서 30분 동안 현탁함) 중에 현탁하고, 고체를 여과 제거하고 MeOH(2 x 6 ㎖)로 세척하고 HV에서 건조시켜(9H-플루오렌-9-일)메틸 2-((5-브로모-2-포름일페닐)티오)-3-클로로벤질카바메이트(1.287 g, 87%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z = 578.0(M + H)+ 단일 동위원소 질량 577.01
Figure pct00233
중간체 121
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-{[3-클로로-6-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-[(3-포름일피리딘-2-일) 설판일] 페닐]메틸}카바메이트
Figure pct00234
N-({6-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.0 g, 6.93 mmol, 다이옥산(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 (2-플루오로피리딘-4-일)보론산(1.17 g, 8.3 mmol), Na2CO3(2.2 g, 20.8 mmol), 물(15 ㎖)을 첨가하고 10분 동안 아르곤 대기 중에서 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(801 mg, 0.69 mmol)를 첨가하고 5분 동안 재차 탈기하였다. 반응 생성물을 120℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조화합물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 100 내지 200 메시; EtOAc/헥산 40 내지 80%)로 정제하여 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-6-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2 g, 48%)를 연황색 점착성 고체로서 수득하였다. LC-MS: 593.8 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-6-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2 g, 3.37 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(10 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-3-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드(1.2 g)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: 376.0 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-3-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 하이드로클로라이드(1.2 g, 3.2 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.08 g, 3.2 mmol, 다이옥산(20 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 다이클로로메탄 중 메탄올 10%로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[3-클로로-6-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일} 페닐] 메틸}카바메이트(2 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 597.8 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[3-클로로-6-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일} 페닐] 메틸}카바메이트(DCM:THF(1:1, 30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(5.82 g, 67.0 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 100 내지 200 메시; EtOAc/헥산 40 내지 80%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-{[3-클로로-6-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-[(3-포름일피리딘-2-일) 설판일] 페닐]메틸}카바메이트(610 mg)를 90% LC-MS 순도를 갖는 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 596.0 [M+H]+.
Figure pct00235
중간체 122
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[5-[2-(3급-부톡시카본일아미노)-4-피리딜]-3-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜) 설판일]페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00236
N-[[5-브로모-2-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-3-클로로-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 3.46 mmol, 1,4-다이옥산(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 3급-부틸 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]카바메이트(1.44 g, 4.5 mmol), Na2CO3(11 mg, 0.1 mmol), 물(10 ㎖)을 첨가하고, 반응 생성물을 아르곤으로 15분 동안 정화하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(0.2 g, 0.17 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 120℃까지 밀폐관에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고,여과물을 감압 하에 증발시켜 N-[[5-(2-아미노-4-피리딜)-2-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-3-클로로-페닐] 메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2 g)를 갈색 수지로서 수득하였다. LC-MS: 590.7 [M+H]+.
N-[[5-(2-아미노-4-피리딜)-2-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-3-클로로-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 3.38 mmol, THF(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(10 ㎖, 40 mmol) 중)을 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜 [2-[2-(아미노메틸)-4-(2-아미노-4-피리딜)-6-클로로-페닐]설판일-3-피리딜]메탄올 하이드로클로라이드(1.2 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 373.0[M+H]+.
[2-[2-(아미노메틸)-4-(2-아미노-4-피리딜)-6-클로로-페닐]설판일-3-피리딜]메탄올 하이드로클로라이드(1.2 g, 2.93 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(988.8 mg, 2.93 mmol, 1,4-다이옥산(30 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 80%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[5-(2-아미노-4-피리딜)-3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]카바메이트(1.4 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 594.7[M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[5-(2-아미노-4-피리딜)-3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]카바메이트(1.4 g, 2.35 mmol, 3급-부탄올(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 BOC 무수물(2.7 ㎖, 11.76 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시키고, 이에 따라 수득된 조생성물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 40%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[5-[2-(3급-부톡시카본일아미노)-4-피리딜]-3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐] 메틸]카바메이트(850 mg)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 695.2[M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[5-[2-(3급-부톡시카본일아미노)-4-피리딜]-3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]카바메이트(850 mg, 1.22 mmol, DCM:THF(1:1, 40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(2.13 g, 24.45 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[5-[2-(3급-부톡시카본일아미노)-4-피리딜]-3-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]카바메이트(425 mg)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 693.1 [M+H]+.
Figure pct00237
중간체 123
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[3- 클로로 -2-[(3- 포름일 -2-피리딜)설판 일 ]-6-(4-설파모일페닐)페닐] 메틸]카바메이트
Figure pct00238
N-[[6-브로모-2-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-3-클로로-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 3.46 mmol, 1,4-다이옥산(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 (4-아미노설폰일페닐)보론산(904 mg, 4.5 mmol), 나트륨 카보네이트(1.5 g, 10.38 mmol), 물(10 ㎖)을 첨가하고, 반응 생성물을 아르곤으로 15분 동안 정화하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(2 mg, 0.002 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 120℃까지 밀폐관에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 셀리이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 4-[3-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-2-[(3급-부틸설핀일아미노)메틸]-4-클로로-페닐]벤젠설폰아미드(2 g)를 갈색 수지로서 수득하였다. LC-MS: 654.1 [M+H]+.
4-[3-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-2-[(3급-부틸설핀일아미노)메틸]-4-클로로-페닐]벤젠설폰아미드(2.0 g, 3.06 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(8.0 ㎖, 32 mmol) 중)을 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜 4-[2-(아미노메틸)-4-클로로-3-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(1.3 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 435.8 [M+H]+.
4-[2-(아미노메틸)-4-클로로-3-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(1.3 g, 2.75 mmol, 5% NaHCO3(20.0 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(0.93 g, 2.75 mmol, 1,4-다이옥산(30 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-6-(4-설파모일페닐) 페닐]메틸]카바메이트(1.5 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 657.9[M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-6-(4-설파모일페닐)페닐]메틸]카바메이트(1.5 g, 2.28 mmol, DCM:THF(1:1, 30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(3.96 g, 45.58 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]-6-(4-설파모일페닐)페닐]메틸] 카바메이트(640 mg)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 656.0 [M+H]+.
Figure pct00239
중간체 124
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[3-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]-6-(4-메틸설폰일페닐) 페닐] 메틸]카바메이트
Figure pct00240
N-[[6-브로모-2-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-3-클로로-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 3.46 mmol, 1,4-다이옥산(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4-(메틸설폰일)페닐보론산(0.9 g, 4.5 mmol), 나트륨 카보네이트(1.5 g, 10.38 mmol), 물(10 ㎖)을 첨가하고, 반응 생성물을 아르곤으로 15분 동안 정화하였다. Pd(PPh3)4(0.2 g, 0.17 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 120℃까지 밀폐관에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고,여과물을 감압 하에 증발시켜 N-[[2-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-3-클로로-6-(4-메틸설폰일페닐)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2 g)를 갈색 수지로서 수득하였다. LC-MS: 653.2 [M+H]+.
N-[[2-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-3-클로로-6-(4-메틸설폰일페닐)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 3.06 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(8.0 ㎖, 32 mmol) 중)을 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜 [2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-3-(4-메틸설폰일페닐)페닐]설판일-3-피리딜]메탄올 하이드로클로라이드(1.4 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 434.7 [M+H]+.
[2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-3-(4-메틸설폰일페닐)페닐]설판일-3-피리딜]메탄올 하이드로클로라이드(1.4 g, 2.97 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.0 g, 2.97 mmol, 1,4-다이옥산(40 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 DCM 중 10% 메탄올로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-6-(4-메틸설폰일페닐)페닐]메틸]카바메이트(1.8 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 656.8 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-6-(4-메틸설폰일페닐)페닐]메틸]카바메이트(1.8 g, 2.74 mmol, DCM:THF(1:1, 80 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(4.76 g, 54.78 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]-6-(4-메틸설폰일페닐) 페닐]메틸]카바메이트(920 mg)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 654.9 [M+H]+.
Figure pct00241
중간체 125
(9H- 플루오렌 -9-일) 메틸 2-((5- 플루오로 -3- 포름일피리딘 -2-일) 티오 ) 벤질카바메이트
Figure pct00242
메틸 2-설판일벤조에이트(2.5 g, 14.86 mmol, DMF(30 ㎖) 중)의 교반된 용액에 Cs2CO3(7.267 g, 22.29 mmol)에 이어 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-카브알데히드(2.371 g, 14.86 mmol)를 첨가하고 70℃까지 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 물로 세척하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 조화합물을 수득하고,, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 6%로 용리하는 용매)로 정제하여 메틸 2-[(5-플루오로-3-포름일피리딘-2-일)설판일]벤조에이트(2.65 g, 61%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 292.0 [M+H]+.
메틸 2-[(5-플루오로-3-포름일피리딘-2-일)설판일]벤조에이트(2.6 g, 8.93 mmol, 톨루엔(50 ㎖) 중)의 교반된 용액에 에틸렌 글리콜(1.5 ㎖, 26.78 mmol), p-TSA(0.17 g, 0.89 mmol)를 첨가하고 100℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 10%로 용리하는 용매)로 정제하여 메틸 2-{[3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-5-플루오로 피리딘-2-일]설판일}벤조에이트(2.26 g, 75%)를 연황색 액체로서 수득하였다. LC-MS: 335.7 [M+H]+.
메틸 2-{[3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일]설판일}벤조에이트(1.5 g, 4.47 mmol, THF(15 ㎖) 중)의 교반된 용액에 LiBH4(0.292 g, 13.42 mmol)를 0℃에서 첨가하고 60℃까지 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 급냉각하고, 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 10%로 용리하는 용매)로 정제하여 (2-{[3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일]설판일} 페닐)메탄올(855 mg, 62%)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 308.1 [M+H]+.
(2-{[3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일]설판일}페닐)메탄올(250 mg, 0.81 mmol, THF(5 ㎖) 중)의 교반된 용액에 DPPA(0.3 ㎖, 1.22 mmol)에 이어 DBU(0.2 ㎖, 1.22 mmol)를 첨가하고 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 8%로 용리하는 용매)로 정제하여 2-{[2-(아지도메틸)페닐]설판일}-3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-5-플루오로피리딘(200 mg, 74%)을 연황색 액체로서 수득하였다. LC-MS: 332.9 [M+H]+.
2-{[2-(아지도메틸)페닐]설판일}-3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-5-플루오로피리딘(200 mg, 0.60 mmol, 2-프로판올(5 ㎖) 중)의 교반된 용액에 1,3-프로판다이티올(6.5 ㎖, 0.06 mmol), Et3N(0.2 ㎖, 1.20 mmol), NaBH4(34 mg, 0.90 mmol)를 첨가하고 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조물질을 아민 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 중 에틸 아세테이트로 용리하는 용매)로 정제하여 (2-{[3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일]설판일}페닐)메탄아민(125 mg, 68%)를 무색 액체로서 수득하였다. LC-MS: 306.8 [M+H]+.
[2-[[3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-5-플루오로-2-피리딜]설판일]페닐]메탄아민(400 mg, 1.31 mmol, 5% 수성 NaHCO3(5 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(440.44 mg, 1.31 mmol, 아세토니트릴(8 ㎖) 중)를 첨가하고 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조물질을 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 10%로 용리하는 용매)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-[[3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-5-플루오로-2-피리딜] 설판일] 페닐]메틸]카바메이트(330 mg, 47.82% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 528.8 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-[[3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-5-플루오로-2-피리딜]설판일]페닐] 메틸]카바메이트(485 mg, 0.920 mmol, 아세톤(15 ㎖) 중)의 용액에 수성 HCl(12N, 3 ㎖, 36 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물(10 ㎖)로 희석하고 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(10 ㎖)으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 8%로 용리하는 용매)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({2-[(5-플루오로-3-포름일 피리딘-2-일)설판일]페닐} 메틸)카바메이트(146 mg, 33% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 484.9 [M+H]+.
Figure pct00243
중간체 126
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[3-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]-5-이미다졸-1-일-페닐]메틸] 카바메이트
Figure pct00244
N-[[5-브로모-2-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-3-클로로-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(500 mg, 0.86 mmol, 1,4-다이옥산(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 이미다졸(70.66 mg, 1.04 mmol), K3PO4(0.37 g, 1.73 mmol) 및 DMEDA(0.04 ㎖, 0.35 mmol)를 첨가하고, 아르곤 대기에서 5분 동안 탈기하였다. 이어서, CuI(32.94 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고 110℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 조화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH 1 내지 10%)로 정제하여 N-[[2-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-3-클로로-5-이미다졸-1-일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(125 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 565.0 [M+H]+.
N-[[2-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-3-클로로-5-이미다졸-1-일-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(500 mg, 0.88 mmol, THF(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(4.0 ㎖, 16 mmol) 중)을 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜 [2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-이미다졸-1-일-페닐]설판일-3-피리딜]메탄올 하이드로클로라이드(300 mg)를 연갈색 수지로서 수득하였다. LC-MS: 346.9 [M+H]+.
[2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-이미다졸-1-일-페닐]설판일-3-피리딜]메탄올 하이드로클로라이드(300 mg, 0.78 mmol, 5% NaHCO3(10 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(264 mg, 0.78 mmol, 1,4-다이옥산(20 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-5-이미다졸-1-일-페닐]메틸]카바메이트를 수득하였다.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-5-이미다졸-1-일-페닐]메틸]카바메이트(400 mg, 0.7 mmol, DCM:THF(1:1, 40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(1222 mg, 14.06 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(DCM 중 메탄올 0 내지 3%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]-5-이미다졸-1-일-페닐]메틸] 카바메이트(127 mg)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 566.7 [M+H]+.
Figure pct00245
중간체 127
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[6-[6-(3급-부톡시카본일아미노)-3-피리딜]-3-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜) 설판일]페닐]메틸]카바메이트
Figure pct00246
N-[[6-브로모-2-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-3-클로로-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 3.46 mmol, 1,4-다이옥산(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(989.8 mg, 4.5 mmol), 나트륨 카보네이트(1.5 g, 10.38 mmol), 물(10 ㎖)을 첨가하고, 반응 생성물을 아르곤으로 15분 동안 정화하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(199.97 mg, 0.170 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 120℃까지 밀폐관에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고,여과물을 감압 하에 증발시켜 N-[[6-(6-아미노-3-피리딜)-2-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-3-클로로-페닐] 메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2 g)를 연갈색 수지로서 수득하였다. LC-MS: 590.7 [M+H]+.
N-[[6-(6-아미노-3-피리딜)-2-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-3-클로로-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 3.38 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(10.0 ㎖, 40 mmol) 중), 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜 [2-[2-(아미노메틸)-3-(6-아미노-3-피리딜)-6-클로로-페닐]설판일-3-피리딜]메탄올 하이드로클로라이드(1.3 g)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 372.8 [M+H]+.
[2-[2-(아미노메틸)-3-(6-아미노-3-피리딜)-6-클로로-페닐]설판일-3-피리딜]메탄올 하이드로클로라이드(1.3 g, 3.18 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.07 g, 3.18 mmol, 1,4-다이옥산(40 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 DCM 중 10% 메탄올로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 정상 실리카 컬럼(메탄올 중 DCM 0 내지 5%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[6-(6-아미노-3-피리딜)-3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]카바메이트(1.2 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 594.8 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[6-(6-아미노-3-피리딜)-3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]카바메이트(1.2 g, 2.02 mmol, 3급-부탄올(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 BOC 무수물(2.32 ㎖, 10.08 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시키고, 이에 따라 수득된 조생성물을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 5 내지 40%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[6-[6-(3급-부톡시카본일아미노)-3-피리딜]-3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐] 메틸]카바메이트(800 mg, 1.15 mmol)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 695.0 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[6-[6-(3급-부톡시카본일아미노)-3-피리딜]-3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]카바메이트(800 mg, 1.15 mmol, DCM:THF(1:1, 40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(2.0 g, 23.01 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[6-[6-(3급-부톡시카본일아미노)-3-피리딜]-3-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]카바메이트(420 mg)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 693.1 [M+H]+.
Figure pct00247
중간체 128
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-5-(2-시아노-4-피리딜)-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸] 카바메이트
Figure pct00248
화합물 N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(2 g, 3.46 mmol, 다이옥산(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카보니트릴(1.03 g, 4.5 mmol), Na2CO3(1.5 g, 10.3 mmol)을 첨가하고 10분 동안 아르곤 대기 중에서 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(200 mg, 0.173 mmol)를 첨가하고 10분 동안 재차 탈기하였다. 반응 생성물을 120℃까지 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고 셀리이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조화합물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 100 내지 200 메시; 1헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 60%)로 정제하여 N-[[2-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-3-클로로-5-(2-시아노-4-피리딜) 페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드( 850 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 600.9 [M+H]+.
N-[[2-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-3-클로로-5-(2-시아노-4-피리딜) 페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(850 mg, 1.41 mmol, THF(20 ㎖) 중), 의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(10 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜 4-[3-(아미노메틸)-5-클로로-4-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]피리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드(550 mg)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: 382.7 [M+H]+.
4-[3-(아미노메틸)-5-클로로-4-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]피리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드(550 mg, 1.31 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(442 mg, 1.31 mmol, 다이옥산(20 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 DCM 중 10% 메탄올로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-5-(2-시아노-4-피리딜)-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜] 설판일]페닐] 메틸]카바메이트(750 mg)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 605.0 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-5-(2-시아노-4-피리딜)-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]메틸]카바메이트(750 mg, 1.24 mmol, DCM:THF(1:1, 60 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(2.15 g, 24.79 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 100 내지 200 메시; 1헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-5-(2-시아노-4-피리딜)-2-[(3-포름일-2-피리딜) 설판일]페닐] 메틸] 카바메이트(430 mg)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 603.1 [M+H]+.
Figure pct00249
중간체 129
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[3-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]-6-(6-하이드록시-3-피리딜)페닐] 메틸]카바메이트
Figure pct00250
N-[[6-브로모-2-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-3-클로로-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 3.46 mmol, 1,4-다이옥산(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 (6-하이드록시피리딘-3-일)보론산(0.62 g, 4.5 mmol), 나트륨 카보네이트(1.5 g, 10.38 mmol), 물(10 ㎖)를 첨가하고, 반응 생성물을 아르곤으로 15분 동안 정화하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(199.97 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 120℃까지 밀폐관에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 셀리이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 N-[[2-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-3-클로로-6-(6-하이드록시-3-피리딜)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2 g)를 연황색 검으로서 수득하였다. LC-MS: 592.1. [M+H]+.
N-[[2-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-3-클로로-6-(6-하이드록시-3-피리딜)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 3.38 mmol, THF(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(12.0 ㎖, 48 mmol) 중)을 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜 5-[2-(아미노메틸)-4-클로로-3-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]피리딘-2-ol 하이드로클로라이드(1.3 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 374.0 [M+H]+.
5-[2-(아미노메틸)-4-클로로-3-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]페닐]피리딘-2-ol 하이드로클로라이드(1.3 g, 3.18 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.07 g, 3.18 mmol, 1,4-다이옥산(40 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 DCM 중 10% 메탄올로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-6-(6-하이드록시-3-피리딜)페닐]메틸]카바메이트(1.5 g)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 596.0 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-6-(6-하이드록시-3-피리딜)페닐]메틸]카바메이트(1.5 g, 2.52 mmol, DCM/THF(1:1, 40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(4.37 g, 50.33 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(DCM 중 메탄올 0 내지 3%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]-6-(6-하이드록시-3-피리딜)페닐]메틸]카바메이트(140 mg)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 593.9 [M+H]+.
Figure pct00251
중간체 130
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-[[3-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]-5-( 1 H-피롤-3-일)페닐]메틸] 카바메이트
Figure pct00252
N-[[5-브로모-2-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-3-클로로-페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 3.46 mmol, 1,4-다이옥산(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 3급-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤-1-카복실레이트(1.32 g, 4.5 mmol), 나트륨 카보네이트(1.5 g, 10.38 mmol), 물(10 ㎖)을 첨가하고, 반응 생성물을 아르곤으로 15분 동안 정화하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(199.89 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 120℃까지 밀폐관에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 N-[[2-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-3-클로로-5-(1H-피롤-3-일)페닐] 메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2 g)를 황색 수지로서 수득하였다. LC-MS: 564.3. [M+H]+.
N-[[2-[[3-[[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-2-피리딜]설판일]-3-클로로-5-(1H-피롤-3-일)페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.0 g, 3.54 mmol, 테트라하이드로퓨란(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(6.0 ㎖, 24 mmol) 중)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜 [2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(1H-피롤-3-일) 페닐]설판일-3-피리딜]메탄올 하이드로클로라이드(1.3 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 345.8 [M+H]+.
[2-[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(1H-피롤-3-일)페닐]설판일-3-피리딜]메탄올 하이드로클로라이드(1.3 g, 3.4 mmol, 5% NaHCO3(20 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(1.15 g, 3.4 mmol, 1,4-다이옥산(40 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-5-(1H-피롤-3-일)페닐]메틸]카바메이트(1.5 g)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 568.0 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-5-(1H-피롤-3-일)페닐]메틸]카바메이트(1.5 g, 2.64 mmol, DCM/THF(1:1, 60 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(4.59 g, 52.81 mmol)를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조물질을 정상 실리카 컬럼(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%)으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-클로로-2-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]-5-(1H-피롤-3-일)페닐]메틸] 카바메이트(535 mg)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 566.1 [M+H]+.
Figure pct00253
중간체 131
(9H- 플루오렌 -9-일) 메틸 2-((5- 브로모 -3- 포름일피리딘 -2-일) 티오 ) 벤질카바메이트
Figure pct00254
상기 물질을 하기와 같이 수행된 최종 단계를 제외하고는 중간체 125과 유사하게, 5-브로모-2-클로로-피리딘-3-카브알데히드 및 메틸 티오살리실레이트로부터 출발하여 제조하였다.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-[[5-브로모-3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-피리딜]설판일] 페닐] 메틸]카바메이트(800 mg, 1.36 mmol, 아세톤(15 ㎖) 중) 및 물(3 ㎖)의 용액에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(204.62 mg, 0.810 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃까지 25시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 물(20 ㎖)로 잔류물을 희석하고, 5% 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(10 ㎖)으로 급냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 8%로 용리하는 용매)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-[(5-브로모-3-포름일-2-피리딜)설판일]페닐]메틸]카바메이트(120 mg, 27% 수율)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 545.2 [M+H]+.
Figure pct00255
중간체 132
(9H-플루오렌-9-일)메틸((2- ( 다이메틸아미노 )-4-((3- 포름일피리딘 -2-일) 티오 )피리딘-3-일)메틸)카바메이트
Figure pct00256
2-머캅토니코틴산(10 g, 64.45 mmol, DMSO(40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 트라이플루오로아세트산(0.49 ㎖, 6.44 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃까지 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물 0℃까지 냉각하고, DMF(100 ㎖) 및 칼륨 카보네이트(8.91 g, 64.45 mmol)를 첨가한 후 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 요오도메탄(12.04 ㎖, 193.34 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물 0℃까지 냉각하고, 의 용액을 아세트산(13 ㎖, 물(150 ㎖) 중)을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 침전된 백색 고체를 여과하고 물(3 x 70 ㎖)에 이어 헥산(3 x 30 ㎖)으로 세척하고 진공 하에 건조시켜 메틸 2-[(3-메톡시카본일-2-피리딜)다이설판일]피리딘-3-카복실레이트(8.24 g, 조질)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 336.6 [M+H]+.
메틸 2-[(3-메톡시카본일-2-피리딜)다이설판일]피리딘-3-카복실레이트(8.2 g, 24.38 mmol, 1,4-다이옥산(34 ㎖) 중)의 교반된 용액에 트라이페닐 포스핀(8.95 g, 34.13 mmol)에 이어 물(18 ㎖)을 25℃에서 첨가하고 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 잔류물을 EtOH(85 ㎖)로 희석하고 75℃까지 15분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에 이어 서서히 0℃까지 4시간 동안 냉각하였다. 이어서, 고체를 여과하여 수집하고 진공 하에 장 건조시켜 메틸 2-설판일피리딘-3-카복실레이트(7.54 g, 69.17% 수율(2개의 단계에 걸침))를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 170.1 [M+H]+.
메틸 2-설판일피리딘-3-카복실레이트(800 mg, 4.73 mmol, DMF(8 ㎖) 중)의 교반된 용액에 칼륨 카보네이트(1306.91 mg, 9.46 mmol)를 0℃에서 분할 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 이어서, 2-클로로-4-플루오로-피리딘-3-카브알데히드(829.81 mg, 5.2 mmol, DMF(2 ㎖) 중)를 서서히 동일 온도에서 첨가하고 서서히 25℃에 도달하게하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 아세트산(0.5 ㎖)에 이어 물(12 ㎖)로 급냉각하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이에 따라 침전된 황색 고체를 여과하여 수집하고 n-헥산으로 세척한 후 진공 하에 건조시켜 메틸 2-[(2-클로로-3-포름일-4-피리딜)설판일]피리딘-3-카복실레이트(1.05 g, 71.93% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 308.8 [M+H]+.
밀폐관에서, 메틸 2-[(2-클로로-3-포름일-4-피리딜)설판일]피리딘-3-카복실레이트(1.0 g, 3.24 mmol, 1,4-다이옥산(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 다이메틸 아민(THF 중 2 M, 16.19 ㎖, 32.39 mmol)을 첨가하고 120℃까지 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%로 용리하는 용매)로 정제하여 메틸 2-[[2-(다이메틸아미노)-3-포름일-4-피리딜]설판일]피리딘-3-카복실레이트(930 mg, 90.47%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 317.8 [M+H]+.
메틸 2-[[2-(다이메틸아미노)-3-포름일-4-피리딜]설판일]피리딘-3-카복실레이트(910 mg, 2.87 mmol, 테트라하이드로퓨란(20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 2-메틸-2-프로판설핀아미드(347.53 mg, 2.87 mmol) 및 티타늄(IV) 에톡사이드(1.8 ㎖, 8.6 mmol)를 첨가하고 70℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 brine(30 ㎖)로 급냉각하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 첨가하고 여과하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 20%로 용리하는 용매)로 정제하여 에틸 2-[[3-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-2-(다이메틸아미노)-4-피리딜]설판일]피리딘-3-카복실레이트(1.22 g, 조생성물, 에틸과 이소프로필에스터의 혼합물)를 갈색 점성 액체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 434.6, 448.6 [M+H]+.
에틸 2-[[3-[(E)-3급-부틸설핀일이미노메틸]-2-(다이메틸아미노)-4-피리딜] 설판일]피리딘-3-카복실레이트(1.2 g, 2.76 mmol, 테트라하이드로퓨란(15 ㎖) 중)의 교반된 용액에 리튬 알루미늄 수화물(THF 중 2 M, 2.7 ㎖, 5.52 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물 서서히 25℃에 도달하게 하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 나트륨 설페이트 포화 수용액(25 ㎖)으로 급냉각하고 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고 여과하였다. 이어서, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 N-[[2-(다이메틸아미노)-4-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-3-피리딜]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.01 g, 조질)를 연갈색 액체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 394.8 [M+H]+.
N-[[2-(다이메틸아미노)-4-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-3-피리딜]메틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1 g, 2.53 mmol, 메탄올(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 수소 클로라이드(4 M 다이옥산(15.0 ㎖) 중)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 [2-[[3-(아미노메틸)-2-(다이메틸아미노)-4-피리딜]설판일]-3-피리딜]메탄올 하이드로클로라이드(805 mg, 조질)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 291.2 [M+H]+.
[2-[[3-(아미노메틸)-2-(다이메틸아미노)-4-피리딜]설판일]-3-피리딜]메탄올 하이드로클로라이드(800 mg, 2.45 mmol, 수성 5% NaHCO3(15.0 ㎖, 2.45 mmol) 중)의 교반된 용액에 Fmoc-OSu(825.68 mg, 2.45 mmol, 아세토니트릴(20 ㎖) 중)를 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조물질을 분쇄(n-헥산 중 에틸 아세테이트 30%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-(다이메틸아미노)-4-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-3-피리딜]메틸]카바메이트(680 mg, 46%의 4 단계 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 512.8[M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-(다이메틸아미노)-4-[[3-(하이드록시메틸)-2-피리딜]설판일]-3-피리딜]메틸]카바메이트(500 mg, 0.980 mmol, 다이클로로메탄(10 ㎖) 및 테트라하이드로퓨란(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 망간(IV) 옥사이드(1695.93 mg, 19.51 mmol)를 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 조물질을 분쇄(n-헥산 중 에틸 아세테이트 20%)로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-(다이메틸아미노)-4-[(3-포름일-2-피리딜)설판일]-3-피리딜]메틸] 카바메이트(247.7 mg, 49.74% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 330.1[M+H]+.
Figure pct00257
중간체 133
(9H-플루오렌-9-일)메틸( (2- 클로로 -4-((3- 포름일피리딘 -2-일) 티오 )피리딘-3-일)메틸)카바메이트
Figure pct00258
2-머캅토니코틴산(10 g, 64.45 mmol, DMSO(40 ㎖) 중)의 교반된 용액에 트라이플루오로아세트산(0.49 ㎖, 6.44 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃까지 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물 0℃까지 냉각한 후 DMF(100 ㎖) 및 칼륨 카보네이트(8.91 g, 64.45 mmol)를 첨가하고 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 요오도메탄(12.04 ㎖, 193.34 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 의 용액을 아세트산(13 ㎖, 물(150 ㎖) 중)을 서서히 첨가하고 생성된 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 침전된 백색 고체를 여과하고 물(3 x 70 ㎖)에 이어 헥산(3 x 30 ㎖)으로 세척하고 진공 하에 건조시켜 메틸 2-[(3-메톡시카본일-2-피리딜)다이설판일]피리딘-3-카복실레이트(8.24 g, 조질)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 336.6 [M+H]+.
메틸 2-[(3-메톡시카본일-2-피리딜)다이설판일]피리딘-3-카복실레이트(8.2 g, 24.38 mmol, 1,4-다이옥산(34 ㎖) 중)의 교반된 용액에 트라이페닐 포스핀(8.95 g, 34.13 mmol)에 이어 물(18 ㎖)을 25℃에서 첨가하고 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 수득된 잔류물을 EtOH(85 ㎖)로 희석하고 75℃까지 15분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에 이어 0℃까지 4시간 동안 서서히 냉각하고. 이어서, 고체를 여과하여 수집하고 진공 하에 건조시켜 메틸 2-설판일피리딘-3-카복실레이트(7.54 g, 69.17% 수율(2개의 단계에 걸침))를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 170.1 [M+H]+.
이어서, 표제 화합물을 중간체 63과 유사하게, 2-클로로-4-플루오로-피리딘-3-카브알데히드 및 메틸 2-설판일피리딘-3-카복실레이트로부터 출발하여 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체(655 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 502.0 [(M+H)+].
Figure pct00259
중간체 134
9H-플루오렌-9- 일메틸 N-({3- 클로로 -2-[(3- 포름일피리딘 -2- 일 ) 설판일]-5-(피롤리딘-1-일) 페닐} 메틸) 카바메이트
Figure pct00260
N-({5-브로모-2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(500 mg, 0.867 mmol, 톨루엔(5 ㎖) 중)의 교반된 용액에 피롤리딘(73.955 mg, 1.04 mmol) 및 나트륨 3급 부톡사이드(224.844 mg, 2.34 mmol)를 첨가하고 아르곤 대기에서 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 2-다이3급 부틸 포스피노 바이페닐(23.272 mg, 0.078 mmol) 및 Pd(dba)2(39.861 mg, 0.069 mmol)를 첨가하고 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고,여과물을 감압 하에 증발시켜 N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴) 옥시] 메틸} 피리딘-2-일) 설판일]-3-클로로-5-(피롤리딘-1-일) 페닐} 메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(500 mg, 조질)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 곧바로 사용하였다. LC-MS: 584.3 [M+H]+.
N-({2-[(3-{[(3급-부틸다이메틸실릴)옥시]메틸}피리딘-2-일)설판일]-3-클로로-5-(피롤리딘-1-일)페닐}메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(600 mg,1.058 mmol, MeOH(10 ㎖) 중)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산(5 ㎖) 중)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압 하에 증발시켜(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(피롤리딘-1-일) 페닐] 설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(350 mg, 조질)으로서 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS: 349.8 [M+H]+.
(2-{[2-(아미노메틸)-6-클로로-4-(피롤리딘-1-일)페닐]설판일}피리딘-3-일)메탄올 HCl 염(1.0 g, 2.865 mmol, 5% NaHCO3(10 ㎖) 중)의 교반된 현탁액에 Fmoc-OSu(966 mg, 2.865 mmol, 다이옥산(10 ㎖) 중)를 25℃에서 첨가하고, 반응 생성물을 동일 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 증발시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 층을 염수 용액으로 세척하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(피롤리딘-1-일)페닐)메틸]카바메이트(1.5 g, 조질)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 571.8 [M+H]+.
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(3-클로로-2-{[3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]설판일}-5-(피롤리딘-1-일)페닐)메틸]카바메이트(1.1 g,1.926 mmol, DCM/THF(1:1, 20 ㎖) 중)의 교반된 용액에 MnO2(2.512 g, 28.897 mmol))를 첨가하고, 반응 생성물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조화합물을 콤비-플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g; 헥산 중 EtOAc 40 내지 80%)로 정제하여 불순한 화합물을 수득하고, 이를 역상 분취-HPLC로 최종적으로 정제하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-({3-클로로-2-[(3-포름일피리딘-2-일)설판일]-5-(피롤리딘-1-일)페닐}메틸)카바메이트(150 mg, 10%, 4개의 단계)를 회백색 또는 황백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 570.0 [M+H]+.
Figure pct00261
중간체 135
3-[(12S,15S,18S)-15-(4-3급-부톡시카본일아미노-부틸)-18-(3-3급-부톡시카본일아미노-프로필)-6-브로모-4-클로로-13-메틸-11,14,17-트라이옥소-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-12-일메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00262
중간체 135를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 제조하되, BOC-보호 기를 하기 출발 물질을 사용하여 온전(TFA 탈보호가 없음)하게 유지하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 89
MS(M+H)+: 예측치 1082.37; 관측치 1082.5
중간체 136
3-[(12S,15S,18S)-15-(4-3급-부톡시카본일아미노-부틸)-18-(3-3급-부톡시카본일아미노-프로필)-5-브로모-4-클로로-13-메틸-11,14,17-트라이옥소-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-12-일메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00263
중간체 136를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 제조하되, BOC-보호 기를 하기 출발 물질을 사용하여 온전(TFA 탈보호가 없음)하게 유지하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 100
MS(M+H)+: 예측치 1082.37; 관측치 1082.5
중간체 137
3-[(12S,15S,18S)-15-(4-3급-부톡시카본일아미노-부틸)-18-(3-3급-부톡시카본일아미노-프로필)-23-브로모-4-클로로-13-메틸-11,14,17-트라이옥소-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-12-일메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00264
중간체 137를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 제조하되, BOC-보호 기를 하기 출발 물질을 사용하여 온전(TFA 탈보호가 없음)하게 유지하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 115
MS(M+H)+: 예측치 1082.37; 관측치 1082.5
중간체 138
3-[( 12S,15S,18S )-15-(4-3급- 부톡시카본일아미노 -부틸)-18-(3-3급- 부톡시카본일아미노 -프로필)-24-브로모-4-클로로-13-메틸-11,14,17-트라이옥소-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-12-일메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00265
중간체 138을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 제조하되, BOC-보호 기를 하기 출발 물질을 사용하여 온전(TFA 탈보호가 없음)하게 유지하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 120
MS(M+H)+: 예측치 1082.37; 관측치 1082.6
중간체 138
3-[(12S,15S,18S)-15-(4-3급-부톡시카본일아미노-부틸)-18-(3-3급-부톡시카본일아미노-프로필)-24-브로모-4-클로로-13-메틸-11,14,17-트라이옥소-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-12-일메틸]-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00266
중간체 138을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 제조하되, BOC-보호 기를 하기 출발 물질을 사용하여 온전(TFA 탈보호가 없음)하게 유지하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 120
MS(M+H)+: 예측치 1082.37; 관측치 1082.6
중간체 139
(7S,10S,13S)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-20-클로로-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로-12-메틸-13-[(2-메틸- 1 H-인돌-3-일)메틸]-18-[2-(4-메틸-1-피페라진일)-4-피리딘일]피리도[2,3-b][1,5,8,11,14]벤조티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온
Figure pct00267
중간체 138을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 제조하되, BOC-보호 기를 하기 출발 물질을 사용하여 온전(TFA 탈보호가 없음)하게 유지하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 60
MS(M+H)+: 예측치 1083.3; 관측치 1084.5
중간체 140
1 H-인돌-1-카복실산, 3-[[(7S,10S,13S)-17-브로모-20-클로로-10-[4-[[(1,1-다이메틸에톡시)카본일]아미노]부틸]-7-[3-[[(1,1-다이메틸에톡시)카본일]아미노]프로필]-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카하이드로-12-메틸-8,11,14-트라이옥소피리도[2,3-b][1,5,8,11,14]벤조티아테트라아자사이클로헵타데신-13-일]메틸]-, 1,1-다이메틸에틸 에스터
Figure pct00268
중간체 140를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 제조하되, BOC-보호 기를 하기 출발 물질을 사용하여 온전(TFA 탈보호가 없음)하게 유지하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 59
MS(M+H)+: 예측치 1083.3; 관측치 1084.5
중간체 141
(2S)-5-[3급-부틸 (다이메틸)실릴 ]옥시-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)펜탄산
Figure pct00269
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다:
Figure pct00270
단계 1: 벤질(2S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-5-하이드록시-펜타노에이트(화합물 i141b)의 제조
(4S)-5-벤질옥시-4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-5-옥소-펜탄산(i141a, 1.84 g, 4 mmol) 및 4-메틸모르폴린(607 mg, 0.66 ㎖, 6 mmol, 건조 THF(20 ㎖) 중)의 혼합물에 -10℃에서 이소부틸 카보노클로리데이트(660 mg, 4.8 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반한 후 NaBH4(460 mg, 12 mmol)와 얼음(10 g)의 혼합물에 에 붓고 재차 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉각된 물로 희석하고 EA로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 i141b(1.34 g)로서 수득하였다. MS(M+H+): 446.
단계 2: 벤질 (2S)-5-[3급- 부틸(다이메틸)실릴 ] 옥시 -2- (9H-플루오렌-9-일메톡 시카본일아미노)펜타노에이트(화합물 i141c)의 제조
벤질(2S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-5-하이드록시-펜타노에이트(화합물 i141b, 1.34 g, 3 mmol) 및 이미다졸(610 mg, 9 mmol, DCM(15 ㎖) 중)의 혼합물에 의 용액을 3급-부틸클로로다이메틸실란(540 mg, 3.6 mmol, DCM(5 ㎖) 중)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 PE/EA=5/1 중에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 i141c(1.3 g)로서 수득하였다. MS(M+H+): 560.
단계 3: (2S)-5-[3급- 부틸(다이메틸)실릴 ] 옥시 -2-(9H- 플루오렌 -9- 일메톡시카 본일아미노)펜탄산(중간체 i141)의 제조
벤질(2S)-5-[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)펜타노에이트(화합물 i141c, 1.3 g, 2.3 mmol, EtOH/i-PrOH/H2O=89/5/6(15 ㎖) 중)의 용액에 린들라 촉매(Aldrich, 390 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃까지 H2 풍선 압력 하에 5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 HCl 수용액(1 N)으로 처리하여 pH를 6으로 조정하고 농축하였다. 잔류물을 EA 중에서 수집하고 염수로 세척하고 건조시키고 농축하여 조화합물을 i141(1.0 g)로서 수득하였다. MS(M+H+): 470.
펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정
1. 고체상 펩티드 합성
트라이펩티드 서열을 최신 고체상 합성 프로토콜을 통해, 예를 들어 문헌[Kates and Albericio, Eds., "Solid Phase Synthesis: A practical guide", Marcel Decker, New York, Basel, 2000]에 의해 참조된 바와 같이 수동적으로 합성하였다.
2-클로르-트라이틸클로라이드 수지(1.6 meq/g, 100 내지 200 메시)를 고체 지지물로서 사용하였다. 상기 수지를 아미노산(0.6 당량) 및 건조 DCM 중 DIPEA로 밤새 실온에서 로딩하였다. DMF 및 DCM으로 광범위하게 세척한 후, Fmoc-기를 DCM/DMF(1:1)(DMF(새롭게 제조됨) 중) 중 50% 피페리딘의 혼합물로 30분 동안 실온에서 절단 제거하였다. DMF, DCM 및 MeOH로 세척 후, 수지를 진공 하에 실온에서 밤새 건조시켰다. 수지 로딩을 중량 증가를 통해 측정하였다.
제2의 아미노산을 커플링 시약인 무키야마-시약(Mukiyama-Reagent)(4 당량), DMF/DCM(1:1) 중 DIPEA(6 당량)과 밤새 실온에서 커플링하였다. 수지를 DMF 및 DCM으로 광범위하게 세척하고, 커플링 속도를 시험-절단으로 제어하였다.
다이펩티드로부터의 Fmoc-기를 50% 피페리딘(25%)/DCM(25%)(DMF 중)의 혼합물로 최대한 5분 동안 절단한 후 DMF 및 DCM으로 세척하였다. 절단 속도를 시험-절단으로 재차 제어하였다.
제3의 아미노산을 커플링 시약인 HATU(4 당량의)의 4 당량 과량 및 DIPEA(6 당량)을 사용하여 커플링하였다. 완전한 커플링을 실온에서 2 내지 4시간만에 성취하고, 커플링 속도를 시험-절단으로 재차 제어하였다.
트라이펩티드로부터의 Fmoc-기를 20% 피페리딘(DMF 중)의 혼합물로 15 내지 20분 동안 2회 절단한 후 DMF 및 DCM(시험-절단)으로 세척하였다.
비드 (bead) 상에서의 메틸화
N-메틸화된 아미노산이 시판으로 이용가능하지 않는 경우, 이를 고체상 상에서 하기와 같이 알킬화하였다:
·수지를 THF(약 10 ㎖/g 수지) 중에서 팽윤시켰다. 12 당량의 DIPEA를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 진탕하였다. 3 당량의 2-니트로벤젠-1-1설폰일클로라이드를 첨가하고, 수지를 실온에서 밤새 진탕하였다. 이어서, 수지를 건조시키고 DCM 및 DMF로 세척하였다. 커플링 속도를 시험-절단을 통해 제어하였다.
·제2 단계에서, 수지를 DMF 중에 현탁하고, 12 당량 MTBD(7-메틸-1,5,7-트라이아자바이사이클로 [4.4.0]데크-5-엔)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 진탕하였다. 이어서, 3 당량의 메틸-4-니트로벤젠설포네이트를 첨가하고, 슬러리를 실온에서 진탕하였다. 30분 후, 수지를 건조시키고 DMF 및 DCM으로 세척하였다. 커플링 속도를 시험-절단을 통해 제어하였다.
·2-니트로벤젠-1-1설폰아미드 보호기를 제거하기 위해, 수지를 DMF 중에 현탁하고, 12 당량의 DBU를 첨가하고, 슬러리를 5분 동안 진탕한 후 12 당량의 머캅토에탄올을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 진탕하였다. 수지를 건조시키고 DMF 및 DCM으로 세척하였다. 탈보호 속도를 시험-절단을 통해 제어하였다.
2. 환원성 아민화
트라이펩티드를 갖는 수지를 DCM으로 세척하고, 상응하는 중간체를 NMP/TMOF/AcOH(49.7/49.7/0.6) 중에 희석하고, 용액을 수지에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 내지 3시간 동안 진탕한 후, 10 당량의 NaCNBH3을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 최종적으로, 수지를 DMF, DCM, MeOH/DCM(1:1) 및 DMF로 세척하였다.
제3 아미노산 상의 Fmoc-기를 20% 피페리딘(DMF 중)의 혼합물로 15 내지 20분 동안 실온에서 2회 절단한 후 DMF 및 DCM(시험-절단)으로 세척하였다.
3. 절단
20% HFIP(DCM 중) 절단-칵테일을 수지에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수지를 여과 제거하고, 용액을 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 물/아세토니트릴 중에 용해시키고 동결건조시켰다.
4. 고리화
수득된 선형 조화합물을 분말로 DMF 중에 용해시켜 고리화시켰다. 1.2 당량의 HATU 및 5 당량의 DIPEA를 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 교반하였다. 반응 과정을 HPLC로 모니터링 하였다. 완료 후, 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 물/아세토니트릴(1:1) 중에서 수집하고 동결 건조시켰다..
5. 정제
펩티드 거대고리를 고정상으로서 레프로스퍼 100 C18-TDE 컬럼(Reprospher 100 C18-TDE 컬럼, 250 x 20 mm, 5 um 입자 크기), 용리액으로서 물/아세토니트릴(MeCN 40 내지 100% 구배, 60분에 걸침)을 사용하는 역상 고성능 액체 크로마토 그래피(RP-HPLC)를 사용하여 정제하였다. 분획을 수집하고 LC/MS로 분석하였다. 순생성물 샘플을 합치고 동결 건조시켰다. 생성물 동정을 스펙트럼분석법을 통해 수득하였다.
6. 광역 탈보호
최종 BOC-탈보호를 2시간 동안 실온에서 50% TFA(DCM) 처리에 의해 성취하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 동결 건조시켜 탈보호된 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 모든 펩티드를 90% 초과의 순도를 갖는 백색 분말로서 수득하였다.
보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링( Suzuki coupling)을 위한 일반적 과정
반응관에서, 보호된 브로마이드 거대고리 중간체(46.1 ㎛ol, 1 당량, 다이옥산(1.2 ㎖) 중)의 용액에 22℃에서 물(400 ㎕)에 이어 나트륨 카보네이트(115 ㎛ol, 2.5 당량) 및 보론산 유도체(92.3 ㎛ol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤을 반응 혼합물에 5분 동안 발포함으로써 탈기하였다. 이어서, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(2.31 ㎛ol, 당량: 0.05)을 첨가하고, 관을 불활성화시키고 밀폐하고, 반응 혼합물을 80 ºC에서 2시간 동안 또는 완전한 전환까지 교반하였다.
혼합물을 증발시키고 물(2 ㎖)로 처리하고 DCM(2 x 2 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 증발시켜 건조시키고 분취 HPLC로 정제하고 동결 건조 시켜 순 생성물을 동결 건조된 고체로서 수득하였다.
Boc - 탈보호
동결건조된 고체(15 ㎛ol, DCM(1.6 ㎖) 중)의 용액에 22℃에서 TFA(0.4 ㎖)(5.22 mmol = 약 350 당량)을 첨가하고 2시간 동안 교반하여 완전한 전환을 수득하였다.
총 2시간 후, 혼합물을 증발시키고 잔류물을 ACN 및 H2O(0.1% TFA를 함유함)에 용해시키고 4시간 동안 22℃에서 방치하고 빙결/동결 건조시켜 펩티드 거대고리를 백색 동결건조된 고체로서 수득하였다.
실시예 1
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00271
실시예 1을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 4
MS(M+H)+: 예측치 696.3; 관측치 670.3
실시예 2
(12S,15S,18S)-15,18-비스-(3-아미노-프로필)-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00272
실시예 2를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 4
MS(M+H)+: 예측치 655.3; 관측치 656.3
실시예 3
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-18-피페리딘-4-일-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21)(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-18-피페리딘-4-일-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00273
실시예 3을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. 2-(Fmoc-아미노)-2-(1-Boc-4-피페리딜)아세트산.
테더: 중간체 4
MS(M+H)+: 예측치 695.4; 관측치 696.4
실시예 4
( 12S,15S,18S )-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6- 클로로 -12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00274
실시예 4를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 3
MS(M+H)+: 예측치 703.3; 관측치 704.3
실시예 5
N-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일메틸]-구아니딘
Figure pct00275
실시예 5를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Agp(Boc2)-OH.
테더: 중간체 4
MS(M+H)+: 예측치 683.3; 관측치 684.3
실시예 6
( 12S,15S,18S )-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-5- 클로로 -12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00276
실시예 6을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 2
MS(M+H)+: 예측치 703.3; 관측치 704.3
실시예 7
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-6-메톡시-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00277
실시예 7을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 5
MS(M+H)+: 예측치 699.4; 관측치 700.4
실시예 8
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-4,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00278
실시예 8을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 6
MS(M+H)+: 예측치 683.4; 관측치 684.4
실시예 9
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-5,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00279
실시예 9를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 7
MS(M+H)+: 예측치 683.4; 관측치 684.4
실시예 10
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-6,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00280
실시예 10을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 8
MS(M+H)+: 예측치 683.4; 관측치 684.4
실시예 11
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00281
실시예 11을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 1
MS(M+H)+: 예측치 703.3; 관측치 705.2
실시예 12
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-4-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00282
실시예 12를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 9
MS(M+H)+: 예측치 737.3; 관측치 738.1
실시예 13
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-5-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00283
실시예 13을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 10
MS(M+H)+: 예측치 737.3; 관측치 738.4
실시예 14
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00284
실시예 14를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 11
MS(M+H)+: 예측치 737.3; 관측치 738.3
실시예 15
( 12S,15S,18S )-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(6- 클로로 - 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00285
실시예 15를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-6-Cl-Trp-OH에 이어 비드 상 Trp 알파N의 N-메틸화,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 4
MS(M+H)+: 예측치 703.3; 관측치 704.3
실시예 16
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(6-클로로-1-메틸- 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00286
인돌 질소에서의 N-메틸화가 활성화된 Trp 알파-N의 N-알킬화 시에 일어났다. 실시예 16을 HPLC 정제 조건을 사용하여 실시예 15의 조혼합물로부터 단리하였다.
MS(M+H)+: 예측치 717.3; 관측치 718.3
실시예 17
( 12S,15S,18S )-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6- 클로로 -13- 메틸 -12-(1-메틸- 1 H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00287
실시예 17을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-Trp(NMe)-OH에 이어 비드 상 Trp 알파N의 N-메틸화,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 3
MS(M+H)+: 예측치 717.3; 관측치 718.3
실시예 18
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-12-(6-클로로- 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00288
실시예 18을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-6-Cl-Trp-OH에 이어 비드 상 Trp 알파N의 N-메틸화,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 3
MS(M+H)+: 예측치 737.3; 관측치 738.3
실시예 19
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-12-(6-클로로-1-메틸- 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00289
인돌 질소에서의 N-메틸화가 활성화된 Trp 알파-N의 N-알킬화 시에 일어났다. 실시예 19를 표준 HPLC 정제 조건을 사용하여 실시예 18의 조혼합물로부터 단리하였다.
MS(M+H)+: 예측치 751.3; 관측치 752.3
실시예 20
(9S,12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-9,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00290
실시예 20을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 12
MS(M+H)+: 예측치 717.3; 관측치 718.3
실시예 21
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6,7-다이클로로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00291
실시예 21을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 14
MS(M+H)+: 예측치 737.3; 관측치 738.3
실시예 22
( 12S,15S,18S )-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-7- 클로로 -12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00292
실시예 22를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 15
MS(M+H)+: 예측치 703.3; 관측치 704.3
실시예 23
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4,7-다이클로로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00293
실시예 23을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 13
MS(M+H)+: 예측치 737.3; 관측치 738.4
실시예 24
( 12S,15S,18S )-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4- 클로로 -12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-7-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00294
실시예 24를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 16
MS(M+H)+: 예측치 771.3; 관측치 772.2
실시예 25
( 12S,15S,18S )-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4- 클로로 -12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00295
실시예 25를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 21
MS(M+H)+: 예측치 771.2; 관측치 772.3
실시예 26
( 12S,15S,18S )-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4- 클로로 -7- 플루오로 -12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00296
실시예 26을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 22
MS(M+H)+: 예측치 721.3; 관측치 722.3
실시예 27
( 12S,15S,18S )-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4,6- 다이클로로 -23-플루오로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00297
실시예 27을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 26
MS(M+H)+: 예측치 755.3; 관측치 756.3
실시예 28
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25- 클로로 -17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00298
실시예 28을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 54
MS(M+H)+: 예측치 704.3; 관측치 705.4
실시예 29
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4,7-다이플루오로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00299
실시예 29를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 17
MS(M+H)+: 예측치 705.3; 관측치 706.3
실시예 30
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-플루오로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00300
실시예 30을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 19
MS(M+H)+: 예측치 687.3; 관측치 688.3
실시예 31
( 12S,15S,18S )-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6- 클로로 -12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-4-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00301
실시예 31을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 20
MS(M+H)+: 예측치 771.3; 관측치 772.3
실시예 32
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-13-메틸-12-(2-메틸- 1 H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00302
실시예 32를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-2-메틸-L-Trp-OH에 이어 비드 상 Trp 알파N의 N-메틸화,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 4
MS(M+H)+: 예측치 683.4; 관측치 684.4
실시예 33
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23- 클로로 -17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00303
실시예 33을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 24
MS(M+H)+: 예측치 704.3; 관측치 705.3
실시예 34
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00304
실시예 34를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 25
MS(M+H)+: 예측치 704.3; 관측치 705.4
실시예 35
( 12S,15S,18S )-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-22- 플루오로 -12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00305
실시예 35를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 53
MS(M+H)+: 예측치 687.3; 관측치 688.3
실시예 36
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-25-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00306
실시예 36을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 23
MS(M+H)+: 예측치 738.3; 관측치 739.2
실시예 37
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,23-다이클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00307
실시예 37을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 29
MS(M+H)+: 예측치 738.3; 관측치 739.2
실시예 38
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00308
실시예 38을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 30
MS(M+H)+: 예측치 738.3; 관측치 739.3
실시예 39
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25- 클로로 -17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00309
실시예 39를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 31
MS(M+H)+: 예측치 772.3; 관측치 9773.2
실시예 40
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이플루오로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00310
실시예 40을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 32
MS(M+H)+: 예측치 706.3; 관측치 707.3
실시예 41
( 12S,15S,18S )-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4- 클로로 -12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-6,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00311
실시예 41을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 36
MS(M+H)+: 예측치 717.3; 관측치 718.3
실시예 42
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4,6-다이클로로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00312
실시예 42를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 37
MS(M+H)+: 예측치 737.3; 관측치 738.3
실시예 43
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-13-에틸-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00313
실시예 43을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH(중간체 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 3
MS(M+H)+: 예측치 717.3; 관측치 718.3
실시예 44
( 12S,15S,18S )-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-13-에틸-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-6-메톡시-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00314
실시예 44를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH(중간체 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 5
MS(M+H)+: 예측치 729.4; 관측치 730.4
실시예 45
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-13-에틸-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00315
실시예 45를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH(중간체 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 1
MS(M+H)+: 예측치 717.3; 관측치 718.3
실시예 46
( 12S,15S,18S )-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-13-에틸-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-4-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00316
실시예 46을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH(중간체 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 6
MS(M+H)+: 예측치 697.4; 관측치 698.4
실시예 47
( 12S,15S,18S )-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6- 플루오로 -12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00317
실시예 47을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 35
MS(M+H)+: 예측치 687.3; 관측치 688.3
실시예 48
( 12S,15S,18S )-15-(4-아미노-부틸)-4- 클로로 -12-( 1 H-인돌-3- 일메틸 )-13- 메틸 -18-(4-메틸아미노-부틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00318
실시예 48을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-Lys(Me,BOC)-OH.
테더: 중간체 1
MS(M+H)+: 예측치 731.4; 관측치 732.4
실시예 49
( 12S,15S,18S )-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4- 클로로 -12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-6-메톡시-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00319
실시예 49를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 33
MS(M+H)+: 예측치 733.3; 관측치 734.3
실시예 50
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-6-메톡시-4,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00320
실시예 50을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 34
MS(M+H)+: 예측치 713.4; 관측치 714.4
실시예 51
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16,25-다이메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00321
실시예 51을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 40
MS(M+H)+: 예측치 684.4; 관측치 685.3
실시예 52
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23- 클로로 -22- 플루오로 -17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00322
실시예 52를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 28
MS(M+H)+: 예측치 722.3; 관측치 723.3
실시예 53
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00323
실시예 53을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 23
MS(M+H)+: 예측치 738.3; 관측치 739.3
실시예 54
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25- 클로로 -22- 플루오로 -17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00324
실시예 54를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 27
MS(M+H)+: 예측치 722.3; 관측치 723.3
실시예 55
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-4,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00325
실시예 55를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 38
MS(M+H)+: 예측치 717.3; 관측치 718.3
실시예 56
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-23-플루오로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00326
실시예 56을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 39
MS(M+H)+: 예측치 687.3; 관측치 688.3
실시예 57
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-13-메틸-12-(2-메틸- 1 H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00327
실시예 57을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-2-메틸-L-Trp-OH에 이어 비드 상 Trp 알파N의 N-메틸화,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 3
MS(M+H)+: 예측치 717.3; 관측치 718.3
실시예 58
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4,13-다이메틸-12-(2-메틸- 1 H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00328
실시예 58을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-2-메틸-L-Trp-OH에 이어 비드 상 Trp 알파N의 N-메틸화,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 6
MS(M+H)+: 예측치 697.7; 관측치 698.4
실시예 59
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4,6-다이클로로-13-메틸-12-(2-메틸- 1 H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00329
실시예 59를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-2-메틸-L-Trp-OH에 이어 비드 상 Trp 알파N의 N-메틸화,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 37
MS(M+H)+: 예측치 751.3; 관측치 752.3
실시예 60
(9S,12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-9,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00330
실시예 60을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 41
MS(M+H)+: 예측치 717.3; 관측치 718.3
실시예 61
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-23-메톡시-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00331
실시예 61을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 43
MS(M+H)+: 예측치 700.3; 관측치 701.6
실시예 62
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00332
실시예 62를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 45
MS(M+H)+: 예측치 772.3; 관측치 773.3
실시예 63
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-5,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00333
실시예 63을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 46
MS(M+H)+: 예측치 670.3; 관측치 671.3
실시예 64
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-23-플루오로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00334
실시예 64를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 42
MS(M+H)+: 예측치 721.3; 관측치 772.3
실시예 65
( 12S,15S,18S )-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-23- 플루오로 -12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-4,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00335
실시예 65를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 44
MS(M+H)+: 예측치 701.3; 관측치 702.6
실시예 66
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-에틸-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00336
실시예 66을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 49
MS(M+H)+: 예측치 997.4; 관측치 998.4
실시예 67
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00337
실시예 67을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 47
MS(M+H)+: 예측치 738.3; 관측치 739.3
실시예 68
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-25-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00338
실시예 68을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 48
MS(M+H)+: 예측치 772.3; 관측치 773.3
실시예 69
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-페닐-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00339
실시예 69를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 50
MS(M+H)+: 예측치 745.4; 관측치 746.4
실시예 70
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-3급-부틸-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00340
실시예 70을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 51
MS(M+H)+: 예측치 725.4; 관측치 726.4
실시예 71
( 12S,15S,18S )-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6- 메톡시 -13- 메틸 -12-(2-메틸- 1 H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00341
실시예 71을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-2-메틸-L-Trp-OH에 이어 비드 상 Trp 알파N의 N-메틸화,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 5
MS(M+H)+: 예측치 713.9; 관측치 714.4
실시예 72
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-6-이소프로필-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00342
실시예 72를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 52
MS(M+H)+: 예측치 711.4; 관측치 712.4
실시예 73
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-22-플루오로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00343
실시예 73을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 27
MS(M+H)+: 예측치 722.3; 관측치 723.3
실시예 74
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25- 클로로 -16- 메틸 -17-(2-메틸- 1 H-인돌-3-일메틸)-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00344
실시예 74를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-2-메틸-L-Trp-OH에 이어 비드 상 Trp 알파N의 N-메틸화,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 45
MS(M+H)+: 예측치 786.6; 관측치 787.3
실시예 75
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸- 1 H-인돌-3-일메틸)-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00345
실시예 75를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-2-메틸-L-Trp-OH에 이어 비드 상 Trp 알파N의 N-메틸화,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 31
MS(M+H)+: 예측치 786.3; 관측치 787.3
실시예 76
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23,25- 다이클로로 -16-메틸-17-(2-메틸- 1 H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00346
실시예 76을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-2-메틸-L-Trp-OH에 이어 비드 상 Trp 알파N의 N-메틸화,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 47
MS(M+H)+: 예측치 752.3; 관측치 753.3
실시예 77
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-에틸-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00347
실시예 77을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH(중간체 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 45
MS(M+H)+: 예측치 786.3; 관측치 787.4
실시예 78
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이클로로-16-에틸-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00348
실시예 78을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH(중간체 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 30
MS(M+H)+: 예측치 752.3; 관측치 753.3
실시예 79
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-에틸-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00349
실시예 79를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH(중간체 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 31
MS(M+H)+: 예측치 786.3; 관측치 787.3
실시예 80
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-16-에틸-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00350
실시예 80을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH(중간체 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 47
MS(M+H)+: 예측치 752.3; 관측치 753.3
실시예 81
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00351
실시예 81을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 47
MS(M+H)+: 예측치 724.2; 관측치 725.2
실시예 82
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00352
실시예 82를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 30
MS(M+H)+: 예측치 724.2; 관측치 725.2
실시예 83
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-에틸-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00353
실시예 83을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH(중간체 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 45
MS(M+H+): 예측치 796.3; 관측치 787.3
실시예 84
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23- 브로모 -16-에틸-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-25-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00354
실시예 84를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH(중간체 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 56
MS(M+H+): 예측치 776.8; 관측치 777.3
실시예 85
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-25- 클로로 -17-( 1 H-인돌-3- 일메틸 )-16- 메 틸-11-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00355
실시예 85를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-3-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-프로피온산.
테더: 중간체 45
MS(M+H+): 예측치 809.3; 관측치 810.3
실시예 86
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-11-피리딘-3-일메틸-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00356
실시예 86을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-3-피리딘-3-일-프로피온산.
테더: 중간체 45
MS(M+H+): 예측치 806.3; 관측치 807.3
실시예 87
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-페닐-25-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00357
실시예 87을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 57
MS(M+H+): 예측치 806.3; 관측치 807.3
실시예 88
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-브로모-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-25-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00358
실시예 88을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 58
MS(M+H+): 예측치 816.8; 관측치 817.5
실시예 89
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-브로모-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00359
실시예 89를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 59
MS(M+H+): 예측치 783.2; 관측치 784.2
실시예 90
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22-브로모-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00360
실시예 90을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 60
MS(M+H+): 예측치 783.2; 관측치 784.2
실시예 91
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23,25-비스-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00361
실시예 91을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 61
MS(M+H+): 예측치 805.9; 관측치 807.3
실시예 92
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25- 클로로 -17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-모르폴린-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00362
실시예 92를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 62
MS(M+H+): 예측치 789.4; 관측치 790.3
실시예 93
(14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00363
실시예 93을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gly-OH.
테더: 중간체 47
MS(M+H+): 예측치 682.7; 관측치 683.2
실시예 94
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-11,16-다이메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00364
실시예 94를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Ala-OH.
테더: 중간체 47
MS(M+H+): 예측치 695.7; 관측치 696.2
실시예 95
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-11-이소프로필-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00365
실시예 95를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Leu-OH.
테더: 중간체 47
MS(M+H+): 예측치 723.7; 관측치 724.3
실시예 96
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-11-하이드록시메틸-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00366
실시예 96을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Ser(tBu)-OH.
테더: 중간체 47
MS(M+H+): 예측치 711.7; 관측치 712.2
실시예 97
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,7,10,13,16,19-헥사아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00367
실시예 97을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 63
MS(M+H+): 예측치 773.3; 관측치 774.3
실시예 98
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,7,10,13,16,19-헥사아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00368
실시예 98을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 64
MS(M+H+): 예측치 773.3; 관측치 774.3
실시예 99
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-피리딘-3-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15, 18-트라이온
Figure pct00369
실시예 99를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 65
MS(M+H+): 예측치 781.4; 관측치 782.4
실시예 100
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-피리딘-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00370
실시예 100을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 66
MS(M+H+): 예측치 781.4; 관측치 782.4
실시예 101
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-11-이소부틸-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00371
실시예 101을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Leu-OH.
테더: 중간체 47
MS(M+H+): 예측치 737.8; 관측치 738.3
실시예 102
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-23-(2-메톡시-피리딘-4-일)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00372
실시예 102를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 67
MS(M+H+): 예측치 811.4; 관측치 812.4
실시예 103
3-[( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-23,25- 다이클로로 -17-( 1 H-인돌-3- 일메틸 )-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드
Figure pct00373
실시예 103을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt) -OH.
테더: 중간체 47
MS(M+H+): 예측치 752.7; 관측치 753.3
실시예 104
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-7,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00374
실시예 104를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 68
MS(M+H+): 예측치 738.4; 관측치 739.3 [(M+H)+].
실시예 105
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00375
실시예 105를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 65
MS(M+H+): 예측치 795.4; 관측치 796.4
실시예 106
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-11-((S)-1-하이드록시-에틸)-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00376
실시예 106을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Thr(tBu)-OH.
테더: 중간체 47
MS(M+H+): 예측치 725.7; 관측치 726.3
실시예 107
( 14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-23,25- 다이클로로 -17-( 1 H-인돌-3- 일메틸 )-11,11,16-트라이메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00377
실시예 107을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-Aib-OH.
테더: 중간체 47
MS(M+H+): 예측치 709.7; 관측치 710.3
실시예 108
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-11-나프탈렌-2-일메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00378
실시예 108을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-2-Nal-OH.
테더: 중간체 47
MS(M+H+): 예측치 821.8; 관측치 822.3
실시예 109
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-(6-아미노-피리딘-3-일)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00379
실시예 109를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 70
MS(M+H+): 예측치 796.4; 관측치 797.3
실시예 110
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,7,10,13,16,19-헥사아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00380
실시예 110을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 71
MS(M+H+): 예측치 739.3; 관측치 740.3 [(M+H)+].
실시예 111
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25- 클로로 -17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-7,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00381
실시예 111을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 72
MS(M+H+): 예측치 772.3; 관측치 773.3 [(M+H)+].
실시예 112
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25- 클로로 -17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-트라이플루오로메틸-2-티아-7,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00382
실시예 112를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 73
MS(M+H+): 예측치 772.3; 관측치 773.3 [(M+H)+].
실시예 113
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-5,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00383
실시예 113을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 74
MS(M+H+): 예측치 704.3; 관측치 705.3 [(M+H)+].
실시예 114
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-11-나프탈렌-1-일메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00384
실시예 114를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-1-Nal-OH.
테더: 중간체 47
MS(M+H+): 예측치 821.8; 관측치 822.3
실시예 115
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00385
실시예 115를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 75
MS(M+H+): 예측치 821.8; 관측치 822.3
실시예 116
{(7S,10S,13S)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-20-클로로-13-[( 1 H-인돌-3-일)메틸]-12-메틸-8,11,14-트라이옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카하이드로피리도[2,3-b][1,5,8,11,14]벤조티아테트라아자사이클로헵타데신-18-일}보론산
Figure pct00386
실시예 116을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 76
MS(M+H+): 예측치 748.1; 관측치 749.4
실시예 117
(12S,15S,18S)-15-(3-아미노-프로필)-18-바이페닐-4-일메틸-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-19-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00387
실시예 117을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-NMe-Bip(BOC)-OH.
테더: 중간체 4
MS(M+H)+: 예측치 765.35; 관측치 765.42
실시예 118
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(2-아미노-에톡시메틸)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00388
실시예 118을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. (S)-3-(2-3급-부톡시카본일아미노-에톡시)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-프로피온산
테더: 중간체 31
MS(M+H)+: 예측치 789.29; 관측치 789.34
실시예 119
(11S,14S,17S)-11,14-비스-(2-아미노-에톡시메틸)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00389
실시예 119를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
2. (S)-3-(2-3급-부톡시카본일아미노-에톡시)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-프로피온산
3. (S)-3-(2-3급-부톡시카본일아미노-에톡시)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-프로피온산
테더: 중간체 31
MS(M+H)+: 예측치 791.26; 관측치 791.27
실시예 120
( 11S,14S,17S )-14-(2-아미노- 에톡시메틸 )-11-(3-아미노-프로필)-25- 클로로 -17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00390
실시예 120을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
· Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
· (S)-3-(2-3급-부톡시카본일아미노-에톡시)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-프로피온산
· Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 31
MS(M+H)+: 예측치 775.27; 관측치 775.22
실시예 121
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-22,25-다이클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드
Figure pct00391
실시예 121을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
테더: 중간체 30
MS(M+H+): 예측치 752.7; 관측치 753.3
실시예 122
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25- 클로로 -17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-5,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00392
실시예 122를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.2 당량 중간체 77. 거대고리화: 2.4 당량 HATU, 10 당량 DIPEA, DMF 중, 실온에서 4시간. 탈보호: DCM/TFA 2:1. 표제 화합물을 연갈색 분말(6 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 773.3 [(M+H)+].
실시예 123
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-트라이플루오로메틸-2-티아-5,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00393
실시예 123을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.2 당량 중간체 78. 거대고리화: 2.4 당량 HATU, 10 당량 DIPEA, DMF 중 실온에서 2시간. 탈보호: DCM/TFA 2:1. 표제 화합물을 적색 고체(12 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 773.3 [(M+H)+].
실시예 124
(11R,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-24-페닐-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00394
실시예124를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-D-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 79
MS(M+H)+: 예측치 767.32; 관측치 767.33
실시예 125
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-24-페닐-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00395
실시예 125를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 79
MS(M+H)+: 예측치 767.32; 관측치 767.32
실시예 126
(11R,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-24-페닐-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00396
실시예 126을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-D-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 79
MS(M+H)+: 예측치 781.33; 관측치 781.34
실시예 127
2-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-아세트아미드
Figure pct00397
실시예 127을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Asn(Trt)-OH.
테더: 중간체 47
MS(M+H+): 예측치 738.7; 관측치 739.2
실시예 128
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-페닐-4-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00398
실시예 128을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 80
MS(M+H)+: 예측치 814.36; 관측치 814.37
실시예 129
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-페닐-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00399
실시예 129를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 81
MS(M+H+): 예측치 780.4; 관측치 781.3
실시예 130
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25- 클로로 -17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-피롤리딘-1-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00400
실시예 130을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 134
MS(M+H+): 예측치 773.4; 관측치 774.4
실시예 131
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25- 클로로 -17-(5-플루오로- 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00401
실시예 131을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-NMe-5-F-Trp-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 31
MS(M+H)+: 예측치 791.28; 관측치 791.44
실시예 132
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25- 클로로 -16- 메틸 -17-퀴놀린-2-일메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00402
실시예132를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-NMe-β-(2-퀴놀일)-Ala-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 31
MS(M+H)+: 예측치 785.29; 관측치 785.43
실시예 133
(12S,15S,18S)-15,18-비스-(3-아미노-프로필)-4,6-다이클로로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00403
실시예 133을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Orn(BOC) -OH.
3. Fmoc-L-Orn(BOC) -OH.
테더: 중간체 47
MS(M+H)+: 예측치 724.25; 관측치 724.20
실시예 134
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-23-(2-메톡시-피리딘-4-일)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23 헥사엔-11-일]-프로피온아미드
Figure pct00404
실시예 134를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
테더: 중간체 67
MS(M+H+): 예측치 825.4; 관측치 826.3
실시예 135
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(5-클로로- 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00405
실시예 135를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-NMe-5-Cl-Trp-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 31
MS(M+H)+: 예측치 807.25; 관측치 807.39
실시예 136
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(2,3-다이하이드로- 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00406
실시예 136을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-NMe-DHT(BOC)-OH(DHT는 다이하이드로트립토판임),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 31
MS(M+H)+: 예측치 775.30; 관측치 775.42
실시예 137
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-모르폴린-4-일-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드
Figure pct00407
실시예 137을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
테더: 중간체 62
MS(M+H+): 예측치 803.4; 관측치 804.3
실시예 138
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00408
실시예 138을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 83
MS(M+H+): 예측치 786.4; 관측치 787.4
실시예 139
{3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-22,25-다이클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로필 카밤산 벤질 에스터
Figure pct00409
실시예 139를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(CBZ)-OH.
테더: 중간체 30
MS(M+H+): 예측치 872.9; 관측치 873.3
실시예 140
( 12S,15S,18S )-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4- 클로로 -12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-페닐-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00410
실시예 140을 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 135
· 보론산 유도체: 페닐보론산
MS(M+H)+: 예측치 780.34; 관측치 780.5
실시예 141
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-6-(2-클로로-페닐)-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00411
실시예 141을 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 135
· 보론산 유도체:(2-클로로페닐)보론산
MS(M+H)+: 예측치 814.30; 관측치 814.5
실시예 142
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-피리딘-3-일-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00412
실시예 142를 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 135
· 보론산 유도체: 피리딘-3-일 보론산
MS(M+H)+: 예측치 781.33; 관측치 781.6
실시예 143
( 12S,15S,18S )-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4- 클로로 -12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-피리딘-4-일-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00413
실시예 143을 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 135
· 보론산 유도체: 피리딘-4-일 보론산
MS(M+H)+: 예측치 781.33; 관측치 781.5
실시예 144
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-(1-메틸- 1 H-피라졸-3-일)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00414
실시예 144를 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 135
· 보론산 유도체: 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
MS(M+H)+: 예측치 783.34; 관측치 784.4
실시예 145
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-(2-메틸-피리딘-4-일)-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드
Figure pct00415
실시예 145를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
테더: 중간체 69
MS(M+H+): 예측치 809.4; 관측치 810.3
실시예 146
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-피라진-2-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00416
실시예 146을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 84
MS(M+H+): 예측치 782.4; 관측치 783.3
실시예 147
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-모르폴린-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00417
실시예 147을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 85
MS(M+H+): 예측치 789.4; 관측치 790.4
실시예 148
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-피리다진-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00418
실시예 148을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 86
MS(M+H+): 예측치 782.4; 관측치 783.3
실시예 149
11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-페닐-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00419
실시예 149를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 87
MS(M+H+): 예측치 780.4; 관측치 781.5
실시예 150
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-피리딘-2-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15-18-트라이온
Figure pct00420
실시예 150을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 88
MS(M+H+): 예측치 781.4; 관측치 782.6
실시예 151
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-브로모-4-클로로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00421
실시예 151을 중간체 135의 BOC-탈보호에 의해 제조하였다.
MS(M+H)+: 예측치 782.22; 관측치 782.3
실시예 152
(8S,11S,14S)-8-(( 1 H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-1,4-다이클로로-9-메틸-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온
Figure pct00422
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.2 당량 중간체 90. 거대고리화: 1.4 당량 HATU, 10 당량 DIPEA(DCM 중), 실온에서 밤새. 탈보호: DCM/TFA 1:1, 40℃. 표제 화합물을 청색 분말(13 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 739.3 [(M+H)+].
실시예 153
(8S,11S,14S)-8-(( 1 H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-3-클로로-9-메틸-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온
Figure pct00423
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.2 당량 중간체 91 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.012를 용매 혼합물로서 사용함. 거대고리화: 2.4 당량 HATU, 10 당량 DIPEA(DCM 중), 실온에서 밤새. 탈보호: DCM/TFA 1:1, 30℃. 표제 화합물을 회백색 또는 황백색 분말(6 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 705.3 [(M+H)+].
실시예 154
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-(1-메틸- 1 H-이미다졸-4-일)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00424
실시예 154를 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 135
· 보론산 유도체: 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-이미다졸
MS(M+H)+: 예측치 784.34; 관측치 784.4
실시예 155
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-23-페닐-25-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드
Figure pct00425
실시예 155를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(TRT)-OH.
테더: 중간체 80
MS(M+H)+: 예측치 828.34; 관측치 828.6
실시예 156
(7S,10S,13S)-13-(( 1 H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-20-클로로-12-메틸-18-(트라이플루오로메틸)-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[3,4-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온
Figure pct00426
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.2 당량 중간체 92(용매 혼합물로서 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.01을 사용함). 거대고리화: 2.4 당량 HATU, 10 당량 DIPEA(DCM 중), 실온에서 1시간. 탈보호: DCM/TFA 1:1 at 30℃. 표제 화합물을 백색 고체(3 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 773.3 [(M+H)+].
실시예 157
(7S,10S,13S)-13-(( 1 H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-20-클로로-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온
Figure pct00427
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.2 당량 중간체 93(용매 혼합물로서 DMF/MeOH/AcOH 1:1:0.02를 사용함). 거대고리화: 1.2 당량 HATU, 4 당량 DIPEA(DCM 중), 실온에서 1시간. 탈보호: DCM/TFA 1:1, 이어서 진공에서 농축하고 물을 첨가하고 밤새 교반하였다. 표제 화합물을 주황색 고체(31 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 706.4 [(M+H)+].
실시예 158
(8S,11S,14S)-8-(( 1 H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-1-클로로-9-메틸-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[3,4-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온
Figure pct00428
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1 당량 중간체 94(용매 혼합물로서 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.01을 사용함). 거대고리화: 2.4 당량 HATU, 10 당량 DIPEA(DCM 중), 실온에서 1시간. 탈보호: DCM/TFA 1:1 at 30℃. 표제 화합물을 황색 고체(9 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 705.3 [(M+H)+].
실시예 159
( 7S,10S,13S )-13-(( 1 H-인돌-3-일) 메틸 )-10-(4- 아미노부틸 )-7-(3-아미노프로필)-18-클로로-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온
Figure pct00429
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.2 당량 중간체 95(용매 혼합물로서 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.01을 사용함). 거대고리화: 2.4 당량 HATU, 10 당량 DIPEA(DCM 중), 실온에서 1시간. 탈보호: DCM/TFA 1:1 at 30℃. 표제 화합물을 연황색 고체(4 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 706.5 [(M+H)+].
실시예 160
3-[(11S,14S,17S)-14-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드
Figure pct00430
실시예 160을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
테더: 중간체 47
MS(M+H+): 예측치 738.7; 관측치 739.7
실시예 161
3-[(11S,14S,17S)-11-(3-아미노-프로필)-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-23-페닐-25-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-14-일]-프로피온아미드
Figure pct00431
실시예 161을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
아미노산:
1. Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Gln(TRT)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 80
MS(M+H)+: 예측치 814.33; 관측치 814.4
실시예 162
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00432
실시예 162를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 96
MS(M+H+): 예측치 867.6; 관측치 868.5
실시예 163
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-23-피리딘-2-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일] -프로피온아미드
Figure pct00433
실시예 163을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
테더: 중간체 88
MS(M+H+): 예측치 795.4; 관측치 796.6
실시예 164
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(2-클로로-피리딘-4-일)-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00434
실시예 164를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 97
MS(M+H+): 예측치 815.8; 관측치 816.6
실시예 165
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00435
실시예 165를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 98
MS(M+H+): 예측치 797.4; 관측치 798.3
실시예 166
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(6-다이메틸아미노-피리딘-3-일)-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00436
실시예 166을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 99
MS(M+H+): 예측치 824.5; 관측치 825.5
실시예 167
(7S,10S,13S)-13-(( 1 H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-12-메틸-18-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온
Figure pct00437
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.2 당량 중간체 95(용매 혼합물로서 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.01을 사용함). 거대고리화: 2.4 당량 HATU, 10 당량 DIPEA(DCM 중), 실온에서 1시간. 실시예 189와 유사한 스즈키 반응(2-메틸피리딘-4-일)보론산을 사용함). 탈보호: DCM/TFA 1:1, 진공에서 농축 후 아세토니트릴수 중에서 교반함. 표제 화합물을 갈색 고체(12 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 763.5 [(M+H)+].
실시예 168
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-5-브로모-4-클로로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00438
실시예 168을 중간체 136의 BOC-탈보호에 의해 제조하였다.
MS(M+H)+: 예측치 782.22; 관측치 782.5
실시예 169
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-23-(3,5-다이메틸-이속사졸-4-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드
Figure pct00439
실시예 169를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
테더: 중간체 101
MS(M+H+): 예측치 813.4; 관측치 814.3
실시예 170
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸- 1 H-인돌-3-일메틸)-23-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00440
실시예 170을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피온산
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 69
MS(M+H+): 예측치 809.5; 관측치 810.4
실시예 171
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(2-메톡시-피리딘-4-일)-16-메틸-17-(2-메틸- 1 H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00441
실시예 171을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피온산,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 67
MS(M+H+): 예측치 825.4; 관측치 826.4
실시예 172
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-23-(4-메탄설폰일-페닐)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00442
실시예 172를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 102
MS(M+H+): 예측치 858.5; 관측치 859.3
실시예 173
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-23-(5-메탄설폰일-피리딘-3-일)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00443
실시예 173을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 103
MS(M+H+): 예측치 859.5; 관측치 860.3
실시예 174
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00444
실시예 174를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 82
MS(M+H+): 예측치 788.4; 관측치 789.4
실시예 175
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(3,5-다이메틸- 1 H-피라졸-4-일)-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00445
실시예 175를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 104
MS(M+H+): 예측치 798.4; 관측치 799.4
실시예 176
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-5-페닐-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00446
실시예 176을 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 136
· 보론산 유도체: 페닐보론산
MS(M+H)+: 예측치 780.34; 관측치 780.5
실시예 177
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(2-플루오로-피리딘-4-일)-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00447
실시예 177을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC) -OH.
테더: 중간체 105
MS(M+H+): 예측치 799.4; 관측치 800.6
실시예 178
(7S,10S,13S)-13-(( 1 H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-12-메틸-18-(6-메틸피리딘-3-일)-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온
Figure pct00448
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.2 당량 중간체 95 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.012를 용매 혼합물로서 사용함. 거대고리화: 1.2 당량 HATU, 4 당량 DIPEA(DCM 중), 실온에서 1시간. 실시예 189와 유사한 스즈키 반응((6-메틸피리딘-3-일)보론산을 사용함). 탈보호: DCM/TFA 1:1, 진공에서 농축 후 아세토니트릴/물 중에서 교반함. 표제 화합물을 주황색 고체(9 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 763.6 [(M+H)+].
실시예 179
(8S,11S,14S)-8-(( 1 H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-3-클로로-9-메틸-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온
Figure pct00449
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.2 당량 중간체 106(용매 혼합물인 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.012 중). 거대고리화: 1.2 당량 HATU, 4 당량 DIPEA(DCM 중), 실온에서 1시간. 탈보호: DCM/TFA 1:1, 이어서 진공에서 농축하고 아세토니트릴/물 1:1로 교반함. 표제 화합물을 연황색 포말(46 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 705.5 [(M+H)+].
실시예 180
[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일메틸]-우레아
Figure pct00450
실시예 180을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-3-우레이도-프로피온산.
테더: 중간체 47
MS(M+H+): 예측치 753.7; 관측치 754.2
실시예 181
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸- 1H-인돌-3-일메틸)-23-피리딘-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-12,15,18-트라이온
Figure pct00451
실시예 181을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피온산,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 66
MS(M+H+): 예측치 795.4; 관측치 796.4
실시예 182
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(2-클로로-피리딘-4-일)-16-메틸-17-(2-메틸- 1 H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00452
실시예 182를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피온산,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 97
MS(M+H+): 예측치 829.9; 관측치 830.3
실시예 183
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(2-플루오로-피리딘-4-일)-16-메틸-17-(2-메틸- 1 H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4, 6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00453
실시예 183을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피온산,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 105
MS(M+H+): 예측치 813.4; 관측치 814.4
실시예 184
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-23-페닐-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드
Figure pct00454
실시예 184를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
테더: 중간체 87
MS(M+H+): 예측치 794.4; 관측치 795.6
실시예 185
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-23-카보니트릴
Figure pct00455
실시예 185를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 107
MS(M+H+): 예측치 729.3; 관측치 730.4
실시예 186
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(3,5-다이메틸-이속사졸-4-일)-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00456
실시예 186을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 101
MS(M+H+): 예측치 799.4; 관측치 800.3
실시예 187
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00457
실시예 187을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 108
MS(M+H+): 예측치 801.4; 관측치 802.4
실시예 188
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-(3-벤질옥시-프로프-1-인일)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00458
실시예 188을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 109
MS(M+H+): 예측치 848.5; 관측치 849.4
실시예 189
(8S,11S,14S)-8-(( 1 H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-4-클로로-9-메틸-1-페닐-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온
Figure pct00459
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.2 당량 중간체 90(용매 혼합물인 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02 중). 거대고리화: 1.2 당량 HATU, 4 당량 DIPEA, DMF 중 실온에서 2시간.
압력관에서, 3급-부틸 3-(((8S,11S,14S)-11-(4-((3급-부톡시카본일)아미노)부틸)-14-(3-((3급-부톡시카본일)아미노)프로필)-1,4-다이클로로-9-메틸-7,10,13-트라이옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8-일)메틸)-1H-인돌-1-카복실레이트(0.025 g, 24 ㎛ol, 1 당량) 및 페닐보론산 피나콜 에스터(6.38 mg, 31.2 ㎛ol, 1.3 당량, 다이옥산(192 ㎕) 중)의 용액에 2M 수성 나트륨 카보네이트(48.1 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤에 의해 2분 동안 살포하는 동안 용기를 초음파욕에서 초음파처리하였다. 이어서, Pd(Ph3P)4(5.56 mg, 4.81 ㎛ol, 당량: 0.2)를 첨가하고 1분 동안 계속하여 살포하고, 용기를 밀폐하고, 반응 혼합물 80℃까지 1.5시간 동안, 이어서 100℃까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 1M Na2CO3 수용액 및 염수로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트에 의해 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 수득된 소재를 추가 정제 없이 바로 탈보호 단계에 사용하였다.
탈보호: DCM/TFA 2:1, 이어서 진공 및 실온에서 농축하고 아세토니트릴/물 1:1 중에서 교반하였다. 수득된 용액을 분취 역상 HPLC(컬럼: 페노메넥스 제미니-NX 5u 110A(Phenomenex Gemini-NX 5u 110A), l: 100 mm, 다이아(dia): 30 mm, 물을 함유하는 0.1% TFA/아세토니트릴을 용리액으로서 사용함)로 바로 정제하였다. 표제 화합물을 연갈색 분말(17 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 781.4 [(M+H)+].
실시예 190
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25- 클로로 -17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-피리딘-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00460
실시예 190을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 110
MS(M+H+): 예측치 781.4; 관측치 782.5
실시예 191
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-피리딘-3-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00461
실시예 191을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 111
MS(M+H+): 예측치 781.4; 관측치 781.3
실시예 192
( 8S,11S,14S )-8-(( 1 H-인돌-3-일) 메틸 )-11-(4- 아미노부틸 )-14-(3-아미노프로필)-9-메틸-2-모르폴리노-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온
Figure pct00462
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 0.9 당량 중간체 112(용매 혼합물인 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.012 중). 거대고리화: 1.2 당량 HATU, 4 당량 DIPEA(DCM 중), 실온에서 1시간. 탈보호: DCM/TFA 1:1. 표제 화합물을 백색 분말(16 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 756.6 [(M+H)+].
실시예 193
( 8S,11S,14S )-8-(( 1 H-인돌-3-일) 메틸 )-11-(4- 아미노부틸 )-14-(3-아미노프로필)-9-메틸-4-모르폴리노-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[3,4-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온
Figure pct00463
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.3 당량 중간체 113(용매 혼합물인 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02 중). 거대고리화: 1.2 당량 HATU, 5 당량 DIPEA, DMF 중, 실온에서 3시간. 탈보호: DCM/TFA 2:1, 진공에서 농축 후 물 중에서 교반함. 표제 화합물을 갈색 포말(87 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 756.5 [(M+H)+].
실시예 194
(8S,11S,14S)-8-(( 1 H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-4-클로로-9-메틸-1-(피리딘-3-일)-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온
Figure pct00464
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.3 당량 중간체 90(용매 혼합물인 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02 중). 거대고리화: 1.2 당량 HATU, 4 당량 DIPEA, DMF 중 실온에서 2시간. 실시예 189와 유사한 스즈키 반응(3-피리딘보론산 피나콜 에스터를 사용함). 탈보호: DCM/TFA 2:1, 진공하에 농축하고, 물로 교반됨. 표제 화합물을 백색 포말(29 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 782.6 [(M+H)+].
실시예 195
( 8S,11S,14S )-8-(( 1 H-인돌-3-일) 메틸 )-11-(4- 아미노부틸 )-14-(3-아미노프로필)-4-클로로-9-메틸-1-(피리딘-4-일)-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온
Figure pct00465
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.3 당량 중간체 90(용매 혼합물인 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02 중). 거대고리화: 1.2 당량 HATU, 4 당량 DIPEA, DMF 중 실온에서 2시간. 실시예 189와 유사한 스즈키 반응(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용함). 탈보호: DCM/TFA 2:1, 진공에서 농축되고, 물 중에서 교반됨. 표제 화합물을 백색 포말(23 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 782.5 [(M+H)+].
실시예 196
(8S,11S,14S)-8-(( 1 H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-4-클로로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-9-메틸-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온
Figure pct00466
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.3 당량 중간체 90(용매 혼합물인 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02 중). 거대고리화: 1.2 당량 HATU, 4 당량 DIPEA, DMF 중 실온에서 2시간. 실시예 189와 유사한 스즈키 반응(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용함). 탈보호: DCM/TFA 2:1, 진공에서 농축되고, 물 중에서 교반됨. 표제 화합물을 백색 포말(33 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 812.3 [(M+H)+].
실시예 197
( 7S,10S,13S )-13-(( 1 H-인돌-3-일) 메틸 )-10-(4- 아미노부틸 )-7-(3-아미노프로필)-18-브로모-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온
Figure pct00467
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.2 당량 중간체 114 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.012를 용매 혼합물로서 사용함. 거대고리화: 1.2 당량 HATU, 4 당량 DIPEA(DCM 중), 실온에서 1시간. 탈보호: DCM/TFA 2:1, 진공에서 농축되고, 물 중에서 교반됨. 표제 화합물을 백색 분말(11 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 752.3 [(M+H)+].
실시예 198
(8S,11S,14S)-8-(( 1 H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-4-클로로-9-메틸-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온
Figure pct00468
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.3 당량 중간체 90(용매 혼합물인 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02 중). 거대고리화: 1.2 당량 HATU, 4 당량 DIPEA, DMF 중 실온에서 2시간. 실시예 189와 유사한 스즈키 반응(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용함). 탈보호: DCM/TFA 2:1, 진공에서 농축되고, 물 중에서 교반함. 표제 화합물을 백색 포말(25 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 850.6 [(M+H)+].
실시예 199
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(5-메탄설폰일-피리딘-3-일)-16-메틸-17-(2-메틸- 1 H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00469
실시예 199를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피온산,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 103
MS(M+H+): 예측치 873.5; 관측치 874.5
실시예 200
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25- 클로로 -16- 메틸 -17-(2-메틸- 1 H-인돌-3-일메틸)-22-피리딘-3-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00470
실시예 200을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피온산,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)OH.
테더: 중간체 111
MS(M+H+): 예측치 795.4; 관측치 796.4
실시예 201
(8S,11S,14S)-8-(( 1 H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-4-클로로-9-메틸-1-모르폴리노-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온
Figure pct00471
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.3 당량 중간체 90(용매 혼합물인 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02 중). 거대고리화: 1.2 당량 HATU, 4 당량 DIPEA, DMF 중 실온에서 2시간.
압력관에서, 모르폴린(8.38 mg, 8.38 ㎕, 96.1 ㎛ol, 10 당량)을 3급-부틸 3-(((8S,11S,14S)-11-(4-((3급-부톡시카본일)아미노)부틸)-14-(3-((3급-부톡시카본일)아미노)프로필)-1,4-다이클로로-9-메틸-7,10,13-트라이옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8-일)메틸)-1H-인돌-1-카복실레이트(0.01 g, 9.61 ㎛ol, 1 당량) 및 cesium 플루오라이드(2.92 mg, 19.2 ㎛ol, 2 당량)에 첨가하고, 관 아르곤으로 플러싱하고 밀폐하고 100℃까지 밤새 가열하였다. 반응 생성물을 아세토 니트릴에 용해시키고 물로 처리하고, 혼합물을 동결건조하였다. 수득된 소재를 추가 정제 없이 사용하였다.
탈보호: DCM/TFA 2:1, 진공에서 농축되고, 물 중에서 교반됨. 표제 화합물을 연갈색 포말(10 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 790.4 [(M+H)+].
실시예 202
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸- 1 H-인돌-3-일메틸)-22-피리딘-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00472
실시예 202를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피온산,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 110
MS(M+H+): 예측치 795.4; 관측치 796.4
실시예 203
(7S,10S,13S)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-20-클로로-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로-12-메틸-13-[(2-메틸- 1 H-인돌-3-일)메틸]-18-[2-(4-메틸-1-피페라진일)-4-피리딘일]피리도[2,3-b][1,5,8,11,14]벤조티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온
Figure pct00473
실시예 203을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피온산,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 75
MS(M+H+): 예측치 894.5; 관측치 894.4
실시예 204
( 7S,10S,13S )-13-(( 1 H-인돌-3-일) 메틸 )-10-(4- 아미노부틸 )-7-(3-아미노프로필)-12-메틸-18-모르폴리노-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온
Figure pct00474
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.2 당량 중간체 95(용매 혼합물인 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.012 중). 거대고리화: 1.2 당량 HATU, 4 당량 DIPEA(DCM 중), 실온에서 1시간.
3급-부틸 3-(((7S,10S,13S)-10-(4-((3급-부톡시카본일)아미노)부틸)-7-(3-((3급-부톡시카본일)아미노)프로필)-18-클로로-12-메틸-8,11,14-트라이옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카하이드로다이피리도[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카복실레이트(25 mg, 24.8 ㎛ol, 1 당량, 모르폴린(82.8 ㎕) 중)의 현탁액을 압력관에서 100℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴/물로 희석하고 동결 건조시켰다. 3급-부틸 3-(((7S,10S,13S)-10-(4-((3급-부톡시카본일)아미노)부틸)-7-(3-((3급-부톡시카본일)아미노)프로필)-12-메틸-18-모르폴리노-8,11,14-트라이옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카하이드로다이피리도[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카복실레이트를 백색 분말로서 수득하고 정제 없이 사용하였다.
탈보호: DCM/TFA 1:1, 진공에서 농축 후 물로 교반됨. 표제 화합물을 백색 분말(3 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 757.6 [(M+H)+].
실시예 205
(7S,10S,13S)-13-(( 1 H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-18-(2-메톡시피리딘-4-일)-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온
Figure pct00475
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.2 당량 중간체 95(용매 혼합물인 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.012 중). 거대고리화: 1.2 당량 HATU, 4 당량 DIPEA(DCM 중), 실온에서 1시간. 실시예 189와 유사한 스즈키 반응과 유사한 스즈키 반응(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용함). 탈보호: DCM/TFA 1:1, 진공에서 농축되고, 물로 교반됨. 표제 화합물을 백색 분말(3 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 779.5 [(M+H)+].
실시예 206
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-23-브로모-4-클로로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00476
실시예 206을 중간체 137의 BOC-탈보호에 의해 제조하였다.
MS(M+H)+: 예측치 782.22; 관측치 782.2
실시예 207
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-23-페닐-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00477
실시예 207을 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 137
· 보론산 유도체: 페닐보론산
MS(M+H)+: 예측치 780.34; 관측치 780.5
실시예 208
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-23-피리딘-3-일-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00478
실시예 208을 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 137
· 보론산 유도체: 피리딘-3-일 보론산
MS(M+H)+: 예측치 781.33; 관측치 781.3
실시예 209
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(2,6-다이플루오로-피리딘-4-일)-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3(8),4,6,22,24-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00479
실시예 209를 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 139
· 보론산 유도체:(2,6-다이플루오로피리딘-4-일)보론산
MS(M+H+): 예측치 817.3; 관측치 818.3
실시예 210
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-N-메틸-프로피온아미드
Figure pct00480
실시예 210을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-4-메틸카바모일-부티르산
테더: 중간체 47
MS(M+H+): 예측치 766.8; 관측치 767.3
실시예 211
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-23-일]-벤조니트릴
Figure pct00481
실시예 211을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 116
MS(M+H+): 예측치 805.4; 관측치 806.3
실시예 212
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25- 클로로 -17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00482
실시예 212를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 117
MS(M+H+): 예측치 795.4; 관측치 796.4
실시예 213
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25- 클로로 -17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-피리미딘-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00483
실시예 213을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 118
MS(M+H+): 예측치 782.4; 관측치 783.4
실시예 214
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-23-일]-벤젠설폰아미드
Figure pct00484
실시예 214를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 119
MS(M+H+): 예측치 859.5; 관측치 860.7
실시예 215
(7S,10S,13S)-13-(( 1 H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-12-메틸-18-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온
Figure pct00485
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.2 당량 중간체 114(용매 혼합물인 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02 중). 거대고리화: 1.2 당량 HATU, 4 당량 DIPEA(DCM 중), 실온에서 1시간. 실시예 189와 유사한 스즈키 반응(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용함). 탈보호: DCM/TFA 1:1, 진공에서 농축되고, 물 중에서 교반함. 표제 화합물을 황색 고체(50 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 763.4 [(M+H)+].
실시예 216
( 12S,15S,18S )-15-(4-아미노-부틸)-23-(4- 아미노메틸 -페닐)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00486
실시예 216을 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 137
· 보론산 유도체:(4-(((3급-부톡시카본일)아미노)메틸)페닐)보론산
MS(M+H)+: 예측치 809.36; 관측치 809.7
실시예 217
(7S,10S,13S)-13-(( 1 H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-18-(2-메톡시피리딘-4-일)-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온
Figure pct00487
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.2 당량 중간체 114(용매 혼합물인 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02 중). 거대고리화: 1.2 당량 HATU, 4 당량 DIPEA(DCM 중), 실온에서 1시간. 실시예 189와 유사한 스즈키 반응(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용함). 탈보호: DCM/TFA 1:1, 진공에서 농축하고, 물 중에서 교반함. 표제 화합물을 황색 분말(40 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 779.6 [(M+H)+].
실시예 218
(7S,10S,13S)-13-(( 1 H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-12-메틸-18-모르폴리노-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온
Figure pct00488
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.2 당량 중간체 114(용매 혼합물인 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02 중). 거대고리화: 1.2 당량 HATU, 4 당량 DIPEA(DCM 중), 실온에서 1시간.
3급-부틸 3-(((7S,10S,13S)-18-브로모-10-(4-((3급-부톡시카본일)아미노)부틸)-7-(3-((3급-부톡시카본일)아미노)프로필)-12-메틸-8,11,14-트라이옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카하이드로다이피리도[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카복실레이트(30 mg, 28.5 ㎛ol, 1 당량, 모르폴린(143 ㎕) 중)의 현탁액을 밀봉관에서 70℃까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 추가 정제 없이 사용하였다.
탈보호: DCM/TFA 1:1, 진공에서 농축하고, 물 중에서 교반함. 표제 화합물을 주황색 분말(14 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 757.5 [(M+H)+].
실시예 219
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-24-브로모-4-클로로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00489
실시예 219를 중간체 138의 BOC-탈보호에 의해 제조하였다.
MS(M+H)+: 예측치 782.22; 관측치 782.3
실시예 220
(12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-( 1 H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-24-페닐-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온
Figure pct00490
실시예 220을 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 138
· 보론산 유도체: 페닐보론산
MS(M+H)+: 예측치 780.34; 관측치 780.5
실시예 221
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-22-피리딘-3-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드
Figure pct00491
실시예 221을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
테더: 중간체 111
MS(M+H+): 예측치 795.4; 관측치 796.4
실시예 222
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-22-(2-플루오로-피리딘-4-일)-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00492
실시예 222를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 121
MS(M+H+): 예측치 799.4; 관측치 800.3
실시예 223
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-(2-아미노-피리딘-4-일)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00493
실시예 223을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 122
MS(M+H+): 예측치 796.4; 관측치 797.7
실시예 224
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]-벤젠설폰아미드
Figure pct00494
실시예 224를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 123
MS(M+H+): 예측치 859.5; 관측치 860.7
실시예 225
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-22-(4-메탄설폰일-페닐)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00495
실시예 225를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 124
MS(M+H+): 예측치 858.5; 관측치 859.7
실시예 226
(7S,10S,13S)-13-(( 1 H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-3-플루오로-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온
Figure pct00496
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.2 당량 중간체 125(용매 혼합물인 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02 중). 거대고리화: 1.4 당량 HATU, 4 당량 DIPEA, DMF 중 실온에서 2시간. 탈보호: DCM/TFA 2:1, 진공에서 농축하고, 물 중에서 교반함. 표제 화합물을 백색 분말(39 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 698.6 [(M+H)+].
실시예 227
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-이미다졸-1-일-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00497
실시예 227을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체126
MS(M+H+): 예측치 770.4; 관측치 771.2
실시예 228
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22-(6-아미노-피리딘-3-일)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00498
실시예 228을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 127
MS(M+H+): 예측치 796.4; 관측치 797.3
실시예 229
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-23-일]-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00499
실시예 229를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 128
MS(M+H+): 예측치 806.4; 관측치 807.4
실시예 230
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-22-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00500
실시예 230을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 129
MS(M+H+): 예측치 797.4; 관측치 798.2
실시예 231
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-22-(2-플루오로-피리딘-4-일)-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-11-일]-프로피온아미드
Figure pct00501
실시예 231을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(Trt)-OH.
테더: 중간체 121
MS(M+H+): 예측치 813.4; 관측치 814.3
실시예 232
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25- 클로로 -17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-( 1 H-피롤-3-일)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00502
실시예 232를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 130
MS(M+H+): 예측치 769.4; 관측치 770.3
실시예 233
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸- 1 H-인돌-3-일메틸)-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-23-카보니트릴
Figure pct00503
실시예 233을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피온산,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 107
MS(M+H+): 예측치 743.3; 관측치 744.3
실시예 234
( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25- 클로로 -23-(4-메탄설폰일-페닐)-16-메틸-17-(2-메틸- 1 H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00504
실시예 234를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피온산,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 102
MS(M+H+): 예측치 872.5; 관측치 873.3
실시예 235
4-[( 11S,14S,17S )-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25- 클로로 -16-메틸-17-(2-메틸- 1 H-인돌-3-일메틸)-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-23-일]-벤젠설폰아미드
Figure pct00505
실시예 235를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. (S)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피온산,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 119
MS(M+H+): 예측치 873.5; 관측치 874.3
실시예 236
( 7S,10S,13S )-13-(( 1 H-인돌-3-일) 메틸 )-10-(4- 아미노부틸 )-7-(3-아미노프로필)-3-브로모-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온
Figure pct00506
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.2 당량 중간체 131(용매 혼합물인 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02 중). 거대고리화: 1.2 당량 HATU, 4 당량 DIPEA, DMF 중, 실온에서 3시간. 탈보호: DCM/TFA 2:1, 진공에서 농축하고, 물 중에서 교반함. 표제 화합물을 백색 분말(12 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 749.6 [(M+H)+].
실시예 237
( 7S,10S,13S )-13-(( 1 H-인돌-3-일) 메틸 )-10-(4- 아미노부틸 )-7-(3-아미노프로필)-17-(다이메틸아미노)-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온
Figure pct00507
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.2 당량 중간체 132(용매 혼합물인 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02 중). 거대고리화: 1.2 당량 HATU, 4 당량 DIPEA, DMF 중 실온에서 2시간. 탈보호: DCM/TFA 2:1, 진공에서 농축한 후 물 중에서 교반함. 표제 화합물을 연황색 고체(59 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 715.6 [(M+H)+].
실시예 238
( 7S,10S,13S )-13-(( 1 H-인돌-3-일) 메틸 )-10-(4- 아미노부틸 )-7-(3-아미노프로필)-12-메틸-17-(피리딘-3-일)-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온
Figure pct00508
소재에 하기 시약/조건을 사용한 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 과정이 사용되었다: 아미노산: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. 환원성 아민화: 1.2 당량 중간체 133(용매 혼합물인 NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02 중). 거대고리화: 1.2 당량 HATU, 4 당량 DIPEA, DMF 중 실온에서 2시간. 실시예 189와 유사한 스즈키 반응(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용함). 탈보호: DCM/TFA 2:1. 표제 화합물을 황색 비정형 고체(6 mg)로서 수득하였다. MS ESI(m/z): 749.4 [(M+H)+].
실시예 239
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-벤조산
Figure pct00509
실시예 239를 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 140
· 보론산 유도체: 4-(3급-부톡시카본일)페닐보론산
MS(M+H+): 예측치 824.3; 관측치 825.3
실시예 240
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-22-[4-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-페닐]-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00510
실시예 240을 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 140
· 보론산 유도체: 2-(4-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란
MS(M+H+): 예측치 870.4; 관측치 871.4
실시예 241
{4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-페녹시}-아세트산
Figure pct00511
실시예 241을 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 140
· 보론산 유도체: 3급-부틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)아세테이트
MS(M+H+): 예측치 8554.3; 관측치 855.3
실시예 242
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00512
실시예 242를 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 140
· 보론산 유도체: 3급-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트
MS(M+H+): 예측치 879.4; 관측치 880.4
실시예 243
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-22-(4-아미노메틸-페닐)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00513
실시예 243을 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 140
· 보론산 유도체:(4-(((3급-부톡시카본일)아미노)메틸)페닐)보론산
MS(M+H+): 예측치 809.4; 관측치 810.4
실시예 244
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-22-[3-(2-아미노-에틸)-페닐]-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00514
실시예 244를 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 140
· 보론산 유도체:(3-(2-((3급-부톡시카본일)아미노)에틸)페닐)보론산
MS(M+H+): 예측치 823.4; 관측치 824.3
실시예 245
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-(4-피페라진-1-일-페닐)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,2-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00515
실시예 245를 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 140
· 보론산 유도체: [4-(4-3급-부톡시카본일피페라진-1-일)페닐]보론산
MS(M+H+): 예측치 864.4; 관측치 865.4
실시예 246
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-벤젠설폰아미드
Figure pct00516
실시예 246을 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 140
· 보론산 유도체: [4-(2-하이드록시에틸설파모일)페닐]보론산
MS(M+H+): 예측치 903.3; 관측치 904.3
실시예 247
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-벤즈아미드
Figure pct00517
실시예 247을 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 140
· 보론산 유도체: [4-(2-하이드록시에틸카바모일)페닐]보론산
MS(M+H+): 예측치 867.4; 관측치 868.4
실시예 248
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-벤즈아미드
Figure pct00518
실시예 248을 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 140
· 보론산 유도체: [4-[2-(다이메틸아미노)에틸카바모일]페닐]보론산;하이드로클로라이드
MS(M+H+): 예측치 894.4; 관측치 895.3
실시예 249
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
Figure pct00519
실시예 249를 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 140
· 보론산 유도체: [4-(2-모르폴리노에틸카바모일)페닐]보론산
MS(M+H+): 예측치 936.4; 관측치 937.4
실시예 250
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-(4-피페리딘-4-일-페닐)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00520
실시예 250을 보론산 유도체의 펩티드 거대고리 중간체에 대한 스즈키 커플링을 위한 일반적 과정에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
· 거대고리 중간체: 중간체 140
· 보론산 유도체: [4-(1-3급-부톡시카본일-4-피페리딜)페닐]보론산
MS(M+H+): 예측치 863.4; 관측치 864.4
실시예 251
(11S,14S,17S)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-14-(4-메틸아미노-부틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00521
실시예 251을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. (S)-6-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카본일아미노)-헥산산
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 47
MS(M+H+): 예측치 753.7; 관측치 753.6
실시예 252
(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-11-(3-하이드록시-프로필)-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00522
실시예 252를 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. 중간체 141
테더: 중간체 47
TBS 탈보호
광역 보호된 거대고리(110 mg, 0.1 mmol, 일반적 과정에 따라 제조됨)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(THF(1.0 M, 1 ㎖) 중)과 혼합하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 이어 분취-HPLC(워터스 선파이어 C18(Waters SunFire C18), 5 ㎛, OBD(상표명) 30 Х 100 mm; 이동상: A, 아세토니트릴 및 B, 물 중 0.1% TFA)로 정제하여 목적하는 거대고리 알콜(20 mg)을 제조하였다.
최종 BOC - 탈보호
상기 수득된 거대고리 알콜(20 mg, 21 ㎛ol, 다이클로로메탄(500 ㎕) 중)에 TFA(250 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 진공 및 실온에서 농축하였다. 잔류물을 약 2 ㎖의 물에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. MeCN/H2O(v/v=1/1, 1.5 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 동결 건조시켜 최종 생성물(16 mg)을 수득하였다.
MS(M+H+): 예측치 739.2; 관측치 740.3
실시예 253
(11S,14S,17S)-11-(3-아미노-프로필)-14-부틸-23,25-다이클로로-17-( 1 H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
Figure pct00523
실시예 253을 펩티드 거대고리 합성을 위한 일반적 절차에 따라 하기 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Nle-OH(Fmoc-L-노르류신),
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
테더: 중간체 47
MS(M+H+): 예측치 723.2; 관측치 724.3
실시예 254
항미생물 감수성 시험:
최소 억제 농도( MIC ) 측정
화합물의 체외 항미생물 활성을 임상 및 실험 표준 협회의 가이드라인(문헌[CLSI - M07-A9 Jan 2012. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard - Ninth Edition, Clinical and Laboratory Standards Institue , Wayne/PA, US] 및 문헌[CLSI - M100-S24 Jan 2014. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Approved Standard - Fourth Informational Supplement, Clinical and Laboratory Standards Institue , Wayne/PA, US])에 따라 수행된 미세 액체배지(microbroth) 최소 억제 농도법을 통해 측정하였다.
화합물 스탁(stock) 용액을 50:50 물:DMSO의 건성 화합물의 재구성에 의해 MIC 측정에 필요한 최고 농도의 10배, 즉 1280 mg/L로 새롭게 제조하였다.
폴리스티렌이 처리되지 않은 96개 웰의 마이크로타이터플레이트를 최종 시험 농도의 2배(예컨대 64 내지 0.06 ㎍/㎖)가 되도록 연속 2회 희석된 화합물을 함유하는 패널을 양이온 조정된 뮐러 힌턴 액체배지(CAMHB) 배양액에서 제조하는 데에 사용하였다.
접종원을 "직접 군집 현탁법"에 의해 제조하였다. A. 바우만니이 ATCC19606 또는 임상적 단리물을 식염수에 현탁시키고 0.5 맥팔랜드(Mcfarland)로 조정하고 CAMHB에서 100회 희석하고 각각의 웰에 50 ㎕씩 첨가하였다(세포의 최종 농도 약 5x10(5) CFU/㎖ 및 100 ㎕의 최종 부피/웰). 마이크로타이터 플레이트를 밀폐하고 35 ± 2℃에서 인큐베이팅하였다.
MIC값을 인큐베이팅 20 시간 후에 판독하고, 마이크로타이터 광학 밀도 판독기(OD 600 nm)를 사용하여 나안(unaided eye)에 의해 감지된 80% 이상의 개체 성장을 억제하는 항미생물제의 최저 농도로서 기록하였다.
표 2, 3, 4 및 5는 A. 바우만니이 균주 ATCC19606에 대항하여 수득된 본 발명의 화합물의 MIC(㎍/㎖)를 제공한다.
본 발명의 특정 화합물은 64 ㎍/㎖ 이하의 MIC(ATCC19606)를 나타낸다.
본 발명의 보다 특정한 화합물은 16 ㎍/㎖ 이하의 MIC(ATCC19606)를 나타낸다.
본 발명의 가장 특정한 화합물은 2 ㎍/㎖ 이하의 MIC(ATCC19606)를 나타낸다.
실시예 255
항생제 감수성 시험: 50% 성장 억제 농도(IC50) 측정
화합물의 체내 항미생물 활성을 하기 과정에 따라 대안적으로 측정하였다.
분석에 10-점 이소-센서테스트(Iso-Sensitest) 액체배지 배양액을 사용하여 A. 바우만니이 ATCC 17979에 대항하는 화합물의 체내 활성을 정량적으로 측정하였다.
DMSO 중 스탁 화합물을 384 웰 마이크로타이터 플레이트에서 연속적으로 2배 희석(예컨대 50 내지 0.097 μM 최종 농도)하고 이소-센서테스트 배양액에서 49 ㎕ 세균 현탁액으로 접종하여 50 ㎕/웰의 최농 부피/웰 중 약 5x10(5) CFU/㎖의 최종 세포 농도가 되도록 하였다. 마이크로타이터 플레이트를 35 ± 2℃에서 인큐베이팅하였다.
세균 세포 성장을 600 nm 파장의 광학 밀도의 측정에 의해 각각 20분씩 16시간의 시간 경과에 걸쳐 측정하였다.
성장 억제를 성장의 50%(IC50) 및 90%(IC90)를 억제하는 농도의 측정에 의해 세균 세포의 지수적 성장 동안 계측하였다.
표 3, 4 및 5는 A. 바우만니이 균주 ATCC 17978에 대항하여 수득된 본 발명의 화합물(L)당 50% IC50(μ㏖)을 나타낸다.
본 발명의 특정 화합물은 10 μ㏖/L 이하의 IC50(ATCC 17978)을 나타낸다.
본 발명의 보다 특정한 화합물은 1 μ㏖/L 이하의 IC50(ATCC 17978)을 나타낸다.
본 발명의 가장 특정한 화합물은 0.5 μ㏖/L 이하의 IC50(ATCC 17978)을 나타낸다.
A. 바우만니이 균주 ATCC 19606에 대항하여 수득된 본 발명의 화합물(㎖)당 MIC(㎍)
실시예 ATCC19606
MIC
[㎍/㎖]		 실시예 ATCC19606
MIC
[㎍/㎖]		 실시예 ATCC19606
MIC
[㎍/㎖]
1 4 29 2 56 16
2 4 30 2 57 0.5
3 16 31 1 58 0.5
4 1 32 2 59 0.5
5 32 33 1 60 2
6 2 34 16 61 4
7 0.5 35 8 62 0.12
8 0.5 36 1 63 32
9 16 37 2 64 32
10 2 38 0.5 65 32
11 0.5 39 0.5 66 0.5
12 0.5 40 0.5 67 0.12
13 2 41 0.5 68 0.5
14 1 42 1 69 4
15 32 43 1 70 2
16 32 44 0.5 71 0.5
17 32 45 0.5 72 64
18 16 46 1 73 1
19 16 47 4 74 0.25
20 2 48 2 75 0.12
21 1 49 0.5 76 0.12
22 32 50 0.25 77 0.5
23 0.5 51 4 78 0.25
24 1 52 0.5 79 0.25
25 1 53 1 80 0.12
26 1 54 1 81 1
27 2 55 0.5 82 4
28 2
A. 바우만니이 균주 ATCC 19606에 대항하여 수득된 본 발명의 화합물(㎖)당 MIC(㎍), 및 A. 바우만니이 균주 ATCC 19606에 대항하여 수득된 본 발명의 화합물(L)당 IC50(μ㏖)
실시예 ATCC19606
MIC
[㎍/㎖]		 실시예 ATCC19606
MIC
[㎍/㎖]		 IC50
ATCC17978
[μ㏖/L]
83 0.5 117 8.1
84 0.12 118 0.5
85 0.5 119 4
86 16 120 0.5
87 8 121 2
88 0.25 122 1
89 0.12 123 1
90 0.25 124 34.9
91 0.5 125 23.3
92 0.5 126 30.3
93 16 127 16
94 1 128 2
95 8 129 0.25
96 4 130 1
97 0.12 131 0.25
98 0.12 132 17
99 4 133 0.1
100 2 134 2
101 32 135 0.2
102 0.5 136 0.6
103 0.25 137 32
104 2 138 0.5
105 1 139 2
106 2 140 0.6
107 8 141 1.3
108 16 142 <0.4
109 2 143 <0.4
110 0.5 144 1
111 1 145 4
112 0.5 146 1
113 2 147 0.12
114 32 148 8
115 2 149 1
116 8 150 1
A. 바우만니이 균주 ATCC 19606에 대항하여 수득된 본 발명의 화합물(㎖)당 MIC(㎍), 및 A. 바우만니이 균주 ATCC 17978에 대항하여 수득된 본 발명의 화합물(L)당 IC50(μ㏖)
실시예 ATCC19606
MIC
[㎍/㎖]		 IC50
ATCC17978
[μ㏖/L]		 실시예 ATCC19606
MIC
[μg/㎖]		 IC50
ATCC17978
[μ㏖/L]
151 0.2 185 0.5
152 <0.39 186 0.5
153 <0.39 187 2
154 2 188 2
155 2.7 189 4
156 1 190 0.12
157 16 191 0.12
158 <0.39 192 64
159 <0.39 193 64
160 4 194 3.3
161 6.8 195 3
162 0.5 196 0.1
163 4 197 0.2
164 0.25 198 0.3
165 4 199 1
166 0.5 200 0.12
167 32 201 0.4
168 <0.4 202 0.12
169 4 203 1
170 0.5 204 64
171 0.5 205 16
172 0.5 206 1.4
173 2 207 9
174 16 208 12.5
175 2 209 0.25
176 5.1 210 16
177 1 211 16
178 32 212 32
179 32 213 2
180 1 214 0.25
181 0.25 215 2
182 0.5 216 0.7
183 0.25 217 1
184 2 218 2
A. 바우만니이 균주 ATCC 19606에 대항하여 수득된 본 발명의 화합물(㎖)당 MIC(㎍), 및 A. 바우만니이 균주 ATCC 17978에 대항하여 수득된 본 발명의 화합물(L)당 IC50(μ㏖)
실시예 ATCC19606
MIC
[㎍/㎖]		 IC50
ATCC17978
[μ㏖/L]
219 0.6
220 5.8
221 0.25
222 0.12
223 1
224 0.12
225 0.12
227 4
228 0.12
229 1
230 0.12
231 1
232 1
233 0.25
234 2
235 0.5
236 3.2
237 0.8
238 5.6
239 <1
240 <0.1
241 <0.2
242 <0.2
243 <0.1
244 <0.4
245 <0.1
246 <0.1
247 <0.1
248 <0.1
249 <0.1
250 <0.1
251 <0.1
252 0.5
253 4.2
226 0.9

Claims (61)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00524

    상기 식에서,
    X1은 C-L1-R11 또는 N이고;
    X2는 C-L2-R12 또는 N이고;
    X3은 C-L3-R13 또는 N이고;
    X4는 C-L4-R14 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 3개 이하는 N이고;
    X5는 C-L5-R15 또는 N이고;
    X6은 C-L6-R16 또는 N이고;
    X7은 C-L7 R17 또는 N이고;
    X8은 C-L8-R18 또는 N이되, X5, X6, X7 및 X8 중 3개 이하는 N이고;
    R1은 -(CH2)m-헤테로아릴 또는 -(CH2)m-헤테로사이클로알킬이되, 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C1-7-알콕시로 임의적으로 치환되고;
    R2, R4 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, 및 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되고;
    R3은 -C1-7-알킬, -(CH2)n-NR20R21, -(CH2)n-C(O)NR20R21 또는 -(CH2)n-O-(CH2)q-NR20R21이고;
    R5는 수소, C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, -(CH2)o-NR22R23, -(CH2)o-C(O)-NR22R23, -(CH2)o-O-(CH2)q-NR20R21, -(CH2)o-NH-C(NH)-NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-OR26, -(CH2)o-C3-7-사이클로알킬, -(CH2)o-헤테로사이클로알킬, -(CH2)o-헤테로아릴 또는 -(CH2)o-아릴이되, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 할로, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시 또는 아릴로 임의적으로 치환되고;
    R5'은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C3-7-사이클로알킬 및 C1-7-알콕시로부터 선택되고;
    R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, -NR24R25, C1-7-알킬-NR24R25, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로C1 -7-알콕시, -B(OH)2, 벤질옥시-프로핀일(-C=C-CH2-O-벤질), C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 헤테로아릴은 하나의 C1-7-할로알킬 또는 C1-7-알콕시로 임의적으로 치환되고;
    R17은 수소, 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, -NR24R25, C1-7-알킬-NR24R25, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로C1 -7-알콕시, B(OH)2, 벤질옥시-프로프-1-인일, C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 헤테로사이클로알킬은 하나의 -NR24R25로 임의적으로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-하이드록시알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, -NR24R25, -SO2-C1-7-알킬, -SO2-NR24R25, 헤테로사이클로알킬 및 C1-7-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R18은 수소, 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, 하이드록시, C1-7-하이드록시알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알콕시, -NR24R25, C1-7-알킬-NR24R25, C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-7-알킬 C1-7-할로알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, -NR24R25, C1-7-알킬-NR24R25, -CO-NH-(CH2)r-NR24R25, -CO-NH-(CH2)r-OH, -CO-NH-(CH2)r-헤테로사이클로알킬, -CO-OH, -O-C1-7-하이드록시알킬, -O-(CH2)r-CO-OH, -SO2-C1-7-알킬, -SO2-NR24R25, 헤테로사이클로알킬, -O-헤테로사이클로알킬 및 C1-7-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R21 및 R23은 각각 독립적으로 수소 및 C1-7-알킬로부터 선택되고;
    R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-하이드록시알킬, 및 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되고;
    R26은 수소, C1-7-알킬 또는 벤질이고;
    L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7 및 L8은 각각 독립적으로 단일 결합, -C(O)-, -SO2-,
    -(CH2)p-, -CH=CH- 및 -C=C-로부터 선택되고;
    m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    o은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    p는 1, 2, 3, 또는 4이고;
    q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
    r은 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 I'의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I']
    Figure pct00525

    상기 식에서,
    X1은 C-L1-R11 또는 N이고;
    X2는 C-L2-R12 또는 N이고;
    X3은 C-L3-R13 또는 N이고;
    X4는 C-L4-R14 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 3개 이하는 N이고;
    X5는 C-L5-R15 또는 N이고;
    X6은 C-L6-R16 또는 N이고;
    X7은 C-L7 R17 또는 N이고;
    X8은 C-L8-R18 또는 N이되, X5, X6, X7 및 X8 중 3개 이하는 N이고;
    R1은 -(CH2)m-헤테로아릴이되, 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C1-7-알콕시로 임의적으로 치환되고;
    R2, R4 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, 및 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되고;
    R3은 -(CH2)n-NR20R21이고;
    R5는 C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, -(CH2)o-NR22R23, -(CH2)o-C(O)-NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-NR22R23, -(CH2)o-C3-7-사이클로알킬, -(CH2)o-헤테로사이클로알킬, -(CH2)o-헤테로아릴 또는 -(CH2)o-아릴이되, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 할로, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬 또는 C1-7-알콕시로 임의적으로 치환되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C3-7-사이클로알킬 및 C1-7-알콕시로부터 선택되고;
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, -NR24R25, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로C1 -7-알콕시, C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R20 및 R22는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C3-7-사이클로알킬 및 -C(=NH)-NH2로부터 선택되고;
    R21 및 R23은 각각 독립적으로 수소 및 C1-7-알킬로부터 선택되고;
    R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬 및 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되고;
    L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7 및 L8은 각각 독립적으로 단일 결합, -C(O)-, -SO2-,
    -(CH2)p-, -CH=CH- 및 -C≡C-로부터 선택되고;
    m, n, o 및 p는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X1은 CR11 또는 N이고;
    X2는 CR12 또는 N이고;
    X3은 CR13 또는 N이고,
    X4는 CR14 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 2개 이하는 N이고;
    X5는 CR15 또는 N이고;
    X6은 CR16 또는 N이고;
    X7은 CR17 또는 N이고;
    X8은 CR18 또는 N이되, X5, X6, X7 및 X8 중 2개 이하는 N이고;
    R1은 -(CH2)m-헤테로아릴 또는 -(CH2)m-헤테로사이클로알킬이되, 헤테로아릴은 임의적으로 하나 이상의 할로, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C1-7-알콕시로 치환되고, 헤테로사이클로알킬은 부분적으로 불포화되고;
    R2, R4 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬 및 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되고;
    R3은 -C1-7-알킬, -(CH2)n-NR20R21, -(CH2)n-C(O)NR20R21 또는 -(CH2)n-O-(CH2)q-NR20R21이고;
    R5는 수소, C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, -(CH2)o-NR22R23, -(CH2)o-C(O)-NR22R23, -(CH2)o-O-(CH2)q-NR20R21, -(CH2)o-NH-C(NH)-NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-OR26, -(CH2)o-헤테로사이클로알킬, -(CH2)o-헤테로아릴 또는 -(CH2)o-아릴이되, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 임의적으로 할로, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시 또는 아릴로 치환되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C3-7-사이클로알킬 및 C1-7-알콕시로부터 선택되고;
    R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, -NR24R25, C1-7-알킬-NR24R25, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로C1 -7-알콕시, -B(OH)2, 벤질옥시-프로핀일, C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되되, 헤테로아릴은 임의적으로 하나의 C1-7-할로알킬 또는 C1-7-알콕시로 치환되고;
    R17은 수소, 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, -NR24R25, C1-7-알킬-NR24R25, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로C1 -7-알콕시, -B(OH)2, 벤질옥시-프로핀일, C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로이되, 헤테로사이클로알킬은 임의적으로 하나의 -NR24R25로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-하이드록시알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, -NR24R25, -SO2-C1-7-알킬 및 -SO2-NR24R25, 헤테로사이클로알킬 및 C1-7-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    R18은 수소, 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, 하이드록시, C1-7-하이드록시알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알콕시, -NR24R25, C1-7-알킬-NR24R25, C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 아릴 및 헤테로아릴은 임의적으로 할로겐, 시아노, C1-7-알킬 C1-7-할로알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, -NR24R25, C1-7-알킬-NR24R25, -CO-NH-(CH2)r-NR24R25, -CO-NH-(CH2)r-OH, -CO-NH-(CH2)r-헤테로사이클로알킬, -CO-OH, -O-C1-7-하이드록시알킬, -O-(CH2)r-CO-OH, -SO2-C1-7-알킬, -SO2-NR24R25, 헤테로사이클로알킬, -O-헤테로사이클로알킬 및 C1-7-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    R20 및 R22는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C3-7-사이클로알킬 및 -C(=NH)-NH2로부터 선택되고;
    R21 및 R23은 각각 독립적으로 수소 및 C1-7-알킬로부터 선택되고;
    R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-하이드록시알킬 및 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되고;
    R26은 수소, C1-7-알킬 또는 벤질이고;
    m, n, o, p, q 및 r은 각각 독립적으로 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00526

    상기 식에서,
    X1 내지 X8, 및 R2 내지 R8은 본원에서 정의된 바와 같고;
    R9는 수소, 할로, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알콕시 또는 C3-7-사이클로알킬이고;
    R10은 수소, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이고;
    R19는 수소, 할로, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시, C1-7-할로알콕시 또는 C3-7-사이클로알킬이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00527

    상기 식에서,
    X1, X4, R2, R15, R17, R18 및 R9는 본원에서 정의된 바와 같고;
    Y는 -CH2- 또는 -CO-이다.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ic]
    Figure pct00528

    상기 식에서,
    X1, X4, R2, R15, R17, R18 및 R9는 본원에서 정의된 바와 같고;
    Y는 -CH2- 또는 -CO-이다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 N 또는 CR11인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X2가 N 또는 CR12인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X3이 N 또는 CR13인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    X4가 N 또는 CR14인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X5가 N 또는 CR15인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X6이 N 또는 CR16인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X6이 N인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X7이 N 또는 CR17인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X8이 N 또는 CR18인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)m-헤테로아릴 또는 -(CH2)m-헤테로사이클로알킬이되, 헤테로아릴은 일환 또는 이환이고 하나 이상의 할로, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C1-7-알콕시로 임의적으로 치환되고, 헤테로사이클로알킬은 부분적으로 불포화된, 화합물.
  17. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소 또는 C1-7-알킬인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 부틸, 3-아미노-프로필, 4-아미노-부틸, 4-메틸아미노-부틸, 프로피온아미드 또는 2-아미노-에톡시메틸인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소, C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, -(CH2)o-NR22R23, -(CH2)o-C(O)-NR22R23, -(CH2)o-O-(CH2)q-NR20R21, -(CH2)o-NH-C(NH)-NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-OR26, -(CH2)o-헤테로사이클로알킬, -(CH2)o-헤테로아릴 또는 -(CH2)o-아릴이되, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴이 할로, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, C1-7-알콕시 또는 아릴로 임의적으로 치환되고, o, q, R20 내지 R23 및 R26이 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    R5'이 수소 또는 메틸인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소 또는 메틸인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 수소 또는 메틸인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 수소 또는 C1-7-알킬인, 화합물.
  25. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 수소 또는 C1-7-알킬인, 화합물.
  26. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    R10이 수소 또는 C1-7-알킬인 화합물.
  27. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11이 수소 또는 할로인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 수소, 할로, C1-7-알킬-NR24R25, 아릴 또는 헤테로아릴인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13이 수소, 할로 또는 아릴인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14가 수소인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R15가 수소, 할로, C1-7-알킬, 할로-C1-7-알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 헤테로아릴이 하나의 C1-7-할로알킬 또는 C1-7-알콕시로 임의적으로 치환된, 화합물.
  32. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R16이 수소, 할로, C1-7-알킬, 할로-C1-7-알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R17이 수소, 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬, -NR24R25, C1-7-알킬-NR24R25, 하이드록시, C1-7-알콕시, -B(OH)2, 벤질옥시-프로핀일, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 헤테로사이클로알킬이 임의적으로 하나의 아미노로 치환되고, 아릴이 임의적으로 하나의 할로, 시아노, -SO2-C1-7-알킬 또는 -SO2-NR24R25,로 치환되고, 헤테로아릴은 임의적으로 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-하이드록시알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, -NR24R25, -SO2-C1-7-알킬, 헤테로사이클로알킬 및 C1-7-알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  34. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R18이 수소, 할로겐, C1-7-할로알킬, -NR24R25, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 아릴은 임의적으로 C1-7-알킬-NR24R25, -CO-NH-(CH2)r-NR24R25, -CO-NH-(CH2)r-OH, -CO-NH-(CH2)r-헤테로사이클로알킬, -CO-OH, -O-C1-7-하이드록시알킬, -O-(CH2)r-CO-OH, -SO2-C1-7-알킬, -SO2-NR24R25, 헤테로사이클로알킬, 및 -O-헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되고, 헤테로아릴은 임의적으로 할로, C1-7-알킬, 아미노 및 하이드록시로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되는, 화합물.
  35. 제4항에 있어서,
    R19가 수소 또는 할로인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R20이 수소 또는 메틸인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R21이 수소인 화합물.
  38. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R22가 수소, C1-7-알킬 또는 -C(=NH)-NH2인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R23이 수소인, 화합물.
  40. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R24가 수소인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R25가 수소인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R26이 수소, 메틸 또는 벤질인, 화합물.
  43. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인, 화합물.
  44. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1, 3 또는 4인, 화합물.
  45. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    o가 0, 1, 3 또는 4인, 화합물.
  46. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    p가 1, 2, 3 또는 4인, 화합물.
  47. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    q가 2인, 화합물.
  48. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    r이 1 또는 2인, 화합물.
  49. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 CR11이고;
    X2가 CR12이고;
    X3이 CR13이고;
    X4가 N이고;
    X5가 CR15이고;
    X6이 CR16 또는 N이고;
    R1이 -(CH2)m-인돌일이되, 인돌일이 임의적으로 하나 이상의 할로 또는 C1-7-알킬로 치환되고;
    R2가 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R3이 3-아미노-프로필 또는 4-아미노-부틸이고;
    R4가 수소이고;
    R5가 -(CH2)o-NR22R23 또는 피페리딘일이고;
    R6이 수소이고;
    R7이 수소이고;
    R8이 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R9가 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R10이 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R11이 수소 또는 할로이고;
    R12가 수소 또는 할로이고;
    R13이 수소이고;
    R14가 수소이고;
    R15가 수소, 할로, C1-7-알킬 또는 할로-C1-7-알킬이고;
    R16이 수소, 할로, C1-7-알킬 또는 할로-C1-7-알킬이고;
    R17이 수소, 할로, C1-7-알킬, 할로-C1-7-알킬, C1-7-알콕시 또는 아릴이고;
    R18이 수소, 할로 또는 할로-C1-7-알킬이고;
    R19가 수소 또는 할로이고;
    R20이 수소이고;
    R21이 수소이고;
    R22가 수소, C1-7-알킬 또는 -C(=NH)-NH2이고;
    R23이 수소이고;
    m이 1이고;
    n이 3 또는 4이고;
    o가 1, 3 또는 4
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  50. 제4항에 있어서,
    X1이 CH 또는 C-할로이고;
    X2가 CH 또는 C-할로이고;
    X3이 CH이고;
    X4가 CH 또는 N이고;
    X5가 CH, C-할로, C-C1-7-알킬 또는 C-C1-7-할로알킬이고;
    X6이 N, CH, C-할로, C-C1-7-알킬 또는 C-C1-7-할로알킬이고;
    X7이 CH, C-할로, C-C1-7-알킬, C-C1-7-할로알킬, C-C1-7-알콕시 또는 C-아릴이고;
    X8이 CH, C-할로 또는 C-C1-7-할로알킬이고;
    R1이 임의적으로 클로로 및 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 인돌일메틸이고;
    R2가 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R3이 3-아미노-프로필 또는 4-아미노-부틸이고;
    R4가 수소이고;
    R5가 3-아미노-프로필, 4-메틸아미노-부틸, 구아니딘일-메틸 또는 피페리딘일이고;
    R6이 수소이고;
    R7이 수소이고;
    R8이 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R9가 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R10이 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R19가 수소 또는 할로
    인 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  51. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15,18-비스-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-18-피페리딘-4-일-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    N-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일메틸]-구아니딘;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-5-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-6-메톡시-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-4,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-5,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-6,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-4-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-5-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(6-클로로-1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-13-메틸-12-(1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-12-(6-클로로-1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-12-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (9S,12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-9,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6,7-다이클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-7-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4,7-다이클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-7-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-7-플루오로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4,6-다이클로로-23-플루오로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4,7-다이플루오로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-플루오로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-4-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-13-메틸-12-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-22-플루오로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-25-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,23-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이플루오로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-6,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4,6-다이클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-13-에틸-12-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-13-에틸-12-(1H-인돌-3-일메틸)-6-메톡시-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-13-에틸-12-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-13-에틸-12-(1H-인돌-3-일메틸)-4-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-플루오로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-18-(4-메틸아미노-부틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-6-메톡시-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-6-메톡시-4,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16,25-다이메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-클로로-22-플루오로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-22-플루오로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-4,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-23-플루오로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-클로로-13-메틸-12-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4,13-다이메틸-12-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4,6-다이클로로-13-메틸-12-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (9S,12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-9,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-23-메톡시-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-5,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-23-플루오로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-23-플루오로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-4,13-다이메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-에틸-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-25-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-페닐-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-3급-부틸-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-메톡시-13-메틸-12-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-6-이소프로필-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-22-플루오로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이클로로-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-브로모-16-에틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-25-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-11-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-11-피리딘-3-일메틸-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-페닐-25-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-브로모-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-25-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-브로모-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22-브로모-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23,25-비스-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-모르폴린-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-11,16-다이메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-11-이소프로필-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-11-하이드록시메틸-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-트라이플루오로메틸-2-티아-4,7,10,13,16,19-헥사아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,7,10,13,16,19-헥사아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-피리딘-3-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15, 18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-피리딘-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-11-이소부틸-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-23-(2-메톡시-피리딘-4-일)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-7,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-11-((S)-1-하이드록시-에틸)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-11,11,16-트라이메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-11-나프탈렌-2-일메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-(6-아미노-피리딘-3-일)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,7,10,13,16,19-헥사아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-7,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-트라이플루오로메틸-2-티아-7,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-5,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-11-나프탈렌-1-일메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    {(7S,10S,13S)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-20-클로로-13-[(1H-인돌-3-일)메틸]-12-메틸-8,11,14-트라이옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카하이드로피리도[2,3-b][1,5,8,11,14]벤조티아테트라아자사이클로헵타데신-18-일}보론산;
    (12S,15S,18S)-15-(3-아미노-프로필)-18-바이페닐-4-일메틸-12-(1H-인돌-3-일메틸)-19-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(2-아미노-에톡시메틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-11,14-비스-(2-아미노-에톡시메틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(2-아미노-에톡시메틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-22,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-5,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-트라이플루오로메틸-2-티아-5,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11R,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-24-페닐-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-24-페닐-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11R,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-24-페닐-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    2-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-아세트아미드;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-페닐-4-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-페닐-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-피롤리딘-1-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(5-플루오로-1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-퀴놀린-2-일메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15,18-비스-(3-아미노-프로필)-4,6-다이클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-23-(2-메톡시-피리딘-4-일)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23 헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(5-클로로-1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-트라이플루오로메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-모르폴린-4-일-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    {3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-22,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로필 카밤산 벤질 에스터;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-페닐-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-6-(2-클로로-페닐)-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-피리딘-3-일-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-피리딘-4-일-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-(2-메틸-피리딘-4-일)-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-피라진-2-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-모르폴린-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-피리다진-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-페닐-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-피리딘-2-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15-18-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-6-브로모-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-1,4-다이클로로-9-메틸-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
    (8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-3-클로로-9-메틸-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-23-페닐-25-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
    (7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-20-클로로-12-메틸-18-(트라이플루오로메틸)-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[3,4-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
    (7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-20-클로로-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
    (8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-1-클로로-9-메틸-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[3,4-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
    (7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-18-클로로-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
    3-[(11S,14S,17S)-14-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
    3-[(11S,14S,17S)-11-(3-아미노-프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-23-페닐-25-트라이플루오로메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-14-일]-프로피온아미드;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-23-피리딘-2-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일] -프로피온아미드;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(2-클로로-피리딘-4-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(6-다이메틸아미노-피리딘-3-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-12-메틸-18-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-5-브로모-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-23-(3,5-다이메틸-이속사졸-4-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-23-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(2-메톡시-피리딘-4-일)-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-23-(4-메탄설폰일-페닐)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-23-(5-메탄설폰일-피리딘-3-일)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-5-페닐-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(2-플루오로-피리딘-4-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-12-메틸-18-(6-메틸피리딘-3-일)-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
    (8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-3-클로로-9-메틸-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
    [(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일메틸]-우레아;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-23-피리딘-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(2-클로로-피리딘-4-일)-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(2-플루오로-피리딘-4-일)-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4, 6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-23-페닐-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-23-카보니트릴;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(3,5-다이메틸-이속사졸-4-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-(3-벤질옥시-프로프-1-인일)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-4-클로로-9-메틸-1-페닐-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-피리딘-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-피리딘-3-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-9-메틸-2-모르폴리노-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
    (8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-9-메틸-4-모르폴리노-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[3,4-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
    (8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-4-클로로-9-메틸-1-(피리딘-3-일)-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
    (8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-4-클로로-9-메틸-1-(피리딘-4-일)-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
    (8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-4-클로로-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-9-메틸-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
    (7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-18-브로모-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
    (8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-4-클로로-9-메틸-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(5-메탄설폰일-피리딘-3-일)-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-22-피리딘-3-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (8S,11S,14S)-8-((1H-인돌-3-일)메틸)-11-(4-아미노부틸)-14-(3-아미노프로필)-4-클로로-9-메틸-1-모르폴리노-5,6,8,9,11,12,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[4,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-7,10,13(14H)-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-22-피리딘-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (7S,10S,13S)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-20-클로로-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로-12-메틸-13-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-18-[2-(4-메틸-1-피페라진일)-4-피리딘일]피리도[2,3-b][1,5,8,11,14]벤조티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
    (7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-12-메틸-18-모르폴리노-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
    (7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-18-(2-메톡시피리딘-4-일)-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-23-브로모-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-23-페닐-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-23-피리딘-3-일-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(2,6-다이플루오로-피리딘-4-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3(8),4,6,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
    3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-N-메틸-프로피온아미드;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-23-일]-벤조니트릴;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-피리미딘-4-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-23-일]-벤젠설폰아미드;
    (7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-12-메틸-18-(2-메틸피리딘-4-일)-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-23-(4-아미노메틸-페닐)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-18-(2-메톡시피리딘-4-일)-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
    (7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-12-메틸-18-모르폴리노-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-24-브로모-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    (12S,15S,18S)-15-(4-아미노-부틸)-18-(3-아미노-프로필)-4-클로로-12-(1H-인돌-3-일메틸)-13-메틸-24-페닐-2-티아-10,13,16,19-테트라아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥산-11,14,17-트라이온;
    3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-22-피리딘-3-일-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-22-(2-플루오로-피리딘-4-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-23-(2-아미노-피리딘-4-일)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]-벤젠설폰아미드;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-22-(4-메탄설폰일-페닐)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
    (7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-3-플루오로-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-이미다졸-1-일-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-22-(6-아미노-피리딘-3-일)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-23-일]-피리딘-2-카보니트릴;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-22-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥산-12,15,18-트라이온;
    3-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-25-클로로-22-(2-플루오로-피리딘-4-일)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-11-일]-프로피온아미드;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-23-(1H-피롤-3-일)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-23-카보니트릴;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-23-(4-메탄설폰일-페닐)-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-16-메틸-17-(2-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-23-일]-벤젠설폰아미드;
    (7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-3-브로모-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로벤조[b]피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
    (7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-17-(다이메틸아미노)-12-메틸-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
    (7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-아미노부틸)-7-(3-아미노프로필)-12-메틸-17-(피리딘-3-일)-6,7,9,10,12,13,15,16-옥타하이드로다이피리도[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자사이클로헵타데신-8,11,14(5H)-트라이온;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-벤조산;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-22-[4-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-페닐]-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    {4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-페녹시}-아세트산;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-22-(4-아미노메틸-페닐)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-22-[3-(2-아미노-에틸)-페닐]-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-(4-피페라진-1-일-페닐)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,2-헥산-12,15,18-트라이온;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-벤젠설폰아미드;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-벤즈아미드;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-벤즈아미드;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트라이옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-22-(4-피페리딘-4-일-페닐)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-11-(3-아미노-프로필)-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-14-(4-메틸아미노-부틸)-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온;
    (11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-23,25-다이클로로-11-(3-하이드록시-프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온; 및
    (11S,14S,17S)-11-(3-아미노-프로필)-14-부틸-23,25-다이클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트라이사이클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥산-12,15,18-트라이온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  52. (a) 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaCNBH3)를 사용하여 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure pct00529

    (b) 하기 화학식 II의 화합물로부터 보호기(PG) 및 수지를 절단하여 제거하는 단계;
    Figure pct00530

    및 이어서
    (c) HATU 및 휘니크 염기(Hunig base)를 사용하여 절단된 화학식 II의 화합물을 고리화시키는 단계
    를 포함하는 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  53. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    제52항에 따른 제조 방법에 의해 수득되는 화합물.
  54. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  55. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  56. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    항생제로서 사용되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  57. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii)에 의해 야기되는 감염 및 결과적인 질병을 치료하거나 예방하는 데에 사용되는 화합물.
  58. 아시네토박터 바우만니이에 의해 야기되는 감염 및 결과적인 질병을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  59. 아시네토박터 바우만니이에 의해 야기되는 감염 및 결과적인 질병의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  60. 아시네토박터 바우만니이에 의해 야기되는 감염 및 결과적인 질병을 치료하거나 예방하는 데에 유용한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  61. 전술한 바의 본 발명.
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