JP2004535427A - 新規な抗細菌性複素環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
発明の分野
本発明は、概して、抗細菌活性を有する複素環式有機分子の分野にある。
合衆国政府後援研究による供述
本明細書中に記載の発明は、アメリカ国立衛生研究所によるSBIR承認番号1R43GM60828−1によって全部または一部分支持された。米国政府は、本発明の当然の権利を有することができる。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
細菌病原体は、細菌性疾患の世界的復活によって必要とされる公衆衛生に深刻な脅威を与え続けている。この復活の一つの側面は、以前に広まって且つきわめて有効である抗生物質の治療的および予防的使用の結果であると考えられるが、これは、残念ながら、時の経過で、いろいろな細菌病原体の耐性菌株について選択されてきた。公衆衛生への具体的な問題には、抗微生物薬の現在の集積における多数の抗生物質に耐性である細菌株の創発および増殖があった。このような多抗生物質耐性(「MAR」)細菌株には、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus fecalis)およびエンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus fecium)の抗生物質耐性菌株のようなグラム陽性細菌の種が含まれるが、これらは、大腸菌(Escherichia coli)の抗生物質耐性グラム陰性菌株と一緒に、敗血症、心内膜炎、および創傷および尿路の感染などの院内(病院で獲得される)疾患の最も頻繁な病因物質となっている。S.aureus は、現在のところ、院内菌血症および皮膚または創傷感染の最も頻繁な原因である。肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)は、接触感染性髄膜炎、菌血症および中耳炎を含めたいくつかの重大な且つ生命を危うくする疾患を引き起こす。S.pneumoniae 感染単独による年間死亡数は、世界的に3〜500万人と推定される。より最近になって、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)などのA群連鎖球菌の「肉食」細菌株によるきわめて攻撃的な皮膚および組織感染の臨床報告が、新しいまたは改良された抗細菌薬への関心および要求を高めている。
【0003】
最近、N3−置換されたウラシルおよびイソシトシン化合物および9−置換されたグアニンおよびアデニン化合物のような、デオキシヌクレオチドの構造類似体である群の有機化合物が記載された。このような化合物は、抗微生物性化合物の「HPUra」(6−(p−ヒドロキシフェニルアゾ)ウラシルについて)様クラス、または6−アニリノウラシル(「AU」)ファミリーの化合物として分類されていて、これらは、非伝統的抗生物質である、すなわち、それらは、「低G−C」真正細菌中でのDNA複製に必要とされる細菌DNAポリメラーゼIIIC(「PolIIIC」)を特異的に結合し且つ阻害するものであり、これには、マイコプラズマ、および連鎖球菌属(Streptococcus)、エンテロコッカス属(Enterococcus)、ブドウ球菌属(Staphylococcus)、バチルス属(Bacillus)、クロストリジウム属(Clostridium)およびリステリア属(Listeria)などの低G−Cグラム陽性細菌が含まれる(例えば、Wright et al., Curr.Opin.Anti-Infective Investig.Drugs, 1:45-48(1999); Tarantino et al., J.Med.Chem., 42:2035-2040(1999); 米国特許第5,516,905号を参照されたい)。したがって、これら化合物は、グラム陽性細菌およびマイコプラズマを阻害することができる抗生物質である(例えば、米国特許第5,516,905号を参照されたい)。
【0004】
改良された抗生物質を開発するもう一つのアプローチは、β−ラクタム系抗生物質分子(例えば、Hamilton-Miller, J.Antimicrobial Chemotherapy, 33:197-202(1994) を参照されたい)に連結したフルオロキノロン抗生物質分子(例えば、Domagala et al., J.Med.Chem., 29:394-404(1986) を参照されたい)から成るハイブリッド分子のファミリーのようなハイブリッド分子の合成であった。このようなハイブリッド分子は、それらが、細菌トポイソメラーゼII型(TopoII)を阻害しうるフルオロキノロン成分と、細菌細胞壁合成を阻害するセファロスポリン類およびペニシリン類のようなβ−ラクタム成分(例えば、Hamilton-Miller, J.Antimicrobial Chemotherapy, 33:197-202(1994) を参照されたい)の利点を与えるという点で「二重作用」抗生物質である。これらフルオロキノロン成分およびβ−ラクタム成分は、エステル結合によって互いに連結して「プロドラッグ」の形になっていてよく、これは、投与後に一つ一つに加水分解されて(しばしば、エステラーゼによって触媒される)、二つの活性成分抗生物質を与えることができる。或いは、自然の加水分解にあまり感受性でない結合を用いて、投与後のハイブリッド分子の半減期を増大させることができる。この後者の場合、フルオロキノロン活性セグメントは、β−ラクタム耐性細菌によって生産されるようなβ−ラクタマーゼの存在下において、またはβ−ラクタム系抗生物質がその作用様式中にアシル化される場合、放出されることがありうる(同上)。
【0005】
細菌細胞中の二つの異なった標的に対して向けられる二重作用抗生物質は、処置される細菌集団における耐性菌株の出現の確率がきわめて低い、すなわち、単一細菌細胞において二つの自然の且つ別々の耐性突然変異の発生の確率の積に等しいはずであるので、魅力的な戦略である。上記のような「セファロキン(cephaloquins)」(または「キノセフ(quinocephs)」)などの現在入手可能なハイブリッド抗生物質が臨床的に有するであろう影響を決定することが、まだ残っている。更に、周知であるように、いろいろな抗生物質の探求および開発は、いずれか一つのクラスの抗生物質が、全ての細菌性疾患を処置するようにまたは全ての患者で用いられるように充分に広い範囲の細菌に対して有効であるということは考えられないので、引き続き必要であろう。したがって、細菌病原体の一つまたはそれを超える臨床的に有意の菌株に対して抗微生物作用を有することに加えて、いずれか新しい且つ有用な抗生物質の成功した開発は、耐性菌株が生じうる頻度のみならず、溶解性、力価および患者毒性、および具体的な経路によって患者に投与された場合の分解またはクリアランスへの抗生物質の感受性のような薬学的に且つ薬理学的に関係のある性質の理解にも依存する。
【0006】
明らかに、病原性細菌種に対して抗生物質として役立ちうる化合物、更には、新しい抗微生物薬を将来生じさせるための構造的基礎を与える化合物が、なお要求されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
発明の要旨
本発明は、病原性細菌株に対して抗細菌活性を有するおよび/または追加の新しい抗細菌薬を開発するための構造的基礎を与える(すなわち、親分子である)複素環式化合物である新しいファミリーの分子を提供する。
【0008】
一つの態様において、本発明は、式
P−L−T
を有する化合物であって、式中、Pは、DNA鋳型の存在下において細菌DNAポリメラーゼIIICを選択的に結合し且つ阻害する化合物のセグメントであり、しかもこの化合物のセグメントTに直接的にまたは間接的に連結しているものであり;Lは、不存在であり、またはセグメントPおよびTを連結する連続的直鎖状連結で1〜10個の原子を含む化合物のリンカーセグメントであり;そしてTは、セグメントPに直接的にまたは間接的に連結しているセグメントであり、しかも細菌トポイソメラーゼII型を選択的に阻害するものであり;そしてポリメラーゼIIICおよび細菌トポイソメラーゼII型を結合し且つ阻害する化合物;およびその薬学的に許容しうる塩、エステルおよび水和物を提供する。
【0009】
もう一つの態様において、本発明は、式(1)または(2)
【0010】
【化1】
(式中、記号
【0011】
【化2】
は、置換されていてよい5〜10員の単環式または二環式複素環であって、その環員が、独立して、炭素、窒素、硫黄および酸素から成る群より選択され、そしていずれの炭素も、低級アルキル、アミノ、カルボニルおよびチオカルボニルで置換されていてよい複素環を意味し;そして
A−Bは、細菌トポイソメラーゼII型を選択的に結合する能力を特徴とするセグメントであり;
Cは、不存在であり、または連続的直鎖状連結で1〜10個の原子を含むリンカーセグメントであり;
Gは、H、アリール、アリールアルキル、アルキル、アシル、およびアミノ保護基から成る群より選択され;
Yは、不存在であり、または低級アルキリデン、NHおよびCOから成る群より選択され;
Zは、アリールであって、アルキル、ハロ、アミノ、ニトロ、アシル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアミノ、カルボシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノおよびヘテロシクリルアミノアルキルで置換されていてよいものであり;そして
A−B−C−によって規定されるセグメントは、5〜10員の単環式または二環式複素環のいずれかの位置に付いていてよい)
を有する化合物;およびその薬学的に許容しうる塩、エステルおよび水和物を提供する。
【0012】
なおもう一つの態様において、本発明は、下に示される式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)および(8)
【0013】
【化3】
(式中、セグメントA−Bはピリドンであり;
Cは、不存在であり、または連続的直鎖状連結で1〜10個の原子を含むリンカーセグメントであり;
Gは、H、アリール、アリールアルキル、アルキル、アシル、およびアミノ保護基から成る群より選択され;
Vは、N、または置換基Wで置換された環炭素であり、ここにおいて、Wは、H、低級アルキルおよびハロから成る群より選択され;
Yは、不存在であり、または低級アルキリデン、NHおよびCOから成る群より選択され;
Zは、アリールであって、アルキル、ハロ、アミノ、ニトロ、アシル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアミノ、カルボシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノおよびヘテロシクリルアミノアルキルから成る群より選択される置換基で置換されていてよいものである)
から成る群より選択される式を有する化合物;およびその薬学的に許容しうる塩、エステルおよび水和物を提供する。
【0014】
もう一つの態様において、本発明は、セグメントA−Bがピリドンであり、ここにおいて、このピリドンが、4−キノロン−3−カルボン酸、4−ピリドン−3−カルボン酸、8−アザ−4−キノロン−3−カルボン酸、6−アザ−4−キノロン−3−カルボン酸、6,8−ジアザ−4−キノロン−3−カルボン酸、4−キナゾリノン−3−カルボン酸およびそれらのエステルから成る群より選択される上の式(1)〜(8)のいずれか一つを有する化合物を提供する。このピリドンは、例えば、キノロンであってよい。このキノロンは、例えば、6−フルオロキノロンであってよい。
【0015】
本発明は、更に、セグメントA−B−が、下の式(9)、(10)および(11)(環中の数字は、用いられる番号付け慣例を示している)
【0016】
【化4】
[式中、Xは、N、または置換基R1で置換された環炭素であり、ここにおいて、
R1は、置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールから成る群より選択され;
R2は、置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、およびS、NおよびOより選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の4〜10員の単環式または二環式ヘテロシクリルであって、一つまたはそれを超えるアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたは天然に存在するアミノ酸残基で置換されていてよいヘテロシクリルから成る群より選択され;
R3は、N、または置換基R8で置換された環炭素であり、ここにおいて、
R8は、H、置換されていてよいアリール(例えば、未置換のまたはハロ(例えば、F)で置換された)アルキル(例えば、未置換のまたはハロで置換された)、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはハロ(例えば、F)から成る群より選択され;または
R1およびR8は一緒になって、(飽和または不飽和、または芳香族であってよい)置換されていてよい縮合した4〜8員の複素環式または炭素環式環を形成してよく、ここにおいて、この複素環式環は、S、NおよびOから成る群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含み;
R4は、N、または置換基R9で置換された環炭素であり、ここにおいて、
R9は、H、置換されていてよいアリール(例えば、未置換のまたはハロ(例えば、F)で置換された)アルキル(例えば、未置換のまたはハロで置換された)、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはハロ(例えば、F)から成る群より選択され;または
R2およびR9は一緒になって、(飽和または不飽和、または芳香族であってよい)置換されていてよい縮合した4〜8員の複素環式または炭素環式環を形成してよく、ここにおいて、この複素環式環は、S、NおよびOから成る群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含み;
R5は、H、ハロ、アミノ(例えば、NH2)、アルキルアミノおよび低級アルキル(例えば、メチル)から成る群より選択され;そして
R6は、N、または置換基R7で置換された環炭素であり、ここにおいて、
R7は、H、ハロおよび低級アルキルから成る群より選択され;または
R1およびR7は一緒になって、S、NおよびOから成る群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む置換されていてよい4〜8員複素環を形成してよい]
を有するラジカルのいずれか一つである式(1)〜(8)のいずれか一つを有する化合物を含む。
【0017】
一つの態様において、本発明の化合物は、抗細菌薬として有用である。このような化合物は、少なくとも細菌DNAポリメラーゼIIIC(「PolIIIC」)を阻害する。本発明の化合物は、以前から知られているPolIIIC阻害剤化合物の阻害活性レベルより大きい細菌DNAポリメラーゼIIICに対する阻害活性レベルを有することがありうる。
【0018】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、細菌トポイソメラーゼII型(「TopoII」)を阻害する。本発明の化合物は、PolIIICも、TopoIIも阻害する。
もう一つの態様において、本発明の化合物は、グラム陽性、マイコプラズマおよび/またはグラム陰性の細菌種などの一つまたはそれを超える細菌種に対して有効である抗生物質である。本発明の化合物は、制限されることなく、Streptococcus、Enterococcus、Staphylococcus、Bacillus、Clostridium、Listeria およびそれらの組合せの種などの一つまたはそれを超えるグラム陽性細菌種に対して有効でありうる抗生物質である。
【0019】
本発明は、更に、本発明の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。このような医薬組成物は、別の抗生物質、抗ウイルス化合物、抗癌化合物等のような一つまたはそれを超える他の治療的活性化合物を含有してよい。
【0020】
本発明は、更に、患者の細菌性疾患を処置する方法を提供する。このような方法は、その処置を必要としている患者に本発明の化合物を投与することを含む。この細菌性疾患は、制限されることなく、Streptococcus、Enterococcus、Staphylococcus、Bacillus、Clostridium および Listeria の種を含めたグラム陽性細菌またはマイコプラズマの種によって引き起こされることがありうる。
【0021】
本発明は、更に、細菌性疾患の予防的処置方法であって、本発明の化合物を患者に投与することを含む方法を提供する。このような方法は、正確な診断を行うことができないまたは正確な診断が行われなかった場合に有用である。
【0022】
本発明の化合物は、目的の細菌種の抗生物質耐性プロフィールを決定するスクリーニング法で用いることもできる。
【課題を解決するための手段】
【0023】
詳細な説明
本発明を、より明らかに理解することができるように、次の略語および用語を、下に定義のように用いる。
【0024】
有機分子のいろいろな置換基または側基の略語は、当該技術分野において一般的に用いられるものである。このような略語には、このような置換基の「便法」形が含まれる。例えば、「Ac」はアセチル基の略語であり、「ハロ」はハロゲンを示す。「Me」および「Et」は、それぞれ、メチル(CH3−)基およびエチル(CH3CH2−)基を示すのに用いられる略語であり、「MeO」および「EtO」は、それぞれ、メトキシ(CH3O−)およびエトキシ(CH3CH2O−)を示す。水素原子は、有機分子構造中の水素原子の存在および位置が、当業者によって理解されているし且つ知られていると考えられるので、有機分子構造中に必ずしも示されないしまたは同じ構造中に単に選択的に示されることがありうる。同様に、炭素原子は、構造図形中の、例えば、結合の間または末端の炭素原子の存在および位置が、当業者によって知られているし且つ理解されると考えられるので、必ずしも「C」で具体的に略記されない。アミノ酸は、本明細書中において、慣用的な三文字または一文字略語を用いて、L−またはD−立体異性の表示を伴ってまたは伴うことなく示されることがありうる。例えば、「Ala」、「ala」、「L−ala」および「A」は全て、20種類の天然に存在するL−アミノ酸の一つであるL−アラニンの許容しうる略語である(例えば、Stryker, Biochemistry, Second Edition (W.H.Freeman and Co., San Francisco, 1981)pp.13-16 を参照されたい)。
【0025】
「アシル」という用語は、ラジカルC(O)Rを意味し、ここにおいて、Rは、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル(ベンジルなど)、アルキルアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アルコキシアルキル(メトキシメチルなど)、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル(フェノキシメチルなど)、ポリ(アルキルオキシ)アルキル(ポリ(メトキシ)メチルのようなポリエーテルなど)、アリール(ハロ、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてよいフェニルなど)、アリールアルキルおよびアルキルアリールより選択される。アシルセグメントの具体的な例には、制限されることなく、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、3−メチルブチリル、水素スクシニル(hydrogen succinyl)、3−クロロベンゾイル、ベンゾイル、ピバリル、メシル、プロピオニル、バレリル、カプロン(caproic)、カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルが含まれる。
【0026】
「アルキル」という用語は、飽和した直鎖または分岐状の第一級、第二級または第三級炭化水素ラジカル、典型的には、制限されることなく、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、イソペンチル、アミルおよびt−ペンチルを含めたC1−C18、例えば、C1−C10またはC1−C6を意味する。本発明の目的のために、アルキルセグメント中のいずれの炭素も、酸素(O)、硫黄(S)または窒素(N)で置換されていてよい。更に、アルキルセグメントは、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオ等のような一つまたはそれを超える慣用的に用いられるアルキル置換基で置換されていてよい。
【0027】
「アルキルアミノ」という用語は、1個または2個のアルキル基で置換されたアミノセグメント(すなわち、ジアルキルアミノラジカルを含む)を意味し、ここにおいて、アルキル基は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【0028】
「アルキルアリール」という用語は、一つまたはそれを超えるアルキル置換基で置換されたアリールラジカルを意味する。
「アルケニル」という用語は、一つまたはそれを超える二重結合を有するアルキルラジカルを意味する。3個またはそれを超える炭素原子を含有するアルケニル基は、直鎖または分岐状であってよい。
【0029】
「アルキニル」という用語は、一つまたはそれを超える三重結合を有するアルキルラジカルを意味する。3個またはそれを超える炭素原子を含有するアルキニル基は、直鎖または分岐状であってよい。
【0030】
「アミノ」という用語は、−NH2、−NHR10または−NR10R11を意味し、ここにおいて、R10およびR11は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、慣用的に用いられるアミノ置換基である。R10およびR11は、独立して、置換されていてよいアルキル(例えば、低級アルキル)、アリールおよびアルキルアリールアルキルから成る群より選択されてよい。
【0031】
本発明の化合物または組成物の「抗細菌活性」という用語(および本明細書中で用いられる均等な用語)は、自然のままの細菌全体に対して in vitro で測定可能な最小阻止濃度(MIC)値を有することかまたは細菌感染の症状の臨床的に認識しうる改善を必要としている患者に in vivo でそれを生じることを意味する。MICは、当業者に知られている技法によって、例えば、いろいろな濃度の試験化合物を補足した固体培地(寒天平板)上の一つまたはそれを超える細菌種に対する抗微生物活性についてその化合物を調べることによって測定することができる。本明細書中に記載の化合物は、Streptococcus、Enterococcus、Staphylococcus、Bacillus、Clostridium および Listeria などのグラム陽性細菌の一つまたはそれを超える菌株または種;マイコプラズマ細菌種;およびそれらの組合せに対して有効である。細菌感染の症状の臨床的に認識しうる改善は、細菌感染からの患者の生存または回復、熱の低下、組織または創傷治癒、痛みの減少、患者の身体的または精神的活力の増加、患者の食欲の増加、正常拍動の回復、正常呼吸の回復、血中の正常白血球レベルの回復、血中または他の組織中の細菌抗原への抗体力価の減少、および患者から得られる生体試料中の病原性細菌の力価の減少が含まれるがこれに制限されるわけではない、患者の健康のいずれかの医学的に認識される改善である。
【0032】
「アリール」という用語は、5〜8員の単環式芳香環、または各々の環中に5〜8個の環員を有する多環式芳香環または環系であって、炭素環式または複素環式であってよく、しかも未置換であってよいし、またはアルキル(例えば、低級アルキル)、ヒドロキシ、アルコキシ(例えば、低級アルコキシ)、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アミノおよびニトロより選択されるがこれに制限されるわけではない一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいものを意味する。このようなアリールラジカルは、所望の活性を有する安定な化合物を生じるいずれかの環または置換基上の位置によって、分子の残りの部分に連結していてよい。アリール基の例は、フェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、アミノフェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル等である。
【0033】
「アリールアルキル」という用語は、一つまたはそれを超えるアリール置換基で置換されたアルキルラジカルを意味する。アリールアルキルラジカルについて明記された炭素原子の数は、そのセグメントのアルキル部分を意味する。アリールアルキルセグメントの例には、ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、アミノベンジル、ニトロベンジル、ヒドロキシベンジル等が含まれる。
【0034】
「細菌」は、古典的モネラ界(より最近は、細菌および古細菌の界/ドメインとして分類される)で見出されるような原核細胞のいずれかの菌株または種を意味する。細菌には、制限されることなく、グラム陽性、グラム陰性、グラム不定およびマイコプラズマの原核生物が含まれる。グラム陽性細菌の例には、制限されることなく、バチルス属(枯草菌(Bacillus subtilis)および炭疽菌(Bacillus anthracis)など)、クロストリジウム属(破傷風菌(Clostridium tetani)など)、ブドウ球菌属(Staphylococcus aureus など)、エンテロコッカス属(Enterococcus fecium および Enterococcus fecalis など)、連鎖球菌属(Streptococcus pneumoniae など)が含まれる。グラム陰性細菌の例には、制限されることなく、Escherichia coli、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、チフス菌(Salmonella typhi)、志賀赤痢菌(Shigella dysenteriae)およびコレラ菌(Vibrio cholerae)が含まれる。
【0035】
「カルボシクリル」という用語は、一つまたはそれを超える環であって、独立して、飽和、不飽和または芳香族であってよく、しかも炭素環メンバーのみを含有する環を含むセグメントを意味する。「カルボシクリル(carbocycl)」には、例えば、アルキル(例えば、低級アルキル)、ヒドロキシ、アルコキシ(例えば、低級アルコキシ)、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アミノおよびニトロより選択されるがこれに制限されるわけではない一つまたはそれを超える置換基で置換されているまたは未置換である部分が含まれる。本発明の化合物で用いるのに適した炭素環には、(制限されることなく)フェニル、ベンジル、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラリル、デカリル、シクロペンチル、シクロペテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが含まれる。炭素環には、(制限されることなく)シクロアルキル、シクロアルケニル、および3〜10個の炭素原子を含有する単環式または二環式の炭素環式芳香環または環系が含まれる。
【0036】
「連続的直鎖状連結」という用語は、中断されていない直鎖状の原子配列または列を形成するように互いに連結した状態を意味する。例えば、明記された数の原子を連続的直鎖状連結で有する本明細書中に記載の化合物のリンカーは、中断されていない鎖を形成するように互いに連結した少なくともその数の原子を有するが、そのように連結されていない追加の原子(例えば、分岐または環系内に含有される原子)も有してよい。
【0037】
「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式のアルキルラジカルを意味する。
「DNAポリメラーゼIII」または「PolIII」は、細菌DNAポリメラーゼの活性を有する細菌酵素を意味する。このクラスの酵素には、グラム陽性細菌のDNAポリメラーゼIIIC(「PolIIIC」)およびグラム陰性細菌のDNAポリメラーゼIIIEが含まれるが、これに制限されるわけではない。本明細書中に記載の化合物は、Bacillus subtilis などのグラム陽性細菌でおよびマイコプラズマで見出されるDNAポリメラーゼIIICを阻害する場合に特に有効である。
【0038】
本発明による化合物または組成物の「有効量」は、それを必要としている患者に投与された場合に抗細菌活性を生じる量を意味する。
「ハロ」は、ハロゲンラジカル、すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【0039】
「ヘテロシクリル」は、飽和、不飽和または芳香族であってよい一つまたはそれを超える環を含有する複素環式ラジカルであって、このラジカルの少なくとも一つの環が、一つまたはそれを超える環中に、窒素(N)、酸素(O)および硫黄(S)より選択される一つまたはそれを超えるヘテロ原子を含有してよいものを意味する。本発明の化合物で用いるのに適したヘテロシクリルには、(制限されることなく)フラン、ジオキソラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピラン、ピリジン、ピリミジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサチアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、インドール、イソインドール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、プリン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、プテリジン、ケタールのラジカルが含まれる。更に、ヘテロシクリルラジカルは、そのヘテロシクリルラジカルの環員原子に付いている一つまたはそれを超える置換基(すなわち、ハロゲン原子、アルキルラジカルまたはアリールラジカルなどの環置換基)を含有してよい。ヘテロシクリル基の安定な異性体は全て、この定義で考えられる。
【0040】
「リンカー」は、連続的直鎖状連結で1〜10個の原子を有する(すなわち、上に定義の通りであり且ついずれかの側鎖および分岐中に存在する原子を除外する)ジラジカルを意味し、これは、本発明の化合物の一つのセグメントを化合物の残りの部分に共有結合によって連結する。連続的直鎖状連結でのリンカーの原子は、飽和または不飽和の共有結合によって連結されていてよい。リンカーは、アルキリデン、アルケニリデン、アルキニリデンおよびシクロアルキリデン(例えば、低級アルキリデン、シクロアルキリデン、アルキルシクロアルキリデンおよびアルキル置換アルキリデン)のリンカーであって、一つまたはそれを超える(例えば、1個または2個のような1〜4個の)炭素原子が、O、SまたはNで置換されていてよく、しかも2個またはそれを超える(例えば、2個または3個のような2〜4個の)隣接した原子が互いに連結して、そのリンカー内に炭素環式または複素環式部分(単環式、多環式であってよいおよび/または縮合していてよく、しかも飽和、不飽和または芳香族であってよい)を形成していてよいものである。本発明の化合物で有用なリンカーの例には、(制限されることなく)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、およびアルキル置換アルキルシクロアルキルのジラジカルが含まれる(いずれかのこれらリンカー中の一つまたはそれを超える炭素原子は、O、SまたはNで置換されていてよい)。
【0041】
「低級」は、それが当てはまる基が、(シクロアルキルなどの)環の場合を除いて、1〜6個、例えば、1〜4個の炭素原子を有することを意味し、環の場合、「低級」は、3〜6個の環員を意味する。そうでないと示されない限り、本明細書中に記載の化合物への置換基は「低級」である。
【0042】
「N#」は、上付の#が数字であり、環命名法と一緒に用いられている場合、命名された置換基(または「リガンド」)が、その環に付いている環外アミノ窒素上に位置していることを意味する。
【0043】
「保護基」は、一つまたはそれを超える具体的な合成法の際の望ましくない反応に対して、それ以外の場合は反応性のセグメントを保護することが当該技術分野において知られている、しかもある与えられた一組の反応条件下において選択的に除去しうる化学基を意味する。保護基は、例えば、本発明の化合物のヌクレオシド塩基セグメントが、遊離アミノ酸またはカルボン酸官能基を含有する場合に用いるのに適当でありうる。このような使用に適した保護基は、当業者に周知であり、これには、制限されることなく、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、アシル基(アセチルおよびプロピオニルなど)、メタンスルホニルおよびp−トルエンスルホニルが含まれる。アミド官能基を保護するのに特に有用である保護基には、(制限されることなく)アルアルコキシメチル(例えば、ベンジルオキシメチルおよび置換ベンジルオキシメチル);アルコキシメチル(例えば、メトキシメチルおよびトリメチルシリルエトキシメチル);トリアルキル/アリールシリル(例えば、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル);トリアルキル/アリールシリルオキシメチル(例えば、t−ブチルジメチルシリルオキシメチル、t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル);4−アルコキシフェニル(例えば、4−メトキシフェニル);2,4−ジ(アルコキシ)フェニル(例えば、2,4−ジメトキシフェニル);4−アルコキシベンジル(例えば、4−メトキシベンジル);2,4−ジ(アルコキシ)ベンジル(例えば、2,4−ジ(メトキシ)ベンジル);アルク−1−エニル(例えば、アリル、ブト−1−エニルおよび置換ビニル、例えば、2−フェニルビニル);アリルオキシカルボニル;および低級アルコキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボキシル基に適した保護基の例は、エステル形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコールまたはエステル形成性シラノール(例えば、1〜20個または1〜10個炭素原子を含有するアルコールまたはシラノール)の残基である。アミノ官能基を保護するのに特に有用である保護基には、制限されることなく、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルを含めたアシル基;およびt−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオロエテニルメトキシカルボニルを含めたアシルオキシ基等が含まれる。保護基は、考えられる反応が完了した後に、標準法によって除去することができる。保護基およびそれらの使用のより完全な記載については、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, New York, 1991 を参照されたい。
【0044】
「ヌクレオシド塩基」およびその類似体および誘導体は、天然のヌクレオシドで見出されるいずれかのプリン、デアザプリン、ピリミジンまたはデアザピリミジンヌクレオシド塩基(例えば、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン、デアザアデニン、デアザグアノシンおよびピリジン)またはそれらの類似体であって、それらの化学構造は天然の塩基に似ているが、天然の塩基の追加の官能性を有するかまたは若干欠いていることがありうるという点でこのような塩基を模擬しているものを意味する。本発明で用いるのに適したヌクレオシド塩基およびそれらの類似体および誘導体は、当業者に周知であろう。ヌクレオシド塩基に関する「類似体」という用語には、いずれか適当な位置に一つまたはそれを超える合成修飾を有する類似体が含まれる。このような類似体には、制限されることなく、窒素原子による環炭素原子の置換(例えば、5−アザシトシンなどの5−アザピリミジン)、炭素原子による環窒素原子の置換(例えば、7−デアザアデノシンまたは7−デアザグアノシンなどの7−デアザプリン)または双方(例えば、7−デアザ−8−アザプリン)によって誘導されるものが含まれる。他の類似体には、制限されることなく、いずれかの相対的位置に一つまたはそれを超えるO、NまたはSまたはその組合せを含有する5員複素環を有するヌクレオシド(チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサチアゾール、チアジアゾールおよびテトラゾールなど)が含まれる。適当なヌクレオシド塩基類似体の例には、(制限されることなく)概して、Scheit, Nucleotide Analogs (John Wiley, New York, 1980) に記載されたものが含まれる。このような塩基または類似体の「誘導体」とは、環置換基(または「リガンド」)が、当該技術分野において知られている慣用的な置換基を用いた合成手段によって包含されているか、除去されているかまたは修飾されている化合物を意味する。ヌクレオシド塩基類似体およびそれらの誘導体には、(制限されることなく)6−アルキルプリンおよびN6−アルキル6−アミノプリン、N6−アシル6−アミノプリン、N6−ベンジル6−アミノプリン、6−ハロプリン、N6−ハロ6−アミノプリン、N6−ビニル6−アミノプリン、N6−アルキニル6−アミノプリン、N6−アシル6−アミノプリン、N6−ヒドロキシアルキル6−アミノプリン、N6−チオアルキル6−アミノプリン、N2−アルキル2−アミノプリン、N4−アルキル4−アミノピリミジン、N4−アシル4−アミノピリミジン、4−ベンジルピリミジン、N4−エチニル4−アミノピリミジン、4−アシルおよびN4−アシル4−アミノピリミジン、4−ヒドロキシアルキルピリミジン、4−チオアルキルピリミジン、6−アザピリミジン(6−アザシトシンなど)、2−および4−メルカプトピリミジン、C5−ベンジルピリミジン、C5−ハロピリミジン、C5−ビニルピリミジン、C5−エチニルピリミジン、C5−アシルピリミジン、C5−ヒドロキシおよび−ヒドロキシアルキルピリミジン、C5−アミドおよび−アミドアルキルピリミジン、C5−シアノピリミジン、C5−ニトロピリミジン、C5−アミノピリミジン、N2−アルキル−6−チオ−2−アミノプリン、イミダゾロピリジン、ピロロピリミジンおよびピラゾロピリミジンが含まれる。ヌクレオシド塩基およびそれらの類似体および誘導体には、(制限されることなく)9−および/またはN2−置換グアニン、9−および/または2−置換アデニン、3−および/または6−置換ウラシル、3−および/または6−置換イソシトシンが含まれる。代表的なヌクレオシド塩基類似体および誘導体には、2,6−ジアミノプリン、ヒポキサンチン、プソイドウリジン、イソシトシン、イソグアニン、2−チオピリミジン、5−フルオロシトシン、5−メチルシトシン、6−アザピリミジン(6−アザシトシンを含めた)、5−アザシチジン、5−アザウラシル、5−ハロウラシル(5−フルオロウラシルを含めた)およびトリアゾロピリジンが含まれる。ヌクレオシド塩基およびそれらの類似体および誘導体には、(制限されることなく)3位によって連結したウラシル、3位によって連結したイソシトシン、7位または9位によって連結したグアニン、7位または9位によって連結したアデニン、7位または9位によって連結した3−デアザグアニン、3位または4位によって連結した2−ピリドン、および3位または4位によって連結した2−アミノピリジンが含まれる。
【0045】
本明細書中に記載の化合物で用いるための適当なヌクレオシド塩基およびそれらの類似体および誘導体の選択肢は、本発明の化合物中に存在する「酵素特異的ドメイン」と一緒に考えられるべきである。このような「酵素特異的ドメイン」には、(制限されることなく)適当に置換された炭素環式または複素環式アリールであって、置換されていてよいアニリノまたはベンジルアミノで6位に置換されたウラシル、置換されていてよいアニリノまたはベンジルアミノで6位に置換されたイソシトシン、置換されていてよいフェニルまたはベンジルでN2位に置換されたグアニン、および置換されていてよいアニリノまたはベンジルアミノで2位に置換されたアデニンなどのヌクレオシド塩基またはその類似体または誘導体に、環外NH基によって、直接的に、または間接的にリンカー(例えば、直接的に、またはCH2などのC1−C3リンカーによって連結した)によって連結していてよいものが含まれる。本発明の化合物中の酵素特異的ドメインの環部分への置換基には、3−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはハロおよび/または4−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはハロ、および3位および4位が連結して、飽和、不飽和または芳香族であってよい縮合した5員または6員の炭素環式環を形成している置換基(インダニル、テトラヒドロナフチル、インドリルまたはナフチルなど)が含まれる。
【0046】
「患者」および「個体」という用語は、特に断らない限り、同意語であり、本明細書中に記載の抗細菌性化合物を与えられるまたは与えられる候補であってよい、制限されることなくヒトを含めたいずれかの動物を意味する。したがって、本明細書中で用いられる「患者」は、ある疾患の認識しうる症状を示してよいしまたは示していなくてよく、疾患を引き起こすことがありうる細菌種による、例えば、感染源への暴露による感染の危険があるだけであってよい。
【0047】
本発明の目的のための「ピリドン」は、2−ピリドンまたは4−ピリドンの化学構造(キノロン、ナフチリドン、ベンゾオキサゾロン、ピリドピリミドン、ピリミドピリドンおよびキナゾリノンであって、いずれも、それらのタイプの構造に慣用的な置換基(本明細書中にそのまま援用される、The Quinolones, 2nd ed., Vincent T.Andriole, ed., 1988, Academic Press (San Diego, CA) の2章;The Quinolones, 3rd ed., Vincent T.Andriole, ed., 2000, Academic Press (San Diego, CA) の2章;および Q.Li et al., "The 2-Pyridone Antibacterial Agents: Bacterial Topoisomerase Inhibitors", Med Res Rev 2000 Jul, 20(4):231-293 に考察され且つ論及された置換基を参照されたい)で置換されていてよいものなどの二環式構造を含めた)を有する化合物を意味する。ピリドンが、本明細書中に記載の式中のセグメントA−Bによって示される場合、セグメントA−Bは、Bが置換基R2であり且つAが式の残りの部分である式9、式10または式11を有するピリドンであってよい。
【0048】
本発明の化合物の一つの態様において、ピリドンは、カルボニルセグメントにオルト位のカルボン酸官能基を有する。例えば、本発明の化合物において有用であるピリドンは、単環式構造
【0049】
【化5】
(式中、R1、R2およびR3は、各々独立して、慣用的な4−ピリドン置換基より選択される)
を包含する。
【0050】
本発明の化合物において有用なピリドンには、次の構造(環中の数字は、用いられる番号付け慣例を示す)
【0051】
【化6】
(式中、Xは、N、または置換基R1で置換された環炭素であり;R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、慣用的なピリドン置換基より選択される)
を有するものが含まれる。
【0052】
もう一つの態様において、本発明の化合物において有用なピリドンは、
Xが、N、または置換基R1で置換された環炭素であり;
R1が、置換されていてよいアルキル(エチルおよびフルオロエチルなどの置換されていてよい低級アルキル)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)およびアリール(例えば、フェニル、ハロフェニルおよび4−フルオロフェニルまたは2,4−ジフルオロフェニル)から成る群より選択され;そして
R2が、置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、およびS、NおよびOより選択される1個、2個または3個のヘテロ原子(例えば、1個または2個のN)を含有する飽和または不飽和の4〜10員の単環式または二環式ヘテロシクリルであって、一つまたはそれを超えるアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたは天然に存在するアミノ酸残基で置換されていてよいヘテロシクリルから成る群より選択され;
R3が、N、または置換基R8で置換された環炭素であり、ここにおいて、
R8は、H、置換されていてよいアリール(未置換のまたはハロ(例えば、F)で置換された)、アルキル(未置換のまたはハロで置換された)、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはハロ(F)から成る群より選択され;または
R1およびR8が一緒になって、(飽和または不飽和、または芳香族であってよい)置換されていてよい縮合した4〜8員の複素環式または炭素環式環を形成し、ここにおいて、この複素環式環は、S、NおよびOから成る群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含み;
R4が、N、または置換基R9で置換された環炭素であり;ここにおいて、
R9は、H、置換されていてよいアリール(未置換のまたはハロ、例えば、Fで置換された)アルキル(未置換のまたはハロで置換された)、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはハロ(例えば、F)から成る群より選択され、または
R2およびR9が一緒になって、(飽和、不飽和、または芳香族であってよい)置換されていてよい縮合した4〜8員の複素環式または炭素環式環を形成し、ここにおいて、この複素環式環は、S、NおよびOから成る群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含み;
R5が、H、ハロ、アミノ(例えば、NH2)、アルキルアミノおよび低級アルキル(例えば、メチル)から成る群より選択され;そして
R6が、N、または置換基R7で置換された環炭素であり、ここにおいて、
R7は、H、ハロおよび低級アルキルから成る群より選択され;または
R1およびR7が一緒になって、S、NおよびOから成る群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む置換されていてよい4〜8員複素環を形成してよい、上に示された構造の一つを有する。
【0053】
本明細書中に記載の化合物におけるピリドンは、R2が、置換されていてよいピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニル複素環であって、3〜6員の炭素環または複素環と縮合していてよいものから成る群より選択され、しかもR2が、
【0054】
【化7】
であって、3〜6員の炭素環または複素環と縮合していてよいものから成る群より選択され、そしてここにおいて、
RaおよびRbは、各々独立して、Hおよび低級アルキル(例えば、H)から成る群より選択され、そしてRcは、H、低級アルキル、および1〜6個のアミノ酸残基(例えば、L−アラニン、D−アラニン、フェニルアラニン、グリシン、リシン、バリン、グルタミンおよび2−4−L−ala残基)の鎖から成る群より選択されるものであってよい。
【0055】
本明細書中に記載の化合物におけるピリドンは、R2が、次の非制限例
【0056】
【化8】
(式中、Etはエチルラジカルであり、L−alaはL−アラニンアミノ酸残基である)
から成る群より選択されるものであってよい。
【0057】
ピリドンセグメントは、本発明の化合物の残部に、抗細菌活性を生じるいずれかの位置で付いていてよい。R2がピペラジニルまたはジアザビシクリル環である場合、このピペラジニルまたはジアザビシクリルラジカルは、化合物の残部に、環内窒素によって付いていてよい。ピペリジニルおよびピロリジニルの場合、化合物の残部は、環内炭素原子によってまたは環内炭素に付いている置換基(アミノ、アルキルまたはアルキルアミノ置換基など)によって連結されるはずである。ピリドン部分へのおよび本明細書中に記載の化合物の残部へのR2の連結例についての結合点の若干の非制限例を、下に示す。
【0058】
【化9】
「セグメント」という用語は、親化合物の一部分であって、親化合物とは別に論及される場合、親化合物の残部に連結している代わりに、Hでキャップ付きにされているものを意味する。親化合物の一部分として論及される場合、セグメントは、そのセグメントのラジカルとして考えられるであろう。更に、本明細書中に記載の化合物の「セグメント」は、その化合物の二つまたはそれを超えるより小さい連続的セグメントの連結した組合せまたは原子団に関してもよい。例えば、連結したセグメントA−B−C−D−Eを有する化合物は、A−B、A−B−CおよびB−Cの「セグメント」も含有する。
【0059】
「選択的に結合する」は、具体的な標的細菌タンパク質について、その近似したヒト類似体と比較される選択的親和性を示すセグメントの能力を意味する。本発明の具体的な化合物のセグメントの場合、そのセグメントは、個々の化合物(例えば、化合物のセグメントと残りの部分との間にHで置換された共有結合を有する)とした時に、このようなセグメントが具体的な細菌標的タンパク質に結合するならば、その標的に選択的に結合するといわれるであろう。このような選択性は、細菌タンパク質対そのヒト類似体について、そのセグメントの結合定数の間には、少なくとも10倍、少なくとも50倍の相違、または少なくとも100倍の相違さえありうる。類似した細菌およびヒトのタンパク質の例には、細菌DNAポリメラーゼIII対ヒトDNAポリメラーゼ(α、δおよびεなど)および細菌DNAトポイソメラーゼ対ヒトDNAトポイソメラーゼが含まれる。
【0060】
「置換された」は、本明細書中において特に断らない限り、ある与えられた構造またはそのセグメント中の一つまたはそれを超える水素ラジカルを、同じ一般的なタイプの構造またはセグメントに慣用的に用いられる置換基(「リガンド」とも称される)で置き換えることを意味する。本明細書中に記載の構造およびセグメントのための慣用的な置換基は、公表された文献で見出されうるし、概して、化学合成の当業者に知られているであろう。
【0061】
「トポイソメラーゼII型」、「TopoII」または均等な用語は、細菌トポイソメラーゼII型の活性を有する(αおよびβ双方のイソ酵素を含めた)細菌酵素を意味する。これら酵素は、細菌二本鎖DNA分子の両方の鎖を同時に切断して、それら切断された鎖を介してDNA二重らせんの一部分を通過させ、そしてそれら鎖を再度封じる能力を特徴とする。トポイソメラーゼII型の例には、制限されることなく、細菌DNAジャイレースおよび細菌トポイソメラーゼIVが含まれる。
【0062】
特に断らない限り、上に定義の用語は、このような用語が、別の用語の一部分として(例えば、接頭辞または接尾辞として)用いられた場合でも、上に与えられた意味を有するであろう(例えば、上に与えられたアルキルの定義は、アルキルアミノ基のアルキル部分に当てはまるであろう)。上に示された一般的な種類に分けられている化学基の具体的な例は、便宜のためである。これら例が、完全なものではないし、そしていずれにせよ、発明の範囲を制限すると考えるべきではないということは理解されるであろう。上に定義の置換されていてよいいずれのラジカルも、直接的にまたは間接的にいずれかのその置換基によって連結していてよい。置換基の組合せおよび選択肢は、所望の抗細菌活性を有する安定な化合物であって、しかも慣用的な合成技術によって入手可能であるものを生じるように選択されるであろう。いずれの与えられた置換基についても、述べられた例は、その置換基が、可変部分の別の組合せで用いられたとしても、当てはまることができる。全ての場合において、官能性の酸素、窒素、硫黄、または他の化学的活性セグメントは、必要とされるまたは望まれるように、慣用的な保護基を用いて保護することができる。一つまたはそれを超えるキラル中心を有する本発明の化合物について、このような化合物は、立体化学的に純粋な、例えば、個々の鏡像異性体またはジアステレオマーであってよいし、または個々の鏡像異性体またはジアステレオマーのラセミ混合物または他の比率混合物のような立体異性体の混合物として存在してよい。この選択は、その混合物および個々の立体異性体の実測活性を考慮して、ケースバイケースで行われるであろう。
【0063】
本発明の化合物には、該当する「化合物の薬学的に許容しうる塩」が含まれる。本明細書中で理解され且つ用いられる「化合物の薬学的に許容しうる塩」という用語により、当該技術分野において医薬組成物に適合性であると認識される無機または有機の酸または塩基から誘導される本発明のいずれかの化合物の塩を意味する。便宜上、「医薬」および「薬学的に許容しうる」という用語は、獣医学の慣例にも許容しうる化合物をも包含すると理解される。適当な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−p−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−2−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。シュウ酸のような他の酸は、それら自体は薬学的に許容し得ないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩を得る場合の中間体として有用でありうる。適当な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、アンモニウム塩およびNR4+(式中、RはC1−4アルキルである)塩等が含まれる。以下、本発明による化合物(または均等な用語)の意味は、その該当する薬学的に許容しうる塩のいずれかおよび全てを包含すると理解される。
【0064】
本明細書中で理解され且つ用いられる「治療」および「治療的」は、細菌感染または細菌性疾患の患者の処置を意味する。便宜上、これら用語は、本発明の化合物の予防的または用心のための使用または投与も包含すると理解される。このような用心のためのまたは予防的使用は、免疫無防備状態または免疫不全の患者への;細菌感染を有することが疑われるが証明されていない患者への;または例えば、開放性創傷;病原性細菌を含有する水、食物、体液、死体または屠体との接触;または病原性細菌を含有する感染個体またはそれらの体液との接触による、病原性細菌感染または疾患(例えば、細菌性髄膜炎、肺炎、結核、敗血症、ペスト)にかかっていることが疑われる患者への抗生物質の投与によって例示される。
【0065】
本発明は、病原性細菌株に対して抗細菌活性を有するおよび/または更に新しい抗細菌薬を開発するための構造的基礎を与える(すなわち、親分子である)複素環式化合物である分子の新規なファミリーを提供する。
【0066】
一つの態様において、本発明は、式
P−L−T
(式中、Pは、DNA鋳型の存在下において細菌DNAポリメラーゼIIICを選択的に結合し且つ阻害するセグメントであり、しかもセグメントTに直接的にまたは間接的に連結しているものであり;Lは、不存在であり、またはセグメントPおよびTを連結する連続的直鎖状連結で1〜10個の原子を含むリンカーセグメントであり;そしてTは、Pに直接的にまたは間接的に連結しているセグメントであり、しかも細菌トポイソメラーゼII型(「TopoII」)を選択的に阻害するものである)
を有する化合物であって、そしてポリメラーゼIIICおよび細菌トポイソメラーゼII型を両方とも阻害する化合物;およびその薬学的に許容しうる塩、エステルおよび水和物を提供する。
【0067】
もう一つの態様において、本発明は、上記のような式P−L−Tを有する化合物であって、抗細菌活性を有する化合物を提供する。
本発明の化合物には、セグメントPが、ヌクレオシド塩基またはその類似体または誘導体を含む、上記のような式P−L−Tを有する化合物が含まれる。セグメントPは、3位によって連結したウラシル;3位によって連結したイソシトシン;7位、8位または9位によって連結したグアニン;7位、8位または9位によって連結したアデニン;7位、8位または9位によって連結した3−デアザグアニン;3位または4位によって連結した2−ピリドン、および3位または4位によって連結した2−アミノピリジンから成る群より選択される、窒素を含む複素環式塩基を含んでいてよい。
【0068】
もう一つの態様において、本発明は、Pが、置換されていてよいフェニルアミノまたはベンジルアミノで6位に置換されたウラシル;置換されていてよいフェニルアミノまたはベンジルアミノで6位に置換されたイソシトシン;置換されていてよいフェニルまたはベンジルでN2位上に置換されたグアニン;置換されていてよいフェニルアミノまたはベンジルアミノで2位に置換されたアデニン;および3位または4位によって連結した2−アミノピリジンから成る群より選択される、窒素を含む複素環式塩基を含む、上記のような式P−L−Tを有する化合物を提供する。この置換されていてよいフェニルアミノ、フェニル、ベンジルアミノまたはベンジルは、3位に低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはハロで置換されていてよいおよび/または4位に低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはハロで置換されていてよいし、または3位および4位は連結して、飽和、不飽和または芳香族であってよい縮合した5員または6員の炭素環式環を形成している。
【0069】
もう一つの態様において、本発明は、式(1)または(2)
【0070】
【化10】
(式中、記号
【0071】
【化11】
は、置換されていてよい5〜10員の単環式または二環式複素環であって、その環員が、独立して、炭素、窒素、硫黄および酸素から成る群より選択され、そしていずれの炭素も、低級アルキル、アミノ、カルボニルおよびチオカルボニルで置換されていてよい複素環を意味し;そして
A−Bは、細菌トポイソメラーゼII型を選択的に結合する能力を特徴とするセグメントであり;
Cは、不存在であり、または連続的直鎖状連結で1〜10個の原子を含むリンカーセグメントであり;
Gは、H、アリール、アリールアルキル、アルキル、アシル、およびアミノ保護基から成る群より選択され;
Yは、不存在であり、または低級アルキリデン、NHおよびCOから成る群より選択され;
Zは、アリールであって、アルキル、ハロ、アミノ、ニトロ、アシル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアミノ、カルボシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノおよびヘテロシクリルアミノアルキルで置換されていてよいものであり;そして
セグメントA−B−C−は、5〜10員の単環式または二環式複素環のいずれかの位置に付いていてよい)
を有する化合物;およびその薬学的に許容しうる塩、エステルおよび水和物を提供する。
【0072】
もう一つの態様において、本発明は、下に示される式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)および(8)
【0073】
【化12】
(式中、セグメントA−Bはピリドンであり;
Cは、不存在であり、または連続的直鎖状連結で1〜10個の原子を含むリンカーセグメントであり;
Gは、アルキル、アシル、およびアミノ保護基から成る群より選択され;
Vは、N、または置換基Wで置換された環炭素であり、ここにおいて、Wは、H、低級アルキルおよびハロから成る群より選択され;
Yは、不存在であり、または低級アルキリデン、NHまたはCOから成る群より選択され;
Zは、アリールであって、アルキル、ハロ、アミノ、ニトロ、アシル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアミノ、カルボシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノおよびヘテロシクリルアミノアルキルで置換されていてよいものであり;そして
A−B−C−によって規定されるセグメントは、5〜10員の単環式または二環式複素環のいずれかの位置に付いていてよい)
から成る群より選択される式を有する化合物;およびその薬学的に許容しうる塩、エステルおよび水和物を提供する。
【0074】
本発明は、更に、
Yが、不存在またはCH2であり;そして
Zが、フェニルであって、アリール、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルキルオキシアルキル、低級アリールアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびアミノより独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよいものであり、または二つの隣接した位置が連結して、飽和、不飽和または芳香族であってよい縮合した4員、5員または6員の炭素環式環を形成していてよい、上記のような式(1)〜(8)のいずれか一つを有する化合物を提供する。もう一つの態様において、Zは、フェニルであって、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシおよびアミノから成る群より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されたものであり;または二つの隣接した位置が連結して、飽和、不飽和または芳香族であってよい縮合した4員、5員または6員の炭素環式環を形成していてよい。Zは、フェニルであって、アリール、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルキルオキシアルキル、低級アリールアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアミノから成る群より独立して選択される置換基で3位および4位に置換されたものであってもよい。なおもう一つの態様において、Zが3−エチル、4−メチルフェニルであるような、Zがフェニルであって、独立して選択される低級アルキル置換基で3位および4位に置換されたものである化合物を提供する。
【0075】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、YがCH2であり、そしてZが、フェニルであって、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシおよびアミノより独立して選択される1個または2個の置換基で置換されたものである;または二つの隣接した位置が連結されて、飽和、不飽和または芳香族であってよい縮合した4員、5員または6員の炭素環式環を形成してよい、上の式(3)または(4)を有する。例えば、この群には、Zが3−メチル、4−エチルフェニルである式(3)および(4)を有する化合物が含まれる。
【0076】
本発明の化合物には、更に、A−Bがピリドンを含み、例えば、このピリドンがキノロンである式(1)〜(8)を有する化合物が含まれる。本明細書中に記載の化合物において有用なピリドンの例には、4−キノロン−3−カルボン酸;4−ピリドン−3−カルボン酸;8−アザ−4−キノロン−3−カルボン酸;6−アザ−4−キノロン−3−カルボン酸;6,8−ジアザ−4−キノロン−3−カルボン酸;4−キナゾリノン−3−カルボン酸;前述のいずれかのピリドンのハロ置換された形;および前述のいずれかのピリドンのエステルから成る群が含まれる。もう一つの態様において、A−Bが、細菌TopoIIを阻害するフルオロキノロンのような、細菌TopoIIを阻害するキノロンである本発明の化合物を提供する。
【0077】
本発明の組成物および方法において有用な化合物であって、下に示されるピリドン式(9)、(10)または(11)(環中の数字は、番号付け慣例を示す)
【0078】
【化13】
(式中、Xは、N、または置換基R1で置換された環炭素であり、ここにおいて、
R1は、置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールから成る群より選択され;
R2は、置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、およびS、NおよびOより選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の4〜10員の単環式または二環式ヘテロシクリルであって、一つまたはそれを超えるアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたは天然に存在するアミノ酸残基で置換されていてよいヘテロシクリルから成る群より選択され;
R3は、N、または置換基R8で置換された環炭素であり;
R4は、N、または置換基R9で置換された環炭素であり;
R5は、H、ハロ、アミノ(例えば、NH2)、アルキルアミノおよび低級アルキル(例えば、メチル)から成る群より選択され;
R6は、N、または置換基R7で置換された環炭素であり;
R7は、H、ハロおよび低級アルキルから成る群より選択され;または
R1およびR7は一緒になって、S、NおよびOから成る群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む置換されていてよい4〜8員複素環を形成してよく;
R8は、H、置換されていてよいアリール(例えば、未置換のまたはハロ、例えば、Fで置換された)、置換されていてよいアルキル(例えば、未置換のまたはハロで置換された)、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはハロ(例えば、F)から成る群より選択され;または
R1およびR8は一緒になって、(飽和または不飽和、または芳香族であってよい)置換されていてよい縮合した4〜8員の複素環式または炭素環式環を形成してよく、ここにおいて、この複素環式環は、S、NおよびOから成る群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含み;そして
R9は、H、置換されていてよいアリール(例えば、未置換のまたはハロ、例えば、Fで置換された)、置換されていてよいアルキル(例えば、未置換のまたはハロで置換された)、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはハロ(例えば、F)から成る群より選択され;または
R2およびR9は一緒になって、(飽和または不飽和、または芳香族であってよい)置換されていてよい縮合した4〜8員の複素環式または炭素環式環を形成してよく、ここにおいて、この複素環式環は、S、NおよびOから成る群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)
のいずれか一つを有するラジカルであるセグメントA−Bを含む、式(1)〜(8)のいずれか一つを有する化合物を提供する。
【0079】
本発明の化合物には、上記のようなピリドン式(9)、(10)または(11)
(式中、XはNであり;
R1は、置換されていてよい低級アルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルから成る群より選択され;
R2は、置換されていてよいピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニル複素環であって、3〜6員の炭素環または複素環と縮合していてよいものから成る群より選択され;
R3は、N、または置換基R8で置換された環炭素であり;
R4は、N、または置換基R9で置換された環炭素であり;
R5は、H、ハロ、NH2および低級アルキル(例えば、メチル)から成る群より選択され;
R6は、N、または置換基R7で置換された環炭素であり;
R7は、H、ハロおよび低級アルキルから成る群より選択され;または
R1およびR7は一緒になって、S、NおよびOから成る群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む置換されていてよい5〜6員複素環を形成してよく;
R8は、H、アミノ、ハロ、未置換のアリール、ハロで置換されたアリール、未置換のアルキル、ハロで置換されたアルキルから成る群より選択され;または
R1およびR8は一緒になって、(飽和または不飽和、または芳香族であってよい)置換されていてよい縮合した4〜6員の複素環式または炭素環式環を形成してよく、ここにおいて、この複素環式環は、S、NおよびOから成る群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含み;そして
R9は、H、アミノ、ハロ、未置換のアリール、ハロで置換されたアリール、未置換のアルキル、ハロで置換されたアルキルから成る群より選択され;または
R1およびR8は一緒になって、(飽和または不飽和、芳香族であってよい)置換されていてよい縮合した4〜6員の複素環式または炭素環式環を形成してよく、ここにおいて、この複素環式環は、S、NおよびOから成る群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む)
のいずれか一つを有するラジカルであるセグメントA−Bを含む、式(1)〜(8)のいずれか一つを有するものが含まれる。
【0080】
本発明の化合物の追加の例は、上記のようなピリドン式(9)、(10)または(11)
(式中、XはNであり;
R1は、エチル、フルオロエチル、シクロプロピル、4−フルオロフェニルまたは2,4−ジフルオロフェニルから成る群より選択され;
R2は、
【0081】
【化14】
であって、3〜6員の炭素環または複素環と縮合していてよいものから成る群より選択され、そしてここにおいて、
RaおよびRbは、各々独立して、Hおよび低級アルキルから成る群より選択され(例えば、H)、そしてRcは、H、低級アルキル、および1〜6個のアミノ酸残基の鎖から成る群より選択され;
R3は、N、または置換基R8で置換された環炭素であり;
R4は、N、または置換基R9で置換された環炭素であり;
R5は、H、ハロ、NH2およびメチルから成る群より選択され;
R6は、N、または置換基R7で置換された環炭素であり;
R7は、H、ハロおよび低級アルキルから成る群より選択され;または
R1およびR7は一緒になって、S、NおよびOから成る群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む置換されていてよい6員複素環を形成してよく;
R8は、H、ハロ、未置換のアルキル、ハロで置換されたアリール、未置換のアルキル、ハロで置換されたアルキルから成る群より選択され;そして
R9は、H、ハロ、未置換のアルキル、ハロで置換されたアリール、未置換のアルキル、ハロで置換されたアルキルから成る群より選択される)
のいずれか一つを有するラジカルであるセグメントA−Bを含む、式(1)〜(8)を有する化合物である。
【0082】
本明細書中に記載の化合物において用いられるR2の若干の非制限例は、
【0083】
【化15】
(式中、Etはエチルラジカルであり、L−alaはL−アラニンアミノ酸残基である)
から成る群より選択される。ピリドン部分へのおよび本明細書中に記載の化合物の残部へのR2の連結例についての結合点の若干の非制限例を、下に示す。
【0084】
【化16】
本発明の化合物の例には、次が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【0085】
【表1a】
【0086】
【表1b】
【0087】
【表1c】
【0088】
【表1d】
【0089】
【表1e】
【0090】
【表1f】
【0091】
【表1g】
【0092】
【表1h】
他の化合物を合成する場合に有用な中間体には、次が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【0093】
【表2】
本発明の若干の化合物は、一つまたはそれを超えるキラル中心を有する。このような化合物は、個々の鏡像異性体(例えば、化合物71および72を参照されたい)またはジアステレオマーのような個々の純粋な種として、または鏡像異性体のラセミ混合物を含めた一つまたはそれを超える種の混合物として与えられてよい。したがって、キラル化合物およびキラル化合物の混合物は、一つまたはそれを超えるキラル中心を有する化合物の光学活性を検出するための当該技術分野において知られている標準法によって決定されるように光学活性であってよいしまたは光学活性でなくてよい。
【0094】
化合物の合成および特性決定の方法
本発明の化合物は、組合せ化学プロトコールを含めた標準的な有機化学合成プロトコールにしたがって合成することができる。本明細書中に記載の化合物の構造は、本質的に別個のセグメントとして考えることができる。したがって、各々の化合物は、出発物質および素材の入手可能性に基づいて最適の工程順序のセグメントから合成することができる。本発明の化合物を製造するためのこのセグメント合成アプローチを、下の4種類の典型的な非制限合成スキームに詳しく説明する。
【0095】
A、B、C、DおよびEのセグメントから成る本発明の代表的な化合物を下に示す。この化合物の各々のセグメントは、大体、各々のセグメントをその隣の一つまたは複数のセグメントに連結している結合の間の境界線によって示されている。
【0096】
【化17】
上の化合物は、いくつか異なったスキームで合成することができる。出発物質および中間体化合物の入手可能性に依って、このような合成スキームは、選択されたセグメントが連結している下記のような配列によって異なることがありうる。
【0097】
【表3】
上の別の合成アプローチの各々の例を下に概説するが、これは、各々の工程を、有機分子合成の熟練者に利用可能なプロトコールおよび装置を用いて行うことができる方法を示している。
【0098】
方法I
【0099】
【化18】
方法II
【0100】
【化19】
方法III
【0101】
【化20】
方法IV
【0102】
【化21】
方法V(2スキーム)
【0103】
【化22】
【0104】
【化23】
キノロンA3は、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる(例えば、J.Heterocycl.Chem., 24(1):181-185(1987) を参照されたい)。キノロンA4は、当該技術分野において知られている標準法によって、商業的に入手可能な1−エチル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノロンカルボン酸から出発して製造することができる。キノロンA1およびA2は、商業的に入手できる。
【0105】
上記の一般的な合成スキームに加えて、本明細書中に記載の化合物である3−置換−6−(アリールアミノ)ウラシルおよび3−置換−6−(アリールアルキル)アミノウラシルを合成するのに有用である新しい合成法が開発されてきた。若干のN3−置換−6−アミノウラシルの一般的な合成方法は公表されている(P.Tarantino, C.Zhi, J.Gambino, G.E.Wright and N.C.Brown, "6-Anilinouracil-based Inhibitors of Bacillus subtilis DNA Polymerase III: Antipolymerase and Antimicrobial Structure-Activity Relationships Based on Substitution at Uracil N3," J.Med.Chem., 42,2035-2040(1999))。このような方法の一例を、3−(4−ヨードブチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシルなどの中間体の前駆体である3−(4−メトキシブチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシルおよびこれら化合物の出発物質として用いられる関連化合物の合成について下に詳しく説明する。
【0106】
【化24】
しかしながら、上の合成順序は、このような化合物が、一つの上の工程の強い塩基性または酸性条件下において分解すると考えられるので、3−置換基中に反応性基を含有する有用な量の誘導体を製造するには不適当である。したがって、新しい方法は、開発されてきたが、同時に提出された同時係属米国特許出願の課題である。この新しい方法は、次のスキームに示される二段法である。
【0107】
【化25】
式中、R−Xは、置換アルキルハライド(クロリド、ブロミドまたはヨージド)であり、R’は、置換されたアルキル、アリールアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【0108】
上の合成法の工程1において、水素化ナトリウム(1.2eq)を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中の6−アミノ−2−メトキシ−4−ピリミドン(1eq)の混合物に0℃で加える。次に、臭化リチウム(1.2〜2.0eq)を加え、混合物を室温で1時間撹拌する。その混合物を、DMF中のアルキル化剤(1.5eq)溶液に50〜80℃で滴加し、反応混合物を50〜80℃で3〜10時間撹拌する。室温に冷却後、溶媒を除去する。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、溶離剤としてクロロホルム:メタノールで精製して、最初にO4−アルキル化合物を、次に6−アミノ−2−メトキシ−3−置換−4−ピリミドンを生じる。
【0109】
上の合成法の工程2において、6−アミノ−2−メトキシ−3−置換−4−ピリミドン(1.0eq)、置換アミン塩(1.2〜2.5eq)および数滴のまたは結晶の置換アミン(約0.1〜1eq)の混合物を、120〜170℃で10分間〜3時間加熱する。室温に冷却後、水を加え、混合物をクロロホルムで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、溶離剤としてクロロホルム:メタノールで精製して、標題化合物3−アルキル−6−(置換アミノ)ウラシルを高収率で生じる。この工程は、6−アミノ基の置換および2−メトキシ基の脱メチル化を同時に生じて、ウラシル、すなわち、2,4−ジオキソ化合物を直接的に与える。この新しい合成法を用いると、3−R置換基中の塩基に不安定な基および酸に不安定な基が、これら条件下で安定である。
【0110】
本明細書中に記載の化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)などの標準法および有機分子の構造的特徴を確認する他の検定によって決定することができる。
本発明の各々の化合物は、望まれる生化学的活性および抗細菌(抗生物質)活性について、具体的な酵素活性(すなわち、細菌ポリメラーゼIIICおよび細菌トポイソメラーゼII型の活性)の阻害および細菌増殖を死滅させるまたは阻止する能力を決定する標準法を用いて調べることもできる。本発明の化合物は、細菌ポリメラーゼIIICを阻害する。本発明の化合物には、従来知られているポリメラーゼIIIC阻害剤で見出されるよりも大きいポリメラーゼIIIC阻害活性レベルを有するものが含まれる。本明細書中に記載の化合物によって阻害されうる別の細菌酵素標的は、細菌トポイソメラーゼII型である。本発明の有用な化合物は、細菌ポリメラーゼIIICおよび細菌トポイソメラーゼII型双方を阻害することができる。化合物のこのような生化学的活性は、作用様式のいずれの特定の理論によっても拘束されることなく、標準法によって容易に決定されるが、本発明は、抗細菌薬として、すなわち、抗生物質として具体的に用いることができる化合物を提供する。
【0111】
例えば、各々の化合物は、化合物による死滅に感受性の細菌種の範囲および最小阻止濃度(MIC)を含めた抗生物質活性について、いろいろな濃度の化合物を補足した寒天または液体増殖培地上での一つまたはそれを超える細菌種の増殖またはその欠除を検出することによって調べることができる(例えば、Daly et al., Antimicrob.Agents Chemother., 44:2217-2221(2000) を参照されたい)。例えば、本明細書中に記載の化合物の試験は、いろいろな濃度の化合物を補足した寒天培地上で増殖しうるグラム陽性細菌(例えば、Bacillus、Enterococcus または Staphylococcus の種)、マイコプラズマ細菌またはグラム陰性細菌(例えば、Escherichia coli、Salmonella typhimurium、Salmonella typhi)の一つまたはそれを超える菌株に対して検定することができる。典型的には、このような固体試験培地は、60℃の温度において滅菌溶融寒天培地に適当な量で加えられる試験化合物の溶解度に依って、ジメチルスルホキシド(DMSO)、水または水性緩衝液中の試験化合物の原液を用いて調製する。化合物の添加後、この培地を混合した後、ペトリ皿に注入し、凝固させてよい。試験培地は、試験化合物を、例えば、約80〜0.625mg/mlの一連の2倍連続希釈で含有する寒天平板を作製するように調製することができる。500〜1000コロニー形成単位(CFU)を含有する10分の1mlの希釈された細菌を、平板培養し且つ塗抹し、それらプレートを37℃で24時間インキュベートする。MICは、増殖、すなわち、コロニー形成が認められない最低濃度に均等である。
【0112】
致死細菌感染からの防御を調べる in vivo 検定も周知である(例えば、Tarantino et al., Antimicrob.Agents Chemother., 43:1982-1987(1999) を参照されたい)。ポリメラーゼIIICの阻害は、ポリメラーゼIIIC活性の阻害を検出することによって、例えば、ポリメラーゼIIIC検定(例えば、Barnes et al., Nucleic Acids Res., 6:1203-1219(1979); Tarantino et al., Antimicrob.Agents Chemother., 43:1982-1987(1999) を参照されたい)を用いて決定することができる。同様に、トポイソメラーゼII型の阻害は、トポイソメラーゼを検定する方法(例えば、Domagala et al., J.Med.Chem., 29:394-404(1986) を参照されたい)を用いて決定することができる。
【0113】
医薬組成物、投与経路
細菌感染に対する個体の治療的または予防的処置で用いるのに必要とされる本発明の化合物の量は、選択される具体的な化合物のみならず、投与経路、処置が必要である状態または疾患の性状、および患者の年齢および状態のような因子でも異なるということは理解されるであろう。このような因子は、最終的には、担当医師または獣医の裁量である。しかしながら、概して、投薬量は、MIC90値(すなわち、評価される細菌株の90%の増殖を阻止する化合物の濃度)より高いレベルで持続的濃度を生じる量である。所望の用量は、好都合には、1回用量でまたは適当な間隔で投与される分割用量として、例えば、1日に2回、3回、4回またはそれを超える用量として与えられてよい。
【0114】
本発明の化合物の患者への投与は、場合により食塩水中のその化合物の溶液の静脈内注射によって、または別の適当な経路(下を参照されたい)によって行われてよい。望ましい血中レベルは、連続注入によってまたは間欠的注入によって維持することができる。
【0115】
治療で用いるために、本発明の化合物を未精製の化学薬品として投与しうるということは考えられるが、化合物は、医薬組成物中の活性成分として与えることができる。したがって、本発明は、更に、化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、そのための一つまたはそれを超える薬学的に許容しうる担体と、場合により、別の抗生物質、抗ウイルス性化合物、抗癌化合物、ビタミン、微量金属補給剤、または血中または他の組織中の適正イオン平衡を回復するまたは維持するイオンなどの他の治療薬または有益な物質と一緒に含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物との組合せで用いることができる適当な治療薬の他の例には、制限されることなく、ペニシリン類および他のβ−ラクタマーゼ阻害剤、カルバペネム類(carbapenems)、セファロスポリン類、マクロライド系抗生物質(エリスロマイシンおよびケトライド(ketolides)を含めた)、スルホンアミド類、アミノグリコシド類、キノロン類(フルオロキノロン類など)、オキサゾリジノン類、リポペプチド類(ダプトマイシン(daptomycin)など)、テトラサイクリン類、バンコマイシン、エリスロマイシン、ストレプトマイシン、流出ポンプ阻害剤、ラクトフェリン類およびカチオンペプチド類が含まれる。このような薬剤は、本発明の化合物と一緒にまたはとは別に投与することができる。更に、若干の患者は、細菌と一つまたはそれを超えるウイルスによる同時感染に苦しむことがありうるしまたは感受性でありうる。それら患者は、本発明による化合物または製剤と、抗ウイルス薬、例えば、制限されることなく、Relenza(ザナミビル(zanamivir))および Tamiflu(オセルタミビル(oseltamivir))などの抗インフルエンザ薬またはプレコナリル(pleconaril)などの抗腸内ウイルス薬との同時または別々の共投与によって利益を得ることができる。更に別の組合せ治療には、本発明の化合物と、Cancidas(酢酸カスポファンジン(caspofungin acetate))、Diflucan(フルコナゾール)および Mycostatin(ナイスタチン)などの抗真菌薬も含まれうる。明らかに、本明細書中に記載の組合せ治療は、単に例示するものであり、他の組合せ処置または共投与計画の可能性を制限するためのものではない。
【0116】
本発明の医薬組成物中で用いられる一つまたは複数の薬学的に許容しうる担体は、他の薬剤および製剤の成分と相容性であり、しかもその医薬組成物が投与される患者に禁止するほど有害ではないという意味で、「許容しうる」べきである。
【0117】
医薬組成物には、経口、直腸、鼻腔、耳介(耳)、眼、局所(口腔内および舌下を含めた)、経皮、膣または非経口(筋肉内、皮下および静脈内を含めた)投与に適したもの、または吸入または吹入による投与に適した形のものが含まれる。これら医薬組成物は、適当なところで、別個の投薬量単位で好都合に与えられてよいし、薬学技術分野において周知のいずれかの方法によって製造することができる。全ての方法に、活性化合物と、液状担体または微粉固体担体または双方とを一緒にする工程、その後、必要ならば、その生成物を所望の組成物に造形する工程が含まれる。
【0118】
経口投与に適した医薬組成物は、好都合には、予め決定された量の本発明の化合物を、粉末または顆粒の形で、溶液中に、懸濁液中にまたはエマルジョンとして各々含有しているカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような別個の単位として与えられてよい。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤またはパスタ剤として与えられてもよい。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤または湿潤剤などの慣用的な賦形剤を含有してよい。錠剤は、当該技術分野において周知の方法によってコーティングされていてよい。経口液状製剤は、例えば、水性または油状の懸濁剤、水剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形であってよいし、または使用前に水または他の適当なビヒクルを含む構成のための乾燥製品として与えられてよい。このような液状製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油が含まれうる)または保存剤などの慣用的な添加剤を含有してよい。
【0119】
本発明による化合物は、非経口投与(例えば、ボーラスとしての注射によるまたは連続注入による)用に製剤化することもできるし、アンプル、予備充填シリンジ、少量注入での単位剤形で、または加えられた保存剤を含む複数回用量容器中で与えられてよい。これら組成物は、油状または水性ビヒクル中の懸濁剤、水剤または乳剤のような形をとることができるし、懸濁化剤、安定化剤および/または分散助剤のような配合剤(formulatory agents)を含有してよい。或いは、活性成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば、滅菌した発熱物質不含水を含む構成のための、滅菌固体の無菌単離によってまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末の形であってよい。
【0120】
表皮への局所投与用には、本発明による化合物を、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゼリー剤またはローション剤として製剤化することができる。本発明の化合物は、経皮貼付剤中に包含されてもよい。このような経皮貼付剤は、リナロオール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントール、t−アネトール等のような浸透促進剤を含有してよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、一つまたはそれを超える適当な粘稠化剤および/またはゲル化剤を含む水性または油状の基材で製剤化することができる。ローション剤は、水性または油状の基材で製剤化することができるが、概して、一つまたはそれを超える乳化剤、安定化剤、分散助剤、懸濁化剤、粘稠化剤または着色剤も含有するであろう。
【0121】
本発明の化合物の口中への局所投与に適した組成物には、場合により、着香した基材、通常は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に化合物を含むロゼンジ;ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基材中に化合物を含むパステル剤;および適当な液状担体中に活性成分を含む口内洗剤が含まれる。
【0122】
担体が固体である直腸投与に適した医薬組成物は、単位用量坐剤として与えられる。適当な担体には、カカオ脂および当該技術分野において一般的に用いられる他の材料が含まれ、これら坐剤は、好都合には、本発明の化合物と、一つまたは複数の軟化したまたは溶融した担体との混合物を、その後、金型中で冷却および造形することによって成形されうる。
【0123】
膣内投与に適した医薬組成物は、本発明の化合物の他に、当該技術分野において適当であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤または噴霧剤として与えられてよい。
【0124】
鼻腔内投与には、本発明の化合物を、液状スプレーまたは分散性粉末として、または滴剤の形で用いることができる。滴剤は、一つまたはそれを超える分散助剤、溶解補助剤または懸濁化剤も含む水性または非水性基材で製剤化することができる。液状スプレー剤は、好都合には、加圧パックから供給されてよい。
【0125】
吸入による投与には、本発明による化合物を、好都合には、吹入器、ネブライザー、加圧パック、またはエアゾルスプレーを供給する他の慣用的な手段から供給することができる。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスなどの適当な噴射剤を含んでよい。加圧エアゾルの場合、その投薬量単位は、一定の計測量を供給するバルブを与えることによって決定することができる。或いは、吸入または吹入による投与に、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、本発明の化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基材との粉末配合物の形をとることができる。この粉末組成物は、単位剤形で、例えば、カプセル剤またはカートリッジ中、または例えば、吸入器または吹入器の助けによって粉末を投与することができるゼラチンパックまたはPTP包装で与えられてよい。
【0126】
本発明の化合物は、眼または耳への感染を処置する医薬組成物中に製剤化することができる。本発明の化合物を患者に投与することによって処置することができる眼疾患には、細菌性角膜炎、伝染性角結膜炎、細菌性結膜炎、眼性結核および化膿性ブドウ膜炎が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の化合物を投与することによって処置することができる耳疾患には、外耳炎および中耳炎が含まれるが、これに制限されるわけではない。耳および眼の疾患は、上記のいろいろな経路のいずれかによってまたは感染した眼または耳への直接的投与によって化合物を患者に投与することにより、処置することができる。眼または耳疾患を処置するための本発明の化合物を含む医薬組成物は、液体またはローションであってよく、感染した眼または耳の中または上に直接的に投与することができる。このような組成物は、フルオロキノロン類を含む組成物のような、眼または耳に抗生物質を投与するのに知られている且つ用いられるいずれかのものと同様に製剤化することができる(例えば、Am.Fam.Physician, 62:1870-1876(2000) を参照されたい)。
【0127】
望まれる場合、上記の組成物は、技術的に利用可能ないずれかの持続または遅延形式を用いて、本発明の化合物の徐放または遅延放出を生じるように適合することができる。
本発明の化合物は、他の抗微生物性化合物、抗ウイルス性化合物、抗癌化合物、ビタミン類、微量金属補給剤、または血中または他の組織中の適正イオン平衡を維持するまたは補正するように設計されるイオン緩衝剤との組合せで用いることもできる。
【0128】
上に論及した組成物は、好都合には、医薬組成物の形で用いるために与えられてよく、したがって、上に定義の組合せを、そのための薬学的に許容しうる担体と一緒に含む医薬組成物は、本発明のもう一つの側面を含む。
【0129】
更に、このような組合せの個々の成分は、逐次的にかまたは同時に、別々のまたは組合せの医薬組成物で投与することができる。本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、もう一つ別の治療的化合物との組合せで用いる場合、各々の化合物の用量は、化合物を単独で用いる場合と同じかまたは異なっていてよい。適当な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。
【0130】
患者への共投与のための本発明の化合物ともう一つ別の治療的化合物との間の比率は、当業者によって容易に理解されるであろう。例えば、約1:1〜約1:50(重量で)の範囲内の本発明の化合物:別の治療的化合物または逆、すなわち、別の治療的化合物:本発明の化合物の比率を用いることができる。更に別の態様において、本発明の化合物と別の治療的化合物との共投与用の組成物を製造する場合に用いることができる比率の範囲には、制限されることなく、約1:1〜約1:30(重量で)、約1:1〜約1:20(重量で)、約1:1〜約1:15(重量で)、約1:1〜約1:10(重量で)、約1:1〜約1:5(重量で)および約1:1〜約1:3(重量で)の本発明の化合物:別の治療的化合物または逆が含まれる。したがって、また更に別の一つまたは複数の治療的化合物を加えるとしても、比率は調整される。
【0131】
本発明の化合物は、滅菌水または緩衝剤での再構成のための粉末または凍結乾燥された状態の形、好都合な投与用の単位用量の形、一つまたはそれを超える薬学的に許容しうる緩衝剤または塩と一緒の形、および/または感染を処置する抗生物質としてまたはポリメラーゼIIICおよび/またはトポイソメラーゼII型検定における酵素阻害剤として包装された化合物を用いるための装置と一緒の形を含めた、上記のいろいろな形のいずれかで与えられ且つ包装されていてよい。
【0132】
次の実施例は、本発明のいろいろな態様を詳しく説明するために与えられており、範囲を制限すると考えるべきではない。
【実施例】
【0133】
実施例
実施例1.代表的な化合物。
特に断らない限り、次の化合物を、本明細書中に記載の方法および当該技術分野において知られている標準的な有機合成方法を用いて合成した。次に、これら化合物の構造および/または種々の活性について特性決定した。
【0134】
【表4a】
【0135】
【表4b】
【0136】
【表4c】
【0137】
【表4d】
【0138】
【表4e】
【0139】
【表4f】
ノルフロキサシンおよび塩酸シプロフロキサシンは、それぞれ、Sigma Chemical Co.(St.Louis, Missouri)および Mediatech Inc., より入手した。これらおよび関連のキノロンカルボン酸のエチルエステル、アリルエステルおよびベンジルエステルは、該当するアルコールでの酸触媒エステル化によって製造した。化合物6および7の製造のためのエステルは、当該技術分野において知られている方法によって製造した(例えば、J.Med.Chem, 31:991-1001(1988) およびEP01328545A2号をそれぞれ参照されたい)。
【0140】
IB−EMAUの合成
本発明の各種化合物の合成に用いられる3−(4−ヨードブチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル(IB−EMAU)の合成の略図を、下に与える。
【0141】
【化26】
化合物a.6−アミノ−2−メトキシ−4−ピリミドンの合成
上の略図で化合物aを合成するプロトコールは、基本的には、W.Pfleiderer(Chem.Ber., 90:2272(1957))によって記載の通りであった。ナトリウム(15g,652mmol)を、200mlのメタノール中に少量ずつ溶解させた。O−メチルイソ尿素ヘミ硫酸塩(30.6g,248mmol)およびシアノ酢酸エチル(30g,265mmol)をその溶液に加えた。混合物を還流しながら4.5時間(h)撹拌した。混合物を濾過し、固体をメタノールで注意深く洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固させ、白色固体残留物を300mlの熱水中に溶解させた。酢酸でpH7に中和後、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、28g(80%)の生成物を白色固体として生じた。
【0142】
化合物b.6−アミノ−2−メトキシ−3−(4−アセトキシブチル)−4−ピリミドンの合成(二つの別の方法を用いた)
方法A.
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,8.2g,205mmol)を、DMF中の6−アミノ−2−メトキシ−4−ピリミドン(24.0g,170mmol)の混合物に0℃で加えた。0.5時間後、臭化リチウム(19.2g,221mmol)をその混合物に加え、室温で0.5時間撹拌した。温度を徐々に70℃に上げ、DMF中の酢酸4−ブロモブチル(50g,256mmol)溶液を反応混合物に滴加した。その混合物を70℃3時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を真空中で除去した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、CHCl3/MeOH(1〜5%)を溶離剤として用いて精製して、最初に6.5g(15%)の6−アミノ−2−メトキシ−4−(4−アセトキシブチル)ピリミジンを白色固体として、次に23.4g(収率54%)の6−アミノ−2−メトキシ−3−(4−アセトキシブチル)−4−ピリミドンを白色固体として生じた。
【0143】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):δ1.52(m,4H,2xCH2),2.0(s,3H,CH3CO)3.76(t,2H,CH2O),3.88(s,3H,CH3N),4.0(t,2H,CH2O),4.82(s,1H,C5−H),6.41(s,2H,NH2).
別の方法B.
アセトン(800ml)中の6−アミノ−2−メトキシ−4−ピリミドン(30g,212.6mmol)、K2CO3(44g,318mmol)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(20g,88mmol)および酢酸4−ブロモブチル(60g,308mmol)の混合物を、還流しながら一晩加熱した。室温に冷却後、不溶性塩を濾去し、溶媒を除去した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、溶離剤としてCHCl3/MeOH(100:2〜100:5)で精製した。6−アミノ−2−メトキシ−4−(4−アセトキシブチル)ピリミジン(22.8,収率42%)の分離後、18.7g(収率34.5%)の6−アミノ−2−メトキシ−3−(4−アセトキシブチル)−4−ピリミドンを白色固体として単離した。
【0144】
化合物c.3−(4−アセトキシブチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシルの合成
3−(4−アセトキシブチル)−6−アミノ−2−メトキシ−4−ピリミドン(15g,59mmol)、3−エチル−4−メチルアニリン塩酸塩[Wright and Gambino, J.Med.Chem. 27,181-185,1984](12.1g,75mmol)および3−エチル−4−メチルアニリン(4.0g,29mmol)の撹拌混合物を、油浴中において160℃で15分間加熱した。室温に冷却後、残留物をクロロホルム:メタノール(1:1)中に溶解させ、その溶液をシリカゲルで蒸発させた。その物質を、シリカゲルカラムの頂上に入れ、クロロホルム:メタノール(100%〜96%クロロホルム)で溶離して、粗生成物を生じた。アセトン:ジエチルエーテル(1:1)での研和は、無色結晶の生成物(17.8g,84%)を生じた。
【0145】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):δ1.14(t,3H,CH3CH2Ar),1.53(m,4H,2xCH2),2.0(s,3H,CH3CO),2.24(s,3H,CH3Ar),2.57(q,2H,CH2Ar),3.71(t,2H,CH2O),3.99(t,2H,CH2N),4.73(s,1H,C5−H),6.92−7.15(m,3H,Ar−H),8.12(s,1H,NH),10.43(s,1H,NH).
化合物d.3−(4−ヒドロキシブチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシルの合成
水性濃アンモニア(150ml)を、150mlのメタノール中の3−(4−アセトキシブチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル(10.5g,24mmol)の撹拌懸濁液に室温で加えた。30分後、全ての固体を溶解させ、その溶液を72時間撹拌した。溶媒を除去し、固体をメタノールで3回共蒸発させ、メタノールから濾過して、生成物を白色固体(9.0g,97%)として生じた。
【0146】
1H NMR(DMSO−d6):δ1.14(t,3H,CH3CH2Ar),1.38(m,2H,CH2),1.50(m,2H,CH2),2.24(s,3H,CH3Ar),2.57(q,2H,CH2Ar),3.34(t,2H,CH2O),3.67(t,2H,CH2N),4.38(t,1H,OH),4.72(s,1H,C5−H),6.92−7.17(m,3H,Ar−H),8.08(s,1H,NH),10.38(s,1H,NH).
化合物e.3−(4−ヨードブチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル(IB−EMAU)の合成
ヨウ化トリエチルシリル(19.4g,47mmol)を、乾燥クロロホルム(300ml)中の3−(4−ヒドロキシブチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル(7.7g,24.3mmol)の撹拌溶液に加えた。その反応混合物を還流しながら、出発物質が消失するまで(TLC)12時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて、褐色〜紫色溶液を脱色した。層の分離後、その水溶液をクロロホルムで抽出し、合わせた有機抽出物を約4分の1の容量に減少させた。固体を濾過し、水およびアセトンで洗浄して、9.9g(95%)のIB−EMAUを生じた。
【0147】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):δ1.14(t,3H,CH3CH2Ar),1.54−1.78(m,4H,2xCH2),2.24(s,3H,CH3Ar),2.57(q,2H,CH2Ar),3.29(t,2H,CH2I),3.72(t,2H,CH2N),4.73(s,1H,C5−H),6.92−7.15(m,3H,Ar−H),8.15(s,1H,NH),10.45(s,1H,NH).
3−(4−ヨードブチル)−6−(3,4−ジメチルアニリノ)ウラシル(IB−DMAU)を、同じ順序で製造した。収率:92%。
【0148】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):10.45(s,1H),8.12(s,1H),7.16(d,1H),7.0(s,1H),6.93(d,1H),4.72(s,1H),3.72(t,2H),3.31(t,2H),2.21(s,3H),2.2(s,3H),1.73(m,2H),1.58(m,2H)ppm.
3−(4−ヨードペンチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル(IP−EMAU)を、同じ順序で製造した。収率:90%。
【0149】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):10.38(s,1H),8.08(s,1H),7.15(d,1H),6.98(s,1H),6.93(d,1H),4.72(s,1H),3.67(t,2H),3.25(t,2H),2.57(q,2H),2.22(s,3H),1.77(m,2H),1.48(m,2H),1.30(m,2H),1.12(t,3H)ppm.
化合物(例えば、下の化合物70)の合成で用いるための1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−7−(3−メチルピペラジニル)−キノリン−3−カルボン酸エチルの合成
【0150】
【化27】
化合物g.2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイルクロリドの合成
200mlのTHF中の2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸(化合物f,29.5g,150mmol)の溶液に、20mlのSOCl2を0℃で滴加後、その混合物を室温で6時間撹拌した。溶媒および過剰のSOCl2の除去後、その残留物を、次の工程に直接的に用いた。
【0151】
化合物h.2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイルマロン酸ジエチルの合成
15mlの無水エタノール中のマグネシウムエトキシド(13.5g,118mmol)に、40mlの無水トルエン中のマロン酸ジエチル(18.9g,118mmol)を50〜60℃で滴加した。その混合物を、この温度で更に1時間撹拌し、−10〜−5℃に冷却し、そして次に、10mlの無水トルエン中の化合物g(25g,118mmol)の溶液を徐々に加えた。その混合物を、0〜−5℃で1時間撹拌し、一晩室温に達しさせ、そしてこの混合物中に、40mlの氷水および3.5mlの96%硫酸の溶液を氷で冷却しながら注入した。油相を分離後、トルエン(100mlx2)で抽出した。合わせたトルエン溶液を、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒をロータベーパー(rotavapor)で除去して、35gの粗生成物(収率88%)を得た。
【0152】
化合物i.2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル酢酸エチルの合成
p−トルエンスルホン酸(0.1g)を、50mlの水中の33.7gの粗製化合物hに加えた。その混合物を、撹拌しながら5時間還流させた。室温に冷却後、反応を塩化メチレン(100mlx3)で抽出し、合わせた有機層を、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。次に、溶媒をロータベーパーで除去した。残留物を、クロマトグラフィー(溶離剤として40:60のCH2Cl2:石油エーテル)を用いて更に精製して、24gの生成物を固体、収率91%として生じた。
【0153】
300MHz 1H NMR(CDCl3):7.64(m,1H),4.26(q,2H),3.90(s,2H),1.35(t,3H)ppm.
化合物j.2−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)−3−エトキシアクリル酸エチルの合成
化合物i(22g,83mmol)、オルトギ酸トリエチル(17g,115mmol)および20gの無水酢酸の混合物を、150℃で撹拌しながら2時間加熱した。真空中での溶媒の除去は、次の工程のための粗生成物、収率79%を生じた。
【0154】
化合物k.2−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)−3−シクロプロピルアミンアクリル酸エチルの合成
シクロプロピルアミン(3.5g,67mmol)を、30mlのエタノール中の化合物j(21g,66mmol)溶液に、氷水で冷却し且つ撹拌しながら滴加後、室温で更に2時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を、シクロヘキサン−石油エーテルから結晶化させて、19.7gの固体生成物を収率87%で得た。
【0155】
300MHz 1H NMR(CDCl3):10.95(d,1H),8.18(d,1H),7.86(m,1H),4.15(q,2H),3.88(m,1H),1.21(t,3H),0.95−0.84(m,4H)ppm.
化合物l.1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸エチルの合成
フッ化ナトリウム(3.5g,83mmol)を、50mlのDMF中の化合物k(19.7g,60mmol)溶液に加え、その混合物を還流しながら2時間撹拌した。大部分のDMFの真空中での除去後、残留物を氷水に注入した。沈殿を濾過し、水で充分に洗浄し、真空中で乾燥させて、17.5g、収率95%の生成物を生じた。
【0156】
300MHz 1H NMR(CDCl3):8.62(s,1H),8.18(t,1H),4.36(q,2H),3.90(m,1H),1.42(t,3H),1.26−1.12(m,4H)ppm.
化合物m.1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6,8−フルオロ−4−オキソ−7−(3−メチルピペラジニル)−キノリン−3−カルボン酸エチルの合成
化合物l(311mg,1mmol)を、50mlのDMSO中の2−メチルピペラジン(500mg,5mmol)溶液に加え、その混合物を80℃で撹拌しながら5時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、CHCl3/MeOH=95/5を溶離剤として用いて精製して、320mg(収率:82%)の化合物mを生じた。
【0157】
300MHz 1H NMR(CDCl3):8.62(s,1H),7.86(d,1H),4.34(q,2H),3.85(m,1H),3.25(m,3H),3.13−2.88(m,4H),1.60(s,1H),1.39(t,3H),1.22−1.06(m,7H)ppm.
化合物EMAUおよびHB−EMAUの合成方法は、記載されている(例えば、Brown et al., J.Med.Chem., 20:1186-1189(1977); 米国特許第5,516,905号を参照されたい)。次の合成プロトコールは、本発明の代表的な化合物を製造することができる方法法を例示している。
【0158】
化合物I
【0159】
【化28】
方法A:
N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中の3−(4−ヨードブチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル(241mg,0.56mmol)、炭酸カリウム(130mg,0.94mmol)およびノルフロキサシン(150mg,0.47mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、クロロホルム:メタノールを溶離剤として用いて精製して、180mgの生成物(収率62%)を白色固体として生じた。
【0160】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):15.31(s,1H,COOH),10.37(s,1H,NH),8.92(s,1H,FQ−C2−H),8.07(s,1H,NH),7.91(d,1H,FQ−C5−H),6.90−7.23(m,4H,Ar−HおよびFQ−C8−H),4.71(s,1H,C5−H),4.57(q,2H,NCH2),3.72(t,2H,NCH2),3.30(m,4H,2xCH2N),2.57(m,6H,2xCH2NおよびArCH2),2.37(m,2H,CH2N),2.21(s,3H,ArCH3),1.37−1.58(m,7H,2xCH2およびCH3),1.12(t,3H,ArCH2CH3)ppm.
方法B:ノルフロキサシンの2−プロペニルエステルより
1. 60mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の1−エチル−1,4−ジヒドロ−6−フルオロ−4−オキソ−7−ピペラジニルキノリン−3−カルボン酸2−プロペニル塩酸塩(0.85g,2.1mmol)、重炭酸ナトリウム(0.56g,6.7mmol)および3−(4−ヨードブチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル(1.1g,2.6mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。水を加え、その混合物をクロロホルムで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、クロロホルム:メタノール(90:10〜85:15)を溶離剤として用いて精製して、877mgの生成物(収率62%)を白色固体として生じた。(1−エチル−1,4−ジヒドロ−6−フルオロ−4−オキソ−7−ピペラジニルキノリン−3−カルボン酸2−プロペニル塩酸塩の製造は、記載されている(例えば、J.Med.Chem. 42:3899-3909(1999) を参照されたい))。
【0161】
2. この2−プロペニルエステル(600mg)を、80mlのメタノールおよび水の4:1混合物中に溶解させた。水酸化リチウム(53mg)をその溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を、酢酸でpH5〜6へ酸性にした。溶媒を蒸発乾固させ、少量の水をその残留物に加えた。その懸濁液を濾過し、真空中で乾燥させて、557mgの化合物1(収率99%)をオフホワイト固体として生じた。
【0162】
化合物2
【0163】
【化29】
1. 30mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6−フルオロ−4−オキソ−7−ピペラジニルキノリン−3−カルボン酸エチル(100mg,0.28mmol)、重炭酸ナトリウム(74mg,0.88mmol)および3−(4−ヨードブチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル(184mg,0.43mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。水を加え、その混合物をクロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒の除去後、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、クロロホルム:メタノール(7〜15%メタノール)を溶離剤として用いて精製して、139mgの生成物(収率76%)を白色固体として生じた。
【0164】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):10.42(s,1H,NH),8.30(s,1H,FQ−C2−H),8.12(s,1H,NH),7.78(d,1H,FQ−C5−H),7.44(d,1H,FQ−C8−H),6.90−7.15(m,3H,Ar−H),4.75(s,1H,C5−H),4.20(q,2H,CH2O),3.72(m,2H,NCH2),3.65(m,1H,CH),3.32(m,4H,2xCH2N),2.50−2.63(m,6H,2xCH2NおよびArCH2),2.35(m,2H,NCH2),2.21(s,3H,ArCH3),1.38−1.60(m,4H,2xCH2),1.20−1.30(m,5H,CH2およびCH3),1.05−1.17(m,5H,CH2およびArCH2CH3)ppm.
2. このエチルエステル(100mg)を、50mlのメタノールおよび水の4:1混合物中に溶解させた。水酸化リチウム(40mg)をその溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を酢酸でpH5〜6へ酸性化後、溶媒を蒸発乾固させ、少量の水を加えた。その懸濁液を濾過し、真空中で乾燥させて、87mgの生成物(収率91%)をオフホワイト固体として生じた。
【0165】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):15.18(s,1H,COOH),10.37(s,1H,NH),8.65(s,1H,FQ−C2−H),8.05(s,1H,NH),7.90(d,1H,FQ−C5−H),7.56(s,1H,FQ−C8−H),6.90−7.17(m,3H,Ar−H),4.71(s,1H,C5−H),3.83(m,1H,CH),3.72(m,2H,NCH2),3.30(m,4H,2xCH2N),2.57(m,6H,2xCH2NおよびArCH2),2.37(m,2H,CH2N),2.21(s,3H,ArCH3),1.40−1.61(m,4H,2xCH2),1.32(m,2H,CH2),1.10−1.28(m,5H,CH2およびCH3)ppm.
化合物10.化合物2のメタンスルホン酸塩。
【0166】
メタンスルホン酸(0.2ml)を、40mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の215mgの化合物2の溶液に加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をテトラヒドロフランで研和した。固体を濾過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、240mg(97%)の化合物2のメシラート塩を黄色固体として生じた。
【0167】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):10.48(s,1H,NH),9.52(s,1H,COOH),8.68(s,1H,FQ−C2−H),8.21(s,1H,NH),7.94(d,1H,FQ−C5−H),7.60(FQ−C8−H),6.90−7.15(m,3H,Ar−H),5.90(br,1H,SO3H),4.72(s,1H,C5−H),3.87(m,2H,NCH2),3.75(m,1H,CH),3.60(m,2H,CH2N),3.26(m,4H,2xCH2N),2.57(q,2H,ArCH2),2.32(m,4H,2xCH2N),2.21(s,3H,ArCH3),1.50−1.70(m,4H,2xCH2),1.30(m,2H,CH2),1.20(m,2H,CH2),1.12(t,3H,ArCH2CH3)ppm.
化合物21.化合物2の塩酸塩。
【0168】
ジオキサン中の4.0M塩化水素の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド中の化合物2の溶液に加えた。その混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去して、化合物2の塩酸塩を定量的収率で黄色固体として生じた。
【0169】
化合物12
【0170】
【化30】
この化合物は、化合物2の製造に本質的に同じ方法によって、1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−6−フルオロ−4−オキソ−7−ピペラジニルキノリン−3−カルボン酸エチルで出発して製造した。
【0171】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):15.02(s,1H,COOH),10.35(s,1H,NH),8.86(s,1H,FQ−C2−H),8.10(s,1H,NH),7.88(m,2H),7.65(t,1H),7.43(t,1H),6.86−7.14(m,3H,Ar−H),6.20(d,1H),4.72(s,1H,C5−H),3.68(t,2H,CH2N),3.50(m,2H,NCH2),2.95(m,4H,2xCH2N),2.55(q,2H,CH2),2.38(m,4H,2xCH2N),2.16(s,3H,ArCH3),1.44(m,4H,2xCH2),1.12(t,3H,CH3)ppm.
化合物8
【0172】
【化31】
1. 60mlのアセトニトリル中の1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6−フルオロ−4−オキソ−7−ピペラジニルキノリン−3−カルボン酸エチル(139mg,0.39mmol)、炭酸カリウム(150mg,1.08mmol)、ヨウ化ナトリウム(200mg)および6−アミノ−2−メトキシ−3−(7−ブロモヘプチル)−4−ピリミドン(161mg,0.51mmol)の混合物を、還流しながら、反応の完了まで(約24時間)加熱した。水を加え、その混合物をクロロホルムで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒の除去後、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、クロロホルム:メタノール(90:10)を溶離剤として用いて精製して、171mgの6−アミノ−2−メトキシ−3−(3−カルボキシ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6−フルオロ−4−オキソキノリン−7−ピペラジニルヘプチル)ピリミジン−4(3H)−オン(収率74%)を白色固体として生じた。
【0173】
2. 上の中間体(120mg,0.2mmol)、3−エチル−4−メチルアニリン塩酸塩(52mg,0.3mmol)および数滴の3−エチル−4−メチルアニリンの混合物を、160℃で30分間加熱した。室温に冷却後、水(15ml)をその残留物に加え、混合物をクロロホルム(3x40ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、溶離剤としてクロロホルム:メタノール(90:10)で精製して、62mg(収率44%)の生成物のエチルエステルを生じた。
【0174】
3. この生成物のエチルエステル(45mg)を、40mlのメタノールおよび水の4:1混合物中に溶解させた。水酸化リチウム(40mg)をその溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を酢酸でpH5〜6へ酸性化後、溶媒を蒸発乾固させ、少量の水をその残留物に加えた。その懸濁液を濾過し、固体を真空中で乾燥させて、40mgの化合物8(収率92.6%)をオフホワイト固体として生じた。
【0175】
化合物7
【0176】
【化32】
1. アセトニトリル中の3−[4−(1−ピペラジニル)ブチル]−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル二塩酸塩(1.2eq)、1−エチル−6,7,8−トリフルオロ−4−キノロン−3−カルボン酸エチル(1eq)および炭酸カリウム(4.0eq)の溶液を、還流しながら一晩(約16時間)加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲル上の、溶離剤としてクロロホルム:メタノールでのクロマトグラフィーによって分離して、約40%のエステル中間体を生じた。構造を確認するのに1H NMRを用いた。
【0177】
2. このエステルを、メタノール:水中の水酸化ナトリウム溶液中において室温で撹拌した。メタノールの蒸発後、その溶液を酢酸で酸性にした。無色沈殿を濾過し、水で洗浄して、約90%の生成物を生じた。
【0178】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):14.82(s,1H,COOH),10.40(s,1H,NH),8.90(s,1H,FQ−C2−H),8.02(s,1H,NH),7.89(d,1H,FQ−C5−H),6.85−7.14(m,3H,Ar−H),4.72(s,1H,C5−H),4.61(m,2H,CH2),3.83(m,2H,NCH2),3.42(m,6H,3xCH2N),2.57(q,2H,CH2),2.33(m,4H,2xCH2N),2.17(s,3H,ArCH3),1.54(m,7H,2xCH2およびCH3),1.10(t,3H,CH3)ppm.
化合物6
【0179】
【化33】
この化合物は、化合物7について記載されたのと本質的に同じ方法によって、1−エチル−6−フルオロ−7−クロロ−8−アザ−4−キノロン−3−カルボン酸エチルで出発して製造した。
【0180】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):15.20(s,1H,COOH),10.38(s,1H,NH),8.86(s,1H,FQ−C2−H),8.06(s,2H),6.85−7.14(m,3H,Ar−H),4.72(s,1H,C5−H),4.55(m,2H,CH2),3.88(m,4H,2xNCH2),3.50(m,2H,CH2N),3.30(m,2H,CH2N),2.55(q,2H,CH2),2.34(m,4H,2xCH2N),2.15(s,3H,ArCH3),1.56(m,7H,2xCH2およびCH3),1.10(t,3H,CH3)ppm.
化合物70
化合物70の合成の略図を下に示す。
【0181】
【化34】
化合物nの合成
50mlのDMF中の1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6,8−フルオロ−4−オキソ−7−(3−メチルピペラジニル)−キノリン−3−カルボン酸エチル(化合物m,320mg,0.82mmol)、重炭酸ナトリウム(414mg,3mmol)および3−(4−ヨードブチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル(化合物e,580mg,1.36mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。水を加え、その混合物をクロロホルムで抽出後、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、CHCl3/MeOH(クロロホルム中7〜15%メタノール)を溶離剤として用いて精製して、196mgの化合物n(収率:35%)を白色固体として生じた。
【0182】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):10.48(s,1H),8.52(s,1H),8.05(s,1H),7.78(d,1H),6.86−7.15(m,3H),4.78(s,1H),4.17(q,2H),3.90(m,1H),3.72(m,3H),3.32(m,4H),2.70−2.93(m,2H),2.54(q,2H),2.35(m,2H),2.12(s,3H),1.38−1.60(m,4H),0.95−1.30(m,13H)ppm.
化合物70の合成
化合物n(85mg,0.12mmol)を、30mlのメタノールおよび水の4:1混合物中に溶解させた。40mg(0.95mmol)の水酸化リチウムをその溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、その混合物を酢酸でpH5〜6に中和した。溶媒を蒸発乾固させ、少量の水を加えた。その懸濁液を濾過し、真空中で乾燥させて、72mg(89%)の化合物70をオフホワイト固体として生じた。
【0183】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):15.20(s,1H),10.36(s,1H),8.72(s,1H),8.50(s,1H),7.82(d,1H),6.86−7.15(m,3H),4.78(s,1H),4.12(m,1H),3.74(m,2H),3.33(m,4H),2.90(m,2H),2.12(s,3H),1.40−1.61(m,4H),0.95−1.22(m,10H,CH2)ppm.
化合物80
【0184】
【化35】
2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン(ジアミンB1)を、当該技術分野において知られている方法を用いて製造した(例えば、PCT公開WO94/15938号を参照されたい)。1−メチル−2−ピロリジノン(3ml)中の7−クロロ−1−エチル−6−フルオロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(A1)(270mg,1mmol)、B1トリフルオロ酢酸塩(360mg,1mmol)および1,4−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)(0.45ml,3mmol)の混合物を、120℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残留物を分離用HPLC(25%〜50%アセトニトリル:水)によって精製して、91mg(収率26%)のA1B1を得た。
【0185】
N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の上の中間体(50mg,0.14mmol)、3−(4−ヨードペンチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル(60mg,0.14mmol)および炭酸カリウム(60mg,0.43mmol)の混合物を、90℃で2時間加熱した。溶媒の除去後、残留物を分離用HPLC(25%〜50%アセトニトリル:水)によって精製して、17mg(収率10%)の化合物80をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【0186】
400MHz 1H NMR(DMSO−d6):10.94(s,1H,NH),10.34(s,1H,NH+CF3COO−),9.59(s,1H,NH+CF3COO−),9.32(s,1H,NH),8.86(s,1H,FQ−C2−H),8.32(d,1H,FQ−C5−H),7.56(dd,1H,Ar−H),7.34−7.39(m,2H,FQ−C8−HおよびAr−H),7.16(m,1H,Ar−H),5.15(s,1H,C5−H),4.97(m,4H,2CH2N),3.29−4.65(m,9H,4CH2Nおよび1CHN),3.0(q,2H,Ar−CH2CH3),2.66(s,3H,Ar−CH3),1.84−2.22(m,3CH2およびCH),1.73(m,2H,CH2),1.56(t,3H,Ar−CH2CH3)ppm.
化合物81
【0187】
【化36】
2,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン(ジアミンB2)を、当該技術分野において知られている方法を用いて製造した(例えば、EP0393424B1号を参照されたい)。1−メチル−2−ピロリジノン(2ml)中の7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(A2)(195mg,0.694mmol)、ジアミンB2二塩酸塩(128mg,0.692mmol)およびDBU(0.31ml,2.073mmol)の混合物を、120℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残留物を分離用HPLC(25%〜50%アセトニトリル:水)によって精製して、21.1mg(収率10%)のA2B2トリフルオロ酢酸塩を得た。
【0188】
N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の上の中間体(15.2mg,0.032mmol)、3−(4−ヨードペンチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル(14.2mg,0.032mmol)および炭酸カリウム(15mg,0.1mmol)の混合物を、90℃で4時間加熱した。追加の均等量の3−(4−ヨードペンチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル(14mg)を加え、その混合物を110℃で2時間加熱した。溶媒の除去後、残留物を分離用HPLC(30%〜60%アセトニトリル:水)によって精製して、2.7mg(収率9%)の化合物81をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【0189】
400MHz 1H NMR(DMSO−d6):10.43(s,1H,NH),9.63(s,1H,NH),8.57(s,1H,FQ−C2−H),8.01(s,1H,NH+CF3COO−),7.84(d,1H,FQ−C5−H),7.19(d,1H,FQ−C8−H),7.07(d,1H,Ar−H),6.87(m,2H,Ar−H),4.66(s,1H,C5−H),4.16(m,1H,NCH),4.05(d,1H,NCH),3.43−3.70(m,10H,5*CH2N),2.38−2.51(m,4H,Ar−CH2CH3およびCH2),2.17(s,3H,Ar−CH3),1.79(m,1H,CH),1.62(m,2H,CH2),1.48(m,2H,CH2),1.25(m,4H,2CH2),1.06(m,5H,CH2およびAr−CH2CH3)ppm.
化合物82
【0190】
【化37】
1−メチル−2−ピロリジノン(3ml)中のA2(360mg,1.28mmol)、ジアミンB1トリフルオロ酢酸塩(450mg,1.27mmol)およびDBU(0.6ml,3.84mmol)の混合物を、120℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残留物を分離用HPLC(25%〜50%アセトニトリル:水)によって精製して、161mg(収率34%)のA2B1トリフルオロ酢酸塩を得た。
【0191】
N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の上の中間体(55.4mg,0.113mmol)、3−(4−ヨードペンチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル(50mg,0.113mmol)および炭酸カリウム(50mg,0.36mmol)の混合物を、90℃で1時間加熱した。溶媒の除去後、残留物を分離用HPLC(25%〜50%アセトニトリル:水)によって精製して、15.6mg(収率20%)の化合物82をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【0192】
400MHz 1H NMR(DMSO−d6):11.06(s,1H,NH),10.46(s,1H,NH+CF3COO−),9.72(s,1H,NH+CF3COO−),9.16(s,1H,NH),8.77(s,1H,FQ−C2−H),8.41(d,1H,FQ−C5−H),7.71(m,2H,FQ−C8−HおよびAr−H),7.49(m,2H,Ar−H),5.27(s,1H,C5−H),3.44−4.79(m,12H,5CH2Nおよび2CHN),3.13(q,2H,Ar−CH2CH3),2.79(s,3H,Ar−CH3),2.35(m,6H,3*CH2),2.09(m,2H,CH2),1.86(m,5H,2*CH2およびCH),1.68(m,5H,CH2およびAr−CH2CH3)ppm.
化合物83
【0193】
【化38】
ジメチルスルホキシド(1ml)中の1−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−4−キノロン−3−カルボン酸エチル(A3)(100mg,0.34mmol)および3−アミノピロリジン(32mg,0.38mmol)の混合物を、90℃で2時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール(99:1〜80:20の勾配)を溶離剤として用いて精製して、110mg(収率91%)のA3B3を生じた。
【0194】
N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中の上の中間体(50mg,0.139mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(4mg,0.167mmol)を加えた。室温で20分間撹拌後、3−(4−ヨードペンチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル(74mg,0.167mmol)を加えた。その混合物を100℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム:メタノール(95:5〜50:50の勾配)を溶離剤として用いて精製して、33.6mgのエステル中間体(収率36%)を生じた。
【0195】
このエステル中間体(33mg,0.049mmol)を、メタノール(1.6ml)中に溶解させた。水(0.4ml)中の水酸化ナトリウム(20mg)溶液を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、エタノール:水:水性アンモニア(95:5:5〜80:10:10の勾配)によって分離し、そして生成物画分を、分離用HPLC(25%〜50%アセトニトリル:H2O)によって精製して、3.6mg(収率11%)の化合物83トリフルオロ酢酸塩を黄色粉末として得た。
【0196】
400MHz 1H NMR(DMSO−d6):11.05(s,1H,NH),9.23(s,2H,NHおよびNH+CF3COO−),9.19(s,1H,FQ−C2−H),8.76(s,1H,NH),8.47(d,1H,FQ−C5−H),7.72(m,2H,FQ−C8−HおよびAr−H),7.68(m,2H,Ar−H),5.29(s,1H,C5−H),4.53(m,2H,2*NCH),4.26−4.34(m,6H,3*CH2N),3.60(m,2H,CH2N),2.89−3.01(m,4H,CH2およびAr−CH2CH3),2.81(s,3H,Ar−CH3),2.21(m,2H,CH2),2.11(m,2H,CH2),1.88(m,4H,2*CH2),1.7(m,5H,CH2およびAr−CH2CH3)ppm.
化合物84
【0197】
【化39】
cis−2−オキサ−5,8−ジアザビシクロ[4,3−0]ノナン(ジアミンB4)二塩酸塩を、当該技術分野において知られている方法を用いて製造した(例えば、米国特許第5,468,742号を参照されたい)。N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中のA3(0.25g,0.85mmol)、ジアミンB4(0.18g,0.93mmol)およびDBUの混合物を、95℃で5時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をメタノール−エーテルから結晶化して、0.24g(収率70%)のA3B4を白色固体として生じた。
【0198】
N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の上の中間体(0.1g,0.24mmol)、3−(4−ヨードペンチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル(0.13g,0.29mmol)および炭酸カリウム(51.6mg,0.37mmol)の混合物を、90℃で3時間加熱した。水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール(98:2〜90:10の勾配)を溶離剤として用いて精製して、15mg(収率10%)のエステルを生じた。
【0199】
このエステル中間体(15mg,0.02mmol)を、メタノール(0.5ml)中に溶解させた。水性2N水酸化ナトリウム(1ml)をその溶液に加え、その混合物を室温で5時間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発後、その混合物を酢酸でpH5〜6へ酸性にした。その懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、12mgの黄色固体を生じ、これを、分離用HPLC(30%〜50%アセトニトリル:水)によって精製して、8mg(収率55%)の化合物84をトリフルオロ酢酸塩として生じた。
【0200】
400MHz 1H NMR(DMSO−d6):10.39(s,1H,NH),8.53(s,1H,FQ−C2−H),8.08(s,1H,NH),7.80(d,1H,FQ−C5−H),7.07(m,2H,FQ−C8−HおよびAr−H),6.87(m,2H,Ar−H),4.64(s,1H,C5−H),4.1(m,1H,CHN),3.0−4.0(m,12H,4CH2N,1CH2Oおよび2CHN),2.53(q,2H,Ar−CH2CH3),2.35(m,2H,CH2N),2.17(s,3H,Ar−CH3),1.17−2.1(m,10H,5CH2),1.1(t,3H,Ar−CH2CH3)
化合物85
【0201】
【化40】
N,N−ジメチルホルムアミド(3ml)中のA4(0.15g,0.5mmol)、ジアミンB4二塩酸塩(0.11g,0.55mmol)およびDBU(0.18g,1.6mmol)の混合物を、95℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール(95:5〜90:10〜85:15)を溶離剤として用いて精製して、0.13gの生成物を生じ、これをもう1回、分離用TLCによってジクロロメタン:メタノール(85:15)を溶離剤として用いて精製して、60mg(収率30%)のA4B4を生じた。
【0202】
N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の上の中間体(60mg,0.14mmol)、3−(4−ヨードペンチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル(78mg,0.17mmol)および炭酸カリウム(30.5mg,0.22mmol)の混合物を、90℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残留物を分離用TLCによってジクロロメタン:メタノール(85:15)を溶離剤として用いて精製して、15mg(収率25%)のエステル中間体を生じた。
【0203】
このエステル(15mg,0.02mmol)を、メタノール(0.5ml)中に溶解させた。水性2N水酸化ナトリウム(0.5ml)をその溶液に加え、その混合物を室温で5時間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発後、その混合物を酢酸でpH5〜6へ酸性にした。その懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、10mg(収率70%)の化合物85を生じた。
【0204】
400MHz 1H NMR(DMSO−d6):10.35(s,1H,NH),8.83(s,1H,FQ−C2−H),8.06(s,1H,NH),7.74(d,1H,FQ−C5−H),7.11(m,2H,FQ−C8−HおよびAr−H),6.91(m,2H,Ar−H),4.69(s,1H,C5−H),4.52(m,2H,CH2N),4.02(m,5H,2CH2Nおよび1CHN),3.78(m,1H,1CHO),3.66(m,2H,CH2N),2.52(q,2H,Ar−CH2CH3),2.21(s,3H,Ar−CH3),1.47(m,2H,CH2),1.40(t,3H,CH3),1.11(m,5H,CH2およびAr−CH2CH3)ppm.
化合物86
【0205】
【化41】
3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン(ジアミンB5)二臭化水素酸塩を、3,7−ジアザビシクロ[4,3−0]オクト−1(5)−エン二臭化水素酸塩から、当該技術分野において知られている方法を用いて製造した(例えば、Heterocycles, 41(6):1291-1298(1995) を参照されたい)。3,7−ジアザビシクロ[4,3−0]オクト−1(5)−エン二臭化水素酸塩(0.2g,0.73mmol)を、75mgのパラジウム(活性炭上10%)を含有する50mlのエタノール中、1気圧の水素下において室温で2時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、0.18g(収率90%)のジアミンB5二臭化水素酸塩をベージュ色固体として生じた。
【0206】
アセトニトリル(5ml)中のA3(0.13g,0.45mmol)、B5二臭化水素酸塩(0.13g,0.47mmol)およびDBU(0.24ml,1.64mmol)の混合物を、還流しながら8時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール:水性アンモニア(98:1:1〜95:4:1〜90:9:1)を溶離剤として用いて精製して、98mg(収率58%)のA3B5を生じた。
【0207】
N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中のA3B5(95mg,0.24mmol)、3−(4−ヨードペンチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル(0.12g,0.27mmol)および炭酸カリウム(68mg,0.49mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール:水性アンモニア(98:1:1〜95:4:1〜90:9:1)を用いて精製して、70mg(収率40%)のエステルを生じた。
【0208】
上のエステル(21mg,0.03mmol)を、メタノール(1ml)中に溶解させた。水性2N水酸化ナトリウム(2ml)をその溶液に加え、その混合物を室温で5時間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発後、その混合物を酢酸でpH5〜6へ酸性にした。その懸濁液を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄し、そしてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール:水性アンモニア(90:9:1〜85:14:1の勾配)を溶離剤として用いて精製して、7mg(収率35%)の化合物86を生じた。
【0209】
400MHz 1H NMR(DMSO−d6):8.57(s,1H,FQ−C2−H),8.27(s,1H,NH),7.82(d,1H,FQ−C5−H),7.66(m,1H,FQ−C8−H),7.09−7.17(m,2H,Ar−H),6.89(m,1H,Ar−H),4.68(s,1H,C5−H),4.17(t,2H,CH2N),3.72(m,5H,2*CH2NおよびCHN),3.63(t,2H,CH2N),3.47(m,2H,CH2N),2.96(m,4H,2*CH2N),2.54(q,2H,Ar−CH2CH3),2.20(s,3H,Ar−CH3),1.61(m,2H,CH2),1.45(m,4H,2*CH2N),1.20−1.31(m,6H,2*CH2および2*CH),1.11(t,3H,Ar−CH2CH3)ppm.
化合物87
【0210】
【化42】
N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中のA3B4(60mg,0.15mmol)、3−(4−ヨードブチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル(70.2mg,0.16mmol)および炭酸カリウム(27mg,0.19mmol)の混合物を、80℃で2時間加熱した。追加の均等量の3−(4−ヨードブチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシルを加え、その混合物を80℃で更に3時間加熱した。溶媒の除去後、残留物を、分離用TLCよってジクロロメタン:メタノール(85:15)を溶離剤として用いて精製して、12mg(収率12%)のエステルを生じた。
【0211】
このエステル(12mg,0.017mmol)を、メタノール(0.5ml)中に溶解させた。水性2N水酸化ナトリウム(1ml)をその溶液に加え、その混合物を室温で5時間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発後、その混合物を酢酸でpH5〜6へ酸性にした。その懸濁液を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥させて、9mg(収率80%)の化合物87を生じた。
【0212】
400MHz 1H NMR(DMSO−d6):10.32(s,1H,NH),8.51(s,1H,FQ−C2−H),8.02(s,1H,NH),7.74(d,1H,FQ−C5−H),7.04(m,2H,FQ−C8−HおよびAr−H),6.86(m,2H,Ar−H),4.66(s,1H,C5−H),4.03(m,1H,CHN),3.6−3.9(m,5H,2CH2NおよびCHN),3.40−3.50(m,5H,CH2N,CH2OおよびCH),2.60(q,2H,Ar−CH2CH3),2.16(s,3H,Ar−CH3),1.39−1.46(m,4H,2CH2),1.23(m,2H,CH2),1.06(m,5H,Ar−CH2CH3およびCH2)ppm.
化合物79
【0213】
【化43】
ピペミド酸(429mg,1.2mmol)および3−(4−ヨードブチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル(613mg,1.44mmol)を、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(7ml)中に溶解させた。炭酸ナトリウム(254mg,2.4mmol)を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン:メタノール(10:1v/v)で希釈し、その溶液を飽和水性塩化アンモニウムで洗浄した。水性部分を、ジクロロメタン:メタノール(10:1v/v)で抽出し、有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた白色固体を熱アセトニトリルで研和後、残留物を熱メタノールから再結晶させて、689mg(収率95%)の化合物79を生じた。
【0214】
400MHz 1H NMR(DMSO−d6):10.37(s,1H,NH),9.19(s,1H,FQ−H),8.95(s,1H,FQ−H),8.06(s,1H,NH),7.11(d,1H,Ar−H),6.93(m,2H,Ar−H),4.70(s,1H,C5−H),4.36(q,2H,CH2N(Et)),3.93および3.86(br.s,2H,2CH2N),3.68(t,2H,CH2N),2.54(q,2H,Ar−CH2CH3),2.46(br.m,4H,2CH2N),2.30(m,2H,CH2N),2.21(s,3H,ArCH3),1.41−1.50(m,4H,2CH2),1.33(t,3H,Me),1.11(t,3H,Ar−CH2CH3)ppm.
化合物79a.化合物79のメタンスルホン酸塩。
【0215】
メタンスルホン酸(0.6mlのメタノール性溶液,0.385mmol/ml,0.229mmol)を、メタノール中の化合物79(69mg,0.1145mmol)溶液に加えた。その混合物を室温で15分間撹拌し、蒸発乾固させ、ジエチルエーテル、アセトニトリルおよびメタノールで逐次的に研和し、真空中で乾燥させて、76mg(84%)の化合物79aを生じた。
【0216】
化合物79b.化合物79の塩酸塩。
化合物79(35mg,0.06mmol)を、メタノール性塩化水素(1N,3ml)中に溶解させた。その混合物を、0℃で15分間撹拌し、溶媒を蒸発乾固させ、残留物をジエチルエーテルで研和して、塩酸塩79b(30mg,77%)を生じた。
【0217】
化合物79c.化合物79の酢酸塩。
化合物79(38mg,0.06mmol)を、メタノール中に溶解させた。過剰の酢酸(1ml)をその溶液に加え、混合物を0℃で20分間撹拌した。蒸発およびジエチルエーテルでの研和は、酢酸塩79cを定量的収率で与えた。
【0218】
化合物79d.化合物79のアンモニウム塩。
化合物79(50mg,0.08mmol)を、飽和メタノール性アンモニア中に溶解させた後、混合物を濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで研和して、化合物79dを定量的収率で与えた。
【0219】
化合物79e.化合物79のトリフルオロ酢酸塩。
化合物79(70mg,0.116mmol)を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の1:1(v/v)溶液(5ml)で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を真空中で乾燥させて、化合物79eを定量的収率で与えた。
【0220】
化合物109
【0221】
【化44】
8−エチル−2−メチルチオ−5−オキソ−5,8−ジヒドロピリド(2,3−d)ピリミジン−6−カルボン酸(98mg,0.37mmol)および2−メチルピペラジン(44mg,0.44mmol)を、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中に溶解させ、60℃で3時間加熱した。追加の0.2eqのアミンを加え、加熱を70℃で2時間続けた。溶媒を蒸発乾固させ、残留物を、ジクロロメタン:メタノールの混合物中に溶解させ、ブラインで洗浄した。水性部分をジクロロメタン:メタノールで逆抽出し、合わせた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール(90:10〜60:40の勾配)を溶離剤として用いて精製して、75mg(収率63%)のピペラジノキノロン中間体を白色固体として得た。
【0222】
上の中間体(26mg,0.08mmol)およびIB−EMAU(42mg,0.1mmol)を、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中に溶解させた。炭酸ナトリウム(17mg,0.16mmol)を加え、その混合物を室温で1週間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残留物を、ジクロロメタン:メタノールの混合物中に溶解させ、そしてカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン:メタノール(100%ジクロロメタン〜70:30の勾配)を溶離剤として用いて精製した。得られた白色固体(63mg)を、アセトニトリル:ジエチルエーテルで研和して、12mg(収率24%)の化合物109を生じた。
【0223】
400MHz 1H NMR(CD3OD):9.32(s,1H,FQ−H),8.81(s,1H,FQ−H),7.16(m,1H,Ar−H),7.01(m,1H,Ar−H),6.96(m,1H,Ar−H),4.82(s,1H,C5−H),4.40(m,5H,CHNおよび2CH2N),3.88(m,2H,2CH2N),3.13−3.47(m,4H,2CH2N),2.65(m,4H,Ar−CH2CH3およびCH2N),2.29(s,3H,ArCH3),1.19−1.65(m,11H,NCHCH3+Ar−CH2CH3+NCH2CH3+2CH2)ppm.
化合物89
【0224】
【化45】
この化合物は、化合物70について記載のようにであるが、1−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−6−フルオロ−7−(3−メチルピペラジニル)−キノリン−3−カルボン酸エチルで出発して製造した。収率:94%。
【0225】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):15.0(s,1H),10.70(s,1H),8.82(s,1H),8.35(s,1H),7.96(m,2H),7.72(t,1H),7.46(t,1H),6.92−7.12(m,3H),6.25(d,1H),4.70(s,1H),3.68(t,2H),2.2−3.4(m,11H),2.18(s,3H),1.3−1.62(m,4H),1.10−1.22(m,6H)ppm
化合物90
【0226】
【化46】
この化合物は、化合物89について記載のようにであるが、(R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−オキソ−6−フルオロ−7−(3−メチルピペラジニル)−キノリン−3−カルボン酸エチルで出発して製造した。収率:92%。
【0227】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):15.0(s,1H),10.38(s,1H),8.82(s,1H),8.40(s,1H),7.96(d,1H),7.90(m,1H),7.72(t,1H),7.46(t,1H),6.92−7.12(m,3H),6.23(d,1H),4.72(s,1H),3.68(t,2H),2.2−3.4(m,11H),2.18(s,3H),1.3−1.62(m,4H),1.10−1.22(m,6H)ppm
化合物91
【0228】
【化47】
80mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−7−[3−(ヒドロキシメチル)−ピペラジニル]キノリン−3−カルボン酸エチル(400mg,1mmol)、重炭酸ナトリウム(250mg,3mmol)および3−(4−ヨードブチル)−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル(1.1g,2.6mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって、クロロホルム中7〜15%メタノールを溶離剤として用いて精製して、320mgのエチルエステル(46%)を白色固体として生じた。
【0229】
上のエチルエステル(200mg)を、80mlのメタノールおよび水の4:1混合物中に溶解させた。水酸化リチウム(60mg)をその溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を酢酸でpH5〜6とし、溶媒を蒸発乾固させ、少量の水を加えた。その懸濁液を濾過し、固体を真空中で乾燥させて、176mg(収率92%)の化合物91をオフホワイト固体として生じた。
【0230】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):15.20(s,1H),10.45(s,1H),8.68(s,1H),8.42(s,1H),7.8(d,1H),6.86−7.14(m,3H),4.76(s,1H),4.57(s,1H),4.08(m,1H),3.74(m,4H),2.3−3.6(m,11H),2.18(s,3H),1.38−1.6(m,4H),1.05−1.26(m,7H)ppm.
化合物92
【0231】
【化48】
この化合物は、化合物70について記載のようにであるが、3−(4−ヨードブチル)−6−(5−インダニルアミノ)ウラシルで出発して製造した。収率:91%。
【0232】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):14.80(s,1H),10.75(s,1H),8.68(s,1H),8.40(s,1H),7.82(d,1H),7.23(d,1H),7.08(s,1H),6.96(d,1H),4.72(s,1H),4.14(m,1H),3.75(t,2H),1.95−3.45(m,15H),1.3−1.6(m,4H),1.15(m,4H),1.0(d,3H)ppm.
化合物93
【0233】
【化49】
DMSO(5ml)中の1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−7−(3−メチルピペラジニル)キノリン−3−カルボン酸エチル(210mg,0.54mmol)、重炭酸ナトリウム(72mg,0.86mmol)および3−(4−ヨードブチル)−6−(3−クロロ−4−メチルアニリノ)ウラシル(361mg,0.83mmol)の混合物を、室温で24時間撹拌した。90%メタノール中の5%水酸化カリウム溶液(5ml)を加え、その混合物を室温で4時間撹拌し、メタノールを減圧下で除去し、そして50mlの1%水性水酸化カリウムを加えた。混合物をガラスフィルター上に濾過し、残留物を、少量ずつの1%水性水酸化カリウムで充分に洗浄した。透明な濾液を、ジクロロメタン(5x5ml)で抽出した。水性相を分離し、真空下に短時間置いて、ジクロロメタンの痕跡を全て除去した。透明水溶液を、酢酸の滴加によって中和した(pH6〜7まで)。そのスラリーを濾過し、固体を水で充分に洗浄し、フィルター上で乾燥後、自然乾燥させ、粉砕し、そして一晩自然乾燥させて、310mg(86%)の化合物93を与えた。
【0234】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):14.80(s,1H),10.80(s,1H),8.65(s,1H),8.43(s,1H),7.76(d,1H),7.0−7.4(m,3H),4.81(s,1H),2.20−4.2(m,15H),1.0−1.6(m,11H)ppm.
化合物94
【0235】
【化50】
この化合物は、化合物93について記載のようにであるが、3−(4−ヨードブチル)−6−(3,4−ジメチルアニリノ)ウラシルの使用によって製造した。収率:92%。
【0236】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):14.80(s,1H),10.48(s,1H),8.65(s,1H),8.45(s,1H),7.80(d,1H),7.0−7.4(m,3H),4.72(s,1H),4.1(m,1H),3.68(m,2H),2.10−3.5(m,15H),1.0−1.6(m,11H)ppm
化合物95
【0237】
【化51】
この化合物は、化合物91の製造と同様の手順によるが、(R)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−(3−メチルピペラジニル)キノリン−3−カルボン酸エチルを使用して製造した。収率:82%。
【0238】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):15.20(s,1H),10.50(s,1H),8.65(s,1H),8.2(s,1H),7.90(d,1H),7.53(d,1H),7.13(d,1H),6.92−6.97(m,2H),4.73(s,1H),2.2−3.80(m,17H),1.0−1.9(m,14H)ppm
化合物96
【0239】
【化52】
この化合物は、化合物95について記載のようにであるが、3−(4−ヨードブチル)−6−(3,4−ジメチルアニリノ)ウラシルの使用によって製造した。収率:91%。
【0240】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):15.20(s,1H),10.46(s,1H),8.65(s,1H),8.14(s,1H),7.88(d,1H),7.56(d,1H),7.12(d,1H),6.96(s,1H),6.87(d,1H),4.72(s,1H),3.88(m,1H),3.69(t,2H),3.50(t,2H),2.20−3.40(m,7H),2.14(m,6H),1.04−1.60(m,11H)ppm
化合物97
【0241】
【化53】
1−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−4−キノロン−3−カルボン酸エチル(80.0g,0.273mol)、(S)−2−メチルピペラジン(41.0g,0.41mol)および800mlのジメチルスルホキシドの混合物を、窒素下において80℃で19時間加熱した。重炭酸ナトリウム(34g,0.41mol)を、その撹拌混合物に80℃で少量ずつ加え、混合物を室温に冷却させた。アセトン(400ml)を加え、混合物を室温で30分間、次に0〜5℃で30分間撹拌した。固体を濾過し、200mlの冷アセトンで洗浄した。固体を1.5リットル(L)のジクロロメタン中に溶解させ、500mlの飽和水性重炭酸ナトリウムを加えた。室温で30分間撹拌後、有機相を分離し、500mlの飽和水性重炭酸ナトリウムおよび500mlの水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製固体を500mlの熱アセトン中に混合し、そして撹拌しながら室温に、次に10℃に冷却させた。懸濁液を濾過し、固体を200mlの冷アセトンで、次に200mlのヘキサンで洗浄した。真空中で乾燥後、43.3g(収率53%)のフルオロエステル中間体。
【0242】
このフルオロエステル中間体(3.73g,10mmol,1eq)、IB−DMAU(6.2g,15mmol,1.50eq)、重炭酸ナトリウム(1.7g,20mmol,2.0eq)およびジメチルスルホキシド(70ml,20容量)の混合物を、窒素下において室温で3日間撹拌した。水(30ml)を加え、その混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濾過し、そして固体をアセトン(60ml)と一緒に室温で30分間混合した。混合物を濾過して淡黄色固体を得、これを酢酸エチル(60ml)中で還流しながら30分間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過して淡黄色固体を得た。その固体をMeOH(60mL)中で1時間撹拌し、濾過し、高真空下において一晩乾燥させて、4.76gのエステルを淡黄色固体(収率65%)として生じた。
【0243】
このエチルエステル(4g,6.07mmol)を、280mlの4:1のメタノール:水中に懸濁させ、水酸化ナトリウム(1.58g,39.5mmol)を加えた。その懸濁液を室温で一晩撹拌した。その混合物を酢酸(2.3ml,40mmol)でpH5〜6へ酸性にし、濃縮乾固させた。水(25ml)を加え、懸濁液を室温で1時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄した。固体をメタノール(50ml)で処理し、室温で1時間撹拌した。混合物を濾過して、3.2gの化合物97(収率84%)を淡黄色固体として得た。
【0244】
400MHz 1H NMR(DMSO):8.62(s,1H,FQ−C2−H),8.58(s,1H,NH),7.85(d,1H,FQ−C5−H),7.52(d,1H,FQ−C8−H),6.90−7.10(m,3H,Ar−H),4.72(s,1H,C5−H),3.62−3.85(m,3H),3.40−3.50(m,2H),3.10(m,1H),2.95−2.58(m,4H),2.39(m,1H),2.3−2.05(m,7H),1.60−1.1(m,8H),1.05(d,3H).
化合物98
【0245】
【化54】
100mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の(R)−1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−7−(3−メチルピペラジニル)キノリン−3−カルボン酸エチル(391mg,1.0mmol)、重炭酸ナトリウム(252mg,3.0mmol)および3−(4−ヨードブチル)−6−(3,4−ジメチルアニリノ)ウラシル(1.03g,2.5mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去後、水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒の除去後、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって、クロロホルム中5〜10%メタノールを溶離剤として用いて精製して、352mgのエチルエステル(収率:52%)を白色固体として生じた。
【0246】
上のエチルエステル(300mg)を、メタノールおよび水の4:1混合物(100ml)中に溶解させた。水酸化リチウム(60mg)をその溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を酢酸でpH5〜6とし、溶媒を蒸発乾固させ、少量の水を加えた。その懸濁液を濾過し、固体を真空中で乾燥させて、267mg(収率:93%)の化合物98をオフホワイト固体として生じた。収率:93%。
【0247】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):14.80(s,1H),10.48(s,1H),8.65(s,1H),8.20(s,1H),7.80(d,1H),7.0−7.4(m,3H),4.72(s,1H),4.1(m,1H),3.68(m,2H),2.10−3.5(m,15H),1.0−1.6(m,11H)ppm
化合物99
【0248】
【化55】
ジメチルスルホキシド(500ml)中の1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−4−キノロン−3−カルボン酸エチル(58g,0.188mol)および(S)−2−メチルピペラジン(28.5g,0.282mol)の懸濁液を、80℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体を、ジクロロメタン(300ml)および水(200ml)中に溶解させた。重炭酸ナトリウム(18g)を少量ずつ加え、その混合物を30分間撹拌し、焼結ガラスフィルターを介して濾過して、懸濁した固体を除去した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン(4x50ml)で洗浄した。有機抽出物を一緒にし、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を熱トルエン(200ml)中に溶解させた。そのトルエン溶液を冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をアセトン(380ml)から結晶化させ、生成物を濾過し、冷アセトン(200ml)で洗浄して、54g(73%)のジフルオロエステル中間体を生じた。化合物98について上に記載されたような、このジフルオロエステル中間体とIB−DMAUとの反応は、0.95gの化合物99(収率79%)を淡黄色固体として生じた。
【0249】
400MHz 1H NMR(DMSO):8.64(s,1H),8.42(幅広s,1H),7.78(d,1H,J=12.1Hz),7.1(d,1H,J=7.9Hz),6.97(s,1H),6.91(d,1H,J=7.9Hz),4.72(s,1H),4.1(m,1H),3.7(m,2H),2.98(m,1H),2.81(m,1H),2.64(m,1H),2.38−2.02(m,9H),1.58−1.36(m,4H),1.08(m,5H),1.00(d,3H,J=6Hz)
化合物100
【0250】
【化56】
化合物97の合成について記載されたようなIB−EMAUの反応は、化合物100(収率97%)を淡黄色粉末として生じた。
【0251】
400MHz 1H NMR(DMSO):8.62(s,1H,FQ−C2−H),8.25(s,1H,NH),7.85(d,1H,FQ−C5−H),7.52(d,1H,FQ−C8−H),6.90−7.10(m,3H,Ar−H),4.72(s,1H,C5−H),3.62−3.85(m,3H),3.40−3.50(m,2H),3.10(m,1H),2.78−2.95(m,2H),2.70(m,1H),258(m,3H),2.39(m,1H),2.20(m,4H),1.35−1.60(m,4H),1.30(m,2H),1.0−1.20(m,8H).
化合物101
【0252】
【化57】
この化合物は、化合物97の製造と同様の手順によるが、1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−4−オキソ−7−(1−ピペラジニル)キノリン−3−カルボン酸エチルを使用して製造した。収率:82%。
【0253】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):14.75(s,1H),10.35(s,1H),8.65(s,1H),8.1(s,1H),7.81(d,1H),7.12(d,1H),6.92−6.97(m,2H),4.71(s,1H),4.1(m,1H),3.68(m,2H),2.15−3.4(m,16H),1.5(m,4H),1.2(m,4H)ppm
化合物102
【0254】
【化58】
化合物70について記載のように合成した。収率:89%。
【0255】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):14.83(s,1H),10.45(s,1H),8.75(s,1H),8.12(s,1H),7.80(d,1H),7.15(d,1H),6.98(s,1H),6.95(d,1H),4.73(s,1H),4.18(m,1H),2.5−3.8(m,16H),2.21(s,3H),1.0−1.7(m,14H)ppm
化合物103
【0256】
【化59】
化合物70について記載のように合成した。収率:87%。
【0257】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):14.80(s,1H),10.40(s,1H),8.75(s,1H),8.15(s,1H),7.80(d,1H),7.15(d,1H),6.98(s,1H),6.95(d,1H),4.72(s,1H),4.18(m,1H),2.5−3.8(m,14H),2.21(s,3H),2.2(s,3H),1.0−1.7(m,11H)ppm
化合物104
【0258】
【化60】
N,N−ジメチルホルムアミド(70ml)中の1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−[3−(エトキシカルボニル)ピペラジニル]−4−キノロン−3−カルボン酸エチル[2−(エトキシカルボニル)ピペラジンから、Jucker and Rissi, Helv.Chim.Acta 1962,272,2383 によって記載のように製造される](430mg,1mmol)、重炭酸ナトリウム(250mg,3mmol)およびIB−EMAU(1.1g,2.6mmol)の混合物を、室温で48時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、水を加えた。その混合物をクロロホルムで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、メタノール:クロロホルム(19:1〜9−1)を溶離剤として用いて精製して、270mg(収率37%)のジエチルエステル中間体を生じた。
【0259】
このジエチルエステル中間体(200mg)を、4:1のメタノール:水(50ml)中に溶解させ、水酸化リチウム(70mg)を加えた。その溶液を室温で一晩撹拌し、酢酸でpH5〜6に調整し、そして溶媒を真空中で除去した。少量のN,N−ジメチルホルムアミドを残留物に加え、固体を濾過し、真空中で乾燥させて、97mg(収率52%)の化合物104を生じた。
【0260】
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):15.10(s,1H),10.42(s,1H),8.68(s,1H),8.12(s,1H),7.68(d,1H),6.92−7.12(m,3H),6.87(d,1H),4.72(s,1H),4.22(m,1H),3.62(m,3H),2.2−3.40(m,10H),2.10(s,3H),0.95−1.53(m,11H)ppm
化合物105
【0261】
【化61】
1−シクロプロピル−7−ピペラジニル−4−キノロン−3−カルボン酸(76mg,0.24mmol)およびIB−EMAU(214mg,0.48mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(7ml)中に溶解させた。重炭酸ナトリウム(51mg,0.48mmol)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜80:20の勾配)を溶離剤として用いて精製して、28mg(収率19%)の化合物105を生じた。この生成物を、HPLCでもう一回精製した。
【0262】
m/z=613(M+H)。
化合物106
【0263】
【化62】
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド中の1−アリル−7−フルオロ−4−キノロン−3−カルボン酸エチル(390mg,1.41mmol)およびピペラジン(1.22g,14.1mmol)の溶液を、110℃で7時間加熱後、室温で2日間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン:メタノール(98:2〜85:15の勾配)を溶離剤として用いて精製して、300mg(62%)の1−アリル−4−オキソ−7−(4−ピペラジニル)キノリン−3−カルボン酸エチルを与えた。
【0264】
上の中間体(300mg,0.88mmol)およびIB−EMAU(413mg,0.97mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(7ml)中に溶解させた。重炭酸ナトリウム(206mg,1.94mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン:メタノール(95:5)を溶離剤として用いて精製して、378mg(収率67%)のエチルエステル中間体を得た。
【0265】
水性水酸化ナトリウム(10%,5ml)を、テトラヒドロフラン:水(1:1)混合物中の上のエステル中間体の懸濁液に加え、その混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を酢酸の添加によってpH6に中和し、蒸発乾固させた。得られた残留物を水と混合し、淡黄色固体を濾過し、水で、次にジエチルエーテルで洗浄した。固体を、メタノール、アセトニトリルで研和し、真空中で乾燥させて、153mgの化合物106(収率48%)を淡黄色固体として与えた。
【0266】
400MHz1H NMR(DMSO):8.84(s,1H,NH),8.1(d,1H,FQ−C2−H),7.28(dd,1H,FQ−C5−H),6.88−7.06(m,5H,ArHおよびFQ−C8−H),5.98−6.05(m,1H,CH=CH2),5.13−5.26(m,4H,CH2=CHおよびCH2N),4.73(s,1H,C5−H),3.69(t,2H,CH2N),3.31−3.39(m,8H,CH2Npip),2.51(q,2H,ArCH2CH3),2.30(t,2H,CH2N),2.18(s,3H,ArCH3),1.4−1.49(m,4H,2xCH2),1.11(t,3H,ArCH2CH3).
化合物107および108
化合物107
【0267】
【化63】
化合物108
【0268】
【化64】
化合物107および108について、キノロンを、PCT公開WO99/21849号(Toyama Chemical)に記載のような、当該技術分野において周知の方法によって製造した。次に、一般的な方法IIIにしたがって、化合物107および108を得た。
【0269】
実施例2.化合物の特性決定。
次の方法を用いて、代表的な化合物を特性決定した。
最小阻止濃度(MIC)決定。
【0270】
MIC値は、96ウェルプレート中において、約1x105コロニー形成単位(CFU)/mlで播種した初期細菌を追跡してOD600nmで監視される200μl中の細菌増殖で決定した。各々の薬物を、5種類の濃度で、各希釈に5個のデータポイントで評価した。MIC値(μg/ml)は、Heart-Brain Infusion(HBI)培地中で活発に増殖している培養物に対して決定した。試験化合物を補足した培養物中での細胞増殖は、37℃で16〜18時間後のOD600nmでの対照のパーセントとして計算した。このプレートフォーマットは、試験化合物を節約し、しかも標準偏差測定値が低い正確な定量的データを提供する。
【0271】
ポリメラーゼ III C(Pol III C)検定。
DNAポリメラーゼ活性(またはその阻害)は、96ウェルプレートフォーマットで測定した。B.subtilis PolIIICは、Hammond and Brown(Protein Expr.Purif., 3:65-70(1992))によって記載のように単離した。各25μl検定は、以前に記載されたように(Barnes et al, 前掲引用書を参照されたい)、30mMトリス,pH7.5、10mM酢酸マグネシウム、4mMジチオトレイトール、20%グリセロールを、基質としての25μMのdATP、dCTP、dGTPおよび10μMのdTTP(1.44Ci/mmoleで3H標識される)および0.4mg/mlの活性仔ウシ胸腺DNAと一緒に含有した。検定は、0.025〜0.06単位の酵素(1単位は、標準的な検定において250pmoleの[3H]dTMPを包含するのに必要な量である)の添加によって開始し、30℃で10分間インキュベートし、そして200μlの冷10%トリクロロ酢酸(TCA)、10mMピロリン酸ナトリウムの添加によって停止した。沈殿した標識DNAを、ガラス繊維フィルタープレート上に集め、洗浄し、乾燥させ、そして液体シンチレーション計数計で計数した。
【0272】
Ki値の決定。
DNAポリメラーゼ活性は、96ウェルプレートフォーマットにおいて、試験化合物の構造に依り、dGTPまたはdATPの不存在下で測定した。各25μl検定は、以前に記載されたように、30mMトリス,pH7.5、10mM酢酸マグネシウム、4mMジチオトレイトール、20%グリセロールを、基質としての25μMのdATP、dCTPおよび10μMのdTTP(1.44Ci/mmoleで3H標識される)および0.4mg/mlの活性仔ウシ胸腺DNAと一緒に含有した。各ウェルに、2μlの化合物溶液を加えて、検定中に20〜0.027μg/mlの最終濃度を与えた。検定は、0.025〜0.06単位の酵素(1単位は、標準的な検定において250pmoleの[3H]dTMPを包含するのに必要な量である)の添加によって開始し、30℃で10分間インキュベートし、そして200μlの冷10%トリクロロ酢酸、10mMピロリン酸ナトリウムの添加によって停止した。沈殿した標識DNAを、ガラス繊維フィルタープレート上に集め、洗浄し、乾燥させ、そして液体シンチレーション計数計で計数した。Kiは、対照ポリメラーゼIIIC活性を50パーセント減少させる試験化合物の濃度である。
【0273】
結果
化合物のKi値およびMIC値の決定。
選択された細菌種に対するKiおよびMIC(μg/ml)を、代表的な化合物について、そして更に、フルオロキノロン抗生物質ノルフロキサシン(NFN)およびシプロフロキサシン(CPFN)、およびポリメラーゼIIIC阻害剤の親化合物HB−EMAUについて決定した。MIC値は、グラム陽性細菌である Bacillus subtilis、Staphylococcus aureus(2菌株)、Enterococcus fecalis、Enterococcus fecium、およびグラム陰性細菌 Escherichia coli について決定した。結果を下の表に示す。
【0274】
【表5】
【0275】
【表6】
上の表のデータは、これら化合物が、大部分はPolIIICの強力な阻害剤であり、しかも臨床的に関係のあるグラム陽性細菌に対して強力な抗細菌活性も有するということを示している。これら化合物のあるものは、グラム陰性細菌 Escherichia coli に対する活性も示す。
【0276】
化合物を、若干の臨床的に関係のある菌株、例えば、Staphylococcus aureus のメチシリン感受性(MSSA)菌株およびメチシリン耐性(MRSA)菌株に対する抗細菌活性についても調べた。この分析の結果を、下の表に示す。
【0277】
【表7】
上の表のデータは、これら代表的な化合物が、S.aureus の抗生物質感受性菌株および抗生物質耐性菌株の臨床的単離物に対して強力な抗細菌活性を有するということを示している。
【0278】
実施例3.化合物の特性決定:in vivo 抗生物質活性。
各々約20gの Swiss Webster マウスに、Staphylococcus aureus(Smith 株)を腹腔内経路で感染させた。試験化合物(2、4、5、6、7、8、10、12)を、ラッカセイ油中10%ジメチルスルホキシド中に、2mg/mlの濃度に溶解させた。バンコマイシンを正対照薬物(すなわち、致死感染への防御)として用いた。感染後15分に、試験化合物、バンコマイシンまたはビヒクルを単独で、各5匹のマウス群に腹腔内投与した。被験動物を3日間監視し、各々の処置について生存するマウス数を表示した。
【0279】
図1に示されるように、化合物2を腹腔内に1〜10mg/kg(体重)の投薬量範囲で与えられた全5匹の感染マウスで、防御が得られた。化合物2のメシラート塩(すなわち、メタンスルホン酸塩)である化合物10は、化合物2と同じ投薬量範囲で防御を与えた。図2に示されるように、体重1kgにつき0.3mgの用量の化合物10は、5匹の感染マウスの内1匹を致死から防御しただけであったが、1mg/kgまたはそれを超える用量は、完全な防御を与えた。しかしながら、図3に示されるように、試験された化合物に依って、0.5mg/kgの用量は、S.aureus(Smith 株)細菌の感染に対していろいろな程度の防御を与えた。
【0280】
上記と同じ基本的手順を用いて、更に、化合物70の in vivo 効力を、S.aureus(Smith)、MRSA1094、Enterococcus fecalis またはバンコマイシン耐性 Enterococcus fecalis 株VRE700802に感染したマウスにおいて、いろいろな用量で評価した。抗生物質活性の正対照として、各々の細菌株に感染したマウスに、バンコマイシン(30または100mg/kg(体重))またはシプロフロキサシン(100mg/kg(体重))をt=0に与えた。負対照は、非処置の感染マウスであった。マウスの細菌感染を促すアジュバントとして、示されているところで、ムチンを用いた。離れた非経口部位(すなわち、静脈内、皮下または筋肉内)からの投与で、化合物70は、MRSAおよびVRE菌株を含めた腸球菌またはブドウ球菌の菌株の腹腔内チャレンジに対して用量関連活性を与えたが、治療的用量(すなわち、負(非処置)対照マウスより上の生存レベルを与える用量)での毒性は明らかではなかった。この研究結果を、下の表に示す。
【0281】
【表8】
上の in vivo 研究結果は、試験された化合物が、一つまたはそれを超える臨床的に関係のあるグラム陽性細菌種に対する抗生物質として治療的に有効であるということを示した。
【0282】
本明細書中に引用される公報、特許出願、特許および他の論文は全て、そのまま援用される。抵触の場合、定義を含めた本明細書が優先する。更に、材料、方法および実施例は、単に詳しく説明するものであり、制限するためのものではない。
【0283】
本明細書中に記載の本発明の他の変更および態様は、発明の範囲または請求の範囲の精神から逸脱することなく、ここで、当業者に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【0284】
【図1A】図1Aは、化合物2(すなわち、3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル)の構造式の図形である。
【図1B】図1Bは、1x108コロニー形成単位(CFU)の Staphylococcus aureus(Smith 株)を腹腔内感染後、感染から15分後に化合物2を0(ビヒクル対照)、1mg、3mgおよび10mg化合物/kg(体重)の用量で投与した各5匹のマウス群における感染後24時間の生存数を示す棒グラフである。10mg/kg(体重)の用量のバンコマイシンは、抗生物質活性の正対照として役立った。詳細についてはテキストを参照されたい。
【図2A】図2Aは、化合物10(すなわち、3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシルメタンスルホン酸塩)の構造式の図形である。
【図2B】図2Bは、化合物10を、感染から15分後に、各々の被験動物に0、0.1mg、0.3mg、1.0mg、3.0mgおよび10mg/kg(体重)で投与したことを除いて、図1Bの場合のように、Staphylococcus aureus(Smith 株)を腹腔内感染後24時間の5匹のマウス群の生存数を示す棒グラフである。対照は、図1Bの場合と同様であった。詳細についてはテキストを参照されたい。
【図3A】図3Aは、いくつかの化合物それぞれの構造式の図形および構成基の表を示す。化合物10は、3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシルメタンスルホン酸塩であり;化合物4は、3−{4−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシルメタンスルホン酸塩であり;化合物5は、3−{4−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−8−クロロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシルであり;化合物6は、3−{4−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−8−アザ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシルであり;化合物7は、3−{4−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6,8−ジフルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシルであり;化合物8は、3−{7−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ヘプチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシルであり;化合物12は、3−{4−[1−(1−{2,4−ジフルオロフェニル}−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシルである。略語:cPrはシクロプロピルであり;Etはエチルであり;dFPhは2,4−ジフルオロフェニルである。
【図3B】図3Bは、感染から15分後に、各群のマウスに0.5mg/kg(体重)の用量の化合物10、4、5、6、8、7または12を与えたことを除いて、図1の場合のように、Staphylococcus aureus(Smith 株)を腹腔内感染後24時間の各5匹のマウス群における生存数を示す棒グラフである。対照は、図1の場合と同様であった。詳細についてはテキストを参照されたい。
Claims (39)
- 式
P−L−T
(式中、Pは、DNA鋳型の存在下において細菌DNAポリメラーゼIIICを選択的に結合し且つ阻害するセグメントであり、しかもセグメントTに連結しているものであり;Lは、不存在であり、またはセグメントPおよびTを連結する連続的直鎖状連結で1〜10個の原子を含むリンカーセグメントであり;そしてTは、分子セグメントPに連結しているセグメントであり、しかも細菌トポイソメラーゼII型を選択的に阻害するものである)
を有する化合物であって、該化合物P−L−Tが、ポリメラーゼIIICおよび細菌トポイソメラーゼII型を両方とも阻害する化合物;およびその薬学的に許容しうる塩、エステルおよび水和物。 - セグメントPが、ヌクレオシド塩基またはその類似体または誘導体である請求項1に記載の化合物。
- セグメントPが、3位によって連結したウラシル;3位によって連結したイソシトシン;7位、8位または9位によって連結したグアニン;7位、8位または9位によって連結したアデニン;7位、8位または9位によって連結した3−デアザグアニン;3位または4位によって連結した2−ピリドン;および3位または4位によって連結セグメントLに、またはLの不存在下において直接的にセグメントTに連結した2−アミノピリジンから成る群より選択される請求項2に記載の化合物。
- セグメントPが、置換されていてよいフェニルアミノまたはベンジルアミノで6位に置換されたウラシル;置換されていてよいフェニルアミノまたはベンジルアミノで6位に置換されたイソシトシン;置換されていてよいフェニルまたはベンジルでN2位上に置換されたグアニン;置換されていてよいフェニルアミノまたはベンジルアミノで2位に置換されたアデニン;および3位または4位によって連結セグメントLに、またはLの不存在下において直接的にセグメントTに連結した2−アミノピリジンから成る群より選択される請求項2に記載の化合物。
- 置換されていてよいフェニルアミノ、フェニル、ベンジルアミノまたはベンジルが、3位に低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはハロで置換されているおよび/または4位に低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはハロで置換されている、または3位および4位が連結して、飽和、不飽和または芳香族である縮合した5員または6員の炭素環式環を形成している請求項4に記載の化合物。
- 式(1)または(2)
A−Bは、細菌トポイソメラーゼII型を選択的に結合する能力を特徴とするセグメントであり;
Cは、不存在であり、または連続的直鎖状連結で1〜10個の原子を含むリンカーセグメントであり;
Gは、H、アリール、アリールアルキル、アルキル、アシル、およびアミノ保護基から成る群より選択され;
Yは、不存在であり、または低級アルキリデン、NHおよびCOから成る群より選択され;
Zは、アリールであって、アルキル、ハロ、アミノ、ニトロ、アシル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアミノ、カルボシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノおよびヘテロシクリルアミノアルキルで置換されていてよいものであり;そして
セグメントA−B−C−は、5〜10員の単環式または二環式複素環のいずれかの位置に付いていてよい)
を有する化合物;およびその薬学的に許容しうる塩、エステルおよび水和物。 - 下に示される式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)および(8)
Cは、不存在であり、または連続的直鎖状連結で1〜10個の原子を含むリンカーセグメントであり;
Gは、アルキル、アシル、およびアミノ保護基から成る群より選択され;
Vは、N、または置換基Wで置換された環炭素であり、ここにおいて、Wは、H、低級アルキルおよびハロから成る群より選択され;
Yは、不存在であり、または低級アルキリデン、NHまたはCOから成る群より選択され;
Zは、アリールであって、アルキル、ハロ、アミノ、ニトロ、アシル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアミノ、カルボシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアミノおよびヘテロシクリルアミノアルキルから成る群より選択される置換基で置換されていてよいものであり;そして場合により、
セグメントA−B−C−は、5〜10員の単環式または二環式複素環のいずれかの位置に付いている)
のいずれか一つを有する化合物;およびその薬学的に許容しうる塩、エステルおよび水和物。 - Yが、不存在またはCH2であり;そして
Zが、フェニルであって、アリール、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルキルオキシアルキル、低級アリールアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノから成る置換基、および連結された二つの隣接した位置によって形成されて、飽和、不飽和または芳香族であってよい縮合した4員、5員または6員の炭素環式環を形成する置換基の群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよいものである請求項7に記載の式(3)〜(8)のいずれか一つを有する化合物。 - Zが、フェニルであって、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシおよびアミノから成る群より独立して選択される1個または2個の置換基、および連結された二つの隣接した位置によって形成されて、飽和、不飽和または芳香族であってよい縮合した4員、5員または6員の炭素環式環を形成する置換基で置換されたものである請求項8に記載の化合物。
- Zが、フェニルであって、アリール、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルキルオキシアルキル、低級アリールアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアミノから成る群より独立して選択される置換基で3位および4位に置換されたものである請求項9に記載の化合物。
- Zが、フェニルであって、独立して選択される低級アルキル置換基で3位および4位に置換されたものである請求項10に記載の化合物。
- Zが、3−エチル、4−メチルフェニルである請求項11に記載の化合物。
- 化合物が、式(3)または(4)
(式中、YはCH2であり、そして
Zは、フェニルであって、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシおよびアミノより独立して選択される1個または2個の置換基で置換されたものである;または
二つの隣接した位置が連結されて、飽和、不飽和または芳香族であってよい縮合した4員、5員または6員の炭素環式環を形成してよい)
を有する請求項7に記載の化合物。 - 化合物が、Zが3−メチル、4−エチルフェニルである式(3)または(4)を有する請求項13に記載の化合物。
- A−Bのセグメントのピリドンがキノロンである請求項7に記載の化合物。
- キノロンが、4−キノロン−3−カルボン酸;4−ピリドン−3−カルボン酸;8−アザ−4−キノロン−3−カルボン酸;6−アザ−4−キノロン−3−カルボン酸;6,8−ジアザ−4−キノロン−3−カルボン酸;4−キナゾリノン−3−カルボン酸;それらのハロ置換された形;およびそれらのエステルから成る群より選択される請求項15に記載の化合物。
- キノロンがフルオロキノロンである請求項15に記載の化合物。
- 化合物が、式(1)〜(8)
[式中、セグメントA−B−は、下の式(9)、(10)または(11)
R1は、置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールから成る群より選択され;
R2は、置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、およびS、NおよびOより選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の4〜10員の単環式または二環式ヘテロシクリルであって、一つまたはそれを超えるアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたは天然に存在するアミノ酸残基で置換されていてよいヘテロシクリルから成る群より選択され;
R3は、N、または置換基R8で置換された環炭素であり、ここにおいて、
R8は、H、置換されていてよいアリール、置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはハロから成る群より選択され;または
R1およびR8は一緒になって、飽和、不飽和または芳香族である置換されていてよい縮合した4〜8員の複素環式または炭素環式環を形成し、ここにおいて、該複素環式環は、S、NおよびOから成る群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含み;
R4は、N、または置換基R9で置換された環炭素であり、ここにおいて、
R9は、H、置換されていてよいアリール、置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはハロから成る群より選択され;または
R2およびR9は一緒になって、飽和または不飽和または芳香族である置換されていてよい縮合した4〜8員の複素環式または炭素環式環を形成し、ここにおいて、該複素環式環は、S、NおよびOから成る群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含み;
R5は、H、ハロ、アミノ、アルキルアミノおよび低級アルキルから成る群より選択され;そして
R6は、N、または置換基R7で置換された環炭素であり、ここにおいて、
R7は、H、ハロおよび低級アルキルから成る群より選択され;または
R1およびR7は一緒になって、S、NおよびOから成る群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む置換されていてよい4〜8員の複素環を形成する)
を有するピリドンラジカルのいずれか一つである]
のいずれか一つを有する請求項7に記載の化合物。 - R8およびR9が、独立してハロである請求項18に記載の化合物。
- ハロゲンがフッ素(F)である請求項19に記載の化合物。
- 低級アルキルがメチルである請求項18に記載の化合物。
- アミノ基がNH2である請求項18に記載の化合物。
- 化合物が、(1)〜(8)
[式中、セグメントA−Bは、式(9)、(10)または(11)
(式中、XはNであり;
R1は、置換されていてよい低級アルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルから成る群より選択され;
R2は、置換されていてよいピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニル複素環であって、3〜6員の炭素環または複素環と縮合していてよいものから成る群より選択され;
R3は、N、または置換基R8で置換された環炭素であり、ここにおいて、
R8は、H、アミノ、ハロ、未置換のアリール、ハロで置換されたアリール、未置換のアルキル、ハロで置換されたアルキルから成る群より選択され;または
R1およびR8は一緒になって、飽和、不飽和または芳香族である置換されていてよい縮合した4〜6員の複素環式または炭素環式環を形成し、ここにおいて、該複素環式環は、S、NおよびOから成る群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含み;
R4は、N、または置換基R9で置換された環炭素であり、ここにおいて、
R9は、H、アミノ、ハロ、未置換のアリール、ハロで置換されたアリール、未置換のアルキル、ハロで置換されたアルキルから成る群より選択され;または
R1およびR8は一緒になって、飽和、不飽和または芳香族である置換されていてよい縮合した4〜6員の複素環式または炭素環式環を形成してよく、ここにおいて、該複素環式環は、S、NおよびOから成る群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含み;
R5は、H、ハロ、NH2および低級アルキルから成る群より選択され;そして
R6は、N、または置換基R7で置換された環炭素であり、ここにおいて、
R7は、H、ハロおよび低級アルキルから成る群より選択され;または
R1およびR7は一緒になって、S、NおよびOから成る群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む置換されていてよい5〜6員複素環を形成する)
のいずれか一つを有するピリドンラジカルである]
のいずれか一つを有する請求項18に記載の化合物。 - R8およびR9が、独立してハロである請求項23に記載の化合物。
- ハロゲンがフッ素(F)である請求項24に記載の化合物。
- R5の低級アルキルがメチルである請求項23に記載の化合物。
- 化合物が、(1)〜(8)
[式中、セグメントA−Bは、式(9)、(10)または(11)
(式中、XはNであり;
R1は、エチル、フルオロエチル、シクロプロピル、4−フルオロフェニルまたは2,4−ジフルオロフェニルから成る群より選択され;
R2は、
RaおよびRbは、各々独立して、Hおよび低級アルキルから成る群より選択され、そしてRcは、H、低級アルキル、および1〜6個のアミノ酸残基の鎖から成る群より選択され;
R3は、N、または置換基R8で置換された環炭素であり、ここにおいて、
R8は、H、ハロ、未置換のアルキル、ハロで置換されたアリール、未置換のアルキル、ハロで置換されたアルキルから成る群より選択され;
R4は、N、または置換基R9で置換された環炭素であり、ここにおいて、
R9は、H、ハロ、未置換のアルキル、ハロで置換されたアリール、未置換のアルキル、ハロで置換されたアルキルから成る群より選択され;
R5は、H、ハロ、NH2およびメチルから成る群より選択され;そして
R6は、N、または置換基R7で置換された環炭素であり、ここにおいて、
R7は、H、ハロおよび低級アルキルから成る群より選択され;または
R1およびR7は一緒になって、S、NおよびOから成る群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む置換されていてよい6員複素環を形成する)
のいずれか一つを有するピリドンラジカルである]
のいずれか一つを有する請求項18に記載の化合物。 - 3−{4−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル塩酸塩
3−{4−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシルメタンスルホン酸塩
3−{4−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−8−クロロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−8−アザ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6,8−ジフルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{7−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ヘプチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−アミノ]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシルメタンスルホン酸塩
3−{2−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]エトキシエチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−{2,4−ジフルオロフェニル}−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−{2−ヒドロキシエチル}−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−{4−フルオロフェニル}−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{5−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{5−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−8−アザ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−tert−ブチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−{2,4−ジフルオロフェニル}−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−8−メトキシ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)イソシトシン
9−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−N2−(3−エチル−4−メチルフェニル)グアニン
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル塩酸塩
3−{4−[1−(1−{エチル}−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−8−メトキシ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−{シクロプロピル}−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−8−メトキシ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[3−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)アミノメチル−1−ピロリジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[3−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)アミノメチル−1−ピロリジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[3−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)アミノメチル−1−ピロリジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−ピリジル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−ピリジル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−{2,4−ジフルオロフェニル}−3−カルボキシ−4−オキソ−6−ピリジル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[3−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)アミノメチル−1−ピロリジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)イソシトシン
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)アミノメチル−1−ピロリジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)イソシトシン
3−{4−[1−(1−{2,4−ジフルオロフェニル}−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)アミノメチル−1−ピロリジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)イソシトシン
3−{4−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−ピリジル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)イソシトシン
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−ピリジル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)イソシトシン
3−{4−[1−(1−{2,4−ジフルオロフェニル}−3−カルボキシ−4−オキソ−6−ピリジル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)イソシトシン
9−{4−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−N2−(3−エチル−4−メチルフェニル)グアニン
9−{5−[1−(1−[2,4−ジフルオロフェニル}−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ペンチル}−N2−(3−エチル−4−メチルフェニル)グアニン
9−{5−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−8−アザ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ペンチル}−N2−(3−エチル−4−メチルフェニル)グアニン
9−{5−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ペンチル}−2−(3−エチル−4−メチルアニリノ)アデニン
9−{5−[1−(1−[2,4−ジフルオロフェニル}−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ペンチル}−2−(3−エチル−4−メチルアニリノ)アデニン
9−{5−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−8−アザ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ペンチル}−2−(3−エチル−4−メチルアニリノ)アデニン
3−{5−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−8−メトキシ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{5−[1−(1−{シクロプロピル}−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−8−メトキシ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{5−[3−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)アミノメチル−1−ピロリジニル]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{5−[3−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)アミノメチル−1−ピロリジニル]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{5−[3−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)アミノメチル−1−ピロリジニル]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{5−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−ピリジル)−4−ピペラジニル]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{5−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−ピリジル)−4−ピペラジニル]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{5−[1−(1−{2,4−ジフルオロフェニル}−3−カルボキシ−4−オキソ−6−ピリジル)−4−ピペラジニル]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{5−[3−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)アミノメチル−1−ピロリジニル]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)イソシトシン
3−{5−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)アミノメチル−1−ピロリジニル]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)イソシトシン
3−{5−[1−(1−{2,4−ジフルオロフェニル}−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)アミノメチル−1−ピロリジニル]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)イソシトシン
3−{5−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−ピリジル)−4−ピペラジニル]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)イソシトシン
3−{5−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−ピリジル)−4−ピペラジニル]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)イソシトシン
3−{5−[1−(1−{2,4−ジフルオロフェニル}−3−カルボキシ−4−オキソ−6−ピリジル)−4−ピペラジニル]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)イソシトシン
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−クロロ−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3,4−ジメチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(5−インダニルアミノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−(2−メチルピペラジニル)]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6,8−ジフルオロ−7−キノリル)−4−(3−メチルピペラジニル)]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
(S)−3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6,8−ジフルオロ−7−キノリル)−4−(3−メチルピペラジニル)]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
(R)−3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6,8−ジフルオロ−7−キノリル)−4−(3−メチルピペラジニル)]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−8−メトキシ−7−キノリル)−4−(3−メチルピペラジニル)]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−{2,4−ジフルオロフェニル}−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−(3−メチル)ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
7−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−N2−(3−エチル−4−メチルフェニル)グアニン
7−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−2−(3−エチル−4−メチルアニリノ)アデニン
3−{[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]カルボキサミド}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)−2−ピリドン
3−{4−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)−2−ピリドン
3−{4−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6,8−ジアザ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{5−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−3−(1,3−ジアザビシクロノニル)]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{5−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−3−(1,3−ジアザビシクロオクチル)]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{5−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−3−(1,3−ジアザビシクロノニル)]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{5−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−3−(ピロリジニルアミノ)]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{5−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−3−(5−オキサ−1,3−ジアザビシクロノニル)]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{5−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6,8−ジフルオロ−7−キノリル)−3−(5−オキサ−1,3−ジアザビシクロノニル)]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{5−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−(1,4−ジアザビシクロオクチル)]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−3−(5−オキサ−1,3−ジアザビシクロノニル)]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{5−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6,8−ジフルオロ−7−キノリル)−3−(1,3−ジアザビシクロノニル)]ペンチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−{2,4−ジフルオロフェニル}−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−(3−メチルピペラジニル)]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
(R)−3−{4−[1−(1−{2,4−ジフルオロフェニル}−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−(3−メチルピペラジニル)]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6,8−ジフルオロ−7−キノリル)−4−(3−ヒドロキシメチルピペラジニル)]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6,8−ジフルオロ−7−キノリル)−4−(3−メチルピペラジニル)]ブチル}−6−(5−インダニルアミノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6,8−ジフルオロ−7−キノリル)−4−(3−メチルピペラジニル)]ブチル}−6−(3−クロロ−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6,8−ジフルオロ−7−キノリル)−4−(3−メチルピペラジニル)]ブチル}−6−(3,4−ジメチルアニリノ)ウラシル
(R)−3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−(3−メチルピペラジニル)]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
(R)−3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−(3−メチルピペラジニル)]ブチル}−6−(3,4−ジメチルアニリノ)ウラシル
(S)−3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−(3−メチルピペラジニル)]ブチル}−6−(3,4−ジメチルアニリノ)ウラシル
(R)−3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6,8−ジフルオロ−7−キノリル)−4−(3−メチルピペラジニル)]ブチル}−6−(3,4−ジメチルアニリノ)ウラシル
(S)−3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6,8−ジフルオロ−7−キノリル)−4−(3−メチルピペラジニル)]ブチル}−6−(3,4−ジメチルアニリノ)ウラシル
(S)−3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−(3−メチルピペラジニル)]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6,8−ジフルオロ−7−キノリル)−4−(ピペラジニル)]ブチル}−6−(3,4−ジメチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−8−メトキシ)−7−キノリル)−4−(3−メチルピペラジニル)]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6−フルオロ−8−メトキシ)−7−キノリル)−4−(3−メチルピペラジニル)]ブチル}−6−(3,4−ジメチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−6,8−ジフルオロ−7−キノリル)−4−(3−カルボキシピペラジニル)]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−アリル−3−カルボキシ−4−オキソ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
(R)−3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−7−キノリル−8−ジフルオロメトキシ)−4−(3−メチルピペラジニル)]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
(R)−3−{4−[2−(1−シクロプロピル−3−カルボキシ−4−オキソ−7−キノリル−8−ジフルオロメトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−メチルイソインドール−5−イル)]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−エチル−3−カルボキシ−4−オキソ−6,8−ジアザ−7−キノリル)−4−(3−メチルピペラジニル)]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
から成る群より選択される化合物。 - 請求項1に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
- 抗生物質、抗ウイルス性化合物、抗癌性化合物、ビタミン、微量金属およびそれらの組合せから成る群より選択される追加の化合物を更に含む請求項30に記載の組成物。
- 細菌性疾患の治療的処置を必要としている患者の細菌性疾患を治療的に処置する方法であって、該患者に、請求項30に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 細菌性疾患を予防するために患者を処置する方法であって、該患者に、請求項30に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- DNAポリメラーゼIIICの活性を阻害するまたは低下させる処置を必要としている患者のDNAポリメラーゼIIICの活性を阻害するまたは低下させる方法であって、該患者に、請求項30に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 細菌トポイソメラーゼII型の活性を阻害するまたは低下させる処置を必要としている患者の細菌トポイソメラーゼII型の活性を阻害するまたは低下させる方法であって、該患者に、請求項30に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 目的の細菌種の抗生物質耐性プロフィールを決定する方法であって、請求項1に記載の化合物を補足した成長培地で成長する目的の細菌種の細胞の能力を調べることを含む方法。
- 請求項1に記載の化合物と、細菌性疾患を処置する場合の該化合物の使用を記載している取扱説明書を含むキット。
- 請求項1に記載の化合物と、DNAポリメラーゼIIICおよび/またはトポイソメラーゼII型を阻害するための該化合物の使用を記載している取扱説明書を含むキット。
- 3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−エトキシカルボニル−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{2−[1−(1−シクロプロピル−3−ベンジルオキシカルボニル−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]エトキシエチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−エトキシカルボニル−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−アニリノウラシル
3−{4−[1−(1−{2,4−ジフルオロフェニル}−3−エトキシカルボニル−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−{2−ヒドロキシエチル}−3−エトキシカルボニル−4−オキソ−6,8−ジフルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシル
3−{4−[1−(1−{4−フルオロフェニル}−3−エトキシカルボニル−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−6−(3−エチル−4−メチルアニリノ)ウラシルおよび
9−{4−[1−(1−シクロプロピル−3−エトキシカルボニル−4−オキソ−6−フルオロ−7−キノリル)−4−ピペラジニル]ブチル}−2−(3−エチル−4−メチルアニリノ)−6−ヨードプリン
から成る群より選択される化合物。
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