KR100944645B1 - 자이라제 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

자이라제 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 프로드럭(prodrug)에 관한 것이다. 당해 화합물은 박테리아성 자이라제(gyrase) 활성의 억제제로서 유용하다. 또한, 본 발명은 포유동물에서의 박테리아 감염 치료방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 생물학적 샘플내 박테리아 양의 감소방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112003021171289-pct00072
박테리아 감염, 자이라제, 박테리아 유기체, 감수성, 치료제

Description

자이라제 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Gyrase inhibitors and compositions comprising the same}
관련 출원에 대한 전후 참조
본원은 2000년 12월 15일자로 출원된 미국 특허원 제60/256,094호 및 2001년 3월 13일자로 출원된 미국 특허원 제60/275,292호(이들은 본원에 참조로 인용되어 있음)에 대한 우선권을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 의화학 분야에 속하며, 박테리아성 자이라제(gyrase)를 억제하는 화합물 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 당해 화합물은 박테리아성 자이라제 활성의 억제제로서 유용하다. 또한, 본 발명은 포유동물에서의 박테리아 감염 치료방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 생물학적 샘플내 박테리아 양 감소방법에 관한 것이다.
발명의 배경
항생제에 대한 박테리아 내성은 오랫 동안 인지되어 왔으며, 오늘날 전세계적으로 심각한 보건 문제인 것으로 간주되고 있다. 내성으로 인해, 일부 박테리아 감염은 항생제로 치료하기가 곤란하거나 심지어 치료가 불가능하기도 하다. 이러한 문제는 스트렙토코쿠스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae)(SP), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 및 엔테로코쿠스(Enterococcus) 등의 특정 박테리아 균주에서의 다중 약물 내성이 최근 발달함에 따라 특히 심각해지고 있다. 반코마이신(vancomycin)에 내성인 엔테로코쿠스의 출현은, 반코마이신이 종전에는 이러한 감염을 치료하는 데 유일하게 효과적인 항생제였으며 다수의 감염에 대해 "최후 수단"의 약물인 것으로 간주되어 왔기 때문에, 특히 놀랍다. 엔테로코쿠스 등의 다수의 기타 약물 내성 박테리아가 치명적인 질환을 유발하지는 않으나, 내성을 유도하는 유전자가, 메티실린 내성이 이미 우세한 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 등의 보다 치명적인 유기체로 확산되지 않을까 우려된다[참조: De Clerq, et al., Current Opinion in Anti-infective Investigational Drugs, 1999, 1, 1; Levy, "The Challenge of Antibiotic Resistance", Scientific American, March, 1998].
또 다른 걱정거리는, 항생제 내성이 얼마나 신속하게 확산될 수 있을까 하는 것이다. 예를 들어, 1960년대 SP가 범세계적으로 페니실린에 민감해질 때까지, 1987년대 미국에서는 SP 균주의 0.02%만이 내성이었다. 그러나, 1995년까지, 페니실린에 대한 SP 내성은 약 7%이며 미국 일부에서는 30% 정도로 높은 것으로 보고되었다[참조: Lewis, FDA Consumer magazine(September, 1995); Gershman in The Medical Reporter, 1997].
특히, 병원은 약물 내성 유기체를 형성하고 전달하는 중심체로서 작용한다. 병원성 감염으로 알려진, 병원에서 발생하는 감염은 심각한 문제점으로 급증하고 있다. 매년 병원에서 감염된 이백만 명의 미국인들 중에서, 이들 감염 중 반 이상이 하나 이상의 항생제에 내성이다. 질환 조절 센터(Center for Disease Control)의 기록에 따르면, 1992년 박테리아 감염으로 사망한 병원 환자 13,000명 이상이 항생제 치료에 내성이었다고 한다[참조: Lewis, "The Rise of Antibiotic-Resistant Infections", FDA Consumer magazine, Sept, 1995].
약물 내성 박테리아에 대한 퇴치 필요성 및 구입 가능한 약물에 있어서의 실패 증가로 인해, 새로운 항생제를 발견하고자 하는 관심이 다시 생겨났다. 새로운 항생제를 개발하기 위한 흥미로운 전략은 DNA 복제에 필요하므로 박테리아 세포 증식 및 분할에 필요한 박테리아 효소인 DNA 자이라제를 억제하는 것이다.
자이라제는 DNA의 위상적 이성체의 상호전환을 촉매하는 효소 그룹인 토포이소머라제(topoisomerase) 중의 하나이다[참조: Kornberg and Baker, DNA Replication, 2d Ed., Chapter 12, 1992, W. H. Freeman and Co.; Drlica, Molecular Microbiology, 1992, 6, 425; Drlica and Zhao, Microbiology and Molecular Biology Reviews, 1997, 61, 377]. 자이라제 자체는 DNA 수퍼코일화(supercoiling)를 조절하고, 모체 이중체의 DNA 가닥이 복제 과정 동안 꼬이지 않을 경우에 발생하는 위상적 응력을 경감시킨다. 또한, 자이라제는 재조합에 보다 유리한 네가티브성 초나선형으로의 이완되고 밀폐된 환형 이중체 DNA의 전환을 촉매한다. 수퍼코일화 반응의 메카니즘은 DNA 영역 주변을 자이라제로 둘러싸고, 당해 영역에서 이중 가닥이 분해되고, DNA의 제2 영역을 통과하여 분해되고, 분해된 가닥들을 재결합시킴을 포함한다. 이러한 붕해 메카니즘은 II형 토포이소머라제의 특성이다. 수퍼코일화 반응은 자이라제로의 ATP 결합에 의해 유도된다. 이어서, ATP는 반응 동안 가수분해된다. 당해 ATP 결합 및 후속적인 가수분해는 활성에 필요한 DNA 결합 자이라제에서의 형태 변화를 일으킨다. 또한, DNA 수퍼코일화(또는 이완) 수준은 ATP/ADP 비율에 의존적인 것으로 밝혀졌다. ATP 부재시, 자이라제는 수퍼코일화된 DNA를 이완시킬 수 있을 뿐이다.
박테리아 DNA 자이라제는 A 서브유닛(GyrA) 2개와 B 서브유닛(GyrB) 2개로 이루어진 400kDa의 단백질 사량체이다. DNA의 결합 및 붕해는 GyrA와 관련이 있는 반면, ATP는 GyrB 단백질에 의해 결합되고 가수분해된다. GyrB는 ATPase 활성을 갖는 아미노 말단 도메인과 GyrA 및 DNA와 상호작용하는 카복시 말단 도메인으로 이루어진다. 이에 반해, 진핵성 II형 토포이소머라제는 네가티브 및 포지티브 수퍼코일을 이완시킬 수 있으나 네가티브 수퍼코일은 유도할 수 없는 단독이량체이다. 이론상으로는, 박테리아성 DNA 자이라제의 억제를 바탕으로 하는 항생제는 당해 효소에 대해 선택적일 수 있으며, 진핵성 II형 토포이소머라제에 대해 상대적으로 불활성일 수 있다.
널리 사용되는 퀴놀론 항생제는 박테리아성 DNA 자이라제를 억제한다. 퀴놀론의 예로는, 초기 화합물, 예를 들어, 날리딕산 및 옥솔린산 뿐만 아니라, 이후의 보다 강력한 플루오로퀴놀론, 예를 들어, 노르플록사신, 시프로플록사신 및 트로바플록사신이 있다. 이들 화합물은 GyrA에 결합하고 붕해된 착화합물을 안정화시켜, 전체적인 자이라제 작용을 억제하여 세포를 치사시킨다. 그러나, 약물 내성이 이들 부류의 화합물에 대한 문제점으로서 또한 인지되고 있다[참조: WHO Report,"Use of Quinolones in Food Animals and Potential Impact on Human Health", 1998]. 다른 부류의 항생제의 경우처럼 퀴놀론을 사용할 경우, 초기 화합물에 노출된 박테리아는 동일 부류의 보다 강력한 화합물에 대해 교차 내성을 종종 신속하게 발달시키기도 한다.
GyrB에 결합하는 것으로 공지되어 있는 억제제는 거의 없다. 그 예로는, 쿠마린, 노보바이오신, 쿠메르마이신 A1, 사이클로티알리딘, 시노딘 및 클레로시딘이 있다. 쿠마린은 GyrB에 매우 단단하게 결합하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 노보바이오신은 단백질과의 수소결합 및 몇몇 소수성 접촉의 망상구조를 생성한다. 노보바이오신 및 ATP는 ATP 결합 부위내에서 결합하는 것으로 보이나, 두 가지 화합물의 경계 위치에서 극소하게 중첩된다. 중첩 부분은 노보바이오신의 당 단위 및 ATP 아데닌이다[참조: Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102].
쿠마린 내성 박테리아의 경우, 가장 우세한 점 돌연변이는 쿠마린 환의 카보닐에 결합하는 표면 아르기닌 잔기[이. 콜라이(E. coli) GyrB 중의 Arg136]에서이다. 이러한 돌연변이를 갖는 효소는 보다 낮은 수퍼코일화 및 ATPase 활성을 나타내지만, 쿠마린 약물에 의한 억제에 덜 민감하기도 하다[참조: Maxwell, Mol. Microbiol., 1993, 9, 681].
자이라제 수퍼코일화의 강력한 억제제임에도 불구하고, 쿠마린은 항생제로서 널리 사용되지 않는다. 이들은 박테리아에서의 낮은 투과능, 진핵 독성 및 열악한 수용성으로 인해 통상적으로 적합하지 않다[참조: Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102]. 이러한 결점을 극복하고 바람직하게는 활성을 위한 Arg136으로의 결합에 의존하지 않는, 새롭고 효과적인 GyrB 억제제를 갖는 것이 바람직하다. 이러한 억제제는 다른 부류의 항생제를 간섭하지 않는 내성 문제에 대한 유래가 없는 한, 흥미로운 항생제 후보일 수 있다.
항생제에 대한 박테리아 내성이 중요한 공중보건 문제가 되었기 때문에, 보다 새롭고 강력한 항생제를 개발하는 것이 계속 필요시 되고 있다. 보다 특히, 박테리아 감염을 치료하기 위해 종전에는 사용되지 않았던 신규한 부류의 화합물을 나타내는 항생제가 필요하다. 이러한 화합물은, 내성 박테리아의 형성 및 전달이 우세하게 급증하는 병원에서의 병원성 감염을 치료하는 데 특히 유용할 것이다.
발명의 설명
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적 조성물이 박테리아 감염을 치료하는 데 유용한 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 한 가지 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 프로드럭(prodrug)을 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서의 박테리아 감염 치료방법에 관한 것이다.
Figure 112003021171289-pct00001
위의 화학식 I에서,
Z는 O 또는 N-R4이고,
W는 질소 또는 CRa이고,
Ra는 수소, 할로겐, -CF3, R7, -OR7 및 -N(R7)2 로부터 선택되고,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴 환이며, 당해 환은 4개 이하의 R9로 치환되거나 치환되지 않으며, R1의 오르토 위치의 R9 치환기는 R2와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 환 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 8원의 불포화 또는 부분 불포화된 융합 환을 형성할 수 있고,
R2와 R3은 각각 독립적으로 R6, 할로겐, CN, SR6, OR6, N(R6)2, NRCO2R6, NRCON (R6)2, CON(R6)2, NRCOR6, NRN(R6)2, COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 및 NRSO2R6으로부터 선택되거나, R2와 R3은 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 8원의 불포화 또는 부분 불포화된 융합 환을 형성하고,
R4는 R6, CON(R6), COR6, C02R6, COCOR 6, SO2R6, SO2N(R6)2 및 (CH2) yR2로부터 선택되고,
y는 1 내지 6이고,
R5는 R7, Ar, COAr, CON(R7)Ar, (CH2)yC02R, (CH2)yN(R7)2, C(=NR10)-N(R7)2, C(=NR10)-NRCOR, C(=S)-N(R7)2, CON(R7)2, CO2R, COR, S02R 및 SO2N(R7)2로부터 선택되고,
Ar은 5원의 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴 환이며, 당해 환은 옥소, 할로겐, CN, NO2, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, SO2R8, NHSO2NHR8 및 SO2NHR8로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고,
R은 각각 독립적으로 수소 및 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 6의 지방족 그룹으로부터 선택되고,
R6은 각각 독립적으로 R7 및 알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알콕시 및 헤테로아릴옥시알킬로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 그룹으로부터 선택되고,
R7은 각각 독립적으로 수소 및 탄소수 1 내지 6의 치환되거나 치환되지 않은 지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소 위의 2개의 R7은 질소와 함께, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하거나 형성하지 않고,
R8은 C1-C4 지방족 그룹이며, Ar의 인접한 위치의 2개의 R8, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 환은 중재 원자(intervening atom)와 함께 3 내지 6원의 융합 환을 형성할 수 있고,
R9는 각각 독립적으로 옥소, 할로겐, CN, N02, Tn(할로알킬), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, CON(R)COR6, COR6, CO2R6, CO2N(R6)2, COCOR6 , S02R6, S02N(R6)2, N(R)TnCO2R6, N(R)TnCON(R6)2, N(R)T nN(R6)2, N(R)TnNRC02R6, N(R)Tn NRCON(R6)2, N(R) TnCOR6, N(R)TnNRCOR6, N(R)TnSO2N(R 6)2, N(R)TnSO2R6, TnPO(OR7) 2, TnOPO(OR7)2, TnSP(OR7)2, TnPO(OR7)2 및 Tn NPO(OR7)2로부터 선택되고,
Q는 각각 독립적으로 선택된 C1-C3 측쇄 또는 직쇄 알킬이고,
T는 -Q- 및 -Qm-CH(Qm-R2)-로부터 선택되고,
m과 n은 각각 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고,
R10은 R7 및 Ar로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 다음과 같이 적용되어야 한다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, 작용성 그룹 라디칼은 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "지방족"은 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하나 방향족은 아닌, 직쇄, 측쇄 또는 환형 C1-C12 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, 적합한 지방족 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 직쇄, 측쇄 또는 환형의 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드, 예를 들어, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함한다. 단독으로 사용되거나 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "알킬", "알콕시", "하이드록시알킬", "알콕시알킬" 및 "알콕시카보닐"은 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 직쇄와 측쇄 둘 다를 포함한다. 단독으로 사용되거나 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 직쇄와 측쇄 둘 다를 포함한다. 단독으로 사용되거나 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하나 방향족은 아닌, 환형 C3-C12 탄화수소를 포함해야 한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미하며, 각 경우는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
용어 "헤테로원자"는 N, O 또는 S를 의미하며, 질소 및 황의 임의의 산화형과 임의의 염기성 질소의 4급화 형태를 포함한다.
본원에서 사용된 "카보사이클", "카보사이클릴" 또는 "카보사이클릭"은 3 내지 14원의 지방족 환 시스템을 의미한다. 포화되든 부분 불포화되든, 용어 "카보사이클", "카보사이클릴" 또는 "카보사이클릭"은 또한 치환되거나 치환되지 않은 환을 의미한다. 또한, 용어 "카보사이클릴" 또는 "카보사이클릭"은 데카하이드로나프틸 또는 테트라하이드로나프틸에서와 같이 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 환에 융합된 지방족 환을 포함하며, 당해 라디칼 또는 부착 지점은 지방족 환 위에 존재한다.
"아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 단독으로 사용되거나 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 5 내지 14원의 방향족 환 그룹, 예를 들어, 페닐, 벤질, 펜에틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실을 의미한다. 또한, 용어 "아릴"은 치환되거나 치환되지 않은 환을 의미한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호 가변적으로 사용될 수 있다. 또한, "아릴"은, 방향족 환이 하나 이상의 환에 융합되어 있는 폴리사이클릭 방향족 융합 환 시스템을 포함한다. 그 예로는, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실이 있다. 또한, 본원에서 사용된 용어 "아릴"의 범주내에는 방향족 환이 하나 이상의 비방향족 환, 예를 들어, 인다닐, 펜안트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸에 융합되어 있는 그룹이 포함되며, 당해 라디칼 또는 부착 지점은 방향족 환 위에 존재한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 5 내지 14원, 바람직하게는 5 내지 10원의 비방향족 환 시스템을 포함하며, 하나 이상의 환 탄소, 바람직하게는 1 내지 4개의 환 탄소는 각각 N, O 또는 S 등의 헤테로원자에 의해 대체된다. 헤테로사이클릭 환의 예로는, 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, (1-치환된)-2-옥소-벤즈이미다졸-3-일, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 4-모르폴리닐, 2-티오모르폴리닐, 3-티오모르폴리닐, 4-티 오모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 4-티아졸리디닐, 디아졸로닐, N-치환된 디아졸로닐, 1-프탈리미디닐, 벤족사닐, 벤조피롤리디닐, 벤조피페리디닐, 벤족솔라닐, 벤조티올라닐 및 벤조티아닐이 있다. 또한, 본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"의 범주내에는 비방향족 헤테로원자 함유 환이 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 환, 예를 들어, 인돌리닐, 크로마닐, 펜안트리디닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐에 융합되어 있는 그룹이 포함되며, 당해 라디칼 또는 부착 지점은 비방향족 헤테로원자 함유 환 위에 존재한다. 또한, 포화되든 부분 불포화되는, 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 치환되거나 치환되지 않은 환을 지칭한다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 단독으로 사용되거나 보다 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14원의 헤테로방향족 환 그룹을 지칭한다. 헤테로아릴 환의 예로는, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 3-푸라자닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사디아졸릴, 5-옥사디아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 3-피리다지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 5-테트라졸릴, 2-트리아졸릴, 5-트리아졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 아크리디닐 또는 벤조이속사졸릴이 있다. 또한, 본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"의 범주내에는 헤테로방향족 환이 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 환에 융합되어 있는 그룹이 포함되며, 당해 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 환 위에 존재한다. 그 예로는, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린 및 피리도[3,4-d]피리미디닐이 있다. 또한, 용어 "헤테로아릴"은 치환되거나 치환되지 않은 환을 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호 가변적으로 사용될 수 있다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등 포함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등 포함) 그룹은 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 그룹의 불포화된 탄소원자 위의 적합한 치환기의 예로는, 할로겐, -R°, -OR°, -SR°, 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 보호된 OH(예: 아실옥시), 페닐(Ph), 치환된 Ph, -O(Ph), 치환된 -O(Ph), -CH2(Ph), 치환된 -CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), 치환된 -CH2CH2(PH), -NO2, -CN, -N(R°)2, -NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)2, -NR°C02R°, -NR°NR°C(O)R°, -NR°NR°C(O)N(R°)2, -NR°NR°C02R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2RO, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)N(R°)2, -S(0)2R°, -SO2N(R°) 2, -S(O)R°, -NR°SO2N(R°)2, -NR°SO2R°, -C(=S)N(R°)2, -C(=NH)-N(R°) 2, -(CH2)yNHC(O)R°또는 -(CH2)yNHC(O)CH(V-R°)(R°)[여기서, R°는 H, 치환되거나 치환되지 않은 지방 족 그룹, 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐(Ph), 치환된 Ph, -O(Ph), 치환된 -O(Ph), -CH2(Ph) 또는 치환된 -CH2(Ph)이고, y는 0 내지 6이고, V는 결합 그룹이다]를 포함한다. 지방족 그룹 또는 페닐 환 위의 치환기의 예로는, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 할로겐, 알킬, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬아미노카보닐옥시, 디알킬아미노카보닐옥시, 알콕시, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 하이드록시, 할로알콕시 또는 할로알킬이 있다.
지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환의 포화된 탄소 위의 적합한 치환기의 예로는, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화된 탄소에 대해 위에서 기재된 것들과 =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHC02(알킬), =NNHSO2(알킬) 또는 =NR*(여기서, R*는 각각 독립적으로 수소, 치환되지 않은 지방족 그룹 및 치환된 지방족 그룹으로부터 선택된다)이 있다. 지방족 그룹 위의 치환기의 예로는, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 할로겐, 알킬, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬아미노카보닐옥시, 디알킬아미노카보닐옥시, 알콕시, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 하이드록시, 할로알콕시 또는 할로알킬이 있다.
방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환의 질소 위의 적합한 치환기는 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+) 2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 및 -NR+SO2R +[여기서, R+는 H, 지방족 그룹, 치환된 지방족 그룹, 페닐(Ph), 치환된 Ph, -O(Ph), 치환된 -O(Ph), CH2(PH), 치환된 CH2(Ph) 또는 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이다]를 포함한다. 지방족 그룹 또는 페닐 환 위의 치환기의 예로는, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 할로겐, 알킬, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬아미노카보닐옥시, 디알킬아미노카보닐옥시, 알콕시, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 하이드록시, 할로알콕시 또는 할로알킬이 있다.
용어 "결합체(linker) 그룹" 또는 "결합체"는 화합물의 두 부분에 연결되어 있는 유기 잔기를 의미한다. 결합체는 전형적으로 산소 또는 황 등의 원자; -NH-, -CH2-, -C(O)- 또는 -C(O)NH- 등의 단위; 또는 알킬리덴 쇄 등의 원자 쇄로 이루어진다. 결합체의 분자량 범위는 전형적으로 약 14 내지 200이다. 결합체의 예로는, 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화된 C1-6 알킬리덴 쇄가 있으며, 당해 쇄의 1개 또는 2개의 포화된 탄소는 -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -C02-, -OC(0)-, -NHC02-, -0-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH- 또는 -NHSO2-로 대체되거나 대체되지 않는다.
용어 "알킬리덴 쇄"는 완전 포화될 수 있거나 하나 이상의 불포화 단위를 가 질 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 측쇄 탄소 쇄를 지칭한다. 임의의 치환기는 지방족 그룹에 대해 위에서 기재된 바와 같다.
치환기 또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정하거나 화학적으로 가능한 화합물을 생성하는 경우에만 허용 가능하다. 안정한 화합물 또는 화학적으로 가능한 화합물은 무수 조건하 또는 기타 화학 반응성 조건하에 1주일 이상 40℃ 이하의 온도에서 저장시킬 경우에 거의 개질되지 않는 것이다.
본 발명의 특정 화합물이 토토머형으로 존재할 수 있으며 당해 화합물의 이러한 모든 토토머형 화합물이 본 발명의 범주에 속함은 당해 기술분야의 숙련인에게 명백할 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 구조식은 또한 구조식의 모든 입체화학형, 즉 각 비대칭 중심에 대한 R 배위 및 S 배위를 포함한다. 따라서, 본 발명의 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라 거울상이성체 및 부분입체이성체 혼합물은 본 발명의 범주에 속한다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 구조식은 또한 하나 이상의 동위원소상 풍부 원소의 존재에 있어서만 차이가 나는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 듀테륨 또는 트리튬에 의한 수소의 대체 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소의 대체를 제외한 본 구조식의 화합물이 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명의 바람직한 양태는 치료학적 유효량의 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 프로드럭을 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서의 박테리아 감염 치료방법에 관한 것이다.
Figure 112003021171289-pct00002
Figure 112003021171289-pct00003
위의 화학식 Ia 및 화학식 Ib에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 위에서 정의된 바와 같다.
바람직한 R1의 예로는, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 티에닐, 피리미딜, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 피라졸-1-일, 아미노-피리미디닐, 퀴놀리닐, 아미노벤즈미다졸 및 인돌릴이 있다. 존재시, R1 아릴 또는 헤테로아릴 환 위의 바람직한 R9는 할로겐, CN, 옥소, R6, SR6, OR 6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO 2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6 )2, NO2, Tn(할로알킬), C02N(R6)2, COR6, S02R6 또는 S02N(R6)2를 포함한다. 이러한 R9 그룹의 예로 는, 이에 한정되는 것은 아니나, 피롤-2,5-디온, NR2, OR, C02H, NO2, OH, NHCOR, NHCO2R, NHCH2CO2R, NH(CH2)2NHC02R, CH2CO2R, CF3, SO2R, NHCH(CH20H)CO2H, N-S02Me-피페리디닐, SMe, NH(CH2)2NH2 및 피페리디닐이 있다.
바람직한 R2 및 R3 그룹은 할로겐, CN, C02R6, OR6 및 R6을 포함한다. 바람직한 R3 그룹의 예로는, Br, F, Cl, COOH, CN, OMe, 메틸, 에틸, t-부틸, CF3, OH 및 OBn이 있다.
바람직한 R5의 예로는, C02(지방족), C(=NH)-NH2 및 CON(R7) 2, 예를 들어, CO(피페리딘-1-일), CONHEt, CONHMe, CONH(사이클로프로필), CONH(이소프로필), CONH(프로필), CONH(피롤리디닐), CO2Et 및 CO2Me가 있다.
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 바람직한 화합물은
R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 환인 특징(a),
R2 및 R3이 각각 독립적으로 할로겐, CN, CO2R6, OR6 및 R6으로부터 선택되는 특징(b),
R5가 CO2R, COAr, COR, CON(R7)2, Ar, (CH2)yC02R 또는 (CH2)yN(R7)2인 특징(c) 및
R9가 할로겐, CN, 옥소, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Tn(할로알킬), C02N(R6)2, COR6, SO2R6 또는 S02N(R6)2인 특징(d)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징을 하나 이상, 가장 바람직하게는 모두 갖는 것들을 포함한다.
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 보다 바람직한 화합물은
R1이 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 티에닐, 피리미딜, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 피라졸-1-일, 아미노-피리미디닐, 퀴놀리닐, 아미노벤즈이미다졸 및 인돌릴로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 환인 특징(a),
R2가 수소, 알콕시, 아미노알킬 또는 할로겐인 특징(b),
R3이 수소, 알콕시, 아르알콕시 또는 할로겐인 특징(c),
R4가 수소 또는 (CH2)yR2인 특징(d),
R5가 CON(R7)2, Ar, (CH2)yC02R 또는 (CH2)yN(R7)2인 특징(e) 및
R9가 할로겐, CN, 옥소, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 또는 N(R)TnCO2R6인 특징(f)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징을 하나 이상, 가장 바람직하게는 모두 갖는 것들을 포함한다.
화학식 Ia의 선택된 화합물은 다음 표 1에 기재되어 있다.
Figure 112003021171289-pct00004
Figure 112003021171289-pct00005
Figure 112003021171289-pct00006
Figure 112003021171289-pct00007
Figure 112003021171289-pct00008
Figure 112003021171289-pct00009
Figure 112003021171289-pct00010
Figure 112003021171289-pct00011
Figure 112003021171289-pct00012
Figure 112003021171289-pct00013
Figure 112003021171289-pct00014
Figure 112003021171289-pct00015
Figure 112003021171289-pct00016
화학식 Ib의 선택된 화합물은 다음 표 2에 기재되어 있다.
Figure 112003021171289-pct00017
Figure 112003021171289-pct00018
Figure 112003021171289-pct00019
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 프로드럭에 관한 것이다.
Figure 112003021171289-pct00020
Figure 112003021171289-pct00021
위의 화학식 IIa 및 화학식 IIb에서,
W는 질소 또는 CRa이고,
Ra는 수소, 할로겐, -CF3, R7, -OR7 및 -N(R7)2 로부터 선택되고,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴 환이며, 당해 환은 4개 이하의 R9로 치환되거나 치환되지 않으며, R1의 오르토 위치의 R9 치환기는 R2와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 환 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 8원의 불포화 또는 부분 불포화된 융합 환을 형성할 수 있고,
R2와 R3은 각각 독립적으로 R6, 할로겐, CN, SR6, OR6, N(R6)2, NRC02R6, NRCON(R6)2, CON(R6)2, NRCOR6, NRN(R6)2, COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, S02N(R6)2 및 NRS02R6으로부터 선택되거나, R2와 R3은 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 8원의 불포화 또는 부분 불포화된 융합 환을 형성하고,
R4는 R6, CON(R6), COR6, CO2R6, COCOR 6, SO2R6, SO2N(R6)2 및 (CH2) yR2로부터 선택되고,
y는 1 내지 6이고,
R은 각각 독립적으로 수소 및 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 6의 지방족 그룹으로부터 선택되고,
Ar은 5원의 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴 환이며, 당해 환은 옥소, 할로겐, CN, NO2, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, SO2R8, NHSO2NHR8 및 SO2NHR8로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고,
R6은 각각 독립적으로 R7 및 알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알콕시 및 헤테로아릴옥시알킬로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 그룹으로부터 선택되고,
R7은 각각 독립적으로 수소 및 탄소수 1 내지 6의 치환되거나 치환되지 않은 지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소 위의 2개의 R7은 질소와 함께, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하거나 형성하지 않고,
R8은 C1-C4 지방족 그룹이며, Ar의 인접한 위치의 2개의 R8, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 환은 중재 원자와 함께 3 내지 6원의 융합 환을 형성할 수 있고,
R9는 각각 독립적으로 옥소, 할로겐, CN, N02, Tn(할로알킬), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, CON(R)COR6, COR6, CO2R6, CO2N(R6)2, COCOR6 , SO2R6, S02N(R6)2, N(R)TnCO2R6, N(R)TnCON(R6)2, N(R)T nN(R6)2, N(R)TnNRC02R6, N(R)Tn NRCON(R6)2, N(R)TnCOR6, N(R)TnNRCOR6, N(R)TnSO2N(R 6)2, N(R)TnSO2R6, TnPO(OR7) 2, TnOPO(OR7)2, TnSP(OR7)2, TnPO(OR7)2 및 Tn NPO(OR7)2로부터 선택되고,
Q는 각각 독립적으로 선택된 C1-C3 측쇄 또는 직쇄 알킬이고,
T는 -Q- 및 -Qm-CH(Qm-R2)-로부터 선택되고,
m과 n은 각각 독립적으로 0 및 1로부터 선택된다.
바람직한 R1의 예로는, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 2-피리딜, 3-피리 딜, 4-피리딜, 티에닐, 피리미딜, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 피라졸-1-일, 아미노-피리미디닐, 퀴놀리닐, 아미노벤즈이미다졸 및 인돌릴이 있다. 존재시, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 R1 아릴 또는 헤테로아릴 환 위의 바람직한 R9는 할로겐, CN, 옥소, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6) 2, CO2R6, CON(R)COR6 및 N(R)TnCO2R 6을 포함한다. 이러한 R9 그룹의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니나, 피롤-2,5-디온, NR2, OR, CO2H, NO2, OH, NHCOR, NHCO2R, NHCH2CO2R, NH(CH2)2NHC02R, CH2CO2R, CF3, SO2 R, NHCH(CH20H)CO2H, N-S02Me-피페리디닐, SMe, NH(CH2)2 NH2 및 피페리디닐이 있다.
바람직한 R2 및 R3 그룹은 할로겐, CN, C02R6, OR6 및 R6을 포함한다. 바람직한 R3 그룹의 예로는, Br, F, Cl, COOH, CN, OMe, 메틸, 에틸, t-부틸, CF3, OH 및 OBn이 있다.
화학식 IIa 및 화학식 IIb의 바람직한 화합물은
R1이 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 환인 특징(a),
R2 및 R3이 각각 독립적으로 할로겐, CN, CO2R6, OR6 및 R6으로부터 선택되는 특징(b) 및
R9가 할로겐, CN, 옥소, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, C02R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Tn(할로알킬), CO2N(R6)2, COR6, SO2R6 또는 S02N(R6)2인 특징(c)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징을 하나 이상, 가장 바람직하게는 모두 갖는 것들을 포함한다.
화학식 IIa 및 화학식 IIb의 바람직한 화합물은
R1이 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 티에닐, 피리미딜, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 피라졸-1-일, 아미노-피리미디닐, 퀴놀리닐, 아미노벤즈이미다졸 및 인돌릴로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 환인 특징(a),
R2가 수소, 알콕시, 아미노알킬 또는 할로겐인 특징(b),
R3이 수소, 알콕시, 아르알콕시 또는 할로겐인 특징(c),
R4가 수소 또는 (CH2)yR2인 특징(d) 및
R9가 할로겐, CN, 옥소, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 또는 N(R)TnCO2R6인 특징(e)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징을 하나 이상, 가장 바람직하게는 모두 갖는 것들이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 프로드럭에 관한 것이다.
Figure 112003021171289-pct00022
Figure 112003021171289-pct00023
위의 화학식 IIIa 및 화학식 IIIb에서,
W는 질소 또는 CRa이고,
Ra는 수소, 할로겐, -CF3, R7, -OR7 및 -N(R7)2 로부터 선택되고,
환 A는 3개 이하의 R9로 치환되거나 치환되지 않으며, 환 A의 오르토 위치의 R9 치환기는 R2와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 7원의 환을 형성할 수 있고,
R2와 R3은 각각 독립적으로 R6, 할로겐, CN, SR6, OR6, N(R6)2, NRCO2R6, NRCON(R6)2, CON(R6)2, NRCOR6, NRN(R6)2, COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 및 NRS02R6으로부터 선택되거나, R2와 R3은 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 8원의 불포화 또는 부분 불포화된 융합 환을 형성하고,
R4는 R6, CON(R6), COR6, CO2R6, COCOR 6, SO2R6, SO2N(R6)2 및 (CH2) yR2로부터 선택되고,
y는 1 내지 6이고,
R5는 R7, Ar, COAr, CON(R7)Ar, (CH2)yC02R, (CH2)yN(R7)2, C(=NR10)-N(R7)2, C(=NR10)-NRCOR, C(=S)-N(R7)2, CON(R7)2, CO2R, COR, SO2R 및 S02N(R7)2로부터 선택되고,
Ar은 5원의 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴 환이며, 당해 환은 옥소, 할로겐, CN, NO2, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, SO2R8, NHSO2NHR8 및 SO2NHR8로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고,
R은 각각 독립적으로 수소 및 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 6의 지방족 그룹으로부터 선택되고,
R6은 각각 독립적으로 R7 및 알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알콕시 및 헤테로아릴옥시알킬로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 그룹으로부터 선택되고,
R7은 각각 독립적으로 수소 및 탄소수 1 내지 6의 치환되거나 치환되지 않은 지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소 위의 2개의 R7은 질소와 함께, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하거나 형성하지 않고,
R8은 C1-C4 지방족 그룹이며, Ar의 인접한 위치의 2개의 R8, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 환은 중재 원자와 함께 3 내지 6원의 융합 환을 형성할 수 있고,
R9는 각각 독립적으로 옥소, 할로겐, CN, N02, Tn(할로알킬), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, CON(R)COR6, COR6, CO2R6, CO2N(R6)2, COCOR6 , SO2R6, S02N(R6)2, N(R)TnCO2R6, N(R)TnCON(R6)2, N(R)T nN(R6)2, N(R)TnNRC02R6, N(R)Tn NRCON(R6)2, N(R)TnCOR6, N(R)TnNRCOR6, N(R)TnSO2N(R 6)2, N(R)TnSO2R6, TnPO(OR7) 2, TnOPO(OR7)2, TnSP(OR7)2, TnPO(OR7)2 및 Tn NPO(OR7)2로부터 선택되고,
Q는 각각 독립적으로 선택된 C1-C3 측쇄 또는 직쇄 알킬이고,
T는 -Q- 및 -Qm-CH(Qm-R2)-로부터 선택되고,
m과 n은 각각 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고,
R10은 R7 및 Ar로부터 선택된다.
존재시, 화학식 IIIa 및 화학식 IIIb의 환 A 위의 바람직한 R9는 할로겐, CN, 옥소, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6) 2, C02R6, CON(R)COR6 및 N(R)TnCO2R 6을 포함한다. 이러한 R9 그룹의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니나, 피롤-2,5-디온, NR2, OR, CO2H, N02, OH, NHCOR, NHC02R, NHCH2C02R, NH(CH2)2NHC02R, CH2CO2R, CF3, SO2 R, NHCH(CH2OH)C02H, N-SO2Me-피페리디닐, SMe, NH(CH2)2 NH2 및 피페리디닐이 있다.
바람직한 R2 및 R3 그룹은 할로겐, CN, C02R6, OR6 및 R6을 포함한다. 바람직한 R3 그룹의 예로는, Br, F, Cl, COOH, CN, OMe, 메틸, 에틸, t-부틸, CF3, OH 및 OBn이 있다.
바람직한 R5의 예로는, C02(지방족), C(=NH)-NH2 및 CON(R7) 2, 예를 들어, CO(피페리딘-1-일), CONHEt, CONHMe, CONH(사이클로프로필), CONH(이소프로필), CONH(프로필), CONH(피롤리디닐), CO2Et 및 CO2Me가 있다.
화학식 IIIa 및 화학식 IIIb의 바람직한 화합물은
R2 및 R3이 각각 독립적으로 할로겐, CN, CO2R6, OR6 및 R6으로부터 선택되는 특징(a),
R5가 C02R, COAr, COR, CON(R7)2, Ar, (CH2)yCO2R 또는 (CH2)yN(R7)2인 특징(b) 및
R9가 할로겐, CN, 옥소, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Tn(할로알킬), C02N(R6)2, COR6, S02R6 또는 S02N(R6)2인 특징(d)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징을 하나 이상, 가장 바람직하게는 모두 갖는 것들을 포함한다.
화학식 IIIa 및 화학식 IIIb의 보다 바람직한 화합물은
R2가 수소, 알콕시, 아미노알킬 또는 할로겐인 특징(a),
R3이 수소, 알콕시, 아르알콕시 또는 할로겐인 특징(b),
R4가 수소 또는 (CH2)yR2인 특징(c),
R5가 CON(R7)2, Ar, (CH2)yC02R 또는 (CH2)yN(R7)2인 특징(d) 및
R9가 할로겐, CN, 옥소, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 또는 N(R)TnCO2R6인 특징(e)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징을 하나 이상, 가장 바람직하게는 모두 갖는 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다음 반응식 I 내지 반응식 VII에 의해 예시되는 바와 같이, 유사한 화합물에 대해 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지되어 있는 방법으로 통상적으로 제조될 수 있다. 이들 화합물을 제조하는 데 사용되는 조건의 세부설명은 실시예에 기재되어 있다.
Figure 112003021171289-pct00024
시약 및 조건: (a) Ar-붕산, PdCl2(dppf), K3P04, DMF, 95℃, 18시간; (b) 40psi H2, 10% Pd/C, EtOAc; (c) ROCOC1, NaOH, H20, 0℃; (d) p-TsOH, ROH, 환류, 1시간.
화합물(2)은 DMF 중의 4-브로모-2-니트로아닐린(1)의 용액을 아릴붕산(1.2당량), 인산칼륨(1.3당량) 및 디클로로(디페닐포스피노페로센)팔라듐(0.1당량)으로 처리하여 제조한다. 수득한 혼합물을 95℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 조 생성물을 수성 후처리하여 단리시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물(2)을 수득한다. 아릴 환 위의 광범위한 치환기는 당해 반응에 허용 가능하다. 치환된 아릴 그룹 및 치환되지 않은 아릴 그룹의 적합한 예로는, 이에 한정되는 것은 아니나, 상기 표 1에 기재된 것들이 있다.
화합물(3)은 에틸 아세테이트 중의 화합물(2)의 용액을 10% 탄소상 팔라듐(O.1g/mmol)으로 처리하고, 수득한 현탁액을 40psi에서 수소화시키면서, 주위 온도에서 2시간 동안 진탕시켜 제조한다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켜 화합물(3)을 수득한다.
화합물(5)은 먼저 물 속의 2-메틸-2-티오슈도우레아[화합물(4), 1당량] 및 알킬클로로포르메이트(2당량) 용액을 0℃에서 제조함으로써 제조한다. 당해 용액에 25% 수성 수산화나트륨을 1시간에 걸쳐 적가하여 pH 8에서 안정화시킨다. 이어서, 아세트산을 가하여 pH 5를 수득한 다음, 아세트산나트륨 삼수화물(1당량) 및 ROH 중의 화합물(3) 용액(1당량)을 가한다. p-톨루엔설폰산(촉매량)을 가하고, 수득한 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 수성 후처리 후, 주 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 화합물(5)을 수득한다.
Figure 112003021171289-pct00025
시약 및 조건: (a) 비스(피나콜레이토)디보론, KOAc, PdCl2(dppf), DMSO, 80℃; (b) ArBr, K3PO4, PdCl2(dppf), DMSO, 95℃.
상기 반응식 II는 화합물(2)의 대체 제조방법을 나타낸다. 출발 물질(1)(1 당량)을 DMSO 중의 비스(피나콜레이토)디보론(1.2당량), PdCl2(dppf)(0.1당량) 및 KOAc(3당량)와 합하고, 수득한 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 아릴 브로마이드(1.1당량)를 가하고, 이어서 K3PO4(3당량)과 PdCl2(dppf)(0.1당량)을 추가로 가한다. 수득한 혼합물을 95℃에서 72시간 동안 추가로 가열시킨 다음, 실온으로 냉각시킨다. 크로마토그래피로 정제하여 화합물(2)을 수득한다.
Figure 112003021171289-pct00026
시약 및 조건: (a) BrCN, THF, MeOH, 물, 실온; (b) EtNCO, THF, 환류.
예시를 위해 화합물(Ia-84)의 제조법을 사용하여, 상기 반응식 III은 화학식 IIa의 화합물을 제조하는 데 사용되는 통상의 방법을 나타낸다. 출발 물질(6)을 반응식 I에서 기재된 방법에 따라 단계 (a) 및 (b)에서 제조한다. 화합물(6)을 아세토니트릴 중의 시아노겐 브로마이드으로 실온에서 밤새 처리하여 화합물(7)을 제조한다. 후처리하여 화합물(7)을 수득한다. THF 중의 에틸 이소시아네이트로 환류하에 밤새 처리하여 화합물(7)로부터 화합물(Ia-84)을 수득한다. 조 생성물을 예비 크로마토그래피로 정제하여 화합물(Ia-84)을 수득한다.
Figure 112003021171289-pct00027
시약 및 조건: (a) EtOH, 80℃, 4시간; (b) PdCl2(dppf), K3P04, 95℃, 48시간; (c) Pd/C, H2, 50psi, 6시간; (d) 2-메틸-2-티오슈도우레아(14), EtOCOCl, 80℃, 18시간.
예시를 위해 화합물(Ia-86)의 제조법을 사용하여, 상기 반응식 IV는 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 통상의 방법을 나타낸다. 에탄올 중의 화합물(8 및 9)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하여 5-브로모-2-클로로피리미딘(8)과 N-Boc-에틸렌디아민(9)으로부터 화합물(10)을 제조한다. 화합물(12)을 반응식 II에 기재된 방법에 따라 화합물(10 및 11)로부터 제조한다. 화합물(12)을 사용하여 반응식 I의 단계 (b) 및 (c)에 따라 단계(c) 및 (d)를 통해 화합물(Ia-86)을 제조한다.
Figure 112003021171289-pct00028
시약 및 조건: (a) BrCN, THF, MeOH, 물, 실온; (b) EtOCOCl, 피리딘.
예시를 위해 화합물(Ib-1)의 제조법을 사용하여, 상기 반응식 V는 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 통상의 방법을 나타낸다. 화합물(16)을 반응식 III, 단계(a)에 기재된 방법에 따라 화합물(15)로부터 제조한다. 화합물(16)을 피리딘 중의 에틸클로로포르메이트로 처리하여 화합물(Ib-1)을 제조한다.
Figure 112003021171289-pct00029
시약 및 조건: (a) (b) EtNCO, THF, 환류.
예시를 위해 화합물(Ib-3)의 제조법을 사용하여, 상기 반응식 VI은 화학식 IIb의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 통상의 방법을 나타낸다. 화합물(16)을 반응식 III, 단계 (b)에 따라 환류하에 THF 중의 이소시아네이트로 처리하여 화합물(Ib-3)을 수득한다.
Figure 112003021171289-pct00030
시약 및 조건: (a) NaH, THF, 0℃; (b) H2(45psi), Pd-C, MeOH; (c) BrCN, MeCN, MeOH, 실온; (d) i EtNCO, DMSO, 80℃, ii NH3, MeOH, 80℃.
상기 반응식 VII은, R1이 이미다졸-1-일인 본 발명의 화합물의 통상의 제조방법을 나타낸다. 단계(a)에서, 디니트로플루오로벤젠(17)을 THF 중의 메틸-4-이미다졸카복실레이트(18)와 합하고, 0℃에서 수소화나트륨으로 처리한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고, HC1로 산성화시킨다. 상을 분리시키고, 수성 상을 톨루엔으로 세척하고, 0℃로 냉각시키고, 진한 NH40H로 염기성화시킨다. 에틸 아세테이트를 가하고, 수득한 혼합물을 교반하여 모든 고체를 용해시킨다. 상을 분리시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시킨다. 레지오이성체들의 혼합물을 분리시키고, 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 5%→20% 에탄올/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여, 목적한 첨가물(19)을 회백색 고체로서 수득한다.
화합물(19)을 사용하여 반응식 III에 대한 상기 방법과 거의 유사한 방식으로 화합물(Ia-156, Ia-157 및 Ia-170)을 제조한다.
본 발명의 바람직한 양태는 치료학적 유효량의 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 프로드럭을 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서의 박테리아 감염 치료방법에 관한 것이다.
화학식 IIa
Figure 112003021171289-pct00031
화학식 IIb
Figure 112003021171289-pct00032
위의 화학식 IIa 및 화학식 IIb에서,
W는 질소 또는 CRa이고,
Ra는 수소, 할로겐, -CF3, R7, -OR7 및 -N(R7)2 로부터 선택되고,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴 환이며, 당해 환은 4개 이하의 R9로 치환되거나 치환되지 않으며, R1의 오르토 위치의 R9 치환기는 R2와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 환 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 8원의 불포화 또는 부분 불포화된 융합 환을 형성할 수 있고,
R2와 R3은 각각 독립적으로 R6, 할로겐, CN, SR6, OR6, N(R6)2, NRCO2R6, NRCON(R6)2, CON(R6)2, NRCOR6, NRN(R6)2, COR6, CO2R6, COCOR6, S02R6, S02N(R6)2 및 NRSO2R6으로부터 선택되거나, R2와 R3은 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 8원의 불포화 또는 부분 포화된 융합 합을 형성하고,
R4는 R6, CON(R6), COR6, C02R6, COCOR 6, SO2R6, S02N(R6)2 및 (CH2) yR2로부터 선택되고,
y는 1 내지 6이고,
R은 각각 독립적으로 수소 및 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 6의 지방족 그룹으로부터 선택되고,
Ar은 5원의 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴 환이며, 당해 환은 옥소, 할로겐, CN, NO2, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, SO2R8, NHS02NHR8 및 SO2NHR8로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고,
R6은 각각 독립적으로 R7 및 알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알콕시 및 헤테로아릴옥시알킬로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 그룹으로부터 선택되고,
R7은 각각 독립적으로 수소 및 탄소수 1 내지 6의 치환되거나 치환되지 않은 지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소 위의 2개의 R7은 질소와 함께, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하거나 형성하지 않고,
R8은 C1-C4 지방족 그룹이며, Ar의 인접한 위치의 2개의 R8, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 환은 중재 원자와 함께 3 내지 6원의 융합 환을 형성할 수 있고,
R9는 각각 독립적으로 옥소, 할로겐, CN, NO2, Tn(할로알킬), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, CON(R)COR6, COR6, CO2R6, CO2N(R6)2, COCOR6, SO2R6, S02N(R6)2, N(R)TnC02R6, N(R)TnCON(R6)2, N(R)TnN(R6)2, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnNRCON(R6)2, N(R)TnCOR6, N(R)TnNRCOR6, N(R)TnS02N(R6)2, N(R)TnSO2R6, TnPO(OR7)2, TnOPO(OR7)2, TnSP(OR7)2, TnPO(OR7)2 및 TnNPO(OR7)2로부터 선택되고,
Q는 각각 독립적으로 선택된 C1-C3 측쇄 또는 직쇄 알킬이고,
T는 -Q- 및 -Qm-CH(Qm-R2)-로부터 선택되고,
m과 n은 각각 독립적으로 0 및 1로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 치료학적 유효량의 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 프로드럭을 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서의 박테리아 감염 치료방법에 관한 것이다.
화학식 IIIa
Figure 112003021171289-pct00033
화학식 IIIb
Figure 112003021171289-pct00034
위의 화학식 IIIa 및 화학식 IIIb에서,
W는 질소 또는 CRa이고,
Ra는 수소, 할로겐, -CF3, R7, -OR7 및 -N(R7)2 로부터 선택되고,
환 A는 3개 이하의 R9로 치환되거나 치환되지 않으며, 환 A의 오르토 위치의 R9 치환기는 R2와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 7원의 환을 형성할 수 있고,
R2와 R3은 각각 독립적으로 R6, 할로겐, CN, SR6, OR6, N(R6)2, NRCO2R6, NRCON(R6)2, CON(R6)2, NRCOR6, NRN(R6)2, COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, S02N(R6)2 및 NRSO2R6으로부터 선택되거나, R2와 R3은 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 8원의 불포화 또는 부분 불포화된 융합 환을 형성하고,
R4는 R6, CON(R6), COR6, CO2R6, COCOR 6, SO2R6, S02N(R6)2 및 (CH2) yR2로부터 선택되고,
y는 1 내지 6이고,
R5는 R7, Ar, COAr, CON(R7)Ar, (CH2)yC02R, (CH2)yN(R7)2, C(=NR10)-N(R7)2, C(=NR10)-NRCOR, C(=S)-N(R7)2, CON(R7)2, CO2R, COR, S02R 및 S02N(R7)2로부터 선택되고,
Ar은 5원의 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴 환이며, 당해 환은 옥소, 할로겐, CN, NO2, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, S02R8, NHSO2NHR8 및 S02NHR8로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고,
R은 각각 독립적으로 수소 및 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 6의 지방족 그룹으로부터 선택되고,
R6은 각각 독립적으로 R7 및 알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알콕시 및 헤테로아릴옥시알킬로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 그룹으로부터 선택되고,
R7은 각각 독립적으로 수소 및 탄소수 1 내지 6의 치환되거나 치환되지 않은 지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소 위의 2개의 R7은 질소와 함께, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하거나 형성하지 않고,
R8은 C1-C4 지방족 그룹이며, Ar의 인접한 위치의 2개의 R8, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 환은 중재 원자와 함께 3 내지 6원의 융합 환을 형성할 수 있고,
R9는 각각 독립적으로 옥소, 할로겐, CN, N02, Tn(할로알킬), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, CON(R)COR6, COR6, CO2R6, CO2N(R6)2, COCOR6 , SO2R6, S02N(R6)2, N(R)TnCO2R6, N(R)TnCON(R6)2, N(R)T nN(R6)2, N(R)TnNRCO2R6, N(R)Tn NRCON(R6)2, N(R)TnCOR6, N(R)TnNRCOR6, N(R)TnSO2N(R 6)2, N(R)TnSO2R6, TnPO(OR7) 2, TnOPO(OR7)2, TnSP(OR7)2, TnPO(OR7)2 및 Tn NPO(OR7)2로부터 선택되고,
Q는 각각 독립적으로 선택된 C1-C3 측쇄 또는 직쇄 알킬이고,
T는 -Q- 및 -Qm-CH(Qm-R2)-로부터 선택되고,
m과 n은 각각 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고,
R10은 R7 및 Ar로부터 선택된다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플내 박테리아 양의 감소방법을 제공한다. 당해 방법은 생물학적 샘플을 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 또는 프로드럭과 접촉시키는 단계를 포함한다.
화학식 I
Figure 112003021171289-pct00035
위의 화학식 I에서,
Z는 O 또는 N-R4이고,
W는 질소 또는 CRa이고,
Ra는 수소, 할로겐, -CF3, R7, -OR7 및 -N(R7)2 로부터 선택되고,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴 환이며, 당해 환은 4개 이하의 R9로 치환되거나 치환되지 않으며, R1의 오르토 위치의 R9 치환기는 R2와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 환 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 8원의 불포화 또는 부분 불포화된 융합 환을 형성할 수 있고,
R2와 R3은 각각 독립적으로 R6, 할로겐, CN, SR6, OR6, N(R6)2, NRCO2R6, NRCON (R6)2, CON(R6)2, NRCOR6, NRN(R6)2, COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 및 NRSO2R6으로부터 선택되거나, R2와 R3은 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 8원의 불포화 또는 부분 불포화된 융합 환을 형성하고,
R4는 R6, CON(R6), COR6, C02R6, COCOR 6, SO2R6, SO2N(R6)2 및 (CH2) yR2로부터 선택되고,
y는 1 내지 6이고,
R5는 R7, Ar, COAr, CON(R7)Ar, (CH2)yC02R, (CH2)yN(R7)2, C(=NR10)-N(R7)2, C(=NR10)-NRCOR, C(=S)-N(R7)2, CON(R7)2, CO2R, COR, S02R 및 SO2N(R7)2로부터 선택되고,
Ar은 5원의 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴 환이며, 당해 환은 옥소, 할로겐, CN, NO2, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, SO2R8, NHSO2NHR8 및 SO2NHR8로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고,
R은 각각 독립적으로 수소 및 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 6의 지방족 그룹으로부터 선택되고,
R6은 각각 독립적으로 R7 및 알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알콕시 및 헤테로아릴옥시알킬로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 그룹으로부터 선택되고,
R7은 각각 독립적으로 수소 및 탄소수 1 내지 6의 치환되거나 치환되지 않은 지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소 위의 2개의 R7은 질소와 함께, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6원의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하거나 형성하지 않고,
R8은 C1-C4 지방족 그룹이며, Ar의 인접한 위치의 2개의 R8, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 환은 중재 원자와 함께 3 내지 6원의 융합 환을 형성할 수 있고,
R9는 각각 독립적으로 옥소, 할로겐, CN, N02, Tn(할로알킬), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, CON(R)COR6, COR6, CO2R6, CO2N(R6)2, COCOR6 , S02R6, S02N(R6)2, N(R)TnCO2R6, N(R)TnCON(R6)2, N(R)T nN(R6)2, N(R)TnNRC02R6, N(R)Tn NRCON(R6)2, N(R) TnCOR6, N(R)TnNRCOR6, N(R)TnSO2N(R 6)2, N(R)TnSO2R6, TnPO(OR7) 2, TnOPO(OR7)2, TnSP(OR7)2, TnPO(OR7)2 및 Tn NPO(OR7)2로부터 선택되고,
Q는 각각 독립적으로 선택된 C1-C3 측쇄 또는 직쇄 알킬이고,
T는 -Q- 및 -Qm-CH(Qm-R2)-로부터 선택되고,
m과 n은 각각 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고,
R10은 R7 및 Ar로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생체검사 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함한다. 또한, 용어 "생물학적 샘플"은 살아 있는 유기체를 포함하며, 이때 "본 발명의 화합물을 생물학적 샘플과 접촉시킨다"라는 표현은 "당해 화합물(또는 당해 화합물을 포함하는 조성물)을 포유동물에게 투여한다"라는 표현과 동일하다.
바람직한 양태는 당해 생물학적 샘플을 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIIa, 화학식 IIIb의 화합물 또는 표 1 및 표 2에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 이러한 방법에 유용한 약제학적 조성물은 다음에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 효소 분석으로 측정된 바와 같이 자이라제의 강력한 억제제이다. 또한, 이들 화합물은 항미생물 감수성 분석에서 항미생물 활성을 갖는 것으로 나타났다. 촉매 분석과 항미생물 감수성 분석 둘 다에 사용되는 조건에 대한 세부설명은 다음 표에 기재되어 있다.
본 발명의 자이라제 억제제 또는 이의 약제학적 염은 동물 또는 사람에게 투여하기 위한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 박테리아 양을 측정 가능하게 감소시키기에 충분한 양의 자이라제 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 데 효과적인 당해 약제학적 조성물이 본 발명의 또 다른 양태이다. 본원에서 사용된 용어 "박테리아 양을 측정 가능하게 감소시킨다"라는 표현은 당해 억제제를 함유하는 샘플과 박테리아만을 함유하는 샘플 사이의 박테리아 수에서의 측정 가능한 변화를 의미한다.
항생제에 대한 박테리아 유기체의 감수성을 증가시키는 제제는 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,523,288호, 미국 특허 제5,783,561호 및 미국 특허 제6,140,306호에는, 그람 양성 및 그람 음성 박테리아의 항생제 감수성을 증가시키기 위한 살균성/투과능 증가 단백질(BPI) 사용방법이 기재되어 있다. 박테리아 유기체 외막의 투과능을 증가시키는 제제가 문헌[참조: Vaara, M. in Microbiological Reviews (1992) pp. 395-411]에 기재되어 있으며, 그람 음성 박테리아의 감수성화가 문헌[참조: Tsubery, H., et al, in J. Med. Chem. (2000) pp. 3085-3092]에 기재되어 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 위에서 기재된 바와 같으나, 항생제에 대한 박테리아 유기체의 감수성을 증가시키는 제제를 박테리아 감염 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 상기 포유동물에서의 박테리아 감염 치료방법에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 위에서 기재된 바와 같으나, 항생제에 대한 박테리아 유기체의 감수성을 증가시키는 제제를 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는, 상기 생물학적 샘플내 박테리아 양의 감소방법에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은 통상적으로 생체내 박테리아 감염을 조절하는 데 유용할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 조절될 수 있는 박테리아 유기체의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니나, 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 스트렙토코쿠스 피로제네스(Streptococcus pyrogenes), 엔테로코쿠스 피칼리스(Enterococcus fecalis), 엔테로코쿠스 파에슘(Enterococcus faecium), 클레브시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae), 엔테로박터 종(Enterobacter sps.), 프로테우스 종(Proteus sps.), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 이. 콜라이, 세라티아 마르세센스(Serratia marcesens), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 응고제 음성 스타필로코쿠스(Coag. Neg. Staph.), 헤모필루스 인푸엔자(Haemophilus infuenzae), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 마이코플라스마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae) 및 스타필로코쿠스 에피데르미티디스(Staphylococcus epidermitidis)가 있다. 따라서, 당해 조성물 및 방법은 병원성 또는 비병원성 감염의 진전, 중증도 또는 영향을 조절, 치료 또는 감소시키는 데 유용할 수 있다. 병원성 용도의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니나, 요로 감염, 폐렴, 수술 부위 감염 및 균혈증이 있다. 비병원성 용도의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니나, 요로 감염, 폐렴, 전립선염, 피부 및 연조직 감염, 복부내 감염 및 열성 호중구감소증 환자 치료가 있다.
본 발명의 화합물 이외에, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드럭이 위에서 확인된 장애를 치료 또는 예방하기 위해 당해 조성물 중에 사용될 수도 있다.
"약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드럭"은 수용체에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사물질 또는 잔사를 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 에르테르의 염 또는 기타 유도체를 의미한다. 특히 유리한 유도체 또는 프로드럭은, 이러한 화합물이 포유동물에게 (예를 들어, 경구 투여된 화합물이 혈액 속으로 보다 용이하게 흡수되도록 함으로써) 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 생체유용성을 증가시키거나 모종에 대한 생물학적 구획(예: 뇌 또는 림프계)으로의 모 화합물의 운반을 증대시키는 것들이다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드럭은, 이에 한정되는 것은 아니나, 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속염 및 설포네이트 에스테르를 포함한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 산, 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 적합한 산 염의 예로는, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 있다. 옥살산 등의 기타 산은 그 자체로는 약제학적으로 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가 염을 수득하는 데 있어 중간체로서 유용한 염을 제조하는 데 사용될 수 있다.
적합한 염기로부터 유도되는 염은 알칼리 금속(예: 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속(예: 마그네슘), 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 본원에 기재되어 있는 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화를 나타낸다. 수용성이나 지용성 또는 분산성 생성물이 이러한 4급화로 수득될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 이러한 조성물은 추가의 치료제를 임의로 포함할 수 있다. 이러한 제제는, 이에 한정되는 것은 아니나, 항생제, 소염제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 리폭시제나제 억제제, 사이토킨 길항제, 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 사이토킨, 성장 인자, 면역조절제, 프로스타글란딘 또는 항혈관과증식 화합물을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있으며 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체를 지칭한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체는, 이에 한정되는 것은 아니나, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들어, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 식물성 포화 지방산들의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 울 지방 및 자체 유화제 운반 시스템(SEDDS), 예를 들어, α-토코페롤, 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 또는 기타 유사 중합체 운반 매트릭스를 포함한다.
용어 "약제학적 유효량"은 환자에게서 박테리아 감염을 치료하거나 완화시키는 데 효과적인 양을 지칭한다. 용어 "예방학적 유효량"은 환자에게서 박테리아 감염을 예방하거나 실질적으로 경감시키는 데 효과적인 양을 지칭한다.
특정 조건 또는 치료되거나 예방될 질환 상태에 따라, 상태를 치료하거나 예방하기 위해 통상 투여되는 추가의 치료제가 본 발명의 억제제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 치료제는, 이에 한정되는 것은 아니나, 항생제, 소염제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 리폭시제나제 억제제, 사이토킨 길항제, 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 사이토킨, 성장 인자, 면역조절제, 프로스타글란딘 또는 항혈관과증식 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 생체내 박테리아 감염 수준을 조절하고 박테리아에 의해 매개되는 영향의 진전 또는 중증도를 감소시키기 위해 통상의 방식으로 사용될 수 있다. 이러한 치료방법, 이의 투여량 및 요구사안은 당해 기술분야의 숙련인들에 의해 통상의 방법 및 기술로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염 또는 질환을 겪고 있는 환자에게 감염 또는 질환의 중증도를 경감시키기에 효과적인 양을 약제학적으로 허용되는 방식으로 투여하기 위한 약제학적으로 허용되는 첨가물과 배합될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염 또는 질환으로부터 개체를 연장 시간 동안 치료 또는 보호하기 위한 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 당해 화합물은 이러한 조성물 중에 단독으로 사용되거나 약제학적 조성물에서의 효소 억제제의 통상적인 용도와 일치하는 방식으로 본 발명의 기타 화합물과 함께 사용될 수 있 다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 백신에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 첨가물과 배합될 수 있고 박테리아 감염 또는 질환으로부터 연장 시간 동안 개체를 보호하기에 예방학적으로 효과적인 양으로 투여될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 기타 항생제와 투여되어 각종 박테리아 감염으로부터 치료 또는 예방 효과를 증대시킬 수 있다. 본 발명의 화합물을 기타 제제와 병행 치료하여 투여할 경우, 이들은 환자에게 연속하여 투여되거나 동시에 투여될 수 있다, 또한, 본 발명에 따른 약제학적 또는 예방학적 조성물은 화학식 I의 화합물과 기타 치료학적 또는 예방학적 제제와의 배합물을 포함한다.
위에서 기재된 추가의 치료제는 억제제 함유 조성물로부터 다중 투여 섭생법의 일부로서 개별적으로 투여될 수 있다. 또한, 이들 제제는 단일 투여형의 일부일 수 있거나 단일 조성물 중의 억제제와 혼합될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소적, 직장내, 비강내, 구강내, 질내 또는 이식된 저장물을 통해 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 약제학적으로 허용되는 기타 비독성 담체, 좌제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우, 제형물의 pH는 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조정되어 제형화 화합물의 안정성 또는 이의 운반형을 증대시킬 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구"는 피하내, 피부내, 정맥내, 근육내, 관절내, 윤활내, 복장내, 경막내, 병변내 및 두개내 주입 또는 혼입 기술을 포함한다.
당해 약제학적 조성물은 멸균 주입 가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주입 가능 한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 당해 현탁액은 적합한 분산제나 습식제[예: 트윈(Tween) 80] 및 현탁제를 사용하여 당해 기술분야에 공지되어 있는 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 멸균 주입 가능한 제제는 비경구내 허용 가능한 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주입 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고착유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극 고착유가 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들어, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 주입제 제조에 사용되는데, 이는 이것들이 특히 폴리옥시에틸화 버젼에서 올리브유 또는 피마자유 등의 약제학적으로 허용되는 천연 오일이기 때문이다. 이들 유액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들어, 문헌[참조: Pharmacopeia Helvetica]에 기재되어 있는 것들 또는 유사 알콜을 함유할 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 이에 한정되는 것은 아니나, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 및 수용액을 포함하여 임의의 경구 허용 가능한 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상 사용되는 담체는 락토즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 전형적으로 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제가 첨가되기도 한다. 캡슐형 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토즈 및 건식 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액, 수용액 및 프로필렌 글리콜이 경구 투여되는 경우, 활성 성분이 유화 제 및 현탁제와 배합된다. 목적할 경우, 특정 감미제, 풍미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장내 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 실온에서는 고체이나 직장내 온도에서는 액체여서 직장내에서 융해되어 활성 성분을 방출시킬 수 있는 적합한 비간섭 부형제를 본 발명의 화합물과 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은, 이에 한정되는 것은 아니나, 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 국소 투여는, 특히 목적한 치료가 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우에 유용하다. 피부에 국소 적용하는 경우, 당해 약제학적 조성물은 담체 중에 현탁되거나 용해되어 있는 활성 성분을 함유하는 적합한 연고와 함께 제형화되어야 한다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는, 이에 한정되는 것은 아니나, 미네랄 유, 액체 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화용 왁스 및 물을 포함한다. 또는, 당해 약제학적 조성물은 담체 중에 현탁되거나 용해되어 있는 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림과 함께 제형화될 수 있다. 적합한 담체는, 이에 한정되는 것은 아니나, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함한다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장내 좌제에 의하거나 적합한 관장제 중에서 보다 낮은 창자관으로 국소 투여될 수도 있다. 또한, 국소 투여되는 경피내 팻취가 본 발명에 포함되기도 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비강내 에어로졸 또는 흡입기에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제제의 당해 기술분야에 익히 공지되어 있는 기술에 따라 제조되며, 식염수내 용액으로서 벤질 알콜 또는 기타 적합한 방부제, 생체유용성을 증대시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당해 기술분야에 공지되어 있는 기타 가용화제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다.
1일 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 100mg, 바람직하게는 0.5 내지 약 75mg, 가장 바람직하게는 약 1 내지 50mg 투여량의 활성 성분 화합물이 스트렙토코쿠스 뉴모니에, 스트렙토코쿠스 피오제네스, 엔테로코쿠스 피칼리스, 엔테로코쿠스 파에슘, 클레브시엘라 뉴모니에, 엔테로박터 종, 프로테우스 종, 슈도모나스 아에루기노사, 이. 콜라이, 세라티아 마르세센스, 스타필로코쿠스 아우레우스 및 응고제 음성 스타필로코쿠스 등의 박테리아에 의해 유발되는 박테리아 감염을 예방 및 치료하기 위한 단일치료에 유용하다.
전형적으로 본 발명의 약제학적 조성물은 1일 약 1 내지 5회 또는 대체로 연속 혼입으로서 투여될 수 있다. 또는, 본 발명의 조성물은 박동제 중에 투여될 수 있다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 치료로서 사용될 수 있다. 단일 투여형을 제조하기 위한 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다양할 수 있다. 전형적인 제제는 활성 화합물을 약 5 내지 약 95중량% 함유할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 제제는 활성 화합물을 약 20 내지 약 80중량% 함유한다.
본 발명의 조성물이 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와의 배합물을 포함할 경우, 당해 화합물과 추가의 제제는 모두 단일치료 섭생법으로 통상 투여되는 투여량의 약 10 내지 80%의 투여량으로 존재해야 한다.
환자의 상태가 호전될 경우, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 배합물의 유지 투여량이 필요에 따라 투여될 수 있다. 이어서, 투여량이나 투여 빈도 또는 둘 다는 증상에 관한 함수로서, 증상이 목적한 수준으로 개선되었을 경우에 호전된 상태가 유지되어 치료를 중단해야 되는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 어떠한 재발이나 질환 증상에 대해 장기간에 걸친 간헐적인 치료를 필요로 할 수 있다.
당해 숙련가들이 이해할 수 있으므로, 위에서 언급된 것보다 낮거나 높은 투여량이 요구될 수 있다. 임의의 특정 환자에게 특이적인 투여량 및 치료 섭생법은 사용될 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 통상의 일하지 상태, 성별, 식이법, 투여 시간, 배설 빈도, 약물 배합, 질환의 중증도 및 경로, 질환에 대한 환자의 처치 및 주치의의 판단을 포함하여 각종 요인에 좌우될 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본원에 기재되어 있는 임의의 화합물, 약제학적 조성물 또는 배합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아 감염 또는 질환 상태의 치료 또는 예방법을 제공한다. 본원에서 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 자이라제 B 효소에 효과적으로 결합하는 시중의 시약으로서 유용하다. 시중의 시약으로서, 본 발명의 화합물 및 이의 유도체는 박테리아성 자이라제 B 또는 이의 동족체에 대한 생화학적 분석 또는 세포 분석에서 자 이라제 B 활성을 차단하는 데 사용될 수 있거나, 유도되어 친화성 크로마토그래피용의 4면체 기질로서 안정한 수지에 결합될 수 있다. 시판 중인 자이라제 B 억제제를 특징짓는 이들 용도 및 기타 용도는 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백할 것이다.
본 발명을 보다 충분히 이해하기 위해서, 다음 실시예를 기재한다. 이들 실시예는 단지 예시를 위함이며, 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예 1
Figure 112003021171289-pct00036
4-(피리딘-3-일)-2-니트로아닐린(2):
DMF(6mL) 중의 4-브로모-2-니트로아닐린(217mg, 1mmol)의 용액에 3-피리딘 붕산(148mg, 1.2mmol), 인산칼슘(276mg, 1.3mmol) 및 디클로로 (디페닐포스피노페로센)팔라듐(75mg, 0.1mmol)을 가한다. 수득한 혼합물을 95℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(80mL)로 희석시킨다. 수득한 용액을 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 농축물을 크로마토그래피[실리카 겔, 에 틸 아세테이트:헥산 (1:3)→(1:2)]로 정제하여 화합물(2)(117mg, 54%)을 수득한다.
1H NMR (CDC13) δ8.8 (d, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.25 (br s, 2H).
실시예 2
Figure 112003021171289-pct00037
4-피리딘-3-일-벤젠-1,2-디아민(3):
에틸 아세테이트(13mL) 중의 화합물(2)(117mg, 0.54mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(51mg)을 가한다. 수득한 현탁액을 40psi 수소 기체하에 파르 수소화 장치 속에 넣어 주위 온도에서 2시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켜 화합물(2)(115mg, 정량적 수율)을 수득한다.
1H NMR (CDC13) δ8.8 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 3.25 (br s, 4H).
실시예 3
Figure 112003021171289-pct00038
(5-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-카밤산 에틸 에스테르(Ia-11):
0℃, 물(2mL) 중의 2-메틸-2-티오슈도우레아(151mg, 0.54mmol) 및 에틸클로로포르메이트(0.103mL, 1.08mmol)의 용액에 25% 수성 수산화나트륨을 1시간 동안 적가하여 pH 8에서 안정시킨다. 이어서, 충분한 아세트산을 가하여 pH 5를 수득한 다음, 아세트산나트륨 삼수화물(74mg, 0.54mmol) 및 에탄올(3mL) 중 화합물(2)(0.54mmol) 용액을 가한다. 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 가하고, 수득한 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50mL)로 희석시킨다. 유기 용액을 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 화합물(Ia-11)을 수득한다.
1H NMR (CDC13) δ9.1 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H). (M+1) 283.
실시예 4
Figure 112003021171289-pct00039
5-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일아민(7):
THF:MeOH:물(5mL:10mL:10mL) 중의 비페닐-3,4-디아민(0.99mmol)의 용액에 브롬화시아노겐(아세토니트릴 중의 5M 용액, 1.06mmol)을 가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응액을 EtOAc와 수성 수산화나트륨 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 다시 추출한다.
합한 EtOAc 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgS02로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 화합물(7)(147mg, 71%)을 회백색 고체로서 수득한다.
실시예 5
Figure 112003021171289-pct00040
1-에틸-3-(5-페닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-우레아(Ia-84):
THF(1mL) 중의 화합물(7)(40mg, 0.19mmol)의 용액에 에틸 이소시아네이트(27㎕, 0.34mmol)를 THF(0.5mL) 중의 용액으로서 가한다. 반응액을 밤새 환류로 가열한 다음, 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 화합물(Ia-84) 을 수득한다.
실시예 6
Figure 112003021171289-pct00041
[2-(5-브로모-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(10):
에탄올(10mL) 중의 5-브로모-2-클로로피리미딘(500mg), N-Boc-에틸렌디아민(496mg) 및 트리에틸아민(1mL)과의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열한다. 이어서, 반응액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 예비 HPLC(헥산:EtOAc; 60:40)로 정제하여 화합물(10)(700mg)을 백색 고체로서 수득한다.
실시예 7
Figure 112003021171289-pct00042
1-(3,4-디니트로-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 메틸 에스테르(19):
THF(5mL) 중의 1,2-디니트로-4-플루오로벤젠(325mg, 1.74mmol) 및 메틸-4-이미다졸카복실레이트(200mg, 1.59mmol)의 0℃ 교반 용액에 NaH(70mg, 1.74mmol)을 한번에 가한다. 수득한 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 톨루엔으로 희석시키고, 6N HCl로 산성화시킨다. 상을 분리하고, 수성 상을 톨루엔으로 세척하고, 0℃로 냉각시키고, 진하 NH40H로 염기성화시킨다. 에틸 아세테이트를 가하고, 수득한 혼합물을 교반하여 모든 고체를 용해시킨다. 상을 분리시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시킨다. 레지오이성체들의 혼합물을 분리시키고, 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 5%→20% 에탄올/에틸 아세테이트 구배)하여 목적한 첨가물(19)(225mg, 48%)을 회백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (500 MHz, dmso d6) : 8.41 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.5 (1H, 넓은 s); 7.28 (1H, s); 7.02 (1H, d); 3.80 (3H, s)
실시예 8
Figure 112003021171289-pct00043
1-[2-(3-에틸-우레이도)-3H-벤조이미다졸-5-일]-1H-이미다졸-4-카복실산 메틸 에스테르(Ia-156):
MeOH(10mL) 중의 화합물(19)(225mg, 0.770mmol)과 10% Pd-C(촉매량)와의 혼합물을 H2 45psi(파르 진탕기)하에 밤새 방치시킨다. 당해 혼합물을 여과시키고, 진공하에 농축시키고, MeCN 및 MEOH(5mL/5mL)로 다시 희석시키고, 실온에서 브롬화시아노겐(168mg, 1.54mmol)으로 처리한다. 수득한 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음(침전물 형성), 7N NH3-MeOH를 가하여 급냉시킨다. 조 반응액을 진공하에 농축시키고 직접 섬광 크로바토그래피(실리카 겔, 10%→35% 7N NH3-MeOH/CH2Cl2 구배)하여 순수한 아미노벤즈이미다졸을 백색 고체로서 수득한다.
정제된 아미노벤즈이미다졸을 DMSO(1mL) 중에 용해시키고, 과량의 에틸 이소시아네이트(0.5mL)로 처리하고, 3시간 동안 80℃로 가열한다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 과량의 에틸 이소시아네이트를 진공하에 제거하고, MeOH로 3회 비등시키고, MeOH(5mL)로 희석시키고, NH40H(2mL)로 처리하고, 3시간 동안 80℃로 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시키고, 물/염수(1/1)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트/에탄올(4/1)로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시키고, 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 5%→30% 2N NH3-EtOH/CH2Cl2 구배)하여, 에틸 우레아로 오염된 목적한 생성물(Ia-156)을 수득한다. 고체를 물로 분쇄하고, 여과하여 순수한 화합물(Ia-156)(115mg, 4단계에 걸쳐서 41%)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (500 MHz, dmso-d6): 11.81 (1H, br s); 9.94 (1H, br d); 8.32 (1H, br d); 8.26 (1H, br d); 7.58 (1H, br d); 7.48 (1H, m); 7.28 (1H, d); 7.12 (1H, br d); 3.78 (3H, s); 3.20 (2H, dq); 1.12 (3H, t).
실시예 9
Figure 112003021171289-pct00044
1-[2-(3-에틸-우레이도)-3H-벤조이미다졸-5-일]-1H-이미다졸-4-카복실산
1-[2-(에틸-우레이도)-3H-벤조이미다졸-5-일]-1H-이미다졸-4-카복실산(Ia-157):
6N HCl(2mL) 중의 화합물(Ia-156)(95mg, 0.289mmol)의 용액을 6시간 동안 환류시킨다. 이어서, 당해 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시키고, MeOH(2회) 및 아세톤(2회)으로 연속하여 비등시킨다. 수득한 고체를 아세톤 중에 현탁시키고, 여과시키고, 아세톤으로 세척한 다음, 헥산으로 세척하여 화합물(Ia-157)(115mg, 100%)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(500MHz, dmso-d6): 8.77 (1H, m); 8.52 (1H, m); 7.79 (1H, s); 7.72 (1H, m); 7.65 (2H, m); 5.6-4.0 (2H, br s); 3.20 (2H, dt); 1.11 (3H, t).
실시예 10
Figure 112003021171289-pct00045
DMF(1mL) 중의 화합물(Ia-157)(20mg, 0.051mmol) 및 모르폴린(0.050mL, 과량)의 용액을 실온에서 PyBrop(20mg, 과량)으로 처리한다. 수득한 혼합물을 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트:에탄올(4:1)로 희석시키고, 염수:물(1:1)로 5회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 5%→20% 2N NH3-EtOH/CH2Cl2 구배)하여 화합물(Ia-170)(13mg, 72%)을 백색 고체로서 수득한다. LRMS: 384.5(M+H)
실시예 11
본 발명자들은 상기 실시예 1 내지 6에 기재되어 있는 것 및 반응식 1 내지 6에 예시되어 있는 것들과 거의 유사한 방법으로 화학식 I의 기타 화합물을 제조하였다. 이들 화합물에 대한 특성 데이타는 다음 표 3에 요약되어 있으며, 질량 스펙트럼(M+1) 및 1H NMR 데이타를 포함한다.
1H NMR 데이타를 다음 표 3에 요약하였으며, 여기서 "Y"는 1H NMR 데이타가 입수 가능함을 가리키고 구조식과 일치하는 것으로 밝혀졌다. 화합물 번호는 표 1에서의 화합물 번호와 상응한다.
Figure 112003021171289-pct00046
Figure 112003021171289-pct00047
Figure 112003021171289-pct00048
실시예 12
자이라제 ATPase 분석
DNA 자이라제의 ATP 가수분해 활성을, ADP 생성을 피루베이트 키나제/락테이트 탈수소효소를 통해 NADH 산화반응에 커플링시킴으로써 측정한다. 당해 방법은 앞서 기재되었다[참조: Tamura and Gellert, 1990, J. Biol. Chem., 265, 21342].
ATPase 분석을 100mM TRIS pH 7.6, 1.5mM MgCl2, 및 150mM KC1을 함유하는 완충액 중, 30℃에서 수행한다. 커플링 시스템은 (최종 농도) 2.5mM 포스포엔올 피루베이트, 200μM 니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드(NADH) 1mM DTT, 30㎍/mL 피루베이트 키나제 및 10㎍/mL 락테이트 탈수소효소를 함유한다. 40nM 효소(스타필로코쿠스 아우레우스로부터의 374kDa Gyr A2B2 서브유닛) 및 최종 농도 4%로의 억제제의 DMSO 용액을 가하고, 반응 혼합물을 30℃에서 10분 동안 항온처리하도록 한다. 이어서, ATP를 0.9mM의 최종 농도로 가하여 반응을 개시하고, 340nm에서의 NADH 소멸 속도를 10분에 걸쳐 측정한다. 억제값(%)을 속도 대 농도 프로파일로부터 측정하고, 평균 이중값으로서 기록한다.
표 4는 10μM 농도에서의 자이라제 억제 활성에 대한 본 발명의 선택된 화합물의 억제 활성 결과(%)를 나타낸다. 화합물 번호는 표 1에서의 화합물 번호에 상응한다. 활성이 "A"로서 지칭되어 있는 화합물은 50% 미만의 억제값을 제공하며, 활성이 "B"로서 지칭되어 있는 화합물은 50 내지 75%의 억제값을 제공하고, 활성이 "C"로서 지칭되어 있는 화합물은 75% 이상의 억제값을 제공한다.
Figure 112003021171289-pct00049
Figure 112003021171289-pct00050
Figure 112003021171289-pct00051
실시예 13
액상 매질에서의 감수성 시험
본 발명의 화합물을 액상 매질에서의 감수성 시험으로 항미생물성 활성에 대해서도 시험한다. 이러한 분석은 이러한 수행을 관장하는 가장 최근의 NCCL 문선의 지침서 내에서 수행된다[참조: M7-A5 Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard-Fifth Edition (2000)]. 기타 문헌[참조: "Antibiotics in Laboratory Medicine" Edited by V. Lorian, Publishers. Williams and Wilkins, 1996]에는, 실험실 항미생물 시험에 있어 필수적인 수행 기술이 제공되어 있다. 필수적으로, 갓 줄무늬가 생겨진 플레이트로부터의 몇몇 이산된 박테리아 균주(3 내지 7개)를, 보다 까다로운 유기체에 적합한 경우에 보충되는 MHB 등의 적합한 부유 브로쓰 매질로 옮긴다. 이를 밤새 고밀도로 증식시킨 다음, 1천배 또는 2천배 희석시켜 1mL당 5×105 내지 5×106CFU의 주입 밀도를 수득한다. 또는, 갓 채취한 균주를 37℃에서 약 4 내지 8시간 동안 항온처리시키니, 배양물이 0.5 맥팔랜드 표준치(McFarland standard)(약 1.5×108개 세포/mL)와 동등하거나 이를 초과하고, 이를 희석시켜 위와 같이 1mL당 동일한 CFU를 생성한다. 보다 편리한 방법에서, 5가지 균주를 막대로 직접 건드리고, 저부에 크로스햇취 그로브를 함유시킨 다음, 적정량의 염수 중에 박테리아를 현탁시킴을 포함하는 시판 중인 기계 장치[공급원: 비비엘 프롬프트 시스템(BBL PROMPT System)]를 사용하여 주입물을 제조한다. 당해 세포 현탁액으로부터 적합한 주입물 세포 밀도로 희석시킨다. 시험용 브로쓰는 Ca2+ 50mg/L과 Mg2+ 25mg/L로 보충된 MHB로 이루어진다. 대조용 항생제의 표준 희석 판넬을 제조하고, NCCLS 표준 M7-A5에서와 같이 저장하며, 당해 희석액은 전형적으로 128 내지 0.015㎍/mL[2배 연속 희석에 의함]의 범위에 속한다. 시험 화합물을 용해시키고, 동일한 날에 실험을 위해 신선한 상태로 희석시키며, 위와 동일하거나 유사한 농도 범위를 사용한다. 시험 화합물 및 대조물을 다중웰 플레이트에 분배시키고, 시험 박테리아를 가하여 최종 주입물이 웰 하나당 약 5×104CFU이도록 하고, 최종 용량은 100㎕이도록 한다. 플레이트를 35℃에서 밤새(16 내지 20시간) 항온처리하고, 탁도를 육안으로 점검하거나 다중웰 플레이트 판독기로 정량한다. 종말점 최소 억제 농도(MIC)는, 시험될 미생물이 성장하지 않는 최저 약물 농도이다. 또한, 이러한 측정은 항박테리아 활성 범위가 당해 표준화 분석에 허용되는 범위내에 속함을 입증하기 위해, 상기 2개의 문헌에 기재되어 있는 적합한 표와 비교된다.
표 5는 본 발명의 선택된 화합물에 대한 MIC 분석 결과를 나타낸다. 화합물 번호는 표 1에서의 화합물 번호에 상응한다. 활성 수준이 "A"로서 지칭되어 있는 화합물은 10㎍/mL 미만의 MIC를 제공하며, 활성 수준이 "B"로서 지칭되어 있는 화합물은 10 내지 40㎍/mL의 MIC를 제공하고, 활성 수준이 "C"로서 지칭되어 있는 화합물은 40㎍/mL 이상의 MIC를 제공한다.
Figure 112003021171289-pct00052
Figure 112003021171289-pct00053
본 발명자들이 본 발명의 양태를 다수 기재하였으나, 이의 기본적인 제작은 본 발명의 생성물 및 방법을 사용하는 기타 양태를 제공하기 위해 개질될 수 있음이 명백하다.

Claims (66)

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  41. 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IIa
    Figure 112009006490507-pct00068
    화학식 IIb
    Figure 112009006490507-pct00069
    위의 화학식 IIa 및 화학식 IIb에서,
    W는 질소 또는 CRa이고,
    Ra는 수소, 할로겐, -CF3, R7, -OR7 및 -N(R7)2로부터 선택되고,
    R1은 6원 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 환이며, 당해 환은 치환되지 않거나 4개 이하의 R9로 치환되며, R1의 오르토 위치의 R9 치환기는 R2와 함께, 1개의 환 질소 헤테로원자를 갖는 6 내지 7원의 불포화 또는 부분 불포화된 융합 환을 형성할 수 있고, 당해 환은 치환되지 않거나 알킬로 치환되고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 R6, 할로겐, CN, SR6, OR6, N(R6)2, NRC02R6, NRCON(R6)2, CON(R6)2, NRCOR6, NRN(R6)2, COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, S02N(R6)2 및 NRS02R6으로부터 선택되거나, R2와 R3은 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원의 불포화 또는 부분 불포화된 융합 환을 형성하고, 당해 환은 치환되지 않거나 알킬 또는 할로겐으로 치환되고,
    R4는 R6, CON(R6), COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 및 (CH2)yR2로부터 선택되고,
    y는 1 내지 6이고,
    R은 각각 독립적으로 수소 및 탄소수 1 내지 6의 지방족 그룹으로부터 선택되고,
    R6은 각각 독립적으로 R7이거나, C1-C12 알콕시, C1-C12 하이드록시알킬, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴알킬, 6원 아릴, 5원 내지 14원 아르알킬, 5원 내지 14원 아르알콕시, 5원 내지 14원 아릴옥시알킬, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 5원 내지 14원 헤테로아르알킬, 5원 내지 14원 헤테로아르알콕시 및 5원 내지 14원 헤테로아릴옥시알킬로부터 선택되고, 당해 치환기는 치환되지 않거나 알콕시, 아릴 또는 알킬 아민으로 치환되고,
    R7은 각각 독립적으로 수소, 및 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소 위의 2개의 R7은 질소와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하거나 형성하지 않고,
    R8은 C1-C4 지방족 그룹이며, 아릴 또는 헤테로아릴 환의 인접한 위치의 2개의 R8은 중재 원자와 함께 3 내지 6원의 융합 환을 형성할 수 있고,
    R9는 각각 독립적으로 옥소, 할로겐, CN, N02, Tn(C1-C12 할로알킬), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, CON(R)COR6, COR6, CO2R6, CO2N(R6)2, COCOR6, SO2R6, S02N(R6)2, N(R)TnCO2R6, N(R)TnCON(R6)2, N(R)TnN(R6)2, N(R)TnNRC02R6, N(R)TnNRCON(R6)2, N(R)TnCOR6, N(R)TnNRCOR6, N(R)TnSO2N(R6)2, N(R)TnSO2R6, TnPO(OR7)2, TnOPO(OR7)2, TnSP(OR7)2, TnPO(OR7)2 및 TnNPO(OR7)2로부터 선택되고,
    Q는 각각 독립적으로 선택된 C1-C3 측쇄 또는 직쇄 알킬이고,
    T는 -Q- 및 -Qm-CH(Qm-R2)-로부터 선택되고,
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 및 1로부터 선택된다.
  42. 제41항에 있어서,
    R1이 6원 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 환이며, 당해 환은 치환되지 않거나 4개 이하의 R9로 치환되며, R1의 오르토 위치의 R9 치환기는 R2와 함께, 1개의 환 질소 헤테로원자를 갖는 6 내지 7원의 불포화 또는 부분 불포화된 융합 환을 형성할 수 있고, 당해 환은 치환되지 않거나 알킬로 치환되는 특징(a),
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 할로겐, CN, CO2R6, OR6 및 R6으로부터 선택되는 특징(b) 및
    R9가 할로겐, CN, 옥소, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Tn(할로알킬), C02N(R6)2, COR6, SO2R6 또는 S02N(R6)2인 특징(c)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징을 하나 이상 갖는 화합물.
  43. 삭제
  44. 제42항에 있어서,
    R1이 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 티에닐, 피리미딜, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 피라졸-1-일, 아미노-피리미디닐, 퀴놀리닐, 아미노벤즈이미다졸 및 인돌릴로부터 선택된 환이고, 당해 환은 치환되지 않거나 4개 이하의 R9로 치환되며, R1의 오르토 위치의 R9 치환기는 R2와 함께, 1개의 환 질소 헤테로원자를 갖는 6 내지 7원의 불포화 또는 부분 불포화된 융합 환을 형성할 수 있고, 당해 환은 치환되지 않거나 알킬로 치환되는 특징(a),
    R2가 수소, 알콕시, 아미노알킬 또는 할로겐인 특징(b),
    R3이 수소, 알콕시, 아르알콕시 또는 할로겐인 특징(c),
    R4가 수소 또는 (CH2)yR2인 특징(d) 및
    R9가 할로겐, CN, 옥소, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 또는 N(R)TnCO2R6인 특징(e)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징을 하나 이상 갖는 화합물.
  45. 삭제
  46. 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IIIa
    Figure 112009006490507-pct00070
    화학식 IIIb
    Figure 112009006490507-pct00071
    위의 화학식 IIIa 및 화학식 IIIb에서,
    W는 질소 또는 CRa이고,
    Ra는 수소, 할로겐, -CF3, R7, -OR7 및 -N(R7)2로부터 선택되고,
    환 A는 치환되지 않거나 3개 이하의 R9로 치환되며, R9 치환기가 환 A의 오르토 위치인 경우, R9 치환기는 R2와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 환을 형성할 수 있고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 R6, 할로겐, CN, SR6, OR6, N(R6)2, NRCO2R6, NRCON(R6)2, CON(R6)2, NRCOR6, NRN(R6)2, COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 및 NRS02R6으로부터 선택되거나, R2와 R3은 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원의 불포화 또는 부분 불포화된 융합 환을 형성하고,
    R4는 R6, CON(R6), COR6, CO2R6, COCOR6, SO2R6, SO2N(R6)2 및 (CH2)yR2로부터 선택되고,
    y는 1 내지 6이고,
    R5는 수소, 치환되지 않은 C1-C6 알킬 그룹, Ar, COAr, CON(R7)Ar, (CH2)yC02R, (CH2)yN(R7)2, C(=NR10)-N(R7)2, C(=NR10)-NRCOR, C(=S)-N(R7)2, CON(R7)2, CO2R, COR, SO2R 및 S02N(R7)2로부터 선택되거나,
    R5는 (CH2)yN(R7)2(여기서, 질소상의 두 개의 R7 그룹은 질소와 함께 1개의 질소원자를 갖는 6원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이고,
    Ar은 5원 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴 환이며, 당해 환은 치환되지 않거나, 옥소, 할로겐, CN, NO2, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, SO2R8, NHSO2NHR8 및 SO2NHR8로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되고,
    R은 각각 독립적으로 수소 및 탄소수 1 내지 6의 지방족 그룹으로부터 선택되고,
    R6은 각각 독립적으로 R7이거나, C1-C12 알콕시, C1-C12 하이드록시알킬, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴, 5원 내지 10원 헤테로사이클릴알킬, 6원 아릴, 5원 내지 14원 아르알킬, 5원 내지 14원 아르알콕시, 5원 내지 14원 아릴옥시알킬, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 5원 내지 14원 헤테로아르알킬, 5원 내지 14원 헤테로아르알콕시 및 5원 내지 14원 헤테로아릴옥시알킬로부터 선택되고,
    R7은 각각 독립적으로 수소 및 탄소수 1 내지 6의 지방족 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 질소 위의 2개의 R7은 질소와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하거나 형성하지 않고,
    R8은 C1-C4 지방족 그룹이며, Ar, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 환의 인접한 위치의 2개의 R8은 중재 원자와 함께 3 내지 6원의 융합 환을 형성할 수 있고,
    R9는 각각 독립적으로 옥소, 할로겐, CN, N02, Tn(할로알킬), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, CON(R)COR6, COR6, CO2R6, CO2N(R6)2, COCOR6, SO2R6, S02N(R6)2, N(R)TnCO2R6, N(R)TnCON(R6)2, N(R)TnN(R6)2, N(R)TnNRC02R6, N(R)TnNRCON(R6)2, N(R)TnCOR6, N(R)TnNRCOR6, N(R)TnSO2N(R6)2, N(R)TnSO2R6, TnPO(OR7)2, TnOPO(OR7)2, TnSP(OR7)2, TnPO(OR7)2 및 TnNPO(OR7)2로부터 선택되고,
    Q는 각각 독립적으로 선택된 C1-C3 측쇄 또는 직쇄 알킬이고,
    T는 -Q- 및 -Qm-CH(Qm-R2)-로부터 선택되고,
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고,
    R10은 R7 및 Ar로부터 선택된다.
  47. 제46항에 있어서,
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 할로겐, CN, CO2R6, OR6 및 R6으로부터 선택되는 특징(a),
    R5가 C02R, COAr, COR, CON(R7)2, Ar, (CH2)yCO2R 또는 (CH2)yN(R7)2[(CH2)yN(R7)2 그룹에서, 질소상의 두 개의 R7 그룹은 질소와 함께 1개의 질소원자를 갖는 6원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성한다]인 특징(b) 및
    R9가 할로겐, CN, 옥소, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6, N(R)TnCO2R6, N(R)TnNRCO2R6, N(R)TnN(R6)2, NO2, Tn(할로알킬), C02N(R6)2, COR6, S02R6 또는 S02N(R6)2인 특징(c)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징을 하나 이상 갖는 화합물.
  48. 삭제
  49. 제47항에 있어서,
    R2가 수소, 알콕시, 아미노알킬 또는 할로겐인 특징(a),
    R3이 수소, 알콕시, 아르알콕시 또는 할로겐인 특징(b),
    R4가 수소 또는 (CH2)yR2인 특징(c),
    R5가 CON(R7)2, Ar, (CH2)yC02R 또는 (CH2)yN(R7)2[(CH2)yN(R7)2 그룹에서, 질소상의 두 개의 R7 그룹은 질소와 함께 1개의 질소원자를 갖는 6원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성한다]인 특징(d) 및
    R9가 할로겐, CN, 옥소, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, CO2R6, CON(R)COR6 또는 N(R)TnCO2R6인 특징(e)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특징을 하나 이상 갖는 화합물.
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
    Figure 112008031514118-pct00073
    Figure 112008031514118-pct00074
    Figure 112008031514118-pct00075
    Figure 112008031514118-pct00076
    Figure 112008031514118-pct00077
    Figure 112008031514118-pct00078
    Figure 112008031514118-pct00079
    Figure 112008031514118-pct00080
    Figure 112008031514118-pct00081
    Figure 112008031514118-pct00082
  58. 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
    Figure 112008031514118-pct00083
    Figure 112008031514118-pct00084
  59. 유효량의 제41항, 제42항, 제44항, 제46항, 제47항, 제49항, 제57항 및 제58항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 박테리아 감염 치료용 약제학적 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 항생제, 소염제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 리폭시제나제 억제제, 사이토킨 길항제, 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 사이토킨, 성장 인자, 면역조절제, 프로스타글란딘 및 항혈관과증식 화합물로부터 선택된 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  61. 제59항에 있어서, 항생제에 대한 박테리아 유기체의 감수성을 증가시키는 제제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  62. 제60항에 있어서, 항생제에 대한 박테리아 유기체의 감수성을 증가시키는 제제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  63. 사람을 제외한 포유동물로부터 수득한 생물학적 샘플을 제41항 또는 제46항에 따르는 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 사람을 제외한 포유동물로부터 수득한 생물학적 샘플내 스타필로코쿠스 아우레우스, 엔테로코쿠스 피칼리스 또는 스트렙토코쿠스 뉴모니에 박테리아 양의 감소방법.
  64. 제63항에 있어서, 사람을 제외한 포유동물로부터 수득한 생물학적 샘플을 항생제에 대한 박테리아 유기체의 감수성을 증가시키는 제제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는, 박테리아 양의 감소방법.
  65. 사람을 제외한 포유동물로부터 수득한 생물학적 샘플을 제59항에 따르는 약제학적 조성물을 포함하는, 사람을 제외한 포유동물로부터 수득한 생물학적 샘플내 스타필로코쿠스 아우레우스, 엔테로코쿠스 피칼리스 또는 스트렙토코쿠스 뉴모니에의 억제방법.
  66. 삭제
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