PT1341769E - Inibidores de girase bacteriana e suas utilizações - Google Patents

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PT1341769E
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halogen
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optionally substituted
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Paul Charifson
Anne-Laure Grillot
Dean Stamos
Yusheng Liao
Michael Badia
Martin Trudeau
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Vertex Pharma
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Description

ΕΡ 1 341 769/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Inibidores de girase bacteriana e suas utilizações"
REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS RELACIONADOS O presente pedido reivindica prioridade relativamente ao Pedido de Patente Provisória dos EUA 60/256,094 apresentado em 15 de Dezembro, 2000, e ao Pedido de Patente Provisória dos EUA 60/275,292 apresentado em 13 de Março, 2001.
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção está no campo da quimica medicinal e refere-se a compostos, e suas composições farmacêuticas, que inibem girases bacterianas. Os compostos são úteis como inibidores da actividade de girase bacteriana. A presente invenção refere-se também à utilização destes compostos para o tratamento de infecções bacterianas em mamíferos. A presente invenção refere-se também a métodos para diminuir a carga bacteriana numa amostra biológica ex-vivo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A resistência bacteriana aos antibióticos foi há muito reconhecida, e é hoje considerada um grave problema de saúde mundial. Em resultado da resistência, algumas infecções bacterianas são difíceis de tratar com antibióticos ou mesmo intratáveis. Este problema tornou-se especialmente grave com o recente desenvolvimento de resistência a múltiplos fármacos em certas estirpes de bactérias, tais como Streptococcus pneumoniae (SP), Mycobacterium tuberculosis e Enterococcus. O surgimento de enterococos resistentes a vancomicina foi particularmente alarmante porque a vancomicina era anteriormente o único antibiótico eficaz para o tratamento desta infecção, e tinha sido considerado para muitas infecções como sendo o fármaco de "último recurso". Embora muitas outras bactérias resistentes a fármacos não causem uma doença potencialmente mortal, como os enterococos, há o receio de que os genes que induzem a resistência possam espalhar-se a organismos mais mortais tais como Staphylococcus aureus, onde a resistência a meticilina é já prevalecente (De Clerq, et al., Current Opinion in Anti-infective Investigational Drugs, 2 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 1999, 1, 1; Levy, "The Challenge of Antibiotic Resistance",
Scientific American, March, 1998).
Outra preocupação é o quão rápido se pode espalhar a resistência a antibióticos. Por exemplo, até à década de 1960 o SP era universalmente sensível à penicilina, e em 1987 apenas 0,02% das estirpes de SP nos E.U.A. eram resistentes. Contudo, em 1995 foi relatado que a resistência de SP à penicilina era de cerca de sete porcento e até 30% em algumas partes dos E.U.A. (Lewis, revista FDA Consumer (Setembro, 1995); Gershman em The Medicai Repórter, 1997).
Os hospitais, em particular, servem como centros para a formação e transmissão de organismos resistentes a fármacos. As infecções que ocorrem nos hospitais, conhecidas como infecções nosocomiais, estão a tornar-se um problema cada vez mais grave. Dos dois milhões de americanos infectados em hospitais cada ano, mais de metade destas infecções resistem a pelo menos um antibiótico. O Center for Disease Control reportou que em 1992, mais de 13 000 pacientes de hospitais morreram devido a infecções bacterianas que eram resistentes a tratamento com antibióticos (Lewis, "The Rise of Antibiotic-Resistent Infections", revista FDA Consumer, Set, 1995).
Em resultado da necessidade de combater bactérias resistentes a fármacos e do crescente insucesso dos fármacos disponíveis, tem havido um interesse ressurgente na identificação de novos antibióticos. Uma estratégia atractiva para o desenvolvimento de novos antibióticos consiste em inibir a ADN-girase, uma enzima bacteriana necessária para a replicação do ADN, e portanto, necessária para o crescimento e a divisão de células bacterianas. A actividade de girase está também associada com eventos na transcrição, reparação e recombinação do ADN. A girase é uma das topoisomerases, um grupo de enzimas que catalisam a interconversão de isómeros topológicos de ADN (veja-se genericamente, Kornberg e Baker, DNA Replication, 2d Ed., Chapter 12, 1992, W.H. Freeman and Co.; Drlica, Molecular Microbiology, 1992, 6, 425; Drlica e zhao, Microbiology and
Molecular Biology Reviews, 1997, 61, 377). A girase por si só controla o super-enrolamento do ADN e alivia a tensão 3 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ topológica que ocorre quando as cadeias de ADN de um dúplex progenitor são desenroladas durante o processo de replicação. A girase catalisa também a conversão de ADN em dúplex circular fechado relaxado, numa forma negativamente super-helicoidal que é mais favorável para a recombinação. 0 mecanismo da reacção de super-enrolamento envolve o envolvimento de girase em torno de uma região do ADN, quebrando a cadeia dupla nessa região, passando uma segunda região do ADN através da quebra, e voltando a unir as cadeias quebradas. Este mecanismo de clivagem é caracteristico de uma topoisomerase do tipo II. A reacção de super-enrolamento é conduzida pela ligação de ATP a girase. 0 ATP é então hidrolisado durante a reacção. Esta ligação e subsequente hidrólise do ATP provocam alterações conformacionais na girase ligada ao ADN que são necessárias para a sua actividade. Verificou-se também que o nivel de super-enrolamento do ADN (ou relaxação) é dependente da razão ATP/ADP. Na ausência de ATP, a girase é apenas capaz de relaxar o ADN super-enrolado. A ADN-girase bacteriana é uma proteína tetramérica de 400 quilodalton que consiste em duas subunidades A (GyrA) e duas subunidades B (GyrB). A ligação e a clivagem do ADN estão associadas à GyrA, enquanto o ATP é ligado e hidrolisado pela proteína GyrB. A GyrB consiste num domínio amino-terminal que possui a actividade de ATPase, e um domínio carboxi-terminal que interactua com a GyrA e o ADN. Pelo contrário, as topoisomerases do tipo II eucariotas são homodímeros que podem relaxar super-hélices negativas e positivas, mas não introduzem super-hélices negativas. Idealmente, um antibiótico baseado na inibição da ADN-girase bacteriana seria selectivo para esta enzima e relativamente inactivo contra as topoisomerases do tipo II eucariotas.
Os antibióticos de quinolona amplamente utilizados inibem a ADN-girase bacteriana. Os exemplos das quinolonas incluem os compostos precoces tais como ácido nalidíxico e ácido oxolínico, assim como as fluoroquinolonas tardias, mais potentes, tais como norfloxacina, ciprofloxacina e trovafloxacina. Estes compostos ligam-se à GyrA e estabilizam o complexo clivado, inibindo assim a função global da girase, conduzindo à morte celular. Contudo, a resistência a fármacos foi também reconhecida como um problema para esta classe de 4 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ compostos (WHO Report, "Use of Quinolones in Food Animais and Potential Impact on Human Health", 1998) . Com as quinolonas, tal como com outras classes de antibióticos, as bactérias expostas a compostos precoces frequentemente desenvolvem com rapidez resistência cruzada a compostos mais potentes na mesma classe.
Existem menos inibidores conhecidos que se ligam à GyrB. Os exemplos incluem as cumarinas, novobiocina e cumermicina Al, ciclotialidina, cinodina e clerocidina. Mostrou-se que as cumarinas se ligam à GyrB de forma muito firme. Por exemplo, a novobiocina forma uma rede de pontes de hidrogénio com a proteína e vários contactos hidrófobos. Embora a novobiocina e o ATP pareçam ligar-se no interior do local de ligação ao ATP, existe uma sobreposição minima na orientação da ligação dos dois compostos. As porções que se sobrepõem são a unidade de açúcar da novobiocina e a adenina do ATP (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102).
Para bactérias resistentes a cumarina, o ponto de mutação mais prevalecente é num residuo de arginina na superfície que se liga ao carbonilo do anel da cumarina (Argl36 em GyrB de E. coli) . Embora as enzimas com esta mutação apresentem menor super-enrolamento e actividade de ATPase, são também menos sensíveis à inibição por fármacos de cumarina (Maxwell, Mol. Microbiol., 1993, 9, 681).
Em WO 00/49015 descrevem-se compostos de piridina de fórmula (I)
e a sua utilização na prevenção e/ou tratamento de doenças mediadas por NOS (óxido nitrico-sintase).
Em ΕΡ 0535521A descrevem-se benzoxazoles, benzotiazoles, oxazolopiridinas e tiazolopiridinas substituídos de fórmula geral (I) 5 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ
e a sua utilização na inibição da biossintese de leucotrienos.
Em WO 00/71522 descrevem-se derivados de benzimidazole como inibidores de metionil T-ARN-sintetase e a sua utilização para o tratamento de infecções bacterianas.
Apesar se serem potentes inibidores do super-enrolamento da girase, as cumarinas não foram amplamente utilizadas como antibióticos. Geralmente não são adequadas devido à sua baixa permeabilidade em bactérias, toxicidade eucariota e fraca solubilidade em água (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102) . Seria desejável ter um novo inibidor de GyrB eficaz que ultrapassasse estas desvantagens e, preferivelmente, não baseasse a sua a actividade na ligação a Argl36. Um tal inibidor seria um atractivo candidato a antibiótico, sem história de problemas de resistência que tanto afectam outras classes de antibióticos.
Como a resistência bacteriana a antibióticos se tornou um importante problema de saúde pública, há uma necessidade continua de desenvolver novos e mais potentes antibióticos. Mais particularmente, existe uma necessidade de antibióticos que representem uma nova classe de compostos previamente não utilizada para tratar a infecção bacteriana. Estes compostos seriam particularmente úteis no tratamento de infecções nosocomiais em hospitais onde a formação e a transmissão de bactérias resistentes se está a tornar cada vez mais prevalecente.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Verificou-se agora que os compostos da presente invenção e suas composições farmacêuticas, são úteis no tratamento de infecções bacterianas. Uma concretização da presente invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula I: 6 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ η R2 R3 νΑ R5 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana num mamífero em que: Z é 0 ou N-R4; W é azoto ou CRa;
Ra é seleccionado entre hidrogénio, halogéneo, -CF3, R7, -0R7 ou -N(R7)2; R1 é um anel arilo ou heteroarilo, em que o referido anel está opcionalmente substituído com até quatro R9; em que um substituinte R9 na posição orto de R1 tomado juntamente com R2 pode formar um anel de 5-8 membros, fundido, insaturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído, possuindo 0-2 heteroátomos no anel seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre; R2 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados entre R6, halogéneo, CN, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, COR6, C02R6, COCOR6, S02R6, S02N(R6)2; ou R2 e R3 são tomados em conjunto para formar um anel de 5-8 membros, fundido, insaturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído, contendo 0-2 heteroátomos no anel seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre; R4 é seleccionado entre R6, CON(R6), COR6, C02R6, COCOR6, S02R6, S02N(R6)2 ou (CH2)yR2; y é 1-6; R5 é seleccionado entre R7, Ar, COAr, CON(R7)Ar, (CH2) yN (R7) 2, C (=NR10) -N (R7) 2, C (=S) -N (R7) 2, CON(R7)2 ou S02N(R7)2;
Ar é um anel heteroarilo, heterociclilo ou carbociclilo de cinco membros, em que o referido anel está opcionalmente substituído com até três 7 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ cada R6 substituintes seleccionados entre oxo, halogéneo, CN, no2, r8, or8, nhr8, nhcor8, nhconhr8, cor8, CONHR8, SO2R8, NHS02NHR8 ou S02NHR8; é independentemente seleccionado entre R7 ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado entre alcoxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi ou heteroariloxialquilo; cada R7 é independentemente seleccionado entre hidrogénio ou um grupo alifático opcionalmente substituído possuindo um a seis carbonos, ou dois R7 no mesmo azoto tomados juntamente com o azoto formam opcionalmente um anel heterocíclico de quatro a seis membros, saturado ou insaturado possuindo um a três heteroátomos; R8 é um grupo C1-C4 alifático, em que dois R8 em posições adjacentes de Ar ou de um anel arilo ou heteroarilo, podem ser tomados juntamente com os seus átomos intervenientes para formar um anel fundido de três a seis membros; cada R9 é independentemente seleccionado entre oxo, halogéneo, CN, N02, Tn (halogenoalquilo), R7, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, COR6, C02R6, C02N(R6)2, COCOR6, S02R6, S02N(R6)2, TnPO (OR7) 2, TnOPO (OR7) 2, TnSP(OR7)2 ou TnNPO(OR7)2 ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado entre hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi ou heteroariloxialquilo; cada Q é um alquilo C1-C3 ramificado ou linear independentemente seleccionado; T é seleccionado entre -Q- ou -Qm-CH (Qm-R2) -; cada m e n são independentemente seleccionados entre zero ou um; e R10 é seleccionado entre R7 ou Ar. Tal como aqui se utilizam, serão aplicadas as seguintes definições a menos que indicado de outro modo. Em adição, a 8 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ menos que indicado de outro modo, os radicais de grupos funcionais são seleccionados independentemente. 0 termo "alifático" como aqui se utiliza significa hidrocarbonetos C1-C12 de cadeia linear, ramificada ou cíclica, que estão completamente saturados ou que contêm uma ou mais unidades de insaturação mas que não são aromáticos. Por exemplo, os grupos alifáticos adequados incluem grupos alquilo, alcenilo, alcinilo substituídos ou não substituídos, lineares, ramificados ou cíclicos, e seus híbridos tais como (cicloalquil)alquilo, (cicloalcenil)alquilo ou (cicloalquil)alcenilo. Os termos "alquilo", "alcoxi", "hidroxialquilo", "alcoxialquilo" e "alcoxicarbonilo", utilizados sozinhos ou como parte de uma porção maior, incluem tanto cadeias lineares como ramificadas contendo um a doze átomos de carbono. Os termos "alcenilo" e "alcinilo" utilizados sozinhos ou como parte de uma porção maior incluirão tanto cadeias lineares como ramificadas contendo dois a doze átomos de carbono. 0 termo "cicloalquilo" utilizado sozinho ou como parte de uma porção maior incluirá hidrocarbonetos C3-C12 cíclicos que estão completamente saturados ou que contêm uma ou mais unidades de insaturação, mas que não são aromáticos.
Os termos "halogenoalquilo", "halogenoalcenilo" e "halogenoalcoxi" significam alquilo, alcenilo ou alcoxi, conforme o caso, substituídos com um ou mais átomos de halogéneo. 0 termo "halogéneo" significa F, Cl, Br ou I. 0 termo "heteroátomo" significa N, 0 ou S e inclui qualquer forma oxidada de azoto e enxofre, e a forma quaternizada de qualquer azoto básico.
Os termos "carbociclo", "carbociclilo" ou "carbocíclico", como aqui se utilizam, significam um sistema de anel alifático possuindo três a catorze membros. Os termos "carbociclo", "carbociclilo" ou "carbocíclico", quer saturados ou parcialmente insaturados, também se referem a anéis que estão opcionalmente substituídos. Os termos "carbociclilo" ou "carbocíclico" também incluem anéis alifáticos que estão fundidos com um ou mais anéis aromáticos ou não aromáticos, tais como deca-hidronaftilo ou tetra-hidronaftilo, onde o 9 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ radical ou ponto de fixação é no anel alifático. 0 termo "arilo" utilizado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "aralquilo", "aralcoxi" ou "ariloxialquilo", refere-se a grupos de anel aromático possuindo cinco a catorze membros, tais como fenilo, benzilo, fenetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo e 2-antracilo. 0 termo "arilo" também se refere a anéis que estão opcionalmente substituídos. 0 termo "arilo" pode ser utilizado indiferentemente com o termo "anel arilo". "Arilo" também inclui sistemas de anéis aromáticos policíclicos fundidos em que um anel aromático está fundido com um ou mais anéis. Os exemplos incluem 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo e 2-antracilo. Também está incluído no âmbito do termo "arilo", como aqui se utiliza, um grupo em que um anel aromático está fundido com um ou mais anéis não aromáticos, tal como em indanilo, fenantridinilo ou tetra-hidronaftilo, onde o radical ou ponto de fixação é no anel aromático,
Os termos "heterociclo", "heterociclilo" ou "heterocíclico" como aqui se utilizam incluem sistemas de anéis não aromáticos possuindo cinco a catorze membros, preferivelmente cinco a dez, em que um ou mais carbonos de anel, preferivelmente um a quatro, estão, cada um, substituídos por um heteroátomo tal como N, 0 ou S. Os exemplos de anéis heterocíclicos incluem 3-lH-benzimidazol-2-ona, (1-substituído)-2-oxo-benzimidazol-3-ilo, 2-tetra-hidrofuranilo, 3-tetra-hidrofuranilo, 2-tetra-hidrotiofenilo, 3-morfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 2-pirrolidinilo, 2- piperazinilo, 3- piperidinilo, diazolonilo benzoxanilo, 3- tetra-hidrotiofenilo, 2-morfolinilo, 4- morfolinilo, 2-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 3- pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4- piperidinilo, N-substituído, 1-pirrolidinilo, 1- piperazinilo, 2- piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, 1-ftalimidinilo, benzopirrolidinilo, benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo e benzotianilo. Está também incluído no âmbito dos termos "heterociclilo" ou "heterocíclico", como aqui se utilizam, um grupo em que um anel não aromático contendo heteroátomos está fundido com um ou mais anéis aromáticos ou não aromáticos, tal como em indolinilo, cromanilo, fenantridinilo ou tetra-hidroquinolinilo, onde o radical ou 10 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ ponto de fixação é no anel não aromático contendo heteroátomos. Os termos "heterociclo", "heterociclilo" ou "heterociclico", quer saturados ou parcialmente insaturados, também se referem a anéis que estão opcionalmente substituídos. O termo "heteroarilo", utilizado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "heteroaralquilo" ou "heteroarilalcoxi", refere-se a qrupos de anel heteroaromático possuindo cinco a catorze membros. Os exemplos de anéis heteroarilo incluem 2-furanilo, 3-furanilo, 3-furazanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 5-isoxazolilo, 4-oxazolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 4-pirimidilo, 4-tiazolilo, 5-triazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxazolilo, 1-pirazolilo, 3-piridilo, 5-pirimidilo, 5-tiazolilo, 2-tienilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzimidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3- pirazolilo, 4-pirazolilo, 4- piridilo, 2-pirimidilo, 3-piridazinilo, 2-tiazolilo, 5- tetrazolilo, 2-triazolilo, 3-tienilo, carbazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazolilo, benzo-oxazolilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, acridinilo ou benzo-isoxazolilo. Está também incluído no âmbito do termo "heteroarilo", como aqui se utiliza, um grupo em que um anel heteroatómico está fundido com um ou mais anéis aromáticos ou não aromáticos onde o radical ou ponto de fixação é no anel heteroaromático. Os exemplos incluem tetra-hidroquinolina, tetra-hidroisoquinolina e pirido[3,4 —d]pirimidinilo. 0 termo "heteroarilo" também se refere a anéis que estão opcionalmente substituídos. 0 termo "heteroarilo" pode ser utilizado de modo indiferente relativamente ao termo "anel heteroarilo" ou o termo "heteroaromático".
Um grupo arilo (incluindo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo e semelhantes) ou heteroarilo (incluindo heteroaralquilo e heteroarilalcoxi) pode conter um ou mais substituintes. Os exemplos de substituintes adequados no átomo de carbono insaturado de um grupo arilo, heteroarilo, aralquilo ou heteroaralquilo incluem um halogéneo, -R°, -OR°, -SR°, 1,2-metilenodioxi, 1,2-etilenodioxi, OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), Ph substituído, -O(Ph), -O(Ph) 11 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ substituído, -CH2(Ph), -CH2(Ph) -CH2CH2(Ph) substituído, -N02, substituído, -CN, —N (R°)2, -CH2CH2(Ph), -NR°C (O) R°, -NR°C(0)N(R°)2, -NRoC02R°, -NR°NRoC02R , -C (0) N (R°) 2, -NR°S02N(R°)2, -C(0)C(0)R°, -0C (0) N (R°) 2, -NR°S02R°, -NR NR C(0)R , -C(0)CH2C(0)R°, -co2r°, -S (0) 2R°, -S02N (R°) 2, -C (=S) N (R°) 2, -NR°NR°C (0) N (R°) 2 r -C (0) R°, -S (0) R°, -C(=NH)-N(R°)2, - (CH2) yNHC (0) R°, - (CH2) yNHC (0) CH (V-R°) (R°) em que R° é H, um grupo alifático substituído ou não substituído, um anel heteroarilo ou heterocíclico não substituídos, fenilo (Ph), Ph substituído, -O(Ph), -O(Ph) substituído, -CH2(Ph) ou -CH2(Ph) substituído; y é 0-6; e V é um grupo ligante. Os exemplos de substituintes no grupo alifático ou no anel fenilo incluem amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halogéneo, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, halogenoalcoxi ou halogenoalquilo.
Um grupo alifático ou um anel heterocíclico não aromático podem conter um ou mais substituintes. Os exemplos de substituintes adequados no carbono saturado de um grupo alifático ou de um anel heterocíclico não aromático incluem os acima enumerados para o carbono insaturado de um grupo arilo ou heteroarilo e os seguintes: =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(0)R*, =NNHC02(alquilo), =NNHS02(alquilo) ou =NR*, onde cada R* é independentemente seleccionado entre hidrogénio, um grupo alifático não substituído ou um grupo alifático substituído. Os exemplos de substituintes no grupo alifático incluem amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halogéneo, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, halogenoalcoxi ou halogenoalquilo.
Os substituintes adequados no azoto de um anel heterocíclico aromático ou não aromático incluem -R+, -N(R+)2, -C (0) R+, -C02R+, -C(0)C(0)R+, -C(0)CH2C(0)R+, -S02R+, -S02N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2, e -NR+S02R+; em que R+ é H, um grupo alifático, um grupo alifático substituído, fenilo (Ph), Ph substituído, -O(Ph), -O(Ph) substituído, CH2(Ph), CH2(Ph) substituído, ou um anel heteroarilo ou heterocíclico não 12 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ substituídos. Os exemplos de substituintes no grupo alifático ou no anel fenilo incluem amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halogéneo, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, halogenoalcoxi ou halogenoalquilo.
Os termos "grupo ligante" ou "ligante" significam uma porção orgânica que une duas partes de um composto. Os ligantes são tipicamente constituídos por um átomo tal como oxigénio ou enxofre, uma unidade tal como -NH-, -CH2-, -C(0)-, -C(0)NH- ou uma cadeia de átomos, tal como uma cadeia alquilideno. A massa molecular de um ligante está tipicamente na gama de cerca de 14 a 200. Os exemplos de ligantes incluem uma cadeia alquilideno Ci-6 saturada ou insaturada que opcionalmente está substituída, e em que um ou dois carbonos saturados da cadeia estão opcionalmente substituídos por -C(O)-, -0(0)0(0)-, -CONH-, -C0NHNH-, -C02-, -00(0)-, -NHC02-, -0-, -NHCONH-, -0C(0)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -S0-, -S02-, -NH-, -S02NH- ou -NHS02-. A expressão "cadeia alquilideno" refere-se a uma cadeia de carbonos linear ou ramificada, opcionalmente substituída, que pode estar completamente saturada ou ter uma ou mais unidades de insaturação. Os substituintes opcionais são os descritos acima para um grupo alifático.
Uma combinação de substituintes ou variáveis é permissível apenas se essa combinação resultar num composto estável ou quimicamente exequível. Um composto estável ou quimicamente exequível é um composto que não é substancialmente alterado quando mantido a uma temperatura de 40°C ou menos, na ausência de humidade ou outras condições quimicamente reactivas, durante pelo menos uma semana.
Será evidente para um perito na especialidade que certos compostos da presente invenção podem existir em formas tautoméricas, estando todas essas formas tautoméricas dos compostos dentro do âmbito da invenção. 13 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ A menos que de outro modo afirmado, nas estruturas aqui representadas também se pretendem incluir todas as formas estereoquimicas da estrutura; í.e., as configurações R e S para cada centro assimétrico. Portanto, isómeros estereoquimicos individuais assim como misturas enantioméricas e diastereoméricas dos presentes compostos estão dentro do âmbito da invenção. A menos que de outro modo afirmado, nas estruturas aqui representadas também se pretendem incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos enriquecidos isotopicamente. Por exemplo, compostos possuindo as presentes estruturas excepto quanto à substituição de um hidrogénio por um deutério ou tritio, ou à substituição de um carbono por um carbono enriquecido em 13C ou 14C, estão no âmbito da presente invenção.
Uma concretização preferida da presente invenção refere-se a uma utilização de um composto possuindo a fórmula Ia ou Ib:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana num mamífero em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como descrito acima.
Os exemplos de R1 preferidos incluem fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tienilo, pirimidilo, imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-l-ilo, aminopirimidinilo, quinolinilo, aminobenzimidazole e indolilo opcionalmente substituídos. 0 R9 preferido, se presente, no anel arilo ou heteroarilo R1 incluem halogéneo, CN, oxo, SR6, N(R6)2, CON(R6)2, C02R6, N02,
Tn (halogenoalquilo), C02N(R6)2, COR6, S02R6 ou S02N(R6)2. Os exemplos destes grupos R9 incluem pirrol-2,5-diona, C02H, N02, CF3, NHCH (CH2OH) C02H, N-S02Me-piperidinilo, SMe, NH(CH2)2NH2 e 14 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ piperidinilo.
Os grupos R2 e R3 preferidos incluem halogéneo, CN, C02R6, OR6 e R6. Os exemplos de grupos R3 preferidos incluem Br, F, Cl, COOH, CN, OMe, metilo, etilo, t-butilo, CF3, OH e OBn.
Os exemplos de R5 preferidos incluem C02 (alifático), C(=NH)-NH2, e CON(R7)2 tais como CO(piperidin-l-ilo), CONHEt, CONHMe, CONH(ciclopropilo), CONH(isopropilo), CONH(propilo), CONH(pirrolidinilo), C02Et e C02Me.
Os compostos de fórmula Ia e Ib preferidos incluem os que possuem uma ou mais, ou, o mais preferivelmente, todas, as caracteristicas seleccionadas entre o grupo que consiste em: (a) R1 é um anel arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos; (b) R2 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados entre halogéneo, CN, C02R6, OR6 ou R6; (C) R5 é COAr, CON(R7)2, Ar ou (CH2) yN (R7) 2; e (d) R9 é halogéneo, CN, oxo, SR6, N(R6)2, CON(R6)2, C02R6, no2, Tn(halogenoalquilo), C02n(r6)2, COR6, S02R6 ou S02n(r6)2.
Os compostos de fórmula Ia e Ib mais preferidos incluem os que possuem uma ou mais, ou, o mais preferivelmente, todas, as caracteristicas seleccionadas entre o grupo que consiste em: (a) R1 é um anel opcionalmente substituído seleccionado entre fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tienilo, pirimidilo, imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-l-ilo, aminopirimidinilo, quinolinilo, aminobenzimidazole ou indolilo; (b) R2 é hidrogénio, alcoxi, aminoalquilo ou halogéneo; (c) R3 é hidrogénio, alcoxi, aralcoxi ou halogéneo; (d) R4 é hidrogénio ou (CH2)yR2; (e) R5 é CON(R7)2, Ar ou (CH2)yN(R7) 2; e 15 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ (f) R9 é halogéneo, CN, oxo, SR6, N(R6)2, CON(R6)2 ou C02R6.
Compostos seleccionados da invenção estão apresentados na Tabela 1 adiante.
Os compostos 1-4, 7-19, 21-24, 26-27, 67, 69-72, 75-77, 80-82, 85-88, 91, 93-94, 115 e 122 de fórmula Ia e o composto 1 de fórmula Ib são compostos de referência.
Tabela 1. N. s ia- Estrutura N. s ia- Estrutura 1 IX'tf R «K. 2 ΟγγΝ Π 3 ΦχΧΗ 4 TTvnh 5 Cu» TT >-nh \—NHZ H HM 6 T JT vnh2 H 7 TIHh 8 urrv,H Xo H cf V_-= 9 UÇLn TJHti 10 11 TTVHH H 0 '— 12 -Vi T X f-ψ 0X_ 16 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 la- Estrutura 13 Τ X Vnh τ Κ Χ°\ 14 ΤΤηη V-q Η Ο ''— 15 IX 16 XX μη <K_ 17 ΤX ^ΝνΗ Τί >°ν 18 -Vi XqcViç_ Xíí^n \-o H (f U 19 Τ X 'Μ" Ia Μ- 20 I Γ^νη Ta K> 21 Λ Τ X Χ^ΗΗ 22 'VS nJOvn 1 X Vnh Ví^n >-q Η 0 N— 23 ΛΠ ^°ΙΚ 24 “Αχ m % "X 25 0-0XV Η π 26 "=< J *Λλ 27 X / ηνΛλ 28 áV. NK 0 * HN—\ HN'^^ 17 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ
Ν. 2 Ia- Estrutura N. 2 Ia- Estrutura 29 Ν=< 0 ΜΝ-^ ΗΝ—^ 30 T NH o "l-tf 31 %. 32 T> 0 33 ηοΛ0^^νΓ Η 34 H 35 Η°^ ^QcV^ Η 36 kJk^s^N Vnh- H 37 5*^A^Vl tr- 'xXXyt~ Η 38 H 39 «^VS s /- "'xcy^"" H 40 ^Yl ar- 1 H 41 víu, / 4- 42 H 43 ^TÇ^" 44 ^νΛχνΚ H 45 hcA^^S o. r~ Nnccvir" H 4 6 H 18 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ
Ν. 2 Ia- Estrutura N. 2 Ia- Estrutura 47 <V^'VN'i| 0 f- M 48 Q-vs " uYT” H 49 Xv, , ^ V-NH- H 50 V-Nh” 51 'V-NH 52 "Vr^ o nvVm V~hh H 53 Oys „ Λχ^ H 54 Y 1 o /— N'^-^S^!ís^-N >-nm ^CX?-" H 55 o~ H 56 FXX,NyN NjtA/VIl >-NH TJYNH H 57 σΥΛο:;>- H 58 jj 59 H 60 hov^GG^v-n $-»T~ H 61 αΧΧ-γ^ 0 u>r H 62 ^XvK H 63 H 6 4 / O <? χ, aT 65 Gy^ Q ur u>" H 66 H N^NyN o ^‘ít^V^V-N ^-NM~ kXr*n H 19 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ
Ν. 2 Ia- Estrutura N. 2 Ia- Estrutura 67 Vo V—ΜΗ σ Wn Μ $ \— 68 Ó^XS N M H 69 / ο 70 HN-^ ^^iTYVnh ^ g^°V_ 71 HNvA/VN ^0>τ» « ^ 72 HiNrNii 73 °tXK H \— 74 °TCXhL H \ 75 <αακ H M 76 ΑΑ-γ., 'Jxxyu H o 77 78 t /- 79 <> /- 80 «Av, YxH. H í V_ 81 yVh. H 0 ''— 82 V 20 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ
Ν. 2 Ia- Estrutura N. 2 Ia- Estrutura 83 84 85 °'04>b 86 ^An'n^,nY% H IJvv" H <f V 87 u /*L 88 -^OH. H é ^ 1 89 ar H 0 ^ 90 Ογν» TXv* t*C_ 91 92 "VS m-Vyv- V-NH H (f 93 'Τ' ,κ 94 0H H QÍV Y\ νΛύν^η 95 °XXY.r H 96 *\&ν0 H 97 Me H 98 OU^ o ,- H 21 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 99 'ϊΓ~νη 1 ΐ I 100 Η 101 N<»„v Η 102 \ Η-ί Η Γ\ 103 JI «V 104 «V 105 Ο "V.-S 106 Ύϊ \ ΝΗ “V Η 107 °qç. ν<ν·Λ 108 0 Ν^^'-ΐΓ Λ. ΊΛνη λ »ν 109 HA-v Η \ 110 V%H Η4 Η N*-\ Η Λ 22 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 111 Μ Γ\ 112 VM, Η Κ'Ν 113 % R'Γ\ 114 Ρ ΝΗ ^νη-Λ/ 115 Η 116 -Ύητι οκ ν Η 117 'Βγ\ χ_Ρ Η 118 Λ* 0 V-NH- ΤΤ^ΝΗ V^N Η 119 Γ1 °ν\ /—/ >-ΝΗ TXVn" Η 120 Λ ο V ΤΤ Άνκ k'sA’~N Η 121 Λ '0 Ρ Η 122 "ítiJ^Ccv^'r Η 123 10¾. Ύν 124 jro^, >· ^vu h Μ 125 ~°·0·<*. »(. I Νβ^\ Η N-V Η > 126 "ΊΟΧ λΧ.1 ιητ' 23 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 127 Λ Η \ 128 Β Γ\ 129 "b W-\ Η< Ν—\ Η \ 130 / “*^0. Ν~{ J Ν-\ Η Ν-ρ% Η \ 131 132 Η Η 133 ΟΧ 134 0^ζ*{ Η (fN 135 ΧΗ% Η ΙΓΝ 136 η a ν 137 Κ,Ν Λ J ρ Ν\Λ Η (Γ\ 138 % Η 24 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 139 140 Ν " ΓΝ 141 Nt, «Λγ\ 142 "ΐΓΝ 143 144 "Λ ^ Ν Λ-* 145 146 ΝΛτ. 147 ν< J Ν·^Ν -S. Η Ν·^\ Η Ν 148 /}“Sxq. 149 \ Η Η 150 Ν—Ν λ>α '^^'ΝΗ Η Ν~\ Η ^ 151 *>α vTi 152 &Ογ . "ΛΛ-^ 25 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 153 οΛ 154 X°^h hNV 155 Η Η 156 r\rX Η ^ 157 " μ"Λ 158 159 ^Λ\·γ Η Η | 160 η Η 161 "&0χχ H Η 162 ~^9xÁ ΠΤ\ 163 164 Ο CH3-M-. 165 0“0λα Η Μ 166 °-οθΜ~ 26 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 167 Η Η 168 5> O^Ur- 169 <Χ&Α Η Η 170 <V*fe. 171 172 173 R γν. 174 "^Y^jyU H M > 175 176 oq±» Η Λ 177 <><Ην 178 O OQl^ γΤ^ν-\ _ H N^\ H ^ 179 -Χ>Ό<Ζλ~. 180 181 .^ΛΑ,Λ Η Η 182 Λ 27 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ Ν. 2 Ia- Estrutura N. 2 Ia- Estrutura 183 0¾¾ j.. Η Η 184 oOy~s. '-Γ ^ 185 CrOX HO-vf λ*"νη Λ 6 186 0 0^1^ 187 188 „0-0:1,. 189 Q 0^^ 190 0 ft^NH 0 k 191 0 0^^ 192 “-Ç^O^L ΰ e^NH 193 “ k 194 o-ftx HO I O^NH^ 195 S , *) M0-< 0 ^ 196 ÇrC&c 28 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ N. 2 Ia- Estrutura N. 2 Ia- Estrutura 197 o*"1^ 198 199 «HL 200 “vOr. β )-r
Compostos seleccionados de fórmula Ib estão apresentados na Tabela 2 adiante.
Tabela 2. N. 2 Ib- Estrutura N. 2 Ib- Estrutura 1 ^1¾ o H °Ά. 2 NHj 3 0 «V 4 o H »-S 5 «V 6 °-çc. tiv 7 :\-0 8 "^cC dV, 29 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ Ν. 2 Ib- Estrutura N. 2 Ib- Estrutura 9 " sV 10 P «V 11 °·ςζ. "TV 12 /=N .Me C"Ç9. » »-\ 13 rV 14 =V 15 Η°"Η. «V 16 /\.CN 17 Ν<Λ-^ Η Ν-Λ 18 °-ç$. H »-\ 19 « 20 f\. a/COíH H 21 H 22 Η N-\ 30 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ
N.2 Ib- Estrutura ff .3 1 io Estrutura 23 N=t Mo HOjC-Vn-Y*! λΧχ 24 H N-\ 25 OH "V 26 «V 27 NHAç «V 28 H
Outra concretização da presente invenção refere-se a compostos de fórmula lia ou Iib
lia
Ilb ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: W é azoto ou CRa;
Ra é seleccionado entre hidrogénio, halogéneo, -CF3, R7, -OR7 ou -N(R7)2; R1 é um anel arilo ou heteroarilo, em que o referido anel está opcionalmente substituído com até 31 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ R2 e R3 Υ Ar cada R6 cada R7
R quatro R9; em que um substituinte R9 na posição orto de R1 tomado juntamente com R2 pode formar um anel de 5-8 membros, fundido, insaturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído, possuindo 0-2 heteroátomos no anel seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre; são, cada um, independentemente seleccionados entre R6, halogéneo, CN, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, COR6, C02R6, COCOR6, S02R6 ou S02N(R6)2; ou R2 e R3 são tomados em conjunto para formar um anel de 5-8 membros, fundido, insaturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído, contendo 0-2 heteroátomos no anel seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre; é seleccionado entre R6, CON(R6), COR6, C02R6, COCOR6, S02Rê, S02N(Rê)2 ou (CH2)yR2; é 1-6; é um anel heteroarilo, heterociclilo ou carbociclilo de cinco membros, em que o referido anel está opcionalmente substituído com até três substituintes seleccionados entre oxo, halogéneo, CN, N02, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, S02R8, NHS02NHR8 OU S02NHR8; é independentemente seleccionado entre R7 ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado entre alcoxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi ou heteroariloxialquilo; é independentemente seleccionado entre hidrogénio ou um grupo alifático opcionalmente substituído possuindo um a seis carbonos, ou dois R7 no mesmo azoto tomados juntamente com o azoto formam opcionalmente um anel heterocíclico de quatro a seis membros, saturado ou insaturado, possuindo um a três heteroátomos; é um grupo alifático C1-C4, em que dois R8 em posições adjacentes de Ar ou de um anel arilo ou heteroarilo, podem ser tomados juntamente com os seus átomos intervenientes para formar um anel 32 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ fundido de três a seis membros;
cada R
cada Q T cada m e n é independentemente seleccionado entre oxo, halogéneo, CN, N02, Tn (halogenoalquilo), R6, SR6, OR8, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, COR6 , C02R6, C02N(R6)2, COCOR6, S02R6, S02N(R6)2, TnPO(OR7)2, TnOPO(OR7)2,
TnSP (OR7) 2 OU TnNPO(OR7)2; é um alquilo Ci-C3 ramificado ou linear independentemente seleccionado; é seleccionado entre -Q- ou -Qm-CH(Qm-R2)-; e são independentemente seleccionados entre zero ou um.
Os exemplos de R1 preferidos incluem fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tienilo, pirimidilo, imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-l-ilo, aminopirimidinilo, quinolinilo, aminobenzimidazole e indolilo opcionalmente substituídos. Os R9 preferidos, se presentes, no anel arilo ou heteroarilo R1 das fórmulas lia ou Ilb incluem halogéneo, CN, oxo, R6, SR6, OR6, N (R6) 2, CON (R6) 2 e C02R6. Os exemplos destes grupos R9 incluem, pirrol-2,5-diona, C02H, N02, OH, CF3, NHCH (CH2OH) C02H, N-S02Me-piperidinilo, SMe, nh(CH2)2nh2 e piperidinilo.
Os grupos R2 e R3 preferidos incluem halogéneo, CN, C02R6, OR6 e R6. Os exemplos de grupos R3 preferidos incluem Br, F, Cl, COOH, CN, OMe, metilo, etilo, t-butilo, CF3, OH e OBn.
Os compostos de fórmula lia e Ilb preferidos incluem os que possuem uma ou mais, ou o mais preferivelmente todas, as características seleccionados entre o grupo que consiste em: (a) R1 é um anel arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos; (b) R2 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados entre halogéneo, CN, C02R6, OR6 ou R6; (c) R9 é halogéneo, CN, oxo, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(r6)2, C02R6, N02, Tn (halogenoalquilo), C02N(R6)2, COR6, S02R6 ou S02N(R6)2.
Os compostos de fórmula lia e Ilb mais preferidos incluem os que possuem uma ou mais, ou o mais preferivelmente todas, 33 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ as características seleccionadas entre o grupo que consiste em; (a) R1 é um anel opcionalmente substituído seleccionado entre fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tienilo, pirimidilo, imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-l-ilo, aminopirimidinilo, quinolinilo, aminobenzimidazole ou indolilo; (b) R2 é hidrogénio, alcoxi, aminoalquilo ou halogéneo; (c) R3 é hidrogénio, alcoxi, aralcoxi ou halogéneo; (d) R4 é hidrogénio ou (CH2)yR2; e (e) R9 é halogéneo, CN, oxo, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2 ou co2r6 .
Outra concretização da presente invenção refere-se a compostos de fórmula Illa ou Illb:
Illa nib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que; W é azoto ou CRa;
Ra é seleccionado entre hidrogénio, halogéneo, -CF3, R7, -OR7 OU -N (R7) 2; o Anel A opcionalmente está substituído com até três R9; em que quando um substituinte R9 está na posição orto do Anel A, o referido substituinte R9 pode ser tomado juntamente com R2 para formar um anel de 5-7 membros opcionalmente substituído contendo 0-2 heteroátomos no anel seleccionados entre azoto, 34 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ R2 e R3 R4 y R5
Ar cada R6 cada R7 R1 oxigénio ou enxofre; são, cada um, independentemente seleccionados entre R6, halogéneo, CN, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, COR6, C02R6, COCOR6, S02R6, S02N(R6)2; ou R2 e R3 são tomados em conjunto para formar um anel de 5-8 membros, fundido, insaturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído, contendo 0-2 heteroátomos no anel seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre; é seleccionado entre R6, CON(R6), COR6, C02R6, COCOR6, S02Rê, S02N(Rê)2 OU (CH2)yR2; é 1-6; é seleccionado entre R7, Ar, COAr, CON(R7)Ar, CH2) yN (R7) 2, C(=NR10)-N(R7)2, C(=S)-N(R7)2, CON(R7)2 ou so2n(r7)2; é um anel heteroarilo, heterociclilo ou carbociclilo de cinco membros, em que o referido anel está opcionalmente substituído com até três substituintes seleccionados entre oxo, halogéneo, CN, N02, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, S02R8, NHS02NHR8 ou S02NHR8; é independentemente seleccionado entre R7 ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado entre alcoxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi ou heteroariloxialquilo; é independentemente seleccionado entre hidrogénio ou um grupo alifático opcionalmente substituído possuindo um a seis carbonos, ou dois R7 no mesmo azoto tomados juntamente com o azoto formam opcionalmente um anel heterocíclico de quatro a seis membros, saturado ou insaturado, possuindo um a três heteroátomos; é um grupo alifático C1-C4, em que dois R8 em posições adjacentes de Ar ou de um anel arilo ou heteroarilo, podem ser tomados juntamente com os seus átomos intervenientes para formar um anel fundido de três a seis membros; 35 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ cada R9
cada Q
T é independentemente seleccionado entre oxo, halogéneo, CN, N02, Tn (halogenoalquilo), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, COR6, C02R6, C02N(R6)2, COCOR6, S02R6, S02N(R6)2, TnPO (OR7) 2, TnOPO(OR7)2, TnSP (OR7) 2 ou TnNPO (OR7) 2; é um alquilo C1-C3 ramificado ou linear independentemente seleccionado; é seleccionado entre -Q- ou -Qm-CH (Qm-R2) -; cada m e n são independentemente seleccionados entre zero ou um; e R10 é seleccionado entre R7 ou Ar.
Os R9 preferidos, se presentes, no Anel A das fórmulas Illa e Illb incluem halogéneo, CN, oxo, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2 e C02R6. Os exemplos destes grupos R9 incluem pirrol-2, 5-diona, C02H, N02, OH, CF3, NHCH (CH2OH) C02H, N-S02Me-piperidinilo, SMe, NH(CH2)2NH2 e piperidinilo.
Os grupos R2 e R3 preferidos incluem halogéneo, CN, C02R6, OR6 e R6. Os exemplos de grupos R3 preferidos incluem Br, F, Cl, COOH, CN, OMe, metilo, etilo, t-butilo, CF3, oh e OBn.
Os exemplos de R5 preferidos incluem C02(alifático), C(=NH)-NH2 e CON(R7)2 tais como CO(piperidin-l-ilo), CONHEt, CONHMe, CONH(ciclopropilo), CONH(isopropilo), CONH(propilo), CONH(pirrolidinilo), C02Et e C02Me.
Os compostos de fórmula Illa e Illb preferidos incluem os que possuem uma ou mais, ou o mais preferivelmente todas, as caracteristicas seleccionadas entre o grupo que consiste em: (a) R2 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados entre halogéneo, CN, C02R6, OR6 ou R6; (b) R5 é COAr, CON(R7)2, Ar ou (CH2) yN (R7) 2; e (c) R9 é halogéneo, CN, oxo, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, C02R6, N02, Tn (halogenoalquilo), C02N(R6)2, COR6, S02R6 ou S02N(R6)2.
Os compostos de fórmula Illa e Illb mais preferidos incluem os que possuem uma ou mais, ou o mais preferivelmente 36 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ todas, as características seleccionadas entre o grupo que consiste em: (a) R2 é hidrogénio, alcoxi, aminoalquilo ou halogéneo; (b) R3 é hidrogénio, alcoxi, aralcoxi ou halogéneo; (c) R4 é hidrogénio ou (CH2)yR2; (d) R5 é CON(R7)2, Ar ou (CH2) yN (R7) 2; e (e) R9 é halogéneo, CN, oxo, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2 ou C02R6.
Uma outra concretização da invenção refere-se a um composto de fórmula lia ou Ilb, ou um composto de fórmula Illa ou Illb para utilização no tratamento de uma infecção bacteriana.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados em geral por métodos conhecidos dos peritos na especialidade para compostos análogos, como ilustrado pelos Esquemas gerais I a VII mostrados adiante. Os detalhes das condições utilizadas para a preparação destes compostos estão apresentados nos Exemplos.
Esquema I
â á 5
Reagentes e condições: (a) ácido Ar-borónico, PdCl2(dppf), K3P04, DMF, 95 °C, 18 horas; (b) 40 psi de H2, Pd/C a 10%, EtOAc; (c) ROCOC1, NaOH, H20, 0°C; (d) p-TsOH, ROH, refluxo, 1 hora.
Os compostos 2 são preparados por tratamento de uma solução de 4-bromo-2-nitroanilina (1) em DMF com um ácido arilborónico (1,2 equivalentes), fosfato de potássio
(1,3 equivalentes) e dicloro(difenilfosfinoferroceno)paládio (0,1 equivalentes). A mistura resultante é aquecida a 95°C 37 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ durante 18 horas e depois arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com acetato de etilo. 0 produto em bruto é isolado por tratamento aquoso e depois é concentrado in vacuo. 0 concentrado é purificado por cromatografia em sílica-gel para produzir 2. São possíveis nesta reacção uma ampla variedade de substituições no anel arilo. Os exemplos de grupos arilo adequados, substituídos e não substituídos, incluem os apresentados na Tabela 1 acima. 0 composto 3_ é preparado por tratamento de uma solução de 2 em acetato de etilo com paládio sobre carbono a 10% (0,1 g/mmol) e a suspensão resultante é hidrogenada a 40 psi com agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. O catalisador é removido por filtração e o filtrado é concentrado in vacuo para produzir 3_.
Os compostos de fórmula _5 são preparados preparando primeiro uma solução de 2-metil-2-tiopseudoureia (_4, 1 equivalente) e cloroformato de alquilo (2 equivalentes) em água a 0°C. A esta solução é adicionado hidróxido de sódio aquoso a 25% gota a gota ao longo de 1 hora até o pH estabilizar em 8. É então adicionado ácido acético para se atingir pH 5 e depois adicionam-se acetato de sódio tri-hidratado (1 equivalente) e uma solução de 3 (1 equivalente) em ROH. Adiciona-se ácido p-toluenossulfónico (quantidade catalítica) e a mistura resultante é aquecida em refluxo durante 1 hora. A mistura reaccional é depois arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com acetato de etilo. Após tratamento aquoso, o produto em bruto é purificado por HPLC preparativa para produzir 5_.
Esquema II
Reagentes e condições: (a) bis(pinacolato)diboro, KOAc, PdCl2(dppf), DMSO, 8 0 ° C; (b) ArBr, K3P04, PdCl2(dppf), DMSO, 95°C; O Esquema II acima mostra um método alternativo para a preparação de composto 2. O material de partida 1 (1 equivalente) é combinado com bis(pinacolato)diboro 38 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ (1,2 equivalentes), PdCl2(dppf) (0,1 equivalente) e KOAc (3 equivalentes) em DMSO, e a mistura resultante é aquecida a 80°C durante 18 horas. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e depois é adicionado o brometo de arilo (1,1 equivalentes) seguido de outra adição de K3P04 (3 equivalentes) e PdCl2(dppf) (0,1 equivalentes). A mistura resultante é aquecida a 95°C durante mais 72 horas e depois é deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A purificação por cromatografia produz o composto 2.
Esquema III
Reagentes e condições: (a) BrCN, THF, MeOH, água, temperatura ambiente; (b) EtNCO, THF, refluxo. ia-84
Utilizando a preparação do composto número Ia-84 para ilustração, o Esquema III acima mostra o método geral utilizado para a preparação de compostos de fórmula lia. O material de partida 6_ é preparado de acordo com o método descrito no Esquema I nos passos (a) e (b) . O composto 1_ é preparado por tratamento de 6_ com brometo de cianogénio em acetonitrilo à temperatura ambiente durante a noite. O tratamento aquoso produz O composto Ia-84 é preparado a partir de 1_ por tratamento com isocianato de etilo em THF em refluxo durante a noite. O produto em bruto é purificado por cromatografia preparativa para produzir Ia-84. 39 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ
Esquema IV
Reagentes e condições: (a) EtOH, 80°C, 4 horas; (b) PdCl2(dppf), K3PO4, 95°C, 48 horas; (c) Pd/C, H2, 50 psi, 6 horas; (d) 2-metil-2-tiopseudoureia (14), EtOCOCl, 80°C, 18 horas.
Utilizando a preparação do composto número Ia-86 para ilustração, o Esquema IV acima mostra um método geral que pode ser utilizado para a preparação de compostos de fórmula Illa. O composto _10 é preparado a partir de 5-bromo-2-cloropirimidina (8_) e N-Boc-etilenodiamina (9_) por aquecimento de uma mistura de 8 e 9 em etanol a 80°C durante 4 horas. O composto 12 é preparado a partir de 10 e 11 de acordo com o método descrito no Esquema II. O composto 12_ é utilizado para preparar Ia-86 por via dos passos (c) e (d) de acordo com os passos (b) e (c) do Esquema I.
Esquema V
>-NH2 15 16
Ib-1
Reagentes e condições: (a) BrCN, THF, MeOH, água, temperatura ambiente; (b) EtOCOCl, piridina.
Utilizando a preparação do composto número Ib-1 para ilustração, o Esquema V acima mostra um método geral que pode ser utilizado para a preparação de compostos de fórmula Ib. O composto 16 é preparado a partir de 15 de acordo com o método 40 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ descrito no Esquema III, passo (a). O composto Ib-1 é preparado por tratamento de _16 com cloroformato de etilo em piridina.
Esquema vi
is Ήμη2
Reagentes e condições: (a) (b) EtNCO, THF, refluxo.
Utilizando a preparação do composto número Ib-3 para ilustração, o Esquema VI acima mostra um método geral que pode ser utilizado para a preparação de compostos de fórmula Ilb. O composto 16_ é tratado com isocianato de etilo em THF em refluxo de acordo com o Esquema III, passo (b), para produzir Ib-3.
Esquema VII
Ia-156 Ia-157 Ia-17Q Reagentes e condições: (a) NaH, THF, 0°C; (b) H2 (45 psi), Pd-C, MeOH; (c) BrCN, MeCN, MeOH, temperatura ambiente; (d) i EtNCO, DMSO, 80 °C, íí NH3, MeOH, 80°C. O Esquema VII acima mostra um método geral para a preparação de compostos da presente invenção em que R1 é imidazol-l-ilo. No passo (a), dinitrofluorobenzeno (17) é 41 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ combinado com metil-4-imidazolocarboxilato (1_8) em THF e tratado com hidreto de sódio a 0°C. Após 3 horas, a mistura reaccional é diluida com tolueno e acidificada com HC1. As fases são separadas e a fase aquosa é lavada com tolueno, arrefecida para 0°C, e basifiçada com NH4OH conc. Adiciona-se acetato de etilo e a mistura resultante é agitada até se dissolverem todos os sólidos. As fases são separadas e a fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, e depois filtrada, e o filtrado é concentrado in vacuo. A mistura de regioisómeros é separada e purificada por cromatografia flash (sílica-gel, gradiente de etanol/acetato de etilo 5%—>20%) para produzir o aducto desejado 19_ na forma de um sólido esbranquiçado. O composto 19_ é utilizado para preparar os compostos Ia-156, Ia-157 e Ia-170 de uma maneira substancialmente similar aos métodos descritos acima para o Esquema III.
Uma concretização preferida da presente invenção refere-se à utilização de um composto possuindo a fórmula lia ou Ilb:
na ilb ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana num mamífero, em que: W é azoto ou CRa;
Ra é seleccionado entre hidrogénio, halogéneo, -CF3, R7, -OR7 ou -N(r7)2; R1 é um anel arilo ou heteroarilo, em que o referido anel está opcionalmente substituído com até quatro R9; em que um substituinte R9 na posição orto de R1 tomado juntamente com R2 pode formar 42 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ um anel de 5-8 membros, fundido, insaturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído, possuindo 0-2 heteroátomos no anel seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre; r2 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados entre R6, halogéneo, CN, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, COR6, C02R6, COCOR6, S02R6 OU S02N(R6)2; ou R2 e R3 são tomados em conjunto para formar um anel de 5-8 membros, fundido, insaturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído, contendo 0-2 heteroátomos no anel seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre; R4 y Ar é seleccionado entre R6, CON(R6), COR6, C02R6, COCOR6, S02R6, S02N(R6)2 ou (CH2)yR2; é 1-6; é um anel heteroarilo, heterociclilo ou carbociclilo de cinco membros, em que o referido anel está opcionalmente substituído com até três substituintes seleccionados entre oxo, halogéneo, CN, N02, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, S02R8, NHS02NHR8 OU S02NHR8; cada R6 é independentemente seleccionado entre R7 ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado entre alcoxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi ou heteroariloxialquilo; cada R7 é independentemente seleccionado entre hidrogénio ou um grupo alifático opcionalmente substituído possuindo um a seis carbonos, ou dois R7 no mesmo azoto tomados juntamente com o azoto formam opcionalmente um anel heterocíclico de quatro a seis membros, saturado ou insaturado possuindo, um a três heteroátomos; é um grupo alifático C1-C4, em que dois R8 em posições adjacentes de Ar ou de um anel arilo ou heteroarilo, podem ser tomados juntamente com os seus átomos intervenientes para formar um anel fundido de três a seis membros; 43 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ cada R9
cada Q T cada m e n é independentemente seleccionado entre oxo, halogéneo, CN, N02, Tn (halogenoalquilo), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, COR6, C02R6, C02N(R6)2, COCOR6, S02R6, S02N(R6)2, TnPO (OR7) 2, TnOPO(OR7)2,
TnSP (OR7) 2 ou TnNPO (OR7) 2; é um alquilo C1-C3 ramificado ou linear independentemente seleccionado; é seleccionado entre -Q- ou -Qm-CH (Qm-R2)e são independentemente seleccionados entre zero ou um.
Outra concretização preferida da presente invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula Illa ou Illb:
Xllb ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana num mamífero, em que:
W Ra o Anel A R2 e R3 é azoto ou CRa; é seleccionado entre hidrogénio, halogéneo, -CF3, R7, -OR7 OU -N (R7) 2; opcionalmente está substituído com até três R9; em que quando um substituinte R9 está na posição orto do Anel A, o referido substituinte R9 pode ser tomado juntamente com R2 para formar um anel de 5-7 membros opcionalmente substituído contendo 0-2 heteroátomos no anel seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre; são, cada um, independentemente seleccionados entre R6, halogéneo, CN, SR6, OR6, N(R6)2, 44 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ y R5
Ar cada R6 cada R7 R8 cada R9 CON(R6)2, COR6, C02R6, COCOR6, S02R6 ou S02N(R6)2; ou R2 e R3 são tomados em conjunto para formar um anel de 5-8 membros, fundido, insaturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído, contendo 0-2 heteroátomos no anel seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre; é seleccionado entre R6, CON(R6), COR6, C02R6, COCOR6, S02R6, S02N(R6)2 ou (CH2)yR2; é 1-6; é seleccionado entre R7, Ar, COAr, C0N(R7)Ar, (CH2) yN (R7) 2, C(=NR10)-N(R7)2, C(=S)-N(R7)2, CON(R7)2 ou S02N(R7)2; é um anel heteroarilo, heterociclilo ou carbociclilo de cinco membros, em que o referido anel está opcionalmente substituído com até três substituintes seleccionados entre oxo, halogéneo, CN, N02, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, S02R8, NHS02NHR8 ou S02NHR8; é independentemente seleccionado entre R7 ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado entre alcoxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi ou heteroariloxialquilo; é independentemente seleccionado entre hidrogénio ou um grupo alifático opcionalmente substituído possuindo um a seis carbonos, ou dois R7 no mesmo azoto tomados juntamente com o azoto formam opcionalmente um anel heterocíclico de quatro a seis membros, saturado ou insaturado, possuindo um a três heteroátomos; é um grupo alifático C1-C4, em que dois R8 em posições adjacentes de Ar ou de um anel arilo ou heteroarilo, podem ser tomados juntamente com os seus átomos intervenientes para formar um anel fundido de três a seis membros; é independentemente seleccionado entre oxo, halogéneo, CN, N02, Tn (halogenoalquilo), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, COR6, C02R6, C02N(R6)2, COCOR6, S02R6, S02N(R6)2, TnPO (OR7) 2, TnOPO(OR7)2, 45 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ
TnSP(OR7)2 ou TnNPO(OR7)2; cada Q τ cada m e n e R10 é um alquilo C1-C3 ramificado ou linear independentemente seleccionado; é seleccionado entre -Q- ou -Qm-CH(Qm-R2)-; são independentemente seleccionados entre zero ou um; é seleccionado entre R7 ou Ar.
De acordo com outra concretização, a invenção proporciona um método de diminuição da carga bacteriana numa amostra biológica ex-vivo. Este método compreende o passo de contacto da referida amostra biológica com um composto de fórmula I: R1
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: Z é 0 ou N-R4; W é azoto ou CRa;
Ra é seleccionado entre hidrogénio, halogéneo, -CF3, R7, -0R7 ou -N(R7)2; R1 é um anel arilo ou heteroarilo, em que o referido anel está opcionalmente substituído com até quatro R9; em que um substituinte R9 na posição orto de R1 tomado juntamente com R2 pode formar um anel de 5-8 membros, fundido, insaturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído, possuindo 0-2 heteroátomos no anel seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre; R2 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados entre R6, halogéneo, CN, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, COR6, C02R6, COCOR6, S02R6 ou S02N (R6) 2; ou R2 e R3 são tomados em conjunto para formar um anel de 5-8 membros, fundido, insaturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído, contendo 0-2 heteroátomos no anel 46 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ R4 Υ R5
Ar cada R6 cada R7 cada R9
cada Q T seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre; é seleccionado entre R6, CON(R6), COR6, C02R6, COCOR6, S02R6, S02N(R6)2 ou (CH2)yR2; é 1-6; é seleccionado entre R7, Ar, COAr, CON(R7)Ar, (CH2) yN (R7) 2, C (=NR10) -N (R7) 2, C(=S)-N (R7)2, CON(R7)2 OU S02N (R7) 2; é um anel heteroarilo, heterociclilo ou carbociclilo de cinco membros, em que o referido anel está opcionalmente substituído com até três substituintes seleccionados entre oxo, halogéneo, CN, no2, r8, or8, nhr8, nhcor8, nhconhr8, cor8, CONHR8, S02R8, NHS02NHR8 ou S02NHR8; é independentemente seleccionado entre R7 ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado entre alcoxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi ou heteroariloxialquilo; é independentemente seleccionado entre hidrogénio ou um grupo alifático opcionalmente substituído possuindo um a seis carbonos, ou dois R7 no mesmo azoto tomados juntamente com o azoto formam opcionalmente um anel heterocíclico de quatro a seis membros, saturado ou insaturado, possuindo um a três heteroátomos; é um grupo alifático C1-C4, em que dois R8 em posições adjacentes de Ar ou de um anel arilo ou heteroarilo, podem ser tomados juntamente com os seus átomos intervenientes para formar um anel fundido de três a seis membros; é independentemente seleccionado entre oxo, halogéneo, CN, N02, Tn (halogenoalquilo), R6, SR6, OR6, OR8, N (R6) 2, CON (R6) 2, COR6, C02R6, C02N(R6)2, COCOR6, S02R6, S02N(R6)2, TnPO(OR7)2, TnOPO(OR7)2, TnSP (OR7) 2 ou TnNPO (OR7) 2; é um alquilo C1-C3 ramificado ou linear independentemente seleccionado; é seleccionado entre -Q- ou -Qm-CH (Qm-R2)-; 47 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ cada m e η são independentemente seleccionados entre zero ou um; e R10 é seleccionado entre R7 ou Ar. 0 termo "amostra biológica", como aqui se utiliza, inclui culturas celulares ou seus extractos; material de biópsias obtido de um mamifero ou seus extractos; e sangue, saliva, urina, fezes, sémen, lágrimas ou outros fluidos corporais ou seus extractos.
Uma concretização preferida compreende o contacto da referida amostra biológica com um composto de fórmula Ia, Ib, lia, Ilb, Illa, Illb, ou um composto enumerado numa das Tabelas 1 e 2. A composições farmacêuticas úteis para estes métodos estão descritas adiante.
Os compostos da presente invenção são potentes inibidores de girase como determinado através de um ensaio enzimático. Estes compostos mostraram também possuir actividade antimicrobiana num ensaio de susceptibilidade antimicrobiana. Os detalhes das condições utilizadas tanto para os ensaios enzimáticos como para os de susceptibilidade antimicrobiana estão apresentados nos Exemplos adiante.
Os inibidores de girase da presente invenção, ou seus sais farmacêuticos, podem ser formulados em composições farmacêuticas para administração a animais ou seres humanos. Estas composições farmacêuticas eficazes para tratar ou prevenir uma infecção bacteriana que compreendem o inibidor de girase numa quantidade suficiente para diminuir de forma mensurável a carga bacteriana e um transportador farmaceuticamente aceitável, constituem uma outra concretização da presente invenção, no que se refere ao composto de fórmula lia, Ilb, Illa e Illb. A expressão "diminuir de forma mensurável a carga bacteriana", como aqui se utiliza, significa uma alteração mensurável no número de bactérias entre uma amostra contendo o referido inibidor e uma amostra contendo apenas bactérias. São conhecidos agentes que aumentam a susceptibilidade de organismos bacterianos aos antibióticos. Por exemplo, a patente dos Estados Unidos 5,523,288, a patente dos Estados 48 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ
Unidos 5,783,561 e a patente dos Estados Unidos 6,140,306 descrevem métodos de utilização de proteína que aumenta a permeabilidade/bactericida (BPI) para o aumento da susceptibilidade aos antibióticos de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Os agentes que aumentam a permeabilidade da membrana externa de organismos bacterianos foram descritos por Vaara, M. em Microbiological Reviews (1992) pp. 395-411, e a sensibilização de bactérias Gram-negativas foi descrita por Tsubery, H., et al., em J. Med. Chem. (2000) pp. 3085-3092.
Outra concretização preferida da presente invenção refere-se a uma utilização no fabrico de um medicamento, como descrito acima, para o tratamento de uma infecção bacteriana num mamífero dele necessitado, mas compreendendo ainda um agente que aumenta a susceptibilidade de organismos bacterianos aos antibióticos.
De acordo com outra concretização preferida, a invenção proporciona um método, como descrito acima, para a diminuição da carga bacteriana numa amostra biológica ex-vivo, mas compreendendo ainda o passo de contacto da referida amostra biológica com um agente que aumenta a susceptibilidade de organismos bacterianos aos antibióticos.
As composições farmacêuticas e utilizações da presente invenção serão úteis genericamente para o controlo de infecções bacterianas in vivo. Os exemplos de organismos bacterianos que podem ser controlados com as composições e métodos da presente invenção incluem os seguintes organismos: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyrogenes, Enterococcus fecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps., Proteus sps., Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia marcesens, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Haemophilus infuenzae, Bacíllus anthracis, Mycoplasma pneumoniae e Staphylococcus epidermitidis. As composições e utilizações serão portanto úteis para o controlo, tratamento ou redução do avanço, da gravidade ou dos efeitos de infecções nosocomiais ou não nosocomiais. Os exemplos de utilizações nosocomiais incluem infecções do tracto urinário, pneumonia, infecções de feridas cirúrgicas e bacteremia. Os exemplos de utilizações não nosocomiais incluem infecções do tracto urinário, pneumonia, 49 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ prostatite, infecções da pele e tecidos moles, infecções intra-abdominais e terapia para pacientes neutropénicos febris.
Em adição aos compostos da presente invenção, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção podem também ser empregues em composições para tratar ou prevenir as desordens acima identificadas.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem os que são derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos de sais de ácidos adequados incluem acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, gluco-heptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, tosilato e undecanoato. Outros ácidos, tais como oxálico, embora eles próprios não farmaceuticamente aceitáveis, podem ser empregues na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção dos compostos da invenção e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Os sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metais alcalinos (e.g., sódio e potássio), metais alcalino-terrosos (e.g., magnésio), amónio e N+(alquilo Ci-4)4. A presente invenção também concebe a quaternização de quaisquer grupos contendo azoto básico dos compostos aqui revelados. Produtos solúveis ou dispersáveis em água ou óleo podem ser obtidos através desta quaternização.
As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um transportador farmaceuticamente aceitável. Estas composições podem opcionalmente compreender um agente terapêutico adicional. 50 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ
Estes agentes incluem um antibiótico, um agente anti-inflamatório, um inibidor de metaloprotease de matriz, um inibidor de lipoxigenase, um antagonista de citóquinas, um imunossupressor, um agente anticanceroso, um agente antiviral, uma citoquina, um factor de crescimento, um imunomodulador, uma prostaglandina ou um composto anti-hiperproliferação vascular. A expressão "transportador farmaceuticamente aceitável" refere-se a um transportador não tóxico que pode ser administrado a um paciente, juntamente com um composto da presente invenção, e que não destrói a sua actividade farmacológica.
Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem permutadores iónicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina sérica humana, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicéridos parciais de ácidos gordos vegetais saturados, água, sais ou electrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietilenoglicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de blocos de polietileno-polioxipropileno, gordura de lã e sistemas de entrega de fármacos auto-emulsionantes (SEDDS) tais como a-tocoferol, succinato de polietilenoglicol 1000, ou outras matrizes de entrega poliméricas similares. A expressão "quantidade farmaceuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade eficaz no tratamento ou melhoria de uma infecção bacteriana num paciente. A expressão "quantidade profilacticamente eficaz" refere-se a uma quantidade eficaz na prevenção ou diminuição substancial de uma infecção bacteriana num paciente.
Dependendo da condição particular, ou do estado de doença, a tratar ou prevenir, podem ser administrados agentes terapêuticos adicionais, que são normalmente administrados 51 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ para tratar ou prevenir essa condição, juntamente com os inibidores da presente invenção. Estes agentes terapêuticos incluem um antibiótico, um agente anti-inflamatório, um inibidor de metaloprotease de matriz, um inibidor de lipoxigenase, um antagonista de citóquinas, um imunossupressor, um agente anticanceroso, um agente antiviral, uma citoquina, um factor de crescimento, um imunomodulador, uma prostaglandina ou um composto anti-hiperproliferação vascular.
Os compostos da presente invenção podem ser empregues de uma maneira convencional para o controlo dos níveis de infecções bacterianas in vivo e para tratamento de doenças ou redução do avanço ou gravidade de efeitos que são mediados por bactérias. Estas utilizações, os seus níveis de dosagem e requisitos, podem ser seleccionados pelas pessoas competentes na matéria a partir de métodos e técnicas disponíveis.
Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser combinado com um adjuvante farmaceuticamente aceitável para administração a um paciente que sofre de uma infecção bacteriana ou de uma doença de uma maneira farmaceuticamente aceitável e numa quantidade eficaz para diminuir a gravidade dessa infecção ou doença.
Alternativamente, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em composições e utilizações para tratamento ou protecção de indivíduos contra infecções ou doenças bacterianas ao longo de períodos de tempo prolongados. Os compostos podem ser empregues nestas composições quer sozinhos quer juntamente com outros compostos da presente invenção de uma maneira consistente com a utilização convencional de inibidores enzimáticos em composições farmacêuticas. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser combinado com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis convencionalmente empregues em vacinas e administrados em quantidades profilacticamente eficazes para proteger indivíduos ao longo de um período de tempo prolongado contra infecções ou doenças bacterianas.
Os compostos de fórmula I podem também ser co-administrados com outros antibióticos para aumentar o efeito 52 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ da terapia ou profilaxia contra várias infecções bacterianas. Quando os compostos da presente invenção são administrados em terapias de combinação com outros agentes, podem ser administrados sequencial ou simultaneamente ao paciente. Alternativamente, as composições farmacêuticas ou profilácticas de acordo com a presente invenção compreendem uma combinação de um composto de fórmula I e outro agente terapêutico ou profiláctico.
Os agentes terapêuticos adicionais acima descritos podem ser administrados separadamente, como parte de um regime de dosagem múltiplo, a partir da composição contendo o inibidor. Alternativamente, estes agentes podem fazer parte de uma única forma de dosagem, misturados com o inibidor numa única composição.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por via oral, parentérica, por inalação de spray, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal ou por via de um reservatório implantado. As composições farmacêuticas da presente invenção podem conter quaisquer transportadores, adjuvantes ou veiculos convencionais não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis. Em alguns casos, o pH da formulação pode ser ajustado com ácidos, bases ou tampões farmaceuticamente aceitáveis para melhorar a estabilidade do composto formulado ou da sua forma de entrega. 0 termo parentérico, como aqui se utiliza, inclui as técnicas subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intra-esternal, intratecal, intralesional e de injecção intracraniana ou de infusão.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma preparação injectável estéril, por exemplo, na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injectável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na especialidade utilizando agentes de dispersão ou molhantes adequados (tais como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injectável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, na forma de uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veiculos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão manitol, 53 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Em adição, óleos fixados estéreis são convencionalmente empregues como solvente ou meio de suspensão. Para este fim, pode ser empregue qualquer óleo fixado brando incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Os ácidos gordos, tais como o ácido oleico e seus derivados glicéridos são úteis na preparação de injectáveis, assim como óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como azeite ou óleo de ricino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões em óleo podem também conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como os descritos na Pharmacopeia Helvetica, ou um álcool similar.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oral aceitável incluindo, mas não se lhes limitando, cápsulas, comprimidos e suspensões e soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, os transportadores que são normalmente utilizados incluem lactose e amido de milho. São também tipicamente adicionados agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio. Para administração oral na forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões e soluções aquosas e propilenoglicol são administrados oralmente, o ingrediente activo é combinado com agentes emulsionantes e de suspensão. Se desejado, podem ser adicionados certos agentes edulcorantes e/ou aromatizantes e/ou corantes.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem também ser administradas na forma de supositórios para administração rectal. Estas composições podem ser preparadas por mistura de um composto da presente invenção com um excipiente não irritante adequado que é sólido à temperatura ambiente mas liquido à temperatura rectal e portanto irá derreter no recto para libertar os componentes activos. Estes materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietilenoglicóis. A administração tópica das composições farmacêuticas da presente invenção é especialmente útil quando o tratamento desejado envolve áreas ou órgãos prontamente acessíveis por 54 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ aplicação tópica. Para aplicação tópica na pele, a composição farmacêutica deverá ser formulada com um unguento adequado contendo os componentes activos suspensos ou dissolvidos num transportador. Os transportadores para administração tópica dos compostos da presente invenção incluem óleo mineral, petróleo liquefeito, petróleo branco, propilenoglicol, polioxietileno, polioxipropileno composto, cera emulsionante e água. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser formulada com uma loção ou creme adequados contendo o composto activo suspenso ou dissolvido num transportador. Os transportadores adequados incluem óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetilicos, álcool cetearilico, 2-octildodecanol, álcool benzilico e água. As composições farmacêuticas da presente invenção podem também ser aplicadas topicamente no tracto intestinal inferior por formulação de supositório rectal ou numa formulação de enema adequada. Pachos transdérmicos administrados topicamente estão também incluídos na presente invenção.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Estas composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na especialidade da formulação farmacêutica e podem ser preparadas na forma de soluções em solução salina, empregando álcool benzilico ou outros conservantes, promotores da absorção adequados para melhorar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos e/ou outros agentes de solubilização ou de dispersão conhecidos na especialidade. Níveis de dosagem entre 0,01 e 100 mg/kg de peso corporal por dia, preferivelmente entre 0,5 e cerca de 75 mg/kg de peso corporal por dia e o mais preferivelmente entre 1 e 50 mg/kg de peso corporal por dia do composto ingrediente activo são úteis numa monoterapia para a prevenção e tratamento de infecções bacterianas causadas por bactérias tais como Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus fecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps., Proteus sps., Pseudomonas aerugínosa, E. coli, Serratia marcesens, S. aureus e Coag. Neg. Staph.
Tipicamente, as composições farmacêuticas da presente invenção serão administradas 1 a 5 vezes por dia ou 55 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ alternativamente, na forma de infusão contínua. Ou, alternativamente, as composições da presente invenção podem ser administradas numa formulação pulsátil. Esta administração pode ser utilizada como terapia crónica ou aguda. A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com os materiais transportadores para produzir uma forma de dosagem única variarão dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular. Uma preparação típica conterá de 5% a 95% do composto activo (p/p). Preferivelmente, estas preparações contêm de 20% a 80% do composto activo.
Quando as composições da presente invenção compreendem uma combinação de um composto de fórmula I e um ou mais agentes terapêuticos ou profilácticos adicionais, tanto o composto como o agente adicional deverão estar presentes em níveis de dosagem entre 10% e 80% da dosagem normalmente administrada num regime de monoterapia.
Após a melhoria da condição de um paciente, pode ser administrada uma dose de manutenção de um composto, composição ou combinação da presente invenção, se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas, em função dos sintomas, para um nível em que a condição melhorada é mantida e quando os sintomas foram aliviados para o nível desejado, o tratamento deverá parar. Os pacientes podem, contudo, requerer um tratamento intermitente numa base de longo prazo após qualquer recorrência ou sintomas da doença.
Como um técnico experiente notará, podem ser necessárias doses superiores ou inferiores às acima citadas. Os regimes de dosagem e tratamento específicos para qualquer paciente particular dependerão de uma variedade de factores, incluindo a actividade do composto específico empregue, a idade, o peso corporal, o estado de saúde geral, o sexo, a dieta, o tempo de administração, a taxa de excreção, a combinação de fármacos, a gravidade e o decorrer da doença e a disposição do paciente à doença e a opinião do médico assistente.
De acordo com outra concretização, a invenção proporciona uma utilização de um composto da invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infecção 56 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ bacteriana ou um estado de doença. 0 termo "paciente", como aqui se utiliza, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e o mais preferivelmente um ser humano.
Os compostos da presente invenção são também úteis como reagentes comerciais que se ligam eficazmente à enzima girase B. Como reagentes comerciais, os compostos da presente invenção, e seus derivados, podem ser utilizados para bloquear a actividade da girase B em ensaios bioquímicos ou celulares para a girase B bacteriana ou seus homólogos ou podem ser derivatizados para se ligarem a uma resina estável como um substrato fixado para aplicações em cromatografia de afinidade.
Para que a presente invenção seja mais completamente entendida, são apresentados os exemplos seguintes. Estes exemplos servem apenas o fim de ilustração. EXEMPLOS Exemplo 1 NHa 4-(Piridin-3-il)-2-nitroanilina (2): a uma solução de 4-bromo-2-nitroanilina (217 mg, 1 mmol) em DMF (6 mL) adicionaram-se ácido 3-piridinoborónico (148 mg, 1,2 mmol), fosfato de potássio (276 mg, 1,3 mmol) e dicloro(difenilfosfinoferroceno)paládio (75 mg, 0,1 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 95°C durante 18 horas e depois foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com acetato de etilo (80 mL) . A solução resultante foi lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado, água e salmoura, foi seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada in vacuo. O concentrado foi purificado por cromatografia [sílica-gel, acetato de etilo: hexanos (1:3)—>(1:2)] para produzir o composto 2 (117 mg, 54%). RMN (CDC13) δ 8,8 (d, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,25 (s lg, 57 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 2Η) .
Exemplo 2
νη2 3 νη2 4-Piridin-3-ilbenzeno-l,2-diamina (3): A uma solução de composto 2 (117 mg, 0,54 mmol) em acetato de etilo (13 mL) adicionou-se paládio sobre carbono a 10% (51 mg). A suspensão resultante foi colocada num aparelho de hidrogenação Parr sob 40 psi de hidrogénio gasoso enquanto agitando à temperatura ambiente durante 2 horas. Removeu-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado in vacuo para produzir o composto 2 (115 mg, rendimento quantitativo). ΧΗ RMN (CDCI3) δ 8,8 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 3,25 (s lg, 4H).
Exemplo 3
Η O Ia-11 Éster etílico do ácido (5-piridin-3-il-lií-benzoimidazol-2-il)carbâmico (Ia-11): A uma solução de 2-metil-2- tiopseudoureia (151 mg, 0,54 mmol) e cloroformato de etilo (0,103 mL, 1,08 mmol) em água (2 mL) a 0°C adicionou-se hidróxido de sódio aquoso a 25% gota a gota ao longo de 1 hora até o pH estabilizar em 8. Adicionou-se então ácido acético suficiente para se atingir pH 5 e depois adicionaram-se acetato de sódio tri-hidratado (74 mg, 0,54 mmol) e uma solução de 2_ (0,54 mmol) em etanol (3 mL) . Adicionou-se uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfónico e aqueceu-se a mistura resultante em refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se então a mistura reaccional até à temperatura ambiente e diluiu-se com acetato de etilo (50 mL) . Lavou-se a solução orgânica com NaOH aquoso, água e salmoura e depois secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. 58 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ
Purificou-se ο produto em bruto por HPLC preparativa para produzir o composto Ia-11. XH RMN (CDCI3) δ 9,1 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,8 (m, 1H) , 7,65 (m, 2H), 4,3 (q, 2H), 1,3 (t, 3H), (M+l) 283.
Exemplo 4
5-Fenil-lH-benzoimidazol-2-ilamina (7) : a uma solução de bifenil-3,4-diamina (0,99 mmol) em THF:MeOH:água (5 mL:10 mL:10 mL) adicionou-se brometo de cianogénio (solução 5M em acetonitrilo, 1,06 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Submeteu-se a mistura reaccional a partição entre EtOAc e hidróxido de sódio aquoso e re-extractou-se a camada aquosa com EtOAc. Lavaram-se os extractos combinados de EtOAc com água, salmoura, secaram-se sobre MgS02, depois concentraram-se in vacuo para produzir 1_ (147 mg, 71%) na forma de um sólido esbranquiçado.
Exemplo 5
Ia-84 l-Etil-3-(5-fenil-lií-benzoimidazol-2-il)ureia (Ia-84) : a uma solução de 2 (40 mg, 0,19 mmol) em THF (1 mL) adicionou-se isocianato de etilo (27 pL, 0,34 mmol) na forma de uma solução em THF (0,5 mL) . Aqueceu-se a mistura reaccional em refluxo durante a noite e depois concentrou-se in vacuo. Purificou-se o produto em bruto por HPLC preparativa para produzir Ia-84. 59 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ
Exemplo 6
10
Br Éster terc-butílico do ácido [2-(5-bromopirimidin-2-ilamino)etil]carbâmico (10): Aqueceu-se uma mistura de 5-bromo-2-cloropirimidina (500 mg), N-Boc-etilenodiamina (496 mg) e trietilamina (1 mL) em etanol (10 mL) a 80°C durante 4 horas. Concentrou-se então a mistura reaccional in vacuo e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa (hexanos:EtOAc; 60:40) para produzir o composto 10^ (700 mg) na forma de um sólido branco.
Exemplo 7
MeO
19 Éster metílico do ácido 1-(3,4-dinitrofenil)-1H- imidazolo-4-carboxílico (19) : A uma solução agitada, a 0°C, de 1,2-dinitro-4-fluorobenzeno (325 mg, 1,74 mmol) e metil-4-imidazolocarboxilato (200 mg, 1,59 mmol) em THF (5 mL), adicionou-se NaH (70 mg, 1,74 mmol) numa só porção. Agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 3 horas, e depois diluiu-se com tolueno e acidificou-se com HC1 6N. Separaram-se as fases e lavou-se a fase aquosa com tolueno, arrefeceu-se a 0°C, e basificou-se com NH4OH conc. Adicionou-se acetato de etilo e agitou-se a mistura resultante até que todos os sólidos se dissolvessem. Separaram-se as fases, lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Separou-se a mistura de regioisómeros e purificou-se por cromatografia flash (sílica-gel, gradiente de 5%—>20% de etanol/acetato de etilo) para produzir o aducto desejado 19_ (225 mg, 48%) na forma de um sólido esbranquiçado. RMN (500 MHz, DMSO d6) : 8,41 (1H, d); 8,13 (1H, d); 7,5 60 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ (1Η, s largo); 7,28 (1Η, s); 7,02 (1Η, d); 3,80 (3Η, s)
Exemplo 8 ο
HN-y Ia-155 Μθ Éster metílico do ácido l-[2-(3-etilureído)-3Jf-benzoimidazol-5-il]-lií-iiniazolo-4-carboxílico (Ia-156) :
Colocou-se uma mistura de 19_ (225 mg, 0, 770 mmol) e Pd-C a 10% (quantidade catalítica) em MeOH (10 mL), sob 45 psi de H2 (Parr Shaker) durante a noite. Filtrou-se a mistura, concentrou-se in vacuo, diluiu-se novamente com MeCN e MeOH (5 mL/5 mL), e tratou-se com brometo de cianogénio (168 mg, 1,54 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura resultante durante 4 horas (precipitado formado), e depois extinguiu-se por adição de NH3 7N-MeOH. Concentrou-se a mistura reaccional em bruto in vacuo e passou-se directamente para cromatografia flash (sílica-gel, gradiente de 10%—>35% de NH3 7N-MeOH/CH2Cl2) para obter o aminobenzimidazole puro na forma de um sólido branco. O aminobenzimidazole purificado foi diluído em DMSO (1 mL), tratado com excesso de isocianato de etilo (0,5 mL) e aquecido a 80°C durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, removeu-se o excesso de isocianato de etilo in vacuo, formou-se um azeótropo com MeOH (três vezes), diluiu-se com MeOH (5 mL), tratou-se com NH4OH (2 mL) e aqueceu-se a 80°C durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, concentrou-se in vacuo, diluiu-se com água/salmoura 1/1, e extractou-se duas vezes com acetato de etilo/etanol 4/1. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre Na2S04, filtraram-se, concentraram-se in vacuo e passaram-se para cromatografia flash (silica-gel, gradiente de 5%—>30% de NH3 2N-EtOH/CH2Cl2) para obter o produto desejado Ia-156 contaminado com etilureia. O sólido foi triturado com água e filtrado para produzir Ia-156 puro 61 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ (115 mg, 41% ao longo dos quatro passos) na forma de um sólido branco. ^ RMN (500 MHz, dmso-de) : 11,81 (1H, s lg); 9,94 (1H, d lg); 8,32 (1H, d lg); 8,26 (1H, d lg); 7,58 (1H, d lg); 7,48 (1H, m) ; 7,28 (1H, d); 7,12 (1H, d lg); 3,78 (3H, s); 3,20 (2H, dq); 1,12 (3H, t).
Exemplo 9
T MH N-< HN·
Me HN-\
Ia-157 Ácido 1- [2-(3-etilureído)-3H-benzoimidazol-5-il]-1H-imidazolo-4-carboxílico ácido 1-[2-(etilureído)-3H-benzoimidazol-5-il]-lH-imidazolo-4-carboxílico (Ia-157):
Manteve-se uma solução de Ia-156 (95 mg, 0,289 mmol) em HC1 6N (2 mL) em refluxo durante 6 horas. Arrefeceu-se a solução então até à temperatura ambiente, concentrou-se in vacuo e formou-se um azeótropo sequencialmente com MeOH (duas vezes) e acetona (duas vezes). Suspenderam-se os sólidos resultantes em acetona, filtraram-se e lavaram-se com acetona seguida de hexanos para obter Ia-157 (115 mg, 100%) na forma de um sólido branco. RMN (500 MHz, dmso-d6); 8,77 (1H, m); 8,52 (1H, m); 7,79 (1H, s); 7,72 (1H, m); 7,65 (2H, m); 5,6-4,0 (2H, s lg) ; 3,20 (2H, dt); 1,11 (3H, t).
Exemplo 10
Ia-170 62 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ
Tratou-se uma solução de Ia-157 (20 mg, 0,051 mmol) e morfolina (0, 050 mL, excesso) em DMF (1 mL), com PyBrop (20 mg, excesso) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura resultante durante a noite, depois diluiu-se com acetato de etilo:etanol 4:1, lavou-se com salmourarágua 1:1 (cinco vezes), secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e passou-se para cromatografia flash (silica-gel, gradiente de 5%—>20% de NH3-EtOH 2N/CH2CI2) para produzir Ia-170 (13 mg, 72%) na forma de um sólido branco. LRMS; 384,5 (Μ + H)
Exemplo 11
Preparámos outros compostos de fórmula I por métodos substancialmente similares aos descritos nos Exemplos 1-6 acima e aos ilustrados nos Esquemas I-VI. Os dados de caracterização para estes compostos estão resumidos na Tabela 3 adiante e incluem a massa espectral (como M+l) e dados de 1n rmn.
Os dados de RMN estão resumidos na Tabela 3 adiante em que "Y" designa que os dados de 1H RMN estão disponíveis e que se verificou serem consistentes com a estrutura. Os números dos compostos correspondem aos números de compostos enumerados na Tabela 1. Como indicado na página 18, vários compostos são compostos de referência.
Tabela 3. Dados de Caracterização para Compostos Seleccionados
N.s ia- M+l RMN N.s Ia- M+l ^ RMN 1 282 Y 2 288 Y 3 283 Y 4 283 Y 6 210 Y 7 268 Y 8 292 - 9 350 Y 10 296 Y 11 283 Y 12 325 Y 13 324 Y 14 336 Y 15 326 Y 16 344 Y 17 361 Y 18 313 Y 19 360 Y 20 399 Y 21 284 Y 22 314 Y 23 312 Y 63 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ Ν.2 ia- M+l ΧΗ RMN 1 πΐ Η ΟΙ s Μ+1 ΧΗ RMN 24 326 Υ 26 342 Υ 33 249 Υ 34 298 Υ 35 356 Υ 36 283 Υ 37 428 Υ 38 294 Υ 39 272 Υ 40 498 Υ 41 452 Υ 42 312 Υ 43 295,1 Υ 44 338 - 45 386 Υ 4 6 320 Υ 47 382 - 48 389 - 49 418 - 50 311 Υ 51 299 Υ 52 343 Υ 53 368 Υ 54 298 Υ 55 395 Υ 56 406 - 57 366 Υ 58 296 Υ 59 354 Υ 60 326 Υ 61 440 Υ 62 300 Υ 63 403 - 6 4 381 - 65 352 - 66 326 - 67 409 Υ 69 468 Υ 70 368 Υ 71 299 Υ 72 299 Υ 73 267 - 74 253 - 75 297 - 76 413 Υ 77 371 - 78 282 Υ 79 296 Υ 80 357 Υ 81 340 Υ 82 280 Υ 84 281 Υ 85 321 - 86 442 Υ 87 370 Υ 88 342 - 89 359 Υ 90 298 Υ 91 446 Υ 92 329 - 93 499 Υ 94 387 Υ 64 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ Ν.2 ia- M+l ΧΗ RMN 1 πΐ Η ΟΙ S Μ+1 ΧΗ RMN 97 294 Υ 98 389 - 100 370 - 101 280 - 102 370 - 103 312 Υ 106 409 - 108 300 Υ 109 394 - 110 467 Υ 111 367 Υ 112 343 Υ 113 409 - 115 298 Υ 116 343 - 117 369 - 118 282 Υ 119 296 Υ 120 296 Υ 121 322 Υ 122 340 Υ 124 445 - 125 382 - 126 328 Υ 127 394 - 128 432 - 129 368 - 130 396 Υ 131 316 Υ 132 312 Υ 133 296 Υ 134 316 Υ 135 410 Υ 136 300 Υ 137 310 Υ 138 388 - 139 352 Υ 140 401 Υ 141 384 Υ 142 310 Υ 143 511 Υ 144 311 Υ 145 353 - 146 400 Υ 147 326 Υ 148 411 Υ 149 370 Υ 150 - - 151 - - 152 317 Υ 153 362 Υ 154 389 Υ 155 299 - 156 - - 157 - - 158 - - 159 328 - 160 - - 161 - - 162 - - 163 326 Υ 164 367 Υ 65 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ N.2 ia- M+l RMN n.2 ia- M+l ΧΗ RMN 165 297 Y 166 367 Y 167 350 - 168 296 Y 169 - Y 170 - - 171 - - 172 - - 173 - - 174 - - 175 365 Y 176 - Y 177 377 - 178 - Y 179 367 Y 180 - Y 181 315 Y 182 366 Y 183 330 Y 184 - - 185 - - 186 - - 187 - - 188 - -
Exemplo 12
Ensaio à ATPase da Girase A actividade de hidrólise de ATP da ADN-girase foi medida por acoplamento da produção de ADP através de piruvato-quinase/lactato-desidrogenase à oxidação de nadh. Este método foi descrito previamente (Tamura e Gellert, 1990, J. Biol. Chem., 265, 21342).
Os ensaios à ATPase são realizados a 30°C em soluções tamponadas contendo TRIS 100 mM a pH 7,6, MgCl2 1,5 mM, KC1 150 mM. O sistema de acoplamento contém (concentrações finais) piruvato de fosfoenol 2,5 mM, dinucleótido de nicotinamida-adenina 200 μΜ (NADH), DTT 1 mM, piruvato-quinase 30 ug/ml, e lactato-desidrogenase 10 ug/ml. Adicionam-se 40 nanomolar de enzima (Gyr de 374 kDa subunidade A2B2 de Staphylococcus aureus) e uma solução em DMSO do inibidor até uma concentração final de 4% e deixa-se a mistura reaccional incubar durante 10 minutos a 30°C. A reacção é então iniciada pela adição de ATP até uma concentração final de 0,9 mM e mede-se a taxa de desaparecimento de NADH a 340 nanómetros ao longo do decorrer de 10 minutos. Os valores de percentagem de inibição são determinados a partir de perfis de taxa versus concentração e 66 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ estão apresentados como a média de valores duplicados. A Tabela 4 mostra os resultados da percentagem de inibição da actividade de compostos seleccionados da presente invenção no ensaio de inibição de Girase a 10 μΜ de concentração. Os números de compostos correspondem aos números de compostos na Tabela 1. Os compostos possuindo uma actividade designada por "A" proporcionaram um valor de percentagem de inibição inferior a 50 porcento; os compostos possuindo uma actividade designada por "B" proporcionaram um valor de percentagem de inibição entre 50 e 75 porcento; e os compostos possuindo uma actividade designada por "C" proporcionaram um valor de percentagem de inibição superior a 75 porcento.
Tabela 4. Actividade Inibidora de Girase de Compostos
Seleccionados
2 IO H (D 1 Actividade N.s ia- Actividade 1 B 2 B 3 B 4 C 6 A 7 A 8 A 9 A 10 A 11 C 12 B 13 A 14 B 15 B 16 C 17 C 18 C 19 C 20 A 21 C 22 C 23 C 24 C 26 B 33 A 34 C 35 C 36 A 37 C 38 B 39 C 40 C 41 A 42 C 43 C 44 C 67 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 1 Λ Η οι S Actividade I πΐ Η οι S Actividade 45 C 4 6 Α 47 C 48 C 49 C 50 Β 52 C 53 C 54 C 55 C 56 C 57 C 58 C 59 C 60 C 61 C 62 C 63 C 64 C 65 C 66 C 67 C 69 Β 70 C 71 Α 72 C 73 Α 74 Α 75 Α 76 C 77 C 78 Α 79 Α 80 C 81 Β 82 Α 84 C 85 Α 86 C 87 C 88 C 69 C 90 C 91 Α 92 C 93 C 94 C 97 Α 98 C 100 C 101 Α 102 C 103 C 106 C 108 C 109 C 110 C 111 C 112 C 113 C 115 Α 116 Β 68 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ
1 Λ Η οι S Actividade 1 πΐ Η οι S Actividade 117 Α 118 C 119 C 120 Β 121 Α 122 C 124 Β 125 C 126 C 127 C 128 C 129 C 130 C 131 C 132 C 133 C 134 C 135 C 136 C 137 C 138 C 139 C 140 C 141 C 142 C 143 C 144 C 145 C 146 C 147 Β 148 C 149 C 150 Β 151 C 152 C 153 Β 154 C 155 Α 156 C 157 C 158 C 159 Α 160 C 161 Α 162 C 163 C 164 C 165 C 166 C 167 C 168 C 169 C 170 C 171 C 172 C 173 C 174 C 175 C 176 Α 177 C 178 C 179 C 69 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ «J H a 3 Actividade «J H Ol 3 Actividade 180 c 181 B 182 c 183 B 184 B 185 C 186 c 187 C 188 C - -
Exemplo 13
Testes de Susceptibilidade em Meios Líquidos
Os compostos da presente invenção foram também testados quanto a actividade antimicrobiana por testes de susceptibilidade em meios líquidos. Estes ensaios foram realizados seguindo as orientações do último documento da NCCLS que regula estas práticas: "M7-A5 Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bactéria that Grow Aerobically; Approved Standard - Fifth Edition (2000)". Outras publicações como "Antibiotics in Laboratory Medicine" (Editado por V. Lorian, Publishers Williams and Wilkins, 1996) proporcionam técnicas práticas essenciais em testes
laboratoriais de antibióticos. Essencialmente, várias colónias bacterianas discretas (3 a 7) de uma placa recentemente riscada foram transferidas para um meio de caldo rico apropriado tal como MHB, suplementado conforme apropriado para os organismos mais fastidiosos. Cresceu-se durante a noite até uma elevada densidade seguindo-se uma diluição de 1 ou 2 mil vezes para obter uma densidade de inoculação entre 5 x 105 e 5 x 106 CFU por mL. Alternativamente, as colónias recentemente recolhidas podem ser incubadas a 37°C durante cerca de 4 a 8 h até a cultura igualar ou exceder uma turbidez de 0,5 padrão de McFarland (aproximadamente 1,5 x 108 células por mL) e diluíram-se para obter as mesmas CFU por mL que acima. Num método mais conveniente, o inoculo foi preparado utilizando um dispositivo mecânico comercialmente disponível (o Sistema BBL PROMPT) que envolve tocar em cinco colónias directamente com uma varinha, contendo quadrículas de sulcos no fundo, seguindo-se a suspensão das bactérias num volume apropriado de solução salina. A diluição para a densidade celular apropriada do inoculo foi realizada a partir desta suspensão celular. O 70 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ caldo utilizado para o teste consiste em MHB suplementado com 50 mg por L de Ca2+ e 25 mg por L de Mg2+. Prepararam-se painéis de diluição padrão de antibióticos de controlo e armazenaram-se como no padrão M7-A5 da NCCLS, estando a gama de diluição tipicamente nos 128 pg por mL a 0,015 pg por mL (por diluição em série de 2 vezes). Os compostos de teste foram dissolvidos e diluídos de fresco para as experiências do mesmo dia; utilizando-se as mesmas gamas ou gamas similares de concentração como acima. Os compostos de teste e os controlos foram dispensados em placas de poços múltiplos e adicionaram-se as bactérias de teste de modo a que a inoculação final fosse de aproximadamente 5 x 104 CFU por poço e o volume final de 100 pL. Incubaram-se as placas a 35°C durante a noite (16 a 20 h) e verificaram-se a olho nu quanto a turbidez ou quantificaram-se com um leitor de placas de poços múltiplos. A concentração inibidora mínima (MIC) do ponto final é a menor concentração de fármaco a que o microorganismo testado não cresce. Estas determinações foram também comparadas com as tabelas apropriadas contidas nas duas publicações acima para assegurar que a gama de actividade antibacteriana está dentro da gama aceitável para este ensaio padrão. A Tabela 5 mostra os resultados do ensaio da MIC para compostos seleccionados da presente invenção. Os números dos compostos correspondem aos números de compostos na Tabela 1. Os compostos possuindo um nível de actividade designado por "A" proporcionaram uma MIC inferior a 10 pg/mL; os compostos possuindo um nível de actividade designado por "B" proporcionaram uma MIC entre 10 e 40 pg/mL; os compostos possuindo um nível de actividade designado por "C" proporcionaram uma MIC superior a 40 pg/mL.
Tabela 5. Valores de MIC de Com postos Seleccionados 1 (0 H Ol £ Actividade N.a la- Actividade 42 B 58 A 90 A 92 A 98 B 112 A 116 C 117 C 118 A 119 C 71 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 1 nJ Η οι S Actividade 1 πΐ Η οι S Actividade 120 C 121 C 122 C 133 Α 137 C 138 C 139 C 140 Α 141 Α 142 Α 144 Β 145 Β 146 Α 147 C 148 Β 149 C 150 C 151 C 152 Β 153 C 154 C 156 Β 157 C 158 C 159 C 160 C 161 C 162 C 163 Α 164 C 165 Β 166 C 167 C 168 Α 169 Β 170 C 171 Β 173 Β 174 C 175 C 177 C 178 Α 179 C 180 Β 181 C 182 C 183 C 184 C 185 C 186 Α 187 Β 188 Α 196 Β 197 Β 198 Β - -
Lisboa,2007-12-19

Claims (50)

  1. ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 1/56 REIVINDICAÇÕES 1. Método para diminuição da carga bacteriana numa amostra biológica ex-vivo, compreendendo o passo de contacto da referida amostra biológica com um composto de fórmula I: R1
    I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: Z é 0 ou N-R4; W é azoto ou CRa; Ra é seleccionado entre hidrogénio, halogéneo, -CF3, R7, -0R7 ou -n(r7)2; R1 é um anel arilo ou heteroarilo, em que o referido anel está opcionalmente substituído com até quatro R9; em que um substituinte R9 na posição orto de R1 tomado juntamente com R2 pode formar um anel de 5-8 membros, fundido, insaturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído, possuindo 0-2 heteroátomos no anel seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre; R2 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados entre R6, halogéneo, CN, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, COR6, C02R6, COCOR6, S02R6, S02N (R6) 2, ou R2 e R3 são tomados em conjunto para formar um anel de 5-8 membros, fundido, insaturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído, contendo 0-2 heteroátomos no anel seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre; R4 é seleccionado entre R6, CON(R6), COR6, C02R6, COCOR6, S02R6, S02N(R6)2 ou (CH2) yR2 ; y é 1-6; ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 2/56 R5 é seleccionado entre R7, Ar, COAr, CON(R7)Ar, (CH2) yN (R7) 2, C(=NR10)-N(R7)2, C(=S)-N(R7)2, CON(R7)2 ou S02N(R7)2; Ar é um anel heteroarilo, heterociclilo ou carbociclilo de cinco membros, em que o referido anel está opcionalmente substituído com até três substituintes seleccionados entre oxo, halogéneo, CN, N02, R8, OR8, NHR8, NHCOR8 , NHCONHR8, COR8, CONHR8, S02R8, NHS02NHR8 ou S02NHR8 ; cada R6 é independentemente seleccionado entre R7 ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado entre alcoxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi ou heteroariloxialquilo; cada R7 é independentemente seleccionado entre hidrogénio ou um grupo alifático opcionalmente substituído possuindo um a seis carbonos, ou dois R7 no mesmo azoto tomados juntamente com o azoto formam opcionalmente um anel heterocíclico de quatro a seis membros, saturado ou insaturado, possuindo um a três heteroátomos; R8 é um grupo alifático C1-C4, em que dois R8 em posições adjacentes de Ar ou de um anel arilo ou heteroarilo, podem ser tomados juntamente com os seus átomos intervenientes para formar um anel fundido de três a seis membros; cada R9 é independentemente seleccionado entre oxo, halogéneo, CN, N02, Tn (halogenoalquilo), R6, SR6, OR6, OR8, N(R6)2, CON(R6)2, COR6, C02R6, C02N(R6)2, cocor6, so2r6, S02N(R6)2, TnPO (OR7) 2, TnOPO (OR7) 2, TnSP(OR7)2 OU TnNPO(OR7)2; cada Q é um alquilo Ci-C3 ramificado ou linear independentemente seleccionado; T é seleccionado entre -Q- ou -Qm-CH (Qm-R2)-; cada m e n são independentemente seleccionados entre zero ou um; e R10 é seleccionado entre R7 ou Ar; em que, ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 3/56 se R9 e R2 tomados em conjunto, ou R2 e R3 tomados em conjunto, formarem um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos, ou R6 for um arilo, heteroarilo, arilalquilo ou heteroarilalquilo opcionalmente substituídos, um ou mais átomos de carbono insaturados do referido grupo arilo, heteroarilo, arilalquilo ou heteroarilalquilo podem estar substituídos com um halogéneo, -R°, -0R°, -SR°, 1,2- metilenodioxi, 1,2-etilenodioxi, fenilo (Ph), -O(Ph), -CH2(Ph), -CH2CH2 (Ph), -N02, -CN, -N(R°)2, -NR°C(0)R°, -NR°C(0)N(Ro)2, -NR°C02Ro, -NR°NR°C (0)R°, -NR°NR°C (0)N(Ro)2, -NR°NRoC02Ro, -C(0)C(0)R°, -C(0)CH2C(0)Ro, -C02Ro, -C(0)R°, -C(0)N(Ro)2, -0C(0)N(Ro)2, -S(0)2Ro, -S02N (R°) 2, -S (0) R°, -NR°S02N (R°)2, -NR°S02Ro, -C(=S)N(R°)2, -C(=NH)-N(R°)2, - (CH2) yNHC (0) R°, - (CH2) yNHC (0) CH (V-R°) (R°) ; em que R° é H, um grupo alifático substituído ou não substituído, um anel heteroarilo ou heterocíclico não substituídos, fenilo (Ph), Ph substituído, -O(Ph), -O(Ph) substituído, -CH2(Ph) ou -CH2(Ph) substituído; y é 0-6; em que o grupo alifático ou o anel fenilo podem estar substituídos com amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halogéneo, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, halogenoalcoxi ou halogenoalquilo e V é um grupo ligante, seleccionado entre 0, S, -NH-, —CH2—, —C (0) —, -C(0)NH- ou uma cadeia alquilideno Ci_6 em que um ou dois carbonos saturados da cadeia alquilideno estão substituídos por -C(0)-, -C(0)C(0)-, -CONH-, -CONHNH-, -C02-, -0C(0)-, -NHC02-, -0-, -NHCONH-, -0C(0)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -S0-, -S02-, -NH-, -S02NH- ou -NHS02-; se R9 e R2 tomados em conjunto ou R2 e R3 tomados em conjunto formarem um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo cíclico alifático opcionalmente substituídos, R6 for um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído ou R7 for um grupo alifático opcionalmente substituído, o referido grupo alifático ou um anel heterocíclico não aromático podem estar substituídos num carbono saturado com qualquer dos substituintes enumerados acima para um grupo arilo ou heteroarilo e os seguintes =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(0)R*, =NNHC02(alquilo), =NNHS02(alquilo) ou =NR*, onde cada R* é independentemente seleccionado entre hidrogénio, um grupo alifático não substituído ou um grupo alifático ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 4/56 substituído, substituído com amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halogéneo, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, halogenoalcoxi ou halogenoalquilo; e se R9 e R1 tomados em conjunto ou R1 e R2 tomados em conjunto formarem um anel heterocíclico contendo azoto, não aromático ou aromático, opcionalmente substituído, ou R6 for um anel heterocíclico contendo azoto, não aromático ou aromático, opcionalmente substituído, o azoto do anel heterocíclico aromático ou não aromático opcionalmente substituído pode estar substituído com -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C02R+, -C (0) C (0) R+, -C(0)CH2C(0)R+, -so2r+, -S02N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C (=NH) -N (R+) 2 e -NR+S02R+; em que R+ é H, um grupo alifático, um grupo alifático substituído, fenilo (Ph), Ph substituído, -O(Ph), -O(Ph) substituído, CH2(Ph), CH2(Ph) substituído, ou um anel heteroarilo ou heterocíclico não substituídos em que o grupo alifático ou o anel fenilo podem estar substituídos com amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halogéneo, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, halogenoalcoxi ou halogenoalquilo. R1 R1
    Ia Ib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que o referido composto tem uma ou mais, ou todas, as características seleccionadas entre o grupo que consiste em: (a) R1 é um anel arilo ou heteroarilo opcionalmente 1 Método de acordo com a reivindicação 1, em que o 2 referido composto tem a fórmula Ia ou Ib: ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 5/56 substituídos; (b) R2 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados entre halogéneo, CN, C02R1, OR1 ou R1; (c) R2 é COAr, CON(R7)2, Ar ou (CH2) yN (R7) 2; e (d) R9 é halogéneo, CN, oxo, R1, SR1, OR1, N(R1)2, CON(R1)2, C02R1, N02, Tn (halogenoalquilo), C02N(R1)2, COR1, S02R1 ou S02N(R1)2.
  3. 4. Método de acordo com a reivindicação 3, em que o referido composto tem uma ou mais, ou todas, as características seleccionadas entre o grupo que consiste em: (a) R1 é um anel opcionalmente substituído seleccionado entre fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tienilo, pirimidilo, imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-l-ilo, aminopirimidinilo, quinolinilo, aminobenzimidazole ou indolilo; (b) R2 é hidrogénio, alcoxi, aminoalquilo ou halogéneo; (c) R3 é hidrogénio, alcoxi, aralcoxi ou halogéneo; (d) R4 é hidrogénio ou (CH2)yR2; (e) R2 é CON(R7)2, Ar OU (CH2) yN (R7) 2; e (f) R9 é halogéneo, CN, oxo, R1, SR1, OR1, N(R1)2, CON(R1)2, co2r1. R1
    OU Rv'N''R7 Ilb
    Zla ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
    como definidos na reivindicação 1. 1 referido composto tem a fórmula lia ou Ilb: 2 Método de acordo com a reivindicação 1, em que o ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 6/56
  4. 6. Método de acordo com a reivindicação 5, em que o referido composto tem uma ou mais, ou todas, as caracteristicas seleccionadas entre o grupo que consiste em: (a) R1 é um anel arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos; (b) R2 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados entre halogéneo, CN, C02R6, OR6 ou R6; e (c) R9 é halogéneo, CN, oxo, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, C02R6, N02, Tn (halogenoalquilo), C02N(R6)2, COR6, S02R6 ou S02N(R6)2.
  5. 7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que o referido composto tem uma ou mais, ou todas, as caracteristicas seleccionadas entre o grupo que consiste em: (a) R1 é um anel opcionalmente substituído seleccionado entre fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tienilo, pirimidilo, imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-l-ilo, aminopirimidinilo, quinolinilo, aminobenzimidazole ou indolilo; (b) R2 é hidrogénio, alcoxi, aminoalquilo ou halogéneo; (c) R3 é hidrogénio, alcoxi, aralcoxi ou halogéneo; (d) R4 é hidrogénio ou (CH2)yR2 ; e (e) R9 é halogéneo, CN, oxo, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2 ou C02R6.
  6. 8. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto tem a fórmula Illa ou Illb: N^N N^N M iàj 1 R2 X ^r2 w ^y w y n/jtVr3 n/St'r3 V-n μ HN M HN V ou V Illa Illb ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: o anel A opcionalmente está substituído com até três R9; em ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 7/56 que quando um substituinte R9 está na posição orto do Anel A, o referido substituinte R9 pode ser tomado juntamente com R2 para formar um anel de 5-7 membros opcionalmente substituído contendo 0-2 heteroátomos no anel seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre; em que W, Ra, R2, R3, R4, y, R5, Ar, R6, R7, R8, R9, Q, T, m, n, R10 e os substituintes para R9 e R2 tomados em conjunto formando um anel opcionalmente substituído, são como definidos na reivindicação 1.
  7. 9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que o referido composto tem uma ou mais, ou todas, as caracteristicas seleccionadas entre o grupo que consiste em: (a) R2 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados entre halogéneo, CN, C02R6, OR6 ou R6; (b) R5 é COAr, CON(R7)2, Ar ou (CH2) yN (R7) 2; e (c) R9 é halogéneo, CN, oxo, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, C02R6, N02, Tn (halogenoalquilo), C02N(R6)2, COR6, S02R6 ou S02N(R6)2.
  8. 10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que o referido composto tem uma ou mais, ou todas, as caracteristicas seleccionadas entre o grupo que consiste em: (a) R2 é hidrogénio, alcoxi, aminoalquilo ou halogéneo; (b) R3 é hidrogénio, alcoxi, aralcoxi ou halogéneo; (c) R4 é hidrogénio ou (CH2)yR2; (d) R5 é CON(R7)2, Ar ou (CH2) yN (R7) 2; e (e) R9 é halogéneo, CN, oxo, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, C02R6.
  9. 11. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é seleccionado entre os seguintes compostos: ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 8/56 Ν. -ia- Estrutura Ν. -ia- Estrutura 5 Τ I />—νη V-NH2 Η ΗΝ 6 1 Τ Vnh2 Χί^Ν Η 20 1 Η 25 \n U=/ 28 Ν=( 0 ΗΝ—^ ΗΝ—^ 29 ^f>IH Ν*( Ο ΗΝ-< ΗΝ—^ 30 ^^Ç^NH n N=( N-^ HN-ÇJ 31 °V,H ο Μ! 32 ^^Ç^NH n N=( N-f Kj 34 N C3v^vn ^ít ΤτνΛΓ V^N H 36 CX \ f~ 1[Τ>-ΝΗ Η 38 C\ 0 > TTh Ví^N H ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 9/56 Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 40 Λ/γΝγΝ| 0 i "YCO^" 1 Η 42 Γ1 °Α r- VVvN >-ΝΗ ΤΤηη Η 43 Ογν-Ν VnÍT 1X >“ΝΗ Τ^Η 44 Η -Ν Ν ν Γ 1 0 /— V )-ΝΗ ΤΤνΧ Η 45 HO-VV") 0 /- X · )-νη ΎΧ y-m νΑν Η 47 ^Ws 0 ^- Η 48 O-Vi =L ,- Η 49 η ^^νΝ1 oft r- Ν<»Λν^Ν V-NH Η 50 0^ν^νΝ ^-ΝΗ~ Η 51 Τ Η 52 ΛΛΛ ο Νν*ννΝ >-ΝΗ Τ Τ >-ΝΗ Η 53 Ο ϊΧν, Η 54 ¥ν«ν Γ 1 0 /— υΧυ Η ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 10/56 Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 55 Η 56 ,-Ojyk 0 Η 57 Η 58 f 1 0 /— Vnh ΤΤ ">“ΝΗ Τ^Η 59 vOyUs/VN y~NH Η 60 Γ ιΐ ο. HOswA^kv^5v--N V-NH X TJ>™ H 61 aXXjyc 0 ^ Níi^S^Ss^N V-NH Η 62 )-NH 63 CrVj^ Μ 6 4 W"n o “"ιΧΗ^ H 65 Ον>. Τ 1 ο. /— Ν^Α,,Χ^Ν V-NH TTy-NH Sí^N Η 66 H "ílv Vr H 68 Μθ >Nw Κ·ΑΛ^ Η Ν Ν ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 11/56 Ν. 2 Ia- Estrutura N. 2 Ia- Estrutura 73 Η \_ 74 NyA/VN T T Ή" H \ 78 TT^ ^vs^N t 79 NsXvX^N TIh· Xí^N \ <> 84 W V-nh Η O 89 Ύ T n>-nh V^N \—NH I H v_ 90 SíX^s^-N T I y~m 92 T Γ %)~NH 'sA. o>-»H_ 95 O H n<A/vn J*'*" IX N>-NXi ^ní^-N H n H 96 O H TThv 's^n H N H 97 Me 1 Γ|) N /“ vWn >-nh T T V>-NH H 98 (X-Sy". „ V-nh TtV«h N^Sí H 100 ^ τΛχΧ" H ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 12/56 Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 101 ΝΗ Η Ν"\ 102 \ ι ΚΛ-ν Η > 103 ο η\λ η 8^ 104 ΛΑ 105 0 V>H ο *\α Η «"N 106 ""τ’Ι ,ΐΛα 1 ΝΗ "Η 107 y^NH2 Ν^^ΛΝη 0 ' Η Κ-\ 108 0 " mS" ο Λ·ν 109 Η-Γ Η Ν*"ν Η > 110 H-C Μ r\ 111 Η-Γ η Ν-*\ Η > 112 1 , ”γχ{ " ΙΓΝ ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 13/56 Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 113 /χ Η Γ\ 114 .ο V> «·4 K<m^H 116 'sr\ ο V- n<sA/^n v-nh ΪΤ^η Sí^N H 117 'Ύχ νΡ >-νη ΥΥ»-™ Η 118 >L f || o /— VnH TYh Xí^N H 119 .Ν. / η \ χ VVVN >-ΝΗ ΤΤ>-ΝΗ Χί^Ν Η 120 -N. \ f \ ο V- VVVN /—NH ΎΎ >-NH H 121 (Λ ο Ρ ΥΤ yú Χί^Ν Η 123 °“\/®~ΡΝΒ ο 0Η X Η N-S 124 oj u^^}y § / *0 H }j X 125 Κ-Υ Η Ν^\ Η Ν 126 XOs M3U nr\ ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 14/56 Ν. 2 Ia- Estrutura N. 2 Ia- Estrutura 127 Λ âs-.ys “ηα Κ/ Η \. Ν—ν Η \ 128 h r\ 129 ΗΟ 0γ% 130 / -=W H vr\ 131 Η β'Ν 132 L°'QíjU Η H 133 "'vX t 'Vtn 134 \Λνη ΛΑ J H 135 Xh. H N—V Η N 136 0 137 HaN N*( β ν-Λ ^ H N^V Η N 138 \ H "Txa ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 15/56 Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 139 w 140 ÍJ^ —\ H > 141 “ΐΓ' i 142 Η Ν-’Χ H X 143 ^ίμΓ^ 144 HâN N'^\>nh 0 Ν^ΚΛν-\ Η h 145 «V 146 H"^Xá H H 147 / Nss^ttí "^Â H N-^V H X 148 y°H f-0 '"Tí^ H^\hT 0 vs-. 149 \ J Η H 150 Η N-X H \ 151 0<V \Χχ βΛ^ 152 &ÇK . Λ.Λ^ ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 16/56 Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 153 χ Ν \.^*ΝΗ „ 154 ^ Η Ν'^\/'νη s Ν^ΚΛν-Ν Η η 155 Η Η 156 « Η"\ 157 Κ-( Η Γ\ 158 ,ΡΌχχ Η Η 159 fO-Qí μ ^ΑΑ-γ' Η Η | 160 ο =<ί_/Λ ^ ΜΪ1 ΛΛτ^ 161 162 HOvCNY\ 0 vCj; 163 Μ Η 164 0 o-ty-Λ. 165 0~0χ χ ΟΗ Ν^\Α ^ Η Η 166 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 17/56 Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 167 (X&JU Η Η 168 _s> 169 (K^sV 170 α73^ϊ. ° ΑΛ-ν Μ η ^ 171 172 OyCV-Q. • “Vu Μ Η 173 Η Η ^ 174 N0L'SyCN'^V-|H 0 ° líirVs 175 °-°-9xv Η Η 176 <TVrV Η 0 χ-'Λ==\ΚΑ Ν Η Η*^ 177 178 ο C^hu Η Jj"\ 179 Η Η ' 180 Q °^Vrv ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 18/56 Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 181 Η Η 182 Η Η 183 0 Η Η 184 0 ^ 185 “λΌΊ \—/ Ν-'Ν^ΝΗ H0~t[ ^"ΝΗ ο ^ 186 ° ο^ΝΗ^ 187 λ-ΟΛ Ν. 188 j^k \ 189 ηο-^Η^ν^νη 0 190 ηο·^^Λ- f Η Ν ί 0 </^ 191 γϋ '^‘ν^νη 0 η^ΝΗ 0 k 192 ο^. 193 O-Pi, 194 ÇrQXT 0^ ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 19/56 Ν. 2 Ia- Estrutura N. 2 Ia- Estrutura 195 V s 0 V. 196 H0“^ ^*NH Λ 0 w 197 N >*NH 0 198 HJi 0 ^ 199 pJOL·, </* °^vL 200 , o-Q;^ Me0* ÒMe 0 N\^ N. 2 ib- Estrutura N. 2 ib- Estrutura 2 nh2 3 H 4 5 f íV 6 sN-y Rr fWr H IP' ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 20/56 Ν. 2 Ib- Estrutura Ν. 2 Ib- Estrutura 7 *YCo Η 8 Η2Νγ% _Μβ ^ν>. "VV 9 /^/Μβ Νϊ5/ΐ5-η Λ <1 Η ίΛ 10 Ρ λ ΗΝ τ \ N;a/vX Ν*^ f Η ί!^ 11 Ν=\ Μθ •7V 12 /=Ν Μβ 13 ΠΝγ^ .Μθ 'XJL· » Jj-N 14 Η 0*/\ Μθ Ν55^ J? Η !Λ 15 ΗΝ^ V Μα \ w Nss/VA> Λ< i Η Ν-Λ 16 f \ y^-/CN 17 S^N'^ __Μθ fM. J *ν 18 J* N*/VAn u; «V ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 21/56 N. 2 Ib- Estrutura Ν. 2 Ib- Estrutura 19 '"x? s H 20 ° " 21 ''λ'? 0 Η Λ 22 /\Vj» . Γν-\ 23 Ν=^ ho2c'VN'{í V< X Η Ν > Η 24 F NU 0 NS=N Λ sV 25 ΟΗ »ν 26 0- Η,λ H ^ 27 NHAc » «NV e 28 nK j «"V
  10. 12. Método para diminuição da carga bacteriana numa amostra biológica ex-νίνο, compreendendo o contacto da referida amostra biológica com um composto seleccionados entre: ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 22/56 N. 2 ia- Estrutura N. 2 la- Estrutura 33 4 6 1 0 f— H 83 S 0 99 0 0 <Anh^
  11. 13. Método de acordo com a reivindicação 1 compreendendo ainda o passo de contacto da referida amostra biológica com um agente que aumenta a susceptibilidade de organismos bacterianos aos antibióticos.
  12. 14. Utilização de um composto de fórmula I: R1
    R5 I HN ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana num mamífero, em que: Z é 0 ou N-R4; W é azoto ou CRa; Ra é seleccionado entre hidrogénio, halogéneo, -CF3, R7, -0R7 ou -N(R7)2; R1 é um anel arilo ou heteroarilo, em que o referido anel está opcionalmente substituído com até quatro R9; em que um substituinte R9 na posição orto de R1 tomado juntamente com ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 23/56 R2 pode formar um anel de 5-8 membros, fundido, insaturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído, possuindo 0-2 heteroátomos no anel seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre; R2 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados entre R6, halogéneo, CN, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, COR6, C02R6, COCOR6, S02R6 ou S02N(R6)2; ou R2 e R3 são tomados em conjunto para formar um anel de 5-8 membros, fundido, insaturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído, contendo 0-2 heteroátomos no anel seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre; R4 é seleccionado entre Rê, CON(R6), COR6, C02R6, COCOR6, S02R6, S02N(R6)2 ou (CH2) yR2; y é 1-6; R5 é seleccionado entre R7, Ar, COAr, CON(R7)Ar, (CH2) yN (R7) 2, C(=NR10)-N(R7)2, C(=S)-N(R7)2, CON(R7)2 ou S02N(R7)2; Ar é um anel heteroarilo, heterociclilo ou carbociclilo de cinco membros, em que o referido anel está opcionalmente substituído com até três substituintes seleccionados entre oxo, halogéneo, CN, N02, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, S02R8, NHS02NHR8 ou S02NHR8; cada R6 é independentemente seleccionado entre R7 ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado entre alcoxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi ou heteroariloxialquilo; cada R7 é independentemente seleccionado entre hidrogénio ou um grupo alifático opcionalmente substituído possuindo um a seis carbonos, ou dois R7 no mesmo azoto tomados juntamente com o azoto formam opcionalmente um anel heterocíclico de quatro a seis membros, saturado ou insaturado, possuindo um a três heteroátomos; R8 é um grupo alifático C1-C4, em que dois R8 em posições adjacentes de Ar ou de um anel arilo ou heteroarilo, podem ser tomados juntamente com os seus átomos intervenientes ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 24/56 para formar um anel fundido de três a seis membros; cada R9 é independentemente seleccionado entre oxo, halogéneo, CN, NO2, Tn(halogenoalquilo), R7, SR6, N(R6)2, CON(R6)2, COR6, C02R6, C02N(R6)2, COCOR6, S02R6, S02N(R6)2, TnPO (OR7) 2, TnOPO (OR7) 2, TnSP (OR7) 2 OU TnNPO(OR7)2 OU um grupo opcionalmente substituído seleccionado entre hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi ou heteroariloxialquilo; cada Q é um alquilo C1-C3 ramificado ou linear independentemente seleccionado; T é seleccionado entre -Q- ou -Qm-CH (Qm-R2) -; cada m e n são independentemente seleccionados entre zero ou um; e R10 é seleccionado entre R7 ou Ar, em que se R9 e R2 tomados em conjunto ou R2 e R3 tomados em conjunto formarem um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos, ou R6 ou R9 forem um arilo, heteroarilo, arilalquilo ou heteroarilalquilo opcionalmente substituídos, um ou mais átomos de carbono insaturados do referido grupo arilo, heteroarilo, arilalquilo ou heteroarilalquilo podem estar substituídos com um halogéneo, -R°, -0R°, -SR°, 1,2- metilenodioxi, 1,2-etilenodioxi, fenilo (Ph), -O(Ph), -CH2 (Ph) , -CH2CH2 (Ph) , -N02, -CN, -N(R°)2, -NR°C(0)R°, -NR°C(0)N(R°)2, -nr°co2r°, -NR°NR°C (0)R°, -NR°NR°C (0)N(Ro)2, -NR°NR°C02Ro, -C(0)C(0)R°, -C(0)CH2C(0)Ro, -C02Ro, -C(0)R°, -C(0)N(Ro)2, -0C(0)N(Ro)2, -S(0)2Ro, -S02N(Ro)2, -S(0)R°, -NRoS02N (R°)2, -NR°S02Ro, -C(=S)N(R°)2, -C(=NH)-N(R°)2, - (CH2) yNHC (0) R°, - (CH2) yNHC (0) CH (V-R°) (R°) ; em que R° é H, um grupo alifático substituído ou não substituído, um anel heteroarilo ou heterocíclico não substituído, fenilo (Ph), Ph substituído, -O(Ph), -O(Ph) substituído, -CH2(Ph) ou -CH2(Ph) substituído; y é 0-6; em que o grupo alifático ou o anel fenilo podem estar substituídos com amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halogéneo, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 25/56 dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, halogenoalcoxi ou halogenoalquilo e V é um grupo ligante, seleccionados entre 0, S, -NH-, —CH2—, —C (0) —, -C(0)NH- ou uma cadeia alquilideno Ci-6 em que um ou dois carbonos saturados da cadeia alquilideno estão substituídos por -C(0)-, —C(0)C(0)—, -CONH-, -CONHNH-, -C02-, -0C(0)-, -NHC02-, -0-, -NHCONH-, -0C(0)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -S0-, -S02-, -NH-, -S02NH- ou -NHS02-; se R9 e R2 tomados em conjunto ou R2 e R3 tomados em conjunto formarem um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo ciclico alifático opcionalmente substituídos, R6 ou R9 forem um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído ou R7 for um grupo alifático opcionalmente substituído, o referido grupo alifático ou um anel heterocíclico não aromático podem estar substituídos num carbono saturado com qualquer dos substituintes enumerados acima para um grupo arilo ou heteroarilo e os seguintes =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(0) R*, =NNHC02(alquilo), =NNHS02(alquilo) OU =NR*, onde cada R* é independentemente seleccionado entre hidrogénio, um grupo alifático não substituído ou um grupo alifático substituído, substituído com amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halogéneo, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, halogenoalcoxi ou halogenoalquilo; e se R9 e R2 tomados em conjunto ou R2 e R3 tomados em conjunto formarem um anel heterocíclico contendo azoto, não aromático ou aromático, opcionalmente substituído, ou R6 ou R9 forem um anel heterocíclico contendo azoto, não aromático ou aromático, opcionalmente substituído, o azoto do anel heterocíclico aromático ou não aromático opcionalmente substituído pode estar substituído com -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C02R+, -C (0) C (0) R+, -C(0)CH2C(0) R+, -S02R+, -S02N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C (=nh)-n (R+) 2, e -nr+S02R+; em que R+ é H, um grupo alifático, um grupo alifático substituído, fenilo (Ph), Ph substituído, -O(Ph), -O(Ph) substituído, CH2(Ph), CH2(Ph) substituído, ou um anel heteroarilo ou heterocíclico não substituídos em que o grupo alifático ou o anel fenilo podem estar substituídos com amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halogéneo, ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 26/56 alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, halogenoalcoxi ou halogenoalquilo.
  13. 15. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que o referido composto tem a fórmula Ia ou Ib: R1 R1
    Rz R3 HN π HN 'p5 'ρδ Π OU “ la Ib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  14. 16. Utilização de acordo com a reivindicação 15, em que o referido composto tem uma ou mais, ou todas, as caracteristicas seleccionadas entre o grupo que consiste em: (a) R1 é um anel arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos; (b) R2 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados entre halogéneo, CN, CO2R6, OR6 ou R6; (C) R5 é COAr, CON(R7)2, Ar ou (CH2) yN (R7) 2; e (d) R9 é halogéneo, CN, oxo, SR6, N(R6)2, CON(R6)2, C02R6, N02, Tn (halogenoalquilo), C02N(R6)2, COR6, S02R6 ou S02N(R6)2.
  15. 17. Utilização de acordo com a reivindicação 16, em que o referido composto tem uma ou mais, ou todas, as caracteristicas seleccionadas entre o grupo que consiste em: (a) R1 é um anel opcionalmente substituído seleccionado entre fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tienilo, pirimidilo, imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-l-ilo, aminopirimidinilo, quinolinilo, aminobenzimidazole ou indolilo; (b) R2 é hidrogénio, alcoxi, aminoalquilo ou halogéneo; (c) R3 é hidrogénio, alcoxi, aralcoxi ou halogéneo; (d) R4 é hidrogénio ou (CH2)yR2; (e) R5 é CON(R7)2, Ar ou (CH2) yN (R7) 2; e ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 27/56 (f) R9 é halogéneo, CN, oxo, SR6, N(R6)2, CON(R6)2 ou C02R6.
  16. 18. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que o referido composto tem a fórmula lia ou Ilb: R
    lia Ilb ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: W, Ra, R1, R2, R3, R4, y, Ar, R6, R7, R8, R9, Q, T, m e n são como definidos na reivindicação 14.
  17. 19. Utilização de acordo com a reivindicação 18, em que o referido composto tem uma ou mais, ou todas, as caracteristicas seleccionadas entre o grupo que consiste em: (a) R1 é um anel arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos; (b) R2 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados entre halogéneo, CN, C02R6, OR6 ou R6; e (c) R9 é halogéneo, CN, oxo, SR6, N(R6)2, CON(R6)2, C02R6, N02, Tn (halogenoalquilo), C02N(R6)2, COR6, S02R6 ou S02N(R6)2.
  18. 20. Utilização de acordo com a reivindicação 19, em que o referido composto tem uma ou mais caracteristicas seleccionadas entre o grupo que consiste em: (a) R1 é um anel opcionalmente substituído seleccionado entre fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tienilo, pirimidilo, imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-l-ilo, aminopirimidinilo, quinolinilo, aminobenzimidazole ou indolilo; (b) R2 é hidrogénio, alcoxi, aminoalquilo ou halogéneo; (c) R3 é hidrogénio, alcoxi, aralcoxi ou halogéneo; (d) R4 é hidrogénio ou (CH2)yR2; e (e) R9 é halogéneo, CN, oxo, SR6, N(R6)2, CON(R6)2 ou C02R6. ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 28/56
  19. 21. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que o referido composto tem a fórmula Illa ou Illb:
    ou ma Illb ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: o Anel A opcionalmente está substituído com até três R9; em que, quando um substituinte R9 está na posição orto do Anel A, o referido substituinte R9 pode ser tomado juntamente com R2 para formar um anel de 5-7 membros opcionalmente substituído contendo 0-2 heteroátomos no anel seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre; e em que W, Ra, R2, R3, R4, y, R5, Ar, R6, R7, R8, R9, Q, T, m, n, R10 e os substituintes para R9 e R2 tomados em conjunto formando um anel opcionalmente substituído, são como definidos na reivindicação 14.
  20. 22. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que o referido composto tem uma ou mais, ou todas, as características seleccionadas entre o grupo que consiste em: (a) R2 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados entre halogéneo, CN, C02R6, OR6 ou R6; (b) R5 é COAr, CON(R7)2, Ar ou (CH2) yN (R7) 2; e (c) R9 é halogéneo, CN, oxo, SR6, N(R6)2, CON(R6)2, C02R6, N02, Tn (halogenoalquilo), C02N(R6)2, COR6, S02R6 ou S02N(R6)2.
  21. 23. Utilização de acordo com a reivindicação 22, em que o referido composto tem uma ou mais, ou todas, as características seleccionadas entre o grupo que consiste em: (a) R2 é hidrogénio, alcoxi, aminoalquilo ou halogéneo; ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 29/56 (b) R3 é hidrogénio, alcoxi, aralcoxi ou halogéneo; (c) R4 é hidrogénio ou (CH2)yR2; (d) R5 é CON(R7)2, Ar ou (CH2) yN (R7) 2; e (e) R9 é halogéneo, CN, oxo, SR6, N(R6)2, CON(R6)2, C02R6.
  22. 24. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que o referido composto é seleccionado entre os seguintes compostos: N. 2 ia- Estrutura N. 2 ia- Estrutura 5 UvVN T Τη y~NH2 H HN 6 I JL H 20 X H 0 25 h H 28 N=< o HN—\ HN—^ 29 N-ULp. Μ η HN—% HN—^ 30 p. N«< Η~γ 31 O N-^ ηνΛΤ 32 ^^Ç^NH 0 N*/ HN^ ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 30/56 Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 34 Oç^í- Η 35 ΗοΛ^ν» 0 ^ Η 36 kJL^^N ^-ΝΗ~~ ΤΤ>-ΝΗ Η 37 >*\>Ότν. β Η 38 Ν ^ kJk^ís^N V-NH ιΧ^* Η 39 u Η Η0'^'ΝγΝ'Λ s V-NH Η 40 1 Η» / fj ν /—ΝΗ X uCr- 1 Η 42 Γ 1 9ν Γ~ VVVN ¥—ΝΗ JCXv* 43 η 4 ν ^ Vnh Ι^Η 44 ^Vl ο r- "'uCH·™ Η 45 ° Η ΧίΝ^.Νν ηο ί y \ ο /— ηο' ΝΛτνν^ΝΗ IX >-ΝΗ Χ#^"Ν Η ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 31/56 Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 47 Ç^VN|1 <\ /- Η 48 CUyv n<Avn >-nh ΊλΚ Η 50 V-NH~" TT y-m 51 ^sJL^^N VnÍT ι jCvw V^N Τ Η 53 ο ^Ύι ο nJXX^r Η 54 "YS 0 Λ- NVVVN /“NH W-* H 55 Η 56 FXX^NyN 0 /—NH H 57 /γΥΝΊ) ον V-J Vnh Η 58 VYVN J-NH~ 1 IVNH 1 H 59 Μ 'ν^τ^τί'ΐϊίτ'ι1 ^~ΝΗ Τ ΧΧ3~™ Η 60 Ai WT y Txv**· ° Ví^N H ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 32/56 Ν. 2 Ia- Estrutura N. 2 Ia- Estrutura 61 aXXjy^ V-NH h 62 -N y-NH~ TTy-m H 63 H 6 4 ''N'^ q>r-H 65 Qy o UN^ H 66 H H 68 Μθ -Nw CX*¥H p H B X 73 Χ,Χ^Τ- H \_ 74 ^sA/Vn TjCVhh Ví^-N '»—v H \ 78 T X N>“Nh2 \í^N t 79 T I V)-NH \í^"N \ <> 84 IXv-N TTvnh Í-N» M O '— ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 33/56 Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 89 Τ I ΝΗ VV \—ΝΗ X Η <Γ ^ 90 ΤΤ >-ΝΗ 92 '*γ\ ΊΓ ι ν-ΝΗ V-NH Η 6' 95 Ο Η n^Vvn Τ Τ vn^ jT Η Ν Η 96 Οι Η nJV^-n ,Ν. Τ Τ v-n-^j \^Ν Η Ν Η 97 Me ^ Ν hít Τ Τ >“ΝΗ Η 98 ULn Ν Xv^VVN >-νΓ U>H Η 100 "°VrNi ο ^ 1 >-ΝΗ μΧΚ Η 101 ^ΟΧ,Η ΝΗ Η 102 \ ΊΧί »V 103 \ΟνΗ „ JI ηΟ*λ Η 104 Ν%/1 V V\j Η η Υγ ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 34/56 Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 105 0 0Η "''“Ο" 0 ' N<sV Η 106 "Yl ύ X 107 q "TV 108 CHi XV 109 Mj Πτ\ 110 ΗΧ Η κχ 111 H N-\ H \ 113 Λ Λχ o Η N-% Η Ν 114 Ν*Χ'Χ. Ρ Χ>Η Ν-( ν*\ηΛ-ν 116 Ύΐ ο\- Wh IX X" Η ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 35/56 Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 117 Ύι οΟ NvVvN V ΝΗ Υΐ>ΝίΓ Η 118 ν VnH~ ΤΤ^ΝΗ V^N H 119 -Ν. / η TlV* Η 120 .N \ f \ \ V~ V\/^N /—NH TTvnh V^N H 121 Λ, ο Ρ 'ίί^Λν.χ^,Ν /—ΝΗ TjVnh Η 123 °S!Í^Qvnh . °Η Ν< J «V 124 Λ AsV 125 Λ-C J "\Γ\ 126 "tOJk 'λΪΛ nr^ 127 Λ Αχ % 128 Ki H N*^V H > ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 36/56 Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 129 ~V. < 130 / N=M° H r\ 131 133 ν'^\Χη 0 Αα ^ 134 0 A»v 135 Η ' N^V Η Ν 136 Η h 137 ΗΛ . Η N-^V Η Ν 138 % h V 139 ° ί ·ΛΛ-. Η Η ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 37/56 Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 141 «Τ' 142 N^ft A "^Â H vr\ 143 >£KiXvll “W 144 Η,Ν NVV\ 145 * !Γ^ 146 h”3~h- >SA-n H H 147 / 0 ΜΙ ίΛ»^ 148 ''Vv >ÁA _ « η'Ν 149 \ 0 J oUlx^ Η Η 150 N-N H N-\ H N 151 Ν-Ν ΗΗ**\ Η Λ 152 ti-TV. W\_/> o Λα^ H H ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 38/56 Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 153 °4 «τν 154 Vh ν^Κ>ηΗ 0 nrV 155 Η Η 156 Πγν 157 "“Μ Η «-λ 158 Í-nO''1?" 0 • ΜΛν Η Η 159 fO-Q-a . Η Η 1 162 ”r°~% „ 164 Q θΌΐι 166 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 39/56 Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 167 O-CJiJU Η Η 168 _jP 0“Φΐ jl^ 169 0-¾^ Η Η 170 Λ»ν 171 172 Ογθ-Q^ ° ν\Λ ^ Κ tj-s 173 Η Η 174 175 176 OQ1j( "tV 177 178 Q 0¾).. Η N^\ Η > 179 Η Η 180 fvK-B „ ,A^SV ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 40/56 Ν. 2 Ia- Estrutura Ν. 2 Ia- Estrutura 183 Η Η 184 \Ρ^Η* °i “X 185 pWy H0~t( \\ 0 \ 0 ) 186 ° (Α*>^ 187 ϊ> 0^^ 188 Λ-Ql H L/ Λ 189 ο cA^ 193 CrÇtL· cAN^ 194 QrÇtK HO 1 O^NH^ 195 *J ιΛ ° ' <ν ο X 196 ÇtCçl )==1 N £ ^*"NH W 0 \ 0 ^ 198 HjN 0 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 41/56 Ν. 2 Ia- Estrutura N. 2 Ia- Estrutura 199 jp^L, 200 Μβ0'Ρ^ °<Χ N. 2 Ib- Estrutura N. 2 Ib- Estrutura 2 nh2 3 Η «"Λ 4 H 5 sV 6 ,N^ Br flV 0 H N-\ 7 /K Rr f \ ysaey H-ío H 8 _,Me » 9 ΗΝ-^·Ν~Ϊ ^.Me H ^ 10 P HN^N~a N=^ f «V ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 42/56 Ν. 2 Ib- Estrutura Ν. 2 Ib- Estrutura 11 Ν=ι Μθ νΑ Η ""Ν 12 /=Ν _^Μθ 0 Η 13 ΗΝγ% .Μβ » »-\ 14 Η °νΝ\ _νΜ0 η «-Ν 15 "^OW* Wi Η Í-N 16 AÍ Η -J-Λ 17 ^,Μβ Η ""Λ 18 N5^Un u; νΛ Η 19 Η »-\ 20 Η 21 flwCN 'Λμ Η 22 ^νΛ Η 23 Ν=^ .Μθ Ν=ζ ? η ν-\ Η 24 «V ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 43/56 N. 2 Ib- Estrutura N. 2 Ib- Estrutura 26 ι i, ^ Y/^v o " νΛ H 27 NHAc H jj-N e 28 A PH »\£ a
  23. 25. Utilização de um composto seleccionados entre: N. 2 Ia- Estrutura N.2ia- Estrutura 33 ho-^yV^ H 4 6 n 0 /— U ϊΊτχ V“r H 83 0 0 99 Lp~Q~j^ 0 0 161 H Η 165 0<hx OH ΛΛνΑ Η H 181 ÇtQi ο o oh Η H 190 0 ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 44/56 191 0 192 NO lb- Estrutura 25 .OH H ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana num mamífero.
  24. 26. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que o composto de fórmula I é um inibidor de girase.
  25. 27. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que a infecção bacteriana a tratar é caracterizada pela presença de um ou mais dos seguintes: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyrogenes, Enterococcus fecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps., Proteus sps., Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia marcesens, S. aureus ou Coag. Neg. Staph.
  26. 28. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que a infecção bacteriana a tratar é seleccionada entre um ou mais dos seguintes: infecções do tracto urinário, pneumonia, prostatite, infecções da pele e tecidos moles, infecções intra-abdominais ou infecções de pacientes neutropénicos febris.
  27. 29. Utilização de acordo com a reivindicação 14 em que o referido medicamento compreende ainda um agente terapêutico adicional como parte de uma forma de dosagem múltipla juntamente com o referido composto ou como uma forma de dosagem separada em que o referido agente terapêutico adicional é seleccionado entre um antibiótico, um agente anti-inflamatório, um inibidor de metaloprotease de matriz, um ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 45/56 inibidor de lipoxigenase, um antagonista de citóquinas, um imunossupressor, um agente anticanceroso, um agente antiviral, uma citoquina, um factor de crescimento, um imunomodulador, uma prostaglandina ou um composto anti-hiperproliferação vascular.
  28. 30. Utilização de acordo com a reivindicação 14 em que o referido medicamento compreende ainda um agente que aumenta a susceptibilidade de organismos bacterianos aos antibióticos.
  29. 31. Composto de fórmula lia ou Ilb:
    na zib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: W, Ra, R1, R2, R3, R4, y, Ar, R6, R7, R8, R9, Q, T, m e n são como definidos na reivindicação 1.
  30. 32. Composto de acordo com a reivindicação 31, em que o referido composto tem uma ou mais, ou todas, as caracteristicas seleccionadas entre o grupo que consiste em: (a) R1 é um anel arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos; (b) R2 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados entre halogéneo, CN, C02R6, OR6 ou R6; e (c) R9 é halogéneo, CN, oxo, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, C02R6, N02, Tn (halogenoalquilo), C02N(R6)2, COR6, S02R6 ou S02N(R6)2.
  31. 33. Composto de acordo com a reivindicação 32, em que o referido composto tem uma ou mais, ou todas, as caracteristicas seleccionadas entre o grupo que consiste em: (a) R1 é um anel opcionalmente substituído seleccionado entre fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, tienilo, ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 46/56 pirimidilo, imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-l-ilo, aminopirimidinilo, quinolinilo, aminobenzimidazole ou indolilo; (b) R2 é hidrogénio, alcoxi, aminoalquilo ou halogéneo; (c) R3 é hidrogénio, alcoxi, aralcoxi ou halogéneo; (d) R4 é hidrogénio ou (CH2)yR2; e (e) R9 é halogéneo, CN, oxo, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2 ou C02Rê.
  32. 34. Composto de fórmula Illa ou Illb:
    XIXa
    Illb ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: o Anel A opcionalmente está substituído com até três R9; em que quando um substituinte R9 está na posição orto do Anel A, o referido substituinte R9 pode ser tomado juntamente com R2 para formar um anel de 5-7 membros opcionalmente substituído contendo 0-2 heteroátomos no anel seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre; em que W, Ra, R2, R3, R4, y, R5, Ar, R6, R7, R8, R9, Q, T, m, n, R10 e os substituintes de R9 e R2 tomados em conjunto formando um anel opcionalmente substituído, são como definidos na reivindicação 1.
  33. 35. Composto de acordo com a reivindicação 34, em que o referido composto tem uma ou mais, ou todas, as características seleccionadas entre o grupo que consiste em: (a) R2 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados entre halogéneo, CN, C02R6, OR6 ou R6; (b) R5 é COAr, CON(R7)2, Ar ou (CH2) yN (R7) 2; e ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 47/56 (c) R9 é halogéneo, CN, oxo, R6, SR6, OR6, n(r6)2, CON(r6)2, C02R6, N02, Tn (halogenoalquilo), C02N(R6)2, COR6, S02R6 ou S02N(R6)2.
  34. 36. Composto de acordo com a reivindicação 35, em que o referido composto tem uma ou mais, ou todas, as caracteristicas seleccionadas entre o grupo que consiste em: (a) R2 é hidrogénio, alcoxi, aminoalquilo ou halogéneo; (b) R3 é hidrogénio, alcoxi, aralcoxi ou halogéneo; (c) R4 é hidrogénio ou (CH2)yR2; (d) R5 é CON(R7)2, Ar ou (CH2) yN (R7) 2; e (e) R9 é halogéneo, CN, oxo, R6, SR6, OR6, n(r6)2, C0N(r6)2 ou co2r6 .
  35. 37. Composição compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 36; e um transportador farmaceuticamente aceitável.
  36. 38. Composição de acordo com a reivindicação 37, em que o referido composto é formulado de uma maneira farmaceuticamente aceitável para administração a um paciente.
  37. 39. Composição de acordo com a reivindicação 37 ou a reivindicação 38 compreendendo ainda um agente terapêutico adicional seleccionado entre um antibiótico, um agente anti- inflamatório, um inibidor de metaloprotease de matriz, um inibidor de lipoxigenase, um antagonista de citóquinas, um imunossupressor, um agente anticanceroso, um agente antiviral, uma citoquina, um factor de crescimento, um imunomodulador, uma prostaglandina ou um composto anti-hiperproliferação vascular.
  38. 40. Composição de acordo com a reivindicação 37 ou a reivindicação 39 compreendendo ainda um agente que aumenta a susceptibilidade de organismos bacterianos aos antibióticos.
  39. 41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 36 para utilização no tratamento de uma infecção bacteriana.
  40. 42. Utilização de um composto tal como definido em ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 48/56 qualquer uma das reivindicações 31 a 36, no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana.
  41. 43. Composto de fórmula lia ou Ilb ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de uma infecção bacteriana;
    lia Ilb em que: W é azoto ou CRa; Ra é seleccionado entre hidrogénio, halogéneo, -CF3, R7, - OR7 ou -N(R7)2; R1 é um anel arilo ou heteroarilo, em que o referido anel está opcionalmente substituído com até quatro R9; em que um substituinte R9 na posição orto de R1 tomado juntamente com R2 pode formar um anel de 5-8 membros, fundido, insaturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído, possuindo 0-2 heteroátomos no anel seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre; R2 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados entre R6, halogéneo, CN, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, COR6, C02R6, COCOR6, S02R6 ou S02N(R6)2; ou R2 e R3 são tomados em conjunto para formar um anel de 5-8 membros, fundido, insaturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído, contendo 0-2 heteroátomos no anel seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre; R4 é seleccionado entre um grupo opcionalmente substituído seleccionado entre alcoxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi e heteroariloxialquilo; um grupo alifático opcionalmente substituído possuindo um a ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 49/56 seis carbonos seleccionados entre alcenilo, alcinilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalcenil)alquilo e (cicloalquil)alcenilo lineares, ramificados ou cíclicos; um alquilo substituído linear, ramificado ou cíclico possuindo um a seis carbonos; CON(R6), COR6, C02R6, COCOR6 ou S02N(R6)2; Ar é um anel heteroarilo, heterociclilo ou carbociclilo de cinco membros, em que o referido anel está opcionalmente substituído com até três substituintes seleccionados entre oxo, halogéneo, CN, N02, R8, OR8, NHR8, NHCOR8, NHCONHR8, COR8, CONHR8, S02R8, NHS02NHR8 ou S02NHR8; cada R6 é independentemente seleccionado entre R7 ou um grupo opcionalmente substituído seleccionado entre alcoxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralcoxi ou heteroariloxialquilo; cada R7 é independentemente seleccionado entre hidrogénio ou um grupo alifático opcionalmente substituído possuindo um a seis carbonos, ou dois R7 no mesmo azoto tomados juntamente com o azoto formam opcionalmente um anel heterocíclico de quatro a seis membros, saturado ou insaturado, possuindo um a três heteroátomos; R8 é um grupo alifático Ci-C4, em que dois R8 em posições adjacentes de Ar ou de um anel arilo ou heteroarilo, podem ser tomados juntamente com os seus átomos intervenientes para formar um anel fundido de três a seis membros; cada R9 é independentemente seleccionado entre oxo, halogéneo, CN, N02, Tn (halogenoalquilo), R6, SR6, OR6, OR8 , N(R6)2, CON(R6)2, cor6, co2r6, C02N(R6)2, COCOR6, so2r6, S02N(R6)2, TnPO (OR7) 2, TnOPO (OR7) 2, TnSP(OR7)2 ou TnNPO(OR7)2; cada Q é um alquilo Ci-C3 ramificado ou linear independentemente seleccionado; T é seleccionado entre -Q- ou -Qm-CH(Qm-R2) -; e cada m e n são independentemente seleccionados entre zero ou um, em que, ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 50/56 se R9 e R2 tomados em conjunto ou R2 e R3 tomados em conjunto formarem um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos, R4 for um arilalquilo ou heteroarilalquilo opcionalmente substituídos, ou R6 for um arilo, heteroarilo, arilalquilo ou heteroarilalquilo opcionalmente substituídos, um ou mais átomos de carbono insaturados do referido grupo arilo, heteroarilo, arilalquilo ou heteroarilalquilo podem estar substituídos com um halogéneo, -R°, -OR°, -SR°, 1,2- metilenodioxi, 1,2-etilenodioxi, fenilo (Ph), -O(Ph), -CH2 (Ph) , -CH2CH2 (Ph) , -N02, -CN, -N(R°)2, -NR°C(0)R°, -NR°C(0)N(Ro)2, -NR°C02Ro, -NR°NR°C (0)R°, -NR°NR°C (0)N(Ro)2, -NR°NR°C02Ro, -C(0)C(0)R°, -C(0)CH2C(0)Ro, -C02Ro, -C(0)R°, -C(0)N(Ro)2, -0C(0)N(Ro)2, -S(0)2Ro, -S02N (R°) 2, -S (O) R°, -NR°S02N (R°)2, -NRoS02R°, -C(=S)N(R°)2, -C(=NH)-N(R°)2, -(CH2)yNHC(0)R°, - (CH2) yNHC (O) CH (V-R°) (R°) ; em que R° é H, um grupo alifático substituído ou não substituído, um anel heteroarilo ou heterocíclico não substituídos, fenilo (Ph), Ph substituído, -O(Ph), -O(Ph) substituído, -CH2(Ph) ou -CH2(Ph) substituído; y é 0-6; em que o grupo alifático ou o anel fenilo podem estar substituídos com amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halogéneo, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, halogenoalcoxi ou halogenoalquilo e V é um grupo ligante, seleccionado entre O, S, -NH-, —CH2—, —C (O) —, -C (O)NH- ou uma cadeia alquilideno Ci_6 em que um ou dois carbonos saturados da cadeia alquilideno estão substituídos por -C(O)-, -C(0)C(0)-, -CONH-, -CONHNH-, —CO 2—, —OC(O)—, -NHCO2-, -O-, -NHCONH-, -0C(0)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, - NH-, -SO2NH- OU -NHSO2-; se R9 e R2 tomados em conjunto ou R2 e R3 tomados em conjunto formarem um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo cíclico alifático opcionalmente substituídos, R4 for um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo cíclico alifático opcionalmente substituídos, R6 for um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído ou R7 for um grupo alifático opcionalmente substituído, o referido grupo alifático ou um anel heterocíclico não aromático podem estar substituídos num carbono saturado com qualquer dos substituintes enumerados acima para um grupo arilo ou heteroarilo e os seguintes =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O) R*, =NNHC02(alquilo), =NNHS02(alquilo) ou =NR*, onde ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 51/56 cada R* é independentemente seleccionado entre hidrogénio, um grupo alifático não substituído ou um grupo alifático substituído, substituído com amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halogéneo, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, halogenoalcoxi ou halogenoalquilo; e se R9 e R2 tomados em conjunto ou R2 e R3 tomados em conjunto formarem um anel heterocíclico contendo azoto, não aromático ou aromático, opcionalmente substituído, ou R4 ou R6 forem um anel heterocíclico contendo azoto, não aromático ou aromático, opcionalmente substituído, o azoto do anel heterocíclico aromático ou não aromático opcionalmente substituído pode estar substituído com -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C02R+, -C (0) C (0) R+, -C(0)CH2C(0)R\ -S02R\ -S02N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C (=NH)-N (R+) 2 e -NR+S02R+; em que R+ é H, um grupo alifático, um grupo alifático substituído, fenilo (Ph), Ph substituído, -O(Ph), -O(Ph) substituído, CH2(Ph), CH2(Ph) substituído, ou um anel heteroarilo ou heterocíclico não substituídos em que o grupo alifático ou o anel fenilo podem estar substituídos com amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halogéneo, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, halogenoalcoxi ou halogenoalquilo.
  42. 44. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 43, em que o referido composto tem uma ou mais, ou todas, as características seleccionadas entre o grupo que consiste em: (a) R1 é um anel arilo ou heteroarilo opcionalmente substituídos; (b) R2 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados entre halogéneo, CN, C02R6, OR6 ou R6; e (c) R9 é halogéneo, CN, oxo, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, C02R6, N02, Tn (halogenoalquilo), C02N(R6)2, COR6, S02R6 ou S02N(R6)2.
  43. 45. Composto de fórmula Illa ou Illb: ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 52/56
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de uma infecção bacteriana, em que: o Anel A opcionalmente está substituído com até três R9; em que, quando um substituinte R9 está na posição orto do Anel A, o referido substituinte R9 pode ser tomado juntamente com R2 para formar um anel de 5-7 membros opcionalmente substituído contendo 0-2 heteroátomos no anel seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre; e em que W, Ra, R2, R3, R4, y, R5, Ar, R6, R7, R8, R9, Q, T, m, n, R10 e os substituintes para R9 e R2 tomados em conjunto formando um anel opcionalmente substituído, são como definidos na reivindicação 1.
  44. 46. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 45, em que o referido composto tem uma ou mais, ou todas, as características seleccionadas entre o grupo que consiste em: (a) R2 e R3 são, cada um, independentemente seleccionados entre halogéneo, CN, C02R6, OR6 ou R6; (b) R5 é COAr, CON(R7)2, Ar ou (CH2) yN (R7) 2; e (c) R9 é halogéneo, CN, oxo, R6, SR6, OR6, N(R6)2, CON(R6)2, C02R6, N02, Tn (halogenoalquilo), C02N(R6)2, COR6, S02R6 ou S02N(R6)2.
  45. 47. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de uma infecção bacteriana, em que o referido composto é seleccionado entre os seguintes compostos: ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 53/56 Ν. 2 Estrutura Ν. 2 Estrutura Ia- Ia. 78 > 79 T Γ v-nh ( /- ( /- N. 2 Ib- Estrutura N. 2 Ib- Estrutura 2 nh2 3 i »V 4 *Άι·-χ H 5 Vvn H 6 ,N-. D. f w Nss/VA) NS^ A «V 7 H 8 H*ys ~»Λ . •7V 9 "ηΗ^'Ύ__Me H J-\ 10 P ΗΝ-γΝ'| " IT\ ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 54/56 Ν. 2 Ib- Estrutura Ν. 2 Ib- Estrutura 11 Ν=η Me "TV 12 /=Ν Μθ «ν 13 ην^·ν5\ 14 Η çwN”J Ma Ν=^ν jl νΛ_ Η Ν-\ 15 Η Η 16 λλ^ Η «'V 17 18 n*/la> Λ / ΝΗ Η «"Ν 19 Νη\-\ 20 Λλ Η jj-\ 21 HrU Η 22 ν\Χ « a^ ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 55/56 1 IO Estrutura N. 2 ib- Estrutura 23 N=\ ,__.Me *v 24 F h «-N 25 OH _CN "A.Í H jj-N 26 ™JL H 27 NHAc \l 0 H N-\ e 28 °H \Xj «V
  46. 48. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 43, 45 ou 47 em que o composto é um inibidor de girase.
  47. 49. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 43, 45 ou 47 em que a infecção bacteriana a tratar é caracterizada pela presença de um ou mais dos seguintes: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyrogenes, Enterococcus fecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps., Proteus sps., Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia marcesens, S. aureus ou Coag. Neg. Staph.
  48. 50. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 43, 45 ou 47 em que a infecção bacteriana a tratar é seleccionada entre uma ou mais das seguintes: infecções do tracto urinário, pneumonia, prostatite, infecções da pele e tecidos moles, infecções intra-abdominais ou infecções de pacientes neutropénicos febris. ΕΡ 1 341 769/ΡΤ 56/56
  49. 51. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 43, 45 ou 47 compreendendo ainda um agente terapêutico adicional quer como parte de uma forma de dosagem múltipla juntamente com o referido composto quer como uma forma de dosagem separada em que o referido agente terapêutico adicional é seleccionado entre um antibiótico, um agente anti-inflamatório, um inibidor de metaloprotease de matriz, um inibidor de lipoxigenase, um antagonista de citóquinas, um imunossupressor, um agente anticanceroso, um agente antiviral, uma citoquina, um factor de crescimento, um imunomodulador, uma prostaglandina ou um composto anti-hiperproliferação vascular.
  50. 52. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 43, 45 ou 47 compreendendo ainda um agente que aumenta a susceptibilidade de organismos bacterianos aos antibióticos. Lisboa,2007-12-19
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