JP2009102449A - 細菌性ジャイレースインヒビターおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式Iの化合物;式Iの化合物:またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグを含む組成物;式Iの化合物:またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、哺乳動物における細菌感染を処置するための方法。この化合物は、細菌のジャイレース活性のインヒビターとして有用である。
【選択図】なし
Description
本出願は、米国仮特許出願60/256,094(2000年12月15日出願)および米国仮特許出願60/275,292(2001年3月13日出願)に対する優先権を主張する。米国仮特許出願60/256,094および米国仮特許出願60/275,292の内容は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、医薬品化学の分野に属し、そして化合物およびそれらの薬学的組成物に関し、これは細菌ジャイレースを阻害する。この化合物は、細菌ジャイレース活性のインヒビターとして有用である。本発明はまた、哺乳動物における細菌感染を処置するための方法に関する。本発明はまた、生物学的サンプルにおける細菌量を減少させるための方法に関する。
抗生物質に対する細菌の耐性は、長い間認識されており、そして今日では、深刻な世界的健康問題と考えられている。耐性の結果として、いくつかの細菌感染は、抗生物質での処置が困難であるか、または処置不可能でさえあるかのいずれかである。この問題は、特定の細菌株(例えば、Streptococcus pneumoniae(SP)、Mycobacterium tuberculosis、およびEnterococcus)における多剤耐性の最近の発達に伴って特に深刻となっている。バンコマイシン耐性腸球菌の出現は、特に警報を発することであった。なぜなら、以前はバンコマイシンがこの感染を処置するための唯一の有効な抗生物質であり、そして多くの感染に関して「最後の手段」の薬物であると考えられてきたからである。腸球菌のような多くの他の薬物耐性細菌は生命を脅かす疾患を引き起さない一方、耐性を誘導する遺伝子が、Staphylococcus aureus(これには、メチシリン耐性がすでに蔓延している)のような、より命に関わる生物に広がり得るという虞が存在する(De Clerqら、Current Opinion in Anti−infective Investigational Drugs、1999、1,1;Levy、「The Challenge of Antibiotic
Resistance」、Scientific American、1998年3月)。
本発明の化合物およびその薬学的組成物は、細菌感染を処置する際に有用であることが、現在知られている。本発明の1つの実施形態は、細菌感染の処置が必要な哺乳動物において細菌感染を処置する方法に関し、この方法は治療的に有効量の式I:
の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグを上記の哺乳動物に投与する工程を含み、ここで:
Zは、OまたはN−R4であり;
Wは、窒素またはCRaであり;
Raは、水素、ハロゲン、−CF3、R7、−OR7、または−N(R7)2より選択され;
R1は、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここで上記の環は必要に応じて4つまでのR9により置換され;ここで、R2と一緒になってR1のオルト位においてR9置換基は、縮合され得、不飽和または部分的に不飽和の、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜2の環ヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5〜8員環を形成し得;
R2およびR3はそれぞれ独立に以下:R6、ハロゲン、CN、SR6、OR6、N(R6)2、NRCO2R6、NRCON(R6)2、CON(R6)2、NRCOR6、NRN(R6)2、COR6、CO2R6、COCOR6、SO2R6、SO2N(R6)2、またはNRSO2R6から選択されるか;あるいはR2およびR3は、縮合され、不飽和または部分的に不飽和の、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜2の環ヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5〜8員環を形成し;
R4は、R6、CON(R6)、COR6、CO2R6、COCOR6、SO2R6、SO2N(R6)2または(CH2)yR2から選択され;
yは1〜6であり;
R5は、R7、Ar、COAr、CON(R7)Ar、(CH2)yCO2R、(CH2)yN(R7)2、C(=NR10)−N(R7)2、C(=NR10)−NRCOR、C(=S)−N(R7)2、CON(R7)2、COR、SO2R、またはSO2N(R7)2から選択され;
Arは、5員のヘテロアリール環、ヘテロシクリル(heterocyclyl)環、またはカルボシクリル(carbocyclyl)環であり、ここで上記の環は、オキソ、ハロゲン、CN、NO2、R8、OR8、NHR8、NHCOR8、NHCONHR8、COR8、CONHR8、SO2R8、NHSO2NHR8またはSO2NHR8から選択される3つまでの置換基によって、必要に応じて置換され;
各R6は、R7または必要に応じて置換される以下の基より選択され、この基は、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル(heterocyclcylalkyl)、アリール、アラルキル、アラルコキシ(aralkoxy)、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、またはヘテロアラルコキシアルキル(heteroarayloxyalkyl)であり;
各R7は、水素または必要に応じて置換される1〜6個の炭素を有する脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同一の窒素上で窒素と一緒になって2つのR7が、必要に応じて4〜6員の、1〜3個のヘテロ原子を有する飽和のまたは不飽和のヘテロシクリル環を形成し;
R8は、C1〜C4脂肪族基であり、ここでArまたはアリールもしくはヘテロアリール環の隣の位置の2つのR8は、3〜6員の縮合した環を形成するために、その介在性の原子と一緒になり得;
各R9は、オキソ、ハロゲン、CN、NO2、Tn(ハロアルキル)、R6、SR6、OR6,OR8、N(R6)2、CON(R6)2、CON(R)COR6、COR6、CO2R6、CO2N(R6)2、COCOR6、SO2R6、SO2N(R6)2、N(R)TnCO2R6、N(R)TnCON(R6)2、N(R)TnN(R6)2、N(R)TnNRCO2R6、N(R)TnNRCON(R6)2、N(R)TnCOR6,N(R)TnNRCOR6、N(R)TnSO2N(R6)2、N(R)TnSO2R6、TnPO(OR7)2、TnOPO(OR7)2,TnSP(OR7)2、TnPO(OR7)2、またはTnNPO(OR7)2から独立して選択され;
各Qは、C1−C3分枝または直鎖アルキルから独立して選択され;
Tは、−Q−または−Qm−CH(Qm−R2)−から選択され;
各mおよびnは、0または1から独立して選択され;そしてR10は、R7またはArから選択される。
上記に加えて、本発明は、以下の手段を提供する:
(項目1) 生物学的サンプル中の細菌量を減少させる方法であって、該生物学的サンプルを、式Iの化合物:
またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグと接触させる工程を包含し、ここで:
Zは、OまたはN−R 4 であり;
Wは、窒素またはCR a であり;
R a は、水素、ハロゲン、−CF 3 、R 7 、−OR 7 、または−N(R 7 ) 2 から選択され;
R 1 は、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、該環は、4個までのR 9 によって必要に応じて置換されており;ここで、R 2 と一緒になったR 1 のオルト位の置換基R 9 は、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、必要に応じて置換された5〜8員環を形成し得、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される、0〜2個の環ヘテロ原子を有し;
R 2 およびR 3 は、各々独立して、R 6 、ハロゲン、CN、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、NRCO 2 R 6 、NRCON(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、NRCOR 6 、NRN(R 6 ) 2 、COR 6 、CO 2 R 6 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、またはNRSO 2 R 6 から選択されるか;あるいは、R 2 およびR 3 は一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、必要に応じて置換された5〜8員環を形成し、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される、0〜2個の環ヘテロ原子を含み;
R 4 は、R 6 、CON(R 6 )、COR 6 、CO 2 R 6 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、または(CH 2 ) y R 2 から選択され;
yは、1〜6であり;
R 5 は、R 7 、Ar、COAr、CON(R 7 )Ar、(CH 2 ) y CO 2 R、(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 、C(=NR 10 )−N(R 7 ) 2 、C=(NR 10 )−NRCOR、C(=S)−N(R 7 ) 2 、CON(R 7 ) 2 、COR、SO 2 R、またはSO 2 N(R 7 ) 2 から選択され;
Arは、ヘテロアリール5員環、ヘテロ環式5員環、または炭素環式5員環であり、ここで、該環は、3個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該置換基は、オキソ、ハロゲン、CN、NO 2 、R 8 、OR 8 、NHR 8 、NHCOR 8 、NHCONHR 8 、COR 8 、CONHR 8 、SO 2 R 8 、NHSO 2 NHR 8 またはSO 2 NHR 8 から選択され;
各R 6 は、独立してR 7 、またはアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロ環式環、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルから選択される、必要に応じて置換された基から選択され;
各R 7 は、独立して、水素、または1〜6個の炭素を有する、必要に応じて置換された脂肪族基から選択されるか、あるいは、同じ窒素上の2つのR 7 は、この窒素と一緒になって、必要に応じて、1〜3個のヘテロ原子を有する4〜6員の、飽和または不飽和の複素環式環を形成し;
R 8 は、C 1 〜C 4 の脂肪族基であり、ここで、Arまたはアリール環もしくはヘテロアリール環の隣接位の2つのR 8 が、それらに介在する原子と一緒になって、3〜6員の縮合環を形成し得;
各R 9 は、独立して、オキソ、ハロゲン、CN、NO 2 、T n (ハロアルキル)、R 6 、SR 6 、OR 6 、OR 8 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CON(R)COR 6 、COR 6 、CO 2 R 6 、CO 2 N(R 6 ) 2 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n CON(R 6 ) 2 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n NRCON(R 6 ) 2 、N(R)T n COR 6 、N(R)T n NRCOR 6 、N(R)T n SO 2 N(R 6 ) 2 、N(R)T n SO 2 R 6 、T n PO(OR 7 ) 2 、T n OPO(OR 7 ) 2 、T n SP(OR 7 ) 2 、T n PO(OR 7 ) 2 、またはT n NPO(OR 7 ) 2 から選択され;
各Qは、独立して選択された、C 1 〜C 3 の分枝鎖または直鎖のアルキルであり;
Tは、−Q−または−Q m −CH(Q m −R 2 )−から選択され;
各mおよびnは、独立して、0または1から選択され;そして、
R 10 は、R 7 またはArから選択される、方法。
(項目2) 前記化合物が、式IaもしくはIb:
、またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグを有する、項目1に記載の方法。
(項目3) 項目2に記載の方法であって、前記化合物は、以下の(a)〜(d):
(a)R 1 は、必要に応じて置換されたアリール環またはヘテロアリール環であること;
(b)R 2 およびR 3 は、各々独立して、ハロゲン、CN、CO 2 R 6 、OR 6 、またはR 6 から選択されること;
(c)R 5 は、CO 2 R、COAr、COR、CON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 R、または(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であること;ならびに、
(d)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、NO 2 、T n (ハロアルキル)、CO 2 N(R 6 ) 2 、COR 6 、SO 2 R 6 、またはSO 2 N(R 6 ) 2 であること、からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、方法。
(項目4) 項目3に記載の方法であって、ここで:
(a)R 1 は、必要に応じて置換されたアリール環またはヘテロアリール環であり;
(b)R 2 およびR 3 は、各々独立して、ハロゲン、CN、CO 2 R 6 、OR 6 、またはR 6 から選択され;
(c)R 5 は、CO 2 R、COAr、COR、CON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 R、または(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であり;そして、
(d)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、NO 2 、T n (ハロアルキル)、CO 2 N(R 6 ) 2 、COR 6 、SO 2 R 6 、またはSO 2 N(R 6 ) 2 である、方法。
(項目5) 項目3に記載の方法であって、前記化合物は、以下の(a)〜(f):
(a)R 1 は、必要に応じて置換される環であり、該環は、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、チエニル、ピリミジル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、アミノ−ピリミジニル、キノリニル、アミノベンズイミダゾール、またはインドリルから選択されること;
(b)R 2 は、水素、アルコキシ、アミノアルキル、またはハロゲンであること;
(c)R 3 は、水素、アルコキシ、アラルコキシ、またはハロゲンであること;
(d)R 4 は、水素または(CH 2 ) y R 2 である;
(e)R 5 は、CON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 R、または(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であること;および、
(f)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、またはN(R)T n CO 2 R 6 であること、からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、方法。
(項目6) 項目5に記載の方法であって、ここで:
(a)R 1 は、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、チエニル、ピリミジル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、アミノ−ピリミジニル、キノリニル、アミノベンズイミダゾール、またはインドリルから選択される、必要に応じて置換される環であり;
(b)R 2 は、水素、アルコキシ、アミノアルキル、またはハロゲンであり;
(c)R 3 は、水素、アルコキシ、アラルコキシ、またはハロゲンであり;
(d)R 4 は、水素または(CH 2 ) y R 2 であり;
(e)R 5 は、CON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 R、または(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であり;そして、
(f)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、またはN(R)T n CO 2 R 6 である、方法。
(項目7) 項目1に記載の方法であって、前記化合物は、式IIaもしくはIIb:
、またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグを有し、ここで:
Wは、窒素またはCR a であり;
R a は、水素、ハロゲン、−CF 3 、R 7 、−OR 7 、または−N(R 7 ) 2 から選択され;
R 1 は、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、該環は、4個までのR 9 によって必要に応じて置換されており;ここで、R 2 と一緒になったR 1 のオルト位の置換基R 9 は、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、必要に応じて置換された5〜8員環を形成し得、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される、0〜2個の環ヘテロ原子を有し;
R 2 およびR 3 は、各々独立して、R 6 、ハロゲン、CN、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、NRCO 2 R 6 、NRCON(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、NRCOR 6 、NRN(R 6 ) 2 、COR 6 、CO 2 R 6 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、またはNRSO 2 R 6 から選択されるか;あるいは、R 2 およびR 3 は一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、必要に応じて置換された5〜8員環を形成し、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される、0〜2個の環ヘテロ原子を含み;
R 4 は、R 6 、CON(R 6 )、COR 6 、CO 2 R 6 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、または(CH 2 ) y R 2 から選択され;
yは、1〜6であり;
Arは、ヘテロアリール5員環、ヘテロ環式5員環、または炭素環式5員環であり、ここで、該環は、3個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該置換基は、オキソ、ハロゲン、CN、NO 2 、R 8 、OR 8 、NHR 8 、NHCOR 8 、NHCONHR 8 、COR 8 、CONHR 8 、SO 2 R 8 、NHSO 2 NHR 8 またはSO 2 NHR 8 から選択され;
各R 6 は、独立してR 7 、またはアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロ環式環、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルから選択される、必要に応じて置換された基から選択され;
各R 7 は、独立して、水素、または1〜6個の炭素を有する、必要に応じて置換された脂肪族基から選択されるか、あるいは、同じ窒素上の2つのR 7 は、この窒素と一緒になって、必要に応じて、1〜3個のヘテロ原子を有する4〜6員の、飽和または不飽和の複素環式環を形成し;
R 8 は、C 1 〜C 4 の脂肪族基であり、ここで、Arまたはアリール環もしくはヘテロアリール環の隣接位の2つのR 8 が、それらに介在する原子と一緒になって、3〜6員の縮合環を形成し得;
各R 9 は、独立して、オキソ、ハロゲン、CN、NO 2 、T n (ハロアルキル)、R 6 、SR 6 、OR 6 、OR 8 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CON(R)COR 6 、COR 6 、CO 2 R 6 、CO 2 N(R 6 ) 2 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n CON(R 6 ) 2 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n NRCON(R 6 ) 2 、N(R)T n COR 6 、N(R)T n NRCOR 6 、N(R)T n SO 2 N(R 6 ) 2 、N(R)T n SO 2 R 6 、T n PO(OR 7 ) 2 、T n OPO(OR 7 ) 2 、T n SP(OR 7 ) 2 、T n PO(OR 7 ) 2 、またはT n NPO(OR 7 ) 2 から選択され;
各Qは、独立して選択された、C 1 〜C 3 の分枝鎖または直鎖のアルキルであり;
Tは、−Q−または−Q m −CH(Q m −R 2 )−から選択され;そして、
各mおよびnは、独立して、0または1から選択される、方法。
(項目8) 項目7に記載の方法であって、前記化合物は、以下の(a)〜(c):
(a)R 1 は、必要に応じて置換されたアリール環またはヘテロアリール環であること;
(b)R 2 およびR 3 は、各々独立して、ハロゲン、CN、CO 2 R 6 、OR 6 、またはR 6 から選択されること;ならびに、
(c)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、NO 2 、T n (ハロアルキル)、CO 2 N(R 6 ) 2 、COR 6 、SO 2 R 6 、またはSO 2 N(R 6 ) 2 であること、からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、方法。
(項目9) 項目8に記載の方法であって、ここで:
(a)R 1 は、必要に応じて置換されたアリール環またはヘテロアリール環であり;
(b)R 2 およびR 3 は、各々独立して、ハロゲン、CN、CO 2 R 6 、OR 6 、またはR 6 から選択され;そして、
(c)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、NO 2 、T n (ハロアルキル)、CO 2 N(R 6 ) 2 、COR 6 、SO 2 R 6 、またはSO 2 N(R 6 ) 2 である、方法。
(項目10) 項目8に記載の方法であって、前記化合物は、以下の(a)〜(e):
(a)R 1 は、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、チエニル、ピリミジル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、アミノ−ピリミジニル、キノリニル、アミノベンズイミダゾール、またはインドリルから選択される、必要に応じて置換される環であること;
(b)R 2 は、水素、アルコキシ、アミノアルキル、またはハロゲンであること;
(c)R 3 は、水素、アルコキシ、アラルコキシ、またはハロゲンであること;
(d)R 4 は、水素または(CH 2 ) y R 2 であること、および、
(e)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、またはN(R)T n CO 2 R 6 であること、からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、方法。
(項目11) 項目10に記載の方法であって、ここで:
(a)R 1 は、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、チエニル、ピリミジル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、アミノ−ピリミジニル、キノリニル、アミノベンズイミダゾール、またはインドリルから選択される、必要に応じて置換される環であり;
(b)R 2 は、水素、アルコキシ、アミノアルキル、またはハロゲンであり;
(c)R 3 は、水素、アルコキシ、アラルコキシ、またはハロゲンであり;
(d)R 4 は、水素または(CH 2 ) y R 2 であり;そして、
(e)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、またはN(R)T n CO 2 R 6 である、方法。
(項目12) 項目1に記載の方法であって、前記化合物は、式IIIaもしくはIIIb:
、またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグを有し、ここで:
Wは、窒素またはCR a であり;
R a は、水素、ハロゲン、−CF 3 、R 7 、−OR 7 、または−N(R 7 ) 2 から選択され;
環Aは、3個までのR 9 で必要に応じて置換されており;ここで、置換基R 9 が環Aのオルト位にある場合、該置換基R 9 は、R 2 と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜2個の環ヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5〜7員環を形成し得;
R 2 およびR 3 は、各々独立して、R 6 、ハロゲン、CN、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、NRCO 2 R 6 、NRCON(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、NRCOR 6 、NRN(R 6 ) 2 、COR 6 、CO 2 R 6 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、またはNRSO 2 R 6 から選択されるか;あるいは、R 2 およびR 3 は一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、必要に応じて置換された5〜8員環を形成し、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される、0〜2個の環ヘテロ原子を含み;
R 4 は、R 6 、CON(R 6 )、COR 6 、CO 2 R 6 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、または(CH 2 ) y R 2 から選択され;
yは、1〜6であり;
R 5 は、R 7 、Ar、COAr、CON(R 7 )Ar、(CH 2 ) y CO 2 R、(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 、C(=NR 10 )−N(R 7 ) 2 、C=(NR 10 )−NRCOR、C(=S)−N(R 7 ) 2 、CON(R 7 ) 2 、COR、SO 2 R、またはSO 2 N(R 7 ) 2 から選択され;
Arは、ヘテロアリール5員環、ヘテロ環式5員環、または炭素環式5員環であり、ここで、該環は、3個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該置換基は、オキソ、ハロゲン、CN、NO 2 、R 8 、OR 8 、NHR 8 、NHCOR 8 、NHCONHR 8 、COR 8 、CONHR 8 、SO 2 R 8 、NHSO 2 NHR 8 またはSO 2 NHR 8 から選択され;
各R 6 は、独立してR 7 、またはアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロ環式環、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルから選択される、必要に応じて置換された基から選択され;
各R 7 は、独立して、水素、または1〜6個の炭素を有する、必要に応じて置換された脂肪族基から選択されるか、あるいは、同じ窒素上の2つのR 7 は、この窒素と一緒になって、必要に応じて、1〜3個のヘテロ原子を有する4〜6員の、飽和または不飽和の複素環式環を形成し;
R 8 は、C 1 〜C 4 の脂肪族基であり、ここで、Arまたはアリール環もしくはヘテロアリール環の隣接位の2つのR 8 が、それらに介在する原子と一緒になって、3〜6員の縮合環を形成し得;
各R 9 は、独立して、オキソ、ハロゲン、CN、NO 2 、T n (ハロアルキル)、R 6 、SR 6 、OR 6 、OR 8 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CON(R)COR 6 、COR 6 、CO 2 R 6 、CO 2 N(R 6 ) 2 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n CON(R 6 ) 2 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n NRCON(R 6 ) 2 、N(R)T n COR 6 、N(R)T n NRCOR 6 、N(R)T n SO 2 N(R 6 ) 2 、N(R)T n SO 2 R 6 、T n PO(OR 7 ) 2 、T n OPO(OR 7 ) 2 、T n SP(OR 7 ) 2 、T n PO(OR 7 ) 2 、またはT n NPO(OR 7 ) 2 から選択され;
各Qは、独立して選択された、C 1 〜C 3 の分枝鎖または直鎖のアルキルであり;
Tは、−Q−または−Q m −CH(Q m −R 2 )−から選択され;
各mおよびnは、独立して、0または1から選択され;そして、
R 10 は、R 7 またはArから選択される、方法。
(項目13) 項目12に記載の方法であって、該化合物は、以下の(a)〜(c):
(a)R 2 およびR 3 は、各々独立して、ハロゲン、CN、CO 2 R 6 、OR 6 、またはR 6 から選択されること;
(b)R 5 は、CO 2 R、COAr、COR、CON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 R、または(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であること;ならびに、
(c)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、NO 2 、T n (ハロアルキル)、CO 2 N(R 6 ) 2 、COR 6 、SO 2 R 6 、またはSO 2 N(R 6 ) 2 であること、からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、方法。
(項目14) 項目13に記載の方法であって、ここで:
(a)R 2 およびR 3 は、各々独立して、ハロゲン、CN、CO 2 R 6 、OR 6 、またはR 6 から選択され;
(b)R 5 は、CO 2 R、COAr、COR、CON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 R、または(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であり;そして、
(c)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、NO 2 、T n (ハロアルキル)、CO 2 N(R 6 ) 2 、COR 6 、SO 2 R 6 、またはSO 2 N(R 6 ) 2 である、方法。
(項目15) 項目13に記載の方法であって、前記化合物は、以下の(a)〜(e):
(a)R 2 は、水素、アルコキシ、アミノアルキル、またはハロゲンであること;
(b)R 3 は、水素、アルコキシ、アラルコキシ、またはハロゲンであること;
(c)R 4 は、水素または(CH 2 ) y R 2 であること;
(d)R 5 は、CON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 R、または(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であること;および、
(e)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、またはN(R)T n CO 2 R 6 であること、
からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、方法。
(項目16) 項目15に記載の方法であって、ここで:
(a)R 2 は、水素、アルコキシ、アミノアルキル、またはハロゲンであり;
(b)R 3 は、水素、アルコキシ、アラルコキシ、またはハロゲンであり;
(c)R 4 は、水素または(CH 2 ) y R 2 であり;
(d)R 5 は、CON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 R、または(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であり;そして、
(e)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、またはN(R)T n CO 2 R 6 である、方法。
(項目17) 前記化合物が、表1または表2のいずれかに列挙される化合物から選択される、項目1に記載の方法。
(項目18) 前記生物学的サンプルを、抗生物質に対する細菌生物の感受性を増強させる因子と接触させる工程をさらに包含する、項目1に記載の方法。
(項目19) 細菌感染を処置する必要がある哺乳動物において細菌感染を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の式Iの化合物:
、またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグを、該哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで:
Zは、OまたはN−R 4 であり;
Wは、窒素またはCR a であり;
R a は、水素、ハロゲン、−CF 3 、R 7 、−OR 7 、または−N(R 7 ) 2 から選択され;
R 1 は、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、該環は、4個までのR 9 によって必要に応じて置換されており;ここで、R 2 と一緒になったR 1 のオルト位の置換基R 9 は、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、必要に応じて置換された5〜8員環を形成し得、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される、0〜2個の環ヘテロ原子を有し;
R 2 およびR 3 は、各々独立して、R 6 、ハロゲン、CN、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、NRCO 2 R 6 、NRCON(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、NRCOR 6 、NRN(R 6 ) 2 、COR 6 、CO 2 R 6 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、またはNRSO 2 R 6 から選択されるか;あるいは、R 2 およびR 3 は一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、必要に応じて置換された5〜8員環を形成し、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される、0〜2個の環ヘテロ原子を含み;
R 4 は、R 6 、CON(R 6 )、COR 6 、CO 2 R 6 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、または(CH 2 ) y R 2 から選択され;
yは、1〜6であり;
R 5 は、R 7 、Ar、COAr、CON(R 7 )Ar、(CH 2 ) y CO 2 R、(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 、C(=NR 10 )−N(R 7 ) 2 、C=(NR 10 )−NRCOR、C(=S)−N(R 7 ) 2 、CON(R 7 ) 2 、COR、SO 2 R、またはSO 2 N(R 7 ) 2 から選択され;
Arは、ヘテロアリール5員環、ヘテロ環式5員環、または炭素環式5員環であり、ここで、該環は、3個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該置換基は、オキソ、ハロゲン、CN、NO 2 、R 8 、OR 8 、NHR 8 、NHCOR 8 、NHCONHR 8 、COR 8 、CONHR 8 、SO 2 R 8 、NHSO 2 NHR 8 またはSO 2 NHR 8 から選択され;
各R 6 は、独立してR 7 、またはアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロ環式環、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルから選択される、必要に応じて置換された基から選択され;
各R 7 は、独立して、水素、または1〜6個の炭素を有する、必要に応じて置換された脂肪族基から選択されるか、あるいは、同じ窒素上の2つのR 7 は、この窒素と一緒になって、必要に応じて、1〜3個のヘテロ原子を有する4〜6員の、飽和または不飽和の複素環式環を形成し;
R 8 は、C 1 〜C 4 の脂肪族基であり、ここで、Arまたはアリール環もしくはヘテロアリール環の隣接位の2つのR 8 が、それらに介在する原子と一緒になって、3〜6員の縮合環を形成し得;
各R 9 は、独立して、オキソ、ハロゲン、CN、NO 2 、T n (ハロアルキル)、R 6 、SR 6 、OR 6 、OR 8 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CON(R)COR 6 、COR 6 、CO 2 R 6 、CO 2 N(R 6 ) 2 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n CON(R 6 ) 2 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n NRCON(R 6 ) 2 、N(R)T n COR 6 、N(R)T n NRCOR 6 、N(R)T n SO 2 N(R 6 ) 2 、N(R)T n SO 2 R 6 、T n PO(OR 7 ) 2 、T n OPO(OR 7 ) 2 、T n SP(OR 7 ) 2 、T n PO(OR 7 ) 2 、またはT n NPO(OR 7 ) 2 から選択され;
各Qは、独立して選択された、C 1 〜C 3 の分枝鎖または直鎖のアルキルであり;
Tは、−Q−または−Q m −CH(Q m −R 2 )−から選択され;
各mおよびnは、独立して、0または1から選択され;そして、
R 10 は、R 7 またはArから選択される、方法。
(項目20) 前記化合物が、式IaもしくはIb:
、またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグを有する、項目19に記載の方法。
(項目21) 項目20に記載の方法であって、前記化合物は、以下の(a)〜(d):
(a)R 1 は、必要に応じて置換されたアリール環またはヘテロアリール環であること;
(b)R 2 およびR 3 は、各々独立して、ハロゲン、CN、CO 2 R 6 、OR 6 、またはR 6 から選択されること;
(c)R 5 は、CO 2 R、COAr、COR、CON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 R、または(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であること;ならびに、
(d)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、NO 2 、T n (ハロアルキル)、CO 2 N(R 6 ) 2 、COR 6 、SO 2 R 6 、またはSO 2 N(R 6 ) 2 であること、からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、方法。
(項目22) 項目21に記載の方法であって、ここで:
(a)R 1 は、必要に応じて置換されたアリール環またはヘテロアリール環であり;
(b)R 2 およびR 3 は、各々独立して、ハロゲン、CN、CO 2 R 6 、OR 6 、またはR 6 から選択され;
(c)R 5 は、CO 2 R、COAr、COR、CON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 R、または(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であり;そして、
(d)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、NO 2 、T n (ハロアルキル)、CO 2 N(R 6 ) 2 、COR 6 、SO 2 R 6 、またはSO 2 N(R 6 ) 2 である、方法。
(項目23) 項目21に記載の方法であって、前記化合物は、以下の(a)〜(f):
(a)R 1 は、必要に応じて置換される環であり、該環は、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、チエニル、ピリミジル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、アミノ−ピリミジニル、キノリニル、アミノベンズイミダゾール、またはインドリルから選択されること;
(b)R 2 は、水素、アルコキシ、アミノアルキル、またはハロゲンであること;
(c)R 3 は、水素、アルコキシ、アラルコキシ、またはハロゲンであること;
(d)R 4 は、水素または(CH 2 ) y R 2 であること;
(e)R 5 は、CON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 R、または(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であること;および、
(f)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、またはN(R)T n CO 2 R 6 であること、からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、方法。
(項目24) 項目23に記載の方法であって、ここで:
(a)R 1 は、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、チエニル、ピリミジル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、アミノ−ピリミジニル、キノリニル、アミノベンズイミダゾール、またはインドリルから選択される、必要に応じて置換される環であり;
(b)R 2 は、水素、アルコキシ、アミノアルキル、またはハロゲンであり;
(c)R 3 は、水素、アルコキシ、アラルコキシ、またはハロゲンであり;
(d)R 4 は、水素または(CH 2 ) y R 2 であり;
(e)R 5 は、CON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 R、または(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であり;そして、
(f)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、またはN(R)T n CO 2 R 6 である、方法。
(項目25) 項目19に記載の方法であって、前記化合物は、式IIaもしくはIIb:
、またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグを有し、ここで:
Wは、窒素またはCR a であり;
R a は、水素、ハロゲン、−CF 3 、R 7 、−OR 7 、または−N(R 7 ) 2 から選択され;
R 1 は、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、該環は、4個までのR 9 によって必要に応じて置換されており;ここで、R 2 と一緒になったR 1 のオルト位の置換基R 9 は、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、必要に応じて置換された5〜8員環を形成し得、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される、0〜2個の環ヘテロ原子を有し;
R 2 およびR 3 は、各々独立して、R 6 、ハロゲン、CN、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、NRCO 2 R 6 、NRCON(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、NRCOR 6 、NRN(R 6 ) 2 、COR 6 、CO 2 R 6 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、またはNRSO 2 R 6 から選択されるか;あるいは、R 2 およびR 3 は一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、必要に応じて置換された5〜8員環を形成し、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される、0〜2個の環ヘテロ原子を含み;
R 4 は、R 6 、CON(R 6 )、COR 6 、CO 2 R 6 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、または(CH 2 ) y R 2 から選択され;
yは、1〜6であり;
Arは、ヘテロアリール5員環、ヘテロ環式5員環、または炭素環式5員環であり、ここで、該環は、3個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該置換基は、オキソ、ハロゲン、CN、NO 2 、R 8 、OR 8 、NHR 8 、NHCOR 8 、NHCONHR 8 、COR 8 、CONHR 8 、SO 2 R 8 、NHSO 2 NHR 8 またはSO 2 NHR 8 から選択され;
各R 6 は、独立してR 7 、またはアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロ環式環、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルから選択される、必要に応じて置換された基から選択され;
各R 7 は、独立して、水素、または1〜6個の炭素を有する、必要に応じて置換された脂肪族基から選択されるか、あるいは、同じ窒素上の2つのR 7 は、この窒素と一緒になって、必要に応じて、1〜3個のヘテロ原子を有する4〜6員の、飽和または不飽和の複素環式環を形成し;
R 8 は、C 1 〜C 4 の脂肪族基であり、ここで、Arまたはアリール環もしくはヘテロアリール環の隣接位の2つのR 8 が、それらに介在する原子と一緒になって、3〜6員の縮合環を形成し得;
各R 9 は、独立して、オキソ、ハロゲン、CN、NO 2 、T n (ハロアルキル)、R 6 、SR 6 、OR 6 、OR 8 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CON(R)COR 6 、COR 6 、CO 2 R 6 、CO 2 N(R 6 ) 2 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n CON(R 6 ) 2 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n NRCON(R 6 ) 2 、N(R)T n COR 6 、N(R)T n NRCOR 6 、N(R)T n SO 2 N(R 6 ) 2 、N(R)T n SO 2 R 6 、T n PO(OR 7 ) 2 、T n OPO(OR 7 ) 2 、T n SP(OR 7 ) 2 、T n PO(OR 7 ) 2 、またはT n NPO(OR 7 ) 2 から選択され;
各Qは、独立して選択された、C 1 〜C 3 の分枝鎖または直鎖のアルキルであり;
Tは、−Q−または−Q m −CH(Q m −R 2 )−から選択され;そして、
各mおよびnは、独立して、0または1から選択される、方法。
(項目26) 項目25に記載の方法であって、前記化合物は、以下の(a)〜(c):
(a)R 1 は、必要に応じて置換されたアリール環またはヘテロアリール環であること;
(b)R 2 およびR 3 は、各々独立して、ハロゲン、CN、CO 2 R 6 、OR 6 、またはR 6 から選択されること;ならびに、
(c)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、NO 2 、T n (ハロアルキル)、CO 2 N(R 6 ) 2 、COR 6 、SO 2 R 6 、またはSO 2 N(R 6 ) 2 であること、からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、方法。
(項目27) 項目26に記載の方法であって、ここで:
(a)R 1 は、必要に応じて置換されたアリール環またはヘテロアリール環であり;
(b)R 2 およびR 3 は、各々独立して、ハロゲン、CN、CO 2 R 6 、OR 6 、またはR 6 から選択され;そして、
(c)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、NO 2 、T n (ハロアルキル)、CO 2 N(R 6 ) 2 、COR 6 、SO 2 R 6 、またはSO 2 N(R 6 ) 2 である、方法。
(項目28) 項目26に記載の方法であって、前記化合物は、以下の(a)〜(e):
(a)R 1 は、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、チエニル、ピリミジル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、アミノ−ピリミジニル、キノリニル、アミノベンズイミダゾール、またはインドリルから選択される、必要に応じて置換される環であること;
(b)R 2 は、水素、アルコキシ、アミノアルキル、またはハロゲンであること;
(c)R 3 は、水素、アルコキシ、アラルコキシ、またはハロゲンであること;
(d)R 4 は、水素または(CH 2 ) y R 2 であること;および、
(e)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、またはN(R)T n CO 2 R 6 であること、からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、方法。
(項目29) 項目28に記載の方法であって、ここで:
(a)R 1 は、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、チエニル、ピリミジル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、アミノ−ピリミジニル、キノリニル、アミノベンズイミダゾール、またはインドリルから選択される、必要に応じて置換される環であり;
(b)R 2 は、水素、アルコキシ、アミノアルキル、またはハロゲンであり;
(c)R 3 は、水素、アルコキシ、アラルコキシ、またはハロゲンであり;
(d)R 4 は、水素または(CH 2 ) y R 2 であり;そして、
(e)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、またはN(R)T n CO 2 R 6 である、方法。
(項目30) 項目19に記載の方法であって、前記化合物は、式IIIaもしくはIIIb:
、またはその薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグを有し、ここで:
Wは、窒素またはCR a であり;
R a は、水素、ハロゲン、−CF 3 、R 7 、−OR 7 、または−N(R 7 ) 2 から選択され;
環Aは、3個までのR 9 で必要に応じて置換されており;ここで、置換基R 9 が環Aのオルト位にある場合、該置換基R 9 は、R 2 と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜2個の環ヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5〜7員環を形成し得;
R 2 およびR 3 は、各々独立して、R 6 、ハロゲン、CN、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、NRCO 2 R 6 、NRCON(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、NRCOR 6 、NRN(R 6 ) 2 、COR 6 、CO 2 R 6 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、またはNRSO 2 R 6 から選択されるか;あるいは、R 2 およびR 3 は一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、必要に応じて置換された5〜8員環を形成し、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される、0〜2個の環ヘテロ原子を含み;
R 4 は、R 6 、CON(R 6 )、COR 6 、CO 2 R 6 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、または(CH 2 ) y R 2 から選択され;
yは、1〜6であり;
R 5 は、R 7 、Ar、COAr、CON(R 7 )Ar、(CH 2 ) y CO 2 R、(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 、C(=NR 10 )−N(R 7 ) 2 、C=(NR 10 )−NRCOR、C(=S)−N(R 7 ) 2 、CON(R 7 ) 2 、COR、SO 2 R、またはSO 2 N(R 7 ) 2 から選択され;
Arは、ヘテロアリール5員環、ヘテロ環式5員環、または炭素環式5員環であり、ここで、該環は、3個までの置換基によって必要に応じて置換されており、該置換基は、オキソ、ハロゲン、CN、NO 2 、R 8 、OR 8 、NHR 8 、NHCOR 8 、NHCONHR 8 、COR 8 、CONHR 8 、SO 2 R 8 、NHSO 2 NHR 8 またはSO 2 NHR 8 から選択され;
各R 6 は、独立してR 7 、またはアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロ環式環、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、もしくはヘテロアリールオキシアルキルから選択される、必要に応じて置換される基から選択され;
各R 7 は、独立して、水素、または1〜6個の炭素を有する、必要に応じて置換された脂肪族基から選択されるか、あるいは、同じ窒素上の2つのR 7 は、この窒素と一緒になって、必要に応じて、1〜3個のヘテロ原子を有する4〜6員の、飽和または不飽和の複素環式環を形成し;
R 8 は、C 1 〜C 4 の脂肪族基であり、ここで、Arまたはアリール環もしくはヘテロアリール環の隣接位の2つのR 8 が、それらに介在する原子と一緒になって、3〜6員の縮合環を形成し得;
各R 9 は、独立して、オキソ、ハロゲン、CN、NO 2 、T n (ハロアルキル)、R 6 、SR 6 、OR 6 、OR 8 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CON(R)COR 6 、COR 6 、CO 2 R 6 、CO 2 N(R 6 ) 2 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n CON(R 6 ) 2 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n NRCON(R 6 ) 2 、N(R)T n COR 6 、N(R)T n NRCOR 6 、N(R)T n SO 2 N(R 6 ) 2 、N(R)T n SO 2 R 6 、T n PO(OR 7 ) 2 、T n OPO(OR 7 ) 2 、T n SP(OR 7 ) 2 、T n PO(OR 7 ) 2 、またはT n NPO(OR 7 ) 2 から選択され;
各Qは、独立して選択された、C 1 〜C 3 の分枝鎖または直鎖のアルキルであり;
Tは、−Q−または−Q m −CH(Q m −R 2 )−から選択され;
各mおよびnは、独立して、0または1から選択され;そして、
R 10 は、R 7 またはArから選択される、方法。
(項目31) 項目30に記載の方法であって、前記化合物が、以下:
(a)R 2 およびR 3 は、それぞれ独立してハロゲン、CN、CO 2 R 6 、OR 6 またはR 6 から選択されること;
(b)R 5 は、CO 2 R、COAr、COR、CON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 Rまたは(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であること;および
(c)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、NO 2 、T n (ハロアルキル)、CO 2 N(R 6 ) 2 、COR 6 、SO 2 R 6 またはSO 2 N(R 6 ) 2 であること、からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、方法。
(項目32) 項目31に記載の方法であって、ここで:
(a)R 2 およびR 3 は、それぞれ独立してハロゲン、CN、CO 2 R 6 、OR 6 またはR 6 から選択され;
(b)R 5 は、CO 2 R、COAr、COR、CON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 Rまたは(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であり;そして
(c)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、NO 2 、T n (ハロアルキル)、CO 2 N(R 6 ) 2 、COR 6 、SO 2 R 6 またはSO 2 N(R 6 ) 2 である、方法。
(項目33) 項目31に記載の方法であって、ここで、前記化合物は、以下:
(a)R 2 は水素、アルコキシ、アミノアルキルまたはハロゲンであること;
(b)R 3 は水素、アルコキシ、アラルコキシまたはハロゲンであること;
(c)R 4 は水素または(CH 2 ) y R 2 であること;
(d)R 5 はCON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 Rまたは(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であること;および
(e)R 9 はハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 またはN(R)T n CO 2 R 6 であること、からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、方法。
(項目34) 項目33に記載の方法であって、ここで:
(a)R 2 は水素、アルコキシ、アミノアルキルまたはハロゲンであり;
(b)R 3 は水素、アルコキシ、アラルコキシまたはハロゲンであり;
(c)R 4 は水素または(CH 2 ) y R 2 であり;
(d)R 5 はCON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 Rまたは(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であり;そして
(e)R 9 はハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 またはN(R)T n CO 2 R 6 である、方法。
(項目35) 項目19に記載の方法であって、前記化合物が、表1および2のいずれかにおいて列挙される化合物から選択される、方法。
(項目36) 項目19に記載の方法であって、哺乳動物における前記疾患が、ジャイレースのインヒビターの投与によって緩和される、方法。
(項目37) 項目19に記載の方法であって、ここで、処置されるべき前記細菌感染が以下:Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyrogenes、Enterococcus
fecalis、Enterococcus faecium、Klebsiella pneumoniae、Enterobacter sps.Proteus sps.Pseudomonas aeruginosa、E.coli、Serratia marcesens、S.aureus、またはCoag.Neg.Staphの1つ以上の存在によって特徴付けられる、方法。
(項目38) 項目19に記載の方法であって、ここで、処置されるべき前記細菌感染が以下:尿路感染、肺炎、前立腺炎、肺炎、皮膚および軟組織の感染、腹腔内感染または発熱性好中球減少症患者の感染の1つ以上から選択される、方法。
(項目39) 項目19に記載の方法であって、該方法が、前記患者に、前記化合物と一緒に複数投薬形態の一部としてか、または別個の投薬形態としてのいずれかでさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、方法。
(項目40) 前記患者に、抗生物質に対する細菌生物の感受性を高める薬剤を投与する工程をさらに包含する、項目19に記載の方法。
(項目41) 以下の式IIaまたはIIbの化合物:
またはこれらの薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグであって、ここで、:
Wは、窒素またはCR a であり;
R a は、水素、ハロゲン、−CF 3 、R 7 、−OR 7 、または−N(R 7 ) 2 から選択され;
R 1 は、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここで該環は、4つまでのR 9 で必要に応じて置換され;ここで、R 2 と一緒になったR 1 のオルト位の置換基R 9 は、縮合された、不飽和または部分的に不飽和な、必要に応じて置換された、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜8員環を形成し得;
R 2 およびR 3 は、各々独立して、R 6 、ハロゲン、CN、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、NRCO 2 R 6 、NRCON(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、NRCOR 6 、NRN(R 6 ) 2 、COR 6 、CO 2 R 6 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、またはNRSO 2 R 6 から選択されるか;あるいは、R 2 およびR 3 は一緒になって、縮合された、不飽和または部分的に不飽和な、必要に応じて置換された、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜2個の環ヘテロ原子を含有する5〜8員環を形成し;
R 4 は、R 6 、CON(R 6 )、COR 6 、CO 2 R 6 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、または(CH 2 ) y R 2 から選択され;
yは、1〜6であり;
Arは、ヘテロアリール5員環、ヘテロシクリル5員環、またはカルボシクリル5員環であり、ここで該環は、オキソ、ハロゲン、CN、NO 2 、R 8 、OR 8 、NHR 8 、NHCOR 8 、NHCONHR 8 、COR 8 、CONHR 8 、SO 2 R 8 、NHSO 2 NHR 8 、またはSO 2 NHR 8 から選択される3つまでの置換基によって、必要に応じて置換され;
各R 6 は、独立して、R 7 、あるいはアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルから選択される、必要に応じて置換された基から選択され;
各R 7 は、独立して、水素、または1〜6個の炭素を有する、必要に応じて置換された脂肪族基から選択されるか、あるいは、同一の窒素上の2つのR 7 は、この窒素と一緒になって、1〜3個のヘテロ原子を有する、4〜6員の、飽和または不飽和の複素環式環を、必要に応じて形成し;
R 8 は、C 1 〜C 4 脂肪族基であり、ここでAr、またはアリール環もしくはヘテロアリール環の隣接位の2つのR 8 は、それらの介在する原子と一緒になって、3〜6員の縮合環を形成し得;
各R 9 は、独立して、オキソ、ハロゲン、CN、NO 2 、T n (ハロアルキル)、R 6 、SR 6 、OR 6 、OR 8 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CON(R)COR 6 、COR 6 、CO 2 R 6 、CO 2 N(R 6 ) 2 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n CON(R 6 ) 2 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n NRCON(R 6 ) 2 、N(R)T n COR 6 、N(R)T n NRCOR 6 、N(R)T n SO 2 N(R 6 ) 2 、N(R)T n SO 2 R 6 、T n PO(OR 7 ) 2 、T n OPO(OR 7 ) 2 、T n SP(OR 7 ) 2 、T n PO(OR 7 ) 2 、またはT n NPO(OR 7 ) 2 から選択され;
各Qは、独立して、C 1 〜C 3 分枝アルキルまたは直鎖アルキルから選択され;Tは、−Q−または−Q m −CH(Q m −R 2 )−から選択され;そして
各mおよびnは、独立して、0または1から選択される、化合物。
(項目42) 項目41に記載の化合物であって、該化合物は、以下:
(a)R 1 は、必要に応じて置換されたアリール環またはヘテロアリール環であること;
(b)R 2 およびR 3 は,それぞれ独立してハロゲン、CN、CO 2 R 6 、OR 6 、またはR 6 から選択されること;および
(c)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、NO 2 、T n (ハロアルキル)、CO 2 N(R 6 ) 2 、COR 6 、SO 2 R 6 、またはSO 2 N(R 6 ) 2 であること、からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、化合物。
(項目43) 項目42に記載の化合物であって、ここで:
(a)R 1 は、必要に応じて置換されたアリール環またはヘテロアリール環であり;
(b)R 2 およびR 3 は,それぞれ独立してハロゲン、CN、CO 2 R 6 、OR 6 、またはR 6 から選択され;そして
(c)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、NO 2 、T n (ハロアルキル)、CO 2 N(R 6 ) 2 、COR 6 、SO 2 R 6 、またはSO 2 N(R 6 ) 2 である、化合物。
(項目44) 項目42に記載の化合物であって、該化合物は、以下:
(a)R 1 は、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、チエニル、ピリミジル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、アミノ−ピリミジニル、キノリニル、アミノベンズイミダゾール、またはインドリルから選択される、必要に応じて置換された環であること;
(b)R 2 は、水素、アルコキシ、アミノアルキル、またはハロゲンであること;
(c)R 3 は、水素、アルコキシ、アラルコキシ、またはハロゲンであること;
(d)R 4 は、水素または(CH 2 ) y R 2 であること;および
(e)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、
CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、またはN(R)T n CO 2 R 6 であること、からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、化合物。
(項目45) 項目44に記載の化合物であって、ここで:
(a)R 1 は、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、チエニル、ピリミジル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、アミノ−ピリミジニル、キノリニル、アミノベンズイミダゾール、またはインドリルから選択される、必要に応じて置換された環であり;
(b)R 2 は、水素、アルコキシ、アミノアルキル、またはハロゲンであり;
(c)R 3 は、水素、アルコキシ、アラルコキシ、またはハロゲンであり;
(d)R 4 は、水素または(CH 2 ) y R 2 であり;そして
(e)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、
CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、またはN(R)T n CO 2 R 6 である、化合物。
(項目46) 以下の式IIIaまたはIIIbの化合物:
またはこれらの薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグであって、ここで、:
Wは、窒素またはCR a であり;
R a は、水素、ハロゲン、−CF 3 、R 7 、−OR 7 、または−N(R 7 ) 2 から選択され;
環Aは、3つまでのR 9 で必要に応じて置換され;ここで、置換基R 9 が、環Aのオルト位にある場合、該R 9 は、R 2 と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有する必要に応じて置換された、5〜7員環を形成し得;
R 2 およびR 3 は、各々独立して、R 6 、ハロゲン、CN、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、NRCO 2 R 6 、NRCON(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、NRCOR 6 、NRN(R 6 ) 2 、COR 6 、CO 2 R 6 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、またはNRSO 2 R 6 から選択されるか;あるいは、R 2 およびR 3 は一緒になって、縮合された、不飽和または部分的に不飽和な、必要に応じて置換された、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜2個の環ヘテロ原子を含有する5〜8員環を形成し;
R 4 は、R 6 、CON(R 6 )、COR 6 、CO 2 R 6 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、または(CH 2 ) y R 2 から選択され;
yは、1〜6であり;
R 5 は、R 7 、Ar、COAr、CON(R 7 )Ar、(CH 2 ) y CO 2 R、(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 、C(=NR 10 )−N(R 7 ) 2 、C(=NR 10 )−NRCOR、C(=S)−N(R 7 ) 2 、CON(R 7 ) 2 、COR、SO 2 R、またはSO 2 N(R 7 ) 2 から選択され;
Arは、ヘテロアリール5員環、ヘテロシクリル5員環、またはカルボシクリル5員環であり、ここでこの環は、オキソ、ハロゲン、CN、NO 2 、R 8 、OR 8 、NHR 8 、NHCOR 8 、NHCONHR 8 、COR 8 、CONHR 8 、SO 2 R 8 、NHSO 2 NHR 8 、またはSO 2 NHR 8 から選択される3つまでの置換基によって、必要に応じて置換され;
各R 6 は、独立して、R 7 、あるいはアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルから選択される、必要に応じて置換された基から選択され;
各R 7 は、独立して、水素、または1〜6個の炭素を有する、必要に応じて置換された脂肪族基から選択されるか、あるいは、同一の窒素上の2つのR 7 は、この窒素と一緒になって、1〜3個のヘテロ原子を有する、4〜6員の、飽和または不飽和の複素環式環を、必要に応じて形成し;
R 8 は、C 1 〜C 4 脂肪族基であり、ここでAr、またはアリール環もしくはヘテロアリール環の隣接位の2つのR 8 は、それらの介在する原子と一緒になって、3〜6員の縮合環を形成し得;
各R 9 は、独立して、オキソ、ハロゲン、CN、NO 2 、T n (ハロアルキル)、R 6 、SR 6 、OR 6 、OR 8 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CON(R)COR 6 、COR 6 、CO 2 R 6 、CO 2 N(R 6 ) 2 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n CON(R 6 ) 2 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n NRCON(R 6 ) 2 、N(R)T n COR 6 、N(R)T n NRCOR 6 、N(R)T n SO 2 N(R 6 ) 2 、N(R)T n SO 2 R 6 、T n PO(OR 7 ) 2 、T n OPO(OR 7 ) 2 、T n SP(OR 7 ) 2 、T n PO(OR 7 ) 2 、またはT n NPO(OR 7 ) 2 から選択され;
各Qは、独立して、C 1 〜C 3 分枝アルキルまたは直鎖アルキルから選択され;Tは、−Q−または−Q m −CH(Q m −R 2 )−から選択され;
各mおよびnは、独立して、0または1から選択され;
そして、R 10 は、R 7 またはArから選択される、化合物。
(項目47) 項目46に記載の化合物であって、該化合物が、以下:
(a)R 2 およびR 3 は、それぞれ独立してハロゲン、CN、CO 2 R 6 、OR 6 またはR 6 からなる群より選択されること;
(b)R 5 は、CO 2 R、COAr、COR、CON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 Rまたは(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であること;および
(c)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、NO 2 、T n (ハロアルキル)、CO 2 N(R 6 ) 2 、COR 6 、SO 2 R 6 またはSO 2 N(R 6 ) 2 であること、からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、化合物。
(項目48) 項目47に記載の化合物であって、ここで:
(a)R 2 およびR 3 は、それぞれ独立してハロゲン、CN、CO 2 R 6 、OR 6 またはR 6 からなる群より選択され;
(b)R 5 は、CO 2 R、COAr、COR、CON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 Rまたは(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であり;そして
(c)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、NO 2 、T n (ハロアルキル)、CO 2 N(R 6 ) 2 、COR 6 、SO 2 R 6 またはSO 2 N(R 6 ) 2 である、化合物。
(項目49) 項目47に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、以下:
(a)R 2 は水素、アルコキシ、アミノアルキルまたはハロゲンであること;
(b)R 3 は水素、アルコキシ、アラルコキシまたはハロゲンであること;
(c)R 4 は水素または(CH 2 ) y R 2 であること;
(d)R 5 はCON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 Rまたは(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であること;および
(e)R 9 はハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 またはN(R)T n CO 2 R 6 であること、からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、化合物。
(項目50) 項目49に記載の化合物であって、ここで:
(a)R 2 は水素、アルコキシ、アミノアルキルまたはハロゲンであり;
(b)R 3 は水素、アルコキシ、アラルコキシまたはハロゲンであり;
(c)R 4 は水素または(CH 2 ) y R 2 であり;
(d)R 5 はCON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 Rまたは(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であり;そして
(e)R 9 はハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 またはN(R)T n CO 2 R 6 である、化合物。
(項目51) 項目41〜50のいずれか一項に記載の化合物;および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
(項目52) 前記化合物が、患者に投与するために、薬学的に受容可能な様式において処方される、項目51に記載の組成物。
(項目53) さらなる治療剤をさらに含む、項目51に記載の組成物。
(項目54) さらなる治療剤をさらに含む、項目52に記載の組成物。
(項目55) 抗生物質に対する細菌生物の感受性を高める薬剤をさらに含む、項目51に記載の組成物。
(項目56) 抗生物質に対する細菌生物の感受性を高める薬剤をさらに含む、項目53に記載の組成物。
;ここでR0は、H、置換されたまたは置換されない脂肪族基、置換されないヘテロアリール環または複素環式環、フェニル(Ph)、置換されたPh、−O(Ph)、置換された−O(Ph)、−CH2(Ph)または置換された−CH2(Ph)であり;yは、0−6であり;そしてVは、リンカー基である。脂肪族基上またはフェニル環上の置換基の例としては、以下が挙げられる:アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキル。
、ここでそれぞれのR*は、水素、置換されない脂肪族基、または置換された脂肪族基から独立して選択される。脂肪族基上の置換基の例としては、以下が挙げられる:アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキル。
;ここで、R+は、H、脂肪族基、置換された脂肪族基、フェニル(Ph)、置換されたPh、−O(Ph)、置換された−O(Ph)、CH2(Ph)、置換されたCH2(Ph)または置換されないヘテロアリール環あるいは複素環式環である。脂肪族基またはフェニル環上の置換基の例としては、以下が挙げられる:アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキル。
(a)R1は、任意に置換されたアリール環またはヘテロアリール環であり;
(b)R2およびR3は、ハロゲン、CN、CO2R6、OR6またはR6から独立して選択され;
(c)R5は、
(a)R1は、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、チエニル、ピリミジル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、アミノ−ピリミジニル、キノリニル、アミノベンズイミダゾールまたはインドリルであり;
から選択される任意に置換された環であり;
(b)R2は、水素、アルコキシ、アミノアルキル、またはハロゲンであり;
(c)R3は、水素、アルコキシ、アラルコキシ、またはハロゲンであり;
(d)R4は、水素または(CH2)yR2であり;
(e)R5は、
またはこれらの薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグに関連し、ここで、:
Wは、窒素またはCRaであり;
Raは、水素、ハロゲン、−CF3、R7、−OR7、または−N(R7)2から選択され;
R1は、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここでこの環は、4つまでのR9で必要に応じて置換され;ここで、R2と一緒になったR1のオルト位の置換基R9は、縮合された、不飽和または部分的に不飽和な、必要に応じて置換された、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜8員環を形成し得;
R2およびR3は、各々独立して、R6、ハロゲン、CN、SR6、OR6、N(R6)2、NRCO2R6、NRCON(R6)2、CON(R6)2、NRCOR6、NRN(R6)2、COR6、CO2R6、COCOR6、SO2R6、SO2N(R6)2、またはNRSO2R6から選択されるか;あるいは、R2およびR3は一緒になって、縮合された、不飽和または部分的に不飽和な、必要に応じて置換された、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜2個の環ヘテロ原子を含有する5〜8員環を形成し;
R4は、R6、CON(R6)、COR6、CO2R6、COCOR6、SO2R6、SO2N(R6)2、または(CH2)yR2から選択され;
yは、1〜6であり;
Arは、ヘテロアリール5員環、ヘテロシクリル5員環、またはカルボシクリル5員環であり、ここでこの環は、オキソ、ハロゲン、CN、NO2、R8、OR8、NHR8、NHCOR8、NHCONHR8、COR8、CONHR8、SO2R8、NHSO2NHR8、またはSO2NHR8から選択される3つまでの置換基によって、必要に応じて置換され;
各R6は、独立して、R7、あるいはアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル(heterocyclcylalkyl)、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル(heteroarayloxyalkyl)から選択される、必要に応じて置換された基から選択され;
各R7は、独立して、水素、または1〜6個の炭素を有する、必要に応じて置換された脂肪族基から選択されるか、あるいは、同一の窒素上の2つのR7は、この窒素と一緒になって、1〜3個のヘテロ原子を有する、4〜6員の、飽和または不飽和の複素環式環を、必要に応じて形成し;
R8は、C1〜C4脂肪族基であり、ここでAr、またはアリール環もしくはヘテロアリール環の隣接位の2つのR8は、それらの介在する原子と一緒になって、3〜6員の縮合環を形成し得;
各R9は、独立して、オキソ、ハロゲン、CN、NO2、Tn(ハロアルキル)、R6、SR6、OR6、OR8、N(R6)2、CON(R6)2、CON(R)COR6、COR6、CO2R6、CO2N(R6)2、COCOR6、SO2R6、SO2N(R6)2、N(R)TnCO2R6、N(R)TnCON(R6)2、N(R)TnN(R6)2、N(R)TnNRCO2R6、N(R)TnNRCON(R6)2、N(R)TnCOR6、N(R)TnNRCOR6、N(R)TnSO2N(R6)2、N(R)TnSO2R6、TnPO(OR7)2、TnOPO(OR7)2、TnSP(OR7)2、TnPO(OR7)2、またはTnNPO(OR7)2から選択され;
各Qは、独立して、C1〜C3分枝アルキルまたは直鎖アルキルから選択され;Tは、−Q−または−Qm−CH(Qm−R2)−から選択され;そして
各mおよびnは、独立して、0または1から選択される。
(a)R1は、必要に応じて置換されたアリール環またはヘテロアリール環である;
(b)R2およびR3は,それぞれ独立してハロゲン、CN、CO2R6、OR6、またはR6から選択される;
(c)R9は、ハロゲン、CN、オキソ、R6、SR6、OR6、N(R6)2、CON(R6)2、CO2R6、CON(R)COR6、N(R)TnCO2R6、N(R)TnNRCO2R6、N(R)TnN(R6)2、NO2、Tn(ハロアルキル)、CO2N(R6)2、COR6、SO2R6、またはSO2N(R6)2である。
(a)R1は、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、チエニル、ピリミジル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、アミノ−ピリミジニル、キノリニル、アミノベンズイミダゾール、またはインドリルから選択される、必要に応じて置換された環である;
(b)R2は、水素、アルコキシ、アミノアルキル、またはハロゲンである;
(c)R3は、水素、アルコキシ、アラルコキシ、またはハロゲンである;
(d)R4は、水素または(CH2)yR2である;および
(e)R9は、ハロゲン、CN、オキソ、R6、SR6、OR6、N(R6)2、
CON(R6)2、CO2R6、CON(R)COR6、またはN(R)TnCO2R6である。
またはこれらの薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグに関連し、ここで、:
Wは、窒素またはCRaであり;
Raは、水素、ハロゲン、−CF3、R7、−OR7、または−N(R7)2から選択され;
環Aは、3つまでのR9で必要に応じて置換され;ここで、置換基R9が、環Aのオルト位にある場合、置換基R9は、R2と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有する必要に応じて置換された、5〜7員環を形成し得;
R2およびR3は、各々独立して、R6、ハロゲン、CN、SR6、OR6、N(R6)2、NRCO2R6、NRCON(R6)2、CON(R6)2、NRCOR6、NRN(R6)2、COR6、CO2R6、COCOR6、SO2R6、SO2N(R6)2、またはNRSO2R6から選択されるか;あるいは、R2およびR3は一緒になって、縮合された、不飽和または部分的に不飽和な、必要に応じて置換された、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜2個の環ヘテロ原子を含有する5〜8員環を形成し;
R4は、R6、CON(R6)、COR6、CO2R6、COCOR6、SO2R6、SO2N(R6)2、または(CH2)yR2から選択され;
yは、1〜6であり;
R5は、R7、Ar、COAr、CON(R7)Ar、(CH2)yCO2R、(CH2)yN(R7)2、C(=NR10)−N(R7)2、C(=NR10)−NRCOR、C(=S)−N(R7)2、CON(R7)2、COR、SO2R、またはSO2N(R7)2から選択され;
Arは、ヘテロアリール5員環、ヘテロシクリル5員環、またはカルボシクリル5員環であり、ここでこの環は、オキソ、ハロゲン、CN、NO2、R8、OR8、NHR8、NHCOR8、NHCONHR8、COR8、CONHR8、SO2R8、NHSO2NHR8、またはSO2NHR8から選択される3つまでの置換基によって、必要に応じて置換され;
各R6は、独立して、R7、あるいはアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル(heterocyclcylalkyl)、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル(heteroarayloxyalkyl)から選択される、必要に応じて置換された基から選択され;
各R7は、独立して、水素、または1〜6個の炭素を有する、必要に応じて置換された脂肪族基から選択されるか、あるいは、同一の窒素上の2つのR7は、この窒素と一緒になって、1〜3個のヘテロ原子を有する、4〜6員の、飽和または不飽和の複素環式環を、必要に応じて形成し;
R8は、C1〜C4脂肪族基であり、ここでAr、またはアリール環もしくはヘテロアリール環の隣接位の2つのR8は、それらの介在する原子と一緒になって、3〜6員の縮合環を形成し得;
各R9は、独立して、オキソ、ハロゲン、CN、NO2、Tn(ハロアルキル)、R6、SR6、OR6、OR8、N(R6)2、CON(R6)2、CON(R)COR6、COR6、CO2R6、CO2N(R6)2、COCOR6、SO2R6、SO2N(R6)2、N(R)TnCO2R6、N(R)TnCON(R6)2、N(R)TnN(R6)2、N(R)TnNRCO2R6、N(R)TnNRCON(R6)2、N(R)TnCOR6、N(R)TnNRCOR6、N(R)TnSO2N(R6)2、N(R)TnSO2R6、TnPO(OR7)2、TnOPO(OR7)2、TnSP(OR7)2、TnPO(OR7)2、またはTnNPO(OR7)2から選択され;
各Qは、独立して、C1〜C3分枝アルキルまたは直鎖アルキルから選択され;Tは、−Q−または−Qm−CH(Qm−R2)−から選択され;
各mおよびnは、独立して、0または1から選択され;
そして、R10は、R7またはArから選択される。
(a)R2およびR3は、ハロゲン、CN、CO2R6、OR6またはR6からそれぞれ独立して選択され;
(b)R5は、CO2R、COAr、COR、CON(R7)2、Ar、(CH2)yCO2R、または(CH2)yN(R7)2であり;そして
(c)R9は、ハロゲン、CN、オキソ、R6、SR6、OR6、N(R6)2、CON(R6)2、CO2R6、CON(R)COR6、N(R)TnCO2R6、N(R)TnNRCO2R6、N(R)TnN(R6)2、NO2、Tn(ハロアルキル)、CO2N(R6)2、COR6、SO2R6、またはSO2N(R6)2である。
(b)R3は、水素、アルコキシ、アラルコキシ、またはハロゲンであり;
(c)R4は、水素または(CH2)yR2であり;
(d)R5は、CON(R7)2、Ar、(CH2)yCO2R、または(CH2)yN(R7)2であり;そして
(e)R9は、ハロゲン、CN、オキソ、R6、SR6、OR6、N(R6)2、CON(R6)2、CO2R6、CON(R)COR6、またはN(R)TnCO2R6である。
試薬および条件:(a)アリールボロン酸、PdCl2(dppf)、K3PO4、DMF、95℃、18時間;(b)40psi H2、10% Pd/C,EtOAc;(c)ROCOCl、NaOH、H2O、0℃;(d)p−TsOH、ROH、還流、1時間。
試薬および条件:(a)ビス(ピナコレート)ジボロン、KOAc、PdCl2(dppf)、DMSO、80℃;(b)ArBr、K3PO4、PdCl2(dppf)、DMSO、95℃;
上記のスキームIIは、化合物2を調製するための代替の方法を示す。開始材料1(1当量)は、ビス(ピナコレート)ジボロン(1.2当量)、PdCl2(dppf)(0.1当量)、およびDMSO中のKOAc(3当量)と合わされ、そして生じる混合物は、80℃で18時間加熱される。この反応混合物は、周囲温度に冷却され、次いで臭化アリール(1.1当量)が添加され、続いてさらに、K3PO4(3当量)およびPdCl2(dppf)(0.1当量)が添加される。生じる混合物は、95℃で別にもう72時間加熱され、次いで、室温に冷却される。クロマトグラフィーによる精製は、化合物2を提供する。
試薬および条件:(a)EtOH、80℃、4時間;(b)PdCl2(dppf)、K3PO4、95℃、48時間;(c)Pd/C、H2、50psi、6時間;(d)2−メチル−2−チオシュードウレア(14)、EtOCOCl、80℃、18時間。
上記のスキームVIIは、本発明の化合物を調製するための一般的な方法を示し、ここで、R1はイミダゾール−1−イルである。工程(a)において、ジニトロフルオロベンゼン(17)を、THF中でメチル−4−イミダゾールカルボキシレート(18)と結合させ、そして、0℃にて水素化ナトリウムを用いて処理する。3時間後、この反応混合物をトルエンを用いて希釈し、そして、HClを用いて酸化する。相を分離し、そして、トルエンを用いて水相を洗浄し、0℃まで冷却し、そして、濃NH4OHを用いて塩基化する。酢酸エチルを添加し、得られた混合物を、全ての固体が溶解するまで撹拌する。相を分離し、そして、ブラインを用いて有機相を洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、そして、濾過物を真空中で濃縮した。レジオ異性体(regioisomer)の混合物を分離し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5%−−>20%エタノール/酢酸エチル勾配)を介して精製し、オフホワイトの固体として、所望の付加物19を得た。
を有する化合物、またはこの薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグを、上記哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで:
Wは、窒素またはCRa;
Raは、水素、ハロゲン、−CF3、R7、−OR7または−N(R7)2から選択される;
R1は、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、上記環は、必要に応じて4つまでのR9によって、置換される;ここで、R2と一緒になったR1のオルト位におけるR9置換基は、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、必要に応じて置換された5〜8員環を形成し得、この5〜8員環は、窒素、酸素またはイオウから選択される0〜2環のヘテロ原子を有する;
R2およびR3は、各々独立して、R6、ハロゲン、CN、SR6、OR6、N(R6)2、NRCO2R6、NRCON(R6)2、CON(R6)2、NRCOR6、NRN(R6)2、COR6、CO2R6、COCOR6、SO2R6、SO2N(R6)2、またはNRSO2R6から選択される;またはR2およびR3は一緒になって、縮合した、不飽和または部分的に不飽和の、必要に応じて置換された5〜8員環を形成し、この5〜8員環は、窒素、酸素、またはイオウから選択される0〜2環のヘテロ原子を有する;
R4は、R6、CON(R6)、COR6、CO2R6、COCOR6、SO2R6、SO2N(R6)2、または(CH2)yR6から選択され;
yは1〜6である;
Arは、5員ヘテロアリール環、5員ヘテロシクリル環、または5員カルボシクリル環であって、ここで、上記環は、オキソ、ハロゲン、CN、NO2、R8、OR8、NHR8、NHCOR8、NHCONHR8、COR8、CONHR8、SO2R8、NHSO2NHR8またはSO2NHR8から選択される3つまでの置換基によって、必要に応じて置換される;
各R6は独立して、R7、またはアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクルシルアルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシもしくはヘテロアライルオキシアルキル(heteroarayloxyalkyl)から選択される基に置換される;
各R7は独立して水素、もしくは1〜6個の炭素を有する必要に応じて置換された脂肪族基から選択されるか、または窒素と一緒になった同一窒素上の2つの
R7は、必要に応じて、4〜6員で、1〜3個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和複素環式環を形成する。
各R9は独立して、オキソ、ハロゲン、CN、NO2、Tn(ハロアルキル)、R6、SR6、OR6、OR8、N(R6)2、CON(R6)2、CON(R)COR6、COR6、CO2R6、CO2N(R6)2、COCOR6、SO2R6、SO2N(R6)2、N(R)TnCO2R6、N(R)TnCON(R6)2、N(R)TnN(R6)2、N(R)TnNRCO2R6、N(R)TnNRCON(R6)2、N(R)TnCOR6、N(R)TnNRCOR6、N(R)TnSO2N(R6)2、N(R)TnSO2R6、TnPO(OR7)2、TnOPO(OR7)2、TnSP(OR7)2、TnPO(OR7)2、またはTnNPO(OR7)2から選択される;
各Qは独立して、C1〜C3の分枝アルキルまたは直鎖アルキルから選択される;
Tは、−Q−または−Qm−CH(Qm−R2)−から選択され;そして、mおよびnの各々は独立して、0または1から選択される。
の化合物、またはこの薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグの治療上有効量を上記哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、
Wは、窒素またはCRaである;
Raは、水素、ハロゲン、−CF3、R7、−OR7または−NR(R7)2から選択される;
環Aは、必要に応じて、3つまでのR9を用いて置換される;ここで、R9置換基が環Aのオルト位にある場合、上記R9置換基はR2と一緒になり得、必要に応じて置換された5〜7員環を形成し、この5〜7員環は、窒素、酸素またはイオウから選択される、0〜2環ヘテロ原子を有する;
R2およびR3は、各々独立して、R6、ハロゲン、CN、SR6、OR6、N(R6)2、NRCO2R6、NRCON(R6)2、CON(R6)2、NRCOR6、NRN(R6)2、COR6、CO2R6、COCOR6、SO2R6、SO2N(R6)2、またはNRSO2R6から選択されるか;または、R2およびR3は一緒になって、縮合の、不飽和または部分的に不飽和の、必要に応じて置換された5〜8員環を形成し、この5〜8員環は、窒素、酸素またはイオウから選択される0〜2環ヘテロ原子を含む。
yは1〜6である;
R5は、R7、Ar、COAr、CON(R7)Ar、(CH2)yCO2R、(CH2)yN(R7)2、C(=NR10)−N(R7)2、C(=NR10)−NRCOR、C(=S)−N(R7)2、CON(R7)2、COR、SO2R、またはSO2N(R7)2から選択される;
Arは、5員ヘテロアリール環、5員ヘテロシクリル環、または5員カルボシクリル環であって、ここで、上記環は、必要に応じて、オキソ、ハロゲン、CN、NO2、R8、OR8、NHR8、NHCOR8、NHCONHR8、COR8、CONHR8、SO2R8、NHSO2NHR8またはSO2NHR8から選択される3つまでの置換基によって、置換される;
各R6は独立して、R7、またはアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクルシルアルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、もしくはヘテロアライルオキシアルキルから選択される必要に応じて置換された基から選択される;
各R7は独立して水素、もしくは必要に応じて置換された1〜6個の炭素を有する脂肪族基から選択されるか、または窒素と一緒になった、同一の窒素上の2つのR7は、必要に応じて、1〜3個のヘテロ原子を有する、4〜6員の飽和または不飽和複素環式環を形成する;
R8はC1〜C4の脂肪族基であって、ここで、Arの隣接位の2つのR8またはアリール環、もしくはヘテロアリール環は、それらの介在原子と一緒になって、3〜6員の縮合環を形成し得る;
各R9は独立して、オキソ、ハロゲン、CN、NO2、Tn(ハロアルキル)、R6、SR6、OR6、OR8、N(R6)2、CON(R6)2、CON(R)COR6、COR6、CO2R6、CO2N(R6)2、COCOR6、SO2R6、SO2N(R6)2、N(R)TnCO2R6、N(R)TnCON(R6)2、N(R)TnN(R6)2、N(R)TnNRCO2R6、N(R)TnNRCON(R6)2、N(R)TnCOR6、N(R)TnNRCOR6、N(R)TnSO2N(R6)2、N(R)TnSO2R6、TnPO(OR7)2、TnOPO(OR7)2、TnSP(OR7)2、TnPO(OR7)2、またはTnNPO(OR7)2から選択される;
各Qは独立して、C1〜C3の分枝アルキルまたは直鎖アルキルから選択される;
Tは、−Q−または−Qm−CH(Qm−R2)−から選択される;
各mおよびnは独立して、0または1から選択される;およびR10は、R7またはArから選択される。
ここで:
Zは、OまたはN−R4であり;
Wは、窒素またはCRaであり;
Raは、水素、ハロゲン、−CF3、R7、−OR7、または−N(R7)2から選択され;
R1は、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここでこの環は、4つまでのR9で必要に応じて置換され;ここで、R2と一緒になったR1のオルト位の置換基R9は、縮合された、不飽和または部分的に不飽和な、必要に応じて置換された、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜8員環を形成し得;
R2およびR3は、各々独立して、R6、ハロゲン、CN、SR6、OR6、N(R6)2、NRCO2R6、NRCON(R6)2、CON(R6)2、NRCOR6、NRN(R6)2、COR6、CO2R6、COCOR6、SO2R6、SO2N(R6)2、またはNRSO2R6から選択され;あるいは、R2およびR3は一緒になって、縮合された、不飽和または部分的に不飽和な、必要に応じて置換された、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜2個の環ヘテロ原子を含有する5〜8員環を形成し得;
R4は、R6、CON(R6)、COR6、CO2R6、COCOR6、SO2R6、SO2N(R6)2、または(CH2)yR2から選択され;
Yは、1〜6であり;
R5は、R7、Ar、COAr、CON(R7)Ar、(CH2)yCO2R、(CH2)yN(R7)2、C(=NR10)−N(R7)2、C(=NR10)−NRCOR、C(=S)−N(R7)2、CON(R7)2、COR、SO2R、またはSO2N(R7)2から選択され;
Arは、ヘテロアリール5員環、ヘテロシクリル5員環、またはカルボシクリル5員環であり、ここでこの環は、オキソ、ハロゲン、CN、NO2、R8、OR8、NHR8、NHCOR8、NHCONHR8、COR8、CONHR8、SO2R8、NHSO2NHR8、またはSO2NHR8から選択される3つまでの置換基によって、必要に応じて置換され;
各R6は、独立して、R7、あるいはアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル(heterocyclcylalkyl)、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル(heteroarayloxyalkyl)から選択される、必要に応じて置換された基から選択され;
各R7は、独立して、水素、または1〜6個の炭素を有する、必要に応じて置換された脂肪族基から選択されるか、あるいは、同一の窒素上の2つのR7は、この窒素と一緒になって、1〜3個のヘテロ原子を有する、4〜6員の、飽和または不飽和の複素環式環を、必要に応じて形成し;
R8は、C1〜C4脂肪族基であり、ここでAr、またはアリール環もしくはヘテロアリール環の隣接位の2つのR8は、それらの介在する原子と一緒になって、3〜6員の縮合環を形成し得;
各R9は、独立して、オキソ、ハロゲン、CN、NO2、Tn(ハロアルキル)、R6、SR6、OR6、OR8、N(R6)2、CON(R6)2、CON(R)COR6、COR6、CO2R6、CO2N(R6)2、COCOR6、SO2R6、SO2N(R6)2、N(R)TnCO2R6、N(R)TnCON(R6)2、N(R)TnN(R6)2、N(R)TnNRCO2R6、N(R)TnNRCON(R6)2、N(R)TnCOR6、N(R)TnNRCOR6、N(R)TnSO2N(R6)2、N(R)TnSO2R6、TnPO(OR7)2、TnOPO(OR7)2、TnSP(OR7)2、TnPO(OR7)2、またはTnNPO(OR7)2から選択され;
各Qは、独立して、C1〜C3分枝アルキルまたは直鎖アルキルから選択され;Tは、−Q−または−Qm−CH(Qm−R2)−から選択され;
各mおよびnは、独立して、0または1から選択され;
そして、R10は、R7またはArから選択される。
anthracis、Mycoplasma pneumoniae、およびStaphylococcus epidermitidis。従って、この組成物および方法は、院内感染あるいは院外感染の、進行、重症度または効果を、制御、処置または減少させるために有用である。院内使用の例としては、尿路感染、肺炎、外科的創傷感染、および菌血が挙げられるが、これらに限定されない。院外使用の例としては、尿路感染、肺炎、前立腺炎、皮膚感染および軟部組織感染、腹腔内感染、および熱性好中球減少症患者の治療が挙げられるが、これらに限定されない。
faecium、Klebsiella pneumoniae、Enterobacter sps.Proteus sps.,Pseudomonas
aeruginosa、E.coli、Serratia marcesens、S.aureus、およびCoag.Neg.Staph)により引き起こされる細菌感染の予防または処置のための単独療法において有用である。
(実施例1)
(4−(ピリジン−3−イル)−2−ニトロアニリン(2):)
DMF(6mL)中の4−ブロモ−2−ニトロアニリン(217mg、1mmol)の溶液に、3−ピリジンボロン酸(148mg、1.2mmol)、リン酸カリウム(276mg、1.3mmol)およびジクロロ−(ジフェニルホスフィノフェロシン)パラジウム(75mg、0.1mmol)を添加した。この生じた混合物を、95℃で18時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチル(80mL)で希釈した。この生じた溶液を、飽和水性炭酸水素ナトリウム、水、およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧中で濃縮した。この濃縮物を、クロマトグラフィー[Silica Gel、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)→(1:2)]で精製し、化合物2(117mg、54%)を得た。
(4−ピリジン−3−イル−ベンゼン−1,2−ジアミン(3):)
酢酸エチル(13mL)中の化合物2(117mg、0.54mmol)の溶液に、炭素担持10%パラジウム(51mg)を添加した。この生じた懸濁液を、周囲温度で2時間攪拌しながら、Parr水素付加装置中に、40psi水素ガス下で放置した。この触媒を、濾過により除去し、そして濾過物を、減圧中で濃縮して化合物2(115mg、定量的収率)を得た。
((5−ピリジン−3−イル−1H-ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバミン酸エチルエステル(Ia−11):))
0℃における、水(2mL)中の、2−メチル−2−チオプソイド尿素(151mg、0.54mmol)および塩化ギ酸エチル(0.103mL、1.08mmol)の溶液に、25%飽和水性水酸化ナトリウムを、pHが8で安定になるまで、滴下方式で1時間添加した。次いで十分な酢酸を添加してpH5にし、次いで酢酸ナトリウム三水和物(74mg、0.54mmol)およびエタノール(3mL)中の2の溶液(0.54mmol)を添加した。触媒量のp−トルエンスルホン酸を添加し、そして生じた混合物を1時間加熱還流した。次いで、この反応混合物を、周囲温度に冷却し、そして酢酸エチル(50mL)で希釈した。この有機溶液を、水性NaOH、水、およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この粗生成物を分取用HPLCにより精製して化合物Ia−11を得た。
(5−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミン(7):)
THF:MeOH:水(5mL:10mL:10mL)中のビフェニル−3,4−ジアミン(0.99mmol)の溶液に、臭化シアン(アセトニトリル中の5M溶液、1.06mmol)を添加した。この生じた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を、EtOAcと水性水酸化ナトリウムに分割し、そしてこの水層をEtOAcで再抽出した。この混合EtOAc抽出物を、水、ブラインで洗浄し、MgSO2で乾燥させ、次いで減圧中で濃縮して、灰色固体状として7(147mg、71%)を得た。
((1−エチル−3−(5−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−尿素(Ia−84):)
THF(1mL)中の7(40mg、0.19mmol)の溶液に、THF(0.5mL)中の溶液として、エチルイソシアネート(27μL、0.34mmol)を添加した。この反応物を、一晩加熱還流し、次いで減圧中で濃縮した。この粗生成物を、分取用HPLCで精製してIa−84を得た。
([2−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(10):)
エタノール(10mL)中の、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(500mg)、N−Boc−エチレンジアミン(496mg)、およびトリエチルアミン(1mL)の混合物を、80℃で4時間加熱した。次いで、この反応物を減圧中で濃縮し、そしてこの残渣物を分取用HPLC(ヘキサン:EtOAc;60:40)で精製して白色固体として化合物10(700mg)を得た。
(1−(3,4−ジニトロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(19))
0℃の、THF(5mL)中の1,2−ジニトロ−4−フルオロベンゼン(325mg、1.74mmol)およびメチル−4−イミダゾールカルボキシレート(200mg、1.59mmol)の攪拌溶液に、NaH(70mg、1.74mmol)を一度に添加した。この生じた混合物を、0℃で3時間攪拌し、次いでトルエンで希釈し、そして6N HClで酸性にした。この相を分離し、そして水相をトルエンで洗浄し、0℃に冷却し、そして濃NH4OHで塩基性にした。酢酸エチルを添加し、そして生じた混合物を、すべての固体が溶解するまで攪拌した。相を分離させ、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。位置異性体の混合物を分離し、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して(シリカゲル、5%→20%エタノール/酢酸エチル勾配)、灰色固体状として所望の付加物19(225mg、48%)を得た。
1−[2−(3−エチル−ウレイド)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル]−lH−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(Ia−156):MeOH(10ml)中の、19(225mg、0.770mmole)および10%のPd−C(触媒量)の混合物を、45psiのH2(Parr Shaker)の下に一晩放置した。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、MeCNおよびMeOH(5ml/5ml)で再希釈し、そして室温で臭化シアン(168mg、1.54mmole)で処理した。この得た混合物を4時間攪拌し(沈殿物が形成される)、次いで7N NH3−MeOHの添加によりクエンチした。この粗反応物を減圧下で濃縮し、そして、直接、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%→35% 7N NH3−MeOH/CH2Cl2勾配)にかけ、白色固体として純粋なアミノベンズイミダゾールを得た。
1−[2−(3−エチル−ウレイド)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸1−[2−(エチル−ウレイド)−3H−ベンズイミダゾール−5−イル]−lH−イミダゾール−4−カルボン酸(Ia−157):6N HC1中のIa−156(95mg、0.289mmole)溶液(2ml)を、6時間還流した。次いで、この溶液を室温まで冷まし、減圧下で濃縮し、そして連続的にMeOH(2回)およびアセトン(2回)で共沸した。得た固体をアセトンに懸濁し、濾過し、そして、アセトンで、続いてヘキサンで洗浄して、白色固体としてIa−157(115mg、100%)を得た。
DMF(1ml)中のIa−157(20mg、0.051mmole)およびモルホリン(0.050ml、過剰量)の溶液を、室温で、PyBrop(20mg、過剰量)で処理した。得られた混合物を一晩攪拌し、その後4:1の酢酸エチル:エタノールで希釈し、1:1のブライン:水で洗浄し(5回)、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5%→20% 2N NH3−EtOH/CH2Cl2勾配)にかけ、白色固体としてIa−170(13mg、72%)を得た。
LRMS:384.5(M+H)。
本発明者らは、上記実施例1〜6に記載の方法、およびスキームI〜VIに示される方法と実質的に同様の方法により、他の式Iの化合物を調製した。これらの化合物の特徴付けデータは、以下の表3に要約され、そして、質量スペクトルデータ(M+1として)と1H NMRデータとを含む。
(実施例12)
(ジャイレースATPaseアッセイ)
ピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼを介するADPの生成を、NADHの酸化と関連付けることにより、DNAジャイレースのATP加水分解活性を測定した。この方法は、以前に述べられている(TamuraおよびGellert、1990、J.Biol.Chem.、265、21342)。
ATPaseアッセイを、100mM TRIS pH7.6、1.5mM MgCl2、150mM KC1を含む緩衝化溶液中で30℃で実施する。この結合系は、(最終濃度)2.5mM ホスホエノールピルビン酸、200μM ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH)、1mM DTT、30μg/mlピルビン酸キナーゼ、および10μg/ml乳酸デヒドロゲナーゼを含む。40nMの酵素(Staphylococcus aureus由来の374kDaのGyr A2B2サブユニット)と、最終濃度4%のインヒビターのDMSO溶液とを加え、そして反応混合物を30℃で10分間インキュベートする。次いで、ATPを最終濃度0.9mMになるように加えることによりこの反応を開始し、そして、10分間、340nmでNADH消失の割合を測定する。そのパーセント阻害値を割合対濃度の側面から決定し、そして2連の値の平均として報告する。
(実施例13)
(液体培地中での感受性試験)
本発明の化合物を、液体培地中での感受性試験により抗菌活性についてまた試験した。このようなアッセイは、このような実施を管理する最新のNCCLS文書の指針内で実施された:「M7−A5 Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically;Approved Standard−第5版(2000)」。他の刊行物(例えば、「Antibiotics in Laboratory Medicine」(V. Lorian、Publishers.WilliamsおよびWilkins編、1996)は、研究室の抗菌試験において必要な実施技術を提供する。基本的に、いくつかの別個の細菌コロニー(3〜7個)を、新たにストリークしたプレートからより選好性の生物に適するように補充した、適切なリッチなブロス培地(例えば、MHB)に移した。これを、一晩、高密度まで増殖させ、続いて1000倍希釈または2000倍希釈し、5×105CFU/mlと5×106CFU/mlとの間の接種密度を生じさせた。あるいは、培養物が、0.5マクファーランド(McFarland)標準の濁度(約1.5×108細胞/ml)と同じか、あるいは上回るまで、新たに採取したコロニーを37℃で約4〜8時間インキュベートし、そして希釈して、1mlにつき上記と同じCFUを生じさせ得る。より便利な方法において、ワンド(wand)で直接5つのコロニーに触れる工程、底部の溝にクロスハッチをかける工程を含む、市販の機械的デバイス(BBL PROMPT System)を用いて種菌を調製し、次いで適量の生理食塩水中に細菌を懸濁した。この細胞懸濁液から適当な種菌細胞密度への希釈を行った。試験のために使用されたそのブロスは、1Lにつき50mgのCa2+と1Lにつき25mgのMg2+とを補充されたMHBからなる。コントロール抗生物質の標準希釈パネルを作成し、そしてNCCLS標準中でM7−A5として、代表的に128μg/ml〜0.015μg/ml(2倍の段階希釈により)になる希釈範囲で保存した。この試験化合物を溶解し、そして同日中の実験のために新たに希釈した;上記で使用された濃度と同じ、あるいは類似の範囲を使用した。この試験化合物およびコントロールをマルチウェルプレート内に分配し、そして、最終濃度が約5×104CFU/ウェルであり且つその最終容量が100μLとなるように試験細菌を加えた。そのプレートを35℃で一晩(16〜20時間)インキュベートし、そして濁度に関して目でチェックするか、またはマルチウェルプレートリーダーで定量した。この終点の最小阻害濃度(MIC)は、試験された微生物が成長しない、最低の薬物濃度である。このような定量はまた、抗菌活性範囲が、この標準化したアッセイのための許容範囲内であることを裏付けるために、上記2つの刊行物に含まれる適切な表と比較した。
Claims (10)
- 以下の式IIaまたはIIb:
を含む抗生剤であって、ここで、:
Wは、窒素またはCR a であり;
R a は、水素、ハロゲン、−CF 3 、R 7 、−OR 7 、または−N(R 7 ) 2 から選択され;
R 1 は、アリール環またはヘテロアリール環であり、ここで該環は、4つまでのR 9 で必要に応じて置換され;ここで、R 2 と一緒になったR 1 のオルト位の置換基R 9 は、縮合された、不飽和または部分的に不飽和な、必要に応じて置換された、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜8員環を形成し得;
R 2 およびR 3 は、各々独立して、R 6 、ハロゲン、CN、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、NRCO 2 R 6 、NRCON(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、NRCOR 6 、NRN(R 6 ) 2 、COR 6 、CO 2 R 6 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、またはNRSO 2 R 6 から選択されるか;あるいは、R 2 およびR 3 は一緒になって、縮合された、不飽和または部分的に不飽和な、必要に応じて置換された、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜2個の環ヘテロ原子を含有する5〜8員環を形成し;
R 4 は、R 6 、CON(R 6 )、COR 6 、CO 2 R 6 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、または(CH 2 ) y R 2 から選択され;
yは、1〜6であり;
各R 6 は、独立して、R 7 、あるいはアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルから選択される、必要に応じて置換された基から選択され;
各R 7 は、独立して、水素、または1〜6個の炭素を有する、必要に応じて置換された脂肪族基から選択されるか、あるいは、同一の窒素上の2つのR 7 は、この窒素と一緒になって、1〜3個のヘテロ原子を有する、4〜6員の、飽和または不飽和の複素環式環を、必要に応じて形成し;
R 8 は、C 1 〜C 4 脂肪族基であり、ここでAr、またはアリール環もしくはヘテロアリール環の隣接位の2つのR 8 は、それらの介在する原子と一緒になって、3〜6員の縮合環を形成し得;
各R 9 は、独立して、オキソ、ハロゲン、CN、NO 2 、T n (ハロアルキル)、R 6 、SR 6 、OR 6 、OR 8 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CON(R)COR 6 、COR 6 、CO 2 R 6 、CO 2 N(R 6 ) 2 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n CON(R 6 ) 2 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n NRCON(R 6 ) 2 、N(R)T n COR 6 、N(R)T n NRCOR 6 、N(R)T n SO 2 N(R 6 ) 2 、N(R)T n SO 2 R 6 、T n PO(OR 7 ) 2 、T n OPO(OR 7 ) 2 、T n SP(OR 7 ) 2 、T n PO(OR 7 ) 2 、またはT n NPO(OR 7 ) 2 から選択され;
各Qは、独立して、C 1 〜C 3 分枝アルキルまたは直鎖アルキルから選択され;Tは、−Q−または−Q m −CH(Q m −R 2 )−から選択され;そして
各mおよびnは、独立して、0または1から選択される、化合物。 - 請求項1に記載の抗生剤であって、前記抗生剤は、以下:
(a)R 1 は、必要に応じて置換されたアリール環またはヘテロアリール環であること;
(b)R 2 およびR 3 は,それぞれ独立してハロゲン、CN、CO 2 R 6 、OR 6 、またはR 6 から選択されること;および
(c)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、NO 2 、T n (ハロアルキル)、CO 2 N(R 6 ) 2 、COR 6 、SO 2 R 6 、またはSO 2 N(R 6 ) 2 であること、
からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、抗生剤。 - 請求項2に記載の抗生剤であって、ここで:
(a)R 1 は、必要に応じて置換されたアリール環またはヘテロアリール環であり;
(b)R 2 およびR 3 は,それぞれ独立してハロゲン、CN、CO 2 R 6 、OR 6 、またはR 6 から選択され;そして
(c)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、NO 2 、T n (ハロアルキル)、CO 2 N(R 6 ) 2 、COR 6 、SO 2 R 6 、またはSO 2 N(R 6 ) 2 である、
抗生剤。 - 請求項2に記載の抗生剤であって、該抗生剤は、以下:
(a)R 1 は、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、チエニル、ピリミジル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、アミノ−ピリミジニル、キノリニル、アミノベンズイミダゾール、またはインドリルから選択される、必要に応じて置換された環であること;
(b)R 2 は、水素、アルコキシ、アミノアルキル、またはハロゲンであること;
(c)R 3 は、水素、アルコキシ、アラルコキシ、またはハロゲンであること;
(d)R 4 は、水素または(CH 2 ) y R 2 であること;および
(e)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、またはN(R)T n CO 2 R 6 であること、
からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、抗生剤。 - 請求項4に記載の抗生剤であって、ここで:
(a)R 1 は、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、チエニル、ピリミジル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、アミノ−ピリミジニル、キノリニル、アミノベンズイミダゾール、またはインドリルから選択される、必要に応じて置換された環であり;
(b)R 2 は、水素、アルコキシ、アミノアルキル、またはハロゲンであり;
(c)R 3 は、水素、アルコキシ、アラルコキシ、またはハロゲンであり;
(d)R 4 は、水素または(CH 2 ) y R 2 であり;そして
(e)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、またはN(R)T n CO 2 R 6 である、
抗生剤。 - 以下の式IIIaまたはIIIb:
を含む抗生剤であって、ここで、:
Wは、窒素またはCR a であり;
R a は、水素、ハロゲン、−CF 3 、R 7 、−OR 7 、または−N(R 7 ) 2 から選択され;
環Aは、3つまでのR 9 で必要に応じて置換され;ここで、置換基R 9 が、環Aのオルト位にある場合、該R 9 は、R 2 と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有する必要に応じて置換された、5〜7員環を形成し得;
R 2 およびR 3 は、各々独立して、R 6 、ハロゲン、CN、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、NRCO 2 R 6 、NRCON(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、NRCOR 6 、NRN(R 6 ) 2 、COR 6 、CO 2 R 6 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、またはNRSO 2 R 6 から選択されるか;あるいは、R 2 およびR 3 は一緒になって、縮合された、不飽和または部分的に不飽和な、必要に応じて置換された、窒素、酸素、または硫黄から選択される0〜2個の環ヘテロ原子を含有する5〜8員環を形成し;
R 4 は、R 6 、CON(R 6 )、COR 6 、CO 2 R 6 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、または(CH 2 ) y R 2 から選択され;
yは、1〜6であり;
R 5 は、R 7 、Ar、COAr、CON(R 7 )Ar、CO 2 R、(CH 2 ) y CO 2 R、(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 、C(=NR 10 )−N(R 7 ) 2 、C(=NR 10 )−NRCOR、C(=S)−N(R 7 ) 2 、CON(R 7 ) 2 、COR、SO 2 R、またはSO 2 N(R 7 ) 2 から選択され;
Arは、ヘテロアリール5員環、ヘテロシクリル5員環、またはカルボシクリル5員環であり、ここでこの環は、オキソ、ハロゲン、CN、NO 2 、R 8 、OR 8 、NHR 8 、NHCOR 8 、NHCONHR 8 、COR 8 、CONHR 8 、SO 2 R 8 、NHSO 2 NHR 8 、またはSO 2 NHR 8 から選択される3つまでの置換基によって、必要に応じて置換され;
各R 6 は、独立して、R 7 、あるいはアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルから選択される、必要に応じて置換された基から選択され;
各R 7 は、独立して、水素、または1〜6個の炭素を有する、必要に応じて置換された脂肪族基から選択されるか、あるいは、同一の窒素上の2つのR 7 は、この窒素と一緒になって、1〜3個のヘテロ原子を有する、4〜6員の、飽和または不飽和の複素環式環を、必要に応じて形成し;
R 8 は、C 1 〜C 4 脂肪族基であり、ここでAr、またはアリール環もしくはヘテロアリール環の隣接位の2つのR 8 は、それらの介在する原子と一緒になって、3〜6員の縮合環を形成し得;
各R 9 は、独立して、オキソ、ハロゲン、CN、NO 2 、T n (ハロアルキル)、R 6 、SR 6 、OR 6 、OR 8 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CON(R)COR 6 、COR 6 、CO 2 R 6 、CO 2 N(R 6 ) 2 、COCOR 6 、SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n CON(R 6 ) 2 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n NRCON(R 6 ) 2 、N(R)T n COR 6 、N(R)T n NRCOR 6 、N(R)T n SO 2 N(R 6 ) 2 、N(R)T n SO 2 R 6 、T n PO(OR 7 ) 2 、T n OPO(OR 7 ) 2 、T n SP(OR 7 ) 2 、T n PO(OR 7 ) 2 、またはT n NPO(OR 7 ) 2 から選択され;
各Qは、独立して、C 1 〜C 3 分枝アルキルまたは直鎖アルキルから選択され;Tは、−Q−または−Q m −CH(Q m −R 2 )−から選択され;
各mおよびnは、独立して、0または1から選択され;
そして、R 10 は、R 7 またはArから選択される、
抗生剤。 - 請求項6に記載の抗生剤であって、該抗生剤が、以下:
(a)R 2 およびR 3 は、それぞれ独立してハロゲン、CN、CO 2 R 6 、OR 6 またはR 6 からなる群より選択されること;
(b)R 5 は、CO 2 R、COAr、COR、CON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 Rまたは(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であること;および
(c)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、NO 2 、T n (ハロアルキル)、CO 2 N(R 6 ) 2 、COR 6 、SO 2 R 6 またはSO 2 N(R 6 ) 2 であること、
からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、抗生剤。 - 請求項7に記載の抗生剤であって、ここで:
(a)R 2 およびR 3 は、それぞれ独立してハロゲン、CN、CO 2 R 6 、OR 6 またはR 6 からなる群より選択され;
(b)R 5 は、CO 2 R、COAr、COR、CON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 Rまたは(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であり;そして
(c)R 9 は、ハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 、N(R)T n CO 2 R 6 、N(R)T n NRCO 2 R 6 、N(R)T n N(R 6 ) 2 、NO 2 、T n (ハロアルキル)、CO 2 N(R 6 ) 2 、COR 6 、SO 2 R 6 またはSO 2 N(R 6 ) 2 である、
抗生剤。 - 請求項7に記載の抗生剤であって、ここで、該抗生剤は、以下:
(a)R 2 は水素、アルコキシ、アミノアルキルまたはハロゲンであること;
(b)R 3 は水素、アルコキシ、アラルコキシまたはハロゲンであること;
(c)R 4 は水素または(CH 2 ) y R 2 であること;
(d)R 5 はCON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 Rまたは(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であること;および
(e)R 9 はハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 またはN(R)T n CO 2 R 6 であること、
からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する、抗生剤。 - 請求項9に記載の抗生剤であって、ここで:
(a)R 2 は水素、アルコキシ、アミノアルキルまたはハロゲンであり;
(b)R 3 は水素、アルコキシ、アラルコキシまたはハロゲンであり;
(c)R 4 は水素または(CH 2 ) y R 2 であり;
(d)R 5 はCON(R 7 ) 2 、Ar、(CH 2 ) y CO 2 Rまたは(CH 2 ) y N(R 7 ) 2 であり;そして
(e)R 9 はハロゲン、CN、オキソ、R 6 、SR 6 、OR 6 、N(R 6 ) 2 、CON(R 6 ) 2 、CO 2 R 6 、CON(R)COR 6 またはN(R)T n CO 2 R 6 である、
抗生剤。
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