CN103384665B - 制备促旋酶和拓扑异构酶抑制剂的方法 - Google Patents

制备促旋酶和拓扑异构酶抑制剂的方法 Download PDF

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Abstract

本申请涉及用于制备式(I)的化合物或其药物上可接受的盐的化合物、中间体和方法，其中R是H或F，而且R3、R4和R5中的每一个都如本文中定义。式(I)的化合物以及包含所述化合物和盐的药物组合物抑制细菌促旋酶和/或Topo IV并且可用于治疗细菌感染。

Description

制备促旋酶和拓扑异构酶抑制剂的方法
与相关申请的相互参照
根据35U.S.C.§119，本申请要求享有2011年1月14日提交的美国临时专利申请系列号61/432,990的权益，所述专利申请的内容以参照的方式并入本文。
背景技术
细菌对抗生素的抗药性很久以前就被人们认识到了，而且当今它被认为是一个严重的全世界的健康难题。由于抗药性，一些细菌感染是难以用抗生素治疗的，或者甚至是不能治疗的。随着近期诸如肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae（SP））、结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）和肠球菌属（Enterococcus）之类的细菌的某些菌株中多药抗药性的发生，这个难题已经变得特别严重。万古霉素抗性的肠球菌的出现是特别令人担忧的，因为从前万古霉素是治疗这种感染的唯一的有效抗生素，而且已经被认为是对于很多感染的“最终手段”药物。虽然许多其它的抗药细菌不会引起危害生命的疾病，例如肠球菌，但是人们担心那些引起抗性的基因可能会传入更加致命的生物体例如金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus），在所述金黄色葡萄球菌中甲氧西林抗性已经是普遍的（DeClerq等人，Current Opinion in Anti-infective Investigational Drugs,1999,1,1;Levy,“The Challenge of Antibiotic Resistance”,Scientific American,March,1998）。
所关切的另一个问题是抗生素抗药性能传播得多快。例如，在二十世纪六十年代以前，SP对青霉素普遍地是敏感的，而且在1987年，美国的SP菌株中只有0.02%是抗性的。然而，截至1995年，据报道，SP对青霉素的抗药性约为百分之七而且在美国的一些地区高达30%（Lewis,FDA Consumer magazine（September,1995）；Gershman in The MedicalReporter,1997）。
医院特别充当了抗药生物体的形成和传播的中心。在医院内发生的感染（被称为医院内感染）正变成日益严重的问题。每年在医院内感染的两百万美国人中，这些感染中多于一半对至少一种抗生素有抗性。疾病控制中心曾报道，在1992年，多于13,000名医院患者死于对抗生素治疗有抗性的细菌感染（Lewis,“The Rise of Antibiotic-ResistantInfections”,FDA Consumer magazine,September1995）。
因为需要对抗抗药细菌以及可用药物的日益缺乏，所以人们已经对发现新抗生素重新产生了兴趣。开发新抗生素的一种有吸引力的策略是抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV，它们是DNA复制所必需的、因此也是细菌细胞生长和分裂所必需的细菌酶。促旋酶和/或拓扑异构酶IV活性还与DNA转录、修复和重组中的事件有关。
促旋酶是拓扑异构酶之一，所述拓扑异构酶是催化DNA的拓扑异构体的互变的一组酶（一般性地参见，Kornberg和Baker,DNA Replication,2d Ed.,Chapter12,1992,W.H.Freeman and Co.;Drlica,Molecular Microbiology,1992,6,425;Drlica和Zhao,Microbiology and Molecular Biology Reviews,1997,61,pp.377-392）。促旋酶自身控制着DNA超螺旋并且解除复制过程中亲代双链体的DNA链被解旋时出现的拓扑应力。促旋酶还催化松弛、闭环双链体DNA向负超螺旋形式（对于重组来说，该形式更加有利）的转变。超螺旋反应的机理包括：促旋酶绕着DNA的一个区域进行包裹，在那个区域中的双链断裂，使所述DNA的第二个区域通过所述断裂处，以及再结合所述断裂的链。这样的裂解机理是II型拓扑异构酶的特征。所述超螺旋反应是通过ATP与促旋酶的结合而驱动的。接着，在所述反应过程中ATP被水解。这种ATP结合和随后的水解引起DNA-结合促旋酶的构象变化，这些变化是它的活性所必需的。还已经发现，DNA超螺旋（或松弛）的水平取决于ATP/ADP比。在没有ATP的情况下，促旋酶仅仅能够使超螺旋DNA松弛。
细菌DNA促旋酶是40万道尔顿的蛋白质四聚体，该四聚体由两个A亚单位（GyrA）和两个B亚单位（GyrB）组成。DNA的结合和裂解与GyrA有关，而ATP被GyrB蛋白结合并水解。GyrB由氨基末端结构域（该结构域具有腺苷三磷酸酶活性）和羧基末端结构域（该结构域与GyrA和DNA相互作用）组成。与之相反，真核II型拓扑异构酶是同型二聚体，这些同型二聚体能使负和正超螺旋松弛，但不能引入负超螺旋。理想的是，基于对细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的抑制的抗生素对这些酶应该是有选择性的而且对真核II型拓扑异构酶的活性较低。
在DNA复制结束时，拓扑异构酶IV主要是解离连锁的染色体二聚体。
被广泛使用的喹诺酮抗生素抑制细菌DNA促旋酶（GyrA）和/或拓扑异构酶IV（ParC）。喹诺酮类的实例包括早期的化合物（例如萘啶酸和奥索利酸）以及后期的、更有效的氟喹诺酮（例如诺氟沙星、环丙沙星和曲伐沙星）。这些化合物与GyrA结合而且/或者ParC使裂解的复合体稳定，于是抑制了全部的促旋酶功能，导致细胞死亡。所述氟喹诺酮类抑制促旋酶（GyrA）和/或拓扑异构酶IV（Par C）的催化亚单位（参见Drlica和Zhao,Microbiology and Molecular Biology Reviews,1997,61,377-392）。然而，抗药性也已经被认为是这个类型的化合物的一个问题（WHO Report，“Use of Quinolones in FoodAnimals and Potential Impact on Human Health”，1998）。对于喹诺酮类来说，如同其它类型的抗生素一样，暴露于早期的化合物的细菌常常快速地产生对同一个类型中更有效的化合物的交叉抗药性。
负责经由ATP水解来提供酶的催化转换/复位所必需的能量的有关亚基分别是GyrB（促旋酶）和ParE（拓扑异构酶IV）（参见，Champoux,J.J.,Annu.Rev.Biochem.,2001,70,pp.369-413）。靶向于所述GyrB和ParE亚基中这些相同ATP结合部位的化合物将能用于治疗各种细菌感染（参见，Charifson等，J.Med.Chem.,2008,51,pp.5243-5263）。
与GyrB结合的已知抑制剂就更少了。实例包括香豆素类、新生霉素和香豆霉素A1、cyclothialidine、cinodine、以及clerocidin。已经显示，所述香豆素类非常紧密地与GyrB结合。例如，新生霉素与蛋白质和数个疏水接触点形成一个氢键网络。虽然新生霉素和ATP确实表现在ATP结合部位内部结合，但是在这两种化合物的结合取向上存在最小限度的重叠。所述重叠部分是新生霉素的糖单位和ATP腺嘌呤（Maxwell,Trends in Microbiology,1997,5,102）。
对于香豆素抗性细菌，最占优势的点突变在与香豆素环的羰基结合的表面精氨酸残基处（大肠杆菌GyrB中的Arg136）。虽然携带这种突变的酶显示较低的超螺旋和腺苷三磷酸酶活性，但是它们对于香豆素药物抑制作用的敏感性也较小（Maxwell,Mol.Microbiol.,1993,9,681）。
虽然香豆素类是促旋酶超螺旋的有效抑制剂，但是它们尚未成为广泛使用的抗生素。总体上来说，它们不是适合的，这是由于它们在细菌中的低通透性，真核毒性，以及不好的水溶性（Maxwell,Trends in Microbiology,1997,5,102）。理想的是，具有新的、有效的GyrB和ParE抑制剂，该抑制剂克服了这些缺点，而且优选的是，该抑制剂的活性不依赖于与Arg136的结合。这样的抑制剂将是有吸引力的抗生素候选物，而没有困扰其它类型的抗生素的抗性史问题。
因为细菌的抗生素抗药性已经成为一个重要的公共卫生问题，所以持续需要开发更新的、更有效的抗生素。更具体地说，需要这样的抗生素，它们是以前没有用于治疗细菌感染的新的一类化合物。靶向于所述GyrB（促旋酶）亚单位和ParE（拓扑异构酶IV）亚单位两者中的ATP结合部位的化合物将能用于治疗各种细菌感染。这类化合物将特别能用于治疗在抗性细菌的形成和传播正变得日益普遍的医院中的医院内感染。
发明内容
在一个实施方案中，本发明提供制备式(I)的化合物或其药物上可接受的盐的方法，
其中R是H或F，而且R3、R4和R5中的每一个都独立地是可选地被取代的烷基或可选地被保护的羟基。所述方法包括:提供式(II)的苯基嘧啶化合物
其中R是H或F，而且R3、R4和R5中的每一个都独立地是可选地被取代的烷基或可选地被保护的羟基；和
使式(II)的苯基嘧啶化合物与式A或B的脲衍生物反应：
其中R6是可选地被取代的烷基、可选地被取代的芳基、可选地被取代的饱和或不饱和的碳环或者可选地被取代的饱和或不饱和的杂环，
从而提供式(I)的化合物；
以及可选地，使式(I)的化物与适当的酸反应，从而提供式(I)的化合物的药物上可接受的盐。
在所述实施方案的一些方面，R6可以是甲基、乙基、苄基或对硝基苄基。在更进一步的方面，所述反应可以在75℃至125℃下、在二烷与缓冲剂的混合物中进行。在更进一步的方面，所述缓冲剂可以是pH3.5缓冲剂而且所述反应可以在回流下进行。
在第二个实施方案中，本发明提供制备式(II)的苯基嘧啶化合物的方法
所述方法包括:提供式(Iv)的苯基四氢呋喃衍生物，
其中R是H或F；和
在钯催化剂的存在下、在极性溶剂中用式(III)的烃基代硼酸衍生物与式(IV)的苯基四氢呋喃化合物反应
其中R3、R4和R5中的每一个都独立地是可选地被取代的烷基或者可选地被保护的羟基，而且B*是其中R1和R2中的每一个都独立地是烷基或H，或OR1和OR2连同它们所连接的B原子一起形成可选地被取代的5-、6-或7-元环，或者是BF3X，其中X是任何一价阳离子，从而提供式(V)的苯基嘧啶化合物，
其中R是H或F，而且R3、R4和R5中的每一个都独立地是可选地被取代的烷基或者可选地被保护的羟基；和用适当的还原剂处理式(V)的苯基嘧啶化合物，从而得到式(II)的苯基嘧啶化合物。
在这个实施方案的一些方面，B*可以是
或
其中所述环的碳原子中的每一个可以是未被取代的或者被一个或两个甲基或乙基所取代。在更进一步的方面，B*可以是
在第三个实施方案中，本发明提供制备式(IV)的苯基四氢呋喃化合物的方法
所述方法包括：提供式(VI)的化合物，
其中R是H或F;和用适当的硝化剂将式(VI)的化合物硝化，从而得到式(IV)的苯基四氢呋喃化合物。
在第四个实施方案中，本发明提供制备式(IV)的苯基四氢呋喃化合物的另一种方法。所述方法包括：提供式(VI)的化合物，
其中R是H或F;
用氨基保护基保护式(VI)的化合物的氨基，从而得到氨基被保护的化合物；
用适当的硝化剂将所述氨基被保护的化合物硝化，从而得到氨基被保护的硝基化合物；以及将所述氨基被保护的硝基化合物脱保护，从而得到式(IV)的苯基四氢呋喃化合物。
在这个实施方案的一些方面，所述的提供式(II)的苯基嘧啶化合物可以进一步包括：用适当的还原剂将式(V)的苯基嘧啶衍生物还原，
其中R是H或F，而且R3、R4和R5中的每一个都独立地是可选地被取代的烷基或者可选地被保护的羟基，从而提供式(II)的化合物。在更进一步的方面，所述的将式(VI)的化合物硝化可以包括：在强酸的存在下、在约20℃至约50℃下，使式(VI)的化合物与NH4NO3反应，从而提供化合物(IV)。
在第五个实施方案中，本发明提供制备式(VI)的化合物的方法
所述方法包括:提供式(VII)的化合物，
其中R是H或F;以及在极性非质子溶剂中使式(VII)的化合物与溴化剂反应，从而得到式(VI)的化合物。
在这个实施方案的一些方面，式(VII)的化合物可以是对映体富集的。
在第六个实施方案中，本发明提供制备式(VII)的化合物的方法
所述方法包括：
提供二氢呋喃基硝基苯，该二氢呋喃基硝基苯化合物选自式(VIIIa)的化合物，
其中R是H或F，
和式(VIIIb)的化合物，
其中R是H或F；
以及用还原剂处理所述二氢呋喃基硝基苯化合物，从而得到式(VII)的化合物。
在第七个实施方案中，本发明提供制备式(VIIIa)或(VIIIb)的二氢呋喃基硝基苯化合物的方法，
其中R是H或F，
其中R是H或F，
所述方法包括如下步骤：
提供式(IX)的化合物，
其中R是H或F;以及
在钯催化剂的存在下用2,3-二氢呋喃处理式(IX)的化合物，从而得到所述二氢呋喃基硝基苯化合物。
在第八个实施方案中，本发明提供下式的化合物或其药物上可接受的盐
其中R是H或F；所述化合物或其药物上可接受的盐是按照本申请的方法制备的。在一些实施方案中，式(I)的化合物具有下式
其中R是H或F，或其药物上可接受的盐。在其它实施方案中，式(I)的化合物可以是(R)-1-乙基-3-(5-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，或其药物上可接受的盐，(R)-1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，或其药物上可接受的盐，(R)-1-乙基-3-(5-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的甲磺酸盐，或者(R)-1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的甲磺酸盐。
在第九个实施方案中，本申请进一步提供式(II)的化合物
其中R是H或F，而且R3、R4和R5中的每一个都独立地是可选地被取代的烷基或可选地被保护的羟基。式(II)的化合物可以通过包括如下步骤的方法制备：
提供式(IV)的苯基四氢呋喃衍生物
以及
在钯催化剂的存在下、在极性溶剂中使式(IV)的苯基四氢呋喃衍生物与式(III)的烃基代硼酸衍生物反应
其中R3、R4和R5中的每一个都独立地是可选地被取代的烷基或者可选地被保护的羟基，而且B*是其中R1和R2中的每一个都独立地是烷基或H，或OR1和OR2连同它们所连接的B原子一起形成可选地被取代的5-、6-或7-元环，或者是BF3X，其中X是任何一价阳离子。
在所述实施方案的一些方面，所述方法进一步包括将式(V)的苯基嘧啶衍生物还原
其中R是H或F，而且R3、R4和R5中的每一个都独立地是可选地被取代的烷基或者可选地被保护的羟基，从而提供式(II)的化合物。
在第十个实施方案中，本发明提供式(V)的化合物，
其中R是H或F；而且R3、R4和R5中的每一个都独立地是可选地被取代的烷基或者可选地被保护的羟基。式(V)的化合物可以通过包括如下步骤的方法制备：
提供式(IV)的苯基四氢呋喃衍生物
其中R是H或F，和
在钯催化剂的存在下、在极性溶剂中，使式(IV)的苯基四氢呋喃衍生物与式(III)的烃基代硼酸衍生物反应
其中R3、R4和R5中的每一个都独立地是可选地被取代的烷基或者可选地被保护的羟基，而且B*是其中R1和R2中的每一个都独立地是烷基或H，或OR1和OR2连同它们所连接的B原子一起形成可选地被取代的5-、6-或7-元环，或者是BF3X，其中X是任何一价阳离子，从而提供式(V)的化合物。
在第十一个实施方案中，本发明提供制备式(I)的化合物或其药物上可接受的盐的方法，
其中R是H或F;而且R3、R4和R5中的每一个都独立地是可选地被取代的烷基或者可选地被保护的羟基。所述方法包括:提供下式的二氢呋喃基硝基苯化合物
或
其中R是H或F，以及将式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物或其组合转化成式(I)的化合物或其药物上可接受的盐。
在第十二个实施方案中，本发明提供制备式(VIIIa)或(VIIIb)的二氢呋喃基硝基苯化合物的方法。所述方法包括：在钯催化剂的存在下，使式(IX)的化合物与2,3-二氢呋喃反应，
其中R是H或F，从而得到式(VIIIa)或(VIIIb)的二氢呋喃基硝基苯化合物。
在这个实施方案的一个方面，所述方法进一步包括：使式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物与还原剂反应，从而得到式(VII)的化合物
其中R是H或F。在另一个方面，所述方法进一步包括:使式(VII)的化合物与溴化剂在极性非质子溶剂中反应，从而得到式(VI)的化合物。在更进一步的方面，所述方法进一步包括：用适当的硝化剂将式(VI)的化合物硝化，从而得到式(IV)的苯基四氢呋喃化合物。在再进一步的方面，所述方法进一步包括：在钯催化剂的存在下、在极性溶剂中，使式(IV)的苯基四氢呋喃化合物与式(III)的烃基代硼酸衍生物反应
其中R3、R4和R5中的每一个都独立地是可选地被取代的烷基或者可选地被保护的羟基，而且B*是其中R1和R2中的每一个都独立地是烷基或H，或OR1和OR2连同它们所连接的B原子一起形成可选地被取代的5-、6-或7-元环，或者是BF3X，其中X是任何一价阳离子，从而提供式(V)的苯基嘧啶化合物，
其中R是H或F，而且R3、R4和R5中的每一个都独立地是可选地被取代的烷基或者可选地被保护的羟基；以及用适当的还原剂处理式(V)的苯基嘧啶化合物，从而得到式(II)的苯基嘧啶化合物。所述方法可以进一步包括：使式(II)的苯基嘧啶化合物与式A或B的脲衍生物反应：
其中R6是可选地被取代的烷基、可选地被取代的芳基、可选地被取代的饱和或不饱和的碳环或者可选地被取代的饱和或不饱和的杂环，从而提供式(I)的化合物；以及可选地，使式(I)的化合物与适当的酸反应，从而提供式(I)的化合物的药物上可接受的盐。
附图说明
图1是化合物12的两个对称独立分子的热椭圆体绘图。
图2是化合物23的两个对称独立分子的热椭圆体绘图。
详细描述
本发明涉及制备可用作促旋酶抑制剂和抗细菌剂的化合物及其药物上可接受的盐的方法。本申请的促旋酶抑制剂从整体上说（generically）被美国专利第RE40245E号所涵盖并且可以用式(I)或其盐表示：
其中R是H或F;而且R3、R4和R5中的每一个都独立地是可选地被取代的烷基或者可选地被保护的羟基。
在一个特殊的实施方案中，本申请的化合物可以由式(Ia)或其盐表示：
其中R是H或F。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是：
或
在进一步的实施方案中，式(I)的化合物是
或
在进一步的实施方案中，式(I)的化合物是
或
制备式(I)的化合物的一种方法示于路线1。
路线1
在步骤A中，在适当的钯催化剂和适当的碱的存在下，用2，3-二氢呋喃处理溴硝基苯(IX)（其中R是H或F）。所述2,3-二氢呋喃的Heck芳基化提供二氢呋喃基硝基苯(VIIIa)和(VIIIb)的混合物，其中R是H或F。
所述Heck芳基化反应中使用的钯催化剂可以是本领域技术人员已知的任何适当的钯催化剂。适合于溴硝基苯(IX)和2,3-二氢呋喃之间的Heck芳基化反应的钯催化剂的实例包括Pd(II)、Pd(I)和Pd(0)络合物。在一个实施方案中，适合于本申请的Pd(II)络合物具有通式PdX2(膦)2，其中X是一价的、带负电荷的基团（例如卤离子基团），而这里所用的“膦”指的是这类化合物，其中化合物PH3的一个、两个或三个氢原子被相应数量的基团（例如苯基(Ph)、环己基(Cy)、叔丁基(tBu)或异丙基(iPr)）所替代。适合于本申请的Pd催化剂的膦配体的实例包括二-叔丁基甲基膦、二-叔丁基新戊基膦、二环己基-(2-甲基苯基)膦、二环己基-(2,4,6-三甲基苯基)膦、三环戊基膦、叔丁基二苯基膦、环己基二苯基膦、三(4-氯苯基)膦、苄基二苯基膦、三(间甲苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)、1,2-双(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,4-双(二苯基膦基（phospino）)丁烷(dppb)、间-2,4-双(二苯基膦基)戊烷(mbdpp)以及1,3-双(二异丙基膦基)丙烷(dippp)。在另一个实施方案中，适合于所述Heck芳基化反应的Pd催化剂包括PdCl2(PPh3)2，PdCl2(PCy3)2，PdCl2(PiPr3)2，PdCl2(PhCN)2，Pd(N,N-二甲基β-丙氨酸盐)2，PdCl2{PR2(Ph-R')}2，其中R是叔丁基而R’是4-二甲基氨基，双(二亚苄基丙酮)钯(II)，乙酸钯(II)，PdCl2(双-腙)，[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)二氯化物，二(2-吡啶基)甲醇钯二氯化物，1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)，(NHC)Pd(烯丙基)Cl，其中NHC是N-杂环卡宾，例如N,N’-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑)-2-亚基，N,N’-双(2,6-二异丙基苯基)4,5-二氢咪唑)-2-亚基，N,N’-双(2,4,6-三甲基苯基)-咪唑)-2-亚基，以及N,N’-双叔丁基-咪唑)-2-亚基。在一些实施方案中，可以将一个或多个Pd配体束缚到基质（例如颗粒）上。这类催化剂的实例包括(Ar’Ph2P)2PdCl2，其中Ar’基团是聚合物的部分，于是该催化剂是聚合钯催化剂。在另一个实施方案中，可用于本申请的Pd(0)络合物包括Pd(膦)4（例如，Pd(PPh3)4，Pd(PCy3)4，Pd(PiPr3)4，Pd(tBu3P)2，以及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在又一个实施方案中，可用于本申请的Pd(I)催化剂包括Pd2X2(膦)2，其中X是一价阴离子，例如卤离子。这类Pd(I)催化剂的实例包括Pd2Br2(tBu3P)2。
在某些实施方案中，用于Heck芳基化反应的钯催化剂可以是本领域技术人员已知的任何适当的手性钯催化剂。适合于溴硝基苯(IX)与2,3-二氢呋喃之间的Heck芳基化反应的手性钯催化剂的实例包括下列配体的Pd(II)和Pd(0)络合物：2,2’-双(二苯基膦基)联萘(BINAP)，其它BINAP-型配体，JosiPhos，其它JosiPhos-型配体，PhanePhos，SynPhos，DifluoroPhos，SegPhos，P-Phos，TunePhos，2,4-双(二苯基膦基)戊烷，和PHox。采用手性钯催化剂进行的Heck芳基化反应可以提供对映体富集的二氢呋喃基硝基苯(VIIIa)和/或(VIIIb),其中R是H或F。在一些实施方案中，二氢呋喃基硝基苯(VIIIa)和/或(VIIIb)的对映体过量可以在约5－100%之间，约10－100%之间，约20－100%之间，约30－100%之间，约40－100%之间，约50－100%之间，约60－100%之间，约70－100%之间，约80－100%之间，约85－100%之间，约90－100%之间，约91－100%之间，约92－100%之间，约93－100%之间，约94－100%之间，约95－100%之间，约96－100%之间，约97－100%之间，约98－100%之间，约99－100%之间，或为约100%。于是，衍生自所述对映体富集的、式(VIIIa)和/或(VIIIb)的化合物的任何手性化合物也可以含有过量的、所述化合物的两种对映体之一。
用于所述Heck芳基化反应的碱可以是本领域技术人员已知的任何适当的碱。适合于溴硝基苯(IX)和2,3-二氢呋喃之间的Heck芳基化反应的碱的实例包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-双(二甲基氨基)萘、二环己基胺、二环己基甲胺、2,6-二甲基吡啶、乙酸钠、以及乙酸钾。
用于所述Heck芳基化反应的溶剂可以是本领域技术人员已知的任何适当的溶剂。适合于溴硝基苯(IX)和2,3-二氢呋喃之间的Heck芳基化反应的溶剂的实例包括1,4-二烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、以及N,N-二甲基乙酰胺。
所述Heck芳基化反应可以在0℃和200℃之间的任何适当的温度下进行。在一些实施方案中，所述反应可以在50和150℃之间进行。在其它实施方案中，所述反应可以在75和125℃之间进行。在进一步的实施方案中，所述反应可以在90和110℃之间进行。
在步骤B中，在过渡金属催化剂和碱的存在下，用氢气处理二氢呋喃基硝基苯(VIIIa)和(VIIIb)之一，或者二氢呋喃基硝基苯(VIIIa)和(VIIIb)的混合物，其中R是H或F。对于芳香族硝基取代基以及二氢呋喃基取代基的双键进行催化氢化，产生四氢呋喃基苯胺(VII)，其中R是H或F。
用于所述催化氢化反应的过渡金属催化剂可以是本领域技术人员已知的任何适当的催化剂。适合于二氢呋喃基硝基苯(VIIIa)和(VIIIb)的催化氢化的过渡金属催化剂的实例包括碳载钯，碳载铂，氧化铂，等等。
用于所述催化氢化反应的碱可以是本领域技术人员已知的任何适当的碱。适合于二氢呋喃基硝基苯(VIIIa)和(VIIIb)的催化氢化的碱的实例包括碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠，磷酸钾，三乙胺，二异丙基乙胺，以及其它胺碱类，例如吡啶，2,6-二甲基吡啶，二环己基甲胺，吡咯烷和甲基吡咯烷。
所述催化氢化可以在本领域技术人员已知的任何适当的溶剂中进行。适合于二氢呋喃基硝基苯(VIIIa)和(VIIIb)的催化氢化的溶剂的实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、己烷、和甲苯、及其任何混合物。
所述催化氢化反应可以在-50和100℃之间的任何适当的温度下进行。在一些实施方案中，所述反应可以在0和50℃之间进行。在其它实施方案中，所述反应可以在10和40℃之间进行。在进一步的实施方案中，所述反应可以在20和30℃之间进行。
所述催化氢化反应可以在15psi和100psi之间的任何适当的氢气压力下进行。在一些实施方案中，所述反应可以在20和55psi之间进行。在其它实施方案中，所述反应可以在25和50psi之间进行。在进一步的实施方案中，所述反应可以在30和45psi之间进行。
在步骤C中，在适当的极性非质子溶剂中，用适当的溴化剂处理四氢呋喃基苯胺(VII)，其中R是H或F。四氢呋喃基苯胺(VII)的对位的溴化产生溴苯胺(VI)，其中R是H或F。
用于所述溴化反应的溴化剂可以是本领域技术人员已知的任何适当的溴化剂。适合于四氢呋喃基苯胺(VII)的溴化的溴化剂的实例包括N-溴琥珀酰亚胺、溴、和溴胺-T（bromamine-T）。
用于所述溴化反应的溶剂可以是本领域技术人员已知的任何适当的极性非质子溶剂。适合于四氢呋喃基苯胺(VII)的溴化的溶剂的实例包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酸三酰胺（HMPA）、以及前述溶剂与醚溶剂（例如四氢呋喃、乙醚、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷和甲基叔丁基醚）的混合物。
所述溴化反应可以在-78和75℃之间的任何适当的温度下进行。在一个实施方案中，所述反应在-50和50℃之间进行。在另一个实施方案中，所述反应在-35和35℃之间进行。在又一个实施方案中，所述反应在-20和10℃之间进行。
在步骤D中，将式(VI)的化合物硝化，从而产生式(IV)的化合物。可以使用各种各样可得到的保护基中的任何保护基对式(VI)的化合物（其中R是H或F）的氨基进行保护。常规的胺保护基的实例包括烷氧基羰基（例如，被称为BOC的叔丁氧基羰基），1,1-二氧苯并[6]噻吩-甲氧基羰基（Bsmoc），被取代的烷氧基羰基（例如卤代烷氧基羰基，比如2,2,2-三氯乙氧基羰基），叔丁基磺酰基（BUS），环烷氧基羰基，二环烷氧基羰基，烯氧基羰基，以及芳基烷氧基羰基。这些保护基的实例是乙氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-金刚烷氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、苄氧基羰基(Cbz)、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、二苯基甲氧基羰基。其它氮保护基包括酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、以及4-硝基苯甲酰基。其它的胺保护路线描述于：Green,T.W.andWuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,Inc.,pp.494-653(1999)。
使用本领域技术人员已知的各种硝化剂将N-保护的式(VI)的化合物硝化。可以使用在适当的的条件下能将硝基引入式(VI)的化合物的苯基环的任何试剂。硝化方法的实例可见于March,Advanced Organic Chemistry,John Wiles&Sons,2001,pp.696-699，该文献的内容以参照的方式并入本文。
在一个实施方案中，所述硝化剂可以是三氟乙酸酐与硝酸盐的混合物。在这个实施方案中，可以使用过量的三氟乙酸酐来保护式(VI)的化合物的氨基。所述保护步骤之后添加硝酸盐，从而原位生成硝化用混合物。例如，可以添加硝酸铵以生成活性硝化剂。在一些实施方案中，可以在大约30℃的温度下，分成多个小份添加硝酸铵，注意将温度保持在30和40℃之间。作为选择，也可以使N-保护的式(VI)的化合物与强酸和硝酸盐的混合物反应。例如，可以使用三氟乙酸和NH4NO3的混合物将N-保护的式(VI)的化合物硝化。
其它的硝化剂包括其它的无机硝酸盐，有机硝酸酯，硝酸银/三苯基氧化膦/溴，镧系元素对硝基苯磺酸盐，N-硝基-吡啶和喹啉，以及硝酸。也可能在不首先保护所述苯胺的情况下将式(VI)的化合物硝化。在一个特殊的实施方案中，可以使式(VI)的化合物与硝化剂在下列温度下反应：在0℃和50℃之间，在5℃和50℃之间，在10℃和50℃之间，在15℃和50℃之间，在20℃和50℃之间，在22℃和50℃之间，在24℃和45℃之间，在25℃和45℃之间，在27℃和45℃之间，在28℃和45℃之间，在28℃和44℃之间，在28℃和43℃之间，在28℃和42℃之间，在30℃和45℃之间，在30℃和44℃之间，在30℃和43℃之间，或者在30℃和42℃之间。
可以使用本领域技术人员已知的任何方法对所述硝化的、N-保护的、式(VI)的化合物进行脱保护。例如，可以通过在强酸（例如H2SO4或HCl）溶液中回流所述N-保护的化合物，对N-三氟甲基羰基保护的、式(VI)的化合物进行脱保护。此外，在R=H的情况下，可以通过在碱（例如氢氧化钠、碳酸钾或乙酸钠）的存在下回流所述N-保护的化合物，实现所述脱保护。完成步骤D之后，本申请的式(VI)的化合物提供了式(IV)的化合物：
在步骤E中，在钯催化剂的存在下，使式(IV)的化合物与式(III)的烃基代硼酸衍生物进行Suzuki型偶联反应：
其中R3、R4和R5中的每一个都独立地是可选地被取代的烷基或者可选地被保护的羟基，而且B*是其中R1和R2中的每一个都独立地是烷基或H，或OR1和OR2连同它们所连接的B原子一起形成可选地被取代的5-、6-或7-元环；或者是BF3X，其中X是任何一价阳离子。使所述Suzuki型偶联反应的产物进行催化氢化而生成式(II)的化合物，其中R是H或F，而且R3、R4和R5中的每一个都独立地是可选地被取代的烷基或者可选地被保护的羟基：
本文中所用的术语“烃基代硼酸衍生物”是指烃基代硼酸、硼酸酯和三硼酸盐。烃基代硼酸和硼酸酯包括任何含有如下基团的硼化合物：
其中R1和R2独立是是烷基或H，或者OR1和OR2连同它们所连接的B原子一起形成可选地被取代的5-、6-或7-元环。
环状硼酸酯的实例包括由式(III)的化合物的OR1、OR2和B原子形成的下列环：
化合物7是一种具体的硼酸酯。所述烃基代硼酸衍生物的这些实例只是关于R1和R2的取代型式的可能变化的实例。本领域技术人员可以想象许多另外的可能修饰，而所有这些修饰只要不干扰钯催化的式(III)和(IV)的化合物之间的偶联反应，它们就被设想在本申请中。
三氟硼酸盐包括任何含有-BF3X基团的硼化合物，其中X是任何一价阳离子。在一些实施方案中，X可以是K+、Na+、Li+、Rb+或Cs+。
式(II)和(III)的化合物的R3、R4和R5中的每一个都可以独立地是可选地被取代的烷基或者羟基，其中可以用本领域技术人员已知的任何保护基保护所述羟基。在一个实施方案中，R3、R4和R5中的每一个都是C1-C6烷基或者羟基。在一个特殊的实施方案中，R3、R4和R5中的每一个都可以独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基或羟基。
在一个实施方案中，式(III)的化合物具有如下结构：
本申请还设想了在式(IV)的化合物中使用拟卤化物（例如，三氟甲基磺酸酯）代替溴基：
也可以使用不干扰所述偶联反应的任何其它的离去基团。其它离去基团包括氯基、碘基、对甲苯磺酸酯和甲磺酸酯。
用于式(III)和(IV)的化合物之间的Suzuki型偶联反应的钯催化剂可以是本领域技术人员已知的任何适当的钯催化剂。适合于式(III)和(IV)的化合物之间的Suzuki型偶联反应的Pd催化剂的实例包括Pd(II)、Pd(I)和Pd(0)络合物。在一个实施方案中，适合于本申请的Pd(II)络合物具有通式PdX2(膦)2，其中X是一价的、带负电荷的基团（例如卤离子基团），而这里所用的“膦”指的是这类化合物，其中化合物PH3的一个、两个或三个氢原子被相应数量的基团（例如苯基(Ph)、环己基(Cy)、叔丁基(tBu)或异丙基(iPr)）所替代。适合于本申请的Pd催化剂的膦配体的实例包括二-叔丁基甲基膦、二-叔丁基新戊基膦、二环己基-(2-甲基苯基)膦、二环己基-(2,4,6-三甲基苯基)膦、三环戊基膦、叔丁基二苯基膦、环己基二苯基膦、三(4-氯苯基)膦、苄基二苯基膦、三(间甲苯基)膦、三(4-甲氧基苯基)膦、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)、1,2-双(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,4-双(二苯基膦基（phospino）)丁烷(dppb)、中-2,4-双(二苯基膦基)戊烷(mbdpp)、以及1,3-双(二异丙基膦基)丙烷(dippp)。在另一个实施方案中，适合于所述Heck芳基化反应的Pd催化剂包括PdCl2(PPh3)2，PdCl2(PCy3)2，PdCl2(PiPr3)2，PdCl2(PhCN)2，Pd(N,N-二甲基β-丙氨酸盐)2，PdCl2{PR2(Ph-R')}2，其中R是叔丁基且R’是4-二甲基氨基，双(二亚苄基丙酮)钯(II)，乙酸钯(II)，PdCl2(双-腙)、[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)二氯化物，二(2-吡啶基)甲醇钯二氯化物，1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)，(NHC)Pd(烯丙基)Cl，其中NHC是N-杂环卡宾，例如N,N’-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑)-2-亚基，N,N’-双(2,6-二异丙基苯基)4,5-二氢咪唑)-2-亚基，N,N’-双(2,4,6-三甲基苯基)-咪唑)-2-亚基，以及N,N’-双叔丁基-咪唑)-2-亚基。在一些实施方案中，可以将一个或多个Pd配体束缚到基质（例如颗粒）上。这类催化剂的实例包括(Ar’Ph2P)2PdCl2，其中Ar’基团是聚合物的部分，于是所述催化剂是聚合钯催化剂。在另一个实施方案中，可用于本申请的Pd(0)络合物包括Pd(膦)4（例如，Pd(PPh3)4，Pd(PCy3)4，Pd(PiPr3)4，Pd(tBu3P)2，以及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。在又一个实施方案中，可用于本申请的Pd(I)催化剂包括Pd2X2(膦)2，其中X是一价阴离子，例如卤离子。这类Pd(I)催化剂的实例包括Pd2Br2(tBu3P)2。
在步骤B中所述的条件下，使所述Suzuki偶联反应的产物进行催化氢化。
在步骤F中，用式A或B的化合物处理式(II)的化合物，产生式(I)的苯并咪唑化合物。
R6可以是可选地被取代的烷基、苄基或对硝基苄基。在特殊的实施方案中，R6是甲基或乙基。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有下式：
式(Ia)的化合物在四氢呋喃基环的c-2处含有一个手性中心。于是，式(Ia)的化合物可以是外消旋混合物或者可以含有过量的、所述化合物两种对映体之一。
可以使用本领域技术人员已知的任何方法对式(Ia)的化合物的外消旋混合物进行对映体富集。本领域中已知的对映体富集方法的实例包括将对映体转化成非对映体以及利用非对映体不同的物理性质来分离对映体，富集一种对映体。在一些实施方案中，采用适合于从外消旋混合物或从对映体富集的混合物（其中希望更高的对映体富集）中分离纯的或对映体富集的对映体的制备柱色谱法，对式(Ia)的化合物的外消旋混合物（或者富集了一种对映体的混合物，其中希望提高对映体过量）进行对映体富集。在其中对对映体混合物进行对映体富集的实施方案中，两种对映体之一的对映体过量可以在约5－100%之间，在约10－100%之间，在约20－100%之间，在约30－100%之间，在约40－100%之间，在约50－100%之间，在约60－100%之间，在约70－100%之间，在约80－100%之间，在约85－100%之间，在约90－100%之间，在约91－100%之间，在约92－100%之间，在约93－100%之间，在约94－100%之间，在约95－100%之间，在约96－100%之间，在约97－100%之间，在约98－100%之间，在约99－100%之间，或者是约100%。
可以使用本领域技术人员已知的方法制备含有一个或多个被保护的羟基的化合物。羟基保护路线的实例描述于：Green,T.W.and Wuts,P.G.M.,Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley&Sons,Inc.,pp.17-245(1999)。
本文中使用的术语“烷基”是指至多十个碳的直链部分和支链部分。适合于本申请的烷基的实例包括直链和支链的C1-12烷基。本文中使用的术语“短链烷基”是指至多4个碳原子的烷基链。本文中使用的“中链烷基”是指具有5－7个碳原子的烷基链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基，这些烷基可以可选地被取代。
适合于本申请的方法的芳基包括C6-14芳基，优选C6-10芳基。典型的C6-10芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、基、联苯基、亚联苯基（biphenylenyl）和芴基。
本文中使用的术语“碳环”包括环烷基以及部分饱和的碳环基团。环烷基的实例是C3-7环烷基。典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文中使用的术语“杂环”是指饱和的或部分饱和的3－7元单环的，或者7－10元双环的环系。杂环环系可以由碳原子和一至四个选自O、N和S的杂原子组成，其中所述氮和硫杂原子可以被氧化，所述氮可以被季铵化，而且其中所述杂环可以在碳或氮原子上被取代（如果所得化合物是稳定的）。
烷基、芳基、饱和或不饱和的碳环以及饱和或不饱和的杂环上的可选的取代基包括下列中的一种或多种：卤代、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C4-7环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基-C2-6烯基、C6-10芳基-C2-6炔基、C1-6羟基烷基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、氰基、C1-6酰基氨基、羟基、硫基、磺酰基、亚砜、C1-6酰氧基、C1-6烷氧基和羧基。
除非另有说明，本文中描述的结构也旨在包括所述结构的所有立体化学形式；即，关于每个不对称中心的R和S构型。因此，本化合物的单一立体化学异构体以及对映体和非对映体混合物都在本申请的范围之内。本文中所述化合物的同位素标记的形式也在本发明的范围内，所述同位素标记的形式中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子所替代。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氧、以及氟的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、以及17O。这类放射性标记的、以及同位素标记的化合物可以用作，例如，研究工具或者具有改进的治疗方案（therapeuticprofile）的促旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂。
在一个实施方案中，式(I)的化合物包括式(Ib)的化合物
其中R是H或F。
在另一个实施方案中，式(I)的化合物包括下述的化合物12和23：
(R)-1-乙基-3-(5-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，或其药物上可接受的盐；和
(R)-1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，或其药物上可接受的盐。
虽然游离碱形式的式(I)的化合物是有效的，但是该化合物也可以以药物上可接受的酸加成盐的形式给药。可以使用本领域技术人员熟知的方法将式(I)的化合物转化成它们相应的酸加成盐。式(I)的化合物的含有药物上可接受的阴离子的无毒性的酸加成盐的实例包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙（calcium edentate）、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二氢氯化物、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、glycollylarsaninate、hexylresorcinate、海巴明（hydrabamine）、氢溴化物、羟基萘甲酸盐、碘化物、伊西酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐（恩波酸盐）、泛酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、对甲苯磺酸盐以及三乙基碘盐。
本申请的一个实施方案涉及治疗有需要的哺乳动物的细菌感染的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药物上可接受的盐。
为了使本申请得到更加充分的理解，提供了如下实施例。这些实施例仅仅是为了阐释，而绝不能被以任何方式解释为对本申请的范围的限制。
实施例
实施例1:合成化合物11、12和13的途径
路线2提供了制备化合物11、12和13的方法。
路线2
说明（下同）：rt：室温
aq：水溶液
psi：压力
实施例1.a
2-(2-硝基苯基)-2,5-二氢呋喃(3a)和2-(2-硝基苯基)-2,3-二氢呋喃(3b)的制备
在反应器中混合1-溴-2-硝基-苯(1)(600g，99%，2.941mol，Alfa Aesar A11686)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(62.50g,97%,147.0mmol,Alfa Aesar A12931)、1,4-二烷(2.970L,Sigma-Aldrich360481)、碳酸钾(812.9g,5.882mol,JT-Baker301201)和2,3-二氢呋喃(2)(1.041kg,99%,1.124L,14.70mol,Aldrich200018)。使氮气流鼓泡通过搅拌着的混合物历时4小时，接着添加乙酸钯(II)(16.51g,73.52mmol,Strem461780)和继续除氧另外10分钟。在回流下、在氮气下搅拌反应混合物过夜（处理过的（worked-up）等分部分的NMR显示芳基溴的完全耗尽）。让反应混合物冷却，用己烷(1L)稀释，通过短柱(500g,-200筛)进行过滤，用EtOAc洗脱。在加压下浓缩滤液（2-(2-硝基苯基)-2,3-二氢呋喃(3b)在高真空下是挥发性的，而且在室温下可能多少是不稳定的），得到(3a)与(3b)的混合物，为暗褐色油状物(654.0g)。将该粗物质贮藏在冰箱中，而且无需进一步纯化就转入下步时使用。
实施例1.a.1
2-(2-硝基苯基)-2,5-二氢呋喃(3a)和2-(2-硝基苯基)-2,3-二氢呋喃(3b)的不对称制备
在反应管中混合1-溴-2-硝基苯(50.0mg，98%，0.2426mmo1，Aldrich365424)、碳酸钾(67.lmg，0.4852mmo1，JT-Baker301201)、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦乙醇加合物((R)-(S)-JosiPhos,7.8mg,0.01213mmol,Strem261210)、2,3-二氢呋喃(1.0mL,99%,13.08mmol,Aldrich200018)和1,4-二烷(0.98mL)。使氮气流鼓泡通过搅拌着的混合物历时20分钟，然后添加乙酸钯(II)(1.36mg,0.006065mmol,Strem461780)。将反应管封闭，将反应混合物在105℃下搅拌过夜。粗反应混合物的HPLC显示出芳基溴的几乎完全耗尽以及2-(2-硝基苯基)-2,5-二氢呋喃(3a)和2-(2-硝基苯基)-2,3-二氢呋喃(3b)的1:1混合物的形成。让反应混合物冷却，用己烷(2mL)稀释，过滤，并用乙酸乙酯漂洗。在旋转蒸发器浓缩滤液，得到褐色油状物(51mg)。出于挥发性和稳定性方面的考虑，没有将该物质置于高真空下。通过1H NMR分析，确定了该粗反应混合物是(3a)与(3b)的1:1混合物。用硅胶色谱法纯化了所述油状物，其中采用在己烷中的0至38%EtOAc（或者在己烷中的0至100%CH2Cl2）进行洗脱，得到(3a)和(3b)的纯样品。对这些样品的分析数据如下：
获得了黄色固体形式的2-(2-硝基苯基)-2,5-二氢呋喃(3a)(97%HPLC纯度,97.0%ee)：LCMS（C18柱，使用从3-5分钟10-90%MeOH/水梯度进行洗脱，采用甲酸改性剂）M+1:192.05(3.40min)；HPLC保留时间为4.2min（YMC ODS-AQ150x3.0mm柱，使用8分钟内10-90%CH3CN/水梯度进行洗脱，采用0.1%TFA改性剂和1mL/min流速）；分析型手性HPLC保留时间为7.4min（主要对映体）和8.1min（次要对映体），在4.6x250mm柱上使用10%iPrOH/己烷进行洗脱，其中采用1mL/min流速，在30℃下；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(d,J=8.2Hz,1H),7.73(d,J=7.9Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),6.37-6.30(m,1H),6.11-6.06(m,1H),6.04-5.98(m,1H),5.02-4.83(m,2H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ146.97,139.11,133.95,129.58,128.10,128.09,126.78,124.38,84.28,76.42ppm；13C DEPT NMR(75MHz,CDCl3)δ133.95(CH),129.58(CH),128.10(CH),128.09(CH),126.78(CH),124.38(CH),84.28(CH),76.42(CH2)ppm。
获得了黄色油状物形式的2-(2-硝基苯基)-2,3-二氢呋喃(3b)(79-90%HPLC纯度,44.0%ee)：LCMS（C18柱，使用从3-5分钟10-90%MeOH/水梯度进行洗脱，采用甲酸改性剂）M+1:192.05(3.72min)；HPLC保留时间为4.8min（YMC ODS-AQ150x3.0mm柱，使用8分钟内10-90%CH3CN/水梯度进行洗脱，采用0.1%TFA改性剂和1mL/min流速）；分析型手性HPLC保留时间为5.96min（主要对映体）和6.35min（次要对映体），在4.6x250mm柱上用10%iPrOH/己烷进行洗脱，采用1mL/min流速，在30℃下；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(d,J=8.2Hz,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.65(t,J=7.6Hz,1H),7.48-7.39(m,1H),6.50(q,J=2.4Hz,1H),6.10(dd,J=10.9,7.4Hz,1H),4.95(q,J=2.5Hz,1H),3.46-3.35(m,1H),2.50-2.39(m,1H)ppm；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ146.60,144.98,139.73,133.93,128.07,127.11,124.85,99.29,78.45,38.29ppm；13C DEPT NMR(75MHz,CDCl3)δ144.98(CH),133.93(CH),128.07(CH),127.11(CH),124.85(CH),99.29(CH),78.45(CH),38.29(CH2)ppm。
如实施例1.b（下文）中所述，使3a和3b进行还原步骤，得到2-四氢呋喃-2-基-苯胺(4)。对该物质的分析显示，以同样的主要对映体形成了（3a）和（3b）这两者，具有总70%ee。不知道所述主要对映体的绝对立体化学是(R)还是(S)。
实施例1.b
2-四氢呋喃-2-基-苯胺(4)的制备
在氮气下将5%碳载钯(16.3g，50%湿，3.83mmol，Aldrich330116)装入帕尔瓶（Parrbottle）中，随后添加MeOH(100mL,JT-Baker909333)。把溶解于MeOH(389mL)中的、2-(2-硝基苯基)-2,5-二氢呋喃与2-(2-硝基苯基)-2,3-二氢呋喃的粗制混合物(3a&3b)(163g)加到帕尔瓶中，随后添加NEt3(237.6mL,1.705mol,Sigma-Aldrich471283)。将所述瓶置于帕尔振荡器（Parr shaker）上并用H2饱和。添加30psi H2，并摇动所述瓶，直到起始物质被完全消耗为止（LCMS和NMR显示出完全反应）。将反应混合物用氮气清洗，通过CeliteTM进行过滤并用漂洗EtOAc。将滤液在旋转蒸发器上浓缩，得到褐色油状物。按照相同的规模再重复了三次反应，将各个批次合并，用于纯化。将所述粗产物真空蒸馏（约15托），收集在108-129℃下的馏出液，得到澄清的淡黄色油状物形式的(4)(427.9g,平均收率为84%;98%GCMS纯度)。LCMS（C18柱，使用5分钟内10-90%CH3CN/水梯度进行洗脱，采用甲酸改性剂）M+1:163.95(1.46min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.04(m,2H),6.77-6.62(m,2H),4.85-4.77(m,1H),4.18(s,2H),4.12-4.02(m,1H),3.94-3.85(m,1H),2.25-1.95(m,4H)ppm。
实施例1.c
4-溴-2-四氢呋喃-2-基-苯胺(5)的制备。
向2-四氢呋喃-2-基-苯胺(4)(53.45g，327.5mmol)在冷却至2℃的甲基叔丁基醚(MTBE,641.4mL)和乙腈(213.8mL)中的搅拌着的溶液中分4份添加N-溴琥珀酰亚胺(NBS,58.88g,99%,327.5mmol,Aldrich B81255)，保持内部温度低于大约8℃。搅拌反应混合物，同时用冰-水浴冷却30分钟（处理过的等分部分的NMR显示出起始物质的完全消耗）。将1NNa2S2O3(330mL)水溶液加到反应混合物中，移除冷浴并搅拌20分钟。将混合物用EtOAc稀释，将两层分离。将有机相用饱和NaHCO3水溶液(2x)、水、盐水洗涤，在MgSO4上干燥，通过二氧化硅短柱进行过滤，用EtOAc洗脱，并在减压下浓缩，得到非常暗的琥珀色油状物形式的(5)(82.25g,77-94%HPLC纯度)。不经进一步纯化就用于下面的步骤。LCMS（C18柱，使用5分钟内10-90%CH3CN/水梯度进行洗脱，采用甲酸改性剂）M+1:242.10(2.89min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.22(d,J=2.3Hz,1H),7.16(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.54(d,J=8.4Hz,1H),4.79-4.73(m,1H),4.15(s,2H),4.10-4.01(m,1H),3.93-3.85(m,1H),2.26-2.13(m,1H),2.12-1.97(m,3H)ppm。
实施例1.d
N-(4-溴-2-硝基-6-四氢呋喃-2-基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酰胺(6)的制备。
在15分钟内，借助加料漏斗，向在2℃下搅拌着的三氟乙酸酐(455.3mL,3.275mol,Sigma-Aldrich106232)中缓慢加入粘稠油状物形式的4-溴-2-四氢呋喃-2-基-苯胺(5)(79.29g,327.5mmol)（反应温度升高至14℃）。用无水的2-甲基四氢呋喃(39.6mL,Sigma-Aldrich414247)将剩余的油状物漂洗到反应混合物中。移除冷浴，添加硝酸铵(34.08g,425.8mmol,Aldrich467758)。在大约30分钟内反应温度上升至40℃，此时用冷水浴控制放热，将反应降到室温。接着，移除冷浴，继续搅拌另外40分钟（HPLC显示，剩余的未硝化物质非常少）。将反应混合物缓慢地倾入搅拌着的碎冰混合物(800g)。将固体沉淀物通过过滤收集，用水、饱和NaHCO3水溶液（至pH8）、再次用水、以及己烷进行洗涤。将湿固体首先在对流加热炉中在50℃下干燥数小时，然后在减压下在一个炉中在40℃下干燥过夜，得到淡褐色固体形式的(6)(77.86g,62%收率;98%HPLC纯度)。LCMS（C18柱，使用5分钟内10-90%CH3CN/水梯度进行洗脱，采用甲酸改性剂）M+1:383.19(3.27min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),8.08(d,J=2.2Hz,1H),7.73(d,J=2.2Hz,1H),4.88(dd,J=9.0,6.5Hz,1H),4.17-4.08(m,1H),4.03-3.95(m,1H),2.45-2.34(m,1H),2.17-2.06(m,2H),1.96-1.83(m,1H)ppm。
实施例1.e
4-溴-2-硝基-6-四氢呋喃-2-基-苯胺(6a)的制备。
将N-(4-溴-2-硝基-6-四氢呋喃-2-基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(6)(54.00g,140.9mmol)溶于1,4-二烷(162mL)并添加6M NaOH水溶液(70.45mL,422.7mmol,JT-Baker567202)。将反应混合物在回流下搅拌2天（HPLC显示出完全转化）。让混合物冷却，用MTBE(800mL)稀释，并用水(2x200mL)、饱和NH4Cl水溶液、水和盐水进行洗涤。将混合物在MgSO4上干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到暗琥珀色油状物形式的(6a)(40.96g,93%收率;总92%HPLC＋NMR纯度)。LCMS（C18柱，使用从3-5分钟10-90%MeOH/水梯度进行洗脱，采用甲酸改性剂）M+1:287.28(3.44min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(d,J=2.4Hz,1H),7.41(d,J=2.3Hz,1H),6.91(s,2H),4.80(t,J=7.2Hz,1H),4.14-4.05(m,1H),3.98-3.90(m,1H),2.36-2.19(m,1H),2.15-2.01(m,3H)ppm。
实施例1.f
2-[5-(4-氨基-3-硝基-5-四氢呋喃-2-基-苯基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(8)的制备。
混合4-溴-2-硝基-6-四氢呋喃-2-基-苯胺(6a)(40.40g,92%,129.5mmol)、14-二烷(260mL,Sigma-Aldrich360481)、2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(7)(41.05g,155.4mmol)和2.7M Na2CO3水溶液(143.9mL,388.5mmol)。历时1小时使氮气流鼓泡通过搅拌着的混合物，随后添加四(三苯基膦)钯(0)(7.48g,6.47mmol,Strem462150)。将反应混合物在回流下搅拌2小时（HPLC显示出完全反应），让其冷却，并用EtOAc稀释。将混合物用水、饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并通过短柱进行过滤，采用EtOAc进行洗脱。将滤液在减压下浓缩，得到暗褐色油状物。将该油状物溶于CH2Cl2，通过硅胶短柱用CH2Cl2、接着用EtOAc进行洗脱。将所需要的级分在旋转蒸发器上浓缩直到形成沉淀物时为止，得到粘稠的褐色浆料，将其与MTBE一起研磨。将固体通过过滤收集，用MTBE洗涤，并在高真空下干燥，得到黄色固体形式的(8)(35.14g,99+%HPLC纯度)。LCMS（C18柱，使用5分钟内10-90%CH3CN/水梯度进行洗脱，采用甲酸改性剂）M+1:345.00(2.69min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.88(s,2H),8.36(d,J=2.2Hz,1H),7.56(d,J=2.1Hz,1H),7.09(s,2H),4.92(t,J=7.2Hz,1H),4.62(s,1H),4.20-4.11(m,1H),4.03-3.94(m,1H),2.39-2.26(m,1H),2.23-2.08(m,3H),1.64(s,6H)ppm。将滤液浓缩，通过ISCO硅胶色谱法进行纯化，采用0至80%EtOAc/己烷进行洗脱，得到琥珀色固体形式的第二批量的产物(8)(4.46g,88%总收率；88%HPLC纯度)。
实施例1.g
2-[5-(3,4-二氨基-5-四氢呋喃-2-基-苯基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(9)的制备。
向在氮气下、在帕尔瓶中的2-[5-(4-氨基-3-硝基-5-四氢呋喃-2-基-苯基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(8)(30.10g,87.41mmol)和THF(90mL)的悬浮液中添加5%碳载钯(3.01g,50%湿,0.707mmol,Aldrich330116)在MeOH(90mL,JT-Baker909333)中的浆料，随后添加NEt3(24.37mL,174.8mmol,Sigma-Aldrich471283)。将容器置于帕尔振荡器上并用H2饱和。添加45psi H2之后，摇动容器直到消耗完全时为止（HPLC显示出完全转化）。将反应混合物用氮气清洗，通过CeliteTM进行过滤，并用EtOAc漂洗。将滤液通过夹在两张P5纸之间的0.5微米玻璃纤维滤纸进行再次过滤，并在减压下浓缩，得到淡褐色泡沫形式的(9)(28.96g,98%收率;93%NMR纯度)。LCMS（C18柱，使用5分钟内10-90%CH3CN/水梯度进行洗脱，采用甲酸改性剂）M+1:315.32(1.54min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.83(s,2H),6.92(d,J=1.8Hz,1H),6.88(d,J=1.8Hz,1H),4.90(dd,J=7.9,6.2Hz,1H),4.72(s,1H),4.18(s,2H),4.17-4.08(m,1H),3.99-3.89(m,1H),3.46(s,2H),2.34-2.19(m,1H),2.17-2.05(m,3H),1.63(s,6H)ppm。
实施例1.h
1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-四氢呋喃-2-基-1H-苯并咪唑-2-基]脲(11)的制备。
向2-[5-(3，4-二氨基-5-四氢呋喃-2-基-苯基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(9)(32.10g,102.1mmol)在1,4-二烷(160.5mL,Sigma-Aldrich360481)中的搅拌着的溶液中添加pH3.5缓冲剂(240.8mL)，所述缓冲剂是通过将NaOAc三水合物(34.5g)溶解在1N H2SO4水溶液(240mL)中而制备的。将1-乙基-3-(N-(乙基氨基甲酰基)-C-甲基硫基-亚胺酰基)脲(10)(28.46g,122.5mmol,CB Research and Development)加到反应混合物中，并在回流下搅拌过夜（HPLC显示出起始二元胺的99%消耗率）。将反应混合物冷却至室温，分批（起泡）倾入饱和NaHCO3(480mL)水溶液和水(120mL)的搅拌着的溶液中，得到pH8-9。将其搅拌30分钟，过滤收集固体，将其用水充分洗涤到中性pH，接着更节省地用EtOH洗涤。将固体在减压下干燥，得到灰白色固体形式的(11)(34.48g,82%收率;99.4%HPLC纯度)。LCMS（C18柱，使用5分钟内10-90%CH3CN/水梯度进行洗脱，采用甲酸改性剂）M+1:411.41(1.73min)。1H NMR(300MHz,MeOD)δ9.02(s,2H),7.62(s,1H),7.37(s,1H),5.31(s,1H),4.23(dd,J=14.5,7.3Hz,1H),4.01(dd,J=15.0,7.1Hz,1H),3.38-3.28(m,2H),2.58-2.46(m,1H),2.16-2.05(m,2H),2.02-1.88(m,1H),1.63(s,6H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)ppm。
实施例1.i
1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲(12)的手性色谱分离
在柱（由Chiral Technologies提供）上解析1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-四氢呋喃-2-基-1H-苯并咪唑-2-基]脲(11)的外消旋样品(24.60g)，在35℃下用CH2Cl2/MeOH/TEA(60/40/0.1)进行洗脱，得到白色固体形式的所需对映体(12)(11.35g,45%收率;99+%HPLC纯度,99+%ee)。分析型手性HPLC保留时间为6.2min（4.6x250mm柱,1mL/min流速,30℃）。
通过单晶X射线衍射分析确认了化合物（12）的结构和绝对立体化学。在装有密闭管Cu K-α源（Cu Kα辐射,）和Apex II CCD检测器的Bruker Apex II衍射仪上获得了单晶衍射数据。选取了尺寸为1/2x0.05x0.05mm的晶体，采用矿物油将其净化，装在MicroMount上并集中在Bruker APEXII系统上。获得了在倒易空间中分开的40帧，共计三批，从而提供取向矩阵和初始晶胞参数。基于全数据集完成了数据收集之后，获得并精化了最终晶胞参数。基于系统消光和强度统计，在偏心的（acentric）P21空间群中对所述结构进行了解析和精化。
按照的分辨率获得了倒易空间的衍射数据集，其中采用0.5°步，对每一帧采用60s曝露。在100(2)K下收集数据。使用APEXII软件实现了强度的积分和晶胞参数的精化。数据收集之后对所述晶体的观察显示，没有分解的迹象。如图1中所示，在该结构中存在两种对称的独立分子并且两种对称的独立分子都是R异构体。
使用Apex II软件对数据进行了收集、精化和归约。使用SHELXS97（Sheldrick,1990）程序对所述结构进行了解析，并使用SHELXL97（Sheldrick,1997）程序对所述结构进行了精化。所述晶体显示具有P21空间群的单斜晶胞。晶格参数为 β=102.966(3)°。
实施例1.j
1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲的甲磺酸盐(13)的制备
用冰-水浴冷却1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲(12)(9.32g,22.71mmol)在无水乙醇(93.2mL)中的搅拌着的悬浮液。添加甲磺酸(1.548mL,23.85mmol,Sigma-Aldrich471356)，移除冷浴并在室温下搅拌20分钟。将其在旋转蒸发器上在35℃下浓缩成粘稠浆料，用EtOAc稀释，过滤收集固体，用EtOAc洗涤，在减压下干燥，得到初始批量的白色固体形式的(13)(8.10g)。将滤液在旋转蒸发器上浓缩，得到带黄色的玻璃状泡沫，将其溶于EtOH，浓缩成固态浆料，与EtOAc/Et2O一起研磨，过滤收集。将该固体用EtOAc/Et2O洗涤，与第一批量合并，并在减压下干燥，得到白色固体形式的(13)(9.89g,86%收率;99+%HPLC纯度,99+%ee)。分析型手性HPLC显示一种对映体，保留时间为6.3min，使用CH2Cl2/MeOH/TEA(60/40/0.1)在 4.6x250mm柱上洗脱，采用1mL/min流速，在30℃下。LCMS（C18柱，使用5分钟内10-90%CH3CN/水梯度进行洗脱，采用甲酸改性剂）M+1:411.53(1.74min)。1H NMR(300MHz,MeOD)δ9.07(s,2H),7.79(s,1H),7.62(s,1H),5.30(t,J=7.3Hz,1H),4.24(dd,J=14.6,7.3Hz,1H),4.04(dd,J=15.0,7.6Hz,1H),3.40-3.30(m,2H),2.72(s,3H),2.65-2.54(m,1H),2.20-2.07(m,2H),2.04-1.90(m,1H),1.64(s,6H),1.23(t,J=7.2Hz,3H)ppm。
实施例1.l
1-罐脱保护/Suzuki过程
2-[5-(4-氨基-3-硝基-5-四氢呋喃-2-基-苯基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(8)的制备。
混合N-(4-溴-2-硝基-6-四氢呋喃-2-基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(6)(19.00g,49.59mmol)、2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(7)(14.41g,54.55mmol)、2.7M碳酸钠水溶液(73.48mL,198.4mmol)和1,4-二烷(190mL,Sigma-Aldrich360481)。使氮气流鼓泡通过搅拌着的混合物历时40分钟，随后添加1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯二氯甲烷加合物(2.025g,2.480mmol,Strem460450)。将反应混合物在回流下、在N2下搅拌7小时，添加另外50mL的饱和碳酸钠水溶液，并回流另外16小时。让反应混合物冷却，接着用EtOAc(500mL)和水(200mL)稀释。将各相分离，将水相用EtOAc(200mL)萃取。将合并的有机相用水(500mL)、盐水(500mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，通过塞进行过滤，并在旋转蒸发器上浓缩，得到橙色油状物形式的粗制的(8)。通过ISCO硅胶色谱法进行纯化，用20-90%EtOAc/己烷洗脱，得到橙色固体形式的(8)(15.00g,81-88%纯度)。LCMS（C18柱，使用5分钟内10-90%CH3CN/水梯度进行洗脱，采用甲酸改性剂）M+1:345.35(2.68min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.88(s,2H),8.36(d,J=2.2Hz,1H),7.56(d,J=2.1Hz,1H),7.09(s,2H),4.92(t,J=7.2Hz,1H),4.62(s,1H),4.20-4.11(m,1H),4.03-3.94(m,1H),2.39-2.26(m,1H),2.23-2.08(m,3H),1.64(s,6H)ppm。
实施例2:合成化合物22、23和24的途径
路线3提供了制备化合物22、23和24的方法。
路线3
实施例2.a
2-(2-氟-6-硝基-苯基)-2，3-二氢呋喃(15A)和2-(2-氟-6-硝基-苯基)-2，5-二氢呋喃(15B)的制备
在反应烧瓶中装入2-溴-1-氟-3-硝基-苯(14)(200.39，98%，892.3mmol，BoscheP6657)、1，4-二烷(981.5mL,Sigma-Aldrich360481)和2,3-二氢呋喃(2)(341.1mL,99%,4.462mol,Aldrich200018)，随后是N,N-二异丙基乙胺(155.4mL,892.3mmol,Sigma-Aldrich550043)和溴(三叔丁基膦)钯(I)二聚体(6.936g,8.923mmol,JohnsonMattheyC4099)。将混合物在回流下搅拌2小时（HPLC显示出起始芳基溴的98%消耗率）。让反应混合物冷却；将沉淀物通过过滤脱除，用EtOAc漂洗，并将滤液在真空中浓缩成暗红褐色的半固态油状物。将该半固态油状物溶于CH2Cl2，通过通过二氧化硅填料用CH2Cl2洗脱，并在真空中浓缩，得到15A与15B的混合物，为暗琥珀色油状物(291.3g)。该粗产物无需进一步纯化就用于后面的步骤。主要产物为2-(2-氟-6-硝基-苯基)-2,3-二氢呋喃(15A)(96%)：LCMS（C18柱，使用5分钟内10-90%CH3CN/水梯度进行洗脱，采用甲酸改性剂）M+1:210.23(3.13min)；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(dt,J=8.0,1.2Hz,1H),7.43(td,J=8.2,5.2Hz,1H),7.32(ddd,J=9.7,8.3,1.3Hz,1H),6.33(dd,J=4.9,2.4Hz,1H),5.80(t,J=10.9Hz,1H),5.06(q,J=2.4Hz,1H),3.18-3.07(m,1H),2.94-2.82(m,1H)ppm。次要产物为2-(2-氟-6-硝基-苯基)-2,5-二氢呋喃(15B)(4%)：GCMS（AgilentHP-5MS30mx250μmx0.25μm柱，在60℃下加热2min至300℃，历时15分钟，采用1mL/min流速）M+1:210(11.95min)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.43-7.34(m,1H),7.30-7.23(m,1H),6.21-6.15(m,1H),6.11-6.06(m,1H),5.97-5.91(m,1H),4.89-4.73(m,2H)ppm。
实施例2.b
3-氟-2-四氢呋喃-2-基-苯胺(16)的制备
在氮气下将5%碳载钯(37.3g,50%湿,8.76mmol,Aldrich330116)放入帕尔瓶内，随后添加MeOH(70mL,JT-Baker909333)。将溶解在MeOH(117mL)中的、2-(2-氟-6-硝基-苯基)-2,3-二氢呋喃与2-(2-氟-6-硝基-苯基)-2,5-二氢呋喃的粗混合物(15A&15B)(186.6g,892.1mmol)加到帕尔瓶中，随后添加NEt3(124.3mL,892.1mmol,Sigma-Aldrich471283)。将所述瓶置于帕尔振荡器上并用H2饱和。在添加45psi H2之后，摇动反应混合物，直到起始物质的消耗完全时为止（HPLC和LCMS显示完全反应）。将反应混合物用氮气清洗，通过CeliteTM过滤并用EtOAc漂洗。将滤液在旋转蒸发器上浓缩，得到褐色油状物，将该油状物溶于Et2O并用水(2x)洗涤。将乙醚相用1N HCl(5x250mL)水溶液萃取，将其用Et2O(3x)洗涤，然后用6N NaOH水溶液碱化到pH12-14。将碱性的水相用二氯甲烷(CH2Cl2,4x)萃取，将合并的有机萃取物用饱和NH4Cl水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，通过二氧化硅塞进行过滤，其中用CH2Cl2至25%EtOAc/己烷洗脱。将所需滤液在减压下浓缩，得到浅褐色油状物形式的（16）(121.8g,84%GCMS＋NMR纯度)。GCMS（Agilent HP-5MS30m x250μm x0.25μm柱，在60℃下加热2min至300℃，历时15min，采用1mL/min流速）M+1:182.0(11.44min)。LCMS（C18柱，使用5分钟内10-90%CH3CN/水梯度进行洗脱，采用甲酸改性剂）M+1:182.10(2.61min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.97(td,J=8.1,6.3Hz,1H),6.43-6.35(m,2H),5.21-5.13(m,1H),4.54(s,2H),4.16-4.07(m,1H),3.90-3.81(m,1H),2.23-2.00(m,4H)ppm。如下所示获得了另外的批量：将合并的乙醚相用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，滗析，并在减压下浓缩。将油状物真空蒸馏（约15托），收集在101-108℃下的馏出液。在2℃下，向馏出油在EtOH(1体积)中的搅拌着的溶液中缓慢地添加在iPrOH中的5M HCl(1eq)。使所得悬浮液达到室温，用EtOAc(3体积，vol/vol)稀释，并搅拌2小时。过滤收集白色固体，用EtOAc洗涤，并在减压下干燥，得到第二批量的HCl盐形式的产物。将母液浓缩成浆料，用EtOAc稀释，过滤收集固体，用EtOAc洗涤，并在真空中干燥，得到HCl盐，作为第三批量的产物。LCMS（C18柱，用5分钟内10-90%CH3CN/水梯度进行洗脱，采用甲酸改性剂）M+1：182.10(2.58min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.73(br.s,3H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.33(td,J=8.2,5.9Hz,1H),7.13-7.05(m,1H),5.26(dd,J=9.0,6.5Hz,1H),4.38-4.28(m,1H),4.00-3.91(m,1H),2.59-2.46(m,1H),2.30-1.95(m,3H)ppm。所述三个批量的总收率为76%。
实施例2.c
4-溴-3-氟-2-四氢呋喃-2-基-苯胺(17)的制备。
向3-氟-2-四氢呋喃-2-基-苯胺(16)(131.99，92%，669.7mmol)在冷却至-20℃的甲基叔丁基醚(1.456L)和乙腈(485mL)中的搅拌着的溶液中分3批添加N-溴琥珀酰亚胺(120.4g,99%,669.7mmol,Aldrich B81255)，保持反应温度低于大约-15℃。在完全添加之后，在-15至-10℃下继续搅拌30分钟。处理过的等分部分的1H NMR显示出起始苯胺的96%消耗率。将另外的4.82g NBS加到反应混合物中并在-10℃下搅拌另外30分钟。将1N Na2S2O3(670mL)水溶液加到反应混合物。移除冷浴，将混合物搅拌20分钟，接着用EtOAc稀释。将各层分离。将有机相用饱和NaHCO3水溶液(2x)、水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，滗析，并在减压下浓缩，得到暗琥珀色油状物。将残余物用己烷稀释，通过二氧化硅短柱用25%EtOAc/己烷至50%EtOAc/己烷进行洗脱。将所需滤液在真空中浓缩，得到暗琥珀色油状物形式的（17）(182.9g,90%收率;86%NMR纯度)。LCMS（C18柱，用5分钟内10-90%AcN/水梯度进行洗脱，采用甲酸改性剂）M+1：260.12(3.20min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15(dd,J=8.6,7.6Hz,1H),6.30(dd,J=8.7,1.3Hz,1H),5.19-5.12(m,1H),4.58(s,2H),4.16-4.07(m,1H),3.90-3.81(m,1H),2.23-1.99(m,4H)ppm。
实施例2.d
N-(4-溴-3-氟-6-硝基-2-四氢呋喃-2-基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酰胺(18)的制备。
历时大约20分钟，借助加料漏斗，向在2℃下搅拌着的三氟乙酸酐(565.3mL,4.067mol,Sigma-Aldrich106232)中缓慢添加粘稠油状物形式的纯净4-溴-3-氟-2-四氢呋喃-2-基-苯胺(17)(123.0g,86%,406.7mmol)（反应温度升高到13℃）。用无水THF(35mL)将剩余的油状物漂洗到反应混合物中。移除冷浴并将反应混合物加热到35℃，随后在2.5小时内分批添加NH4NO3(4.88gx20批,1.22mol,Sigma-Aldrich A7455)，将反应温度保持在30与41℃之间，仅仅在需要时使用冰-水浴以便控制放热。在完全添加之后，将反应混合物搅拌另外10分钟（HPLC显示出反应99%完全）。缓慢地将它倾入碎冰(1.23kg)并搅拌1小时，让可过滤的固体沉淀物得以形成，将其收集，用水、节省地用饱和NaHCO3水溶液、再次用水进行洗涤（至pH7）。将产物在对流加热炉中在40℃下干燥过夜，接着在减压下在一个炉中在50℃下干燥过夜，得到米色固体形式的（18）(152.5g,90%收率;96%HPLC纯度)。LCMS（C18柱，用5分钟内10-90%CH3CN/水梯度进行洗脱，采用甲酸改性剂）M+1:401.30(3.41min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.56(s,1H),8.19(d,J=6.6Hz,1H),5.22(dd,J=10.3,6.4Hz,1H),4.22(dd,J=15.8,7.2Hz,1H),3.99(dd,J=16.1,7.5Hz,1H),2.50-2.38(m,1H),2.22-2.11(m,2H),1.86-1.71(m,1H)ppm。
实施例2.e
4-溴-3-氟-6-硝基-2-四氢呋喃-2-基-苯胺(19)的制备。
向反应烧瓶中装入N-(4-溴-3-氟-6-硝基-2-四氢呋喃-2-基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酰胺(18)(242.3g,604.1mmol)、1,4-二烷(1.212L)和2M硫酸(362.4mL,724.9mmol)水溶液，在回流下搅拌5天(HPLC显示出98%转化率)。让反应混合物冷却，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液中和，分离各层，用EtOAc(2x)再次萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤(2x)，在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩，得到茶绿色固体形式的（19）(181.7g,94%收率;95%HPLC纯度)。不经进一步纯化就将该产物用于下一步。LCMS（C18柱，用5分钟内10-90%CH3CN/水梯度进行洗脱，采用甲酸改性剂）M+1:305.20(3.63min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(d,J=7.3Hz,1H),7.45(s,2H),5.23-5.16(m,1H),4.23-4.14(m,1H),3.93-3.84(m,1H),2.31-1.96(m,4H)ppm。
实施例2.f
2-[5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-四氢呋喃-2-基-苯基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(20)的制备。
向4-溴-3-氟-6-硝基-2-四氢呋喃-2-基-苯胺(19)(525.0g,1.721mol,BridgeOrganics Co.)在1,4-二烷(4.20L,Sigma-Aldrich360481)中的搅拌着的溶液中添加1.2M的NaHCO3水溶液(4.302L,5.163mol)。使氮气流鼓泡通过搅拌着的混合物历时2小时，随后添加2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(7)(545.4g,2.065mol,Bridge Organics Co.)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯二氯甲烷加合物(42.16g,51.63mmol,Strem460450)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，让其冷却，用EtOAc(8.4L)稀释，将各层分离。将有机相用饱和NH4Cl水溶液、接着用盐水洗涤。将水相用EtOAc(4L)再次萃取，用盐水洗涤该有机萃取物。将合并的有机相在MgSO4上干燥，通过短柱进行过滤，用EtOAc洗脱，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩，得到暗褐色的湿固体。将这种固体溶于CH2Cl2，装到硅胶垫上，用己烷、接着用25%EtOAc/己烷、随后用50%EtOAc/己烷进行洗脱。将所需滤液在旋转蒸发器上浓缩成粘稠的悬浮液，过滤收集固体，与MTBE一起研磨，并且在真空中干燥，得到嫩黄色固体形式的（20）(55.8%收率,90-97%HPLC纯度)。将滤液浓缩并重复上述纯化过程，得到第二批量的、嫩黄色固体形式的（20）(19.7%收率)。再次将滤液浓缩，得到暗褐色油状物，将其与甲苯和最少量的CH2Cl2一起装到二氧化硅柱上。将它用EtOAc/己烷(0%至50%)洗脱。将所需级分浓缩成浆料并用MTBE/己烷稀释。过滤收集固体，用最少量的MTBE洗涤，得到第三批量的、嫩黄色固体形式的（20）(4.9%收率)，三个批量的总收率为80%。LCMS（C18柱，使用在5分钟内10-90%CH3CN/水梯度进行洗脱，采用甲酸改性剂）M+1:363.48(2.95min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.84(d,J=1.6Hz,2H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),7.62(s,2H),5.31-5.24(m,1H),4.63(s,1H),4.27-4.18(m,1H),3.97-3.87(m,1H),2.33-2.05(m,4H),1.64(s,6H)ppm。
实施例2.g
2-[5-(4,5-二氨基-2-氟-3-四氢呋喃-2-基-苯基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(21)的制备。
将5%碳载钯(14.219，50%wet，3.339mmol，Aldrich330116)置于在氮气下的帕尔瓶中，随后添加MeOH(242mL,JT-Baker909333)和NEt3(46.54mL,333.9mmol,Sigma-Aldrich471283)。将2-[5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-四氢呋喃-2-基-苯基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(20)(121.0g,333.9mmol)溶于热THF(360mL)，让其冷却，加到反应混合物中，并用另一部分的THF(124mL)漂洗残余量的（20）。将瓶放在帕尔振荡器上并用H2饱和。在添加45psi H2之后，摇动所述瓶直到（20）的消耗完全时为止（HPLC和LCMS显示出完全反应)。将反应混合物用氮气清洗，通过CeliteTM进行过滤，并用EtOAc漂洗。将它通过纸（玻璃微纤维）进行再次过滤，将滤液在真空中浓缩。按相同规模再重复所述反应三次，将各批次合并，得到褐色固体形式的（21）(447g,99%收率;93%HPLC纯度)。LCMS（C18柱，使用在5分钟内10-90%CH3CN/水梯度进行洗脱，采用甲酸改性剂）M+1:333.46(1.79min)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.81(d,J=1.4Hz,2H),6.69(d,J=7.3Hz,1H),5.27-5.20(m,1H),4.73(s,1H),4.70(s,2H),4.23-4.14(m,1H),3.94-3.86(m,1H),3.22(s,2H),2.32-2.22(m,1H),2.18-1.99(m,3H),1.63(s,6H)ppm。
实施例2.h
1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-四氢呋喃-2-基-1H-苯并咪唑-2-基]脲(22)的制备
向2-[5-(4,5-二氨基-2-氟-3-四氢呋喃-2-基-苯基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(21)(111.3g,334.9mmol)和1,4-二烷(556.5mL,Sigma-Aldrich360481)的搅拌着的悬浮液中添加1-乙基-3-(N-(乙基氨基甲酰基)-C-甲基硫基-亚胺酰基)脲(10)(93.36g,401.9mmol,CBResearch and Development)，随后添加pH3.5缓冲剂(1.113L)，该缓冲剂是通过将NaOAc三水合物(158.1g)溶于1N H2SO4(1.100L)水溶液中而制备的。将反应混合物在回流下搅拌过夜（HPLC显示出完全转化），冷却至室温，并分批（以使起泡最少）倾入饱和NaHCO3(2.23L)水溶液的搅拌着的溶液中，得到pH8-9。将所得混合物搅拌30分钟，过滤收集固体，用水充分地洗涤至中性pH，接着更节省地用EtOH洗涤。将固体在减压下干燥，得到灰白色带黄色的固体形式的（22）(135.2g,94%收率;99%HPLC纯度)。LCMS（C18柱，使用在5分钟内10-90%CH3CN/水梯度进行洗脱，采用甲酸改性剂）M+1:429.58(2.03min)。1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.95(d,J=1.6Hz,2H),7.45(d,J=6.5Hz,1H),5.38(br.s,1H),4.27(dd,J=14.9,7.1Hz,1H),4.01(dd,J=15.1,7.0Hz,1H),3.37-3.29(m,2H),2.55(br.s,1H),2.19-2.07(m,2H),2.02-1.82(br.s,1H),1.63(s,6H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)ppm。
实施例2.i
1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲(23)的手性色谱分离
将1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-四氢呋喃-2-基-1H-苯并咪唑-2-基]脲(22)(133.60g)的外消旋样品在柱（由ChiralTechnologies提供）上解析，用CH2Cl2/MeOH/TEA(60/40/0.1)在25℃下进行洗脱，得到灰白色固体形式的所需对映体（23）(66.8g,45%收率;99.8%HPLC纯度,99+%ee)。分析型手性HPLC保留时间为7.7min（4.6x250mm柱，1mL/min流速，30℃）。将固体悬浮于2:1EtOH/Et2O(5体积)，搅拌10分钟，过滤收集，用2:1EtOH/Et2O洗涤，并在减压下干燥，得到白色固体(60.6g)。
通过单晶X射线衍射分析确认了（23）的结构和绝对立体化学。在装有密闭管Cu K-α源（Cu Kα辐射,和Apex II CCD检测器的Bruker Apex II衍射仪上获得了单晶衍射数据。选择了尺寸为0.15x0.15x0.10mm的晶体，使用矿物油进行净化，安装在MicroMount上并集中在Bruker APEXII系统上。获得了在倒易空间中分开的40帧，共计三批，从而提供了取向矩阵和初始晶胞参数。基于全数据集完成了数据收集之后，获得和精化了最终晶胞参数。基于系统消光和强度统计，在偏心的（acentric）P21空间群中对所述结构进行了解析和精化。
按照的分辨率获得了倒易空间的衍射数据集，其中采用0.5°步，对每一帧采用30s曝露。在100(2)K下收集数据。使用APEXII软件实现了强度的积分和晶胞参数的精化。数据收集之后对所述晶体的观察显示，没有分解的迹象。如图2中所示，在该结构中存在两种对称的独立分子并且两种对称的独立分子都是R异构体。
使用Apex II软件对数据进行了收集、精化和归约。使用SHELXS97（Sheldrick,1990）程序对所述结构进行了解析，并使用SHELXL97（Sheldrick,1997）程序对所述结构进行了精化。所述晶体显示具有P21空间群的单斜晶胞。晶格参数为b=10.9184(2) β=102.826(1)°。
实施例2.j
1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲的甲磺酸盐(24)的制备。
向1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]脲(23)(15.05g,35.13mmol)在二氯甲烷(60mL,J.T.Baker931533)和无水乙醇(15mL,Pharmco-AAPER111000200)中的搅拌着的悬浮液中的添加甲磺酸(2.392mL,36.89mmol,Sigma-Aldrich471356)。在室温下搅拌，直到观察到澄清的溶液时为止。历经大约1小时缓慢添加庚烷(300mL)，通过过滤收集固体沉淀物（使用在Whatman GF/F玻璃微纤维纸之上的Whatman定性#3纸）。在真空干燥箱（采用硫酸钙和氢氧化钾进行干燥）中在40℃、减压下干燥过夜，得到白色固体形式的（24）(13.46g,99+%HPLC纯度,99+%ee)。分析型手性HPLC显示出一种对映体，保留时间为8.6min，在4.6x250mm柱上用CH2Cl2/MeOH/TEA(60/40/0.1)进行洗脱，采用1mL/min流速，在30℃下。从滤液获得第二批量的白色固体产物（24）(4.36g,98%HPLC纯度,99+%ee)。LCMS（C18柱，使用在5分钟内10-90%CH3CN/水梯度进行洗脱，采用甲酸改性剂）M+1:429.58(2.03min)。1H NMR(300MHz,MeOD)δ9.00(d,J=1.6Hz,2H),7.67(d,J=6.1Hz,1H),5.39(t,J=7.7Hz,1H),4.30(dd,J=14.9,6.9Hz,1H),4.03(dd,J=14.8,7.7Hz,1H),3.40-3.31(m,2H),2.72(s,3H),2.70-2.60(m,1H),2.21-2.08(m,2H),1.98-1.84(m,1H),1.65(s,6H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)ppm。

Claims (24)

1.制备式(I)化合物或其药物上可接受的盐的方法，
其中R是H或F；而且R3、R4和R5中的每一个都独立地是甲基或羟基；
所述方法包括：
提供式(II)的苯基嘧啶化合物
其中R是H或F，而且R3、R4和R5中的每一个都独立地是甲基或羟基；
并使式(II)的苯基嘧啶化合物与式A或B的脲衍生物反应：
其中R6是可选地被取代的烷基、可选地被取代的芳基、可选地被取代的饱和或不饱和的碳环，或者可选地被取代的饱和或不饱和的杂环，从而提供式(I)的化合物；和
可选地，使式(I)的化合物与适当的酸反应以提供式(I)的化合物的药物上可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其中R6是甲基、乙基、苄基或对硝基苄基。
3.权利要求1的方法，其中所述反应在75℃至125℃下、在二噁烷与缓冲剂的混合物中进行。
4.权利要求3的方法，其中所述缓冲剂是pH 3.5缓冲剂并且所述反应在回流下进行。
5.权利要求1的方法，其中所述的提供式(II)的苯基嘧啶化合物包括：提供式(IV)的苯基四氢呋喃衍生物
其中R是H或F；并且
在钯催化剂的存在下、在极性溶剂中，使式(IV)的苯基四氢呋喃化合物与式(III)的烃基代硼酸衍生物反应，
其中R3、R4和R5中的每一个都独立地是甲基或羟基，而且B*是其中R1和R2中的每一个都独立地是烷基或H，或OR1和OR2连同它们所连接的B原子一起形成可选地被取代的5-、6-或7-元环，或者是BF3X，其中X是任何一价阳离子，
从而提供式(V)的苯基嘧啶化合物，
其中R是H或F，而且R3、R4和R5中的每一个都独立地是甲基或羟基；和
用适当的还原剂处理式(V)的苯基嘧啶化合物，从而提供式(II)的苯基嘧啶化合物。
6.权利要求5的方法，其中B*选自由下列所组成的组：
其中所述环的碳原子中的每一个可以是未被取代的或者被一个或两个甲基或乙基所取代。
7.权利要求6的方法，其中B*是
8.权利要求5的方法，其中所述的提供式(IV)的苯基四氢呋喃化合物包括：提供式(VI)的化合物
其中R是H或F；
并且用适当的硝化剂将式(VI)的化合物硝化，从而得到式(IV)的苯基四氢呋喃化合物。
9.权利要求5的方法，其中所述的提供式(IV)的苯基四氢呋喃化合物包括：提供式(VI)的化合物
其中R是H或F；
用氨基保护基保护式(VI)的化合物的氨基，从而得到氨基被保护的化合物；
用适当的硝化剂将所述氨基被保护的化合物硝化，从而得到氨基被保护的硝基化合物；和
将所述氨基被保护的硝基化合物脱保护，从而得到式(IV)的苯基四氢呋喃化合物。
10.权利要求1的方法，其中所述的提供式(II)的苯基嘧啶化合物进一步包括：用适当的还原剂将式(V)的苯基嘧啶衍生物还原，
其中R是H或F，而且R3、R4和R5中的每一个都独立地是甲基或羟基，
从而得到式(II)的化合物。
11.权利要求8的方法，其中所述的将式(VI)的化合物硝化包括：在20℃至50℃下、在强酸的存在下，使式(VI)的化合物与NH4NO3反应，从而提供化合物(IV)。
12.权利要求9的方法，其中所述的提供式(VI)的化合物包括：提供式(VII)的化合物，
其中R是H或F；和
使式(VII)的化合物与溴化剂在极性非质子溶剂中反应，从而得到式(VI)的化合物。
13.权利要求12的方法，其中式(VII)的化合物是对映体富集的。
14.权利要求12的方法，其中所述的提供式(VII)的化合物包括：
提供二氢呋喃基硝基苯化合物，该二氢呋喃基硝基苯化合物选自式(VIIIa)的化合物，
其中R是H或F，
和式(VIIIb)的化合物，
其中R是H或F；
以及，用还原剂处理所述二氢呋喃基硝基苯化合物，从而得到式(VII)的化合物。
15.权利要求14的方法，其中所述的提供二氢呋喃基硝基苯化合物包括：
提供式(IX)的化合物，
其中R是H或F；和
在钯催化剂的存在下，用2,3-二氢呋喃处理式(IX)的化合物，从而得到所述二氢呋喃基硝基苯化合物。
16.式(II)的化合物
其中
R是H或F，而且R3、R4和R5中的每一个都独立地是甲基或羟基。
17.式(V)的化合物
其中R是H或F，而且R3、R4和R5中的每一个都独立地是甲基或羟基。
18.制备式(I)的化合物或其药物上可接受的盐的方法，
其中R是H或F；而且R3、R4和R5中的每一个都独立地是甲基或羟基；
所述方法包括：
提供式(VIIIa)或(VIIIb)的二氢呋喃基硝基苯化合物，
其中R是H或F，和
将式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物或其组合转化成式(I)的化合物或其药物上可接受的盐。
19.权利要求18的方法，其中所述的提供式(VIIIa)或(VIIIb)的二氢呋喃基硝基苯化合物包括：在钯催化剂的存在下，使式(IX)的化合物与2,3-二氢呋喃反应，
其中R是H或F，
从而得到式(VIIIa)或(VIIIb)的二氢呋喃基硝基苯化合物。
20.权利要求19的方法，进一步包括：使式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物与还原剂反应，从而得到式(VII)的化合物，
其中R是H或F。
21.权利要求20的方法，进一步包括：使式(VII)的化合物与溴化剂在极性非质子溶剂中反应，从而得到式(VI)的化合物
22.权利要求21的方法，进一步包括：用适当的硝化剂将式(VI)的化合物硝化，
从而得到式(IV)的苯基四氢呋喃化合物
23.权利要求22的方法，进一步包括：在钯催化剂的存在下、在极性溶剂中，使式(IV)的苯基四氢呋喃化合物与式(III)的烃基代硼酸衍生物反应，
其中R3、R4和R5中的每一个都独立地是甲基或羟基，而且B*是R1和R2中的每一个都独立地是烷基或H，或OR1和OR2连同它们所连接的B原子一起形成可选地被取代的5-、6-或7-元环，或者是BF3X，X是任何一价阳离子，
从而提供式(V)的苯基嘧啶化合物，
其中R是H或F，而且R3、R4和R5中的每一个都独立地是甲基或羟基；和
用适当的还原剂处理式(V)的苯基嘧啶化合物，从而得到式(II)的苯基嘧啶化合物
24.权利要求23的方法，进一步包括：使式(II)的苯基嘧啶化合物
与式A或B的脲衍生物反应：
其中R6是可选地被取代的烷基、可选地被取代的芳基、可选地被取代的饱和或不饱和的碳环、或者可选地被取代的饱和或不饱和的杂环；
从而提供式(I)的化合物；和
可选地，使式(I)的化合物与适当的酸反应，从而提供式(I)的化合物的药物上可接受的盐。
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