CN103570725A - 哌嗪并三唑类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类如下通式I表示的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其制备方法，包含该化合物的药物组合物及其作为新型高选择性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP1）抑制剂在预防和/或治疗与PARP相关疾病中的用途。

Description

哌嗪并三唑类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物学领域，具体涉及一类含一个或多个取代基的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其药物组合物，其制备方法及其作为新型高选择性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP1）抑制剂在预防和/或治疗与PARP相关疾病中的用途。
背景技术
1、PARP的结构亚型和生物活性
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP]存在于真核细胞中催化聚ADP核糖化，包括众多的家族成员。其中PARP1是最早发现的具有催化多聚腺苷二磷酸核糖基功能的细胞核酶，后来陆续分离出了PARP2、PARP3、PARP4（VPARP）、PARP5a（tankyrase1）、PARP5b（tankyrase2）、PARP7(TiPARP)和sPARP1等亚型。目前根据PARP1的催化域的结构已确认了18种具有潜在PARP活性的结构亚型,其中PARP1的结构比较完整，包括三个主要的结构域：N端的DNA结合域（DBD），自身修饰域（AMD）和C端的催化域。DBD中含有两个锌指结构和DNA链断裂敏感元件（NLS），通过NLS接收DNA链断裂的信号，锌指结构就能与受损DNA部位结合并进行修复。在PARP家族中，PARP-2与PARP1的同源性程度最高,具有69%的同源性，因此，目前报道的PARP1抑制剂均对PARP2具有相当的活性。
2、PARP与疾病
在已知的PARP相关的功能中，PARP1占主导地位，具体包括：1)修复DNA和维持基因组稳定性；2)调节转录水平,调控有关蛋白的表达；3）影响复制和分化，参与维持端粒长度；4）调控细胞死亡及清除机体内部受损细胞。因此，通过抑制PARP1的活性可抑制PARP1介导的DNA修复机制，提高放疗和化疗对肿瘤细胞DNA的损伤，因而对肿瘤有治疗作用。
虽然PARP具有DNA修复功能，但是当DNA的损伤过度难以被修复时，PARP被过度激活，倾向于一种“自杀机制”而大量消耗底物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和ATP，使细胞能量耗竭，导致细胞坏死，最终引起器官组织的损伤，这是脑损伤以及神经退行性疾病的发病机制之一。研究表明PARP1抑制剂在脑缺血性损伤、休克、阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的动物模型中显示出较好的效果。因此，PARP1抑制剂对于各种缺血性疾病和神经退行性疾病有治疗作用。
3、PARP抑制剂
Armin等以PARP的底物NAD+为模板进行研究发现PARP1的催化活性部位可以大致分为供给和接受两个域。接受域与聚腺苷二磷酸核糖链的ADP部位结合。供给域与NAD+结合，此部位还可以分成三个亚结合域，分别为烟酰胺-核糖结合部位（NI site）、磷酸结合部位（PH site）和腺苷-核糖结合部位（AD site）。大部分的PARP抑制剂都是与PARP的NI site相互作用，竞争性抑制NAD+的，因此与烟酰胺的结构具有相似性,如阿斯利康制药公司开发的AZD2281(olaparib/KU-59436)就是一种口服PARP小分子抑制剂，在与顺铂、卡铂、紫杉醇等药物联用治疗卵巢癌、乳腺癌和实体瘤的研究中显示了良好的开发前景，目前正处于II期临床阶段。
Figure BDA00001962876500021
然而，化合物AZD2281体内作用时间和半衰期较短（<1小时），生物利用率也较低(<15%)，这给进一步研发带来了困难。导致这些缺点的原因很多，分子结构中的环状三级胺是导致代谢不稳定性的主要原因之一。环状三级胺通过氧化酶或P450代谢酶的作用形成氧化产物I或亚胺中间体II（如上图所示），进而产生一系列的氧化产物，包括N-脱烷基化、环羟基化、α-羰基化、N-氧化和开环等代谢物，从而导致药物分子代谢失活，甚至毒性，如部分环状三级胺会通过亚胺中间体代谢成为MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)或苯环己哌啶（致幻剂）等从而产生中枢神经系统毒性。同时，AZD2281由于对PARP家族成员的选择性较低，尤其是对端粒酶Tankyrase1和Tankyrase2的选择性较低，临床上可能导致安全隐患。
因此，本发明主要是在综合分析PARP1晶体结构及其与小分子化合物如AZD2281的结合特点的基础上，保留影响活性的关键氢键作用点即酰胺片段，重点对其疏水性作用区进行结构修饰，尤其是通过：1）引入含取代基的哌嗪并三唑环体系，增加三级胺的位阻或对代谢位点进行取代以降低化合物在体内P450细胞色素酶系作用下的氧化代谢能力，从而增加分子体内稳定性以及降低产生毒性代谢物的可能性；2）在哌嗪环上引入一个或多个取代基，增加对端粒酶Tankyrase1和Tankyrase2的选择性，进而提高化合物作为PARP1抑制剂在疾病治疗方面的安全性。因此，我们设计了一类含一个或多个取代基的哌嗪并三唑类化合物，作为新型高选择性PARP1抑制剂用于各种缺血性的疾病、神经退行性疾病和癌症的治疗药物。
发明内容
本发明一个的目的是提供一类如下通式I表示的含一个或多个取代基的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物。
本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。
本发明的又一目的是提供该类化合物作为新型高选择性PARP1抑制剂在制备预防和/或治疗与PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）相关疾病的药物中的用途，所述与PARP相关疾病包括各种缺血性的疾病（大脑、脐带、心脏、消化管、视网膜等）、神经退行性疾病（帕金森氏症、阿尔茨海默病、肌肉萎缩症等）和癌症（乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、胃癌和实体瘤等）。
本发明的另一目的是提供包含治疗有效量的一种或多种哌嗪并三唑类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供一种预防和/或治疗与PARP相关疾病的方法。
为了实现上述目的，本发明提供了如下通式I表示的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物：
Figure BDA00001962876500031
Figure BDA00001962876500041
其中，A和B各自独立地为氢或者取代或未取代的C1-C8烃基，并且A和B不同时为氢，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，取代或未取代的C6-C10芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X为氢、卤素、羟基或氰基；
Y为氢或者取代或未取代的C1-C8烷基，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和C6-C10芳基；
G为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷羰基、C1-C6烷基氨基或(C1-C6烷基)2氨基；
Z为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷羰基、C1-C6烷基氨基或(C1-C6烷基)2氨基；
并且Y、G和Z不同时为氢；
R选自氢或者取代或未取代的C1-C8烷基；所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷羰基、C2-C6烷氧羰基和C6-C10芳基。
优选地，在通式I化合物中，
A和B各自独立地为氢，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C2-C8链烯基，或取代或未取代的C2-C8炔基，并且A和B不同时为氢，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C7脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-7元杂环，或取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X为氢、卤素、羟基或氰基；
Y为氢或者取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C2-C4烷氧羰基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基和C6-C8芳基；
G为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基；
Z为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基；
并且Y、G和Z不同时为氢；
R选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基；所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C2-C4烷氧羰基和C6-C8芳基；
进一步优选地，在通式I化合物中，
A和B各自独立地为氢或者取代或未取代的C1-C6烷基，并且A和B不同时为氢，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C7脂族环或者取代或未取代的C6-C8芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X为氢、卤素、羟基或氰基；
Y为氢或者取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C2-C4烷氧羰基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基和C6-C8芳基；
G为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基；
Z为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基；
并且Y、G和Z不同时为氢；
R选自氢或者取代或未取代的C1-C6烷基；所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
进一步优选地，在通式I化合物中，
A和B各自独立地为氢或C1-C4烷基，并且A和B不同时为氢；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环或者取代或未取代的C6-C8芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X为氢、卤素、羟基或氰基；
Y为氢或者取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷氧羰基、C2-C4链烯基和苯基；
G为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基；
Z为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基；
并且Y、G和Z不同时为氢；
R选自氢或者取代或未取代的C1-C4烷基；所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
特别优选地，在通式I化合物中，
A和B各自独立地为氢或甲基，并且A和B不同时为氢；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成苯环；
X为氢或卤素；
Y为氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、烯丙基、乙氧羰基乙基或苄基；
G为氢、甲基、乙基、甲氧基或二甲基氨基；
Z为氢、甲基、乙基、甲氧基或二甲基氨基；
并且Y、G和Z不同时为氢；
R为氢、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
本领域普通技术人员可以理解，通式I表示的哌嗪并三唑类化合物还可存在互变异构体的形式。通式I表示的哌嗪并三唑类化合物的互变形式可包括但不限于由如下通式II表示的结构：
Figure BDA00001962876500061
本发明的典型化合物包括，但不限于以下化合物：
Figure BDA00001962876500081
Figure BDA00001962876500091
本发明的另一方面提供了通式I表示的哌嗪并三唑类化合物的制备方法，所述方法包括如下如下步骤：
Figure BDA00001962876500101
原料S的合成可参考文献J.Med.Chem.2008,51,6581–6591；US2008161280；以及WO2007138351，其中，HBTU是苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，DIPEA是二异丙基乙胺，DMF是N,N-二甲基甲酰胺。
将原料S（1eq）与购买或合成的胺D(1eq)溶于DMF中，冰浴下依次加入HBTU、DIPEA，逐渐升温至室温反应过夜。于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，通过柱色谱分离得到通式I表示的哌嗪并三唑类化合物。
本发明的再一个方面还提供了通式I表示的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物的用途，其作为新型高选择性PARP1抑制剂，在制备用于预防和/或治疗与PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）相关疾病的药物中的用途，即各种缺血性的疾病（大脑、脐带、心脏、消化管、视网膜等）、神经退行性疾病（帕金森氏症、阿尔兹海默病、肌肉萎缩症等）和癌症（乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、胃癌和其它实体瘤等）。
在本发明的又一个方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种通式I表示的哌嗪并三唑类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和或其水合物，并可任选进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的又一个方面，提供了一种PARP1抑制剂，其包含治疗有效量的一种或多种通式I表示的哌嗪并三唑类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和或其水合物，并可任选进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的又一个方面提供了预防和/或治疗与PARP相关疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的通式I表示的哌嗪并三唑类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和或其水合物或本发明的上述药物组合物给患者。
附图说明
图1为消旋体S3的谱图；
图2为光学异构体S3-(+)谱图；
图3为光学异构体S3-(-)谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例并不限制本发明的范围。
一、制备实施例
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪测定；MS用VG ZAB-HS或VG-7070型仪测定，除注明外均为EI源（70ev）；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶（200~300目）柱色谱法；其中硅胶（200~300目）由青岛海洋化工厂生产，GF254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
1化合物S1的合成
Figure BDA00001962876500111
其中，原料S的合成参考文献J.Med.Chem.2008,51,6581-6591，原料1-1的合成参考文献J.Med.Chem.2008,51,589-602，HBTU是苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，DIPEA是二异丙基乙胺，DMF是N,N-二甲基甲酰胺。
将中间体S（1eq）与8-苄基-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑[4,3-a]哌嗪(1eq)溶于DMF中，冰浴下依次加入HBTU（1.2eq），DIPEA（2eq），逐渐升温至室温反应过夜。于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取2次，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，柱层析得白色泡状物S1。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.69(s,0.5H),11.45(s,0.5H),8.44(s,1H),7.97～7.62(m,3H),7.41～6.69(m,7H),6.33(s,1H),5.26(d,J=40.2Hz,1H),4.29(s,2H),4.09(s,1.5H),3.89(s,1H),3.62(m,1.5H),3.18(s,1H),2.86(m,1H).
2化合物S2的合成
Figure BDA00001962876500121
其中原料2-1的合成参考文献J.Med.Chem.2008,51,589–602。
S2合成方法与S1相同。S2的分析数据：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.59(s,0.65H),11.47(s,0.35H),8.56～8.29(m,1H),7.90～7.59(m,3H),7.33(m,2H),7.06(m,1H),6.21～6.17(m,0.5H),5.86(m,0.5H),5.47～4.72(m,3H),4.30(s,2H),4.21～3.82(m,2H),3.71(m,1H),3.47–2.47(m,3H).
3化合物S3的合成
Figure BDA00001962876500122
其中原料3-1的合成参考文献J.Med.Chem.2008,51,589-602。
S3合成方法与S1相同。S3的分析数据：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ12.19(s,0.33H),12.01(s,0.67H),8.37(d,J=7.4Hz,1H),7.71(m,3H),7.48～7.28(m,2H),7.04(t,J=8.8Hz,1H),4.88(m,1H),4.76～4.41(m,2H),4.22(s,2H),3.72(s,1H),3.46～3.41(m,1H),1.49(d,J=6.3Hz,3H).
4化合物S4的合成
Figure BDA00001962876500123
其中原料4-1的合成参考文献J.Med.Chem.2008,51,589-602。
S4合成方法与S1相同。S4的分析数据：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ12.13(s,1H),8.33(d,J=6.9Hz,1H),7.65(m,3H),7.35(s,2H),7.01(t,J=8.1Hz,1H),6.02(s,0.5H),5.18～4.88(m,0.5H),4.25(s,2H),4.20～3.80(m,3H),3.68(m,1H),1.63(d,J=4.5Hz,2H),1.46(s,1H).
5化合物S5的合成
Figure BDA00001962876500131
其中原料5-1的合成参考文献J.Med.Chem.2008,51,589–602。
S5合成方法与S1相同。S5的分析数据：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.93(s,0.3H),11.79(d,J=13.8Hz,0.7H),8.43(d,J=7.5Hz,1H),7.73(m,3H),7.36(m,2H),7.07(m,1H),6.10(t,J=6.9Hz,0.25H),5.09(d,J=7.2Hz,0.25H),4.89(d,J=14.1Hz,0.25H),4.67(s,0.25H),4.55～4.37(m,1H),4.35～4.24(m,2H),3.87～3.53(m,0.5H),3.46～3.18(m,1H),3.12～3.05(m,0.5H),1.71～1.43(m,6H).
6化合物S6的合成
Figure BDA00001962876500132
其中原料6-1的合成参考文献J.Med.Chem.2008,51,589–602。
S6合成方法与S1相同。S6的分析数据：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ12.11(s,0.3H),δ11.94(s,0.7H),8.39(d,J=7.2Hz,1H),7.70(d,J=7.2Hz,3H),7.36(d,J=5.4Hz,2H),7.03(t,J=8.7Hz,1H),5.14(s,0.5H),4.76(s,1.5H),4.27(s,2H),3.98(s,1.5H),3.52(s,0.5H),1.62(s,4.35H),1.40(s,1.68H).
7化合物S7的合成
Figure BDA00001962876500141
其中原料7-1的合成参考文献J.Med.Chem.2008,51,589–602，TMEDA为四甲基乙二胺。
中间体7-2的合成：
将原料7-1(1eq)溶解在四氢呋喃中，-78℃下加入TMEDA(1.5eq)，10min后缓慢滴加n-BuLi，10min后加入烯丙基溴，滴完后20min关闭制冷。饱和氯化胺淬灭后用二氯甲烷萃取两次，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，柱层析得中间体7-2。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.98–5.36(m,2H),5.24–4.83(m,2H),4.63–4.26(m,2H),3.29(m,1H),2.82(s,1H),2.67(m,H),1.55–1.37(m,12H).
d中间体7-3的合成：
将原料7-2溶解在乙醇中，加入6N盐酸，室温搅拌过夜，直接减压蒸干溶剂备用。
S7合成方法与S1相同。S7的分析数据：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.89～11.78(m,1H),8.42(d,J=7.5Hz,1H),7.72(m,3H),7.38(m,2H),7.06(m,1H),6.25～6.19(m,0.5H),5.87(m,0.5H),5.49～4.73(m,3H),4.30(s,2H),4.20～3.80(m,3H),3.45～2.44(m,2H),1.72～1.45(m,3H).
8化合物S8的合成
Figure BDA00001962876500151
中间体8-1的合成：
合成方法与7-2的合成相同。化合物8-1的分析数据：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.38～7.19(m,3H),7.12(d,J=6.0 Hz,2H),5.68(dd,J=9.1,3.8 Hz,1H),4.49～4.15(m,2H),3.39(d,J=11.4 Hz,1H),3.19(dd,J=13.7,9.7 Hz,1H),2.91(dd,J=14.3,10.1 Hz,1H),1.30～1.07(m,12H).
中间体8-2的合成：
将原料8-1溶解在乙醇中，加入6N盐酸，室温搅拌过夜，直接减压蒸干溶剂备用。
终产物S8的合成：
S8合成方法与S1相同。化合物S8的分析数据：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 11.70(s,0.5H),11.46(s,0.5H),8.44(s,1H),7.78(m,3H),7.43～6.68(m,7H),6.35(s,1H),5.28(m,1H),5.17～4.67(m,1H),4.30(s,2H),4.09(m,2H),3.48～3.14(m,2H),1.75-1.48(m,3H).
9化合物S9的合成
Figure BDA00001962876500152
S9及中间体的合成方法与S8相同。
化合物S9的分析数据：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ12.12(s,0.4H),δ11.96(s,0.6H),8.36(d,J=7.2Hz,1H),7.70(d,J=7.2Hz,3H),7.36(d,J=5.4Hz,2H),7.03(t,J=8.7Hz,1H),6.00(s,0.5H),5.15～4.85(m,0.5H),4.28(s,2H),3.95(s,1.5H),3.50(s,0.5H),1.60~1.34(m,9H).
10化合物S10的合成
Figure BDA00001962876500161
其中原料10-1的合成参考文献Journal of Heterocyclic Chemistry，2005，42(4),691-694。
中间体10-2的合成：
将原料10-1溶解在80%水合肼中，加热至120℃反应，反应完全后冷却至室温再放置冰箱，大量固体析出，过滤，烘干得粗品10-2。1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.48(s,1H),7.41(s,1H),7.35(s,1H),4.11(s,2H),3.99(s,3H).
中间体10-3的合成：
将三氟乙酸酐于冰浴下冷却后，分批加入10-2后，在此温度下搅拌10min缓慢升至室温反应，反应完全后将反应液减压蒸出后加入多聚磷酸，加热至120℃反应过夜，冷却后将反应液倒入冷却的浓氨水中，过滤得粗品10-3。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.51(s,1H),8.08(s,1H),4.02(s,3H).
中间体10-4的合成：
将中间体10-3溶解在甲醇中，加入钯碳，氢气置换反应过夜。反应完全后将钯碳过滤，浓缩滤液得10-4.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.43(t,J=7.5Hz,1H),4.28(d,J=16.8Hz,1H),4.07(d,J=16.8Hz,1H),3.39(s,3H),3.18(dd,J=13.5,3.9Hz,1H),3.03(d,J=13.5Hz,1H),2.20(s,1H).
终产物S10的合成：
S10合成方法与S1相同，S10的分析数据：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ12.21(s,0.4H),12.01(s,0.6H),8.35(d,J=7.4Hz,1H),7.69(m,3H),7.46～7.28(m,2H),7.02(t,J=8.7Hz,1H),5.66(m,1H),4.88(m,1H),4.76(m,1H),4.22(s,2H),3.92(s,1H),3.71～3.52(m,1H),3.35(s,3H).
11化合物S11的合成
终产物S11及其相关中间体的合成与S10相同。
11-2的分析数据： 1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.45(s,1H),7.38(s,1H),7.32(s,1H),4.09(s,2H),3.09(s,6H).
11-3的分析数据： 1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.10(s,1H),8.01(s,1H),3.21(s,6H).
11-4的分析数据： 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.18(t,J=7.5Hz,1H),4.18(d,J=16.8Hz,1H),4.01(d,J=16.8Hz,1H),3.18(dd,J=13.5,3.9Hz,1H),3.03(d,J=13.5Hz,1H),2.28(s,6H),2.20(s,1H).
S11的分析数据： 1HNMR(300MHz,CDCl3)δ12.22(s,0.4H),12.02(s,0.6H),8.33(d,J=7.4Hz,1H),7.66(m,3H),7.46～7.28(m,2H),7.00(t,J=8.7Hz,1H),5.26(m,1H),4.86～4.65(m,2H),4.21(s,2H),3.90(s,1H),3.70～3.50(m,1H),2.31(m,6H).
12化合物S12的合成
Figure BDA00001962876500181
其中中间体12-1的合成参考文献Journal of Natural Products,2011，74(7),1630-1635。
中间体12-4的合成与11-4合成方法相同，后面按照前面所述中间体7-3的合成方法得到中间体12-7，最后缩合得到终产物S12。
化合物12-2的分析数据：1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.52(s,1H),7.41(s,1H),7.35(s,1H),4.21(s,2H),3.02(q,J=7.0Hz,2H),1.10(t,J=7.0Hz,3H).
化合物12-3的分析数据：1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.01(s,1H),7.92(s,1H),3.03(q,J=7.0Hz,2H),1.15(t,J=7.0Hz,3H).
化合物12-4的分析数据：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.12(m,1H),4.01(d,J=16.8Hz,1H),3.83(d,J=16.8Hz,1H),3.12(dd,J=13.5,3.9Hz,1H),2.88(d,J=13.5Hz,1H),2.20(s,1H),1.75(q,J=7.0Hz,2H),0.95(t,J=7.0Hz,3H).
化合物12-6的分析数据：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.57(m,1H),4.78～4.16(m,2H),3.29(m,1H),1.73～1.62(m,5H),0.95(m,3H).
化合物S12的分析数据：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.96(s,0.3H),11.81(d,J=13.8Hz,0.7H),8.45(d,J=7.5Hz,1H),7.75(m,3H),7.37(m,2H),7.07(m,1H),6.14(t,J=6.9Hz,0.25H),5.06(d,J=7.2Hz,0.25H),4.89(d,J=14.1Hz,0.25H),4.66(s,0.25H),4.54～4.40(m,1H),4.30～4.28(m,2H),3.81～3.48(m,0.5H),3.48～3.09(m,1H),3.10～3.02(m,0.5H),1.81～1.43(m,5H),0.96(m,3H).
13化合物S13的合成
Figure BDA00001962876500191
化合物S13的合成与化合物S12合成方法相同。
化合物S13的分析数据：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.83(s,0.3H),11.67(d,J=13.8 Hz,0.7H),8.32(d,J=7.5 Hz,1H),7.59(m,3H),7.21(m,2H),7.01(m,1H),6.15(m,0.25H),5.45（m,1H）,5.09～4.85(m,0.75H),4.55～4.39(m,2H),3.79～3.42(m,0.5H),3.46～3.18(m,1H),3.12～3.05(m,0.5H),2.30(m,6H),1.67～1.36(m,3H).
14化合物S14的合成
Figure BDA00001962876500192
化合物S14的合成与化合物S12合成方法相同。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.98(s,0.3H),11.80(d,J=13.8 Hz,0.7H),8.47(d,J=7.5 Hz,1H),7.65(m,3H),7.30(m,2H),7.12(m,1H),6.35(m,0.25H),5.87（m,1H）,5.15~4.92(m,0.75H),4.64～4.41(m,2H),4.13(s,3H),3.98～3.68(m,0.5H),3.59～3.33(m,1H),3.22～3.12(m,0.5H),1.79-1.51(m,3H).
15化合物S15的合成
Figure BDA00001962876500201
化合物S15的合成与化合物S12合成方法相同。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ12.01(s,0.3H),11.89(d,J=13.8 Hz,0.7H),8.51(d,J=7.5 Hz,1H),7.78(m,3H),7.39(m,2H),7.12(m,1H),6.08(t,J=6.9 Hz,0.25H),5.11(d,J=7.2 Hz,0.25H),4.92(d,J=14.1 Hz,0.25H),4.72(s,0.25H),4.59～4.42(m,1H),4.37～4.27(m,2H),3.92～3.56(m,0.5H),3.51～3.22(m,1H),3.15～3.07(m,0.5H),2.85（m，2H）,1.71～1.43(m,3H).
16化合物S16的合成
Figure BDA00001962876500202
化合物S16的合成与化合物S12合成方法相同。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.93(s,0.3H),11.79(d,J=13.8 Hz,0.7H),8.43(d,J=7.5 Hz,1H),7.73(m,3H),7.36(m,2H),7.07(m,1H),6.10(t,J=6.9 Hz,0.25H),5.09(d,J=7.2 Hz,0.25H),4.89(d,J=14.1 Hz,0.25H),4.67(s,0.25H),4.55～4.37(m,1H),4.35～4.24(m,2H),3.87～3.53(m,0.5H),3.46～3.18(m,1H),3.12～3.05(m,0.5H),1.71～1.43(m,6H).
17化合物S17的合成
Figure BDA00001962876500211
其中原料17-2的合成参考文献J.Med.Chem.2008,51,589–602。
中间体17-3的合成：
将二氟乙酸酐冷却后，冰浴下分批加入17-2，加毕在此温度下反应10min后，将温度缓慢升至室温，反应完全后将反应液减压浓缩后，加入适量多聚磷酸，加热至120℃反应过夜。冷却后将反应液倒入冷却的浓氨水中，过滤得粗品17-3。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.51(s,1H),8.08(s,1H),6.87(t,J=51.6Hz,1H),2.68(s,3H).
中间体17-4的合成：
将中间体17-3溶解在甲醇中，加入适量的钯碳，氢气置换后放置在室温搅拌过夜，反应完全后将钯碳滤除，浓缩得17-4粗品。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.79(t,J=51.6Hz,1H),4.57-4.41(m,1H),4.35(d,J=16.8Hz,1H),4.15(dd,J=15.9,7.7Hz,1H),3.22(dd,J=13.4,4.0Hz,1H),3.08(dd,J=13.4,1.6Hz,1H),2.38～1.98(m,1H),1.54(t,J=5.9Hz,3H).
终产物S17的合成与S1相同。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ12.13(s,0.33H),12.05(s,0.67H),8.34(d,J=7.4Hz,1H),7.68(m,3H),7.43～7.24(m,2H),6.92～7.08(m,2H),4.85(m,1H),4.74～4.40(m,2H),4.20(s,2H),3.70(s,1H),3.45～3.38(m,1H),1.49(d,J=6.3Hz,3H).
18化合物S18的合成
Figure BDA00001962876500221
其中，片段18-1的合成与片段17-4合成方法相同。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.47(d,J=47.9Hz,2H),4.57–4.41(m,1H),4.35(d,J=16.8Hz,1H),4.15(dd,J=15.9,7.7Hz,1H),3.22(dd,J=13.4,4.0Hz,1H),3.08(dd,J=13.4,1.6Hz,1H),2.38～1.98(m,1H),1.54(t,J=5.9Hz,3H).
终产物S18的合成与S1相同。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ12.13(s,0.33H),12.05(s,0.67H),8.34(d,J=7.4Hz,1H),7.68(m,3H),7.43～7.24(m,2H),6.92～7.08(m,1H),5.54(d,J=47.7Hz,2H),4.85(m,1H),4.74～4.40(m,2H),4.20(s,2H),3.70(s,1H),3.45～3.38(m,1H),1.49(d,J=6.3Hz,3H).
19化合物S19的合成
Figure BDA00001962876500222
其中，片段19-1的合成与片段5-1合成方法相同。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.59(s,1H),4.73-4.24(m,2H),3.60-3.17(m,1H),2.45(m,1H),1.77-1.58(m,6H).
终产物S19的合成与S1相同。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ11.93(s,0.3H),11.79(d,J=13.8Hz,0.7H),8.43(d,J=7.5Hz,1H),7.73(m,3H),7.36(m,2H),7.07(m,1H),6.10(t,J=6.9Hz,0.25H),5.52(d,J=47.4Hz,2H),5.09(d,J=7.2Hz,0.25H),4.89(d,J=14.1Hz,0.25H),4.67(s,0.25H),4.55～4.37(m,1H),4.35～4.24(m,2H),3.87～3.53(m,0.5H),3.46～3.18(m,1H),3.12～3.05(m,0.5H),1.71～1.43(m,6H).
20化合物S20的合成
Figure BDA00001962876500231
其中，片段20-1的合成与片段6-1合成方法相同。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.48(d,J=48.3Hz,2H),4.72(d,J=1.4Hz,2H),3.53(s,2H),2.55(m,1H),1.49(s,6H).
S20合成方法与S1相同。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ12.11(s,0.3H),δ11.94(s,0.7H),8.39(d,J=7.2Hz,1H),7.70(d,J=7.2Hz,3H),7.36(d,J=5.4Hz,2H),7.03(t,J=8.7Hz,1H),5.51(d,J=47.6Hz,2H),5.14(s,0.5H),4.76(s,1.5H),4.27(s,2H),3.98(s,1.5H),3.52(s,0.5H),1.62(s,4.35H),1.40(s,1.68H).
21化合物S21的合成
Figure BDA00001962876500232
S21合成方法与S1相同。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ12.19(s,0.33H),12.01(s,0.67H),7.42(s,1H),7.13(t,J=8.9Hz,1H),7.01(d,J=8.7Hz,1H),4.88(m,1H),4.76～4.41(m,2H),4.22(s,2H),3.72(s,1H),3.46～3.41(m,1H),2.44(s,3H),2.14(s,3H),1.49(d,J=6.3Hz,3H).
22化合物S22的合成
Figure BDA00001962876500233
S22合成方法与S1相同。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ12.19(s,0.33H),12.01(s,0.67H),7.35(m,2H),7.11(t,J=8.9Hz,1H),6.96(d,J=8.7Hz,1H),4.88(m,1H),4.76～4.41(m,2H),4.22(s,2H),3.72(s,1H),3.46～3.41(m,1H),2.14(s,3H),1.49(d,J=6.3Hz,3H).
二、试验实施例
1、ELISA高通量PARP1抑制剂分子水平评价
利用PARP1全长质粒，经PCR扩增、酶切、连接、转化到DH5a，获得HTb-PARP1阳性克隆；经抽提、酶切鉴定，转化到DH10Bac后PCR、测序鉴定Bacmid/PARP，转染TNI，收集病毒、裂解细胞，用亲和层析法纯化PARP1蛋白、Western blotting鉴定。将底物组蛋白、NAD+和DNA以及表达的PARP1酶进行包被、置于96孔板反应体系、优化并最终确定各种反应条件，反应产物PAR用PAR单抗反应，加入二抗后，用酶标仪读取OD值，并据此计算PARP1酶活性抑制程度，如表一所示。
表一、化合物在分子水平对PARP1酶活性的抑制作用
Figure BDA00001962876500241
Figure BDA00001962876500251
Figure BDA00001962876500261
Figure BDA00001962876500271
从表一我们可以看到，绝大多数的化合物在分子水平对PARP1酶表现出高亲和力，对PARP表现出显著抑制活性，多数化合物抑制率浓度为纳摩尔级(<100nM)，部分化合物对PARP的抑制活性强于阳性化合物，最好化合物甚至达到10nM以下，是阳性化合物AZD-2281的13倍。并且，比较化合物S1~S16的结构特点，我们可以发现，因哌嗪环上取代基的位置以及种类的不同，化合物在分子水平对PARP1酶表现出不同的亲和力，如S1和S8就表现出很差的亲和力（300nM左右）。因此，三唑并哌嗪环及环上的取代基对活性贡献较大。
2、化合物手性拆分
由于化合物大多具有1-2个手性中心，我们通过手性制备液相色谱对它们进行拆分，得到相应的光学异构体。例如化合物S3的两个对映异构体均显示较高的PARP1酶抑制活性，其中(-)-S3的活性比(+)-S3的活性高出一倍，表明(-)-异构体与PARP酶的结合更好。
具体结果如下：
1）拆分条件：
手性柱：CHIRALPAKIA
手性柱尺寸：0.46cmI.D.×15cmL
流动相：Hexane/IPA=40/60（v/v）流速：1ml/min
检测波长：UV254nm
2)手性HPLC谱图：参看图1-3。
3）对映异构体的PARP1酶抑制活性：
表二：S3及其对应异构体的PARP1酶抑制活性
Figure BDA00001962876500281
3、代表性化合物细胞活性测试
基于用ELISA模型初步评价化合物在分子水平对PARP1的抑制作用，接着用细胞增殖抑制模型评价化合物在细胞水平对PARP1的抑制作用，结果如下：
表三.化合物在细胞水平对PARP1酶活性的抑制作用
Figure BDA00001962876500291
*负值，表明无生长增殖抑制作用，可视为0；余同。
从上面结果可以看出，新化合物不仅在PARP1酶水平具有高活性，在PARP1直接相关的细胞VC8上也表现明显的活性，部分化合物活性是阳性化合物AZD2281的12倍。
4、代表性化合物S3与AZD2281对不同肿瘤细胞增殖生长抑制作用的比较
为进一步明确新化合物与AZD2281可能的比较优势，我们对代表性化合物S3与AZD2281对不同肿瘤细胞增殖生长抑制作用进行了平行对比，结果见表四。该结果显示，对四种不同组织来源的肿瘤细胞，S3的增殖生长抑制作用均强于AZD2281，最强达178倍。
表四.代表性化合物S3与AZD2281对不同肿瘤细胞的增殖生长抑制作用
Figure BDA00001962876500292
Figure BDA00001962876500301
5、代表性化合物S3对PARP家族酶选择性
为了测试三唑并哌嗪环上的取代基对PARP家族成员的选择性，我们测试化合物S3和阳性化合物AZD2281的选择性，结果见下表：
表五：化合物对PARP亚型的选择性
Figure BDA00001962876500302
*以相应化合物对其它亚型的IC50与对PARP1的IC50的比值；
**以相应化合物对其它亚型的IC50与对PARP1的IC50的比值。
从上表可以看出，新合成的取代的三唑并哌嗪衍生物S3对PARP1和PARP2的活性明显高于阳性化合物。同时,化合物S3还表现出较高的选择性，尤其是对TNKS1和TNKS2，选择性高达870倍以上，而阳性化合物对这两个亚型的选择性则较低，仅5.5-23.1倍。TNKS1和TNKS2的功能并未完全阐明，对其选择性较低，可能预示着较高的不可预知的毒性风险。因此，与阳性化合物AZD2281相比，新合成的化合物（S3）对PARP1/2选择性明显更高，不可预知的毒性风险较低。
5.化合物对钾离子通道hERG的抑制活性
为评价新化合物是否具有较好的安全性，尤其是对心脏毒性相关的钾离子通道hERG的抑制活性，我们进一步评价了这些化合物对hERG的抑制活性，结果见下表：
表五.化合物对钾离子通道hERG的抑制作用
Figure BDA00001962876500311
可见，这类化合物无论是消旋体还是立体异构体，都不对钾离子通道hERG产生抑制作用，因而心脏毒性的风险较低。
6.代表性化合物S3体内抗肿瘤活性
取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100-200mm3后将动物随机分组。S3均为100mg/kg组和25mg/kg组，阳性药AZD2281为100mg/kg。均为口服给药每天一次，连续三周；溶剂对照组则给等量生理盐水。整个实验过程中，每周2次测量移植瘤直径，同时称量小鼠体重。肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式为：TV=1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积（relative tumorvolume，RTV），计算公式为：RTV=Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为1）相对肿瘤增殖率T/C(%)，计算公式如下：T/C(%)=(TRTV/CRTV)×100%，TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV；2）肿瘤体积增长抑制率GI%，计算公式如下：GI%=[1-(TVt-TV0)/(CVt-CT0)]×100%，TVt为治疗组每次测量的瘤体积；TV0为治疗组分笼给药时所得瘤体积；CVt为对照组每次测量的瘤体积；CV0为对照组分笼给药时所得瘤体积；3）瘤重抑制率，计算公式如下：瘤重抑制率%=(Wc-WT)/Wc×100%，Wc：对照组瘤重，WT：治疗组瘤重。
实验结果如表六所示。化合物S3按100mg/kg及25mg/kg剂量每天口服给药1次，连续给药21天，对人乳腺癌MDA-MB-436裸小鼠皮下移植瘤的生长均有极显著抑制作用，在第21天所得T/C百分数分别为0.59%和9.80%。25mg/kg剂量时，抑瘤作用与阳性对照AZD2281相当；而100mg/kg剂量时，抑瘤作用远远高于阳性对照AZD2281。
表六.化合物S3对人乳腺癌MDA-MB-436裸小鼠移植瘤的实验治疗作用
Figure BDA00001962876500321
**p<0.05；”()”中数字为肿瘤消退小鼠数
综上所述，化合物S3在体内确具有显著的抗肿瘤活性，在25mg/kg剂量下对肿瘤的抑制作用与阳性化合物在100mg/kg剂量下相当，在100mg/kg剂量下，则肿瘤完全消失。更重要的是，在两个剂量下，化合物S3均未表现出明显的副作用。
综上所述，以化合物S3为代表的这类含一个或多个取代基的哌嗪并三唑类化合物具有极高的PARP1酶抑制活性，细胞活性也明显高于阳性化合物AZD2281。同时，环上取代基的存在也明显提高了化合物对端粒酶TNKS1和TNKS2的选择性，心脏毒性风险小，在PARP1小鼠动物模型上肿瘤的抑制作用也显著高于阳性化合物。因此，这些化合物作为新型高选择性核糖多聚ADP-核糖聚合酶-1（PARP1）抑制剂可用于预防和/或治疗与PARP相关疾病。

Claims (10)

1.一类如下通式I表示的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，
Figure FDA00001962876400011
其中，A和B各自独立地为氢或者取代或未取代的C1-C8烃基，并且A和B不同时为氢，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，取代或未取代的C6-C10芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X为氢、卤素、羟基或氰基；
Y为氢或者取代或未取代的C1-C8烷基，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷羰基、C2-C6烷氧羰基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和C6-C10芳基；
G为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷羰基、C1-C6烷基氨基或(C1-C6烷基)2氨基；
Z为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷羰基、C1-C6烷基氨基或(C1-C6烷基)2氨基；
并且Y、G和Z不同时为氢；
R选自氢或者取代或未取代的C1-C8烷基；所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷羰基、C2-C6烷氧羰基和C6-C10芳基。
2.根据权利要求1所述的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，
A和B各自独立地为氢，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C2-C8链烯基，或者取代或未取代的C2-C8炔基，并且A和B不同时为氢，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C7脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-7元杂环，或取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X为氢、卤素、羟基或氰基；
Y为氢或者取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C2-C4烷氧羰基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基和C6-C8芳基；
G独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基；
Z独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基；
并且Y、G和Z不同时为氢；
R选自氢或者取代或未取代的C1-C6烷基；所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C2-C4烷氧羰基和C6-C8芳基。
3.根据权利要求2所述的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，
A和B各自独立地为氢或者取代或未取代的C1-C6烷基，并且A和B不同时为氢，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C7脂族环或者取代或未取代的C6-C8芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X为氢、卤素、羟基或氰基；
Y为氢或者取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C2-C4烷氧羰基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基和C6-C8芳基；
G独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基；
Z独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基；
并且Y、G和Z不同时为氢；
R选自氢或者取代或未取代的C1-C6烷基；所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基。
4.根据权利要求3所述的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，
A和B各自独立地为氢或C1-C4烷基，并且A和B不同时为氢；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环或者取代或未取代的C6-C8芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X为氢、卤素、羟基或氰基；
Y为氢或者取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷氧羰基、C2-C4链烯基和苯基；
G独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基；
Z独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基；
并且Y、G和Z不同时为氢；
R选自氢或者取代或未取代的C1-C4烷基；所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基。
5.根据权利要求4所述的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，
A和B各自独立地为氢或甲基，并且A和B不同时为氢；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成苯环；
X为氢或卤素；
Y为氢、甲基、2,2,2-三氟乙基、烯丙基、乙氧羰基乙基或苄基；
G独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基或二甲基氨基；
Z独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基或二甲基氨基；
并且Y、G和Z不同时为氢；
R为氢、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
6.根据权利要求1所述的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，所述哌嗪并三唑类化合物为下列化合物之一：
Figure FDA00001962876400041
Figure FDA00001962876400051
Figure FDA00001962876400061
Figure FDA00001962876400071
7.一种制备权利要求1所述的哌嗪并三唑类化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
将原料S(1eq)和胺D(1eq)溶于DMF中，冰浴下依次加入HBTU、DIPEA，逐渐升温至室温反应过夜；于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取，然后蒸除溶剂，通过柱色谱分离得到通式I表示的哌嗪并三唑类化合物，
8.权利要求1-6中任一项所述的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物作为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1抑制剂在制备预防和/或治疗与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶相关疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶相关疾病为缺血性的疾病、神经退行性疾病或癌症。
10.一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的根据权利要求1-6中任一项所述的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，并可任选进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
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