CN101855221A - 作为parp抑制剂的哒嗪酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物：及其药学可接受的盐或互变异构体，其为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂，并因此可用于治疗癌症、炎性疾病、再灌注损伤、局部缺血性病症、中风、肾衰竭、心血管疾病、非心血管疾病的血管疾病、糖尿病、神经变性疾病、逆转录病毒感染、视网膜损伤、皮肤衰老和UV-引起的皮肤损伤，以及作为化学-或放射增敏剂用于癌症治疗。

Description

作为PARP抑制剂的哒嗪酮衍生物
本发明涉及哒嗪酮衍生物，其为酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂，该酶以称为聚(ADP-核糖)合酶和聚(ADP-核糖基)转移酶。本发明化合物用作在DNA-修复途径中具有特异缺陷的肿瘤的单一疗法和用作某些DNA-破坏性药物例如抗癌药和放疗的增强剂。此外，本发明化合物用于降低细胞坏死(在中风和心肌梗死中)、降低调节炎症和组织损伤、治疗逆转录病毒感染和保护免受化疗的毒性。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)组成包含PARP催化域的18个蛋白质的超级家族(Bioessays(2004)26：1148)。这些蛋白质包括PARP-1、PARP-2、PARP-3、端锚聚合酶-1、端锚聚合酶-2、穹窿PARP和TiPARP。建立的成员PARP-1组成三个主要的域：包含两个锌指的氨基(N)-封端的DNA-结合域(DBD)、自动矫正域和羧基(C)-封端的催化域。
PARP为将NAD+解离为烟酰胺和ADP-核糖，以在靶向蛋白质上形成长且支化的ADP-核糖聚合物的核和cytoplasmic酶，包括拓扑异构酶、组蛋白和PARP本身(Biochem.Biophys.Res.Commun.(1998)245：1-10)。
聚(ADP-核糖基)化包括几种生物学过程，包括DNA修复、基因转录、细胞周期进程、细胞死亡、染色质功能和基因组稳定性。
迄今为止，大多数PARP抑制剂与酶的烟酰胺结合域相互作用，且用作NAD+的竞争抑制剂(Expert Opin.Ther.Patents(2004)14：1531-1551)。烟酰胺的结构类似物(例如苯甲酰胺和衍生物)为研究用作PARP抑制剂的第一种化合物。但是，这些分子具有弱的抑制活性且具有与PARP抑制不相干的其他作用。因此，需要提供PARP酶的有效的抑制剂。
US 2005/0234236描述了合成哒嗪酮类的方法，WO2004/085406描述了作为逆转录酶抑制剂的苄基-哒嗪酮类，EP0810218描述了作为COX I和COX II抑制剂苄基-哒嗪酮类。
本发明化合物可用于抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)。它们作为PARP-1和/或PARP-2的抑制剂是特别有用的。
国际专利申请PCT/GB07/050295描述了作为PARP抑制剂的吡啶酮和哒嗪酮衍生物。现已发现，在此类化合物的R5位上存在的饱和杂环上的羰基取代基的存在提高了PARP酶的抑制作用。
因此，本发明提供了式I化合物：
其中：
a是0或1；
b是0或1；
c是0、1、2、3或4；
d是1或2；
e是0、1、2、3或4；
f是0、1、2、3或4；
A是6至15元单环、稠合、桥接或螺旋的饱和杂环，其含有2个N原子以及0或1个O原子，被1个氧代基团取代；
各个R1独立地是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素或氰基；
各个R2独立地是羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或NRaRb；
各个R3和R4独立地是氢、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
各个R5独立地是氰基、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10烯基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、或环，该环为：C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、环氧丙烷基、氮杂环丁烷基、5或6元饱和或部分饱和的含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂环、含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子且不超过一个为O或S的杂原子的5元杂芳环、含有1、2或3个N原子的6元杂芳环、或者含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的7-10元不饱和、部分饱和或饱和的杂环；所述环的任一个任选被1、2或3个独立地选自R6的基团取代；
各个R6独立地是羟基、氧代、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10烯基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-O(C＝O)C1-6烷基、-(C＝O)OC1-6烷基、NRaRb、CONRaRb、NRaCORb、S(O)rNRaRb、S(O)rRc、NRaS(O)rRc、或环，该环为：C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基羰基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基羰基、含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子且不超过一个为O或S的杂原子的5元杂芳环、或者含有1、2或3个氮原子的6元杂芳环；所述环的任一个任选被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基的基团取代；
r是0、1或2；
各个Ra和Rb独立地是氢、C1-6烷基、或环，该环为：C3-10环烷基、C6-10芳基、含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子且不超过一个为O或S的杂原子的5元杂芳环、或者含有1、2或3个N原子的6元杂芳环；所述环的任一个任选被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基的基团取代；
Rc是氢或C1-6烷基；
或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
在前述实施方案中的一个实施方案中，R5不是羟基。
在前述实施方案中的一个实施方案中：
f是1、2、3或4；
A是6至15元单环、稠合、桥接或螺旋的饱和杂环，其含有2个N原子并被1个氧代基团取代；和
各个R6独立地是羟基、氧代、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10烯基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-O(C＝O)C1-6烷基、-(C＝O)OC1-6烷基、NRaRb、CONRaRb、NRaCORb、S(O)rNRaRb、NRaS(O)r、或环，该环为：C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基羰基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基羰基、含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子且不超过一个为O或S的杂原子的5元杂芳环、或者含有1、2或3个氮原子的6元杂芳环；所述环的任一个任选被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基的基团取代。
在一个实施方案中，a和b的和是1或2。
在一个实施方案中，a是1并且b是0或1。
在另一个实施方案中，a是0或1并且b是1。
在另一个实施方案中，a和b各自是1。
在一个实施方案中，c是1或2。
在另一个实施方案中，c是1。
在一个实施方案中，d是1。
在一个实施方案中，e是0、1或2。
在一个实施方案中，f是0、1、2或3。
在另一个实施方案中，f是1、2或3。
在另一个实施方案中，f是1或2。
在一个实施方案中，f是1。
在一个实施方案中，r是2。
在一个实施方案中，A是6、7、8、9或10元单环、稠合、桥接或螺旋的饱和杂环，其含有2个N原子以及0或1个O原子，被1个氧代基团取代。
在一个实施方案中，A是6、7、8、9或10元单环、稠合、桥接或螺旋的饱和杂环，其含有2个N原子并且被1个氧代基团取代。
特别的A基团是3-氧代哌嗪-1-基、4-氧代八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基、3-氧代-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基、3-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基和4-氧代八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基。特别的A基团是3-氧代哌嗪-1-基、4-氧代八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-3-氧代-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基、3-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基和5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基。
更特别的A基团是6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基、(9aS)-4-氧代八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基和(9aR)-4-氧代八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基。
在一个实施方案中，R1是C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
特别的R1基团是甲基、乙基和三氟甲基。更特别的R1基团是五氟乙基。
在一个实施方案中，R2是卤素，特别是氟和溴。在一个实施方案中，R2是氟。
在一个实施方案中，R3是氢或C1-6烷基，并且各个R4独立地选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在一个实施方案中，R3是氢，并且各个R4独立地选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在一个实施方案中，各个R3独立地是氢或甲基并且各个R4独立地选自氢、甲基、乙基或二氟甲基。
在一个实施方案中，R3是氢，并且各个R4独立地选自氢、甲基和二氟甲基。特别的R3基团是氢并且特别的R4基团是氢、甲基、二氟甲基、(R)-甲基和(S)-甲基。进一步特别的R3基团是甲基并且进一步特别的R4基团是乙基。
在一个实施方案中，各个R3和R4是氢。
在一个实施方案中，R5是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10烯基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、或环，该环为：环氧丙烷基、氮杂环丁烷基、C3-10环烷基或者含有1、2或3个独立地选自N、O和S的原子的5或6元饱和或部分饱和杂环；所述环的任一个任选被1、2或3个独立地选自R6的基团取代。进一步的R5基团是羟基。
在另一个实施方案中，R5是C6-10芳基、含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子且不超过一个为O或S的杂原子的5元杂芳环、或者含有1、2或3个N原子的6元杂芳环；任选被1、2或3个独立地选自R6的基团取代。
在一个实施方案中，R5是环戊基、环己基或苯基，其任选被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：氟、氯或氰基。
在一个实施方案中，R5是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、或环，该环为：苯基、环己基、环戊基、吡啶基、萘基、噻吩基、四氢吡喃基、二环[1.1.1]戊基、四氢萘基、噁二唑基、环丁基、喹啉基、苯并噻吩基、噻唑基、嘧啶基、四氢呋喃基、二氢茚基或环庚基；所述环的任一个任选被1、2或3个独立地选自R6的基团取代。进一步的R5环是环丙基、二氢色烯基、二环[2.2.1]庚基、氧杂螺[4.4]壬基、氧杂螺[4.5]癸基、哌啶基和咪唑基，其任选被1、2或3个独立地选自R6的基团取代。进一步的R5基团是羟基和C1-6烷氧基。
在一个实施方案中，当R5是环时，其是未取代的、单取代的或二取代的。
在一个实施方案中，R6是氰基、卤素、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或C6-10芳基。进一步的R6基团是C1-6烷基。
在一个实施方案中：
R5是C3-10环烷基或C6-10芳基，其任选被1、2或3个独立地选自R6的基团取代；和
R6是氟、氯或氰基。
在一个实施方案中，R6是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或C6-10芳基。
特别的R6基团包括氟、氯、三氟甲基、甲基、甲氧基、异丙基和苯基。其它特别的R6基团是氰基和甲基磺酰基。
因此，特别的R5基团是苯基、环己基、环戊基、甲基、氟苯基、氯苯基、氯氟苯基、二氟苯基、(三氟甲基)苯基、乙基、丁基、二甲基苯基、甲氧基苯基、甲氧基羰基、吡啶基、二氯苯基、萘基、噻吩基、三氟甲基、四氢吡喃基、二氟环己烷、二氟环戊烷、二甲基环己烷、二环[1.1.1]戊基、四氢萘基、异丙基噁二唑基、二氟环丁基、苯基四氢吡喃基、环丁基、氟、喹啉基、(三氟甲基)吡啶基、苯并噻吩基、噻唑基、嘧啶基、苯基环己基、四氢呋喃基、二氢茚基、环庚基和异丙基。更特别的R5基团是二甲基四氢吡喃基、氟环戊基、环丙基、氰基苯基、(甲基磺酰基)苯基、甲基四氢呋喃基、二氢色烯基、二环[2.2.1]庚基、氧杂螺[4.4]壬基、氧杂螺[4.5]癸基、甲基环己基、(甲基磺酰基)哌啶基、甲基咪唑基、二甲基噻唑基和苯基环戊基.更特别的R5基团是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基和氰基氟苯基。
特别的R5基团是苯基、环己基、环戊基、甲基、4-氟苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-氟苯基、乙基、丁基、3，5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、甲氧基羰基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、3，5-二氯苯基、1-萘基、2-噻吩基、三氟甲基、四氢-2H-吡喃-3-基、4，4-二氟环己烷、3，3-二氟环戊烷、4，4-二甲基环己烷、3，3-二甲基环己烷、二环[1.1.1]戊-1-基、1，2，3，4-四氢萘-1-基、3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3，3-二氟环丁基、4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基、环丁基、氟、3-氟苯基、喹啉-3-基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、1-苯并噻吩-3-基、1，3-噻唑-5-基、嘧啶-5-基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、3-苯基环己基、(1S，2R)-2-苯基环己基、4-苯基环己基、四氢呋喃-3-基、1，2，3，4-四氢萘-2-基、2，3-二氢-1H-茚-2-基、环庚基、3-噻吩基和异丙基.更特别的R5基团是(3R)-四氢呋喃-3-基、(3S)-四氢呋喃-3-基、2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基、S-甲基、R-甲基、顺式-3-氟环戊基、环丙基、4-氰基苯基、4-(甲基磺酰基)苯基、2-甲基四氢呋喃-2-基、3，4-二氢-2H-色烯-3-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基、(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基、(3R)-四氢吡喃-3-基、(3S)-四氢吡喃-3-基、1-氧杂螺[4.4]壬-3-基、1-氧杂螺[4.5]癸-3-基、1-甲基环己基、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基、3-苯基环戊基、四氢-2H-吡喃-4-基和(1R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基。更特别的R5基团是甲氧基、(S)-甲基、(R)-甲基、(S)-乙基、(R)-乙基、乙氧基、异丙氧基、羟基、4-氰基-3-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、3-氰基-4-氟苯基、5-氯-3-氟苯基、4-氰基-2-氟苯基、5-氰基-3-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基和(反式)-3-氟环戊基。
在一个实施方案中，各个Ra和Rb独立地是氢或C1-6烷基。在一个实施方案中，Rc是C1-6烷基，例如甲基。
本发明还提供了式II化合物：
Figure GPA00001136693600071
其中：
a、b、c、d、e、R1、R2、R3和R4是如上文所定义的；
g是2或3；
各个R7、R8、R9和R10独立地是氢、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R11独立地是氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10烯基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、或环，该环为：C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、环氧丙烷基、氮杂环丁烷基、5或6元饱和或部分饱和的含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂环、含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子且不超过一个为O或S的杂原子的5元杂芳环、含有1、2或3个N原子的6元杂芳环、或者含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的7-10元不饱和、部分饱和或饱和的杂环；所述环的任一个任选被1、2或3个独立地选自R6的基团取代；
R6是如上文所定义的；
或者一个R7与一个R9形成含有1、2或3个碳原子的桥，其任选被1、2或3个独立地选自卤素或C1-6烷基的基团取代；
或者一个R9和一个R10与它们连接的碳原子一起形成含有3、4、5或6个碳原子的螺环，其任选被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
或者R11(CR3R4)e和N-(CR9R10)形成含有一个N原子的4至8元稠合饱和杂环，其任选被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
在式II化合物的一个实施方案中：
各个R7、R8、R9和R10独立地是氢、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；和
R11独立地是氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10烯基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、或环，该环为：C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、环氧丙烷基、氮杂环丁烷基、5或6元饱和或部分饱和的含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂环、含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子且不超过一个为O或S的杂原子的5元杂芳环、含有1、2或3个N原子的6元杂芳环、或者含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的7-10元不饱和、部分饱和或饱和的杂环；所述环的任一个任选被1、2或3个独立地选自R6的基团取代。
在一个实施方案中：
各个R7、R8、R9和R10独立地是氢、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
或者一个R7与一个R9形成含有1、2或3个碳原子的桥，其任选被1、2或3个独立地选自卤素或C1-6烷基的基团取代；和
R11独立地是氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10烯基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、或环，该环为：C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、环氧丙烷基、氮杂环丁烷基、5或6元饱和或部分饱和的含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂环、含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子且不超过一个为O或S的杂原子的5元杂芳环、含有1、2或3个N原子的6元杂芳环、或者含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的7-10元不饱和、部分饱和或饱和的杂环；所述环的任一个任选被1、2或3个独立地选自R6的基团取代。
在一个实施方案中：
各个R7和R8独立地是氢、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
或者R11(CR3R4)e和N-(CR9R10)形成含有一个N原子的4至8元稠合饱和杂环，其任选被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
其它R9和R10基团的每一个独立地是氢、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在一个实施方案中：
各个R7、R8、R9和R10独立地是氢、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
或者一个R9和一个R10与它们连接的碳原子一起形成含有3、4、5或6个碳原子的螺环，其任选被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R11独立地是氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10烯基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、或环，该环为：C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、环氧丙烷基、氮杂环丁烷基、5或6元饱和或部分饱和的含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂环、含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子且不超过一个为O或S的杂原子的5元杂芳环、含有1、2或3个N原子的6元杂芳环、或者含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的7-10元不饱和、部分饱和或饱和的杂环；所述环的任一个任选被1、2或3个独立地选自R6的基团取代。
关于式II化合物的优选定义如式I所定义，但细节上作必要修改。
R11的优选定义与上面R5的相同。因此，这些包括上文提供给R5的特定的和特别的基团。
在一个实施方案中，R11是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、或环，该环为：苯基、环己基、环戊基、吡啶基、萘基、噻吩基、四氢吡喃基、二环[1.1.1]戊基、四氢萘基、噁二唑基、环丁基、喹啉基、苯并噻吩基、噻唑基、嘧啶基、四氢呋喃基、二氢茚基、环庚基、环丙基、二氢色烯基、二环[2.2.1]庚基、氧杂螺[4.4]壬基、氧杂螺[4.5]癸基、哌啶基或咪唑基；所述环的任一个任选被1、2或3个独立地选自R6的基团取代。
在一个实施方案中，各个R7、R8、R9和R10是氢。
在一个实施方案中，g是2。
在一个实施方案中，d与g的和是3或4。
本发明还提供了式III化合物：
Figure GPA00001136693600111
其中：
a、b、c、R1和R2是如上文所定义的；
h是0、1或2；
R12是C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
或者：
R13是氢或R12；
e是0、1、2、3或4；
各个R3和R4独立地是氢、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；和
各个R11独立地是氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10烯基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、或环，该环为：C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、环氧丙烷基、氮杂环丁烷基、5或6元饱和或部分饱和的含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂环、含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子且不超过一个为O或S的杂原子的5元杂芳环、含有1、2或3个N原子的6元杂芳环、或者含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的7-10元不饱和、部分饱和或饱和的杂环；所述环的任一个任选被1、2或3个独立地选自R6的基团取代；
或者：
或者R11(CR3R4)e和R13与它们连接的N和C原子一起形成含有一个N原子的稠合的5、6或7元饱和杂环，其任选被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
本发明还提供了式IV化合物：
Figure GPA00001136693600121
其中：
a、b、c、h、e、R1、R2、R3、R4、R5和R12是如上文所定义的；
或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
本发明还提供了式V化合物：
Figure GPA00001136693600122
其中：
a、b和R1是如上文所定义的；
h是0或1；
R5是C3-10环烷基或C6-10芳基，其任选被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：氟、氯或氰基；
R12甲基；
或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
在一个实施方案中，R5是环戊基、环己基或苯基，其任选被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：氟、氯或氰基。
关于式III、IV和V化合物的优选定义如式I和II所定义，但细节上作必要修改。
在一个实施方案中，h是0。
本发明在其范围内还包括以上式I化合物的N-氧化物。通常，这种N-氧化物可在任何可用的氮原子上形成。可通过常规方式形成N-氧化物，例如在湿氧化铝存在下，式I化合物与过硫酸氢钾制剂反应。
本发明包括以上式I化合物的前药。通常，这种前药为式I化合物的官能衍生物，其容易在体内转化为所需的式I化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法例如描述于″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
前药可为为了释放活性药物而需要在体内转化的生物学上活性物质(“母体药物”或“母体分子”)的药理学上非活性衍生物，且比起母体药物分子具有改善的递药性能。体内转化可例如为某些代谢过程的结果，例如羧酸、磷酸和硫酸酯的化学或酶水解，或敏感官能度的还原或氧化反应。
本发明包括式I化合物的溶剂合物及其盐，例如水合物。
本发明化合物可具有不对称中心、手性轴和手性平面(见述于：E.L.Eliel and S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds，John Wiley&Sons，New York，1994，p 1119-1190)，且以外消旋物、外消旋混合物和单独的非对映异构体及其所有可能的异构体和混合物(包括光学异构体)的形式存在，所有的这些立体异构体包括在本发明内。
本文所公开化合物可以互变异构体形式存在，且两种互变异构体形式均包括在本发明的范围内，即使仅描述一种互变异构体结构。例如，式I化合物可以互变异构成为以下式I化合物：
Figure GPA00001136693600141
所述化合物可以不同的异构体形式存在，均包括在本发明内。
所述化合物可以各种不同的多晶型形式存在。
当任何变量(例如R1等)在任何组成中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于在每次其他出现时的定义。同样，取代基和变量的各种组合是允许的，只要这种组合产生稳定化合物即可。从取代基画入环体系的线表示所述键可与任何可取代的环原子相连。
应理解的是，本领域技术人员可选择在本发明化合物上的取代基和取代方式，提供化学稳定的且可由易得的原料容易地通过本领域已知的技术以及以下所述的那些方法合成的化合物。如果取代基本身被多于一个基团取代，应理解的是，这些多个基团可在相同的碳上或在不同的碳上，只要得到稳定的结构即可。短语“任选取代的″应视为与短语“未取代的或被一个或多个取代基取代″相同，且在这种情况下，优选的实施方案具有0-3个取代基。更具体地讲，存在0-2个取代基。在饱和、部分饱和或不饱和的杂环上的取代基可在任何可取代的位置上相连。
如本文使用的，“烷基”意欲包括具有特定数目碳原子的支链、直链和环状饱和脂族烃基。例如，“C1-6烷基”定义为包括在直链、支链或环状排列中具有1、2、3、4、5或6个碳的基团。例如，“C1-6烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基等。优选的烷基为甲基和乙基。术语“环烷基”是指具有特定数目碳原子的单环、双环或多环饱和脂族烃基。例如，“C3-7环烷基″包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。在本发明的一个实施方案中，术语“环烷基”包括以上所述的基团，且还包括单环不饱和的脂族烃基。例如，在该实施方案中定义的“环烷基″包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基、环戊烯基、环丁烯基、7，7-二甲基双环[2.2.1]庚基等。优选的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文使用的，术语“C2-10烯基”是指包含2-10个(包括2-6个)碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链的非芳族烃基。优选存在一个碳-碳双键，且可存在至多4个非芳族碳碳双键。链烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和2-甲基丁烯基。优选的烯基包括乙烯基和丙烯基。
本文使用的术语″C2-10炔基”是指包含2-10个(包括2-6个)碳原子和至少一个碳-碳叁键的直链或支链的烃基。可存在至多3个碳-碳叁键。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。优选的炔基基团包括乙炔基和丙炔基。
“烷氧基”表示通过氧桥相连的所述数目碳原子的烷基。因此，“烷氧基”包括以上烷基的定义。合适的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基和环戊氧。优选的烷氧基为甲氧基和乙氧基。术语‘C6-10芳氧基’可类似地解释，且该基团的一个实例为苯氧基。
术语“卤代Cl-6烷基”和“卤代Cl-6烷氧基″是指其中一个或多个(特别是1-3个)氢原子被卤素原子(特别是氟或氯原子)置换的C1-6烷基或C1-6烷氧基。优选的是氟C1-6烷基和氟C1-6烷氧基，特别是氟C1-3烷基和氟C1-3烷氧基，例如，CF3、CHF2、CH2F、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CH2F、OCH2CHF2或OCH2CF3，最特别是CF3、OCF3和OCHF2。
本文使用的术语“羟基C1.6烷基”是指其中一个或多个(特别是1-3个)氢原子被羟基置换的C1-6烷基。优选CH2OH、CH2CHOH和CHOHCH3。术语′羟基C2-10烯基′和′羟基C2-10炔基′可类似地解释。′羟基C2-10炔基′的一个实例是(羟基)(甲基)丁炔基。
如本文使用的，术语“C1-6烷基羰基”或“C1-6烷氧基羰基”分别表示通过羰基(C＝O)基团相连的C1-6烷基或C1-6烷氧基。C1-6烷基羰基的合适的实例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基和叔丁基羰基。C1-6烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。术语‘C6-10芳基羰基’可类似地解释，且此基团的实例是苯甲酰基。
存在于本发明化合物中的环可为单环或多环，特别是双环。所述多环可为稠合环或螺连接环。
本文使用的“C6-10芳基”是指具有6-10原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环为芳族的。这种芳基要素的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和四氢苯并[7]轮烯。优选的芳基为苯基或萘基，特别是苯基。
6-15元杂环包括6、7、8、9、10、11、12、13、14和15元杂环。类似地，7-10元环包括7、8、9和10元环。
本发明的特别的杂环的实例有苯并咪唑基、苯并呋喃二酮基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁二唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、色烯基、色满基、异色满基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、环氧基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基(naphthpyridinyl)、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑啉基、环氧丙烷基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、四嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、喹嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己烷基、六氢氮杂环庚烯基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、二氢异色烯基、二氢色烯基、二氢咪唑啉酮基、二氢三唑啉酮基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢噻唑并嘧啶基、二氢咪唑并吡嗪基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、噻唑烷酮基、咪唑啉酮基、异吲哚满酮基、八氢喹嗪基、八氢异吲哚基、咪唑并吡啶基、氮杂双环庚烷基、苯并吡喃酮基、三唑并嘧啶基、二氢苯并噁嗪基、噻唑并三唑基、氮鎓杂双环庚烷基、氮鎓杂双环辛烷基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基、二氢喹唑啉基、二氢2，3-二氮杂萘基、苯并异噁唑基、四氢-1，5-二氮杂萘基、二苯并[b，d]呋喃基、二氢苯并噻唑基、咪唑并噻唑基、四氢吲唑基、四氢苯并噻吩基、六氢-1，5-二氮杂萘基、四氢咪唑并吡啶基、四氢咪唑并吡嗪基、吡咯并吡啶基、二氮杂环庚烷基、氮鎓杂双环己烷基、氮鎓杂双环庚烷基、氮杂环庚烷基、八氢吡啶并吡嗪基、二氮杂双环庚烷基、二氮鎓杂螺癸烷基、二氮鎓杂螺壬烷基、八氢吡咯并吡咯基和四氢三唑并吡嗪基及其N-氧化物。可通过碳原子或通过杂原子与杂环基取代基相连。
优选的5或6元饱和或部分饱和的杂环为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃、硫代吗啉基、氮鎓杂双环己烷基、氮鎓杂双环庚烷基和四氢吡喃基。
优选的5元杂芳环为噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、呋喃基和吡咯基。
优选的6元杂芳环为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。
优选的7-10元饱和、部分饱和或不饱和的的杂环为二氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、四氢喹啉基、喹啉基、吲哚基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、喹噁啉基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、二氢苯并二氧杂环己烯基(dioxinyl)、苯并三唑基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢吲哚基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并异噻唑基、二氢咪唑并吡嗪基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、噻唑并三唑基、二氢噻唑并嘧啶基、二氢苯并噁嗪yl、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二氢苯并噁唑基、二氢喹唑啉基、二氢2，3-二氮杂萘基、吲唑基、苯异噁唑基、四氢1，5-二氮杂萘基、三唑并嘧啶基、二苯并[b，d]呋喃基、1，5-二氮杂萘基、二氢喹啉基、二氢异色烯基、二氢色烯基、二氢苯并噻唑基、咪唑并噻唑基、四氢吲唑基、四氢苯并噻吩基、六氢1，5-二氮杂萘基、四氢咪唑并吡啶基、四氢咪唑并吡嗪基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、吲嗪基、八氢吡啶并吡嗪基、二氮杂双环庚烷基、二氮鎓杂螺癸烷基、二氮鎓杂螺壬烷基、八氢吡咯并吡咯基和四氢三唑并吡嗪基。
如本文使用的，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中氟和氯是优选的。
本发明范围内的特别的化合物是：
6-{4-氟-3-[(3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-{3-[(4-环己基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-{3-[(4-环戊基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-{4-氟-3-[(3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮盐酸盐；
4-乙基-6-{4-氟-3-[(3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苄基}哒嗪-3(2H)-酮三氟乙酸盐；
6-{3-[(4-环己基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4-乙基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐；
3-{4-氟-3-[(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-(4-氟-3-{[4-(4-氟苄基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(2-氯苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(3-氯-4-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(3，4-二氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(3，5-二氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(4-氯苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(2-氯苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(2-氯-4-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-{3-[(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐；
6-{3-[(4-丁基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(3，5-二甲基苄基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[4-(4-甲氧基苄基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[4-(3-甲氧基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(3，5-二甲基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐；
(4-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-2-氧代哌嗪-1-基乙酸甲酯三氟乙酸盐；
3-{3-[(4-环己基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-(3-{[4-(3，4-二氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-{3-[(4-环己基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-3-氧代-4-(三氟甲基)-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-{3-[(4-环己基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4-乙基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-{3-[(4-环己基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-5-乙基-4-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-{3-[(4-环戊基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-5-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-{4-氟-3-[(3-氧代-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-{4-氟-3-[(4-氧代八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)羰基]苄基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-{3-[(4-环戊基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-3-氧代-4-(三氟甲基)-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-{3-[(4-环己基-3-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-{3-[(4-环己基-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-{4-氟-3-[(4-异丙基-5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]苄基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-{3-[(4-环己基-2，2-二甲基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-{4-氟-3-[(3-氧代-4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-{3-[(4-环己基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-5-乙基-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[4-(4-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
(1S，4S)-5-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-2-苯基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮三氟乙酸盐；
3-(3-{[4-(3，5-二氯苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-(4-氟-3-{[4-(1-萘基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(2-噻吩基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(2，2-二氟-1-苯基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(4，4-二氟环己烷)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(3，3-二氟环戊烷)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(4，4-二甲基环己烷)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(3，3-二甲基环己烷)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-{3-[(4-二环[1.1.1]戊-1-基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢萘-1-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-[4-氟-3-({4-[1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(3，3-二氟环丁基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-{3-[(4-环丁基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[4-(2-氟乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-[4-氟-3-({4-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-{4-氟-3-[(3-氧代-4-喹啉-3-基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
3-[4-氟-3-({3-氧代-4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-(3-{[4-(1-苯并噻吩-3-基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(1，3-噻唑-5-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-{4-氟-3-[(3-氧代-4-嘧啶-5-基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-[4-氟-3-({3-氧代-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(3-苯基环己基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(1R，2S)-2-苯基环己基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(4-苯基环己基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-{3-[(4-环庚基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-(4-氟-3-{[4-(3-噻吩基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
及其药学可接受的盐、立体异构体、游离碱和互变异构体。
本发明范围内的其它特别的化合物是：
6-[4-氟-3-({(3R)-3-甲基-5-氧代-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-[4-氟-3-({(3S)-3-甲基-5-氧代-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[4-(2，2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐；
6-{3-[(3，3-二甲基-5-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-(2H)-酮；
3-[4-氟-3-(3-甲基-5-氧代-4-苯基-哌嗪-1-羰基)-苄基]-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[(3S)-3-甲基-5-氧代-4-苯基哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(4-氟-3-{[(3R)-3-甲基-5-氧代-4-苯基哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
3-{4-氟-3-[4-(4-氟-苯基)-3-甲基-5-氧代-哌嗪-1-羰基]-苄基}-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[(3S)-4-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(4-氟-3-{[(3R)-4-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
顺式-3-{4-氟-3-[4-(3-氟-环戊基)-3-氧代-哌嗪-1-羰基]-苄基}-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-{3-[(4-环戊基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4-(五氟乙基)哒嗪-3(2H)-酮；
1-环丙基-4-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-1，4-二氮杂环庚烷-2-酮；
6-{2-溴-5-[(4-环戊基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-{4-氟-3-[(6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)羰基]苄基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-{4-氟-3-[(顺式-6-甲基-4-氧代八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)羰基]苄基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
(6S，9aS)-2-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-6-甲基八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮；
(6R，9aR)-2-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-6-甲基八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮；
6-{4-氟-3-[(顺式-6-甲基-4-氧代八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)羰基]苄基}-3-氧代-4-(三氟甲基)-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
(6S，9aS)-2-(2-氟-5-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲基}苯甲酰基)-6-甲基八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮；
(6R，9aR)-2-(2-氟-5-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲基}苯甲酰基)-6-甲基八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮；
(9aS)-2-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮三氟乙酸盐；
(9aR)-2-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮三氟乙酸盐；
2-(2-氟-5-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲基}苯甲酰基)八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮；
(9aS)-2-(2-氟-5-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲基}苯甲酰基)八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮；
(9aR)-2-(2-氟-5-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲基}苯甲酰基)八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮；
3-{3-[(4-环己基-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-(3-{[4-(4-氰基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-[4-氟-3-({4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(2，2-二氟-1-吡啶-3-基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-[4-氟-3-({4-[(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(3，4-二氢-2H-色烯-3-基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-[3-({4-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)-4-氟苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-{3-[(4-环戊基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
3-{3-[(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[4-(1-氧杂螺[4.4]壬-3-基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[4-(1-氧杂螺[4.5]癸-3-基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐；
(9aR)-2-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮；
(9aS)-2-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮；
6-(4-氟-3-{[4-(1-甲基环己基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-[4-氟-3-({4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(3R)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[(3S)-4-环戊基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[(3R)-4-环戊基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
3-(4-氟-3-{[4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-(3-{[4-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-[3-({4-[2，2-二氟-1-(4-氟苯基)乙基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)-4-氟苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(3-苯基环戊基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(1R)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(1S)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(2，2-二氟-1R-苯基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(2，2-二氟-1S-苯基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-{3-[(4-环己基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(4，4-二氟环己烷)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(3，3-二氟环戊烷)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(4，4-二甲基环己烷)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[3-甲基-5-氧代-4-(四氢-2h-吡喃-3-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[3-甲基-5-氧代-4-(四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(2，2-二氟-1-苯基乙基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐；
6-(3-{[4-(3，4-二氢-2H-色烯-3-基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐；
4-乙基-6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
4-乙基-6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-(4-氟-3-{[(9aS)-4-氧代八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]羰基}苄基)-4-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-{4-氟-3-[(6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)羰基]苄基}-4-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-{3-[(4-乙基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[3-甲基-5-氧代-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-[3-({4-[(1R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基}羰基)-4-氟苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(四氢-2h-吡喃-3-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-{3-[(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-5-甲基-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-乙基-6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]哒嗪-3(2H)-酮；
4-乙基-6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]哒嗪-3(2H)-酮；
3-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
3-{3-[(4-乙基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
4-乙基-6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-{3-[(4-环戊基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-3-氧代-4-(五氟乙基)-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐；
6-(4-氟-3-{[4-(3-氟环戊基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[(3R)-4-环戊基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-(3-{[(3S)-4-环戊基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-(3-{[(3S)-4-乙基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-5-甲基-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-(3-{[(3R)-4-乙基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-5-甲基-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
6-[4-氟-3-({(3S)-3-甲基-5-氧代-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-[4-氟-3-({(3R)-3-甲基-5-氧代-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
4-乙基-6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(2S)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]哒嗪-3(2H)-酮；
4-乙基-6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(2R)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]哒嗪-3(2H)-酮；
及其药学可接受的盐、立体异构体、游离碱和互变异构体。
本发明范围内的其它特别的化合物是：
6-[4-氟-3-({4-[(1S)-1-甲基丙基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(4-氟-3-{[4-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-{3-[(4-环丁基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-{3-[(4-环丁基-3-乙基-5-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[4-(3-氯苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
4-((2S)-4-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-2-甲基-6-氧代哌嗪-1-基)苄腈；
6-(3-{[4-(1-乙基丙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-[4-氟-3-({4-[(1R)-1-甲基丙基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-[4-氟-3-({4-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(4-氟-3-{[4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[4-(2-乙氧基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(4-氟-3-{[4-(2异丙氧基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(4-氟-3-{[4-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
4-((2S)-4-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-2-甲基-6-氧代哌嗪-1-基)-2-氟苄腈；
6-(3-{[(3R)-4-环丁基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[(3S)-4-环丁基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[(3S)-4-(3-氯苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[(3R)-4-(3-氯苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-[4-氟-3-({4-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[(3R)-4-环丁基-3-乙基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[(3S)-4-环丁基-3-乙基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-[3-({4-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)-4-氟苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-[3-({4-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)-4-氟苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-{3-[(4-环己基-3-乙基-5-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-{3-[(4-环戊基-3-异丁基-5-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-{3-[(4-环戊基-3-乙基-5-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[(3R)-4-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[4-(3，3-二氟环丁基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
4-((2R)-4-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-2-甲基-6-氧代哌嗪-1-基)苄腈；
6-(3-{[(3R)-4-(3-氯苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
4-((2R)-4-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-2-甲基-6-氧代哌嗪-1-基)-2-氟苄腈；
6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[(3R)-4-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[(3R)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(4-氟-3-{[(3R)-3-甲基-5-氧代-4-(2-噻吩基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[(3R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
5-((2R)-4-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-2-甲基-6-氧代哌嗪-1-基)-2-氟苄腈；
6-(3-{[(3R)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[(3R)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
4-((2R)-4-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-2-甲基-6-氧代哌嗪-1-基)-3-氟苄腈；
3-((2R)-4-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-2-甲基-6-氧代哌嗪-1-基)-5-氟苄腈；
6-(3-{[(3R)-4-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[4-(1-环丙基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[(3R)-4-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[(3R)-4-(3-氯-2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[(3R)-4-环戊基-3-异丙基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[(3S)-4-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[(3S)-4-(3，3-二氟环丁基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-(3-{[(3R)-4-(3，3-二氟环丁基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-{4-氟-3-[(4-异丙基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
6-[4-氟-3-({4-[(反式)-3-氟环戊基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮；
及其药学可接受的盐、立体异构体、游离碱和互变异构体。
本发明包括式I化合物的游离碱形式及其药学上可接受的盐和立体异构体。本发明化合物可在胺和/或含N杂环部分的N原子上质子化，以形成盐。术语“游离碱”是指为非盐形式的胺化合物。本发明所包含的药学上可接受的盐不仅包括本文所述具体化合物而例证说明的盐，而且包括游离形式的式I化合物的所有一般药学上可接受的盐。所述具体盐化合物的游离形式可使用本领域已知的技术进行分离。例如，所述游离形式可通过用适宜的稀碱水溶液处理所述盐重新得到，所述稀碱水溶液例如稀NaOH、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠水溶液。所述游离形式在某些物理性能上可与其相应的盐形式存在某些不同，例如在极性溶剂中的溶解度，但是另一方面，就本发明而言，其酸和碱盐是与其相应的游离形式药学上等同的。
本发明化合物的药学上可接受的盐可由包含碱性或酸性部分的本发明化合物通过常规化学方法进行合成。通常，碱性化合物的盐通过离子交换色谱法进行制备，或通过在适当溶剂或溶剂的多种组合中，使游离碱与化学计量或与过量的形成所需盐的无机酸或有机酸反应来制备。类似地，酸性化合物的盐通过与适当的无机或有机碱反应而形成。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过使本发明碱性化合物与无机酸、有机酸或聚合酸反应而形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括由无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、氨基磺酸、磷酸、亚磷酸、硝酸等)衍生的盐以及由有机酸(例如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙基二磺酸、草酸、羟乙磺酸、棕榈酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯乙酸、天冬氨酸、肉桂酸、丙酮酸、乙磺酸、乙基二磺酸、戊酸、三氟乙酸等)衍生的盐。合适的聚合盐的实例包括衍生自聚合酸(例如单宁酸、羧甲基纤维素)的那些。优选本发明的药学上可接受的盐包含1当量式(I)化合物和1、2或3当量无机或有机酸。更具体地讲，本发明的药学上可接受的盐为三氟乙酸盐或氯化物盐，特别是三氟乙酸盐。
当本发明化合物为酸性化合物时，适宜的“药学上可接受的盐”是指与药学上可接受的无毒碱(包括无机碱或有机碱)制备得到的盐。由无机碱衍生得到的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。由药学上可接受的有机无毒碱衍生得到的盐包括伯胺盐、仲胺盐、叔胺盐、取代的胺盐(包括天然存在的取代的胺盐)、环胺盐和碱性离子交换树脂盐，例如精氨酸、赖氨酸、甜菜碱咖啡因、胆碱、N，N1-二苄基乙二胺、乙胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇、二环己胺、丁胺、苄胺、苯基苄胺、氨基丁三醇等。
如上所述药学上可接受的盐及其它一般药学上可接受的盐的制备由Berg et al(1977)J.Pharm.Sci.，‘Pharmaceutical Salts’，66：1-19进行了更为全面的描述。
还应当指出，本发明化合物是潜在的内盐或两性离子化合物，因为在生理条件下，化合物中的去质子酸性部分(例如羧基)可成为阴离子，随后此电荷可与质子化或烷基化碱性部分(例如季氮原子)的阳离子电荷相配对而得到内部平衡。
本发明提供了可用于治疗的化合物。
本发明提供了用于治疗或预防可通过抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)改善的病症的化合物(例如参见Nature Review Drug Discovery(2005)4：421-440)。
因此，本发明提供了式I化合物在制备用于治疗或预防可通过抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)改善的病症的医药中的用途。本发明还提供了式I化合物在制备用于治疗或预防本文所述病症的医药中的用途。
本发明还提供了一种用于治疗或预防可通过抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)改善的病症的方法，所述方法包括给予需要的患者有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。
本发明的PARP抑制剂可用于治疗在WO 2005/082368中指定的疾病。
PARP抑制剂已被证实可用于治疗炎性疾病(参见PharmacologicalResearch(2005)52：72-82和83-92)。
本发明化合物用于治疗炎性疾病，包括由器官移植排斥引起的病症，例如：关节的慢性炎性疾病，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与增加的骨吸收关联的骨骼疾病；炎性肠疾病，例如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴特雷综合征和局限性回肠炎；炎性肺病，例如哮喘、成人呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性导气管疾病；眼的炎性疾病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感神经眼炎和眼内炎；齿龈的慢性炎性疾病，包括龈炎和牙周炎；结核病；麻风；肾的炎性疾病，包括尿毒症并发症、肾小球肾炎和肾病；皮肤的炎性疾病，包括硬皮病、牛皮癣和湿疹；中枢神经系统的炎性疾病，包括神经系统的慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化、AIDS-相关的神经变性和阿尔茨海默氏病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化和病毒或自身免疫脑炎；糖尿病并发症，包括但不局限于免疫复合物血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)；心脏的炎性疾病，例如心肌病、心肌缺血性疾病、高胆固醇血症和动脉粥样硬化；以及可具有显著炎性成分的各种其他疾病，包括先兆子痫、慢性肝衰竭、大脑和脊髓创伤和多发性器官功能障碍综合征(MODS)(多发性器官衰竭(MOF))。所述炎性疾病还可为身体的全身性炎症，例如革兰阳性或革兰阴性休克、出血性或过敏性休克，或通过应答前炎性细胞素的癌症化疗引起的休克，例如与前炎性细胞素关联的休克。这种休克可例如通过治疗癌症时给予的化疗药物引起。
因此，本发明提供了一种可用于治疗或预防炎性疾病的式I化合物。
本发明还提供了一种用于治疗或预防炎性疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。
PARP抑制剂还显示可用于治疗急性和慢性心肌病(参见Pharmacological Research(2005)52：34-43)。例如，已经证实，单次注射PARP抑制剂会减小家兔心脏和肌肉组织由的缺血和再灌注引发的梗塞面积。在这些研究中，单次注射3-氨基-苯甲酰胺(10mg/kg)，阻塞之前一分钟或者再灌注之前均会引起心脏中梗塞面积的类似减小(32-42％)，而另一种PARP抑制剂1，5-二羟基异喹啉(1mg/kg)有可比较程度的梗塞面积减小(38-48％)。这些结果可以合理地假设，PARP抑制剂会补救先前的心脏缺血或者骨骼肌组织的再灌注损伤(PNAS(1997)94：679-683)。类似发现还报道于猪中(Eur.J.Pharmacol.(1998)359：143-150和Ann.Thorac.Surg.(2002)73：575-581)和狗(Shock.(2004)21：426-32)中。
PARP抑制剂已被证实可用于治疗某些血管疾病、败血症性休克、缺血性损伤和神经毒性(Biochim.Biophys.Acta(1989)1014：1-7；J.Clin.Invest.(1997)100：723-735)。PARP还被证实在出血性休克的发病机理中发挥作用(PNAS(2000)97：10203-10208)。
本发明化合物还可用于治疗或预防由自然存在的事件引起的和科手术过程中引起的再灌注损伤，例如肠再灌注损伤；心肌再灌注损伤；由以下引起的再灌注损伤：心肺分流术、主动脉动脉瘤修复术、颈动脉动脉内膜切除术或出血性休克；和由器官(例如心、肺、肝、肾、胰、肠和角膜)的移植术引起的再充氧损伤。
因此，本发明提供了一种用于治疗或预防再灌注损伤的式I化合物。
本发明还提供了一种用于治疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括给予需要的患者有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。
本发明化合物还可用于治疗或预防局部缺血性病症，包括由器官移植术引起的那些病症，例如稳定的绞痛、不稳定的绞痛、心肌缺血、肝脏局部缺血、肠系膜动脉局部缺血、肠局部缺血、危急的肢局部缺血、慢性危急的肢局部缺血、大脑局部缺血、急性心脏局部缺血、局部缺血性肾病、局部缺血性肝病、局部缺血性视网膜紊乱、败血病休克和中枢神经系统的局部缺血性疾病，例如中风或大脑局部缺血。
因此，本发明提供了一种用于治疗或预防局部缺血性病症的式I化合物。
本发明还提供了一种用于治疗或预防局部缺血性病症的方法，所述方法包括给予需要的患者有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。
本发明提供了一种用于治疗或预防中风的式I化合物。
本发明还提供了一种用于治疗或预防中风的方法，所述方法包括给予需要的患者有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。
本发明化合物还可用于治疗或预防慢性或急性肾衰竭。
因此，本发明提供了一种用于治疗或预防肾衰竭的式I化合物。
本发明还提供了一种用于治疗或预防肾衰竭的方法，所述方法包括给予需要的患者有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。
本发明化合物还可用于治疗或预防非心血管疾病的血管疾病，例如周围动脉栓塞、血栓闭塞性脉管炎、Reynaud氏疾病和现象、手足发绀、红斑性肢痛病、静脉血栓形成、静脉曲张、动静脉瘘、淋巴水肿和脂肪水肿。
因此，本发明提供了一种用于治疗或预防非心血管疾病的血管疾病的式I化合物。
本发明还提供了一种用于治疗或预防非心血管疾病的血管疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。
本发明化合物还可用于治疗或预防心血管疾病，例如慢性心衰、动脉粥样硬化、充血性心衰、循环性休克、心肌病、心脏移植、心肌梗死和心律失常，例如房颤、室上心动过速、心房扑动和阵发性心房心动过速。
因此，本发明提供了一种用于治疗或预防心血管疾病的式I化合物。
本发明还提供了一种用于治疗或预防心血管疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。
体外和体内试验证实，PARP抑制剂可用于治疗或预防自身免疫性疾病例如I型糖尿病和糖尿病合并症(Pharmacological Research(2005)52：60-71)。
本发明化合物还可用于治疗和预防糖尿病，包括I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、妊娠糖尿病、自身免疫糖尿病、胰岛素病、由于胰病引起的糖尿病、与其他内分泌疾病关联的糖尿病(例如库欣综合征、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、胰高血糖素瘤、原发性醛固酮增多症或生长抑素瘤)、A型胰岛素耐量综合征、B型胰岛素耐量综合征、lipatrophic糖尿病和由(3-细胞毒素引起的糖尿病。本发明化合物还可用于治疗或预防糖尿病并发症，例如糖尿病白内障、青光眼、视网膜病、肾病(例如microaluminuria和渐进性糖尿病肾病)、多神经病、足部坏疽、动脉粥样硬化冠状动脉疾病、周围动脉疾病、非酮症性高血糖-高渗性昏迷、单神经病、自主神经病、足部溃疡、关节问题和皮肤或粘膜并发症(例如感染、胫前斑、念珠菌感染或糖尿病脂质渐进性坏死(necrobiosis lipoidica diabeticorumobesity))、高脂血症、高血压、胰岛素耐量综合征、冠状动脉疾病、视网膜病、糖尿病神经病、多神经病、单神经病、自主神经病、足部溃疡、关节问题、真菌感染、细菌感染和心肌病。
因此，本发明提供了一种用于治疗或预防糖尿病的式I化合物。
本发明还提供了一种用于治疗或预防糖尿病的方法，所述方法包括给予需要的患者有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。
本发明化合物还可用于治疗或预防癌症，包括实性肿瘤，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、口癌、鼻癌、喉癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头癌、乳头腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、小细胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、皮肤癌、黑素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤；血液生成(blood-borne)癌，例如急性成林巴细胞性白血病(″ALL″)、急性淋巴细胞性B-细胞白血病、急性淋巴细胞性T-细胞白血病、急性成髓细胞性白血病(″AML″)、急性前髓细胞性白血病(″APL″)、急性成单核细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、急性成巨核细胞性白血病、急性骨髓单核细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、急性未分化性白血病、慢性髓细胞性白血病(″CML″)、慢性淋巴细胞性白血病(″CLL″)、毛细胞性白血病和多发性骨髓瘤；急性和慢性白血病，例如成淋巴细胞性、骨髓性、淋巴细胞性、髓细胞性白血病；淋巴瘤，例如何杰金氏疾病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链疾病和真性红细胞增多；CNS和大脑癌，例如神经胶质瘤、纤维状细胞性星形细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、多形性恶性胶质瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、前庭神经鞘瘤、腺瘤、转移大脑瘤、脑膜瘤、脊柱瘤和成神经管细胞瘤。
因此，本发明提供了一种用于治疗或预防癌症的式I化合物。
本发明还提供了一种用于治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给予需要的患者有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。
本发明化合物还可用于治疗缺少同源重组(HR)依赖型DNA DSB修复活性的癌症(参见WO 2006/021801)。
HR依赖型DNA DSB修复路径通过同源机理修复DNA  的双链断裂(DSB)，重新组成连续的DNA螺旋(Nat.Genet.(2001)27(3)：247-254)。HR依赖型DNA DSB修复路径的组成包括但不限于ATM(NM-000051)、RAD51(NM-002875)、RAD51 L1(NM-002877)、RAD51C(NM-002876)、RAD51L3(NM-002878)、DMC1(NM-007068)、XRCC2(NM7005431)、XRCC3(NM-005432)、RAD52(NM-002879)、RAD54L(NM-003579)、RAD54B(NM-012415)、BRCA-1(NM-007295)、BRCA-2(NM-000059)、RAD5O(NM-005732)、MREI 1A(NM-005590)、NBS1(NM-002485)、ADPRT(PARP-1)、ADPRTL2(PARP-2)、CTPS、RPA、RPA1、RPA2、RPA3、XPD、ERCC1、XPF、MMS19、RAD51p、RAD51D、DMC1、XRCCR、RAD50、MRE11、NB51、WRN、BLMKU70、RU80、ATRCHK1、CHK2、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、RAD1和RAD9。在HR依赖型DNA DSB修复路径中涉及的其他蛋白质包括各种调节因子，例如EMSY(Cell(2003)115：523-535)。
缺少HR依赖型DNA DSB修复的癌症可包含一个或多个相对于正常细胞具有降低的或消除的通过该路径修复DNA DSB的能力的癌细胞或由其组成，即在一个或多个癌细胞中，HR依赖型DNA DSB修复路径的活性生可降低或消除。
在单独的具有缺少HR依赖型DNA DSB修复的癌症的一个或多个癌细胞中，HR依赖型DNA DSB修复路径的一个或多个成分的活性可消除。HR依赖型DNA DSB修复路径的成分在本领域已充分表征(例如参见Science(2001)291：1284-1289)，并且包括以上所列的成分。
本发明提供了一种用于治疗或预防缺少HR依赖型DNA DSB修复活性的癌症的式I化合物。
本发明还提供了一种用于治疗或预防缺少HR依赖型DNA DSB修复活性的癌症的方法，所述方法包括给予需要的患者有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。
在一个实施方案中，癌细胞缺少选自以下的一个或多个表现型的HR依赖型DNA DSB修复活性：ATM(NM-000051)、RAD51(NM-002875)、RAD51 L1(NM-002877)、RAD51C(NM-002876)、RAD51L3(NM-002878)、DMC1(NM-007068)、XRCC2(NM7005431)、XRCC3(NM-005432)、RAD52(NM-002879)、RAD54L(NM-003579)、RAD54B(NM-012415)、BRCA-1(NM-007295)、BRCA-2(NM-000059)、RAD5O(NM-005732)、MREI 1A(NM-005590)、NBS1(NM-002485)、ADPRT(PARP-1)、ADPRTL2(PARP-2)、CTPS、RPA、RPA1、RPA2、RPA3、XPD、ERCC1、XPF、MMS19、RAD51p、RAD51D、DMC1、XRCCR、RAD50、MRE11、NB51、WRN、BLMKU70、RU80、ATRCHK1、CHK2、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、RAD1和RAD9。
在另一实施方案中，癌细胞缺少BRCA1和/或BRCA2表现型。具有该表现型的癌细胞可缺少BRCA1和/或BRCA2，即在癌细胞中，BRCA1和/或BRCA2的表达和/或活性可降低或消除，例如通过在编码核酸中突变或多态性，或通过在基因编码调节因子(例如编码BRCA2调节因子的EMSY基因)中放大、突变或多态性(Cell(2003)115：523-535)。
BRCA-1和BRCA-2为已知的肿瘤抑制剂，其野生型等位基因通常在杂合载体的肿瘤中丧失(Oncogene，(2002)21(58)：8981-93；Trends MolMed.，(2002)8(12)：571-6)。BRCA-1和/或BRCA-2突变与乳腺癌症的关联性已被充分表征(Exp Clin Cancer Res.，(2002)21(3 Suppl)：9-12)。还已知编码BRCA-2结合因子的EMSY基因的扩增与乳腺和卵巢癌症关联。在BRCA-1和/或BRCA-2中突变的载体还提高了患卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的风险。
BRCA-1和BRCA-2变体的检测为本领域众所周知的，且例如描述于EP 699 754、EP 705 903、Genet.Test(1992)1：75-83；Cancer Treat Res(2002)107：29-59；Neoplasm(2003)50(4)：246-50；Ceska Gynekol(2003)68(1)：11-16)。BRCA-2结合因子EMSY的扩增的测定描述于Cell115：523-535。已证实PARP抑制剂用于特异性杀死缺少BRCA-1和BRCA-2的肿瘤(Nature(2005)434：913-916和917-921；以及CancerBiology&Therapy(2005)4：934-936)。
因此，本发明提供了一种用于治疗或预防缺少BRCA-1或BRCA-2的肿瘤的式I化合物。
本发明还提供了一种用于治疗或预防缺少BRCA-1或BRCA-2的肿瘤的方法，所述方法包括给予需要的患者有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。
在一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂可用于预防治疗缺少BRCA2的细胞的消除(参见Cancer Res.(2005)65：10145)。
本发明化合物可用于治疗或预防神经变性疾病，包括多谷氨酰胺扩张相关的神经变性、亨廷顿舞蹈病、Kennedy’s病、脊髓小脑运动失调、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(DRPLA)、蛋白质聚集相关的神经变性、Machado-Joseph’s病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化、海绵状脑病、朊病毒相关疾病和多发性脑硬化(MS)。
因此，本发明提供了一种用于治疗或预防神经变性疾病的式I化合物。
本发明还提供了治疗或预防神经变性疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。
本发明化合物还可用于治疗或预防逆转录病毒感染(US 5652260和J.Virology，(1996)70(6)：3992-4000)、视网膜损伤(Curr.Eye Res.(2004)，29：403)、皮肤衰老和UV-引起的皮肤损伤(US5589483和Biochem.Pharmacol(2002)63：921)。还已经证实的是，哺乳动物细胞的有效逆转录病毒感染是通过抑制PARP活性来阻断的。这种重组体逆转录病毒载体感染的抑制已显示在多种不同的细胞类型中出现。
本发明化合物用于治疗或预防早熟老化和延缓与年龄相关的细胞功能障碍的发生(Biochem.Biophys.Res.Comm.(1994)201(2)：665-672和Pharmacological Research(2005)52：93-99)。
根据标准药物实践，本发明化合物可单独或在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、助剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂联用，给予哺乳动物，优选人类。
本发明化合物可通过任何方便的途径给予受治疗者，无论是全身性的/周围性的或是在所需作用的部位，包括但不局限于口服给药(例如通过食入)；局部给药(包括例如经皮、鼻内、眼、颊和舌下)；肺部给药(例如通过吸入或吹入治疗，例如使用气溶胶，例如通过嘴或鼻)；直肠给药；阴道给药；肠胃外给药(例如通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内)；和通过储库移植给药(例如通过皮下或肌内)。
所述受治疗者可为真核生物、动物例如脊椎动物、哺乳动物并且优选人。
本发明还提供了包含一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。包含所述活性成分的药物组合物可为适用于口服应用的形式，例如，为片剂、药片、锭剂、含水混悬剂或油混悬剂、可分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。预期用于口服应用的组合物可根据本领域制备药物组合物的任何已知方法进行制备，并且为了提供药学上精美和可口的制剂，所述组合物可包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂包含与适合制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为，例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可无包衣或它们可通过已知的技术进行包衣以屏蔽药物的不良味道或延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可使用水溶性味道掩蔽材料，例如羟丙基-甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延时材料，例如乙基纤维素、醋酸纤维素丁酸酯。
用于口服应用的组合物还可作为硬胶囊存在，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)进行混合，或作为软胶囊存在，其中将活性成分与水溶性生载体(例如聚乙二醇)或油类介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)进行混合。
含水混悬剂包含与适合制备含水混悬剂的赋形剂混合的活性物质。所述赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂可为天然存在的磷脂，例如卵磷脂或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸盐)，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如十七烯氧基鲸蜡醇)，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸的偏酯和己糖醇的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或氧化乙烯与衍生于脂肪酸的偏酯和己糖醇酸酐的缩合产物(例如聚乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。所述水混悬剂还可包含一种或各种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸酯正丙酯；一种或各种着色剂；一种或各种调味剂；以及一种或各种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿斯巴特。
油混悬剂可通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或悬浮在矿物油(例如液体石蜡)中配制。所述油混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可将例如如上所列举的甜味剂和调味剂加入其中，从而提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂(例如叔丁基对羟基茴香醚或α-生育酚)进行保存。
适用于通过加入水制备含水悬浮液的可分散性粉剂和颗粒剂提供了与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或各种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂的例证如上所述。还可存在其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)进行保存。
本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。所述油相可为植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或它们的混合物。适宜的乳剂可为天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯；以及所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)进行配制。所述制剂还可包含缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂以及抗氧化剂。
所述药物组合物可为无菌可注射水溶液的形式。可接受的赋形剂和可使用的溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。
所述无菌可注射制剂还可为无菌可注射水包油微乳剂，其中将活性成分溶于油相中。例如，可首先将活性成分溶于豆油和卵磷脂的混合物中。然后，将所得油溶液引入到水和甘油的混合物中并且对其进行加工，从而形成微乳剂。
可通过局部推注或通过连续静脉投药装置将可注射液剂或微乳剂引入到患者血流中。所述装置的实例是Deltec CADD-PLUSTM 5400型静脉内泵。
所述药物组合物可为用于肌内和皮下给药的无菌可注射含水或含油混悬剂。所述混悬剂可利用上述的适宜分散剂或润湿剂和助悬剂根据本领域已知的方法进行配制。所述可注射的无菌制剂还可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的可注射无菌溶液或悬浮液，例如为1，3-丁二醇溶液。此外，通常将无菌、不挥发性油用作溶剂或悬浮介质。基于上述目的，任何无味的不挥发性油都可使用，包括合成单甘油酯或甘油二酯。此外，在可注射制剂中可应用例如油酸的脂肪酸。
式I化合物还可以用于直肠给给予所述药物的栓剂形式进行给药。这些组合物可通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此将在直肠中熔化从而释放药物的适宜无刺激性赋形剂混合进行制备。所述物质包括可可脂、甘油胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
对于局部应用，使用包含式I化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。(基于本申请的目的，局部应用应当包含漱口剂和含漱剂)。
本发明化合物可通过局部使用合适的鼻内载体和递送装置以鼻内形式给药，或通过经皮途径，利用那些本领域普通技术人员众所周知的经皮皮肤贴剂形式。为了以经皮递送系统形式给药，给药剂量当然将持续整个给药方案期间而非间歇性的给药。本发明化合物还可以使用基底的栓剂形式进行递送，所述基底例如可可脂、甘油胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
当将本发明化合物给予受治疗者时，选择的剂量水平取决于各种因素，包括但不局限于具体化合物的活性、个体症状的严重程度、给药途径、给药次数、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、联用的其他药物、化合物和/或材料以及患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和以前的用药史。化合物的量和给药途径最终由医师判断，但是通常剂量达到在作用部位的局部浓度可达到所需的效果，而不会引起重大的有害或有毒的副作用。
可在整个治疗过程中，在一次剂量中，连续或间歇(例如以适当的间隔在分开的剂量中)实现体内给药。确定最有效的方式和给药剂量的方法为本领域技术人员众所周知的，且随着用于治疗的制剂、治疗的目的、待治疗的靶向细胞和待治疗的受治疗者而变。由治疗医师选择剂量水平和方式，可进行单次或多次给药。
通常，活性化合物的合适的剂量为约100μg至约250mg/kg受治疗者的体重/天。当活性化合物为盐、酯、前药等时，根据母体化合物计算给药量，因此实际的用量成比例地增加。
本发明化合物还用于与抗癌药或化疗药物联用。
PARP抑制剂已显示会增强抗癌药的效能(PharmacologicalResearch(2005)52：25-33)，所述抗癌药包括铂类化合物例如顺铂和卡铂(Cancer Chemother Pharmacol(1993)33：157-162和Mol Cancer Ther(2003)2：371-382)。PARP抑制剂已显示可增加拓扑异构酶I抑制剂例如伊立替康和托泊替康的抗肿瘤活性(Mol Cancer Ther(2003)2：371-382；和Clin Cancer Res(2000)6：2860-2867)，并且这已在体内模型中得到证实(J Natl Cancer Inst(2004)96：56-67)。
PARP抑制剂已显示发挥放射增敏剂的作用。已报道PARP抑制剂在对肿瘤细胞进行放射增敏(含氧量低)中是有效的，并且在防止肿瘤细胞在放射治疗后从DNA损伤的潜在致死(Br.J.Cancer(1984)49(Suppl.VI)：34-42；和Int.J.Radiat.Bioi.(1999)75：91-100)，以及亚致死(Clin.Oncol.(2004)16(1)：29-39)中恢复是有效的，这是通过它们防止DNA链断裂再接合的能力以及通过影响若干DNA损伤发信号途径来推测的。
本发明化合物可用作癌症治疗的化学增敏剂和放射增敏剂。用于治疗以前经受或目前正经受癌症治疗的哺乳动物。这种以前的治疗包括预先化疗、放疗、手术或免疫治疗，例如癌症疫苗。
因此，本发明提供了一种用于同时、分离或顺序给药的式I化合物和抗癌药联用。
本发明还提供了一种用于制备用作癌症治疗中的辅助物或用于增强使用电离辐射或化疗药物治疗的肿瘤细胞的药物的式I化合物。
本发明还提供了一种化疗或放疗的方法，所述方法包括给予需要的患者有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物，并联用电离辐射或化疗药物。
在联合治疗中，本发明化合物和另一抗癌药可以间隔1分钟、间隔10分钟、间隔30分钟、间隔小于1小时、间隔1小时-2小时、间隔2小时-3小时、间隔3小时-4小时、间隔4小时-5小时、间隔5小时-6小时、间隔6小时-7小时、间隔7小时-8小时、间隔8小时-9小时、间隔9小时-10小时、间隔10小时-11小时、间隔11小时-12小时、间隔不多于24小时或间隔不多于48小时给药。
本发明化合物和其他抗癌药可产生增效或协同作用。协同作用可导致这些药物在治疗癌症中的改进的攻效和/或降低与单独使用药物关联的任何不利的或不需要的副作用。
用于与本发明化合物联用的癌症药物或化疗药物的实例可见于Cancer Principles and Practice of Oncology，V.T.Devita和S.Hellman(编辑)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams&WilkinsPublishers。本领域普通技术人员能够基于药物的特性以及所涉及的癌症辨别哪些药物的联合有用。所述抗癌药包括但不限于以下药物：HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增殖药物、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管形成抑制剂、细胞增殖和存活信号的抑制剂、细胞程序死亡诱发药物和干扰细胞周期检验点的药物。当与放疗共同给药时，本发明化合物特别有效。
“HDAC抑制剂”的实例包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、LAQ824、LBH589、PXD101、MS275、FK228、丙戊酸、丁酸和CI-994。
“雌激素受体调节剂”是指干扰或抑制雌激素结合至受体的化合物，与机制无关。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4’-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。
“雄激素受体调节剂”是指干扰或抑制雄激素结合至受体的化合物，与机制无关。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺及其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和乙酸阿比特龙。
“类视黄醇受体调节剂”是指干扰或抑制类视黄醇结合至受体的化合物，与机制无关。这些类视黄醇受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维A酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4’-羟基苯基)视黄酰胺和N-4-羧基苯基视黄酰胺。
“细胞毒素/细胞生长抑制剂”是指主要通过直接干扰细胞功能引起细胞死亡或抑制细胞增殖、或抑制或干扰细胞减数分裂的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、低氧可激活化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白抑制剂、参与有丝分裂进程的激酶抑制剂、抗代谢药、生物反应调节剂、激素/抗激素治疗药物、造血生长因子、单克隆抗体定向治疗药、拓扑异构酶抑制剂、蛋白体抑制剂和遍在蛋白连接酶抑制剂。
细胞毒素药物的实例包括但不限于环磷酰胺、苯丁酸氮芥卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、白消胺、曲奥舒凡、sertenef、恶液质素(cachectin)、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、atoplatin、奥沙利铂、替莫唑胺、甲磺酸甲酯、丙卡巴肼、达卡巴嗪、庚铂、雌莫司汀、托西酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素(profiromycin)、顺铂、依罗夫文、右异环磷酰胺、顺式-胺二氯(2-甲基-吡啶)合铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、四氯化(反式，反式，反式)-双-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]、二吖丙啶基精氨、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、多柔比星、表柔比星、吡柔比星、抗瘤酮、3’-脱氨基-3’-吗啉代-13-脱氧代-10-羟基洋红霉素、脂质体蒽环霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(参见WO 00/50032)。
在一个实施方案中，本发明化合物可与烷试剂联用。
烷化剂的实例包括但不局限于氮芥：环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺和苯丁酸氮芥；亚硝基脲：卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU)；烷基磺酸酯；白消胺和曲奥舒凡；三氮烯：达卡巴嗪、丙卡巴肼和替莫唑胺；含铂复合物：顺铂、卡铂、aroplatin和奥沙利铂。
在一个实施方案中，所述烷化剂为达卡巴嗪。达卡巴嗪可给予受治疗者的剂量为约150mg/m2(受治疗者的身体表面积)至约250mg/m2。在另一实施方案中，达卡巴嗪静脉内给予受治疗者一天一次，连续5天，剂量为约150mg/m2至约250mg/m2。
在一个实施方案中，所述烷化剂为丙卡巴肼。丙卡巴肼可给予受治疗者的剂量为约50mg/m2(受治疗者的身体表面积)至约100mg/m2。在另一实施方案中，丙卡巴肼静脉内给予受治疗者一天一次，连续5天，剂量为约50mg/m2至约100mg/m2。
PARP抑制剂显示出恢复替莫唑胺(TMZ)对细胞毒素和抗增殖作用的敏感性(参见Curr Med Chem(2002)9：1285-1301和Med Chem RevOnline(2004)1：144-150)。这在许多体外模型(Br J Cancer(1995)72：849-856；Br J Cancer(1996)74：1030-1036；Mol Pharmacol(1997)52：249-258；Leukemia(1999)13：901-909；Glia(2002)40：44-54；和ClinCancer Res(2000)6：2860-2867和(2004)10：881-889)和体内模型(Blood(2002)99：2241-2244；Clin Cancer Res(2003)9：5370-5379和J NatlCancer Inst(2004)96：56-67)中已被证实。
在一个实施方案中，所述烷化剂为替莫唑胺。替莫唑胺可给予受治疗者的剂量为约150mg/m2(受治疗者的身体表面积)至约200mg/m2。在另一实施方案中，替莫唑胺静脉内给予受治疗者一天一次，连续5天，剂量为约150mg/m2至约200mg/m2。
抗有丝分裂药物的实例包括：allocolchicine、halichondrin B、秋水仙碱、秋水仙碱衍生物、dolstatin 10、美坦生、根霉素、硫代秋水仙碱和三苯甲基半胱氨酸。
可低氧激活化合物的一个实例为替拉扎明。
蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于乳胞素(lactacystin)、bortezomib、epoxomicin和肽醛，例如MG 132、MG 115和PSI。
微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、3’，4’-二脱氢-4’-脱氧-8’-去甲长春碱、多西他赛、根霉素、多拉司他汀、依西酸米伏布林、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476长春氟宁、缩酚酸肽类抗肿瘤药(cryptophycin)、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)benzene苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁酰胺、TDX258、大环内酯类抗肿瘤药(epothilones)(例如参见美国专利6,284,781和6,288,237)和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的一些实例是托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、依沙替康、gimetecan、diflomotecan、甲硅烷基-喜树碱、9-氨基喜树碱、喜树碱、克立那托、丝裂霉素-C、6-乙氧基丙酰基-3’，4’-O-外-亚苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙酰胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’：b，7]-吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2’-二甲基氨基-2’-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3’，4’：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶鎓、6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地关司钠；非-喜树碱拓扑异构酶-1抑制剂例如吲哚并咔唑；和双拓扑异构酶-1和II抑制剂例如苯并吩嗪、XR 20 115761MLN 576和苯并吡啶并吲哚。
在一个实施方案中，拓扑异构酶抑制剂是伊立替康。伊立替康可给予受治疗者的剂量为约50mg/m2(受治疗者的身体表面积)至约150mg/m2。
在另一实施方案中，伊立替康静脉内给予受治疗者在第1至5天一天一次，连续5天，剂量为50mg/m2至约150mg/m2，随后在第28-32天，再次静脉内给予受治疗者一天一次，连续5天，剂量为约50mg/m2至约150mg/m2，随后在第55-59天，再次静脉内给予受治疗者一天一次，连续5天，剂量为约50mg/m2至约150mg/m2。
有丝分裂驱动蛋白抑制剂，特别是人类有丝分裂驱动蛋白KSP抑制剂的实例描述于PCT公开WO 01/30768、WO 01/98278、WO02/056880、WO 03/050,064、WO 03/050,122、WO 03/049,527、WO03/049,679、WO 03/049,678、WO 03/039460、WO 03/079973、WO03/099211、WO 2004/039774、WO 03/105855、WO 03/106417、WO2004/087050、WO 2004/058700、WO 2004/058148和WO 2004/037171以及美国申请US 2004/132830和US 2004/132719。在一个实施方案中，有丝分裂驱动蛋白抑制剂包括但不限于KSP抑制剂、MKLP1抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂、Kifl4抑制剂、Mphosph1抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。
“参与有丝分裂进程的激酶抑制剂”包括但不限于极光体激酶抑制剂、Polo样激酶抑制剂(PLK)(特别是PLK-1抑制剂)、bub-1抑制剂和bub-R1抑制剂。
“抗增殖药”包括反义RNA和DNA寡核苷酸，例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，还包括抗代谢药，例如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、fosteabine钠水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋啉、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2’-脱氧-2’-亚甲基胞苷、2’-氟亚甲基-2’-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N’-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四烷二烯酰]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露糖基-吡喃庚糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩甲酰基-L-谷氨酸、氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四烷-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、八氢吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶(methioninase)、2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰-1-B-D-阿糖呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。
单克隆抗体靶向治疗药物的实例包括那些具有连接癌细胞特异性单克隆抗体或靶细胞特异性单克隆抗体的细胞毒剂或放射性同位素的治疗药物。其实例包括托西莫单抗(Bexxar)。
“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶的抑制剂。可使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀(
Figure GPA00001136693600501
参见美国专利4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(
Figure GPA00001136693600502
参见美国专利4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(
Figure GPA00001136693600503
参见美国专利4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(参见美国专利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿托伐他汀(参见美国专利5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)。可用于本发明方法的这些和另外的HMGCoA还原酶抑制剂的结构式描述于M.Yalpani，″Cholesterol Lowering Drugs″，Chemistry&Industry，pp.85-89(1996年2月5日)的第87页以及美国专利4,782,084和4,885,314。本文使用的术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”包含所有药学上可接受的内酯和开放酸形式(即，其中内酯环开放从而形成游离酸)以及具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的盐和酯形式，并且因此上述盐、酯、开放酸和内酯形式的用途都包括在本发明范围内。
“异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂”是指抑制任意一种异戊二烯基蛋白转移酶或异戊二烯基蛋白转移酶的任何组合的化合物，所述异戊二烯基-蛋白转移酶包括法呢基蛋白转移酶(FPTase)、香叶基香叶基-蛋白转移酶I型(GGPTase-I)和香叶基香叶基-蛋白转移酶II型(GGPTase-II，还称为Rab GGPTase)。
异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂的实例可见于以下出版物和专利中：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、美国专利5,420,245、美国专利5,523,430、美国专利5,532,359、美国专利5,510,510、美国专利5,589,485、美国专利5,602,098、欧洲专利公开0 618221、欧洲专利公开0 675 112、欧洲专利公开0 604 181、欧洲专利公开0 696 593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、美国专利5,661,152、WO 95/10515、WO95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、美国专利5,571,792、WO 96/17861、WO96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436和美国专利5,532,359。
异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管形成的作用的实例参见European J.of Cancer(1999)，35(9)：1394-1401。
“血管形成抑制剂”是指抑制新血管形成的化合物，与机制无关。血管形成抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂(例如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEOFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)抑制剂)、表皮源生长因子抑制剂、成纤维细胞源生长因子抑制剂或血小板源生长因子抑制剂、MMP(基体金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-α、白细胞间介素-12、戊聚糖多硫酸盐、环加氧酶抑制剂(包括例如阿斯匹林和布洛芬的非甾族抗炎药(NSAID)以及例如西利考昔和罗非考昔的环氧酶-2抑制剂)(PNAS(1992)89：7384；JNCI(1982)69：475；Arch.Opthalmol.(1990)108：573；Anat.Rec.(1994)238：68；FEBS Letters(1995)372：83；Clin，Orthop.(1995)313：76；J.Mol.Endocrinol.(1996)16：107；Jpn.J.Pharmacol.(1997)75：105；Cancer Res.(1997)57：1625(1997)；Cell(1998)93：705；Intl.J.Mol.Med.(1998)2：715；J.Biol.Chem.(1999)274：9116))、甾族抗炎药(例如皮质类固醇激素、盐皮质激素、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲基强地松龙、倍他米松)、羧基氨基三唑、康普瑞汀A-4、角鲨多胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、沙立度胺、血管抑素(angiostatin)、肌钙蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见J.Lab.Clin.Med.(1985)105：141-145)，和抗VEGF抗体(参见Nature Biotechnology(1999)17：963-968；Kim et al(1993)Nature 362：841-844；WO 00/44777；和WO 00/61186)。
其它调节或抑制血管形成并且可与本发明化合物组合使用的治疗药物包括调节或抑制凝血和纤维蛋白溶解系统的药物(参见Clin.Chem.La.Med.(2000)38：679-692中综述的)。此类调节或抑制凝血和纤维蛋白溶解途径的药物的实例包括但不限于肝磷脂(参见Thromb.Haemost.(1998)80：10-23)、低分子量肝磷脂和羧肽酶U抑制剂(也称为活性可活化凝血酶纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa])(参见Thrombosis Res.(2001)101：329-354)。TAFIa抑制剂描述于PCT公开文本WO 03/013,526和美国专利序列号60/349,925(提交于2002年1月18日)。
“干扰细胞周期检验点的药物”是指抑制传感细胞周期检验点信号的蛋白激酶，从而使癌细胞对DNA损伤药物增敏的化合物。所述药物包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶抑制剂以及cdk和cdc激酶抑制剂，其具体例证为7-羟基星孢素、星孢素、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。
“细胞增殖和存活信号通路抑制剂”是指抑制细胞表面受体和那些表面受体的信号转导级联下游的药物。所述药物包括EGFR抑制剂(例如吉非替尼和埃罗替尼)、ERB-2抑制剂(例如曲妥珠单抗)、IGFR抑制剂(例如公开于WO 03/059951中的那些)、细胞因子受体抑制剂、MET抑制剂、PI3K抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(包括但不限于Akt抑制剂，例如公开于(WO 03/086404、WO 03/086403、WO 03/086394、WO 03/086279、WO 02/083675、WO 02/083139、WO02/083140和WO 02/083138)、Raf激酶抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEK抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)和mTOR抑制剂(例如WyethCCI-779和Ariad AP23573)。所述药物包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。
“细胞程序死亡诱发剂”包括TNF受体家族成员(包括TRAIL受体)的活化剂。
本发明还包括与为选择性COX-2抑制剂的NSAID联用。就本说明书而言，为COX-2选择性抑制剂的NSAID的定义为相对于COX-1，抑制COX-2的特异性至少为100倍的那些抑制剂，根据通过细胞或微粒体分析法测定的COX-2的IC50与COX-1的IC50的比率进行衡量。此类化合物包括但不限于以下文献所公开的化合物：美国专利5,474,995、美国专利5,861,419、美国专利6,001,843、美国专利6,020,343、美国专利5,409,944、美国专利5,436,265、美国专利5,536,752、美国专利5,550,142、美国专利5,604,260、U.S.5,698,584、美国专利5,710,140、WO 94/15932、美国专利5,344,991、美国专利5,134,142、美国专利5,380,738、美国专利5,393,790、美国专利5,466,823、美国专利5,633,272和美国专利5,932,598，它们均通过引用并入本文。
在本发明治疗方法中特别有用的COX-2抑制剂为5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或其药学上可接受的盐。
已经作为COX-2特异抑制剂描述并且因此可用于本发明的化合物包括但不限于：帕瑞昔布、
Figure GPA00001136693600531
和
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或其药学上可接受的盐。
血管生成抑制剂的其它实例包括但不限于：内皮生长抑素、ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸化磷酸甘露戊糖、7，7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯并羰基亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚氨基]-双-(1，3-萘二磺酸酯)和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-二氢吲哚酮(SU5416)。
以上所应用的“整联蛋白阻滞剂”是指选择性拮抗、抑制或对抗生理配体与αvβ3整联蛋白结合的化合物；选择性拮抗、抑制或对抗生理配体与αvβ5整联蛋白结合的化合物；拮抗、抑制或对抗生理配体与αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白两者结合的化合物；以及拮抗、抑制或对抗毛细血管内皮细胞表达的特殊整联蛋白活性的化合物。该术语还指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的拮抗剂。该术语还指αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、β5α1、α6β1和α6β4整联蛋白的任意组合的拮抗剂。
酪氨酸激酶抑制剂的一些具体实例包括：N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟基甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3’，2’，1’-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二吖辛因-1-酮、SH268、金雀异黄素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基甲磺酸酯、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基二甲氧基喹唑啉、4-(4’-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-二氮杂萘胺和EMD121974。
PAPR抑制剂亦显示出防止由选择性N3-腺嘌呤甲基化试剂例如MeOSO2(CH2)-lexitropsin(Me-Lex)引起的坏死的出现(PharmacologicalResearch(2005)52：25-33)。
在一个实施方案中，本发明化合物用于治疗或预防通过选择性N3-腺嘌呤甲基化试剂(MeOSO2(CH2)-lexitropsin(Me-Lex))引起的坏死的出现。
与不是抗癌化合物的其它化合物的联用也包括在本发明方法内。例如，本申请要求保护的化合物与PPAR-γ和PPAR-δ激动剂的组合可用于治疗某些恶性肿瘤。PPAR-γ和PPAR-δ是核过氧化物酶体增殖物激活受体γ和核过氧化物酶体增殖物激活受体δ。PPAR-γ在内皮细胞上的表达及其在血管形成中的参与已经在文献中得到了报道(参见J.Cardiovasc.Pharmacol.(1998)31：909-913；J.Biol.Chem.(1999)274：9116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.(2000)41：2309-2317)。最近，已经表明PPAR-γ激动剂在体外抑制对VEGF的血管形成响应；曲格列酮和罗格列酮马来酸盐都抑制鼠中视网膜新血管化的发展。(Arch.Ophthamol.(2001)119：709-717)。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/α激动剂的实例包括但不限于噻唑烷二酮(例如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗西格列酮和吡格列酮)、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并异噁唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(公开于USSN 09/782,856)和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基苯并二氢吡喃-2-甲酸(公开于USSN 60/235,708和60/244,697)。
本发明化合物还可用于与下列治疗剂量联用用于治疗癌症：阿巴瑞克(Plenaxis
Figure GPA00001136693600541
)；阿地白介素
Figure GPA00001136693600542
阿地白介素
Figure GPA00001136693600543
Alemtuzumabb
Figure GPA00001136693600544
阿利维A酸别嘌醇
Figure GPA00001136693600546
六甲密胺
Figure GPA00001136693600547
阿米斯丁
Figure GPA00001136693600548
阿纳托司唑
Figure GPA00001136693600549
三氧化二砷
Figure GPA000011366936005410
门冬酰胺酶
Figure GPA000011366936005411
氮杂胞苷bevacuzimab
Figure GPA000011366936005413
贝沙罗汀胶囊
Figure GPA00001136693600551
贝沙罗汀凝胶
Figure GPA00001136693600552
博来霉素
Figure GPA00001136693600553
硼替佐米(bortezomib，
Figure GPA00001136693600554
)；静脉用白消安
Figure GPA00001136693600555
口服白消安
Figure GPA00001136693600556
7β，17α-二甲睾酮
Figure GPA00001136693600557
卡培他滨
Figure GPA00001136693600558
Figure GPA000011366936005510
卡莫司汀
Figure GPA000011366936005511
卡莫司汀
Figure GPA000011366936005512
卡莫司汀与聚苯丙生20植入剂(Gliadel)；塞来考昔
Figure GPA000011366936005514
西妥昔单抗
Figure GPA000011366936005515
苯丁酸氮芥
Figure GPA000011366936005516
顺铂
Figure GPA000011366936005517
克拉屈滨
Figure GPA000011366936005518
克罗拉滨(clofarabine，
Figure GPA000011366936005519
)；环磷酰胺
Figure GPA000011366936005520
环磷酰胺(Cytoxan
Figure GPA000011366936005521
)；环磷酰胺(Cytoxan
Figure GPA000011366936005522
)；阿糖胞苷(Cytosar-
Figure GPA000011366936005523
)；阿糖胞苷脂质体
Figure GPA000011366936005524
氮烯咪胺(DTIC-
Figure GPA000011366936005525
)；更生霉素、放线菌素D阿法达贝泊汀(Darbepoetin alfa，
Figure GPA000011366936005527
)；柔红霉素脂质体
Figure GPA000011366936005528
柔红霉素、柔红霉素(柔红霉
Figure GPA000011366936005529
)；柔红霉素、柔红霉素
Figure GPA000011366936005530
地尼白介素-毒素连接物右丙亚胺多西他骞
Figure GPA000011366936005533
多柔比星(Adriamycin)；多柔比星
Figure GPA000011366936005535
多柔比星(Adriamycin PFS
Figure GPA000011366936005536
)；多柔比星脂质体
Figure GPA000011366936005537
多柔比星脂质体丙酸甲雄烷酮丙酸甲雄烷酮(Masterone
Figure GPA000011366936005540
)；Elliott′s B溶液(Elliott′s B
Figure GPA000011366936005541
)；表柔比星
Figure GPA000011366936005542
阿法依泊汀(Epoetin alfa，
Figure GPA000011366936005543
)；埃罗替尼(erlotinib，
Figure GPA000011366936005544
)；磷雌氮芥
Figure GPA000011366936005545
依托泊苷磷酸盐
Figure GPA000011366936005546
依托泊苷、VP-16依西美坦
Figure GPA000011366936005548
非格司亭
Figure GPA000011366936005549
氟尿嘧啶脱氧核苷(动脉内用)
Figure GPA000011366936005550
氟达拉滨
Figure GPA000011366936005551
氟尿嘧啶、5-FU氟维司群
Figure GPA000011366936005553
吉非替尼
Figure GPA000011366936005554
吉西他滨
Figure GPA000011366936005555
吉妥珠单抗奥唑米星醋酸戈舍瑞林(Zoladex
Figure GPA000011366936005557
)；醋酸戈舍瑞林
Figure GPA000011366936005558
醋酸组氨瑞林(Histrelin
Figure GPA000011366936005559
)；羟基脲
Figure GPA000011366936005560
替伊莫单抗(Ibritumomab Tiuxetan，
Figure GPA000011366936005561
)；伊达比星
Figure GPA000011366936005562
异环磷酰胺
Figure GPA000011366936005563
甲磺酸伊马替尼
Figure GPA000011366936005564
干扰素α2a(Roferon
Figure GPA000011366936005565
)；干扰素α-2b(Intron
Figure GPA000011366936005566
)；伊立替康
Figure GPA000011366936005567
来那度胺
Figure GPA000011366936005568
来曲唑
Figure GPA000011366936005569
亚叶酸
Figure GPA000011366936005570
醋酸亮丙瑞林
Figure GPA000011366936005571
左旋咪唑
Figure GPA000011366936005572
罗莫司丁，CCNUmeclorethamine、氮芥
Figure GPA000011366936005574
醋酸甲地孕酮
Figure GPA000011366936005575
美法仑、L-PAM
Figure GPA000011366936005576
巯嘌呤，6-MP
Figure GPA00001136693600561
美司钠
Figure GPA00001136693600562
美司钠
Figure GPA00001136693600563
甲氨喋呤
Figure GPA00001136693600564
甲氧沙林
Figure GPA00001136693600565
丝裂霉素C
Figure GPA00001136693600566
米托坦
Figure GPA00001136693600567
米托蒽醌
Figure GPA00001136693600568
苯丙酸诺龙
Figure GPA00001136693600569
奈拉滨
Figure GPA000011366936005610
若莫单抗(Nofetumomab，
Figure GPA000011366936005611
)；奥普瑞白介素(Oprelvekin，
Figure GPA000011366936005612
)；奥沙利铂
Figure GPA000011366936005613
紫杉醇
Figure GPA000011366936005614
紫杉醇
Figure GPA000011366936005615
紫杉醇蛋白结合颗粒
Figure GPA000011366936005616
palifermin帕米膦酸钠
Figure GPA000011366936005618
培加酶(Adagen(牛培加酶)
Figure GPA000011366936005619
)；培门冬酶
Figure GPA000011366936005620
聚乙二醇化非格司亭
Figure GPA000011366936005621
培美曲塞二钠
Figure GPA000011366936005622
喷司他丁
Figure GPA000011366936005623
哌泊溴烷
Figure GPA000011366936005624
光辉霉素，光神霉素
Figure GPA000011366936005625
卟吩姆钠
Figure GPA000011366936005626
丙卡巴肼
Figure GPA000011366936005627
喹纳克林
Figure GPA000011366936005628
拉布立酶
Figure GPA000011366936005629
利妥昔单抗沙莫司亭沙莫司亭sorafenib
Figure GPA000011366936005633
链唑霉素马来酸舒尼替尼
Figure GPA000011366936005635
talc
Figure GPA000011366936005636
他莫昔芬
Figure GPA000011366936005637
替莫唑胺
Figure GPA000011366936005638
替尼泊苷，VM-26
Figure GPA000011366936005639
睾内酯
Figure GPA000011366936005640
硫鸟嘌呤，6-TG塞替派托泊替康托瑞米芬
Figure GPA000011366936005644
托西莫单抗
Figure GPA000011366936005645
托西莫单抗/I-131托西莫单抗曲妥珠单抗
Figure GPA000011366936005647
维A酸，ATRA
Figure GPA000011366936005648
尿嘧啶氮芥(Uracil Mustard
Figure GPA000011366936005649
)；戊柔比星
Figure GPA000011366936005650
长春碱
Figure GPA000011366936005651
长春新碱
Figure GPA000011366936005652
长春瑞滨
Figure GPA000011366936005653
伏立诺他(vorinostat，
Figure GPA000011366936005654
)；唑来磷酸
Figure GPA000011366936005655
尼洛替尼
Figure GPA000011366936005656
和达沙替尼
本发明的另一实施方案为本发明公开的化合物与抗病毒药物(例如，包括更昔洛韦的核苷类似物)联合治疗癌症的用途。参见WO98/04290。
本发明的另一实施方案为本发明公开的化合物与基因疗法联合治疗癌症的用途。关于治疗癌症的遗传策略综述参见Hall et al(Am J HumGenet(1997)61：785-789)和Kufe et al(Cancer Medicine，5th Ed，pp876-889，BC Decker，Hamilton 2000)。基因疗法可用于递送任何抑制肿瘤基因。所述基因的实例包括但不限于p53，其可经重组病毒介导的基因转移(例如，参见美国专利6,069,134)、uPA/uPAR拮抗剂(″Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist SuppressesAngiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice，″Gene Therapy，August(1998)5(8)：1105-13)和干扰素γ(J Immunol(2000)164：217-222)进行递送。
本发明化合物还可联合固有多抗药性(MDR)抑制剂一起给药，特别是与转运蛋白高水平表达相关的MDR。所述MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)抑制剂，例如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853、维拉帕米和PSC833(伐司朴达)。
本发明化合物可与止吐药联合使用，从而治疗单独使用或与放疗一起使用本发明化合物可引起的恶心或呕吐，包括急性、延迟性、后发阶段和预期呕吐，它们可由使用本发明化合物而产生。
为了预防或治疗呕吐，本发明化合物可与其它止吐药联合使用，特别是与下述止吐药联合使用：神经激肽-1受体拮抗剂；5HT3受体拮抗剂，例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和zatisetron；GABAB受体激动剂，例如巴氯芬；皮质甾类，例如地塞米松、Kenalog、曲安西龙(Aristocort)、鼻松(Nasalide)、布地奈德(Preferid)、Benecorten或其它例如公开于美国专利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中的皮质甾类，例如吩噻嗪(如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利达嗪和美索达嗪)、甲氧氯普胺或屈大麻酚等抗多巴胺能药。在一种实施方案中，将选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇激素的止吐药作为助剂进行给药，用于治疗或预防通过施用本发明化合物可产生的呕吐。
用于与本发明化合物联合应用的神经激肽-1受体拮抗剂充分描述于以下文献中，例如，美国专利5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147；欧洲专利公开EP 0 360 390、0 394 989、0 428 434、0 429 366、0 430 771、0 436 334、0 443 132、0 482 539、0 498 069、0 499 313、0512 901、0 512 902、0 514 273、0 514 274、0 514 275、0 514 276、0 515681、0 517 589、0 520 555、0 522 808、0 528 495、0 532 456、0 533 280、0 536 817、0 545 478、0 558 156、0 577 394、0 585 913,0 590 152、0 599 538、0 610 793、0 634 402、0 686 629、0 693 489、0 694 535、0 699 655、0 699 674、0 707 006、0 708 101、0 709 375、0 709 376、0 714 891、0 723 959、0 733 632和0 776 893；PCT国际专利公开号WO 90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942和97/21702；以及英国专利公开2 266 529、2 268931、2 269 170、2 269 590、2 271 774、2 292 144、2 293 168、2 293 169和2 302 689。所述化合物的制备充分公开于上述专利和公开文本中，这些专利均通过引用并入本文。
在一个实施方案中，用于与本发明化合物联合应用的神经激肽-1受体拮抗剂选自：2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑并)甲基)吗啉或其药学上可接受的盐，该物质描述于美国专利5,719,147中。
本发明化合物还可与用于治疗贫血的药物一同施用。所述贫血治疗药物例如为连续红血球生成受体激活剂(例如阿法依泊汀)。
本发明化合物还可与用于治疗中性白细胞减少的药物一同施用。所述中性白细胞减少治疗药物例如为调节嗜中性白细胞(例如，人粒细胞集落刺激因子(G-CSF))形成和功能的造血生长因子。G-CSF的实例包括非格司亭。
本发明化合物还可与例如左旋咪唑、异丙肌苷和日达仙(Zadaxin)的免疫增强药一起施用。
本发明化合物还可与双膦酸酯(理解为包括双膦酸酯、二膦酸盐、双膦酸和二膦酸)联合用于治疗或预防癌症(包括骨癌)。双膦酸酯的实例包括但不限于：依替膦酸酯(Didronel)、帕米磷酸酯(Aredia)、阿仑膦酸酯(Fosamax)、利塞膦酸酯(Actonel)、唑来磷酸酯(Zometa)、埃本膦酸酯(Boniva)、因卡瞵酸酯(incadronate)或英卡膦酸酯(cimadronate)、氯屈膦酸酯、EB-1053、米诺膦酸酯、奈立膦酸酯、piridronate和替鲁膦酸，包括其任何和所有药学上可接受的盐、衍生物、水合物及其混合物。
因此，本发明的范围包括本发明要求保护的化合物与电离辐射联用和/或与选自以下的第二种化合物联用的用途：HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增殖药物、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管形成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、抗病毒药物、固有多抗药性抑制剂、止吐药、用于治疗贫血的药物、用于治疗中性白细胞减少的药物、免疫增强药物、细胞增殖和存活信号抑制剂、干扰细胞周期检验点的药物、细胞程序死亡诱发剂和双膦酸酯。
与本发明化合物有关的术语“施用”及其变形(例如，“给予”化合物)，意思是将化合物或化合物的前药引入到需要治疗的动物体系中。当本发明化合物或其前药与一种或各种其它活性剂(例如细胞毒素剂等)组合提供时，应当将“施用”及其变形理解为包含所述化合物或其前药和其它药物同时和顺序引入。
如本文使用的，术语“组合物”意图包括包含指定量的指定成分的产品，以及任何由指定量的指定成分组合直接或间接得到的产品。
本文使用的术语“治疗有效量”是指能够在组织、系统、动物或人类中引起生物反应或医学反应的活性化合物或药物的量，该量由研究人员、兽医、医疗医生或其他临床医生进行探索。
术语“治疗”是指治疗受病理病症折磨的哺乳动物，且是指通过杀死癌细胞减轻病症，但同时实现抑制病症发展，且包括降低发展速率、停止发展速率、改善病症和治愈病症。还包括预防(即预防)形式的治疗。
本文使用的术语“药学上可接受的”是指适于与受治疗者(例如人类)的组织接触而不会有过多毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相当的在合理的医学判断范围内的化合物、材料、组合物和/或剂型。每种载体、赋形剂等必须还在与制剂的其他成分相容方面“可接受”。
术语“辅助物”是指化合物与已知的治疗方式结合使用。这些方式包括用于治疗不同癌症类型的药物和/或电离辐射的细胞毒素体系。具体地讲，已知活性化合物增强各种癌症化疗的作用，包括用于治疗癌症的拓扑异构酶类毒药(例如托泊替康、伊立替康、卢比替康)、大多数已知的烷化剂(例如DTIC、替莫唑胺(temozolamide))和铂类药物(例如卡铂、顺铂)。
在一个实施方案中，用作第二化合物的所述血管形成抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、得自表皮的生长因子的抑制剂、得自纤维原细胞的生长因子的抑制剂、得自血小板的生长因子的抑制剂、MMP(基底金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、戊聚糖硫酸酯(pentosan polysulfate)、环氧合酶抑制剂、羧基氨基三唑、康普瑞汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、沙立度胺、血管抑素(angiostatin)、肌钙蛋白-1或抗VEGF抗体。在一个实施方案中，该雌激素受体调节剂是他莫昔芬或雷洛昔芬。
权利要求的范围还包括治疗癌症的方法，该方法包括联合放疗和/或选自下列的化合物施用治疗有效量的式I化合物：HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增殖药物、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管形成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、抗病毒药物、固有多药耐药性抑制剂、止吐药、用于治疗贫血的药物、用于治疗中性粒细胞减少症的药物、免疫增强药、细胞增殖和存活信号抑制剂、干扰细胞周期检验点的药物、细胞程序死亡诱发剂和双膦酸盐。
本发明的再另一实施方案中治疗癌症的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I化合物以及紫杉醇或曲妥珠单抗。
本发明还包括治疗或预防癌症的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I化合物以及COX-2抑制剂。
本发明还包括用于治疗或预防癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物以及选自以下的化合物：HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增殖药物、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管形成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、抗病毒药物、细胞增殖和存活信号的抑制剂、干扰细胞周期检验点的药物、细胞程序死亡诱发药物和双膦酸盐。
通过本文的教导，本发明的这些和其他方面将变得显而易见。
根据以下操作法制备本发明化合物。在通式中的所有变量如上文定义。
用于化学说明和实施例的缩写如下：
AcOH(乙酸)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(N，N′-二异丙基乙胺)；DMA(N，N-二甲基乙酰胺)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；eq.(当量)；EtOAc(乙酸乙酯)；HBTU(O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐)；NaH(氢化钠)；NMR(核磁共振)；PyBOP(IH-苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻)；RP-HPLC(反相高效液相色谱法)；RT(室温)；sat.aq.(饱和水溶液)；TBTU(O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)；TEA(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；和THF(四氢呋喃)。
式I化合物可通过使式IA化合物与式IB化合物缩合来制备：
Figure GPA00001136693600611
其中a、b、c、d、e、f、A、R1、R2、R3、R4和R5如上文定义。该反应通常可在偶合剂例如HBTU、TBTU、HATU和PyBOP，以及碱例如DIPEA或TEA，任选的以及催化剂例如DMAP存在下，在溶剂例如DMA或DMF中在大约室温下进行。在使用适宜起始物质组合的合成式I化合物的任意步骤中均可使用类似的偶合条件。
式IA化合物可通过式IC化合物的同时水解和脱羧反应来制备：
Figure GPA00001136693600621
其中a、b、c、R1和R2如上文定义，E是吸电子基团例如氰基，L1是离去基团例如卤素，例如氯。该反应通常是在酸性条件下进行。例如，该反应可在溶剂例如AcOH和HCl中回流接着用中乙酸中的NaOAc处理以置换L1基团来进行。
式IC化合物可通过使式ID化合物与式IE化合物反应来制备：
其中a、b、c、R1、R2、E和各L1独立地如上文定义。该反应通常在碱例如NaH存在下，在溶剂例如DMF中，在约0℃至室温下进行。当两个不同的R1基团存在于该式ID化合物中时，从此反应获得的两面三刀个异构体产物可使用常规方法分离，例如硅胶柱色谱法，或者HPLC分离。或者，两个式IC化合物的异构体混合物可用于接下来的反应，并在合成的后续阶段分离。
可以使式ID化合物转化成其它式ID化合物，然后用于接下来的反应。例如，其中的R1是氢的化合物可以转化成含有其它R1基团的化合物，其方式是通常在溶剂例如硫酸和水中，在基团生成剂例如硝酸银或过硫酸铵存在下，在约70℃下，与羧酸R1-CO2H反应。
其中的L1是氯的式ID化合物可通过式IF化合物的氯化来制备：
Figure GPA00001136693600631
其中a、b和R1如上文定义。可以使用的标准氯化条件是，例如存在氯化剂例如三氯氧磷，在约120℃下，在微波中。
可以从取代的马来酸酐类制备式IF化合物，其方式是通常在溶剂例如二乙醚中在约0℃至RT下用肼衍生物例如肼基甲酸叔丁酯开环，接着通过在酸性MeOH溶液中加热至50℃环化成式IF化合物。
或者，式IA化合物可通过式IG化合物的水解来制备。
Figure GPA00001136693600641
其中a、b、c、R1和R2如上文所定义，Rx是C1-6烷基，例如甲基。可以使用的标准水解条件是，例如存在酸例如HCl，溶剂例如二氧六环，在约120℃下。
式IG化合物可通过使式IH化合物与式IJ化合物偶合来制备：
Figure GPA00001136693600642
其中a、b、c、R1、R2、Rx和L1如上文所定义，BR2是硼衍生物例如四甲基二氧杂硼环戊环基或硼酸。该反应通常在Suzuki偶合条件下进行，该偶合条件例如存在钯催化剂例如Pd(OAc)2、配体例如二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯基-2-基)膦、碱例如K2CO3，在溶剂例如THF和水中，在约50至56℃下。
式IH化合物可通过通常在溶剂例如MeOH中在约0℃至RT下使式ID化合物与式NaORx化合物反应来制备。
当中间体和起始物质的合成未描述时，这些化合物是商业可得的，或者可从商业可行的化合物通过标准方法或者通过本文实施例扩展来制备。
式I化合物可通过已知方法或者通过实施例描述的方法而转化成其它。
在本文描述的任一合成次序期间，可能必需和/或期望保护在任一相关的分子上的敏感或反应性基团。这可能通过常规保护基团的方式来实现，例如在Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Greene，T.W.and Wuts，P.G.M.；Wiley Interscience，1999以及Kocienski，P.J.Protecting Groups，Thieme，1994中所描述的那些。该保护基可以在方便的后续阶段使用本领域已知的方法除去。例如，当存在Boc保护基时，其可以通过在溶剂例如DCM和/或MeCN中在约室温下添加TFA来除去。在约室温下，可另选地使用存在HCl和1，4-二氧六环的EtOAc。苄基羰基保护基可通过使用标准方法的氢化作用来除去，例如用催化剂例如Pd/C、在溶剂例如甲醇中、在氢气氛下处理。
本发明化合物是根据以下方案制备的。通式中的全部变量如上文定义。
方案1
本发明所述化合物可以使用以文所述方法制备。例如，3，6-二氯-4-烷基哒嗪和3，6-二氯-4，5-二烷基哒嗪可通过向该二氯哒嗪中添加基团来获得，该适宜的基团是通过在Ag(I)存在下，使适宜的烷酸用过氧二硫酸铵脱羧反应来生成，如Org.Prep.+Proc.Int.1988，20，117中所述的。在碱存在下，取代的3，6-二氯哒嗪衍生物与适宜的具有活化的亚甲基的苯基衍生物(其通过吸电子基团例如酯或腈活化)的反应，使氯基团置换，得到两种区域异构体3-((苄基)哒嗪类的混合物。此异构体混合物水解，同时亚氨基氯基团的脱羧和水解，接着与适宜的胺偶合，会导致需要的抑制剂形成。该异构体的混合物可以在此阶段或在该合成顺序的前面步骤中被分离(方案1)。
Figure GPA00001136693600661
Figure GPA00001136693600671
其中：
E是吸电子基团例如-CO2烷基、-CN；
R1是C1-6烷基或卤代C1-6烷基；和
所有其它变量如上文定义
方案1
本发明抑制剂可以通过本领域技术人员已知的标准转化法转化成其它相关衍生物。例如：氨基基团与羧酸使用偶合试剂如HBTU、HATU、TBTU和PyBoP的偶合反应或者与活化酰基的偶合反应；使用磺酰氯的磺酰化反应；或者使用羰基衍生物和氨基基团使用还原剂如氰基硼氢化钠的还原胺化反应。
方案2
可以形成不对称的3，6-二氯-4-烷基-5-烷基*-哒嗪，其方式是通过使3，6-二氯-4-烷基哒嗪与第二烷基或卤代烷基反应，经适宜的烷酸与过氧二硫酸铵在Ag(I)存在下脱羧反应，如Org.Prep.+Proc.Int.1988，20，117中所述的。上述反应顺序使需要的PARP抑制剂得以详细说明(方案2)。如前面所述的，该异构体可以在合成顺序的任何步骤中以最终化合物或者以合成中间体分离。
Figure GPA00001136693600681
其中：
E是吸电子基团例如-CO2烷基、-CN；
R1是C1-6烷基；R1’是C1-6烷基或卤代C1-6烷基；和
所有其它变量如上文定义
方案2
方案3
合成具有不同R2基团的化合物的方法是在该苯环上进行亲核芳族取代反应。例如，在该苯环上的卤素基团例如氯可被醇盐离子或氨基基团取代。在回流的醇溶剂中用醇钠处理使烷氧基被引入到该苯环上。或者，在密封反应器中，使在极性溶剂如DMF的胺溶液中的底物剧烈加热，会使该苯环上形成烷基氨基或二烷基氨基基团。接下来的官能团处理，例如在强碱介质中在回流下硝基水解以及偶合，得到需要的PARP抑制剂(方案3)。
其中：
X＝卤素，例如氟；
R和R1是C1-6烷基；R1’如R1定义；和
所有其它变量如上文定义
方案3
方案4
或者，当需要的取代的3，6-二氯哒嗪不可得时，它们可以容易地从相应的马来酸酐类制备。例如，适宜的取代的马来酸酐类可以用肼基甲酸叔丁酯在室温下开环，得到酰肼的异构体混合物。它们可以在50℃下用矿酸处理时环化，得到哒嗪-二酮。用三氯氧磷并用微波氯化得到需要的取代的二氯哒嗪，其可如上文所述被进一步处理。
Figure GPA00001136693600701
方案5
制备N-烷基和N-芳基哌嗪酮和相关衍生物的各种操作法描述于文献中。例如N-烷基哌嗪酮可使用Bioorg.Med.Chem.2007，15，2092-2105中报道的修饰方法来制备。例如，N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氧乙基)甘氨酸甲酯可以用适宜的胺或胺-HCl盐(加碱例如DIPEA)在MeOH中处理，再使用NaBH3(CN)和AcOH进行还原胺化。用微波照射会加速闭环成需要的哌嗪酮，其可以接着被脱保护，例如使用酸性条件TFA/DCM。
类似的取代的哌嗪酮可以如Helv.Chim.Acta 2000，83，1825中所述从相应的N-(2-氧代烷基)甘氨酸酯衍生物来制备，其中首先进行还原胺化反应，然后用偶合反应环化成需要的取代的哌嗪类，例如在DIPEA存在下用微波照射使用HATU。对于非反应性胺类/苯胺类，需要使用更强烈的条件用于还原胺化反应，例如胺和羰基在Ti(OiPr)4存在下的缩合，以及接下来用NaBH3(CN)还原。
还可以在充分形成的支架(scaffold)上进行类似的化学反应，从而N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸甲酯(描述于Synthesis 2002，2，242-252)或相关种类物质可以偶合到需要的支架上。在酯官能度水解时(例如使用LiOH)，以及接下来的羰基保护基团的酸水解时(例如用在CHCl3/H2O中的TFA)，获得高级中间体。还原胺化和内酰胺化，然后生成需要的最终化合物。
Figure GPA00001136693600721
其中：
X＝卤素，例如氟；
R和R1是C1-6烷基；R1’如R1定义；和
所有其它变量如上文定义
方案5
方案6
或者，N-芳基和N-杂芳基衍生物可以从受保护的哌嗪酮使用J.Am.Chem.Soc.2002，124，7421所述方法并使用铜催化剂来制备，例如使用CuI、K3PO4和N，N′-二甲基乙二胺在1，4-二氧六环中用热或微波加热。或者，可以使用钯催化剂如J.Am.Chem.Soc.2002，124，6043-6048中所述使用Pd(OAc)2、Xantphos和Cs2CO3在1，4-二氧六环中在110℃下进行类似偶合。
一个相关的方案，在有机碱例如吡啶和三乙胺存在下，用微波在140℃下加热，使用乙酸铜(II)，通过与相应硼酸交叉偶合使该内酰胺衍生物烷基化。
Figure GPA00001136693600731
方案7
更高级取代的衍生物的制备可通过预形成的哌嗪酮、高哌嗪酮和相关环系统的生成来进行，或者它们可通过另选路线合成。例如与内酰胺羰基基团的烷基化连接可通过用强碱如LiHMDS脱保护接着用亲电子试剂例如甲基碘猝来来实现。
虽然有另一制备型方法，其亦使得基团引导连接到参与更复杂衍生物环化的羰基。单保护二胺类可容易地通过还原胺化来制备，并且该未保护的氨基基团可以用α-卤代酰基卤化物酰化。从其它氮原子上除去保护基之后，可以在用碱例如使用在醇溶剂中的碳酸钾处理使所得化合物环化成需要的内酰胺。或者，该化合物可以在使用在DMF中的NaH脱保护之前环化，接着脱保护。
或者，单保护的取代的二胺类可以例如通过使氨基-酰胺类用LiAlH4还原，接着选择性保护较低立体拥挤的氨基基团来制备。用卤代乙酰卤化物例如氯乙酰氯乙酰化，接着碱性环化，例如使用在DMF中的NaH，得到需要的内酰胺衍生物。这些物质可以接着脱保护，再与该支架偶合，得到需要的抑制剂。
Figure GPA00001136693600741
Figure GPA00001136693600751
方案8
可以利用类似操作使用环状二胺类，合成二环状内酰胺。例如，具有下垂的氨基亚甲基基团的受保护的哌啶、高哌啶或吗啉衍生物的反应会使内部的二级胺被卤代乙酰卤化物乙酰化。该二级胺的脱保护和烷基化得到需要的二环状内酰胺，备用于与该支架偶合。
Figure GPA00001136693600752
方案9
合成需要的核支架的备选方法使用钯催化的取代的3-氯-6-甲氧基哒嗪衍生物和苄基型硼酸衍生物的交叉偶合，得到苄基哒嗪核。该交叉偶合是使用催化性Pd(OAc)2，在二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯基-2-基)膦和K2CO3作为碱在50-56℃下进行的。甲氧基哒嗪的水解可以使用6N HCl/二氧六环在120℃下用微波照射实现。该需要的氯甲氧基哒嗪可以从该二氯哒嗪通过用甲醇钠简单置换来合成。
Figure GPA00001136693600761
通过下述测试来测定本文举例说明的化合物，发现这些化合物的IC50值小于500nM，特别是小于200nM。
PARP-1 SPA测试
工作试剂
测试缓冲剂：100mM Tris pH 8，4mM MgCl2，4mM精胺，200mMKCl，0.04％Nonidet P-40。
酶混合物：测试缓冲剂(12.5ul)，100mM DTT(0.5ul)，PARP-1(5nM，Trevigen 4668-500-01)，H2O(至35ul)。
烟酰胺-腺嘌呤二核苷酸(NAD)/DNA混合物：[3H-NAD](250uCi/ml，0.4ul，Perkin-Elmer NET-443H)，NAD(1.5mM，0.05ul，SIGMAN-1511)，生物素酰基化的-NAD(250uM，0.03ul，Trevigen4670-500-01)，活化的牛犊胸腺(1mg/ml，0.05ul，Amersham Biosciences27-4575)，H2O(至10ul)。
显像混合物：溶解于500mM EDTA中的抗生蛋白链菌素SPA珠(5mg/ml，Amersham Biosciences RPNQ 0007)。
实验设计
所述反应在96孔微板中以50uL/孔的最终体积进行。加入5ul5％DMSO/化合物溶液，加入酶混合物(35ul)，通过加入NAD/DNA混合物(10uL)开始反应，并在室温下培养2小时。通过加入显像混合物(25ul)停止反应，并在室温下培养15分钟。使用Packard TOP COUNT仪器测定。
本申请的实施例在以上测定法中测试，并且发现具有以下生物学活性。
实施例1-6、8-23、25-30、33、38、39、42-47、49、54、59、60、62-66、68-71、73、74、76、77、78(LL4和LL4B)、79、80、83-86、88、90、92(ZZ1)、94、95、98-112、116-119、121-123、126-132、136、142、144、148、150、153-155、161-169、171、173-175、177-180、182-184、186-206和208-211显示出IC50值小于5nM。实施例7、24、31、32、34-36、40、48、50-53、55-58、61、67、72、78(LL4A)、81、87、91、92(ZZ2)、96、97、113-115、120、124、125、133-135、137-141、143、145-147、149、151、152、170、172、176、181、207和212显示出IC50值为5-25nM。实施例37、41、82、93和185显示出IC50值为25-150nM。
比较数据
以下表1比较了本发明化合物与国际专利申请PCT/GB 07/050295的化合物的生物学活性。在哌嗪环上羰基基团的存在(在式I中当A是哌嗪时)在PARP-1 TCA测试法中的IC50值以及在BRCA-1沉默的(silenced)测试法中的CC50值显著提高。这些测定描述于下文。
表1：N-取代的哌嗪酮类、N-取代的哌嗪类和4-取代的-四氢吡啶类的酶和细胞数据
Figure GPA00001136693600781
PARP-1 TCA测试法
人PARP-1的抑制活性
基本原理
设计该项研究来确定化合物在带切口的DNA(即活化的小牛胸腺)存在时通过hPARP1抑制聚(ADP-核糖基化)的效能。在TCA测试法中针对[3H]-NAD掺入到生长的聚-ADP-核糖(PAR)聚酶并通过闪烁计数检测掺入到聚酶中的放射活性来确定IC50。
材料和方法
用化合物的连续稀释液(10点，跨越0.1nM-50nM浓度范围，5％DMSO，5uL)或5％DMSO制备96孔聚丙烯微量板。进行酶反应时存在25mM Tris-HCl pH8.0、1mM MgCl2、50mM KCl、1mM精胺、0.01％Nonidet P-40、1mM DTT、1ug/ml活化的小牛胸腺DNA(AmershamBiosciences 27-4575)和1nM的人PARP-1酶(Trevigen 4668-500-01)。在50ul的总反应体积中，通过添加1ug/ml活化的小牛胸腺DNA(Amersham Biosciences 27-4575)、0.4ul(2.2×105DPM)的[3H]-NAD(250uCi/ml，Perkin Elmer NET-443H)和1.5uM NAD(Sigma#N-1511)引发反应。在室温下培养2小时之后，通过添加TCA(50uL，20％)和NaPPi(20mM)中止反应，在冰上培养10min。将所得沉淀物过滤在Unifilter GF/B微量板(Perkin Elmer)中，再用2.5％TCA使用HarvesterFiltermate 196(Perkin Elmer)洗涤4次。添加50ul的Microscint 20(Perkin Elmer)之后，在Perkin Elmer Top Count上读取每个孔中掺入该PARP聚合物中的放射活性的量。在化合物浓度递增的存在下，根据残余酶活性，用ADA软件使用4P逻辑拟合计算IC50。
在对BRCA-1沉默的HeLa细胞中的增殖测定
缩写：
IMDM(Iscove改良Dulbecco介质)；RPMI(Roswell Park MemorialInstitute介质)；MOI(感染多样性)；GFP(绿色荧光蛋白质)；PBS(磷酸盐缓冲的盐水)；FCS(胎牛犊血清)；和DMEM(Dulbecco改良Eagle介质)。
还在配对的BRCA1wt和BRCA1-(shRNA)HeLa细胞中，在抗增殖测试法中测定本发明化合物。该测试表明，PARP抑制剂对BRCA缺陷型细胞的生长抑制具有选择性。大多数化合物在BRCA1缺陷型细胞中的CC50小于5μM，且选择性比BRCA全面型(proficient)细胞大50倍。某些化合物在BRCA1缺陷型细胞细胞中的CC50值小于1μM。
该测定基于活的细胞将氧化还原染料(刃天青)转化为荧光终产物(resofurin)的能力进行。产生的resofurin的量与细胞数量直接成比例。
细胞系：
HeLa shBRCA1-GFP-这些是在MOI为100下被包合对抗BRCA-1的shRNA和GFP表达盒的Lentivirus转导的HeLa细胞。通过Taqman分析和细胞稳定表达GFP评定BRCA-1沉默大于80％。
HeLa THM-GFP-这些为在MOI为100下被不表达任何shRNA的对照媒介物转导的HeLa细胞。
方案
-在90μl培养介质*中，在96孔黑色观察板中播种300个细胞/孔：
-在37℃、5％CO2下培养4小时
-加入10ul/孔的10倍化合物(5％DMSO的H2O溶液)
-在37℃、5％CO2下培养168小时
-加入10μl的Celltiter蓝溶液(Promega，G8081)，在PBS1x以1∶1预稀释
-在37℃、5％CO2下将混合物培养45分钟
-在暗处在室温下培养15分钟
-在ex为550nm；em为590nm的荧光计中读板
*培养介质：DMEM(GIBCO，41966-029)，10％FCS(GIBCO，10106-169)，0.1mg/ml青霉素-链霉素(GIBCO，15140-114)，2mM L-谷氨酰胺(GIBCO，3042190)
在BRCA1沉默HeLa细胞中通过特定实施例证明的特殊的CC50值提供于下文。
实施例1-4、9-13、15、25-26、29、30、32、39、42-44、46、49、50、60、63、68、70、73、75(II4B)、77、78(LL4和LL4B)、79、83、85、86(TT1)、87、88(VV1)、90、98-102、104、105、108、114、119、125-128、131、132、135、140-143、146-147、151、155、156、159、161-163、165-168、174、175、177、178、187-191、193-203、205、206、208和209显示CC50值小于50nM。实施例5、6、14、16-23、27、28、33、38、40、47、48、51-55、57、59、61、62、65-67、69、71、72、74、75(II4A)、78(LL4A)、80、81、86(TT2)、88(VV2)、91、92(ZZ2)、94、95、103、106、107、113、117、118、121-124、129-130、133、136-139、145、148-150、153、157、158、160、164、184、192和204显示CC50值为50-500nM。实施例8、31、35、36、45、56、64、76、89、92(ZZ1)、96、97、109、110、112、115、120、134、144、152、154、169-173、176、179、180、181、185、186和207显示CC50值小于5uM。
制备实施例1
4-{5-[(5-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-1，4- 二氮杂环庚烷-1-鎓三氟乙酸盐(A4)
步骤1：5-[(6-氯-5-乙基哒嗪基-3-基)(氰基)甲基]-2-氟苄腈(A1) 和5-[(6-氯-4-乙基哒嗪基-3-基)(氰基)甲基]-2-氟苄腈(A2)
向5-(氰基甲基)-2-氟苄腈(1eq)和3，6-二氯-4-乙基哒嗪(1.9eq)(参考文献：Org.Prep.+Proc.Int.1988，20，117和US 4 628 088，1986)在DMF中的冰冷的溶液中分批加入NaH(2.1eq)。使反应在0℃下搅拌15min，然后温热至RT，再搅拌2小时。使反应用饱和NaHCO3水溶液猝灭，再用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。4-和5-乙基哒嗪的异构体混合物通过硅胶色谱法分离，洗脱使用9∶1己烷∶EtOAc，得到第一个5-取代的异构体(A1)和随后的4-取代的异构体(A2)。
5-[(6-氯-5-乙基哒嗪基-3-基)(氰基)甲基]-2-氟苄腈(A1)： 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.80-7.78(2H，m)，7.48(1H，s)，7.31-7.29(1H，m)，5.63(1H，s)，2.81(2H，qd，J＝7.6 and 3.1Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz).MS(ES)C15H10ClFN4要求值：300/302，实测值：301/303(M+H)+。
5-[(6-氯-4-乙基哒嗪基-3-基)(氰基)甲基]-2-氟苄腈(A2)： 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.75-7.67(2H，m)，7.45(1H，s)，7.30(1H，t，J＝8.6Hz)，5.74(1H，s)，2.80-2.70(1H，m)，2.60-2.50(1H，m)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz).MS(ES)C15H10ClFN4要求值：300/302，实测值：301/303(M+H)+。
步骤2：5-[(5-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酸 (A3)
将A1(1eq)在AcOH、浓HCl和H2O(1∶2∶1，0.065M)中的混合物在回流下加热过夜，然后冷却至RT，再用H2O和EtOAc稀释，分离。水相用EtOAc洗涤，再将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。将粗产物溶解于AcOH，再加入NaOAc(2eq)。将所得溶液在回流下加热1小时。冷却反应混合物，再将该混合物用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤2次，干燥(Na2SO4)，减压下除去溶剂。将残余物置于H2O中，再向所得所得混悬液中加入23M NaOH(8eq)水溶液，再加热至90℃达30min。冷却反应溶液，然后用2M HCl酸化至pH 4。将该混合物搅拌10min，过滤。将所得固体依次用H2O、己烷、Et2O、EtOAc洗涤，再在高真空下干燥，得到标题化合物为淡橙色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.30(0.5H，br.s)，12.74(1H，s)，7.78-7.75(1H，m)，7.53(1H，m)，7.31-7.25(1H，m)，7.72(1H，s)，3.94(2H，s)，2.45(2H，J＝7.5Hz)，1.11(3H，t，J＝7.5Hz).MS(ES)C14H13FN2O3要求值：276，实测值：277(M+H)+。
步骤3：4-{5-[(5-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲 酰基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-鎓三氟乙酸盐(A4)
向A3(1eq)在DMA中的溶液中加入HBTU(2eq)、1-高-哌嗪甲酸叔丁酯(1.9eq)和DIPEA(3.4eq)。将该混合物在RT下搅拌过夜，然后使反应混合物浓缩，将粗产物溶解于DCM中，用H2O洗涤2次，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。使所得橙色油状物溶解于6M HCl/EtOH(2∶1)的混合物在，再将该混合物在RT下搅拌1小时。浓缩该溶液，用浓NH3水溶液碱化至pH 9，然后将有机物用DCM萃取。将合并的有机级分用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压下除去溶剂。将残余物通过制备型RP-HPLC纯化，使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱液(柱：Water X-Terra C18)，再将收集的产物级分冷冻干燥，得到标题化合物为无色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.76(1H，s)，8.79(2H，br.s)，7.45-7.27(3H，m)，7.19(1H，s)，3.93(2H，s)，3.85-3.74(2H，m)，3.56(1H，m)，3.39-3.20(5H，m)，2.45(2H，J＝7.5Hz)，2.08-1.91(2H，m)，1.11(3H，t，J＝7.5Hz).MS(ES)C19H23FN4O2要求值：358，实测值：359(M+H)+。
制备实施例2
5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酸(B4)
步骤1：5-[(6-氯-4，5-二甲基哒嗪基-3-基)(氰基)甲基]-2-氟苄腈 (B1)
遵循的一个操作法描述于制备实施例1步骤1，开始于3，6-二氯-4，5-二甲基哒嗪酮(根据J.Org.Chem.1955，20，707-13制备)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.05-7.96(1H，m)，7.95-7.82(1H，m)，7.70-7.61(1H，m)，6.48(1H，s)，2.41(3H，s)，2.29(3H，s).MS(ES)C15H10ClFN4要求值：300，实测值：301(M+H)+。
步骤2：5-[(6-氯-4，5-二甲基哒嗪基-3-基)甲基]-2-氟苄腈(B2)
使中间体B1混悬于乙酸、浓HCl水溶液和水(1∶1∶2，0.07M)的混合物中。将该混悬液搅拌并在回流下加热75min。使反应混合物冷却至RT，再将溶剂在减压下除去。向该残余物中加入饱和NaHCO3水溶液，再将该混合物用EtOAc萃取。使有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用PE-EtOAc(10-80％EtOAc)，得到标题化合物为黄色固体。MS(ES)C14H11ClFN3要求值：275，实测值：276(M+H)+。
步骤3：5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苄腈 (B3)
向中间体B2在乙酸中的溶液(0.16M)中加入NaOAc(2eq.)，再将该混合物搅拌并加热至回流达1小时。使所得溶液冷却至RT，再在减压下除去溶剂。将该残余物混悬于水中，研磨，直到获得细微混悬液。滤出固体物质，用水洗涤，通过空气流干燥，然后在高真空下干燥。MS(ES)C14H12FN3O要求值：257，实测值：258(M+H)+。
步骤4：5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酸 (B4)
向中间体B3在水中的混悬液(0.35M)中加入NaOH(8eq.)，再将所得混合物搅拌并加热至100℃达60min。使该混合物用冰浴冷却，再缓缓用6N HCl酸化至pH 2-3。滤出形成的淡黄色沉淀物，在空气流下干燥，然后在高真空下干燥。MS(ES)C14H13FN2O3要求值：276，实测值：277(M+H)+。
制备实施例3
2-氟-5-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲基}-苯甲酸(C7) 和2-氟-5-{[6-氧代-4-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲基}苯甲酸(C8)
步骤1：(2E)-3-{[2-(叔丁氧基羰基)肼基]羰基}-4，4，4-三氟丁-2-烯酸 (C1)和(2E)-4-[2-(叔丁氧基羰基)肼基]-4-氧代-2-(三氟甲基)丁-2-烯酸 (C2)
向冷却到0℃的三氟甲基马来酸酐(1.0eq)在Et2O中的搅拌的溶液(0.32M)中，缓缓加入装入到滴液漏斗中的肼基甲酸叔丁酯(1.0eq)在Et2O中的溶液(0.32M)中，然后使反应混合物在RT下搅拌1小时，在此期间形成白色沉淀。反应完毕后，减压下蒸发溶剂，得到C1+C2的混合物为白色固体，其未经进一步纯化即被用于下一步骤(定量产率)。获得两种异构体的比率为9∶1，基于NMR分析。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ14.0(1H，bs，OH两种异构体)，10.22(1H，bs，NH，较多的异构体)，9.67(1H，bs，NH，较少的异构体)，9.08(1H，bs，NH，较多的异构体)，8.38(1H，bs，NH，较少的异构体)，6.95(1H，s，CH，较少的异构体)，6.77(1H，s，CH，较多的异构体)，1.40(9H，s，C(CH3)3，两种异构体).MS(ES)C10H13F3N2O5要求值：298，实测值：299(M+H)+。
步骤2：4-(三氟甲基)-1，2-二氢哒嗪-3，6-二酮(C3)
将中间体C1和C2(1.0eq.)在1.25M HCl/MeOH溶液中的溶液(4.0eq.)在50℃下搅拌2小时。反应完毕后，减压下蒸发溶剂，再将该粗物质从水中结晶。获得需要的C3为淡黄色结晶固体(44％产率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ12.58(1H，bs)，11.44(1H，bs)，7.51(1H，bs).MS(ES)C5H3F3N2O2要求值：180，实测值：181(M+H)+。
步骤3：3，6-二氯-4-(三氟甲基)哒嗪(C4)
将中间体C3(1.0eq)在三氯氧磷(22.0eq)中的溶液在120℃和MW照射下搅拌90min。反应完毕后，减压下蒸发溶剂，再将该粗物质通过快速柱色谱法在硅胶上使用2-10％Et2O/石油醚纯化，获得需要的C4为白色固体(76％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ7.79(1H，s)。
步骤4：5-[[6-氯-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基](氰基)甲基]-2-氟-苄腈 (C5)和5-[[6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基](氰基)甲基]-2-氟苄腈(C6)。
向5-(氰基甲基)-2-氟苄腈(1eq.)和中间体C4(1.85eq.)在无水THF中的冰冷的溶液(0.1M)中分批加入NaH(60wt％，在矿物油中，2eq.)。将该混合物在0℃下搅拌15min，然后在RT下搅拌2h。将该溶液用饱和NaHCO3溶液猝灭，用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩至干燥。将该油状残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用2-30％EtOAc/石油醚，得到标题化合物为红色油。获得两种异构体C5和C6的比率为2∶1。MS(ES)C14H5ClF4N4要求值：340，实测值：341(M+H)+。
步骤5 2-氟-5-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲基}-苯 甲酸(C7)和2-氟-5-{[6-氧代-4-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲基}苯 甲酸(C8)
使中间体C5和C6的混合物AcOH/溶液HCl水溶液/H2O的混合物(2∶1∶1，0.35M)中在微波炉中加热至140℃下搅拌30min。冷却至RT后，在减压下除去溶剂，使残余物从水/MeCN中冷冻干燥，获得标题化合物C7+C8的混合物(2∶1比率)为淡黄色固体。MS(ES)C13H8F4N2O3要求值：316，实测值：317(M+H)+。
制备实施例4
2-氟-5-{[4-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲基}苯 甲酸(D3)
步骤1：3，6-二氯-4-甲基-5-(三氟甲基)哒嗪(D1)
向制备实施例3，C4(1.0eq)和AgNO3(0.5eq.)在H2O中的搅拌的混悬液(0.15M)中加入乙酸(2.0eq.)。将该混合物加热至50℃，然后将浓H2SO4(3.0eq.)在H2O中的溶液(0.5M)加至该混合物中。然后使温度升高到70℃，将过硫酸铵(3.0eq.)在H2O中的溶液(0.5M)经10分钟滴加。将反应混合物在70-75℃下加热另外30min。冷却之后，将反应混合物用32％氢氧化铵溶液调节至pH＝7，再用Et2O萃取。将该萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，再在减压下除去溶剂。使粗产物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化，使用2-10％Et2O/石油醚，需要的D1为黄色油状物(87％产率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ2.66(3H，s).MS(ES)C6H3Cl2F3N2要求值：231；233，实测值：232；234(M+H)+。
步骤2：5-[[6-氯-4-甲基-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基](氰基)甲基]-2-氟苄 腈(D2)和5-[[6-氯-5-甲基-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基](氰基)甲基]-2-氟苄 腈(D2a)
遵循的一个操作法描述于制备实施例1步骤1，开始于在无水THF中的5-(氰基甲基)-2-氟苄腈(1.0eq.)、中间体D1(1.05eq.)和NaH(2.0eq.)(0.1M)。使反应混合物通过快速。使反应混合物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化(石油醚∶EtOAc＝95∶5 to 3∶2)，得到第一个5-甲基-4-三氟甲基异构体D2a(淡红色固体，30％产率)，然后是需要的4-甲基-5-三氟甲基异构体D2(黄色固体，20％产率)。
5-[[6-氯-4-甲基-5-(三氟甲基)哒嗪-3-基](氰基)甲基]-2-氟苄腈 (D2)：1H-NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ：7.97-7.87(2H，m)，7.62(1H，t，J＝9.0Hz)，6.59(1H，s)，2.39-2.34(3H，m).MS(ES)C15H7ClF4N4要求值：354；356，实测值：355；357(M+H)+。
5-[[6-氯-5-甲基-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基](氰基)甲基]-2-氟苄腈 (D2a)：1H-NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ：7.89-7.82(2H，m)，7.63(1H，t，J＝9.0Hz)，6.55(1H，s)，2.56-2.52(3H，m).MS(ES)C15H7ClF4N4要求值：354；356，实测值：355；357(M+H)+。
步骤3：2-氟-5-{[4-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲 基}苯甲酸(D3)
遵循的一个操作法描述于制备实施例1步骤2，开始于D2。用水研磨之后，获得标题化合物D3为淡棕色固体(86％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ：13.29(1H，bs)，13.20(1H，bs)，7.74-7.66(1H，m)，7.49-7.40(1H，m)，7.30-7.19(1H，m)，4.08(2H，s)，2.30-2.20(3H，m).MS(ES)C14H10F4N2O3要求值：330，实测值：331(M+H)+。
制备实施例5
5-{[4-乙基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲基}-2-氟苯 甲酸(E1)和5-{[5-乙基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲 基}-2-氟苯甲酸(E2)
化合物E1和E2是根据制备实施例4步骤1-3中所述的操作法制备的，但是使用丙酸代替乙酸。使这两种异构体化合物在相应的腈阶段分离并通过分离反应，再将最终产物E1和E2通过快速柱色谱法在硅胶上用用4-40％EtOAc/石油醚纯化。获得两种需要的异构体为黄色固体(比率E1∶E2＝1∶3)。
5-{[4-乙基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲基}-2-氟-苯甲酸(E1)：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ：13.39(1H，s)，13.22(1H，br.s)，7.80-7-70(1H，m)，7.50-7.40(1H，s)，7.30-7.15(1H，m)，4.10(2H，s)，2.75-2.55(2H，m)，1.15-0.90(3H，m).MS(ES)C15H12F4N2O3要求值：344，实测值：345(M+H)+。
5-{[5-乙基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲基}-2-氟苯甲酸(E2)：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ：13.41(1H，s)，13.22(1H，br.s)，7.70-7-76(1H，m)，7.50-7.36(1H，s)，7.30-7.20(1H，m)，4.09(2H，s)，2.78-2.57(2H，m)，1.15-0.90(3H，m).MS(ES)C15H12F4N2O3要求值：344，实测值：345(M+H)+。
制备实施例6
5-[(4-乙基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酸 (F4)和5-[(5-乙基-4-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酸 (F5)
步骤1：3，6-二氯-4-乙基-5-甲基哒嗪(F1)
F1是根据制备实施例4步骤1所述从3，6-二氯-4-甲基哒嗪开始并使用丙酸而非乙酸制备的。1H-NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ2.86(2H，q，J＝7.6Hz Hz)，2.45(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.6Hz).MS(ES)C7H8Cl2N2要求值：190；192，实测值：191；193(M+H)+。
步骤2：5-[(6-氯-4-乙基-5-甲基哒嗪-3-基)(氰基)甲基]-2-氟苄腈 (F2) 和5-[(6-氯-5-乙基-4-甲基哒嗪-3-基)(氰基)甲基]-2-氟苄腈(F3)
F2和F3是根据制备实施例4步骤2所述制备的。通过RP-HPLC分离异构体(YMC Hydrosphere C18，20×150mm；流速：20mL/min；等度：60％H2O(+0.1％TFA)；40％MeCN(+0.1％TFA)。将合并的级分三饱和NaHCO3水溶液碱化，再在减压下部分浓缩，除去MeCN。然后将该水溶液用EtOAc萃取，在减压下除去溶剂之后得到分离的异构体。
5-[(6-氯-4-乙基-5-甲基哒嗪-3-基)(氰基)甲基]-2-氟苄腈(F2)：[首 先洗脱] 1H-NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ：7.78-7.65(2H，m)，7.33-7.23(1H，m)，5.73(1H，s)，2.70(2H，m)，2.44(3H，s)，1.06(3H，t，J＝7.5Hz).MS(ES)C16H12ClFN4要求值：314；316，实测值：315；317(M+H)+。
5-[(6-氯-5-乙基-4-甲基哒嗪-3-基)(氰基)甲基]-2-氟苄腈(F3)： 1H-NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ：7.74-7.64(2H，m)，7.34-7.24(1H，m)，5.76(1H，s)，2.84(2H，q，J＝7.6Hz)，2.31(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz).MS(ES)C16H12ClFN4要求值：314；316，实测值：315；317(M+H)+。
步骤3：5-[(4-乙基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯 甲酸(F4)和5-[(5-乙基-4-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯 甲酸(F5)
F4和F5是根据制备实施例1步骤2所述分别从F2或F3开始制备的。用水研磨后获得标题化合物。
5-[(4-乙基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酸 (F4)： 1H-NMR(400MHz，DMSO，300K)δ：13.22(1H，br.s)，12.71(1H，s)，7.70(1H，m)，7.46(1H，m)，7.24(1H，m)，4.00(2H，s)，2.43(2H，m)，2.01(3H，s)，0.89(3H，t，J＝6.8Hz).MS(ES)C15H15FN2O3要求值：290，实测值：291(M+H)+。
5-[(5-乙基-4-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酸 (F5)：1H-NMR(400MHz，DMSO，300K)δ：13.20(1H，br.s)，12.64(1H，s)，7.68(1H，m)，7.43(1H，m)，7.24(1H，m)，3.97(2H，s)，2.50(2H，m)，2.05(3H，s)，0.97(3H，m).MS(ES)C15H15FN2O3要求值：290，实测值：291(M+H)+。
制备实施例7
4-(3，3-二甲基环己烷)-3-氧代哌嗪-1-鎓三氟乙酸盐(G1)
向N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氧乙基)甘氨酸甲酯(制备描述于Bioorg.Med.Chem.2007，15，2092-2105)在MeOH中的溶液(0.19M)中加入盐酸3，3-二甲基环己胺(1.5eq)、DIPEA(1.5eq)、NaBH3(CN)(1.5eq)和AcOH(1.4eq)。在RT下搅拌2小时后，加入更多的NaBH3(CN)(1.5eq)，再使反应混合物在MW和125℃下照射1小时。减压下除去MeOH，再将该残余物通过过滤在硅胶上用EtOAc洗脱需要的中间体。蒸发有机溶剂，得到4-(3，3-二甲基环己烷)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯.MS(ES)C17H30N2O3要求值：310，实测值：311(M+H)+。
将该残余物溶解于DCM和TFA的混合物(2∶1)中，在RT下搅拌30分钟后，在减压下除去溶剂，得到标题化合物(G1).MS(ES)C12H22N2O要求值：210，实测值：211(M+H)+。
制备实施例8
1-(3-噻吩基)哌嗪-2-酮(H2)
步骤1：3-氧代-4-(3-噻吩基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(H1)
将1-Boc-3-氧代哌嗪(1.0eq.)、3-溴噻吩(1.5eq.)、K3PO4(2.0eq.)、CuI(0.4eq.)和N，N′-二甲基乙二胺(0.8eq.)在1，4-二氧六环(0.5M)中的混合物置于密封瓶中，再在110℃搅拌18hr。使反应混合物用EtOAc稀释，再通过
Figure GPA00001136693600901
200FCC垫过滤。除去溶剂之后，使粗产物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化，使用10-40％EtOAc/石油醚为洗脱液，得到需要的产物H1为粉色固体(80％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ7.32-7.28(3H，m)，4.25(2H，s)，3.82-3.75(4H，m)，1.49(9H，s).MS(ES)C13H18N2O3S要求值：282，实测值：283(M+H)+。
步骤2：1-(3-噻吩基)哌嗪-2-酮(H2)
使H1(1.0eq.)在DCM/TFA(4∶1，0.07M)中的溶液在RT下搅拌1小时。反应完毕后，减压下蒸发溶剂，通过使用
Figure GPA00001136693600902
SCX滤桶分离粗产物为游离碱。获得需要的产物G2为淡红色固体(97％产率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ7.62-7.56(2H，m)，7.55-7.49(1H，m)，3.76(2H，t，J＝5.4Hz)，3.50(2H，s)，3.11(2H，t，J＝5.4Hz).MS(ES)C8H10N2OS要求值：182，实测值：183(M+H)+。
制备实施例9
1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌嗪-2-酮(I2)
步骤1：3-氧代-4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(I1)
使1-Boc-3-氧代哌嗪(1.0eq.)，2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(1.5eq.)和Cs2CO3(1.5eq.)在1，4-二氧六环(0.5M)中的混合物在氩气流下脱气30min，然后加入Pd(OAc)2(0.1eq.)和Xantphos(0.15eq.)，将瓶子密封，再在110℃下连续搅拌18hr。使反应混合物用EtOAc稀释，再通过
Figure GPA00001136693600903
200FCC垫子过滤。除去溶剂后，使粗产物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化，使用10-40％EtOAc/石油醚为洗脱液，得到需要的产物I1为黄色固体(92％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ8.57(1H，d，J＝4.8Hz)，8.40(1H，bs)，7.32(1H，d，J＝4.8Hz)，4.31(2H，s)，4.17(2H，t，J＝5.3Hz)，3.76(2H，t，J＝5.3Hz)，1.50(9H，s).MS(ES)C15H18F3N3O3要求值：345，实测值：346(M+H)+。
步骤2：1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-2-酮(I2)
使I1(1.0eq.)在DCM/TFA(4∶1，0.07M)中的溶液在RT下搅拌1小时。反应完毕后，减压下蒸发溶剂，再通过使用
Figure GPA00001136693600911
SCX桶将粗产物分离为游离碱。获得需要的产物I2为淡红色固体(100％产率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ8.72(1H，d，J＝5.0Hz)，8.32(1H，bs)，7.57(1H，d，J＝5.0Hz)，3.89(2H，t，J＝5.0Hz)，3.50(2H，s)，3.05(2H，t，J＝5.0Hz).MS(ES)C10H10F3N3O要求值：245，实测值：246(M+H)+。
实施例1
6-{4-氟-3-[(3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4，5-二甲基-3-氧 代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐(AA1)
将5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酸(制备实施例2)(1.0eq)，TBTU(1.5eq)和DIPEA(1.5eq)在DMF(0.1M)中的混合物在RT下搅拌30min，然后加入1-苯基哌嗪-2-酮(1.5eq)，再在RT下连续搅拌O/N。使反应混合物用EtOAc稀释，再依次用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl和盐水洗涤。使溶液干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将粗产物通过制备型RP-HPLC纯化，其中使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA作为洗脱液，再将所得级分冷冻干燥，得到标题化合物AA1为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ：12.67(1H，s)，7.46-7.20(8H，m)，4.33(1H，m)，3.97(4H，m)，3.81(1H，m)，3.66(1H，m)，3.60(1H，m)，2.00(6H，br.s).MS(ES)C24H23FN4O3要求值：434，实测值：435(M+H)+。
实施例2
6-{3-[(4-环己基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基-3- 氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐(BB2)
BB2是如实施例1所述使用1-环己基哌嗪-2-酮(1.5eq)制备的。将粗产物通过制备型RP-HPLC纯化，其中使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱液。将需要的级分冷冻干燥，得到标题化合物BB2为白色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ：12.66(1H，s)，7.35-7.14(3H，m)，4.30-4.08(2H，m)，3.94(2H，br.s)，3.84-3.71(2H，m)，3.39(1H，m)，3.31(1H，m)，3.19(1H，m)，2.04(6H，br.s)，1.8-0.9(10H，m).MS(ES)C24H29FN4O3要求值：440，实测值：441(M+H)+。
实施例3
6-{3-[(4-环戊基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基哒嗪 基-3(2H)-酮(CC3)
CC3是如实施例1所述使用4-环戊基-3-氧代哌嗪-1-鎓三氟乙酸盐(1.5eq)制备的。将粗产物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用1-10％MeOH/DCM，得到CC3为白色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ：12.71(1H，s)，7.42-7.25(3H，m)，4.80(1H，m)，4.21(1H，s)，4.02(2H，s)，3.86(2H，s)，3.52-3.24(3H，m)，2.05(6H，m)，1.81-1.49(8H，m).MS(ES)C23H27FN4O3要求值：426，实测值：427(M+H)+。
下表中的实施例是根据上面实施例所述操作制备的。
  实施例   名称   MWt   [M+H]+
4   6-{4-氟-3-[(3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮盐酸盐 434 435
5   4-乙基-6-{4-氟-3-[(3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苄基}哒嗪-3(2H)-酮三氟乙酸盐 434 435
6   6-{3-[(4-环己基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4-乙基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐 440 441
  实施例   名称   MWt   [M+H]+
7   3-{4-氟-3-[(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 372 373
8   3-(4-氟-3-{[4-(4-氟苄基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 466 467
9   6-(3-{[4-(3-氯苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 468 469
10   6-(3-{[4-(3-氯-4-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 486 487
11   6-(3-{[4-(3，4-二氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 470 471
12   6-(3-{[4-(3，5-二氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 470 471
13   6-(3-{[4-(4-氯苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 468 469
14   6-(3-{[4-(2-氯苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 468 469
15   6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 502 503
  实施例   名称   MWt   [M+H]+
16   6-(3-{[4-(2-氯-4-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 486 487
17   6-{3-[(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐 386 387
18   6-{3-[(4-丁基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐 414 415
19   6-(3-{[4-(3，5-二甲基苄基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐 476 477
20   6-(4-氟-3-{[4-(4-甲氧基苄基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐 478 479
21   6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐 462 463
22   6-(4-氟-3-{[4-(3-甲氧基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐 464 465
23   6-(3-{[4-(3，5-二甲基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐 462 463
24   (4-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-2-氧代哌嗪-1-基乙酸甲酯三氟乙酸盐 430 431
  实施例   名称   MWt   [M+H]+
25   3-{3-[(4-环己基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 494 495
26   3-(3-{[4-(3，4-二氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 524 525
27   6-{3-[(4-环己基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-3-氧代-4-(三氟甲基)-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 480 481
28   3-{3-[(4-环己基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4-乙基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 454 455
29   3-{3-[(4-环己基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-5-乙基-4-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 454 455
30   3-{3-[(4-环戊基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-5-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 426 427
31   3-{4-氟-3-[(3-氧代-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 435 436
32   6-{4-氟-3-[(4-氧代八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)羰基]benzyl}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 412 413
实施例33
6-{3-[(4-环戊基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-3-氧代-4-(三氟 甲基)-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐(DD1)
制备实施例3，C7和C8的混合物溶解于DMF(0.1M)中。加入TBTU(1eq.)和TEA(2eq.)以及4-环戊基-3-氧代哌嗪-1-鎓三氟乙酸盐(1eq.)。将该混合物在RT下搅拌3小时，再将该产物通过制备型RP-HPLC(使用H2O/MeCN，0.1％TFA为洗脱液)分离。将收集的产物级分冷冻干燥，得到标题化合物DD1为白色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.53(1H，bs)，7.90(1H，s)，7.45-7.22(3H，m)，4.75-4.61(1H，m)，4.12(1.2H，s)，4.02(2H，s)，3.84-3.80(1.6H，m)，3.45-3.40(1.2H，m)，3.38-3.25(0.8H，m)，3.21-3.17(1.2H，m)，1.75-1.38(8H，m).MS(ES)C22H22F4N4O3要求值：466，实测值：467(M+H)+。
实施例34
6-{3-[(4-环己基-3-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]-4-氟苄 基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐(EE4)
步骤1：[3-(环己基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(EE1)
将环己酮(6.0eq)和(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0eq)在MeOH(1.5M)中的溶液在RT下搅拌2小时，再用NaBH3(CN)(6.0eq)处理。加入TFA直到pH 6，再在RT下连续搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc稀释，依次用饱和，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。使溶液干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将该粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用EtOAc，得到标题化合物EE1(46％产率)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，300K)δ：8.12(1H，br.s)，3.04-2.91(3H，m)，2.91-2.82(2H，m)，2.00-1.91(1H，m)，1.78-1.53(5H，m)，1.37(9H，s)，1.24-1.12(6H，m).MS(ES)C14H28N2O2要求值：256，实测值：257(M+H)+。
步骤2：{3-[(氯乙酰基)(环己基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(EE2)
在-10℃下将Et3N(3.3eq)和氯乙酰氯(3.0eq)加至EE1(1.0eq)在THF(0.5M)中的溶液中，将该混合物在RT下搅拌过夜。使反应混合物用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。使溶液干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将该粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用8∶2DCM/石油醚，得到需要的化合物EE2(46％产率)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ：7.00-6.85(1H，m)，4.46(1.3H，s)，4.34(0.7H，s)，4.12-3.90(0.35H，m)，3.70-3.53(0.65H，m)，3.31-3.13(2H，m)，3.06-2.84(2H，m)，1.83-1.48(8H，m)，1.43(9H，s)，1.37-1.05(4H，m).MS(ES)C16H29ClN2O3要求值：332，实测值：333(M+H)+。
步骤3：4-环己基-3-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(EE3)
向中间体EE2(1.0eq)在0℃下的干燥的DMF(0.03M)中缓缓加入NaH(3.0eq)溶解于干燥的DMF(0.03M)中的混悬液。使反应混合物温热至RT，再搅拌3.5h。将该混合物再次冷却，再通过添加水猝灭。使反应混合物用EtOAc稀释。有机相用0.5N HCl(2x)和盐水洗涤。使有机相干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到需要的化合物EE3(80％产率)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ：4.18-4.03(1H，m)，3.98(2H，s)，3.48-3.37(2H，m)，3.36-3.25(2H，m)，1.80-1.10(12H，m)，1.38(9H，s).MS(ES)C16H28N2O3要求值：296，实测值：297(M+H)+。
步骤4：6-{3-[(4-环己基-3-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]-4-氟 苄基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐(EE4)
使中间体EE3溶解于TFA/DCM(1∶1)，再将该混合物搅拌3小时，减压除去溶剂。然后使用实施例1所述操作使粗制反应混合物转化成需要的。将该粗品通过制备型RP-HPLC纯化，使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)为洗脱液，将需要的级分冷冻干燥，得到标题化合物EE4为白色固体(35％产率)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ：12.60(1H，s)，7.30-6.75(3H，m)，4.24(1H，s)，4.10-3.92(1H，m)，3.92-3.83(3H，m)，3.69-3.60(1H，m)，3.35-3.18(3H，m)，1.90(6H，s)，1.60-0.98(12H，m).MS(ES)C25H31FN4O3要求值：455，实测值：456(M+H)+。
实施例35
6-{3-[(4-环己基-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二 甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐(FF3)
步骤1：4-环己基-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(FF1)
向4-环己基-3-氧代哌嗪-1-鎓三氟乙酸盐(1eq)在DCM(0.1M)中的搅拌的溶液中加入Et3N(2eq)，5min以后，加入Boc2O(1.3eq)。使该混合物在RT下搅拌过夜。加入在MeOH中的NH3溶液(7N，0.3eq)，再使反应混合物用EtOAc稀释。有机相用饱和NaHCO3水溶液(2x)和盐水洗涤。使溶液干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到需要的化合物FF1(95％产率)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ：4.26-4.11(1H，m)，3.85(2H，s)，3.51-3.39(2H，m)，3.27-3.18(2H，m)，1.79-1.65(2H，m)，1.40(9H，s)，1.62-1.00(8H，m)。
MS(ES)C15H26N2O3要求值：282，实测值：283(M+H)+。
步骤2：4-环己基-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(FF2)
将中间体FF1(1eq)在THF(0.05M)中的溶液冷却至-78℃，加入LiHMDS(1.2eq)，10min后加入MeI(3eq)，再将该混合物在-78℃下搅拌30min。将该混合物通过添加水猝灭，用EtOAc稀释，有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。使溶液干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到需要的化合物FF2.MS(ES)C16H28N2O3要求值：296，实测值：297(M+H)+。
步骤3：6-{3-[(4-环己基-2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄 基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐(FF3)
使中间体FF2溶解于TFA/DCM(1∶1)中，再将该混合物搅拌3h，减压浓缩。然后使用实施例1所述操作法将该混合物转化成FF3。将该粗品通过制备型RP-HPLC纯化，使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)为洗脱液，将需要的级分冷冻干燥，得到标题化合物FF3为白色固体(35％产率)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ：12.64(1H，s)，7.40-7.12(3H，m)，4.80-4.62(0.7H，m)，4.50-4.30(0.3H，m)，4.30-4.12(0.7H，m)，3.85-3.68(0.3H，m)，3.96(2H，s)，3.42-3.10(4H，m)，2.00(3H，m s)，1.96(3H，s)，1.80-0.95(10H，m)，1.34(3H，d，J＝6.9Hz).MS(ES)C25H31FN4O3要求值：454，实测值：455(M+H)+。
实施例36
6-{4-氟-3-[(4-异丙基-5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]苄 基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐(GG1)
GG1是根据制备实施例1所述使用4-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮制备的。将该粗品通过制备型RP-HPLC纯化，使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)为洗脱液，将需要的级分冷冻干燥，得到标题化合物GG1为白色固体(66％产率)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ：12.65(1H，s)，7.33-7.10(3H，m)，4.70-4.50(2H，m)，4.40-4.08(2H，m)，3.92(2H，s)，3.82-3.55(2H，m)，3.50-3.35(1H，m)，3.33-3.20(2H，m)，1.99(6H，br.s)，1.50(3H，d，J＝6.67Hz)，1.42(3H，d，J＝6.7Hz).MS(ES)C22H27FN4O3要求值：414，实测值：415(M+H)+。
实施例37
3-{3-[(4-环己基-2，2-二甲基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5- 二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐(HH5)
步骤1：[2-(环己基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(HH1)
向N-(2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯在MeOH中的搅拌的溶液(0.2M)中加入环己基胺(1.1eq)。30min之后，使该混合物用NaBH4(1.2eq)处理，再连续搅拌另外10min。将该混合物用水猝灭，再在减压下浓缩以除去甲醇。将该含水浆液用NaCl饱和，再用EtOAc(2x)萃取。使有机相干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到HH1为淡黄色油状物，其静置固化。MS(ES)C13H26N2O2要求值：242，实测值：243(M+H)+。
步骤2：{2-[(2-溴-2-甲基丙酰基)(环己基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁 酯(HH2)
在-10℃下向2-溴-2-甲基丙酰溴(1.1eq)在DCM(0.38M)中的溶液中滴加中间体x1(1eq)和TEA(1.1eq)在DCM(0.38M)中的溶液。使该混合物在-10℃搅拌30min，然后使其在RT下搅拌过夜。将残余物在EtOAc和水之间分配，分离。水相用EtOAc重新萃取，然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到HH2.MS(ES)C17H31BrN2O3要求值：390/392，实测值：391/393(M+H)+。
步骤3：N-(2-氨基乙基)-2-溴-N-环己基-2-甲基丙酰胺(HH3)
将中间体HH2(1eq)在DCM/TFA(1∶1，0.128M)中的溶液在RT下搅拌，然后在减压下浓缩。使所得粗品在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。使有机相干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到HH3.MS(ES)C12H23BrN2O要求值：290/292，实测值：291/293(M+H)+。
步骤4：1-环己基-3，3-二甲基哌嗪-2-酮(HH4)
使中间体HH3(1.0eq)和K2CO3(2eq)在EtOH(0.1M)中的溶液在120℃和MW照射下搅拌10min。减压下蒸发溶剂，得到HH3。MS(ES)C12H22N2O要求值：210，实测值：211(M+H)+.
步骤5：3-{3-[(4-环己基-2，2-二甲基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄 基}-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐(HH5)
使5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酸(制备实施例2)(1.0eq)、HATU(1.5eq)和DMAP(1.5eq)在DMF(0.25M)中的混合物在RT下搅拌30min，然后加入中间体HH4(1.1eq)，再在RT下连续搅拌过夜。将粗产物通过制备型RP-HPLC纯化，使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)为洗脱液，再将需要的级分冷冻干燥，得到需要的化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ：12.67(1H，s)，7.29-7.18(3H，m)，4.10(1H，m)，3.97(2H，m)，3.30(2H，m)，3.23(2H，m)，2.02(3H，s)，2.00(3H，s)，1.78-1.70(2H，m)，1.68(6H，s)，1.63-1.48(3H，m)，1.43-1.21(4H，m)，1.13-0.98(1H，m).MS(ES)C26H33FN4O3要求值：468，实测值：469(M+H)+。
下表中的实施例是根据上面实施例所述操作制备的。
  实施例   名称   Mwt   [M+H]+
38   6-{4-氟-3-[(3-氧代-4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 435.5 436
39   6-{3-[(4-环己基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-5-乙基-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮三氟乙酸盐 508.5 509
40   6-(4-氟-3-{[4-(4-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 452.5 453
41   (1S，4S)-5-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-2-苯基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮三氟乙酸盐 446.5 447
42   3-(3-{[4-(3，5-二氯苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 503.4 503；505
43   3-(4-氟-3-{[4-(1-萘基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 484.5 485
44   3-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(2-噻吩基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 440.5 441
45   6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 468.5 469
46   6-(3-{[4-(2，2-二氟-1-苯基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 498.5 499
47   6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 442.5 443
  实施例   名称   Mwt   [M+H]+
48   6-(3-{[4-(4，4-二氟环己烷)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 476.5 477
49   6-(3-{[4-(3，3-二氟环戊烷)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 462.5 463
50   6-(3-{[4-(4，4-二甲基环己烷)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 468.6 469
51   6-(3-{[4-(3，3-二甲基环己烷)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 468.6 469
52   6-{3-[(4-二环[1.1.1]戊-1-基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 424.5 425
53   6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢萘-1-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 502.6 503
54   6-[4-氟-3-({4-[1-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 496.5 497
55   6-(3-{[4-(3，3-二氟环丁基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 448.4 449
56   6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 532.6 533
57   6-{3-[(4-环丁基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 412.5 413
  实施例   名称   Mwt   [M+H]+
58   6-(4-氟-3-{[4-(2-氟乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 404.4 405
59   6-[4-氟-3-({4-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 480.5 481
60   6-{4-氟-3-[(3-氧代-4-喹啉-3-基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 485.5 486
61   3-[4-氟-3-({3-氧代-4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 503.5 504
62   3-(3-{[4-(1-苯并噻吩-3-基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 490.6 491
63   3-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(1，3-噻唑-5-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 441.5 442
64   3-{4-氟-3-[(3-氧代-4-嘧啶-5-基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 436.4 437
65   3-[4-氟-3-({3-氧代-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 503.5 504
66   6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(3-苯基环己基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 516.6 517
67   6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(1R，2S)-2-苯基环己基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 516.6 517
  实施例   名称   Mwt   [M+H]+
68   6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(4-苯基环己基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 516.6 517
69   6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 428.5 429
70   6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 488.6 489
71   6-(3-{[4-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 474.5 475
72   6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 440.4 441
73   6-{3-[(4-环庚基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 454.5 455
74   3-(4-氟-3-{[4-(3-噻吩基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 440.5 441
实施例75
6-[4-氟-3-({(3R)-3-甲基-5-氧代-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-1-基} 羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮和6-[4-氟-3-({(3S)-3-甲基-5-氧 代-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基 -3(2H)-酮(II4A和II4B)
步骤1：N-(叔丁氧基羰基)-N-{2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]丙基}甘 氨酸(II1)
向(3S)-四氢呋喃-3-胺.HCl(制备描述于Helv.Chim.Acta 2000，83，1825-1845)在DCE中的溶液(0.56M)中加入N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氧丙基)甘氨酸(1.3eq)、DIPEA(1eq)、NaBH(OAc)3(2eq)、催化剂AcOH和催化剂NaOAc。使反应混合物在MW和120℃下照射20min。减压下除去DCE，再将残余物通过在硅胶上过滤纯化，用EtOAc洗脱需要的中间体。蒸发有机溶剂，得到(II1).MS(ES)C14H26N2O5要求值：302，实测值：303(M+H)+。
步骤2：3-甲基-5-氧代-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (II2)
使残余物II1溶解于DMF(0.56M)和HATU(2.5eq)中，再加入DIPEA(3eq)。使反应混合物在MW和110℃下照射10min。反应混合物用EtOAc稀释，依次用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)，再在减压下除去溶剂，得到(II2)。MS(ES)C14H24N2O4要求值：284，实测值：285(M+H)+。
步骤3：6-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-2-酮盐酸盐(II3)
使粗制的II2溶解于EtOAc中，然后加入4M HCl/二氧六环。将该混合物在RT下搅拌30min。在减压下除去溶剂后，使该粗制物用Et2O划痕，倾出溶剂，得到标题化合物(II3)。MS(ES)C9H17ClN2O2要求值：184，实测值：185(M+H)+。
步骤4：6-[4-氟-3-({(3R)-3-甲基-5-氧代-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌嗪 -1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮和6-[4-氟-3-({(3S)-3-甲基 -5-氧代-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪 基-3(2H)-酮(II4A和II4B)
使5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酸(制备实施例2)(1.1eq)、TBTU(1.1eq)和DIPEA(2.1eq)在DMF中的混合物(0.204M)在RT下搅拌30min，然后加入II3(1eq)，再在RT下连续搅拌O/N。反应混合物用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl和盐水洗涤。使溶液干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将粗产物通过制备型RP-HPLC纯化，使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)为洗脱淮，将需要的级分在减压下蒸发，得到标题化合物(DB4)为外消旋物。MS(ES)C23H27FN4O4要求值：442.5，实测值：443(M+H)+
使DB4通过手性SFC分离(柱：Chiralcel OJ-H，1×25mm，流速：10ml/min，柱温：35℃，柱压：100bar，改性剂：13％(MeOH 0.2％Et2NH))，使用CO2为超临界洗脱液，得到两种纯的非对映体。
(非对映体-A，II4A)：第1个在SFC系统上洗脱，保留时间＝7.21min，得到的是白色粉末1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ：7.40-7.10(3H，m)，4.60-4.20(2H，m)，4.05-3.43(9H，m)，3.34-3.16(1H，d)，2.15-1.85(9H，m)，1.16(1.2H，d，J＝6.34Hz)，1.04(1.8H，d，J＝6.34Hz).MS(ES)C23H27FN4O4要求值：442.5，实测值：443(M+H)+。
(非对映体-B，II4B)：第2个在SFC系统上洗脱，保留时间＝8.76min，得到的是白色粉末：1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ：7.49-7.10(3H，m)，4.70-4.25(2H，m)，4.10-3.80(4H，m)，3.78-3.40(5H，m)，3.35-3.15(1H，m)，2.15-1.75(9H，m)，1.18(1.2H，d，J＝6.04Hz)，1.02(1.8H，d，J＝6.04Hz).MS(ES)C23H27FN4O4要求值：442.5，实测值：443(M+H)+。
实施例76
6-(3-{[4-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4- 氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐(JJ3)
步骤1：N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢 哒 嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}甘氨酸甲酯(JJ1)。
向5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酸(制备实施例2)(1eq)，TBTU(1.2eq)和DIPEA(1.5eq)在DMF(0.18M)中的溶液中加入N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸甲酯(1eq)(制备描述于Synthesis 2002，2，242-252)，再将该混合物在RT下搅拌2h。使反应用EtOAc稀释，依次用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液然后用盐水洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，减压浓缩。MS(ES)C23H30FN3O6要求值：463，实测值：464(M+H)+；486(M+Na)+。
步骤2：N-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯 甲酰基}-N-(2-氧乙基)甘氨酸(JJ2)。
向中间体JJ1(1eq)在THF/H2O(1∶1)中的0.1M溶液中加入LiOH(2eq)，使反应在RT下搅拌1h。将该混合物用1N HCl酸化，再用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。使残余物溶解于CHCl3，加至冷却的TFA(20eq)在CHCl3/H2O(1∶1)中的0.1M溶液中。使反应在0℃下搅拌8h，然后除去挥发性物质，再在减压下浓缩，得到需要的物质为琥珀色油状物。MS(ES)C18H18FN3O5要求值：375，实测值：376(M+H)+。
步骤3：6-(3-{[4-(2，2-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-3-氧代哌嗪-1-基] 羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐(JJ3)。
向含有中间体JJ2(1eq)和2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(1.5eq)的在MeOH中的0.4M溶液中加入NaBH3(CN)(1.5eq)和催化剂AcOH。使反应在MW装置中加热(100℃，7min)。蒸发溶剂之后，使粗制中间体溶解于DMF，然后加入HATU(2eq)和DIPEA(2eq)，再将该混合物在MW装置中加热(120℃，10min)。将粗产物通过制备型RP-HPLC纯化，其中使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱液，再将合并的级分在减压下蒸发，得到标题化合物(JJ3).1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ：12.65(1H，bs)，7.36-7.14(3H，m)，4.79-4.54(1H，m)，4.20-4.10(1H，m)，3.95(2H，s)，3.86-3.50(4H，m)，3.46-3.14(3H，m)，1.99(6H，s)，1.69-1.35(4H，m)1.22-1.10(6H，m).MS(ES).C25H31FN4O4要求值：470，实测值：471(M+H)+。
实施例77
6-{3-[(3，3-二甲基-5-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二 甲基哒嗪基-3(2H)-酮(KK6)
步骤1：2-甲基-N 2 -苯基-丙烷-1，2-二胺(KK1)
在N2下，将2-甲基-2-苯基氨基-丙酰胺(1eq)在干燥的THF中的溶液(0.2M)滴加至搅拌的冰冷的suspension of LiAlH4(6eq)在干燥的THF中的混悬液(1.2M)中。添加完毕后，使反应混合物回流24h。将该混合物冷却至0℃，用水猝灭，再通过Celite过滤。使滤液在减压下浓缩，再在水和DCM之间分配。分离有机相，再用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，再在减压下浓缩，得到KK1为微红色油状物，其就这样用于下一步骤。MS(ES)C10H16N2要求值：164，实测值：165(M+H)+。
步骤2：(2-甲基-2-苯基氨基-丙基)-氨基甲酸苄酯(KK2)
向在0℃下的KK1(1eq)和Et3N(1.3eq)在DCM(0.1M)中的溶液中加入Cbz-Cl(1.3eq)，再使反应混合物在RT下搅拌过夜。将该混合物用DCM稀释，再用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。将所得粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用5％EtOAc/石油醚，得到需要的化合物KK2。MS(ES)C18H22N2O2要求值：298，实测值：299(M+H)+.1H-NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ：7.42-7.28(5H，m)，7.17(2H，t，J＝7.4Hz)，6.80(1H，t，J＝7.2Hz)，6.72(2H，d，J＝7.6Hz)，5.21(1H，br.s)，5.12(1H，s)，3.39(2H，d，J＝5.4Hz)，1.29(6H，s)。
步骤3：{2-[(2-溴-乙酰基)-苯基-氨基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸苄酯 (KK3)。
向在-10℃下的溴乙酰溴(1.2eq)在DCM中的溶液(0.44M)滴加KK2(1eq)和Et3N(1.2eq)在DCM(0.44M)中的溶液。使该混合物在-10℃搅拌30min，然后使其在RT下搅拌过夜。使残余物在EtOAc和水之间分配，然后分离。使有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩。将该粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用5-15％EtOAc/石油醚的梯度，得到需要的化合物KK3.MS(ES)C20H23BrN2O3要求值：418/420，实测值：419/421(M+H)+。
步骤4：3，3-二甲基-5-氧代-4-苯基-哌嗪-1-甲酸苄酯(KK4)
在-10℃下将NaH(60wt％，3eq)在DMF中的混悬液(0.6M)滴加至KK3(1eq)在DMF中的溶液(0.2M)中，再使该混合物在RT下搅拌过夜。使残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，分离。使有机相干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将获得的粗产物通过制备型TLC纯化，洗脱使用1∶1石油醚/EtOAc，得到需要的化合物KK4。MS(ES)C20H22N2O3要求值：338，实测值：339(M+H)+.1H-NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ：7.38(8H，m)，7.13-7.05(2H，m)，5.21(2H，s)，4.35(2H，s)，3.70(2H，br.s)，1.23(6H，m)。
步骤5：6，6-二甲基-1-苯基-哌嗪-2-酮(KK5)
使KK4和Pd/C(10％)在MeOH中的混悬液(0.1M)在H2气氛下搅拌1h。滤出催化剂，使滤液在减压下浓缩。获得的粗产物(KK5)就这样用于下一步骤。MS(ES)C12H16N2O要求值：204，实测值：205(M+H)+。
步骤6：6-{3-[(3，3-二甲基-5-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄 基}-4，5-二甲基哒嗪-3(2H)-酮(KK6)
KK6是如实施例1所述使用制备实施例2和KK5(1.5eq)制备的。将粗产物通过制备型RP-HPLC纯化，使用无TFA的H2O和MeCN作为洗脱液。将需要的级分冷冻干燥，得到标题化合物KK6为白色固体。MS(ES)C26H27FN4O3要求值：462，实测值：463(M+H)+.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ：12.68(1H，s)，7.50-7.19(6H，m)，7.18-7.10(2H，m)，4.36(1H，br.s)，4.07-3.91(4H，m)，3.54(1H，m)，2.06-1.95(6H，m)，1.19(3H，s)，0.99(3H，s)。
实施例78
3-[4-氟-3-(3-甲基-5-氧代-4-苯基-哌嗪-1-羰基)-苄基]-4，5-二甲基-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐(LL4)和相应的对映体6-(4-氟 -3-{[(3S)-3-甲基-5-氧代-4-苯基哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪 基-3(2H)-酮和6-(4-氟-3-{[(3R)-3-甲基-5-氧代-4-苯基哌嗪-1-基]羰基} 苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮(LL4A和LL4B)
步骤1：[叔丁氧基羰基-(2-苯基氨基-丙基)-氨基]-乙酸(LL1)
使[叔丁氧基羰基-(2-氧代-丙基)-氨基]-乙酸(1eq)、苯胺(1.2eq)和Ti(OiPr)4(1.25eq)的混合物在RT和N2流下搅拌30min。将该混合物用干燥的EtOH(0.8M)稀释，再加入NaBH3(CN)(0.67eq)。使反应混合物搅拌24h，此后加入水，再将所得白色无机沉淀物过滤，用EtOH洗涤。使滤液在减压下浓缩，再将所得粗品用EtOAc稀释。将该溶液用1NNaOH萃取，水相用EtOAc洗涤两次。通过在0℃下添加浓HCl将水相酸化，再用EtOAc洗涤。将收集的水相调节至pH 3-4，产物用EtOAc(5x)萃取。将收集的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到LL1为透明油状物。MS(ES)C16H24N2O4要求值：308，实测值：309(M+H)+。
步骤2：3-氧代-4-苯基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(LL2)
将HATU(1.2eq)和DIPEA(1.2eq)加至LL1在DMF中的溶液(0.1M)中，使反应混合物在RT下搅拌15min，然后用EtOAc稀释。有机相用1NHCl(3x)、1N NaOH(3x)和盐水洗涤。使有机相干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到黄色油状物。MS(ES)C16H22N2O3要求值：290，实测值：291(M+H)+.1H-NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ：7.43(2H，m)，7.32(1H，m)，7.20(2H，d，J＝7.2Hz)，4.62-4.30(1H，m)，4.18-4.05(1H，m)，3.93(1H，m)，3.85(1H，d，J＝13.7Hz)，3.66(1H，d，J＝13.1Hz)，1.51(9H，s)，1.17(3H，d，J＝5.8Hz)。
步骤3：3-甲基-5-氧代-4-苯基-哌嗪-1-鎓三氟乙酸盐(LL3)
使LL2(1eq)在DCM/TFA(1∶1，0.1M)中的溶液在RT下搅拌30min，然后在减压下浓缩。所得粗品就这样用于下一步骤而未进一步纯化。MS(ES)C11H14N2O要求值：190，实测值：191(M+H)+。
步骤4：3-[4-氟-3-(3-甲基-5-氧代-4-苯基-哌嗪-1-羰基)-苄基]-4，5-二 甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐(LL4)和相应的非对映体 (LL4A和LL4B)
LL4是如实施例1所述使用制备实施例2和LL3(1.5eq)制备的。将粗产物通过制备型RP-HPLC纯化，其中使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱液。将需要的级分冷冻干燥，得到标题化合物LL4为白色固体，为非对映体的混合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA，300K)(非对映体混合物的比率为：0.6∶0.4).δ：12.68(1H，br.s)，7.43(2H，m)，7.38-7.21(6H，m)，4.60(0.6H，d，J＝18.2Hz)，4.26(0.4H，d，J＝13.1Hz)，4.17-3.76(5.4H，m)，3.42(0.6H，d，J＝12.8Hz)，2.08-1.94(6H，m)，1.08(1.2H，d，J＝5.6Hz)，0.91(1.8H，d，J＝5.5Hz).MS(ES)C25H25FN4O3要求值：448，实测值：449(M+H)+。
混合物LL4是通过手性SFC分离的(柱：chiralpak AS-H(1×25cm))，流速：10ml/min，柱温：35℃，柱压：100bar，改性剂：50％(MeOH，0.2％Et2NH))，使用CO2作为超临界洗脱液，得到两种纯的非对映体。
(对映体-A，LL4A)：第1个在SFC系统上洗脱，保留时间(SFC)＝3.5min；获得的是白色粉末
(对映体-B，LL4B)：第2个在SFC系统上洗脱，保留时间(SFC)＝4.9min；获得的是白色粉末
实施例79
3-{4-氟-3-[4-(4-氟-苯基)-3-甲基-5-氧代-哌嗪-1-羰基]-苄基}-4，5-二 甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐(MM4)，和相应的对映体： 6-(4-氟-3-{[(3S)-4-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5- 二甲基哒嗪基-3(2H)-酮和6-(4-氟-3-{[(3R)-4-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代 哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮(MM4A和MM4B)
步骤1：{叔丁氧基羰基-[2-(4-氟-苯基氨基)-丙基]-氨基}-乙酸 (MM1)。
MM1是根据制备实施例78步骤1所述从(MM1)和4-氟苯基胺开始制备的。MS(ES)C16H23FN2O4要求值：326；实测值：327(M+H)+。
步骤2：4-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(MM2)。
ZZ2是根据制备实施例78步骤2所述从MM1开始制备的。MS(ES)C16H21FN2O3要求值：308；，实测值：309(M+H)+.1H-NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ：7.21-7.06(4H，m)，4.55-4.28(1H，m)，4.06(1H，m)，3.95-3.78(2H，m)，3.69(1H，dd，J1＝13.4Hz，J2＝3.5Hz)，1.50(9H，s)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)。
步骤3：4-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-哌嗪-1-鎓三氟乙酸盐(MM3)。
MM3是根据制备实施例78步骤3所述从MM2开始制备的。MS(ES)C11H13FN2O要求值：208；，实测值：209(M+H)+。
步骤4：3-{4-氟-3-[4-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-哌嗪-1-羰基]-苄 基}-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐(MM4)，和相应 的非对映体(MM4A和MM4B)
MM4是如实施例1所述使用制备实施例2和MM3(1.5eq)制备的。将粗产物通过制备型RP-HPLC纯化，其中使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱液。将需要的级分冷冻干燥，得到标题化合物MM4为白色固体，为非对映体的混合物。MS(ES)C25H24F2N4O3要求值：466，实测值：467(M+H)+.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA，300K)(非对映体的混合物：0.6：0.4)δ：12.68(1H，br.s)，7.40-7.19(7H，m)，4.57(0.6H，d，J＝18.4Hz)，4.28-3.75(5.8H，m)，3.41(0.6H，d，J＝10.9Hz)，2.00(6H，m)，1.07(1.2H，d，J＝6.2Hz)，0.90(1.8H，d，J＝6.1Hz)。
混合物MM4是通过手性SFC分离的(柱：chiralpak AS-H(1×25cm))，流速：10ml/min，柱温：35℃，柱压：100bar，改性剂：45％(MeOH0.2％Et2NH))，使用CO2作为超临界洗脱液，得到两种纯的非对映体。
(对映体-A，MM4A)：第1个在SFC系统上洗脱，保留时间(SFC)＝3.49min，以白色粉末获得
(对映体-B，MM4B)：第2个在SFC系统上洗脱，保留时间(SFC)＝4.77min，以白色粉末获得
实施例80
顺式-3-{4-氟-3-[4-(3-氟-环戊基)-3-氧代-哌嗪-1-羰基]-苄基}-4，5- 二甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐(NN4)
步骤1：顺式-3-氟环戊铵三氟乙酸盐(NN1)
在-10℃下向(3-羟基环戊基)-氨基甲酸叔丁酯(制备描述于Tetrahedron 1999，55，10815-10834)(1eq)在DCM(1M)中的溶液中加入[双(2-甲氧基乙基)氨基]硫三氟乙酸(1eq)。使反应混合物在-10℃下搅拌15min，然后将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，再用DCM(3x)反萃取。将收集的有机相干燥(Na2SO4)，在减压下蒸发。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化，得到顺式-3-氟环戊基氨基甲酸叔丁酯，MS(ES)C10H18FNO2要求值：203，实测值：204(M+H)+。使此中间体在DCM/TFA(1∶1，0.24M)中的溶液在RT下搅拌30min，然后在减压下浓缩。所得粗品就这样用于下一步骤而未进一步纯化。MS(ES)C5H10FN要求值：103，实测值：104(M+H)+。
步骤2：顺式4-[3-氟环戊基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸苄酯(NN2)
NN2是从NN1和N-[(苄氧基)羰基]-N-(2，2-di乙氧基乙基)甘氨酸甲酯，(制备描述于Synthesis 2002，2，242-252)根据实施例75步骤2和3所述操作制备的。MS(ES)C17H21FN2O3要求值：320，实测值：321(M+H)+。
步骤3：顺式4-[3-氟环戊基]-3-氧代哌嗪-1-鎓氯化物(NN3)
在6M HCl(1eq)存在下将NN2(1eq)和Pd/C(10％w/w，0.3eq)在MeOH(0.1M)中的搅拌的溶液在H2下氢化。16h后，滤出催化剂，减压除去挥发性物质。将所得粗品再次溶解于MeOH(0.1M)中，加入新的Pd/C催化剂(10％w/w，0.3eq)和6M HCl(1eq)，使反应氢化另外2h。然后滤出催化剂，蒸发挥发性物质，所得粗品e就这样用于下一步骤。MS(ES)C9H16FN2O要求值：187，实测值：188(M+H)+。
步骤4：顺式-3-{4-氟-3-[4-(3-氟-环戊基)-3-氧代-哌嗪-1-羰基]-苄 基}-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐(NN4)。
NN4是如实施例1所述使用制备实施例2和NN3(1.5eq)制备的。将粗产物通过制备型RP-HPLC纯化，其中使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱液。将需要的级分冷冻干燥，得到标题化合物VV4为白色固体。MS(ES)C23H26F2N4O3要求值：444，实测值：445(M+H).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，300K.)δ：12.67(1H，s)，7.37-7.21(3H，m)，5.19(0.5H，br.s)，5.09-4.86(1.5H，m)，4.17(1.25H，m)，3.97(2H，s)，3.92-3.75(1.5H，m)，3.46(1H，m)，3.37(0.75H，m)，3.25(1.5H，m)，2.28-2.10(1H，m)，2.05-1.95(6H，m)，1.94-1.86(1H，m)，1.80-1.58(4H，m)。
实施例81
6-{3-[(4-环戊基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4-(五氟乙基)哒 嗪-3(2H)-酮(OO8)
步骤1：3-氰基-4，4，5，5，5-五氟-3-羟基戊酸乙酯(OO1)
将KCN(1.4eq.)在水中的溶液(0.5M)在搅拌下加至4，4，5，5，5-五氟-3-氧代戊酸乙酯(1eq.)在EtOH和水(40∶60vol)的冰冷的溶液中。使该混合物在0℃下搅拌6h，然后用6N硫酸酸化，再用Et2O萃取。使有机相干燥(Na2SO4)，再将溶剂在减压下除去。将该残余物真空蒸馏。在74-76℃/0.5mbar处收集产物级分。(400MHz，CDCl3)δ：5.88(1H，s)，4.40-4.23(2H，m)，3.04(1H，s)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤2：2-羟基-2-(五氟乙基)琥珀酸(OO2)
使OO1和浓硫酸的混合物(5.2eq.)搅拌并加热至110℃达1h。冷却至RT后，加入水，再将该混合物用Et2O萃取。将有机相在减压下浓缩，加入6N硫酸(17eq.)。将该混合物搅拌并加热至回流达17h。冷却至RT后，将该混合物用Et2O萃取，干燥(Na2SO4)，再在减压下除去溶剂，得到标题化合物为淡棕色油状物。MS(ES)C6H5F5O5要求值：252，实测值：251(M-H)-。
步骤3：五氟乙基马来酸酐(OO3)
将OO2和P2O10的混合物加热至170℃达80min，在减压下从该混合物中蒸馏出形成的产物(b.p.85℃ at 50mbar)，得到无色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.37(1H，s)，19F-NMR(300MHz，CDCl3)δ：-83.3(3F，s)，-115.4(2F，s)。
步骤4：6-氯-3-甲氧基-4-(五氟乙基)哒嗪(OO5a)和3-氯-6-甲氧基 -4-(五 氟乙基)哒嗪(OO5b)
向3，6-二氯-4-(五氟乙基)哒嗪(OO4)(得自OO3，根据制备实施例3针对C4所述操作法)在无水MeOH中的溶液(0.35M)中在0℃下加入NaOMe(1.2eq.)。移除冷却浴，再将该混合物在RT下搅拌40min。将该混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压下蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用Et2O/石油醚，得到标题化合物的混合物为无色油状物(约1∶3，5a∶5b)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：OO5a：7.59(1H，s)，4.23(3H，s)，OO5b：7.26(1H，s)，4.21(3H，s)。
步骤5：2-氟-5-{[6-甲氧基-5-(五氟乙基)哒嗪-3-基]甲基}苯甲酸甲 酯(OO6a)和2-氟-5-{[6-甲氧基-4-(五氟乙基)哒嗪-3-基]甲基}苯甲酸甲 酯(OO6b)
将Pd(OAc)2(0.2eq.)和二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯基-2-基)膦(0.4eq.)的混合物在脱气的THF(0.4M)中在氩气氛和RT下搅拌30min。在氩气下，将催化剂THF溶液加至OO5a/b(1eq.)、2-氟-5-[(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)甲基]苯甲酸甲酯(1.1eq.，从5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯根据文献Tetrahedron Lett.2002，44，233-235制备)和K2CO3(4eq.)的混合物中。加入脱气的水(20％vol的THF)，再将该混合物温热至50-56℃达20h。冷却至RT后，使该混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机相，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，得到深绿色油状物。将这两种异构体产物通过柱色谱法在硅胶上分离，洗脱使用3-25％EtOAc/石油醚，得到分离的产物为深色油状物。
OO6a：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.85-7.75(1H，m)，7.42-7.39(1H，m)，7.38(1H，s)，7.10-7.00(1H，m)，4.34(2H，s)，4.22(3H，s)，3.92(3H，s)，19F-NMR(300MHz，CDCl3)δ：-83.3(3F，s)，-111.9(1F，s)，-115.6(2F，s)，MS(ES)C16H12F6N2O3要求值：394，实测值：395(M+H)+.OO6b：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.85-7.72(1H，m)，7.45-7.35(1H，m)，7.12(1H，s)，7.08-7.00(1H，m)，4.37(2H，s)，4.17(3H，s)，3.88(3H，s)，19F-NMR(300MHz，CDCl3)δ：-83.5(3F，s)，-112.5(2F，s)，-112.8(1F，s)，MS(ES)C16H12F6N2O3要求值：394，实测值：395(M+H)+。
步骤6：2-氟-5-{[6-氧代-5-(五氟乙基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲基}苯 甲酸(OO7)
使OO6a在1，4-二氧六环和6N HCl的1∶1-混合物中在微波炉中加热至120℃达20min。冷却至RT后，减压除去溶剂，再将残余物在EtOAc和水之间分配。使有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩。标题化合物以无色油状物获得。MS(ES)C14H8F6N2O3要求值：366，实测值：367(M+H)+。
步骤7：6-{3-[(4-环戊基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-3-氧代 -4-(五氟乙基)-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐(OO8)
将OO7、4-环戊基-3-氧代哌嗪-1-鎓三氟乙酸盐(1eq.)、TBTU(1eq.)和N-甲基-吗啉(2.2eq.)在DMF中搅拌2h。将产物通过制备型HPLC(水/MeCN，0.1％TFA为洗脱液)纯化，将需要的收集的产物级分冷冻干燥，得到白色粉末。使该粉末溶解于DCM中，再用饱和NaHCO3水溶液洗涤。使有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至干吕，得到产物为无色油状物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.52(1H，s)，7.90(1H，s)，7.46-7.22(3H，m)，4.82-4.65(1H，m)，4.15(1H，s)，4.03(2H，s)，3.80(2H，s)，3.42-3.20(3H，m)，1.80-1.40(8H，m).MS(ES)C23H22F6N4O3要求值：516，实测值：517(M+H)+。
实施例82
1-环丙基-4-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟 苯甲酰基}-1，4-二氮杂环庚烷-2-酮(PP2)
步骤1：4-环丙基-3-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯(PP1)
将3-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯(根据Polih J.Chem.1989，63，265-71制备)、环丙基硼酸(6eq.)、Et3N(10eq.)、吡啶(16eq.)和Cu(OAc)2(4eq.)在干燥的THF(0.24M)中的混合物在微波炉中加热至140℃达10min。冷却至RT后，将该混合物通过硅藻土过滤，减压除去溶剂，再将产物通过色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用EtOAc/石油醚。获得产物为白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.45-7.22(5H，m)，5.15(2H，s)，4.22-4.07(2H，m)，3.70-3.37(4H，m)，2.75-2.60(1H，m)，1.90-1.65(2H，m)，0.85-0.72(2H，m)，0.60-0.41(2H，m).MS(ES)C16H20N2O3要求值：288，实测值：289(M+H)+。
步骤2：1-环丙基-4-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲 基]-2-氟苯甲酰基}-1，4-二氮杂环庚烷-2-酮(PP2)
使PP1溶解于THF(0.01M)，加入Pd披碳，再将该混合物在RT和H2气氛下搅拌4h。滤出催化剂，再在减压下除去溶剂。获得粗产物为无色油，其未经进一步纯化即被使用。
使制备实施例2、TBTU(1.3eq.)和DIPEA(1.3eq.)在DMF中的混合物(0.03M)在RT下搅拌30min，然后加入上述中间体，再在RT下连续搅拌3h。将该混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩至干燥。使产物通过制备型HPLC纯化(水/MeCN，0.1％TFA为洗脱液)，将收集的产物级分冷冻干燥，得到产物为白色粉末。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.73(1H，s)，7.36-7.20(2H，m)，7.18-7.02(1H，m)，4.35(1H，s)，4.06-3.95(3H，m)，3.55-3.35(4H，m)，2.74-2.57(1H，m)，2.06(6H，s)，1.88-1.60(2H，m)，0.80-0.65(2H，m)，0.60-0.48(2H，m)，.MS(ES)C22H25FN4O3要求值：412，实测值：413(M+H)+。
实施例83
6-{2-溴-5-[(4-环戊基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲 基哒嗪基-3(2H)-酮(QQ3)
步骤1：4-溴-5-(氰基甲基)-2-氟苄腈(QQ1)
将4-溴-2-氟-5-甲基苄腈、AIBN(0.1eq.)和NBS(1eq.)在CCl4(0.14M)中的混合物在80℃下搅拌18h。冷却至RT后，将该混合物用1NNaS2O3水溶液猝灭，用DCM萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩至干燥。将该残余物溶解于MeCN(0.2M)，然后加入三甲基甲硅烷基氰化物(1eq.)，接着加入TBAF(1M，在THF中，1eq.)。将该混合物在RT下搅拌2h，然后加入水，再将溶剂在减压下除去。将残余物用DCM稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩至干燥。使粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用5-50％EtOAc/石油醚，得到产物为白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.78(1H，d，J＝6.3Hz)，7.55(1H，d，J＝7.8Hz)，3.82(2H，s).MS(ES)C9H4BrFN2要求值：238/240，实测值：237/239(M-H)-。
步骤2：6-{2-溴-5-[(4-环戊基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄 基}-4，5-二甲基哒嗪-3(2H)-酮(QQ2)
标题化合物是根据制备实施例3和实施例1所述操作从QQ1和3，6-二氯-4，5-二甲基哒嗪开始制备的1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.90(1H，bs)，7.39(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，d，J＝6.4Hz)，4.89(1H，s)，4.03(2H，s)，4.00-3.80(3H，m)，3.65-3.15(3H，m)，2.17(3H，s)，2.10(3H，s)，1.95-1.35(8H，m).MS(ES)C23H26BrFN4O3要求值：504/506，实测值：505/507(M+H)+。
实施例84
6-{4-氟-3-[(6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)羰基]苄 基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐(RR7)
步骤1：3-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(RR1)
向(0.3M)的3-氰基-4-吗啉甲酸叔丁酯(制备描述于J.Med.Chem.2007，50，4953-4975)在MeOH中的溶液中加入PtO2(0.1eq)，再将该混合物在H2气氛和50psi下搅拌O/N。使反应混合物过滤，再在减压下浓缩，得到标题化合物RR1。MS(ES)C10H20N2O3要求值：216，实测值：217(M+H)+。
步骤2：3-({[(苄氧基)羰基]氨基}甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(RR2)
将(0.15M)的Cbz-Cl(1.7eq)在DCM中的溶液滴加至RR1(1eq)和Et3N(1.8eq)在DCM中的冰冷的溶液中(0.15M)，再将该混合物在RT下搅拌2h。减压下蒸发溶剂，再将该粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用10-30％EtOAc/石油醚，得到标题化合物RR2。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ：7.33(5H，br.s)，4.99(2H，s)，4.10-3.89(1H，m)，3.78-3.55(3H，m)，3.45-3.00(6H，m)，1.37(9H，s).MS(ES)C18H26N2O5要求值：350，实测值：373(M+Na)+。
步骤3：(吗啉-3-基甲基)氨基甲酸苄酯(RR3)
使中间体RR2溶解于TFA/DCM(1∶1，0.2M)中，再将该混合物在RT下搅拌2h。在减压下除去溶剂，再通过使用Isolute SCX桶将该粗产物RR3分离为游离碱。MS(ES)C13H18N2O3要求值：250，实测值：251(M+H)+。
步骤4：{[4-(氯乙酰基)吗啉-3-基]甲基}氨基甲酸苄酯(RR4)
将Et3N(1.2eq)和氯乙酰氯(1.2eq)加至RR3在THF中的冰冷的溶液中(0.1M)中，再使该混合物在0℃下搅拌3h。反应混合物用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。使溶液干燥(NaSO4)，过滤，减压浓缩，得到需要的化合物RR4.MS(ES)C15H19ClN2O4要求值：326，实测值：327(M+H)+。
步骤5：6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-甲酸苄酯(RR5)
RR5是根据实施例34步骤3所述操作法制备的。将该粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用PE-EtOAc(0-50％EtOAc)，得到需要的化合物RR5。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，400K)δ：7.35(5H，br.s)，5.15(2H，s)，4.50-4.38(2H，m)，4.02-3.80(3H，m)，3.71-3.60(1H，m)，3.46(1H，t，J＝11.30)，3.17(1H，t，J＝11.30)，3.08-2.78(3H，m).MS(ES)C15H18N2O4要求值：290，实测值：291(M+H)+。
步骤6：六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-6(1H)-酮(RR6)
向(0.15M)的RR5(1eq)在MeOH中的溶液中加入10％Pd/C(0.2eq)，再将该混合物在气氛下搅拌3h。使反应混合物过滤，再在减压下浓缩，得到需要的化合物RR6(淡黄色油状物)。MS(ES)C7H12N2O2要求值：156，实测值：157(M+H)+。
步骤7：6-{4-氟-3-[(6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)羰 基] 苄基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐(RR7)
RR7是如实施例1所述使用RR6(1eq)制备的。将该粗产物通过制备型RP-HPLC使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱液纯化。将需要的级分冷冻干燥，得到标题化合物RR7(白色固体)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ：12.66(1H，s)，7.37-7.20(3H，m)，4.58-4.46(1H，m)，4.33-4.14(1H，m)，4.01-3.46(7H，m)，3.36-2.93(3H，m)，2.83-2.59(1H，m)，1.99(6H，s).MS(ES)C21H23FN4O4要求值：414，实测值：415(M+H)+。
实施例85
6-{4-氟-3-[(顺式-6-甲基-4-氧代八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基) 羰基]苄基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐(SS6)
步骤1：1-(顺式-6-甲基哌啶-2-基)甲胺(SS1)
向(4.0M)的6-甲基-2-吡啶甲腈在TFA中的溶液中加入PtO2(0.1eq)，再将该混合物在H2气氛和50psi下搅拌50h。使反应混合物过滤，再在减压下浓缩，得到标题化合物SS1.MS(ES)C7H16N2要求值：128，实测值：129(M+H)+。
步骤2：[(顺式-6-甲基哌啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(SS2)
向SS1(1.2eq)在DCM中的溶液(0.4M)中加入Et3N直到pH 8，再将该溶液在-78℃下冷却，然后滴加在DCM中的Boc2O(1eq)，将该混合物在-78℃下搅拌4h，再在RT下搅拌O/N。反应混合物用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。使有机相干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将该粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用PE-EtOAc(1∶9)，得到需要的化合物SS2.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ：6.78(1H，br.s)，2.98-2.78(2H，m)，2.64-2.50(3H，m)，1.74-1.63(1H，m)，1.56-1.48(2H，m)，1.31(9H，m)，1.30-1.09(1H，m)，0.99(3H，J＝6.0)，1.0-0.9(2H，m).MS(ES)C12H24N2O2要求值：228，实测值：229(M+H)+。
步骤3：{[1-(溴乙酰基)-顺式-6-甲基哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁 酯(SS3)
SS3是根据实施例84步骤4所述操作法使用溴乙酰溴而非氯乙酰氯制备的。将该粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用PE-EtOAc(1∶9)，得到需要的化合物SS3.MS(ES)C15H25BrN2O3要求值：349，实测值：350(M+H)+。
步骤4：顺式-6-甲基-4-氧代八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔 丁酯(SS4)
SS4是根据实施例34步骤4所述操作法制备的。MS(ES)C14H24N2O3要求值：268，实测值：269(M+H)+。
步骤5：顺式-6-甲基八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮(SS5)
SS5是根据制备实施例9步骤2所述操作法制备的。分离需要的化合物为顺式-非对映体的外消旋混合物(淡黄色油)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ：4.05-3.97(1H，m)，3.54-3.45(1H，m)，3.19(2H，br s)，2.95-2.87(1H，m)，2.37-2.28(1H，m)，1.90-1.36(7H，m)，1.18(3H，d，J＝6.3).MS(ES)C9H16N2O要求值：168，实测值：169(M+H)+。
步骤6：6-{4-氟-3-[(顺式-6-甲基-4-氧代八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪 -2-基)羰基]苄基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 (SS6)
SS6是如实施例1所述使用6-甲基八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮(1eq)制备的。将该粗产物通过制备型RP-HPLC使用H2O(0.1％TFA)和MeCN(0.1％TFA)作为洗脱液纯化。将需要的级分冷冻干燥，得到标题化合物SS6为顺式-非对映体的外消旋混合物(白色固体)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ：12.66(1H，s)，7.40-7.16(3H，m)，4.53-4.23(1H，m)，4.10-3.79(4H，m)，3.75-3.33(2H，m)，3.17-2.92(1H，m)，1.99(6H，s)，1.93-1.26(6H，m)，1.21(3H，d，J＝6.5).MS(ES)C23H27FN4O3要求值：426，实测值：427(M+H)+。
实施例86
(6S，9aS)-2-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯 甲酰基}-6-甲基八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮和(6R，9aR)-2-{5-[(4，5- 二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-6-甲基八氢 -4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮(TT1和TT2)
化合物SS6(实施例85，步骤6)的手性分离是通过临界SFC进行的(柱：chiralpak IB(1×25cm))，流速：10ml/min，柱温：35℃，柱压：100bar，改性剂：60％(i-PrOH 0.4％Et2NH))，使用CO2作为超临界洗脱液，获得纯化的对映体TT1和TT2。
对映体-A，TT1：第1个在SFC系统上洗脱，保留时间(SFC)＝4.17min，以白色粉末获得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ：12.66(1H，s)，7.40-7.16(3H，m)，4.53-4.23(1H，m)，4.10-3.79(4H，m)，3.75-3.33(2H，m)，3.17-2.92(1H，m)，1.99(6H，s)，1.93-1.26(6H，m)，1.21(3H，d，J＝6.5).MS(ES)C23H27FN4O3要求值：426，实测值：427(M+H)+。
对映体-B，TT2：第2个在SFC系统上洗脱，保留时间(SFC)＝(6.41min)min，以白色粉末获得。
实施例87
6-{4-氟-3-[(顺式-6-甲基-4-氧代八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基) 羰基]苄基}-3-氧代-4-(三氟甲基)-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐(UU1)
UU1是如实施例85步骤6所述使用2-氟-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲基}-苯甲酸(C7，制备实施例3)和SS5制备的，得到标题化合物(白色固体，21％产率)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ：13.54(1H，s)，7.90(1H，d，J＝4.6)，7.52-7.20(3H，m)，4.50-4.29(1H，m)，3.89(2H，s)，3.90-3.40(4H，m)，3.16-2.90(1H，m)，1.95-1.30(6H，m)，1.22(3H，d，J＝6.9).MS(ES)C22H22F4N4O3要求值：466，实测值：467
实施例88
(6S，9aS)-2-(2-氟-5-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲基} 苯甲酰基)-6-甲基八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮和(6R，9aR)-2-(2-氟 -5-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲基}苯甲酰基)-6-甲基八 氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮(VV1和VV2)
化合物UU1(实施例87)的手性分离是通过临界SFC进行的(柱：chiralpak IA(1×25cm))，流速：10ml/min，柱温：35℃，柱压：100bar，改性剂：35％(MeOH 0.2％Et2NH))，使用CO2作为超临界洗脱液，获得纯化的对映体VV1和VV2。
对映体-A，VV1：第1个在SFC系统上洗脱，保留时间(SFC)＝4.17min，以白色粉末获得。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ：13.54(1H，s)，7.90(1H，d，J＝4.6)，7.52-7.20(3H，m)，4.50-4.29(1H，m)，3.89(2H，s)，3.90-3.40(4H，m)，3.16-2.90(1H，m)，1.95-1.30(6H，m)，1.22(3H，d，J＝6.9).MS(ES)C22H22F4N4O3要求值：466，实测值：467。
对映体-B，VV2：第2个在SFC系统上洗脱，保留时间(SFC)＝6.08min，以白色粉末获得。
实施例89
(9aS)-2-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲 酰基}八氧-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮三氟乙酸盐(WW8)
步骤1：(2S)-2-(氨基羰基)哌啶-1-甲酸苄酯(WW1)
将(2S)-1-[(苄氧基)羰基]六氢-2-吡啶甲酸(1eq)、TBTU(1.3eq)、DIPEA(1.3eq)在DMF中的混合物(2M)在R.T.下搅拌30min，然后加入氨/二氧六环(4M，3eq)，再连续搅拌2h。反应混合物用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。使溶液干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将该粗产物通过从Et2O中结晶纯化，得到白色固体。MS(ES)C14H18N2O3要求值：262，实测值：263(M+H)+。
步骤2：(2S)-2-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(WW2)
将BH3-THF复合物的溶液(1M，1.8eq)加至WW1(1eq)在THF(0.2M)中的溶液中，再将该混合物搅拌24h。使反应通过H2O猝灭，再在减压下除去THF。向剩余的水溶液中加入TFA直到pH 3。通过使用Isolute SCX桶分离产物WW2为游离碱。MS(ES)C14H20N2O2要求值：248，实测值：249(M+H)+。
步骤3：(2S)-2-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸苄酯 (WW3)
向Boc2O(1.1eq)在MeCN中的溶液中加入WW2(1eq)和Et3N(1eq)在MeCN(0.1M)中的冰冷的溶液，再将该混合物在0℃下搅拌2h。反应混合物用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。使有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩。将该粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用10-30％EtOAc/石油醚，得到需要的化合物WW3。1H-NMR(300MHz，CDCl3，300K)δ：7.35(5H，br s)，5.13(2H，s)，4.72-4.58(1H，br s)，4.40-4.30(1H，m)，4.09-3.98(1H，m)，3.64-3.47(1H，m)，3.18-3.05(1H，m)，3.00-2.85(1H，m)，1.69-1.50(6H，m)，1.37(9H，s).MS(ES)C19H28N2O4要求值：371，实测值：349(M+Na)+。
步骤4：[(2S)-哌啶-2-yl甲基]氨基甲酸叔丁酯(WW4)
WW4是根据实施例84步骤6所述操作法制备的，得到需要的化合物。MS(ES)C11H22N2O2要求值：214，实测值：215(M+H)+。
步骤5：{[(2S)-1-(氯乙酰基)哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯 (WW5)
WW5是根据实施例84步骤4所述操作法制备的。MS(ES)C13H23ClN2O3要求值：290，实测值：291(M+H)+。
步骤6：(9aS)-4-氧代八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯 (WW6)
WW6是根据实施例34步骤4所述操作法制备的。将该粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用10-40％EtOAc/石油醚，得到需要的化合物WW6。1H-NMR(300MHz，DMSO，300K)δ：4.49-4.40(1H，m)，3.94(1H，d，J＝18.2)，3.85(1H，d，J＝18.2)，3.77-3.68(1H，m)，3.40-3.28(1H，m)，3.27-3.15(2H，m)，1.83-1.56(3H，m)，1.40(9H，s)，1.30-1.10(3H，m).MS(ES)C13H22N2O3要求值：254，实测值：255(M+H)+。
步骤7：(9aS)-八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮(WW7)
WW7是根据制备实施例9步骤2所述操作法制备的，得到淡橙色油状物。MS(ES)C8H14N2O要求值：154，实测值：155(M+H)+。
步骤8：(9aS)-2-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2- 氟苯甲酰基}-八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮三氟乙酸盐(WW8)
WW8是如实施例1所述使用WW7(1eq)制备的，得到需要的产物为白色固体，99％e.e.)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ：12.68(1H，s)，7.38-7.16(3H，m)，4.53-4.02(3H，m)，3.92(2H，s)，3.90-3.71(1H，m)，3.69-3.39(2H，m)，3.30-3.18(1H，m)，2.00(6H，s)，1.90-1.10(6H，m).MS(ES)C22H25FN4O3要求值：412，实测值：413
实施例90
(9aR)-2-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲 酰基}八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮三氟乙酸盐(XX4)
步骤1：{[1-(氯乙酰基)哌啶-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(XX1)
XX1是从(哌啶-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯根据实施例84步骤4所述操作法制备的。MS(ES)C13H23ClN2O3要求值：290，实测值：291(M+H)+。
步骤2：4-氧代八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(XX2)
XX2是根据实施例34步骤3所述操作法制备的。1H-NMR(300MHz，DMSO，300K)δ：4.49-4.40(1H，m)，3.94(1H，d，J＝18.2)，3.85(1H，d，J＝18.2)，3.77-3.68(1H，m)，3.40-3.28(1H，m)，3.27-3.15(2H，m)，1.83-1.56(3H，m)，1.40(9H，s)，1.30-1.10(3H，m).MS(ES)C13H22N2O3要求值：254，实测值：255(M+H)+。
步骤3：八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮(XX3)
XX3是根据实施例34步骤4所述操作法制备的。MS(ES)C8H14N2O要求值：154，实测值：155(M+H)+。
步骤4：(9aR)-2-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2- 氟苯甲酰基}八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮三氟乙酸盐(XX4)
XX4是如实施例1所述使用消旋XX3(1eq)制备的。将该粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化，洗脱使用3％MeOH/EtOAc，得到消旋产物。手性分离是通过SFC进行的(柱：chiralpak OJ-H(1×25cm))，流速：10ml/min，柱温：35℃，柱压：100bar，改性剂：13％(MeOH 0.2％Et2NH))，使用CO2作为超临界洗脱液，回收该需要的对映体R(XX4)白色固体，99％e.e.，其是通过与对映体纯的化合物WW8比较测定的。
对映体-R，XX4：第1个在SFC系统上洗脱，保留时间(SFC)＝6.09min min，以白色粉末获得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ：12.68(1H，s)，7.38-7.16(3H，m)，4.53-4.02(3H，m)，3.92(2H，s)，3.90-3.71(1H，m)，3.69-3.39(2H，m)，3.30-3.18(1H，m)，2.00(6H，s)，1.90-1.10(6H，m).MS(ES)C22H25FN4O3要求值：412，实测值：413。
对映体-S，WW8：第2个在SFC系统上洗脱，保留时间(SFC)＝7.13min，以白色粉末获得。
实施例91
2-(2-氟-5-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲基}苯甲酰 基)八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮(YY1)
该外消旋混合物YY1是如实施例1所述使用2-氟-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲基}-苯甲酸(C7，制备实施例3)代替以及XX3制备的，得到外消旋产物为白色粉末。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ：13.54(1H，s)，7.90(1H，d，J＝7.6)，7.48-7.22(3H，m)，4.52-4.05(3H，m)，4.02(2H，s)，3.89-3.73(1H，m)，3.67-3.50(1H，m)，3.49-3.38(1H，m)，3.32-3.18(1H，m)，1.86-1.08(6H，m).MS(ES)C21H20F4N4O3要求值：452，实测值：453。
实施例92
(9aS)-2-(2-氟-5-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲基}苯 甲酰基)八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮和(9aR)-2-(2-氟-5-{[6-氧代 -5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-3-基]甲基}苯甲酰基)八氢-4H-吡啶并 [1，2-a]吡嗪-4-酮(ZZ1和ZZ2)
化合物YY1的手性分离是通过SFC进行的(柱：chiralpak AD-H(1×25cm))，流速：10ml/min，柱温：35℃，柱压：100bar，改性剂：50％(MeOH 0.2％Et2NH))，使用CO2作为超临界洗脱液，得到需要的对映体ZZ1和ZZ2，分别为第一和第二个洗脱的对映体。
对映体-A，ZZ1：第1个在SFC系统上洗脱，保留时间(SFC)＝2.98min，以白色粉末获得。H-NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ：13.54(1H，s)，7.90(1H，d，J＝7.6)，7.48-7.22(3H，m)，4.52-4.05(3H，m)，4.02(2H，s)，3.89-3.73(1H，m)，3.67-3.50(1H，m)，3.49-3.38(1H，m)，3.32-3.18(1H，m)，1.86-1.08(6H，m).MS(ES)C21H20F4N4O3要求值：452，实测值：453。
对映体-B，ZZ2：第2个在SFC系统上洗脱，保留时间(SFC)＝3.98min，以白色粉末获得。
下表中的实施例是根据上面实施例所述操作制备的。
实施例 名称   MWt期望值   MWt观测值   实施例的操作法
93   3-{3-[(4-环己基-2，2-二甲基-5-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 468.6 469 37
94   3-(3-{[4-(4-氰基苯基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 459.5 460.3 1
95   3-[4-氟-3-({4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 512.6 513.3 1
实施例 名称   MWt期望值   MWt观测值   实施例的操作法
96   6-(3-{[4-(2，2-二氟-1-吡啶-3-基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 499.5 500 1
97   6-[4-氟-3-({4-[(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 456.5 457 1
98   6-(3-{[4-(3，4-二氢-2H-色烯-3-基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 490.5 491 1
实施例 名称   MWt期望值   MWt观测值   实施例的操作法
99   6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 488.6 489 1
100   6-(3-{[4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 474.5 475 1
101   6-[3-({4-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)-4-氟苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 452.5 453 75
实施例 名称   MWt期望值   MWt观测值   实施例的操作法
102   6-{3-[(4-环戊基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 440.5 441 75
103   6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 442.5 443 1
104   6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 442.5 443 1
实施例 名称   MWt期望值   MWt观测值   实施例的操作法
105   3-{3-[(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 440.4 441 1
106   6-(4-氟-3-{[4-(1-氧杂螺[4.4]壬-3-基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐 482.6 483 1
107   6-(4-氟-3-{[4-(1-氧杂螺[4.5]癸-3-基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐 496.6 497 1
实施例 名称   MWt期望值   MWt观测值   实施例的操作法
108   (9aR)-2-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮 412.5 413 90
109   (9aS)-2-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}八氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-4-酮 412.5 413 89
110   6-(4-氟-3-{[4-(1-甲基环己基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 454.5 455.2 76
实施例 名称   MWt期望值   MWt观测值   实施例的操作法
111   6-[4-氟-3-({4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 519.6 520.2 76
112   6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(3R)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 428.5 429 1
113   6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(3S)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮   428.5 429 1
114   6-(3-{[(3S)-4-环戊基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 440.5 441 75
115   6-(3-{[(3R)-4-环戊基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 440.5 441 75
实施例 名称   MWt期望值   MWt观测值   实施例的操作法
116   3-(4-氟-3-{[4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 438.5 439 1
117   3-(3-{[4-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 469.5 470 1
118   6-[3-({4-[2，2-二氟-1-(4-氟苯基)乙基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)-4-氟苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 516.5 517 1
实施例 名称   MWt期望值   MWt观测值   实施例的操作法
119   6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(3-苯基环戊基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 502.6 503 1
120   6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 442.5 443 1
121   6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(1R)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 462.5 463 1
实施例 名称   MWt期望值   MWt观测值   实施例的操作法
122   6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(1S)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 462.5 463 1
123   6-(3-{[4-(2，2-二氟-1R-苯基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 498.5 499 1
124   6-(3-{[4-(2，2-二氟-1S-苯基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 498.5 499 1
实施例 名称   MWt期望值   MWt观测值   实施例的操作法
125   3-{3-[(4-环己基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 454.5 455 75
126   6-(3-{[4-(4，4-二氟环己烷)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐 490.5 491 75
127   6-(3-{[4-(3，3-二氟环戊烷)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐 476.5 477 75
实施例 名称   MWt期望值   MWt观测值   实施例的操作法
128   6-(3-{[4-(4，4-二甲基环己烷)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐 482.6 483 75
129   6-(4-氟-3-{[3-甲基-5-氧代-4-(四氢-2h-吡喃-3-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐 456.5 457 75
130   6-(4-氟-3-{[3-甲基-5-氧代-4-(四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐 442.5 443 75
实施例 名称   MWt期望值   MWt观测值   实施例的操作法
131   6-(3-{[4-(2，2-二氟-1-苯基乙基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐 512.5 513 75
132   6-(3-{[4-(3，4-二氢-2H-色烯-3-基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮三氟乙酸盐 504.6 505 75
133   4-乙基-6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 442.5 443 1
实施例 名称   MWt期望值   MWt观测值   实施例的操作法
134   4-乙基-6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 440.4 441 1
135   3-(4-氟-3-{[(9aS)-4-氧代八氢-2h-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]羰基}苄基)-4-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 466.4 467.2 1
136   3-{4-氟-3-[(6-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)羰基]苄基}-4-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 468.4 469.2 1
实施例 名称   MWt期望值   MWt观测值   实施例的操作法
137   6-{3-[(4-乙基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 400.5 401 75
138   6-(4-氟-3-{[4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 492.6 493 75
139   6-(4-氟-3-{[3-甲基-5-氧代-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 454.4 455 75
实施例 名称   MWt期望值   MWt观测值   实施例的操作法
140   6-[3-({4-[(1R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基}羰基)-4-氟苄基]-4，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 466.6 467 75
141   3-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 496.5 497 1
142   3-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 482.4 483 1
143   6-{3-[(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-5-甲基-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮 440.4 441 1
实施例 名称   MWt期望值   MWt观测值   实施例的操作法
144   4-乙基-6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]哒嗪-3(2H)-酮 442.5 443 1
145   4-乙基-6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]哒嗪-3(2H)-酮 442.5 443 1
146   3-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 496.5 497 1
实施例 名称   MWt期望值   MWt观测值   实施例的操作法
147   3-{3-[(4-乙基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4-甲基-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 454.4 455 1
148   4-乙基-6-(4-氟-3-{[3-氧代-4-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)哒嗪-3(2H)-酮 488.6 489 1
149   6-{3-[(4-环戊基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-3-氧代-4-(五氟乙基)-2，3-二氢哒嗪-1-鎓三氟乙酸盐 516.4 517 81
150   6-(4-氟-3-{[4-(3-氟环戊基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 444.5 445 80
实施例 名称   MWt期望值   MWt观测值   实施例的操作法
151   6-(3-{[(3R)-4-环戊基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮 480.5 481 75
152   6-(3-{[(3S)-4-环戊基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮 480.5 481 75
153   6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(3S)-四氢-2H-吡喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮 482.4 483 1
154   6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮 482.4 483 1
实施例 名称   MWt期望值   MWt观测值   实施例的操作法
155   6-(3-{[(3S)-4-乙基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-5-甲基-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮 454.4 455 1
156   6-(3-{[(3R)-4-乙基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-5-甲基-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮 454.4 455 1
157   6-[4-氟-3-({(3S)-3-甲基-5-氧代-4-[(3R)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 442.5 443 75
实施例 名称   MWt期望值   MWt观测值   实施例的操作法
158   6-[4-氟-3-({(3R)-3-甲基-5-氧代-4-[(3R)-四氢呋喃-3-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 442.5 443 75
159   4-乙基-6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(2S)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]哒嗪-3(2H)-酮 488.6 489 1
160   4-乙基-6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(2R)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]哒嗪-3(2H)-酮 488.6 489 1
下表中的实施例是根据上面实施例所述操作制备的。
实施例 名称 MWt M+H+   实施例的操作法
161   6-[4-氟-3-({4-[(1S)-1-甲基丙基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 414.5 415 76
162   6-(4-氟-3-{[4-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 430.5 431 76
163   6-{3-[(4-环丁基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 426.5 427 75
164   6-{3-[(4-环丁基-3-乙基-5-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 440.5 441 75
165   6-(3-{[4-(3-氯苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 482.9 483 78
166   4-((2S)-4-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-2-甲基-6-氧代哌嗪-1-基)苄腈 473.5 474 1
167   6-(3-{[4-(1-乙基丙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 428.5 429 76
168   6-[4-氟-3-({4-[(1R)-1-甲基丙基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 414.5 415 76
实施例 名称 MWt M+H+   实施例的操作法
169   6-[4-氟-3-({4-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 430.5 431 76
170   6-(4-氟-3-{[4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 416.5 417 76
171   6-(3-{[4-(2-乙氧基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 430.5 431 76
172   6-(4-氟-3-{[4-(2异丙氧基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 444.5 445 76
173   6-(4-氟-3-{[4-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 430.5 431 76
174   4-((2S)-4-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-2-甲基-6-氧代哌嗪-1-基)-2-氟苄腈 491.5 492 1
175   6-(3-{[(3R)-4-环丁基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 426.5 427 75
176   6-(3-{[(3S)-4-环丁基-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 426.5 427 75
177   6-(3-{[(3S)-4-(3-氯苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 482.9 483 78
实施例 名称 MWt M+H+   实施例的操作法
178   6-(3-{[(3R)-4-(3-氯苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 482.9 483 78
179   6-[4-氟-3-({4-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 430.5 431 76
180   6-(3-{[(3R)-4-环丁基-3-乙基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 440.5 441 75
181   6-(3-{[(3S)-4-环丁基-3-乙基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 440.5 441 75
182   6-[3-({4-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)-4-氟苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 428.5 429 76
183   6-[3-({4-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)-4-氟苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 428.5 429 76
184   6-{3-[(4-环己基-3-乙基-5-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 468.6 469 75
185   6-{3-[(4-环戊基-3-异丁基-5-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 482.6 483 75
实施例 名称 MWt M+H+   实施例的操作法
186   6-{3-[(4-环戊基-3-乙基-5-氧代哌嗪-1-基)羰基]-4-氟苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 454.5 455 75
187   6-(3-{[(3R)-4-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 500.9 501 1
188   6-(3-{[4-(3，3-二氟环丁基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 462.5 463 75
189   4-((2R)-4-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-2-甲基-6-氧代哌嗪-1-基)苄腈 473.5 474 1
190   6-(3-{[(3R)-4-(3-氯苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 482.9 483 1
191   4-((2R)-4-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-2-甲基-6-氧代哌嗪-1-基)-2-氟苄腈 491.5 492 1
192   6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 454.4 455 76
实施例 名称 MWt M+H+   实施例的操作法
193   6-(3-{[(3R)-4-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 484.5 485 1
194   6-(3-{[(3R)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 482.9 483 1
195   6-(4-氟-3-{[(3R)-3-甲基-5-氧代-4-(2-噻吩基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 454.5 455 1
196   6-(3-{[(3R)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 500.9 501 1
197   5-((2R)-4-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-2-甲基-6-氧代哌嗪-1-基)-2-氟苄腈 491.5 492 1
198   6-(3-{[(3R)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 500.9 501 1
199   6-(3-{[(3R)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 500.9 501 1
实施例 名称 MWt M+H+   实施例的操作法
200   6-[4-氟-3-({3-氧代-4-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 454.4 455 76
201   4-((2R)-4-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-2-甲基-6-氧代哌嗪-1-基)-3-氟苄腈 491.5 492 1
202   3-((2R)-4-{5-[(4，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-2-甲基-6-氧代哌嗪-1-基)-5-氟苄腈 491.5 492 1
203   6-(3-{[(3R)-4-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 484.5 485 1
204   6-(3-{[4-(1-环丙基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 426.5 427 76
205   6-(3-{[(3R)-4-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 500.9 501 1
206   6-(3-{[(3R)-4-(3-氯-2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 500.9 501 1
实施例 名称 MWt M+H+   实施例的操作法
207   6-(3-{[(3R)-4-环戊基-3-异丙基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 468.6 469 75
208   6-(3-{[(3S)-4-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 500.9 501 1
209   6-(3-{[(3S)-4-(3，3-二氟环丁基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 462.5 463 75
210   6-(3-{[(3R)-4-(3，3-二氟环丁基)-3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苄基)-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 462.5 463 75
211   6-{4-氟-3-[(4-异丙基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]苄基}-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 400.5 401 76
212   6-[4-氟-3-({4-[(反式)-3-氟环戊基]-3-氧代哌嗪-1-基}羰基)苄基]-4，5-二甲基哒嗪基-3(2H)-酮 444.5 445 80

Claims (17)

1.构式I的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体：
其中：
a是0或1；
b是0或1；
c是0、1、2、3或4；
d是1或2；
e是0、1、2、3或4；
f是0、1、2、3或4；
A是6至15元单环、稠合、桥接或螺旋的饱和杂环，其含有2个N原子以及0或1个O原子，被1个氧代基团取代；
各个R1独立地是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素或氰基；
各个R2独立地是羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或NRaRb；
各个R3和R4独立地是氢、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
各个R5独立地是氰基、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10烯基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、或环，该环为：C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、环氧丙烷基、氮杂环丁烷基、5或6元饱和或部分饱和的含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂环、含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子且不超过一个为O或S的杂原子的5元杂芳环、含有1、2或3个N原子的6元杂芳环、或者含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的7-10元不饱和、部分饱和或饱和的杂环；所述环的任一个任选被1、2或3个独立地选自R6的基团取代；
各个R6独立地是羟基、氧代、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10烯基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-O(C＝O)C1-6烷基、-(C＝O)OC1-6烷基、NRaRb、CONRaRb、NRaCORb、S(O)rNRaRb、S(O)rRc、NRaS(O)rRc、或环，该环为：C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基羰基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳基C1-6烷氧基羰基、含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子且不超过一个为O或S的杂原子的5元杂芳环、或者含有1、2或3个氮原子的6元杂芳环；所述环的任一个任选被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基的基团取代；
r是0、1或2；
各个Ra和Rb独立地是氢、C1-6烷基、或环，该环为：C3-10环烷基、C6-10芳基、含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子且不超过一个为O或S的杂原子的5元杂芳环、或者含有1、2或3个N原子的6元杂芳环；所述环的任一个任选被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基的基团取代；
Rc是氢或C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其是下式II的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体：
Figure FPA00001136693500031
其中：
a、b、c、d、e、R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义；
g是2或3；
各个R7、R8、R9和R10独立地是氢、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R11独立地是氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10烯基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、或环，该环为：C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、环氧丙烷基、氮杂环丁烷基、5或6元饱和或部分饱和的含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂环、含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子且不超过一个为O或S的杂原子的5元杂芳环、含有1、2或3个N原子的6元杂芳环、或者含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的7-10元不饱和、部分饱和或饱和的杂环；所述环的任一个任选被1、2或3个独立地选自R6的基团取代；
R6如权利要求1所定义；
或者一个R7与一个R9形成含有1、2或3个碳原子的桥，其任选被1、2或3个独立地选自卤素或C1-6烷基的基团取代；
或者一个R9和一个R10与它们连接的碳原子一起形成含有3、4、5或6个碳原子的螺环，其任选被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
或者R11(CR3R4)e和N-(CR9R10)形成含有一个N原子的4至8元稠合饱和杂环，其任选被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
3.权利要求1的化合物，其是下式III的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体：
其中：
a、b、c、R1和R2如权利要求1所定义；
h是0、1或2；
R12是C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
或者：
R13是氢或R12；
e是0、1、2、3或4；
各个R3和R4独立地是氢、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；和
各个R11独立地是氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10烯基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、或环，该环为：C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、环氧丙烷基、氮杂环丁烷基、5或6元饱和或部分饱和的含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂环、含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子且不超过一个为O或S的杂原子的5元杂芳环、含有1、2或3个N原子的6元杂芳环、或者含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的7-10元不饱和、部分饱和或饱和的杂环；所述环的任一个任选被1、2或3个独立地选自R6的基团取代；
R6如权利要求1所定义；
或者：
或者R11(CR3R4)e和R13与它们连接的N和C原子一起形成含有一个N原子的稠合的5、6或7元饱和杂环，其任选被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
4.权利要求1的化合物，其是下式IV的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体：
Figure FPA00001136693500051
其中：
a、b、c、e、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义；
h是0、1或2；
R12是C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
5.权利要求1的化合物，其是下式V的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体：
Figure FPA00001136693500061
其中：
a、b和R1如权利要求1所定义；
h是0或1；
R5是C3-10环烷基或C6-10芳基，其任选被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：氟、氯或氰基；
R12甲基。
6.权利要求1至4任一项的化合物，其中c是1并且R2是卤素。
7.权利要求1或4的化合物，其中R5是卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、或环，该环为：苯基、环己基、环戊基、吡啶基、萘基、噻吩基、四氢吡喃基、二环[1.1.1]戊基、四氢萘基、噁二唑基、环丁基、喹啉基、苯并噻吩基、噻唑基、嘧啶基、四氢呋喃基、二氢茚基、环庚基、环丙基、二氢色烯基、二环[2.2.1]庚基、氧杂螺[4.4]壬基、氧杂螺[4.5]癸基、哌啶基或咪唑基；所述环的任一个任选被1、2或3个独立地选自R6的基团取代。
8.权利要求2的化合物，其中：
各个R7、R8、R9和R10独立地是氢、卤素、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；和
R11独立地是氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10烯基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、或环，该环为：C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、环氧丙烷基、氮杂环丁烷基、5或6元饱和或部分饱和的含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂环、含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子且不超过一个为O或S的杂原子的5元杂芳环、含有1、2或3个N原子的6元杂芳环、或者含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的7-10元不饱和、部分饱和或饱和的杂环；所述环的任一个任选被1、2或3个独立地选自R6的基团取代。
9.权利要求1至4和6至8任一项的化合物，其中R6是氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或C6-10芳基。
10.一种药物组合物，其包括前述权利要求任一项的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体以及药学可接受的载体。
11.用于同时、分别或顺序给药的权利要求1至9任一项的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体以及抗癌剂的组合。
12.用于治疗的权利要求1至9任一项的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体。
13.于治疗或预防病症的权利要求1至9任一项的化合物或其药学可接受的盐或互变异构体，该病症可通过抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)来改善。
14.用于治疗或预防癌症、炎性疾病、再灌注损伤、局部缺血性病症、中风、肾衰竭、心血管疾病、非心血管疾病的血管疾病、糖尿病、神经变性疾病、逆转录病毒感染、视网膜损伤、皮肤衰老或UV-引起的皮肤损伤的权利要求1至9任一项的化合物或其药学可接受的盐或互变异构体。
15.权利要求1至9任一项的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体用于制备用于治疗或预防可通过抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)改善的病症的医药的用途。
16.权利要求1至9任一项的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体作为化学-或放射增敏剂用于癌症治疗的用途。
17.治疗或预防癌症、炎性疾病、再灌注损伤、局部缺血性病症、中风、肾衰竭、心血管疾病、非心血管疾病的血管疾病、糖尿病、神经变性疾病、逆转录病毒感染、视网膜损伤、皮肤衰老或UV-引起的皮肤损伤的方法，该方法包括给有需要的患者施用有效量的权利要求1的化合物或者包含权利要求1化合物的组合物。
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