KR101641596B1 - Ｐａｒｐ 억제제로서의 피리다지논 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제제인 화학식 I의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 호변체에 관한 것이며, 이에 따라, 암, 염증성 질환, 재관류 손상, 허혈성 상태, 뇌졸중, 신부전증, 심혈관 질환, 심혈관 질환 이외의 혈관 질환, 당뇨병, 신경변성 질환, 레트로바이러스 감염, 망막 손상, 피부 노화 및 UV-유도성 피부 손상의 치료에 유용하고 암 치료를 위한 화학 증감제 또는 방사선 민감제로서 유용하다.

Description

ＰＡＲＰ 억제제로서의 피리다지논 유도체{Pyridazinone derivatives as PARP inhibitors}

본 발명은 폴리(ADP-리보스)신타제 및 폴리(ADP-리보실)트랜스퍼라제로 이미 공지된 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP) 효소의 억제제인 피리다지논 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 DNA 복구 경로의 특이적 결손을 갖는 종양에서 단일 요법으로서, 및 항암제 및 방사선 요법과 같은 특정한 DNA 손상 제제의 증진제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 (뇌졸중 및 심근경색증에서의) 세포 괴사를 감소시키고, 염증과 조직 손상을 하향 조절하며, 레트로바이러스 감염을 치료하고, 화학 요법의 독성에 대항하여 보호하는데 유용하다.

폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)는 PARP 촉매적 도메인을 함유하는 18개의 단백질들의 상과를 구성한다(참조: Bioessays (2004) 26:1148). 이들 단백질로는 PARP-1, PARP-2, PARP-3, 탄키라제(tankyrase)-1, 탄키라제-2, vaultPARP 및 TiPARP가 포함된다. 기본 구성원인 PARP-1은 3개의 주요 도메인, 즉 2개의 아연 핑거(zinc finger)를 함유한 아미노(N)-말단 DNA-결합 도메인(DBD), 자가변형 도메인, 및 카복시(C)-말단 촉매적 도메인으로 이루어진다.

PARP는 NAD⁺를 니코틴아미드와 ADP-리보스로 분리하여 토포아이소머라제, 히스톤 및 PARP 자체를 포함하는 길고 분지된 ADP-리보스 중합체를 표적 단백질 위에 형성하는 핵 및 세포질 효소이다(참조: Biochem. Biophys. Res. Commun. (1998) 245:1-10).

폴리(ADP-리보실)화는 DNA 복구, 유전자 전사, 세포 주기 진행, 세포 사멸, 염색질 기능 및 게놈 안정성을 포함하는 수개의 생물학적 과정에 관련된다.

이제까지의 대다수 PARP 억제제들은 효소의 니코틴아미드 결합 도메인과 상호작용하고, NAD⁺에 관해 경쟁적 억제제들로서 거동한다(참조: Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14:1531-1551). PARP 억제제로서 조사된 최초의 화합물은 벤즈아미드 및 이의 유도체와 같은 니코틴아미드의 구조적 동족체이다. 그러나, 이들 분자는 약한 억제 활성을 갖고, PARP 억제와 관련되지 않은 다른 효과들을 갖는다. 따라서, PARP 효소의 강력한 억제제를 제공할 필요가 있다.

US 제2005/0234236호는 피리다지논의 합성 방법을 개시하고, WO 제2004/085406호는 역전사 효소 억제제로서의 벤질-피리다지논을 개시하며, EP 제0810218호는 COX I 및 COX Ⅱ 억제제로서의 벤질-피리다지논을 개시한다.

본 발명의 화합물은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제에 유용하다. 이들은 특히 PARP-1 및/또는 PARP-2의 억제제로서 유용하다.

국제 특허 출원 제PCT/GB07/050295호는 PARP 억제제로서의 피리디논 및 피리다지논 유도체를 개시한다. 이러한 화합물의 R⁵ 위치에서 포화 헤테로사이클릭 환 위의 카보닐 치환체의 존재는 PARP 효소의 억제를 개선하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 호변체를 제공한다.

화학식 I

위 화학식 I에서,

a는 0 또는 1이고,

b는 0 또는 1이고,

c는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,

d는 1 또는 2이고,

e는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,

f는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,

A는 2개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 원자를 함유하고 1개의 옥소 그룹에 의해 치환된 6 내지 15원의 모노사이클릭이거나, 융합되거나, 가교되거나(bridge), 스피로인 포화 헤테로사이클릭 환이고,

각각의 R¹은 독립적으로 C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, 할로겐 또는 시아노이고,

각각의 R²는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 시아노, C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알콕시 또는 NR^aR^b이고,

각각의 R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬이고,

각각의 R⁵는 독립적으로 시아노, 할로겐, 하이드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_2-10알케닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알콕시카보닐 또는 환이며, 상기 환은 C_3-10사이클로알킬, C_6-10아릴, C_6-10아릴옥시, 옥세타닐, 아제티디닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자 중 1개 이하가 O 또는 S인 5원의 헤테로방향족 환, 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 10원의 불포화, 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환들은 R⁶로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고,

각각의 R⁶는 독립적으로 하이드록시, 옥소, 시아노, 할로겐, 니트로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_2-10알케닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, -O(C=O)C_1-6알킬, -(C=O)OC_1-6알킬, NR^aR^b, CONR^aR^b, NR^aCOR^b, S(O)_rNR^aR^b, S(O)_rR^c, NR^aS(O)_rR^c 또는 환이며, 상기 환은 C_3-10사이클로알킬, C_6-10아릴, C_6-10아릴C_1-6알킬, C_6-10아릴카보닐, C_6-10아릴옥시카보닐, C_6-10아릴C_1-6알콕시카보닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자 중 1개 이하가 O 또는 S인 5원의 헤테로방향족 환, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환이고, 상기 환들은 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고,

r은 0, 1 또는 2이고,

각각의 R^a 및 R^b는 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 환이며, 상기 환은 C_3-10사이클로알킬, C_6-10아릴, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자 중 1개 이하가 O 또는 S인 5원의 헤테로방향족 환, 또는 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환이고, 상기 환들은 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고,

R^c는 수소 또는 C_1-6알킬이다.

상기 양태의 하나의 양태에서, R⁵는 하이드록시가 아니다.

상기 양태의 하나의 양태에서,

f는 1, 2, 3 또는 4이고,

A는 2개의 N 원자를 함유하고 1개의 옥소 그룹에 의해 치환된 6 내지 15원의 모노사이클릭이거나, 융합되거나, 가교되거나, 스피로인 포화 헤테로사이클릭 환이고,

각각의 R⁶는 독립적으로 하이드록시, 옥소, 시아노, 할로겐, 니트로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_2-10알케닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, -O(C=O)C_1-6알킬, -(C=O)OC_1-6알킬, NR^aR^b, CONR^aR^b, NR^aCOR^b, S(O)_rNR^aR^b, NR^aS(O)_r 또는 환이며, 상기 환은 C_3-10사이클로알킬, C_6-10아릴, C_6-10아릴C_1-6알킬, C_6-10아릴카보닐, C_6-10아릴옥시카보닐, C_6-10아릴C_1-6알콕시카보닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자 중 1개 이하가 O 또는 S인 5원의 헤테로방향족 환, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환이고, 상기 환들은 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된다.

하나의 양태에서, a와 b의 합은 1 또는 2이다.

하나의 양태에서, a는 1이고, b는 0 또는 1이다.

다른 양태에서, a는 0 또는 1이고, b는 1이다.

다른 양태에서, 각각의 a 및 b는 1이다.

하나의 양태에서, c는 1 또는 2이다.

다른 양태에서, c는 1이다.

하나의 양태에서, d는 1이다.

하나의 양태에서, e는 0, 1 또는 2이다.

하나의 양태에서, f는 0, 1, 2 또는 3이다.

다른 양태에서, f는 1, 2 또는 3이다.

다른 양태에서, f는 1 또는 2이다.

하나의 양태에서, f는 1이다.

하나의 양태에서, r은 2이다.

하나의 양태에서, A는 2개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 원자를 함유하고 1개의 옥소 그룹에 의해 치환된 6, 7, 8, 9 또는 10원의 모노사이클릭이거나, 융합되거나, 가교되거나, 스피로인 포화 헤테로사이클릭 환이다.

하나의 양태에서, A는 2개의 N 원자를 함유하고 1개의 옥소 그룹에 의해 치환된 6, 7, 8, 9 또는 10원의 모노사이클릭이거나, 융합되거나, 가교되거나, 스피로인 포화 헤테로사이클릭 환이다.

특정한 A 그룹은 3-옥소피페라진-1-일, 4-옥소옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일, 3-옥소-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 3-옥소-1,4-디아제판-1-일, 5-옥소-1,4-디아제판-1-일, 6-옥소헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일 및 4-옥소옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-2-일이다. 구체적인 A 그룹은 3-옥소피페라진-1-일, 4-옥소옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일, (1S,4S)-3-옥소-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 3-옥소-1,4-디아제판-1-일 및 5-옥소-1,4-디아제판-1-일이다.

추가의 구체적인 A 그룹은 6-옥소헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일, (9aS)-4-옥소옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-2-일 및 (9aR)-4-옥소옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-2-일이다.

하나의 양태에서, R¹은 C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬이다.

특정한 R¹ 그룹은 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸이다. 추가의 특정한 R¹ 그룹은 펜타플루오로에틸이다.

하나의 양태에서, R²는 할로겐, 특히 불소 및 브롬이다. 하나의 양태에서, R²는 불소이다.

하나의 양태에서, R³는 수소 또는 C_1-6알킬이고, 각각의 R⁴는 수소, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.

하나의 양태에서, R³는 수소이고, 각각의 R⁴는 수소, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.

하나의 양태에서, 각각의 R³는 독립적으로 수소 또는 메틸이고, 각각의 R⁴는 수소, 메틸, 에틸 또는 디플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다.

하나의 양태에서, R³는 수소이고, 각각의 R⁴는 수소, 메틸 및 디플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다. 특정한 R³ 그룹은 수소이고, 특정한 R⁴ 그룹은 수소, 메틸, 디플루오로메틸, (R)-메틸 및 (S)-메틸이다. 추가의 특정한 R³ 그룹은 메틸이고, 추가의 특정한 R⁴ 그룹은 에틸이다.

하나의 양태에서, 각각의 R³ 및 R⁴는 수소이다.

하나의 양태에서, R⁵는 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_2-10알케닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시 또는 환이며, 상기 환은 옥세타닐, 아제티디닐, C_3-10사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환들은 R⁶로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된다. 추가의 R⁵ 그룹은 하이드록시이다.

다른 양태에서, R⁵는 C_6-10아릴, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자 중 1개 이하가 O 또는 S인 5원의 헤테로방향족 환, 또는 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환이고, 상기 환들은 R⁶로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된다.

하나의 양태에서, R⁵는 불소, 염소 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 페닐이다.

하나의 양태에서, R⁵는 할로겐, C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬, C_1-4알콕시카보닐 또는 환이며, 상기 환은 페닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 피리디닐, 나프틸, 티에닐, 테트라하이드로피라닐, 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 테트라하이드로나프탈레닐, 옥사디아졸릴, 사이클로부틸, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로인데닐 또는 사이클로헵틸이고, 상기 환들은 R⁶로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된다. 추가의 R⁵ 환은 R⁶로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된, 사이클로프로필, 디하이드로크로메닐, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 옥사스피로[4.4]노닐, 옥사스피로[4.5]데실, 피페리디닐 및 이미다졸릴이다. 추가의 R⁵ 그룹은 하이드록시 및 C_1-6알콕시이다.

하나의 양태에서, R⁵가 환일 때 이것은 치환되지 않거나 일치환 또는 이치환된다.

하나의 양태에서, R⁶는 시아노, 할로겐, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐 또는 C_6-10아릴이다. 추가의 R⁶ 그룹은 C_1-6알킬이다.

하나의 양태에서, R⁵는 R⁶로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된, C_3-10사이클로알킬 또는 C_6-10아릴이고, R⁶는 불소, 염소 또는 시아노이다.

하나의 양태에서, R⁶는 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬 또는 C_6-10아릴이다.

특정한 R⁶ 그룹으로는 불소, 염소, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시, 이소프로필 및 페닐이 포함된다. 추가의 특정한 R⁶ 그룹은 시아노 및 메틸설포닐이다.

따라서, 특정한 R⁵ 그룹은 페닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 메틸, 플루오로페닐, 클로로페닐, 클로로플루오로페닐, 디플루오로페닐, (트리플루오로메틸)페닐, 에틸, 부틸, 디메틸페닐, 메톡시페닐, 메톡시카보닐, 피리디닐, 디클로로페닐, 나프틸, 티에닐, 트리플루오로메틸, 테트라하이드로피라닐, 디플루오로사이클로헥실, 디플루오로사이클로펜틸, 디메틸사이클로헥실, 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 테트라하이드로나프탈레닐, 이소프로필옥사디아졸릴, 디플루오로사이클로부틸, 페닐테트라하이드로피라닐, 사이클로부틸, 플루오로, 퀴놀리닐, (트리플루오로메틸)피리디닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 페닐사이클로헥실, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로인데닐, 사이클로헵틸 및 이소프로필이다. 추가의 특정한 R⁵ 그룹은 디메틸테트라하이드로피라닐, 플루오로사이클로펜틸, 사이클로프로필, 시아노페닐, (메틸설포닐)페닐, 메틸테트라하이드로푸라닐, 디하이드로크로메닐, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 옥사스피로[4.4]노닐, 옥사스피로[4.5]데실, 메틸사이클로헥실, (메틸설포닐)피페리디닐, 메틸이미다졸릴, 디메틸티아졸릴 및 페닐사이클로펜틸이다. 추가의 특정한 R⁵ 그룹은 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 하이드록시 및 시아노플루오로페닐이다.

구체적인 R⁵ 그룹은 페닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 메틸, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 에틸, 부틸, 3,5-디메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 메톡시카보닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 3,5-디클로로페닐, 1-나프틸, 2-티에닐, 트리플루오로메틸, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 4,4-디플루오로사이클로헥실, 3,3-디플루오로사이클로펜틸, 4,4-디메틸사이클로헥실, 3,3-디메틸사이클로헥실, 바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 4-페닐테트라하이드로-2H-피란-4-일, 사이클로부틸, 플루오로, 3-플루오로페닐, 퀴놀린-3-일, 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 1-벤조티엔-3-일, 1,3-티아졸-5-일, 피리미딘-5-일, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 3-페닐사이클로헥실, (1S,2R)-2-페닐사이클로헥실, 4-페닐사이클로헥실, 테트라하이드로푸란-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일, 2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일, 사이클로헵틸, 3-티에닐 및 이소프로필이다. 추가의 구체적인 R⁵ 그룹은 (3R)-테트라하이드로푸란-3-일, (3S)-테트라하이드로푸란-3-일, 2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일, S-메틸, R-메틸, 시스-3-플루오로사이클로펜틸, 사이클로프로필, 4-시아노페닐, 4-(메틸설포닐)페닐, 2-메틸테트라하이드로푸란-2-일, 3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일, 2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일, (1R, 2R, 4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, (3R)-테트라하이드로피란-3-일, (3S)-테트라하이드로피란-3-일, 1-옥사스피로[4.4]논-3-일, 1-옥사스피로[4.5]데크-3-일, 1-메틸사이클로헥실, 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-5-일, 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일, 3-페닐사이클로펜틸, 테트라하이드로-2H-피란-4-일 및 (1R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일이다. 추가의 구체적인 R⁵ 그룹은 메톡시, (S)-메틸, (R)-메틸, (S)-에틸, (R)-에틸, 에톡시, 이소프로폭시, 하이드록시, 4-시아노-3-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 3-시아노-4-플루오로페닐, 5-클로로-3-플루오로페닐, 4-시아노-2-플루오로페닐, 5-시아노-3-플루오로페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐 및 (트랜스)-3-플루오로사이클로펜틸이다.

하나의 양태에서, 각각의 R^a 및 R^b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이다. 하나의 양태에서, R^c는 C_1-6알킬, 예를 들면, 메틸이다.

본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 호변체도 제공한다.

화학식 II

위 화학식 II에서,

a, b, c, d, e, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기 정의된 바와 같고,

g는 2 또는 3이고,

각각의 R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬이고,

R¹¹은 독립적으로 시아노, 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_2-10알케닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알콕시카보닐 또는 환이며, 상기 환은 C_3-10사이클로알킬, C_6-10아릴, C_6-10아릴옥시, 옥세타닐, 아제티디닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자 중 1개 이하가 O 또는 S인 5원의 헤테로방향족 환, 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 10원의 불포화, 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환들은 R⁶로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고,

R⁶는 상기 정의된 바와 같거나;

하나의 R⁷이 하나의 R⁹과 함께 할로겐 또는 C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유하는 가교 구조를 형성하거나;

하나의 R⁹ 및 하나의 R¹⁰이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 스피로 환을 형성하거나;

R¹¹(CR³R⁴)_e가 N-(CR⁹R¹⁰)과 함께 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되는 하나의 N 원자를 함유하는 4 내지 8원의 융합된 포화 헤테로사이클릭 환을 형성한다.

화학식 II의 화합물의 하나의 양태에서,

각각의 R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬이고,

R¹¹은 독립적으로 시아노, 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_2-10알케닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알콕시카보닐 또는 환이며, 상기 환은 C_3-10사이클로알킬, C_6-10아릴, C_6-10아릴옥시, 옥세타닐, 아제티디닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자 중 1개 이하가 O 또는 S인 5원의 헤테로방향족 환, 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 10원의 불포화, 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환들은 R⁶로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된다.

하나의 양태에서,

각각의 R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬이거나;

하나의 R⁷이 하나의 R⁹과 함께 할로겐 또는 C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유하는 가교 구조를 형성하고,

R¹¹은 독립적으로 시아노, 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_2-10알케닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알콕시카보닐 또는 환이며, 상기 환은 C_3-10사이클로알킬, C_6-10아릴, C_6-10아릴옥시, 옥세타닐, 아제티디닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자 중 1개 이하가 O 또는 S인 5원의 헤테로방향족 환, 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 10원의 불포화, 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환들은 R⁶로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된다.

하나의 양태에서,

각각의 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬이고,

R¹¹(CR³R⁴)_e가 N-(CR⁹R¹⁰)과 함께 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되는 하나의 N 원자를 함유하는 4 내지 8원의 융합된 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고,

각각의 다른 R⁹ 및 R¹⁰ 그룹은 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬이다.

하나의 양태에서,

각각의 R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬이거나;

하나의 R⁹ 및 하나의 R¹⁰이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 스피로 환을 형성하고,

R¹¹은 독립적으로 시아노, 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_2-10알케닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알콕시카보닐 또는 환이며, 상기 환은 C_3-10사이클로알킬, C_6-10아릴, C_6-10아릴옥시, 옥세타닐, 아제티디닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자 중 1개 이하가 O 또는 S인 5원의 헤테로방향족 환, 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 10원의 불포화, 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환들은 R⁶로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된다.

화학식 II의 화합물에 관한 바람직한 그룹들은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같으며 필요한 변경이 가해진다.

R¹¹에 관한 바람직한 실체는 상기 R⁵에서 기술된 바와 동일하다. 따라서, 이들은 상기 R⁵에서 기술된 특정한 그룹들 및 구체적인 그룹들을 포함한다.

하나의 양태에서, R¹¹은 할로겐, C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬, C_1-6알콕시, C_1-4알콕시카보닐 또는 환이며, 상기 환은 페닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 피리디닐, 나프틸, 티에닐, 테트라하이드로피라닐, 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 테트라하이드로나프탈레닐, 옥사디아졸릴, 사이클로부틸, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로인데닐, 사이클로헵틸, 사이클로프로필, 디하이드로크로메닐, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 옥사스피로[4.4]노닐, 옥사스피로[4.5]데실, 피페리디닐 또는 이미다졸릴이고, 상기 환들은 R⁶로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된다.

하나의 양태에서, 각각의 R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 수소이다.

하나의 양태에서, g는 2이다.

하나의 양태에서, d와 g의 합은 3 또는 4이다.

본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 호변체도 제공한다.

화학식 III

위 화학식 III에서,

a, b, c, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같고,

h는 0, 1 또는 2이고,

R¹²은 C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬이고;

R¹³은 수소 또는 R¹²이고,

e는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,

각각의 R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬이고,

각각의 R¹¹은 독립적으로 시아노, 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_2-10알케닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알콕시카보닐 또는 환이며, 상기 환은 C_3-10사이클로알킬, C_6-10아릴, C_6-10아릴옥시, 옥세타닐, 아제티디닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자 중 1개 이하가 O 또는 S인 5원의 헤테로방향족 환, 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 10원의 불포화, 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환들은 R⁶로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되거나;

또는

R¹¹(CR³R⁴)_e 및 R¹³이 이들이 결합되어 있는 N 및 C 원자와 함께 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되는 하나의 N 원자를 함유하는 5, 6 또는 7원의 융합된 포화 헤테로사이클릭 환을 형성한다.

본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 호변체도 제공한다.

화학식 IV

위 화학식 IV에서,

a, b, c, h, e, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R¹²는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 호변체도 제공한다.

화학식 V

위 화학식 V에서,

a, b 및 R¹은 상기 정의된 바와 같고,

h는 0 또는 1이고,

R⁵는 불소, 염소 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되는, C_3-10사이클로알킬 또는 C_6-10아릴이고,

R¹²는 메틸이다.

하나의 양태에서, R⁵는 불소, 염소 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되는, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 페닐이다.

화학식 III, IV 및 V의 화합물에 관한 바람직한 실체는 상기 화학식 I 및 II에서 정의된 바와 같으며 필요한 변경이 가해진다.

하나의 양태에서, h는 0이다.

본 발명은 이의 범위 내에 상기 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드도 포함한다. 일반적으로, 이러한 N-옥사이드는 이용가능한 임의의 질소 원자 위에서 형성될 수 있다. N-옥사이드는 화학식 I의 화합물을 습윤된 알루미나의 존재하에 옥손과 반응시키는 것과 같은 통상의 수단에 의해 형성될 수 있다.

본 발명은 이의 범위 내에 상기 화학식 I의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체내에서 필요한 화학식 I의 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화학식 I의 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 적합한 프로드럭 유도체를 선택 및 제조하기 위한 통상의 방법은 문헌에 기재되어 있다(참조: "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985).

프로드럭은 활성 약물을 방출하기 위하여 체내에서 전환될 필요가 있는 생물학적 활성 물질("모약물" 또는 "모분자")의 약물학적으로 불활성인 유도체일 수 있으며, 이는 모약물 분자 보다 개선된 전달 특성을 갖는다. 생체내 전환은 예를 들면, 카복실산, 인산 또는 설페이트 에스테르의 화학적 또는 효소적 가수분해 또는 민감한 관능기의 환원 또는 산화와 같은 몇몇 대사 과정의 결과로서 일어날 수 있다.

본 발명은 이의 범위 내에 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 이들의 염, 예를 들면, 수화물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 비대칭 중심, 키랄 축, 및 키랄 평면을 가질 수 있고(참조: E.L. Eliel 및 S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190), 라세미체, 라세미 혼합물 및 개별적 부분입체이성체, 및 광학 이성체를 포함한 모든 가능한 이성체들 및 이들의 혼합물로서 존재할 수 있으며, 이러한 모든 입체이성체들은 본 발명의 범위에 속한다.

본 명세서에 기재된 화합물들은 호변체로서 존재할 수 있고, 하나의 호변체 구조만이 묘사되어 있더라도 두 호변체 형태 모두가 본 발명의 범위에 속하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 하기 구조 I의 화합물로 호변체화될 수 있다.

화학식 I

화합물들은 상이한 이성체 형태로 존재할 수 있으며 이들 모두 본 발명에 포함된다.

화합물들은 다수의 상이한 다형체 형태로 존재할 수 있다.

임의의 구성 요소에서 임의의 변수(예: R¹ 등)가 하나 이상 존재하는 경우, 각각의 경우에 대한 정의는 다른 모든 경우에 대해 독립적으로 작용한다. 또한, 치환체 및 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용될 수 있다. 치환체로부터 환계 내로 그려진 선은 표시된 결합이 치환가능한 환 원자 중 어느 것에도 결합될 수 있음을 의미한다.

본 발명의 화합물에 대한 치환체 및 치환 형태는 구입이 용이한 출발 재료로부터 당업계에 공지된 기술 및 후술되는 방법에 의해 쉽게 합성될 수 있고 화학적으로 안정한 화합물을 제공하도록 당업자가 선택할 수 있음을 이해해야 한다. 치환체 자체가 하나 이상의 그룹으로 치환된 경우, 이들 복수의 그룹들은 안정한 구조가 생성되기만 한다면 동일한 탄소 또는 상이한 탄소 위에 존재할 수 있음을 이해해야 한다. "임의로 치환된다"는 것은 "치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다"는 것과 같은 의미이며, 이 경우, 바람직한 양태는 0 내지 3개의 치환체를 가질 것이다. 더욱 상세하게는, 0 내지 2개의 치환체가 존재한다. 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로사이클 위의 치환체는 임의의 치환가능한 위치에 부착될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 특정한 수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형의 포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함하는 의미이다. 예를 들면, "C_1-6알킬"은 선형 또는 분지형 배열로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 갖는 그룹을 포함한다. "C_1-6알킬"의 특정한 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 3급-부틸, i-부틸, 펜틸 및 헥실 등이 포함된다. 바람직한 알킬 그룹은 메틸 및 에틸이다. 용어 "사이클로알킬"은 특정한 수의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 예를 들면, "C_3-7사이클로알킬"은 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 2,2-디메틸-사이클로부틸, 2-에틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다. 본 발명의 하나의 양태에서, 용어 "사이클로알킬"은 상술된 그룹들을 포함하고, 모노사이클릭 불포화 지방족 탄화수소 그룹을 추가로 포함한다. 예를 들면, 이 양태에서 정의된 바와 같은 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 2,2-디메틸-사이클로부틸, 2-에틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로부테닐, 7,7-디메틸바이사이클로[2.2.1]헵틸 등을 포함한다. 바람직한 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.

본원에 사용된 용어 "C_2-10알케닐"은 2 내지 10개(예: 2 내지 6개)의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형의 비-방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 1개의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하고, 4개 이하의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 알케닐 그룹으로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐 및 2-메틸부테닐이 포함된다. 바람직한 알케닐 그룹으로는 에테닐 및 프로페닐이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "C_2-10알키닐"은 2 내지 10개(예: 2 내지 6개)의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 3개 이하의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있다. 알키닐 그룹으로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 3-메틸부티닐 등이 포함된다. 바람직한 알키닐 그룹으로는 에티닐 및 프로피닐이 포함된다.

"알콕시"는 산소 가교를 통해 결합된 표시된 수의 탄소 원자의 알킬 그룹을 의미한다. 따라서 "알콕시"는 상기 알킬의 정의를 포함한다. 적합한 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시 및 사이클로펜틸옥시가 포함된다. 바람직한 알콕시 그룹은 메톡시 및 에톡시이다. 용어 'C_6-10아릴옥시'는 이와 유사하게 해석될 수 있다. 이 그룹의 예는 페녹시이다.

용어 "할로C_1-6알킬" 및 "할로C_1-6알콕시"는 1개 이상(특히 1 내지 3개)의 수소 원자가 할로겐 원자, 특히 불소 또는 염소 원자로 치환된 C_1-6알킬 또는 C_1-6알콕시 그룹을 의미한다. 플루오로C_1-6알킬 및 플루오로C_1-6알콕시 그룹이 바람직하고, 플루오로C_1-3알킬 및 플루오로C_1-3알콕시 그룹, 예를 들면, CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CH₂F, CH₂CHF₂, CH₂CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, OCH₂CH₂F, OCH₂CHF₂ 또는 OCH₂CF₃이 특히 바람직하며, CF₃, OCF₃ 및 OCHF₂가 가장 바람직하다.

본원에 사용된 용어 "하이드록시C_1-6알킬"은 1개 이상(특히 1 내지 3개)의 수소 원자가 하이드록시 그룹으로 대체된 C_1-6알킬 그룹을 의미한다. CH₂OH, CH₂CHOH 및 CHOHCH₃가 바람직하다. 용어 '하이드록시C_2-10알케닐' 및 '하이드록시C_2-10알키닐'은 이와 유사하게 해석될 수 있다. '하이드록시C_2-10알키닐'의 예는 (하이드록시)(메틸)부티닐이다.

본원에 사용된 용어 "C_1-6알킬카보닐" 또는 "C_1-6알콕시카보닐"은 각각 카보닐(C=O) 라디칼을 통해 결합된 C_1-6알킬 또는 C_1-6알콕시 라디칼을 의미한다. C_1-6알킬카보닐 그룹의 적합한 예로는 메틸카보닐, 에틸카보닐, 프로필카보닐, 이소프로필카보닐 및 3급-부틸카보닐이 포함된다. C_1-6알콕시카보닐의 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐 및 3급-부톡시카보닐이 포함된다. 용어 'C_6-10아릴카보닐'은 이와 유사하게 해석될 수 있고, 이 그룹의 예는 벤조일이다.

본 발명의 화합물에 존재하는 환은 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭, 특히 바이사이클릭일 수 있다. 멀티사이클릭 환은 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로 결합될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "C_6-10아릴"은 6 내지 10개의 원자를 갖는 임의의 안정한 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄소 환(여기서, 1개 이상의 환은 방향족이다)을 의미한다. 이러한 아릴 그룹의 예로는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 및 테트라하이드로벤조[7]아눌렌이 포함된다. 바람직한 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다.

6 내지 15원의 헤테로사이클로는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 15원의 헤테로사이클이 포함된다. 유사하게, 7 내지 10원의 환으로는 7, 8, 9 및 10원의 환이 포함된다.

본 발명의 특정한 헤테로사이클의 예는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란디오닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸로닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사디아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 카바졸릴, 카볼리닐, 신놀리닐, 에폭시딜, 푸릴, 푸라자닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 옥세타닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디하이드로벤조이미다졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤족사졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이속사졸릴, 디하이드로이소티아졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로테트라졸릴, 디하이드로티아디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로티에닐, 디하이드로트리아졸릴, 디하이드로아제티디닐, 디하이드로이소크로메닐, 디하이드로크로메닐, 디하이드로이미다졸로닐, 디하이드로트리아졸로닐, 디하이드로벤조디옥시닐, 디하이드로티아졸로피리미디닐, 디하이드로이미다조피라지닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸리디노닐, 이미다졸로닐, 이소인돌리노닐, 옥타하이드로퀴놀리지닐, 옥타하이드로이소인돌릴, 이미다조피리디닐, 아자바이사이클로헵타닐, 크로메노닐, 트리아졸로피리미디닐, 디하이드로벤족사지닐, 티아졸로트리아졸릴, 아조니아바이사이클로헵타닐, 아조니아바이사이클로옥타닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 디하이드로퀴나졸리닐, 디하이드로프탈라지닐, 벤즈이속사졸릴, 테트라하이드로나프티리디닐, 디벤조[b,d]푸라닐, 디하이드로벤조티아졸릴, 이미다조티아졸릴, 테트라하이드로인다졸릴, 테트라하이드로벤조티에닐, 헥사하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로이미다조피리디닐, 테트라하이드로이미다조피라지닐, 피롤로피리디닐, 디아제파닐, 아조니아바이사이클로헥사닐, 아조니아바이사이클로헵타닐, 아제파닐, 옥타하이드로피리도피라지닐, 디아자바이사이클로헵타닐, 디아조니아스피로데카닐, 디아조니아스피로노나닐, 옥타하이드로피롤로피롤릴 및 테트라하이드로트리아졸로피라지닐 및 이들의 N-옥사이드이다. 헤테로사이클릴 치환체의 부착은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 일어날 수 있다.

바람직한 5 또는 6원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸란, 티오모르폴리닐, 아조니아바이사이클로헥사닐, 아조니아바이사이클로헵타닐 및 테트라하이드로피라닐이다.

바람직한 5원의 헤테로방향족 환은 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴 및 피롤릴이다.

바람직한 6원의 헤테로방향족 환은 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐이다.

바람직한 7 내지 10원의 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환은 디아제파닐, 아제파닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 이미다조피리디닐, 벤조티아졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조티아디아졸릴, 벤족사졸릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔릴, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로인돌릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조이소티아졸릴, 디하이드로이미다조피라지닐, 벤조티에닐, 벤족사디아졸릴, 티아졸로트리아졸릴, 디하이드로티아졸로피리미디닐, 디하이드로벤족사지닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 디하이드로벤족사졸릴, 디하이드로퀴나졸리닐, 디하이드로프탈라지닐, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 테트라하이드로나프티리디닐, 트리아졸로피리미디닐, 디벤조[b,d]푸라닐, 나프티리디닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소크로메닐, 디하이드로크로메닐, 디하이드로벤조티아졸릴, 이미다조티아졸릴, 테트라하이드로인다졸릴, 테트라하이드로벤조티에닐, 헥사하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로이미다조피리디닐, 테트라하이드로이미다조피라지닐, 피롤로피리디닐, 퀴나졸리닐, 인돌리지닐, 옥타하이드로피리도피라지닐, 디아자바이사이클로헵타닐, 디아조니아스피로데카닐, 디아조니아스피로노나닐, 옥타하이드로피롤로피롤릴 및 테트라하이드로트리아졸로피라지닐이다.

본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 이들 중 불소 및 염소가 바람직하다.

본 발명의 범위에 속하는 특정한 화합물들은,

6-{4-플루오로-3-[(3-옥소-4-페닐피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-{3-[(4-사이클로헥실-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-{3-[(4-사이클로펜틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-{4-플루오로-3-[(3-옥소-4-페닐피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 하이드로클로라이드;

4-에틸-6-{4-플루오로-3-[(3-옥소-4-페닐피페라진-1-일)카보닐]벤질}피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;

6-{3-[(4-사이클로헥실-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4-에틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;

3-{4-플루오로-3-[(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-(4-플루오로-3-{[4-(4-플루오로벤질)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(2-클로로페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(4-클로로페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(2-클로로페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-{3-[(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;

6-{3-[(4-부틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(3,5-디메틸벤질)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[4-(4-메톡시벤질)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(2-페닐에틸)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[4-(3-메톡시페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(3,5-디메틸페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;

메틸 (4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-옥소피페라진-1-일)아세테이트 트리플루오로아세테이트;

3-{3-[(4-사이클로헥실-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4-메틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-(3-{[4-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4-메틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-{3-[(4-사이클로헥실-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-3-옥소-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-{3-[(4-사이클로헥실-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4-에틸-5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-{3-[(4-사이클로헥실-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-5-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-{3-[(4-사이클로펜틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-{4-플루오로-3-[(3-옥소-4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-{4-플루오로-3-[(4-옥소옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-{3-[(4-사이클로펜틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-3-옥소-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-{3-[(4-사이클로헥실-3-옥소-1,4-디아제판-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-{3-[(4-사이클로헥실-2-메틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-{4-플루오로-3-[(4-이소프로필-5-옥소-1,4-디아제판-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-{3-[(4-사이클로헥실-2,2-디메틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-{4-플루오로-3-[(3-옥소-4-피리딘-3-일피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-{3-[(4-사이클로헥실-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-5-에틸-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[4-(4-플루오로페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

(1S,4S)-5-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-페닐-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온 트리플루오로아세테이트;

3-(3-{[4-(3,5-디클로로페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-(4-플루오로-3-{[4-(1-나프틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(2-티에닐)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(2,2-디플루오로-1-페닐에틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(4,4-디메틸사이클로헥실)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(3,3-디메틸사이클로헥실)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-{3-[(4-바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-[4-플루오로-3-({4-[1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(4-페닐테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-{3-[(4-사이클로부틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-[4-플루오로-3-({4-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-{4-플루오로-3-[(3-옥소-4-퀴놀린-3-일피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

3-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-(3-{[4-(1-벤조티엔-3-일)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(1,3-티아졸-5-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-{4-플루오로-3-[(3-옥소-4-피리미딘-5-일피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(3-페닐사이클로헥실)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(1R,2S)-2-페닐사이클로헥실]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(4-페닐사이클로헥실)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-{3-[(4-사이클로헵틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-(4-플루오로-3-{[4-(3-티에닐)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 유리 염기 및 호변체이다.

본 발명의 범위에 속하는 추가의 특정한 화합물들은,

6-[4-플루오로-3-({(3R)-3-메틸-5-옥소-4-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-[4-플루오로-3-({(3S)-3-메틸-5-옥소-4-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[4-(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;

6-{3-[(3,3-디메틸-5-옥소-4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

3-[4-플루오로-3-(3-메틸-5-옥소-4-페닐-피페라진-1-카보닐)-벤질]-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[(3S)-3-메틸-5-옥소-4-페닐피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(4-플루오로-3-{[(3R)-3-메틸-5-옥소-4-페닐피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

3-{4-플루오로-3-[4-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-5-옥소-피페라진-1-카보닐]-벤질}-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[(3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(4-플루오로-3-{[(3R)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

시스-3-{4-플루오로-3-[4-(3-플루오로-사이클로펜틸)-3-옥소-피페라진-1-카보닐]-벤질}-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-{3-[(4-사이클로펜틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4-(펜타플루오로에틸)피리다진-3(2H)-온;

1-사이클로프로필-4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-2-온;

6-{2-브로모-5-[(4-사이클로펜틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-{4-플루오로-3-[(6-옥소헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-{4-플루오로-3-[(시스-6-메틸-4-옥소옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

(6S,9aS)-2-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-6-메틸옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온;

(6R,9aR)-2-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-6-메틸옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온;

6-{4-플루오로-3-[(시스-6-메틸-4-옥소옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)카보닐]벤질}-3-옥소-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

(6S,9aS)-2-(2-플루오로-5-{[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}벤조일)-6-메틸옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온;

(6R,9aR)-2-(2-플루오로-5-{[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}벤조일)-6-메틸옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온;

(9aS)-2-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 트리플루오로아세테이트;

(9aR)-2-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 트리플루오로아세테이트;

2-(2-플루오로-5-{[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}벤조일)옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온;

(9aS)-2-(2-플루오로-5-{[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}벤조일)옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온;

(9aR)-2-(2-플루오로-5-{[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}벤조일)옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온;

3-{3-[(4-사이클로헥실-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-(3-{[4-(4-시아노페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-[4-플루오로-3-({4-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(2,2-디플루오로-1-피리딘-3-일에틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-[4-플루오로-3-({4-[(2-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메틸]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-[3-({4-[(1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)-4-플루오로벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-{3-[(4-사이클로펜틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(3R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

3-{3-[(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4-메틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[4-(1-옥사스피로[4.4]논-3-일)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[4-(1-옥사스피로[4.5]데크-3-일)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;

(9aR)-2-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온;

(9aS)-2-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온;

6-(4-플루오로-3-{[4-(1-메틸사이클로헥실)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-[4-플루오로-3-({4-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[(3S)-4-사이클로펜틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[(3R)-4-사이클로펜틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

3-(4-플루오로-3-{[4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-(3-{[4-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-[3-({4-[2,2-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)-4-플루오로벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(3-페닐사이클로펜틸)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(1R)-1-페닐에틸]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(1S)-1-페닐에틸]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(2,2-디플루오로-1R-페닐에틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(2,2-디플루오로-1S-페닐에틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-{3-[(4-사이클로헥실-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(4,4-디메틸사이클로헥실)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[3-메틸-5-옥소-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[3-메틸-5-옥소-4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(2,2-디플루오로-1-페닐에틸)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;

6-(3-{[4-(3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;

4-에틸-6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

4-에틸-6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-(4-플루오로-3-{[(9aS)-4-옥소옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]카보닐}벤질)-4-메틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-{4-플루오로-3-[(6-옥소헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)카보닐]벤질}-4-메틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-{3-[(4-에틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[4-(4-메톡시벤질)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[3-메틸-5-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-[3-({4-[(1R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일}카보닐)-4-플루오로벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4-메틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4-메틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-{3-[(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-5-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온;

4-에틸-6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]피리다진-3(2H)-온;

4-에틸-6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(3R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]피리다진-3(2H)-온;

3-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4-메틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

3-{3-[(4-에틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4-메틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

4-에틸-6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)피리다진-3(2H)-온;

6-{3-[(4-사이클로펜틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-3-옥소-4-(펜타플루오로에틸)-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[4-(3-플루오로사이클로펜틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[(3R)-4-사이클로펜틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[(3S)-4-사이클로펜틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온;

6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온;

6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(3R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[(3S)-4-에틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-5-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[(3R)-4-에틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-5-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온;

6-[4-플루오로-3-({(3S)-3-메틸-5-옥소-4-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-[4-플루오로-3-({(3R)-3-메틸-5-옥소-4-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

4-에틸-6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(2S)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]피리다진-3(2H)-온;

4-에틸-6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(2R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]피리다진-3(2H)-온; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 유리 염기 및 호변체이다.

본 발명의 범위에 속하는 추가의 특정한 화합물들은,

6-[4-플루오로-3-({4-[(1S)-1-메틸프로필]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(4-플루오로-3-{[4-(2-메톡시-1-메틸에틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-{3-[(4-사이클로부틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-{3-[(4-사이클로부틸-3-에틸-5-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[4-(3-클로로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

4-((2S)-4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-메틸-6-옥소피페라진-1-일)벤조니트릴;

6-(3-{[4-(1-에틸프로필)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-[4-플루오로-3-({4-[(1R)-1-메틸프로필]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-[4-플루오로-3-({4-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(4-플루오로-3-{[4-(2-메톡시에틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[4-(2-에톡시에틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(4-플루오로-3-{[4-(2-이소프로폭시에틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(4-플루오로-3-{[4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

4-((2S)-4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-메틸-6-옥소피페라진-1-일)-2-플루오로벤조니트릴;

6-(3-{[(3R)-4-사이클로부틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[(3S)-4-사이클로부틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[(3S)-4-(3-클로로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[(3R)-4-(3-클로로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-[4-플루오로-3-({4-[(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[(3R)-4-사이클로부틸-3-에틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[(3S)-4-사이클로부틸-3-에틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-[3-({4-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)-4-플루오로벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-[3-({4-[(1S)-1,2-디메틸프로필]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)-4-플루오로벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-{3-[(4-사이클로헥실-3-에틸-5-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-{3-[(4-사이클로펜틸-3-이소부틸-5-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-{3-[(4-사이클로펜틸-3-에틸-5-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[(3R)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[4-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

4-((2R)-4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-메틸-6-옥소피페라진-1-일)벤조니트릴;

6-(3-{[(3R)-4-(3-클로로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

4-((2R)-4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-메틸-6-옥소피페라진-1-일)-2-플루오로벤조니트릴;

6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[(3R)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[(3R)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(4-플루오로-3-{[(3R)-3-메틸-5-옥소-4-(2-티에닐)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[(3R)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

5-((2R)-4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-메틸-6-옥소피페라진-1-일)-2-플루오로벤조니트릴;

6-(3-{[(3R)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[(3R)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

4-((2R)-4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-메틸-6-옥소피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴;

3-((2R)-4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-메틸-6-옥소피페라진-1-일)-5-플루오로벤조니트릴;

6-(3-{[(3R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[4-(1-사이클로프로필에틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[(3R)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[(3R)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[(3R)-4-사이클로펜틸-3-이소프로필-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[(3S)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[(3S)-4-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-(3-{[(3R)-4-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-{4-플루오로-3-[(4-이소프로필-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;

6-[4-플루오로-3-({4-[(트랜스)-3-플루오로사이클로펜틸]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 유리 염기 및 호변체이다.

화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성체는 물론 이들의 유리 염기도 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물은 아민 및/또는 N 함유 헤테로사이클 잔기의 N 원자(들)에서 양성자화되어 염을 형성할 수 있다. 용어 "유리 염기"는 비-염 형태의 아민 화합물을 의미한다. 본 발명에 속하는 약제학적으로 허용되는 염은 본 명세서에 설명된 특정한 화합물에 대하여 예시된 염 뿐 아니라 유리 형태의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 모든 전형적인 염들을 포함한다. 설명된 유리 형태의 특정한 염 화합물은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 예를 들면, 유리 형태는 염을 묽은 수성의 NaOH, 칼륨 카보네이트, 암모니아 및 나트륨 비카보네이트와 같은 적합한 묽은 염기 수용액으로 처리함으로써 재생될 수 있다. 유리 형태는 극성 용매 중의 용해성과 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 이들의 각각의 염 형태와 다소 상이할 수 있으나, 다른 점에서 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 이들의 각각의 유리 형태에 대해 약제학적으로 동등하다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해서 합성할 수 있다. 일반적으로, 염기성 화합물의 염은 이온 교환 크로마토그래피로 제조하거나, 유리 염기를 적합한 용매 또는 각종 용매 배합물 내에서 화학량론적 양 또는 과량의 목적하는 염-형성 무기 또는 유기 산과 반응시켜서 제조한다. 유사하게, 산성 화합물의 염은 적합한 무기 또는 유기 염기와의 반응에 의해 형성한다.

따라서, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명의 염기성 화합물을 무기, 유기 산 또는 중합체성 산과 반응시켜서 형성한 본 발명의 화합물의 통상적인 비독성 염을 포함한다. 예컨대, 통상의 비독성 염에는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 설팜산, 인산, 아인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염들과, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 옥살산, 이세티온산, 팔미트산, 글루콘산, 아스코르브산, 페닐아세트산, 아스파르트산, 신남산, 피루브산, 에탄설폰산, 에탄산, 디설폰산, 발레르산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염들이 포함된다. 적합한 중합체성 염의 예로는 탄산, 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 중합체성 산으로부터 유래된 염들이 포함된다. 바람직하게, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물 1당량과, 무기 또는 유기 산 1, 2 또는 3당량을 함유한다. 보다 특히, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 트리플루오로아세테이트염 또는 클로라이드염, 특히 트리플루오로아세테이트염이다.

본 발명의 화합물이 산성인 경우, 적합한 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기로부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유래된 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망간, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연 염 등이 포함된다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유래된 염에는 1급, 2급 및 3급 아민, 천연의 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면 아르기닌, 리신, 베타인 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 에틸아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민, 디사이클로헥실아민, 부틸아민, 벤질아민, 페닐벤질아민, 트로메타민 등의 염이 포함된다.

상기 설명된 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 다른 전형적인 염의 제조 방법은 문헌에 더욱 상세히 설명되어 있다(참조: Berg et al.(1977) J Pharm. Sci., 'Pharmaceutical Salts', 66:1-19).

본 발명의 화합물은 생리적 조건하에서 화합물 내의 카복실 그룹과 같은 탈양성자화된 산성 잔기가 음이온성일 수 있기 때문에 잠재적으로 내부염 또는 양쪽성 이온이며, 이러한 전기 전하는 4급 질소 원자와 같은 양성자화 또는 알킬화된 염기성 잔기의 양이온 전하에 대항하여 내부적으로 균형을 맞출 수 있다.

본 발명의 화합물은 치료법에 사용하기 위한 화합물을 제공한다.

본 발명은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제에 의해 개선될 수 있는 상태를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 화합물을 제공한다(참조: Nature Review Drug Discovery (2005) 4:421-440).

따라서, 본 발명은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제에 의해 개선될 수 있는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하는 데 사용되는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 본원에 설명된 상태의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도도 제공한다.

본 발명은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제에 의해 개선될 수 있는 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 상기 상태의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.

본 발명의 PARP 억제제는 WO 제2005/082368호에 명기된 질환을 치료하는 데에 유용하다.

PARP 억제제는 염증성 질환의 치료에 유용한 것으로 입증되었다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:72-82 및 83-92).

본 발명의 화합물은 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 증가된 골재흡수와 관련된 골질환을 포함한 만성 염증성 관절 질환; 회장염, 궤양성 대장염, 바렛 증후군, 및 크론병과 같은 염증성 장 질환; 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 및 만성 폐쇄성 기도 질환과 같은 염증성 폐 질환; 각막 이영양증, 트라코마, 사상충증, 포도막염, 교감성 안염 및 안내염과 같은 염증성 안 질환; 치육염 및 치주염을 포함한 만성 염증성 잇몸 질환; 결핵; 나병; 요독 합병증, 사구체신염 및 신장증을 포함한 염증성 신장 질환; 경피성 피부염, 건선 및 습진을 포함한 염증성 피부 질환; 신경계의 만성 탈수초성 질환, 다발성 경화증, AIDS-관련성 신경퇴행증 및 알츠하이머병, 감염성 뇌막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측색경화증 및 바이러스성 및 자가면역성 뇌염을 포함한 염증성 중추신경계 질환; 면역 복합체 혈관염 및 전신성 홍반성 낭창(SLE)을 제한 없이 포함한 당뇨 합병증; 심근증, 허혈성 심장 질환, 고콜레스테롤혈증 및 죽상 동맥경화증과 같은 염증성 심장 질환; 및 자간전증, 만성 간부전, 뇌 및 척수 외상 및 다발성 장기 부전 증후군(MODS)(다발성 장기 부전(MOF))을 포함하는 중대한 염증성 요인을 가질 수 있는 다른 각종 질환과 같은, 장기 이식 거부로 인한 상태를 포함한 염증성 질환의 치료에 유용하다. 염증성 질환은 신체의 전신성 염증, 예를 들면 그램 양성 또는 그램 음성 쇼크, 출혈성 또는 아나필락시스성 쇼크, 또는 전-염증성 사이토킨에 반응하여 항암 화학 요법제에 의해서 일어나는 쇼크, 예컨대 전-염증성 사이토킨 관련 쇼크일 수도 있다. 이러한 쇼크는 예를 들면, 암 치료를 위해 투여되는 화학 요법제에 의해서 유발될 수 있다.

따라서, 본 발명은 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 염증성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.

PARP 억제제는 급성 및 만성 심근 질환의 치료에도 유용한 것으로 나타났다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:34-43). 예를 들면, PARP 억제제의 단일 주입은 토끼에서 심장 또는 골격근의 허혈 및 재관류에 의해 유발된 경색 크기를 감소시키는 것으로 입증되었다. 이 연구에서, 폐쇄 1분 전 또는 재관류 1분 전에 3-아미노-벤즈아미드(10㎎/㎏)를 단일 주입하면 심장내 경색 크기가 유사하게 감소하고(32 내지 42%), 다른 PARP 억제제인 1,5-디하이드록시이소퀴놀린(1㎎/㎏)은 유사한 정도(38 내지 48%)로 경색 크기를 감소시킨다. 이들 결과로부터 PARP 억제제는 허혈성 심장 또는 골격근 조직의 재관류 손상을 미리 예방할 수 있다고 추정하는 것이 합당하다(참조: PNAS (1997) 94:679-683). 이와 유사한 발견이 돼지(참조: Eur. J. Pharmacol. (1998) 359:143-150 및 Ann. Thorac. Surg. (2002) 73:575-581) 및 개(참조: Shock. (2004) 21:426-32)에서도 보고되었다.

PARP 억제제는 특정한 혈관 질환, 패혈성 쇼크, 허혈 손상 및 신경독성의 치료에 유용한 것으로 입증되었다(참조: Biochim. Biophys. Acta (1989) 1014:1-7; J. Clin. Invest. (1997) 100: 723-735). PARP는 출혈성 쇼크의 발병에도 관여하는 것으로 입증되었다(참조: PNAS (2000) 97: 10203-10208).

본 발명의 화합물은 장 재관류 손상; 심근 재관류 손상; 심폐 바이패스 수술, 대동맥류 복구 수술, 경동맥 내막절제술, 또는 출혈성 쇼크로 인한 재관류 손상; 및 심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 장, 및 각막과 같은 장기의 이식으로 인한 산소 재공급 손상과 같은 자연 발생적 에피소드 및 수술 과정 중의 재관류 손상을 치료 또는 예방하는 데에도 유용할 수 있다.

따라서, 본 발명은 재관류 손상의 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

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본 발명은 재관류 손상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 재관류 손상의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.

본 발명의 화합물은 안전성 협심증, 불안정성 협심증, 심근 허혈, 간 허혈, 창자간막 동맥 허혈, 장 허혈, 위험 하지 허혈, 만성 위험 하지 허혈, 뇌 허혈, 급성 심장 허혈, 허혈성 신장 질환, 허혈성 간 질환, 허혈성 망막 질환, 패혈성 쇼크, 및 뇌졸중 또는 뇌 허혈과 같은 허혈성 중추신경계 질환과 같은, 장기 이식으로 인한 상태를 포함한 허혈성 상태를 치료 또는 예방하는 데에도 유용할 수 있다.

따라서, 본 발명은 허혈성 상태의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 허혈성 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 허혈성 상태의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.

본 발명은 뇌졸중의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 뇌졸중의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 뇌졸중의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.

본 발명의 화합물은 만성 또는 급성 신부전증을 치료 또는 예방하는 데에도 유용할 수 있다.

따라서, 본 발명은 신부전증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 신부전증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 신부전증의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.

본 발명의 화합물은 말초동맥 색전증, 폐쇄성 혈전혈관염, 레이노(Reynaud)병 및 증상, 말초청색증, 피부홍통증, 정맥 혈전증, 정맥류성 정맥, 동정맥루, 림프부종 및 지방부종과 같은 심혈관 질환 이외의 혈관 질환을 치료 또는 예방하는 데에도 유용할 수 있다.

따라서, 본 발명은 심혈관 질환 이외의 혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 심혈관 질환 이외의 혈관 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 심혈관 질환 이외의 혈관 질환의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.

본 발명의 화합물은 만성 심부전증, 죽상 동맥경화증, 울혈성 심부전증, 순환성 쇼크, 심근병증, 심장 이식, 심근경색증, 및 심방세동, 심실상성 빈맥, 심방조동 및 심방성 발작성 빈맥과 같은 심장성 부정맥 등의 심혈관 질환을 치료 또는 예방하는 데에도 유용할 수 있다.

따라서, 본 발명은 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 심혈관 질환의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.

시험관내 및 생체내 실험은 PARP 억제제가 I형 당뇨병 및 당뇨 합병증과 같은 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있음을 입증하였다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:60-71).

본 발명의 화합물은 I형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병), Ⅱ형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병), 임신성 당뇨병, 자가면역성 당뇨병, 인슐린증, 췌장 질환으로 인한 당뇨병, 다른 내분비 질환과 관련한 당뇨병(예: 쿠싱(Cushing) 증후군, 말단비대증, 크롬친화세포종, 글루카곤종, 원발성 알도스테론증 또는 소마토스타틴종), A형 인슐린 저항성 증후군, B형 인슐린 저항성 증후군, 지방 분해성 당뇨병, 및 3-세포 독소에 의해 유발되는 당뇨병을 포함하는 당뇨병을 치료 또는 예방하는 데에도 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 당뇨 합병증, 예를 들면 당뇨병성 백내장, 녹내장, 망막증, 신증(예: 단백뇨증 및 진행성 당뇨병성 신증), 다발 신경병증, 족부 괴저, 죽상경화성 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 비케토성 고혈당성 과삼투압성 혼수, 단발 신경병증, 자율 신경병증, 족부 궤양, 관절 질환, 및 피부 또는 점막 합병증(예: 감염, 정강 반점, 칸디다 감염 또는 당뇨병성 유지방성 생괴사증), 고지혈증, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 관상 동맥 질환, 망막증, 당뇨병성 신경병증, 다발신경병증, 단발신경병증, 자율 신경병증, 족부 궤양, 관절 질환, 진균성 감염, 세균성 감염 및 심근병증을 치료 또는 예방하는 데에도 유용할 수 있다.

따라서, 본 발명은 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 당뇨병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 당뇨병의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.

본 발명의 화합물은 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척색종, 혈관육종, 혈관내피육종, 림프관육종, 혈관내 림프육종, 활막종, 중피종, 유잉(Ewing) 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장암, 결장직장암, 신장암, 췌장암, 골암, 유방암, 난소암, 전립선암, 식도암, 위암, 구강암, 비암, 인후암, 편평상피세포암, 기저세포암, 선암, 한선암종, 피지선암, 유두암종, 유두상 선암종, 낭종암, 수질성 암종, 기관지암종, 신장 세포암, 간암, 간외 담도암, 융모막 암종, 고환종, 배아 암종, 윌름스(Wilms) 종양, 자궁 경부암, 자궁암, 고환암, 소세포 폐육종, 방광암, 폐암, 상피암종, 피부암, 흑색종, 신경아세포종 및 망막아종과 같은 고형 종양; 급성 림프아구성 백혈병("ALL"), 급성 림프아구성 B-세포 백혈병, 급성 림프아구성 T-세포 백혈병, 급성 골수아세포 백혈병("AML"), 급성 전골수구성 백혈병("APL"), 급성 단구성 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병, 급성 골수단구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 급성 미분화 백혈병, 만성 골수성 백혈병("CML"), 만성 림프구성 백혈병("CLL"), 유모 세포 백혈병 및 다발 골수종과 같은 혈액계 암; 림프아구성, 골수원성, 림프구성, 골수구성 백혈병과 같은 급성 및 만성 백혈병; 호지킨(Hodgkin)병, 비호지킨 림프종, 다발 골수종, 월덴스트롬(Waldenstrom) 거대글로불린혈증, 중쇄병 및 진성 적혈구 증가증과 같은 림프종; 신경교종, 모양세포성 성상세포종, 성상세포종, 역형성 성상세포종, 다형성 교모세포증, 수아세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기 아교세포종, 수막종, 전정신경초종, 선종, 전이성 뇌종양, 뇌수막종, 척수 종양 및 수모세포종과 같은 CNS 및 뇌암과 같은 암을 치료 또는 예방하는 데에도 유용할 수 있다.

따라서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.

본 발명의 화합물은 상동 재조합(HR) 의존성 DNA DSB 복구 활성이 결핍된 암의 치료에도 사용될 수 있다(참조: WO 제2006/021801호).

HR 의존성 DNA DSB 복구 경로는 상동의 기전을 통해서 DNA 내의 이중 가닥 파괴(DSB)를 복구시켜서 연속적 DNA 나선을 재형성한다(참조: Nat. Genet. (2001) 27(3): 247-254). HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 성분으로는 ATM(NM-000051), RAD51(NM-002875), RAD51 L1(NM-002877), RAD51C(NM-002876), RAD51L3(NM-002878), DMCl(NM-007068), XRCC2(NM7005431), XRCC3(NM-005432), RAD52(NM-002879), RAD54L(NM-003579), RAD54B(NM-012415), BRCA-1(NM-007295), BRCA-2(NM-000059), RAD5O(NM-005732), MREI 1A(NM-005590), NBSl(NM-002485), ADPRT(PARP-1), ADPRTL2(PARP-2), CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCCl, XPF, MMS19, RAD51p, RAD51D, DMC1, XRCCR, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLMKU70, RU80, ATRCHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 및 RAD9이 제한없이 포함된다. HR 의존성 DNA DSB 복구 경로에 포함되는 다른 단백질로는 EMSY와 같은 조절 인자가 포함된다(참조: Cell (2003) 115:523-535).

HR 의존성 DNA DSB 복구가 결핍된 암은 정상 세포에 비해서 그 경로를 통해 DNA DSB를 복구하는 능력이 감소되거나 소멸된 하나 이상의 암세포를 포함하거나 그러한 암세포로 이루어질 수 있으며, 즉 하나 이상의 암세포에서 HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 활성이 감소되거나 소멸될 수 있다.

HR 의존성 DNA DSB 복구가 결핍된 암을 갖는 개체의 하나 이상의 암세포에서 HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 하나 이상의 성분의 활성이 소멸될 수 있다. HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 성분들은 당업계에 잘 특성화되어 있고(참조: Science (2001) 291:1284-1289), 상기 열거된 성분들을 포함한다.

본 발명은 HR 의존성 DNA DSB 복구 활성이 결핍된 암의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 HR 의존성 DNA DSB 복구 활성이 결핍된 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는, HR 의존성 DNA DSB 복구 활성이 결핍된 암의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.

하나의 양태에서, 암세포는 ATM(NM-000051), RAD51(NM-002875), RAD51 L1(NM-002877), RAD51C(NM-002876), RAD51L3(NM-002878), DMCl(NM-007068), XRCC2(NM7005431), XRCC3(NM-005432), RAD52(NM-002879), RAD54L(NM-003579), RAD54B(NM-012415), BRCA-1(NM-007295), BRCA-2(NM-000059), RAD5O(NM-005732), MREI 1A(NM-005590), NBSl(NM-002485), ADPRT(PARP-1), ADPRTL2(PARP-2), CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCCl, XPF, MMS19, RAD51p, RAD51D, DMC1, XRCCR, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLMKU70, RU80, ATRCHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 및 RAD9로부터 선택되는 하나 이상의 표현형의 HR 의존성 DNA DSB 복구 활성이 결핍된다.

다른 양태에서, 암세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2 결핍성 표현형을 갖는다. 이 표현형을 갖는 암세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2가 결핍될 수 있으며, 다시 말하면 예컨대 암호화 핵산에서의 변이 또는 다형성에 의해서 또는 조절 인자를 암호화하는 유전자, 예를 들면 BRCA2 조절 인자를 암호화하는 EMSY 유전자에서의 증폭, 변이 또는 다형성에 의해서 암세포 내에서 BRCA1 및/또는 BRCA2의 발현 및/또는 활성이 감소 또는 소멸될 수 있다(참조: Cell (2003) 115:523-535).

BRCA-1 및 BRCA-2는 이의 야생형 대립유전자가 이질적 보인자의 종양에서 종종 소실되는 공지된 종양 억제자이다(참조: Oncogene, (2002) 21(58):8981-93; Trends Mol Med., (2002) 8(12):571-6). BRCA-1 및/또는 BRCA-2 변이와 유방암의 관련성이 잘 특성화되어 있다(참조: Exp Clin Cancer Res., (2002) 21 (3 Suppl):9-12). BRCA-2 결합 인자를 암호화하는 EMSY 유전자의 증폭도 유방암과 난소암에 관련되는 것으로 알려져 있다. BRCA-1 및 BRCA-2 변이의 보인자도 난소암, 전립선암 및 췌장암의 위험을 상승시킨다. BRCA-1 및 BRCA-2 변이의 검측은 당업계에 잘 알려져 있고 문헌에 기재되어 있다(참조: EP 제699 754호, EP 제705 903호, Genet. Test (1992) 1:75-83; Cancer Treat Res (2002) 107:29-59; Neoplasm (2003) 50(4):246-50; Ceska Gynekol (2003) 68(1): 11-16). BRCA-2 결합 인자 EMSY의 증폭의 측정은 문헌에 설명되어 있다(참조: Cell 115:523-535). PARP 억제제는 BRCA-1 및 BRCA-2 결핍성 종양을 특이적으로 죽이는 데 유용한 것으로 밝혀졌다(참조: Nature (2005) 434:913-916 및 917-920; 및 Cancer Biology & Therapy (2005) 4: 934-936).

따라서, 본 발명은 BRCA-1 및 BRCA-2 결핍성 종양의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 BRCA-1 및 BRCA-2 결핍성 종양의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 BRCA-1 및 BRCA-2 결핍성 종양의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.

하나의 양태에서, 본 발명의 PARP 억제제는 BRCA-2 결핍 세포의 소멸을 위한 예방 요법에 사용될 수 있다(참조: Cancer Res. (2005) 65: 10145).

본 발명의 화합물은 폴리글루타민 확대 관련성 신경퇴행, 헌팅톤병, 케네디(Kennedy)병, 척수소뇌성 실조증, 치상적핵 담창구시상하핵 위축증(DRPLA), 단백질 응집 관련성 신경퇴행, 마카도-조셉(Machado-Joseph)병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색경화증, 해면상 뇌증, 프리온 관련성 질환 및 다발성 경화증(MS)을 포함하는 신경변성 질환을 치료 또는 예방하는 데에도 유용할 수 있다.

따라서, 본 발명은 신경변성 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명은 신경변성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 신경변성 질환의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.

본 발명의 화합물은 레트로바이러스 감염(참조: US 제5652260호 및 J. Virology, (1996) 70(6):3992-4000), 망막 손상(참조: Curr. Eye Res. (2004), 29:403), 피부 노화 및 UV-유도성 피부 손상(참조: US 제5589483호 및 Biochem. Pharmacol (2002) 63:921)의 치료 또는 예방에도 유용할 수 있다. 포유동물 세포의 레트로바이러스 감염은 PARP 활성의 억제에 의해서 효과적으로 차단되는 것으로 입증되었다. 재조합 레트로바이러스 벡터 감염의 이러한 억제는 다양한 세포 유형에서 일어나는 것으로 나타났다.

본 발명의 화합물은 조숙증의 치료 또는 예방 및 노년성 세포 기능부전 발효의 지연에 유용하다(참조: Biochem. Biophys. Res. Comm. (1994) 201(2):665-672 및 Pharmacological Research (2005) 52:93-99).

본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 충전제, 완충제, 안정화제, 방부제, 윤활제와 함께 약제학적 조성물에서 표준 제약 기술에 따라 포유동물, 바람직하게는 사람에 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 대상에게 경구(예: 섭취), 국소(예: 경피, 비강내, 안내, 구강 및 설하), 폐(예: 에어로졸을 사용한 입 또는 코를 통한 흡입 또는 통기 요법), 직장, 질, 비경구(예: 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 수막강내, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 표피하, 관절내, 지주막하 및 흉골내 주입), 및 데포 이식(예: 피하 또는 근육내)을 제한 없이 포함하는 임의의 편리한 투여 경로에 의해서 전신/말초정맥 투여되거나 원하는 작용 부위에 투여될 수 있다.

투여 대상은 진핵생물, 척추동물 및 포유동물과 같은 동물, 바람직하게는 사람일 수 있다.

본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물도 제공한다. 활성 성분을 함유한 약제학적 조성물은 경구 용도에 적합한 형태, 예를 들면 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유화액, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구용 조성물은 약제학적 조성물의 제조 기술에 공지된 임의의 방법에 따라서 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약제학적으로 맛좋고 부드러운 제제를 제공하기 위하여 감미제, 풍미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제들을 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 비독성 부형제와 혼합하여 함유한다. 이들 부형제는 예를 들면 칼슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트와 같은 불활성 희석제; 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 크로스카멜로오스, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제; 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아와 같은 결합제; 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 피복되지 않거나, 약물의 불쾌한 맛을 차단하거나 위장관내에서의 붕해와 흡수를 지연시켜 장기간 동안 지연된 효과를 제공하기 위해서 공지 기술에 의해 피복될 수 있다. 예를 들면, 하이드록시프로필-메틸셀룰로오스 또는 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 수용성 맛 차단 재료, 또는 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트와 같은 시간 지연 재료를 사용할 수 있다.

경구용 조성물은 활성 성분을 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 같은 불활성 희석제와 함께 혼합한 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분을 폴리에틸렌글리콜과 같은 수용성 담체 또는 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 같은 유성 매질과 혼합한 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수도 있다.

수성 현탁액은 활성 재료를 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트검 및 아카시아검과 같은 현탁제; 천연 포스파티드, 예를 들면 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 분산제 또는 습윤제이다. 수성 현탁액은 하나 이상의 방부제, 예를 들면 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제, 및 수크로오스, 사카린 또는 아스파르탐과 같은 하나 이상의 감미제도 함유할 수 있다.

유성 현탁액은 활성 성분을 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유와 같은 식물성유, 또는 액체 파라핀과 같은 광물유에 현탁시켜서 제형화할 수 있다. 유성 현탁액은 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 맛좋은 경구 제제를 제공하기 위하여 상술된 것과 같은 감미제 및 풍미제를 첨가할 수 있다. 이들 조성물은 부틸화 하이드록시아니솔 또는 알파-토코페롤과 같은 산화방지제를 첨가하여 보존할 수 있다.

물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제의 예로는 앞서 언급된 것들을 들 수 있다. 감미제, 풍미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제도 존재할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가하여 보존할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 수중유 유화액의 형태를 가질 수도 있다. 유성상은 올리브유 또는 낙화생유와 같은 식물성유, 또는 액체 파라핀과 같은 광물유 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 대두 레시틴과 같은 천연 포스파티드, 및 지방산 및 헥시톨 무수물 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 유화액은 감미제, 풍미제, 방부제 및 산화방지제도 함유할 수 있다.

시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 같은 감미제와 함께 제형화된다. 이러한 제형은 완화제, 방부제, 풍미제, 착색제 및 산화방지제도 함유할 수 있다.

약제학적 조성물은 멸균 주사용 수용액의 형태로 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 있다.

멸균 주사 제제는 활성 성분이 유성상에 용해되어 있는 멸균 주사용 수중유 미세유화액일 수도 있다. 예를 들면, 활성 성분을 먼저 대두유와 레시틴의 혼합물에 용해시킬 수 있다. 이어서 유성 용액을 물과 글리세롤 혼합물에 첨가하고 가공하여 미세유화액을 형성한다.

주사용 용액 또는 미세유화액은 국소적 일시 주입 또는 연속적 정맥내 전달 장치에 의해 환자의 혈류에 투입될 수 있다. 이러한 장치의 예는 델텍(Deltec) CADD-PLUS^TM 모델 5400 정맥내 펌프이다.

약제학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태를 가질 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지의 기술에 따라 제조될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 비경구적으로 허용되는 비독성의 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로는 멸균 고정유를 통상적으로 사용한다. 이 목적을 위해서 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 비자극성 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사 제제에 사용된다.

화학식 I의 화합물은 약물의 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수도 있다. 이들 조성물은 정상 온도에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체여서 직장 안에서 용해되어 약물을 방출하게 될 적합한 비자극성 부형제와 함께 약물을 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 재료로는 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성유, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르가 포함된다.

국소용으로는 화학식 I의 화합물을 함유한 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. (이러한 국소 용도로는 구강 세척제 및 가글이 포함된다.)

본 발명의 화합물은 적합한 비강내 부형제와 전달 장치를 국소 사용하여 비강내로 투여되거나, 당업자들에게 잘 알려진 경피 피부 패치를 사용하여 경피 경로로 투여될 수 있다. 경피 전달계 형태로 투여시 용량 투여는 전체의 투약 처방에 걸쳐서 간헐적으로보다는 연속적으로 이루어질 것이다. 본 발명의 화합물은 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성유, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르와 같은 기재를 사용한 좌약으로서 전달될 수도 있다.

본 발명에 따른 화합물의 투여시 선택되는 용량 수준은 특정 화합물의 활성, 환자 증상의 심각성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 방출 속도, 치료 기간, 다른 약물, 화합물, 및/또는 배합에 사용되는 재료, 및 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적 건강, 및 의학적 이력을 제한 없이 포함하는 각종 인자들에 따라서 달라질 것이다. 화합물의 양과 투여 경로는 궁극적으로 주치의의 재량에 달려있으나, 일반적으로는 실질적인 유해한 부작용 없이 작용 부위에서 목적하는 효과를 달성하는 국소 농도를 제공하는 용량으로 투여될 것이다.

생체내 투여는 치료 과정 전체에 걸쳐서 단일 용량, 연속적 또는 간헐적 용량으로 (예컨대 적절한 간격으로 여러 회의 용량으로) 수행될 수 있다. 가장 효과적인 투여 수단과 용량의 결정 방법은 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 치료에 사용되는 제형, 치료 목적, 치료하고자 하는 표적 세포, 및 치료 환자에 따라서 달라질 것이다. 치료 주치의는 용량 수준과 패턴을 선택하여 일회 또는 다회 투여를 수행할 수 있다.

일반적으로, 활성 화합물의 적합한 용량은 환자의 체중 1㎏당 1일 약 100㎍ 내지 약 250㎎ 범위이다. 활성 화합물이 염, 에스테르, 프로드럭 등인 경우 투여량은 모화합물을 기준으로 산출되며, 사용되는 실제 중량은 그에 비례해서 증가된다.

본 발명의 화합물은 항암제 또는 화학 요법제와 함께 사용하기에도 유용하다.

PARP 억제제는 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 백금 화합물(참조: Cancer Chemother Pharmacol (1993) 33:157-162 및 Mol Cancer Ther (2003) 2:371-382)을 포함한 항암 약물의 효능을 향상시키는 것으로 나타났다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:25-33). PARP 억제제는 이리노테칸 및 토포테칸과 같은 토포아이소머라제 I 억제제의 항종양 활성을 증가시키는 것으로 나타났고(참조: Mol Cancer Ther (2003) 2:371-382; 및 Clin Cancer Res (2000) 6:2860-2867), 이는 생체내 모델에서 입증되었다(참조: J Natl Cancer Inst (2004) 96:56-67).

PARP 억제제는 방사선 민감제로서 작용하는 것으로 나타났다. PARP 억제제는 (저산소) 종양 세포의 방사선 감작에 효과적이며, 아마도 DNA 가닥 파괴의 재결합을 막는 이들의 능력과 수개의 DNA 손상 신호전달 경로의 침범에 의해서 종양 세포가 방사선 요법 후의 잠재적 치사(참조: Br. J. Cancer (1984) 49(Suppl. VI):34-42; 및 Int. J. Radial Bioi. (1999) 75:91-100) 및 아치사(참조: Clin. Oncol. (2004) 16(1):29-39) DNA 손상으로부터 회복되는 것을 막는 데 효과적인 것으로 보고되었다.

본 발명의 화합물은 암 치료를 위한 화학 증감제 및 방사선 민감제로서 유용할 수 있다. 이들은 이전에 암 치료를 받았거나 현재 암 치료 중인 포유동물을 치료하는 데 유용하다. 이러한 이전의 치료로는 화학 요법, 방사선 요법, 수술 또는 암 백신과 같은 면역요법이 포함된다.

따라서, 본 발명은 동시, 개별 또는 순차적으로 투여되는 화학식 I의 화합물과 항암제의 병용물을 제공한다.

본 발명은 암 치료에서 보조제로 사용되거나 이온 방사선 또는 화학 요법제를 증강시켜서 종양 세포를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물도 제공한다.

본 발명은 화학 요법 또는 방사선 요법을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함한 조성물의 유효량을 이온 방사선 또는 화학 요법제와 함께 투여함을 포함하는, 화학 요법 또는 방사선 요법도 제공한다.

병용 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 항암제는 1분, 10분, 30분, 1시간 미만, 1시간 내지 2시간, 2시간 내지 3시간, 3시간 내지 4시간, 4시간 내지 5시간, 5시간 내지 6시간, 6시간 내지 7시간, 7시간 내지 8시간, 8시간 내지 9시간, 9시간 내지 10시간, 10시간 내지 11시간, 11시간 내지 12시간, 24시간 이하, 또는 48시간 이하의 간격으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 다른 항암제는 부가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 상승적 효과로 인해서 암 치료제의 효능이 개선되고/거나 약물의 단독 사용과 관련한 원치 않는 부작용을 줄일 수 있게 된다.

본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 항암제 또는 화학요법제의 예는 문헌에서 찾을 수 있다(참조: Cancer Principles and Practice of Oncology, V.T. Devita 및 S. Hellman (editors), 제6판(2001년 2월 15일), Lippincott Williams & Wilkins Publishers). 당업자는 약물의 특정한 성질 및 관련된 암을 토대로 어떠한 약물 병용이 유용할 것인지를 분별할 수 있을 것이다. 이러한 항암제로는 HDAC 억제제, 에스트로겐 수용체 조절자, 안드로겐 수용체 조절자, 레티노이드 수용체 조절자, 세포독성/세포증식 억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사 효소 억제제 및 다른 혈관신생 억제제, 세포 증식 및 생존 신호전달 억제제, 아폽토시스(apoptosis) 유발제 및 세포주기 점검점 방해제가 제한 없이 포함된다. 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 함께 공동 투여될 때 특히 유용하다.

"HDAC 억제제"의 예로는 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), LAQ824, LBH589, PXD1O1, MS275, FK228, 발프로산, 부티르산 및 CI-994가 포함된다.

"에스트로겐 수용체 조절자"는 기전에 무관하게, 수용체에 대한 에스트로겐의 결합을 방해하거나 억제하는 화합물을 의미한다. 에스트로겐 수용체 조절자의 예로는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]-페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디하이드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐-하이드라존, 및 SH646이 제한 없이 포함된다.

"안드로겐 수용체 조절자"는 기전에 무관하게, 수용체에 대한 안드로겐의 결합을 방해하거나 억제하는 화합물을 의미한다. 안드로겐 수용체 조절자의 예로는 피나스테라이드 및 다른 5α-리덕타제 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸, 및 아비라테론 아세테이트가 포함된다.

"레티노이드 수용체 조절자"는 기전에 무관하게, 수용체에 대한 레티노이드의 결합을 방해하거나 억제하는 화합물을 의미한다. 레티노이드 수용체 조절자의 예로는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-하이드록시페닐)레틴아미드, 및 N-4-카복시페닐 레틴아미드가 포함된다.

"세포독성/세포증식 억제제"는 주로 세포 기능을 직접 방해함으로써 세포사를 일으키거나 세포 증식을 억제하거나 세포 유사분열을 억제하거나 방해하는 화합물을 의미하며, 알킬화제, 종양 괴사 인자, 인터칼레이터(intercalators), 저산소증 활성화 화합물, 미세소관 억제제/미세소관 안정화제, 유사분열 키네신 억제제, 유사분열 진행에 관련된 키나제의 억제제, 항대사물질, 생물학적 반응 개질제, 호르몬/항-호르몬 치료제, 조혈 성장 인자, 단클론 항체 표적 치료제, 토포아이소머라제 억제제, 프로테아좀 억제제 및 유비퀴틴 리가제 억제제가 포함된다.

세포독성 억제제의 예로는 사이클로포스파미드, 클로람부실 카무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 부설판, 트레오설판, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 아로플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 메틸 메탄설포네이트, 프로카바진, 다카바진, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로설판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸-피리딘)백금, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX1OO, (트랜스, 트랜스, 트랜스)-비스-무-(헥산-1,6-디아민)-무-[디아민-백금(Ⅱ)]비스[디아민(클로로)백금(Ⅱ)]테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 아르세닉 트리옥사이드, 1-(11-도데실아미노-10-하이드록시운데실)-3,7-디메틸크산틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피드, 발루비신, 암루비신, 독소루비신, 에피루비신, 피라루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-하이드록시카미노마이신, 안나마이신, 갈라루비신, 엘리나피드, MEN 10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸설포닐-다우노루비신이 제한 없이 포함된다(참조: WO 제00/50032호).

하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 알킬화제와 병용하여 사용될 수 있다.

알킬화제의 예로는 질소 머스타드: 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드 및 클로람부실; 니트로소우레아: 카무스틴(BCNU) 및 로무스틴(CCNU); 알킬설포네이트: 부설판 및 트레오설판; 트리아젠: 다카바진, 프로카바진 및 테모졸로미드; 백금 함유 착물: 시스플라틴, 카보플라틴, 아로플라틴 및 옥살리플라틴이 제한 없이 포함된다.

하나의 양태에서, 알킬화제는 다카바진이다. 다카바진은 약 150㎎/㎡(환자의 신체 표면적) 내지 약 250㎎/㎡ 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 다카바진은 약 150㎎/㎡ 내지 약 250㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 정맥내 투여된다.

하나의 양태에서, 알킬화제는 프로카바진이다. 프로카바진은 약 50㎎/㎡(환자의 신체 표면적) 내지 약 100㎎/㎡ 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 프로카바진은 약 50㎎/㎡ 내지 약 100㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 정맥내 투여된다.

PARP 억제제는 테모졸로미드(TMZ)의 세포독성 억제 및 항증식 효과를 회복시키는 것으로 나타났다(참조: Curr Med Chem (2002) 9:1285-1301 및 Med Chem Rev Online (2004) 1:144-150). 이는 다수의 시험관내 모델(참조: Br J Cancer (1995) 72:849-856; Br J Cancer (1996) 74:1030-1036; Mol Pharmacol (1997) 52:249-258; Leukemia (1999) 13:901-909; Glia (2002) 40:44-54; 및 Clin Cancer Res (2000) 6:2860-2867 및 (2004) 10:881-889) 및 생체내 모델(참조: Blood (2002) 99:2241-2244; Clin Cancer Res (2003) 9:5370-5379 및 J Natl Cancer Inst (2004) 96:56-67)에서 입증되었다.

하나의 양태에서, 알킬화제는 테모졸로미드이다. 테모졸로미드는 약 150㎎/㎡(환자의 신체 표면적) 내지 약 200㎎/㎡ 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 테모졸로미드는 약 150㎎/㎡ 내지 약 200㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 동물에 경구 투여된다.

유사분열 억제제의 예로는 알로콜키신, 할리콘드린 B, 콜키신, 콜키신 유도체, 돌스타틴 10, 마이탄신, 리족신, 티오콜키신 및 트리틸 시스테인이 포함된다.

저산소증 활성화 화합물의 예는 티라파자민이다.

프로테아좀 억제제의 예로는 락타시스틴, 보르테조밉, 에폭소미신 및 MG 132, MG 115 및 PSI와 같은 펩타이드 알데하이드가 제한 없이 포함된다.

미세소관 억제제/미세소관 안정화제의 예로는 파클리탁셀, 빈데신 설페이트, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 3',4'-디데하이드로-4'-데옥시-8'-노르빈카류코블라스틴(norvincaleukoblastine), 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 오리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토파이신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠 설폰아미드, 안하이드로빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-3급-부틸아미드, TDX258, 에포틸론(참조: US 제6,284,781호 및 제6,288,237호) 및 BMS188797가 포함된다.

토포아이소머라제 억제제의 일부의 예는 토포테칸, 하이캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 엑사테칸, 기메테칸, 디플로모테칸, 실릴-캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 캄프토테신, 크리스나톨, 미토마이신 C, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소-벤질리덴-카르트레우신(chartreusin), 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':b,7]-인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)디온, 루토테칸(lurtotecan), 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산(sobuzoxane), 2'-디메틸아미노-2'-데옥시-에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-하이드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카바졸-1-카복사미드, 아설라크린(asulacrine), (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소하이드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-하이드록시-8-메톡시벤조[c]-페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디하이드록시-2-(2-하이드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-de]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-하이드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온, 및 디메스나(dimesna); 인돌로카바졸과 같은 비-캄프토테신 토포아이소머라제-I 억제제; 및 벤조페나진, XR 20 115761MLN 576 및 벤조피리도인돌과 같은 이중 토포아이소머라제-I 및 Ⅱ이다.

하나의 양태에서, 토포아이소머라제 억제제는 이리노테칸이다. 이리노테칸은 약 50㎎/㎡(환자의 신체 표면적) 내지 약 150㎎/㎡ 범위의 용량으로 대상에게 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 이리노테칸은 1-5일에 약 50㎎/㎡ 내지 약 150㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 정맥내 투여되고, 이어서 다시 28-32일에 약 50㎎/㎡ 내지 약 150㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 정맥내 투여되고, 다시 55-59일에 약 50㎎/㎡ 내지 약 150㎎/㎡ 범위의 용량으로 연속 5일 동안 1일 1회 정맥내 투여된다.

유사분열 키네신 억제제의 예와 특히 사람 유사분열 키네신 KSP는 PCT 공보 WO 제01/30768호, WO 제01/98278호, WO 제02/056880호, WO 제03/050,064호, WO 제03/050,122호, WO 제03/049,527호, WO 제03/049,679호, WO 제03/049,678호, WO 제03/039460호, WO 제03/079973호, WO 제03/099211호, WO 제2004/039774호, WO 제03/105855호, WO 제03/106417호, WO 제2004/087050호, WO 제2004/058700호, WO 제2004/058148호 및 WO 제2004/037171호, 및 US 특허 출원 제2004/132830호 및 US 제2004/132719호에 설명되어 있다. 하나의 양태에서, 유사분열 키네신 억제제에는 KSP 억제제, MKLP1 억제제, CENP-E 억제제, MCAK 억제제, Kifl4 억제제, Mphosph1 억제제 및 Rab6-KIFL 억제제가 포함된다.

"유사분열 진행에 관련된 키나제의 억제제"로는 오로라 키나제 억제제, 폴로형 키나제(PLK) 억제제(특히 PLK-1 억제제), bub-1 억제제, 및 bub-R1 억제제가 제한 없이 포함된다.

"항증식제"로는 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231, 및 INX3001과 같은 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오타이드, 및 에노시타빈, 카모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈로시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 나트륨 하이드레이트, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴사이티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시사이티딘, N-[5-(2,3-디하이드로-벤조푸릴)설포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테이나시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라사이클로(7.4.1.0.0)-테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일 아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니나제, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노 푸라노실 사이토신 및 3-아미노피리딘-2-카복스알데하이드 티오세미카바존이 포함된다.

단클론 항체 표적 치료제의 예로는 암세포 특이적 또는 표적 세포 특이적 단클론 항체에 결합된 세포독성 억제제 또는 방사선 동위 원소를 갖는 치료제들이 포함된다. 한 예는 벡사(Bexxar)이다.

"HMG-CoA 리덕타제 억제제"는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA 리덕타제의 억제제를 의미한다. 사용가능한 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 예로는 로바스타틴(MEVACOR^R; 참조: US 제4,231,938호, 제4,294,926호 및 제4,319,039호), 심바스타틴(ZOCOR^R; 참조: US 제4,444,784호, 제4,820,850호 및 제4,916,239호), 프라바스타틴(PRAVACHOL^R; 참조: US 제4,346,227호, 제4,537,859호, 제4,410,629호, 제5,030,447호 및 제5,180,589호), 플루바스타틴(LESCOL^R; 참조: US 제5,354,772호, 제4,911,165호, 제4,929,437호, 제5,189,164호, 제5,118,853호, 제5,290,946호 및 제5,356,896호) 및 아토르바스타틴(LIPITOR^R; 참조: US 제5,273,995호, 제4,681,893호, 제5,489,691호 및 제5,342,952호)이 제한 없이 포함된다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 이들 및 추가의 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 구조식은 문헌(참조: M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pages 85-89(1996년 2월 5일), page 87) 및 US 제4,782,084호 및 제4,885,314호에 설명되어 있다. 본원에 사용된 용어 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 HMG-CoA 리덕타제 억제 활성을 갖는 화합물의 약제학적으로 허용되는 모든 염 및 에스테르 형태는 물론 락톤 및 개방산 형태(즉, 락톤 환이 개방되어 유리산을 형성한다)를 포함하고, 따라서 이러한 염, 에스테르, 개방산 및 락톤 형태의 사용도 본 발명의 범위에 포함된다.

"프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제"는 파르네실-단백질 트랜스퍼라제(FPTase), 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 I형(GGPTase-I), 및 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 Ⅱ형(GGPTase-Ⅱ, Rab GGPTase로도 불리운다)을 포함하는 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 효소 중 어느 하나 또는 이들의 임의의 병용물을 억제하는 화합물을 의미한다.

프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 예는 WO 제96/30343호, WO 제97/18813호, WO 제97/21701호, WO 제97/23478호, WO 제97/38665호, WO 제98/28980호, WO 제98/29119호, WO 제95/32987호, US 제5,420,245호, US 제5,523,430호, US 제5,532,359호, US 제5,510,510호, US 제5,589,485호, US 제5,602,098호, EP 공보 제0 618 221호, EP 공보 제0 675 112호, EP 공보 제0 604 181호, EP 공보 제0 696 593호, WO 제94/19357호, WO 제95/08542호, WO 제95/11917호, WO 제95/12612호, WO 제95/12572호, WO 제95/10514호, US 제5,661,152호, WO 제95/10515호, WO 제95/10516호, WO 제95/24612호, WO 제95/34535호, WO 제95/25086호, WO 제96/05529호, WO 제96/06138호, WO 제96/06193호, WO 제96/16443호, WO 제96/21701호, WO 제96/21456호, WO 제96/22278호, WO 제96/24611호, WO 제96/24612호, WO 제96/05168호, WO 제96/05169호, WO 제96/00736호, US 제5,571,792호, WO 제96/17861호, WO 제96/33159호, WO 제96/34850호, WO 제96/34851호, WO 제96/30017호, WO 제96/30018호, WO 제96/30362호, WO 제96/30363호, WO 제96/31111호, WO 제96/31477호, WO 제96/31478호, WO 제96/31501호, WO 제97/00252호, WO 제97/03047호, WO 제97/03050호, WO 제97/04785호, WO 제97/02920호, WO 제97/17070호, WO 제97/23478호, WO 제97/26246호, WO 제97/30053호, WO 제97/44350호, WO 제98/02436호, 및 US 제5,532,359호에서 찾을 수 있다. 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 혈관신생에서의 역할의 예에 대해서는 문헌(참조: European J. of Cancer (1999), 35(9): 1394-1401)을 참조한다.

"혈관신생 억제제"는 기전에 무관하게, 새로운 혈관의 형성을 억제하는 화합물을 의미한다. 혈관신생 억제제의 예로는 티로신 키나제 수용체 Flt-1(VEGFR1) 및 Flk-1/KDR(VEGFR2)의 억제제와 같은 티로신 키나제 억제제, 표피 유래, 섬유아세포 유래 또는 혈소판 유래된 성장 인자의 억제제, MMP(기질 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터류킨-12, 펜토산 폴리설페이트, 아스피린 및 이부프로펜과 같은 비스테로이드 항염증제(NSAID)와 셀레콕시브 및 로페콕시브와 같은 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제를 포함하는 사이클로옥시게나제 억제제(참조: PNAS (1992) 89:7384; JNCI (1982) 69:475; Arch. Opthalmol. (1990) 108:573; Anat. Rec. (1994) 238:68; FEBS Letters (1995) 372:83; Clin, Orthop.(1995) 313:76; J. Mol. Endocrinol. (1996) 16:107; Jpn. J. Pharmacol. (1997) 75:105; Cancer Res. (1991) 57:1625 (1997); Cell (1998) 93:705; Intl. J. Mol. Med. (1998) 2:715; J. Biol. Chem. (1999) 274:9116)), 스테로이드 항염증제(예: 코르티코스테로이드, 미네랄로코르티코이드, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드, 베타메타손), 카복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A-4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카보닐-푸마질롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1, 안지오텐신 Ⅱ 길항제(참조: J. Lab. Clin. Med. (1985) 105:141-145), 및 VEGF 항체(참조: Nature Biotechnology (1999) 17:963-968; Kim et al.(1993) Nature 362:841-844; WO 제00/44777호; 및 WO 제00/61186호)가 제한 없이 포함된다.

혈관신생을 조절 또는 억제하고 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 치료제로는 응집 및 섬유소 용해 체계를 조절하거나 억제할 수 있는 제제가 포함된다(참조: Clin. Chem. La. Med. (2000) 38:679-692). 응집 및 섬유소 용해 경로를 조절하거나 억제할 수 있는 이러한 약제의 예로는 헤파린(참조: Thromb. Haemost. (1998) 80:10-23), 저분자량 헤파린 및 카복시펩티다제 U 억제제(활성 트롬빈 활성화 섬유소 용해 억제제[TAFIa]로도 알려져 있다)(참조: Thrombosis Res. (2001) 101:329-354)가 제한 없이 포함된다. TAFIa 억제제는 PCT 공보 WO 제03/013,526호 및 US 제60/349,925호(2002년 1월 18일 출원)에 설명되어 있다.

"세포주기 점검점 방해제"는 세포주기 점검점 신호를 변환하여 암세포를 DNA 손상 제제로 감작시키는 단백질 키나제를 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 제제로는 ATR, ATM, Chk1 및 Chk2 키나제의 억제제와 cdk 및 cdc 키나제 억제제가 포함되며, 특정 예로는 7-하이드록시스타우로스포린, 스타우로스포린, 플라보피리돌, CYC202(사이클라셀(Cyclacel)) 및 BMS-387032가 포함된다.

"세포 증식 및 생존 신호전달 경로의 억제제"는 세포 표면 수용체와 이러한 표면 수용체의 신호 변환 하향 연쇄반응을 억제하는 제제를 의미한다. 이러한 제제로는 EGFR 억제제(예: 게피티닙 및 에를로티닙), ERB-2 억제제(예: 트라스투주맙), IGFR 억제제(예: WO 제03/059951호에 개시된 억제제), 사이토킨 수용체 억제제, MET 억제제, PI3K 억제제(예: LY294002), 세린/트레오닌 키나제(WO 제03/086404호, WO 제03/086403호, WO 제03/086394호, WO 제03/086279호, WO 제02/083675호, WO 제02/083139호, WO 제02/083140호 및 WO 제02/083138호에 설명된 것과 같은 Akt 억제제 포함), Raf 키나제 억제제(예: BAY-43-9006), MEK 억제제(예: CI-1040 및 PD-098059) 및 mTOR 억제제(예: 와이어쓰(Wyeth) CCI-779 및 아리아드(Ariad) AP23573)가 포함된다. 이러한 제제에는 소분자 억제제 화합물 및 항체 길항제가 포함된다.

"아폽토시스 유발제"로는 TNF 수용체군의 구성원(TRAIL 수용체 포함)의 활성체가 포함된다.

본 발명은 선택적 COX-2 억제제인 NSAID와의 병용물도 포함한다. 이 목적을 위하여 COX-2의 선택적 억제제인 NSAID는 세포 또는 마이크로솜 분석에 의해 평가된 COX-1의 IC₅₀에 대한 COX-2의 IC₅₀의 비율로 측정되는 COX-2 억제의 특이성이 COX-1에 비해서 100배 이상인 약제로서 정의된다. 이러한 화합물로는 US 제5,474,995호, US 제5,861,419호, US 제6,001,843호, US 제6,020,343호, US 제5,409,944호, US 제5,436,265호, US 제5,536,752호, US 제5,550,142호, US 제5,604,260호, US 제5,698,584호, US 제5,710,140호, WO 제94/15932호, US 제5,344,991호, US 제5,134,142호, US 제5,380,738호, US 제5,393,790호, US 제5,466,823호, US 제5,633,272호, 및 US 제5,932,598호에 개시된 것들이 제한 없이 포함되며, 이들을 모두 본 명세서에 참조로 인용한다.

본 발명의 치료 방법에 특히 유용한 COX-2 억제제는 5-클로로-3-(4-메틸설포닐)페닐-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

본 발명에 유용한 COX-2 특이적 억제제인 화합물로는 파레콕시브, CELEBREX^R 및 BEXTRA^R 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 제한 없이 포함된다.

혈관신생 억제제의 다른 예로는 엔도스타틴, 우크라인, 란피르나제, IM862, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥트-6-일(클로로아세틸)카바메이트, 아세틸딘아날린, 5-아미노-1-[[3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드, CM101, 스쿠알라민, 콤브레타스타틴, RPI4610, NX31838, 설페이트화 만노펜타오즈 포스페이트, 7,7-(카보닐-비스[이미노-N-메틸-4,2-피롤로카보닐이미노[N-메틸-4,2-피롤로]-카보닐이미노]-비스-(1,3-나프탈렌 디설포네이트), 및 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸렌]-2-인돌리논(SU5416)이 제한 없이 포함된다.

"인테그린 차단제"는 생리학적 리간드의 α_vβ₃ 인테그린에 대한 결합을 선택적으로 길항, 억제 또는 방해하는 화합물, 생리학적 리간드의 α_vβ₅ 인테그린에 대한 결합을 선택적으로 길항, 억제 또는 방해하는 화합물, 생리학적 리간드의 α_vβ₃ 인테그린과 α_vβ₅ 인테그린 둘 모두에 대한 결합을 길항, 억제 또는 방해하는 화합물, 및 모세혈관 내피 세포에서 발현되는 특정한 인테그린(들)의 활성을 길항, 억제 또는 방해하는 화합물을 의미한다. 인테그린 차단제는 α_vβ₆, α_vβ₈, α₁β₁, α₂β₁, α₅β₁, α₆β₁ 및 α₆β₄ 인테그린의 길항제도 포함한다. 또한 인테그린 차단제는 α_vβ₃, α_vβ₅, α_vβ₆, α_vβ₈, α₁β₁, α₂β₁, α₅β₁, α₆β₁ 및 α₆β₄ 인테그린의 임의의 병용물의 길항제도 포함한다.

티로신 키나제 억제제의 일부의 특정 예로는 N-(트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복사미드, 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸리데닐)인돌린-2-온, 17-(알릴아미노)-17-데메톡시겔다나마이신, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-[3-(4-모르폴리닐)프로폭실]퀴나졸린, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-헥사하이드로-10-(하이드록시메틸)-10-하이드록시-9-메틸-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-1-온, SH268, 게니스테인, STI571, CEP2563, 4-(3-클로로페닐아미노)-5,6-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘메탄 설포네이트, 4-(3-브로모-4-하이드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, 4-(4'-하이드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, SU6668, STI571A, N-4-클로로페닐-4-(4-피리딜메틸)-1-프탈라진아민, 및 EMD 121974가 포함된다.

PARP 억제제는 또한 MeOSO₂(CH₂)-렉시트롭신(Me-Lex)과 같은 선택적 N3-아데닌 메틸화제에 의해 유발되는 괴사 출현을 예방하는 것으로 나타났다(참조: Pharmacological Research (2005) 52:25-33).

하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 MeOSO₂(CH₂)-렉시트롭신(Me-Lex)과 같은 선택적 N3-아데닌 메틸화제에 의해 유발된 괴사 출현을 치료 또는 예방하는 데에 유용하다.

항암제 이외의 화합물과의 병용물도 본 발명의 방법에 포함된다. 예를 들면, 청구된 본 발명의 화합물과 PPAR-γ(즉, PPAR-감마) 작동제 및 PPAR-δ(즉, PPAR-델타) 작동제의 병용물은 특정한 악성 종양의 치료에 유용하다. PPAR-γ 및 PPAR-δ는 핵 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 γ 및 δ이다. 내피 세포에서의 PPAR-γ의 발현 및 혈관신생과의 이의 연관성은 문헌에 보고되어 있다(참조: J Cardiovasc. Pharmacol. (1998) 31:909-913; J Biol. Chem. (1999) 274:9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. (2000) 41:2309-2317). 더욱 최근에, PPAR-γ 작동제는 시험관내 VEGF에 대한 혈관신생 반응을 억제하고, 트로글리타존 및 로시글리타존 말레에이트는 둘 다 마우스의 망막 신혈관신생의 진행을 억제하는 것으로 드러났다(참조: Arch. Ophthamol. (2001) 119:709-717). PPAR-γ 작동제 및 PPAR-γ/α 작동제의 예로는 티아졸리딘디온(예: DRF2725, CS-O11, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-디프로필-3-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일)옥시]-2-메틸프로피온산(USSN 제09/782,856호에 개시), 및 2(R)-7-(3-(2-클로로-4-(4-플루오로페녹시)페녹시)프로폭시)-2-에틸크로만-2-카복실산(USSN 제60/235,708호 및 제60/244,697호에 개시)이 제한 없이 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한 다음과 같은 치료제, 즉 아바렐릭스(Plenaxis depot^®), 알데스류킨(Prokine^®), 알데스류킨(Proleukin^®), 알렘투주맙(Campath^®), 알리트레티노인(Panretin^®), 알로푸리놀(Zyloprim^®), 알트레타민(Hexalen^®), 아미포스틴(Ethyol^®), 아나스트로졸(Arimidex^®), 아르세닉 트리옥사이드(Trisenox^®), 아스파라기나제(Elspar^®), 아자시티딘(Vidaza^®), 베바쿠지맙(Avastin^®), 벡사로텐 캡슐(Targretin^®), 벡사로텐 젤(Targretin^?), 블레오마이신(Blenoxane^®), 보르테조밉(Velcade^®), 부설판 정맥주사(Busulfex^®), 부설판 경구제(Myleran^®), 칼루스테론(Methosarb^®), 카페시타빈(Xeloda^®), 카보플라틴(Paraplatin^®), 카무스틴(BCNU^®, BiCNU^®), 카무스틴(Gliadel^®), 카무스틴 + 폴리페프로산 20 이식물(Gliadel Wafer^®), 셀레콕시브(Celebrex^®), 세툭시맙(Erbitux^®), 클로람부실(Leukeran^®), 시스플라틴(Platinol^®), 클라드리빈(Leustatin^®, 2-CdA^®), 클로파라빈(Clolar^®), 사이클로포스파미드(Cytoxan^®, Neosar^®), 사이클로포스파미드(Cytoxan Injection^®), 사이클로포스파미드(Cytoxan Tablet^®), 시타라빈(Cytosar-U^®), 시타라빈 리포좀 제제(DepoCyt^®), 다카바진(DTIC-Dome^®), 닥티노마이신, 악티노마이신 D(Cosmegen^®), 다르베포에틴 알파(Aranesp^®), 다우노루비신 리포좀 제제(DanuoXome^®), 다우노루비신, 다우노마이신(Daunorubicin^®), 다우노루비신, 다우노마이신(Cerubidine^®), 데니류킨 디프티톡스(Ontak^®), 덱스라족산(Zinecard^®), 도세탁셀(Taxotere^®), 독소루비신(Adriamycin PFS^®), 독소루비신(Adriamycin^®, Rubex^®), 독소루비신(Adriamycin PFS Injection^?), 독소루비신 리포좀 제제(Doxil^®), 독소루비신 리포좀 제제(Doxil^?), 드로모스타놀론 프로피오네이트(Dromostanolone^®), 드로모스타놀론 프로피오네이트(Masterone Injection^?), 엘리엇 B 용액(Elliott's B Solution^®), 에피루비신(Ellence^®), 에포에틴 알파(epogen^®), 에를로티닙(Tarceva^®), 에스트라무스틴(Emcyt^®), 에토포시드 포스페이트(Etopophos^®), 에토포시드, VP-16(Vepesid^®), 엑세메스탄(Aromasin^®), 필그라스팀(Neupogen^®), 플록수리딘(동맥주사)(FUDR^®), 플루다라빈(Fludara^®), 플루오로우라실, 5-FU(Adrucil^®), 풀베스트란트(Faslodex^®), 게피티닙(Iressa^®), 겜시타빈(Gemzar^®), 겜투주맙 오조가미신(Mylotarg^®), 고세렐린 아세테이트(Zoladex Implant^®), 고세렐린 아세테이트(Zoladex^®), 히스트렐린 아세테이트(Histrelin implant^?), 하이드록시우레아(Hydrea^®), 이브리투모맙 티욱세탄(Zevalin^®), 이다루비신(Idamycin^®), 이포스파미드(IFEX^®), 이마티닙 메실레이트(Gleevec^®), 인터페론 알파 2a(Roferon A^®), 인터페론 알파-2b(Intron A^®), 이리노테칸(Camptosar^®), 레날리도미드(Revlimid^®), 레트로졸(Femara^®), 류코보린(Wellcovorin^®, Leucovorin^®), 류프롤리드 아세테이트(Eligard^®), 레바미솔(Ergamisol^®), 로무스틴, CCNU(CeeBU^®), 메클로레타민, 질소 머스타드(Mustargen^®), 메게스트롤 아세테이트(Megace^®), 멜팔란, L-PAM(Alkeran^®), 머캅토푸린, 6-MP(Purinethol^®), 메스나(Mesnex^®), 메스나(Mesnex tabs^®), 메토트렉세이트(Methotrexate^®), 메톡살렌(Uvadex^®), 미토마이신 C(Mutamycin^?), 미토탄(Lysodren^®), 미톡산트론(Novantrone^®), 난드롤론 펜프로피오네이트(Durabolin-50^®), 넬라라빈(Arranon^®), 노페투모맙(Verluma^®), 오프렐베킨(Neumega^®), 옥살리플라틴(Eloxatin^®), 파클리탁셀(Paxene^®), 파클리탁셀(Taxol^®), 파클리탁셀 단백질-결합 입자(Abraxane^®), 팔리퍼민(Kepivance^®), 파미드로네이트(Aredia^®), 페가데마제(Adagen(Pegademase Bovine)^®), 페가스파가제(Oncaspar^®), 페그필그라스팀(Neulasta^®), 페메트렉시드 이나트륨(Alimta^®), 펜토스타틴(Nipent^®), 피포브로만(Vercyte^®), 플리카마이신, 미트라마이신(Mithracin^®), 포르피머 나트륨(Photofrin^®), 프로카바진(Matulane^®), 퀴나크린(Atabrine^®), 라스부리카제(Elitek^®), 리툭시맙(Rituxan^®), 사그라모스팀(Leukine^®), 사그라모스팀(Prokine^?), 소라페닙(Nexavar^®), 스트렙토조신(Zanosar^®), 수니티닙 말레에이트(Sutent^®), 탈크(Sclerosol^®), 타목시펜(Nolvadex^®), 테모졸로미드(Temodar^®), 테니포시드, VM-26(Vumon^®), 테스토락톤(Teslac^®), 티오구아닌, 6-TG(Thioguanine^®), 티오테파(Thioplex^®), 토포테칸(Hycamtin^®), 토레미펜(Fareston^®), 토시투모맙(Bexxar^®), 토시투모맙/I-131 토시투모맙(Bexxar^?), 트라스투주맙(Herceptin^®), 트레티노인, ATRA(Vesanoid^®), 우라실 머스타드(Uracil Mustard Capsules^®), 발루비신(Valstar^®), 빈블라스틴(Velban^®), 빈크리스틴(Oncovin^®), 비노렐빈(Navelbine^®), 보리노스타트(Zolinza^®), 졸레드로네이트(Zometa^®), 닐로티닙(Tasigna^®), 및 다사티닙(Sprycel^®)과 병용하여 암을 치료하는 데에 유용할 수 있다.

본 발명의 다른 양태에서는 본 명세서에 개시된 화합물을 항바이러스제(예: 암치료를 위한 간시클로버를 포함한 뉴클레오사이드 동족체, 참조: WO 제98/04290호)와 함께 사용한다.

본 발명의 다른 양태에서는 본 명세서에 개시된 화합물을 암치료를 위한 유전자 요법과 병용하여 사용한다. 암치료를 위한 유전자 전략에 대해서는 문헌을 참조한다(참조: Hall et al., Am J Hum Genet (1997) 61:785-789, 및 Kufe et al., Cancer Medicine, 제5판, pages 876-889, BC Decker, Hamilton 2000). 유전자 요법은 임의의 종양 억제 유전자를 전달하는 데 사용될 수 있다. 이러한 유전자의 예로는 재조합 바이러스 매개성 유전자 전달을 통해 전달될 수 있는 p53(참조: US 제6,069,134호), uPA/uPAR 길항제(참조: "Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice," Gene Therapy, August (1998) 5(8): 1105-13), 및 인터페론 감마(참조: J Immunol (2000) 164:217-222)가 제한 없이 포함된다.

본 발명의 화합물은 고유의 다약제 내성(MDR), 특히 전달체 단백질의 고수준 발현과 관련한 MDR의 억제제와 함께 투여될 수도 있다. 이러한 MDR의 억제제로는 LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853, 베라파밀 및 PSC833(valspodar)과 같은 p-글리코프로테인(P-gp)의 억제제가 포함된다.

본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 방사선 요법과 함께 사용한 결과로 일어날 수 있는 급성, 지연성, 후기 및 예상성 구토를 포함한 메스꺼움 또는 구토를 치료하기 위해서 항구토제와 함께 사용될 수 있다. 구토를 예방 또는 치료하기 위하여 본 발명의 화합물은 다른 항구토제, 특히 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 및 자티세트론과 같은 5HT3 수용체 길항제, 바클로펜과 같은 GABA_B 수용체 작동제, 데카드론(Decadron)(덱사메타손), 케날로그(Kenalog), 아리스토코트(Aristocort), 나살리드(Nasalide), 프레페리드(Preferid), 베네코텐(Benecorten) 또는 US 제2,789,118호, 제2,990,401호, 제3,048,581호, 제3,126,375호, 제3,929,768호, 제3,996,359호, 제3,928,326호 및 제3,749,712호에 기재된 것들과 같은 코르티코스테로이드, 페노티아진(예: 프로클로르페라진, 플루페나진, 티오리다진 및 메소리다진), 메토클로프라미드 또는 드로나비놀과 같은 항도파민제와 함께 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제 및 코르티코스테로이드로부터 선택된 항구토제를 본 발명의 화합물의 투여시 일어날 수 있는 구토의 치료 또는 예방을 위한 보조제로서 투여한다.

본 발명의 화합물과 함께 사용되는 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 예를 들면 US 제5,162,339호, 제5,232,929호, 제5,242,930호, 제5,373,003호, 제5,387,595호, 제5,459,270호, 제5,494,926호, 제5,496,833호, 제5,637,699호, 제5,719,147호; EP 공보 제0 360 390호, 제0 394 989호, 제0 428 434호, 제0 429 366호, 제0 430 771호, 제0 436 334호, 제0 443 132호, 제0 482 539호, 제0 498 069호, 제0 499 313호, 제0 512 901호, 제0 512 902호, 제0 514 273호, 제0 514 274호, 제0 514 275호, 제0 514 276호, 제0 515 681호, 제0 517 589호, 제0 520 555호, 제0 522 808호, 제0 528 495호, 제0 532 456호, 제0 533 280호, 제0 536 817호, 제0 545 478호, 제0 558 156호, 제0 577 394호, 제0 585 913호, 제0 590 152호, 제0 599 538호, 제0 610 793호, 제0 634 402호, 제0 686 629호, 제0 693 489호, 제0 694 535호, 제0 699 655호, 제0 699 674호, 제0 707 006호, 제0 708 101호, 제0 709 375호, 제0 709 376호, 제0 714 891호, 제0 723 959호, 제0 733 632호 및 제0 776 893호; PCT 국제 특허 공보 WO 제90/05525호, 제90/05729호, 제91/09844호, 제91/18899호, 제92/01688호, 제92/06079호, 제92/12151호, 제92/15585호, 제92/17449호, 제92/20661호, 제92/20676호, 제92/21677호, 제92/22569호, 제93/00330호, 제93/00331호, 제93/01159호, 제93/01165호, 제93/01169호, 제93/01170호, 제93/06099호, 제93/09116호, 제93/10073호, 제93/14084호, 제93/14113호, 제93/18023호, 제93/19064호, 제93/21155호, 제93/21181호, 제93/23380호, 제93/24465호, 제94/00440호, 제94/01402호, 제94/02461호, 제94/02595호, 제94/03429호, 제94/03445호, 제94/04494호, 제94/04496호, 제94/05625호, 제94/07843호, 제94/08997호, 제94/10165호, 제94/10167호, 제94/10168호, 제94/10170호, 제94/11368호, 제94/13639호, 제94/13663호, 제94/14767호, 제94/15903호, 제94/19320호, 제94/19323호, 제94/20500호, 제94/26735호, 제94/26740호, 제94/29309호, 제95/02595호, 제95/04040호, 제95/04042호, 제95/06645호, 제95/07886호, 제95/07908호, 제95/08549호, 제95/11880호, 제95/14017호, 제95/15311호, 제95/16679호, 제95/17382호, 제95/18124호, 제95/18129호, 제95/19344호, 제95/20575호, 제95/21819호, 제95/22525호, 제95/23798호, 제95/26338호, 제95/28418호, 제95/30674호, 제95/30687호, 제95/33744호, 제96/05181호, 제96/05193호, 제96/05203호, 제96/06094호, 제96/07649호, 제96/10562호, 제96/16939호, 제96/18643호, 제96/20197호, 제96/21661호, 제96/29304호, 제96/29317호, 제96/29326호, 제96/29328호, 제96/31214호, 제96/32385호, 제96/37489호, 제97/01553호, 제97/01554호, 제97/03066호, 제97/08144호, 제97/14671호, 제97/17362호, 제97/18206호, 제97/19084호, 제97/19942호 및 제97/21702호; 및 영국 특허 공보 제2 266 529호, 제2 268 931호, 제2 269 170호, 제2 269 590호, 제2 271 774호, 제2 292 144호, 제2 293 168호, 제2 293 169호, 및 제2 302 689호에 잘 설명되어 있다. 이러한 화합물의 제조 방법은 본 명세서에 참조로 인용하는 상술된 특허 및 공보에 잘 설명되어 있다.

하나의 양태에서, 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위한 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 US 제5,719,147호에 설명되어 있는 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)모르폴린, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택된다.

본 발명의 화합물은 빈혈증의 치료에 유용한 제제와 함께 투여될 수도 있다. 이러한 빈혈증 치료제는 예를 들면, 연속적 적혈구 생성 수용체 활성체(예: 에포에틴 알파)이다.

본 발명의 화합물은 호중구 감소증의 치료에 유용한 제제와 함께 투여될 수도 있다. 이러한 호중구 감소증 치료제는 예를 들면, 사람 과립구 집락 형성 인자(G-CSF)와 같은 호중구의 생성 및 기능을 조절하는 조혈 성장 인자이다. G-CSF의 예로는 필그라스팀이 포함된다.

본 발명의 화합물은 레바미솔, 이소프리노신 및 자닥신(Zadaxin)과 같은 면역 증강 약물과 함께 투여될 수도 있다.

본 발명의 화합물은 골암을 포함한 암을 치료 또는 예방하기 위하여 비스포스포네이트(비스포스포네이트, 디포스포네이트, 비스포스폰산 및 디포스폰산을 포함하는 것으로 이해한다)와 병용하여 사용될 수도 있다. 비스포스포네이트의 예로는 에티드로네이트(디드로넬(Didronel)), 파미드로네이트(아레디아(Aredia)), 알렌드로네이트(포사맥스(Fosamax)), 리세드로네이트(악토넬(Actonel)), 졸레드로네이트(조메타(Zometa)), 이반드로네이트(보니바(Boniva)), 인카드로네이트 또는 시마드로네이트, 클로드로네이트, EB-1053, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 피리드로네이트 및 틸루드로네이트 및 약제학적으로 허용되는 이들의 모든 염, 유도체, 수화물 및 혼합물이 제한 없이 포함된다.

따라서, 본 발명의 범위는 이온 방사선 및/또는 HDAC 억제제, 에스트로겐 수용체 조절자, 안드로겐 수용체 조절자, 레티노이드 수용체 조절자, 세포독성/세포증식 억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 혈관신생 억제제, PPAR-γ 작동제, PPAR-δ 작동제, 항바이러스제, 고유 다약제 내성의 억제제, 항구토제, 빈혈증 치료제, 호중구 감소증 치료제, 면역 증강 약물, 세포 증식 및 생존 신호전달 억제제, 세포주기 점검점 방해제, 아폽토시스 유발제 및 비스포스포네이트로부터 선택된 부차적 화합물과 병용하여 사용되는 청구된 본 발명의 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물에 관하여 용어 "투여" 및 이의 변형(예: 화합물을 "투여함")은 치료를 필요로 하는 동물의 계내에 화합물 또는 화합물의 프로드럭을 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드럭을 하나 이상의 다른 활성제(예: 세포독성 억제제 등)와 병용하여 제공하는 경우, "투여" 및 이의 변형은 화합물 또는 이의 프로드럭과 다른 활성제를 동시 및 순차 투여함을 포함하는 것으로 이해한다.

본 발명에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분들을 특정량으로 포함하는 생성물, 및 특정 성분들을 특정량으로 병용하여 직접 또는 간접적으로 수득한 임의의 생성물을 포괄하는 의미이다.

본 발명에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 조직, 계, 동물 또는 사람에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미하며, 이는 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해서 결정된다.

용어 "치료"는 병리학적 상태를 겪고 있는 포유동물을 처치하고, 암세포를 죽여서 병리학적 상태를 경감시키는 효과뿐 아니라 이의 진행을 억제하고 진행 속도를 감소 또는 정지시키고, 병리학적 상태를 완화시키고, 치유하는 효과를 모두 포괄하는 의미이다. 예방적 조치로서의 치료(즉, 예방)도 포함된다.

본 발명에 사용된 용어 "약제학적으로 허용된다" 함은 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투여형이 올바른 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제나 합병증 없이 합리적인 유익/유해 비율로 치료 대상(예: 사람)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합함을 의미한다. 각각의 담체, 부형제 등은 제형의 다른 성분들과의 혼화성에 있어서도 "허용"될 수 있어야 한다.

용어 "보조제"는 화합물과 함께 사용되는 공지의 치료 수단을 의미한다. 이러한 수단으로는 여러 종류의 암 치료에 사용되는 것과 같은 약물의 세포독성 용법 및/또는 이온 방사선이 포함된다. 특히, 활성 화합물은 토포아이소머라제 부류의 독소를 포함하는 다수의 항암 화학 요법제(예: 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸), 다수의 공지된 알킬화제(예: DTIC, 테모졸아미드) 및 암치료에 사용되는 백금 기재 약물(예: 카보플라틴, 시스플라틴)의 작용을 증강시키는 것으로 알려져 있다.

하나의 양태에서, 부차적 화합물로서 사용되는 혈관신생 억제제는 티로신 키나제 억제제, 표피 유래된 성장 인자의 억제제, 섬유아세포 유래된 성장 인자의 억제제, 혈소판 유래된 성장 인자의 억제제, MMP(기질 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터류킨-12, 펜토산 폴리설페이트, 사이클로옥시게나제 억제제, 카복시아미도트리아졸, 콤브레타스타틴 A-4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카보닐-푸마질롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1, 또는 VEGF 항체로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 에스트로겐 수용체 조절자는 타목시펜 또는 랄록시펜이다.

화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 방사선 요법 및/또는 HDAC 억제제, 에스트로겐 수용체 조절자, 안드로겐 수용체 조절자, 레티노이드 수용체 조절자, 세포독성/세포증식 억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 혈관신생 억제제, PPAR-γ 작동제, PPAR-δ 작동제, 항바이러스제, 고유 다약제 내성의 억제제, 항구토제, 빈혈증 치료제, 호중구 감소증 치료제, 면역 증강 약물, 세포 증식 및 생존 신호전달 억제제, 세포주기 점검점 방해제, 아폽토시스 유발제 및 비스포스포네이트로부터 선택된 화합물과 병용하여 투여함을 포함하는, 암의 치료 방법도 청구의 범위에 포함된다.

본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 파클리탁셀 또는 트라스투주맙과 병용하여 투여함을 포함하는, 암의 치료 방법이다.

본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 COX-2 억제제와 병용하여 투여함을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법도 포함한다.

본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량과, HDAC 억제제, 에스트로겐 수용체 조절자, 안드로겐 수용체 조절자, 레티노이드 수용체 조절자, 세포독성/세포증식 억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사 효소 억제제, 혈관신생 억제제, PPAR-γ 작동제, PPAR-δ 작동제, 항바이러스제, 세포 증식 및 생존 신호전달 억제제, 세포주기 점검점 방해제, 아폽토시스 유발제 및 비스포스포네이트로부터 선택된 화합물을 포함하는, 암의 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 조성물도 포함한다.

본 발명의 상술된 측면 및 다른 측면들은 본 명세서에 포함된 교시로부터 명백해질 것이다.

본 발명의 화합물은 다음과 같은 방법에 따라서 제조된다. 화학식 중의 모든 변수들은 상기 정의된 바와 같다.

하기 화학 설명 및 실시예에 사용된 약어

AcOH (아세트산); DCM (디클로로메탄); DIPEA (N,N'-디이소프로필에틸아민); DMA (N,N-디메틸아세트아미드); DMAP (4-디메틸아미노피리딘); DMF (디메틸포름아미드); DMSO (디메틸 설폭사이드); eq. (당량); EtOAc (에틸 아세테이트); HBTU (O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트); NaH (나트륨 하이드라이드); NMR (핵 자기 공명); PyBOP (1H-벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄); RP-HPLC (역상 고성능 액체 크로마토그래피); RT (실온); sat. aq. (포화 수성); TBTU (0-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트); TEA (트리에틸아민); TFA (트리플루오로아세트산); 및 THF (테트라하이드로푸란).

화학식 I의 화합물은 화학식 IA의 화합물과 화학식 IB의 화합물을 축합시켜서 제조할 수 있다.

화학식 IA

화학식 IB

위 화학식 IA 및 IB에서,

a, b, c, d, e, f, A, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같다.

상기 반응은 일반적으로 DMA 또는 DMF와 같은 용매 중에서 HBTU, TBTU, HATU 및 PyBOP와 같은 결합제의 존재하에 DIPEA 또는 TEA와 같은 염기, 및 임의로 DMAP와 같은 촉매를 사용하여 수행할 수 있다. 적합한 출발 재료들의 배합을 사용하여 화학식 I의 화합물들을 합성하는 데에 임의의 단계에서 유사한 결합 조건들을 사용할 수 있다.

화학식 IA의 화합물은 화학식 IC의 화합물의 동시적 가수분해 및 탈카복실화에 의해 제조할 수 있다.

화학식 IC

위 화학식 IC에서,

a, b, c, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같고, E는 시아노와 같은 전자 구인 그룹이며, L¹은 할로겐, 예를 들면, 염소와 같은 이탈 그룹이다.

상기 반응은 일반적으로 산성 조건하에 수행한다. 예를 들면, AcOH 및 HCl과 같은 용매 중에서 환류하에 반응을 수행하고, 이어서 아세트산 중에서 NaOAc로 처리하여 L¹ 그룹을 치환시킬 수 있다.

화학식 IC의 화합물은 화학식 ID의 화합물을 화학식 IE의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.

화학식 ID

화학식 IE

위 화학식 ID 및 IE에서,

a, b, c, R¹, R², E 및 각각의 L¹은 독립적으로 상기 정의된 바와 같다.

상기 반응은 일반적으로 DMF와 같은 용매 중에서 NaH와 같은 염기의 존재하에 약 0℃ 내지 실온에서 수행한다. 화학식 ID의 화합물에서 2개의 상이한 R¹ 그룹이 존재하는 경우, 이 반응으로부터 얻은 두 가지의 이성체 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC 분리와 같은 통상의 방법을 사용하여 분리할 수 있다. 달리, 화학식 IC의 두 가지 화합물의 이성체 혼합물을 후속 반응에 사용한 후, 더 나중의 합성 단계에서 분리할 수도 있다.

화학식 ID의 화합물은 후속 반응에 사용되기 전에 또다른 화학식 ID의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, R¹이 수소인 화합물을 일반적으로 황산 및 물과 같은 용매 중에서 은 니트레이트 또는 암모늄 퍼설페이트와 같은 라디칼 생성제의 존재하에 약 70℃에서 카복실산 R¹-CO₂H와 반응시킴으로써 또다른 R¹ 그룹을 함유하는 화합물로 전환할 수 있다.

L¹이 염소인 화학식 ID의 화합물은 화학식 IF의 화합물을 염소화하여 제조할 수 있다.

화학식 IF

위 화학식 IF에서,

a, b 및 R¹은 상기 정의된 바와 같다. 표준 염소화 조건을 사용할 수 있는데, 예를 들면, 마이크로파에서 인 옥시클로라이드와 같은 염소화제의 존재하에 약 120℃에서 수행할 수 있다.

화학식 IF의 화합물은 치환된 말레산 무수물을 일반적으로 약 0℃ 내지 실온에서 디에틸 에테르와 같은 용매 중에서 3급-부틸 카바제이트와 같은 하이드라진 유도체를 사용하여 개환시킨 후, 예컨대 산성 MeOH 용액 중에서 50℃로 가열함으로써 화학식 IF의 화합물로 환화하여 제조할 수 있다.

다른 방법으로, 화학식 IA의 화합물은 화학식 IG의 화합물의 가수분해에 의해 제조할 수도 있다.

화학식 IG

위 화학식 IG에서,

a, b, c, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같고, R^x는 C_1-6알킬, 예를 들면, 메틸이다.

표준 가수분해 조건을 사용할 수 있는데, 예를 들면, 디옥산과 같은 용매 중에서 HCl과 같은 산의 존재하에 약 120℃에서 수행할 수 있다.

화학식 IG의 화합물은 화학식 IH의 화합물을 화학식 IJ의 화합물과 커플링시켜서 제조할 수 있다.

화학식 IH

화학식 IJ

위 화학식 IH 및 IJ에서,

a, b, c, R¹, R², R^x 및 L¹은 상기 정의된 바와 같고, BR₂는 테트라메틸디옥사보롤라닐 또는 보론산과 같은 붕소 유도체이다.

상기 반응은 일반적으로 스즈끼(Suzuki) 커플링 조건하에 수행하는데, 예를 들면, THF 및 물과 같은 용매 중에서 Pd(OAc)₂와 같은 팔라듐 촉매, 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀과 같은 리간드, K₂CO₃와 같은 염기의 존재하에 약 50 내지 56℃에서 수행한다.

화학식 IH의 화합물은 일반적으로 MeOH와 같은 용매 중에서 약 0℃ 내지 실온에서 화학식 ID의 화합물을 화학식 NaOR^x의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.

중간체 및 출발 재료들의 합성이 설명되지 않은 경우, 이들 화합물은 상업적으로 구입하거나, 상업적으로 구입가능한 화합물들로부터 표준 방법 또는 본 명세서의 실시예의 확장에 의해 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 공지된 방법 또는 실시예에 설명된 방법에 의해서 또다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

본 명세서에 설명된 임의의 합성 단계 중에 임의의 관심 분자 위의 민감성 또는 반응성 그룹들은 보호될 필요가 있고/거나 보호됨이 바람직할 수 있다. 이는 하기 참조 문헌에 설명된 것들과 같은 통상의 보호 그룹에 의해서 달성될 수 있다(참조: Protecting Groups in Organic Synthesis, 제3판, Greene, T. W. 및 Wuts, P. G. M.; Wiley Interscience, 1999 및 Kocienski, P. J. Protecting Groups, Thieme, 1994). 보호 그룹은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 예를 들면, Boc 보호 그룹이 존재하는 경우, 이는 대략 실온에서 DCM 및/또는 MeCN과 같은 용매 중에 TFA를 첨가함으로써 제거할 수 있다. 달리, 대략 실온에서 HCl 및 1,4-디옥산의 존재하에 EtOAc를 사용할 수도 있다. 벤질카보닐 보호 그룹은 수소 분위기하에 메탄올과 같은 용매 중에서 Pd/C와 같은 촉매로 처리하는 것과 같은 표준 방법을 사용하여 수소화함으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조된다. 화학식 내의 모든 변수들은 상기 정의된 바와 같다.

반응식 1

본 발명에 설명된 화합물들은 아래에 설명된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 디클로로피리다진에 라디칼을 첨가함으로써 3,6-디클로로-4-알킬피리다진 및 3,6-디클로로-4,5-디알킬피리다진을 얻을 수 있다. 적합한 라디칼은 Ag(I)의 존재하에 적합한 알칸산을 암모늄 퍼옥소디설페이트로 탈카복실화함으로써 생성한다(참조: Org. Prep. + Proc. Int. 1988, 20, 117). 치환된 3,6-디클로로피리다진 유도체들을 염기의 존재하에 에스테르 또는 니트릴과 같은 전자 구인 그룹에 의해 활성화된 활성화 메틸렌 그룹을 함유한 적합한 페닐 유도체와 반응시켜서 염소 그룹을 치환시킴으로써 3-(벤질)피리다진의 2종의 레지오이성체의 혼합물을 수득한다. 이 이성체 혼합물을 이미노 클로라이드 그룹의 동시적 탈카복실화 및 가수분해에 의해 가수분해한 후 적합한 아민과 커플링시켜서 목적 억제제를 형성한다. 이 단계에서 또는 합성 순서의 이전 단계에서 이성체의 혼합물을 분리할 수 있다(반응식 1).

여기서,

E는 전자 구인 그룹, 예를 들면, -CO₂알킬, -CN이고;

R¹은 C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬이고;

모든 다른 변수는 상기한 바와 같다.

본 발명의 억제제는 당업자들에게 알려진 표준 전환에 의해서 다른 관련된 유도체로 전환될 수 있다. 예를 들면, 아미노 그룹을 HBTU, HATU, TBTU 및 PyBoP와 같은 커플링제를 사용하여 카복실산 또는 활성화 아실 그룹과 커플링 반응시키거나, 설포닐 클로라이드를 사용하여 설포닐화 반응시키거나, 카보닐 유도체 및 아미노 그룹을 사용하여 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 환원적 아민화 반응시킨다.

반응식 2

적합한 알칸산을 Ag(I)의 존재하에 암모늄 퍼옥소디설페이트로 탈카복실화함으로써 3,6-디클로로-4-알킬피리다진을 제2의 알킬 또는 할로알킬 라디칼과 반응시켜서 비대칭 3,6-디클로로-4-알킬-5-알킬^*-피리다진을 형성할 수 있다(참조: Org. Prep. + Proc. Int. 1988, 20, 117). 상술된 바와 같은 반응 순서에 의해 목적하는 PARP 억제제가 수득된다(반응식 2). 앞서 설명한 바와 같이 이성체를 최종 화합물로서 분리하거나 합성 순서의 임의의 단계에서 합성 중간체로서 분리할 수 있다.

여기서,

E는 전자 구인 그룹, 예를 들면, -CO₂알킬, -CN이고;

R¹은 C_1-6알킬이고; R^1'는 또는 할로C_1-6알킬이고;

모든 다른 변수는 상기한 바와 같다.

반응식 3

상이한 R² 그룹을 갖는 화합물의 합성 방법은 페닐 환에서의 친핵성 방향족 치환 반응을 수행하는 것이다. 예를 들면, 페닐 환 위의 할로겐 그룹(예: 플루오라이드)을 알콕사이드 이온 또는 아미노 그룹으로 치환시킬 수 있다. 환류하는 알코올 용매 중에서 나트륨 알콕사이드로 처리하여 페닐 환 위에 알콕시 그룹을 도입할 수 있다. 달리, 밀폐된 반응 용기에서 기질을 DMF와 같은 극성 용매 중의 아민 용액 중에서 격렬하게 가열하여 페닐 환 위에 알킬아미노 및 디알킬아미노 그룹을 형성한다. 이어서, 강염기성 매질 중에서 니트릴 그룹을 환류하에 가수분해하고 커플링시키는 것과 같이 관능성 그룹을 처리하여 목적하는 PARP 억제제를 수득한다(반응식 3).

여기서,

X는 할로겐, 예를 들면, 불소이고;

R 및 R'는 C_1-6알킬이고; R^1'는 R¹에서 정의한 바와 같고;

모든 다른 변수는 상기한 바와 같다.

반응식 4

다른 방법으로, 필요한 치환된 3,6-디클로로피리다진이 구입불가능한 경우, 이들은 상응하는 말레산 무수물로부터 쉽게 제조할 수 있다. 예를 들면, 적합하게 치환된 말레산 무수물을 실온에서 3급-부틸 카바제이트를 사용하여 개방시켜서 하이드라지드의 이성체 혼합물을 수득할 수 있다. 이들을 50℃에서 광물산으로 처리하여 환화함으로써 피리다진-디온을 수득할 수 있다. 마이크로파 조사하에 인 옥시클로라이드로 염소화하여 목적하는 치환된 디클로로피리다진을 수득하고, 이것을 상술된 바와 같이 추가로 처리할 수 있다.

반응식 5

N-알킬 및 N-아릴 피페라지논 및 이와 관련된 유도체의 제조를 위한 다수의 방법들이 문헌에 설명되어 있다. 예컨대, N-알킬 피페라지논은 하기 참조 문헌에 보고된 방법의 변형을 사용하여 제조할 수 있다(참조: Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 2092-2105). 예로서, 메틸 N-(3급-부톡시카보닐)-N-(2-옥소에틸)글리시네이트를 MeOH 중에서 적합한 아민 또는 아민-HCl 염(및 염기, 예를 들면 DIPEA)으로 처리하고, NaBH₃(CN) 및 AcOH를 사용하여 환원적 아민화를 수행할 수 있다. 마이크로파 조사는 목적하는 피페라지논으로의 폐환을 촉진한다. 상기 피페라지논은 예컨대 산성 조건, TFA/DCM을 사용하여 탈보호시킬 수 있다.

유사하게 치환된 피페라지논은 상응하는 N-(2-옥소알킬)글리시네이트 유도체로부터 먼저 환원적 아민화 반응을 수행한 후, 예컨대 DIPEA의 존재하에 HATU를 사용하여 마이크로파 조사하에 커플링 반응을 수행하여 목적하는 치환된 피페라진 환으로 환화함으로써 제조할 수 있다(참조: Helv. Chim. Acta 2000, 83, 1825). 비반응성 아민/아닐린의 경우, 환원적 아민화를 위해 보다 강력한 조건을 사용할 필요가 있을 수 있는데, 예를 들면, Ti(OⁱPr)₄의 존재하에 아민과 카보닐 그룹을 축합시킨 후 NaBH₃(CN)을 사용하여 환원시킬 수 있다.

유사한 화학을 완전하게 형성된 스캐폴드(scaffold) 위에서 수행함으로써 메틸 N-(2,2-디에톡시에틸)글리시네이트(참조: Synthesis 2002, 2, 242-252) 또는 이와 관련된 성분을 필요한 스캐폴드에 커플링시킬 수도 있다. 예로서 LiOH를 사용하여 에스테르 관능기를 가수분해한 후, 예로서 CHCl₃/H₂O 중에서 TFA를 사용하여 카보닐 보호 그룹을 가수분해하면, 진보된 중간체가 얻어진다. 이어서, 환원적 아민화 및 락탐화에 의해 목적하는 최종 화합물을 수득한다.

여기서,

X는 할로겐, 예를 들면, 불소이고;

R 및 R'는 C_1-6알킬이고; R^1'는 R¹에서 정의한 바와 같고;

모든 다른 변수는 상기한 바와 같다.

반응식 6

다른 방법으로, N-아릴 및 N-헤테로아릴 유도체는 보호된 피페라지논으로부터 예컨대 1,4-디옥산 중에서 열적 또는 마이크로파 가열하에 CuI, K₃PO₄ 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민을 사용하여 구리 촉매 작용에 의해 제조할 수도 있다(참조: J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421). 달리, 1,4-디옥산 중에서 Pd(OAc)₂, Xantphos 및 Cs₂CO₃를 사용하여 110℃에서 팔라듐 촉매 작용에 의해 유사한 커플링을 수행할 수도 있다(참조: J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043-6048).

관련된 프로토콜에 의해 락탐 유도체를 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 140℃로 마이크로파 가열하면서 구리(II) 아세테이트를 사용하여 상응하는 보론산과 교차-커플링시켜서 알킬화할 수 있다.

반응식 7

보다 고도로 치환된 유도체의 제조는 미리 형성된 피페라지논, 호모피페라지논 및 이와 관련된 환계를 합성함으로써 수행하거나, 다른 경로에 의해 합성할 수 있다. 예를 들면, LiHMDS와 같은 강염기를 사용하여 탈양성자화한 후, 메틸 요오다이드와 같은 친전자체로 켄칭함으로써 락탐 카보닐 그룹에 인접한 알킬화를 달성할 수 있다.

한편, 카보닐에 인접한 그룹들을 도입시키는 다른 제조 방법은 보다 정교한 유도체의 환화를 포함한다. 환원적 아민화에 의해 단일보호된 디아민을 쉽게 제조할 수 있고, 보호되지 않은 아미노 그룹을 α-할로 아실 할라이드를 사용하여 아실화할 수 있다. 다른 질소 원자로부터 보호 그룹을 제거한 후, 생성된 화합물을 알코올 용매 중에서 염기로 처리(예: 칼륨 카보네이트 사용)하여 목적하는 락탐으로 환화할 수 있다. 달리, 상기 화합물을 탈보호 전에 DMF 중에서 NaH를 사용하여 환화한 후 탈보호할 수도 있다.

다른 방법으로, 예컨대 아미노-아미드를 LiAlH₄를 사용하여 환원시킨 후, 입체적 장애가 덜한 아미노 그룹을 선택적으로 보호시킴으로써 단일보호된 치환된 디아민을 제조할 수도 있다. 클로로아세틸 클로라이드와 같은 할로아세틸 할라이드를 사용하여 아세틸화한 후, 예컨대 DMF 중에서 NaH를 사용하여 염기성 환화하여 목적하는 락탐 유도체를 수득한다. 이들을 탈보호화하고 스캐폴드에 커플링시켜서 필요한 억제제를 수득할 수 있다.

반응식 8

사이클릭 디아민을 사용하여 유사한 방법을 수행함으로써 바이사이클릭 락탐을 합성할 수 있다. 예를 들면, 보호된 펜던트 아미노메틸렌 그룹을 함유한, 피페리딘, 호모피페리딘 또는 모르폴린 유도체를 할로아세틸 할라이드와 반응시켜서 내부의 2급 아민을 아실화할 수 있다. 2급 아민을 탈보호화하고 알킬화하여 필요한 바이사이클릭 락탐을 수득하고, 이를 스캐폴드에 커플링시킬 수 있다.

반응식 9

목적하는 코어(core) 스캐폴드를 합성하기 위한 또다른 방법은 치환된 3-클로로-6-메톡시피리다진 유도체 및 벤질릭 보론산 유도체의 팔라듐 촉매된 가교 커플링을 이용하여 벤질피리다진 코어를 수득한다. 이 가교 커플링은 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀 및 염기로서 K₂CO₃의 존재하에 50 내지 56℃에서 촉매 Pd(OAc)₂를 사용하여 수행한다. 디옥산 중에서 6N HCl을 사용하여 마이크로파 조사하에 120℃에서 메톡시피리다진의 가수분해를 달성할 수 있다. 디클로로피리다진으로부터 나트륨 메톡사이드를 사용한 간단한 치환에 의해 필요한 클로로메톡시피리다진을 합성할 수 있다.

여기서,

R^1'는 R¹에서 정의한 바와 같고;

모든 다른 변수는 상기한 바와 같다.

본원에 설명된 대표적 화합물들을 아래에 설명된 분석에 의해 시험한 결과, 500nM 미만, 특히 200nM 미만의 IC₅₀ 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.

PARP-1 SPA 분석

작업 시약

분석 완충액: 100mM Tris pH 8, 4mM MgCl₂, 4mM Spermine, 200mM KCl, 0.04% Nonidet P-40.

효소 혼합물: 분석 완충액(12.5㎕), 100mM DTT(0.5㎕), PARP-1(5nM, Trevigen 4668-500-01), H₂O(35㎕까지).

니코틴아미드-아데닌 디뉴클레오타이드(NAD)/DNA 혼합물: [³H-NAD](250μCi/㎖, 0.4㎕, Perkin-Elmer NET-443H), NAD(1.5mM, 0.05㎕, SIGMA N-1511), 비오티닐화-NAD(250uM, 0.03㎕, Trevigen 4670-500-01), 활성화된 송아지 흉선(1㎎/㎖, 0.05㎕, Amersham Biosciences 27-4575), H₂O(10㎕까지).

전개 혼합물: 500mM EDTA에 용해된 스트렙타비딘(Streptavidin) SPA 비즈(5㎎/㎖, Amersham Biosciences RPNQ 0007).

실험 설계

반응은 96웰 마이크로플레이트에서 50㎕/웰의 최종 부피로 수행한다. 5% DMSO/화합물 용액 5㎕를 첨가하고, 효소 혼합물(35㎕)을 첨가하고, NAD/DNA 혼합물(10㎕)를 첨가하여 반응을 시작하고 실온에서 2시간 동안 배양한다. 전개 혼합물(25㎕)을 첨가하여 반응을 중지시키고 실온에서 15분간 배양한다. 패커드(Packard) TOP COUNT 장치를 사용하여 측정한다.

본 출원의 실시예들을 상기 분석에서 시험한 결과, 다음과 같은 생물학적 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

실시예 1-6, 8-23, 25-30, 33, 38, 39, 42-47, 49, 54, 59, 60, 62-66, 68-71, 73, 74, 76, 77, 78(LL4 및 LL4B), 79, 80, 83-86, 88, 90, 92(ZZ1), 94, 95, 98-112, 116-119, 121-123, 126-132, 136, 142, 144, 148, 150, 153-155, 161-169, 171, 173-175, 177-180, 182-184, 186-206 및 208-211은 5nM 미만의 IC₅₀ 값을 나타낸다. 실시예 7, 24, 31, 32, 34-36, 40, 48, 50-53, 55-58, 61, 67, 72, 78(LL4A), 81, 87, 91, 92(ZZ2), 96, 97, 113-115, 120, 124, 125, 133-135, 137-141, 143, 145-147, 149, 151, 152, 170, 172, 176, 181, 207 및 212는 5 내지 25nM의 IC₅₀ 값을 나타낸다. 실시예 37, 41, 82, 93 및 185는 25 내지 150nM의 IC₅₀ 값을 나타낸다.

비교 데이타

하기 표 1은 본 출원의 화합물들의 생물학적 활성을 국제 특허 출원 제PCT/GB07/050295호의 화합물들과 비교한다. (화학식 I에서 A가 피페라진인 경우), 피페라진 환 위의 카보닐 그룹의 존재는 PARP-1 TCA 분석에서의 IC₅₀ 값 및 BRCA-1 잠복(silenced) 분석에서의 CC₅₀ 값을 현저하게 개선시킨다. 이들 분석은 아래에서 설명된다.

표 1

N-치환된 피페라지논, N-치환된 피페라진 및 4-치환된-테트라하이드로피리딘에 대한 효소 및 세포 데이타

PARP-1 TCA 분석

사람 PARP-1에 대한 억제 활성

근거

이 연구는 닉(nicked) DNA(즉, 활성화된 송아지 흉선)의 제시시 hPARP1에 의한 폴리(ADP-리보실화)를 억제하는 화합물의 효능을 측정하기 위해 설계되었다. TCA 분석에서 IC₅₀는 성장하는 폴리-ADP-리보스(PAR) 중합체 내로의 [³H]-NAD의 혼입을 검사하고, 중합체 내에 혼입된 방사선활성을 신틸레이션 계수에 의해 검측함으로써 측정하였다.

재료 및 방법

화합물의 일련의 희석물(0.1nM 내지 50nM 농도 범위에 걸쳐 10개의 단계, 5% DMSO, 5㎕) 또는 5% DMSO를 갖는 96웰 폴리프로필렌 마이크로플레이트를 제조한다. 효소 반응은 25mM Tris-HCl pH 8.0, 1mM MgCl₂, 50mM KCl, 1mM Spermine, 0.01% Nonidet P-40, 1mM DTT, 1㎍/㎖ 활성화된 송아지 흉선 DNA(Amersham Biosciences 27-4575) 및 1nM 사람 PARP-1 효소(Trevigen 4668-500-01)의 존재하에 수행한다. 1㎍/㎖ 활성화된 송아지 흉선 DNA(Amersham Biosciences 27-4575), 0.4㎕ (2.2x10⁵ DPM)의 [³H]-NAD(250uCi/㎖, Perkin Elmer NET-443H) 및 1.5uM NAD(Sigma #N-1511)를 50㎕의 총 반응 부피로 첨가함으로써 반응을 개시한다. 실온에서 2시간 동안 배양한 후, TCA(50㎕, 20%) 및 NaPPi(20mM)를 첨가함으로써 반응을 중지시키고, 얼음 위에서 10분간 배양한다. 생성된 침전물을 Unifilter GF/B 마이크로플레이트(Perkin Elmer)로 여과하고, Harvester Filtermate 196(Perkin Elmer)을 사용하여 2.5% TCA로 4회 세척한다. Microscint 20(Perkin Elmer) 50㎕를 첨가한 후, PARP 중합체 내에 혼입된 방사선활성의 양을 각각의 웰에 대해 Perkin Elmer Top Count를 사용하여 판독한다. 증가하는 농도의 화합물의 존재하에 잔류 효소 활성을 기준으로 ADA 소프트웨어에 적합된 4P 로지스틱(logistic)을 사용하여 IC₅₀를 산출한다.

BRCA-1 잠복 HeLa 세포에서의 증식 분석

약어:

IMDM (Iscove's Modified Dulbecco's Media); RPMI (Roswell Park Memorial Institute Media); MOI (감염 중복 지수); GFP (녹색 형광 단백질); PBS (포스페이트 완충 염수); FCS (송아지 태아 혈청); 및 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium).

본 발명의 화합물들을 대응쌍 BRCA1wt 및 BRCA1-(shRNA) HeLa 세포에서의 항-증식 분석에서 시험하였다. 이 분석은 PARP 억제제가 BRCA 결핍 세포의 성장 억제와 함께 선택성을 나타낼 수 있다는 것을 보여준다. 대부분의 화합물들은 BRCA1 결핍 세포에서 5μM 미만의 CC₅₀, 및 BRCA 숙련(proficient) 세포에 대해 50배가 넘는 선택성을 나타내었다. 몇몇 화합물은 BRCA1 결핍 세포에서 1μM 미만의 CC₅₀ 값을 나타내었다.

이 분석은 생존 세포가 산화환원 염료(레사주린(resazurin))를 형광성의 최종 생성물(레소푸린(resofurin))로 전환시키는 능력에 기초를 둔다. 생성된 레소푸린의 양은 세포수에 직접 비례한다.

세포주:

HeLa shBRCA1-GFP - 이들은 BRCA-1에 길항하는 shRNA 및 GFP를 위한 발현 카세트를 함유하는 렌티바이러스(Lentivirus)에 의해 MOI 100에서 형질도입된 HeLa 세포이다. BRCA-1 잠복은 Taqman 분석에 의해 평가된 바와 같이 80%를 초과하고 세포는 GFP를 안정적으로 발현한다.

HeLa THM-GFP - 이들은 shRNA를 발현하지 않는 대조 벡터에 의해 MOI 100에서 형질도입된 HeLa 세포이다.

프로토콜:

- 90㎕의 배양 배지^* 중에서 96웰 뷰플레이트 블랙(viewplate black)에 300개 세포/웰을 접종한다.

- 37℃, 5% CO₂에서 4시간 동안 배양한다.

- 10X 화합물(H₂O 중의 5% DMSO) 10㎕/웰을 첨가한다.

- 37℃, 5% CO₂에서 168시간 동안 배양한다.

- PBS1x 중에서 1:1로 미리 희석된 Celltiter Blue 용액(Promega, G8081) 10㎕를 첨가한다.

- 혼합물을 37℃, 5% CO₂에서 45'동안 배양한다.

- 실온의 암실에서 15'동안 배양한다.

- 플레이트를 형광측정기(ex: 550㎚; em: 590㎚)로 판독한다.

^*배양 배지: DMEM(GIBCO, 41966-029), 10% FCS(GIBCO, 10106-169), 0.1㎎/㎖ 페니실린-스트렙토마이신(GIBCO, 15140-114), 2mM L-글루타민(GIBCO, 3042190)

특정한 실시예에 의해 입증된 BRCA1 잠복 HeLa 세포에서의 특정 CC₅₀ 값들을 아래에 제공한다.

실시예 1-4, 9-13, 15, 25-26, 29, 30, 32, 39, 42-44, 46, 49, 50, 60, 63, 68, 70, 73, 75(II4B), 77, 78(LL4 및 LL4B), 79, 83, 85, 86(TT1), 87, 88(VV1), 90, 98-102, 104, 105, 108, 114, 119, 125-128, 131, 132, 135, 140-143, 146-147, 151, 155, 156, 159, 161-163, 165-168, 174, 175, 177, 178, 187-191, 193-203, 205, 206, 208 및 209은 50nM 미만의 CC₅₀ 값을 나타낸다. 실시예 5, 6, 14, 16-23, 27, 28, 33, 38, 40, 47, 48, 51-55, 57, 59, 61, 62, 65-67, 69, 71, 72, 74, 75(II4A), 78(LL4A), 80, 81, 86(TT2), 88(VV2), 91, 92(ZZ2), 94, 95, 103, 106, 107, 113, 117, 118, 121-124, 129-130, 133, 136-139, 145, 148-150, 153, 157, 158, 160, 164, 184, 192 및 204는 50 내지 500nM의 CC₅₀ 값을 나타낸다. 실시예 8, 31, 35, 36, 45, 56, 64, 76, 89, 92(ZZ1), 96, 97, 109, 110, 112, 115, 120, 134, 144, 152, 154, 169-173, 176, 179, 180, 181, 185, 186 및 207은 5μM 미만의 CC₅₀ 값을 나타낸다.

제조 실시예 1

4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-이움 트리플루오로아세테이트(A4)

단계 1: 5-[(6-클로로-5-에틸피리다진-3-일)(시아노)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(A1) 및 5-[(6-클로로-4-에틸피리다진-3-일)(시아노)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(A2)

5-(시아노메틸)-2-플루오로벤조니트릴(1당량) 및 3,6-디클로로-4-에틸피리다진(1.9당량)(참조: Org. Prep. + Proc. Int. 1988, 20, 117 및 US 제4 628 088호, 1986)의 DMF 빙냉 용액에 NaH(2.1당량)를 적가한다. 반응물을 0℃에서 15분간 교반한 후 실온으로 승온시키고, 2시간 동안 교반한다. 반응물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 분획들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압하에 농축한다. 4- 및 5-에틸피리다진의 이성체 혼합물을 헥산:EtOAc(9:1)로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하여 먼저 5-치환된 이성체(A1)를 수득하고, 이어서 4-치환된 이성체(A2)를 수득한다.

5-[(6-클로로-5-에틸피리다진-3-일)(시아노)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(A1):

5-[(6-클로로-4-에틸피리다진-3-일)(시아노)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(A2):

단계 2: 5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조산(A3)

AcOH 중의 A1(1당량), 진한 HCl 및 H₂O의 혼합물(1:2:1, 0.065M)을 밤새 환류하에 가열한 후 실온으로 냉각시키고, H₂O 및 EtOAc로 희석하고, 분리한다. 수성상을 EtOAc로 세척하고, 합한 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압하에 농축한다. 조 물질을 AcOH에 용해시키고, NaOAc(2당량)를 첨가한다. 생성된 용액을 1시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압하에 용매를 제거한다. 잔류물을 H₂O에 흡수시키고, 생성된 현탁액에 23M NaOH 수용액(8당량)을 첨가하고, 30분간 90℃로 가열한다. 반응 용액을 냉각시킨 후 2M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화한다. 혼합물을 10분간 교반하고, 여과한다. 생성된 고체를 H₂O, 헥산, Et₂O, EtOAc로 순차적으로 세척하고, 높은 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 엷은 오렌지색 분말로서 수득한다.

단계 3: 4-{5-[(5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-1-이움 트리플루오로아세테이트(A4)

A3(1당량)의 DMA 용액에 HBTU(2당량), 3급-부틸 1-호모-피페라진카복실레이트(1.9당량), 및 DIPEA(3.4당량)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 반응 혼합물을 농축하고, 조 물질을 DCM에 용해시킨 후 H₂O로 2회 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압하에 농축한다. 생성된 오렌지색 오일을 6M HCl/EtOH(2:1)의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용액을 농축하고, 진한 NH₃ 수용액을 사용하여 pH 9로 염기성화한 후 이 유기물을 DCM으로 추출한다. 합한 유기 분획들을 H₂O, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압하에 용매를 제거한다. 잔류물을 용리액으로서 H₂O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분석용 RP-HPLC(칼럼: Water X-Terra C18)에 의해 정제하고, 얻어진 생성물 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물을 무색의 분말로서 수득한다.

제조 실시예 2

5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조산(B4)

단계 1: 5-[(6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일)(시아노)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(B1)

3,6-디클로로-4,5-디메틸피리다지논(참조: J. Org. Chem. 1955, 20, 707-13에 따라 제조)으로부터 출발하여 제조 실시예 1의 단계 1에 설명된 방법을 수행한다.

단계 2:　5-[(6-클로로-4,5-디메틸피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(B2)

중간체 B1을 아세트산, 진한 HCl 수용액 및 물의 혼합물(1:1:2, 0.07M)에 현탁시킨다. 현탁액을 교반하고, 75분 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물에 NaHCO₃ 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축 건조시킨다. 잔류물을 PE-EtOAc(10-80% EtOAc)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다. MS (ES) C₁₄H₁₁ClFN₃ 요구치: 275, 측정치: 276 (M+H)⁺.

단계 3: 5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(B3)

중간체 B2의 아세트산 용액(0.16M)에 NaOAc(2당량)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반 및 환류하에 가열한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 미세한 현탁액이 얻어질 때까지 연화시킨다. 고체 재료를 여과하고, 물로 세척하고, 공기 스트림으로 건조시킨 후 높은 진공하에 건조시킨다. MS (ES) C₁₄H₁₂FN₃O 요구치: 257, 측정치: 258 (M+H)⁺.

단계 4: 5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조산(B4)

중간체 B3의 수현탁액(0.35M)에 NaOH(8당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60분간 100℃에서 교반 및 가열한다. 혼합물을 얼음조로 냉각시키고, 6N HCl를 사용하여 pH 2 내지 3으로 서서히 산성화한다. 형성된 밝은 황색의 침전물을 여과하고, 공기 스트림으로 건조시킨 후 높은 진공하에 건조시킨다. MS (ES) C₁₄H₁₃FN₂O₃ 요구치: 276, 측정치: 277 (M+H)⁺.

제조 실시예 3

2-플루오로-5-{[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}-벤조산(C7) 및 2-플루오로-5-{[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}벤조산(C8)

단계 1: (2E)-3-{[2-(3급-부톡시카보닐)하이드라지노]카보닐}-4,4,4-트리플루오로부트-2-엔산(C1) 및 (2E)-4-[2-(3급-부톡시카보닐)하이드라지노]-4-옥소-2-(트리플루오로메틸)부트-2-엔산(C2)

적하 깔대기에 충전된 Et₂O(0.32M) 중의 3급-부틸 카바제이트(1.0당량)의 용액을 0℃로 냉각된 Et₂O(0.32M) 중의 트리플루오로메틸말레산 무수물(1.0당량)의 교반 용액에 서서히 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 시간 동안 백색 침전물이 형성된다. 반응 완결 후, 용매를 감압하에 증발시켜 C1 + C2 혼합물을 백색 고체로서 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용한다(정량적 수율). 두 가지 이성체가 NMR 분석을 기초로 9:1의 비율로 수득된다.

단계 2: 4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리다진-3,6-디온(C3)

1.25M HCl/MeOH 용액(4.0당량) 중의 중간체 C1 및 C2(1.0당량)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 완결 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 조 물질을 물로부터 결정화한다. 목적하는 C3가 담황색의 결정성 고체로서 수득된다(수율 44%).

단계 3: 3,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)피리다진(C4)

중간체 C3(1.0당량)의 인 옥시클로라이드(22.0당량) 용액을 MW 조사하에 120℃에서 90분간 교반한다. 반응 완결 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 조 물질을 2-10% Et₂O/석유 에테르를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 C4를 백색 고체로서 수득한다(수율 76%).

단계 4: 5-[[6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일](시아노)메틸]-2-플루오로-벤조니트릴(C5) 및 5-[[6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일](시아노)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(C6)

5-(시아노메틸)-2-플루오로벤조니트릴(1당량) 및 중간체 C4(1.85당량)의 건조 THF(0.1M) 빙냉 용액에 NaH(60중량% 광물유 용액, 2당량)를 분할 첨가한다. 이 혼합물을 0℃에서 15분간, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이 용액을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc(2x)로 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축 건조시킨다. 오일상의 잔류물을 2-30% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 적색 오일로서 수득한다. 두 가지 이성체 C5 및 C6가 2:1의 비율로 수득된다. MS (ES) C₁₄H₅ClF₄N₄ 요구치: 340, 측정치: 341 (M+H)⁺.

단계 5 2-플루오로-5-{[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}-벤조산(C7) 및 2-플루오로-5-{[6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}벤조산(C8)

중간체 C5 및 C6의 혼합물을 AcOH/진한 HCl 수용액/H₂O의 혼합물(2:1:1, 0.35M) 중에서 30분간 마이크로파 오븐에서 140℃로 가열하면서 교반한다. 실온으로 냉각 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물/MeCN로부터 동결건조시켜 표제 화합물 C7+C8의 혼합물(2:1 비율)을 담황색 고체로서 수득한다. MS (ES) C₁₃H₈F₄N₂O₃ 요구치: 316, 측정치: 317 (M+H)⁺.

제조 실시예 4

2-플루오로-5-{[4-메틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}벤조산(D3)

단계 1: 3,6-디클로로-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리다진(D1)

제조 실시예 3, C4(1.0당량) 및 AgNO₃(0.5당량)의 H₂O 교반 용액(0.15M)에 아세트산(2.0당량)을 첨가한다. 이 혼합물을 50℃로 가열한 후, 진한 H₂SO₄(3.0당량)의 H₂O 용액(0.5M)을 혼합물에 첨가한다. 온도를 70℃로 상승시키고, 암모늄 퍼설페이트(3.0당량)의 H₂O 용액(0.5M)을 10분에 걸쳐서 적가한다. 반응 혼합물을 추가로 30분간 70 내지 75℃로 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 32% 암모늄 하이드록사이드 용액을 사용하여 pH 7로 조절하고, Et₂O로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 감압하에 제거한다. 조 생성물을 2-10% Et₂O/석유 에테르를 사용하여 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 D1을 황색 오일로서 수득한다(수율 87%).

단계 2: 5-[[6-클로로-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일](시아노)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(D2) 및 5-[[6-클로로-5-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일](시아노)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(D2a)

5-(시아노메틸)-2-플루오로벤조니트릴(1.0당량), 중간체 D1(1.05당량) 및 NaH(2.0당량)의 건조 THF 용액(0.1M)으로부터 출발하여 제조 실시예 1의 단계 1에 설명된 방법을 수행한다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc=95:5→3:2)로 정제하여 5-메틸-4-트리플루오로메틸 이성체 D2a(담적색 고체, 수율 30%)를 먼저 수득한 후 목적하는 4-메틸-5-트리플루오로메틸 이성체 D2(황색 고체, 수율 20%)를 수득한다.

5-[[6-클로로-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일](시아노)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(D2):

5-[[6-클로로-5-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일](시아노)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(D2a):

단계 3: 2-플루오로-5-{[4-메틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}벤조산(D3)

D2로부터 출발하여 제조 실시예 1의 단계 2에 설명된 방법을 수행한다. H₂O로 연화시킨 후 표제 화합물 D3가 담갈색 고체로서 수득된다(수율 86%).

제조 실시예 5

5-{[4-에틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}-2-플루오로벤조산(E1) 및 5-{[5-에틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}-2-플루오로벤조산(E2)

아세트산 대신 프로판산을 사용하여 제조 실시예 4의 단계 1 내지 3에 설명된 방법에 따라 화합물 E1 및 E2를 제조한다. 두 가지의 이성체 화합물을 상응하는 니트릴의 단계에서 분리하고, 개별적 반응을 수행한 후, 최종 생성물 E1 및 E2를 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(4-40% EtOAc/석유 에테르)로 정제한다. 두 가지의 목적 이성체가 황색 고체로서 수득된다(E1:E2 비율=1:3).

5-{[4-에틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}-2-플루오로-벤조산(E1):

5-{[5-에틸-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}-2-플루오로벤조산(E2):

제조 실시예 6

5-[(4-에틸-5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조산(F4) 및 5-[(5-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조산(F5)

단계 1: 3,6-디클로로-4-에틸-5-메틸피리다진(F1)

3,6-디클로로-4-메틸피리다진으로부터 출발하고 아세트산 대신 프로피온산을 사용하여 제조 실시예 4의 단계 1에 설명된 방법에 따라 F1을 제조한다.

단계 2: 5-[(6-클로로-4-에틸-5-메틸피리다진-3-일)(시아노)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(F2) 및 5-[(6-클로로-5-에틸-4-메틸피리다진-3-일)(시아노)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(F3)

제조 실시예 4의 단계 2에 설명된 방법에 따라 F2 및 F3를 제조한다. 이성체들을 RP-HPLC(YMC Hydrosphere C18, 20×150㎜; 유속: 20㎖/분; 등용매: 60% H₂O(+0.1% TFA); 40% MeCN(+0.1% TFA))에 의해 분리한다. 합한 분획들을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 염기성화하고, 감압하에 부분 농축하여 MeCN을 제거한다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 용매를 감압하에 제거한 후, 분리된 이성체들을 수득한다.

5-[(6-클로로-4-에틸-5-메틸피리다진-3-일)(시아노)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(F2): [첫 번째 용리]

5-[(6-클로로-5-에틸-4-메틸피리다진-3-일)(시아노)메틸]-2-플루오로벤조니트릴(F3):

단계 3: 5-[(4-에틸-5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조산(F4) 및 5-[(5-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조산(F5)

각각 F2 또는 F3로부터 출발하여 제조 실시예 1, 단계 2에 설명된 방법에 따라 F4 및 F5를 제조한다. H₂O로 연화시킨 후 표제 화합물이 수득된다.

5-[(4-에틸-5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조산(F4):

5-[(5-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조산(F5):

제조 실시예 7

4-(3,3-디메틸사이클로헥실)-3-옥소피페라진-1-이움 트리플루오로아세테이트(G1)

메틸 N-(3급-부톡시카보닐)-N-(2-옥소에틸)글리시네이트(참조: Bioorg. Med. Chem. 2007,15, 2092-2105에 설명된 바와 같이 제조)의 MeOH 용액(0.19M)에 3,3-디메틸사이클로헥산아민 하이드로클로라이드(1.5당량), DIPEA(1.5당량), NaBH₃(CN)(1.5당량) 및 AcOH(1.4당량)를 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, NaBH₃(CN)(1.5당량)을 더 첨가하고, 반응 혼합물을 125℃에서 1시간 동안 MW하에 조사한다. MeOH를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카 상에서 여과하여(목적 중간체를 EtOAc로 용리) 정제한다. 유기 용매를 증발시켜 3급-부틸 4-(3,3-디메틸사이클로헥실)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트를 수득한다. MS (ES) C₁₇H₃₀N₂O₃ 요구치: 310, 측정치: 311 (M+H)⁺.

잔류물을 DCM 및 TFA의 혼합물(2:1)에 용해시키고, 실온에서 30분간 교반한 후 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(G1)을 수득한다. MS (ES) C₁₂H₂₂N₂O 요구치: 210, 측정치: 211 (M+H)⁺.

제조 실시예 8

1-(3-티에닐)피페라진-2-온(H2)

단계 1: 3급-부틸 3-옥소-4-(3-티에닐)피페라진-1-카복실레이트(H1)

1-Boc-3-옥소피페라진(1.0당량), 3-브로모티오펜(1.5당량), K₃PO₄(2.0당량), CuI(0.4당량) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.8당량)의 1,4-디옥산 중의 혼합물(0.5M)을 밀폐된 바이알에 넣고, 110℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, SolcaFloc® 200 FCC 패드를 통해 여과한다. 용매 제거 후, 조 생성물을 용리액으로서 10-40% EtOAc/석유 에테르를 사용하여 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 H1을 분홍색 고체로서 수득한다(수율 80%).

단계 2: 1-(3-티에닐)피페라진-2-온(H2)

H1(1.0당량)의 DCM/TFA(4:1, 0.07M) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 완결 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 Isolute® SCX 카트리지를 사용하여 유리 염기로서 분리한다. 목적 생성물 G2가 담적색 고체로서 수득된다(수율 97%).

제조 실시예 9

1-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페라진-2-온(I2)

단계 1: 3급-부틸 3-옥소-4-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트(I1)

1-Boc-3-옥소피페라진(1.0당량), 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘(1.5당량) 및 Cs₂CO₃(1.5당량)의 1,4-디옥산 중의 혼합물(0.5M)을 아르곤 유동하에 30분간 탈기시킨 후, Pd(OAc)₂(0.1당량) 및 Xantphos(0.15당량)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 110℃에서 18시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, SolcaFloc? 200 FCC 패드를 통해 여과한다. 용매 제거 후, 조 생성물을 용리액으로서 10-40% EtOAc/석유 에테르를 사용하여 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 I1을 황색 고체로서 수득한다(수율 92%).

단계 2: 1-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-2-온(I2)

I1(1.0당량)의 DCM/TFA(4:1, 0.07M) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 완결 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 Isolute? SCX 카트리지를 사용하여 유리 염기로서 분리한다. 목적 생성물 I2가 담적색 고체로서 수득된다(수율 100%).

실시예 1

6-{4-플루오로-3-[(3-옥소-4-페닐피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트(AA1)

5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조산(제조 실시예 2)(1.0당량), TBTU(1.5당량) 및 DIPEA(1.5당량)의 DMF 중의 혼합물(0.1M)을 실온에서 30분간 교반한 후, 1-페닐피페라진-2-온(1.5당량)을 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액, 1N HCl, 및 염수로 순차적으로 세척한다. 용액을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축한다. 조 생성물을 용리액으로서 H₂O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분취용 RP-HPLC로 정제하고, 목적 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물 AA1을 백색 고체로서 수득한다.

실시예 2

6-{3-[(4-사이클로헥실-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트(BB2)

1-사이클로헥실피페라진-2-온(1.5당량)을 사용하여 실시예 1에 설명된 바와 같이 BB2를 제조한다. 조 생성물을 용리액으로서 H₂O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분취용 RP-HPLC로 정제한다. 목적 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물 BB2를 백색 고체로서 수득한다.

실시예 3

6-{3-[(4-사이클로펜틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온(CC3)

4-사이클로펜틸-3-옥소피페라진-1-이움 트리플루오로아세테이트(1.5당량)를 사용하여 실시예 1에 설명된 바와 같이 CC3을 제조한다. 조 생성물을 1-10% MeOH/DCM로 용리하는 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 CC3을 백색 고체로서 수득한다.

상기 실시예에 설명된 방법에 따라서 하기 표의 실시예들을 제조한다.

실시예 33

6-{3-[(4-사이클로펜틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-3-옥소-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트(DD1)

제조 실시예 3, C7 및 C8의 혼합물을 DMF(0.1M)에 용해시킨다. TBTU(1당량) 및 TEA(2당량)를 4-사이클로펜틸-3-옥소피페라진-1-이움 트리플루오로아세테이트(1당량)와 함께 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 생성물을 분취용 RP-HPLC(용리액으로서 H₂O/MeCN, 0.1% TFA 사용)로 분리한다. 풀링된(pooled) 생성물 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물 DD1을 백색 고체로서 수득한다.

실시예 34

6-{3-[(4-사이클로헥실-3-옥소-1,4-디아제판-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트(EE4)

단계 1: 3급-부틸 [3-(사이클로헥실아미노)프로필]카바메이트(EE1)

사이클로헥사논(6.0당량) 및 3급-부틸 (3-아미노프로필)카바메이트(1.0당량)의 MeOH 용액(1.5M)을 실온에서 2시간 동안 교반하고, NaBH₃(CN)(6.0당량)로 처리한다. TFA를 pH 6까지 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액과 염수로 순차적으로 세척한다. 용액을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축한다. 조 생성물을 EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 EE1을 수득한다(수율 46%).

단계 2: 3급-부틸 {3-[(클로로아세틸)(사이클로헥실)아미노]프로필}카바메이트(EE2)

Et₃N(3.3당량) 및 클로로아세틸 클로라이드(3.0당량)를 -10℃에서 EE1(1.0당량)의 THF 용액(0.5M)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액과 염수로 순차적으로 세척한다. 용액을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축한다. 조 생성물을 DCM/석유 에테르(8:2)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 EE2을 수득한다(수율 46%).

단계 3: 3급-부틸 4-사이클로헥실-3-옥소-1,4-디아제판-1-카복실레이트(EE3)

건조 DMF(0.03M)에 용해된 NaH(3.0당량)의 현탁액을 0℃에서 건조 DMF(0.03M) 중의 중간체 EE2(1.0당량)에 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 3.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 다시 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한다. 유기상을 0.5N HCl(2x) 및 염수로 세척한다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하여 농축하여 목적 화합물 EE3을 수득한다(수율 80%).

단계 4: 6-{3-[(4-사이클로헥실-3-옥소-1,4-디아제판-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트(EE4)

중간체 EE3을 TFA/DCM(1:1)에 용해시키고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거한다. 그런 다음 조 반응 혼합물을 실시예 1에 설명된 방법을 사용하여 목적 화합물로 전환시킨다. 조 물질을 용리액으로서 H₂O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분취용 RP-HPLC로 정제하고, 목적 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물 EE4를 백색 고체로서 수득한다(수율 35%).

실시예 35

6-{3-[(4-사이클로헥실-2-메틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트(FF3)

단계 1: 3급-부틸 4-사이클로헥실-3-옥소피페라진-1-카복실레이트(FF1)

4-사이클로헥실-3-옥소피페라진-1-이움 트리플루오로아세테이트(1당량)의 DCM(0.1M) 교반 용액에 Et₃N(2당량)를 첨가하고, 5분 후 Boc₂O(1.3당량)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. NH₃의 MeOH 용액(7N, 0.3당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한다. 유기상을 NaHCO₃ 포화 수용액(2x) 및 염수로 세척한다. 용액을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하여 목적 화합물 FF1을 수득한다(수율 95%).

단계 2: 3급-부틸 4-사이클로헥실-2-메틸-3-옥소피페라진-1-카복실레이트(FF2)

중간체 FF1(1당량)의 THF 용액(0.05M)을 -78℃로 냉각시키고, LiHMDS(1.2당량)을 첨가하고, 10분 후 MeI(3당량)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한다. 혼합물을 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 유기상을 NaHCO₃ 포화 수용액과 염수로 2회 세척한다. 용액을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하여 목적 화합물 FF2를 수득한다. MS (ES) C₁₆H₂₈N₂O₃ 요구치: 296, 측정치: 297 (M+H)⁺.

단계 3: 6-{3-[(4-사이클로헥실-2-메틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트(FF3)

중간체 FF2를 TFA/DCM(1:1)에 용해시키고, 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 감압하에 농축한다. 그런 다음 혼합물을 실시예 1에 설명된 방법을 사용하여 FF3로 전환시킨다. 조 물질을 용리액으로서 H₂O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분취용 RP-HPLC로 정제하고, 목적 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물 FF3를 백색 고체로서 수득한다(수율 35%).

실시예 36

6-{4-플루오로-3-[(4-이소프로필-5-옥소-1,4-디아제판-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트(GG1)

4-이소프로필-1,4-디아제판-5-온을 사용하여 제조 실시예 1에 설명된 방법에 따라 GG1을 제조한다. 조 물질을 용리액으로서 H₂O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분취용 RP-HPLC로 정제하고, 목적 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물 GG1을 백색 고체로서 수득한다(수율 66%).

실시예 37

3-{3-[(4-사이클로헥실-2,2-디메틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트(HH5)

단계 1: 3급-부틸 [2-(사이클로헥실아미노)에틸]카바메이트(HH1)

3급-부틸 N-(2-옥소에틸) 카바메이트의 MeOH(0.2M) 교반 용액에 사이클로헥실아민(1.1당량)을 첨가한다. 30분 후, 혼합물을 NaBH₄(1.2당량)로 처리하고, 10분간 더 계속 교반한다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 감압하에 농축하여 메탄올을 제거한다. 수성 슬러리를 NaCl로 포화시키고, EtOAc(2x)로 추출한다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하여 HH1을 방치시 응고되는 담황색 오일로서 수득한다. MS (ES) C₁₃H₂₆N₂O₂ 요구치: 242, 측정치: 243 (M+H)⁺.

단계 2: 3급-부틸 {2-[(2-브로모-2-메틸프로파노일)(사이클로헥실)아미노]에틸}카바메이트(HH2)

2-브로모-2-메틸프로피오닐 브로마이드(1.1당량)의 DCM 용액(0.38M)에 중간체 x1(1당량) 및 TEA(1.1당량)의 DCM 용액(0.38M)을 -10℃에서 적가한다. 혼합물을 -10℃에서 30분간 교반한 후 실온에서 밤새 교반하에 방치한다. 잔류물을 EtOAc과 물 사이에 분배시키고 분리한다. 수성상을 EtOAc로 재추출한 후, 합한 유기층들을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하여 HH2를 수득한다. MS (ES) C₁₇H₃₁BrN₂O₃ 요구치: 390/392, 측정치: 391/393 (M+H)⁺.

단계 3: N-(2-아미노에틸)-2-브로모-N-사이클로헥실-2-메틸프로판아미드(HH3)

중간체 HH2(1당량)의 DCM/TFA(1:1, 0.128M) 용액을 실온에서 교반한 후 감압하에 농축한다. 생성된 조 물질을 DCM과 NaHCO₃ 포화 수용액 사이에 분배시킨다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축하여 HH3를 수득한다. MS (ES) C₁₂H₂₃BrN₂O 요구치: 290/292, 측정치: 291/293 (M+H)⁺.

단계 4: 1-사이클로헥실-3,3-디메틸피페라진-2-온(HH4)

중간체 HH3(1.0당량) 및 K₂CO₃(2당량)의 EtOH 용액(0.1M)을 MW 조사하에 120℃에서 10분간 교반한다. 용매를 감압하에 증발시켜 HH3를 수득한다. MS (ES) C₁₂H₂₂N₂O 요구치: 210, 측정치: 211 (M+H)⁺.

단계 5: 3-{3-[(4-사이클로헥실-2,2-디메틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트(HH5)

5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조산(제조 실시예 2)(1.0당량), HATU(1.5당량) 및 DMAP(1.5당량)의 DMF 용액(0.25M)을 실온에서 30분간 교반한 후, 중간체 HH4(1.1당량)를 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반한다. 조 생성물을 용리액으로서 H₂O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분취용 RP-HPLC로 정제하고, 목적 분획들을 동결건조시켜 목적 화합물을 수득한다.

상기 실시예에 설명된 방법에 따라서 하기 표의 실시예들을 제조한다.

실시예 75

6-[4-플루오로-3-({(3R)-3-메틸-5-옥소-4-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 및 6-[4-플루오로-3-({(3S)-3-메틸-5-옥소-4-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온(II4A 및 II4B)

단계 1: N-(3급-부톡시카보닐)-N-{2-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일아미노]프로필}글리신(II1)

(3S)-테트라하이드로푸란-3-아민.HCl(참조: Helv. Chim. Acta 2000, 83, 1825-1845에 설명된 바와 같이 제조)의 DCE 용액(0.56M)에 N-(3급-부톡시카보닐)-N-(2-옥소프로필)글리신(1.3당량), DIPEA(1당량), NaBH(OAc)₃(2당량), cat. AcOH 및 cat. NaOAc를 첨가한다. 반응 혼합물을 120℃에서 20분간 MW하에 조사한다. DCE를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 여과하여(목적 중간체를 EtOAc로 용리) 정제한다. 유기 용매를 증발시켜서 표제 화합물(II1)을 수득한다. MS (ES) C₁₄H₂₆N₂O₅ 요구치: 302, 측정치: 303 (M+H)⁺.

단계 2: 3급-부틸 3-메틸-5-옥소-4-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피페라진-1-카복실레이트(II2)

잔류물 II1을 DMF(0.56M)에 용해시키고, HATU(2.5당량) 및 DIPEA(3당량)를 첨가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 10분간 MW하에 조사한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl, NaHCO₃ 포화 수용액, 및 염수로 순차적으로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(II2)을 수득한다. MS (ES) C₁₄H₂₄N₂O₄ 요구치: 284, 측정치: 285 (M+H)⁺.

단계 3: 6-메틸-1-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피페라진-2-온 하이드로클로라이드(II3)

조 물질 II2를 EtOAc에 용해시킨 후, 4M HCl 디옥산 용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 용매를 감압하에 제거한 후, 조 물질을 Et₂O로 스크래치(scratched)하고 용매를 따라버린 후 표제 화합물(II3)을 수득한다. MS (ES) C₉H₁₇ClN₂O₂ 요구치: 184, 측정치: 185 (M+H)+.

단계 4: 6-[4-플루오로-3-({(3R)-3-메틸-5-옥소-4-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 및 6-[4-플루오로-3-({(3S)-3-메틸-5-옥소-4-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온(II4A 및 II4B)

5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조산(제조 실시예 2)(1.1당량), TBTU(1.1당량) 및 DIPEA(2.1당량)의 DMF 중의 혼합물(0.204M)을 실온에서 30분간 교반한 후, II3(1당량)를 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액, 1N HCl, 및 염수로 순차적으로 세척한다. 용액을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축한다. 조 생성물을 용리액으로서 H₂O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분취용 RP-HPLC로 정제하고, 목적 분획들을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(DB4)을 라세미체로서 수득한다. MS (ES) C₂₃H₂₇FN₄O₄ 요구치: 442.5, 측정치: 443 (M+H)⁺

DB4를 초임계 용리액으로서 CO₂를 사용하여 키랄 SFC(컬럼: Chiralcel OJ-H, 1×25㎜, 유속: 10㎖/분, T_col: 35℃, P_col: 100bar, 개질제: 13%(MeOH 0.2% Et₂NH))에 의해 분리하여 두 가지의 순수한 부분입체이성체를 수득한다.

(디아스테레오이성체-A, II4A): SFC 장치에서 첫 번째로 용리되고, 체류 시간은 7.21분이며, 백색 분말로서 수득된다:

(디아스테레오이성체-B, II4B): SFC 장치에서 두 번째로 용리되고, 체류 시간은 8.76분이며, 백색 고체로서 수득된다:

실시예 76

6-(3-{[4-(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트(JJ3)

단계 1: 메틸 N-(2,2-디에톡시에틸)-N-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}글리시네이트(JJ1)

5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조산(제조 실시예 2)(1당량), TBTU(1.2당량) 및 DIPEA(1.5당량)의 DMF 용액(0.18M)에 메틸 N-(2,2-디에톡시에틸)글리시네이트(1당량)(참조: Synthesis 2002, 2, 242-252에 설명된 바와 같이 제조)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl, NaHCO₃ 포화 수용액 및 염수로 순차적으로 세척한다. 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축한다. MS (ES) C₂₃H₃₀FN₃O₆ 요구치: 463, 측정치: 464 (M+H) ⁺; 486 (M+Na)⁺.

단계 2: N-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-N-(2-옥소에틸)글리신(JJ2)

중간체 JJ1(1당량)의 THF/H₂O(1:1) 0.1M 용액에 LiOH(2당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 1N HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 CHCl₃에 용해시키고, TFA(20당량)의 CHCl₃/H₂O(1:1) 0.1M 냉각 용액에 첨가한다. 반응물을 0℃에서 8시간 동안 교반한 후, 휘발 물질을 제거하고, 감압하에 농축하여 목적 물질을 호박색 오일로서 수득한다. MS (ES) C₁₈H₁₈FN₃O₅ 요구치: 375, 측정치: 376 (M+H)⁺.

단계 3: 6-(3-{[4-(2,2-디메틸테트라하이드로-2h-피란-4-일)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트(JJ3)

중간체 JJ2(1당량) 및 2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민(1.5당량)을 함유하는 MeOH 0.4M 용액에 NaBH₃(CN)(1.5당량) 및 촉매 AcOH를 첨가한다. 반응물을 MW 장치에서 가열한다(100℃, 7분). 용매를 증발시킨 후, 조 중간체를 DMF에 용해시키고, HATU(2당량) 및 DIPEA(2당량)를 첨가하고, 혼합물을 MW 장치에서 가열한다(120℃, 10분). 조 생성물을 용리액으로서 H₂O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분취용 RP-HPLC로 정제하고, 합한 분획들을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(JJ3)을 수득한다.

실시예 77

6-{3-[(3,3-디메틸-5-옥소-4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온(KK6)

단계 1: 2-메틸-N²-페닐-프로판-1,2-디아민(KK1)

2-메틸-2-페닐아미노-프로피온아미드(1당량)의 건조 THF 용액(0.2M)을 N₂하에 LiAlH₄(6당량)의 건조 THF 교반 빙냉 현탁액(1.2M)에 적가한다. 첨가 완료시, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 감압하에 농축하고, 물과 DCM 사이에 분배시킨다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척한 후, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압하에 농축하여 KK1을 적색을 띠는 오일로서 수득하고, 이를 후속 단계에 그대로 사용한다. MS (ES) C₁₀H₁₆N₂ 요구치: 164, 측정치: 165 (M+H)⁺.

단계 2: (2-메틸-2-페닐아미노-프로필)-카밤산 벤질 에스테르(KK2)

KK1(1당량) 및 Et₃N(1.3당량)의 DCM 용액(0.1M)에 0℃에서 Cbz-Cl(1.3당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 DCM로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액과 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압하에 농축한다. 얻어진 조 물질을 5% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 KK2를 수득한다. MS (ES) C₁₈H₂₂N₂O₂ 요구치: 298, 측정치: 299 (M+H)⁺.

단계 3: {2-[(2-브로모-아세틸)-페닐-아미노]-2-메틸-프로필}-카밤산 벤질 에스테르(KK3).

브로모아세틸브로마이드(1.2당량)의 DCM 용액(0.44M)에 -10℃에서 KK2(1당량) 및 Et₃N(1.2당량)의 DCM 용액(0.44M)을 적가한다. 혼합물을 -10℃에서 30분간 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하에 방치한다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시킨 후 분리한다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 감압하에 농축한다. 조 생성물을 5-15% EtOAc/석유 에테르의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 KK3를 수득한다. MS (ES) C₂₀H₂₃BrN₂O₃ 요구치: 418/420, 측정치: 419/421 (M+H)⁺.

단계 4: 3,3-디메틸-5-옥소-4-페닐-피페라진-1-카복실산 벤질 에스테르(KK4)

NaH(60중량%, 3당량)의 DMF(0.6M) 현탁액을 -10℃에서 KK3(1당량)의 DMF 용액(0.2M)에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 잔류물을 EtOAc와 NaHCO₃ 포화 수용액 사이에 분배시키고 분리한다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축한다. 얻어진 조 생성물을 석유 에테르/EtOAc(1:1)로 용리하는 분취용 TLC로 정제하여 목적 화합물 KK4를 수득한다. MS (ES) C₂₀H₂₂N₂O₃ 요구치: 338, 측정치: 339 (M+H)⁺.

단계 5: 6,6-디메틸-1-페닐-피페라진-2-온(KK5)

KK4 및 Pd/C(10%)의 MeOH(0.1M) 현탁액을 H₂ 분위기하에 1시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하고, 여액을 감압하에 농축한다. 얻어진 조 생성물(KK5)을 후속 단계에 그대로 사용한다. MS (ES) C₁₂H₁₆N₂O 요구치: 204, 측정치: 205 (M+H)⁺.

단계 6: 6-{3-[(3,3-디메틸-5-옥소-4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸 피리다진-3(2H)-온(KK6)

제조 실시예 2 및 KK5(1.5당량)를 사용하여 실시예 1에 설명된 바와 같이 KK6를 제조한다. 조 생성물을 용리액으로서 TFA 부재하의 H₂O 및 MeCN을 사용하여 분취용 RP-HPLC로 정제한다. 목적 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물 KK6를 백색 고체로서 수득한다. MS (ES) C₂₆H₂₇FN₄O₃ 요구치: 462, 측정치: 463 (M+H)⁺.

실시예 78

3-[4-플루오로-3-(3-메틸-5-옥소-4-페닐-피페라진-1-카보닐)-벤질]-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트(LL4), 및 상응하는 에난티오머 6-(4-플루오로-3-{[(3S)-3-메틸-5-옥소-4-페닐피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 및 6-(4-플루오로-3-{[(3R)-3-메틸-5-옥소-4-페닐피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온(LL4A 및 LL4B)

단계 1: [3급-부톡시카보닐-(2-페닐아미노-프로필)-아미노]-아세트산(LL1)

[3급-부톡시카보닐-(2-옥소-프로필)-아미노]-아세트산(1당량), 아닐린(1.2당량) 및 Ti(OⁱPr)₄(1.25당량)의 혼합물을 N₂ 유동하에 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물을 건조 EtOH(0.8M)로 희석하고, NaBH₃(CN)(0.67당량)를 첨가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 생성된 백색 무기 침전물을 여과하고, EtOH로 세척한다. 여액을 감압하에 농축하고, 생성된 조 물질을 EtOAc로 희석한다. 용액을 1N NaOH로 추출하고, 수성상을 EtOAc로 2회 세척한다. 수성상을 0℃에서 진한 HCl를 첨가하여 pH 1로 산성화하고, EtOAc로 세척한다. 모아진 수성상의 pH를 3 내지 4로 조절하고, 생성물을 EtOAc(5x)로 추출한다. 모아진 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜서 LL1을 투명한 오일로서 수득한다. MS (ES) C₁₆H₂₄N₂O₄ 요구치: 308, 측정치: 309 (M+H)⁺.

단계 2: 3-옥소-4-페닐-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(LL2)

HATU(1.2당량) 및 DIPEA(1.2당량)를 LL1의 DMF 용액(0.1M)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 후, EtOAc로 희석한다. 유기상을 1N HCl(3x), 1N NaOH(3x) 및 염수로 세척한다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 제공한다. MS (ES) C₁₆H₂₂N₂O₃ 요구치: 290, 측정치: 291 (M+H)⁺.

단계 3: 3-메틸-5-옥소-4-페닐-피페라진-1-이움 트리플루오로아세테이트(LL3)

LL2(1당량)의 DCM/TFA(1:1, 0.1M) 용액을 실온에서 30분간 교반한 후, 감압하에 농축한다. 생성된 조 물질을 추가의 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용한다. MS (ES) C₁₁H₁₄N₂O 요구치: 190, 측정치: 191 (M+H)⁺.

단계 4: 3-[4-플루오로-3-(3-메틸-5-옥소-4-페닐-피페라진-1-카보닐)-벤질]-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트(LL4), 및 상응하는 부분입체이성체(LL4A 및 LL4B)

제조 실시예 2 및 LL3(1.5당량)를 사용하여 실시예 1에 설명된 바와 같이 LL4를 제조한다. 조 생성물을 용리액으로서 H₂O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분취용 RP-HPLC로 정제한다. 목적 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물 LL4를 부분입체이성체의 혼합물인 백색 고체로서 수득한다.

혼합물 LL4를 초임계 용리액으로서 CO₂를 사용하여 키랄 SFC(컬럼: chiralpak AS-H(1×25㎝)), 유속: 10㎖/분, T_col: 35℃, P_col: 100bar, 개질제: 50% (MeOH, 0.2% Et₂NH))에 의해 분리하여 두 가지의 순수한 부분입체이성체를 수득한다.

(에난티오머-A, LL4A): SFC 장치에서 첫 번째로 용리되고, 체류 시간(SFC)은 3.5분이며, 백색 분말로서 수득된다.

(에난티오머-B, LL4B): SFC 장치에서 두 번째로 용리되고, 체류 시간(SFC)은 4.9분이며, 백색 분말로서 수득된다.

실시예 79

3-{4-플루오로-3-[4-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-5-옥소-피페라진-1-카보닐]-벤질}-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트(MM4), 및 상응하는 에난티오머: 6-(4-플루오로-3-{[(3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 및 6-(4-플루오로-3-{[(3R)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온(MM4A 및 MM4B)

단계 1: {3급-부톡시카보닐-[2-(4-플루오로-페닐아미노)-프로필]-아미노}-아세트산 (MM1)

(MM1) 및 4-플루오로페닐아민으로부터 출발하여 제조 실시예 78의 단계 1에 설명된 방법에 따라 MM1을 제조한다. MS(ES) C₁₆H₂₃FN₂O₄ 요구치: 326, 측정치: 327 (M+H)⁺.

단계 2: 4-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(MM2)

MM1으로부터 출발하여 제조 실시예 78의 단계 2에 설명된 방법에 따라 ZZ2를 제조한다. MS(ES) C₁₆H₂₁FN₂O₃ 요구치: 308, 측정치: 309 (M+H)⁺.

단계 3: 4-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-피페라진-1-이움 트리플루오로아세테이트(MM3)

MM2로부터 출발하여 제조 실시예 78의 단계 3에 설명된 방법에 따라 MM3를 제조한다. MS(ES) C₁₁H₁₃FN₂O 요구치: 208, 측정치: 209 (M+H)⁺.

단계 4: 3-{4-플루오로-3-[4-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-피페라진-1-카보닐]-벤질}-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트(MM4), 및 상응하는 부분입체이성체(MM4A 및 MM4B)

제조 실시예 2 및 MM3(1.5당량)를 사용하여 실시예 1에 설명된 바와 같이 MM4를 제조한다. 조 생성물을 용리액으로서 H₂O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분취용 RP-HPLC로 정제한다. 목적 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물 MM4를 부분입체이성체의 혼합물인 백색 고체로서 수득한다. MS (ES) C₂₅H₂₄F₂N₄O₃ 요구치: 466, 측정치: 467 (M+H)⁺.

혼합물 MM4를 초임계 용리액으로서 CO₂를 사용하여 키랄 SFC(컬럼: chiralpak AS-H (1×25㎝)), 유속: 10㎖/분, T_col: 35℃, P_col: 100bar, 개질제: 45% (MeOH 0.2% Et₂NH))로 분리하여 두 가지의 순수한 부분입체이성체를 수득한다.

(에난티오머-A, MM4A): SFC 장치에서 첫 번째로 용리되고, 체류 시간(SFC)은 3.49분이며, 백색 분말로서 수득된다.

(에난티오머-B, MM4B): SFC 장치에서 두 번째로 용리되고, 체류 시간(SFC)은 4.77분이며, 백색 분말로서 수득된다.

실시예 80

시스-3-{4-플루오로-3-[4-(3-플루오로-사이클로펜틸)-3-옥소-피페라진-1-카보닐]-벤질}-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트(NN4)

단계 1: 시스-3-플루오로사이클로펜탄아미늄 트리플루오로아세테이트(NN1)

(3-하이드록시사이클로펜틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르(참조: Tetrahedron 1999, 55, 10815-10834에 설명된 바와 같이 제조)(1당량)의 DCM 용액(1M)에 -10℃에서 [비스(2-메톡시에틸)아미노]황 트리플루오로라이드(1당량)를 첨가한다. 반응 혼합물을 -10℃에서 15분간 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액으로 세척하고, DCM(3x)로 역추출한다. 모아진 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 감압하에 증발시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 시스-3-플루오로사이클로펜틸카바메이트를 수득한다. MS (ES) C₁₀H₁₈FNO₂ 요구치: 203 측정치: 204 (M+H)⁺. 이 중간체의 DCM/TFA(1:1, 0.24M) 용액을 실온에서 30분간 교반한 후, 감압하에 농축한다. 생성된 조 물질을 추가의 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용한다. MS (ES) C₅H₁₀FN 요구치: 103, 측정치: 104 (M+H)⁺.

단계 2: 시스 벤질 4-[3-플루오로사이클로펜틸]-3-옥소피페라진-1-카복실레이트(NN2)

NN1 및 메틸 N-[(벤질옥시)카보닐]-N-(2,2-디에톡시에틸)글리시네이트(참조: Synthesis 2002, 2, 242-252에 설명된 바와 같이 제조)로부터 출발하여 실시예 75의 단계 2 및 3에 설명된 방법에 따라 NN2를 제조한다. MS (ES) C₁₇H₂₁FN₂O₃ 요구치: 320, 측정치: 321 (M+H)⁺.

단계 3: 시스 4-[3-플루오로사이클로펜틸]-3-옥소피페라진-1-이움 클로라이드(NN3)

NN2(1당량) 및 Pd/C(10% w/w, 0.3당량)의 MeOH(0.1M) 교반 용액을 6M HCl(1당량)의 존재하에서 H₂하에 수소화한다. 16시간 후, 촉매를 여과하고, 휘발 물질을 감압하에 제거한다. 생성된 조 물질을 MeOH(0.1M)에 재용해시키고, 새로운 Pd/C 촉매(10% w/w, 0.3당량) 및 6M HCl(1당량)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 더 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과하고, 휘발 물질을 증발시키고, 생성된 조 물질을 후속 단계에 그대로 사용한다. MS (ES) C₉H₁₆FN₂O 요구치: 187, 측정치: 188 (M+H)⁺.

단계 4: 시스-3-{4-플루오로-3-[4-(3-플루오로-사이클로펜틸)-3-옥소-피페라진-1-카보닐]-벤질}-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트(NN4)

제조 실시예 2 및 NN3 (1.5당량)을 사용하여 실시예 1에 설명된 방법에 따라 NN4를 제조한다. 조 생성물을 용리액으로서 H₂O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분취용 RP-HPLC로 정제한다. 목적 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물 NN4를 백색 고체로서 수득한다. MS (ES) C₂₃H₂₆F₂N₄O₃ 요구치: 444, 측정치: 445 (M+H).

실시예 81

6-{3-[(4-사이클로펜틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4-(펜타플루오로에틸)피리다진-3(2H)-온(008)

단계 1: 에틸 3-시아노-4,4,5,5,5-펜타플루오로-3-하이드록시펜타노에이트(001)

KCN(1.4당량)의 수용액(0.5M)을 에틸 4,4,5,5,5-펜타플루오로-3-옥소펜타노에이트(1당량)의 EtOH 및 물(40:60 부피) 중의 빙냉 용액에 교반하에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반한 후, 6N 황산으로 산성화하고, Et₂O로 추출한다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 진공 증류시킨다. 생성물 분획을 74-76℃/0.5mbar에서 모은다.

단계 2: 2-하이드록시-2-(펜타플루오로에틸)석신산(002)

001 및 진한 황산(5.2당량)의 혼합물을 1시간 동안 교반 및 110℃로 가열한다. 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 Et₂O로 추출한다. 유기상을 감압하에 농축하고, 6N 황산(17당량)을 첨가한다. 혼합물을 17시간 동안 교반 및 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 Et₂O로 추출하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득한다. MS (ES) C₆H₅F₅O₅ 요구치: 252, 측정치: 251 (M-H)^-.

단계 3: 펜타플루오로에틸 말레산 무수물(003)

002 및 P₂O₁₀의 혼합물을 80분간 170℃로 가열하고, 형성된 생성물을 혼합물로부터 감압하에 증류(비등점 85℃, 50mbar)시켜서 무색 고체를 수득한다.

단계 4: 6-클로로-3-메톡시-4-(펜타플루오로에틸)피리다진(005a) 및 3-클로로-6-메톡시-4-(펜타플루오로에틸)피리다진(005b)

3,6-디클로로-4-(펜타플루오로에틸)피리다진(004)(제조 실시예 3에서 C4에 대해 설명된 방법에 따라 0O3으로부터 제조)의 무수 MeOH 용액(0.35M)에 0℃에서 NaOMe(1.2당량)를 첨가한다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 40분간 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 Et₂O/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물을 무색 오일로서 수득한다(5a:5b 약 1:3).

단계 5: 메틸 2-플루오로-5-{[6-메톡시-5-(펜타플루오로에틸)피리다진-3-일]메틸}벤조에이트(006a) 및 메틸 2-플루오로-5-{[6-메톡시-4-(펜타플루오로에틸)피리다진-3-일]메틸}벤조에이트(006b)

Pd(OAc)₂(0.2당량) 및 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(0.4당량)의 혼합물을 탈기된 THF(0.4M) 중에서 아르곤 분위기하에 실온에서 30분간 교반한다. 촉매 THF 용액을 아르곤하에 005a/b(1당량), 메틸 2-플루오로-5-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸]벤조에이트(1.1당량, 문헌 Tetrahedron Lett. 2002, 44, 233-235에 따라 메틸 5-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트로부터 제조) 및 K₂CO₃(4당량)의 혼합물에 첨가한다. 탈기수(20용적% THF)를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 50 내지 56℃로 승온시킨다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 EtOAc와 NaHCO₃ 포화 수용액 사이에 분배시킨다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압하에 농축하여 진한 녹색의 오일을 수득한다. 두 가지의 이성체 생성물을 3-25% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 분리된 생성물을 진한 오일로서 수득한다.

단계 6: 2-플루오로-5-{[6-옥소-5-(펜타플루오로에틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}벤조산(007)

006a를 마이크로파 오븐에서 20분간 1,4-디옥산 및 6N HCl의 1:1 혼합물 중에서 120℃로 가열한다. 실온으로 냉각 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 감압하에 농축한다. 표제 화합물이 무색 오일로서 수득된다. MS (ES) C₁₄H₈F₆N₂O₃ 요구치: 366, 측정치: 367 (M+H)⁺.

단계 7: 6-{3-[(4-사이클로펜틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-3-옥소-4-(펜타플루오로 에틸)-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트(008)

007, 4-사이클로펜틸-3-옥소피페라진-1-이움 트리플루오로아세테이트(1당량), TBTU(1당량) 및 N-메틸-모르폴린(2.2당량)을 DMF 중에서 2시간 동안 교반한다. 생성물을 분취용 HPLC(용리액: 물/MeCN, 0.1%TFA)로 정제하고, 얻어진 목적 생성물 분획들을 동결건조시켜 백색 분말을 수득한다. 이 분말을 DCM에 용해시키고, NaHCO₃ 포화 수용액으로 세척한다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축 건조시켜 생성물을 무색 오일로서 수득한다.

실시예 82

1-사이클로프로필-4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-2-온(PP2)

단계 1: 벤질 4-사이클로프로필-3-옥소-1,4-디아제판-1-카복실레이트(PP1)

벤질 3-옥소-1,4-디아제판-1-카복실레이트(참조: Polish J. Chem. 1989, 63, 265-71에 따라 제조), 사이클로프로필보론산(6당량), Et₃N(10당량), 피리딘(16당량) 및 Cu(OAc)₂(4당량)의 건조 THF 중의 혼합물(0.24M)을 마이크로파 오븐에서 10분간 140℃로 가열한다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하고, 생성물을 EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. 생성물이 백색 고체로서 수득된다.

단계 2: 1-사이클로프로필-4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-2-온(PP2)

PP1을 THF(0.01M)에 용해시키고, 탄소 담지 Pd를 첨가하고, 혼합물을 H₂ 분위기하에 실온에서 4시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 조 생성물을 무색 오일로서 수득하고 추가의 정제 없이 사용한다.

제조 실시예 2, TBTU(1.3당량) 및 DIPEA(1.3당량)의 DMF 중의 혼합물(0.03M)을 실온에서 30분간 교반한 후, 상기 중간체를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액, 1N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압하에 농축 건조시킨다. 생성물을 분취용 HPLC(용리액: 물/MeCN, 0.1%TFA)로 정제하고, 얻어진 생성물 분획들을 동결건조시켜 생성물을 백색 분말로서 수득한다.

실시예 83

6-{2-브로모-5-[(4-사이클로펜틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온(QQ3)

단계 1: 4-브로모-5-(시아노메틸)-2-플루오로벤조니트릴(QQ1)

4-브로모-2-플루오로-5-메틸벤조니트릴, AIBN(0.1당량) 및 NBS(1당량)의 CCl₄ 중의 혼합물(0.14M)을 80℃에서 18시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 1N NaS₂O₃ 수용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압하에 농축 건조시킨다. 잔류물을 MeCN(0.2M)에 용해시킨 후, 트리메틸실릴 시아나이드(1당량), 이어서 TBAF(1M THF 용액, 1당량)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압하에 농축 건조시킨다. 조 생성물을 5-50% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득한다.

단계 2: 6-{2-브로모-5-[(4-사이클로펜틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸 피리다진-3(2H)-온(QQ2)

QQ1, 및 3,6-디클로로-4,5-디메틸피리다진으로부터 출발하여 제조 실시예 3 및 실시예 1에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.

실시예 84

6-{4-플루오로-3-[(6-옥소헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트(RR7)

단계 1: 3급-부틸 3-(아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트(RR1)

3급-부틸 3-시아노-4-모르폴린카복실레이트(참조: J. Med. Chem. 2007, 50, 4953-4975에 설명된 바와 같이 제조)의 MeOH 용액(0.3M)에 PtO₂(0.1당량)를 첨가하고, 혼합물을 H₂ 분위기하에 50psi에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 RR1을 수득한다. MS (ES) C₁₀H₂₀N₂O₃ 요구치: 216, 측정치: 217 (M+H)⁺.

단계 2: 3급-부틸 3-({[(벤질옥시)카보닐]아미노}메틸)모르폴린-4-카복실레이트(RR2)

Cbz-Cl(1.7당량)의 DCM 용액(0.15M)을 RR1(1당량) 및 Et₃N(1.8당량)의 DCM 빙냉 용액(0.15M)에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 10-30% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 RR2를 수득한다.

단계 3: 벤질 (모르폴린-3-일메틸)카바메이트(RR3)

중간체 RR2를 TFA/DCM(1:1, 0.2M)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, Isolute SCX 카트리지를 사용하여 조 생성물 RR3를 유리 염기로서 분리한다. MS (ES) C₁₃H₁₈N₂O₃ 요구치: 250, 측정치: 251 (M+H)⁺.

단계 4: 벤질 {[4-(클로로아세틸)모르폴린-3-일]메틸}카바메이트(RR4)

Et₃N(1.2당량) 및 클로로아세틸 클로라이드(1.2당량)를 RR3의 THF 빙냉 용액(0.1M)에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액과 염수로 순차적으로 세척한다. 용액을 건조시키고(NaSO₄), 여과하고, 감압하에 농축하여 목적 화합물 RR4를 수득한다. MS (ES) C₁₅H₁₉ClN₂O₄ 요구치: 326, 측정치: 327 (M+H)⁺.

단계 5: 벤질 6-옥소헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-카복실레이트(RR5)

실시예 34의 단계 3에 설명된 방법에 따라 RR5를 제조한다. 조 생성물을 PE-EtOAc(0-50% EtOAc)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 RR5를 수득한다.

단계 6: 헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-6(1H)-온(RR6)

RR5(1당량)의 MeOH 용액(0.15M)에 10% Pd/C(0.2당량)를 첨가하고, 혼합물을 H₂ 분위기하에 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하여 목적 화합물 RR6(담황색 오일)를 수득한다. MS (ES) C₇H₁₂N₂O₂ 요구치: 156, 측정치: 157 (M+H)⁺.

단계 7: 6-{4-플루오로-3-[(6-옥소헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트(RR7)

RR6(1당량)를 사용하여 실시예 1에 설명된 바와 같이 RR7을 제조한다. 조 생성물을 용리액으로서 H₂O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분취용 RP-HPLC로 정제한다. 목적 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물 RR7(백색 고체)을 수득한다.

실시예 85

6-{4-플루오로-3-[(시스-6-메틸-4-옥소옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트(SS6)

단계 1: 1-(시스-6-메틸피페리딘-2-일)메탄아민(SS1)

6-메틸-2-피리딘카보니트릴의 TFA 용액(4.0M)에 PtO₂(0.1당량)를 첨가하고, 혼합물을 H₂ 분위기하에 50psi에서 50시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 SS1을 수득한다. MS (ES) C₇H₁₆N₂ 요구치: 128, 측정치: 129 (M+H)⁺.

단계 2: 3급-부틸 [(시스-6-메틸피페리딘-2-일)메틸]카바메이트(SS2)

SS1(1.2당량)의 DCM 용액(0.4M)에 Et₃N을 pH 8까지 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각한 후, Boc₂O(1당량)의 DCM 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 4시간 및 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액과 염수로 순차적으로 세척한다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축한다. 조 생성물을 PE-EtOAc(1:9)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 SS2를 수득한다.

단계 3: 3급-부틸 {[1-(브로모아세틸)-시스-6-메틸피페리딘-2-일]메틸}카바메이트(SS3)

클로로아세틸 클로라이드 대신 브로모아세틸 브로마이드를 사용하여 실시예 84의 단계 4에 설명된 방법에 따라 SS3를 제조한다. 조 생성물을 PE-EtOAc(1:9)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 SS3를 수득한다. MS (ES) C₁₅H₂₅BrN₂O₃ 요구치: 349, 측정치: 350 (M+H)⁺.

단계 4: 3급-부틸 시스-6-메틸-4-옥소옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-카복실레이트(SS4)

실시예 34의 단계 4에 설명된 방법에 따라 SS4를 제조한다. MS (ES) C₁₄H₂₄N₂O₃ 요구치: 268, 측정치: 269 (M+H)⁺.

단계 5: 시스-6-메틸옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온(SS5)

제조 실시예 9의 단계 2에 설명된 방법에 따라 SS5를 제조한다. 목적 화합물이 시스-부분입체이성체의 라세미 혼합물로서 분리된다(담황색 오일).

단계 6: 6-{4-플루오로-3-[(시스-6-메틸-4-옥소옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트(SS6)

6-메틸옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온(1당량)을 사용하여 실시예 1에 설명된 바와 같이 SS6를 제조한다. 조 생성물을 용리액으로서 H₂O(0.1% TFA) 및 MeCN(0.1% TFA)을 사용하여 분취용 RP-HPLC로 정제한다. 목적 분획들을 동결건조시켜 표제 화합물 SS6(백색 고체)를 시스-부분입체이성체의 라세미 혼합물로서 수득한다.

실시예 86

(6S,9aS)-2-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-6-메틸옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 및 (6R,9aR)-2-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-6-메틸옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온(TT1 및 TT2)

화합물 SS6(실시예 85, 단계 6)의 키랄 분리를 초임계 용리액으로서 CO₂를 사용하여 임계 SFC(컬럼: chiralpak IB (1×25㎝), 유속: 10㎖/분, T_col: 35℃, P_col: 100bar, 개질제: 60% (i-PrOH 0.4% Et₂NH))에 의해 수행하여 순수한 에난티오머 TT1 및 TT2를 수득한다.

에난티오머-A, TT1: SFC 장치에서 첫 번째로 용리되고, 체류 시간(SFC)은 4.17분이며, 백색 분말로서 수득된다.

에난티오머-B, TT2: SFC 장치에서 두 번째로 용리되고, 체류 시간(SFC)은 6.41분이며, 백색 분말로서 수득된다.

실시예 87

6-{4-플루오로-3-[(시스-6-메틸-4-옥소옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)카보닐]벤질}-3-옥소-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트(UU1)

2-플루오로-{[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}-벤조산(C7, 제조 실시예 3) 및 SS5를 사용하여 실시예 85의 단계 6에 설명된 바와 같이 표제 화합물 UU1을 제조한다(백색 고체, 수율 21%).

실시예 88

(6S,9aS)-2-(2-플루오로-5-{[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}벤조일)-6-메틸옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 및 (6R,9aR)-2-(2-플루오로-5-{[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}벤조일)-6-메틸옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온(VV1 및 VV2)

화합물 UU1(실시예 87)의 키랄 분리를 초임계 용리액으로서 CO₂를 사용하여 임계 SFC(컬럼: chiralpak IA (1×25㎝), 유속: 10㎖/분, T_col: 35℃, P_col: 100bar, 개질제: 35% (MeOH 0.2% Et₂NH))에 의해 수행하여 순수한 에난티오머 VV1 및 VV2를 수득한다.

에난티오머-A, VV1: SFC 장치에서 첫 번째로 용리되고, 체류 시간(SFC)은 4.17분이며, 백색 분말로서 수득된다.

에난티오머-B, VV2: SFC 장치에서 두 번째로 용리되고, 체류 시간(SFC)은 6.08분이며, 백색 분말로서 수득된다.

실시예 89

(9aS)-2-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 트리플루오로아세테이트(WW8)

단계 1: 벤질 (2S)-2-(아미노카보닐)피페리딘-1-카복실레이트(WW1)

(2S)-1-[(벤질옥시)카보닐]헥사하이드로-2-피리딘카복실산(1당량), TBTU(1.3당량) 및 DIPEA(1.3당량)의 DMF 혼합물(2M)을 실온에서 30분간 교반한 후, 암모니아 디옥산 용액(4M, 3당량)을 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액과 염수로 순차적으로 세척한다. 용액을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 농축한다. 조 물질을 Et₂O로부터 결정화함으로써 정제하여 백색 고체를 수득한다. MS (ES) C₁₄H₁₈N₂O₃ 요구치: 262, 측정치: 263 (M+H)⁺.

단계 2: 벤질 (2S)-2-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(WW2)

BH₃-THF 착물의 용액(1M, 1.8당량)을 WW1(1당량)의 THF 용액(0.2M)에 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 반응물을 H₂O로 켄칭하고, THF를 감압하에 제거한다. 남은 수용액에 TFA를 pH 3까지 첨가한다. 생성물 WW2를 Isolute SCX 카트리지를 사용하여 유리 염기로서 분리한다. MS (ES) C₁₄H₂₀N₂O₂ 요구치: 248, 측정치: 249 (M+H)⁺.

단계 3: 벤질 (2S)-2-{[(3급-부톡시카보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-카복실레이트(WW3)

Boc₂O(1.1당량)의 MeCN 용액을 WW2(1당량) 및 Et₃N(1당량)의 MeCN 빙냉 용액(0.1M)에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액과 염수로 순차적으로 세척한다. 유기상을 건조시키고(Na₂SO₄), 감압하에 농축한다. 조 생성물을 10-30% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 WW3를 수득한다.

단계 4: 3급-부틸 [(2S)-피페리딘-2-일메틸]카바메이트(WW4)

실시예 84의 단계 6에 설명된 방법에 따라 목적 화합물 WW4를 제조한다. MS (ES) C₁₁H₂₂N₂O₂ 요구치: 214, 측정치: 215 (M+H)⁺.

단계 5: 3급-부틸 {[(2S)-1-(클로로아세틸)피페리딘-2-일]메틸}카바메이트(WW5)

실시예 84의 단계 4에 설명된 방법에 따라 WW5를 제조한다. MS (ES) C₁₃H₂₃ClN₂O₃ 요구치: 290, 측정치: 291 (M+H)⁺.

단계 6: 3급-부틸 (9aS)-4-옥소옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-카복실레이트(WW6)

실시예 34의 단계 3에 설명된 방법에 따라 WW6를 제조한다. 조 생성물을 10-40% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 WW6를 수득한다.

단계 7: (9aS)-옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온(WW7)

제조 실시예 9의 단계 2에 설명된 방법에 따라 WW7을 제조한다(담주황색 오일). MS (ES) C₈H₁₄N₂O 요구치: 154, 측정치: 155 (M+H)⁺.

단계 8: (9aS)-2-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 트리플루오로아세테이트(WW8)

WW7(1당량)을 사용하여 실시예 1에 설명된 바와 같이 목적 생성물 WW8를 제조한다(백색 고체, 99% e.e.)

실시예 90

(9aR)-2-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 트리플루오로아세테이트(XX4)

단계 1: 3급-부틸 {[1-(클로로아세틸)피페리딘-2-일]메틸}카바메이트(XX1)

3급-부틸 (피페리딘-2-일메틸)카바메이트로부터 실시예 84의 단계 4에 설명된 방법에 따라 XX1을 제조한다. MS (ES) C₁₃H₂₃ClN₂O₃ 요구치: 290, 측정치: 291 (M+H)⁺.

단계 2: 3급-부틸-4-옥소옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-카복실레이트(XX2)

실시예 34의 단계 3에 설명된 방법에 따라 XX2를 제조한다.

단계 3: 옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온(XX3)

실시예 34의 단계 4에 설명된 방법에 따라 XX3을 제조한다. MS (ES) C₈H₁₄N₂O 요구치: 154, 측정치: 155 (M+H)⁺.

단계 4: (9aR)-2-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 트리플루오로아세테이트(XX4)

라세미체 XX3(1당량)를 사용하여 실시예 1에 설명된 바와 같이 XX4를 제조한다. 조 생성물을 3% MeOH/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 라세미 생성물을 수득한다. 키랄 분리를 초임계 용리액으로서 CO₂를 사용하여 SFC(컬럼: chiralpak OJ-H (1×25㎝)), 유속: 10㎖/분, T_col: 35℃, P_col: 100bar, 개질제: 13% (MeOH 0.2% Et₂NH))에 의해 수행하고, 목적 에난티오머 R(XX4)을 백색 고체(99% e.e., 광학적으로 순수한 화합물 WW8와 비교하여 측정)로서 회수한다.

에난티오머-R, XX4: SFC 장치에서 첫 번째로 용리되고, 체류 시간(SFC)은 6.09분이며, 백색 분말로서 수득된다.

에난티오머-S, WW8: SFC 장치에서 두 번째로 용리되고, 체류 시간(SFC)은 7.13분이며, 백색 분말로서 수득된다.

실시예 91

2-(2-플루오로-5-{[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}벤조일)옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온(YY1)

XX3 대신에 2-플루오로-{[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}-벤조산(C7, 제조 실시예 3)을 사용하여 실시예 1에 설명된 바와 같이 라세미 생성물을 백색 분말로서 수득하여 라세미 혼합물 YY1을 제조한다.

실시예 92

(9aS)-2-(2-플루오로-5-{[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}벤조일)옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 및 (9aR)-2-(2-플루오로-5-{[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}벤조일)옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온(ZZ1 및 ZZ2)

화합물 YY1의 키랄 분리를 초임계 용리액으로서 CO₂를 사용하여 SFC(컬럼: chiralpak AD-H (1×25㎝), 유속: 10㎖/분, T_col: 35℃, P_col: 100bar, 개질제: 50% (MeOH 0.2% Et₂NH))에 의해 수행하여 각각 첫 번째 및 두 번째로 용리되는 에난티오머인 목적 에난티오머 ZZ1 및 ZZ2를 수득한다.

에난티오머-A, ZZ1: SFC 장치에서 첫 번째로 용리되고, 체류 시간(SFC)은 2.98분이며, 백색 분말로서 수득된다.

에난티오머-B, ZZ2: SFC 장치에서 두 번째로 용리되고, 체류 시간(SFC)은 3.98분이며, 백색 분말로서 수득된다.

상기 실시예에 설명된 방법에 따라서 하기 표의 실시예들을 제조한다.

상기 실시예에 설명된 방법에 따라서 하기 표의 실시예들을 제조한다.

Claims (18)

1. 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 호변체.
   화학식 I
   

   

   
   상기 화학식 I에서,
   a는 0 또는 1이고;
   b는 0 또는 1이고;
   c는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
   d는 1 또는 2이고;
   e는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
   f는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
   A는 2개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 원자를 함유하고 1개의 옥소 그룹에 의해 치환된 6 내지 15원의 모노사이클릭이거나, 융합되거나, 가교되거나(bridge), 스피로인 포화 헤테로사이클릭 환이고;
   각각의 R¹은 독립적으로 C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
   각각의 R²는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 시아노, C_1-6알킬, 할로C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알콕시 또는 NR^aR^b이고;
   각각의 R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬이고;
   각각의 R⁵는 독립적으로 시아노, 할로겐, 하이드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_2-10알케닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알콕시카보닐 또는 환이며, 상기 환은 C_3-10사이클로알킬, C_6-10아릴, C_6-10아릴옥시, 옥세타닐, 아제티디닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 상기 헤테로원자 중 1개 이하가 O 또는 S인 5원의 헤테로방향족 환, 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 10원의 불포화, 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환들은 R⁶로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
   각각의 R⁶는 독립적으로 하이드록시, 옥소, 시아노, 할로겐, 니트로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_2-10알케닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, -O(C=O)C_1-6알킬, -(C=O)OC_1-6알킬, NR^aR^b, CONR^aR^b, NR^aCOR^b, S(O)_rNR^aR^b, S(O)_rR^c, NR^aS(O)_rR^c 또는 환이며, 상기 환은 C_3-10사이클로알킬, C_6-10아릴, C_6-10아릴C_1-6알킬, C_6-10아릴카보닐, C_6-10아릴옥시카보닐, C_6-10아릴C_1-6알콕시카보닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 상기 헤테로원자 중 1개 이하가 O 또는 S인 5원의 헤테로방향족 환, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환이고, 상기 환들은 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
   r은 0, 1 또는 2이고;
   각각의 R^a 및 R^b는 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 환이며, 상기 환은 C_3-10사이클로알킬, C_6-10아릴, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 상기 헤테로원자 중 1개 이하가 O 또는 S인 5원의 헤테로방향족 환, 또는 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환이고, 상기 환들은 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
   R^c는 수소 또는 C_1-6알킬이다.
2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 호변체.
   화학식 II
   

   

   
   상기 화학식 II에서,
   a, b, c, d, e, R¹, R², R³ 및 R⁴는 제1항에 정의된 바와 같고;
   g는 2 또는 3이고;
   각각의 R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬이고;
   R¹¹은 독립적으로 시아노, 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_2-10알케닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알콕시카보닐 또는 환이며, 상기 환은 C_3-10사이클로알킬, C_6-10아릴, C_6-10아릴옥시, 옥세타닐, 아제티디닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 상기 헤테로원자 중 1개 이하가 O 또는 S인 5원의 헤테로방향족 환, 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 10원의 불포화, 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환들은 R⁶로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
   R⁶는 제1항에 정의된 바와 같거나;
   하나의 R⁷이 하나의 R⁹과 함께 할로겐 또는 C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유하는 가교 구조를 형성하거나;
   하나의 R⁹ 및 하나의 R¹⁰이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 스피로 환을 형성하거나;
   R¹¹(CR³R⁴)_e가 N-(CR⁹R¹⁰)과 함께 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되는 하나의 N 원자를 함유하는 4 내지 8원의 융합된 포화 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
3. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 호변체.
   화학식 III
   

   

   
   상기 화학식 III에서,
   a, b, c, R¹ 및 R²는 제1항에 정의된 바와 같고;
   h는 0, 1 또는 2이고;
   R¹²은 C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬이고;
   R¹³은 수소 또는 R¹²이고,
   e는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
   각각의 R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬이고,
   각각의 R¹¹은 독립적으로 시아노, 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_2-10알케닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알콕시카보닐 또는 환이며, 상기 환은 C_3-10사이클로알킬, C_6-10아릴, C_6-10아릴옥시, 옥세타닐, 아제티디닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 상기 헤테로원자 중 1개 이하가 O 또는 S인 5원의 헤테로방향족 환, 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 10원의 불포화, 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환들은 R⁶로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고,
   R⁶는 제1항에 정의된 바와 같거나;
   또는
   R¹¹(CR³R⁴)_e 및 R¹³이 이들이 결합되어 있는 N 및 C 원자와 함께 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되는 하나의 N 원자를 함유하는 5, 6 또는 7원의 융합된 포화 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
4. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 호변체.
   화학식 IV
   

   

   
   상기 화학식 IV에서,
   a, b, c, e, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 제1항에 정의된 바와 같고;
   h는 0, 1 또는 2이고;
   R¹²는 C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬이다.
5. 제1항에 있어서, 화학식 V의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 호변체.
   화학식 V
   

   

   
   상기 화학식 V에서,
   a, b 및 R¹은 제1항에 정의된 바와 같고;
   h는 0 또는 1이고;
   R⁵는 불소, 염소 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되는, C_3-10사이클로알킬 또는 C_6-10아릴이고;
   R¹²는 메틸이다.
6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, c가 1이고, R²가 할로겐인 화합물.
7. 제1항 또는 제4항에 있어서, R⁵가 할로겐, 하이드록시, C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬, C_1-6알콕시, C_1-4알콕시카보닐 또는 환이며, 상기 환은 페닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 피리디닐, 나프틸, 티에닐, 테트라하이드로피라닐, 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 테트라하이드로나프탈레닐, 옥사디아졸릴, 사이클로부틸, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로인데닐, 사이클로헵틸, 사이클로프로필, 디하이드로크로메닐, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 옥사스피로[4.4]노닐, 옥사스피로[4.5]데실, 피페리디닐 또는 이미다졸릴이고, 상기 환들은 R⁶로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된 화합물.
8. 제2항에 있어서,
   각각의 R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰이 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-6알킬 또는 할로C_1-6알킬이고;
   R¹¹이 독립적으로 시아노, 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_2-10알케닐, 할로C_1-6알킬, 할로C_1-6알콕시, C_1-6알킬카보닐, C_1-6알콕시카보닐 또는 환이며, 상기 환은 C_3-10사이클로알킬, C_6-10아릴, C_6-10아릴옥시, 옥세타닐, 아제티디닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 환, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고 상기 헤테로원자 중 1개 이하가 O 또는 S인 5원의 헤테로방향족 환, 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 6원의 헤테로방향족 환, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 10원의 불포화, 부분 포화 또는 포화 헤테로사이클릭 환이고, 상기 환들은 R⁶로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된 화합물.
9. 제1항 내지 제4항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶가 시아노, 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐 또는 C_6-10아릴인 화합물.
10. 제1항에 있어서,
    6-{4-플루오로-3-[(3-옥소-4-페닐피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-{3-[(4-사이클로헥실-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-{3-[(4-사이클로펜틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-{4-플루오로-3-[(3-옥소-4-페닐피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 하이드로클로라이드;
    4-에틸-6-{4-플루오로-3-[(3-옥소-4-페닐피페라진-1-일)카보닐]벤질}피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    6-{3-[(4-사이클로헥실-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4-에틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    3-{4-플루오로-3-[(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-(4-플루오로-3-{[4-(4-플루오로벤질)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(2-클로로페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(4-클로로페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(2-클로로페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-{3-[(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    6-{3-[(4-부틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(3,5-디메틸벤질)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[4-(4-메톡시벤질)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(2-페닐에틸)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[4-(3-메톡시페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(3,5-디메틸페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    메틸 (4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-옥소피페라진-1-일)아세테이트 트리플루오로아세테이트;
    3-{3-[(4-사이클로헥실-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4-메틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-(3-{[4-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4-메틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-{3-[(4-사이클로헥실-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-3-옥소-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-{3-[(4-사이클로헥실-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4-에틸-5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-{3-[(4-사이클로헥실-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-5-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-{3-[(4-사이클로펜틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-5-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-{4-플루오로-3-[(3-옥소-4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-{4-플루오로-3-[(4-옥소옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-{3-[(4-사이클로펜틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-3-옥소-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-{3-[(4-사이클로헥실-3-옥소-1,4-디아제판-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-{3-[(4-사이클로헥실-2-메틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-{4-플루오로-3-[(4-이소프로필-5-옥소-1,4-디아제판-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-{3-[(4-사이클로헥실-2,2-디메틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-{4-플루오로-3-[(3-옥소-4-피리딘-3-일피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-{3-[(4-사이클로헥실-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-5-에틸-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[4-(4-플루오로페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    (1S,4S)-5-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-페닐-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온 트리플루오로아세테이트;
    3-(3-{[4-(3,5-디클로로페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-(4-플루오로-3-{[4-(1-나프틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(2-티에닐)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(2,2-디플루오로-1-페닐에틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(4,4-디메틸사이클로헥실)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(3,3-디메틸사이클로헥실)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-{3-[(4-바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-[4-플루오로-3-({4-[1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(4-페닐테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-{3-[(4-사이클로부틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[4-(2-플루오로에틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-[4-플루오로-3-({4-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-{4-플루오로-3-[(3-옥소-4-퀴놀린-3-일피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    3-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-(3-{[4-(1-벤조티엔-3-일)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(1,3-티아졸-5-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-{4-플루오로-3-[(3-옥소-4-피리미딘-5-일피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(3-페닐사이클로헥실)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(1R,2S)-2-페닐사이클로헥실]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(4-페닐사이클로헥실)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-{3-[(4-사이클로헵틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-(4-플루오로-3-{[4-(3-티에닐)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-[4-플루오로-3-({(3R)-3-메틸-5-옥소-4-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-[4-플루오로-3-({(3S)-3-메틸-5-옥소-4-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[4-(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    6-{3-[(3,3-디메틸-5-옥소-4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    3-[4-플루오로-3-(3-메틸-5-옥소-4-페닐-피페라진-1-카보닐)-벤질]-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[(3S)-3-메틸-5-옥소-4-페닐피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(4-플루오로-3-{[(3R)-3-메틸-5-옥소-4-페닐피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    3-{4-플루오로-3-[4-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-5-옥소-피페라진-1-카보닐]-벤질}-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[(3S)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(4-플루오로-3-{[(3R)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    시스-3-{4-플루오로-3-[4-(3-플루오로-사이클로펜틸)-3-옥소-피페라진-1-카보닐]-벤질}-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-{3-[(4-사이클로펜틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4-(펜타플루오로에틸)피리다진-3(2H)-온;
    1-사이클로프로필-4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-1,4-디아제판-2-온;
    6-{2-브로모-5-[(4-사이클로펜틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-{4-플루오로-3-[(6-옥소헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-{4-플루오로-3-[(시스-6-메틸-4-옥소옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    (6S,9aS)-2-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-6-메틸옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온;
    (6R,9aR)-2-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-6-메틸옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온;
    6-{4-플루오로-3-[(시스-6-메틸-4-옥소옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)카보닐]벤질}-3-옥소-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    (6S,9aS)-2-(2-플루오로-5-{[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}벤조일)-6-메틸옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온;
    (6R,9aR)-2-(2-플루오로-5-{[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}벤조일)-6-메틸옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온;
    (9aS)-2-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 트리플루오로아세테이트;
    (9aR)-2-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온 트리플루오로아세테이트;
    2-(2-플루오로-5-{[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}벤조일)옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온;
    (9aS)-2-(2-플루오로-5-{[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}벤조일)옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온;
    (9aR)-2-(2-플루오로-5-{[6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-3-일]메틸}벤조일)옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온;
    3-{3-[(4-사이클로헥실-2,2-디메틸-5-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-(3-{[4-(4-시아노페닐)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-[4-플루오로-3-({4-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(2,2-디플루오로-1-피리딘-3-일에틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-[4-플루오로-3-({4-[(2-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메틸]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-[3-({4-[(1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)-4-플루오로벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-{3-[(4-사이클로펜틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(3R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    3-{3-[(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4-메틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[4-(1-옥사스피로[4.4]논-3-일)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[4-(1-옥사스피로[4.5]데크-3-일)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    (9aR)-2-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온;
    (9aS)-2-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}옥타하이드로-4H-피리도[1,2-a]피라진-4-온;
    6-(4-플루오로-3-{[4-(1-메틸사이클로헥실)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-[4-플루오로-3-({4-[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[(3S)-4-사이클로펜틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[(3R)-4-사이클로펜틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    3-(4-플루오로-3-{[4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-(3-{[4-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-[3-({4-[2,2-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)-4-플루오로벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(3-페닐사이클로펜틸)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(1R)-1-페닐에틸]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(1S)-1-페닐에틸]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(2,2-디플루오로-1R-페닐에틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(2,2-디플루오로-1S-페닐에틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-{3-[(4-사이클로헥실-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(3,3-디플루오로사이클로펜틸)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(4,4-디메틸사이클로헥실)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[3-메틸-5-옥소-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[3-메틸-5-옥소-4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(2,2-디플루오로-1-페닐에틸)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    6-(3-{[4-(3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온 트리플루오로아세테이트;
    4-에틸-6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    4-에틸-6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-(4-플루오로-3-{[(9aS)-4-옥소옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]카보닐}벤질)-4-메틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-{4-플루오로-3-[(6-옥소헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8(1H)-일)카보닐]벤질}-4-메틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-{3-[(4-에틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[4-(4-메톡시벤질)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[3-메틸-5-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-[3-({4-[(1R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일}카보닐)-4-플루오로벤질]-4,5-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4-메틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(테트라하이드로푸란-3-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4-메틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-{3-[(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-5-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온;
    4-에틸-6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]피리다진-3(2H)-온;
    4-에틸-6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(3R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]피리다진-3(2H)-온;
    3-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4-메틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    3-{3-[(4-에틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4-메틸-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    4-에틸-6-(4-플루오로-3-{[3-옥소-4-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피페라진-1-일]카보닐}벤질)피리다진-3(2H)-온;
    6-{3-[(4-사이클로펜틸-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-3-옥소-4-(펜타플루오로에틸)-2,3-디하이드로피리다진-1-이움 트리플루오로아세테이트;
    6-(4-플루오로-3-{[4-(3-플루오로사이클로펜틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[(3R)-4-사이클로펜틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[(3S)-4-사이클로펜틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온;
    6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(3S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온;
    6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(3R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[(3S)-4-에틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-5-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[(3R)-4-에틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-5-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온;
    6-[4-플루오로-3-({(3S)-3-메틸-5-옥소-4-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-[4-플루오로-3-({(3R)-3-메틸-5-옥소-4-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    4-에틸-6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(2S)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]피리다진-3(2H)-온;
    4-에틸-6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(2R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일]피페라진-1-일}카보닐)벤질]피리다진-3(2H)-온;
    6-[4-플루오로-3-({4-[(1S)-1-메틸프로필]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(4-플루오로-3-{[4-(2-메톡시-1-메틸에틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-{3-[(4-사이클로부틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-{3-[(4-사이클로부틸-3-에틸-5-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[4-(3-클로로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    4-((2S)-4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-메틸-6-옥소피페라진-1-일)벤조니트릴;
    6-(3-{[4-(1-에틸프로필)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-[4-플루오로-3-({4-[(1R)-1-메틸프로필]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-[4-플루오로-3-({4-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(4-플루오로-3-{[4-(2-메톡시에틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[4-(2-에톡시에틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(4-플루오로-3-{[4-(2-이소프로폭시에틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(4-플루오로-3-{[4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    4-((2S)-4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-메틸-6-옥소피페라진-1-일)-2-플루오로벤조니트릴;
    6-(3-{[(3R)-4-사이클로부틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[(3S)-4-사이클로부틸-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[(3S)-4-(3-클로로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[(3R)-4-(3-클로로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-[4-플루오로-3-({4-[(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[(3R)-4-사이클로부틸-3-에틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[(3S)-4-사이클로부틸-3-에틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-[3-({4-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)-4-플루오로벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-[3-({4-[(1S)-1,2-디메틸프로필]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)-4-플루오로벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-{3-[(4-사이클로헥실-3-에틸-5-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-{3-[(4-사이클로펜틸-3-이소부틸-5-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-{3-[(4-사이클로펜틸-3-에틸-5-옥소피페라진-1-일)카보닐]-4-플루오로벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[(3R)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[4-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    4-((2R)-4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-메틸-6-옥소피페라진-1-일)벤조니트릴;
    6-(3-{[(3R)-4-(3-클로로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    4-((2R)-4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-메틸-6-옥소피페라진-1-일)-2-플루오로벤조니트릴;
    6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[(3R)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[(3R)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(4-플루오로-3-{[(3R)-3-메틸-5-옥소-4-(2-티에닐)피페라진-1-일]카보닐}벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[(3R)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    5-((2R)-4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-메틸-6-옥소피페라진-1-일)-2-플루오로벤조니트릴;
    6-(3-{[(3R)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[(3R)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-[4-플루오로-3-({3-옥소-4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    4-((2R)-4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-메틸-6-옥소피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴;
    3-((2R)-4-{5-[(4,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)메틸]-2-플루오로벤조일}-2-메틸-6-옥소피페라진-1-일)-5-플루오로벤조니트릴;
    6-(3-{[(3R)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[4-(1-사이클로프로필에틸)-3-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[(3R)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[(3R)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[(3R)-4-사이클로펜틸-3-이소프로필-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[(3S)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[(3S)-4-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-(3-{[(3R)-4-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-3-메틸-5-옥소피페라진-1-일]카보닐}-4-플루오로벤질)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-{4-플루오로-3-[(4-이소프로필-3-옥소피페라진-1-일)카보닐]벤질}-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온;
    6-[4-플루오로-3-({4-[(트랜스)-3-플루오로사이클로펜틸]-3-옥소피페라진-1-일}카보닐)벤질]-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 유리 염기 또는 호변체로부터 선택되는 화합물.
11. 제1항 내지 제5항, 제8항 및 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 호변체를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 암, 염증성 질환, 재관류 손상, 허혈성 상태, 뇌졸중, 신부전증, 심혈관 질환, 심혈관 질환 이외의 혈관 질환, 당뇨병, 신경변성 질환, 레트로바이러스 감염, 망막 손상, 피부 노화 또는 UV-유도성 피부 손상의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
12. 제1항 내지 제5항, 제8항 및 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 호변체, 및 항암제의 동시, 개별 또는 순차적인 투여를 위한 병용물.
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15. 제1항 내지 제5항, 제8항 및 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 호변체를 포함하는, 암 치료를 위한 화학 증감제(chemosensitizer) 또는 방사선 민감제(radiosensitizer).
16. 제1항의 화합물 또는 제1항의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 포함하는, 암, 염증성 질환, 재관류 손상, 허혈성 상태, 뇌졸중, 신부전증, 심혈관 질환, 심혈관 질환 이외의 혈관 질환, 당뇨병, 신경변성 질환, 레트로바이러스 감염, 망막 손상, 피부 노화 또는 UV-유도성 피부 손상의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
    
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