JP2011503166A - Ｐａｒｐ阻害剤としてのピリダジノン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
Figure 2011503166

の化合物、及びその薬学的に許容される塩又は互変異性体に関し、これらはポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤であり、したがって、癌、炎症性疾患、再灌流損傷、虚血症状、卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染症、網膜損傷、皮膚老化、及びＵＶ誘導性皮膚損傷の治療に、また癌治療用の化学増感剤又は放射線増感剤として、有用である。

Description

本発明は、既にポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボシル）トランスフェラーゼとして知られた酵素であるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤である、ピリダジノン誘導体に関する。本発明の化合物は、ＤＮＡ修復経路に特異的欠損のある腫瘍における単一療法として、また、例えば、あるＤＮＡ損傷剤（例えば抗癌剤）及び放射線療法のエンハンサーとして有用である。さらに、本発明の化合物は、細胞壊死の低減（卒中及び心筋梗塞における）、炎症及び組織損傷のダウンレギュレーション、レトロウイルス感染症の治療、及び化学療法の毒性に対する保護のために有用である。
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＰＡＲＰ触媒ドメインを含有する１８個のタンパク質からなるスーパーファミリーを構成する（「バイオエッセイズ（Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ）」、２００４年、第２６巻、ｐ．１１４８）。これらのタンパク質は、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、タンキラーゼ−１、タンキラーゼ−２、ｖａｕｌｔＰＡＲＰ、及びＴｉＰＡＲＰを包含する。その最初からのメンバーであるＰＡＲＰ−１は、３つの主要なドメイン：２つのジンクフィンガーを含有するアミノ（Ｎ）−末端ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、自己修飾ドメイン、及びカルボキシ（Ｃ）−末端触媒ドメイン、からなる。
ＰＡＲＰは、ＮＡＤ＋をニコチンアミド及びＡＤＰ−リボースに分解して、トポイソメラーゼ、ヒストン、及びＰＡＲＰ自体を含む標的タンパク質上に、長い分枝したＡＤＰ−リボースポリマーを形成する、核及び細胞質酵素である。（「バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）」、１９９８年、第２４５巻、ｐ．１−１０）。
ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化は、ＤＮＡ修復、遺伝子転写、細胞周期進行、細胞死、クロマチン機能、及びゲノム安定性を含む、いくつかの生物学的プロセスに関係づけられてきた。
今日までのＰＡＲＰ阻害剤の大多数は、酵素のニコチンアミド結合ドメインと相互作用し、ＮＡＤ＋に対する競合阻害剤として行動する（「エキスパート・オピニオン・オン・セラピューティック・パテンツ（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ）」、２００４年、第１４巻、ｐ．１５３１−１５５１）。ニコチンアミドの構造類似体、例えばベンズアミド及び誘導体は、なかんずく、ＰＡＲＰ阻害剤として研究されるべき第１の化合物であった。しかしながら、これらの分子は弱い阻害活性をもち、かつＰＡＲＰ阻害に無関係な別の効果を有する。したがって、ＰＡＲＰ酵素の強力な阻害剤を提供する必要がある。
ＵＳ２００５／０２３４２３６は、ピリダジノン合成方法を記載し、ＷＯ２００４／０８５４０６は、逆転写酵素阻害剤としてのベンジルピリダジノンを記載し、ＥＰ０８１０２１８は、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２阻害剤としてのベンジルピリダジノンを記載している。
本発明の化合物は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害において有用である。それらは特に、ＰＡＲＰ−１及び／又はＰＡＲＰ−２の阻害剤として有用である。
国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０７／０５０２９５は、ピリジノン及びピリダジノン誘導体を、ＰＡＲＰ阻害剤として記載している。今回、かかる化合物のＲ５位における、飽和ヘテロ環上のカルボニル置換基の存在がＰＡＲＰ酵素の阻害を改善することが見出された。したがって、本発明は、式Ｉ：
Figure 2011503166
［式中、
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又は１であり；
ｃは、０、１、２、３、又は４であり；
ｄは、０又は１であり；
ｅは、０、１、２、３、又は４であり；
ｆは、０、１、２、３、又は４であり；
Ａは、２個のＮ原子とゼロ又は１個のＯ原子とを含有し、１個のオキソ基で置換された、６員ないし１５員の単環、縮合、架橋、又はスピロ式の飽和ヘテロ環であり；
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、又はシアノであり；
各Ｒ２は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、又はＮＲａＲｂであり；
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又は環であり、該環は：Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、オキセタニル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１０員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、Ｒ６から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｃ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｒＲｃ、又は環であり、該環は：Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシカルボニル、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）、又は６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
ｒは、０、１、又は２であり；
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又は環であり、該環は：Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）、又は６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素又はＣ１−６アルキルである］
の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体を提供する。
上記の実施態様の１つの実施態様においては、Ｒ５は、ヒドロキシではない。
上記の実施態様の１つの実施態様においては、
ｆは、１、２、３、又は４であり；
Ａは、２個のＮ原子を含有し、かつ１個のオキソ基で置換された、６員ないし１５員の単環、縮合、架橋、又はスピロ式の飽和ヘテロ環であり；
各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｒ、又は環であり、該環は：Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシカルボニル、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）、又は６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
１つの実施態様においては、ａとｂの和は、１又は２である。
１つの実施態様においては、ａは１であり、かつｂは、０又は１である。
別の実施態様においては、ａは、０又は１であり、かつｂは１である。
別の実施態様においては、ａ及びｂの各々は、１である。
１つの実施態様においては、ｃは、１又は２である。
別の実施態様においては、ｃは１である。
１つの実施態様においては、ｄは１である。
１つの実施態様においては、ｅは、０、１、又は２である。
１つの実施態様においては、ｆは、０、１、２、又は３である。
別の実施態様においては、ｆは、１、２、又は３である。
別の実施態様においては、ｆは、１又は２である。
１つの実施態様においては、ｆは１である。
１つの実施態様においては、ｒは２である。
１つの実施態様においては、Ａは、２個のＮ原子と０又は１個のＯ原子とを含有し、１個のオキソ基で置換された、６員、７員、８員、９員、又は１０員の単環、縮合、架橋、又はスピロ式の飽和ヘテロ環である。
１つの実施態様においては、Ａは、２個のＮ原子を含有し、かつ１個のオキソ基で置換された、６員、７員、８員、９員、又は１０員の単環、縮合、架橋、又はスピロ式の飽和ヘテロ環である。
特定のＡ基は、３−オキソピペラジン−１−イル、４−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、３−オキソ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル、５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル、６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル、及び４−オキソオクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルである。具体的なＡ基は、３−オキソピペラジン−１−イル、４−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン−５−イル、３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル、及び５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イルである。
さらなる具体的なＡ基は、６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル、（９ａＳ）−４−オキソオクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、及び（９ａＲ）−４−オキソオクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルである。
１つの実施態様においては、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルである。
特定のＲ１基は、メチル、エチル、及びトリフルオロメチルである。さらなる特定のＲ１基は、ペンタフルオロエチルである。
１つの実施態様においては、Ｒ２は、ハロゲン、特にフッ素及び臭素である。１つの実施態様においては、Ｒ２は、フッ素である。
１つの実施態様においては、Ｒ３は、水素、又はＣ１−６アルキルであり、かつ各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルから選択される。
１つの実施態様においては、Ｒ３は、水素であり、かつ各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルから選択される。
１つの実施態様においては、各Ｒ３は、独立して、水素又はメチルであり、かつ各Ｒ４は、独立して、水素、メチル、エチル、又はジフルオロメチルから選択される。
１つの実施態様においては、Ｒ３は、水素であり、かつ各Ｒ４は、独立して、水素、メチル、及びジフルオロメチルから選択される。具体的なＲ３基は、水素であり、かつ具体的なＲ４基は、水素、メチル、ジフルオロメチル、（Ｒ）−メチル、及び（Ｓ）−メチルである。さらなる具体的なＲ３基は、メチルであり、かつさらなる具体的なＲ４基は、エチルである。
１つの実施態様においては、Ｒ３及びＲ４の各々は、水素である。
１つの実施態様においては、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、又は環であり、該環は：オキセタニル、アゼチジニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、或いは、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、Ｒ６から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。さらなるＲ５基、ヒドロキシである。
別の実施態様においては、Ｒ５は、Ｃ６−１０アリール、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）、又は６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）であり；独立して、Ｒ６から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
１つの実施態様においては、Ｒ５は、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルであり、独立して、フッ素、塩素、又はシアノから選択される、１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
１つの実施態様においては、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、又は環であり、該環は：フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、ナフチル、チエニル、テトラヒドロピラニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、テトラヒドロナフタレニル、オキサジアゾリル、シクロブチル、キノリニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロインデニル、又はシクロヘプチルであり；該環のいずれもが、独立して、Ｒ６から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。さらなるＲ５環は、シクロプロピル、ジヒドロクロメニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、オキサスピロ［４．４］ノニル、オキサスピロ［４．５］デシル、ピペリジニル、及びイミダゾリルであり、これらは、独立して、Ｒ６から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。さらなるＲ５基は、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシである。
１つの実施態様においては、Ｒ５が環であるとき、それは、未置換、一置換、又は二置換である。
１つの実施態様においては、Ｒ６は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、又はＣ６−１０アリールである。さらなるＲ６基は、Ｃ１−６アルキルである。
１つの実施態様においては：
Ｒ５は、Ｃ３−１０シクロアルキル、又はＣ６−１０アリールであり、これらは、独立して、Ｒ６から選択される、１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ６は、フッ素、塩素、又はシアノである。
１つの実施態様においては、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、又はＣ６−１０アリールである。
特定のＲ６基は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、イソプロピル、及びフェニルである。さらなる特定のＲ６基は、シアノ及びメチルスルホニルである。
したがって、特定のＲ５基は、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、メチル、フルオロフェニル、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、エチル、ブチル、ジメチルフェニル、メトキシフェニル、メトキシカルボニル、ピリジニル、ジクロロフェニル、ナフチル、チエニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロピラニル、ジフルオロシクロヘキシル、ジフルオロシクロペンチル、ジメチルシクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、テトラヒドロナフタレニル、イソプロピルオキサジアゾリル、ジフルオロシクロブチル、フェニルテトラヒドロピラニル、シクロブチル、フルオロ、キノリニル、（トリフルオロメチル）ピリジニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、ピリミジニル、フェニルシクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロインデニル、シクロヘプチル、及びイソプロピルである。さらなる特定のＲ５基は、ジメチルテトラヒドロピラニル、フルオロシクロペンチル、シクロプロピル、シアノフェニル、（メチルスルホニル）フェニル、メチルテトラヒドロフラニル、ジヒドロクロメニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、オキサスピロ［４．４］ノニル、オキサスピロ［４．５］デシル、メチルシクロヘキシル、（メチルスルホニル）ピペリジニル、メチルイミダゾリル、ジメチルチアゾリル、及びフェニルシクロペンチルである。さらなる特定のＲ５基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシ、及びシアノフルオロフェニルである。
具体的なＲ５基は、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、メチル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、エチル、ブチル、３，５−ジメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、メトキシカルボニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、３，５−ジクロロフェニル、１−ナフチル、２−チエニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、３，３−ジフルオロシクロペンチル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、３，３−ジメチルシクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３，３−ジフルオロシクロブチル、４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、シクロブチル、フルオロ、３−フルオロフェニル、キノリン−３−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、１−ベンゾチエン−３−イル、１，３−チアゾール−５−イル、ピリミジン−５−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、３−フェニルシクロヘキシル、（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロヘキシル、４−フェニルシクロヘキシル、テトラヒドロフラン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、シクロヘプチル、３−チエニル、及びイソプロピルである。さらなる具体的なＲ５基は、（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、Ｓ−メチル、Ｒ−メチル、シス−３−フルオロシクロペンチル、シクロプロピル、４−シアノフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、（１Ｒ、２Ｒ、４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル、（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル、１−オキサスピロ［４．４］ノン−３−イル、１−オキサスピロ［４．５］デカ−３−イル、１−メチルシクロヘキシル、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル、３−フェニルシクロペンチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、及び（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルである。さらなる具体的なＲ５基は、メトキシ、（Ｓ）−メチル、（Ｒ）−メチル、（Ｓ）−エチル、（Ｒ）−エチル、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシ、４−シアノ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、５−クロロ−３−フルオロフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、５−シアノ−３−フルオロフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、及び（トランス）−３−フルオロシクロペンチルである。
１つの実施態様においては、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。１つの実施態様においては、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル、例えばメチルである。
本発明はまた、式ＩＩ：
Figure 2011503166
［式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、上記に定義した通りであり；
ｇは、２又は３であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１は、独立して、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又は環であり、該環は：Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、オキセタニル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１０員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、Ｒ６から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、上記に定義した通りであり；
或いは、１個のＲ７は、１個のＲ９と一緒になって、１、２、又は３個の炭素原子を含有する架橋構造（これは、独立して、ハロゲン又はＣ１−６アルキルから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい）を形成し；
或いは、１個のＲ９及び１個のＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６個の炭素原子を含有するスピロ環（これは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルから選択される、１、２、又は３個の基で置換されていてもよい）を形成し；
或いは、Ｒ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｅは、Ｎ−（ＣＲ９Ｒ１０）と一緒になって、１個のＮ原子を含有する４員ないし８員の縮合飽和ヘテロ環（これは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい）を形成する］
の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体を提供する。
式ＩＩの化合物の１つの実施態様においては、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；かつ
Ｒ１１は、独立して、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又は環であり、該環は：Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、オキセタニル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７ないし１０員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、Ｒ６から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
１つの実施態様においては、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
或いは、１個のＲ７は、１個のＲ９と一緒になって、１、２、又は３個の炭素原子を含有する架橋構造（これは、独立して、ハロゲン又はＣ１−６アルキルから選択される、１、２、又は３個の基で置換されていてもよい）を形成し；かつ
Ｒ１１は、独立して、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又は環であり、該環は：Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、オキセタニル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１０員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、Ｒ６から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
１つの実施態様においては、
Ｒ７及びＲ８の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｅは、Ｎ−（ＣＲ９Ｒ１０）と一緒になって、１個のＮ原子を含有する４員ないし８員の縮合飽和ヘテロ環（これは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ９及びＲ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである。
１つの実施態様においては、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
或いは、１個のＲ９及び１個のＲ１０は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６個の炭素原子を含有するスピロ環（これは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルから選択される、１、２、又は３個の基で置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ１１は、独立して、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又は環であり、該環は：Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、オキセタニル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１０員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、Ｒ６から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
式ＩＩの化合物に関する好適な形態は、式Ｉについて上記に定義された通りに準じる。
Ｒ１１に関する好適な形態は、Ｒ５について上記に示したものと同じである。したがって、これらは、Ｒ５について上記に示した特定の及び具体的な基を包含する。
１つの実施態様においては、Ｒ１１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、又は環であり、該環は：フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、ナフチル、チエニル、テトラヒドロピラニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、テトラヒドロナフタレニル、オキサジアゾリル、シクロブチル、キノリニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロインデニル、シクロヘプチル、シクロプロピル、ジヒドロクロメニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、オキサスピロ［４．４］ノニル、オキサスピロ［４．５］デシル、ピペリジニル、又はイミダゾリルであり；該環のいずれもが、独立して、Ｒ６から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
１つの実施態様においては、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、水素である。
１つの実施態様においては、ｇは、２である。
１つの実施態様においては、ｄとｇの和は、３又は４である。
本発明はまた、式ＩＩＩ：
Figure 2011503166
［式中、
ａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、及びＲ２は、上記に定義した通りであり；
ｈは、０、１、又は２であり；
Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
或いは、
Ｒ１３は、水素又はＲ１２であり；
ｅは、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；かつ
各Ｒ１１は、独立して、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又は環であり、該環は：Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、オキセタニル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１０員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、Ｒ６から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
或いは、
Ｒ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｅ及びＲ１３は、それらが結合するＮ及びＣ原子と一緒になって、１個のＮ原子を含有する、縮合した５員、６員、又は７員の飽和ヘテロ環（これは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい）を形成する］
の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体を提供する。
本発明はまた、式ＩＶ：
Figure 2011503166
［式中、
ａ、ｂ、ｃ、ｈ、ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ１２は、上記に定義した通りである］
の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体を提供する。
本発明はまた、式Ｖ：
Figure 2011503166
［式中、
ａ、ｂ、及びＲ１は、上記に定義した通りであり；
ｈは、０又は１であり；
Ｒ５は、Ｃ３−１０シクロアルキル又はＣ６−１０アリールであって、これらは、独立して、フッ素、塩素、又はシアノから選択される、１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ１２は、メチルである］
の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体を提供する。
１つの実施態様においては、Ｒ５は、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はフェニルであり、これらは、独立して、フッ素、塩素、又はシアノから選択される、１、２、又は３個の基で置換されていてもよい。
式ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの化合物に関する好適な形態は、式Ｉ及びＩＩについて上記に定義された通りに準じる。
１つの実施態様においては、ｈは、０である。
本発明はまた、その範囲内に、上記式Ｉの化合物のＮ−オキシドも包含する。一般に、かかるＮ−オキシドは、任意の利用可能な窒素原子上に生成されてよい。Ｎ−オキシドは、通常の手段、例えば、式Ｉの化合物を湿潤アルミナの存在下でオキソンと反応させること、によって生成してもよい。
本発明は、その範囲内に、上記式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。一般に、かかるプロドラッグは、式Ｉの化合物の機能性の誘導体であって、式Ｉの所望の化合物へ、インビボで容易に変換し得るものであろう。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための通常法は、例えば、バンドガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（プロドラッグのデザイン）」エルゼビア、１９８５年、に記載されている。
プロドラッグは、生物活性物質（「親薬物」又は「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体でよく、それは、活性薬物を放出するために、体内での変換を必要とするものであり、かつ親薬物分子に対し改善された送達特性を有するものである。インビボの変換、例えば、ある代謝プロセス、例えば、カルボキシエステル、リン酸エステル、又は硫酸エステルの化学的又は酵素的加水分解か、或いは感受性の官能基の還元又は酸化の結果としてであってよい。
本発明は、その範囲内に、式Ｉの化合物の溶媒和物、及びその塩、例えば水和物を包含する。
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有してよく（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）著、「Ｓｔｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学）」、ジョン・ウィリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０、に記載のように）、かつ、ラセミ体として、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じ、全ての可能な異性体、及びそれらの混合物は、光学異性体を含め、かかる立体異性体の全てが本発明に含まれている。
本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してもよく、たとえ一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が本発明の範囲によって包含されることが意図されている。例えば、式Ｉの化合物は、以下の構造Ｉ：
Figure 2011503166
の化合物へ互変異性化されてもよい。
該化合物は、種々の異性体型で存在してよく、その全てが本発明により包含される。
該化合物は、多数の異なる結晶多形で存在してもよい。
任意の変数（例えば、Ｒ１など）が任意の構成成分において１回より多く出現する場合、その出現ごとの定義は、他の全ての出現とは無関係である。また、置換基及び変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系内へ描かれた線は、示された結合が、置換可能な任意の環原子へ結合されてよいことを表わしている。
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンが、化学的に安定な化合物でありかつ、当該技術分野における技術上既知の方法並びに以下に示される方法により、容易に入手可能な出発物質から容易に合成し得る化合物、を提供するべく、当業者により選択可能であることが理解される。もし置換基自体が１個より多くの基で置換されているなら、結果として安定な構造を生じる限り、これらの多数の基が、同じ炭素上か、又は異なる炭素上にあってもよいことが理解される。語句「置換されていてもよい」は、語句「未置換か、又は１以上の置換基で置換されている」と同等であると理解されるべきであり、かかる場合、好適な実施態様は、ゼロないし３個の置換基を有するであろう。さらに特別には、ゼロないし２個の置換基がある。飽和、部分飽和、又は不飽和ヘテロ環上の置換基は、任意の置換可能な位置に結合可能である。
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有している、分枝及び直鎖双方の、飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の配置の、１、２、３、４、５、又は６個の炭素を有する基を包含すると定義される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル及びヘキシルなどを包含する。好適なアルキル基は、メチル及びエチルである。用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有している、単環、二環、又は多環式の、飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ３−７シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、などを包含する。本発明の１つの実施態様においては、用語「シクロアルキル」は、直前に記載された基を包含し、かつさらに、単環式の不飽和脂肪族炭化水素基を包含する。例えば、本実施態様において定義された「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどを包含する。好適なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
本明細書で用いる場合、用語「Ｃ２−１０アルケニル」は、２ないし１０個（例えば、２ないし６個）の炭素原子と、少なくとも１つの炭素・炭素二重結合とを含有する、直鎖又は分枝鎖の、非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、かつ４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してよい。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、及び２−メチルブテニルを包含する。好適なアルケニル基は、エテニル及びプロペニルを包含する。
本明細書で用いる場合、用語「Ｃ２−１０アルキニル」は、２ないし１０個（例えば、２ないし６個）の炭素原子と、少なくとも１つの炭素・炭素三重結合とを含有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。３個までの炭素・炭素三重結合が存在してよい。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、及び３−メチルブチニルなどを包含する。好適なアルキニル基は、エチニル及びプロピニルを包含する。
「アルコキシ」は、酸素架橋を介し結合した、指示された数の炭素原子からなるアルキル基を表わす。「アルコキシ」は、それ故、上記のアルキルの定義を包含する。適当なアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、及びシクロペンチルオキシを包含する。好適なアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシである。用語「Ｃ６−１０アリールオキシ」は、同様に理解可能であり、この基の例はフェノキシである。
用語「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」は、１個以上（特に、１ないし３個）の水素原子が、ハロゲン原子、特にフッ素又は塩素原子により置換されている、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。好適であるのは、フルオロＣ１−６アルキル及びフルオロＣ１−６アルコキシ基、特にフルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、又はＯＣＨ２ＣＦ３、最も具体的にはＣＦ３、ＯＣＦ３、及びＯＣＨＦ２である。
本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、１個以上（特に、１ないし３個）の水素原子がヒドロキシ基により置換されている、Ｃ１−６アルキル基を意味する。好適であるのは、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨ、及びＣＨＯＨＣＨ３である。用語「ヒドロキシＣ２−１０アルケニル」及び「ヒドロキシＣ２−１０アルキニル」は、同様に理解することができる。「ヒドロキシＣ２−１０アルキニル」の例は、（ヒドロキシ）（メチル）ブチニルである。
本明細書で用いるとき、用語「Ｃ１−６アルキルカルボニル」又は「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を介して結合した、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基をそれぞれ意味する。Ｃ１−６アルキルカルボニル基の適当な例は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを包含する。Ｃ１−６アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを包含する。用語「Ｃ６−１０アリールカルボニル」は、同様に理解可能であり、この基の例はベンゾイルである。
本発明化合物中に存在する環は、単環又は多環式、特に二環式であってもよい。多環式の環は、縮合するか、架橋するか、又はスピロ結合していてもよい。
本明細書で用いる場合、「Ｃ６−１０アリール」は、６ないし１０個の原子からなる任意の安定な単環又は二環式の炭素環であって、これにおいて少なくとも１つの環が芳香環である環を意味する。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びテトラヒドロベンゾ［７］アヌレンを包含する。好適なアリール基は、フェニル又はナフチル、特にフェニルである。
６員ないし１５員のヘテロ環は、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員、１４員、及び１５員のヘテロ環を包含する。同様に、７員ないし１０員のヘテロ環は、７員、８員、９員、１０員の環を包含する。
本発明の特別なヘテロ環の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、エポキシジル、フリル、フラザニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キノリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロイミダゾロニル、ジヒドロトリアゾロニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリジノニル、イミダゾロニル、イソインドリノニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロイソインドリル、イミダゾピリジニル、アザビシクロヘプタニル、クロメノニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、チアゾロトリアゾリル、アゾニアビシクロヘプタニル、アゾニアビシクロオクタニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、ジベンゾ［ｂ、ｄ］フラニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、ジアゼパニル、アゾニアビシクロヘキサニル、アゾニアビシクロヘプタニル、アゼパニル、オクタヒドロピリドピラジニル、ジアザビシクロヘプタニル、ジアゾニアスピロデカニル、ジアゾニアスピロノナニル、オクタヒドロピロロピロリル、及びテトラヒドロトリアゾロピラジニル、及びそのＮ−オキシドである。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、又はヘテロ原子を介して生じ得る。
好適な５又は６員の、飽和又は部分飽和ヘテロ環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラン、チオモルホリニル、アゾニアビシクロヘキサニル、アゾニアビシクロヘプタニル、及びテトラヒドロピラニルである。
好適な５員のヘテロ芳香環は、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、及びピロリルである。
好適な６員のヘテロ芳香環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルである。
好適な７ないし１０員の、飽和、部分飽和又は不飽和のヘテロ環は、ジアゼパニル、アゼパニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、トリアゾロピリミジニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、キナゾリニル、インドリジニル、オクタヒドロピリドピラジニル、ジアザビシクロヘプタニル、ジアゾニアスピロデカニル、ジアゾニアスピロノナニル、オクタヒドロピロロピロリル、及びテトラヒドロトリアゾロピラジニルである。
本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指し、このうち、フッ素及び塩素が好ましい。
本発明の範囲内の特定の化合物は、
６−｛４−フルオロ−３−［（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−｛３−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロフベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−｛４−フルオロ−３−［（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩；
４−エチル−６−｛４−フルオロ−３−［（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
６−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４−エチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
３−｛４−フルオロ−３−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−（４−フルオロ−３−｛［４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（２−クロロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（４−クロロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（２−クロロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−［４−フルオロ−３−（｛３−オキソ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−｛３−［（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
６−｛３−［（４−ブチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（３，５−ジメチルベンジル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［４−（３−メトキシフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（３，５−ジメチルフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
メチル（４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−２−オキソピペラジン−１−イル）アセテートトリフルオロアセテート；
３−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４−メチル−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−（３−｛［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４−メチル−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−３−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４−エチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−５−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−｛３−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−｛４−フルオロ−３−［（３−オキソ−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−｛４−フルオロ−３−［（４−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−｛３−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−３−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−｛３−［（４−シクロヘキシル−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−｛４−フルオロ−３−［（４−イソプロピル−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−｛３−［（４−シクロヘキシル−２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−｛４−フルオロ−３−［（３−オキソ−４−ピリジン−３−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−５−エチル−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−２−フェニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オントリフルオロアセテート；
３−（３−｛［４−（３，５−ジクロロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−（４−フルオロ−３−｛［４−（１−ナフチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−（４−フルオロ−３−｛［３−オキソ−４−（２−チエニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［３−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（２，２−ジフルオロ−１−フェニルエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［３−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−｛３−［（４−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［３−オキソ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−［４−フルオロ−３−（｛４−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−［４−フルオロ−３−（｛３−オキソ−４−［（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−｛３−［（４−シクロブチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［４−（２−フルオロエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−［４−フルオロ−３−（｛４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−｛４−フルオロ−３−［（３−オキソ−４−キノリン−３−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
３−［４−フルオロ−３−（｛３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−（３−｛［４−（１−ベンゾチエン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−（４−フルオロ−３−｛［３−オキソ−４−（１，３−チアゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−｛４−フルオロ−３−［（３−オキソ−４−ピリミジン−５−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−［４−フルオロ−３−（｛３−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［３−オキソ−４−（３−フェニルシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−［４−フルオロ−３−（｛３−オキソ−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロヘキシルル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［３−オキソ−４−（４−フェニルシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［３−オキソ−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［３−オキソ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［３−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−｛３−［（４−シクロヘプチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−（４−フルオロ−３−｛［４−（３−チエニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
及び、その薬学的に許容される塩、立体異性体、遊離塩基、及び互変異性体である。
本発明の範囲内のさらに特定の化合物は、
６−［４−フルオロ−３−（｛（３Ｒ）−３−メチル−５−オキソ−４−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［４−フルオロ−３−（｛（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−４−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［４−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
６−｛３−［（３，３−ジメチル−５−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
３−［４−フルオロ−３−（３−メチル−５−オキソ−４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンジル］−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｒ）−３−メチル−５−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
３−｛４−フルオロ−３−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンジル｝−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
シス−３−｛４−フルオロ−３−［４−（３−フルオロ−シクロペンチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンジル｝−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−｛３−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４−（ペンタフルオロエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
１−シクロプロピル−４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−２−オン；
６−｛２−ブロモ−５−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−｛４−フルオロ−３−［（６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−｛４−フルオロ−３−［（シス−６−メチル−４−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
（６Ｓ，９ａＳ）−２−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−６−メチルオクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン；
（６Ｒ，９ａＲ）−２−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−６−メチルオクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン；
６−｛４−フルオロ−３−［（シス−６−メチル−４−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）カルボニル］ベンジル｝−３−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
（６Ｓ，９ａＳ）−２−（２−フルオロ−５−｛［（６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゾイル）−６−メチルオクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン；
（６Ｒ，９ａＲ）−２−（２−フルオロ−５−｛［（６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゾイル）−６−メチルオクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン；
（９ａＳ）−２−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝オクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オントリフルオロアセテート；
（９ａＲ）−２−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝オクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オントリフルオロアセテート；
２−（２−フルオロ−５−｛［６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゾイル）オクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン；
（９ａＳ）−２−（２−フルオロ−５−｛［６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゾイル）オクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン；
（９ａＲ）−２−（２−フルオロ−５−｛［６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゾイル）オクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン；
３−｛３−［（４−シクロヘキシル−２，２−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−（３−｛［４−（４−シアノフェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−［４−フルオロ−３−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（２，２−ジフルオロ−１−ピリジン−３−イルエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−［４−フルオロ−３−（｛４−［（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［３−オキソ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−［３−（｛４−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝カルボニル）−４−フルオロベンジル］−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−｛３−［（４−シクロペンチル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−［４−フルオロ−３−（｛３−オキソ−４−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［４−フルオロ−３−（｛３−オキソ−４−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
３−｛３−［（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４−メチル−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［４−（１−オキサスピロ［４．４］ノン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［４−（１−オキサスピロ［４．５］デカ−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
（９ａＲ）−２−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝オクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン；
（９ａＳ）−２−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝オクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン；
６−（４−フルオロ−３−｛［４−（１−メチルシクロヘキシル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−［４−フルオロ−３−（｛４−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−［４−フルオロ−３−（｛３−オキソ−４−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［４−フルオロ−３−（｛３−オキソ−４−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［（３Ｓ）−４−シクロペンチル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロ−３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−（３−｛［４−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−［３−（｛４−［２，２−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝カルボニル）−４−フルオロベンジル］−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［３−オキソ−４−（３−フェニルシクロペンチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［３−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−［４−フルオロ−３−（｛３−オキソ−４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−［４−フルオロ−３−（｛３−オキソ−４−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（２，２−ジフルオロ−１Ｒ−フェニルエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（２，２−ジフルオロ−１Ｓ−フェニルエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［３−メチル−５−オキソ−４−（テトラヒドロ−２H−ピラン−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［３−メチル−５−オキソ−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（２，２−ジフルオロ−１−フェニルエチル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
６−（３−｛［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル））−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセテート；
４−エチル−６−（４−フルオロ−３−｛［３−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
４−エチル−６−（４−フルオロ−３−｛［３−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−（４−フルオロ−３−｛［（９ａＳ）−４−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］カルボニル｝ベンジル）−４−メチル−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−｛４−フルオロ−３−［（６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）カルボニル］ベンジル｝−４−メチル−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−｛３−［（４−エチル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［４−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［３−メチル−５−オキソ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−［３−（｛４−［（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル｝カルボニル）−４−フルオロベンジル］−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−（４−フルオロ−３−｛［３−オキソ−４−（テトラヒドロ−２H−ピラン−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４−メチル−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−（４−フルオロ−３−｛［３−オキソ−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４−メチル−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−｛３−［（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−エチル−６−［４−フルオロ−３−（｛３−オキソ−４−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−エチル−６−［４−フルオロ−３−（｛３−オキソ−４−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロ−３−｛［３−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４−メチル−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
３−｛３−［（４−エチル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４−メチル−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
４−エチル−６−（４−フルオロ−３−｛［３−オキソ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−｛３−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−３−オキソ−４−（ペンタフルオロエチル）−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート；
６−（４−フルオロ−３−｛［４−（３−フルオロシクロペンチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［（３Ｓ）−４−シクロペンチル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［４−フルオロ−３−（｛３−オキソ−４−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［４−フルオロ−３−（｛３−オキソ−４−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［（３Ｓ）−４−エチル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［（３Ｒ）−４−エチル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［４−フルオロ−３−（｛（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−４−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［４−フルオロ−３−（｛（３Ｒ）−３−メチル−５−オキソ−４−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−エチル−６−［４−フルオロ−３−（｛３−オキソ−４−［（２Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−エチル−６−［４−フルオロ−３−（｛３−オキソ−４−［（２Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
及び、その薬学的に許容される塩、立体異性体、遊離塩基、及び互変異性体である。
本発明の範囲内のさらに特定の化合物は、
６−［４−フルオロ−３−（｛４−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（４−フルオロ−３−｛［４−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−｛３−［（４−シクロブチル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−｛３−［（４−シクロブチル−３−エチル−５−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［４−（３−クロロフェニル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−（（２Ｓ）−４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−２−メチル−６−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；
６−（３−｛［４−（１−エチルプロピル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［４−フルオロ−３−（｛４−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［４−フルオロ−３−（｛４−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（４−フルオロ−３−｛［４−（２−メトキシエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［４−（２−エトキシエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（４−フルオロ−３−｛［４−（２−イソプロポキシエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（４−フルオロ−３−｛［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−（（２Ｓ）−４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−２−メチル−６−オキソピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
６−（３−｛［（３Ｒ）−４−シクロブチル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［（３Ｓ）−４−シクロブチル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［（３Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［（３Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［４−フルオロ−３−（｛４−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［（３Ｒ）−４−シクロブチル−３−エチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［（３Ｓ）−４−シクロブチル−３−エチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝カルボニル）−４−フルオロベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝カルボニル）−４−フルオロベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−エチル−５−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−｛３−［（４−シクロペンチル−３−イソブチル−５−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−｛３−［（４−シクロペンチル−３−エチル−５−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［（３Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−（（２Ｒ）−４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−２−メチル−６−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル；
６−（３−｛［（３Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−（（２Ｒ）−４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−２−メチル−６−オキソピペラジン−１−イル）−２−ベンゾニトリル；
６−［４−フルオロ−３−（｛３−オキソ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［（３Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［（３Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｒ）−メチル−５−オキソ−４−（２−チエニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［（３Ｒ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（（２Ｒ）−４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−２−メチル−６−オキソピペラジン−１−イル）−２−ベンゾニトリル；
６−（３−｛［（３Ｒ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［（３Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［４−フルオロ−３−（｛３−オキソ−４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−（（２Ｒ）−４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−２−メチル−６−オキソピペラジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル；
３−（（２Ｒ）−４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−２−メチル−６−オキソピペラジン−１−イル）−５−フルオロベンゾニトリル；
６−（３−｛［（３Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［４−（１−シクロピロピルエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［（３Ｒ）−４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［（３Ｒ）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−３−イソプロピル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［（３Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［（３Ｓ）−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−（３−｛［（３Ｒ）−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−｛４−フルオロ−３−［（４−イソプロピル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［４−フルオロ−３−（｛４−［（トランス）−３−フルオロシクロペンチル］−３−オキソピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
及び、その薬学的に許容される塩、立体異性体、遊離塩基、及び互変異性体である。
本発明に包含されるのは、式Ｉの化合物の遊離塩基、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体である。本発明の化合物は、アミン及び／又はＮ含有ヘテロ環基のＮ原子においてプロトン化して塩を生成することができる。用語「遊離塩基」は、非塩型のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書記載の具体的な化合物に例示される塩を包含するだけでなく、式Ｉの化合物の遊離型の全ての典型的な薬学的に許容される塩も包含する。記載された具体的な塩化合物の遊離型は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離されてよい。例えば、遊離型は、その塩を、適当な塩基の希釈水溶液、例えばＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液、で処理することにより再生してもよい。遊離型は、極性溶媒中の溶解度のような、ある物理的性質において、その各々の塩型と幾分異なってもよいが、本発明では、他の点において、酸及び塩基塩はその各々の遊離型と医薬的に同等である。
本化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性の基を含有する本発明化合物から、通常の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を化学量論的な量の、又は過剰の、所望の塩形成性無機又は有機酸と、適当な溶媒又は溶媒の種々の組合せの中で反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基との反応により生成される。
したがって、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の当該化合物を無機又は有機酸又は高分子酸と反応させることにより生成される、本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、スルファミン酸、リン酸、亜リン酸、硝酸など）から誘導される塩、並びに有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、パルミチン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、桂皮酸、ピルビン酸、エタンスルホン酸、エタン、ジスルホン酸、吉草酸、トリフルオロ酢酸など）から調製される塩を包含する。適当な高分子塩の例は、高分子酸、例えばタンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものを包含する。好ましくは、本発明の薬学的に許容される塩は、１当量の式（Ｉ）の化合物と、１、２、又は３当量の無機又は有機酸とを含有する。さらに特別には、本発明の薬学的に許容される塩は、トリフルオロアセテート又はクロリド塩、特にトリフルオロ酢酸塩である。
本発明化合物が酸性である場合、適当な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級のアミンの塩；天然産置換アミンを含む置換アミンの塩；環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、リジン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、ブチルアミン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
上記記載の薬学的に許容される塩及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら著、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、医薬用塩類（‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ’）」、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９により、さらに充分に記載されている。
生理的条件下では、該化合物中の脱プロトン化された酸性基、例えばカルボキシル基が、アニオン性であってよく、かつ、この電子電荷が次に、プロトン化又はアルキル化された塩基性基、例えば第四級窒素原子のカチオン性電荷に対し、内部で平衡化されるかもしれないことから、本発明化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることもまた注目されよう。
本発明は、療法に使用するための化合物を提供する。
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防において使用するための化合物を提供する（例えば、「ネイチャー・レビュー・ドラッグ・ディスカバリー（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）」、２００５年、第４巻、ｐ．４２１−４４０参照）。
したがって本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防用医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。本発明はまた、本明細書に記載の症状の、治療又は予防用医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
本発明はまた、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善可能な症状の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、ＷＯ２００５／０８２３６８に特定された疾患の治療のために有用である。
ＰＡＲＰ阻害剤は、炎症性疾患の治療のために有用であることが示されてきた（ファーマコロジカル リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、２００５年、第５２巻、ｐ．７２−８２及び８３−９２参照）。
本発明化合物は、臓器移植拒絶から結果として生じる症状を含む炎症性疾患、例えば；関節炎、リウマチ様関節炎、変形性関節症、骨吸収増大に関連した骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患；炎症性腸疾患、例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクーロン病；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人呼吸促迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患；角膜異栄養症、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、及び眼内炎を含む、眼の炎症性疾患；歯肉炎及び歯周炎を含む、歯肉の慢性炎症性疾患；結核；らい病；尿毒症性合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼを含む、腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、及び湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤ関連神経変性疾患、及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳髄膜炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、及びウイルス性又は自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患；制限されることなく、免疫複合体型血管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む、糖尿病合併症；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、及びアテローム性動脈硬化症；並びに、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄の外傷、及び多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）（多臓器不全（ＭＯＦ））を含む、有意な炎症性成分を有し得る種々の他の疾患、を含めた炎症性疾患の治療のために有用である。炎症性疾患はまた、グラム陽性又はグラム陰性性ショック、出血性又はアナフィラキシー性ショック、又は前炎症性サイトカインに対する応答において癌化学療法により誘導されるショック、例えば前炎症性サイトカインに関連したショック、により例示される身体の全身性炎症であってもよい。かかるショックは、例えば癌の治療として投与される化学治療剤によって誘導され得る。
したがって、本発明は、炎症性疾患の治療又は予防において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、炎症性疾患の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
ＰＡＲＰ阻害剤はまた、急性及び慢性の心筋症の治療のために有用であることが示されてきた（ファーマコロジカル リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、２００５年、第５２巻、ｐ．３４−４３参照）。例えば、ＰＡＲＰ阻害剤の単回注射投与は、ウサギにおいて心筋及び骨格筋の虚血及び再灌流によって生じる梗塞範囲を減少させたことが示されてきた。これらの研究において、３−アミノーベンズアミド（１０ｍｇ/ｋｇ）の単回注射投与は、閉塞の１分前又は再灌流の１分前のどちらの場合においても、同様に、心臓での梗塞範囲の減少させ（３２−４２％）、一方、別のＰＡＲＰ阻害剤である、１，５−ジヒドロキシイソキノリン（１ｍｇ／ｋｇ）は、同程度（３８−４８％）の梗塞範囲を減少させている。これらの結果から、ＰＡＲＰ阻害剤は、以前は、虚血心、又は骨格筋細胞の再灌流傷害を回復させることができたと推測できる（ＰＮＡＳ、１９９７年、第９４巻、ｐ．６７９−６８３）。同様の知見はブタ（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９８年、第３５９巻、ｐ．１４３−１５０、及びＡｎｎ． Ｔｈｏｒａｃ． Ｓｕｒｇ．、２００２年、第７３巻、ｐ．５７５−５８１）、及び犬（Ｓｈｏｃｋ．、２００４年、第２１巻、ｐ．４２６−３２）においても報告されている。
ＰＡＲＰ阻害剤は、特定の血管疾患、敗血性ショック、虚血性傷害、及び神経毒性の治療に有用であることが示されてきた（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ、１９８９年、第１０１４巻、ｐ．１−７；Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９７年、第１００巻、ｐ．７２３−７３５）。ＰＡＲＰは、また、出血性ショックの発症においても、役割を果たすことも示されてきた（ＰＮＡＳ、２０００年、第９７巻、ｐ．１０２０３−１０２０８）。
本発明の化合物はまた、自然に発生する事象から、及び外科手術手順の間に生ずる、再灌流損傷、例えば、腸の再灌流損傷；心筋の再灌流損傷；心肺バイパス手術、大動脈瘤修復手術、頸動脈血管内膜切除術、又は出血性ショックから結果として生じる再灌流損傷；及び、心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、腸、及び角膜のような臓器の移植から結果として生じる再酸素化損傷、の治療又は予防においても有用であってよい。
したがって、本発明は、再灌流損傷の治療又は予防において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、再灌流損傷の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
本発明の化合物はまた、臓器移植に由来するもの、例えば安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝虚血、腸間膜虚血、腸虚血、重篤な四肢虚血、慢性の重篤な四肢虚血、脳虚血、急性心虚血、虚血性腎疾患、虚血性肝疾患、虚血性網膜疾患、敗血症性ショック、及び中枢神経系の虚血性疾患、例えば卒中又は脳虚血を含む、虚血症状の治療又は予防においても有用であってよい。
したがって、本発明は、虚血性症状の治療又は予防において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、虚血性症状の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
本発明は、卒中の治療又は予防において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、卒中の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
本発明化合物はまた、慢性又は急性の腎不全の治療又は予防のためにも有用である。
したがって、本発明は、腎不全の治療又は予防において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、腎不全の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
本発明化合物はまた、心臓血管疾患以外の血管疾患、例えば、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓血管炎、レイノー病及び現象、先端チアノーゼ、先端紅痛症、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈ろう、リンパ浮腫、及び脂肪性浮腫の、治療又は予防のために有用であってよい。
したがって、本発明は、心臓血管疾患以外の血管疾患の治療又は予防において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、心臓血管疾患以外の血管疾患の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
本発明化合物はまた、心臓血管疾患、例えば、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、循環ショック、心筋症、心臓移植、心筋梗塞、及び心不整脈、例えば心房細動、上室性頻拍、心房粗動、及び発作性心房頻拍の、治療又は予防のために有用であってよい。
したがって、本発明は、心臓血管疾患の治療又は予防において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、心臓血管疾患の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
インビトロ及びインビボでの実験は、ＰＡＲＰ阻害剤がＩ型糖尿病及び糖尿病性合併症のような、自己免疫疾患の治療又は予防に使用可能であることを示してきた（ファーマコロジカル リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、２００５年、第５２巻、ｐ．６０−７１）。
本発明化合物はまた、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、妊娠糖尿病、自己免疫性糖尿病、インスリン異常症、膵臓疾患による糖尿病、他の内分泌疾患に関連した糖尿病（例えばクッシング症候群、先端巨大症、褐色細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症、又はソマトスタチノーマ）、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、リパトロフィック（脂肪栄養性）糖尿病、及び３−細胞毒素に誘導される糖尿病を含む、糖尿病の、治療又は予防のために有用であってよい。本発明化合物はまた、糖尿病合併症、例えば糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症、（例えば、ミクロアルブミン尿症及び進行性糖尿病性腎症）、多発性神経炎、脚の壊疽、アテローム硬化症性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、単神経障害、自律神経障害、脚潰瘍、関節問題、及び、皮膚又は粘膜合併症（例えば、感染症、シンスポット（脛斑点）、カンジダ感染症、又は糖尿病性リポイド類壊死症）、高脂血症、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠動脈疾患、網膜症、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、単神経障害、自律神経障害、脚潰瘍、関節問題、真菌感染症、細菌感染症、及び心筋症、の治療又は予防のために有用であってよい。
したがって、本発明は、糖尿病の治療又は予防において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、糖尿病の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
本発明化合物はまた、固形腫瘍、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、咽頭癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、性上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、皮膚癌、黒色腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫；血液−骨癌、例えば、急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病（「ＡＭＬ」）、急性前骨髄芽球性白血病（「ＡＰＬ」）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単芽球性白血病、急性非骨髄単球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）、慢性リンパ球性白血病（「ＣＬＬ」）、ヘアリーセル白血病、及び多発性骨髄腫；急性及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ球性、骨髄球性白血病；リンパ腫、例えばホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストローム型マクログロブリン血症、重鎖病、及び真性赤血球増加症；ＣＮＳ及び脳癌、例えば、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多型性神経膠芽腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、前庭神経鞘腫、腺腫、転移性脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、及び髄芽細胞腫を含む、癌の治療又は予防のために有用であってよい。
したがって、本発明は、癌の治療又は予防において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、癌の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
本発明化合物はまた、相同組換え（ＨＲ）依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠失する癌の治療のために使用してもよい（ＷＯ２００６／０２１８０１参照）。
ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路は、連続したＤＮＡヘリックスを改修するための相同的メカニズムにより、ＤＮＡ中の二重鎖切断（ＤＳＢ）を修復する（「ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．）」、２００１年、第２７巻、第３号、ｐ．２４７−２５４）。ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の成分は、制限されることなく、ＡＴＭ（ＮＭ−００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ−００２８７５）、ＲＡＤ５１Ｌ１（ＮＭ−００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ−００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ−００２８７８）、ＤＭＣ１（ＮＭ−００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ７００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ−００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ−００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ−００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ−０１２４１５）、ＢＲＣＡ−１（ＮＭ−００７２９５）、ＢＲＣＡ−２（ＮＭ−００００５９）、ＲＡＤ５O（ＮＭ−００５７３２）、ＭＲＥＩ１Ａ（ＮＭ−００５５９０）、ＮＢＳ１（ＮＭ−００２４８５）、ＡＤＰＲＴ（ＰＡＲＰ−１）、ＡＤＰＲＴＬ２（ＰＡＲＰ−２）、ＣＴＰＳ、ＲＰＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＲＰＡ３、ＸＰＤ、ＥＲＣＣ１、ＸＰＦ、ＭＭＳ１９、ＲＡＤ５１ｐ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＤＭＣ１、ＸＲＣＣＲ、ＲＡＤ５０、ＭＲＥ１１、ＮＢ５１、ＷＲＮ、ＢＬＭＫＵ７０、ＲＵ８０、ＡＴＲＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＲＡＤ１、及びＲＡＤ９を包含する。ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路に包含される他のタンパク質は、ＥＭＳＹのような調節因子（「セル（Ｃｅｌｌ）」、２００３年、第１１５巻、ｐ．５２３−５３５）を包含する。
ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路を欠失する癌は、正常細胞に比較して低減又は消失した、当該経路を介するＤＮＡ ＤＳＢ修復能を有している、１つ以上の癌細胞を含んでなるか又は１つ以上の癌細胞からなってもよく、すなわち、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の活性は、１つ以上の癌細胞において、低減又は消失してもよい。
ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の１つ以上の成分の活性は、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路を欠失する癌を有する個体の１つ以上の癌細胞において、消失してもよい。ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の成分は、当該技術分野において充分に明らかにされており（例えば、「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、２００１年、第２９１巻、ｐ．１２８４−１２８９参照）、上記にリストされた成分を包含する。
本発明は、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠失する癌の、治療又は予防において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠失する癌の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
１つの実施態様においては、癌細胞は、ＡＴＭ（ＮＭ−００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ−００２８７５）、ＲＡＤ５１Ｌ１（ＮＭ−００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ−００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ−００２８７８）、ＤＭＣ１（ＮＭ−００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ７００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ−００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ−００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ−００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ−０１２４１５）、ＢＲＣＡ−１（ＮＭ−００７２９５）、ＢＲＣＡ−２（ＮＭ−００００５９）、ＲＡＤ５O（ＮＭ−００５７３２）、ＭＲＥＩ１Ａ（ＮＭ−００５５９０）、ＮＢＳ１（ＮＭ−００２４８５）、ＡＤＰＲＴ（ＰＡＲＰ−１）、ＡＤＰＲＴＬ２（ＰＡＲＰ−２）、ＣＴＰＳ、ＲＰＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＲＰＡ３、ＸＰＤ、ＥＲＣＣ１、ＸＰＦ、ＭＭＳ１９、ＲＡＤ５１ｐ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＤＭＣ１、ＸＲＣＣＲ、ＲＡＤ５０、ＭＲＥ１１、ＮＢ５１、ＷＲＮ、ＢＬＭＫＵ７０、ＲＵ８０、ＡＴＲＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＲＡＤ１、及びＲＡＤ９から選択される１つ以上の表現型の、ＨＲ依存ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性を欠失する。
別の実施態様においては、癌細胞は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２欠失性の表現型を有する。この表現型をもつ癌細胞は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２を欠失してよく、すなわち、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２の発現及び／又は活性は、例えば、エンコーディング核酸における突然変異又は多型によるか、又は、調節因子、例えばＢＲＣＡ２調節因子をコードしているＥＭＳＹ遺伝子における増幅、突然変異、又は多型により、当該癌細胞において低減又は消失してもよい（「Ｃｅｌｌ」、２００３年、第１１５巻、ｐ．５２３−５３５）。
ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２は、周知の腫瘍サプレッサーであり、その野生型アレル（対立遺伝子）は、異型接合キャリアの腫瘍においてしばしば喪失される（「オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）」、２００２年、第２１巻、第５８号、ｐ．８９８１−９３；「トレンズ・イン・モレキュラー・メディスン（Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．）」、２００２年、第８巻、第１２号、ｐ．５７１−６）。ＢＲＣＡ−１及び／又はＢＲＣＡ−２突然変異と、乳癌との関連は、充分に明らかにされてきた（「Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」、２００２年、第２１巻、付録３、ｐ．９−１２）。ＢＲＣＡ−２結合因子をコードしているＥＭＳＹ遺伝子の増幅もまた、乳癌及び卵巣癌に関連することが知られている。ＢＲＣＡ−１及び／又はＢＲＣＡ−２における突然変異の保因者もまた、卵巣、前立腺、及び膵臓の癌のリスクが高い。ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２における変異の検出は、当該技術分野において周知であり、例えば、ＥＰ６９９ ７５４、ＥＰ７０５ ９０３、「ジェネティック・テスティング（Ｇｅｎｅｔ Ｔｅｓｔ）」、１９９２年、第１巻、ｐ．７５−８３；「キャンサー・トリートメント・アンド・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｓ）」、２００２年、第１０７巻、ｐ．２９−５９；「ネオプラズマ（Ｎｅｏｐｌａｓｍ）」、２００３年、第５０巻、第４号、ｐ．２４６−５０；「チェスカ・ガイネコロジー（Ｃｅｓｋａ Ｇｙｎｅｋｏｌ）」、２００３年、第６８巻、第１号、ｐ．１１−１６）に記載されている。ＢＲＣＡ−２結合因子ＥＭＳＹの増幅の検出は、「Ｃｅｌｌ」、第１１５巻、ｐ．５２３−５３５に記載されている。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２欠失性腫瘍を特異的に殺すのに有用であると示されてきた（「Ｎａｔｕｒｅ」、２００５年、第４３４巻、ｐ．９１３−９１６、及び９１７−９２１及び「Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ」、２００５年、第４巻、ｐ．９３４−９３６）。
したがって、本発明は、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２欠失性腫瘍の、治療又は予防において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２欠失性腫瘍の、治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
１つの実施態様においては、本ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ−２欠失性細胞の除去のための予防療法において使用可能である（「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．）」、２００５年、第６５巻、ｐ．１０１４５参照）。
本発明化合物は、ポリグルタミン伸長関連神経変性、ハンチントン病、ケネディー病、脊髄小脳失調、歯状核赤核淡蒼球ルイ体委縮症（ＤＲＰＬＡ）、タンパク質凝集関連神経変性、マシャド・ジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、海綿状脳症、プリオン関連疾患、及び多発性硬化症（ＭＳ）を含む、神経変性疾患の治療又は予防のために有用であってよい。
したがって、本発明は、神経変性疾患の治療又は予防において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、神経変性疾患の治療又は予防のための方法であって、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる該方法も提供する。
本発明化合物はまた、レトロウイルス感染症（ＵＳ ５６５２２６０及び「Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ」、１９９６年、第７０巻、第６号、ｐ．３９９２−４０００）、網膜損傷（「カレント・アイ・リサーチ（Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．）」、２００４年、第２９巻、ｐ．４０３）、皮膚老化、及びＵＶ誘導性皮膚損傷（ＵＳ５５８９４８３及び「バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）」、２００２年、第６３巻、ｐ．９２１）のために有用であってよい。哺乳類の細胞での効率的なレトロウイルス感染がＰＡＲＰ活性の阻害によりブロックされることが示されてきた。このような組み換えレトロウイルスベクターの感染は様々な異なる細胞型において現れることが示されてきた。
本発明化合物は、早期老化の治療又は予防、及び、年齢関連性の細胞機能障害開始の延期のために有用である（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ．、１９９４年、第２０１巻、第２号、ｐ．６６５−６７２及び「ファーマコロジカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、２００５年、第５２巻、ｐ．９３−９９）。
本発明化合物は、哺乳類、好ましくはヒトに対し、単独で、又は医薬組成物において、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、潤滑剤と組合せて、標準的薬学のプラクティスに従って投与してもよい。
本発明化合物は、制限されることなく、経口（例えば、消化により）；局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼、口腔、及び舌下を含む）；肺（例としては、例えばエアロゾルを使用して、例えば口又は鼻からの、吸入又は通気療法により）；直腸；膣；非経口（例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、及び胸骨内を含む注射により）；及び、デポー剤の移植（例えば、皮下又は筋肉内）によるものを含め、全身／末梢であろうと、所望の活性の部位においてであろうと、任意の便利な投与経路により、患者へ投与してもよい。
患者は、真核生物、動物、例えば脊椎動物、哺乳類、及び好ましくはヒトであってよい。
本発明はまた、１つ以上の本発明化合物と薬学的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物も提供する。活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、或いはシロップ又はエリキシルのような、経口使用に適した形態であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物製造のための当該技術分野において周知の任意の方法に従って調製してもよく、かかる組成物は、医薬的に適切で口当たりの良い製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される、１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例としては、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤は、コートしなくてもよく、或いはそれらを、周知の技術によりコートして、薬物の不快な味をマスクするか、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたり持続作用を提供するようにしてもよい。例えば、例えばヒドロキシプロピル−メチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースのような、水溶性の味覚マスキング剤、又は、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレートのような、時間遅延物質を使用してもよい。
経口使用用の製剤はまた、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が、水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして供してもよい。
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、及び１つ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームも含有してよい。
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油か、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。上記に示したような甘味剤、及び着香剤を添加して、口当たりの良い経口用製剤を提供するようにしてもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファー−トコフェロールの添加により調製してもよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ以上の保存剤との混合物中に提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、上記のすでに列挙されたものに例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤、及び着色剤もまた存在してよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存してもよい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産ホスファチド、例えばダイズレシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。エマルジョンはまた、甘味剤、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
医薬組成物はまた、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。使用してもよい許容されるビヒクル及び溶媒は、なかんずく、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
無菌の注射用製剤はまた、活性成分が油性相中に溶解されている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンでよい。例えば、活性成分を、まず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に溶解してもよい。この油性溶液を、次に、水とグリセロールとの混合物中へ投入し、マイクロエマルジョンを生成するべく加工する。
注射用の溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射、又は持続静脈内送達装置により、患者の血中へ投入してもよい。かかる装置の一例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の、無菌の注射用水性又は油脂性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は、当該技術分野において周知の方法により、上記に列挙されてきた適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤してもよい。無菌の注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のためには、合成モノ−、又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用物質の調製において用途がある。
式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、該薬物を、常温では固定であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内で融解して該薬物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製し得る。かかる物質は、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
局所使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液その他が使用される。（本出願では、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。）
本発明化合物は、適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用により鼻腔内型で、又は、当業者に周知の経皮パッチの形態のものを用いて経皮経路により、投与することができる。経皮送達系の形態において投与されるためには、用量投与は、もちろん、用法用量全体を通し、断続的であるよりもむしろ連続的となるであろう。本発明化合物はまた、基剤、例えば、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを用いた、坐剤として送達してもよい。
本発明による化合物が患者へ投与される場合、選択される用量レベルは、制限されることなく、特定の化合物の活性、個々の症状の重さ、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、治療継続時間、併用して使用する他の薬物、化合物、及び／又は物質、及び、患者の年齢、性別、体重、症状、全身の健康、及び以前の病歴を含む、多様な因子に依存するであろう。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師の自由裁量にあるが、一般に、用量は、実質的に危険又は有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所濃度を、活性部位において達成するためのものであろう。
インビボの投与は、１つの用量で、連続的に、又は断続的に（例えば、適当な間隔での分割用量で）治療のコース全体を通して達成することができる。最も有効な投与手段及び用量を決定するための方法は、当該技術分野において周知であり、療法に使用される製剤、療法の目的、治療されている標的細胞、及び治療されている患者によって異なるであろう。治療する医師によって選択される用量レベル及びパターンを用いて、単回又は複数回の投与を行うことができる。
一般に、活性化合物の適当な用量は、１日当たり患者の体重１キログラムあたり、約１００μｇないし約２５０ｍｇの範囲内にある。活性化合物が塩、エステル、プロドラッグなどの場合、投与する量は、親化合物を基準に計算され、それ故、使用するべき正確な重量は、比例して増やされる。
本化合物はまた、抗癌剤又は化学療法薬との組合せにおいても有用である。
ＰＡＲＰ阻害剤は、シスプラチン及びカルボプラチン等の白金化合物（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９３年、第３３号、ｐ．１５７−１６２及び、Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ、２００３年、第２巻、Ｐ．３７１−３８２）を含む抗癌剤の効果を増幅させることが示されてきた（「ファーマコロジカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、２００５年、第５２巻、ｐ．２５−３３）。ＰＡＲＰ阻害剤は、イリノテカン及びトポテカンン等の、トポイソメラーゼＩ阻害剤の抗腫瘍活性を増加させることが示されてきており（Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ、２００３年、第２巻、Ｐ．３７１−３８２、及びＣｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、２０００年、第６巻、Ｐ．２８６０−２８６７）、これはインビボモデルにおいても明示されてきた（Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ２００４年、第９６巻、ｐ．５６−６７）。
ＰＡＲＰ阻害剤は、放射線増感剤としてもまた、作用することが示されてきた。ＰＡＲＰ阻害剤は、（低酸素）腫瘍細胞を放射線増感させることにおいて有効であり、また、おそらくは、ＤＮＡ鎖切断が再結合するのを防ぐことを可能にし、いくつかのＤＮＡ損傷の伝達経路に影響を及ぼすことによって、腫瘍細胞が放射線療法後に潜在的に致死的な（Ｂｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ、１９８４年、第４９巻（Ｓｕｐｐｌ． ＶＩ）、ｐ．３４−４２；及びＩｎｔ． Ｊ． Ｒａｄｉａｔ． Ｂｉｏｉ．、１９９９年、第７５巻、ｐ．９１−１００）、又は準致死的な（Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ．、２００４年、第１６巻、第１号、ｐ．２９−３９）損傷より回復するのを防ぐことにおいて有効であると報告されてきた。
本発明化合物は、癌治療用の化学増感剤及び放射線増感剤としても有用であってよい。それらは、癌の治療を事前に受けてきたか、又は現在受けている哺乳類の治療に有用である。かかる事前の治療は、事前の化学療法、放射線療法、外科手術、又は免疫療法、例えば癌ワクチンを包含する。
したがって、本発明は、同時の、別々の、又は連続した投与のための、式Ｉの化合物と抗癌剤との組合せを提供する。
本発明はまた、癌療法における補助剤としての使用のため、或いは、電離放射線又は化学療法剤を用いた治療に向けて腫瘍細胞を活性化するための、医薬の製造において使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明はまた、化学療法又は放射線療法の方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物を、電離放射線又は化学療法薬と組合せて、それを必要とする患者へ投与することを含んでなる方法も提供する。
併用療法では、本化合物及び他の抗癌剤は、１分間離して、１０分間離して、３０分間離して、１時間未満離して、１時間ないし２時間離して、２時間ないし３時間離して、３時間ないし４時間離して、４時間ないし５時間離して、５時間ないし６時間離して、６時間ないし７時間離して、７時間ないし８時間離して、８時間ないし９時間離して、９時間ないし１０時間離して、１０時間ないし１１時間離して、１１時間ないし１２時間離して、２４時間以上離さず、又は、４８時間以上離さずに投与する。
本発明化合物、及び他の抗癌剤は、相加的に、又は相乗的に作用し得る。相乗効果は、これらの薬剤の改善した効果を癌治療において生ぜしめ、及び／又は、いずれかの薬剤の単独使用に付随するいかなる有害作用又は望ましくない副作用も低減するであろう。
本発明化合物との併用使用のための、癌の薬剤又は化学療法剤の例は、デビータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）共編による、「Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（癌の原理及び腫瘍学のプラクティス）」、第６版、リピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス出版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、２００１年２月１５日、において見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる抗癌剤は、制限されることなく以下を包含する：ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及び他の血管形成阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本化合物は、放射線療法と同時投与した場合、特に有用である。
「ＨＤＡＣ阻害剤」の例は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＬＡＱ８２４、ＬＢＨ５８９、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５，ＦＫ２２８、バルプロ酸、酪酸、及びＣＩ−９９４を包含する。
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのエストロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例は、制限されることなく、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６を包含する。
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのアンドロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例は、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロンアセテートを包含する。
「レチノイド受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレータの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化を直接妨害するか又は細胞有糸分裂を阻害若しくは妨害することにより、細胞死を引き起こすか又は細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、及びユビキチンリガーゼ阻害剤を包含する。
細胞傷害剤の例は、制限なされることなく、シクロホスファミド、クロランブシル カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、トレオスルファン、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、アロプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、メタンスルホン酸メチル、プロカルバジン、ダカルバジン、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）を包含する。
１つの実施態様においては、本発明化合物はアルキル化剤と組合せて使用可能である。
アルキル化剤の例は、制限されることなく、ナイトロジェンマスタード：シクロホスファミド、イフォスファミド、トロホスファミド、及びクロランブシル；ニトロソ尿素：カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）；アルキルスルホナート：ブスルファン及びトレオスルファン；トリアゼン：ダカルバジン、プロカルバジン、及びテモゾロミド；白金含有錯体：シスプラチン、カルボプラチン、アロプラチン、及びオキサリプラチンを包含する。
１つの実施態様においては、アルキル化剤は、ダカルバジンである。ダカルバジンは、約１５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）ないし約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、患者に投与することができる。別の実施態様においては、ダカルバジンは、約１５０ｍｇ／ｍ２ないし約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり、患者に静脈内投与される。
１つの実施態様においては、アルキル化剤は、プロカルバジンである。プロカルバジンは、約５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）ないし約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、患者に投与することができる。別の実施態様においては、プロカルバジンは、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり、患者に静脈内投与される。
ＰＡＲＰ阻害剤は、テモゾロマイド（ＴＭＺ）の細胞傷害及び増殖抑制効果に対する感受性を回復させることが示されてきた（Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、２００２年、第９巻、Ｐ．１２８５−１３０１、及びＭｅｄ Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ Ｏｎｌｉｎｅ、２００４年、第１巻、Ｐ．１４４−１５０参照）。これは、数多くのインビトロモデル（Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、１９９５年、第７２巻、ｐ．８４９−８５６；Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、１９９６年、第７４巻、ｐ．１０３０−１０３６；Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９７年、第５２巻、ｐ．２４９−２５８；Ｌｅｕｋｅｍｉａ、１９９９年、第１３巻、ｐ．９０１−９０９；Ｇｌｉａ、２００２年、第４０巻、ｐ．４４−５４；及びＣｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、２０００年、第６巻、ｐ．２８６０−２８６７及び２００４年、第１０巻、ｐ．８８１−８８９）、及びインビボモデル（Ｂｌｏｏｄ、２００２年台９９巻、ｐ．２２４１−２２４４；Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、２００３年、第９巻、ｐ．５３７０−５３７９、及びＪ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ、２００４年、第９６巻、ｐ．５６−６７）についても明示されてきた
１つの実施態様においては、アルキル化剤は、テモゾロアミドである。テモゾロアミドは、約１５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）ないし約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、患者に投与することができる。別の実施態様においては、テモゾロミドは、約１５０ｍｇ／ｍ２ないし約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり、動物に経口投与される。
抗有糸分裂剤の例は、アロコルヒチン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドラスタチン１０、メイタンシン、リゾキシン、チオコルヒチン、及びトリチルシステインを包含する。
低酸素活性化化合物の例は、チラパザミンである。
プロテオソーム阻害剤の例は、制限されることなく、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソミシン、及びペプチドアルデヒド、例えばＭＧ１３２、ＭＧ１１５、及びＰＳＩを包含する。
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７号参照）、及び、ＢＭＳ１８８７９７を包含する。
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、エキサテカン、ジマテカン（ｇｉｍｅｔｅｃａｎ）、ジフロモテカン、シリル−カンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、マイトマイシンＣ、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及び、ジメスナ；非カンプトテシントポイソメラーゼ−１阻害剤、例えばインドロカルバゾール；及びデュアルトポイソメラーゼ−Ｉ及びＩＩ阻害剤、例えばベンゾフェナジン、ＸＲ ２０ １１５７６１ＭＬＮ５７６、及びベンゾピリドインドールである。
１つの実施態様においては、トポイソメラーゼ阻害剤は、イリノテカンである。イリノテカンは、約５０ｍｇ／ｍ２（患者の体表面積の）ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、患者に投与することができる。別の実施態様においては、イリノテカンは、患者に対し、１−５日目に、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり静脈内へ、次いで２８−３２日目に、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり再び静脈内へ、次に、５５−５９日目に、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、１日１回、連続５日間にわたり再度静脈内へ投与される。
有糸分裂キネシン、及び特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０２／０５６８８０、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８、ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ２００４／０３９７７４、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ２００４／０８７０５０、ＷＯ２００４／０５８７００、ＷＯ２００４／０５８１４８、及びＷＯ２００４／０３７１７１、及び米国出願ＵＳ ２００４／１３２８３０、及びＵＳ ２００４／１３２７１９に記載されている。１つの実施態様においては、有糸分裂キネシンの阻害剤は、制限されることなく、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を包含する。
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、制限されることなく、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を包含する。
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１；及び、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジンン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンを包含する。
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異又は標的細胞特異モノクローナル抗体へ結合された、細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療剤を包含する。例は、ベクサールを包含する。
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用してもよいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、制限されることなく、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６、及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０、及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７、及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、及び５，３５６，８９６号参照）、及びアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２号参照）を包含する。これらの、及び、本方法において使用してもよい付加的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパニ（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ）著、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ（コレステロール低下薬）」、ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、１９９６年２月５日、ｐ．８５−８９の第８７頁、及び、米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で用いる場合、用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての薬学的に許容されるラクトン及びオープン酸型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を生成する場合）、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステル型を包含し、それ故、かかる塩、エステル、オープン酸、及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及び、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂ ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を含めた、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の、任意の１つ又は任意の組合せを阻害する化合物を指す。
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の刊行物及び特許に見出すことができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０ ６１８ ２２１号、欧州特許公開第０ ６７５ １１２号、欧州特許公開第０ ６０４ １８１号、欧州特許公開第０ ６９６ ５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１つの例については、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）」、１９９９年、第３５巻、第９号、ｐ．１３９４−１４０１参照。
「血管新生阻害剤」は、メカニズムにかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害剤の例は、制限されることなく、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリン及びイブプロフェンのような、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、並びに、セレコキシブ及びロフェコキシブのような、選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含む）（「ＰＮＡＳ」、１９９２年、第８９巻、ｐ．７３８４；「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスチチュート（ＪＮＣＩ）」、１９８２年、第６９巻、ｐ．４７５；「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．）」、１９９０年、第１０８巻、ｐ．５７３；「ディ・アナトミカル・レコード（Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．）」、１９９４年、第２３８巻、ｐ．６８；「フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、１９９５年、第３７２巻、ｐ．８３；「クリニカル・オルソペディックス（Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．）」、１９９５年、第３１３巻、ｐ．７６；「ジャーナル・オブ・モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）」、１９９６年、第１６巻、ｐ．１０７；「ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９７年、第７５巻、ｐ．１０５；「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」、１９９７年、第５７巻、ｐ．１６２５；「Ｃｅｌｌ」、１９９８年、第９３巻、ｐ．７０５；「インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディズン（Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．）」、１９９８年、第２巻、ｐ．７１５；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６）、ステロイド系抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、（６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（「ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディスン（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．）」、１９８５年、第１０５巻、ｐ．１４１−１４５参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（「ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、１９９９年、第１７巻、ｐ．９６３−９６８；キム（Ｋｉｍ）ら著、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８４１−８４４；ＷＯ００／４４７７７；及び、ＷＯ００／６１１８６参照）を包含する。
血管新生を調節又は阻害し、かつ本発明化合物と組合せて使用してもよい他の治療剤は、凝固及び線溶系を調節又は阻害する薬剤を包含する（「クリニカル・ケミストリー・アンド・ラボラトリー・メディスン（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．）」、２０００年、第３８巻、ｐ．６７９−６９２の総説を参照）。凝固及び線溶経路を調節又は阻害する、かかる薬剤の例は、制限されることなく、ヘパリン（「トロンボーシス・アンド・ヘモスタシス（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．）」、１９９８年、第８０巻、ｐ．１０−２３）、低分子ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型のトロンビン活性化線溶抑制因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（「トロンボーシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．）」、２００１年、第１０１巻、ｐ．３２９−３５４参照）を包含する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６、及び米国特許出願番号６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対し感受性化する化合物を指す。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤、及び、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤を包含し、特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、スタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、及びＢＭＳ−３８７０３２に例示される。
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体と、これらの表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードとを阻害する薬剤を指す。かかる薬剤は、ＥＧＦＲの阻害剤（例えばゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えばトラツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤（例えばＷＯ０３／０５９９５１に開示されたもの）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（制限されることなく、Ａｋｔの阻害剤、例えば（ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、及びＷＯ０２／０８３１３８に開示されたものを包含する）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、及びｍＴＯＲの阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９及びアリアド（Ａｒｉａｄ）ＡＰ２３５７３）を包含する。かかる薬剤は、低分子阻害剤化合物及び、抗体アンタゴニストを包含する。
「アポトーシス誘導剤」は、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化剤を包含する。
本発明はまた、選択的なＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比率によって測定されるとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、制限されることなく、米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、及び米国特許５，９３２，５９８に開示されているものを包含し、これらは全て、参考として本明細書に含まれる。
本治療法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又は、その薬学的に許容される塩である。
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されてきており、それ故本発明において有用である化合物は、制限されることなく、パレコキシブ、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））及びベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、又はその薬学的に許容される塩を包含する。
血管形成阻害剤の他の例は、制限されることなく、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクワラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を包含する。
前記に使用されたように、「インテグリン阻害剤」は、生理的リガンドの、αｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物；生理的リガンドの、αｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物；生理的リガンドの、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリン双方への結合を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物；及び、毛細血管内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物を指す。当該用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。当該用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストも指す。
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４を包含する。
ＰＡＲＰ阻害剤はまた、ＭｅＯＳＯ２（ＣＨ２）−レキシトロプシン（Ｍｅ−Ｌｅｘ）等の、選択的Ｎ３−アデニンメチル化剤に誘発される、壊死の発現を予防することも示されてきた（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００５年、第５２巻、ｐ．２５-３３）。
１つの実施態様においては、本発明化合物は、選択的Ｎ３−アデニンメチル化剤、例えばＭｅＯＳＯ２（ＣＨ２）−レキシトロプシン（Ｍｅ−Ｌｅｘ）により誘導される壊死の出現を、治療又は予防するために有用である。
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、本方法に包含される。例えば、本願にクレームされた化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、特定の悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの、内皮細胞上での発現、及びその血管新生における関与は、文献に報告されている（「ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９８年、第３１巻、ｐ．９０９−９１３；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６−９１２１；「インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．）」、２０００年、第４１巻、ｐ．２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ＶＥＧＦに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが開示されている；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方は、マウスにおいて、網膜血管新生の発生を阻害する（「Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ」、２００１年、第１１９巻、ｐ．７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、制限されることなく、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示）を包含する。
本発明化合物はまた、以下の治療剤の任意の１つ以上との併用において、癌を治療するために有用である：アバレリックス（プレナキシス・デポ（Ｐｌｅｎａｘｉｓ ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（登録商標））；アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）（登録商標））；アロプリノール（ザイロプリム（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標））；アミフォスチン（エチヨル（Ｅｔｈｙｏｌ）（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）（登録商標））；三酸化ヒ素（トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパル（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標））；アザシチジン（ビダザ（Ｖｉｄａｚａ）（登録商標））；ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・カプセル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標））；ブスルファン・静脈内（ブスルフェックス（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）（登録商標））；ブスルファン・経口（マイレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ）（登録商標））；カルステロン（メトサーブ（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ）（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）（登録商標））；インプラント型ポリフェプロサン２０カルムスチン（グリアデル・ウエファー（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ）（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（（Ｃｅｌｅｂｅｘ）（登録商標））；セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（登録商標））；クロランブシル（ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（クロラール（Ｃｌｏｌａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン注射薬（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン・タブレット（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｔａｂｌｅｔ）（登録商標））；シタラビン（サイトサール−Ｕ（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）（登録商標））；リポソーム化シタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）（登録商標））；ダルベポエチン・アルファ（アラネスプ（Ａｒｎｅｓｐ）（登録商標））；リポソーム化ダウノルビシン（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（Ｃｅｒｂｉｄｉｎｅ）（登録商標））；デニロイキン・ディフィトックス（オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標））；デクスラゾキサン（ザインカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（登録商標））；ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射薬（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；リポソーム化ドキソルビシン（ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射薬（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；エリオットのＢ溶液（エリオットのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標））；エポエチン・アルファ（エポジェン（ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸塩（エトポフォス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ）（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）（登録商標））；フィルグラスチム（ノイポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（Ｆｌｕｄａｒａ）（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（登録商標））；ゲムシタビン（ゲムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス・インプラント（Ｚｏｌａｄｅｘ Ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（ヒストレリン・インプラント（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ヒドロキシウレア（ハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ）（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（ロフェロンＡ（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ）（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ）（登録商標））；イリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（登録商標））；レナリドマイド（レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）（登録商標））；レトロゾール（フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）（登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標）、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標））；酢酸ロイプロリド（エリガード（Ｅｌｉｇａｒｄ）（登録商標））；レバミソール（エルガミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（マスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）（登録商標））；酢酸メゲストロール（メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（Ａｌｋｅｒａｎ）（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）（登録商標））；メスナ（メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ）（登録商標））；メスナ（メスネックス錠（Ｍｅｓｎｅｘ ｔａｂｓ）（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（登録商標））；メトキサレン（ウヴァデクス（Ｕｖａｄｅｘ）（登録商標））；マイトマイシンＣ（ミュータマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；ミトタン（リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０）（登録商標））；ネララビン（アラノン（Ａｒｒａｎｏｎ）（登録商標））；ノフェツモマブ（ヴァールマ（Ｖｅｒｌｕｍａ）（登録商標））；オプレルベキン（ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（登録商標））；パクリタキセル（パクセン（Ｐａｘｅｎｅ）（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）（登録商標））；パリフェルミン（ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）（登録商標））；パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ）（登録商標））；ペグアデマーゼ（アダジェン（Ａｄａｇｅｎ）（ウシ・ペグアデマーゼ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ Ｂｏｖｉｎｅ））（登録商標））；ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（登録商標））；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（登録商標））；ペメトレキセド２ナトリウム（アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）（登録商標））；ペントスタチン（ナイペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（登録商標））；ピポブロマン（バーサイト（Ｖｅｒｃｙｔｅ）（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン（Ｍｙｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）（登録商標））；プロカルバジン（マツラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標））；キナクリン（アタブリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ）（登録商標））；ラスブリカーゼ（エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））；サルグラモスチン（リューカイン（Ｌｅｕｋｉｎｅ）（登録商標））；サルグラモスチン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサール（Ｚａｎｏｓａｒ）（登録商標））；スニチニブ・マレイン酸塩（スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）（登録商標））；タルク（スクレロゾール（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ヴァモン（Ｖｕｍｏｎ）（登録商標））；テストラクトン（テスラク（Ｔｅｓｌａｃ）（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）（登録商標））；チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１ トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トラツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）（登録商標））；ウラシル・マスタード（ウラシル・マスタード・カプセル（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ）（登録商標））；バルルビシン（バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ）（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）（登録商標））；ボリノスタット（ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ）（登録商標））；ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）（登録商標））；ニロチニブ（タシグナ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））、及びダサチニブ（スプリセル（Ｓｐｒｙｃｅｌ）（登録商標））。
本発明の別の実施態様は、癌の治療のための、抗ウイルス剤（例えば、ガンシクロビルを含むヌクレオシド類似体）と組合せた本明細書に示された化合物の使用である。ＷＯ９８／０４２９０参照。
本発明の別の実施態様は、癌の治療のための、遺伝子療法と組合せた本開示化合物の使用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要に関しては、ホール（Ｈａｌｌ）ら（「アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ，Ｇｅｎｅｔ．）」、１９９７年、第６１巻、ｐ．７８５−７８９）、及びクーフェ（Ｋｕｆｅ）ら（「Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（癌医療）」、第５版、ＢＣデッカー（Ｄｅｃｋｅｒ）、ハミルトン、２０００年、ｐ．８７６−８８９）を参照のこと。遺伝子療法を用いて、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達することができる。かかる遺伝子の例は、制限されることなく、組換えウイルス媒介性の遺伝子導入により送達可能であるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、血管新生依存性の腫瘍増殖及び播種をマウスにおいて抑制する）」、ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ）、１９９８年８月、第５巻、第８号、ｐ．１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」、２０００年、第１６４巻、ｐ．２１７−２２２）を包含する。
本発明化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、トランスポータ−タンパク質の高レベルの発現に関与しているＭＤＲ、の阻害剤と併用して投与してもよい。かかるＭＤＲ阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、ベラパミル、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）を包含する。
本発明化合物を、抗嘔吐剤と一緒に使用して、本発明化合物の、単独での、又は放射線療法との使用の結果として生じるかもしれない、急性、遅発性、遅延相、及び予測性嘔吐を含めた、悪心又は嘔吐を治療してもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明化合物を、他の抗嘔吐剤、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン；コルチコステロイド、例えばデカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号に開示されたもの；抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラマイド、又はドロナビノールと一緒に使用しもよい。１つの実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤が、本化合物の投与の結果として生じるかもしれない嘔吐の治療又は予防のためのアジュバントとして投与される。
本発明化合物との併用使用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ ０ ３６０ ３９０、０ ３９４ ９８９、０ ４２８ ４３４、０ ４２９ ３６６、０ ４３０ ７７１、０ ４３６ ３３４、０ ４４３ １３２、０ ４８２ ５３９、０ ４９８ ０６９、０ ４９９ ３１３、０ ５１２ ９０１、０ ５１２ ９０２、０ ５１４ ２７３、０ ５１４ ２７４、０ ５１４ ２７５、０ ５１４ ２７６、０ ５１５ ６８１、０ ５１７ ５８９、０ ５２０ ５５５、０ ５２２ ８０８、０ ５２８ ４９５、０ ５３２ ４５６、０ ５３３ ２８０、０ ５３６ ８１７、０ ５４５ ４７８、０ ５５８ １５６、０ ５７７ ３９４、０ ５８５ ９１３、０ ５９０ ５１２、０ ５９９ ５３８、０ ６１０ ７９３、０ ６３４ ４０２、０ ６８６ ６２９、０ ６９３ ４８９、０ ６９４ ５３５、０ ６９９ ６５５、０ ６９９ ６７４、０ ７０７ ００６、０ ７０８ １０１、０ ７０９ ３７５、０ ７０９ ３７６、０ ７１４ ８９１、０ ７２３ ９５９、０ ７３３ ６３２、及び０ ７７６ ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２；及び英国特許公開番号２ ２６６ ５２９、２ ２６８ ９３１、２ ２６９ １７０、２ ２６９ ５９０、２ ２７１ ７７４、２ ２９２ １４４、２ ２９３ １６８、２ ２９３ １６９、及び２ ３０２ ６８９に充分に記載されている。かかる化合物の調製は、参考として本明細書に含まれる、上記特許及び刊行物において充分に記載されている。
１つの実施態様においては、本発明化合物との併用使用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は、その薬学的に許容される塩から選ばれ、それは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。
本発明化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤とともに投与してもよい。かかる貧血症治療剤は、例えば、持続性の赤血球形成受容体活性化剤（例えばエポエチン・アルファ）である。
本発明化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与してもよい。かかる好中球減少症治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを包含する。
本発明化合物はまた、レバミソール、イソプリノシン、及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）といった、免疫強化薬とともに投与してもよい。
本発明化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含するべく理解される）と併用して、骨癌を含む癌の治療又は予防のために有用であってよい。ビホスホネートの例は、制限されることなく：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート、及びチルドロネートを包含し、任意の及び全ての、その薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、及び混合物を包含する。
したがって、本発明の範囲は、本願にクレームされた化合物の、電離放射線との併用、及び／又は、ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘導薬、及びビスホスホネートから選択される、第２の化合物との併用における使用を包含する。
本発明化合物に関し、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、該化合物又は該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内へ投入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグを、１つ以上の他の活性薬剤（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて供する場合、「投与」及びその変形は、各々、該化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤との、同時の、及び連続した投入を包含することが理解される。
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、並びに指定された量の指定された成分の組合せから結果として直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
用語「治療有効量」は、本明細書で用いる場合、組織、系、動物、又はヒトにおいて、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって求められている生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は医薬品の量を意味する。
用語「治療」は、病的症状に苦しんでいる哺乳類の治療を指し、かつ、癌性細胞を殺すことにより該症状を軽減する効果を指すが、また症状の進行の阻害の結果として生じる効果も指し、そして進行速度の減少、進行速度の停止、症状の改善、及び症状の回復を包含する。予防的措置としての治療（すなわち予防）もまた包含される。
用語「薬学的に許容される」は、本明細書において使用される場合、安全な医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題又は合併症なく患者（例えばヒト）の組織との接触使用に適し、妥当な便益／リスク比に相応する、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形に関する。各担体、賦形剤その他もまた、製剤の他の成分と適合性であるという意味で「許容される」べきである。
用語「補助剤」は、化合物を、既知の治療手段と一緒に使用することに関連する。かかる手段は、種々の癌タイプの治療において使用されるような、細胞毒性の薬物体制及び／又は電離放射線を包含する。特に、活性化合物は、癌の治療において使用される、トポイソメラーゼクラスの毒素（例えば、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン）、殆どの既知のアルキル化剤（例えば、ＤＴＩＣ、テモゾラミド）、及び白金を主成分とする薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン）を包含する、数多くの癌化学療法処置の作用を強化することが知られている。
１つの実施態様においては、第２の化合物として使用されるべき血管新生阻害剤は、
チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来の成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来の成長因子の阻害剤、血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。１つの実施態様においては、エストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
また本クレームの範囲に含まれるのは、癌を治療する方法であって、式Ｉの化合物の治療有効量を、放射線療法と組合せて、及び／又は、ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐薬、貧血症の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘導薬、及びビスホスホネートから選ばれる化合物、と組合せて投与することを含んでなる該方法である。
そして本発明のなお別の実施態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を、パクリタキセル又はトラツズマブと組合せて投与することを含んでなる、癌を治療する方法である。
本発明はさらに、式Ｉの化合物の治療有効量を、ＣＯＸ−２阻害剤と組合せて投与することを含んでなる、癌を治療又は予防する方法を包含する。
本発明はまた、癌を治療又は予防するために有用な医薬組成物であって、治療有効量の式Ｉの化合物と、ＨＤＡＣ阻害剤、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、アポトーシス誘導薬、及びビスホスホネートから選択される、化合物とを含んでなる、該医薬組成物も包含する。
本発明の、これらの及び他の観点は、本明細書に含まれている教示から明らかとなるであろう。
本発明の化合物は以下の手順に従って調製された。式中の全ての変数は、上記に記載の通りである。
化学の記載において、及び以下の実施例において使用される略号は：
ＡｃＯＨ（酢酸）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｅｑ．（当量）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾールＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート）；ＮａＨ（水素化ナトリウム）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰｙＢＯＰ（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；ＲＴ（室温）；ｓａｔ．ａｑ．（飽和水溶液）；ＴＢＴＵ（Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；及びＴＨＦ（テトラヒドロフラン）である。
式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物を式ＩＢ：
Figure 2011503166
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、上記に定義した通りである］の化合物と縮合させることにより調製することができる。この反応は一般に、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、及びＰｙＢＯＰといった、カップリング剤の存在下で、任意でＤＭＡＰのような触媒を用いて、任意でＤＭＡ又はＤＭＦのような溶媒中で、ほぼ室温において行なうことができる。類似のカップリング条件を、出発物質の適当な組合せを用いて、式Ｉの化合物の合成の任意の工程において使用することができる。
式ＩＡの化合物は、式ＩＣ：
Figure 2011503166
［式中、ａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、及びＲ２は、上記に定義した通りであり、Ｅは、電子吸引性基、例えばシアノであり、かつＬ１は、ハロゲンのような脱離基、例えば塩素である］の化合物の、同時の加水分解及び脱カルボキシル化により調製することができる。反応は一般に、酸性の条件下で行なう。例えば、反応をＡｃＯＨ及びＨＣｌのような溶媒中で、還流にて行ない、続いて酢酸中のＮａＯＡｃで処理して、Ｌ１基を置換してもよい。
式ＩＣの化合物は、式ＩＤの化合物を、式ＩＥ：
Figure 2011503166
［式中、ａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｅ、及び各Ｌ１は、独立して、上記に定義した通りである］の化合物と反応させることにより調製することができる。反応は一般に、ＮａＨのような塩基の存在下で、ＤＭＦのような溶媒中で、約０℃ないし室温において行なう。式ＩＤの化合物中に、２つの異なるＲ１基が存在する場合、この反応から得られる２種の異性体生成物は、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、又はＨＰＬＣ分離といった、通常法を用いて分離することができる。別法として、式ＩＣの２種の化合物の異性体混合物を後続の反応に使用して、合成のさらに後の工程で分離してもよい。
式ＩＤの化合物を、式ＩＤの別の化合物に変換した後に、後続の反応に使用することができる。例えば、Ｒ１が水素である化合物を、カルボン酸 Ｒ１−ＣＯ２Ｈと、一般には硫酸及び水のような溶媒中で、硝酸銀又は過硫酸アンモニウムのようなラジカル発生剤の存在下で、約７０℃において反応させることにより、別のＲ１基を含有する化合物に変換することができる。
Ｌ１が塩素である式ＩＤの化合物は、式ＩＦ：
Figure 2011503166
［式中、ａ、ｂ、及びＲ１は、上記に定義した通りである］の化合物を塩素化することにより調製し得る。オキシ塩化リンのような塩素化剤の存在、マイクロウェーブにて約１２０℃で、といった標準的な塩素化の条件を使用することができる。
式ＩＦの化合物は、置換無水マレイン酸から、一般にはジエチルエーテルのような溶媒中で、約０℃ないし室温において、カルバン酸ｔｅｒｔ−ブチルのようなヒドラジン誘導体を用いて開環すること、続いて、例えば酸性のＭｅＯＨ溶液中で５０℃に加熱することにより、式ＩＦの化合物に環化することにより調製することができる。
別法として、式ＩＡの化合物は、式ＩＧ：
Figure 2011503166
［式中、ａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、及びＲ２は、上記に定義した通りであり、かつＲｘは、Ｃ１−６アルキル、例えばメチルである］の化合物を加水分解することにより、調製することができる。ＨＣｌのような酸の存在、ジオキサンのような溶媒、約１２０℃で、といった標準的な加水分解の条件を使用することができる。
式ＩＧの化合物は、式ＩＨの化合物を、式ＩＪ：
Figure 2011503166
［式中、ａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、及びＬ１は、上記に定義した通りであり、かつＢＲ２は、ホウ素誘導体、例えばテトラメチルジオキサボロラニル又はボロン酸である］の化合物とカップリングさせることにより調製し得る。反応は一般に、スズキカップリング条件下で、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２のようなパラジウム触媒、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンのようなリガンド、Ｋ２ＣＯ３のような塩基の存在下で、ＴＨＦ及び水のような溶媒中で、約５０ないし５６℃において行なう。
式ＩＨの化合物は、式ＩＤの化合物を、式ＮａＯＲｘの化合物と、一般にＭｅＯＨのような溶媒中で、約０℃ないし室温において反応させることにより調製することができる。
中間体及び出発物質の合成が記載されていない場合、これらの化合物は市販されているか、又は、市販の化合物から、標準法によるか、又は、本明細書の実施例を準用することにより調製することができる。
式Ｉの化合物を、既知の方法によるか、又は、実施例に記載された方法により、式Ｉの別の化合物に変換してもよい。
本明細書に記載された任意の合成順序の間に、関与する任意の分子上の、感受性又は反応性の基を保護することが必要、及び／又は望ましいことがある。このことは、通常の保護基、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）及びウーツ（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（有機合成における保護基）」、第３版、ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９年、及びコチェンスキー（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（保護基）」、ティーム（Ｔｈｉｅｍｅ）、１９９４年、に記載されたものによって達成してもよい。保護基は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて、後続の都合の良い工程において除去してもよい。例えば、Ｂｏｃ基が存在する場合、ＴＦＡを、ＤＣＭ及び／又はＭｅＣＮのような溶媒中で、ほぼ室温で添加することにより、それを除去してもよい。別法として、ＥｔＯＡｃを、ＨＣｌ及び１，４−ジオキサンの存在下で、ほぼ室温で使用してもよい。ベンジルカルボニル保護基は、標準的な方法を用いた水素化により、例えば、水素雰囲気下で、メタノールのような溶媒中で、Ｐｄ／Ｃのような触媒で処理して、除去することができる。
本発明化合物を、以下のスキームに従って調製した。式中の全ての変数は、上記に定義したとおりである。
スキーム１
本発明において記載された化合物は、以下に記載した方法を用いて調製することができる。例えば、３，６−ジクロロ−４−アルキルピリダジン及び３，６−ジクロロ−４，５−ジアルキルピリダジンは、ジクロロピリダジンへのラジカル付加により得ることができ、適当なラジカルは、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．＋Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．１９９８年、第２０巻、ｐ．１１７に記載されたように、適当なアルカン酸を、Ａｇ（Ｉ）の存在下で、ペルオキソ二硫酸アンモニウムを用いて脱カルボキシル化することにより生成される。置換３，６−ジクロロピリダジン誘導体を、エステル又はニトリルといった電子吸引性基により活性化された、活性メチレン基をもつ適当なフェニル誘導体と、塩基の存在下で反応させることで、塩素基を置換することができ、２種の位置異性体３−（ベンジル）ピリダジンの混合物を得る。この異性体混合物の加水分解、イミノクロリド基の同時の脱カルボキシル化及び加水分解、それに続く適当なアミンとのカップリングの結果、所望の阻害剤を形成する。異性体の混合物は、この段階において、又は合成順序の前の工程において分離してもよい（スキーム１）。
Figure 2011503166
Figure 2011503166
本発明の阻害剤を、当業者に既知の標準的な変換法により、別の関連する誘導体に変換することができる。例えば、アミノ基のカップリング反応（ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、及びＰｙＢｏＰのようなカップリング試薬を使用したカルボン酸との、又は活性化されたアシル基との）；スルホニル化反応（塩化スルホニルを使用）；又は、カルボニル誘導体及びアミノ基を用いた還元的アミノ化（シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を使用）。
スキーム２
不斉３，６−ジクロロ−４−アルキル−５−アルキル＊−ピリダジンは、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．＋Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．１９９８年、第２０巻、ｐ．１１７に記載されたように、適当なアルカン酸をＡｇ（Ｉ）の存在下でペルオキソ二硫酸アンモニウムで脱カルボキシル化することにより、３，６−ジクロロ−４−アルキルピリダジンを、第二のアルキル又はハロアルキル基と反応させることによって形成することができる。上記記載の反応順序により、所望のＰＡＲＰ阻害剤の生成が可能となる（スキーム２）。既に記載したように、異性体は、最終化合物として、又は、合成中間体として合成順序の任意の工程において、分離することができる。
Figure 2011503166
スキーム３
種々のＲ２基をもつ化合物を合成するための方法は、フェニル環上で、求核的芳香族置換反応を行なうことである。例えば、フェニル環上のハロゲン基、例としてフッ素を、アルコキシドイオン又はアミノ基で置換することができる。還流アルコール溶媒中で、ナトリウムアルコキシドで処理することで、アルコキシ基をフェニル環へ導入することができる。別法として、アミン溶液中の基質を、ＤＭＦのような極性溶媒中で、密閉反応容器中で激しく加熱することにより、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基を、フェニル環上に形成することができる。その後の官能基の操作、例えば、ニトリル基を強塩基性の媒質中で還流下で加水分解すること、及びカップリングすることにより、所望のＰＡＲＰ阻害剤を得る（スキーム３）。
Figure 2011503166
スキーム４
別法として、所望の置換３，６−ジクロロピリダジンが入手できない場合、対応する無水マレイン酸からそれらを容易に調製することができる。例えば、適当に置換した無水マレイン酸を、室温で、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートを用いて開環して、ヒドラジドの異性体混合物を得ることができる。これらを、５０℃で無機酸を用いた処理により環化して、ピリダジンジオンを得ることができる。マイクロウェーブ照射下で、オキシ塩化リンを用いて塩素化することで、所望の置換ジクロロピリダジンを得て、これを上記記載のようにさらに処理することができる。
Figure 2011503166
スキーム５
Ｎ−アルキル及びＮ−アリールピペラジノン及び関連誘導体の調製については、様々な方法が文献に記載されている。例えば、Ｎ−アルキルピペラジノンは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７年、第１５巻、ｐ．２０９２−２１０５に報告された方法の変法を用いて調製することができる。例えば、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−オキソエチル）グリシナートを、ＭｅＯＨ中の適当なアミン又はアミン−ＨＣｌ塩（プラス塩基、例えば、ＤＩＰＥＡ）で処理することができ、そしてＮａＢＨ３（ＣＮ）及びＡｃＯＨを使用して、還元的アミノ化を行なうことができる。マイクロウェーブで照射することで、所望のピペラジノンへの閉環を促進し、これを次に、例えば、酸性条件、ＴＦＡ／ＤＣＭ、を使用して脱保護することができる。
同様に置換されたピペラジノンを、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．２０００年、第８３巻、ｐ．１８２５に記載されたように、対応するＮ−（２−オキソアルキル）グリシナート誘導体から、最初に還元的アミノ化反応を行なうこと、そして次にカップリング反応で、例えばマイクロウェーブ照射下、ＤＩＰＥＡの存在下でＨＡＴＵを使用して、所望の置換ピペラジン環に環化することにより、調製することができる。非反応性のアミン／アニリンでは、還元的アミノ化のためさらに強制的な条件を使用すること、例えば、アミン及びカルボニル基をＴｉ（ＯｉＰｒ）４の存在下で縮合すること、続いてＮａＢＨ３（ＣＮ）で還元すること、が必要であろう。
同様な化学反応はまた、完全に形成された基本骨格（ｓｃａｆｆｏｌｄ）について行なうことができ、これにより、メチルＮ−（２，２−ジエトキシエチル）グリシナート（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００２年、第２巻、ｐ．２４２−２５２に記載）又は関連化合物を、所望の基本骨格に結合することができる。例えば、ＬｉＯＨを用いて、エステル官能基を加水分解すること、そして次に、例えば、ＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ中のＴＦＡを用いてカルボニル保護基を酸加水分解することにより、さらに進んだ中間体が得られる。次に、還元的アミノ化及びラクタム化により、所望の最終生成物を得る。
Figure 2011503166
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スキーム６
別法として、Ｎ−アリール及びＮ−ヘテロアリール誘導体は、保護されたピペラジノンから、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２年、第１２４巻、ｐ．７４２１に記載された、銅触媒を使用する方法を用いて、例えばＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４、及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを、１，４−ジオキサン中で、熱又はマイクロウェーブ加熱下で使用して、調製することができる。別法として、同様のカップリングを、パラジウム触媒を用いて、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２年、第１２４巻、ｐ．６０４３−６０４８に記載されたように、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、キサントホス、及びＣｓ２ＣＯ３を、１，４−ジオキサン中で、１１０℃において使用して行なうことができる。
関連したプロトコールにより、酢酸銅（ＩＩ）をピリジン及びトリエチルアミンのような有機塩基の存在下でマイクロウェーブで１４０℃に加熱して使用して、ラクタム誘導体を、対応するボロン酸とのクロスカップリングによってアルキル化することができる。
Figure 2011503166
スキーム７
さらに高度に置換された誘導体の調製は、既製のピペラジノン、ホモピペラジノン、及び関連する環系の加工によって行なうことができ、或いは、それらを代替えの経路によって合成することができる。例えば、ラクタムカルボニル基に隣接したアルキル化は、ＬｉＨＭＤＳのような強塩基を用いた脱プロトン化と、それに続くヨウ化メチルのような求電子試薬でのクエンチングにより達成することができる。
一方、これもカルボニルに隣接して基を導入させる別の調製法は、さらに加工された誘導体の環化を包含する。単一保護されたジアミンは、還元的アミノ化により容易に調製することができ、そして未保護のアミノ基を、α−ハロアシルハロゲン化物によってアシル化することができる。別の窒素原子から保護基を除去した後、得られた化合物を、塩基で処理すること、例えば炭酸カリウムをアルコール溶媒中で使用することにより、所望のラクタムに環化することができる。別法として、化合物を、脱保護に先行してＤＭＦ中のＮａＨを使用して環化し、その後に脱保護することができる。
別法として、単一保護された置換ジアミンは、例えばアミノ−アミドをＬｉＡｌＨ４で還元すること、続いて、立体化学的により密集していないアミノ基を選択的に脱保護することにより調製することができる。塩化クロロアセチルのようなハロアセチルハライドによってアセチル化し、続いて塩基性下で、例えばＮａＨをＤＭＦ中で使用して環化することにより、所望のラクタム誘導体を得る。次にこれらを脱保護し、基本骨格に結合させて、所望の阻害剤を得ることができる。
Figure 2011503166
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スキーム８
同様の方法を環状ジアミンについて利用して、二環式ラクタムを容易に合成することができる。例えば、保護された側基アミノメチレン基をもつピペリジン、ホモピペリジン、又はモルホリン誘導体を反応させて、内部の二次アミンがハロアセチルハライドによってアシル化されるようにする。二次アミンを脱保護し、そしてアルキル化することで、基本骨格にカップリングしやすい所望の二環式ラクタムを得る。
Figure 2011503166
スキーム９
所望のコア基本骨格を合成するための別の方法論は、置換３−クロロ−６−メトキシピリダジン誘導体とベンジルボロン酸誘導体との、パラジウム触媒クロスカップリングを利用して、ベンジルピリダジンコアを得る。このクロスカップリングは、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２を利用して、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、及び塩基としてのＫ２ＣＯ３の存在下で、５０ないし５６℃において行なう。メトキシピリダジンの加水分解は、ジオキサン中の６Ｎ ＨＣｌを使用して、マイクロウェーブ照射により１２０℃において達成し得る。所望のクロロメトキシピリダジンは、ジクロロピリダジンから、ナトリウムメトキシドを用いた簡単な置換によって合成することができる。
Figure 2011503166
本明細書に記載された例示化合物を、以下に記載したアッセイにより試験して、５００ｎＭ未満、特に２００ｎＭ未満のＩＣ５０値をもつことが判明した。
ＰＡＲＰ−１ ＳＰＡアッセイ
作業試薬
アッセイ緩衝液： １００ｍＭ トリスｐＨ８、４ｍＭ ＭｇＣｌ２、４ｍＭ スペルミン、２００ｍＭ ＫＣｌ、０．０４％ ノニデットＰ−４０。
酵素混合物： アッセイ緩衝液（１２．５ｕｌ）、１００ｍＭ ＤＴＴ（０．５ｕｌ）、ＰＡＲＰ−１（５ｎＭ、トレビゲン（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）４６６８−５００−０１）、Ｈ２Ｏ（３５ｕｌまで）。
ニコチンアミド−アデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）／ＤＮＡ混合物：［３Ｈ−ＮＡＤ］（２５０ｕＣｉ／ｍｌ、０．４ｕｌ、パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）ＮＥＴ−４４３Ｈ）、ＮＡＤ（１．５ｍＭ、０．０５ｕｌ、シグマ（ＳＩＧＭＡ）Ｎ−１５１１）、ビオチニル化−ＮＡＤ（２５０ｕＭ、０．０３ｕｌ、トレビゲン ４６７０−５００−０１）、活性化仔ウシ胸腺（１ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｕｌ、アマシャム・バイオサイエンシズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ） ２７−４５７５）、Ｈ２Ｏ（１０ｕｌまで）。
展開混合物： ５００ｍＭ ＥＤＴＡ中に溶解された、ストレプトアビジンＳＰＡビーズ（５ｍｇ／ｍｌ、アマシャム・バイオサイエンシズ ＲＰＮＱ０００７）。
実験デザイン
反応は、９６ウェルマイクロプレート中で、最終体積５０ｕＬ／ウェルで行う。５ｕｌの５％ＤＭＳＯ／化合物溶液を添加し、酵素混合物（３５ｕｌ）を添加し、ＮＡＤ／ＤＮＡ混合物（１０ｕＬ）の添加により反応を開始し、そして室温で２時間インキュベートする。展開混合物（２５ｕｌ）の添加により反応を停止し、そして室温で１５分間インキュベートする。パッカード・トップ・カウント（Ｐａｃｋａｒｄ ＴＯＰ ＣＯＵＮＴ）装置を用いて測定する。
本出願の実施例を上記のアッセイにおいて試験し、以下の生物活性をもつことが判明した。
実施例１−６、８−２３、２５−３０、３３、３８、３９、４２−４７、４９、５４、５９、６０、６２−６６、６８−７１、７３、７４、７６、７７、７８（ＬＬ４及びＬＬ４Ｂ）、７９、８０、８３−８６、８８、９０、９２（ＺＺ１）、９４、９５、９８−１１２、１１６−１１９、１２１−１２３、１２６−１３２、１３６、１４２、１４４、１４８、１５０、１５３−１５５、１６１−１６９、１７１、１７３−１７５、１７７−１８０、１８２−１８４、１８６−２０６、及び２０８−２１１は、５ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。実施例７、２４、３１、３２、３４−３６、４０、４８、５０−５３、５５−５８、６１、６７、７２、７８（ＬＬ４Ａ），８１、８７、９１、９２（ＺＺ２）、９６、９７、１１３−１１５、１２０、１２４、１２５、１３３−１３５、１３７−１４１、１４３、１４５−１４７、１４９、１５１、１５２、１７０、１７２、１７６、１８１、２０７、及び２１２は、５ないし２５ｎＭのＩＣ５０値を示した。実施例３７、４１、８２、９３、及び１８５は、２５ないし１５０ｎＭのＩＣ５０値を示した。
比較データ
以下の表１は、本出願の化合物の生物活性を、国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０７／０５０２９５の化合物と比較している。ピペラジン環上のカルボニル基の存在（式ＩにおいてＡがピペラジンである場合）は、ＰＡＲＰ−１ ＴＣＡアッセイにおけるＩＣ５０値、及びＢＲＣＡ−１抑制（ＢＲＣＡ−１ ｓｉｌｅｎｃｅｄ）アッセイにおけるＣＣ５０値を有意に改善した。これらのアッセイを以下に記載する。
Figure 2011503166
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ＰＡＲＰ−１ ＴＣＡアッセイ
ヒトＰＡＲＰ−１に対する阻害活性
基本原理
この研究は、ニック入りＤＮＡ（すなわち、活性化仔ウシ胸腺）の提示時の、ｈＰＡＲＰ１によるポリ（ＡＤＰ−リボシル化）の阻害について、化合物の活性を測定するべく設計した。ＩＣ５０は、成長しつつあるポリ−ＡＤＰ−リボース（ＰＡＲ）ポリマーへの［３Ｈ］−ＮＡＤの取込みと、ポリマーに取り込まれた放射能のシンチレーションカウンティングによる検出とに注目する、ＴＣＡアッセイにおいて測定した。
材料及び方法
９６ウェルポリプロピレンマイクロプレートに、化合物の連続希釈（０．１ｎＭ−５０ｎＭの濃度範囲に１０ポイント、５％ＤＭＳＯ、５ｕｌ）又は５％ＤＭＳＯを準備した。酵素反応は、２５ｍＭトリス−ＨＣｌｐＨ８．０、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭスペルミン、０．０１％ ノニデットＰ−４０、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｕｇ／ｍｌ 活性化仔ウシ胸腺ＤＮＡ（アマシャム・バイオサイエンシズ ２７−４５７５）、及び１ｎＭ のヒトＰＡＲＰ−１酵素（トレビゲン ４６６８−５００−０１）の存在下で行なった。反応は、全反応体積５０ｕｌ中で、１ｕｇ／ｍｌ 活性化仔ウシ胸腺ＤＮＡ（アマシャム・バイオサイエンシズ ２７−４５７５）、０．４ｕｌ（２．２ｘ１０５ＤＰＭ）の［３Ｈ］−ＮＡＤ（２５０ｕＣｉ／ｍｌ、パーキン・エルマー ＮＥＴ−４４３Ｈ）、及び１．５ｕｌ ＮＡＤ（シグマ＃Ｎ−１５１１）の添加により開始した。室温で２時間のインキュベートの後、反応をＴＣＡ（５０ｕｌ、２０％）及びＮａＰＰｉ（２０ｍＭ）の添加により停止し、そして氷上で１０分間インキュベートした。得られた沈殿を、ユニフィルター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）ＧＦ／Ｂマイクロプレート（パーキン・エルマー）で濾過し、そしてハーベスター・フィルターメイト（Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ）１９６（パーキン・エルマー）を用いて、２．５％ＴＣＡで４回洗浄した。５０ｕｌのマイクロシンチ（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）２０（パーキン・エルマー）を添加した後、ＰＡＲＰポリマー中に取り込まれた放射能の量を、各ウェルについて、パーキン・エルマー・トップ・カウント（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ）で読み取った。ＩＣ５０は、濃度を増していく化合物の存在下で残留する酵素活性に基づき、ＡＤＡソフトウェアによる４Ｐロジスティックフィッティングを使用して計算した。
ＢＲＣＡ−１抑制ヒーラ細胞における増殖アッセイ
略号：
ＩＭＤＭ（イスコブ（Ｉｓｃｏｖｅ）改変ダルベッコ培地）；ＲＰＭＩ（ロズウェル・パーク記念研究所培地（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｍｅｄｉａ）；ＭＯＩ（感染多重度）；ＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）；ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）；ＦＣＳ（ウシ胎児血清）；及びＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）。
本発明の化合物を、マッチドペアＢＲＣＡ１ｗｔ及びＢＲＣＡ−１（ｓｈＲＮＡ）ヒーラ細胞における、抗増殖アッセイにおいても試験した。このアッセイは、ＰＡＲＰ阻害剤が、ＢＲＣＡ欠損細胞の増殖阻害について選択性を示し得ることを示している。大多数の化合物は、ＢＲＣＡ１欠損細胞において５μＭ未満のＣＣ５０を示し、またＢＲＣＡプロフィシェント細胞に対し５０倍を超える選択性を示した。いくつかの化合物は、ＢＲＣＡ１欠損細胞において１μＭ未満のＣＣ５０を示した。
このアッセイは、生細胞が、酸化還元色素（レザズリン）を蛍光性の最終生成物（レゾフリン）へ変換する能力に基づいている。生成したレゾフリンの量は、細胞数に正比例する。
細胞系：
ヒーラｓｈＢＲＣＡ１−ＧＦＰ− これらは、ＢＲＣＡ−１に対するｓｈＲＮＡと、ＧＦＰ用の発現カセットとを含有するレンチウイルスにより、ＭＯＩ １００で形質導入されたヒーラ細胞である。ＢＲＣＡ−１の抑制（ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ）は、Ｔａｑｍａｎ分析により評価されたとき８０％を超えており、かつ該細胞は安定にＧＦＰを発現する。
ヒーラＴＨＭ−ＧＦＰ− これらは、何らｓｈＲＮＡを発現しないコントロールベクターにより、ＭＯＩ １００で形質導入されたヒーラ細胞である。
プロトコール
−９６ウェルビュープレート・ブラックにおいて、ウェル当たり３００個の細胞を、９０μｌの培地中に播種＊する：
− ３７℃、５％ＣＯ２にて、４時間インキュベートする
− １０ｕｌ／ウェルの、１０倍の化合物（Ｈ２Ｏ中、５％ＤＭＳＯ）を添加する
− ３７℃、５％ＣＯ２にて、１６８時間インキュベートする
− 予め１倍のＰＢＳで１：１に希釈した、１０μｌのセルタイター・ブルー（Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ）溶液（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｇ８０８１）を添加する
− この混合物を、３７℃、５％ＣＯ２にて、４５分間インキュベートする
− 暗中で、室温で１５分間インキュベートする
− ｅｘ（励起波長）：５５０ｎｍ；ｅｍ（蛍光波長）：５９０ｎｍで、蛍光測定器においてプレートを読む
＊培地： ＤＭＥＭ（ギブコ（ＧＩＢＣＯ）、４１９６６−０２９）、１０％ＦＣＳ（ギブコ、１０１０６−１６９）、０．１ｍｇ／ｍｌ ペニシリン−ストレプトマイシン（ギブコ、１５１４０−１１４）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（ギブコ、３０４２１９０）
特定の実施例によって実証された、ＢＲＣＡ１抑制細胞ヒーラ細胞における具体的なＣＣ５０値を、以下に提供する。
実施例１−４、９−１３、１５、２５−２６、２９、３０、３２、３９、４２−４４、４６、４９、５０、６０、６３、６８、７０、７３、７５（ＩＩ４Ｂ）、７７、７８（ＬＬ４及びＬＬ４Ｂ）、７９、８３、８５、８６（ＴＴ１）、８７、８８（ＶＶ１）、９０、９８−１０２、１０４、１０５、１０８、１１４、１１９、１２５−１２８、１３１、１３２、１３５、１４０−１４３、１４６−１４７、１５１、１５５、１５６、１５９、１６１−１６３、１６５−１６８、１７４、１７５、１７７、１７８、１８７−１９１、１９３−２０３、２０５、２０６、２０８、及び２０９は、５０ｎＭ未満のＣＣ５０値を示した。実施例５、６、１４、１６−２３、２７、２８、３３、３８、４０、４７、４８、５１−５５、５７、５９、６１、６２、６５−６７、６９、７１、７２、７４、７５（ＩＩ４Ａ）、７８（ＬＬ４Ａ）、８０、８１、８６（ＴＴ２）、８８（ＶＶ２）、９１、９２（ＺＺ２），９４、９５、１０３、１０６、１０７、１１３、１１７、１１８、１２１−１２４、１２９−１３０、１３３、１３６−１３９、１４５、１４８−１５０、１５３、１５７、１５８、１６０、１６４、１８４、１９２、及び２０４は、５０ないし５００ｎＭのＣＣ５０値を示した。実施例８、３１、３５、３６、４５、５６、６４、７６、８９、９２（ＺＺ１），９６，９７、１０９、１１０、１１２、１１５、１２０、１３４、１４４、１５２、１５４、１６９−１７３、１７６、１７９、１８０、１８１、１８５、１８６、及び２０７は、５ｕＭ未満のＣＣ５０値を示した。
調製実施例１
４−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウムトリフルオロアセテート（Ａ４）
工程１：５−［（６−クロロ−５−エチルピリダジン−３−イル）（シアノ）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ａ１）及び５−［（６−クロロ−４−エチルピリダジン−３−イル）（シアノ）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ａ２）
ＤＭＦ中の、５−（シアノメチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１当量）及び３，６−ジクロロ−４−エチルピリダジン（１．９当量）（参考文献：Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．＋Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．１９９８年、第２０巻、ｐ．１１７、及びＵＳ ４ ６２８ ０８８、１９８６年）の氷冷溶液に、ＮａＨ（２．１当量）を分割添加した。反応を、０℃で１５分間攪拌し、次に室温に温め、そして２時間攪拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分画を、食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。４−及び５−エチルピリダジンの異性体混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、９：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出して分離し、５−置換異性体（Ａ１）を、続いて４−置換異性体（Ａ２）を得た。
５−［（６−クロロ−５−エチルピリダジン−３−イル）（シアノ）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ａ１）：
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８０−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．２９（１Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．６及び３．１Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦＮ４要求値：３００／３０２，実測値：３０１／３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−［（６−クロロ−４−エチルピリダジン−３−イル）（シアノ）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ａ２）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７５−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｓ），２．８０−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．５０（１Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦＮ４要求値：３００／３０２，実測値：３０１／３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（Ａ３）
ＡｃＯＨ中のＡ１（１当量）、濃ＨＣｌ、及びＨ２Ｏの混合物（１：２：１、０．０６５Ｍ）を、還流下で一晩加熱し、次いで室温に冷却し、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈し、そして分離した。水相をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＡｃＯＨ中に溶解し、そしてＮａＯＡｃ（２当量）を添加した。得られた溶液を、還流下で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、食塩水で２回洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏ中に取り、得られた懸濁液に、２３Ｍ ＮａＯＨ（８当量）の水溶液を添加し、そして９０℃で３０分間加熱した。反応溶液を冷却し、次いで２Ｍ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。混合物を１０分間攪拌し、そして濾過した。得られた固体を、Ｈ２Ｏ、ヘキサン、Ｅｔ２Ｏ、ＥｔＯＡｃで連続的に洗浄し、高真空下で乾燥させて、標題化合物を淡橙色の粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．３０（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ），１２．７４（１Ｈ，ｓ），７．７８−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３要求値：２７６，実測値：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：４−｛５−［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−１−イウムトリフルオロアセテート（Ａ４）
ＤＭＡ中のＡ３（１当量）の溶液に、ＨＢＴＵ（２当量）、ｔｅｒｔ−ブチル１−ホモ−ピペラジンカルボキシラート（１．９当量）、及びＤＩＰＥＡ（３．４当量）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次に反応混合物を濃縮し、粗生成物をＤＣＭ中に溶解し、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。得られた橙色の油を、６Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（２：１）の混合物中に溶解し、そして混合物を室温で１時間攪拌した。溶液を濃縮し、濃ＮＨ３水溶液でｐＨ９に塩基性化し、そして次に有機物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機分画を、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製し（カラム：ＷａｔｅｒＸ−Ｔｅｒｒａ Ｃ１８）、そしてプールした生成物分画を凍結乾燥して、標題化合物を無色の粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７６（１Ｈ，ｓ），８．７９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４５−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），３．８５−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．２０（５Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０８−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２要求値：３５８，実測値：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
調製実施例２
５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（Ｂ４）
工程１：５−［（６−クロロ−４，５−ジメチルピリダジン−３−イル）（シアノ）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｂ１）
方法は、３，６−ジクロロ−４，５−ジメチルピリダジノン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５５年、第２０巻、ｐ．７０７−１３に従って調製）から出発して、調製実施例１、工程１に記載のものに従った。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０５−７．９６（１Ｈ，ｍ），７．９５−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．６１（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦＮ４要求値：３００，実測値：３０１（Ｍ＋Ｈ）−．
工程２：５−［（６−クロロ−４，５−ジメチルピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｂ２）
中間体Ｂ１を、酢酸、濃ＨＣｌ水溶液、及び水の混合物中（１：１：２、０．０７Ｍ）に懸濁した。懸濁液を攪拌し、そして還流下で７５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾燥した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ（１０−８０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出して精製し、標題化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦＮ３要求値：２７５，実測値：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｂ３）
酢酸中の中間体Ｂ２の溶液（０．１６Ｍ）に、ＮａＯＡｃ（２当量）を添加し、混合物を攪拌し、そして加熱して１時間還流した。溶液を室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を水中に懸濁して、粒子の細かい懸濁液を得るまで粉砕した。固体物質を濾別し、水で洗浄し、空気流により、そして次に高真空下で乾燥させた。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１２ＦＮ３Ｏ要求値：２５７，実測値：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（Ｂ４）
水中の中間体Ｂ３の懸濁液（０．３５Ｍ）に、ＮａＯＨ（８当量）を添加し、得られた混合物を攪拌し、そして１００℃で６０分間加熱した。混合物を氷浴にて冷却し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ２ないし３まで徐々に酸性化した。形成された明黄色の沈殿を、濾別し、空気流下で、そして次に高真空下で乾燥させた。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３要求値：２７６，実測値：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
調製実施例３
２−フルオロ−５−｛［６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−安息香酸（Ｃ７）及び２−フルオロ−５−｛［６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−安息香酸（Ｃ８）
工程１：（２Ｅ）−３−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］カルボニル｝−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン酸（Ｃ１）及び（２Ｅ）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］−４−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタ−２−エン酸（Ｃ２）
０℃に冷却されたＥｔ２Ｏ中（０．３２Ｍ）のトリフルオロメチルマレイン酸無水物（１．０当量）の攪拌溶液に、滴下漏斗中に装入された、Ｅｔ２Ｏ中（０．３２Ｍ）のｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．０当量）の溶液を徐々に添加し、そして次に反応混合物を室温で１時間攪拌し、この間に白色沈殿が形成された。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｃ１＋Ｃ２の混合物を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した（定量的な収量）。２種の異性体を、ＮＭＲ分析に基づき、９：１の比で得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１４．０（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ両異性体），１０．２２（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ，主異性体），９．６７（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ，副異性体），９．０８（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ，主異性体），８．３８（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ，副異性体），６．９５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ，副異性体），６．７７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ，主異性体），１．４０（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３，両異性体）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１０Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ５要求値：２９８，実測値：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリダジン−３，６−ジオン（Ｃ３）
１．２５Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（４．０当量）中の、中間体Ｃ１及びＣ２（１．０当量）の溶液を、５０℃で２時間攪拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗物質を水から結晶化した。所望のＣ３を、淡黄色の結晶性固体として得た（収率４４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１２．５８（１Ｈ，ｂｓ），１１．４４（１Ｈ，ｂｓ），７．５１（１Ｈ，ｂｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ５Ｈ３Ｆ３Ｎ２Ｏ２要求値：１８０，実測値：１８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：３，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン（Ｃ４）
オキシ塩化リン（２２．０当量）中の中間体Ｃ３（１．０当量）の溶液を、マイクロウェーブ照射下で、１２０℃で９０分間攪拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２−１０％ Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルを使用して精製し、所望のＣ４を白色固体として得た（収率７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．７９（１Ｈ，ｓ）．
工程４：５−［［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］（シアノ）メチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル（Ｃ５）及び５−［［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］（シアノ）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｃ６）
無水ＴＨＦ中（０．１Ｍ）の、５−（シアノメチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１当量）及び中間体Ｃ４（１．８５当量）の氷冷された溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０ｗｔ％、２当量）を滴下添加した。混合物を、０℃で１５分間、そして次に室温で２時間攪拌した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相を、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮乾燥した。油性残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、２−３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製し、標題化合物を赤色の油として得た。２種の異性体Ｃ５及びＣ６を、２：１の比で得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ５ＣｌＦ４Ｎ４要求値：３４０，実測値：３４１（Ｍ＋Ｈ）−．
工程５ ２−フルオロ−５−｛［６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−安息香酸（Ｃ７）及び２−フルオロ−５−｛［６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−安息香酸（Ｃ８）
中間体Ｃ５及びＣ６の混合物を、ＡｃＯＨ／濃ＨＣｌ水溶液／Ｈ２Ｏの混合物（２：１：１、０．３５Ｍ）中で、マイクロウェーブオーブン内で、１４０℃の加熱下で、３０分間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、水／ＭｅＣＮから凍結乾燥して、標題化合物Ｃ７＋Ｃ８の混合物（２：１の比）を、淡黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１３Ｈ８Ｆ４Ｎ２Ｏ３要求値：３１６，実測値：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
調製実施例４
２−フルオロ−５−｛［４−メチル−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝安息香酸（Ｄ３）
工程１：３，６−ジクロロ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリダジン（Ｄ１）
Ｈ２Ｏ中（０．１５Ｍ）の、調製実施例３、Ｃ４（１．０当量）及びＡｇＮＯ３（０．５当量）の攪拌された懸濁液に、酢酸（２．０当量）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、そして次に、Ｈ２Ｏ中の濃Ｈ２ＳＯ４（３．０当量）の溶液（０．５Ｍ）を混合物に添加した。次いで、温度を７０℃に上げ、Ｈ２Ｏ中（０．５Ｍ）の過硫酸アンモニウム（３．０当量）の溶液を、１０分間にわたり滴下添加した。反応混合物を、７０ないし７５℃でさらに３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を、３２％水酸化アンモニウム溶液でｐＨ＝７に調節し、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２−１０％ Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルを使用して精製し、所望のＤ１を黄色の油として得た（収率８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ２．６６（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ６Ｈ３Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２要求値：２３１；２３３，実測値：２３２；２３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：５−［［６−クロロ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］（シアノ）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｄ２）及び５−［［６−クロロ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］（シアノ）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｄ２ａ）
方法は、無水ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の、５−（シアノメチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１．０当量）、中間体Ｄ１（１．０５当量）、及びＮａＨ（２．０当量）から出発して、調製実施例１、工程１に記載のものに従った。反応混合物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝９５：５−３：２）により精製して、最初に５−メチル−４−トリフルオロメチル異性体Ｄ２ａ（淡赤色の固体、収率３０％）を、そして次に所望の４−メチル−５−トリフルオロメチル異性体Ｄ２（黄色の固体、収率２０％）を得た。
５−［［６−クロロ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］（シアノ）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｄ２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ：７．９７−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｓ），２．３９−２．３４（３Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ７ＣｌＦ４Ｎ４要求値：３５４；３５６実測値：３５５；３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−［［６−クロロ−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］（シアノ）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｄ２ａ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ：７．８９−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｓ），２．５６−２．５２（３Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ７ＣｌＦ４Ｎ４要求値：３５４；３５６実測値：３５５；３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：２−フルオロ−５−｛［４−メチル−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝安息香酸（Ｄ３）
方法は、Ｄ２から出発して、調製実施例１、工程２に記載のものに従った。Ｈ２Ｏで粉砕した後、標題化合物Ｄ３を、淡褐色の固体（収率８６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ：１３．２９（１Ｈ，ｂｓ），１３．２０（１Ｈ，ｂｓ），７．７４−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．１９（１Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｓ），２．３０−２．２０（３Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１０Ｆ４Ｎ２Ｏ３要求値：３３０実測値：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
調製実施例５
５−｛［４−エチル−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−２−フルオロ安息香酸（Ｅ１）及び５−｛［５−エチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−２−フルオロ安息香酸（Ｅ２）
化合物Ｅ１及びＥ２は、酢酸の代わりにプロパン酸を使用したことを除いて、調製実施例４、工程１ないし３に記載の方法に従って調製した。２種の異性化合物を、対応するニトリルの段階で分離し、かつ別々の反応によって行ない、最終生成物Ｅ１及びＥ２を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４−４０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製した。２種の所望の異性体を、黄色の固体として得た（比 Ｅ１：Ｅ２＝１：３）。
５−｛［４−エチル−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−２−フルオロ安息香酸（Ｅ１）：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：１３．３９（１Ｈ，ｓ），１３．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．８０−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．４０（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．１５（１Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｓ），２．７５−２．５５（２Ｈ，ｍ），１．１５−０．９０（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１２Ｆ４Ｎ２Ｏ３要求値：３４４，実測値：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−｛［５−エチル−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−２−フルオロ安息香酸（Ｅ２）：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：１３．４１（１Ｈ，ｓ），１３．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７０−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．３６（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．２０（１Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｓ），２．７８−２．５７（２Ｈ，ｍ），１．１５−０．９０（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１２Ｆ４Ｎ２Ｏ３要求値：３４４，実測値：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
調製実施例６
５−［（４−エチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（Ｆ４）及び５−［（５−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（Ｆ５）
工程１：３，６−ジクロロ−４−エチル−５−メチルピリダジン（Ｆ１）
Ｆ１は、調製実施例４、工程１に記載のものに従い、３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジンから出発し、かつ酢酸の代わりにプロピオン酸を使用して調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ２．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ７Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２要求値：１９０；１９２，実測値：１９１；１９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：５−［（６−クロロ−４−エチル−５−メチルピリダジン−３−イル）（シアノ）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｆ２）及び５−［（６−クロロ−５−エチル−４−メチルピリダジン−３−イル）（シアノ）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｆ３）
Ｆ２及びＦ３は、調製実施例４、工程２に記載のものに従って調製した。異性体を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより分離した（ＹＭＣ Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、２０ｘ１５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；イソクラティック：６０％ Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）；４０％ ＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）。合わせた分画を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、減圧下で部分濃縮して、ＭｅＣＮを除去した。次いで、水性物質をＥｔＯＡｃで抽出して、減圧下で溶媒を除去した後、分離された異性体を得た。
５−［（６−クロロ−４−エチル−５−メチルピリダジン−３−イル）（シアノ）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｆ２）：［最初に溶出］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ：７．７８−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．２３（１Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦＮ４要求値：３１４；３１６実測値：３１５；３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−［（６−クロロ−５−エチル−４−メチルピリダジン−３−イル）（シアノ）メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（Ｆ３）：
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ：７．７４−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．２４（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦＮ４要求値：３１４；３１６実測値：３１５；３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：５−［（４−エチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（Ｆ４）及び５−［（５−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（Ｆ５）
Ｆ４及びＦ５は、調製実施例１、工程２に記載のものに従い、Ｆ２又はＦ３から各々出発して調製した。標題化合物を、Ｈ２Ｏで粉砕した後に得た。
５−［（４−エチル−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（Ｆ４）：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ：１３．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１２．７１（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），２．４３（２Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３要求値：２９０実測値：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
５−［（５−エチル−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（Ｆ５）：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ：１３．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１２．６４（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３要求値：２９０実測値：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
調製実施例７
４−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−３−オキソピペラジン−１−イウムトリフルオロアセテート（Ｇ１）
ＭｅＯＨ中のメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−オキソエチル）グリシナート（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７年、第１５巻、ｐ．２０９２−２１０５に記載の通り調製）の溶液（０．１９Ｍ）に、３，３−ジメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）、ＮａＢＨ３（ＣＮ）（１．５当量）、及びＡｃＯＨ（１．４当量）を添加した。室温で２時間攪拌した後、さらにＮａＢＨ３（ＣＮ）（１．５当量）を添加し、反応混合物をマイクロウェーブで、１２５℃において１時間照射した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、そして残渣をシリカ上での濾過により、所望の中間体をＥｔＯＡｃで溶出して精製した。有機溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシラートを得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ３０Ｎ２Ｏ３要求値：３１０，実測値：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
残渣を、ＤＣＭ及びＴＦＡ（２：１）の混合物中に溶解し、そして室温で３０分間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（Ｇ１）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ要求値：２１０，実測値：２１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
調製実施例８
１−（３−チエニル）ピペラジン−２−オン（Ｈ２）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（３−チエニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（Ｈ１）
１，４−ジオキサン（０．５Ｍ）中の、１−Ｂｏｃ−３−オキソピペラジン（１．０当量）、３−ブロモチオフェン（１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（２．０当量）、ＣｕＩ（０．４当量）、及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．８当量）の混合物を、密封バイアルに入れ、そして１１０℃で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＳｏｌｃａＦｌｏｃ（登録商標）２００ＦＣＣのパッドを通して濾過した。溶媒を除去した後、粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０−４０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶出液として使用して精製し、所望の生成物Ｈ１を桃色の固体として得た（収率８０％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ７．３２−７．２８（３Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），３．８２−３．７５（４Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ要求値：２８２，実測値：２８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：１−（３−チエニル）ピペラジン−２−オン（Ｈ２）
ＤＣＭ／ＴＦＡ（４：１、０．０７Ｍ）中のＨ１（１．０当量）の溶液を、室温で１時間攪拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物を、アイソリュート（Ｉｓｏｌｕｔｅ）（登録商標）ＳＣＸカートリッジの使用により、遊離塩基として単離した。所望の生成物Ｈ２を、淡赤色の固体として得た（収率９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．６２−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．４９（１Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ８Ｈ１０Ｎ２ＯＳ要求値：１８２，実測値：１８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
調製実施例９
１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペラジン−２−オン（Ｉ２）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（Ｉ１）
１，４−ジオキサン中（０．５Ｍ）の、１−Ｂｏｃ−３−オキソピペラジン（１．０当量）、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．５当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．５当量）の混合物を、アルゴン流下で３０分間脱気し、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）及びキサントホス（０．１５当量）を添加し、バイアルを密封し、そして１１０℃で１８時間攪拌を継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＳｏｌｃａＦｌｏｃ（登録商標）２００ＦＣＣのパッドを通して濾過した。溶媒を除去した後、粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０−４０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶出液として使用して精製し、所望の生成物Ｉ１を黄色の固体として得た（収率９２％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｂｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３要求値：３４５，実測値：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−２−オン（Ｉ２）
ＤＣＭ／ＴＦＡ（４：１、０．０７Ｍ）中のＩ１（１．０当量）の溶液を、室温で１時間攪拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物を、アイソリュート（登録商標）ＳＣＸカートリッジの使用により、遊離塩基として単離した。所望の生成物Ｉ２を、淡赤色の固体として得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｂｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ要求値：２４５，実測値：２４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１
６−｛４−フルオロ−３−［（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＡＡ１）
ＤＭＦ中（０．１Ｍ）の、５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（調製実施例２）（１．０当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）、及びＤＩＰＥＡ（１．５当量）の混合物を、室温で３０分間攪拌し、次いで１−フェニルピペラジン−２−オン（１．５当量）を添加し、そして攪拌を室温で一晩継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ ＨＣｌ、及び食塩水で、連続的に洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製し、所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物ＡＡ１を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：１２．６７（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．２０（８Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｍ），３．９７（４Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），２．００（６Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３要求値：４３４，実測値：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２
６−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＢＢ２）
ＢＢ２は、１−シクロヘキシルピペラジン−２−オン（１．５当量）を使用して、実施例１に記載のように調製した。粗生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物ＢＢ２を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：１２．６６（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．１４（３Ｈ，ｍ），４．３０−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．８４−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），２．０４（６Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．８−０．９（１０Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３要求値：４４０，実測値：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３
６−｛３−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＣＣ３）
ＣＣ３を、４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イウムトリフルオロアセテート（１．５当量）を使用して、実施例１に記載したように調製した。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、ＣＣ３を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：１２．７１（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．２５（３Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），３．５２−３．２４（３Ｈ，ｍ），２．０５（６Ｈ，ｍ），１．８１−１．４９（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３要求値：４２６，実測値：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下の表の実施例を、上記の実施例に記載の方法に従って調製した。
Figure 2011503166
Figure 2011503166
Figure 2011503166
Figure 2011503166
実施例３３
６−｛３−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−３−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＤＤ１）
調製実施例３、Ｃ７及びＣ８の混合物を、ＤＭＦ（０．１Ｍ）中に溶解した。ＴＢＴＵ（１当量）及びＴＥＡ（２当量）を、４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イウムトリフルオロアセテート（１当量）と一緒に添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡを溶出液として使用）により単離した。プールされた生成物分画を凍結乾燥して、標題化合物ＤＤ１を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．５３（１Ｈ，ｂｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．２２（３Ｈ，ｍ），４．７５−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．１２（１．２Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），３．８４−３．８０（１．６Ｈ，ｍ），３．４５−３．４０（１．２Ｈ，ｍ），３．３８−３．２５（０．８Ｈ，ｍ），３．２１−３．１７（１．２Ｈ，ｍ），１．７５−１．３８（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ３要求値：４６６，実測値：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４
６−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＥＥ４）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］カルバメート（ＥＥ１）
ＭｅＯＨ中（１．５Ｍ）の、シクロヘキサノン（６．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメート（１．０当量）の溶液を、室温で２時間攪拌し、そしてＮａＢＨ３（ＣＮ）（６．０当量）で処理した。ＴＦＡをｐＨ６まで添加し、そして攪拌を室温で２４時間継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で連続的に洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、標題化合物ＥＥ１を得た（収率４６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：８．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．０４−２．９１（３Ｈ，ｍ），２．９１−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．５３（５Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．２４−１．１２（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ２８Ｎ２Ｏ２要求値：２５６，実測値：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（クロロアセチル）（シクロヘキシル）アミノ］プロピル｝カルバメート（ＥＥ２）
Ｅｔ３Ｎ（３．３当量）及び塩化クロロアセチル（３．０当量）を、ＴＨＦ中（０．５Ｍ）のＥＥ１（１．０当量）の溶液に、−１０℃において添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で連続的に洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、８：２ ＤＣＭ／石油エーテルで溶出して精製し、所望のＥＥ２を得た（収率４６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：７．００−６．８５（１Ｈ，ｍ），４．４６（１．３Ｈ，ｓ），４．３４（０．７Ｈ，ｓ），４．１２−３．９０（０．３５Ｈ，ｍ），３．７０−３．５３（０．６５Ｈ，ｍ），３．３１−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．０６−２．８４（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．４８（８Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．３７−１．０５（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３要求値：３３２，実測値：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−シクロヘキシル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（ＥＥ３）
無水ＤＭＦ中（０．０３Ｍ）の中間体ＥＥ２（１．０当量）に、無水ＤＭＦ中（０．０３Ｍ）に溶解されたＮａＨ（３．０当量）の懸濁液を、０℃において徐々に添加した。反応混合物を室温に温め、そして３．５時間攪拌した。混合物を再度冷却し、そして水の添加によりクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、０．５Ｎ ＨＣｌ（２回）及び食塩水で洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物ＥＥ３を得た（収率８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：４．１８−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｓ），３．４８−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．２５（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．１０（１２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ３要求値：２９６，実測値：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：６−｛３−［（４−シクロヘキシル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＥＥ４）
中間体ＥＥ３を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）中に溶解し、混合物を３時間攪拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物を次に、実施例１に記載の方法を使用して、所望のものに変換した。粗生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製し、所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物ＥＥ４を、白色固体として得た。（収率３５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：１２．６０（１Ｈ，ｓ），７．３０−６．７５（３Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｓ），４．１０−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．８３（３Ｈ，ｍ），３．６９−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．１８（３Ｈ，ｍ），１．９０（６Ｈ，ｓ），１．６０−０．９８（１２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３要求値：４５５，実測値：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３５
６−｛３−［（４−シクロヘキシル−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＦＦ３）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシラート（ＦＦ１）
ＤＣＭ中（０．１Ｍ）の４−シクロヘキシル−３−オキソピペラジン−１−イウムトリフルオロアセテート（１当量）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２当量）を、そして５分後に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３当量）を添加した。混合物を、室温で一晩攪拌した。ＭｅＯＨ中のＮＨ３溶液（７Ｎ、０．３当量）を添加し、そして反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、及び食塩水で洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物ＦＦ１を得た（収率９５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：４．２６−４．１１（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ），３．５１−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．１８（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．００（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ２６Ｎ２Ｏ３要求値：２８２，実測値：２８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−シクロヘキシル−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシラート（ＦＦ２）
ＴＨＦ中（０．０５Ｍ）の中間体ＦＦ１（１当量）の溶液を、−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１．２当量）を添加し、１０分後にＭｅＩ（３当量）を添加し、そして混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。混合物を、水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で、２回洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物ＦＦ２を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ３要求値：２９６，実測値：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：６−｛３−［（４−シクロヘキシル−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＦＦ３）
中間体ＦＦ２を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）中に溶解し、混合物を３時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。混合物を次に、実施例１に記載の方法を使用して、ＦＦ３に変換した。粗生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製し、所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物ＦＦ３を、白色固体として得た。（収率３５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：１２．６４（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．１２（３Ｈ，ｍ），４．８０−４．６２（０．７Ｈ，ｍ），４．５０−４．３０（０．３Ｈ，ｍ），４．３０−４．１２（０．７Ｈ，ｍ），３．８５−３．６８（０．３Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｓ），３．４２−３．１０（４Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｍｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），１．８０−０．９５（１０Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３要求値：４５４，実測値：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６
６−｛４−フルオロ−３−［（４−イソプロピル−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＧＧ１）
ＧＧ１は、４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−５−オンを使用して、調製実施例１に記載のものに従って調製した。粗生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製し、所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物ＧＧ１を、白色固体として得た。（収率６６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）ｄ：１２．６５（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．１０（３Ｈ，ｍ），４．７０−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｓ），３．８２−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．２０（２Ｈ，ｍ），１．９９（６Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３要求値：４１４，実測値：４１５（Ｍ＋Ｈ）−．
実施例３７
３−｛３−［（４−シクロヘキシル−２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＨＨ５）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（シクロヘキシルアミノ）エチル］カルバメート（ＨＨ１）
ＭｅＯＨ中（０．２Ｍ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）カルバメートの溶液に、シクロヘキシルアミン（１．１当量）を添加した。３０分後、混合物をＮａＢＨ４（１．２当量）で処理し、そして攪拌をさらに１０分間継続した。混合物を水でクエンチし、そして減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。水性スラリーを、ＮａＣｌで飽和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、ＨＨ１を淡黄色の油として得て、これを放置することにより凝固させた。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１３Ｈ２６Ｎ２Ｏ２要求値：２４２，実測値：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−ブロモ−２−メチルプロパノイル）（シクロヘキシル）アミノ］エチル｝カルバメート（ＨＨ２）
ＤＣＭ中（０．３８Ｍ）の２−ブロモ−２−メチルプロピオニルブロミド（１．１当量）の溶液に、−１０℃において、ＤＣＭ中（０．３８Ｍ）の、中間体ｘ１（１当量）及びＴＥＡ（１．１当量）の溶液を滴下添加した。混合物を、−１０℃で３０分間攪拌し、そして次に室温で一晩攪拌した。残渣を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃで再抽出し、そして次に、合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、ＨＨ２を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ３要求値：３９０／３９２，実測値：３９１／３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−メチルプロパンアミド（ＨＨ３）
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１、０．１２８Ｍ）中の中間体ＨＨ２（１当量）の溶液を、室温で攪拌し、そして次に減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、ＨＨ３を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１２Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ要求値：２９０／２９２，実測値：２９１／２９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：１−シクロヘキシル−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（ＨＨ４）
ＥｔＯＨ中（０．１Ｍ）の、中間体ＨＨ３（１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２当量）の溶液を、マイクロウェーブ照射下で、１２０℃で１０分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、ＨＨ３を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ要求値：２１０，実測値：２１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：３−｛３−［（４−シクロヘキシル−２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＨＨ５）
ＤＭＦ中（０．２５Ｍ）の、５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（調製実施例２）（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）、及びＤＭＡＰ（１．５当量）の混合物を、室温で３０分間攪拌し、次いで中間体ＨＨ４（１．１当量）を添加し、そして攪拌を室温で一晩継続した。粗生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製し、所望の分画を凍結乾燥して、所望の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：１２．６７（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．１８（３Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．６８（６Ｈ，ｓ），１．６３−１．４８（３Ｈ，ｍ），１．４３−１．２１（４Ｈ，ｍ），１．１３−０．９８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ４Ｏ３要求値：４６８，実測値：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
以下の表の実施例を、上記実施例に記載の方法に従って調製した。
Figure 2011503166
Figure 2011503166
Figure 2011503166
Figure 2011503166
Figure 2011503166
Figure 2011503166
実施例７５
６−［４−フルオロ−３−（｛（３Ｒ）−３−メチル−５−オキソ−４−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン及び６−［４−フルオロ−３−（｛（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−４−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＩＩ４Ａ及びＩＩ４Ｂ）
工程１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ］プロピル｝グリシン（ＩＩ１）
ＤＣＥ中の（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン．ＨＣｌ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．２０００年、第８３巻、ｐ．１８２５−１８４５に記載のように調製）の溶液（０．５６Ｍ）に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）グリシン（１．３当量）、ＤＩＰＥＡ（１当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２当量）、触媒量のＡｃＯＨ、及び触媒量のＮａＯＡｃを添加した。反応混合物を、マイクロウェーブにて、１２０℃で２０分間照射した。ＤＣＥを減圧下で除去し、そして残渣を、シリカゲル上での濾過により、所望の中間体をＥｔＯＡｃで溶出して精製した。有機溶媒を蒸発させて、（ＩＩ１）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ５要求値：３０２，実測値：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−オキソ−４−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（ＩＩ２）
残渣ＩＩ１を、ＤＭＦ中（０．５６Ｍ）に溶解し、そしてＨＡＴＵ（２．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量）を添加した。反応混合物を、マイクロウェーブにて、１１０℃で１０分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び食塩水で連続的に洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去して、（ＩＩ２）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４要求値：２８４，実測値：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：６−メチル−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペラジン−２−オン塩酸塩（ＩＩ３）
粗生成物ＩＩ２を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、次いでジオキサン中４Ｍ ＨＣｌの溶液を添加した。混合物を、室温で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物をＥｔ２Ｏでスクラッチし、そして溶媒をデカンテーションして、標題化合物（ＩＩ３）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２要求値：１８４，実測値：１８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：６−［４−フルオロ−３−（｛（３Ｒ）−３−メチル−５−オキソ−４−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン及び６−［４−フルオロ−３−（｛（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−４−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＩＩ４Ａ及びＩＩ４Ｂ）
ＤＭＦ中（０．２０４Ｍ）の、５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（調製実施例２）（１．１当量）、ＴＢＴＵ（１．１当量）、及びＤＩＰＥＡ（２．１当量）の混合物を、室温で３０分間攪拌し、次いでＩＩ３（１当量）を添加し、そして攪拌を室温で一晩継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ ＨＣｌ、及び食塩水で連続的に洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製し、所望の分画を減圧下で蒸発させて、標題化合物（ＤＢ４）をラセミ体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４要求値：４４２．５，実測値：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＤＢ４を、キラルＳＦＣ（カラム：キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ） ＯＪ−Ｈ、１ｘ２５ｍｍ、流量：１０ｍｌ／分、Ｔｃｏｌ：３５℃、Ｐｃｏｌ：１００バール、モディファイア：１３％（ＭｅＯＨ ０．２％Ｅｔ２ＮＨ））により、ＣＯ２を超臨界溶離剤として使用して分離し、双方の純粋なジアステレオマーを得た。
ジアステレオ異性体−Ａ、ＩＩ４Ａ：ＳＦＣシステムで最初に溶出、保持時間（ＳＦＣ）＝７．２１分、を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：７．４０−７．１０（３Ｈ，ｍ），４．６０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．０５−３．４３（９Ｈ，ｍ），３．３４−３．１６（１Ｈ，ｄ），２．１５−１．８５（９Ｈ，ｍ），１．１６（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ），１．０４（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４要求値：４４２．５，実測値：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオ異性体−Ｂ、ＩＩ４Ｂ：ＳＦＣシステムで２番目に溶出、保持時間（ＳＦＣ）＝８．７６分、を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：７．４９−７．１０（３Ｈ，ｍ），４．７０−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．１０−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．７８−３．４０（５Ｈ，ｍ），３．３５−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．１５−１．７５（９Ｈ，ｍ），１．１８（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ），１．０２（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４要求値：４４２．５，実測値：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７６
６−（３−｛［４−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセテート（ＪＪ３）
工程１：メチルＮ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝グリシナート（ＪＪ１）
ＤＭＦ中（０．１８Ｍ）の、５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロ安息香酸（調製実施例２）（１当量）、ＴＢＴＵ（１．２当量）、及びＤＩＰＥＡ（１．５当量）の溶液に、メチルＮ−（２，２−ジエトキシエチル）グリシナート（１当量）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００２年、第２巻、ｐ．２４２−２５２に記載のように調製）を添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で連続的に、そして次に食塩水で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして減圧下で濃縮した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏ６要求値：４６３，実測値：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋；４８６（Ｍ＋Ｎａ）＋．
工程２：Ｎ−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−Ｎ−（２−オキソエチル）グリシン（ＪＪ２）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の中間体ＪＪ１（１当量）の０．１Ｍ溶液に、ＬｉＯＨ（２当量）を添加し、そして反応を室温で１時間攪拌した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３中に溶解し、そして、ＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ（１：１）中、ＴＦＡ（２０当量）の０．１Ｍ冷却溶液に添加した。反応を、０℃で８時間攪拌し、次に揮発性物質を除去し、そして減圧下で濃縮して、所望の物質を琥珀色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５要求値：３７５，実測値３７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：６−（３−｛［４−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２H−ピラン−４−イル）−３−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝−４−フルオロベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロアセテート（ＪＪ３）
ＭｅＯＨ中の、中間体ＪＪ２（１当量）及び２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１．５当量）を含有する０．４Ｍ溶液に、ＮａＢＨ３（ＣＮ）（１．５当量）及び触媒量のＡｃＯＨを添加した。反応を、マイクロウェーブ装置内で加熱した（１００℃、７分間）。溶媒の蒸発後、粗中間体をＤＭＦ中に溶解し、次にＨＡＴＵ（２当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）を添加し、そして混合物を、マイクロウェーブ装置内で加熱した（１２０℃、１０分間）。粗生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製し、そして合わせた分画を、減圧下で蒸発させて、標題化合物（ＪＪ３）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：１２．６５（１Ｈ，ｂｓ），７．３６−７．１４（３Ｈ，ｍ），４．７９−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．８６−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．４６−３．１４（３Ｈ，ｍ），１．９９（６Ｈ，ｓ），１．６９−１．３５（４Ｈ，ｍ）１．２２−１．１０（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）．Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４要求値：４７０，実測値４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７７
６−｛３−［（３，３−ジメチル−５−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＫＫ６）
工程１：２−メチル−Ｎ ２ −フェニル−プロパン−１，２−ジアミン（ＫＫ１）
無水ＴＨＦ中（０．２Ｍ）の２−メチル−２−フェニルアミノ−プロピオンアミド（１当量）の溶液を、無水ＴＨＦ中（１．２Ｍ）のＬｉＡｌＨ４（６当量）の攪拌された氷冷懸濁液に、Ｎ２下で滴下添加した。添加が終了するや、反応混合物を２４時間還流した。混合物を０℃に冷却し、水でクエンチし、そしてセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして水とＤＣＭとの間で分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、次に脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、ＫＫ１を赤色がかった油として得て、これをそのまま次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２要求値：１６４，実測値：１６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（２−メチル−２−フェニルアミノ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル（ＫＫ２）
ＤＣＭ中（０．１Ｍ）の、ＫＫ１（１当量）及びＥｔ３Ｎ（１．３当量）の溶液に、０℃において、Ｃｂｚ−Ｃｌ（１．３当量）を添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製し、所望の化合物ＫＫ２を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２要求値：２９８，実測値：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ：７．４２−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．１２（１Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．２９（６Ｈ，ｓ）
工程３：｛２−［（２−ブロモ−アセチル）−フェニル−アミノ］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（ＫＫ３）
ＤＣＭ中（０．４４Ｍ）のブロモアセチルブロミド（１．２当量）の溶液に、−１０℃において、ＤＣＭ中（０．４４Ｍ）の、ＫＫ２（１当量）及びＥｔ３Ｎ（１．２当量）の溶液を滴下添加した。混合物を−１０℃で３０分間攪拌し、そして次に室温で一晩攪拌した。残渣を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そして次に分離した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、５−１５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出して精製し、所望の化合物ＫＫ３を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３要求値：４１８／４２０実測値：４１９／４２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：３，３−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ＫＫ４）
ＤＭＦ中（０．６Ｍ）のＮａＨ（６０ｗｔ％、３当量）の懸濁液を、ＤＭＦ中（０．２Ｍ）ＫＫ３（１当量）の溶液に、−１０℃において滴下添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌した。残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、そして分離した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、調製用ＴＬＣにより、１：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、所望の化合物ＫＫ４を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３要求値：３３８実測値：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ：７．３８（８Ｈ，ｍ），７．１３−７．０５（２Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．２３（６Ｈ，ｍ）．
工程５：６，６−ジメチル−１−フェニル−ピペラジン−２−オン（ＫＫ５）
ＭｅＯＨ中（０．１Ｍ）の、ＫＫ４及びＰｄ／Ｃ（１０％）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気下で１時間攪拌した。触媒を濾去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物（ＫＫ５）を、そのまま次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ要求値：２０４実測値：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：６−｛３−［（３，３−ジメチル−５−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＫＫ６）
ＫＫ６は、調製実施例２及びＫＫ５（１．５当量）を使用して、実施例１に記載のように調製した。粗生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ及びＭｅＣＮをＴＦＡの不在下で溶出液として使用して精製した。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物ＫＫ６を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３要求値：４６２，実測値：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：１２．６８（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．１９（６Ｈ，ｍ），７．１８−７．１０（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．０７−３．９１（４Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｍ），２．０６−１．９５（６Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｓ）．
実施例７８
３−［４−フルオロ−３−（３−メチル−５−オキソ−４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＬＬ４）及び対応するエナンチオマー ６−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン及び６−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｒ）−３−メチル−５−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＬＬ４Ａ及びＬＬ４Ｂ）
工程１：［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−フェニルアミノ−プロピル）−アミノ］−酢酸（ＬＬ１）
［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−オキソ−プロピル）−アミノ］−酢酸（１当量）、アニリン（１．２当量）、及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１．２５当量）の混合物を、Ｎ２流下で、室温で３０分間攪拌した。混合物を無水ＥｔＯＨ（０．８Ｍ）により希釈し、そしてＮａＢＨ３（ＣＮ）（０．６７当量）を添加した。反応混合物を２４時間攪拌し、その後に水を添加して、得られた白色の無機沈殿物を濾過し、そしてＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を１Ｎ ＮａＯＨで抽出し、そして水相をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。水相を、０℃での濃ＨＣｌの添加によりｐＨ１に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。収集した水相のｐＨを、ｐＨ３ないし４に調整し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（５回）で抽出した。収集した有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、ＬＬ１を透明な油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ４要求値：３０８実測値：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：３−オキソ−４−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＬＬ２）
ＨＡＴＵ（１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（１．２当量）を、ＤＭＦ中（０．１Ｍ）のＬＬ１の溶液に添加し、反応混合物を室温で１５分間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、１Ｎ ＨＣｌ（３回）、１Ｎ ＮａＯＨ（３回）、及び食塩水で洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、黄色の油を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３要求値：２９０実測値：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ：７．４３（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６２−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．０５（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
工程３：３−メチル−５−オキソ−４−フェニル−ピペラジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＬＬ３）
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１、０．１Ｍ）中のＬＬ２（１当量）の溶液を、室温で３０分間攪拌し、そして次に減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、さらに精製することなく、そのまま次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ要求値：１９０実測値：１９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：３−［４−フルオロ−３−（３−メチル−５−オキソ−４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル］−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＬＬ４）及び対応するジアステレオマー（ＬＬ４Ａ及びＬＬ４Ｂ）
ＬＬ４は、調製実施例２及びＬＬ３（１．５当量）を使用して、実施例１に記載のように調製した。粗生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物ＬＬ４を、ジアステレオマーの混合物として、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）（ジアステレオ異性体混合物の比率：０．６：０．４）．δ：１２．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４３（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．２１（６Ｈ，ｍ），４．６０（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），４．２６（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），４．１７−３．７６（５．４Ｈ，ｍ），３．４２（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．０８−１．９４（６Ｈ，ｍ），１．０８（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），０．９１（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３要求値：４４８，実測値：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
混合物ＬＬ４を、キラルＳＦＣ（カラム：キラルパックＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、（１ｘ２５ｃｍ）、流量：１０ｍｌ／分、Ｔｃｏｌ：３５℃、Ｐｃｏｌ：１００バール、モディファイア：５０％（ＭｅＯＨ ０．２％Ｅｔ２ＮＨ））により、ＣＯ２を超臨界溶離剤として使用して分離し、双方の純粋なジアステレオマーを得た。
（エナンチオマー−Ａ、ＬＬ４Ａ）：ＳＦＣシステムで最初に溶出、保持時間（ＳＦＣ）＝３．５分、を白色粉末として得た。
（エナンチオマー−Ｂ、ＬＬ４Ｂ）：ＳＦＣシステムで２番目に溶出、保持時間（ＳＦＣ）＝４．９分、を白色粉末として得た。
実施例７９
３−｛４−フルオロ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンジル｝−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＭＭ４）、及び対応するエナンチオマー：６−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン及び６−（４−フルオロ−３−｛［（３Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＭＭ４Ａ及びＭＭ４Ｂ）
工程１：｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−プロピル］−アミノ｝−酢酸（ＭＭ１）
ＭＭ１は、４−フルオロフェニルアミンから出発して、調製実施例７８、工程１に記載のものに従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４要求値：３２６；実測値：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＭＭ２）
ＭＭ２は、ＭＭ１から出発して、調製実施例７８、工程２に記載のものに従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３要求値：３０８；実測値：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ：７．２１−７．０６（４Ｈ，ｍ），４．５５−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ），３．９５−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１３．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．５Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
工程３：４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＭＭ３）
ＭＭ３は、ＭＭ２から出発して、調製実施例７８、工程３に記載のものに従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１１Ｈ１３ＦＮ２Ｏ要求値：２０８；実測値：２０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：３−｛４−フルオロ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンジル｝−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＭＭ４）、及び対応するジアステレオマー（ＭＭ４Ａ及びＭＭ４Ｂ）
ＭＭ４は、調製実施例２及びＭＭ３（１．５当量）を使用して、実施例１記載のように調製した。粗生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物ＭＭ４を、ジアステレオマーの混合物として、白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３要求値：４６６，実測値：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）（ジアステレオ異性体混合物：０．６：０．４）δ：１２．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４０−７．１９（７Ｈ，ｍ），４．５７（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），４．２８−３．７５（５．８Ｈ，ｍ），３．４１（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．００（６Ｈ，ｍ），１．０７（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．９０（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
混合物ＭＭ４を、キラルＳＦＣ（カラム：キラルパック ＡＳ−Ｈ（１ｘ２５ｃｍ）、流量：１０ｍｌ／分、Ｔｃｏｌ：３５℃、Ｐｃｏｌ：１００バール、モディファイア：４５％（ＭｅＯＨ ０．２％Ｅｔ２ＮＨ））により、ＣＯ２を超臨界溶離剤として使用して分離し、双方の純粋なジアステレオマーを得た。
（エナンチオマー−Ａ、ＭＭ４Ａ）：ＳＦＣシステムで最初に溶出、保持時間（ＳＦＣ）＝３．４９分、を白色粉末として得た。
（エナンチオマー−Ｂ、ＭＭ４Ｂ）：ＳＦＣシステムで２番目に溶出、保持時間（ＳＦＣ）＝４．７７分、を白色粉末として得た。
実施例８０
シス−３−｛４−フルオロ−３−［４−（３−フルオロ−シクロペンチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンジル｝−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＮＮ４）
工程１：シス−３−フルオロシクロペンタンアミニウムトリフルオロアセテート（ＮＮ１）
ＤＣＭ中（１Ｍ）の（３−ヒドロキシシクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９９年、第５５巻、ｐ．１０８１５−１０８３４に記載のように調製）の溶液に、−１０℃において、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリド（１当量）を添加した。反応混合物を、−１０℃で１５分間攪拌し、次に反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そしてＤＣＭ（３回）で逆抽出した。収集した有機相を、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルシス−３−フルオロシクロペンチルカルバメートを得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１０Ｈ１８ＦＮＯ２要求値：２０３，実測値：２０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１、０．２４Ｍ）中のこの中間体の溶液を、室温で３０分間攪拌し、そして次に減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、さらに精製することなく、そのまま次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ５Ｈ１０ＦＮ要求値：１０３，実測値：１０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：シスベンジル４−［３−フルオロシクロペンチル］−３−オキソピペラジン−１−カルボキシラート（ＮＮ２）
ＮＮ２は、ＮＮ１及びメチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）グリシナート（Ｓｙｔｈｅｓｉｓ ２００２年、第２巻、ｐ．２４２−２５２に記載のように調製）から出発して、実施例７５、工程２及び３に記載の方法に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３要求値：３２０，実測値：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：シス４−［３−フルオロシクロペンチル］−３−オキソピペラジン−１−イウムクロリド（ＮＮ３）
ＭｅＯＨ中（０．１Ｍ）の、ＮＮ２（１当量）及びＰｄ／Ｃ（１０％ ｗ／ｗ、０．３当量）の攪拌溶液を、６Ｍ ＨＣｌ（１当量）の存在下で、Ｈ２下で水素化した。１６時間後、触媒を濾去し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粗生成物を、再度ＭｅＯＨ中（０．１Ｍ）に溶解し、新たなＰｄ／Ｃ触媒（１０％ ｗ／ｗ、０．３当量）及び６Ｍ ＨＣｌ（１当量）を添加し、そして反応をさらに２時間水素化した。次いで触媒を濾去し、そして揮発性物質を除去し、得られた粗生成物を、そのまま次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ１６ＦＮ２Ｏ要求値：１８７，実測値：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：シス−３−｛４−フルオロ−３−［４−（３−フルオロ−シクロペンチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンジル｝−４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＮＮ４）
ＮＮ４は、調製実施例２及びＮＮ３（１．５当量）を使用して、実施例１に記載されたように調製した。粗生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物ＮＮ４を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ３要求値：４４４，実測値：４４５（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：１２．６７（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．２１（３Ｈ，ｍ），５．１９（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．０９−４．８６（１．５Ｈ，ｍ），４．１７（１．２５Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．７５（１．５Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．３７（０．７５Ｈ，ｍ），３．２５（１．５Ｈ，ｍ），２．２８−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０５−１．９５（６Ｈ，ｍ），１．９４−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．５８（４Ｈ，ｍ）．
実施例８１
６−｛３−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４−（ペンタフルオロエチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＯＯ８）
工程１：エチル３−シアノ−４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−３−ヒドロキシペンタノアート（ＯＯ１）
水中（０．５Ｍ）のＫＣＮ（１．４当量）の溶液を、ＥｔＯＨ及び水（４０：６０ 体積比）中のエチル４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−３−オキソペンタノアート（１当量）の氷冷溶液に、攪拌しながら添加した。混合物を０℃で６時間攪拌し、次いで６Ｎ 硫酸で酸性化し、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、真空蒸留した。生成物分画を、７４ないし７６℃／０．５ミリバールで収集した。
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．８８（１Ｈ，ｓ），４．４０−４．２３（２Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
工程２：２−ヒドロキシ−２−（ペンタフルオロエチル）コハク酸（ＯＯ２）
ＯＯ１及び濃硫酸（５．２当量）の混合物を、攪拌し、そして１１０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、水を添加し、そして混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、そして６Ｎ 硫酸（１７当量）を添加した。混合物を攪拌し、そして加熱して１７時間還流した。室温に冷却後、混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を明褐色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ６Ｈ５Ｆ５Ｏ５要求値：２５２，実測値：２５１（Ｍ−Ｈ）−．
工程３：ペンタフルオロエチルマレイン酸無水物（ＯＯ３）
ＯＯ２及びＰ２Ｏ１０の混合物を、１７０℃で８０分間加熱し、形成された生成物を、混合物から減圧下で（５０ミリバールで沸点８５°Ｃ）蒸留して、無色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３７（１Ｈ，ｓ），１９Ｆ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：−８３．３（３Ｆ，ｓ），−１１５．４（２Ｆ，ｓ）．
工程４：６−クロロ−３−メトキシ−４−（ペンタフルオロエチル）ピリダジン（ＯＯ５ａ）及び３−クロロ−６−メトキシ−４−（ペンタフルオロエチル）ピリダジン（ＯＯ５ｂ）
無水ＭｅＯＨ中（０．３５Ｍ）の３，６−ジクロロ−４−（ペンタフルオロエチル）ピリダジン（ＯＯ４）（ＯＯ３から、Ｃ４について調製実施例３に記載した方法に従って得た）の溶液に、０℃で、ＮａＯＭｅ（１．２当量）を添加した。冷浴を除去し、そして混合物を室温で４０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルで溶出して精製し、標題化合物の混合物を無色の油として得た（約１：３、５ａ：５ｂ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：ＯＯ５ａ：７．５９（１Ｈ，ｓ），４．２３（３Ｈ，ｓ），ＯＯ５ｂ：７．２６（１Ｈ，ｓ），４．２１（３Ｈ，ｓ）．
工程５：メチル２−フルオロ−５−｛［６−メトキシ−５−（ペンタフルオロエチル）ピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゾアート（ＯＯ６ａ）及びメチル２−フルオロ−５−｛［６−メトキシ−４−（ペンタフルオロエチル）ピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゾアート（ＯＯ６ｂ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２当量）及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．４当量）の混合物を、脱気したＴＨＦ（０．４Ｍ）中で、アルゴン雰囲気下で、室温で３０分間攪拌した。この触媒ＴＨＦ溶液を、ＯＯ５ａ／ｂ（１当量）、メチル２−フルオロ−５−［（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル］ベンゾアート（１．１当量、メチル５−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾアートから、文献 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２年、第４４巻、ｐ．２３３−２３５に従って調製）、及びＫ２ＣＯ３（４当量）の混合物に、アルゴン下で添加した。脱気した水（ＴＨＦの２０％体積）を添加し、そして混合物を５０ないし５６℃に２０時間温めた。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機相を分離し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、暗緑色の油を得た。２種の異性体生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、３−２５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して単離し、分離された生成物を、暗色の油として得た。
ＯＯ６ａ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８５−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．００（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｓ），４．２２（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），１９Ｆ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：−８３．３（３Ｆ，ｓ），−１１１．９（１Ｆ，ｓ），−１１５．６（２Ｆ，ｓ），ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１２Ｆ６Ｎ２Ｏ３要求値：３９４，実測値：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＯＯ６ｂ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８５−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．００（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），４．１７（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），１９Ｆ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：−８３．５（３Ｆ，ｓ），−１１２．５（２Ｆ，ｓ），−１１２．８（１Ｆ，ｓ），ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ１２Ｆ６Ｎ２Ｏ３要求値：３９４，実測値：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：２−フルオロ−５−｛［６−オキソ−５−（ペンタフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝安息香酸（ＯＯ７）
ＯＯ６ａを、１，４−ジオキサン及び６Ｎ ＨＣｌの１：１混合物中で、マイクロウェーブオーブン内で、１２０℃で２０分間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。標題化合物を、無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ８Ｆ６Ｎ２Ｏ３要求値：３６６，実測値：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：６−｛３−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−３−オキソ−４−（ペンタフルオロエチル）−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセート（ＯＯ８）
ＯＯ７、４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イウムトリフルオロアセテート（１当量）、ＴＢＴＵ（１当量）、及びＮ−メチル−モルホリン（２．２当量）を、ＤＭＦ中で２時間攪拌した。生成物を、分離用ＨＰＬＣ（水／ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ、を溶出液として）により精製し、そして所望のプールされた生成物分画を、凍結乾燥して、白色粉末を得た。粉末を、ＤＣＭ中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾燥して、生成物を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．５２（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．２２（３Ｈ，ｍ），４．８２−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．４２−３．２０（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．４０（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２２Ｆ６Ｎ４Ｏ３要求値：５１６，実測値：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８２
１−シクロプロピル−４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−２−オン（ＰＰ２）
工程１：ベンジル４−シクロプロピル−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（ＰＰ１）
無水ＴＨＦ中（０．２４Ｍ）の、ベンジル３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（Ｐｏｌｉｓｈ Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、第６３巻、ｐ．２６５−７１に従って調製）、シクロプロピルボロン酸（６当量）、Ｅｔ３Ｎ（１０当量）、ピリジン（１６当量）、及びＣｕ（ＯＡｃ）２（４当量）の混合物を、マイクロウェーブオーブン内で、１４０℃で１０分間加熱した。室温に冷却後、混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、そして生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製した。生成物を、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４５−７．２２（５Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．２２−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．３７（４Ｈ，ｍ），２．７５−２．６０（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．６５（２Ｈ，ｍ），０．８５−０．７２（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．４１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ３要求値：２８８，実測値：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：１−シクロプロピル−４−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−１，４−ジアゼパン−２−オン（ＰＰ２）
ＰＰ１を、ＴＨＦ中（０．０１Ｍ）に溶解し、炭素上のパラジウムを添加し、そして混合物を、Ｈ２雰囲気下で、室温で４時間攪拌した。触媒を濾去し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、無色の油として得て、さらに精製することなく使用した。
ＤＭＦ中（０．０３Ｍ）の、調製実施例２、ＴＢＴＵ（１．３当量）、及びＤＩＰＥＡ（１．３当量）の混合物を、室温で３０分間攪拌し、次いで上記の中間体を添加し、そして攪拌を室温で３時間継続した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮乾燥した。生成物を、分離用ＨＰＬＣ（水／ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡを溶出液として）により精製し、そしてプールされた生成物分画を凍結乾燥して、生成物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７３（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．０２（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｓ），４．０６−３．９５（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．３５（４Ｈ，ｍ），２．７４−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．０６（６Ｈ，ｓ），１．８８−１．６０（２Ｈ，ｍ），０．８０−０．６５（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．４８（２Ｈ，ｍ），．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３要求値：４１２，実測値：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８３
６−｛２−ブロモ−５−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＱＱ２）
工程１：４−ブロモ−５−（シアノメチル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＱＱ１）
ＣＣｌ４（０．１４Ｍ）中の、４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル、ＡＩＢＮ（０．１当量）、及びＮＢＳ（１当量）の混合物を、８０℃で１８時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を１Ｎ Ｎａ２ＳＯ４水溶液でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮乾燥した。残渣をＭｅＣＮ中（０．２Ｍ）に溶解し、次いでトリメチルシリルシアニド（１当量）を、続いてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１当量）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで水を添加し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭで希釈し、食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮乾燥した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、５−５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製し、生成物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ４ＢｒＦＮ２要求値：２３８／２４０，実測値：２３７／２３９（Ｍ−Ｈ）−．
工程２：６−｛２−ブロモ−５−［（４−シクロペンチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−フルオロベンジル｝−４，５−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＱＱ２）
標題化合物を、ＱＱ１及び３，６−ジクロロ−４，５−ジメチルピリダジンから出発して、調製実施例３、及び実施例１に記載した方法に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．９０（１Ｈ，ｂｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．００−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．１５（３Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），１．９５−１．３５（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２６ＢｒＦＮ４Ｏ３要求値：５０４／５０６，実測値：５０５／５０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８４
６−｛４−フルオロ−３−［（６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＲＲ７）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＲＲ１）
ＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−４−モルホリンカルボキシラート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７年、第５０巻、ｐ．４９５３−４９７５に記載されたように調製）の溶液（０．３Ｍ）に、ＰｔＯ２（０．１当量）を添加し、そして混合物を、５０ｐｓｉのＨ２雰囲気下で、一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、標題化合物ＲＲ１を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３要求値：２１６，実測値：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）モルホリン−４−カルボキシラート（ＲＲ２）
ＤＣＭ中のＣｂｚ−Ｃｌ（１．７当量）の溶液（０．１５Ｍ）を、ＤＣＭ中のＲＲ１（１当量）及びＥｔ３Ｎ（１．８当量）の氷冷溶液（０．１５Ｍ）に滴下添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、１０−３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製し、標題化合物ＲＲ２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：７．３３（５Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．１０−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．４５−３．００（６Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５要求値：３５０，実測値：３７３（Ｍ＋Ｎａ）−．
工程３：ベンジル（モルホリン−３−イルメチル）カルバメート（ＲＲ３）
中間体ＲＲ２を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、０．２Ｍ）中に溶解し、そして混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてアイソリュート（登録商標）ＳＣＸカートリッジを使用することにより、粗生成物ＲＲ３を遊離塩基として単離した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３要求値：２５０，実測値：２５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ベンジル｛［４−（クロロアセチル）モルホリン−３−イル］メチル｝カルバメート（ＲＲ４）
Ｅｔ３Ｎ（１．２当量）及び塩化クロロアセチル（１．２当量）を、ＴＨＦ中（０．１Ｍ）のＲＲ３の氷冷溶液に添加し、そして混合物を、０℃で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で連続的に洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物ＲＲ４を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４要求値：３２６，実測値：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ベンジル６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−カルボキシラート（ＲＲ５）
ＲＲ５は、実施例３４、工程３に記載の方法に従って調製した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ（０−５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶出して精製し、所望の化合物ＲＲ５を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｋ）δ：７．３５（５Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．５０−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．０２−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．７１−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３０），３．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３０），３．０８−２．７８（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ４要求値：２９０，実測値：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６（１Ｈ）−オン（ＲＲ６）
ＭｅＯＨ中のＲＲ５（１当量）の溶液（０．１５Ｍ）に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）を添加し、そして混合物を、Ｈ２雰囲気下で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物ＲＲ６（淡黄色の油）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ７Ｈ１２Ｎ２Ｏ２要求値：１５６，実測値：１５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：６−｛４−フルオロ−３−［（６−オキソヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＲＲ７）
ＲＲ７を、ＲＲ６（１当量）を使用して、実施例１に記載のように調製した。粗生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物ＲＲ７（白色固体）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：１２．６６（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．２０（３Ｈ，ｍ），４．５８−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．０１−３．４６（７Ｈ，ｍ），３．３６−２．９３（３Ｈ，ｍ），２．８３−２．５９（１Ｈ，ｍ），１．９９（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４要求値：４１４，実測値：４１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８５
６−｛４−フルオロ−３−［（シス−６−メチル−４−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＳＳ６）
工程１：１−（シス−６−メチルピペリジン−２−イル）メタンアミン（ＳＳ１）
ＴＦＡ中の６−メチル−２−ピリジンカルボニトリルの溶液（４．０Ｍ）に、ＰｔＯ２（０．１当量）を添加し、そして混合物を、５０ｐｓｉのＨ２雰囲気下で５０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、標題化合物ＳＳ１を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ７Ｈ１６Ｎ２要求値：１２８，実測値：１２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル［（シス−６−メチルピペリジン−２−イル）メチル］カルバメート（ＳＳ２）
ＤＣＭ中（０．４Ｍ）のＳＳ１（１．２当量）の溶液に、Ｅｔ３ＮをｐＨ８まで添加し、溶液を−７８℃に冷却し、次いでＤＣＭ中のＢｏｃ２Ｏ（１当量）を滴下添加し、混合物を−７８℃で４時間、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び食塩水で、連続的に洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ（１：９）で溶出して精製し、所望の化合物ＳＳ２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：６．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．９８−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．５０（３Ｈ，ｍ），１．７４−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３１（９Ｈ，ｍ），１．３０−１．０９（１Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，Ｊ＝６．０），１．０−０．９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２要求値：２２８，実測値：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（ブロモアセチル）−シス−６−メチルピペリジン−２−イル］メチル｝カルバメート（ＳＳ３）
ＳＳ３を、塩化クロロアセチルの代わりにブロモアセチルブロミドを使用して、実施例８４、工程４に記載の方法に従って調製した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ−ＥｔＯＡｃ（１：９）で溶出して精製し、所望の化合物ＳＳ３を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ３要求値：３４９，実測値：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルシス−６−メチル−４−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート（ＳＳ４）
ＳＳ４は、実施例３４、工程４に記載の方法に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２Ｏ３要求値：２６８，実測値：２６９（Ｍ＋Ｈ）−．
工程５：シス−６−メチルオクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン（ＳＳ５）
ＳＳ５は、調製実施例９、工程２に記載の方法に従って調製した。所望の化合物を、シス−ジアステレオマーのラセミ混合物（淡黄色の油）として単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：４．０５−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），２．９５−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．２８（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．３６（７Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ１６Ｎ２Ｏ要求値：１６８，実測値：１６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：６−｛４−フルオロ−３−［（シス−６−メチル−４−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）カルボニル］ベンジル｝−４，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＳＳ６）
ＳＳ６は、６−メチルオクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン（１当量）を使用して、実施例１に記載されたように調製した。粗生成物を、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を溶出液として使用して精製した。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物ＳＳ６（白色固体）を、シス−ジアステレオマーのラセミ混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：１２．６６（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．１６（３Ｈ，ｍ），４．５３−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．１０−３．７９（４Ｈ，ｍ），３．７５−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．１７−２．９２（１Ｈ，ｍ），１．９９（６Ｈ，ｓ），１．９３−１．２６（６Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３要求値：４２６，実測値：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８６
（６Ｓ，９ａＳ）−２−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−６−メチルオクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン及び（６Ｒ，９ａＲ）−２−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−６−メチルオクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン（ＴＴ１及びＴＴ２）
化合物ＳＳ６（実施例８５、工程６）のキラル分離を、臨界ＳＦＣ（カラム：キラルパック ＩＢ（１ｘ２５ｃｍ）、流量：１０ｍｌ／分、Ｔｃｏｌ：３５℃、Ｐｃｏｌ：１００バール、モディファイア：６０％（ｉ−ＰｒＯＨ ０．４％Ｅｔ２ＮＨ））により、ＣＯ２を超臨界溶離剤として使用して行ない、双方の純粋なエナンチオマー、ＴＴ１及びＴＴ２を得た。
エナンチオマー−Ａ、ＴＴ１：ＳＦＣシステムで最初に溶出、保持時間（ＳＦＣ）＝４．１７分、を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：１２．６６（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．１６（３Ｈ，ｍ），４．５３−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．１０−３．７９（４Ｈ，ｍ），３．７５−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．１７−２．９２（１Ｈ，ｍ），１．９９（６Ｈ，ｓ），１．９３−１．２６（６Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３要求値：４２６，実測値：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
エナンチオマー−Ｂ、ＴＴ２：ＳＦＣシステムで２番目に溶出、保持時間（ＳＦＣ）＝６．４１分、を白色粉末として得た。
実施例８７
６−｛４−フルオロ−３−［（シス−６−メチル−４−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）カルボニル］ベンジル｝−３−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリダジン−１−イウムトリフルオロアセテート（ＵＵ１）
ＵＵ１は、２−フルオロ−｛［６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−安息香酸（Ｃ７、調製実施例３）及びＳＳ５を使用して、実施例８５、工程６に記載したように調製し、標題化合物（白色固体、収率２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：１３．５４（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６），７．５２−７．２０（３Ｈ，ｍ），４．５０−４．２９（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｓ），３．９０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．１６−２．９０（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．３０（６Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ３要求値：４６６，実測値：４６７
実施例８８
（６Ｓ，９ａＳ）−２−（２−フルオロ−５−｛［６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゾイル）−６−メチルオクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン及び（６Ｒ，９ａＲ）−２−（２−フルオロ−５−｛［６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゾイル）−６−メチルオクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン（ＶＶ１及びＶＶ２）
化合物ＵＵ１（実施例８７）のキラル分離を、臨界ＳＦＣ（カラム：キラルパック ＩＡ（１ｘ２５ｃｍ）、流量：１０ｍｌ／分、Ｔｃｏｌ：３５℃、Ｐｃｏｌ：１００バール、モディファイア：３５％（ＭｅＯＨ ０．２％Ｅｔ２ＮＨ））により、ＣＯ２を超臨界溶離剤として使用して行ない、純粋なエナンチオマー、ＶＶ１及びＶＶ２を得た。
エナンチオマー−Ａ、ＶＶ１：ＳＦＣシステムで最初に溶出、保持時間（ＳＦＣ）＝４．１７分、を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：１３．５４（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６），７．５２−７．２０（３Ｈ，ｍ），４．５０−４．２９（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｓ），３．９０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．１６−２．９０（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．３０（６Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ３要求値：４６６，実測値：４６７．
エナンチオマー−Ｂ、ＶＶ２：ＳＦＣシステムで２番目に溶出、保持時間（ＳＦＣ）＝６．０８分、を白色粉末として得た。
実施例８９
（９ａＳ）−２−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝オクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オントリフルオロアセテート（ＷＷ８）
工程１：ベンジル（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（ＷＷ１）
ＤＭＦ中（２Ｍ）の、（２Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ヘキサヒドロ−２−ピリジンカルボン酸（１当量）、ＴＢＴＵ（１．３当量）、ＤＩＰＥＡ（１．３当量）の混合物を、室温で３０分間攪拌し、次いでジオキサン中のアンモニア（４Ｍ、３当量）を添加し、そして攪拌を２時間継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で、連続的に洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏからの結晶化により精製して、白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３要求値：２６２，実測値：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ベンジル（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（ＷＷ２）
ＢＨ３−ＴＨＦ錯体（１Ｍ、１．８当量）の溶液を、ＴＨＦ中（０．２Ｍ）のＷＷ１（１当量）の溶液に添加し、そして混合物を２４時間攪拌した。反応を、Ｈ２Ｏの添加によりクエンチし、そしてＴＨＦを減圧下で除去した。残留する水溶液に、ＴＦＡをｐＨ３まで添加した。生成物ＷＷ２を、アイソリュート（登録商標）ＳＣＸカートリッジを使用することにより、遊離塩基として単離した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ２要求値：２４８，実測値：２４９（Ｍ＋Ｈ）−．
工程３：ベンジル（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（ＷＷ３）
ＭｅＣＮ中Ｂｏｃ２Ｏ（１．１当量）の溶液を、ＭｅＣＮ中（０．１Ｍ）の、ＷＷ２（１当量）及びＥｔ３Ｎ（１当量）の氷冷溶液に添加し、そして混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で、連続的に洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、１０−３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製し、所望の化合物ＷＷ３を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ：７．３５（５Ｈ，ｂｒｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．７２−４．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４０−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．０９−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．００−２．８５（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４要求値：３７１，実測値：３４９（Ｍ＋Ｎａ）−．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル］カルバメート（ＷＷ４）
ＷＷ４を、実施例８４、工程６に記載の方法に従って調製し、所望の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２要求値：２１４，実測値：２１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）ピペリジン−２−イル］メチル｝カルバメート（ＷＷ５）
ＷＷ５を、実施例８４、工程４に記載の方法に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１３Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３要求値：２９０，実測値：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（９ａＳ）−４−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート（ＷＷ６）
ＷＷ６を、実施例３４、工程３に記載の方法に従って調製した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、１０−４０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製し、所望の化合物ＷＷ６を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ：４．４９−４．４０（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．２），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．２），３．７７−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．１５（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．５６（３Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．３０−１．１０（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３要求値：２５４，実測値：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程７：（９ａＳ）−オクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン（ＷＷ７）
ＷＷ７を、調製実施例９、工程２に記載の方法に従って調製し、淡橙色の油を得た。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ要求値：１５４，実測値：１５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程８：（９ａＳ）−２−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝−オクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オントリフルオロアセテート（ＷＷ８）
ＷＷ８は、ＷＷ７（１当量）を使用して、実施例１に記載の方法に従って調製し、所望の生成物を白色固体（９９％ｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率））として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：１２．６８（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．１６（３Ｈ，ｍ），４．５３−４．０２（３Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｓ），３．９０−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．１８（１Ｈ，ｍ），２．００（６Ｈ，ｓ），１．９０−１．１０（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３要求値：４１２，実測値：４１３
実施例９０
（９ａＲ）−２−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝オクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オントリフルオロアセテート（ＸＸ４）
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（クロロアセチル）ピペリジン−２−イル］メチル｝カルバメート（ＸＸ１）
ＸＸ１は、ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−２−イルメチル）カルバメートから、実施例８４、工程４に記載の方法に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１３Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３要求値：２９０，実測値：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート（ＸＸ２）
ＸＸ２は、実施例３４、工程３に記載の方法に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ：４．４９−４．４０（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．２），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．２），３．７７−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．１５（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．５６（３Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．３０−１．１０（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３要求値：２５４，実測値：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：オクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン（ＸＸ３）
ＸＸ３は、実施例３４、工程４に記載の方法に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ要求値：１５４，実測値：１５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：（９ａＲ）−２−｛５−［（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］−２−フルオロベンゾイル｝オクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オントリフルオロアセテート（ＸＸ４）
ＸＸ４は、ラセミ体ＸＸ３（１当量）を使用して、実施例１に記載したように調製した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、３％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、ラセミ生成物を得た。キラル分離は、ＳＦＣ（カラム：キラルパック ＯＪ−Ｈ（１ｘ２５ｃｍ）、流量：１０ｍｌ／分、Ｔｃｏｌ：３５℃、Ｐｃｏｌ：１００バール、モディファイア：１３％（ＭｅＯＨ ０．２％Ｅｔ２ＮＨ））により、ＣＯ２を超臨界溶離剤として使用して行ない、所望のエナンチオマーＲ（ＸＸ４）を、白色固体として、９９％ｅ．ｅ．（エナンチオピュアな化合物ＷＷ８との比較により測定）で得た。
エナンチオマー−Ｒ、ＸＸ４：ＳＦＣシステムで最初に溶出、保持時間（ＳＦＣ）＝６．０９分、を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：１２．６８（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．１６（３Ｈ，ｍ），４．５３−４．０２（３Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｓ），３．９０−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．１８（１Ｈ，ｍ），２．００（６Ｈ，ｓ），１．９０−１．１０（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３要求値：４１２，実測値：４１３．
エナンチオマー−Ｓ、ＷＷ８：ＳＦＣシステムで２番目に溶出、保持時間（ＳＦＣ）＝７．１３分、を白色粉末として得た。
実施例９１
２−（２−フルオロ−５−｛［６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゾイル）オクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン（ＹＹ１）
ラセミ混合物ＹＹ１を、２−フルオロ−｛［６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝−安息香酸（Ｃ７、調製実施例３）を代わりに、かつＸＸ３を使用して、実施例１に記載したように調製し、ラセミ生成物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：１３．５４（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６），７．４８−７．２２（３Ｈ，ｍ），４．５２−４．０５（３Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ），３．８９−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．１８（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．０８（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ３要求値：４５２，実測値：４５３．
実施例９２
（９ａＳ）−２−（２−フルオロ−５−｛［６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゾイル）オクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン及び（９ａＲ）−２−（２−フルオロ−５−｛［６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝ベンゾイル）オクタヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−４−オン（ＺＺ１及びＺＺ２）
化合物ＹＹ１のキラル分離は、ＳＦＣ（カラム：キラルパック ＡＤ−Ｈ（１ｘ２５ｃｍ）、流量：１０ｍｌ／分、Ｔｃｏｌ：３５℃、Ｐｃｏｌ：１００バール、モディファイア：５０％（ＭｅＯＨ ０．２％Ｅｔ２ＮＨ））により、ＣＯ２を超臨界溶離剤として使用して行ない、所望のエナンチオマーＺＺ１及びＺＺ２（各々、１番目及び２番目に溶出したエナンチオマー）を得た。
エナンチオマー−Ａ、ＺＺ１：ＳＦＣシステムで最初に溶出、保持時間（ＳＦＣ）＝２．９８分、を白色粉末として得た。
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ：１３．５４（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６），７．４８−７．２２（３Ｈ，ｍ），４．５２−４．０５（３Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ），３．８９−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．１８（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．０８（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ３要求値：４５２，実測値：４５３．
エナンチオマー−Ｂ、ＺＺ２：ＳＦＣシステムで２番目に溶出、保持時間（ＳＦＣ）＝３．９８分、を白色粉末として得た。
以下の表の実施例を、上記の実施例に記載の方法に従って調製した。
Figure 2011503166
Figure 2011503166
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Figure 2011503166
Figure 2011503166
以下の表の実施例を、上記の実施例に記載の方法に従って調製した。
Figure 2011503166
Figure 2011503166
Figure 2011503166
Figure 2011503166
Figure 2011503166
Figure 2011503166

Claims (17)

  1. 構造式Ｉ：
    Figure 2011503166
     ［式中、
    ａは、０又は１であり；
    ｂは、０又は１であり；
    ｃは、０、１、２、３、又は４であり；
    ｄは、０又は１であり；
    ｅは、０、１、２、３、又は４であり；
    ｆは、０、１、２、３、又は４であり；
    Ａは、２個のＮ原子とゼロ又は１個のＯ原子とを含有し、１個のオキソ基で置換された、６員ないし１５員の単環、縮合、架橋、又はスピロ式の飽和ヘテロ環であり；
    各Ｒ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、又はシアノであり；
    各Ｒ２は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、又はＮＲａＲｂであり；
    Ｒ３及びＲ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
    各Ｒ５は、独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又は環であり、該環は：Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、オキセタニル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１０員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、Ｒ６から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
    各Ｒ６は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｃ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｒＲｃ、又は環であり、該環は：Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシカルボニル、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）、又は６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
    ｒは、０、１、又は２であり；
    Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又は環であり、該環は：Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）、又は６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
    Ｒｃは、水素又はＣ１−６アルキルである］
    の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体。
  2. 式ＩＩ：
    Figure 2011503166
     ［式中、
    ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、請求項１に定義した通りであり；
    ｇが、２又は３であり；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の各々が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり、
    Ｒ１１が、独立して、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又は環であり、該環が：Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、オキセタニル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１０員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、Ｒ６から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ６が、請求項１に定義した通りであり；
    或いは、１個のＲ７が、１個のＲ９と一緒になって、１、２、又は３個の炭素原子を含有する架橋構造（これは、独立して、ハロゲン又はＣ１−６アルキルから選択される、１、２、又は３個の基で置換されていてもよい）を形成し；
    或いは、１個のＲ９及び１個のＲ１０が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６個の炭素原子を含有するスピロ環（これは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルから選択される、１、２、又は３個の基で置換されていてもよい）を形成し；
    或いは、Ｒ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｅが、Ｎ−（ＣＲ９Ｒ１０）と一緒になって、１個のＮ原子を含有する４員ないし８員の縮合飽和ヘテロ環（これは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい）を形成する］
    の、請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体。
  3. 式ＩＩＩ：
    Figure 2011503166
     ［式中、
    ａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、及びＲ２が、請求項１に定義した通りであり；
    ｈが、０、１、又は２であり；
    Ｒ１２が、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；
    或いは、
    Ｒ１３が、水素又はＲ１２であり；
    ｅが、０、１、２、３、又は４であり；
    Ｒ３及びＲ４の各々が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり；かつ
    各Ｒ１１が、独立して、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又は環であり、該環が：Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、オキセタニル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１０員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、Ｒ６から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ６が、請求項１に定義された通りであり；
    或いは、
    Ｒ１１（ＣＲ３Ｒ４）ｅ及びＲ１３が、それらが結合するＮ及びＣ原子と一緒になって、１個のＮ原子を含有する５員、６員、又は７員の飽和ヘテロ環（これは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルから選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい）を形成する］
    の、請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体。
  4. 式ＩＶ：
    Figure 2011503166
     ［式中、
    ａ、ｂ、ｃ、ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、請求項１に定義した通りであり；
    ｈが、０、１、又は２であり；
    Ｒ１２が、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルである］
    の、請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体。
  5. 式Ｖ：
    Figure 2011503166
     ［式中、
    ａ、ｂ、及びＲ１が、請求項１に定義した通りであり；
    ｈが、０又は１であり；
    Ｒ５が、Ｃ３−１０シクロアルキル又はＣ６−１０アリールであって、これらは、独立して、フッ素、塩素、又はシアノから選択される、１、２、又は３個の基で置換されていてもよく；
    Ｒ１２が、メチルである］
    の、請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体。
  6. ｃが１であり、かつＲ２がハロゲンである、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、又は環であり、該環が：フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、ナフチル、チエニル、テトラヒドロピラニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、テトラヒドロナフタレニル、オキサジアゾリル、シクロブチル、キノリニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロインデニル、シクロヘプチル、シクロプロピル、ジヒドロクロメニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、オキサスピロ［４．４］ノニル、オキサスピロ［４．５］デシル、ピペリジニル、又はイミダゾリルであり；該環のいずれもが、独立して、Ｒ６から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい、請求項１又は４に記載の化合物。
  8. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の各々が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はハロＣ１−６アルキルであり、かつ
    Ｒ１１が、独立して、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又は環であり、該環が：Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、オキセタニル、アゼチジニル、５員又は６員の飽和又は部分飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の原子を含有する）、５員のヘテロ芳香環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子のうち１個以下がＯ又はＳである）、６員のヘテロ芳香環（これは、１、２、又は３個のＮ原子を含有する）、又は７員ないし１０員の不飽和、部分飽和、又は飽和ヘテロ環（これは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する）であり；該環のいずれもが、独立して、Ｒ６から選択される１、２、又は３個の基で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
  9. Ｒ６が、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、又はＣ６−１０アリールである、請求項１ないし４、及び６ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 上記請求項のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体を、薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物。
  11. 請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体と、抗癌剤との、同時の、別々の、又は連続した投与のための併用。
  12. 療法において使用するための、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体。
  13. ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善し得る症状の、治療又は予防において使用するための、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは互変異性体。
  14. 癌、炎症性疾患、再灌流損傷、虚血症状、卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染症、網膜損傷、皮膚老化、又はＵＶ誘導性皮膚損傷の、治療又は予防において使用するための、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは互変異性体。
  15. ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善し得る症状の、治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体の使用。
  16. 癌治療用の化学増感剤又は放射線増感剤としての、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は互変異性体の使用。
  17. 癌、炎症性疾患、再灌流損傷、虚血症状、卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染症、網膜損傷、皮膚老化、又はＵＶ誘導性皮膚損傷を、治療又は予防する方法であって、請求項１に記載の化合物、又は請求項１に記載の化合物を含んでなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる前記方法。
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