KR20160099081A - 비산트렌의 치료 효과 개선용 조합 방법 - Google Patents

비산트렌의 치료 효과 개선용 조합 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단일 치료법으로서 효능을 증가시키거나 부작용을 저감시킴으로써 종래 차선의 치료 수행으로 한정되던 치료적 제제의 치료적 효능을 증가시키기 위한 방법 및 조성물을 개시한다. 이러한 방법 및 조성물은 특히 비산트렌 또는 그의 유도체, 유사체 또는 전구약물에 이용가능하다.

Description

비산트렌의 치료 효과 개선용 조합 방법{COMBINATORIAL METHODS TO IMPROVE THE THERAPEUTIC BENEFIT OF BISANTRENE}
[0001] 본 출원은 그 명칭을 "비산트렌 및 그 유사체와 유도체의 치료 효과 개선용 조성물"로 하며, W.A.Garner 등에 의해 2013년 7월 26일 출원된 미국 임시 특허출원 제 61/858,729호의 이익을 주장하며, 상기 출원은 그 전체가 본 출원에 원용된다.
[0002] 본 발명은, 특히 악성 종양의 치료에 있어서 비산트렌 및 그 유사체와 유도체의 치료 효과를 개선하기 위한 방법과 조성물에 관한 것이다.
[0003] 인간을 괴롭히는 치명적인 질병들의 치료 방법을 탐색하고 확인하는 것은 여전히 경험적이고, 때로는 우연적인 과정으로 남아 있다. 기초 과학 연구를 통해, 특히 환자 관리의 개선에 있어서 많은 진전이 있었지만, 특히 암, 염증성 질환, 감염 및 기타 질환 등의 치명적인 질병의 유용한 치료 방법의 합리적이며 성공적인 발견에 있어서는 여전히 많은 어려움이 있다.
[0004] 국립 보건원 (National Institutes of Health , NIH)의 미국 국립 암 센터 (National Cancer Institute, NCI)에 의해 1970년대 초 "암과의 전쟁"이 시작된 이래, 암을 예방, 진단, 치료 및 치유하기 위해 광범위한 전략과 프로그램들이 만들어져 왔다. 가장 오래되고, 아마도 가장 성공적인 프로그램의 하나는 항암 생물 활성을 갖는 소형의 화학적 실체 (<1500 MW)의 합성 및 스크리닝이었다. 이 프로그램은 다양한 형태의 치명적인 악성 종양의 치유법을 발견하고자 전 임상 연구를 인간 임상 시험으로 논리적으로 진전시키기 위해 화학적 합성과 생물학적 스크리닝의 일련의 과정을 개선하고 간소화하기 위해 체계화되었다. 학술적인 재료와 산업적 재료로부터의 수십만 가지의 화학적 화합물의 합성과 스크리닝 외에도, 원핵 생물, 무척추 동물, 식물군 및 전 세계의 다른 재료들로부터의 천연 산물과 추출물의 스크리닝은 잠재적인 신규하고 유용한 의약으로서의 신규한 구조의 확인을 위한 주된 접근법으로서 계속되어 왔다. 이 밖에도 백신, 치료 항체, 사이토카인, 림포카인, 종양 혈관 성장 저해제 (혈관 신생 치료)에 의해 인간 면역계를 자극하도록 설계된 바이오치료제, 또는 암 세포의 유전적 구성을 변경하는 유전자 및 안티세스 치료 및 다른 생물학적 응답 변형제를 포함하는 다른 프로그램들이 존재한다.
[0005] NCI, 국내외의 다른 정부 학술 기관, 또는 산업 분야의 연구 개발 실험실에 의해 지지되는 작업은 생물학적, 화학적 그리고 임상적 정보의 집약체가 되었다. 또, 거대한 화학적 라이브러리와, 성공적으로 사용되어 온, 인 비트로 및 인 비보의 생물학적 스크리닝 시스템이 만들어졌다. 그렇지만, 이들 프로그램을 전 임상적으로, 또한 임상적으로 지지하기 위해 지난 30년 동안 수백억 달러가 사용되었음에도 유용한 치료제로서 성공적으로 개발된 것은 소수의 화합물들뿐이다. 그럼에도, 인 비트로 및 인 비보에서의 생물학적 시스템과 임상 연구로 이어지는 추가적인 동물 연구를 보증하기 위해 사용되는 "결정 트리 (decision tree)"가 증명되어 왔다. 이들 프로그램들, 생물학적 모델, 임상 시험 프로토콜 및 이 작업에 의해 개발된 다른 정보들은 신약 제제의 발견 및 개발을 위해 중요하게 사용되고 있다.
[00006] 불행하게도, 임상 시험과 임상 평가를 위한 연방 규칙 요건을 성공적으로 만족시키는 다수의 화합물들이 인간 임상 시험에서는 성공적이지 않거나 또는 실망스러운 것으로 나타났다. 많은 화합물들이, 최대 허용량 (MTD)과 부작용 프로파일을 측정하기 위한 인간 임상 I상 시험 동안 예상치 못한 부작용 또는 특이성 부작용을 갖는 것으로 밝혀졌다. 어떤 경우에는, 이들의 독성 또는 독성의 크기를 전 임상 독성 연구에서 확인하거나 예상할 수 없다. 다른 경우에는, 인 비트로 및 인 비보 연구에서 특정 종양에 대해 잠재적으로 특별한 활성이 제시된 화학 제제, 분자 타켓 또는 생물학적 경로가 인간 임상 II 상에서는 성공적이지 못한 것으로 나타난다. 상기 인간 임상 II상에서는 특정 암의 징후/유형이 정부 승인되거나 (예를 들면, 미국 FDA), IRN 승인된 임상 시험에서 평가된다. 또한, 잠재적인 신약 제제가 랜덤 임상 III 상 시험에서 유의한 임상 효과가 확인되지 못한 것으로 평가되는 경우가 있다. 이와 같은 경우는 커다란 좌절과 실망을 안겨주게 된다. 최종적으로, 다수의 화합물들이 상업화되지만, 이들의 궁긍적인 임상적 유용성은 단일요법으로서의 낮은 효용성과 (< 25%의 응답율), 예상치 못한 용량 제한적 부작용 (III 등급 및 IV 등급) (예를 들면, 골수 억제, 신경 독성, 심장 독성, 위장 독성 또는 다른 중요한 부작용)으로 인해 제한된다.
[0007] 많은 경우, 시험용 화합물의 개발과 임상 시험으로의 진입을 위해 막대한 시간과 비용을 투자한 후, 임상적 실패가 밝혀지면, 더 나은 유사체를 만들거나, 다른 구조를 갖지만 잠재적으로 관련된 작용 기전을 갖는 제제를 발견하거나 또는 상기 제제의 다른 변형을 만들기 위한 연구를 진행하게 된다. 어떤 경우에는, 선택된 환자들 또는 암 징후에서 부작용 프로파일 또는 치료효과를 일부 개선하기 위한 시도로서 추가적인 임상 I상 또는 II상 시험을 행하고자 하는 경우도 있다. 이와 같은 경우, 제품 등록을 위한 추가적인 임상 개발을 보증할 만큼 충분한 개선이 실현되지 않는 경우가 많다. 상업화된 제품의 경우에 있어서도, 이들의 궁극적인 이용은 여전히 준-최적의 효능에 의해 제한되고 있다.
[0008] 암 환자에 대해 승인된 치료제는 매우 소수라는 점과, 암은 다수의 병인을 갖는 질환의 집합이며, 환자의 응답과 치료적 간섭으로부터의 생존은 치료의 성공과 실패에서 있어서 작용하는 다수의 요인, 즉, 질병의 징후, 침입기와 전이성 확장, 환자의 성별, 연령, 건강 상태, 이전의 치료와 다른 질병, 치료 효과를 증진시키거나 지연시키는 유전적 마커 및 기타 요인을 포함하는 요인들이 복잡하게 관련하고 있다는 자각으로 인해, 가까운 시일 내에 암이 치유될 가능성은 여전히 기대하기 어렵다. 더욱이, 암의 발병은 계속 증가하고 있으며, 2003년의 경우, 130만 건 이상의 암이 발병한 것으로 추정되어 미국 암 협회가 미국 내에서 예상한 것보다 약 4% 증가하는 것으로 나타났다. 또한, 유방암에 대한 유방 촬영술과 전립선암의 경우 PSA 시험과 같은 진단 방법에서의 발전으로 인해 더 많은 환자들이 더 어린 나이에 진단되고 있다. 암 치료의 어려움으로 인해, 환자들의 치료적 선택은 종종 빠르게 소진되어 추가적인 치료 방법에 대한 필요성이 크다. 가장 제한된 환자군의 경우에도, 어떤 추가적인 치료의 기회는 고려해 볼 가치가 있다. 본 발명은 비산트렌 및 그의 유도체 및 유사체 같은 치환 헥시톨을 포함하는 화학적 화합물의 준최적화된 투여의 치료 효과를 개선하기 위한 조성물과 방법에 초점을 두고 있다.
[0009] 관련 문헌은, Foye, W.O.의 "Cancer Chemotherapeutic Agents" American Chemical Society,1995, 및 Dorr, R.T.,와 Von Hoff, D.D.의 "Cancer Chemotherapy Handbook" Appleton and Lange, 1994.을 포함한다.
[0010] 그러므로, 특히 악성 종양의 치료에 있어서, 치료 효과를 개선하기 위한 비산트렌 또는 그 유사체 또는 유도체를 포함하는 조성물과 방법에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 요약
[0011] 본 발명은 면역 질환, 대사 질환, 감염 또는 암을 포함하는 과증식성 질환으로 고통받는 환자에 있어서 준최적의 성능을 갖는 화학 제제의 이용율을 개선하기 위한 신규한 조성물과 방법에 관한 것이다. 본 발명은 신규한 개선, 약학적 성분, 투여 형태, 부형제, 용매, 희석제, 약물 전달 시스템, 보존제, 더욱 정확한 약물 투여, 개선된 투여량 결정과 일정, 독성 모니터링 및 개선, 독성의 회피 또는 감소를 위한 기술 또는 제제, 진단 키트 또는 약동학적 또는 대사 모니터링 접근에 의해 표현형 또는 유전형을 결정함으로써 치료제에 의해 더 나은 효과를 얻을 수 있는 환자들을 확인/예측할 수 있는 기술과 도구를 설명한다. 본 발명은 또한 약물 전달 시스템, 신규한 전구 약물, 폴리머 컨쥬게이트, 신규한 투여 경로, 상기 화합물의 활성을 강화하거나 준최적의 세포 효과 또는 반치사 손상 회복의 저해, 또는 세포를 세포 사멸과 같은 더 파괴적인 세포 상으로 압박하기 위한 다른 제제의 사용에 관한 것이다. 일부 경우, 이들 준최적 치료제의 사용과 방사선 또는 다른 종래의 화학요법제 또는 바이오치료제, 예컨대 항체, 백신, 사이코카인, 림포카인, 유전자 및 안티센스 치료 또는 다른 바이오치료제와의 조합은 신규한 방법과 유의한 개선을 제공한다.
[0012] 본 발명의 조성물과 방법에서, 준최적 치료라는 용어는 임상 I상 독성이 인간에 대한 추가적인 임상적 평가를 불가능하게 하는 제제를 포함한다. 제한된 종양 응답이 확인되거나, 유의한 종양 응답이 없었던 임상 II 상 시험의 제제 역시 포함한다. 또한, 준최적 치료는 단일 치료로서 임상 성능 (즉, 응답율)이 25% 미만이거나 광범위한 이용을 제한할 정도로 부작용이 심한 경우로서 그 결과가 의학적으로 또는 통계적으로 유의하지 않아 상업화 또는 상업화된 제제에 대한 정부 기관의 허가 신청 또는 승인이 보장되지 않는 임상 III상 시험의 제제들도 포함한다. 더욱 구체적으로는, 본 발명의 방법과 조성물은 비산트렌 및 그 유도체 또는 유사체에 대한 개선에 촛점을 두고 있으며, 상기 유사체와 유도체는 비제한적으로 이하에 설명된다.
[0013] 본 발명의 일 측면은 준최적의 방식으로 투여되는 약물 치료 효능의 개선 및/또는 부작용의 감소를 위한 방법으로서,
(1) 상기 약물 치료의 효능 및/또는 부작용의 발생과 관련된 하나 이상의 요인 또는 파라미터를 확인하는 단계와;
(2) 상기 약물 치료의 효능의 개선 및/또는 부작용의 감소를 위해 상기 요인 또는 파라미터를 변경하는 단계를 포함하며, 상기 약물 치료는 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체의 투여를 포함한다.
[0014] 다른 측면에서는, 상기 약물 치료는 비산트렌의 약물 투여를 포함한다. 다른 측면에서, 상기 약물 치료는 비산트렌의 유도체 또는 유사체를 포함한다.
[0015] 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 다음으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다:
(a) 화학식 (II)의 비산트렌 유사체
Figure pct00001
(II)
(b) 화학식 (III)의 비산트렌 유사체
Figure pct00002
(III)
(c) 화학식 (IV)의 비산트렌 유사체
Figure pct00003
(IV)
(d) 화학식 (V)의 비산트렌 유사체
Figure pct00004
(V)
(e) 화학식 (VI)의 비산트렌 유사체
Figure pct00005
(VI)
(f) 화학식 (VII)의 비산트렌 유사체
Figure pct00006
(VII)
(g) 화학식 (VIII)의 비산트렌 유사체
Figure pct00007
(VIII)
(h) 비산트렌 아날로그 안트라센-9-일메틸렌-[2-메톡시에톡시메틸술파닐]-5-피리딘-3-일[1,2,4]트리아졸-4-아민
(i) 화학식 (X)의 비산트렌 유사체
Figure pct00008
(X)
(j) 화학식 (XI)의 비산트렌 유사체
Figure pct00009
(XI)
(k) 화학식 (XII)의 비산트렌 유사체
Figure pct00010
(l) 화학식 (XIII)의 비산트렌 유사체
Figure pct00011
(XIII)
(m) 화학식 (XIV)의 비산트렌 유사체
Figure pct00012
(XIV)
식에서, R1 및 R3 는 같거나 다르며, 이들은 수소, C1-C6 알킬, -C(O)-R5이고, 여기서, R5는 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 모노-치환 페닐 (여기서 치환기는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있을 수 있고, 불소, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시 또는 시아노이다), 펜타플루오로페닐, 나프틸, 푸라닐,
Figure pct00013
Figure pct00014
또는, SO3H이고, 이 때 R1 및 R3 중 하나만이 수소 또는 C1-C6 알킬일 수 있으며, R2 및 R4는 서로 같거나 다르며, 수소, C1-C4 알킬 또는 -C(O)-R6이고, 여기서 R6는 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 모노치환 페닐 (여기서, 치환기는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있을 수 있고, 불소, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시 또는 시아노이다), 펜타플루오로페닐, 나프틸, 푸라닐 또는 -CH2OCH3이다.
상기 화합물들은 개략 구조 B(Q) n 를 가질 수 있고, 여기서 B는 아민, 아미딘, 구아닌, 이소우레아, 이소티오우레아 또는 비구아나이드 함유 약학적 활성 화합물의 하나 이상의 염기성 질소 원자로부터 수소 원자를 제거하여 형성된 잔기이고, Q는 수소 또는 A이고, 여기서, A는;
Figure pct00015
이 때, R'과 R"는 서로 같거나 다르고, R은 수소 또는 C1-C6 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로알킬, NC-CH2CH2-,
Figure pct00016
Cl3C-CH2-, 또는 R7OCH2CH2-, 여기서 R7는 수소 또는 C1-C6 알킬, 수소 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이거나, 또는 R'과 R"는 연결되어 -CH2CH2- 기를 형성하거나, 또는
Figure pct00017
군이고,
n은 적어도 하나의 Q가 A인 일차 또는 이차 염기성 질소 원자의 숫자를 나타내는 정수이다.
(n) 비산트렌 유사체 9,10-비스[(2-하이드록시에틸)이미노메틸]안트라센
(o) 비산트렌 유사체 9,10-비스{[2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸]이미도메틸}안트라센
(p) 비산트렌 유사체 9,10-비스{[2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸]이미노메틸}안트라센
(q) 비산트렌 유사체 9,10-비스{[2-(모르폴린-4-일)에틸]이미노메틸}안트라센;
(r) 비산트렌 유사체 9,10-비스[(2-하이드록시에틸)아미노메틸]안트라센
(s) 비산트렌 유사체 9,10-비스{[2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸]아미노메틸}안트라센 테트라하이드로클로라이드
(t) 비산트렌 유사체 9,10-비스{[2-(피페라진-1-일)에틸]아미노메틸}안트라센 헥사하이드로클라이드
(u) 비산트렌 유사체 9,10-비스{[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노메틸}안트라센 테트라하이드로클로라이드
(v) N,N'-비스[2-(디메틸아미노)에틸]-9,10-안트라센-비스(메틸아민)
(w) N,N'-비스(1-에틸-3-피페라디닐)-9,10-안트라센-비스(메틸아민) 및
(x) (a)-(u)의 화합물의 유도체 및 염 형태.
[0016] 통상, 상기 요인 또는 파라미터는 다음으로 이루어지는 군에서 선택된다.
(1) 용량 변경
(2) 투여 경로
(3) 투여 일정
(4) 사용 용도
(5) 질병 단계의 선택
(6) 다른 징후
(7) 환자 선택
(8) 환자/질병 표현형
(9) 환자/질병 유전형
(10) 치료 전/후처리
(11) 독성 관리
(12) 약동학/약력학 모니터링
(13) 약물 조합
(14) 화학적 증감 (chemosensitization)
(15) 화학적 강화 (chemopotentiation)
(16) 사후 환자 관리
(17) 대체 의약/치료 지원
(18) 원료 의약품 개선
(19) 희석 시스템
(20) 용매 시스템
(21) 부형제
(22) 제형
(23) 투약 키트 및 포장
(24) 약물 전달 시스템
(25) 약물 컨쥬게티트 형태
(26) 화합물 유사체
(27) 전구약물
(28) 다중 약물 시스템
(29) 바이오치료제 개선
(30) 바이오치료제 내성 조절
(31) 방사선 치료 강화
(32) 신규한 작용 기전
(33) 선택적 타켓 세포군 치료제
(34) 활성 강화제의 사용
(35) DNA 메틸화 조절의 이용
(36) 텔로머라아제 (telomerase) 저해 또는 텔로미어 (telomere) 기능부전 유발의 이용
(37) 대식세포활성화 또는 내재 면역의 이용
(38) 서바이빈 발현 억제 또는 서바이빈 저해제 또는 조절제의 이용
(39) 다중약물 내성 회복제의 사용
(40) 복합 치료료법의 사용
(41) 항체 컨츄게이트의 사용 및
(42) 어쥬번트의 사용.
[0017] 본 발명의 다른 측면은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 대안을 포함하는 준최적화된 방식으로 투여된 약물 치료의 효능 개선 및/또는 부작용 감소를 위한 조성물이다.
(a) 변형된 치료제 또는 유도체, 유사체, 또는 치료제 또는 변형된 치료제의 전구약물의 치료적 유효량으로서, 여기서 변형된 치료제 또는 유도체, 유사체, 또는 치료제 또는 변형된 치료제의 전구약물은 변형되지 않은 치료제와 비교해서 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖는 것이며,
(b) 조성물로서,
(i) 치료적 유효량의 치료제, 변형된 치료제 또는 유도체, 유사체, 또는 치료제 또는 변형된 치료제의 전구약물; 및
(ii) 적어도 하나의 부가적인 치료, 항암제 감수성 증가된 치료제, 화학 상승 작용 처리된 치료제, 희석제, 부형제, 용매 시스템, 약물 전달 시스템 또는 치료제의 활성 또는 효능 강화제, 상기 변형된 치료제 또는 유도체, 유사체 또는 (a)의 치료제 또는 변형된 치료제의 전구 약물을 포함하며, 상기 조성물은 변형되지 않은 치료제와 비교해서 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 포함하고;
(c) 치료적 유효량의 치료제, 변형된 치료제 또는 유도체, 유사체, 제형 내에 포함되는 치료제 또는 변형된 치료제의 전구약물로서, 상기 변형된 치료제 또는 유도체, 유사체, 제형 내에 포함되는 치료제 또는 변형된 치료제의 전구약물은 변형되지 않은 치료제와 비교해서 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖고,
(d) 치료적 유효량의 치료제, 변형된 치료제 또는 유도체, 유사체, 치료제 또는 변형된 치료제의 전구약물로서, 상기 변형된 치료제 또는 유도체, 유사체, 투약 키트 및 포장 내에 포함되는 치료제 또는 변형된 치료제의 전구약물은 변형되지 않은 치료제와 비교해서 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖고,
(e) 치료적 유효량의 치료제, 변형된 치료제 또는 유도체, 유사체 또는 원료 약품 개선된 치료제 또는 변형된 치료제,
(f) 치료적 유효량의 치료제 또는 유도체, 유사체 또는 치료제의 전구약물로서, 상기 치료제 또는 유도체, 유사체 또는 치료제의 전구 약물은 면역 반응 증가를 위해 최적화된 것이고,
(g) 조성물로서,
(i) 치료적 유효량의 치료제 또는 유도체, 유사체 또는 치료제의 전구약물과,
(ii) 면역 반응 자극을 위한 적어도 하나의 면역 어쥬번트를 포함하며, 상기 원료 약품 개선된 치료제, 변형된 치료제 또는 유도체, 유사체 또는 치료제 또는 변형된 치료제의 전구 약물은 변형되지 않은 치료제와 비교해서 증가된 치료 효능 또는 감소된 부작용을 갖고, 상기 변형되지 않은 치료제는 비산트렌 및 비산트렌의 유도체 또는 유사체이고, 상기 유도체, 유사체 또는 전구 약물은 비산트렌의 유도체, 유사체 또는 전구약물이거나 비산트렌 유도체 또는 비산트렌 유도체의 전구약물이다.
[0018] 따라서, 이하 더욱 상세히 기술되는 바, 본 발명의 한 가지 측면은 (a) 약물 치료법의 효능 및/또는 부작용 발생과 연관된 하나 이상의 인자 또는 파라미터를 동정하는 단계로서, 상기 인자 또는 파라미터는:(i) 치료될 특정 질환 또는 질병; (ii) 상기 치료될 질환 또는 질병의 단계; (iii) 치료를 위한 적절한 환자의 선택; (iv) 상기 환자 또는 상기 치료될 질환 또는 질병의 적절한 표현형을 선택; 및 (v) 상기 환자 또는 상기 치료될 질환 또는 질병의 적절한 표현형을 선택 중 하나 이상과 추가적으로 연관되는 것인 단계; 및 (b) 상기 약물 치료법의 효능 증가 및/또는 부작용 감소를 위하여 상기 인자 또는 파라미터를 변형하는 단계를 포함하고, 상기 약물 치료법은 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하는 것인 차선으로 투여되는 약물 치료법의 효능 증가 및/또는 부작용 감소 방법이다.
[0019] 이하 더욱 상세히 기술되는 바, 본 발명의 또 다른 측면은 (a) 약물 치료법의 효능 및/또는 부작용 발생과 연관된 하나 이상의 인자 또는 파라미터를 동정하는 단계로서, 상기 인자 또는 파라미터는: (i) 투여될 상기 약물의 화학적 조성; (ii) 상기 투여될 약물 또는 상기 투여될 약물을 포함하는 약학 조성물의 물리적 형태; (iii) 상기 투여될 약물을 포함하는 약학 조성물의 구성 (makeup); (iv) 상기 투여될 약물의 특정 용도; 및 (v) 상기 투여될 약물에 의하여 표적화되는 표적 세포, 기관 또는 수용체; 또는 (vi) 상기 투여될 약물과 함께 투여되는 추가적인 제제들 중 하나 이상과 추가적으로 연관되는 것인 단계; 및 (b) 상기 약물 치료법의 효능 증가 및/또는 부작용 감소를 위하여 상기 인자 또는 파라미터를 변형하는 단계를 포함하고, 상기 약물 치료법은 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하는 것인, 차선으로 투여되는 약물 치료법의 효능 증가 및/또는 부작용 감소 방법이다.
[0020] 이하 더욱 상세히 기술되는 바, 본 발명의 또 다른 측면은 (a) 약물 치료법의 효능 및/또는 부작용 발생과 연관된 하나 이상의 인자 또는 파라미터를 동정하는 단계; 및 (b) 상기 약물 치료법의 효능 증가 및/또는 부작용 감소를 위하여 상기 인자 또는 파라미터를 변형하는 단계를 포함하고, 상기 약물 치료법은 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하고; 상기 인자 또는 파라미터는 조합 방법으로 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체를 사용하는 것인, 차선으로 투여되는 약물 치료법의 효능 증가 및/또는 부작용 감소 방법이다.
발명의 상세한 설명
[0021] 비산트렌은 게놈 작용과 면역 작용뿐 아니라 직접 세포 독성 작용을 갖는 특이한 제제이다. 비산트렌의 화학적 명칭은 9, 10-안트라센디카르복살데하이드-비스[(4, 5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)히드라진]디하이드로클로라이드이며, 안트라사이클린 화학요법제로 분류된다. 이들은 DNA 나선 내에 삽입되는 공명 방향 고리 구조에 기반한 평면 구조를 갖는 약물로서, 복제를 포함한 다양한 기능을 방해하며, 이는 아마도 효소 토포이소머라제 II에 대한 강한 저해 작용 때문일 것이다. 다른 안트라사이클린과 마찬가지로, 집락 형성 분석법 (clonogenic assay)에서 종양 세포를 사멸시킬 수 있고, DNA에 삽입되어 DNA와 RNA 합성을 저해한다. 비산트렌의 일차적인 화학요법 작용은 A-T 풍부 영역에 우선적으로 결합하여 수퍼 코일링 변화에 영향을 미치고, 단백질 관련 DNA와 같이 나선 절단을 개시하는 것이다. 이것은 효소 토포이소머라제 II의 저해에서 비롯되는 것으로서, 이는 복제 중에 DNA 코일링을 느슨하게 한다. 경구적으로, 정맥내 (i.v.), 복강내 (i.p.), 또는 경피적으로 (s.c.) 비활성이지만, colon-26 암 세포, 루이스 암 세포, Ridgway 골육종, B16, Lieberman 혈장 세포, P388 또는 L1210 암 세포를 이용한 암 모델에서는 효과적이었던 것으로 밝혀졌다. 684명의 환자로부터의 집락 형성 분석법에서의 활성은 유방암, 소세포 폐암, 대세포 폐암, 편평상피성 폐암, 자궁암, 췌장암, 신장암, 부신암, 두경부암, 육종, 위장암, 림프종 및 흑색종 종양 세포에서 확인되었지만, 직장 암에서는 확인되지 않았다. 중요하게는, 아드리아마이신 및 미톡산트론과의 교차 내성이 없음이 발견되었다.
[0022] 개와 원숭이에 대한 독성 연구에 의해 고용량에서 백혈구 감소증, 거식증, 설사, 주사 부위 괴사, 장염, 근육 변성 및 폐부종이 나타난다는 것이 밝혀졌다. 그들의 임상적 유용성에도 불구하고, 안트라사이클린은 심장 독성이 있는 것으로 알려져 있다. 그렇지만, 비산트렌의 독성은 안트라사이클린 독소루비신에 비해서는 적은 것으로 관찰되었다.
[0023] 토끼와 송아지에 대한 연구에서, 생리적 pH에서의 수용해도 부족으로 인해 체 내에서 비산트렌 침전물이 관찰되는 것으로 밝혀졌다. 조직 내로의 약물의 침적은 정맥염과 관련이 되며, 침적은 약물의 조직 내 고농도 전달에 대한 기전으로서 연구되기도 하였다.
[0024] 비산트렌은 그 활성의 일부 원인이 되는 면역학적 및/또는 유전체적 특성을 가지며, 이는 이 제제가 신규한 면역치료제와 같이 암의 복합 치료에서 유용한 도구가 될 수 있도록 한다. 비산트렌에 의한 치료 이후 4주 후에, 대식 세포가 P815 (비만세포종) 종양 세포의 배양물에서 세포 증식 억제 기능을 갖는 복막 삼출물로부터 분리될 수 있다. 더욱이, 비산트렌 활성화된 대식세포로부터의 상층액은 암 세포 배양물에서 보호적인 세포 증식 억제 효과를 갖는다. 또한, 비산트렌으로 활성되어 EL-4 림프종을 갖는 마우스로 입양 전달된 대식세포는 그 메디안 생존 시간이 두 배 이상으로 그룹 내의 10 마리 중 7 마리의 마우스가 치료되었음이 밝혀졌다. 활성화된 대식 세포의 다중 투여는 단일 투여에 비해 더 효과적이다.
[0025] 또한 서바이빈에 대한 비산트렌의 효과를 탐색한 서바이빈 저해제의 연구 결과, 상호 작용이 보고되었다는 증거가 있고, 서바이빈 저해제 NSC80467와 YM155가 비산트렌의 DNA 발현 저해의 알려진 기전과 상호 작용하는 방식으로 작용한다는 것을 밝힌 문헌이 있다.
[0026] 비산트렌은 또한 비면역성 텔로미어 효과를 가진다는 것 역시 밝혀졌다. 비산트렌은 4개의 구아닌이 폴딩에 의해 연결되는 G-4중나선구조 (G-quadraplex)라 불리는 위치에서 DNA와 결합한다. G-4중 나선 구조의 안정화는 텔로미어-텔로머라아제 상호 작용과 간섭하며, 따라서 텔로머라아제 결합 단백질의 위치 변경을 포함하는 다양한 방식으로 텔로머레이스의 활성을 저해한다. 토포이소머라제 II 저해의 수준이 항상 세포 독성 효과와 상관관계를 갖지는 않기 때문에, 비산트렌의 작용에서 다른 작용 기전이 역할을 할 수 있다. 비산트렌의 유사체는 항텔로머레이스 활성을 개선하기 위한 시도로 만들어진 것이며, 이들 유사체는 이하에서 더 설명된다. 이들 제제의 존재 시 인간 흑색종 (SK-Me15)와 결장암 (LoVo) 종양 세포가 증식 능력을 상실하는 것으로 관찰되었다. 세포 사멸은 관찰되지 않았지만, 치료된 세포가 노화능을 갖게 되어 사멸됨으로써 불멸성이 상실되는 것이 관찰되었다.
[0027] 인간에게 있어서 비산트렌의 약동학을 연구하기 위해 여러가지 임상 시험이 이루어졌다. 260 mg/m2 a로 90분 간 투입된 환자들의 시험에서, 초기 반감기 65±5분, 최종 반감기 1142±226분으로 2상 제거가 있었고, 1845L/m2의 일정 상태 부피 (Vdss)가 있었다. 이 시험에서의 혈장 클리어런스는 735ml/min/m2로서, 투여된 용량의 11.3%가 24시간 내에 소변에서 그대로 배출되었다. 다½른 시험에서, 80-250 mg/m2 의 투여량이 시험되었고, 초기 및 최종 반감기는 각각 0.6 시간과 24.7 시간이었고, 클리어런스는 1045.5±1.0 ml/kg/hr이고, 계산된 분배량은 42.1±5.9 L/kg였다. 이 연구에서는 96시간 후 3.4±1.1%의 투여량만이 소변에서 발견되었다. 다른 단일 투여 연구에서, 3상 제거가 보고되었으며, 하나는 각각 3.44분, 1.33 시간 및 26.13 시간의 2t½α, β 및 γ이고, 다른 하나는 각각 3분, 1시간 및 8시간이었으며, 마지막은 각각 0.1 시간, 1.9 시간 및 43.9 시간의 클리어런스로 밝혀졌다. 일 연구에서, 다량의 분배 (687 L/m2)는 이어지는 데포 효과에 의해 약물의 조직 분리로 해석되었다. 72 시간 주입 연구에서는, 56 mg/m2의 투여량에서의 혈장 농도는 12±6 ng/ml, 260 mg/m2의 투여량에서는 55±8 ng/ml로 나타났다. 이 임상 시험의 혈장 클리어런스는 24시간 후 투여량의 4.6%가 소변으로 배출되어 1306±179 ml/min/m2 였다.
[0028] I상 시험에서, 골수 억제, 정맥염, 홍반 및 부종의 독성이, 흑색종, 부신종, 신장 세포암, 간종양, 방광암 또는 폐 선종암을 갖는 환자에게서 관찰되었다. I상 소아과 연구에서, 10-120 mg/m2/dx5 q3W의 투여량에서 환자에게 백혈구 감소증, 호중구 감소증, 경미한 LTF 상승, 투입 중 일시적인 BP 변동, 주사 위치에서의 일시적인 부종과 정맥염이 관측되었다. I상 연구는 156 mg/m2 을 넘는 투여량으로 72시간 동안의 300 mg/m2의 MTD는 정맥염으로 인해 중심 정맥관이 필요하게 된다는 점을 발견하였다. 알레르기 반응, 열, 호흡 곤란 및 흉통이 관찰되었다. 다른 연구에서는 IA 주입이 IV 투여에 비해 효과가 없다는 것을 밝혀내었다. 다른 연구에서, 190-430 mg/m2 q3w의 투여량의 I상에서 호중성 백혈구 감소증이 용량 제한 독성 (DLT)로 나타났고, 정맥염이 관찰되었다. 다른 II상 시험에서, 유방암, 결장암, 위암, 두경부암, 간암, NSCLC, SCLC, 흑색종, 백혈병, 호지킨 림프종과 NHL 림프종, 다발성 골수종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 방광암, 육종 및 다양한 소아암 환자들이 포함되었다. 대부분의 환자들은 이전에 치료를 받아왔다. I상에서 관찰된 것과 유사한 부작용 (AE)이 관측되었다. III 상 임상에서, 비산트렌이 미톡산트론 또는 독소루비신에 비해 심장 독성이 적다는 것이 밝혀졌다. 또한, 다수의 임상 시험들에서 말초 정맥 투여에 비해 그 독성이 상당히 적게 나타나는 중심 정맥 투여가 사용되었다는 점 역시 주목할 필요가 있다.
[0029] 임상 전에, 임상 복용량이 허용량에 의해 정의되는 독성 화학치료제의 작용 기전의 모델은 면역 치료의 개발에는 적합하지 않다. 비산트렌 개발을 위한 최대 허용 복용량 모델은 독성을 수반하여 이 약물의 아직 인식되지 않은 면역학적 측면에 부정적으로 영향을 가질 수 있는 잠재적 급성 감염 및 알레르기 반응을 제한하기 위해 개발자가 하이드로코르티손을 동시 투여하도록 한다. 이들 전 임상은 통상 객관적인 반응율을 보고하며, RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 스케일로 예측되지만, 생존율, 신체 활동도 (performance status) 또는 다른 응답 지수를 나타내지는 않는다. 이와 같은 시험의 방법론은 배타적으로 화학요법제 작용을 갖는 제제로부터 유래된 것이다. 그러나, 면역 치료가 종양 응답과 별개로 생존에 유리한 영향을 가질 수 있고, 이전의 연구에서는 보고되지 않은 이 종류의 치료에서의 미미한 응답일지라도 신체 활동도와 생존율의 측면에서 전체적으로 유리한 결과를 얻을 수 있다는 것이 알려져 있다는 점을 고려할 때, 이와 같은 방법론이 비산트렌과 같이 면역학적 또는 유전자적 효과를 갖는 제제에 대해 가장 적합한 것은 아니다.
[0030] 1980년대의 암 치료약 개발, 특히 안트라사이클린 개발은 최대 허용량 (maximum tolerated dose, MTD) 모델에 기반한 것이다. 즉, 약물이 독성이고, 그 목표는 세포를 사멸시키는 것이기 때문에 (바람직하게는 건강한 보통의 세포보다는 암 세포를 더 많이 사멸시키는 것), 가장 유효한 투여량은, 환자에게 회복 불가능한 손상을 입히기까지 얼마나 많은 약물이 주어질 수 있는지에 의해 결정되었다. 이 모델에서는, 약물 과다 복용에 의한 사망은 유감스럽지만 용인될 수 있는 치료의 측면이었다. 면역 치료는 아직 초기에 있었으며, 면역 효능은 그 시대의 항암제 개발에서 고려 사항이 아니었다. 현재에는 최대 허용량이 반드시 최대 면역 유효한 복용량이 아니라는 것과, 면역 효능은 어떤 주어진 시간에서 과소 또는 과다자극일 수 있는 다수의 상이한 사건들의 총화로부터 유래한다는 것이 알려져 있다. 또한, 1980년대에 보고된 비산트렌 연구의 다수는 목표 응답을 정량화하는 종래의 RECIST 보고 구조를 사용하지만, 전체 생존율 (overall survival, OS)에 주목하지는 않았다. 현재에는, 비록 목표 응답율을 얻지 못하더라도 서로 다른 치료법이 생존율을 유의하게 증가시킬 수 있다는 것이 이해되고 있다. 그러므로 비산트렌의 개발 시에 종래의 임상적 모델과 보고된 구조들은 이 약물의 잠재적인 작용 기전의 이해와 모든 중요한 임상적 결과의 확인을 위해 충분하지는 않다.
[0031] 독성 및 항 종양 면역 자극 특성을 모두 갖는 제제의 개발은 종래 임상 모델이 존재하지 않는 새로운 패러다임이다. 그렇지만 존재하는 다수의 유효한 화학요법 제제와 신규한 면역 치료를 통합하기 위한 방법을 찾기 위해 상당한 노력이 투여된 시점에서, 비산트렌은 이들 두 가지의 치료 양상을 통합하기 위한 방법의 개발에 유용한 도구가 될 수 있다.
[0032] 비산트렌 염산염의 구조는 하기 식 (I)에 제시된다.
Figure pct00018
[0033] 비산트렌은 9,10-안트라센디카르복살데하이드 비스[(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)하이드라진]의 화학명을 갖는 트리시클릭 방향족 화합물이다. 분자식은 C22H22N8·2HCl이고, 분자량은 471.4이다. 알킬이미다졸 측쇄는 매우 염기성이며, 생리적 pH에서 양하전되며, 이로 인해 DNA에서 음하전된 리보스 인산을 정전기적으로 끌어당기게 되는 것으로 보인다.
[0034] 비산트렌은 P-388 백혈병은 B-16 흑색종을 포함하는 쥐의 종양 모델에서 항종양 활성을 갖는 것으로 보고되었다 (R.V. Citarella et al., "Anti-Tumor Activity of CL-216942: 9,10-Anthracenedicarboxaldehyde bis (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazone)]dihydrochloride" (Abstract #23), Abstracts of the 20 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Bethesda, Md ., American Society for Microbiology 1980)). 인 비트로 콜로니 형성 분석에서 평가된 바와 같이 비산트렌에 민감한 인간 종양 세포는 유방암, 난소암, 신장암, 소세포 및 비소세포 폐암, 림프종, 급성 골수성 백혈병, 흑색종, 위암, 부신암 및 두경부암을 포함한다 (D.D. Von Hoff et al, "Activity of 9,10-Anthracenedicarboxaldehyde bis[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazine]dihydrochloride (CL216,942) in a human tumor cloning system", Cancer Chemother . Pharmacol . 6: 141-144 (1981) ("Von Hoff et al. (1981a)").
I상 임상 시험에서, 비산트렌은 간세포암과 부신종 (각각 한 명의 환자) (D.D. Von Hoff et al., "Phase I Clinical Investigation of 10-Anthracenedicarboxaldehyde bis[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazine]dihydrochloride (CL216,942)" Cancer Res . 3118-3121 (1981) ("Von Hoff et al. (1981b)")과, 림프종, 골수종, 흑색종, 신장암, 방광암과 폐암 (D.S. Alberts et al., "Phase I Clinical Investigation of 9,10-Anthracenedicarboxaldehyde bis[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazone] Dihydrochloride with Correlative in Vitro Human Tumor Clonogenic Assay", Cancer Res . 42: 1170-1175 (1982))에서 활성을 나타내었다.
I상 활성은 또한 두 명의 다른 부신종 환자에 있어서도 확인되었다 (R.J. Spiegel et al., "Phase I Clinical Trial of 9,10-Anthracene Dicarboxaldehyde (Bisantrene) Administered in a Five-Day Schedule", Cancer Res . 42: 354-358 (1982)). 비산트렌은 인비트로 또는 인 비보 시험된 인간 결장암에서는 비활성이었다 (M.C. Perry et al. "Phase II trial of bisantrene in advanced colorectal cancer: A cancer and leukemia group B study", Cancer Treat . Rep . 66: 1997-1998 (1982); Von Hoff et aI. (1981a); Von Hoff et al. (1981b)). 비산트렌은 난치성 악성 흑색종에서도 비활성이었다 (D.S. Alberts et aI., "Phase II Evaluation of Bisantrene Hydrochloride in Refractory Malignant Melanoma", Invest. New Drugs 5: 289-292 (1987)).
[0035] II상 임상 시험에서, 비산트렌은 전이성 유방암 환자에게 활성이 있었다 (H.-Y. Yap et al., "Bisantrene, an Active New Drug in the Treatment of Metastatic Breast Cancer",Cancer Res . 43: 1402-1404 (1983)). 수 차례의 치료를 받은 전이성 유방암 환자에게서는 부분적인 응답율이 관측되었다.
[0036] 비산트렌의 작용 기전이 연구되어왔다. 비산트렌은 DNA 삽입을 나타내는 변형된 DNA 수퍼코일링을 유발하는 것으로 나타났다 (G.T. Bowden et al., "Comparative Molecular Pharmacology in Leukemic Ll210 cells of the Anthracene Anticancer Drugs Mitoxantrone and Bisantrene", Cancer Res . 45: 4915-4920 (1985)). L-1210 백혈병 세포에서, 비산트렌은 약물 유발된 토포이소머라제 II 효소 저해에서 전형적인 단백질 관련 DNA 나선 절단을 유발하는 것으로 나타났다 (Bowden et al., 1985). 세포 독성과 DNA 나선 절단은 모두 저산소 조건에서 감소되는 것으로 보인다 (C.U. Ludwig et al., "Reduced Bisantrene-Induced Cytotoxicity and Protein-Associated DNA Strand Breaks Under Hypoxic Condition",Cancer Treat . Rep . 68: 367-372 (1984)). 비산트렌과 DNA의 비공유 결합은 두 가지의 상호 작용을 포함하는 것으로 보인다: (1) DNA 염기쌍 사이에 평면 안트라센 부분의 삽입, 및 (2) 음하전된 DNA 리보스 인산과 약물의 알킬 측쇄 상의 양하전된 염기성 질소 간의 정전기적 결합. 이것은 인 비트로에서 소의 흉선 DNA에서의 비산트렌에 대한 2상 DNA 분리 곡선에서 반영된다 (W.O. Foye et al.,"DNA-Binding Abilities of Bisguanylhydrazones of anthracene-9,10-dicarboxaldehyde",Anti-Cancer Drug Design 1: 65-71 (1986)).
[0037] 다른 연구에서는, 주사용 멸균수 2 내지 5 mL로 비산트렌 바이알을 환원시키고, D5W (5% 덱스트로스 수용액)에서 0.1 내지 0.5 mg/mL로 희석하였다. 비산트렌은 염수에 용해되지 않고, 빛에 불안정하다 (G. Powis et al., "Pharmacokinetic Study of ADAH in Humans and Sensitivity of ADAH to Ligh"(Abstract #C-74)" ASCO Proc . 1: 19 (1982).
[0038] 심각한 국부 정맥 독성으로 인해, 비산트렌 투여는 1시간에 걸쳐 중심 정맥 접근 장치를 통해 이루어진다 (Van Hoff et al., 1981b). 비산트렌은 말초 정맥을 통해 2시간 동안 주사되고, 주사된 팔에서의 지연된 부기를 감소시키기 위해 연속 덱스트로스 주입 내로 패기백 (paggyback)된다 (Alberts et al. (1982)), supra). 비산트렌은 피부를 오렌지색으로 물들이는 것으로 알려진다.
[0040] 몇 가지의 I상 스케쥴에서 최대 허용 복용량은 (1) 매주 ×3회의 200 mg/m2 (골수 손상 환자, 예를 들면 방사선 치료 또는 광범위한 화학요법 치료를 받은 환자의 경우 150 mg/mg2) (Alberts et al. (1982), supra); (2) 매주 ×3회의 150 mg/m2 (매 4-5주마다 반복) (B.-S. Yap et al., "Phase I Clinical Evaluation of 9,10-Anthracenedicarboxaldehyde[bis(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazone]dihydrochloride (Bisantrene)", Cancer Treat . Rep . 66: 1517-1520 (1982)); (3) 매달 260 mg/m2 (매 3-4 주) (골수 손상 환자, 예를 들면 방사선 치료 또는 광범위한 화학요법 치료를 받은 환자의 경우 240 mg/mg2 (Von Hoff et al., 1981b); 및 (4) 매일 ×5회 80 mg/m2 (매 4주마다 반복) (R.J. Spiegel et al. (1982), supra)을 포함한다.
[0041] 95%를 넘는 비산트렌이 혈장 단백질에 결합되어 있고, 이 약물은 긴 최종 혈장 반감기를 갖는다. 제거에는 세 가지 페이즈가 있는 것으로 보인다: 6분간의 초기 분배 페이즈, 약 1.5 시간 동안의 베타 페이즈 및 23 내지 54 시간의 최종 감마 제거 페이즈 (Alberts et al. (1983), supra ). 260 내지o 340 mg/m2 의 정맥 내 투여 후의 플라즈마 농도 x 시간 곡선 하의 전형적인 면적은 4.4 내지 5.7 mg이다 (Alberts et al. 1983, supra). 비산트렌 투여량의 7% 미만이 소변에서 배출되고 약물의 대부분은 간담도 경로를 통해 제거된다. 약물은 인 비보에서 일정 수준에서 대사된다. 인 비트로에서, 비산트렌은 간 마이크로솜 효소용 기질이지만, 특정한 대사산물이 확인되지는 않았다. 전임상 약물 분포 연구는 가장 높은 농도를 갖는 조직들은 (하향 순서로) 신장, 간, 담낭, 비장, 폐 및 심장이다. 두뇌 농도는 극히 낮았다. 약물은 림프절과 골수로 전달된다 (W.H. Wu & G. Nicolau, "Disposition and Metabolic Profile of a New Antitumor Agent, CL 216,942 (Bisantrene) in Laboratory Animals",Cancer Treat Rep . 66: 1173-1185 (1982)).
[0042] 비산트렌의 주된 복용량 제한 독성 효과는 백혈구 감소증이다 (Von Hoff et al. 1981b; Alberts et al. 1982, supra; Spiegel et al. 1982, supra; Yap et al 1982, supra )). 매 3-4 주의 투여 스케쥴에서 골수 억제의 최하점은 9일째이고, 19일째에 회복된다 (Von Hoff et al. 1981b). 비산트렌이 혈소판 응집을 저해하기는 하지만, 혈소판 감소는 심하지는 않다 (M.E. Rybak et al., "The Effects of Bisantrene on Human Platelets"Invest . New Drugs 4: 119-125 (1986)). 빈혈과 누적 골수 억제 동성 효과는 이 약물에 의해 유발되지 않는다.
[0043] 골수 억제 외에, 비산트렌은 약물 투여에 사용되는 말초 정맥을 따라 심각한 정맥염을 유발한다 (Von Hoff et al. 1981b; Alberts et al. 1982). 이것은 정맥 내에 약물 침착을 유발하며, 이는 실험 모델에서 확인되었다 (G. Powis & J.S. Kovach 1983). 상기 약물은 강한 발포성이며, 혈관 외 유출될 경우 심각한 국부 조직 괴사를 초래한다 (Von Hoff et al 1981b). 심각한 팔의 부종과, 과다 색소침착 정맥 및 정맥 주위의 점상 오렌지 변색이 말초 정맥을 통한 비산트렌 주사 후 관찰되었다. 팔의 부종은 주사된 팔에서 국부화된 모세혈관 누출 증후군에 의한 것으로 보인다. 마우스 피부 모델 실험에서, 혈관 유출 괴사는 비산트렌을 물리적으로 분해하는 탄산수소나트륨을 국부적으로 주사하여 차단되었다 (R.T. Dorr et al., "Bisantrene Solubility and Skin Toxicity Studies: Effect of Sodium Bicarbonate as a Local Ulceration Antidote" Invest . New Drugs 2: 351-357 (1984)).
[0044] 최대 10%의 환자들이 비산트렌 주사 후 아나필락시스 양 반응을 경험하였다 (J.W. Myers et al., "Anaphylactoid Reactions Associated with Bisantrene Infusions"Invest . New Drugs 1: 85-88 (1983)). 증상은 오한, 흉통, 숨가쁨, 홍조 및 가려움증을 포함한다. 이들 효과는 약물 유발된 히스타민 유리에 의한 것일 수 있다. 비산트렌에 의한 저혈압 역시 보고되었으며, 이와 같은 합병증을 감소시키기 위해 주입 시간을 길게 하는 것이 권장된다 (Von Hoff et al., 1981b). 또한, 소수의 환자들은 비산트렙 주사 종료 시점 즈음에 발한과 심계 항진을 경험하였다 (Von Hoff et al., 1981b). 액물은 동물에 있어서 심장 독성을 갖지는 않으며, 임상에서의 사용은 이 종류의 다른 약물보다는 심장 독성이 적은 것으로 확인되었다. 약물 투여 중 심전계 변화를 경험한 환자는 없었으며, 방사성 핵종심혈관조영술 (radio angiocardiographic) 모니터링은 박출 계수의 감소 또는 심장 기능의 다른 유의한 변화는 없는 것을 나타내었다 (J.W. Myers et al., "Radioangiocardiographic Monitoring in Patients Receiving Bisantrene" Am . J. Clin. Oncol . 7: 129-130 (1984), 참고로 원용됨).
[0045] 비산트렌은 매우 적은 구토 또는 오심을 유발하는 것으로 보고되어 왔다. 탈모증 (두발 상실) 역시 독소루비신에 비해 비산트렌에서는 약하게 나타난다 (J.D. Cowan et al., "Randomized Trial of Doxorubicin, Bisantrene, and Mitoxantrone in Advanced Breast Cancer: A Southwest Oncology Group Study" J. Nat? Cancer Inst . 83: 1077-1084 (1991)). 그러나 비산트렌은 일부 환자의 경우 경미한 발열을 초래할 수 있고, 권태감은 특히 흔하게 나타난다. 이는 연구된 환자의 최대 절반에서 보고되었다 (Yap et al. (1982), supra).
[0046] 그러므로, 잠재적인 부작용의 범위와 심각성으로 인해, 특히 국부적인 정맥 반응과 아나필락시스 양 반응으로 인해, 비산트렌의 개발은 중단되었다. 그렇지만, 이들 결과는 종래의 개발 중단에도 불구하고, 항종양 용도 및 다른 용도의 비산트렌의 사용에 대한 재평가를 제시한다.
[0047] 비산트렌 또는 그 유도체와 유사체의 투여에 사용하기에 적합한 다양한 제제가 종래 알려져 있었다. 참고로 원용되는 Desai 등에 의한 미국 특허 4,784,845호는 소수성 약물 (즉, 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체)의 전달을 위한 조성물로서, (i) 소수성 약물; (ii) 실질적으로 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA) 또는 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)를 포함하지 않는 유성 비히클 또는 오일상; (iii) 보조 계면활성제 또는 유화제; 및 (iv) 공용매로서 벤질 알콜을 포함하는 조성물을 개시한다. 여기에 참고로 원용되는 Desai 등에 의한 미국 특허 4,816,247호는 소수성 약물 (예컨대 비산트렌, 또는 그 유도체 또는 유사체)의 정맥내, 근육내, 또는 동맥내 경로에 의한 전달을 위한 조성물로서, (i) 소수성 약물; (ii) (a) 천연 식물성유 및 (b) 반합성 모노-, 디-, 트리글리세라이드로 이루어진 군에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 유성 비히클 또는 오일로서, 상기 유성 비히클 또는 오일은 BHT 또는 BHA를 함유하지 않고; (iii) 계면활성제 또는 유화제; (iv) 보조 계면활성제 또는 유화제; (v) 상기 소수성 약물이 염기성인 경우 C6-C20 포화 또는 불포화 지방족 산에서 선택되고, 상기 소수성 약물이 산성인 경우 약학적으로 수용가능한 방향족 아민에서 선택되는 이온쌍 형성제; 및 (vi) 물을 포함하는 조성물을 개시한다. 그 내용이 모두 참고로 원용되는, Lawter 등에 의한 미국 특허 제 5,000,886호 및 Lawter 등에 의한 미국 특허 제 5,143,661호는 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체와 같은 약학 제제의 전달을 위한 마이크로캡슐을 포함하는 조성물에 대해 개시하고 있으며, 상기 마이크로캡슐은 휘발성 실리콘 유체인 경화제를 포함한다. Murdock 등에 의한 미국 특허 제 5,070,082호, 제 5,077,282호 및 제 5,077,283 호는 모두 그 내용이 참고로서 원용되며, 비산트렌 및 그 유도체와 유사체를 포함하는 용해도가 낮은 소수성 약물의 전구약물 형태에 대해 개시하고 있으며, 이들은 포스포라미드산의 염이다. Murdock 등에 의한 미국 특허 제 5,116,827호 및 제 5,212,291호는 모두 여기에 참고로서 원용되며, 비산트렌 및 그 유도체와 유사체를 포함하는 용해도가 낮은 소수성 약물의 전구 약물 형태에 대해 개시하고 있으며, 이들은 퀴놀린 카르복실산 유도체이다. 참고로서 그 내용이 원용되는, Tsou의 미국 특허 제 5,378,456호는 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체와 같은 안트라센 항종양제제를 함유하는 조성물을 개시하며, 여기서 비산트렌 또는 그 유사체 또는 유도체는 디비닐 에테르-말레산 (MVE) 공중합체와 컨쥬게이트되거나 혼합된다. 여기에 참고로 원용되는 Tsou의 미국 특허 제 5,609,867호는 비산트렌의 폴리머 1,4- 비스 유도체와 비산트렌과 디안하이드라이드와 같은 다른 모노머의 공중합체를 개시하고 있다.
[0048] 그러므로 본 출원은 상술한 부작용을 회피하고, 약물의 치료 효능을 개선시키면서 악성 종양의 치료에 비산트렌 및 그 유도체 또는 유사체를 이용하는 개선된 방법과 조성물을 제공한다.
[0049] 상술한 바와 같이 DNA 삽입체로서 비산트렌의 활성이 직접 항암 활성고 관련을 갖는 것 외에도, 비산트렌은 면역 강화를 포함하는 다른 작용 기전을 갖는다. 이들 기전은 (i) N.R. West et al., "Tumor-Infiltrating Lymphocytes Predict Response to Anthracycline-Based Chemotherapy in Estrogen-Resistant Breast Cancer" Breast Canc . Res . 13: R126 (2011) (여기서는 종양 침윤 림프구의 레벨이 안트라사이클린계 제제 투여의 응답과 상호 연관이 있다고 결론짓고 있으며, 종양 침윤 림프구와 관련된 마커는 CD19, CD3D, CD48, GZMB, LCK, MS4A1, PRF1, 및 SELL를 포함한다) (ii) L. Zitvogel et al., "Immunological Aspects of Cancer Chemotherapy" Nature Rev . Immunol . 8: 59-73 (2008) (여기서는 비산트렌과 같은 삽입성 제제에 의해 만들어진 DNA 손상은 ATM-의존 및 CHK1-의존적인 (그러나 p53-독립적인) 방식으로 종양 세포 상에서 NKG2D 리간드의 발현을 유발하고, NKG2D는 NK 세포, NKT 세포, γδT 세포 및 휴지 및/또는 활성 CD8+ T세포 (인간의 경우)에 의한 종양면역감시와 관련된 활성화 수용체라고 설명하고 있으며, 또한 안트라사이클린계 제제는 특히 IL-12와 함께 면역자극제로서 작용할 수 있고, 그와 같은 제제는 또한 HMGB1 방출을 촉진하고 T세포를 활성화한다고 설명한다); (iii) D.V. Krysko et al., "TLR2 and TLR9 Are Sensors of Apoptosis in a Mouse Model of Doxorubicin-Induced Acute Inflammation" Cell Death Different . 18: 1316-1325 (2011), (여기서는 안트라사이클린계 항생물질은 MyD88, TLR2, 및 TLR9에 의해 매개되는 면역자극 특성을 갖는 세포사멸의 면역성 형태를 유발한다고 설명한다); (iv) C. Ferraro et al., "Anthracyclines Trigger Apoptosis of Both G0-G1 and Cycling Peripheral Blood Lymphocytes and Induce Massive Deletion of Mature T and B Cells" Cancer Res . 60: 1901-1907 (2000) (여기서는 안트라사이클린이 세포사멸과 세라마이드 생성을 유발하며, 휴지 및 순환 세포에서 카스파제-3을 활성화하고, 유발된 세포 사멸은 CD95-L/CD95 및 TNF/TNF-R과는 독립적이라고 설명한다) 및 (v) K. Lee et al., "Anthracycline Chemotherapy Inhibits HIF-1 Transcriptional Activity and Tumor-Induced Mobilization of Circulating Angiogenic Cells" Proc . Natl . Acad . Sci USA 106: 2353-2358 (2009) (여기서는 안트라사이클린계 항생물질의 다른 항종양 메카니즘을 제공하며, 유전자 전사 매개된 HIF-1의 저해가 차례로 혈관 신생에 필요한 VEGF의 전사를 저해하고, HIF-1 역시 이들은 높은 수준의 글루코스 흡수와 전이성 암 세포에서 관측되는 인산화에 필요한 글루코스 수송제 GLUT1 및 헥소키나제 HK1 및 HK2 및 피루베이트를 미토콘드리아로부터 분리하여 락테이트 생성을 증가시키는 피루빈산염 탈수소효소 키나제 (PDK1)를 코딩하는 유전자의 전사를 활성화하고, 면역 조직화학 결과에 의한 HIF-1α 과발현을 갖는 환자들은 안트라사이클린계 항생물질에 의한 치료의 양호한 후보로서 제시된다.
[0050] 비산트렌에 대한 응답이 관찰된 암 유형은 방광 암종, 다발성 골수종, 폐 선암종, 흑색종 및 신장암 ((Alberts et al. (1982), supra)과, 유방암 (Bowden et al. (1985), supra), 급성 골수성 백혈병, 특히 재발성 또는 난치성 급성 골수성 백혈병 (A. Spadea et al., "Bisantrene in Relapsed and Refractory Myelogenous Leukemia",Leukemia Lymphoma 9: 217-220 (1993))이다.
[0051] 비산트렌은 종양-세포증식 억제 대식세포를 활성화하는 것으로 보고되고 있다 (B.S. Wang et al., "Activation of Tumor-Cytostatic Macrophages with the Antitumor Agent 9,10-Anthracenedicarboxaldehyde Bis[(4,5-dihydro-1H-imidazole-2-yl)hydrazine Dihydrochloride (Bisantrene)", Cancer Res . 44: 2363-2367 (1984)). 이 문헌은 참고로서 원용된다. 비산트렌의 최소 유효 인 비보 투여량은 25 mg/kg으로 나타났으며, 피크 활성화는 50 내지 100 mg/kg 투여량에서 확인되었다. Bacillus Calmette-Guerin, Corynebacterium parvum , 엔도톡신, 무라밀 디펩타이드, pI:pC 코폴리머, 피란 코폴리머, 림포카인, 아드리아마이신, 시클로포스파미드 및 미토마이신 C를 포함하는 다수의 대식세포 활성제가 알려져 있다. 동종 대식세포 이식에서 비산트렌의 효능과 비산트렌에 의해 활성화된 대식세포의 상층액에 의한 효능은 여기에 참고로 원용되는 B.S. Wang et al."Immunotherapy of a Murine Lymphoma by Adoptive Transfer of Syngeneic Macrophages Activated by Bisantrene" Cancer Res . 46: 503-506 (1986)에서 제시된다. 특히, 활성 세포는 복막 삼출물로부터 얻어진다. 비산트렌 활성화된 대식세포는 종양 세포에 대해 매우 세포 증식 억제성을 갖는 것으로 나타난다. 활성화된 대식 세포에 의한 반복 치료는 종양 접종된 동물의 보호에 더욱 효과적인 것으로 나타났다. 이것은 면역 적격 세포의 적응 이동에 의한 면역 치료를 나타내는 것이다. 활성화된 대식세포의 배양물 상층액은 종양 세포의 항증식 효과를 갖는 것으로 나타났으며, 이는 세포 증식 억제 인자 또는 인자들이 이들 대식 세포에 의해 생성됨을 의미한다 (B.S. Wang et al., "Activation of Tumor-Cytostatic Macrophages with the Antitumor Agent 9,10-Anthracenedicarboxaldehyde Bis[(4,5-dihydro-1H-imidazole-2-yl)hydrazine] Dihydrochloride (Bisantrene)" Cancer Res. 44: 2363-2367 (1984)).
[0052] 비산트렌 및 그 유사체는 M. Folini et al."Remarkable Interference with Telomeric Function by a G-Quadruplex Selective Bisantrene Regioisomer", Biochem. Pharmacol . 79: 1781-1790 (2010)에서 개시하고 있는 바와 같이 G-4중나선 DNA 구조를 안정화함으로써 텔로머라아제 활성을 억제하는 것으로 보고되고 있다. 사용되는 비산트렌 유사체는 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), and (VIII)의 화합물이다.
Figure pct00019
Figure pct00020
[0053] 텔로머라아제는 텔로미어 길이의 유지를 담당하는 리보핵단백질 역전사 효소이다. 텔로머라아제는 대부분의 인간 종양 세포에서 발현되지만 대부분의 통상의 체세포에서는 비활성화되기 때문에, 그 발현은 세포 불멸화 및 종양 생성과 관련이 있다. 텔로머라아제 저해제는 잠재적인 항암제로서 평가되고 있으며, 여기에는 7-데아자-2'-데옥시구아노신, BIBR1532, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, GRN163L, 및 기타 제제와 같으나 뉴클레오타이드 유사체가 포함된다. 이들 제제들의 경우, 텔로머라아제 활성의 저해에는 다수의 서로 다른 경로가 관여한다. 일반적으로, 텔로머라아제 활성의 저해는 텔로머라아제가 저해하는 세포 내에서 셀로미어의 초기 길이와 상호 관련되는 시간의존적인 방식으로 세포 노화 또는 세포 사멸을 초래한다. 텔로미어 구조가 붕괴하거나 또는 분열될 경우, DNA 손상에 의해 만들어지는 것과 필적할 수 있을 정도의 신호 증폭 (signaling cascade)이 활성화되어 세포 주기 차단 (노화 촉진) 또는 세포 사멸에 의한 세포 사망이 유발된다.
[0054] 텔로머라아제 기질은 반복된 비전사 서열 (인간의 경우, TTAGGG (SEQ ID NO: 1)에 의해 형성되는 텔로미어, 3' 돌출 부분 (100-200 염기 길이)을 갖는 이중나선 DNA 부분이다. 다른 G-풍부 서열과 마찬가지로 단일 나선 부분은 G-4중 나선이라 불리는 구조로 접힐 수 있다. 이 접힌 부분에 의한 중첩 평면 영역은 3개의 후그스틴형-염기쌍 구아닌에 의해 확인된다. 후그스틴 염기쌍은 수소 결합 수용체로서의 푸린 염기의 N7 위치와 공여체로서 피리미딘 염기의 C6 아민기 사이에 위치한다. 이 비정상적인 DNA 염기쌍 배열의 인식과 안정화에 의해, 선택된 리간드들이 텔로미어-텔로머라아제 상호 작용을 손상시키게 되고, 따라서 효소에 의해 촉매화되는 텔로미어 연장 단계와 간섭하게 된다. 또한, 이들은 텔로미어 캡핑에 관련된 텔로미어 결합 단백질 (즉, TRF2 및 hPOT1) 이동시킬 수 있으며, 이에 의해 DNA 손상 영역으로서 자유 말단 시퀀스를 인식하도록 한다. 또한, 텔로미어의 G-풍부 단일 나선 돌출부에 의해 형성되는 G-4중 나선 구조와 상호작용하고 안정화시킬 수 있는 몇 가지의 화합물들이 확인되었으며, 이들은 안트라퀴논, 플루오레논, 아크리딘, 트리아진, 양이온성 포르피린 및 페릴렌과 그 밖의 화합물들을 포함한다. 이들 화합물들은 양자화될 수 있는 측쇄에 연결되는 크고 평평한 방향족 표면에 기반한 공통된 구조적 모티브를 공유한다. DNA 결합은 주로 말단 G-4분자 상에 겹쳐짐으로써 발생하고, 측쇄들은 DNA 그루브 내로의 소수성/이온성 상호 작용에 의한 착물의 안정화에 기여한다.
[0055] 동일한 염기성 특성이 삽입과 염기 중첩을 나타내기 때문에, 통상의 삽입 제제의 스캐폴드들이 G-4중 구조 인식을 만들기 위한 출발 구조로서 사용된다. 문헌 데이터들은, 통상의 삽입제에 결합된 하전된 측쇄의 숫자, 길이와 위치에 의해 G-4중 나선을 향한 직접적인 약물 결합을 우선적으로 형성할 수 있다는 점을 입증하였다. 사실, 그와 같은 방법에 의해 삼치환된 아크리딘 BRACO 19 및 2,6 또는 2,7 비스-치환된 아미도-안트라퀴논과 같은 유효한 G-4중 나선 결합제를 확인할 수 있다. 이들 바인더들은 세포 독성이 낮으며, 장기간 약물에 노출될 경우 텔로미어의 감소를 유발할 수 있다. 비산트렌은 유효한 G-4중 나선 바인더의 공통적인 구조적 모티브 특성을 공유한다.
[0056] G-4중 나선 결합을 위해서는 생리 pH에서 양자화될 수 있는 아민기를 갖는 적어도 두 개의 측쇄가 필요하며, 이는 비산트렌을 포함한다. 비산트렌은 p-p 스태킹을 통해 이들의 그루브 내에 위치하는 측쇄를 갖는 이중 나선 DNA의 인접한 염기쌍 사이에 삽입될 수 있는 것으로 생각되며 (스레드 모드), 이것은 생리 조건 하에서 106 M-1 을 훨씬 상회하는 친화성을 유지할 수 있ㄷ록 한다. 상술한 유사체의 경우, 가장 효과적인 G-4중 나선 바인더는 두 개의 서로 떨어진 방향족 고리 상에서 방향족 시스템의 장축에 대해 반대 방향의 측쇄가 치환된 것이라는 사실은 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일 히드라존 기와 G-4중 나선 구조 사이의 특정한 상호 작용의 추가적인 형성을 의미한다.
[0057] 식 (III)의 적어도 하나의 비산트렌 유사체는 기질 인식과의 상호 작용에 의해 텔로버라제 수준에서 작용할 수 있으며, 또한 그 구조를 변형함으로써 텔로미어 수준에서 역시 작용할 수 있다. 텔로미어에서 부분적으로 국부화된 gH2AX의 형성으로 확인되는 바와 같이, 지속적으로 DNA 손상 반응을 유발하기 때문에, 이 화합물은 텔로머라아제 발현 세포에서 뿐 아니라 ALT-양성 세포주에서 역시 텔로미어 기능에 영향을 미치며, 이는 텔로머스타틴에 대해 보고된 결과와도 일치한다. 이 화합물의 경우 그와 같은 DNA 손상 응답은 세포 사멸의 부재와 세포 주기 손상 (주로 G2M 페이즈 차단)의 유발과 같이, 시퀀스 경로의 약물 매개 활성화를 제시한다.
[0058] 또 다른 비산트렌 유사체는 T.P. Wunz et al. "New Antitumor Agents Containing the Anthracene Nucleus"J. Med . Chem . 30: 1313-1321 (1987)에 기재된 것으로서, N,N'-비스[2-(디메틸아미노)에틸]-9,10-안트라센-비스(메틸아민) 및 N,N'-비스(1-에틸-3-피페리디닐)-9,10-안트라센-비스(메틸아민)을 포함한다.
[0059] 또 다른 비산트렌 유사체는 HL-37로 알려진 화합물로서, S.Q. Xie et al., "Anti-Tumour Effects of HL-37, a Novel Anthracene Derivative, In-Vivo and In-Vitro" J. Pharm . Pharmacol . 60:213-219 (2008)에 기재된 것이며 상기 문헌은 참고로서 원용된다. HL-37은 안트라센-9-일메틸렌-[2-메톡시에톡시메틸술파닐]-5-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-4-아민으로 다음의 화학식 (IX)의 구조를 갖는다.
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[0060] 다른 비산트렌 유사체와 유도체들이 종래 기술에 알려져 있으며, 이는 J.A. Elliott et al., "Interaction of Bisantrene Anti-Cancer Agents with DNA: Footprinting, Structural Requirements for DNA Unwinding, Kinetics and Mechanism of Binding and Correlation of Structural and Kinetic Parameters with Anti-Cancer Activity", Anticancer Drug Dis . 3: 271-282 (1989)에 개시된 비산트렌 유사체를 포함한다. Sissi et al.,"DNA-Binding Preferences of Bisantrene Analogs: Relevance to the Sequence Specificity of Drug-Mediated Topoisomerase II Poisoning" Mol . Pharmacol . 54: 1036-1045 (1998)은 다른 유사체를 개시하고 있으며, 이는 비산트렌-암사크린 하이브리드로 간주될 수 있는 아자-바이오등배전자체 (bioisostere)를 포함한다. 또 다른 비산트렌 유사체 및 유도체는 G. Zagotto et al.,"Synthesis, DNA-Damaging and Cytotoxic Properties of Novel Topoisomerase II-Directed Bisantrene Analogues", Bioorg . Med . Chem . Lett. 20: 121-126 (1998)에 개시된다. T.L. Fields et al., "The Synthesis of Heterocyclic Analogs of Bisantrene", J. Heterocyclic Chem . 25: 1917-1918 (1988)은 비산트렌 유사체로서 안트라센-9,10-디카르복살데하이드의 비스구아닐하이드라존을 개시하고 있다. 비산트렌-암사크린 하이브리드는 또한 G. Capranico et al."Mapping Drug Interactions at the Covalent Topoisomerase II-DNA Complex by Bisantrene/Amsacrine Congeners" J. Biol . Chem . 273: 12732-12739 (1998)에도 개시되어 있다. 이들 화합물들은 하기의 화학식 (X), (XI), (XII), 및 (XIII)으로 나타낼 수 있다.
Figure pct00022
[0061] 다른 비산트렌의 유도체와 유사체는 비산트렌의 디포스포라미드 및 모노포스포라미드 유도체를 포함하며, 이들은 Murdock의 미국 특허 제 4,900,838호 및 제 5,212,191호에 개시되어 있고, 이들은 모두 참고로서 원용된다. 이들 화합물들은 화학식 (XIV)의 화합물이다.
Figure pct00023
식에서, R1 및 R3는 같거나 다르며, 수소, C1-C6 알킬, -C(O)-R5이고, R5는 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 모노치환 페닐 (여기서 치환기는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있을 수 있고, 플루오로, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시 또는 시아노이다), 펜타플루오로페닐, 나프틸, 푸라닐,
Figure pct00024
Figure pct00025
-SO3H; 여기서, R1 및 R3 중 하나 만이 수소일 수 있거나, 또는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; R2 및 R4는 같거나 다르고, 수소, C1-C4 알킬 또는-C(O)-R6이고, R6 은 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 모노치환 페닐 (여기서 치환기는 오르쏘, 메타 또는 파라 위치에 있을 수 있고, 플루오로, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시 또는 시아노이다), 펜타플루오로페닐, 나프틸, 푸라닐 또는 -CH2OCH3이다. 상기 화합물들은 개략 구조 B(Q) n 를 가질 수 있고, 여기서 B는 아민, 아미딘, 구아니딘, 이소우레아, 이소티오우레아 또는 비구아나이드 함유 약학적 활성 화합물의 하나 이상의 염기성 질소 원자로부터 수소 원자를 제거하여 형성된 잔기이고, Q는 수소 또는 A이고, 여기서, A는;
Figure pct00026
이 때, R'과 R"는 서로 같거나 다른 R이고, R은 수소 또는 C1-C6 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로알킬, NC-CH2CH2-,
Figure pct00027
Cl3C-CH2-, 또는 R7OCH2CH2-, 여기서 R7는 수소 또는 C1-C6 알킬, 수소 또는 약학적으로 허용가능한 양이온이거나, 또는 R'과 R"는 연결되어 -CH2CH2- 기를 형성하거나, 또는
Figure pct00028
군이고,
n은 적어도 하나의 Q가 A가 되도록 하는 일차 또는 이차 염기성 질소 원자의 숫자를 나타내는 정수이다.
[0062] 추가적인 비산트렌의 유사체는 M. Kozurkova et al."DNA Binding Properties and Evaluation of Cytotoxic Activity of 9,10-Bis-N-Substituted (Aminomethyl)anthracenes", Int . J. Biol . Macromol . 41: 415-422 (2007)에 개시된다. 이들 화합물들은 9,10-b비스[(2-하이드록시에틸)이미노메틸]안트라센; 9,10-비스{[2-(-2-하이드록시에틸아미노)에틸]이미노메틸}안트라센; 9,10-비스{[2-(모르폴린-4-일)에틸]이미노메틸}안트라센; 9,10-비스[(2-하이드록시에틸)아미노메틸]안트라센; 9,10-비스{[2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸]아미노메틸}안트라센 테트라하이드로클로라이드; 9,10-비스{[2-(피페라진-1-일)에틸]아미노메틸}안트라센 헥사하이드로클로라이드 및 9,10-비스{[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노메틸}안트라센 테트라하이드로클로라이드를 포함한다.
[0063] 다른 유사체와 유도체들 역시 이 기술 분야에 알려져 있으며, 이들은 상술한 화합물들의 유도체와 염 형태를 포함한다.
[0064] 본 발명은 상술한 바와 같이 비산트렌 및 그 유도체와 유사체를 포함하는 화학 제제의 이용율을 개선하기 위한 암과 대사 질환, 면역 질환 및 감염성 질환을 포함하는 기타 질환을 갖는 환자에 대한 준최적화된 성능을 갖는 신규한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 개선된 약학 성분, 투여 형태, 부형제, 용매, 희석제, 약물 전달 시스템, 보존제, 더 정확한 약물 투여, 개선된 복용량 미 스케쥴 결정, 독성 모니터링 및 개선, 독성 회피 또는 감소 기술 또는 제제, 진단 키트 또는 약동학 또는 대사 모니터링 접근의 사용에 의한 표현형 또는 유전형 결정을 이용하여 치료제에 의해 더 나은 효과를 갖는 환자의 동정/예측 기술 및 도구, 약물 전달 시스템의 이용, 신규한 전구약물, 폴리머 컨쥬게이트, 신규한 투여 경로, 화합물의 활성을 개선하거나 준최적의 세포 효과 또는 반치사 손상 회복 저해, 또는 세포를 세포 사멸과 같은 더 파괴적인 세포 페이즈로 압박하기 위한 다른 제제의 신규한 개발을 포함한다. 일부 경우, 이들 준최적 치료제의 사용과 방사선 또는 다른 종래의 화학요법제 또는 바이오치료제, 예컨대 항체, 백신, 사이코카인, 림포카인, 유전자 및 안티센스 치료 또는 다른 바이오치료제와의 조합을 포함한다.
[0065] 그 정의에 의해, "준최적 치료"라는 용어는 임상 I상 독성이 추가적인 인간에 대한 임상적 평가를 불가능하게 하는 제제를 포함한다. 또한 부적절한 종양 응답이 확인된 II상 시험으로부터의 제제 역시 포함한다. 또한, 단일 치료로서 응답율이 부적절하거나 광범위한 이용을 제한할 정도로 부작용이 심한 경우로서 그 결과가 의학적으로 또는 통계적으로 충분히 유의하지 않아 상업화 또는 상업화된 제제에 대한 정부 기관의 허가 신청 또는 승인이 보장되지 않는 임상 III상 시험의 제제들도 포함한다. 준최적 활성을 갖는 제제는 비제한적으로 비산트렌과 그 유사체 및 유도체를 포함한다. 더욱 구체적으로는 본 발명의 방법과 조성물들은 상술한 바와 같이 비산트렌 또는 그 유사체 또는 유도체의 개선을 위한 것이다.
[0066] 비산트렌의 활성은 이상에서 설명한 바와 같다.
[0067] 비산트렌과 유도사체 및 유도체는 몇 가지의 기전을 통해 항종양 활성을 갖게 되며, 이는 비제한적으로 DNA 삽입, 효소 토포이소머라제 II 저해, 면역 자극 및 텔로머라아제 저해를 포함한다, 이들 활성은 또한 대식 세포를 활성화한다.
[0068] 여기서 사용되는, 비산트렌에 적용되는 "유도체"라는 용어는 비산트렌과 동일한 탄소 골격을 갖는 화합물을 말하며, 트리시클릭 방향핵과 이 트리시클릭 방향핵에 결합된 두 개의 측쇄를 포함하며, 또한 이들은 비산트렌 내에서 적어도 하나의 수소 위치에서 다른 부분을 대체하는 하기에 설명하는 바와 같은 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 여기서 사용되는 비산트렌에 적용되는 "유사체"라는 용어는, 비산트렌과 구조적으로 연관된 화합물로서, 예컨대 트리시클릭 방향핵에서 하나 이상의 탄소가 질소로 치환되거나, 또는 하나 또는 두 개의 측쇄를 제거하거나 이동시킴으로써 트리시클릭 방향핵의 하나 이상이 변형되거나 또는 하나 이상의 측쇄가 변형되는 화합물을 의미한다. 일부 유사체는 위에서 설명된 바 있으며, 그 밖의 다른 유사체들 역시 이 기술 분야에 공지되어 있다.
[0069] 요약하면, 비산트렌과 그 유도체 또는 유사체는 다음의 암에 대해 항암 활성을 가질 것으로 기대된다: 급성 골수성 백혈병 (AML, 또는 급성 비림프구성 백혈병, ANLL), 림프종, 난소암 및 유방암, 특히 난치성 AML 또는 유방암.
[0070] 비산트렌의 유도체는 비제한적으로 다음을 포함한다: (1) 트리시클릭 방향핵에 직접 결합된 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 적어도 하나가 저급 알킬로 치환된 비산트렌 유도체, (2) N=NH 부분에서 수소 원자 중 적어도 하나가 저급 알킬로 치환된 비산트렌 유도체, (3) 5원 고리의 질소에 결합된 수소 원자 중 적어도 하나가 저급 알킬로 치환된 비산트렌 유도체. 다른 비산트렌의 유도체에 대해서는 이하에서 설명된다.
[0071] 비산트렌 유사체는 비제한적으로 화학식 (II)-(XIV)으로 표시되는 화합물들과, 상술한 화합물 및 그들의 유도체를 포함한다.
[0072] 상술한 바와 같이, 그리고 이하에서 더 일반적으로 설명하는 바와 같이 비산트렌의 유도체와 유사체들은 이들 유도체 또는 유사체의 약리 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 선택적 치환기로서 사용될 수 있는 다수의 공통 치환기의 정의가 이하에 제공되지만, 이들 정의에서 생략된 치환기 역시 선택적 치환기로서 화학적 및 약리학적 요건을 만족하는 한 선택적 치환기로서 사용될 수 있다.
[0073] 여기서 사용되는 "알킬"이라는 용어는 선택적으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 12개의 미분지 또는 분지, 또는 시클릭 포화 탄화수소 잔기를 의미하며, 상기 알킬 잔기는 치환되지 않은 경우 탄소와 수소만을 함유한다. 전형적으로 미분지 또는 분지된 포화 탄화 수소 산기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 이들은 여기서 "저급 알콜"로 칭해진다. 알킬 잔기가 시클릭 형태인 경우, 원을 포함하고, 이 경우 탄화수소 잔기는 고리를 형성하기 위한 최소 숫자인 적어도 3개의 탄소 원자를 포함한다는 것이 이해될 수 있다. 여기서 사용되는 "알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 미분지 또는 분지, 또는 시클릭 탄화수소 잔기를 나타낸다. 여기서 사용되는 "알키닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 미분지 또는 분지, 또는 시클릭 탄화수소 잔기를 나타낸다.상기 잔기는 또한 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수도 있다. "알케닐", "알키닐"의 사용에 대해, 다수의 이중 결합의 존재는 방향족 고리를 형성할 수 없게 한다. 여기서 사용되는 "하이드록시알킬," "하이드록시알케닐", 및 "하이드록시알키닐"이라는 용어들은 각각 치환기로서 하나 이상의 하이드록실기를 포함하는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 말한다. 이하에서 설명하는 바와 같이, 추가적인 치환기들이 선택적으로 포함될 수 있다. 여기서 사용되는 "아릴"이라는 용어는 잘 알려진 방향족 특성을 갖는 모노시클릭 또는 축합 비시클릭 부분을 말하며, 그 예에는 페닐 및 나프틸이 포함되고, 이들은 선택적으로 치환될 수 있다. 여기서 사용되는 "하이드록시아릴"이라는 용어는 치환기로서 하나 이상의 하이드록실기를 포함하는 아릴기를 말하며, 이하에서 더욱 상세하게 설명된다. 추가적인 치환기들이 선택적으로 포함될 수 있다. 여기에서 사용되는 "헤테로 아릴"이라는 용어는 방향족 특성을 갖고, O, S 및 N 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 축합 시클릭 고리 시스템을 말한다,. 헤테로원자를 포함함으로써 6원환 뿐 아니라 5원환에서도 방향성을 갖게 된다. 전형적인 헤테로방향 시스템은 모노시클릭 C5-C6 헤테로방향족기, 예컨대 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤일, 피라졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 트리아졸일, 트리아지닐, 테트라졸일, 테트라지닐 및 이미다졸일을 포함하고, 이들 모노시클릭 헤테로방향족기의 하나를 페닐 환 또는 헤테로방향족 모노시클릭 환과 축합하여 C8-C10 비시클릭기를 형성함으로써 형성된 축합 비시클릭 부분, 예컨대 인돌일, 벤즈이미다졸일, 인다졸일, 벤조트리아졸일, 이소퀴놀일, 퀴놀일, 벤조티아졸일, 벤조푸라닐, 피라졸일피리딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 및 이 기술 분야에 공지된 다른 고리계를 포함한다. 고리계 전체에서 전자 분포를 비편재화한다는 측면에서의 방향족 특성을 갖는 모노시클릭 또는 축합 비시클릭 시스템은 모두 이 정의에 포함된다. 이 정의는 또한 분자의 남은 부분에 직접 결합되는 적어도 하나의 고리가 비편재화된 전자 분포를 갖는 방향족 특성을 갖는 비시클릭기를 포함한다. 전형적으로 고리계는 5 내지 12 고리 원자를 갖고, 최대 4개의 헤테로 원자를 함유하며, 헤테로 원자는 N, O 및 S로 이루어지는 군에서 선택된다. 종종, 모노시클릭 헤테로아릴은 5 내지 6원환을 함유하고, 최대 N, O 및 S에서 선택되는 최대 3개의 헤테로 원자를 함유하고, 비시클릭 헤테로아릴은 8 내지 10원환을 함유하고, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 최대 4개의 헤테로 원자를 함유하는 경우가 많다. 헤테로아릴 고리 구조에서 헤테로 원자의 수와 위치는 방향성 및 안정성의 공지된 제한에 따라 정해지고, 이 경우 안정성은 헤테로기가 생리적 온도에서 물에 노출되어도 신속하게 분해되지 않을 정도로 충분히 안정되는 것을 의미한다. 여기서 사용되는 "하이드록시헤테로아릴"이라는 용어는 치환기로서 하나 이상의 하이드록실기를 포함하는 헤테로아릴기를 말하고, 이하에서 더 상세하게 설명되며, 또한 추가적인 치환기가 임의로 포함될 수 있다. 여기서 사용되는 "할로아릴" 및 "할로헤테로아릴"이라는 용어는 적어도 하나의 할로기로 치환되는 아릴기와 헤테로아릴기를 각각 의미하며, 할로기라 함은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군에서 선택되는 할로겐을 의미하며, 통상 할로겐은 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택된다. 또한 이하에서 설명되는 바와 같이 추가적인 치환기가 임의로 포함될 수 있다.
[0074] 여기서 사용되는 "임의로 치환된"이라는 용어는 선택적으로 치환되었다고 일컬어지는 특정 기 또는 기들이 비수소 치환기를 갖지 않거나, 또는 이들 기 또는 기들이 최종 분자의 화학적 및 약리학적 활성과 일치하는 하나 이상의 비수소 치환기를 가질 수 있음을 의미한다. 달리 특정되지 않는다면 존재할 수 있는 그와 같은 치환기들의 전체 숫자는 설명되는 기의 비치환 형태 상에 존재하는 수소 원자의 숫자와 동일하거나, 그와 같은 치환기의 최대 숫자보다 적은 수가 존재할 수도 있다. 선택적 치환기가 이중 결합을 통해 결합되는 경우, 예컨대 카보닐 산소 (C=O)의 경우, 이 치환기는 선택적 치환기가 결합된 탄소 원자 상의 이용 가능한 두 개의 원자가를 취하고, 따라서 포함될 수 있는 전체 치환기의 숫자는 이용가능한 원자가의 숫자에 따라 감소된다. 여기서 사용되는 "치환된"이라는 용어는, "선택적으로 치환된"의 일부로서 사용되거나 또는 그렇지 않은 경우 모두, 특정 기, 부분 또는 라디칼의 변형에 사용될 경우 하나 이상의 수소 원자가 각각 서로 독립적으로 동일하거나 다른 치환기 또는 치환기들로 치환됨을 의미한다.
[0075] 특정 기, 부분, 또는 라디칼에서 포화 탄소 원자를 치환하기에 유용한 치환기들은 비제한적으로, -Za, =0, -OZb,-SZb =S-, -NZcZc, =NZb, =N-OZb, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(0)2Zb, -S(0)2NZb, -S(0)2O-, -S(0)2OZb, -OS(02)OZb, -OS(0)2O-, -OS(0)2OZb, -P(O)(O-)2, -P(O)(OZb)(O-), -P(O)(OZb)(OZb), -C(O)Zb, -C(S)Zb, -C(NZb)Zb, -C(O)O-, -C(O)OZb, -C(S)OZb, -C(O)NZcZc, -C(NZb)NZcZc, -OC(O)Zb, -OC(S)Zb, -OC(O)O-, -OC(O)OZb, -OC(S)OZb, -NZbC(O)Zb, -NZbC(S)Zb, -NZbC(O)O-, -NZbC(O)OZb, -NZbC(S)OZb, -NZbC(O)NZcZc, -NZbC(NZb)Zb-, -NZbC(NZb)NZcZc 를 포함하고, 여기서 Za는 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 Zb는 독립적으로 수소이거나 또는 Za이고, 각각의 Zc는 독립적으로 Zb 이거나, 또는 두 개의 Zc가 이들이 결합된 질소 원자와 같이 4, 5, 6, 또는 7원 시클로헤테로알킬 고리 구조를 형성할 수 있고, 이들은 선택적으로 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 같거나 다른 헤테로 원자 1 내지 4개를 포함할 수 있다. 구체적인 예로서, -NZcZc 는 -NH2, -NH-알킬, -N-피롤리디닐 및 -N-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미하지만, 이들 특정 예에 한정되는 것은 아니고, 이 기술 분야에 알려진 다른 예를 포함할 수 있다. 하나 이상의 치환기들은 이들이 결합된 원자들과 같이 시클릭 고리, 비제한적으로 시칼로알킬 및 시클로헤테로알킬을 포함하는 고리를 형성할 수도 있다.
[0076] 마찬가지로, 특정 기, 부분, 라디칼에서 불포화 탄소 원자를 치환하기에 유용한 치환기들은 비제한적으로 -Za, 할로, -0-, -OZb,-SZb, -S-, -NZcZc, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(0)2Zb, -S(0)2O-, -S(0)2OZb, -OS(02)OZb, -OS(0)2O-, -P(O)(O-)2, -P(O)(OZb)(O-), -P(O)(OZb)(OZb), -C(O)Zb, -C(S)Zb, -C(NZb)Zb, -C(O)O-, -C(O)OZb, -C(S)OZb, -C(O)NZcZc, -C(NZb)NZcZc, -OC(O)Zb, -OC(S)Zb, -OC(O)O-, -OC(O)OZb, -OC(S)OZb, -NZbC(O)OZb, -NZbC(S)OZb, -NZbC(O)NZcZc, -NZbC(NZb)Zb- 및 -NZbC(NZb)NZcZc 를 포함하고, 여기서, Za, Zb, Zc 는 위에서 정의된 것과 같다.
[0077] 마찬가지로, 헤테로알킬 및 시클로헤테로알킬기에서 질소원자를 치환하기에 적합한 치환기들은 비제한적으로, -Za, 할로, -0-, -OZb, -SZb, -S-, -NZcZc, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -S(0)2Zb, -S(0)2O-, -S(0)2OZb, -OS(02)OZb, -OS(0)2O-, -P(O)(O-)2, -P(O)(OZb)(O-), -P(O)(OZb)(OZb), -C(O)Zb, -C(S)Zb, -C(NZb)Zb, -C(O)OZb, -C(S)OZb, -C(O)NZcZc, -C(NZb)NZcZc, -OC(O)Zb, -OC(S)Zb, -OC(O)OZb, -OC(S)OZb, -NZbC(O)Zb, -NZbC(S)Zb, -NZbC(O)OZb, -NZbC(S)OZb, -NZbC(O)NZcZc, -NZbC(NZb)Zb 및 -NZbC(NZb)NZcZc를 포함하고, 여기서, Za, Zb, Zc 는 위에서 정의된 것과 같다.
[0078] 여기서 설명되는 화합물들은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 입체 이성질체, 예를 들면 이중결합 이성질체 (즉, E 및 Z와 같은 기하이성질체), 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체가 존재할 수 있다. 본 발명은 분리된입체 이성질체 형태 (예컨대 거울상 이성질체적으로 순수 이성질체, E 및 Z 이성질체 및 다른 입체 이성질체 형태)를 포함하고, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 E 및 Z 이성질체 혼합물을 포함하는 키랄 순도 또는 E 및 Z의 비율을 달리하는 입체 이성질체의 혼합물 역시 포함한다. 따라서, 여기서 설명되는 화학적 구조는 여기서 설명되는 화합물들의 모든 가능한 거울상 이성질체 및 입체 이성질체를 포괄하고, 입체화학적으로 순수한 형태 (예를 들면, 기하학적으로 순수하거나, 거울상 이성질체적으로 순수하거나, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태)와 거울상이성질체와 입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 거울상 및 입체이성질체 혼합물들은 당업자에게 공지된 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 이용하여 그들의 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체 성분으로 분리될 수 있다. 본 발명은 분리된 입체이성질체 형태와, 키랄 중심을 달리하는 입체 이성질체의 혼합물, 라세미 혼합물을 포함한다. 또한 다양한 입체 이성질체를 포함한다. 특정 이성질체를 표현하는 다른 구조들 역시 나타날 수 있지만, 편의를 위한 것일 ?뿐, 설명된 이성질체로 본 발명이 한정되는 것은 아니라. 화학적 명칭이 화합물의 이성질체 형태를 특정하지 않을 경우, 가능한 이성질체 형태 또는 화합물의 이성질체 형태의 혼합물을 나타낸다.
[0079] 상기 화합물은 몇 가지 토토머 형태로 존재할 수 있으며, 여기서 설명되는 토토머는 편의를 위한 것일 뿐 도시된 것과 다른 형태의 토토머까지 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 여기서 설명된 화학 구조는 제시된 화합물의 모든 가능한 토토머 형태를 포함한다. 여기서 사용된 "토토머"라는 용어는 매우 쉽게 서로 전환되는 이성질체를 의미하며, 이들은 평형 상태에서 공존한다. 예를 들면 케톤과 에놀은 하나의 화합물의 두 가지 토토머 형태이다.
[0080] 여기서 사용되는 "용매화물"이라는 용어는 용매화에 의해 형성된 화합물 (용매 분자와 용질의 분자 또는 이온의 혼합물) 또는 용질 이온 또는 분자로 이루어지는 응집물, 즉 하나 이상의 용매 분자를 갖는 본 발명의 화합물을 의미한다. 용매로서 물이 사용될 경우, 대응하는 용매화물은 수화물이다. 수화물의 예는 비제한적으로 헤미하이드레이트, 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 트리하이드레이트, 헥사하이드레이트 및 다른 하이트레이드 형태를 포함한다. 이 기술 분야의 당업자는 본 발명의 화합물의 약학적으로 수용가능한 염 및/또는 전구약물이 용매화물 형태로 존재할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 용매화물은 통상 본 발명의 화합물의 제제화의 일부로서 수화를 거쳐서, 또는 본 발명의 무수 화합물이 자연적으로 수분을 흡수함으로써 형성된다.
[008] 여기서 사용되는 "에스테르"라는 용어는 본 발명의 화합물 분자의 -COOH 기가 -COOR 기로 치환된 에스테르 형태를 의미하며, 여기서 에스테르의 R 부분은 안정한 에스테르 부분을 형성하는 탄소 함유기일 수 있으며, 비제한적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 이들의 치환 유도체를 포함한다. 본 발명의 화합물의 가수분해형 에스테르는 그 카르복실이 가수분해성 에스테르기의 형태로 존재하는 화합물이다. 즉, 이들 에스테르들은 약학적으로 허용가능하며, 인 비보에서 대응 카르복실산으로 가수분해될 수 있다.
[0082] 또한 상술한 치환기 외에도, 알킬, 알케닐 및 알키닐기가 대체해서 또는 추가로 C1-C8 아실l, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클릴 또는 C5-C10 헤테로아릴로 치환될 수 있으며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 또한, 5 내지 8원환을 갖는 링을 형성할 수 있는 두 개의 기가 동일 또는 인접 원자 상에 존재할 경우, 이들 두 개의 기는 임의로 이들이 결합된 치환기의 원자 또는 원자들과 같이 이와 같은 고리를 형성할 수 있다.
[0083] "헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐 등은 대응하는 탄화수소기 (알킬, 알케닐, 알키닐)와 유사하게 정의되지만, "헤테로"라는 용어는 1,3개의 O, S 또는 N 헤테로 원자를 함유하는 기를 말하거나 또는 백본 잔기 내에서의 그 조합을 의미하며, 따라서 대응 알킬, 알케닐 또는 알키닐기의 하나 이상의 탄소 원자가 특정 헤테로원자 중 하나로 치환되어 각각 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐기를 형성한다. 화학적 안정성을 위해, 달리 특정되지 않는다면, 그와 같은 기들은 니트로 또는 술포닐기로서 N 또는 S 상에 옥소기가 존재하는 경우를 제외하고는 두 개 이상의 연속 헤테로 원자를 포함하지는 않는다.
[0084] 여기서 사용되는 "알킬"은 시클로 알킬 및 시클로알킬알킬기를 포함하지만, "시클로알킬"이라는 용어는 고리 탄소 원자를 통해 결합되는 카르복실 비방향족기를 나타내기 위해 사용되며, "시클로알킬알킬"은 알킬 링커를 통해 분자에 결합되는 카보시클릭 비방향족기를 나타내기 위해 사용된다.
[0085] 마찬가지로, "헤테로시클릴"이라는 용어는 고리원으로서 적어도 하나의 헤테로 원자 (통상, N, O 및 S로부터 선택)를 함유하고, C (카본 연결), 또는 N (질소 원결)일 수 있는 고리 원자를 통해 분자에 결합되는 비방향족 시클릭기를 나타내기 위해 사용되고, "헤테로시클릴알킬"은 링커를 통해 다른 분자에 결합되는 그와 같은 기를 나타내기 위해 사용된다. 헤테로시크릴ㄹ은 완전 포화 또는 부분 포화될 수 있으며, 비방향족이다. 시클로알킬, 시크로알킬알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬기에 적합한 크기와 치환기들은 알킬기에 대해 설명한 것과 동일하다. 헤테로시크릴기는 통상 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, 이들은 N, O 및 S에서 선택되고, N 또는 S는 헤테로시를릭 계에서 이들 원자 상에서 통상 발견되는 기로 치환될 수 있다. 여기서 사용되는, 이들 용어들은 상기 결합된 고리가 비방향성인 이상 하나의 이중 결합 또는 두 개의 이중 결합을 함유하는 고리를 포함한다. 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클릴기 역시, 상기 기들의 결합점이 방향족/헤테로방향족 고리가 아니라 시클로알킬 또는 헤테로시크릭 고리인 경우, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리에 축합된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 포함한다.
[0086] 여기서 사용되는 "아실"은 카보닐 탄소 원자의 두 개의 이용가능한 원자가 위치중 하나에 결합되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아릴알킬 라디칼을 포함하는 기를 포괄하며, 헤테로아실은 카보닐 탄소가 아닌 적어도 하나의 탄소가 N, O 및 S에서 선택되는 헤테로 원자로 치환된 대응하는 기를 나타낸다.
[0087] 아실 및 헤테로아실기는 카보닐 탄소 원자의 비어있는 원자가를 통해 이들이 결합된 기 또는 분자에 결합된다. 통상 이들은 C1-C8 아실기이며, 포르밀, 아세틸, 피발로일 및 벤조일을 포함하고, C2-C8 헤테로 아실기인 경우 메톡시아세틸, 에톡시카보닐 및 4-피리디노일을 포함한다.
[0088] 마찬가지로, "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 시클릭 또는 아시클릭 링커를 포함하는 알킬렌과 같은 연결기를 통해 그들의 결합점에 결합되는 방향족 및 헤테로방향족 고리계를 말한다. 통상 링커는 C1-C8 알킬이다. 이들 링커는 또한 카보닐기를 포함하며, 따라서 아실 또는 헤테로아실 부분으로서 치환기를 제공할 수 있도록 한다. 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기에서 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 아실기에서 설명한 것과 동일한 치환기에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는, 아릴알킬기는 아실기에서 설명한 것과 동일한 치환기, 또는 비치환되거나 또는 하나 이상의 C1-C4 알킬기 또는 헤테로알킬기로 치환된 C1-C4 알킬렌으로 선택적으로 치환된 페닐환을 포함하며, 알킬 또는 헤테로알킬기는 임의로 고리화되어 시클로프로판, 디옥소란 또는 옥사시클로펜탄과 같은 고리를 형성할 수 있다. 마찬가지로, 헤테로알릴알킬기는 바람직하게는 아실기에 대해 전형적인 치환기로 설명한 기 및 비치환되거나 또는 C1-C4 알킬기 또는 헤테로알킬기로 치환된 C1-C4 알킬렌으로 임의로 치환된 C5-C6 모노시클릭 헤테로아릴기를 포함하거나, 또는 선택적으로 치환된 페닐 고리 또는 치환된 C5-C6 모노시클릭 헤테로아릴기 및 하나 또는 두 개의 C1-C4 알킬기 또는 헤테로알킬기로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌을 포함하고, 알킬 또는 헤테로알킬기는 임의로 고리화되어 시클로프로판, 디옥소란, 또는 옥사시클로펜탄과 같은 고리를 형성한다.
[0089] 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬기가 임의로 치환된 것으로 설명된 경우, 치환기들은 알킬 또는 헤테로알킬 부분에 위치하거나 또는 아릴 또는 헤테로아릴 위치에 존재한다. 알킬 또는 헤테로알킬 부분에 임의로 존재하는 치환기들은 알킬기에 대해 일반적으로 상술한 것과 동일하며, 아릴 또는 헤테로아릴 부분에 존재하는 임의의 치환기들은 아릴기에 대해 상술한 것과 동일하다.
[0090] 여기서 사용되는 "아릴알킬" 기는 비치환인 경우 탄화수소기이고, 고리 내에 존재하는 전체 탄소수와 알킬렌 또는 유사한 링커로 설명된다. 따라서 벤질기는 C7-아릴알킬기이고, 페닐에틸기는 C8-아릴알킬기이다.
[0091] 여기서 사용되는 "헤테로아릴알킬"은 링커기를 통해 결합된 아릴기를 포함하는 부분을 말하고, 아릴 부분의 적어도 하나의 고리 우너자 또는 연결기의 하나의 원자가 N, O 및 S에서 선택되는 헤테로원자라는 점에서 "아릴알킬"기와는 다르다. 헤테로아릴알킬기는 고리 내의 전체 원자수와 결합된 링커에 의해 정의도고, 이들은 헤테로알킬 링커를 통해 결합된 아릴기, 알키렌과 같은 탄화수소 링커를 통해 결합된 헤테로아릴기 및 헤테로알킬 링커를 통해 결합된 헤테로아릴기를 포함한다. 따라서 예를 들면 C7-헤테로아릴알킬은 피리딜메틸, 페녹시 및 N-피롤일메톡시를 포함한다.
[0092] 여기서 사용되는 "알킬렌"은 2가의 탄화수소기를 의미하며, 2가의 기이기 때문에 두 개의 다른 기와 결합될 수 있다. 통상 알킬렌은 -(CH2)n-의 형태이고, 여기서 다른 길이일 수도 있지만, n은 1 내지 8, 바람직하게는 1-4이며, 특정된 경우 알킬렌은 다른 기에 의해 치환될 수 있고, 쇄의 반대 말단에 비어있는 원자가를 필요로 하지 않는다. 일반적인 용어로 "알킬렌"은 n이 2인 경우, 에틸렌, n이 3인 경우 프로필렌, n이 4인 경우 부틸렌과 같은 특정한 예들을 포함한다,. 알킬렌의 탄화수소기는 임의로 상술한 바와 같이 치환될 수 있다.
[0093] 통상, 치환기 내에 함유되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실 또는 아릴 또는 아릴알킬기는 그 자체가 다른 치환기로 더 치환될 수 있다. 이들 치환기의 특성은 그 치환기들이 달리 설명되지 않는다면 1차 치환기에 대한 것과 동일하다.
[0094] 여기서 사용되는 "아미노"라는 용어는 -NH2를 나타내지만, 아미노가 "치환" 또는 "임의로 치환"된 것으로 설명되는 경우에는 이 용어는 NR'R"을 포함하며, 여기서 각각의 R', R"은 독립적으로 H, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴 또는 아릴알킬기이며, 알킬 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴 또는 아릴알킬기의 각각은 대응하는 기에 대해 적절한 것으로 설명된 치환기에 의해 임의로 치환되고, R', R"기와 이들이 결합된 질소 원자는 선택적으로 3 내지 8원 환을 형성할 수 있으며, 이들 고리는 치환 또는 비치환 또는 방향족일 수 있고, 고리 원라로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 함유하며, 알킬기에 대해 적합한 것으로 기재한 치환기로 임의로 치환되고, NR'R"이 방향족기인 경우, 헤테로아릴기에서 적합한 것으로 설명한 치환기에 의해 임의로 치환된다.
[0095] 여기서 사용되는 "카보사이클,' "카보시클릴" 또는 "카보시클릭"이라는 용어는 고리 내에 탄소 원자만을 함유하는 시클릭 고리를 의미하며, "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"이라는 용어는 헤테로 원자를 포함하는 고리를 말한다. 카보시를릴은 완전 포화 또는 부분 포화될 수 있지만, 방향족은 아니다. 카복시클릭 및 헤테로시클릭 구조는 모노시클릭, 비시클릭 또는 다중 고리계를 갖는 화합물을 포괄하며, 그와 같은 계들은 방향족, 헤테로시클릭 및 카보시클릭 고리를 혼합할 수 있다. 혼합된 고리 시스템은 설명된 화합물의 나머지에 결합되는 고리에 따라 설명된다.
[0096] 여기서 사용되는 "헤테로원자"라는 용어는 질소, 산소 또는 황과 같은 탄소 또는 수소가 아니 원자를 지칭하며, 어떤 맥락에서는 "헤테로 원자"는 인, 셀레늄 또는 탄소 또는 수소가 아닌 다른 원자를 지칭할 수도 있다. 사슬 또는 고리의 백본 또는 스켈레톤의 일부인 경우, 헤테로 원자는 반드시 적어도 2가가 되어야 하며, 전형적으로 N, O, P 및 S에서 선택된다.
[0097] 여기서 사용되는 "알카노일"이라는 용어는 카보닐 (C=O)기에 공유적으로 결합된 알킬기를 나타낸다. "저급 알카노일"이라는 용어는 알카노일기의 알킬 부분이 C1-C6인 알카노일기를 나타낸다. 알카노일기의 알킬 부분은 상술한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. "알킬카보닐"이라는 용어가 대체해서 사용될 수 있다. 마찬가지로, "알케닐카보닐" 및 "알키닐카보닐"의 용어 역시 각각 카보닐기에 결합된 알케닐 또는 알키닐기를 지칭한다.
[0098] 여기서 사용되는 "알콕시"라는 용어는 산소 원자에 공유적으로 결합된 알킬기를 나타내고, 알킬기는 하이드록실기의 수소 원자를 치환하는 것을 생각할 수 있다. "저급 알콕시"라는 용어는 알콕시기의 알킬 부분이 C1-C6인 알콕시기를 나타낸다. 알콕시기의 알킬 부분은 상술한 바와 같이 임의로 치환될 수 있고, 여기서 사용되는 "할로알킬"은 알킬 부분이 하나 이상의 할로기로 치환된 알콕시기를 나타낸다.
[0099] 여기서 사용되는 "술포"라는 용어는 술폰산 (-SO3H) 치환기를 나타낸다.
[0100] 여기서 사용되는 "술파모일"이라는 용어는 -S(02)NH2의 구조를 갖는 치환기를 나타내며, 여기서 NH2 부분의 질소는 상술한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
[00101] 여기서 사용되는 "카르복실"이라는 용어는 -C(O2)H의 구조를 갖는 기를 나타낸다.
[0102] 여기서 사용되는 "카바밀"이라는 용어는 -C(O2)NH2의 구조를 갖는 치환기를 나타내며, 여기서 NH2 부분의 질소는 상술한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
[0103] 여기서 "모노알킬아미노알킬"이라는 용어 및 "디알킬아미노알킬"이라는 용어는 -Alk1-NH-Alk2 및 -Alk1-N(Alk2)(Alk3)의 구조를 갖는 기를 나타내며, 여기서 Alk1, Alk2 및 Alk3 는 상술한 알킬기를 나타낸다.
[0104] 여기서 설명한 바와 같이, "알킬술포닐"이라는 용어는 -S(O)2-Alk의 구조를 갖는 기를 나타내며, 여기서 Alk는 상술한 알킬기를 나타낸다. "알케닐술포닐" 및 "알키닐술포닐"의 용어는 마찬가지로 알케닐기와 알키닐기에 각각 공유적으로 결합된 술포닐기를 나타낸다. "아릴술포닐"이라는 용어는 -S(O)2-Ar의 구조를 갖는 기를 나타내며, 여기서 Ar은 상술한 아릴기를 나타낸다. "아릴옥시알킬술포닐"의 용어는 -S(O)2-Alk-Ar의 구조를 갖는 기를 나타내며, 여기서 Alk는 상술한 알킬기를, Ar은 상술한 아릴기를 나타낸다. "아릴알킬술포닐"은 -S(O)2-AlkAr의 구조를 갖는 기를 나타내며, Alk는 상술한 알킬기를, Ar은 상술한 아릴기를 나타낸다.
[0105] 여기서 사용되는 "알킬옥시카보닐"의 용어는 알킬기를 포함하는 에스테르 치환기를 의미하며, 카보닐 탄소는 분자의 결합점이다. 일 예로 CH3CH2OC(O)- 의 에톡시카보닐이 있다. 마찬가지로, "알케닐옥시카보닐," "알키닐옥시카보닐" 및 "시클로알킬카보닐"의 용어는 알케닐기, 알키닐기 또는 시클로알킬기를 각각 포함하는 에스테르 치환기를 나타낸다. 마찬가지로, "알콕시카보닐"의 용어는 아릴기를 포함하는 에스테르 치환기로서 카보닐 탄소가 분자의 결합점인 기를 말한다. 마찬가지로 "아릴옥시알킬카보닐"은 알킬 그 자체가 아릴옥시기로 치환되는 알킬기를 포함하는 에스테르 치환기를 말한다.
[0106] 치환기들의 다른 조합들이 이 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면 여기에 원용되는 Jung et al의 미국 특허 제 8,344,162 에 기재되어 있다. 예를 들면, "티오카보닐" 및 "티오카보닐"을 포함하는 치환기의 조합은 이중 결합된 황이 기 내에서 통상의 이중결합 산소로 치환되는 카보닐기를 포함한다. "알킬리덴"이라는 용어와, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 또는 시클로알킬기를 나타내는 해당 표현들은 단일 탄소 원자로부터 두 개의 탄소 원자를 제거하여 상기 치환기가 구조의 잔여부에 이중 결합되는 치환기로서 정의된다.
[0107] 따라서, 본 발명에 따른 방법과 조성물들은 선택적으로 치환된 비산트렌 유도체 또는 유사체가 토포이소머라제 II 저해제 및 DNA 삽입 중 어느 하나 또는 이들 두가지에 있어서 정의된 아모나피드 (amonafide)와 실질적으로 동등한 약리 활성을 갖는다면 상술한 바와 같은 하나 이상의 임의의 치환기들을 포함하는 비산트렌 유도체 및 유사체를 포괄한다. 토포이소머라제 II 저해를 측정하기 위한 방법은 이 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면 여기에 원용되는 A. Constantinou et al.,"Novobiocin- and Phorbol-12-Myristate-13-Acetate-Induced Differentiation of Human Leukemia Cells Associates with a Reduction in Topoisomerase II Activity" Cancer Res . 49: 1110-1117 (1989)에 기재되어 있다. DNA 삽입을 측정하는 방법 역시 이 기술 분야에 알려져 있으며, 예를 들면 여기에 참고로 원용되는 H. Zipper et al., "Investigations on DNA Intercalation and Surface Binding by SYBR Green I, Its Structure Determination and Methodological Implications", Nucl . Acids . Res . 32(12): e103 (2004)에 기재되어 있다.
[0108] 따라서, 이하 더욱 상세히 기술되는 바, 본 발명의 한 가지 측면은 (a) 약물 치료법의 효능 및/또는 부작용 발생과 연관된 하나 이상의 인자 또는 파라미터를 동정하는 단계로서, 상기 인자 또는 파라미터는:(i) 치료될 특정 질환 또는 질병; (ii) 상기 치료될 질환 또는 질병의 단계; (iii) 치료를 위한 적절한 환자의 선택; (iv) 상기 환자 또는 상기 치료될 질환 또는 질병의 적절한 표현형을 선택; 및 (v) 상기 환자 또는 상기 치료될 질환 또는 질병의 적절한 표현형을 선택 중 하나 이상과 추가적으로 연관되는 것인 단계; 및 (b) 상기 약물 치료법의 효능 증가 및/또는 부작용 감소를 위하여 상기 인자 또는 파라미터를 변형하는 단계를 포함하고, 상기 약물 치료법은 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하는 것인 차선으로 투여되는 약물 치료법의 효능 증가 및/또는 부작용 감소 방법이다.
[0109] 이하 더욱 상세히 기술되는 바, 본 발명의 또 다른 측면은 (a) 약물 치료법의 효능 및/또는 부작용 발생과 연관된 하나 이상의 인자 또는 파라미터를 동정하는 단계로서, 상기 인자 또는 파라미터는: (i) 투여될 상기 약물의 화학적 조성; (ii) 상기 투여될 약물 또는 상기 투여될 약물을 포함하는 약학 조성물의 물리적 형태; (iii) 상기 투여될 약물을 포함하는 약학 조성물의 구성 (makeup); (iv) 상기 투여될 약물의 특정 용도; 및 (v) 상기 투여될 약물에 의하여 표적화되는 표적 세포, 기관 또는 수용체; 또는 (vi) 상기 투여될 약물과 함께 투여되는 추가적인 제제들 중 하나 이상과 추가적으로 연관되는 것인 단계; 및 (b) 상기 약물 치료법의 효능 증가 및/또는 부작용 감소를 위하여 상기 인자 또는 파라미터를 변형하는 단계를 포함하고, 상기 약물 치료법은 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하는 것인, 차선으로 투여되는 약물 치료법의 효능 증가 및/또는 부작용 감소 방법이다.
[0110] 이하 더욱 상세히 기술되는 바, 본 발명의 또 다른 측면은 (a) 약물 치료법의 효능 및/또는 부작용 발생과 연관된 하나 이상의 인자 또는 파라미터를 동정하는 단계; 및 (b) 상기 약물 치료법의 효능 증가 및/또는 부작용 감소를 위하여 상기 인자 또는 파라미터를 변형하는 단계를 포함하고, 상기 약물 치료법은 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하고; 상기 인자 또는 파라미터는 조합 방법으로 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체를 사용하는 것인, 차선으로 투여되는 약물 치료법의 효능 증가 및/또는 부작용 감소 방법이다.
[0111] (1) 준최적화 치료
[0112] 일반적으로, 준최적화 치료 할성을 갖는 화합물의 예는 대사길항제, DNA/핵산 결합/활성제, 토포이소머라제 저해제, 항튜불린제, 신호전달 저해제, DNA/RNA 삽입제, DNA 소홈 결합제, 스테로이드 호르몬 작용 억제 약물, 광화학 활성제, 면역 변형제, 저산소증 선택적 세포 독성제, 화학 방사선 증감제 및 보호제, 안티센스 핵산, 올리고뉴클레오타이드 및 폴리뉴클레오타이드 치료제, 면역 변형제, 항종양 항생물질 및 항암 활성, 항증식성 또는 면역계 조절 활성을 갖는 다른 종류의 치료제를 포함한다. 특정한 예들은, 플루오로피리미딘, 티오퓨린, 뉴클레오사이드 디포스페이트 리덕타제 저해제, 2'-데옥시리보뉴클레오사이드 유사체, 뉴클레오사이드, 엽산 유사체, 메토트렉사에이트, 6-디아조-5-옥소-노르로이신, L-아스파라기나제, N-(포스포아세틸)-L-아스파르트산, 질소 머스타드, 메클로레타민, 클로르암부실, 멜파란, 시클로포스파미드, 에스트라무스틴, 백금 착물, 니트로소요소, BCNU, CCNU, 스트렙토조토신, 알킬 술포네이트, 부술판, 클로메손, 트리아제닐이미다졸 및 관련 트리아진, 미토졸로미드, 테모졸로미드, 아지리딘, 트리스(1-아지리디닐)포스핀 술피드, 아지리디닐포스핀, 3,6-디아지리디닐-2,5-비스(카보에톡시아미노)-1,4-벤조퀴논 (디아지쿠온) (AZQ), AZQ 유사체, 프로카르바진, 헥사메틸아민, 토포이소머라제 I 저해제, 캄프토테신, 캄프토테신 유사체, 토포이소머라제 II 저해제, 안트라시클린, 독소루비신, 에피루비신, 에토포시드, DNA 삽입제, 암사크린, CI-921, 암사크린의 1'-카르바메이트 유사체, 9-아미노아크리딘-4-카복사미드, 아크리딘 카르복사미드, 트리시클릭 카르복사미드, 1-니트로아크리딘, 아크리딘 유도체, 디아크리딘, 트리아크리딘, 포도필로톡신, 엘립티신, 메르바론, 벤즈이소퀴놀린디온, 에토포시드, 테니포시드, 아미노안트라퀴논, DNA-복제 효소 저해제, DNA 전사 저해제, 복제 저해제, RNA 복제 저해제, 폴리머라제 저해제, 리파마이신, 악티노마이신, DNA 소홈 결합 화합물, Hoechst 33258, 미토마이신, CC-1065, 미트라마이신, 클로로마이신, 올리보마이신, 프탈아닐라이드, 안트라마이신, 항유사분열제, 빈카 알카로이드, 빈블라스틴 및 유사체, 빈크리스틴 및 유사체, 나벨빈, 콜치신 및 유사체, 블레오마이신 및 유사체, 에스트라무스틴, 아로마타제 저해제, 타목시펜, LHRH 저해제 및 유사체, 포르피머, 헤마토포르피린, 전자친화성 산소 모방제, 니트로아로마틱스, 니트로헤테로시클릭, 니트로이미다졸, 티라파자민, 미토마이신, 메나디온 및 유사체, 나프토퀴논, 아지리도퀴논, 아민 산화물, N-산화물, 바이오환원제, 바이오환원 알킬화제, 금속 착물, 방사선 감작제, 방사선 보호제, 안티센스 제제, 안티젠 제제, 전사인자 저해제, ODN 착물, 리보자임, 이중나선 RNA, 항종양 항생물질, 아시비신, 아클라라루비신, 아코다졸, 아크로니신, 아도젤레신, 알라노신, 알로퓨리놀, 알트레타민, 아미노그루테티미드, 아모나피드, 암사크린, 안드로젠, 안구이딘, 아피디콜린 글리시네이트, 아살레이, 5-아자시티딘, 블레오마이신 술페이트, 부술판, 부티오닌 술폭시민 (BSO), BWA 773U82M, BW 52U83 HCl, BW 7U85 메실레이트, 카라세마이드, 카르베티머, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로르람부실, 클로로퀴녹살린 술폰아미드, 크롤로조토신, 클로모마이신 A3, 시스플라틴, 클라드리빈, 카르보플라틴, 옥사리플라틴, 로다민 화합물, 코르티코스테로이드, CPT-11, 크리스타놀, 시클로시티딘, 시클로포스파미드, 시타라빈, 시템베나, 다비스 말레에이트, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신 HCl, 데아자우리딘, 덱스라족산, 디안하이드로갈락시톨 (DAG), 디브로모둘시톨, 디뎀닌 B, 디에틸디티오카바메이트, 디글리코알데하이드, 디하이드로-5-아자시티딘, 독소루비신, 에치노마이신, 에다트렉사에이트, 에델포신, 에프로르니틴, 엘사미트루신, 에피루비신, 에소루비신, 에스트라무스틴 포스페이트, 에스트로겐, 에타니다졸, 에티오포스, 에토포시드, 파드라졸, 파자라빈, 펜레티니드, 피나스테리드, 플라본 아세트산, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, 플루타미드, 칼륨 니트레이트, 젬시타빈, 고세렐린 아세테이트, 헵설팜, 헥사메틸렌 비스아세타미드, 아모나피드, 하이드라진 설페이트, 4-하이드록시안드로스텐디온, 하이드록시우레아, 이다루비신 HCl, 이포스파미드, 4-이포메아놀, 이프로플라틴, 이소트레티노인, 류프롤리드 아세테이트, 레바비솔, 리포소말 다우노루비신, 리포소말 독소루비신, 로무스틴, 로니다민, 마이탄신, 메크로에타민 하이드로클로라이드, 멜파란, 메노가릴, 6-머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉사에이트, N-메틸포름아미드, 미페프리스톤, 미토구아존, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 나빌론, 나폭시딘, 네오카르지노스타틴, 옥트테로타이드 아세테이트, 오르마플라틴, 옥살리플라틴, 파크리탁셀, 팔라, 펜토스타틴, 피페라진디온, 피보브로만, 피라루비신, 피리트렘심, 피록산트론 하이드로클로라이드, 플리카마이신, 포르피머 소듐, 프레디무스틴, 프로카르바진, 프로게스틴, 피라조퓨린, 라족산, 사르그라모스팀, 세무스틴, 스피로게르마늄, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 술포페누르, 수라민 소듐, 타목시펜, 탁소테레, 테가푸르, 테니포시드, 테트라프탈아미딘, 테록시론, 티오구아닌, 티오페파, 틴미딘, 티아조퓨린, 토포테칸, 토르미펜, 트레이노인, 트리플루오로페라진 하이드로클로라이드, 트리플루리딘, 트리메트렉사에이트, 우라실 머스타드, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신, 비노렐빈, 빈졸리딘, 요시 864, 조루비신, 2-Cl-2'-데옥사데노신, 3-데아자우리딘, 4-니트로에스트론, 6-메틸머캅토퓨린 리보사이드, 9-아미노캄토테신, 니트로캄토테신, 이리노테탄, CPT-11, 아시비신, 아코다졸 HCl, ADR-529, ICRF-187, 아마사크린, 아미노티아디아졸, ADTA, 항생제 FR901228, 아피디콜린 글리시네이트, 아자시티딘, AZT, 비젤레신, 브레펠딘스, 워르트만닌스, 칸타르딘, 브로모데옥시우리딘, 브리오스타틴, BSO, CAI, 카라세미드, 카르보플라틴, 클로로술파퀴녹살린, 술폰아미드, 시스플라틴, 클로메손, 시클로시티딘 HCl, 시클로디손, 시클로펜테닐사이토신, 데옥시스페르구아린, DHAC, 디뎀닌 B, 디데옥시-β-플루오로우라실, 디데옥시아데노신, 디데옥시이노신, 디하이드로트리아진 벤젠 술포닐 플루오라이드, 돌라스타틴 10, 엑테이나스시딘 743, 에타니다졸, 에티오포스 (WR-2721), 파자라빈, 플라보피리돌, 플루다라빈 포스페이트, 포스트리에신, 갈륨 니트레이트, 게니스테인, 헵술팜, HMBA, 하이드라진 설페이트, 요도데옥시우리딘, 이포메아놀, KNI-272, 류코보린 칼슘, 레바미솔, 멜파란, 메노가릴, 메르바론, 메토트렉사에이트, 미소니다졸, 미토구아존, 미톡산트론 HCl, 미토졸로미드, N-메틸포름아미드, 06-벤질구아닌, PALA, 판크라티스타틴, 펜클로메딘, 펜타메틸멜라민 HCl, 펜타미딘 이세티오네이트, 펜토스사틴, 페릴일 알콜, 필란토시드, 피벤지몰 HCl, 피록산트론, 피라진 디아조하이드록사이드, 피라졸로아크리딘, 퀴노카르마이신, 레벡카마이신, 리족신, 세무스틴 (메틸 CCNU), 탁솔, 테레프탈아미딘, 테록시론, 티오구아닌, 티미딘, 티아조퓨린, TMCA, 5-플루오로우라실, 메토트렉사세이트, 시클로포스파미드, 라스 저해제, 파르네실화 저해제, 브로모데옥시우리딘, 테트라시클린 화합물, 비소 트리옥시드, 콤브레스사틴, 2-메톡시에스트라디올, 탈리도마이드 및 유사체, 세파로탁신 유도체, 글리벡, 스트리부티린, 트리시리빈 포스페이트, 트리메트렉사에이트, UCN-01, 7-하이드록시스타우로스포린, 우리딘, 리큐륨, 리트로술판, 아르테미시닌, 아르테수네이트, 로니다민, 메스나, 브로모만니톨, 하이드라진 설페이트, 피포브로만, 페네스테린, 피라진, 디아조하이드록사이드, 시템베나, 스피로게르마늄, 테레프탈아미딘, 부팔린, 디브모로둘시톨, 젬시타빈, FMDC, 콜히친, 티오콜히친, 콜히친 유사체, LHRH 유사체, 파크리탁셀, MGBG, 메이소인디고, 인다루빈 유사체, 메트포르민, 프로리진 및 호모해링토닌 (HHT)를 포함하는 다른 화합물을 포함한다.
[0113] 특히, 본 발명은 상술한 비산트렌 및 그 유사체와 유도체에 관한 것이다.
[0114] ( II ) 투여량 변형
[0115] 비산트렌 및 그 유도체와 유사체를 포함하는 준최적화된 화학요법제의 개선은 화합물이 투여되는 시간의 변경, 화합물의 대사 속도를 제어하는 투여량 변형제의 사용, 통상의 조직 보호제 및 다른 변형에 의해 이루어진다. 일반적인 예는 주입 스케쥴의 변형 (예를 들면 정맥 볼루스 VS 연속 주사), 개선된 면역 응답또는 골수형성억제제에 의한 빈혈을 방지하기 위해 백혈구를 증가시키는 림포카인의 사용 (예를 들면 G-CSF, M-CSF, GM-CSF, EPO), 또는 5-FU에 대한 류코보린 또는 시스플라틴 치료에 대한 티오설페이트와 같은 복구제 (rescue agent)의 사용을 포함한다. 비산트렌과 그 유사체 및 유도체에 대한 특정한 본 발명의 예는 다음을 포함한다: 수 시간 내지 수일 간의 연속 i.v 주입; 격주 투여; 5 mg/m2/일 초과의 투여량; 환자 용인도에 따라 1 mg/m2/일로부터 점진적으로 투여량 상승; 14일 이상 1 mg/m2/일 미만의 투여; 대사 조절을 위해 카페인 사용; 대사 조절을 위해 이소니아지드 사용; 선택적 및 간헐적 추가 용량 투여; 1-5 mg/m2 의 볼러스 단일 및 다회 복용량; 다수의 일일 투여를 포함하는 경우 투여; 미량 투여, 즉시 방출 투여; 서방 투여 또는 제어 방출 투여.
[0116] ( III ) 투여 경로
[0117] 비산트렌과 그 유도체 및 유사체를 포함하는 준최적화된 화학 요법의 개선은 화합물이 투여되는 경로의 변형에 의해 이루어진다. 일반적인 예에는 다음과 같은 것이 포함된다: 경구로부터 정맥내 투여, 또는 그 반대로의 투여 경로 변화; 피하, 근육내, 동맥내, 복막내, 병소내, 림프관내, 종양내, 척추강내, 방광내 (intravesicular), 뇌내 투여와 같은 특별한 경로의 이용. 비산트렌과 그 유사체 및 유도체의 특정한 본 발명의 예는 중심정맥 투여; 복강내 투여; 정맥내 투여; 방광내 투여; 연속 주입; 또는 간헐적 주입을 포함한다. 특히, 비산트렌 및 그 유사체와 유도체에 대한 중요한 투여 경로는 중심 정맥 투여, 복강내 투여 및 정맥내 투여를 포함한다.
[0118] ( IV ) 투여 스케쥴
[0119] 비산트렌과 그 유도체 및 유사체를 포함하는 준최적화된 화학 요법의 개선은 화합물이 투여되는 시간의 변형에 의해 이루어진다. 일반적인 예에는, 매월 투여에서 매주 또는 매일 투여로의 변경 또는 스케쥴 변화가 포함된다. 비산트렌과 그 유사체 및 유도체에 대한 본 발명의 구체적인 예는, 아나필락시스를 피하기 위한 투여; 3주간 매일 투여; 2주간 매주 투여; 격주 투여; 1-2주의 휴지 기간을 두고 3주간 격주 투여; 간헐적 추가 복용량 투여 또는 여러 주 동안 한 주일간 매일 투여 후 일주일에 한 번 투여하는 것을 포함한다. 비산트렌 및 그 유사체와 유도체에 대한 특히 중요한 투여 스케쥴은 아나필락시스를 회피하기 위한 투여 스케쥴을 포함한다.
[0120] (V) 사용 용도
[0121] 비산트렌과 그 유사체 및 유도체를 포함하는 준최적화된 화학 요법의 개선은 화합물이 투여되는 질병의 형태 또는 질환의 임상 단계를 변화시킴으로써 이루어진다. 일반적인 예에는, 백혈병에 대해 고형암 제제를 사용하는 것 및 그 반대의 경우, 건선과 같은 양성 과증식성 질병 또는 양성 전립성 비대증, 대사 질환, 면역 질환 또는 감염의 치료에 항 종양제를 사용하는 것을 포함한다. 비산트렌 및 그 유사체와 유도체에 대한 본 발명의 구체적인 예에는, 난치성 유방암의 치료에 사용; 삼중 음성 유방암의 치료에 사용; 비제한적으로 급성 골수성 백혈병 (AML)을 포함하는 급성 백혈병의 치료에 사용; 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 급성 림프구성 백혈병 (ALL)을 포함하는 소아 급성 백혈병의 치료에 사용; 골수형성 이상 증후군의 치료에 사용; 티로신 키나제 저해제 또는 호모헤링토닌 투여에 연속해서, 또는 조합해서 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료에 사용; 난소암 치료에 사용; 호지킨성 림프종 및 비호지킨성 림프종을 포함하는 림프종 치료에 사용; 균상 식육종의 치료에 사용; 전립선 암 치료에 사용, 특히 안드로겐 내선 전립선암 치료에 사용; 에르로티닙 (타르세바) 또는 게피티닙 (이렛사)와 같은 EGFR 저해제의 투여에 이어서 또는 조합해서 야생형 또는 변이형 EGFR인 소세포 폐암종의 치료에 사용; 에르로티닙 (타르세바) 또는 게피티닙 (이렛사)와 같은 EGFR 저해제의 투여에 이어서 또는 조합해서 야생형 또는 변이형 EGFR인 비소세포 폐암종의 치료에 사용; 과발현 Her-2-neu를 특징으로 하는 유방암의 치료에 사용; 단독 또는 다른 치료제와 조합해서, 테모조로미드 (테모다르) 또는 베바시주맙 (아바스틴) 중 하나 또는 모두에 대해 내성이 있거나, 또는 EGFR 변형 III을 특징으로 하는 교모세포종의 치료에 사용; 과발현된 토포이소머라제 II를 특징으로 하는 악성 종양 치료에 사용; 또는 과발현 및/또는 변형 EGFR을 특징으로 하는 악성 종양 치료에 사용하는 것이 포함된다. 비산트렌 및 그 유사체와 유도체에 대한 사용 용도의 특히 중요한 예에는 난치성 유방암, 삼중 음성 유방암, 급성 골수성 백혈병 및 ALL 및 AML을 포함하는 소아 급성 백혈병이 포함된다.
[0122] ( VI ) 질병 단계
[0123] 비산트렌과 그 유사체 및 유도체를 포함하는 준최적화된 화학 요법의 개선은 화합물이 투여되는 진단 및/진행에서 질병의 단계를 변화시킴으로써 이루어진다. 일반적인 예에는 비절제 가능 국부 질환에 대한 화학요법의 사용, 전이를 예방하기 위해 또는 더 악성 단계로의 질병의 진행 또는 전환을 억제하기 위한 예방적 사용이 포함된다. 비산트렌 및 그 유사체와 유도체에 대한 본 발명의 구체적인 예에는, 국부화된 폴립 단계 결장암의 치료에 사용; 구강 내 백반증의 치료에 사용; 전이성 확대를 예방 또는 제한하기 위한 혈관 신생 억제 유발을 위해 사용; 또는 AZT, DDI 또는 역전사 저해제에 의한 HIV 치료에 사용하는 것을 포함한다.
[0124] ( VII ) 다른 용도
[0125] 비산트렌 및 그 유사체와 유도체를 포함하는 준최적화된 화학 요법의 개선은 비악성 질병 및 증상을 위해 화합물을 사용함으로써 이루어진다. 일반적인 예에는, 전암성 질환, 양성 과증식성 질환, 감염 치료, 기생충 감염 치료, 통증 경감에 사용, 흉수 제어에 사용하는 것이 포함된다. 비산트렌 및 그 유사체와 유도체에 대한 본 발명의 구체적인 예는, 항감염제로서의 사용; 항바이러스제로서의 사용; 항균제로서의 사용; 흉수 제어를 위해 사용; 항진균제로서의 사용; 항기생충제로서의 사용; 습진 치료를 위해 사용; 대상 포진 치료를 위해 사용; 인유두종 바이러스 (HOV) 치료에 사용; 또는 단순 헤르페스 바이러스 (HSV) 치료에 사용하는 것을 포함한다.
[0126] ( VII ) 환자 선택
[0127] 비산트렌 및 그 유사체와 유도체를 포함하는 준최적화된 화학 요법의 개선은 화합물의 이용을 가장 잘 용인하거나 유익한 환자 유형을 변경함으로써 이루어진다. 일반적인 예에는, 노인 환자에 대한 소아과적 투여량, 비만 환자에 대한 변경된 투여량의 사용; 화합물의 특성을 독특하게 이용할 수 있는 당뇨병, 간경변 또는 다른 질환 등의 합병증 질환에 대한 이용을 포함한다. 비산트렌 및 그 유사체와 유도체에 대한 본 발명의 구체적인 예에는, 히스톤 데아세틸라아제, 단백질 키나아제, 오르니틴 데카르복실라제와 같은 대사 효소를 높은 수준으로 갖는 질환의 환자; 히스톤 데아세틸라아제, 단백질 키나아제 또는 오르니틴 데카르복실라아제와 같으나 대사 효소를 낮은 수준으로 갖는 질환의 환자; 혈소판 감소증 또는 호중구 감소증에 대해 낮은 민감도 또는 높은 민감도를 갖는 환자; GI 독성에 과민증이 있는 환자; jun, GPCR, 신호 전달 단백질, VEGF, 전립성 특정 유전자, 단백질 키나아제 또는 텔로머라아제 과발현 또는 저발현 환자; 면역 스크리닝에 의해 선택된 환자; DNA 메틸화 스크리닝에 의해 선택된 환자가 포함된다.
[0128] ( IX ) 환자/질병 표현형
[0129] 비산트렌 및 그 유사체와 유도체와 같은 치환 나프탈이미드를 포함하는 준최적화된 화학요법의 개선은 화합물의 용인, 대사 및 그 용도를 개발하는 환자의 능력을 더욱 정확하게 확인함으로써 이루어진다. 일반적인 예에는, 화학요법제를 처리/대사할 수 있는 환자의 능력, 또는 잠재적인 특정 세포, 대사 및 장기 시스템 표현형에 의한 독성에 대한 환자의 민감도를 더 잘 파악하기 위한 진단 기구 및 키트의 사용을 포함한다. 비산트렌과 그 유사체 및 유도체에 대한 본 발명의 구체적인 예에는, 환자의 특정 표현형을 확인하기 위한 진단 기술, 진단 키트, 또는 진단 검사의 사용; 히스톤 데아세틸라제, 오르니틴 데카르복실라아제, VEGF, 전립성 특정 유전자의 유전자 산물인 단백질, jun의 유전자 산물인 단백질 및 단백질 키나아제로 이루어지는 군에서 선택되는 마커의 측정 방법의 사용; 대용 화합물 투여; 효소 상태의 사전 시험을 위한 저용량; 세포의 다중약물 내성 활성의 측정; 신호 또는 대사 단백질의 발현 또는 활성화 측정, 여기서 신호 또는 대사 단백질의 발현 또는 활성화 수준의 변경은 화학요법제의 치료적 잠재성을 나타냄; 세포사멸 유도제에 대한 민감도를 나타내는 바이오마커의 발현 검출 또는 시험; 강화된 응답을 갖는 환자를 결정하기 위한 인 비트로 인간 종양 클론 검사의 이용; 또는 HIF-1α의 과발현을 결정하기 위한 면역조직화학 검사의 이용이 포함된다. 비산트렌 및 그 유사체와 유도체에 대한 특히 중요한 환자/질병 표현형은 인비트로 인간 종양 클론 검사에서 강화된 응답을 갖는 환자 및 심장 세포에 존재하는 토포이소머라제 2β의 양과 활성이 포함된다.
[0130] (X) 환자/질병 유전형
[0131] 비산트렌 및 그 유사체와 유도체를 포함하는 준최적화된 화학요법의 개선은 준최적화된 치료의 치료제 사용과 관련된 효능, 독성, 개사 또는 다른 파라미터의 예측값이 될 수 있는 독특한 특징에 대한 환자의 유전형을 시험 및 분석함으로써 이루어진다. 일반적인 예에는, 유전자 타겟에 대한 특정 약물의 사용에 맞추어지거나 또는 모니터링하기 위해 채집 및 분석될 수 있는 종양 또는 통상의 조식의 (예를 들면 백혈구)의 생검 샘플; 효능을 강화하기 위해 또는 특정 약물에 민감한 통상의 조직의 독성을 회피하기 위해 독특한 종양 유전자 발현 패턴, SNP (single nucleotide polymorphism)의 분석이 포함된다. 비산트렌 및 그 유사체와 유도체에 대한 본 발명의 구체적인 예에는, ABCG2의 부재 또는 비기능성을 확인하기 위한 유전자 검사; FABP7의 존재 또는 기능성을 확인하기 위한 유전자 검사; 환자의 특별한 유전형을 확인하기 위한 진단 도구, 기술, 키트 및 검사법; 유전자/단백질 발현 칩 및 분석; SNP (single nucleotide polymorphism) 평가; 히스톤 데아세틸라아제, 오르니틴 데카르복실라아제, GPCR, 단백질 키나아제, 텔로머라아제, jun에 대한 SNP; 대사 효소 및 대사 산물의 확인 및 측정; MDR1 단백질에 의해 이동되는 항암 약물의 증가된 효능과 관련된 MDR1 유전자의 하나 이상의 특정한 유전적 변형의 존재 확인; 비산트렌, 그 유도체 또는 유사체, 또는 다른 삽입제 또는 토포이소머라제 II 저해제에 대한 민감성 또는 내성과 관련된 하나 이상의 바이오마커의 확인; 비산트렌에 대한 민감성과 관련된 SNP rs229109 및 rs72552784의 존재; 또는 급성 골수성 백혈병과 관련된 유전성 이상의 확인을 포함한다. 비산트렌 및 그 유사체와 유도체에 대한 환자/질병 유전형의 특히 중요한 예에는 ABCG2의 부재 또는 비기능성, FABP7의 존재 또는 기능성, 비산트렌에 대한 민감성과 관련된 SNP rs229109 및 rs72552784의 존재; 또는 급성 골수성 백혈병과 관련된 유전성 이상이 포함된다. 급성 골수성 백혈병 관련 유전적 이상은 여기에 참고로 원용되는 C.C. Kumar, "Genetic Abnormalities and Challenges in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia", Genes & Cancer 2: 95-107 (2011)에 개시되어 있으며, 비제한적으로 다음의 유전적 이상을 포함하며: (i) t(8;21); (ii) t(15,17); (iii) inv(16); (iv) der(11q23); (v) t(9;22); (vi) t(6;9); (vii) t(1;22); (viii) t(8,16); (ix) t(7;11); (x) t(12,22); (xi) inv(3); 및 (xii) t(16,21), 이들은 다음의 융합 단백질을 초래한다: (i) AML1-ETO; (ii) ; (ii) PML-RARa; (iii) CBFb-MYH11; (iv) MLL fusions; (v) BCR-ABL1; (vi) DEK-CAN; (vii) OTT-MAL; (viii) MOZ-CPA; (ix) NUP98-HOXA9; (x) MN1-TEL; (xi) RPN1-EVI1; 및 (xii) FUS-ERG. 또한, 유전자 돌연변이가 비제한적으로 KIT, FLT3, NRAS, KRAS, MML, BAAL, WT-1, CEBPa, NPM1, DNMT3A, 및 IDH1을 포함하는 AML에서 발생하는 것으로 발견되었다.
[0132] ( XI ) 치료 전/후의 준비
[0133] 비산트렌 및 그 유도체와 유사체를 포함하는 준최적화된 화학 요법의 개선은 화학요버제의 사용 전 후 환자에 대한 특별한 준비에 의해 이루어진다. 일반적인 예는 대사 효소의 유도 또는 저해, 민감성 통상의 조직 또는 장기 시스템에 대한 특정한 보호가 포합된다. 비산트렌 및 그 유사체와 유도체에 대한 본 발명의 구체적인 예에는, 콜히친 또는 그 유사체의 사용, 요산뇨 유인 물질 (uricosuric)의 사용, 요산분해효소의 사용, 니코틴아미드의 비경구 사용, 니코틴아미드의 지연 방출 형태의 사용, 폴리-ADP 리보스 폴리머라아제 저해제의 사용, 카페인의 사용, 류코보린 해독의 사용, 감염 제어 또는 항고혈압제의 사용이 포함된다.
[0134] ( XII ) 독성 관리
[0135] 비산트렌 및 그 유사체와 유도체를 포함하는 준최적화된 화학요법제의 개선은 잠재적인 부작용 또는 독성을 예방 또는 감소하기 위한 추가적인 약물 또는 방법을 사용함으로써 이루어진다. 일반적인 예에는, 구토억제제, 메스꺼움 억제제, 호중구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증을 제한 또는 예방하기 위한 혈액 지지제, 비타민, 항우울제의 사용, 성기능부전의 치료 또는 다른 잠재적인 부작용 또는 독성을 감소하기 위한 다른 제제 또는 방법의 사용이 포함된다. 비산트렌 및 그 유사체와 유도체에 대한 본 발명의 구체적인 예에는, 콜히친 또는 그 유사체의 사용; 프로베네시드와 같은 요산배설촉진제의 사용; 이뇨제 사용; 요산분해효소 사용; 니코틴아미드의 비경구 사용; 니코틴아미드의 지연방출형태 사용; 폴리-ADP 리보스 폴리머라아제 저해제 사용; 카페인 사용; 류코보린 해독제; 지연방출 알로푸리놀 사용; 알로푸리놀 비경구 사용; 골수 이식 자극제, 혈액, 혈소판 주입, 뉴포겐, G-CSF 또는 GM-CSF 투여; 통증 관리; 감염 관리; 소염제 투여; 유액 투여; 코르티코스테로이드 투여; 인슐린 조절 약물 투여; 해열제 투여; 구토억제제 투여; 설사억제제 투여; 아나필락시스 예방을 위한 사전 치료로서 항히스타민 투여; 위장 독성 감소제 투여; 아나필락시스 예방을 위한 사전 치료로서 스테로이드 투여; 아나필락시스 예방을 위한 사전 치료로서 교감신경 작용 약물 투여 및 화학요법 약물 유발 혈소판 감소증을 제어 또는 얘방하기 위한 약물 투여가 포함된다.
[0136] ( XIII ) 약동학/ 약역학 모니터링
[0137] 비산트렌 및 그 유사체와 유도체를 포함하는 준최적화된 화학요법의 개선은 환자의 약물 혈장 농도를 최대화하고 약물 대사 산물의 발생을 모니터링하거나 또는 약물-약물 상호 작용의 관점에서 유익하거나 해로울 수 있는 보조적인 약물을 모니터링하기 위해 투여 후 약물 농도를 모니터링하는 것에 의해 이루어진다. 일반적인 예는, 약물 혈장 단백질 결합의 모니터링; 특정 대사산물 또는 분해 산물 또는 다른 생물변형 산물의 모니터링을 포함한다. 비산트렌 및 그 유사체와 유도체에 대한 본 발명의 구체적인 예는, 약물 혈정 농도의 다중 측정; 혈액 및 소변 내에서 대사 산물의 다중 측정; 면역 기능의 모니터링; 면역 반응 측정을 위한 ELISPOT의 사용; 표면 마커 상승 조절 측정 또는 체크포인트 저해 모니터링을 포함한다.
[0138] ( XIV ) 약물 조합
[0139] 비산트렌 및 그 유사체와 유도체를 포함하는 준최적화된 화학 요법의 개선은 효능 또는 부작용 관리에서 하나 이상의 부가적인 또는 상승적인 개선을 제공할 수 있는 독특한 약물 조합을 개발함으로써 이루어진다. 일반적인 예에는 항 대사물질과 알킬화제, 항 튜불린제와 토포이소머라제 저해제를 포함한다,. 비산트렌 및 그 유사체와 유도체에 대한 본 발명의 구체적인 예는, 사해성 뉴클레오시드 (fraudulent nucleosides)의 병용; 사해성 뉴클레오티드의 병용; 티디딜레이트 합성 저해제의 병용; 신호 전달 저해제의 병용; 시스플라틴 또는 백금 유사체의 병용; 알킬화제의 병; 항대사물질의 병용; 항튜불린제의 병용; 베르베린의 병용; 아피제닌의 병용; 콜히친 및 그 유사체의 병용; 게니스테인의 병용; 에토포시드의 병용; 시타라빈의 병용; 캄토테친의 병용; 빈블라스틴을 포함하는 빈카 알라코이드의 병용; 토포이소머라제 저해제의 병용; 5-플루오로우라실의 병용; 쿠르쿠민의 병용; 로스마린산의 병용; 미토구아존의 병용; 메이소인디고의 병용; 이마티닙의 병용; 다사티닙의 병용; 니로티닙의 병용; 에페젠 조절제 병용; 전자 인자 저해제의 병용; 탁솔의 병용; 호모해링토닌의 병용; 피리독살의 병용; 스피로게르마늄의 병용; 카페인의 병용; 니코틴아미드의 병용; 메틸글리옥살비스구아닐히드라존의 병용; 상피생장인자 수용체 (EGFR) 저해제와의 병용; 폴리-ADP 리보스 폴리머라제 (PARP) 저해제와의 병용; 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 저해제와의 병용; 비스-[티오-히드라지드]아미드와의 병용; 토포이소머라제 II 저해제로서 숙신이미드 또는 말레이미드 유도체와의 병용; HDAC 저해제와의 병용; 면역자극제와의 병용; 텔로머라제 저해제와의 병용; Her2 발현 또는 활성을 저해하는 제제와의 병용; 에스트로겐 수용체 발현 또는 활성을 저해하는 제제와의 병용; CT 안티젠과 같이 특정 종양 타겟과 관련된 안티젠 발현 또는 활성을 저해하는 제제와의 병용; G-4중 나선 리간드의 병용; 폴리시클릭 리소포스파티드 수용체 안타고니스트의 병용; 항-CTGF 제제의 병용; 골수 분화 유발제의 병용; 종양 관련 안티젠에 공유적으로 결합된 다이아체 (diabodies)의 병용; 세포 투과 결정인자와 세포내 타겟 결합 결정인자를 갖는 이중특이 항체의 병용; 혈관내피세포, 섬유아세포 또는 면역 세포와 같은 종양 기질의 세포와 결합하는 세포 결합 리간드와 비감각 조정되는 쇠퇴 경로를 저해하는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 다중도메인 분자의 병용; CD44 단백질 부분에 결합하는 종양 특정 항체 또는 그와 같은 항체의 경쇄 또는 중쇄 상보 결정 영역으로부터 유래하는 결합 단백질의 병용; CXCR4 저해제의 병용; 피루베이트 디하이드로게나아제 키나제 (PDK1) 저해제의 병용; 에페린 수용체 타겟 제제의 병용; Axl 결합 단백질의 병용; MAPK 경로 저해제와 같이 Wnt 경로 저해제의 병용; TEC족 키나제 저해제의 병용; 프로테아좀 활성을 갖는 치환 마크로시클릭 화합물의 병용; 펩티드계 PACE4 저해제의 병용; JAK3 저해제로서 아자인돌 유도체의 병용; Myc 저해제의 병용; 퓨린 (furin) 및 다른 프로-단백질 전환효소 저해제의 병용; 선택적으로 p21 저해제와 같이 GPBP-1 저해제의 병용; 또는 PGE2 저해제의 병용을 포함한다. 특히, 비산트렌 및 그 유사체와 유도체에 대한 약물 조합의 중요한 예는 소아의 급성 백혈병 (AML 및 ALL)에서 시타라빈의 병용; 이하에 설명하는 서바이빈 저해제 또는 조절제의 병용; PGE2 저해제의 병용; 또는 종양 특정 마커를 타겟으로 하는 활성화가능 항체의 병용을 포함한다.
[0140] ( XV ) 화학적 증감화
[0141] 비산트렌 및 그 유사체와 유도체를 포함하는 준최적화된 화학요법의 개선은, 단독으로 사용된 경우에는 측정가능한 활성이 관측되지 않지만, 다른 치료제와의 병용 시에 효능에서 부가적이거나 상승적인 개선이 관측되는 화학적 증감제로서의 개발에 의해 이루어진다. 일반적인 예는 미소니다졸과 알킬화제, 티라파자민과 시스플라틴을 포함한다. 비산트렌과 그 유사체 및 유도체에 대한 본 발명의 구체적인 예는, 토포이소머라제와 조합한 화학적 증감제; 사행성 뉴클레오시드와 조합한 화학적 증감제; 사행성 뉴클레오티드와 조합한 화학적 증감제; 티디딜레이트 합성효소 저해제와 조합한 화학적 증감제; 신호 전달 저해제와 조합한 화학적 증감제; 시스플라틴 또는 백금 유사체와 조합한 화학적 증감제; 아킬화제와 조합한 화학적 증감제; 항튜블린제와 조합한 화학적 증감제; 항대사산물제와 조합한 화학적 증감제; 베르베린과 조합한 화학적 증감제; 아피게닌과 조합한 화학적 증감제; 콜히친 또는 콜히친 유사체와 조합한 화학적 증감제; 게니스테인과 조합한 화학적 증감제; 에토포시드와 조합한 화학적 증감제; 시타라빈과 조합한 화학적 증감제; 캄토테신과 조합한 화학적 증감제; 빈카알카로이드와 조합한 화학적 증감제; 5-플루오로우라실과 조합한 화학적 증감제; 커큐민과 조합한 화학적 증감제; 로스마린산과 조합한 화학적 증감제; 또는 미토구아존과 조합한 화학적 증감제를 포함한다.
[0142] ( XVI ) 화학적 강화작용
[0143] 비산트렌 및 그 유사체와 유도체를 포함하는 준최적화된 화학요법의 개선은 단독으로는 최소의 치료 활성이 나타나지만, 다른 치료제와의 조합에서 하나 이상의 부가적인 또는 상승적인 효능개선이 나타나는 화학적 강화제로서의 개발에 의해 이루어진다. 일반적인 예는 사행성 뉴클레오티드 또는 사행성 뉴클레오시드와 디브로모둘시톨의 조합을 포함한다. 비산트렌 및 그 유사체와 유도체에 대한 본 발명의 구체적인 예는, 사행성 뉴클레오시드와의 조합된 화학적 강화제; 사행성 뉴클레오티드와 조합된 화학적 강화제; 티미딜레이트 합성효소 저해제와 조합된 화학적 강화제; 신호 전달 저해제와 조합된 화학적 강화제; 시스플라틴 또는 백금 유사체와 조합된 화학적 강화제; 알킬화제와 조합된 화학적 강화제; 항튜불린제와 조합된 화학적 강화제; 항대사물질과 조합된 화학적 강화제; 베르베린과 조합된 화학적 강화제; 아피게닌과 조합된 화학적 강화제; 콜히친 또는 콜히친 유사체와 조합된 화학적 강화제; 게니스테인과 조합된 화학적 강화제; 에토포시드와 조합된 화학적 강화제; 시타라빈과 조합된 화학적 강화제; 캄토테신과 조합된 화학적 강화제; 빈카 알카로이드와 조합된 화학적 강화제; 토포이소머라제 저해제와 조합된 화학적 강화제; 5-플루오로우라실과 조합된 화학적 강화제; 커큐민과 조합된 화학적 강화제; 로스마린산과 조합된 화학적 강화제 또는 미토구나존과 조합된 화학적 강화제를 포함한다.
[0144] ( XVII ) 치료후 환자 관리
[0145] 비산트렌 및 그 유사체와 유도체를 포함하는 준최적화된 화학 요법의 개선은 화합물로 치료된 환자에 대한 최대 효과를 가능하게 하는 약물, 치료 및 진단에 의해 이루어진다. 일반적인 예에는, 통증 관리, 영양 지원, 구토억제, 메스꺼움 치료, 빈혈 치료, 염증 치료, 성장 인자가 포함된다. 비산트렌 및 그 유사체와 유도체에 대한 본 발명의 구체적인 예에는, 통증 관리와 관련된 치료, 영양 지원, 구토 억제, 메스꺼운 치료, 빈혈 치료, 염증 치료, 해열제, 면역 자극제 또는 생장 인자의 사용이 포함된다.
[0146] ( XIII ) 대체 의약/치료 지원
[0147] 비산트렌 및 그 유사체와 유도체를 포함하는 준최적화된 화학요법의 개선은 효능을 강화하거나 부작용을 감소시키기 위한 미승인된/비전통적인 치료 또는 방법의 사용에 의해 이루어진다. 일반적인 예에는 최면, 침술, 명상, 약초 및 추출불, 응용 운동학이 포함된다. 비사트렌 및 그 유사체와 유도체에 대한 본 발명의 구체적인 예에는, 최면, 침술, 명상, 천연 소염제를 포함하는 추출물 (레인 또는 파테놀리드를 포함)로부터 만들어지거나 합성된 약초, 면역 자극제 (에치나체아에서 발견되는 것과 같은), 항균제 (베르베린 등), 플라보노이드, 이소플라본 및 플라본 (아피게네닌, 게니스테인, 게니스틴, 6"-O-말로닐게니스틴, 6"-O-아세틸게니스틴, 다이드제인, 다이드진, 6"-O-말로닐다이드진, 6"-O-아세틸게니스틴, 글리시테인, 글리시틴, 6"-O-말로닐글리시틴 및 6-O-아세틸글리시틴) 또는 응용 운동학이 포함된다.
[0148] ( XIX ) 원료 의약품 개선
[0149] 비산트렌 및 그 유사체와 유도체를 포함하는 준최적화된 화학 요법의 개선은 의약 원료 물질을 변형시킴으로써 이루어진다. 일반적인 예에는, 염 형성, 균일 결정 구조, 순수한 이성질체가 포함된다. 비산트렌 및 그 유사체와 유도체에 대한 본 발명의 구체적인 예에는 자유 염기 형태, 염 형성, 균일 결정 구조, 무정형 구조, 순수한 이성질체, 순도 증가 또는 잔여 용매와 중금속 감소가 포함된다.
[0150] ( XX ) 희석 시스템
[0151] 비산트렌 및 그 유사체와 유도체를 포함하는 준최적화된 화학 요법의 개선은 화합물의 투여를 위해 용매화 및 전달/제공에 사용되는 희석제의 변경에 의해 이루어진다. 일반적인 예는 크레모포르-EL, 수용성이 낮은 화합물에 대한 시클로덱스트린이 포함된다. 비산트렌 및 그 유사체와 유도체에 대한 본 발명의 구체적인 예에는, 에멀전, 디메틸술폭시드 (DMSO), N-메틸포름아미드(NMF), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA), 에탄올, 벤질 알콜, 주사용 덱스트로스 함유수, 크레모포르, 시클로덱스트린 또는 PEF의 사용이 포함된다.
[0152] ( XXI ) 용매 시스템
[0153] 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 포함하는 차선의 화학치료법은 투여 또는 추가적인 희석을 위한 화합물을 가용화시키는 데 이용되거나 또는 요구되는 용매의 변형에 의해 개선된다. 일반적인 예들은: 에탄올, 디메틸아세트아미드 (DMA)를 포함한다. 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 위한 본 발명의 특이적인 예들은: 현탁액; DMSO; NMF; DMF; DMA; 에탄올; 벤질 알코올; 주입을 위한 덱스트로오스-포함 물; 크레모포어; PEG; 또는 염 시스템의 이용을 포함한다.
[0154] ( XXII ) 부형제
[0155] 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 포함하는 차선의 화학치료법은 적절한 투여를 위한 화합물을 안정화시키고 제공하는 데 요구되는 물질/부형제, 완충제, 또는 보존제의 변형에 의해 개선된다. 일반적인 예들은: 만니톨, 알부민, EDTA, 소듐 비술피트, 벤질 알코올을 포함한다. 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 위한 본 발명의 특이적인 예들은: 만니톨의 이용; 알부민의 이용; EDTA의 이용; 소듐 비술피트의 이용; 벤질 알코올의 이용; 카르보네이트 완충액의 이용; 포스페이트 완충액의 이용; 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 이용; 비타민 A의 이용; 비타민 D의 이용; 비타민 E의 이용; 에스터라제 억제제의 이용; 사이토크롬 P450 억제제의 이용; 다중-약물 내성 (MDR) 억제제의 이용; 유기 레진의 이용; 또는 세제의 이용을 포함한다.
[0156] ( XXIII ) 투여 형태
[0157] 차선의 화학치료법은 투여 경로, 지속 효과, 요구되는 혈장 레벨, 잠재적으로 부작용을 초래하는 정상 조직에 대한 노출, 및 대사성 효소에 대한 노출에 의존하는 화합물의 잠재적인 투여 형태의 변형에 의해 개선된다. 일반적인 예들은: 정제, 캡슐, 국소용 겔, 크림, 패치, 좌약을 포함한다. 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 위한 본 발명의 특이적인 예들은: 정제의 이용; 캡슐의 이용; 국소용 겔의 이용; 국소용 크림의 이용; 패치의 이용; 좌약의 이용; 동결건조된 충분한 투여량의 이용; 즉시-방출 제형의 이용; 느린-방출 제형의 이용; 조절된-방출 제형의 이용; 캡슐 내 액체의 이용; 또는 리포좀 제형의 이용을 포함한다.
[0158] ( XXIV ) 투여 키트 및 패키징
[0159] 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 포함하는 차선의 화학치료법은 투여 형태, 용기/클로저 시스템, 혼합의 정확성 및 투여 제조물 및 제공물의 변형에 의해 개선된다. 일반적인 예들은: 빛으로부터 보호하기 위한 황색 바이얼, 또는 특화된 코팅을 가지는 마개를 포함한다. 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 위한 본 발명의 특이적인 예들은: 빛으로부터 보호하기 위한 황색 바이얼; 및 저장수명 안정성을 개선하기 위해 특화된 코팅을 가지는 마개의 이용을 포함한다. 투여 키트 및 패키징의 다른 형태들도 당업계에 알려져 있으며 예를 들어, 바이얼, 앰플, 항아리, 정맥내 백, 또는 다른 용기를 포함할 수 있다.
[0160] ( XXV ) 약물 운반 시스템
[0161] 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 포함하는 차선의 화학치료법은 편의성, 효과의 지속, 또는 독성의 감소 같은 약제학적 산물의 잠재적인 특성을 개선하기 위한 운반 시스템의 이용에 의해 개선된다. 일반적인 예들은: 나노크리스탈, 생체내 침식가능한 폴리머, 리포좀, 느린 방출 주입가능한 겔, 마이크로스피어를 포함한다. 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 위한 본 발명의 특이적인 예들은: 구강 투여 형태의 이용; 나노크리스탈의 이용; 나노입자의 이용; 조용매의 이용; 슬러리의 이용; 시럽의 이용; 생체내 침식가능한 폴리머의 이용; 리포좀의 이용; 느린 방출 주입가능한 겔의 이용; 마이크로스피어의 이용; 양친매성 블락 공중합체 시스템의 이용; 생체적합성 계면활성제에 의해 가용화된 α-토코페롤의 에멀전 운반체의 이용; 폴리머 백본 상에 인 및 데사미노티로실 L-티로신 결합을 포함하는 생분해성 폴리머 조성물의 이용; 물과 혼합할 수 없는 지방산 매트릭스 및 세포정지제를 포함하는 실질적으로 무수의 주입가능한 반-고체 조성물의 이용; 친유성 운반체의 이용; 최소 하나의 이온화가능한 기를 포함하는 화합물을 포함하는 pH-의존적 담체의 이용; 최소 8개의 탄소를 가지는 모노카르복실산 및 약 10중량% 미만의 쌍성 이온성 인지질을 포함하는 pH-의존적 담체의 이용; 비산트렌 또는 이의 유도체 또는 유사체를 포함하는 리포좀을 이용한 후 촉진제(triggering agent)를 포함하는 지질 나노입자의 투여; 또는 비PEG화된 리포좀의 이용을 포함한다.
[0162] ( XXVI ) 약물 컨쥬게이트 형태
[0163] 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 포함하는 차선의 화학치료법은 투여의 효능, 독성, 약물동력학, 대사, 또는 경로를 변형시키기 위한 공유, 이온, 또는 수소 결합된 모이어티를 가지는 모 분자에 대한 변형에 의해 개선된다. 일반적인 예들은: 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 아미노산 펩타이드, 다가성 링커, 알부민 컨쥬게이트 같은 폴리머 시스템을 포함한다. 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 위한 본 발명의 특이적인 예들은: 폴리에틸렌 글리콜 같은 폴리머 시스템의 이용; 폴리락티드의 이용; 폴리글리콜리드의 이용; 아미노산의 이용; 펩타이드의 이용; 다가성 링커의 이용; 지방산에 대한 컨쥬게이트의 이용; 지방산 알코올에 대한 컨쥬게이트의 이용; 엘라스틴-유사 입자에 대한 컨쥬게이트의 이용; 다중클론 또는 단일클론 항체, 단백질, 또는 펩타이드와 컨쥬게이트의 이용; 전하되거나 또는 친-전하된 교차-결합제를 통한 세포-결합제와 컨쥬게이트의 이용; 종양 마커에 타겟팅되는 항체에 대한 컨쥬게이트의 이용; 생체분해가능한 폴리머-생물활성 모이어티 컨쥬게이트의 이용; 2차 염기성 질소 원자 및 링커를 가지는 2-니트로이미다졸 화합물과 컨쥬게이트의 이용; 브레베날, 브레비신, 타물아미드, 브레베톡신, 헤미브레베톡신, 감비에롤, 및 감비에릭산으로부터 유래된 화합물을 포함하는 사다리 프레임 폴리에테르 화합물과 컨쥬게이트의 이용; 중쇄 또는 경쇄 내 특이적 위치에 하나 이상의 비-천연 아미노산 잔기를 가지는 항체들에 대한 컨쥬게이트의 이용; 시알로어드히신 결합 모이어티에 대한 컨쥬게이트의 이용; 비산트렌 또는 이의 유도체 또는 유사체에 대한 페오포비드-α 컨쥬게이트의 이용; 다중-성분 나노사슬에 대한 컨쥬게이트의 이용; 마스킹 모이어티, 절단가능한 모이어티, 인터류킨-6에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 활성화가능한 항체에 대한 컨쥬게이트의 이용; 친수성 링커를 포함하는 컨쥬게이트의 이용; p97에 특이적인 항체에 대한 컨쥬게이트의 이용; 아지도 기를 포함하는 변형된 아미노산을 포함하는 컨쥬게이트의 이용; 알부민 컨쥬게이트의 이용; 또는 엽산에 대한 컨쥬게이트의 이용을 포함한다.
[0164] ( XXVII ) 화합물 유사체
[0165] 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 포함하는 차선의 화학치료법은 효능을 변화시키거나, 독성을 감소시키거나, 약물학적 성능을 개선시키거나, 특정 투여 경로와 합치되거나, 또는 상기 치료제의 대사를 변형시킬 수 있는 추가적인 화학적 기능성을 가지는 분자의 모 구조에 대한 변형에 의해 개선된다. 일반적인 예들은: 친유성을 증가 또는 감소시키기 위한 측쇄의 변형; 반응성, 전자친화도, 또는 결합능을 변화시키기 위한 추가적인 화학적 기능성; 염 형태; 알부민에 대한 컨쥬게이트를 포함한다. 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 위한 본 발명의 특이적인 예들은: 친유성을 증가 또는 감소시키기 위한 측쇄의 변형; 반응성, 전자친화도, 또는 결합능을 변화시키기 위한 추가적인 화학적 기능성; 염 형태; 알부민에 대한 컨쥬게이트를 포함한다.
[0166] ( XXVIII ) 프로드럭
[0167] 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 포함하는 차선의 화학치료법은 분자에 대한 변형에 의해 개선되는 데, 체내로 도입 후에 상기 분자의 일부가 절단되어 선호되는 활성 분자가 된다는 점에서 개선된 약제학적 성능이 상기 활성 분자의 변이체로 얻어진다. 일반적인 예들은: 효소 민감성 에스테르, 다이머, 쉬프(Schiff) 염기를 포함한다. 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 위한 본 발명의 특이적인 예들은: 효소 민감성 에스테르의 이용; 다이머의 이용; 쉬프 염기의 이용; 피리독살 복합체의 이용; 카페인 복합체의 이용; 플라스민-활성화된 프로드럭의 이용; 특이적 세포 타입 또는 이를 포함하는 조직에 선택적으로 분포되는 타켓팅 담체 분자, 상기 특이적 세포 타입의 환경 내에 효과적인 농도로 존재하는 분자에 의해 기능화되는 링커, 및 상기 특이적 세포 타입으로 운반되는 치료학적인 활성제를 포함하는 약물 타겟팅 복합체의 이용; 또는 암세포 내 또는 암세포에 매우 근접해 존재하는 가수분해성 효소에 의한 프로테아제-특이적 절단가능한 펩타이드의 분해 전에 실질적으로 비활성화되는 프로드럭 분자와 함께, 비산트렌 또는 이의 유도체 또는 유사체의 컨쥬게이트, 프로테아제-특이적 절단가능한 펩타이드, 및 선택적으로, 타겟팅 펩타이드를 포함하는 프로드럭의 이용을 포함한다.
[0168] ( XXIX ) 다중 약물 시스템
[0169] 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 포함하는 차선의 화학치료법은 적합한 방식으로 투여되는 경우 독특하고 이로운 효과가 실현될 수 있는 치료제 또는 생물학적 작용제 같은 추가적인 화합물의 이용에 의해 개선된다. 일반적인 예들은: 다중-약물 내성의 억제제, 특이 약물 내성 억제제, 선택 효소의 특이적 억제제, 시그널 전달 억제제, 리페어 억제제를 포함한다. 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 위한 본 발명의 특이적인 예들은: 다중-약물 내성의 억제제의 이용; 특이 약물 내성 억제제의 이용; 선택 효소의 특이적 억제제의 이용; 시그널 전달 억제제의 이용; 메이소인디고의 이용; 이마티닙의 이용; 히드록시우레아의 이용; 다사티닙의 이용; 카페시타빈의 이용; 닐로티닙의 이용; 리페어 억제의 이용; 중첩하지 않는 부작용을 가지는 토포이소머라제 억제제의 이용; PARP 억제제; EGFR 억제제; 또는 HDAC 억제제를 포함한다.
[0170] ( XXX ) 생물학적 치료능 증대
[0171] 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 포함하는 차선의 화학치료법은 민감화제/증강제로서 생물학적 반응 변형제와 함께 조합하여 이용함으로써 개선된다. 일반적인 예들은: 민감화제/증강제로서 생물학적 반응 변형제, 사이토카인, 림포카인, 치료적 항체, 안티센스 치료제, 유전자 치료제와 함께 조합하여 이용하는 것을 포함한다. 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 위한 본 발명의 특이적인 예들은: 민감화제/증강제로서 생물학적 반응 변형제와 조합하여 이용; 민감화제/증강제로서 사이토카인과 조합하여 이용; 민감화제/증강제로서 림포카인과 조합하여 이용; 민감화제/증강제로서 치료적 항체와 조합하여 이용; 민감화제/증강제로서 안티센스 치료제와 조합하여 이용; 민감화제/증강제로서 유전자 치료제와 조합하여 이용; 민감화제/증강제로서 리보자임과 조합하여 이용; 민감화제/증강제로서 RNA 간섭과 조합하여 이용; 민감화제/증강제로서 백신 (세포내 또는 비-세포내)과 조합하여 이용; 또는 줄기세포와 조합하여 이용하는 것을 포함한다.
[0172] ( XXXI ) 생물학적 치료제 내성 조절
[0173] 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 포함하는 차선의 화학치료법은 생물학적 치료제의 효과적인 이용에 대한 내성 발생 또는 완전 내성을 극복하기 위해 선택적인 이용함으로써 개선된다. 일반적인 예들은: 생물학적 반응 변형제, 사이토카인, 림포카인, 치료적 항체, 안티센스 치료제, 유전자 치료제의 효과에 대한 내성을 가지는 종양을 포함한다. 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 위한 본 발명의 특이적인 예들은: 생물학적 반응 변형제의 효과에 대한 내성을 가지는 종양에 대한 이용; 사이토카인의 효과에 대한 내성을 가지는 종양에 대한 이용; 림포카인의 효과에 대한 내성을 가지는 종양에 대한 이용; 치료적 항체의 효과에 대한 내성을 가지는 종양에 대한 이용; 안티센스 치료법의 효과에 대한 내성을 가지는 종양에 대한 이용; 유전자 치료법의 효과에 대한 내성을 가지는 종양에 대한 이용; 리보자임의 효과에 대한 내성을 가지는 종양에 대한 이용; 또는 RNA 간섭의 효과에 대한 내성을 가지는 종양에 대한 이용하는 것을 포함한다.
[0174] ( XXXII ) 방사선 치료법 강화
[0175] 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 포함하는 차선의 화학치료법은 이온화성 방사선, 광치료법, 열 치료법, 무선 주파수 발생 치료법과 조합하여 이용하는 것을 탐구함으로써 개선된다. 일반적인 예들은: 저산소 세포 증감제, 방사선 증감제/보호제, 감광제, 방사선 리페어 억제제를 포함한다. 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 위한 본 발명의 특이적인 예들은: 저산소 세포 증감제와 함께 이용; 방사선 증감제/보호제와 함께 이용; 감광제와 함께 이용; 방사선 리페어 억제제와 함께 이용; 티올 결핍과 함께 이용; 바소-타겟팅된 제제와 함께 이용; 방사선 활성을 가지는 시드(seeds)와 함께 이용; 방사선 표지된 항체와 함께 이용; 근접 치료법(brachytherapy)과 함께 이용; 또는 생물학적으로 환원성 알킬화제와 함께 이용되는 것을 포함한다.
[0176] ( XXXIII ) 신규 활성 기전
[0177] 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 포함하는 차선의 화학치료법은 보다 나은 이해 및 정밀성을 위해 분자의 유용성을 보다 더 탐구하여 화합물의 다양한 활성 기전 또는 생물학적 타겟을 결정함으로써 상기 화합물의 유용성을 최적화시켜 개선된다. 일반적인 예들은: 만성 골수성 백혈병 (CML)을 위한 이마티닙 (글리벡), 급성 전골수성 백혈병 (APL)을 위한 3산화 비소, APL을 위한 레티노산을 포함한다. 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 위한 본 발명의 특이적인 예들은: 폴리-ADP 리보오스 폴리머라제의 억제제와 함께 이용; 맥관 구조에 영향을 미치는 제제와 함께 이용; 혈관 확장을 촉진하는 제제와 함께 이용; 종양 타겟팅되는 제제와 함께 이용; 시그널 전달 억제제와 함께 이용; EGFR 억제를 유도하는 제제와 함께 이용; 단백질 키나제 C 억제를 유도하는 제제와 함께 이용; 포스포리파제 C 하향조절을 유도하는 제제와 함께 이용; jun 하향조절을 유도하는 제제와 함께 이용; 히스톤 유전자의 발현을 조절하는 제제와 함께 이용; VEGF의 발현을 조절하는 제제와 함께 이용; 오르니틴 디카르복실라제의 발현을 조절하는 제제와 함께 이용; jun D의 발현을 조절하는 제제와 함께 이용; v-jun의 발현을 조절하는 제제와 함께 이용; GPCRs의 발현을 조절하는 제제와 함께 이용; 단백질 키나제 A의 발현을 조절하는 제제와 함께 이용; 단백질 키나제 A 외의 단백질 키나제의 발현을 조절하는 제제와 함께 이용; 텔로머라제의 발현을 조절하는 제제와 함께 이용; 전립선 특이적 유전자의 발현을 조절하는 제제와 함께 이용; 히스톤 디카르복실라제의 발현을 조절하는 제제와 함께 이용; 또는 CHK2 체크포인트 키나제의 발현을 조절하는 제제와 함께 이용하는 것을 포함한다.
[0178] ( XXXIV ) 선택적 타겟 세포 집단 치료제
[0179] 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 포함하는 차선의 화학치료법은 화합물 효과가 최대로 조사될 수 있는 선택된 세포 집단에 대한 상기 화합물의 보다 정확한 동정 및 노출에 의해 개선된다. 일반적인 예들은: 저산소 세포를 위한 티라파자민 및 미토마이신 c, 체세포 분열에 들어가는 세포를 위한 빈카 알카로이드를 포함한다. 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 위한 본 발명의 특이적인 예들은: 방사선 민감성 세포에 대한 이용; 방사선 내성 세포에 대한 이용; 에너지 결핍 세포에 대한 이용; 내피세포에 대한 이용을 포함한다.
[0180] ( XXXV ) 활성을 증가시키는 제제와 함께 이용
[0181] 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 포함하는 차선의 화학치료법은 아모나피드 또는 아모나피드의 유도체 또는 유사체의 활성을 증가시키는 제제의 이용에 의해 개선된다. 일반적인 예들은: 니코틴아미드, 카페인, 테탄드린, 또는 베르베린과 함께 이용하는 것을 포함한다. 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 위한 본 발명의 특이적인 예들은: 니코틴아미드와 함께 이용; 카페인과 함께 이용; 테탄드린과 함께 이용; 또는 베르베린과 함께 이용하는 것을 포함한다.
[0182] ( XXXVI ) DNA 메틸화를 조절하는 데 사용
[0183] 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 포함하는 차선의 화학치료법은 DNA 메틸화를 조절하기 위해 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 사용하여 개선된다. 비정상적 DNA 메틸화는 악성 종양과 연관되어 있다는 것이 알려져 있다. 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 위한 본 발명의 특이적인 예들은: 유전자 사일런싱을 촉진하기 위한 이용; 또는 DNA 메틸화를 억제하는 약물과 함께 이용하는 것을 포함한다. 탈메틸화의 효과는 L. Suarez & S.D. Gore, "Demethylation Demystification," Blood 121: 1488-1489 (2011)에 기재되어 있고, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다. DNA 메틸화를 억제하는 약물은 Geroni 등에 의한 PCT 특허 출원공개번호 WO 2009/106549에 기재되어 있고, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다. DNA 메틸화를 억제하는 약물은 5'-아자시티딘, 5-아자-2'-데옥시시티딘, 제불라린, L-메티오닌, 아피시딘, 히드랄라진, 프로카인아미드, 및 DNA 메틸트랜스퍼라제에 대한 mRNA에 대해 지시된 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. DNA 메틸화를 억제하는 추가적인 약물은 히스톤 디아세틸라제 (HDAC)의 억제제를 포함한다. 이러한 화합물들은 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 수베로일아닐리드 히드록사믹산, 4-(2-아미노-페닐카르바모일)-벤질]-카르바민산 피리딘-3-일메틸 에스테르 및 이의 유도체, 부티르산, 피록사미드, 트리코스타틴 A, 옥삼플라틴, 아피시딘, 뎁시펩타이드, 데푸데신, 트라폭신, HC 독소, 및 소듐 페닐부티레이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 본 명세서에 참고문헌으로 삽입되는 Bair 등에 의한 PCT 특허 출원공개번호 WO02/22577에 개시된 화합물들을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0184] ( XXXVII ) 텔로머라제를 억제하거나 또는 텔로미어 기능이상을 유도하기 위한 이용
[0185] 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 포함하는 차선의 화학치료법은 텔로머라제를 억제하거나 또는 텔로미어 기능이상을 유도하기 위해 비산트렌 또는 이의 유도체 또는 유사체의 이용에 의해 개선된다. 텔로미어 길이를 유지하는 텔로머라제의 발현 및 활성이 세포 불멸화 및 발암 과정과 관련되어 있다는 것이 알려져 있다; 텔로머라제는 대부분의 인간 종양세포에서 활동적이지만 일반적으로 대부분의 인간 체세포에서는 비활성이다. 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 위한 본 발명의 특이적인 예들은: 텔로머라제를 억제하기 위한 이용; 또는 텔로미어 기능이상을 유도하기 위한 이용을 포함한다.
[0186] 텔로미어 기능을 방해하기 위한 비산트렌의 유도체의 이용은 Folini 등, "Remarkable Interference with Telomeric Function by a G-Quadruplex Selective Bisantrene Regioisomer," Biochem . Pharmacol . 79: 1781-1790 (2010)에 개시되어 있고, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다. 효소 텔로머라제는 텔로미어 길이 유지를 책임지는 리보뉴클레오단백질 역전사 효소이다. 텔로머라제는 대부분의 인간 종양세포에서 활동적이지만 일반적으로 대부분의 인간 체세포에서는 비활성이기 때문에, 이의 발현은 세포 불멸화 및 종양 형성과 관련되어 있다. 전형적으로, 텔로머라제의 억제는 시작 텔로미어 길이에 상응하는 시간-의존적 방식으로 세포내 노화(senescence) 또는 아팝토시스를 초래한다. 택일적으로, 종양 세포 발병상태는 텔로미어 기능이상을 촉진함으로써 신속하게 유도될 수 있다; 이것은 텔로머라제 활성의 억제와 구별되어져야만 한다. 많은 단백질들이 복합 텔로미어 구조(architecture)를 보호하는 데 포함되어 있다. 상기 복합 텔로미어 구조가 파괴 또는 붕괴되는 경우, DNA 손상에 의해 촉진되는 시그널링 캐스케이드에 비견될만한 시그널링 캐스케이드를 활성화시키고 이는 세포 주기 어레스트 (촉진된 노화) 또는 아팝토시스를 유발한다. 텔로머라제 기질은 DNA 내 텔로미어이다. 이들은 반복된 비코딩 서열에 의해 형성된 100-200개의 염기 길이를 가지는 이중-가닥된 3'-돌출성 오버행 DNA 부분으로, 인간에서는 전형적으로 TTAGGG (서열번호 1)이다. 다른 구아닌-풍부 구조와의 유사점에서, 단일-가닥된 부분이 4개의 후그스틴(Hoogsten)-쌍된 구아닌 잔기를 포함하는 G-4합체로 불리우는 구조 내로 폴딩할 수 있다. 후그스틴 염기-쌍은 종래의 왓슨-크릭 염기쌍에 대해 DNA 내 염기-쌍을 위한 다른 선택이다. 어떤 리간드들은 이러한 독특한 DNA 염기-쌍 배열을 안정화시키고 텔로미어-텔로머라제 상호작용을 손상시켜, 텔로머라제에 의해 촉매되는 텔로미어 연장 단계의 촉매 작용을 방해한다. 어떤 리간드들은 또한 정상적으로는 텔로미어 캡핑에 포함되는 TRF2 및 hPOT1 같은 텔로미어 결합 단백질을 대체할 수 있어, DNA 손상의 부위로서 자유로운 말단 서열의 인식을 가능하게 한다. 비산트렌 및 이의 유도체 및 유사체는 일반적으로 텔로머라제 활성을 억제하거나 또는 텔로미어 구조를 파괴시키는 화합물들의 보존적 구조 모티프를 공유한다. 이러한 구조 모티프는 양성자성 측쇄와 결합된 거대 편평 방향족성 표면(large flat aromatic surface)을 포함한다. 이러한 구조 모티프를 가진 화합물들에서, DNA 결합은 주로 말단 G-4분자(G-tetrad) 위 스태킹으로 일어나는 반면에, 측쇄는 DNA 그루브와의 소수성/이온 상호작용에 의해 상기 복합체의 안정성에 기여한다. 측쇄의 수 및 위치는 안트라센/G-4합체 상호작용에 영향을 미친다. 그러한 유도체는 G-4합체 폴딩을 선택적으로 안정화시킬 수 있다. 텔로머라제 상호작용은 그러한 유도체들에 대한 G-4합체 인지와 연관되어 있다. 이들 유도체들의 최소 일부는 텔로머라제-양성 및 ALT-양성 종양세포 내 텔로미어 레벨에서 항증식 효과 및 DNA 손상 반응을 유도시킬 수 있다. 이러한 결과는 사이클린-의존적 키나제 억제제인 p21waf1의 발현과 관련되어 있는데, 상기 억제제는 텔로미어 기능이상에 의해 촉발되는 노화 경로에 포함되어 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 트리메틸 K9 히스톤 H3의 증가된 발현이 있는데, 상기 단백질은 크로마틴 구조에서 세포내 노화-연관된 변화들을 지시하는 마커이다. 노화-연관된 β-갈라토시다제의 발현도 증가된다. 이러한 반응들은 텔로미어 레벨에서 DNA 손상 시그널의 발생과 연관되어 있다. 비산트렌 유사체 및 유도체를 이용한 결과들은 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일 히드라존 기와 G-4합체 구조 간의 특이적 상호작용의 추가적 형성을 보여준다. 이들 유사체 및 유도체는 기질 인지를 방해하여 촉매 활성을 억제함으로써 텔로머라제 레벨, 그리고 구성을 억제함으로써 텔로미어 레벨 모두에서 기능할 수 있다. 이러한 결과들은 노화 경로의 약물-매개된 활성화를 의미한다.
[0187] 이러한 결과들은 비산트렌 유사체 및 유도체가 BPPA (2,6-비스(3-피페리디노프로피온아미도)안트라퀴논), (-)-에피갈로카테킨 갈레이트, H-7 (2,6-비스(3-피페리디노프로피온아미도)안트라퀴논), β-루브로미신, 및 BIBR1532 (2-[[(2E)-3-(2-나프탈레닐)-1-옥소-2-부테닌1-일]아미노]벤조산)를 포함하는 다른 텔로머라제 억제제들과 함께 이용될 수 있다는 것을 나타낸다.
[0188] ( XXXVIII ) 대식세포 또는 선천 면역을 활성화시키기 위한 사용
[0189] 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 포함하는 차선의 화학치료법은 대식세포를 활성화시키거나 또는 선천 면역을 유도하기 위한 비산트렌 또는 이의 유도체 또는 유사체의 이용에 의해 개선된다. 대식세포의 역할은 대식세포 활성에 의해 매개되는 선천성 면역반응 및 적응성 면역반응 모두를 촉진시키는 유전학적으로 조작된 리스테리아 스트레인의 효과성을 보여주는 J. Rothman & Y. Patterson, "Live-Attenuated Listeria-Based Immunotherapy," Exp . Rev . 12: 493-504 (2013)에 기재되어 있고, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다. 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 위한 본 발명의 특이적인 예들은: 대식세포를 활성화시키기 위한 이용; 선천 면역을 유도하기 위한 이용; 또는 적응성 면역을 유도하기 위한 이용을 포함한다.
[0190] 모두 본 명세서에 참조로서 삽입되는 B.S. Wang 등, "Immunotherapy of a Murine Lymphoma by Adoptive Transfer of Syngeneic Macrophages Activated with Bisantrene," Cancer Res . 46: 503-506 (1986), 및 B.S. Wang 등, "Activation of Tumor-Cytostatic Macrophages with the Antitumor Agent 9,10-Anthracenedicarboxaldehyde Bis[4,5-디히드로-1H-이미다조le-1-2일)hydraz원] 디히드로chloride (Bisantrene)," Cancer Res . 44: 2363-2367 (1984)은 대식세포가 비산트렌으로 활성화될 수 있으며 그러한 활성화된 대식세포는 인 비보에서 항종양 효과를 나타냈다는 것을 개시한다. 이러한 효과들은, 활성화된 대식세포의 동종이계 이식이 수령체 내 종양을 제거시키는 것으로 밝혀졌기 때문에 종양 사멸 T 세포의 활성화를 통해 직접적으로 적응성 면역에 포함되는 것으로 보일 뿐 아니라, 선천 면역을 통해 비산트렌 활성화된 대식세포의 상층액이 덜 하지만 종양 보유 수령체 마우스에 여전히 유의한 치료 효과를 가졌다. 또한, 암세포에서 아팝토시스를 유도하는 효과를 가지는 면역제들이 존재하고, 그러한 제제의 사용은 하기에 추가적으로 기재되어 있다. 이러한 접근방법은 D. Tormo 등, "Targeted Activation of Innate Immunity for Therapeutic Induction of Autophagy and Apoptosis in Melanoma Cells," Cancer Cell 16: 103-114 (2009)에 기재되어 있고, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다. 이러한 제제들은 폴리이노신-폴리시티딜산, 특히 폴리에틸렌이민과 복합체화된 폴리이노신-폴리시티딜산을 포함한다.
[0191] ( XXXIX ) 서바이빈의 발현을 억제하는 사용 또는 서바이빈 억제제 또는 조절제와 함께 이용
[0192] 비산트렌 유사체 및 유도체는 또한 서바이빈 (BIRC5)에 대한 유전자 프로머터 활성을 선택적으로 억제하고 인 비트로에서 서바이빈을 하향-조절시켜 아팝토시스를 초래한다 (T.G. Glaros 등, "The 'Survivin Suppressants' NSC80467 and YM1155 Induce a DNA Damage Response," Cancer Chemother . Pharmacol . 70: 207-212 (2012), 참조로서 본 명세서에 삽입됨). 서바이빈은 BIRC5 유전자에 의해 인코딩되고 아팝토시스 억제제(IAP) 패밀리의 멤버이다. 서바이빈 단백질은 카스파제 활성화를 억제하는 기능을 하여 아팝토시스의 음적 조절을 유도한다. 서바이빈 단백질은 종종 종양세포에서 높게 발현된다. 서바이빈 발현은 세포주기에 의해 크게 조절되고 G2/M 기에만 발현된다. 서바이빈은 유사분열 동안 튜블린과의 상호작용에 의해 방추체에 위치한다. 서바이빈의 조절은 p53 단백질과 결합되고 Wnt 경로의 직접적인 타겟이다; 또한 β-카테닌에 의해 상향조절된다. 따라서, 서바이빈은 아팝토시스의 조절인자이며 아팝토시스를 억제하는 기능을 한다. 항-아팝토시스 단백질로서, 서바이빈의 활성은 항-종양 치료제에 대한 내성을 촉진시킬 수 있기 때문에 암에 대한 약물 치료법을 위한 잠재적인 타겟이다. 아팝토시스의 2개의 주요 경로들이 포유동물 세포에서 동정되었다. 외인성 경로로 명명된 첫 번째 경로는 리간드들의 세포-표면 3량체 막 죽음 수용체로의 결합에 의해 촉발되고 카스파제-8 활성화를 초래한다. 외인성 경로로 명명된 두 번째 경로는 다중단백질 카스파제-활성화 복합체 (아팝토좀)의 어셈블리를 야기하고 카스파제-9의 활성화 및 프로테아제 캐스케이드의 개시를 초래하는 아팝토시스 프로테아제-활성화 인자-1에 순차적으로 결합하고 활성화시키는 사이토크롬 c를 배출함으로써 전-아팝토시스 시그널에 반응하는 미토콘드리아를 포함한다. 아팝토시스의 외인성 및 내인성 경로들은 아팝토시스에 포함되는 다운스트림 이펙터 카스파제에서 합쳐진다. 이들 중 카스파제-3 및 카스파제-7 같은 몇몇 카스파제는 아팝토시스 단백질의 억제제 (IAPs)로 불려지는 항-아팝토시스 단백질의 내인성 패밀리에 의한 억제의 타겟들이다. 이러한 패밀리의 일부 멤버들은 또한 아팝토시스의 미토콘드리아 경로의 업스트림 시작인 카스파제-9 프로세싱을 방해한다. 인간 게놈은 아팝토시스 단백질의 X-결합된 억제제 (X-IAP), cIAP1, cIAP2, ML-IAP (리빈; K-IAP), Naip, ILP2 (TS-IAP), 아폴론/브루스 및 서바이빈을 포함하는 8개의 IAP 패밀리 멤버를 인코딩한다. 인간 서바이빈 유전자는 염색체 17의 텔로미어 부분에 14.7 kb에 걸쳐 존재하며 TATA-결핍, GC-풍부 프로모터로부터 전사되어 야생형 전사체 및 4개의 다른 스플라이싱 변이체 mRNA 분자들을 발생시킨다. 야생형 인간 서바이빈은 142개의 아미노산으로 이루어진 16.5 kD 단백질이고 단일 바큘로바이러스 IAP 반복 도메인 및 연장된 C-말단성 α-헬리스 코일-코일 도메인으로 구성되어 있다; 서바이빈 단백질 분자는 다른 IAPs에서 발견되는 RING-finger 도메인을 포함하지 않는다. 아팝토시스 조절 및 세포 분열 모두에서 서바이빈의 기능적 역할을 보여주는 상당한 증거가 있다. 서바이빈은 중기에 동원체에 위치하며 후기에 중앙 방추실로 이동하고 말기에 중앙체에 축적하는 염색체 패신저 단백질이다. 양극성 방추사를 적절하게 형성하고 세포질 분열을 완수하기 위해 내부 센트로미어 단백질인 아우로라 B 및 보레알린/다스라 B와의 물리적 상호작용은 상기 복합체를 동원체로 타겟팅하는 데 필요하다. 게놈 정확성의 보존 및 마이크로튜블 동력학의 조절을 포함하는 이러한 기능은 유사분열기 동안 서바이빈 유전자의 세포-주기-의존적 전사 뿐 아니라 p34cdc2 및 아우로라 B 키나제에 의한 인산화 및 Lys48 및 Lys63 결합을 통한 단일유비퀴틴화를 포함하는 상기 단백질의 번역-후 변형의 면밀한 조절에 필요하다. 이러한 경로는 정상적인 분화된 세포에서 우성일 수 있으며 성체 조직 내 서바이빈의 일차 기능을 구성할 수 있다. 하지만, 서바이빈이 많은 암세포주들에서 G2/M 세포 구획에서 상향조절된다는 증거가 있다. 유사분열과 독립적인 다른 비-세포-주기-의존적 기작들 추동된 서바이빈 유전자 전사가 기재되었었는데, 이는 조직 패터닝 순환 (Wnt/β-카테닌), 사이토카인 활성화 시그널-전달자-및 활성인자-오브-전사-3, OX-40의 공동자극성 메세지 같은 공동자극성 메세지, 및 발생 동안 전형적으로 기능하고 암세포에서 상향조절되는 v-akt 마우스 흉선종 바이러스 종양 유전자 상동체 1 또는 단백질 키나제 B (AkT) 및 핵인자-κB 같은 다면 발현성 시그널링 기간을 포함한다. 이들 비-세포-주기-의존적 경로들은 종양세포에서 우성일 수 있다. 이들 비-세포-주기-의존적 기작들을 통해 생산된 서바이빈의 분획은 종양 유전자성 바이러스 간염 B 바이러스 X 단백질 및 X-IAP의 타겟인 간염 B 바이러스 X-상호작용 단백질을 포함하는 보조인자와 분자간 상호협력을 통해 아팝토시스 억제를 매개하여 카스파제-9 프로세싱을 억제하는 복합체의 형성을 초래한다. 더욱이, 미토콘드리아 내 서바이빈의 세포 이하 구획화는 상기 단백질의 항-아팝토시스 기능에 중요한 것처럼 보인다. 특히, 서바이빈의 미토콘드리아 풀의 존재는 최근에 보고되었으며, 세포 죽음 자극에 대한 반응으로 미토콘드리아 서바이빈이 카스파제 활성화를 예방하고 아팝토시스를 억제하는 세포질 내로 빠르게 방출 및 배출된다. 미토콘드리아 서바이빈은 종양 트랜스포메이션과 밀접하게 연관되어 있을 수 있다. 또한 서바이빈은 핵 배출 시그널을 가지며 암세포에서 서바이빈의 항-아팝토스시 및 유사분열 기능이 핵 배출 시그널의 돌연변이를 통해 분리될 수 있다는 것이 밝혀졌는데, 이러한 분리는 상기 단백질의 세포보호 활성을 없애지만 여전히 유사분열을 진행하는 것을 가능하게 한다. 서바이빈의 안정성 및 기능은 분자적 샤페론인 열충격 단백질 90 (HSp90)과의 물리적 상호작용을 필요로 하며, 상기 단백질은 HSP90 ATPase 도메인 및 서바이빈 바률로바이러스 IAP 반복 도메인을 포함한다. 서바이빈은, 성체 간 세포, 위장관 점막세포, T 세포, 및 조혈전구세포 같은 자기-재생 및 증식에 의해 특징화되는 조직에서 발현되지만, 서바이빈의 발현은 트랜스포메이션된 세포보다 현저하게 더 낮다. 서바이빈 유전자의 전반적인 탈조절은 종양 유전자 또는 야생형 p53 단백질 같은 종양 억제제의 소실에 의해 매개될 수 있다. 또한 서바이빈이 인간 암세포의 약물-내성 표현형에 중요한 기능을 한다는 상당한 증거가 있다. 예를 들어, 탁솔-유도된 마이크로튜블 안정화 및 유사분열 어레스트는 서바이빈의 발현을 증가시키며, 이는 탁솔-유도된 아팝토시스에 대응하는 세포 생존 경로를 유발하는 것으로 밝혀졌다. 다른 경로들도 또한 포함될 수 있다. 예를 들어, 스트레스 상태에 대한 센서 네트워크를 구성하는 라파마이신 경로의 포유동물 타겟은 서바이빈 레벨을 증가시켜 탁솔에 대한 내성에 포함될 수 있다. 또한, 전립선 암세포에서 라파마이신 활성화의 인슐린-유사 성장인자-1-매개된 포유동물 타겟은 서바이빈 mRNA 풀의 안정화 및 번역을 도와 서바이빈 레벨을 양성적으로 조절할 수 있으며, 라파마이신 단독 또는 탁솔과의 조합을 이용한 라파마이신 억제의 그러한 포유동물 타겟은 서바이빈 증가를 없앨 수 있다. 서바이빈은 다른 항-신생혈관 치료제 및 방사선에 대한 내성을 매개할 수도 있다. 따라서, 서바이빈의 발현 또는 활성을 억제 또는 차단하는 제제는 악성종양을 치료, 특히 화학치료제에 대한 내성의 발생을 예방 또는 감소시키거나 또는 아팝토시스를 촉진시켜 악성종양을 치료하는 데 유용할 수 있다.
[0193] 비산트렌 또는 이의 유도체 또는 유사체는 서바이빈 억제제 또는 조절제와 함께 이용될 수도 있다
[0194] 서바이빈 억제제는 NSC80467 (2-메틸-1-(2-메틸프로필)-3-[2-(4-니트로페닐)-2-옥소에틸]벤조[f]벤즈이미다졸-3이움-4,9-디온 브로마이드), YM1155 (1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-4,9-디옥소-3-(피라진-2-일메틸)-4,9-디히드로-1H-나프토[2,3-d]이미다졸리움 브로마이드), 서바이빈 전사체의 엑손 4에 개방 판독 프레임의 종결 코돈을 포함하는 부위를 타겟팅하는 SPC3042 (안티센스 16-mer LNA 갑머(gapmer)로 고안된 잠겨진 안티센스 핵산(J.B. Hansen 등, "SPC3042: A Proapoptotic Survivin Inhibitor," Mol . Cancer Ther . 7: 2736-2745 (2008)), NU6140 (4-(6-시클로헥실메톡시-9H-퓨린-2-일아미노)-N,N-디에틸벤즈아미드), 톡소플라빈, 감보긱산, LLP-3 (4-(3,5-비스(벤질옥시)페닐)-6-(5-클로로-2-히드록시페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴) ISIS 23722, (6S,9S)-N-벤질-6-(4-히드록시벤질)-2,9-디메틸-4,7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복사미드, 4-(((6S,9S)-1-(벤질카르바모일)-2,9-디메틸-4,7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-6-일)메틸)페닐 디히드로겐 포스페이트, 테트라-O-메틸-노르디히드로구아이아레트산, 1,4-비스[3,4-비스[3-(피페르딘-1-일)프로폭시]페닐]-부탄을 포함하는 부탄-브릿지-변형된 테트라-O-메틸-노르디히드로구아이아레트산, 에테르 결합 또는 카르바메이트 결합을 통한 테트라-치환된 노르디히드로구아이아레트산 유도체, 테트라글리시닐 노르디히드로구아이아레트산, LY2181308, 디클로로 아세트산, 및 ICG-001 ((6S,9aS)-6-(4-히드록시벤질)-N-벤질-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소-헥사히드로-2H-피라지노[1,2-a]피리미딘-1(6H)-카르복사미드)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 서바이빈의 발현을 억제하기 위한 다른 서바이빈 억제제 및 방법은 Odagami 등의 미국 특허번호 8,455,488, Huang 등의 미국 특허번호 8,318,815, Chen 등의 미국 특허번호 8,232,277, Chen 등의 미국 특허번호 8,178,527, You 등의 미국 특허번호 7,959,923, Odagami 등의 미국 특허출원 공개번호 20120088770, Kouji 등의 미국 특허출원 공개번호 20110263607, Odagami 등의 미국 특허출원 공개번호 20110092459, He 등의 미국 특허출원 공개번호 20090304695, You 등의 미국 특허출원 공개번호 20090202539, You 등의 미국 특허출원 공개번호 20080267951, You 등의 미국 특허출원 공개번호 20060040883, Kandimalla 등의 미국 특허출원 공개번호 20030125287에 개시되어 있고, 모든 문헌은 참조로서 본 명세서에 삽입된다.
[0195] 추가적인 서바이빈 억제제는: Berezov 등의 미국 등록특허 7,710,068에 개시되어 있고 화학식 (A-1)의 화합물을 포함한다.
Figure pct00029
(A-1)
X는 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 또는 C1-C4 직쇄 또는 가지쇄 알킬; 및 R1은 할로겐, 니트로, 아민, 또는 디옥솔로 선택적으로 치환된 C1-C6 직쇄 또는 가지쇄 알킬 또는 시클로알킬이다. 억제제 또는 조절제 또는 서바이빈은 또한 Hansen 등 (서바이빈을 인코딩하는 핵산에 타겟팅되는 올리고뉴클레오타이드, 특히 안티센스 올리고뉴클레오타이드)의 미국 등록특허 8,026,355 및 Wendt 등 (tert-부틸 4-(((5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)(메틸)아미노)카르보닐)-1-피페리딘카르복실레이트; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-N-메틸-4-피페리딘카르복사미드; 1-아세틸-N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-N-메틸-4-피페리딘카르복사미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-N,4-디메틸-4-피페리딘카르복사미드; tert-부틸 4-(((5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)(메틸)아미노)카르보닐)-4-페닐-1-피페리딘카르복실레이트; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-N-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복사미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-N-메틸-1-(4-피리디닐)-4-피페리딘카르복사미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-1-(4-시아노페닐)-N-메틸-4-피페리딘카르복사미드; 1-(4-아세틸페닐)-N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-N-메틸-4-피페리딘카르복사미드; 1-아세틸-N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-4-피페리딘카르복사미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-1-(메톡시아세틸)-N-메틸-4-피페리딘카르복사미드; 1-부티릴-N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-N-메틸-4-피페리딘카르복사미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-N-메틸-1-(2-메틸부타노일)-4-피페리딘카르복사미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-N-메틸-1-(4,4,4-트리플루오로부타노일)-4-피페리딘카르복사미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-N-메틸-1-(4,4,4-트리플루오로부타노일)-4-피페리딘카르복사미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-d-이히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-N-메틸-1-(테트라히드로-2-푸라닐카르보닐)-4-피페리딘카르복사미드; 1-(3-부티노일)-N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-N-메틸-4-피페리딘카르복사미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-N-메틸-1-(3-니트로프로파노일)-4-피페리딘카르복사미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-1-(시클로프로필카르보닐)-N-메틸-4-피페리딘카르복사미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-1-(시클로프로필아세틸)-N-메틸-4-피페리딘카르복사미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-1-(시클로헥실카르보닐)-N-메틸-4-피페리딘카르복사미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-N-메틸-1-프로필-4-피페리딘카르복사미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-N-메틸-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘카르복사미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-N-메틸-1-(2-(2,6,6-트리메틸-1-시클로헥센-1-일)에틸)-4-피페리딘카르복사미드; 1-(2-(벤질옥시)에틸)-N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-N-메틸-4-피페리딘카르복사미드; N-(5-클로로-3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-히드록시벤질)-N-메틸-1-(3-(5-메틸-2-푸릴)부틸)-4-피페리딘카르복사미드; 1-아세틸-N-((4'-클로로-5-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-4-히드록시(1,1'-비페닐)-3-일)메틸)-N-메틸-4-피페리딘카르복사미드; 1-아세틸-N-(3-(4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-시아노-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-5-시클로펜틸-2-히드록시벤질)-N-메틸-4-피페리딘카르복사미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물)의 미국 등록특허 7,910,742에 개시되어 있다.
[0196] ( XL ) 다중약물 내성 역전제와의 이용
[0197] 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 포함하는 차선의 화학치료법은 역전제와 함께 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체의 이용에 의해 개선된다. 다중약물 내성 역전제는 베라파밀, N-미리스토일화된 단백질 키나제 C-α슈도기질 펩타이드; 덱스베라파밀 (베라파밀의 거울상 이성질체); N-솔라네실-N,N'-비스(3,4-디메틸벤질)에틸레디아민, 세파란틴, 퀴니딘, 레세르핀, 클로르프로마진 및 트리플루오페라진 (S. Akiyama 등, "Most Drugs That Reverse Multidrug Resistance Also Inhibit Photoaffinity Labeling of P-Glycoprotein by a Vinblastine Analog," Mol. Pharmacol . 33: 144-147 1988)); 트리아진 유도체들 (A. Dhainaut 등, "New Triazine Derivatives as Potent Modulators of Multidrug Resistance," J. Med . Chem. 35: 2481-2496 (1992)); 테르페라딘; RU-486; 디히드로피리딘 유사체들 (M. Kamiwatari 등, "Correlation Between Reversing of Multidrug Resistance and Inhibiting of [3H]Azidopine Photolabeling of P-Glycoprotein by Newly Synthesized 디히드로피리딘e Analogues in a Human Cell Line," Cancer Res . 49: 3190-3195 (1989)); 스타우로스포린 유도체인 NA-382 (K.-I. Miyamoto 등, "Inhibition of Multidrug Resistance by a New Staurosporine Derivative, NA-382, in Vitro and in Vivo," Cancer Res . 53: 1555-1559 (1993); 닌갈린 B 유사체들 (Boger의 미국 등록특허 7,250,409); 다른 제제들 (Ratain 등의 미국 등록특허 5,786,344; 시클로스포린 A, 베라파밀, 세포페라존, N-에톡시카르보닐-7-옥소-스타우로스포린 (NA-382); 니페디핀, 니트렌디핀, 니카르디핀 및 딜티아젬; 다른 디히드로피리딘들; 티아파밀; 니솔디핀; 니모디핀; 니트렌디핀; 페노티아진; 티옥산텐; 플루페나진; 클로르프로마진; 트리플루프로마진; 트리플루오페라진; 프로클로르페라진; 프로게스테론; 프로게스테론의 대사산물; 티릴라자드; 빈크리스틴; 빈블라스틴; 악티노마이신 D; 콜치신; 에토포시드; 다우노루비신; 독소루비신; 탁소테레; 탁솔; 타목시펜; 레세르핀; 디피라미돌; 클로로퀸; 프로프라놀롤; 테르페나딘; 이베르멕틴; 및 퀴니딘을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 추가적인 다중약물 내성 역전제들은 Chen 등의 미국 등록특허 8,673,914에 개시되어 있다; 이러한 다중약물 내성 역전제들은 PDE5 억제제들 같은 포스포디에스터라제 억제제들이고, 실데나필, 바르데나필, 타달라필, 로데나필, 우데나필, 벤즈아미데나필, 미로데나필, 아바나필, 자프리나스트, SLX-2101, UK-371,800, UK-122764, 이카리인, DA-8159, 및 3-[4-(2-히드록시에틸)피레라진-1-일]-7-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-(2-프로폭시에틸)피리도[3,4-b]-피라진-2(1H)-원을 포함한다.
[0198] ( XLI ) 조합 치료 체제에서의 이용
[0199] 비산트렌 및 이의 유사체 및 유도체를 포함하는 차선의 화학치료법은 조합 치료 체제에서 비산트렌 또는 이의 유도체 또는 유사체의 이용에 의해 개선된다. 유의한 조사 영역은 더 신규한 면역치료법을 이전의 세포독성 양식과 조합하기 위한 방법들에서 지시된다. 비산트렌 및 이의 유도체 또는 유사체를 위한 본 발명의 특이적인 예들은: 면역활성을 유도하는 최소 하나의 제제와 함께 화학치료제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 대식세포 활성화를 유도하는 최소 하나의 제제와 함께 화학치료제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 최소 하나의 사이토카인과 함께 화학치료제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 텔로머라제를 억제하는 최소 하나의 제제와 함께 화학치료제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 서바이빈을 억제하는 최소 하나의 제제와 함께 화학치료제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 탈메틸화를 유도하는 최소 하나의 제제와 함께 화학치료제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 최소 하나의 보조제와 함께 화학치료제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 최소 하나의 항체와 함께 화학치료제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 최소 하나의 선천 면역 또는 적응성 면역 자극제와 함께 화학치료제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 최소 하나의 체크포인트 억제제와 함께 화학치료제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 최소 하나의 mTOR 길항제와 함께 화학치료제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 최소 하나의 Akt 억제제와 함께 화학치료제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 최소 하나의 notch 억제제와 함께 화학치료제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 최소 하나의 HSP 억제제와 함께 화학치료제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 최소 하나의 포스파티딜이노시티드 3-키나제 억제제와 함께 화학치료제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 최소 하나의 키나제 억제제와 함께 화학치료제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 시타라빈과 함께 화학치료제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 탁세인과 함께 화학치료제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 탁솔과 함께 화학치료제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 텔로머라제 억제를 유도하는 최소 하나의 제제와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 최소 하나의 사이토카인과 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 서바이빈을 억제하는 최소 하나의 제제와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 탈메틸화를 유도하는 최소 하나의 제제와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 최소 하나의 보조제와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 최소 하나의 항체와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 최소 하나의 선천 면역 또는 적응성 면역 자극제와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 최소 하나의 체크포인트 억제제와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 최소 하나의 mTOR 길항제와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 최소 하나의 Akt 억제제와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 최소 하나의 notch 억제제와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 최소 하나의 HSP 억제제와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 최소 하나의 포스파티딜이노시티드 3-키나제 억제제와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 최소 하나의 키나제 억제제와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 시타라빈과 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 탁세인과 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 치료 체제에서의 이용; 또는 탁솔과 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 치료 체제에서의 이용을 포함한다.
[0200] ( XLII ) 지시된 항체 컨쥬게이트와의 이용
[0201] 비산트렌 및 이의 유도체 또는 유사체를 포함하는 차선의 화학치료법은 지시된 항체 컨쥬게이트와 함께 비산트렌 또는 이의 유도체 또는 유사체의 이용에 의해 개선된다.
[0202] ( XLIII ) 보조제와의 이용
[0203] 비산트렌 및 이의 유도체 또는 유사체를 포함하는 차선의 화학치료법은 보조제와 함께 비산트렌 또는 이의 유도체 또는 유사체의 이용에 의해 개선된다. 상기 보조제는 GM-CSF, 폴리-ICLC (카르복시메틸셀룰로오스, 폴리이노신-폴리시티딜산, 및 폴리 L-리신), 나노입자, 마이크로입자, 알루미눔 염, 스쿠알렌, QS-21 (수용성 트리테르펜 글리코시드를 포함하는 퀼라야 사포나리아로부터 유래된 식물 추출물), 비로좀, IL-2, IL-7, IL-21, 및 타입 1 인터페론일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 보조제들은 당업계에 알려져 있다.
[0204] 따라서, 본 발명의 하나의 양태는:
(1) 약물 치료법의 효능 및/또는 부작용의 발생과 연관되는 최소 하나의 인자 또는 변수를 동정하는 단계; 및
(2) 상기 약물 치료법의 효능을 개선하고/개선하거나 이의 부작용을 감소시키기 위한 상기 인자 또는 변수를 변형시키는 단계
를 포함하는 차선으로 투여되는 약물의 효과를 개선하고/개선하거나 상기 약물의 부작용을 감소시키는 방법이다.
[0205] 전형적으로, 상기 인자 또는 변수는:
(1) 투여량 변형;
(2) 투여 경로;
(3) 투여 스케쥴;
(4) 용도 지시사항;
(5) 질병 단계의 선택;
(6) 다른 지시사항;
(7) 환자 선택;
(8) 환자/질병 표현형;
(9) 환자/질병 유전자형;
(10) 전/후-치료 제조물
(11) 독성 관리;
(12) 약물동력학적/약동학적 모니터링;
(13) 약물 조합;
(14) 화학요법 민감화;
(15) 화학상승작용;
(16) 치료-후 환자 관리;
(17) 택일적 의약/치료 지지제;
(18) 벌크 약물 개량;
(19) 희석제 시스템;
(20) 용매 시스템;
(21) 부형제;
(22) 투여 형태;
(23) 투여 키트 및 패키징;
(24) 약물 운반 시스템;
(25) 약물 컨쥬게이트 형태;
(26) 화합물 유사체;
(27) 프로드럭;
(28) 다중 약물 시스템;
(29) 생물학적 치료제 증가;
(30) 생물학적 치료제 내성 조절;
(31) 방사선 치료법 증가;
(32) 신규 활성 기작;
(33) 선택된 타겟 세포 집단 치료법;
(34) 이의 활성을 증가시키는 제제와 함께 이용;
(35) DNA 메틸화를 조절하기 위한 이용;
(36) 텔로머라제를 억제하거나 또는 텔로미어 기능이상을 유도하기 위한 이용;
(37) 대식세포 또는 선천 면역을 활성화시키기 위한 이용;
(38) 서바이빈의 발현을 억제시키기 위한 이용 또는 서바이비 억제제 또는 조절제와 함께 이용;
(39) 다중약물 내성 역전제와 함께 이용;
(40) 조합 치료 체제에서의 이용;
(41) 지시된 항체 컨쥬게이트와 함께 이용; 및
(42) 보조제와 함께 이용
으로 이루어진 군으로부터 선택된다..
[0206] 차선적으로 투여된 약물 치료법은 상기 기재된 대로 비산트렌의 투여 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함할 수 있다.
[0207] 전형적으로, 상기 차선적으로 투여된 약물 치료법이 과다증식 질병을 치료하기 위해 이용되는 경우, 상기 과다증식 질병은 암이다. 이러한 방법들에 이용하기에 적합한 본 발명에 따른 방법 및 본 발명에 따른 조성물은: (A) (1) 도관 암종, 유관 상피내암 (DCIS) (면포 암종, 사상형, 유두형, 미세유두형), 침윤성 도관암 (IDC), 관형성 암종, 점액성 (콜로이드) 암종, 유두형 암종, 화생성 암종, 및 염증성 암종을 포함하는 도관 암종; (2) 소엽상피내암 (LCIS) 및 침투성 소엽 암종을 포함하는 소엽 암종; 젖꼭지의 파젯트 병; (4) Her2/neu+ 종양; (5) ER+ 종양; 및 (6) 삼중 음성 종양:을 포함하는 유방암; (B) (1) 자궁경부 상피내 종양 (I등급), 자궁경부 상피내 종양 (II등급), 자궁경부 상피내 종양 (III등급) (편평상피내암), 케라틴화 편평상피암종, 비케라틴화 편평상피암종, 우상암, 상피내 선암, 상피내 선암, 용종성부형, 자궁내막 모양의 선암, 투명 세포 선암, 선편평세포암종, 선양낭포암, 소세포 암종, 및 미분화된 암종을 포함하는 자궁경의 암들; (2) 자국내막 모양의 암종, 선암, 선극세포종 (편평상피화생과 연관됨), 선편평세포암종(혼합된 선암 및 편평세포 암종, 점액성 선암종, 장액성 난소암, 투명 세포 선암, 편평세포 선암, 및 미분화된 선암을 포함하는 자궁체의 암들; (3) 장액성 낭선종, 장액성 낭종암, 점막성 낭선종, 점막성 낭종암, 자궁 내막 모양의 종양, 자궁 내막 모양의 선암, 투명 세포 종양, 투명 세포 낭종암, 및 비분류된 종양을 포함하는 난소의 암들; (4) 편평세포 암종 및 선암을 포함하는 질의 암들; 및 (5) 외음부 상피내 종양(I등급), 외음부 상피내 종양(II등급), 외음부 상피내 종양(III등급) (편평상피내암); 편평세포 암종, 우상암, 외음부의 파젯트 병, 선암 (NOS), 기저세포 암종 (NOS), 및 바르톨린선 암종을 포함하는 외음부의 암들:을 포함하는 여성 생식 시스템의 암들; (C) (1) 편평세포 암종을 포함하는 음경의 암들; (2) 선암, 육종, 및 전립선의 일시적 세포 암종을 포함하는 전립선의 암들; (3) 정상피종 종양, 비정상피종 종양, 기형종, 태생성 암종, 난황낭 종양, 및 융모막 암종을 포함하는 고환의 암들:을 포함하는 남성 생식 시스템의 암들; (D) 육종 (혈관 육종, 섬유 육종, 횡문근육종, 지방 육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종을 포함하는 심장 시스템의 암들; (E) 후두의 편평세포 암종, 원발성 흉막 중피종, 인두의 편평세포 암종을 포함하는 호흡기 시스템의 암들; (F) 편평세포 암종 (유표피암), 편평세포 암종의 변이체들, 방추형 세포 암종, 소세포 암종, 다른 세포의 암종, 중간 세포 타입의 암종, 조합된 귀리세포 암종, 선암, 선방형 선암, 유두형 선암, 기관지 폐포암, 점막 형성을 가지는 고형 암종, 큰세포 암종, 거대세포 암종, 투명 세포 암종, 및 육종을 포함하는 폐의 암들; (G) (1) 원발성 선암, 카르시노이드 종양, 및 림프종을 포함하는 바터 팽대부(ampulla of Vater)의 암들; (2) 선암, 편평세포 암종, 및 흑색종을 포함하는 항문관의 암들; (3) 상피내 암종, 선암, 유두형 선암, 선암, 장 타입, 점액성 선암, 투명세포 선암, 인환세포 암종, 선편평세포 암종, 편평세포 암종, 소세포 (귀리) 암종, 미분화된 암종, 암종 (NOS), 육종, 및 카르시노이드 종양을 포함하는 간외담관의 암들; (4) 상피내 선암, 선암, 점액성 선암 (콜로이드 타입; 점액성 선암의 50%를 초과함), 인환세포 암종 (인환세포의 50%를 초과함), 편평세포 (유표피) 암종, 선편평세포 암종, 소세포 (귀리세포) 암종, 미분화된 암종, 암종 (NOS), 육종, 림프종, 및 카르시노이드 종양을 포함하는 대장 및 직장의 암들; (5) 편평세포 암종, 선암, 평활근육종, 및 림프종을 포함하는 식도의 암들; (6) 선암, 선암, 장 타입, 선편평세포 암종, 상피내 암종, 암종 (NOS), 투명세포 선암, 점액성 선암, 유두형 선암, 인환세포 암종, 소세포 (귀리세포) 암종, 편평세포 암종, 및 미분화된 암종을 포함하는 담낭의 암들; (7) 편평세포 암종을 포함하는 입술 및 구강의 암들; (8) 간세포암 (간세포내 암종), 담관암종, 간아종, 혈관 육종, 간세포내 선종, 및 혈관종을 포함하는 간의 암들; (9) 관세포 암종, 다형성 거대세포 암종, 거대세포 암종, 오스테오클라스토이드 타입, 선암, 선편평세포 암종, 점액성 (콜로이드) 암종, 낭종암, 소엽암, 유두형 암종, 소세포 (귀리세포) 암종, 혼합된 세포 타입, 암종 (NOS), 미분화된 암종, 랑게르한스섬에서 발생하는 내분비 세포 종양, 및 카르시노이드를 포함하는 외분비선 췌장의 암들; (10) 소엽 (선포) 세포 암종, 선양낭포암 (원주종), 선암, 편평세포 암종, 다형성선종 내 암종 (악성 혼합된 종양), 점액표피 종양 (잘 분화되거나 또는 저등급), 및 점액표피 종양 (거의 분화되지 않거나 또는 고등급)을 포함하는 타액선의 암들; (11) 선암, 유두형 선암, 관형 선암, 점액성 선암, 인환세포 암종, 선편평세포 암종, 편평세포 암종, 소세포 암종, 미분화된 암종, 림프종, 육종, 및 카르시노이드 종양을 포함하는 위의 암들; 및 (12) 선암, 림프종, 카르시노이드 종양, 코파시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 및 섬유종;을 포함하는 소장의 암들:을 포함하는 위장관의 암들; (H) (1) 신장세포 암종, 벨리니 집합관의 암종, 선암, 유두형 암종, 관형 암종, 과립세포 암종, 투명세포 암종 (부신종), 신장의 육종, 및 신아종을 포함하는 신장의 암들; (2) 이행세포 암종, 유두형 이행세포 암종, 편평세포 암종, 및 선암을 포함하는 신우 및 수뇨관의 암들; (3) 이행세포 암종, 편평세포 암종, 및 선암을 포함하는 요도의 암들; 및 (4) 상피내 암종, 이행 요로상피세포 암종, 유두형 이행세포 암종, 편평세포 암종, 선암, 비분화됨을 포함하는 방광의 암들:을 포함하는 비뇨기 시스템의 암들; (I) (1) (a) 골-형성: 골육종; (b) 연골-형성: 연골육종 및 중간엽 연골육종; (c) 거대세포 종양, 악성; (d) 유윙 육종; (e) 관 종양: 혈관 내피종, 및 혈관 육종; (f) 결합조직 종양: 섬유육종, 지방 육종, 악성 간엽종, 및 미분화된 육종; 및 (g) 다른 종양들: 오랜된 골의 척색종 및 법랑질종:을 포함하는 골의 암들; (2) 포상 연부 육종, 골외 점액성 연골육종, 지방 육종, 악성 섬유성 조직구종, 악성 혈관주위세포종, 악성 간엽종, 악성 쉬반종, 횡문근육종, 활액막육종, 및 육종 (NOS):을 포함하는 연조직의 암들; (3) 두개골의 암 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성골염), 뇌막의 암 (수막종, 뇌척수막 육종, 신경교종증), 뇌의 암 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌질피복 세포증, 배세포종 (솔방울샘종), 다형성교아종, 희돌기교종, 쉬반종, 망막아종, 선천적 종양), 및 척수의 암 (신경 섬유종, 수막종, 신경교종, 육종)을 포함하는 신경 시스템의 암들; (4) 골수성 백혈병 (급성 및 만성), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식 질병, 다발성 골수종; 골수이형성증후군), 호지킨병, 및 비-호지킨 림프종 (악성 림프종)을 포함하는 혈액 암들; (5) (a) 유두형 암종 (여포 점상을 가지는 암종들 포함), 여포성 암종, 수질 암종, 및 미분화된 (악성) 암종을 포함하는 갑상선의 암들; 및 (b) 교감신경아종, 교감신경모세포종, 악성 신경절신경종, 교감신경절모세포종, 및 신경절신경종을 포함하는 신경아세포종:을 포함하는 내분비 시스템의 암들; (6) 편평세포 암종, 편평세포 암종의 방추형 세포 변이체, 기저세포 암종, 땀선 또는 피지샘에서 발생하는 선암, 및 악성 흑색종을 포함하는 피부의 암들; (7) (a) 결막의 암종을 포함하는 결막의 암들; (b) 기저세포 암종, 편평세포 암종, 눈꺼플의 흑색종, 및 피지세포 암종을 포함하는 눈꺼플의 암들; (c) 선암, 선양낭포암, 다형성 선종 내 선암, 점액표피양 암종, 및 편평세포 암종을 포함하는 눈물샘의 암들; (d) 방추형 세포 흑색종, 혼합된 세포 흑색종, 및 상피 모양 세포의 흑색종을 포함하는 포도막의 암들; (e) 안구의 육종, 연조직 종양, 및 골의 육종을 포함하는 안구의 암들; 및 (f) 망막아종:을 포함하는 눈의 암들:을 포함하는 근육, 골, 및 연조직의 암들을 포함하지만 이에 한정되지 않은 많은 형태의 암에 적용가능하다. 특히, 본 발명에 따른 방법들 및 본 발명에 따른 조성물들은 다음 타입의 암들의 치료에 특히 적합하다: (1) 흑색종; (2) 대장암; (3) 만성 림프구성 백혈병; (4) 피부암; (5) 소-세포 폐암 및 비-소-세포 폐암을 포함하는 폐암; (6) 식도암; (7) 위암; (8) 침샘암; (9) 삼중-음성 유방암 및 Her-2-neu의 과다발현으로 특징화되는 유방암을 포함하는 유방암; (10) 안드로겐-내성 전립선암을 포함하는 전립선암; (11) 췌장암; (12) 난소암; (13) 자궁암; (14) 자궁내막암; (15) 다른 백혈병들; (16) 신장세포 암종; (17) 다발성 골수종; (18) 간암; (19) 뇌하수체 암; (20) 급성 골수성 백혈병; (21) 난소종; (22) 신경교종; (23) 두경부암; (23) 결장암; (24) 방광암; (25) HPV-유도된 유두종; (26) 호지킨 림프종; (27) 비-호지킨 림프종; (28) 만성 골수성 백혈병; (29) 균상식육종; 및 (30) 골수이형성증후군을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에 따른 방법들 및 본 발명에 따른 조성물들은 건선 및 HSV-유도된 대상포진을 포함하는 여러 가지 비-악성 증식성 상태의 치료에 특히 적합하다.
[0208] 다음의 개선책들은, 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체 중 어느 하나가 특이적으로 지시되지 않는 한, 모두 하기 지시된 특이적 개선에 대해 지시된 상기 기재된 대로의 비산트렌 자체 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체에 적용한다.
[0209] 투여량 변형에 의해 개선되는 경우, 상기 투여량 변형은:
(a) 수시간 내지 수일 동안 정맥내 연속 주입;
(b) 매주 2회 투여;
(c) 5 mg/m2/하루보다 더 큰 투여량;
(d) 환자 내성에 기반된 1 mg/m2/하루로부터 투여량의 점진적인 단계적 확대;
(e) 14일보다 더 긴 날들 동안 1 mg/m2/하루 미만의 투여량;
(f) 대사과정을 조절하기 위한 카페인의 사용;
(g) 대사과정을 조절하기 위한 이소니아지드의 사용;
(h) 선택된 및 간헐적 부스트 투여량 투여;
(i) 1-5mg/m2의 볼루스 단일 및 다중 투여량;
(j) 매일 다중 투여를 포함하는 구강 투여량;
(k) 미세-투여량;
(l) 즉시 방출 투여량;
(m) 느린 방출 투여량; 및
(n) 조절된 방출 투여량
로 이루어진 군으로부터 선택되는 최소 하나의 투여량 변형일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0210] 투여 경로에 의해 개선되는 경우, 상기 투여 경로는:
(a) 중심정맥내 투여;
(b) 복강내 투여;
(c) 정맥내 투여;
(d) 방광암용 방광내 투여;
(e) 척추강내 투여;
(f) 동맥내 투여;
(g) 연속 주입; 및
(h) 간헐적 주입
로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0211] 투여 스케쥴에 의해 개선되는 경우, 상기 투여 스케쥴은:
(a) 아낙필락시스를 피하기 위한 투여;
(b) 매일 투여;
(c) 3주 동안 매주 투여;
(d) 2주 동안 매주 투여;
(e) 주 2회 투여;
(f) 1-2주의 휴식 기간을 가지는 3주 동안 주 2회 투여;
(g) 간헐적인 부스트 투여량 투여; 및
(h) 복수의 주 동안 주 당 한번 투여한 후 한 주에 매일 투여
로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 스케쥴일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0212] 용도 지시사항에 의해 개선되는 경우, 상기 용도 지시사항은:
(a) 재발성 유방암의 치료를 위한 사용;
(b) 삼중-음성 유방암의 치료를 위한 사용;
(c) 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위한 사용;
(d) 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 급성 림프구성 백혈병 (ALL)을 포함하는 어린이의 급성 백혈병의 치료를 위한 사용;
(e) 골수이형성증후군의 치료를 위한 사용;
(f) 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료를 위한 사용으로서, 이후 티로신 키나제 억제제들 또는 호모헤링토닌의 차후 투여 또는 이와 조합하여 투여하는 것 중 어느 하나의 사용;
(g) 만성 림프구성 백혈병의 치료를 위한 사용;
(h) 호지킨 림프종의 치료를 위한 사용;
(i) 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 사용;
(j) 균상식육종의 치료를 위한 사용;
(k) 전립선암, 특히 안드로겐-내성 전립선암의 치료를 위한 사용;
(l) 폐 소-세포 암종의 치료를 위한 사용으로서, 이후 에를로티닙 (타르세바) 또는 게피티닙 (이레사) 같은 EGFR 억제제들의 차후 투여 또는 이와 조합하여 투여하는 것 중 어느 하나의 사용이며, 상기 폐 소-세포 암종은 야생형 또는 돌연변이된 EGFR 중 어느 하나에 의해 특징화되는 것인 사용;
(m) 폐 비-소 세포 암종의 치료를 위한 사용으로서, 이후 에를로티닙 또는 게피티닙 같은 EGFR 억제제들의 차후 투여 또는 이와 조합하여 투여하는 것 중 어느 하나의 사용이며, 상기 폐 비-소 세포 암종은 야생형 또는 돌연변이된 EGFR 중 어느 하나에 의해 특징화되는 것인 사용;
(n) 과다발현된 Her-2-neu에 의해 특징화되는 유방암의 치료를 위한 사용;
(o) 다음의 치료제 중 하나 또는 모두에 내성을 가지는 교아종의 치료를 위한 사용: 테모졸로미드 (테모다르) 또는 베바시주맙 (아바스틴), 또는 EGFR 변이체 III에 의해 특징화되는 교아종의 치료를 위한 사용으로서, 단독 또는 다른 치료제들과의 병용 중 어느 하나의 사용;
(p) 과다발현된 토포이소머라제 II에 의해 특징화되는 악성종양들의 치료를 위한 사용; 및
(q) 과다발현된/과다발현되거나 돌연변이된 EGFR에 의해 특징화되는 악성종양들의 치료를 위한 사용
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도를 위한 지시사항일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0213] 삼중-음성 유방암은 에스트로겐 수용체 (ER), 프로게스테론 수용체 (PR), 또는 HER-2 유전자들을 발현하지 않는 종양들에 의해 특징화되는 유방암의 형태이다. 이러한 형태의 유방암은 중요한 임상적 시험을 제시하는데 왜냐하면 이러한 암들이 내분비 치료법 또는 많은 타겟팅된 제제들에 반응하지 않기 때문이다. 삼중-음성 유방암을 위한 최근 치료 전략들은 안트라사이클린, 탁세인, 익사베필론, 및 플라티늄 제제들 같은 많은 화학치료제들 뿐 아니라 선택된 생물학 제제들 및 가능한 항-EGFR 약물들을 포함한다.
[0214] 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료에 사용되는 티로신 키나제 억제제들은 이마티닙, 보수티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 아파티닙, 및 다코미티닙을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 추가적인 티로신 키나제 억제제들은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 티로신 키나제 억제제들의 이용은 티로신 키나제의 트리메톡시페닐 억제제들에 관한 것인 Zhang 등에 의한 미국 특허출원 공개번호 2011/0206661 및 티로신 키나제의 퀴놀린 억제제들에 관한 것인 미국 특허출원 공개번호 2011/0195066에 기재되어 있으며, 이들은 참조로서 본 명세서에 삽입된다. 티로신 키나제 억제제들의 이용은 티로신 키나제의 아미노피리딘 억제제들에 관한 것인 Zhang 등에 의한 미국 특허출원 공개번호 2011/053968에도 기재되어 있고, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다. 또한 티로신 키나제 억제제들의 이용은 티로신 키나제의 인다졸 억제제들에 관한 것인 미국 특허출원 공개번호 2010/0291025에도 기재되어 있고, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다. 또한 티로신 키나제 억제제들의 이용은 Ren 등에 의한 미국 특허출원 공개번호 2010/0190749에도 기재되어 있고, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다; 이러한 티로신 키나제 억제제들은 벤족사졸 화합물이다; 이러한 클래스의 화합물들은 mTOR 및 포스포이노시티드 3-키나제 같은 지질 키나제를 억제할 수 있다. 티로신 키나제 억제제들의 이용은 또한 Lajeunesse 등에 의한 미국 등록특허 8,242,270에 기재되어 있으며, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다; 이러한 티로신 키나제 억제제들은 2-아미노티아졸-5-방향족성 카르복사미드이다. 또 다른 티로신 키나제 억제제들은 당업계에 알려져 있거나 또는 개발중이며, B.J. Druker & N.B. Lydon, "Lessons Learned from the Development of an Abl Tyrosine Kinase Inhibitor for Chronic Myelogenous Leukemia," J. Clin . Invest . 105: 3-7 (2000)에 기재되어 있고, 참조로서 본 명세서에 삽입된다.
[0215] 호모해링토닌 (오마세탁신 메페수시네이트)은 하기에 보여지는 구조를 가지며 단백질 번역 억제제이다:
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호모해링토닌은 단백질 합성의 개시 연장 단계를 억제함으로써 단백질 번역을 억제한다. 호모해링토닌은 리보좀 A-위치와 상호작용하고 들어오는 아미노아실-tRNAs의 아미노산 측쇄의 올바른 위치화를 억제한다.
[0216] 거세-내성 전립선암으로도 알려져 있는 안드로겐-내성 전립선암은 안드로겐-조절된 과정들의 재활성화에 의해 특징화되며 안드로겐 결핍 치료법의 투여에도 불구하고 전립선-특이적 항원 (PSA)의 증가에 의해 검출가능하다; 디히드로테스토스테론의 합성을 위한 출발 물질로서 프로게스테론을 이용하는 반응을 통해 안드로겐 결핍 치료법의 투여 후에도 충분한 안드로겐이 이용가능하게 남아 있다는 것이 알려졌다(J.A. Locke 등, "Androgen Levels Increase by Intratumoral De Novo Steroidogenesis During Progression of Castration-Resistant Prostate Cancer," Cancer Res . 68: 6407-6415 (2008), 참조로서 본 명세서에 삽입됨).
[0217] EGFR 억제제들은 에를로티닙 (타르세바) 및 게피티닙 (이레사)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 EGFR 억제제들은 EGFR 티로신 키나제를 특이적으로 억제한다. EGFG 유전자 내 돌연변이는 에를로티닙 및 게피티닙 같은 EGFR 억제제들에 대한 EGFR의 민감도에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 돌연변이들 중 적어도 일부는 EGFR 억제제들에 대한 민감도를 증가시킬 수 있다 (J.G. Paez 등, "EGFR Mutations in Lung Cancer: Correlation with Clinical Response to Gefitinib Therapy," Science 304: 1497-1500 (2004), 참조로서 본 명세서에 삽입됨; R. Sordella 등, "Gefitinib-Sensitizing EGFR Mutations in Lung Cancer Activate Anti-Apoptotic Pathways," Science 305: 1163-1167 (2005), 참조로서 본 명세서에 삽입됨). 하지만, 재발이 빈번하다; 적어도 몇몇 재발은 트레오닌이 메티오닌으로 변화된 EGFR의 790번째 아미노산에서의 돌연변이 (T790M)와 연관되어 있다 (S. Kobayashi 등, "EGFR Mutation and Resistance of Non-Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib," New Engl . J. Med . 352: 786-792 (2005), 참조로서 본 명세서에 삽입됨).
[0218] 다른 EGFR 억제제들은 당업계에 알려져 있다. EGFR 억제제들은 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실레이트, 아파티닙, 카네르티닙, 네라티닙, (E)-2-메톡시-N-(3-(4-(3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)알릴)아세트아미드 (CP-724,714), 2-[(3,4-디히드록시페닐)메틸렌]-프로판디니트릴 (AG 18), 2-브로모-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노]-페놀 (WHI-P154), N-(2-(4-(3-클로로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸)-3-히드록시-3-메틸부탄아미드 (TAK-285), N-[4-[[3-클로로-4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-프로펜아미드 4-메틸벤젠술포네이트 (AST-1306), (R)-N4-(3-클로로-4-(티아졸-2-일메톡시)페닐)-N6-(4-메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 (ARRY334543), 이코티닙, N-(3-클로로페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민 (AG-1478), 2-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]메틸렌]-프로판디니트릴 (SF 6847), 다코미티닙, 데스메틸 에를로티닙, 2-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일옥시)에탄올 히드로클로라이드 (OSI-420), N-(3-(5-클로로-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일티오)페닐)아크릴아미드 (WZ-8040), N-(3-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드 (WZ4002), N-(3-(5-클로로-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일옥시)페닐)아크릴아미드 (WZ3146), (E)-N-벤질-2-시아노-3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴아미드 (AG-490), N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(((3aR,5r,6aS)-2-메틸-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-5-일)메톡시)퀴나졸린-4-아민 (XL647), N-(3-브로모페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드 (PD153035), 및 (S)-모르폴린-3-일메틸 4-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일아미노)-5-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-일카르바메이트 (BMS-599626)을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또 다른 EGFR 억제제들은 당업계에 알려져 있는데, 단일클론 항체 및 이의 유도체들을 포함한다. 그러한 단일클론 항체 및 이의 유도체들은 세툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 니모투주맙, 트라스투주맙, 잘루투무맙, 및 자툭시맙을 포함한다. 또한, 그러한 단일클론 항체 및 이의 유도체들은 독소 또는 방사성 핵종 같은 치료제들과 컨쥬게이션될 수 있다. 방사성 핵종과의 단일클론 항체의 컨쥬게이션은 K.K. Bhargava & S.A. Acharya, "Labeling of Monoclonal Antibodies with Radionuclides," Semin . Nucl . Med . 19: 187-201 (1989)에 기재되어 있으며, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다. 비-방사성 핵종 치료제와 단일클론 항체의 컨쥬게이션은 P. Chames 등, "Therapeutic Antibodies: Successes, Limitations, and Hopes for the Future," Br. J. Pharmacol. 157: 220-233 (2009)에 기재되어 있으며, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다. 상기 비-방사성 핵종 치료제들은 슈도모나스 엑소독소의 단편, 디프테리아 독소, 리신의 A 사슬, 스타필로코커스 아우레우스 엔테로독소, 메르탄신, 칼리케아미신 세포독성제, 인터류킨-2, 및 당업계에 알려진 다른 제제들을 포함할 수 있다. 단일클론 항체들은 또한 이펙터 단백질 및 막 단백질과 융합할 수 있다. 이러한 맥락에서 본 명세서에 이용되는 경우, 상기 용어 "단일클론 항체"는 키메릭 항체, 인간화된 항체, scFv 단편들 같은 항체 단편, 디아바디, 중쇄 항체 (HcAbs), 및 단일-도메인 항체 (sdAbs)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 그러한 단일클론 항체는 반드시 B 세포와 골수종 세포 간의 세포 융합의 결과로서 생산되지 않으며, 당업계에 알려진 방법에 따라 다른 진핵세포 또는 심지어 박테리아 세포에서 생산될 수 있다.
[0219] 에를로티닙 및 이의 염의 유도체를 포함하는 추가적인 EGFR 억제제들은 Cheng에 의한 미국 특허출원 공개번호 2013/0012528에 기재되어 있고, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다.
[0220] Her-2-neu의 과다발현, 특히 유방암에서 Her-2-neu의 과다발현은 일부 경우들에서 진행된 질병 및 전통적인 화학치료법에 대한 상대적인 내성과 연관되어 있다. 그러한 경우들에서, 재조합 인간화된 항-p185HER2 단일클론 항체와 함께 시스플라틴의 이용이 제안되어졌다 (M.D. Pegram 등, "Phase II Study of Receptor-Enhanced Chemosensitivity Using Recombinant Humanized Anti-p185HER2/neu Monoclonal Antibody Plus Cisplatin in Patients with HER2/neu Overexpressing Metastatic Breast Cancer Refractory to Chemotherapy Treatment," J. Clin . Oncol . 16: 2659-2671 (1998), 본 명세서에 참조로서 삽입됨). 또한 Her-2-neu의 과다발현은 프롤린 4-히드록실라제, 갈렉틴 1, 갈렉틴 3, 피브로넥틴 1, p-카데린을 포함하는 많은 유전자들의 조절에서의 변화와 연관되어 있으며, 이들은 세포-매트릭스 상호작용에 포함된 유전자들이고 세포 증식 및 트랜스포메이션에 포함된 유전자들이다. MYC 시그널링과 연관되어 있는 많은 유전자들이 또한 다르게 발현되었다 (A. Mackay 등, "cDNA Microarray Analysis of Genes Associated with ERBB2 (HER2 / neu) Overexpression in Human Mammary Luminal Epithelial Cells," Oncogene 22: 2680-2688 (2003), 본 명세서에 참조로서 삽입됨).
[0221] EGFR 변이체 III은 게피티닙에 반응하지 않는 EGFR의 변이체이다; 상기 변이체를 가지는 세포는 게피티닙의 처리 후 인산화의 감소를 보이지 않는다. 또한, 그러한 세포들이 게피티닙의 보다 연장된 처리 후 EGFR의 인산화의 감소 정도를 보일 지라도, 이들 세포는 게피티닙의 항신생혈관 효과에 대한 내성을 지속하는데, 왜냐하면 Akt의 인산화가 게피티닙 처리 후 EGFR-발현 세포에서 억제되는 동안 변이체 III을 가진 세포에서는 영향받지 않기 때문일 것이다 (C.A. Learn, "Resistance to Tyrosine Kinase Inhibition by Mutant Epidermal Growth Factor Receptor Variant III Contributes to the Neoplastic Phenotype of Glioblastoma Multiforme," Clin . Cancer Res . 10: 3216-3224 (2004), 본 명세서에 참조로서 삽입됨). 교아종에 대한 종래의 치료들은, 종종 방사선치료와 함께 투여되는 테모졸로미드, 베바시주맙 (아바스틴), 및 단백질 치료제 APG101을 포함한다.
[0222] 질병 단계의 선택에 의해 개선되는 경우, 상기 질병 단계의 선택은:
(a) 위치화된 폴립 단계 대장암의 치료를 위한 이용;
(b) 구강 내 백반증의 치료를 위한 이용;
(c) 전이 확장을 예방 또는 제한하기 위해 혈관형성 억제를 유도하기 위한 이용;
(d) AZT, DDI, 또는 역전사 억제제들과 함께 HIV에 대한 이용;
(e) AML을 포함하는 재발 백혈병을 위한 이용; 및
(f) Her/neu+, ER+ 또는 삼중 음성 유방암을 포함하는 재발 유방암을 위한 이용
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 최소 하나의 질병 단계의 선택일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0223] 다른 지시사항에 의해 개선되는 경우, 상기 다른 지시사항은:
(a) 항-감염제로서의 이용;
(b) 항바이러스제로서의 이용;
(c) 항박테리아제로서의 이용;
(d) 흉막삼출액의 조절을 위한 이용;
(e) 항진균제로서의 이용;
(f) 항기생충제로서의 이용;
(g) 습진의 치료를 위한 이용;
(h) 대상포진의 치료를 위한 이용;
(i) 습우의 치료를 위한 이용;
(j) 인간 파필로마 바이러스(HPV)의 치료를 위한 이용; 및
(k) 헤르페스 심플렉스 바이러스 (HSV)의 치료를 위한 이용
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 최소 하나의 다른 지시사항일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0224] 환자 선택에 의해 개선되는 경우, 상기 환자 선택은:
(a) 히스톤 디아세틸라제, 단백질 키나제, 및 오르니틴 디카르복실라제로 이루어진 군으로부터 선택되는 대사 효소의 높은 레벨에 의해 특징화되는 질병 상태를 가지는 환자를 선택하는 것;
(b) 히스톤 디아세틸라제, 단백질 키나제, 및 오르니틴 디카르복실라제로 이루어진 군으로부터 선택되는 대사 효소의 낮은 레벨에 의해 특징화되는 질병 상태를 가지는 환자를 선택하는 것;
(c) 혈소판 감소증 및 호중구 감소증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상태에 낮거나 또는 높은 민감성을 가지는 환자를 선택하는 것;
(d) GI 독성에 과민한 환자를 선택하는 것;
(e) jun, GPCRs, 시그널 전달 단백질, VEGF, 전립선 특이적 유전자, 단백질 키나제, 및 텔로머라제로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 과다- 또는 과소-발현에 의해 특징화되는 환자를 선택하는 것;
(f) 면역 스크리닝의 결과로서 환자를 선택하는 것;
(g) DNA 메틸화 스크리닝의 결과로서 환자를 선택하는 것;
(h) 시작 반응의 지속에 의해 특징지워지는 재발 질병을 가지는 환자를 선택하는 것;
(i) p53 내 돌연변이가 없는 환자를 선택하는 것; 및
(j) 치료 전, 특히 다중약물 내성을 유도하는 제제의 처리 전에 좁은 범위의 환자에 대해 선택하는 것
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 범주에 의해 실행되는 환자 선택일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0225] 세포내 원종양 유전자인 c-Jun은 c-Fos와 조합하여 AP-1 초기 반응 전사 인자를 형성하는 단백질을 인코딩한다. 이러한 원종양 유전자는 전사에서 핵심 역할을 하고 전사 및 유전자 발현에 영향을 미치는 아주 많은 단백질들과 상호작용한다. 또한 원종양 유전자는 자궁내막 및 선 상피세포의 세포들을 포함하는 많은 조직의 일부를 형성하는 세포들의 증식 및 아팝토시스에 포함된다. G-단백질 커플링된 수용체 (GPCRs)는 중요한 시그널 전달 수용체이다. G 단백질 커플링된 수용체의 수퍼패밀리는 많은 수의 수용체들을 포함한다. 이러한 수용체들은 단백질의 막통과 스패닝 부위를 나타내는 것으로 예측되는 7개의 소수성 도메인들을 포함하는 아미노산 서열에 의해 특징화되는 내재성 막 단백질이다. 그들은 넓은 범위의 생물체에서 발견되며 헤테로삼합체 G 단백질과의 상호작용의 결과로서 시그널의 세포 내부로의 전달에 포함된다. 그들은 지질 유사체, 아미노산 유도체, 에피네프린 및 도파민 같은 작은 분자들, 및 다양한 감각 자극들을 포함하는 다양한 범위의 제제들에 반응한다. 많은 알려진 GPCR의 특성은 S. Watson & S. Arkinstall, "The G-Protein Linked Receptor Facts Book" (Academic Press, London, 1994)에 요약되어 있고, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다. GPCR 수용체들은 아세틸콜린 수용체들, β-아드레날린 수용체들, β3-아드레날린 수용체들, 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 수용체들, 도파민 수용체들, 아데노신 수용체들, 안지오텐신 타입 II 수용체들, 브라디키닌 수용체들, 칼시토닌 수용체들, 칼시토닌 유전자-관계된 수용체들, 칸나비노이드 수용체들, 콜레시스토키닌 수용체들, 케모카인 수용체들, 사이토카인 수용체들, 가스트린 수용체들, 엔도텔린 수용체들, γ-아미노부티르산 (GABA) 수용체들, 갈라닌 수용체들, 글루카곤 수용체들, 글루타메이트 수용체들, 황체 형성 호르몬 수용체들, 코리오고나도트로핀 수용체들, 난포-자극 호르몬 수용체들, 갑상선-자극 호르몬 수용체들, 고나도트로핀-방출 호르몬 수용체들, 류코트리엔 수용체들, 신경펩타이드 Y 수용체들, 오피오이드 수용체들, 부갑상선 호르몬 수용체들, 혈소판 활성화 인자 수용체들, 프로스타노이드 (프로스타글란딘) 수용체들, 소마토스타닌 수용체들, 티로트로핀-방출 호르몬 수용체들, 바소프레신 및 옥시토신 수용체들을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0226] 환자 또는 질병 표현형의 분석에 의해 개선되는 경우, 상기 환자 또는 질병 표현형의 분석은:
(a) 환자의 특정 표현형을 확인하기 위한 진단 도구, 진단 기술, 진단 키트, 또는 진단 어세이의 이용;
(b) 히스톤 디아세틸라제, 오르니틴 디카르복실라제, VEGF, 전립선 특이적 유전자의 유전자 산물인 단백질, jun의 유전자 산물인 단백질, 및 단백질 키나제로 이루어진 군으로부터 선택된 마커의 측정을 위한 방법의 이용;
(c) 대리 화합물의 투여;
(d) 효소적 상태를 위한 낮은 투여량의 전-테스팅;
(e) 세포의 다중-약물 내성 활성의 결정;
(f) 시그널링 또는 대사 단백질의 발현 또는 활성화를 결정하는 것으로서, 상기 시그널링 또는 대사 단백질의 발현 또는 활성화 레벨에서의 변화는 화학치료제의 치료적 능력을 의미한다;
(g) 아팝토시스-유도제제에 대한 민감도를 나타내는 바이오마커의 발현의 검출 또는 어세이;
(h) 증가된 반응을 보이는 환자를 결정하기 위해 인 비트로 인간 종양 클론 어세이의 이용;
(i) HIF-1α의 과다발현을 결정하기 위한 면역조직학적 어세이의 이용;
(j) p53 돌연변이의 평가; 및
(k) 심장세포 내 토포이소머라제 2β의 양 또는 활성의 결정
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 환자 또는 질병 표현형의 분석의 방법일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0227] 세포의 다중-약물 내성의 결정을 위한 과정들 및 키트들은 Lebedeva 등에 의한 미국 등록특허 8,445,271에 기재되어 있으며, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다. 상기 과정들은 하나 이상의 막 수송 억제제의 존재 또는 부존재 하에서 MDR1, MRP, 또는 BCRP 중 하나 이상에 의해 세포 막을 가로질러 수송할 수 있는 최소 하나의 크산텐 화합물의 수송을 측정한다. 좋게는, 상기 크산텐 화합물은 다음의 구조를 가진다:
Figure pct00031
상기 구조에서: (i) R1-R6는 각각 독립적으로 수소, 할로, 카르복실, 알콕시, 아릴옥시, 티올, 알킬티올, 아릴티올, 아지도, 니트로, 니트로소, 시아노, 아미노, 히드록실, 포스포닐, 술포닐, 카르보닐, 보론산, 아릴, 헤테로아릴, 또는 하나 이상의 할로, 아미노, 히드록시, 포스포닐, 술포닐, 카르보닐, 보론산, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 알킬 또는 알콕시이고; (ii) 헤테로원자 Y는 O, S, Se, NR9, 및 CR10R11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; (iii) X는 OR12, NR12R13로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; (iv) Z는 O 및 R16R17로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; (v) R9, R10, R11, R12, R13, R16, 및 R17 각각은 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, 카르복시알킬, 치환되거나 또는 비-치환된 아미노알킬, 또는 알킬술포네이트이고; (vi) T 및 U는 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, C1-C12 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 할로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 아세톡시메틸카르보닐, 카르보닐, 술포닐, 포스포닐, 보론산, 아릴, 및 헤테로아릴이며; 그리고 (vii) V 및 W 각각은 OR14, SR15, 또는 NR12R13,로부터 독립적으로 선택되고, V 또는 W 중 최소 하나는 NR7R8와 조합하여 금속 킬레이터를 형성하며, R7, R8, R12, R13, R14, 및 R15 각각은 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, 카르복시알킬, 알콕시, 또는 아릴옥시이다. 막 수송 억제제들은 일반적인 억제제들, 특이적 억제제들, 또는 일반적인 억제제 및 특이적 억제제의 조합을 포함할 수 있다. 일반적인 억제제들은 시클로스포린 A, 비리코다르, 타리퀴다르, 식물 폴리페놀, 커큐민, tRA98006, 및 이마티닙 메실레이트를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 특이적 억제제들은 발스포다르, 베라파밀, 바나데이트, PAK-104P, MK-571, FTC, Ko134, 엘라크리다르, 노보비오신, 프로베네시드, BIB-E, 디술퓨람, 인도메타신, 퓨로세미드, 페니실린 G, 술핀리라졸, 라니퀴다르, 조수퀴다르, 온토겐, 이소티오시아네이트, 피토에스테로겐, TAG-139, 플라보노이드, MS-209, NSAIDs, 미토탄, PK11195, 시클로스포린 D, 안트라닐아미드, 피페콜리네이트, 퀴놀린, OC-144-093, 디알릴 술피드, 아모오라닌, 아고스테롤 A, siRNA, 리팜피신, 아미오다론, 퀴니딘, 퀴닌, 니페디핀, 덱스니굴디핀, LY455776, V-104, 삼환 이족사졸, 플루로닉 L61, 및 퓨미트레모르긴 C를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 베라파밀은 역전제로서 기능하며 P-당단백질에 결합하여 이의 활성을 억제하는 기능을 한다. 베라파밀은 비산트렌 같은 항신생혈관제의 유출을 차단하여 내성 세포를 죽인다. 베라파밀은 특이적으로 P-당단백질에 의해 매개되는 비산트렌에 대한 내성을 역전시켜 세포를 비산트렌에 대해 다시 민감화시키는 것으로 밝혀졌다; 비산트렌은 P-당단백질에 대한 기질이다 (X.P. Zhang 등, "P-Glycoprotein Mediates Profound Resistance to Bisantrene," Oncol. Res . 6: 291-301 (1994), 참조로서 본 명세서에 삽입됨). P-당단백질 막 수송의 발현에 대한 환자 표현형을 결정하는 다른 방법은 Sikic 등에 의한 미국 특허출원 공개번호 2007/0009535에 기재되어 있고, 참조로서 본 명세서에 삽입된다. P-당단백질 막의 발현 정도는 항체 어세이로 결정될 수 있다. 시그널링 또는 대사성 단백질의 발현 또는 활성화 레벨에서의 변화가 화학치료제의 치료적 능력을 나타낸다면, 상기 시그널링 또는 대사성 단백질의 발현 또는 활성화를 결정하는 방법은 Altiok에 의한 미국 특허출원 번호 2012/0288879에 기재되어 있으며, 참조로서 본 명세서에 삽입된다. 인산화 상태 또는 단백질 아세틸화는 평가될 수 있다. 아팝토시스-유도제제에 대한 민감도를 나타내는 바이오마커 발현의 검출 또는 발현을 위한 방법들은 미국 특허출원 공개번호 2012/0328603에 기재되어 있으며, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다. 상기 바이오마커들은 푸코실트랜스퍼라제 3 및 푸코실트랜스퍼라제 6을 포함하는 일부 푸코실트랜스퍼라제 뿐, 아니라 시알릴 루이스 A 및/또는 X 항원을 포함할 수 있다. 비산트렌 및 이의 유도체 및 유사체를 포함하는 안트라시클린 및 안트라시클린 유도체 및 유사체에 대한 민감도를 위한 마커로서 HIF-1α의 과다발현을 결정하기 위한 면역조직화학적 어세이의 이용은 K. Lee 등, "Anthracycline Chemotherapy Inhibits HIF-1 Transcriptional Activity and Tumor-Induced Mobilization of Circulating Angiogenic Cells," Proc . Natl . Acad. Sci . 106: 2353-2358 (2009)에 기재되어 있고, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다. 심근세포 같은 심장세포에서 토포이소머라제 2β 활성은 안트라시클린 및 다른 치료제의 투여의 결과로서 심장 독성의 발생과 연관되어 있는 것으로 밝혀졌다. 비산트렌이 다른 안트라시클린 유사체 또는 유도체보다 덜한 심장독성을 가지는 것으로 고려될 지라도, 심장 독성은 여전히 존재할 수 있다. 토포이소머라제 2β는 안트라시클린이 전사체에서 DNA 이중-가닥 파괴 및 변화를 유도하는 데 필요하여 미토콘드리아 기능이상 및 활성 산소종의 발생을 초래하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 토포이소머라제 2β의 양 또는 활성은 비산트렌 또는 이의 유사체 또는 유도체의 투여 전에 심장 독성의 위험을 예측하기 위한 바이오마커로서 이용될 수 있다 (P. Vejpongsa & E.T. Yeh, "Topoisomerase 2β: A Promising Molecular Target for Primary Prevention of Anthracycline-Induced Cardiotoxicity," Clin . Pharmacol. Ther . 95: 45-52 (2014), 참조로서 본 명세서에 삽입됨).
[0228] 환자 또는 질병 유전자형의 분석에 의해 개선되는 경우, 상기 환자 또는 질병 유전자형의 분석은:
(a) ABCG2의 부존재 또는 비기능성을 결정하기 위한 유전적 테스트;
(b) FABP7의 존재 또는 기능성을 결정하기 위한 유전적 테스트;
(c) 환자의 특정 유전자형을 확인하기 위한 진단 도구, 진단 기술, 진단 키트, 또는 진단 어세이의 이용;
(d) 유전자 칩의 이용;
(e) 유전자 발현 분석의 이용;
(f) 단일 뉴클레오타이드 다형성 (SNP) 분석의 이용;
(g) 대사산물 또는 대사성 효소의 레벨의 측정;
(h) MDR1 단백질에 의해 수송되는 항종양성 약물의 증가된 효능과 연관되는 MDR1 유전자의 하나 이상의 특이적 유전 변이체들의 존재의 결정;
(i) 비산트렌, 이의 유도체 또는 유사체, 또는 다른 인터칼레이팅 제제 또는 토포이소머라제 II 억제제에 대한 민감도 또는 내성과 연관된 하나 이상의 바이오마커의 동정; 및
(j) 비산트렌에 대한 민감도에 연관되어 있는 단일 뉴클레오타이드 다형성 (SNPs) rs229109 및/또는 72552784의 존재 또는 부존재의 결정
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 환자 또는 질병 유전자형의 분석 방법일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0229] 유전자 칩의 이용은 A.J. Lee & S. Ramaswamy, "DNA Microarrays in Biological Discovery and Patient Care" inEssentials of Genomic and Personalized Medicine (G.S. Ginsburg & H.F. Willard, eds., Academic Press, Amsterdam, 2010), ch. 7, pp. 73-88, 참조로서 본 명세서에 삽입됨)에 기재되어 있다.
[0230] 상기 방법이 단일 뉴클레오타이드 다형성 (SNP) 분석을 이용하는 경우, 상기 SNP 분석은 히스톤 디아세틸라제, 오르니틴 디카르복실라제, VEGF, 전립선 특이적 유전자, c-Jun, 및 단백질 키나제로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자에 대해 실시될 수 있다. SNP 분석의 이용은 S. Levy 및 Y.-H. Rogers, "DNA Sequencing for the Detection of Human Genome Variation" inEssentials of Genomic and Personalized Medicine (G.S. Ginsburg & H.F. Willard, eds., Academic Press, Amsterdam, 2010), ch. 3, pp. 27-37, 참조로서 본 명세서에 삽입됨)에 기재되어 있다.
[0231] 카피수 변이 분석 및 DNA 메틸화의 분석 같은 또 다른 게놈 기술들이 실시될 수 있다. 카피수 변이 분석은 C. Lee 등, "Copy Number Variation and Human Health” inEssentials of Genomic and Personalized Medicine (G.S. Ginsburg & H.F. Willard, eds., Academic Press, Amsterdam, 2010), ch. 5, pp. 46-59에 기재되어 있으며, 참조로서 본 명세서에 삽입된다. DNA 메틸화 분석은 S. Cottrell 등, "DNA 메틸ation Analysis: Providing New Insight into Human Disease" inEssentials of Genomic and Personalized Medicine (G.S. Ginsburg & H.F. Willard, eds., Academic Press, Amsterdam, 2010), ch. 6, pp. 60-72에 기재되어 있고, 참조로서 본 명세서에 삽입된다.
[0232] 항암제의 증가된 치료 효능과 연관되어 있는 MDR 단백질을 인코딩하는 MDR1 유전자의 특이적 유전 변이체들은 Ho 등의 미국 등록특허 7,445,897에 개시되어 있고, 참조로서 본 명세서에 삽입되는데, 상기 문헌은 또한 이들의 존재를 검출하기 위한 이들의 변이체가 삽입되어 있는 프로브를 이용한 혼성화 방법들도 개시하고 있다.
[0233] 화학치료제에 대한 민감도 또는 내성과 관련되어 있는 하나 이상의 바이오마커의 동정을 위한 방법들이 Knudsen의 미국 등록특허 8,445,198에 기재되어 있으며, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다. 이러한 바이오마커들은 유전자 또는 마이크로RNA일 수 있다; 상기 유전자 또는 마이크로RNA의 발현 레벨에서의 변화는 세포가 특이적 화학치료제에 대해 민감하거나 또는 내성이 있다는 것을 나타낸다. 상기 유전자는 하나 이상의 ACTB, ACTN4, ADA, ADAM9, ADAMTS1, ADD1, AF1Q, AIF1, AKAP1, AKAP13, AKR1C1, AKT1, ALDH2, ALDOC, ALG5, ALMS1, ALOX15B, AMIGO2, AMPD2, AMPD3, ANAPC5, ANP32A, ANP32B, ANXA1, AP1G2, APOBEC3B, APRT, ARHE, ARHGAP15, ARHGAP25, ARHGDIB, ARHGEF6, ARL7, ASAH1, ASPH, ATF3, ATIC, ATP2A2, ATP2A3, ATP5D, ATP5G2, ATP6V1B2, BC008967, BCAT1, BCHE, BCL11B, BDNF, BHLHB2, BIN2, BLMH, BMI1, BNIP3, BRDT, BRRN1, BTN3A3, C11orf2, C14orf139, C15orf25, C18orf10, C1orf24, C1orf29, C1orf38, C1QR1, C22orf18, C6orf32, CACNA1G, CACNB3, CALM1, CALML4, CALU, CAP350, CASP2, CASP6, CASP7, CAST, CBLB, CCNA2, CCNB1IP1, CCND3, CCR7, CCR9, CD1A, CD1C, CD1D, CD1E, CD2, CD28, CD3D, CD3E, CD3G, CD3Z, CD44, CD47, CD59, CD6, CD63, CD8A, CD8B1, CD99, CDC10, CDC14B, CDH11, CDH2, CDKL5, CDKN2A, CDW52, CECR1, CENPB, CENTB1, CENTG2, CEP1, CG018, CHRNA3, CHS1, CIAPIN1, CKAP4, CKIP-1, CNP, COL4A1, COL5A2, COL6A1, CORO1C, CRABP1, CRK, CRY1, CSDA, CTBP1, CTSC, CTSL, CUGBP2, CUTC, CXCL1, CXCR4, CXorf9, CYFIP2, C일D, CYR61, DATF1, DAZAP1, DBN1, DBT, DCTN1, DDX18, DDX5, DGKA, DIAPH1, DKC1, DKFZP434J154, DKFZP564C186, DKFZP564G2022, DKFZp564J157, DKFZP564K0822, DNAJC10, DNAJC7, DNAPTP6, DOCK10, DOCK2, DPAGT1, DPEP2, DPYSL3, DSIPI, DUSP1, DXS9879E, EEF1B2, EFNB2, EHD2, EIF5A, ELK3, ENO2, EPAS1, EPB41L4B, ERCC2, ERG, ERP70, EVER1, EVI2A, EVL, EXT1, EZH2, F2R, FABP5, FAD104, FAM46A, FAU, FCGR2A, FCGR2C, FER1L3, FHL1, FHOD1, FKBP1A, FKBP9, FLJ10350, FLJ10539, FLJ10774, FLJ12270, FLJ13373, FLJ20859, FLJ21159, FLJ22457, FLJ35036, FLJ46603, FLNC, FLOT1, FMNL1, FNBP1, FOLH1, FOXF2, FSCN1, FTL, FYB, FYN, G0S2, G6PD, GALIG, GALNT6, GATA2, GATA3, GFPT1, GIMAP5, GIT2, GJA1, GLRB, GLTSCR2, GLUL, GMDS, GNAQ, GNB2, GNB5, GOT2, GPR65, GPRASP1, GPSM3, GRP58, GSTM2, GTF3A, GTSE1, GZMA, GZMB, H1F0, H1FX, H2AFX, H3F3A, HA-1, HEXB, HIC, HIST1H4C, HK1, HLA-A, HLA-B, HLA-DRA, HMGA1, HMGN2, HMMR, HNRPA1, HNRPD, HNRPM, HOXA9, HRMT1L1, HSA9761, HSPA5, HSU79274, HTATSF1, ICAM1, ICAM2, IER3, IFI16, IFI44, IFITM2, IFITM3, IFRG28, IGFBP2, IGSF4, IL13RA2, IL21R, IL2RG, IL4R, IL6, IL6R, IL6ST, IL8, IMPDH2, INPP5D, INSIG1, IQGAP1, IQGAP2, IRS2, ITGA5, ITM2A, JARID2, JUNB, K-ALPHA-1, KHDRBS1, KIAA0355, KIAA0802, KIAA0877, KIAA0922, KIAA1078, KIAA1128, KIAA1393, KIFC1, LAIR1, LAMB1, LAMB3, LAT, LBR, LCK, LCP1, LCP2, LEF1, LEPRE1, LGALS1, LGALS9, LHFPL2, LNK, LOC54103, LOC55831, LOC81558, LOC94105, LONP, LOX, LOXL2, LPHN2, LPXN, LRMP, LRP12, LRRC5, LRRN3, LST1, LTB, LUM, LY9, LY96, MAGEB2, MAL, MAP1B, MAP1LC3B, MAP4K1, MAPK1, MARCKS, MAZ, MCAM, MCL1, MCM5, MCM7, MDH2, MDN1, MEF2C, MFNG, MGC17330, MGC21654, MGC2744, MGC4083, MGC8721, MGC8902, MGLL, MLPH, MPHOSPH6, MPP1, MPZL1, MRP63, MRPS2, MT1E, MT1K, MUF1, MVP, MYB, M일9, MYO1B, NAP1L1, NAP1L2, NARF, NASP, NCOR2, NDN, NDUFAB1, NDUFS6, NFKBIA, NID2, NIPA2, NME4, NME7, NNMT, NOL5A, NOL8, NOMO2, NOTCH1, NPC1, NQO1, NR1D2, NUDC, NUP210, NUP88, NVL, NXF1, OBFC1, OCRL, OGT, OXA1L, P2RX5, P4HA1, PACAP, PAF53, PAFAH1B3, PALM2-AKAP2, PAX6, PCBP2, PCCB, PFDN5, PFN1, PFN2, PGAM1, PHEMX, PHLDA1, PIM2, PITPNC1, PLACE, PLAGL1, PLAUR, PLCB1, PLEK2, PLEKHC1, PLOD2, PLSCR1, PNAS-4, PNMA2, POLR2F, PPAP2B, PRF1, PRG1, PRIM1, PRKCH, PRKCQ, PRKD2, PRNP, PRP19, PRPF8, PRSS23, PSCDBP, PSMB9, PSMC3, PSME2, PTGER4, PTGES2, PTOV1, PTP4A3, PTPN7, PTPNS1, PTRF, PURA, PWP1, PYGL, QKI, RAB3GAP, RAB7L1, RAB9P40, RAC2, RAFTLIN, RAG2, RAP1B, RASGRP2, RBPMS, RCN1, RFC3, RFC5, RGC32, RGS3, RHOH, RIMS3, RIOK3, RIPK2, RIS1, RNASE6, RNF144, RPL10, RPL10A, RPL12, RPL13A, RPL17, RPL18, RPL36A, RPLP0, RPLP2, RPS15, RPS19, RPS2, RPS4X, RPS4Y1, RRAS, RRAS2, RRBP1, RRM2, RUNX1, RUNX3, S100A4, SART3, SATB1, SCAP1, SCARB1, SCN3A, SEC31L2, SEC61G, SELL, SELPLG, SEMA4G, SEPT10, SEPT6, SERPINA1, SERPINB1, SERPINB6, SFRS5, SFRS6, SFRS7, SH2D1A, SH3GL3, SH3TC1, SHD1, SHMT2, SIAT1, SKB1, SKP2, SLA, SLC1A4, SLC20A1, SLC25A15, SLC25A5, SLC39A14, SLC39A6, SLC43A3, SLC4A2, SLC7A11, SLC7A6, SMAD3, SMOX, SNRPA, SNRPB, SOD2, SOX4, SP140, SPANXC, SPI1, SRF, SRM, SSA2, SSBP2, SSRP1, SSSCA1, STAG3, STAT1, STAT4, STAT5A, STC1, STC2, STOML2, T3JAM, TACC1, TACC3, TAF5, TAL1, TAP1, TARP, TBCA, TCF12, TCF4, TFDP2, TFPI, TIMM17A, TIMP1, TJP1, TK2, TM4SF1, TM4SF2, TM4SF8, TM6SF1, TMEM2, TMEM22, TMSB10, TMSNB, TNFAIP3, TNFAIP8, TNFRSF10B, TNFRSF1A, TNFRSF7, TNIK, TNPO1, TOB1, TOMM20, TOX, TPK1, TPM2, TRA@, TRA1, TRAM2, TRB@, TRD@, TRIM, TRIM14, TRIM22, TRIM28, TRIP13, TRPV2, TUBGCP3, TUSC3, TXN, TXNDC5, UBASH3A, UBE2A, UBE2L6, UBE2S, UCHL1, UCK2, UCP2, UFD1L, UGDH, ULK2, UMPS, UNG, USP34, USP4, VASP, VAV1, VLDLR, VWF, WASPIP, WBSCR20A, WBSCR20C, WHSC1, WNT5A, ZAP70, ZFP36L1, ZNF32, ZNF335, ZNF593, ZNFN1A1, 및 ZYX일 수 있다. 상기 마이크로RNA는 하나 이상의 ath-MIR180aNo2, Hcd102 레프트(left), Hcd111 레프트, Hcd115 레프트, Hcd120 레프트, Hcd142 라이트(right), Hcd145 레프트, Hcd148_HPR225 레프트, Hcd181 레프트, Hcd181 라이트, Hcd210_HPR205 라이트, Hcd213_HPR182 레프트, Hcd230 레프트, Hcd243 레프트, Hcd246 라이트, Hcd248 라이트, Hcd249 라이트, Hcd250 레프트, Hcd255 레프트, Hcd257 레프트, Hcd257 라이트, Hcd263 레프트, Hcd266 레프트, Hcd270 라이트, Hcd279 레프트, Hcd279 라이트, Hcd28_HPR39레프트, Hcd28_HPR39 라이트, Hcd282PO 라이트, Hcd289 레프트, Hcd294 레프트, Hcd318 라이트, Hcd323 레프트, Hcd330 라이트, Hcd338 레프트, Hcd340 레프트, Hcd350 라이트, Hcd355_HPR190 레프트, Hcd361 라이트, Hcd366 레프트, Hcd373 라이트, Hcd383 레프트, Hcd383 라이트, Hcd384 레프트, Hcd397 레프트, Hcd404 레프트, Hcd412 레프트, Hcd413 라이트, Hcd415 라이트, Hcd417 라이트, Hcd421 라이트, Hcd425 레프트, Hcd438 라이트, Hcd434 라이트 Hcd438 레프트, Hcd440_HPR257 라이트, Hcd444 라이트, Hcd447 라이트, Hcd448 레프트, Hcd498 라이트, Hcd503 레프트, Hcd511 라이트, Hcd512 레프트, Hcd514 라이트, Hcd517 레프트, Hcd517 라이트, Hcd530 라이트, Hcd536_HPR104 라이트, Hcd542 레프트, Hcd544 레프트, Hcd547 레프트, Hcd559 라이트, Hcd562 라이트, Hcd569 라이트, Hcd570 라이트, Hcd578 라이트, Hcd581 라이트, Hcd586 레프트, Hcd586 라이트, Hcd587 라이트, Hcd605 레프트, Hcd605 레프트, Hcd605 라이트, Hcd608 라이트, Hcd627 레프트, Hcd631 레프트, Hcd631 라이트, Hcd634 레프트, Hcd642 라이트, Hcd649 라이트, Hcd654 레프트, Hcd658 라이트, Hcd669 라이트, Hcd674 left, Hcd678 라이트, Hcd683 left, Hcd684 라이트, Hcd689 라이트, Hcd690 라이트, Hcd691 라이트, Hcd693 라이트, Hcd697 라이트, Hcd704 레프트, Hcd704 레프트, Hcd712 라이트, Hcd716 라이트, Hcd731 레프트, Hcd738 레프트, Hcd739 라이트, Hcd739 라이트, Hcd749 라이트, Hcd753 레프트, Hcd754 레프트, Hcd755 레프트, Hcd760 레프트, Hcd763 라이트, Hcd768 레프트, Hcd768 라이트, Hcd770 레프트, Hcd773 레프트, Hcd777 레프트, Hcd778 라이트, Hcd781 레프트, Hcd781 라이트, Hcd782 레프트, Hcd783 레프트, Hcd788 레프트, Hcd794 라이트, Hcd796 레프트, Hcd799 레프트, Hcd807 라이트, Hcd812 레프트, Hcd817 레프트, Hcd817 라이트, Hcd829 라이트, Hcd852 라이트, Hcd861 라이트, Hcd863PO 라이트, Hcd866 라이트, Hcd869 레프트, Hcd873 레프트, Hcd886 라이트, Hcd889 라이트, Hcd891 라이트, Hcd892 레프트, Hcd913 라이트, Hcd923 레프트, Hcd923 라이트, Hcd938 레프트, Hcd938 라이트, Hcd939 라이트, Hcd946 레프트, Hcd948 라이트, Hcd960 레프트, Hcd965 레프트, Hcd970 레프트, Hcd975 레프트, Hcd976 라이트, Hcd99 라이트, HPR100 라이트, HPR129 레프트, HPR154 레프트, HPR159 레프트, HPR163 레프트, HPR169 라이트, HPR172 라이트, HPR181 레프트, HPR187 레프트, HPR199 라이트, HPR206 레프트, HPR213 라이트, HPR214 라이트, HPR220 레프트, HPR220 라이트, HPR227 라이트, HPR232 라이트, HPR233 라이트, HPR244 라이트, HPR262 레프트, HPR264 라이트, HPR266 라이트, HPR271 라이트, HPR76 라이트, hsa_mir.sub.--490_Hcd20 라이트, HSHELA01, HSTRNL, HUMTRAB, HUMTRF, HUMTRN, HUMTRS, HUMTRV1A, let-7f-2-prec2, mir-001b-1-prec1, mir-001b-2-prec, mir-007-1-prec, mir-007-2-precNo2, mir-010a-precNo2, mir-015b-precNo2, mir-016a-chr13, mir-016b-chr3, mir-017-precNo1, mir-017-precNo2, mir-018-prec, mir-019a-prec, mir-019b-1-prec, mir-019b-2-prec, mir-020-prec, mir-022-prec, mir-023a-prec, mir-023b-prec, mir-024-2-prec, mir-025-prec, mir-027b-prec, mir-029c-prec, mir-032-precNo2, mir-033b-prec, mir-033-prec, mir-034-precNo1, mir-034-precNo2, mir-092-prec-13=092-1No2, mir-092-prec-X=092-2, mir-093-prec-7.1=093-1, mir-095-prec-4, mir-096-prec-7No1, mir-096-prec-7No2, mir-098-prec-X, mir-099b-prec-19No1, mir-100-1/2-prec, mir-100No1, mir-101-prec-9, mir-102-prec-1, mir-103-2-prec, mir-103-prec-5=103-1, mir-106aNo1, mir-106-prec-X, mir-107No1, mir-107-prec-10, mir-122a-prec, mir-123-precNo1, mir-123-precNo2, mir-124a-1-prec1, mir-124a-2-prec, mir-124a-3-prec, mir-125b-1, mir-125b-2-precNo2, mir-127-prec, mir-128b-precNo1, mir-128b-precNo2, mir-133a-1, mir-135-2-prec, mir-136-precNo2, mir-138-1-prec, mir-140No2, mir-142-prec, mir-143-prec, mir-144-precNo2, mir-145-prec, mir-146bNo1, mir-146-prec, mir-147-prec, mir-148aNo1, mir-148-prec, mir-149-prec, mir-150-prec, mir-153-1-prec1, mir-154-prec1No1, mir-155-prec, mir-15aNo1, mir-16-1No1, mir-16-2No1, mir-181a-precNo1, mir-181b-1No1, mir-181b-2No1, mir-181b-precNo1, mir-181b-precNo2, mir-181c-precNo1, mir-181dNo1, mir-188-prec, mir-18bNo2, mir-191-prec, mir-192No2, mir-193bNo2, mir-194-2No1, mir-195-prec, mir-196-2-precNo2, mir-197-prec, mir-198-prec, mir-199a-1-prec, mir-199a-2-prec, mir-199b-precNo1, mir-200a-prec, mir-200bNo1, mir-200bNo2, mir-202*, mir-202-prec, mir-204-precNo2, mir-205-prec, mir-208-prec, mir-20bNo1, mir-212-precNo1, mir-212-precNo2, mir-213-precNo1, mir-214-prec, mir-215-precNo2, mir-216-precNo1, mir-219-2No1, mir-219-prec, mir-223-prec, mir-29b-1No1, mir-29b-2=102prec7.1=7.2, mir-321No1, mir-321No2, mir-324No1, mir-324No2, mir-328No1, mir-342No1, mir-361No1, mir-367No1, mir-370No1, mir-371No1, miR-373*No1, mir-375, mir-376aNo1, mir-379No1, mir-380-5p, mir-382, mir-384, mir-409-3p, mir-423No1, mir-424No2, mir-429No1, mir-429No2, mir-4323p, mir-4325p, mir-449No1, mir-450-1, mir-450-2No1, mir-483No1, mir-484, mir-487No1, mir-495No1, mir-499No2, mir-501No2, mir-503No1, mir-509No1, mir-514-1No2, mir-515-15p, mir-515-23p, mir-516-33p, mir-516-43p, mir-518e/526c, mir-519a-1/52, mir-519a-2No2, mir-519b, mir-519c/52, mir-520c/52, mir-526a-2No1, mir-526a-2No2, MPR103 라이트, MPR121 레프트, MPR121 레프트, MPR130 레프트, MPR130 라이트, MPR133 라이트, MPR141 레프트, MPR151 레프트, MPR156 레프트, MPR162 레프트, MPR174 레프트, MPR174 라이트, MPR185 라이트, MPR197 라이트, MPR203 레프트, MPR207 라이트, MPR215 레프트, MPR216 레프트, MPR224 레프트, MPR224 라이트, MPR228 레프트, MPR234 라이트, MPR237 레프트, MPR243 레프트, MPR244 라이트, MPR249 레프트, MPR254 라이트, MPR74 레프트, MPR88 라이트, 및 MPR95 레프트일 수 있다.
[0234] 비산트렌에 대한 민감도와 연관되어 있는 상기 SNP rs229109 및 rs72552784에 대한 분석은 Higgins 등에 의한 미국 특허출원 공개번호 2014/0038836에 개시되어 있으며, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다.
[0235] 전-/후-치료 제조물에 의해 개선되는 경우, 상기 전-/후-치료 제조물의 방법은:
(a) 콜치신 또는 이의 유사체의 이용;
(b) 요산배설 촉진제의 이용;
(c) 우리카제(uricase)의 이용;
(d) 니코틴아미드의 비-구강 이용;
(e) 니코틴아미드의 지속된-방출 형태의 이용;
(f) 폴리-ADP 리보스 폴리머라제의 억제제의 이용;
(g) 카페인의 이용;
(h) 류코보린 구조(rescue)의 이용;
(i) 감염 조절; 및
(j) 항-고혈압제의 이용
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 전-치료 또는 후-치료 제조물의 방법일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0236] 독성 관리에 의해 개선되는 경우, 상기 독성 관리의 방법은:
(a) 콜치신 또는 이의 유사체의 이용;
(b) 요산배설 촉진제의 이용;
(c) 우리카제의 이용;
(d) 니코틴아미드의 비-구강 이용;
(e) 니코틴아미드의 지속된-방출 형태의 이용;
(f) 폴리-ADP 리보스 폴리머라제의 억제제의 이용;
(g) 카페인의 이용;
(h) 류코보린 구조의 이용;
(i) 지속된-방출 알로퓨리놀의 이용;
(j) 알로퓨리놀의 비-구강 이용;
(k) 골수 이식 자극제, 혈액, 혈소판 주입, 뉴포겐, G-CSF; 또는 GM-CSF의 투여;
(l) 통증 관리;
(m) 감염 조절; 및
(n) 항-염증제의 투여;
(o) 유체의 투여;
(p) 코르티코스테로이드의 투여;
(q) 인슐린 조절 의약품의 투여;
(r) 해열제의 투여;
(s) 항-메스꺼움 치료의 투여;
(t) 항-설사 치료의 투여;
(u) 아나필락시스를 예방하기 위한 전-처리로서 항히스타민의 투여;
(v) 위 독성의 감소를 위한 제제의 투여;
(w) 아나필락시스를 예방하기 위한 전-처리로서 스테로이드의 투여;
(x) 아나필락시스를 예방하기 위한 전-처리로서 교감신경모방약물의 투여; 및
(y) 화학치료법-유도된 혈소판 감소증을 조절 또는 예방하기 위한 제제의 투여
로 이루어진 군으로부터 선택되는 독성 관리의 방법일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0237] 요산배설 촉진제는 프로베네시드, 벤즈브로마론, 및 술핀피라존을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 특히 선호되는 요산배설 촉진제는 프로베네시드이다. 프로베네시드를 포함하는 요산배설 촉진제는 항이뇨 활성도 가질 수 있다.
[0238] 폴리-ADP 리보오스 폴리머라제 억제제들은 G.J. Southan & C. Szabo, "Poly(ADP-Ribose) Inhibitors," Curr . Med . Chem . 10: 321-240 (2003)에 기재되어 있으며, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입되고, 니코틴아미드, 3-아미노벤즈아미드, 치환된 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-원스 및 이소퀴놀린-1(2H)-원스, 벤즈이미다졸, 인돌, 프탈라진-1(2H)-원스, 퀴나졸리논, 이소인돌리논, 페난트리디논, 및 다른 화합물들을 포함한다.
[0239] 류코보린 구조는 메토트렉세이트가 투여되었던 환자에게 폴린산 (류코보린)의 투여를 포함한다. 류코보린은 디히드로폴레이트 리덕타제를 우회하여 조혈 기능을 회복하는 엽산의 환원된 형태이다. 류코보린은 정맥내 또는 구강 중 어느 하나로 투여될 수 있다.
[0240] 상기 전/후 처리는 요산배설 촉진제의 이용인 하나의 선택사항에서, 상기 요산배설 촉진제는 프로베네시드 또는 이의 유사체이다.
[0241] 필그라스팀은 과립구의 증식 및 분화를 자극하는 데 이용되는 재조합 DNA 기술에 의해 생산되는 과립구 콜로니-자극 인자 (G-CSF) 유사체이고 호중구 감소증을 치료하는 데 이용된다; G-CSF는 유사한 방식으로 이용될 수 있다. GM-CSF는 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자이며 줄기세포를 자극하여 과립구 (호산구, 호중구, 및 호염구) 및 단핵구를 생산한다; 이의 투여는 감염을 예방 또는 치료하는 데 유용하다.
[0242] 항-염증제는 당업계에 잘 알려져 있고 코르티코스테로이드 및 비-스테로이드성 항-염증제 (NSAIDs)를 포함한다. 항-염증 활성을 가지는 코르티코스테로이드는 , 히드로코르티손, 코르티손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 덱사메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 플루오시놀론 아세토니드, 및 플루드로코르티손을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 비-스테로이드성 항-염증제는 아세틸살리실산 (아스피린), 소듐 살리실레이트, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 살살레이트, 디플루니살, 술파살라진, 올살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 디클로페낙, 케토톨락, 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 펜노프로핀, 옥사프로진, 메페남산, 메클로페남산, 피록시캄, 멜록시캄, 나부메톤, 로페콕십, 셀레콕십, 에토돌락, 니메술리드 아세클로페낙, 알클로페낙, 알미노프로펜, 암페낙, 암피록시캄, 아파존, 아라프로펜, 아자프로파존, 벤다작, 벤녹사프로펜, 벤지다민, 베르모프로펜, 벤즈피레릴론, 브롬페낙, 부클로식산, 부마디존, 부티부펜, 카르프로펜, 시미콕십, 신메타신, 신녹시캄, 클리다낙, 클로페존, 클로닉신, 클로피락, 다르부펠론, 데라콕십, 드록시캄, 엘테낙, 에페남산, 에피리졸, 에스플루르비프로펜, 에텐자마이드, 에토페나메이트, 에토리콕십, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로페낙, 펜클로직산, 펜클로진, 펜도살, 펜티아작, 페프라존, 필레나돌, 플로부펜, 플로리페닌, 플로술리드, 플루비신 메탄술포네이트, 플루페남산, 플루페니살, 플루닉신, 플루녹사프로펜, 플루프로펜, 플루프로콰존, 푸로페낙, 이부페낙, 임레콕십, 인도프로펜, 이소페졸락, 이속세팍, 이속시캄, 리코펠론, 로부프로펜, 로목시캄, 로나졸락, 록사프로펜, 루마리콕십, 마부프로펜, 미로프로펜, 모페부타존, 모페졸락, 모라존, 네파파낙, 니플루믹산, 니트로페낙, 니트로플루르비프로펜, 니트로나프록센, 오르파녹신, 옥사세프롤, 옥신다낙, 옥스피낙, 옥시펜부타존, 파미코그렐, 파르세타살, 파레콕십, 파르살미드, 펠루비프로펜, 페메돌락, 페닐부타존, 피라졸락, 피르프로펜, 프라노프로펜, 살리신, 살리실아미드, 살리실살리실산, 사트그렐, 수독시캄, 수프로펜, 탈메타신, 탈니플루메이트, 타조펠론, 테부펠론, 테니답, 테녹시캄, 테폭살린, 티아프로펜산, 티아라미드, 틸마콕십, 티노리딘, 티오피낙, 티옥사프로펜, 톨페나믹산, 트리플루살, 트로페신, 우르솔릭산, 발데콕십, 크시모프로펜, 잘토프로펜, 지도메타신, 및 조메리피락, 및 이의 염, 용매 화합물, 유사체, 동종체, 등배전자체, 가수분해 산물, 대사산물, 전구체, 및 프로드럭을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0243] 코르티코스테로이드의 임상적 이용은 B.P. Schimmer & K.L. Parker, "Adrenocorticotropic Horm원; Adrenocortical Steroids and Their Synthetic Analogs; Inhibitors of the Synthesis and Actions of Adrenocortical Horm원s" inGoodman & Gilman ’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (L.L. Brunton, ed., 11th ed., McGraw-Hill, New York, 2006), ch. 59, pp. 1587-1612에 기재되어 있고, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다.
[0244] 항-메스꺼움 치료는 온단세트론, 메토클로프라미드, 프로메타진, 시클리진, 히요신, 드로나비놀, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 히드록시진, 메디진, 돌라세트론, 그라니세트론, 팔로노세트론, 라모세트론, 돔페리돈, 할로페리돌, 클로르프로마진, 플루페나진, 프로클로르페라진, 베타메타존, 덱사메타존, 로라제팜, 및 티에틸페라진을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0245] 항-설사 치료는 디페녹실레이트, 디페녹신, 로페라미드, 코데인, 라세카도트릴, 옥트레오시드, 및 베르베린을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0246] 위 독성의 감소를 위한 제제들은 페루기놀 (C. Areche 등, "Gastroprotective Activity of Ferruginol in Mice and Rats: Effects on Gastric Secretion, Endogenous Prostaglandins and Non-Protein Sulfhydryls," J. Pharm . Pharmacol. 60: 245-251 (2008))을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다.
[0247] 화학치료법-유도된 혈소판 감소증을 조절 또는 예방하기 위한 제제의 사용은 Matsuyama의 미국 등록특허 8,183,342에 개시되어 있다. 상기 제제는 다음의 공식의 Bax-억제성 펩타이드일 수 있다: X1PX2LX3X4 (서열번호 2)로, X1은 비-극성 측쇄를 가지는 아미노산이며, X2는 비-극성 측쇄를 가지는 아미노산이고, X3은 전하된 극성 측쇄를 가지는 아미노산이며, X4는 전하된 극성 측쇄를 가지는 아미노산이고, X1 또는 X4의 어느 하나는 없을 수 있다. 선호되는 펩타이드들은 VPMLKE (서열번호 3), VPMLK (서열번호 4), PMLKE (서열번호 5), PMLK (서열번호 6), VPTLK (서열번호 7), 및 VPALR (서열번호 8)을 포함한다.
[0248] 약물동력학적/약동학적 모니터링에 의해 개선되는 경우, 상기 약물동력학적/약동학적 모니터링은:
(a) 혈장 레벨의 다중 결정;
(b) 혈액 또는 소변 내 최소 하나의 대사산물의 다중 결정;
(c) 면역 기능의 모니터링;
(d) 면역반응을 측정하기 위한 ELISPOT의 이용;
(e) 표면 마커 상향조절의 결정; 및
(f) 체크포인트 억제의 모니터링
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물동력학적/약동학적 모니터링일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0249] 전형적으로, 혈장 레벨의 결정 또는 혈액 또는 소변 내 최소 하나의 대사산물의 결정은 면역어세이에 의해 실행된다. 면역어세이를 실시하기 위한 방법들은 당업계에 잘 알려져 있고, 방사선 면역어세이, ELISA (효소-결합된 면역흡착 어세이), 경쟁적 면역어세이, 측면유동 테스트 스트립을 실행하는 면역어세이, 및 다른 어세이 방법들을 포함한다.
[0250] 면역 기능의 모니터링은 당업계에 알려진 방법들에 의해 실행될 수 있으며, 이는 A. Zeevi 등, "Monitoring Immune Function During Tacrolimus Tapering in Small Bowel Transplant Recipients," Transplant Immunol . 15: 17-24 (2005)에 기재된 대로 Cylex®면역세포 기능 어세이의 이용을 포함하고, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다.
[0251] 면역 기능은 또한 IL-1α, TNF-α, IL-2, IL-12, IL-18 또는 IFN-γ 같은 Th-1 마커들의 상향조절에 대한 어세이들에 의해 모니터링될 수 있다. 면역 기능은 IL-4 또는 IL-10 같은 Th-2 산물의 하향조절에 대한 어세이들에 의해서도 모니터링될 수 있다. 유사하게는, CD25+, CD44+, CD62Llow, CD69+ CD71 및 CD95 같은 T 세포 활성화 마커가 이용될 수 있다. 대식세포 활성화는 CD-13, CD-14, 및 CD-169 (중요하게는 CD-80 및 CD-86의 수지상세포 마커들) 마커들의 상향조절 및 IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, IL-13, CSF-1, MCP-1, TNF α, iNOS, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, CCl3, CCL4, CXCL2, CXCL9, CXC10, CXCL11, CCR3, 및 CCR5의 분비와 연관되어 있는데, 이들 마커들 및 분자들의 발현은 종래의 방법들, 예컨대 면역 기능의 모니터링을 위한 면역어세이 또는 면역흡착 과정들에 의해 모니터링될 수 있다. 하기 기재된 상기 ELISPOT 과정도 이용될 수 있다. 면역 기능의 모니터링을 위해 어세되는 다른 분자들은 PPAR-γ, 공동-자극성 분자들인 CD80 및 CD-86, IL-17 (Th-17 세포 활성화 및 Treg 감소를 평가하기 위한), 뿐 아니라 TLR2, TLR4, TLR5, TLR7, 및 TLR9를 포함하는 여러 가지 Toll-유사 수용체들을 포함할 수 있다.
[0252] 상기 ELISPOT, 또는 효소-결합된 면역흡착 스팟 어세이는 면역 기능의 결정에 적합한 당업계에 알려진 다른 방법이 있으며 C. Czerkinsky 등, "A Solid-Phase Enzyme-Linked Immunospot (ELISPOT) Assay for Enumeration of Specific Antibody-Secreting Cells," J. Immunol . Meth ., 65: 109-121 (1983)에 기재되어 있고, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다. 이러한 어세이에서, 단일클론 또는 다중클론 캡처 항체는 PVDF (폴리비닐리덴 플루오리드) 마이크로플레이트 위에 코팅된다. 상기 항체는 문제의 항원에 대한 특이성으로 선택된다. 이후 상기 플레이트는 블락킹되는데, 전형적으로 상기 어세이에서 상기 항체 중 어떠한 것과도 반응하지 않는 혈청 단백질로 블락킹된다. 이 과정 후, 목적 세포들이 항원 또는 미토겐과 함께 다양한 밀도로 플레이팅되며, 이후 세포의 성장 및 증식을 위한 적절한 조건을 가진 배양기에 놓여진다. 활성화된 세포에 의해 분비되는 사이토카인 (또는 검출될 다른 세포 산물)이 상기 마이크로플레이트에 코팅된 항체에 의해 국소적으로 캡처된다. 상기 선택된 분석물 (즉, 사이토카인 또는 검출될 다른 세포 산물)에 특이적인 바이오틴화된 다중클론 항체가 첨가된다; 이 항체는 타겟 사이토카인 또는 검출된 다른 세포 산물의 특정 에피토프에 특이적이다. 상기 검출된 사이토카인 또는 다른 세포 산물은 이후 호스래디쉬 퍼록시다제 또는 알칼린 포스파타제 같은 침전가능한 산물을 생산하는 효소에 컨쥬게이션된 스트렙타비딘, 및 침전성 기질을 이용하여 시각화된다. 스팟으로서 검출가능한 상기 발색된 최종 산물은 전형적으로 검출될 사이토카인 또는 다른 세포 산물을 생산하는 개별 세포를 의미한다. 상기 스팟들은 수작업으로 또는 자동화된 판독기를 이용하여 카운팅할 수 있다.
[0253] 표면 마커 상향조절의 결정을 위한 방법들은 당업계에 잘 알려져 있으며 T.W. Kuijpers 등, "Membrane Surface Antigen Expression on Neutrophils: A Reappraisal of the Use of Surface Markers for Neutrophil Activation," Blood 78: 1105-1111 (1991)에 기재되어 있고, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다. 표면 마커 상향조절, 특히 종양세포 마커의 결정을 위해, 많은 표면 마커들이 모니터링될 수 있다. MUC 시리즈 (예컨대, MUC1), MAGE 시리즈 (예컨대, MAGE-A), NYESO-1, 등을 포함하는 암 고환 (CT) 항원들은 모두 이용되었다. HER-2/neu는 에스트로겐 수용체들이기 때문에 유방암에서 모니터링될 수 있는 선호물이다. VEGF-1 또는 엔도글린 (CD-105) 같은 항혈관신행 마커들도 모니터링에 유용하다. CA-125는 대장암을 위해 이용되었다. 모니터링될 수 있는 다른 암 마커들은 CA-9 (종양 관계된 저산소증의 마커), SCCE, DAM 시리즈 (DAM-6, DAM-10, 등), ELF2, Ep-CAM, GP-100, h-TERT (인간 텔로머라제), SART 시리즈 (SART-1, SART-2, 및 SART-3), MART 시리즈 (MART-1, MART-2, 등), WT-1, 돌연변이된 p53, 및 많은 다른 마커들을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 특히, 조혈성 종양을 위해, 다음의 마커들이 유용할 수 있다: S. Anguille 등, "Leukemia-Associated Antigens and Their Relevance to the Immunotherapy of Acute Myeloid Leukemia," Leukemia 26: 2186-2196 (2012)에 기재된 대로, AML을 위한 NuSAP1, CD56, MAGE-A3, PRAME, ROPN1, SCP-1, SLLP1, 및 SPO11; 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다. 림프종을 위해서는, 다음의 마커들이 유용할 수 있다: TCL-1, CD-20, HOX-11, 및 다른 마커들.
[0254] 체크포인트 억제를 모니터링하기 위한 방법들은 당업계에 잘 알려져 있고 V. Sudakin 등, "Checkpoint Inhibition of the APC/C in HeLa Cells Is Mediated by a Complex of BUBR1, BUB3, CDC20, and MAD2," J. Cell Biol . 154: 925-936 (2001)에 기재되어 있고 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다. 당업계에 알려진 CTLA-4, PD-1. OX-40 또는 많은 다른 체크포인트 키나제들의 하향조절이 모니터링될 수 있다. 유사하게도, 조절성 T 세포 (Tregs), 조절성 DC, 및 조절성 호중구의 감소는 체크포인트 차단의 명백한 증거이고 이러한 세포들은 세포 표면 마커의 면역어세이 같은 종래의 면역어세이 방법들로 체크포인트 억제의 증거를 위해 모니터링될 수 있다. T 세포 활성화는 수지상세포; 대식세포의 타입 중 일부로 간주되는 분화된 골수성 세포에 의한 항원의 제시로 매개된다. 전통적 대식세포는 그 자체로 항원 제시 능력을 가질 수 있다. 종양 사멸 T 세포가 항원 제시에 의해 활성화되는 것과 동일한 방식에서 종양 보호하는 조절성 T 세포도 그러하며 현재 동정된 많은 서브클래스의 Tregs가 있다. 따라서, 항원이 골수성 세포에 의해 제시되는 방식에서의 변화들, 및 사이토카인에 의해 매개되는 T 세포 표현형에서의 변화들이 우세하게 활성화된 T 세포 표현형이 종양세포를 죽이거나 보호하는 지를 결정할 수 있다. 따라서, 이론적 관계가 대식세포 활성화와 킬러 대 조절성 T 세포 활성화 간에 존재한다.
[0255] 약물 조합에 의해 개선되는 경우, 상기 약물 조합은:
(a) 사기성(Fraudulent) 뉴클레오시드와 함께 이용;
(b) 사기성 뉴클레오타이드와 함께 이용;
(c) 티미딜레이트 합성 효소 억제제와 함께 이용;
(d) 시그널 전달 억제제와 함께 이용;
(e) 시스플라틴 또는 플라티늄 유사체와 함께 이용;
(f) 알킬화제와 함께 이용;
(g) 항-튜블린제와 함께 이용;
(h) 항대사제와 함께 이용;
(i) 베르베린과 함께 이용;
(j) 아피게닌과 함께 이용;
(k) 콜치신 또는 이의 유사체와 함께 이용;
(l) 게니스테인과 함께 이용;
(m) 에토포시드와 함께 이용;
(n) 시타라빈과 함께 이용;
(o) 캄프토테신과 함께 이용;
(p) 빈카 알칼로이드와 함께 이용;
(q) 토포이소머라제 억제제와 함께 이용;
(r) 5-플루오로우라실과 함께 이용;
(s) 커큐민과 함께 이용;
(t) 로스마린산과 함께 이용;
(u) 미토구아존과 함께 이용;
(v) 메이소인디고와 함께 이용;
(w) 이마티닙과 함께 이용;
(x) 다사티닙과 함께 이용;
(y) 닐로티닙과 함께 이용;
(z) 후생적 조절제와 함께 이용;
(aa) 전사 인자 억제제와 함께 이용;
(ab) 탁솔과 함께 이용;
(ac) 호모해링토닌과 함께 이용;
(ad) 피리독살과 함께 이용;
(ae) 스피로게르마늄과 함께 이용;
(af) 카페인과 함께 이용;
(ag) 니코틴아미드와 함께 이용;
(ah) 메틸글리옥살비스구아닐히드라존과 함께 이용;
(ai) 폴리-ADP 리보오스 폴리머라제 (PARP) 억제제와 함께 이용;
(aj) EGFR 억제제와 함께 이용;
(ak) 브루톤의 티로신 키나제 (BTK) 억제제와 함께 이용;
(al) 비스-[티오-히드라지드] 아미드와 함께 이용;
(am) 토로이소머라제 II의 억제제로서 숙신이미드 또는 말레이미드 유도체와 함께 이용;
(an) 히스톤 디아세틸라제 (HDAC) 억제제와 함께 이용;
(ao) 면역자극제와 함께 이용;
(ap) 텔로머라제 억제제와 함께 이용;
(aq) Her2의 발현 또는 활성을 억제하는 제제와 함께 이용;
(ar) 에스트로겐 수용체의 발현 또는 활성을 억제하는 제제와 함께 이용;
(as) 특이적 종양 타겟들과 연관되는 항원의 발현 또는 활성을 억제하는 제제와 함께 이용;
(at) G-4합체 리간드와 함께 이용;
(au) 폴리시클릭 리소포스파티딕 수용체 길항제와 함께 이용;
(av) 항-CTGF 제제와 함께 이용;
(aw) 골수성 분화 유도제와 함께 이용;
(ax) 종양-연관된 항원에 결합하는 공유결합성 디아바디와 함께 이용;
(ay) 세포-투과성 결정인자 및 세포내 타겟-결합 결정인자를 가지는 이중특이적 항체와 함께 이용;
(az) 내피세포, 섬유아세포, 또는 면역세포 같은 종양 기질 내 세포에 결합하는 세포 결합 리간드 및 넌센스-매개된 붕괴 경로를 억제하는 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 다중도메인 분자와 함께 이용;
(ba) CD44 단백질의 일부에 결합하는 종양-특이적 항체 또는 그러한 항체의 경-쇄 또는 중-쇄 상보적-결정 부위로부터 유래된 결합 단백질과 함께 이용;
(bb) CXCR4의 억제제와 함께 이용;
(bc) 피루베이트 디히드로게나제 키나제 (PDK1) 억제제와 함께 이용;
(bd) 에페린 수용체 타겟팅제와 함께 이용;
(be) Ax1에 대한 결합 단백질과 함께 이용;
(bf) MAPK 경로 억제제 및 Wnt 경로 억제제와 함께 이용;
(bg) TEC 패밀리 키나제 억제제와 함께 이용;
(bh) 프로테아좀 활성과 치환된 거대고리 화합물과 함께 이용;
(bi) 펩타이드-기반된 PACE4 억제제와 함께 이용;
(bj) JAK3 억제제로서 아자인돌 유도체와 함께 이용;
(bk) Myc의 억제제와 함께 이용;
(bl) 퓨린 및 다른 프로-단백질 전환효소와 함께 이용;
(bm) GPBP-1 억제제와 함께 이용, 선택적으로 p21 억제제도 함께 이용;
(bn) PGE2 억제제와 함께 이용;
(bo) 종양-특이적 마커들을 타겟팅하는 활성화가능한 항체와 함께 이용
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물 조합일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0256] 토포이소머라제 억제제들은 이리노테칸, 토포테칸, 캄프토테신, 라멜라린 D, 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 독소루비신, 4-[2-(3,5-디옥소-1-피페라지닐)-1-메틸프로필]피페라진-2,6-디온 (ICRF-193), 독소루비신, 다우노루비신, 미트록산트론, 테노포시드, 악티로마이신-D, 및 오플록신을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0257] 사기성 뉴클레오시드는 시토신 아라비노시드, 겜시타빈, 및 플루다라빈을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다; 다른 사기성 뉴클레오시드는 당업계에 알려져 있다.
[0258] 사기성 뉴클레오타이드는 테노포비르 디소프록실 퓨마레이트 및 아데포비르 디피복실을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다; 다른 사기성 뉴클레오타이드는 당업계에 잘 알려져 있다.
[0259] 티미딜레이트 합성 효소 억제제는 랄티트렉세드, 페메트렉세드, 놀라트렉세드, ZD9331, GS7094L, 플루오로우라실, 및 BGC 945를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0260] 시그널 전달 억제제는 A.V. Lee 등, "New Mechanisms of Signal Transduction Inhibitor Action: Receptor Tyrosine Kinase Down-Regulation and Blockade of Signal Transactivation," Clin . Cancer Res . 9: 516s (2003)에 기재되어 있으며, 이는 참조로서 전문이 본 명세서에 삽입된다.
[0261] 알킬화제는 Chao 등에 의한 미국 등록특허 7,446,122에 기재된 대로 시오노기 254-S, 알도-포스파미드 유사체, 알트레타민, 아낙시론, 뵈링거 만하임 BBR-2207, 벤다무스틴, 베스트라부실, 부도티탄, 와쿠나가 CA-102, 카르보플라틴, 카르무스틴, 치노인-139, 치노인-153, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 아메리칸 시아나미드 CL-286558, 사노피 CY-233, 시플라테이트, 데구사 D-19-384, 수미모토 DACHP(Myr)2, 디안히드로갈락티톨, 디브로모둘시톨, 다른 치환된 헥시톨, 디페닐스피로무스틴, 세포분열을 억제하는 디플라티늄, 에르바 디스타미신 유도체, 츄가이(Chugai) DWA-2114R, ITI E09, 엘무스틴, 에르바몬트 FCE-24517, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 포테무스틴, 유니메드 G-6-M, 치노인 GYKI-17230, 헵술팜, 이포스파미드, 이프로플라틴, 로무스틴, 마포스파미드, 멜팔란, 미톨락톨, 니폰 가야쿠 NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 옥살리플라틴, 업존(Upjohn) PCNU, 프레드니무스틴, 프로테르(Proter) PTT-119, 라니무스틴, 세무스틴, 스미스클라인 SK&F-101772, 야쿨트 혼샤(Yakult Honsha) SN-22, 스피로무스틴, 타나베 세이야쿠 TA-077, 타우로무스틴, 테모졸로미드, 테록시론, 테트라플라틴 및 트리멜라몰, 우라무스틴을 포함하지만, 이에 한정되지 않고, 상기 문헌은 참조로서 본 명세서에 삽입된다.
[0262] 항-튜블린제는 빈카 알칼로이드, 탁세인, 포도필로톡신, 할리콘드린 B, 및 호모할리콘드린 B를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0263] 항대사제는: 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시타라빈, 겜시타빈, 6-메르캅토퓨린, 및 펜토스타틴, 알라노신, AG2037 (Pfizer), 5-FU-피브리노겐, 아칸티폴리산, 아미노티아디아졸, 브레퀴나르 소듐, 카르모퓨르, 시바-가이기(Ciba-Geigy) CGP-30694, 시클로펜틸 시토신, 시타라빈 포스페이트 스테아레이트, 시타라빈 컨쥬게이트, 릴리(Lilly) DATHF, 메릴-다우(Merrill-Dow) DDFC, 데아자구아닌, 디데옥시시티딘, 디데옥시구아노신, 디독스, 요시토미 DMDC, 독시플루리딘, 웰콤(Wellcome) EHNA, 머크사 EX-015, 파자라빈, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, N-(2'-푸라니딜)-5-플루오로우라실, 다이치 세이야꾸(Daiichi Seiyaku) FO-152, 이소프로필 피롤리진, 릴리 LY-188011, 릴리 LY-264618, 메토벤자프림, 메토트렉세이트, 웰콤 MZPES, 노르스페르미딘, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, 워너-램버트 PALA, 피리트렉심, 플리카미신, 아사히 케미컬 PL-AC, 타케다 TAC-788, 티오구아닌, 티아조푸린, 에르바몬트 TIF, 트리메트렉세이트, 티로신 키나제 억제제, 티로신 단백질 키나제 억제제, 타이호 UFT 및 우리시틴을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
[0264] 베르베린은 항생 활성을 가지며 친-염증성 사이토카인 및 E-셀렉틴의 발현을 억제 또는 저해할 뿐 아니라, 아디포넥틴 발현을 증가시킨다.
[0265] 아피게닌은 시클로스포린의 부작용을 역전시킬 수 있는 플라본이고 단독 또는 당으로 유도체화된 형태 중 어느 것도 화학 보호성 활성을 가진다.
[02667] 콜치신은 단백질 튜블린에 결합하여 이의 활성을 나타내는 삼중환 알칼로이드이다. 콜치신의 유사체는 콜치세인아미드, N-데사세틸티오콜치신, 데메콜신, N-아세틸리오도콜치신, 트리메틸콜치신 산 (TMCA) 메틸 에테르, N-아세틸콜치놀, TMCA 에틸 에테르, 이소콜치신, 이소콜치세인아미드, 이소-TMCA 메틸 에테르, 콜치세인, TMCA, N-벤조일 TMCA, 콜치코사미드, 콜치코시드, 콜치놀 및 콜치노익산 (M.H. Zweig & C.F. Chignell, "Interaction of Some Colchicine Analogs, Vinblastine and Podoph일lotoxin with Rat Brain Microtubule Protein," Biochem . Pharmacol. 22: 2141-2150 (1973) 및 B. Yang 등, "Syntheses and Biological Evaluation of Ring C-Modified Colchicine Analogs," Bioorg . Med . Chem . Lett . 20: 3831-3833 (2010))을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니고, 모두 참조로서 본 명세서에 삽입된다.
[0267] 게니스테인은 체계적인 명칭으로 5,7-디히드록시-3-(4-히드록시페닐)크로멘-4-원을 가진 이소플라본이다. 게니스테인은 많은 생물학적 활성을 가지는데, 상기 활성은 PPARs의 활성화, 여러 가지 티로신 키나제의 억제, 토포이소머라제의 억제, 항산화 활성, Nrf2 항산화 반응의 활성화, 에스트로겐 수용체 베타의 활성화, 및 포유동물 헥소오스 트랜스포터 GLUT2의 억제를 포함한다.
[0268] 에토포시드는 주로 토포이소머라제 II 억제제로서 기능하는 항암제이다. 에토포시드는 DNA 및 토포이소머라제 II 효소와 3차 복합체를 형성하고, DNA 가닥의 재-결합을 억제하여 DNA 가닥 파괴를 유도하며 암세포의 아팝토시스를 촉진한다.
[0269] 시타라빈은 리보오스를 아라비노오스로 대체한 뉴클레오시드 유사체이다. 시타라빈은 DNA 내로 삽입될 수 있고 또한 DNA 및 RNA 폴리머라제 그리고 뉴클레오타이드 환원효소 모두를 억제한다. 시타라빈은 급성 골수성 백혈병 및 급성 림프구성 백혈병의 치료에 특히 유용하다.
[0270] 캄프토테신은 캄프토테신, 호모캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸, DB 67, BNP 1350, 엑사테칸, 루르토테칸, ST 1481, 및 CKD 602을 포함한다. 이러한 화합물들은 토포이소머라제 I 억제제로 기능하며 암세포에서 DNA 합성을 차단한다.
[0271] 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 비노렐빈을 포함한다.
[0272] 토포이소머라제 억제제들은 토포이소머라제 I 억제제 및 토포이소머라제 II 억제제를 포함한다. 토포이소머라제 I 억제제는 캄프토테신 및 라멜라린 D를 포함한다. 토포이소머라제 II 억제제는, 아모나피드 및 이의 유도체 및 유사체 외에도 에토포시드, 테니포시드, 독소루비신, 다우노루비신, 미톡산트론, 암사크린, 엘립티신, 및 아루린트리카르복살산을 포함한다. 게니스테인, 퀘르세틴, 및 레스베라트롤 같은 많은 식물-유래된 천연의 페놀 화합물들이 토포이소머라제 I 및 토포이소머라제 II 모두에 대해 억제 활성을 나타낸다.
[0273] 5-플루오로우라실은 티미딜레이트 합성 효소 억제제로서 기능하는 염기 유사체이고, 이에 의해 DNA 합성을 억제한다. 티미딘의 충분한 공급이 없는 경우, 빠르게 분열하는 암세포는 티미딘 부족 죽음으로 알려진 과정에 의해 죽는다.
[0274] 커큐민은 항-종양형성, 항-염증성, 항산화성, 항-허혈성, 항-관절염성, 및 항-아밀로이드성 특성을 가지는 것으로 여겨지며, 또한 간보호성 활성을 가진다.
[0275] 로즈마린산은 또한 항-염증성 활성을 가지는 천연의 페놀성 항산화제이다.
[0276] 미토구아존은 S-아데노실메티오닌 디카르복실라제의 경쟁적 억제를 통해 폴리아민 생합성의 억제제이다.
[0277] 메이소인디고는 여러 가지인 아마도 신규한 활성 기작을 통해 활성화된다. 메이소인디고는 AML 세포주의 경우 G(o)/G1에서의 어레스트 및 HT-29 결장암 세포주의 경우 G2/M 어레스트를 포함하는 세포 주기 특이적 효과를 가진다. 또한, 메이소인디고는 원발성 AML 세포에서 p21 및 p27의 상향조절 및 Bcl-2의 하향 조절, 뿐 아니라 AML 세포 (화학치료법에 무감한 DKO)에서 Bak 및 Bax의 상향조절, 및 K562 세포에서 신규한 카스파제-의존적 경로를 포함하는 많은 기작들을 통해 아팝토시스를 자극한다. 메이소인디고는 또한 미토콘드리아 상에 효과들을 가지지만, Bcl-2, Bax, 및 Bid 단백질 발현에는 어떠한 변화도 가지지 않는다.
[0278] 메이소인디고는 또한 HL-60 골수성 세포에서 프로-카스파제 3, 8, 9 및 PARP의 절단을 자극한다. 메이소인디고는 또한 복수의 세포내 타겟들, 아마도 상승적 및 상보적인 타겟들에 지시된다. 예를 들어, 메이소인디고는 c-myb 유전자 발현의 하향조절과 함께 인간 골아세포성 백혈병세포의 분화를 촉진한다. 또한 메이소인디고는 W256 세포에서 DNA 및 RNA 합성, 미세소관 어셈블리, 글리코겐 합성 효소 키나제-3β (GSK-3β) (5-50 nM에서), CDK1/사이클린 B, 및 CDK5/p25 (tau 미세소관 단백질 인산화)의 억제를 촉진한다. 또한, 메이소인디고는 β-카테닌 및 c-myc을 감소시키고 (HL-60 세포, 하지만 K562세포에서는 감소되지 않음), GSK-3β를 억제하고 β-카테닌 및 c-myc 단백질 발현을 하향조절하여 Wnt 경로에 영향을 미친다. 메이소인디고는 또한 CD11b의 상향조절을 촉진하여 골수성 분화, 및 Jurkat 세포에서 Ahi-1의 상향조절 (c-Myb의 인산화를 유도함)을 촉진시킨다. 더 나아가, 메이소인디고는 감소된 VEGF 보호, VCAM-1, HUVEC 내 관 형성, 및 ECV304 아팝토시스를 포함하는 항혈관형성 효과를 나타낸다.
[0279] 이마티닙은 수용체 티로신 키나제 효소 ABL의 억제제이며 만성 골수성 백혈병, 위장관 간질성 종양, 및 다른 과다증식성 질환을 치료하는 데 이용된다.
[0280] 다사티닙은 BCR/ABL 및 Src 패밀리 티로신 키나제의 억제제이고 만성 골수성 백혈병 및 급성 림프구성 백혈병을 치료하는 데 이용된다.
[0281] 닐로티닙은 만성 골수성 백혈병의 치료를 위해 승인된 다른 티로신 키나제 억제제이다; 닐로티닙은 BCR/ABL, KIT, LCK, EPHA3, 및 많은 다른 키나제들을 억제한다.
[0282] 후생적 조절제들은 S.K. Sharma 등, "Polyamine-Based Small Molecule Epigenetic Modulators," Med . Chem . Commun . 3: 14-21 (2012), 및 L.G. Wang & J.W. Chiao, "Prostate Cancer Chemopreventive Activity of Phen에틸 Isothiocyanate Through Epigenetic Regulation (Review), Int . J. Oncol . 37: 533-539 (2010)에 기재된 폴리아민-기반된 후생적 조절제 같은 폴리아민-기반된 후생적 조절제를 포함하고, 상기 문헌들은 참조로서 본 명세서에 삽입된다.
[0283] 전사 인자 억제제는 1-(4-헥사페닐)-2-프로판-1-원, 3-플루오로-4-[[2-히드록시-2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8,-테트라히드로-2-나프탈에닐)아세틸]아미노]-벤조산 (BMS 961), 4-[5-[8-(1-메틸에틸)-4-페닐-2-퀴놀리닐]-1H-피롤로-2-벤조산 (ER-50891), 7-에테닐-2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-5-벤족사졸롤 (ERB 041), 및 다른 화합물들을 포함한다. 전사 인자 억제제는 T. Berg, "Inhibition of Transcription Factors with Small Organic Molecules," Curr . Opin . Chem . Biol . 12: 464-471 (2008)에 기재되어 있으며, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다.
[0284] 테트라드린은 화학구조 6,6',7,12-테트라메톡시-2,2'-디메틸-1 β-베르바만을 가지고 항-염증성, 면역학적, 및 항알러지성 효과 뿐 아니라, 퀴니딘의 효과와 유사한 항-부정맥성 효과를 가지는 칼슘 채널 블락커이다. 테트라드린은 스테파니아 테트란다 및 다른 아시아 허브로부터 분리되었다.
[0285] VEGF 억제제들은 VEGF에 대한 단일클론 항체인 베바시주맙 (아바스틴), 이트라코나졸, 및 수라민 뿐 아니라 매트릭스 메탈로프로테나제 억제제인 바티마스타트 및 마리마스타트, 그리고 칸나비노이드 및 이의 유도체를 포함한다.
[0286] 암 백신은 개발되고 있는 중이다. 전형적으로, 암 백신은 정상세포에서는 일어나지 않는 암세포에서 생기는 단백질 또는 단백질들에 대한 면역 반응에 기반한다. 암 백신은 전이성 호르몬-난치성 전립선암에 대한 프로벤지, 신장암에 대한 온코파지, 폐암에 대한 CimaVax-EGF, MOBILAN, 유방암, 대장암, 방광암, 및 난소암 같은 Her2/neu을 발현하는 암들에 대한 뉴벤지, 유방암에 대한 스티무박스(Stimuvax), 등을 포함한다. 암 백신은 S. Pejawar-Gaddy & O. Finn, "Cancer Vaccines: Accomplishments and Challenges," Crit . Rev . Oncol . Hematol . 67: 93-102 (2008)에 기재되어 있고, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다.
[0287] 암 치료법에서 메틸글리옥살비스구아닐히드라존의 사용은 D.D. Von Hoff, MGBG: Teaching an Old Drug New Tricks," Ann . Oncol . 5: 487-493 (1994)에 기재되어 있으며, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입된다.
[0288] 폴리-ADP 리보오스 폴리머라제 억제제들은 G.J. Southan & C. Szabo, "Poly(ADP-Ribose) Inhibitors," Curr . Med . Chem . 10: 321-240 (2003)에 기재되어 있고, 이는 참조로서 본 명세서에 삽입되며, 니코틴아미드, 3-아미노벤즈아미드, 치환된 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-원 및 이소퀴놀린-1(2H)-원, 벤즈이미다졸, 인돌, 프탈라진-1(2H)-원, 퀴나졸리논, 이소인돌리논, 페난트리디논, 및 다른 화합물들을 포함한다. 폴리-ADP 리보오스 폴리머라제 (PARP) 어제제들은: (1) Duncan 등의 미국 등록특허 8,338,477에 기재된 대로, 테트라사이클린의 유도체들; (2) Gerson 등에 의한 미국 등록특허 8,324,282에 기재된 대로, 3,4-디히드로-5-메틸-1(2H)-이소퀴놀린, 3-아미노벤즈아미드, 6-아미노니코틴아미드, 및 8-히드록시-2-메틸-4(3H)-퀴나졸리논; (3) Yuan 등에 의한 미국 등록특허 8,324,262에 기재된 대로, 6-(5H)-페난트리디논 및 1,5-이소퀴놀리네디올; (4) Fujio 등의 미국 등록특허 8,309,573에 기재된 대로, (R)-3-[2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸]-5-메틸-2H-이소퀴놀린-1-원; (5) Vialard 등의 미국 등록특허 8,299,256에 기재된 대로, 6-알케닐-치환된 2-퀴놀리논, 6-페닐알킬-치환된 퀴놀리논, 6-알케닐-치환된 2-퀴녹살리논, 6-페닐알킬-치환된 2-퀴녹살리논, 치환된 6-시클로헥실알킬 치환된 2-퀴놀리논, 6-시클로헥실알킬 치환된 2-퀴녹살리논, 치환된 피리돈, 퀴나졸리논 유도체, 프탈라진 유도체, 퀴나졸리네디온 유도체, 및 치환된 2-알킬 퀴나졸리논 유도체; (6) Mateucci 등의 미국 등록특허 8,299,088에 기재된 대로, 5-브로모이소퀴놀린; (7) Gallagher 등의 미국 등록특허 8,227,807에 기재된 대로, 5-비스-(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸-2-벤즈이미다졸부티르산, 4-이오도-3-니트로벤즈아미드, 8-플루오로-5-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-3,4-디히드로-2H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-1(6H)-원 인산, 및 N-[3-(3,4-디히드로-4-옥소-1-프탈라지닐)페닐]-4-모르폴린부탄아미드 메탄술포네이트; (8) Branca 등의 미국 등록특허 8,268,827에 기재된 대로, 피리다지논 유도체; (9) Menear 등의 미국 등록특허 8,247,416에 기재된 대로, 4-[3-(4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]-2H-프탈라진-1-원; (10) Xu 등의 미국 등록특허 8,236,802에 기재된 대로, 테트라아자 페날렌-3-원 화합물; (11) Zhu 등의 미국 등록특허 8,217,070에 기재된 대로, 2-치환된-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드; (12) Van der Aa 등의 미국 등록특허 8,188,103에 기재된 대로, 치환된 2-알킬 퀴나졸리논; (13) Penning 등의 미국 등록특허 8,183,250에 기재된 대로, 1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드; (13) Jagtap 등의 미국 등록특허 8,119,654에 기재된 대로, 인데노이소퀴놀리논 유사체; (14) Chu 등의 미국 등록특허 8,088,760에 기재된 대로, 벤족사졸 카르복사미드; (15) Xu 등의 미국 등록특허 8,058,075에 기재된 대로, 디아자벤조[데]안트라센-3-원 화합물; (16) Wang 등의 미국 등록특허 8,012,976에 기재된 대로, 디히드로피리도프탈라진논, (17) Jiang 등의 미국 등록특허 8,008,491에 기재된 대로, 치환된 아자인돌; (18) Chua 등의 미국 등록특허 7,956,064에 기재된 대로, 융합된 삼중환 화합물; (19) Gangloff 등의 미국 등록특허 7,928,105에 기재된 대로, 치환된 6a,7,8,9-테트라히드로피리도[3,2-e]피롤로[1,2-a]피라진-6(5H)-원; 및 (20) 미국 등록특허 7,825,129에 기재된 대로, 티에노[2,3-c] 이소퀴놀린을 포함한다. 다른 PARP 억제제들은 당업계에 알려져 있다.
[0289] 작은 분자 및 단일클론 항체 모두를 포함하는 EGFR 억제제들은 상기 기재되어 있다. 다른 EGFR 억제제들은 당업계에 알려져 있다.
[0290] 브루톤의 티로신 키나제 (BTK)는 고-친화도 IgE 수용체를 통해 B 세포의 성숙 및 비만세포 활성화에 핵심 역할을 하는 키나제 효소이다. BTK 활성의 결핍은 1차 면역결핍 질병 X-결합된 무감마글로불린혈증과 연관되어 있다. BTK는 포스파티딜 이노시톨 (3,4,5)-트리포스페이트 (PIP3)에 결합하는 PH 도메인을 포함한다. PIP3는 BTK를 유도하여 포스포리파제 C를 인산화시키고, 순차적으로 포스파티딜 이노시톨 디포스페이트를 2개의 이차 메신저인 이노시톨 트리포스페이트 및 디아실글리세롤로 가수분해하며, 이후 B 세포 내 다운스트림 단백질들의 활성을 조절한다. BTK 억제제는: 참조로서 본 명세서에 삽입되는 Chen 등의 미국 등록특허 8,377,946에 기재된 대로, LFM-A13 (α-시아노-β-히드록시-β-메틸-N-(2,5-디브로모페닐)프로펜아미드; 테레익산 ((1R,6S)-3-히드록시-4-메틸-7-옥사비시클로[4.1.0]헵트-3-엔-2,5-디온); 이브루티닙; 참조로서 본 명세서에 삽입되는 Chen 등의 미국 등록특허 8,377,946에 기재된 대로 피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물; 참조로서 본 명세서에 삽입되는 Singh 등의 미국 등록특허 8,338,439에 기재된 대로 2,4-이중치환된 피리미딘; 참조로서 본 명세서에 삽입되는 Dewdney 등의 미국 등록특허 8,324,211에 개시된 대로, 6-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘 및 6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진 유도체; 참조로서 본 명세서에 삽입되는 Dewdney 등의 미국 등록특허 8,318,719 및 8,2997,077에 기재된 대로, 5-페닐-1H-피리딘-2-원, 6-페닐-2H-피리다진-3-원, 및 5-페닐-1H-피라진-2-원 유도체; 참조로서 본 명세서에 삽입되는 Honigberg 등의 미국 등록특허 8,236,812에 개시된 대로, 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1일)프롭-2-엔-1-원, (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-원, 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)술포닐에텐, 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프롭-2-yn-1-원, 1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프롭-2-엔-1-원, N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)아크릴아미드, 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프롭-2-엔-1-원, 1-((S)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프롭-2-엔-1-원, 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프롭-2-엔-1-원, 1-((S)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피레리딘-1-일)프롭-2-엔-1-원, 및 (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-원; 참조로서 본 명세서에 삽입되는 미국 등록특허 8,232,280에 개시된 대로, 피라졸로[3,4-d]피리미딘; 참조로서 본 명세서에 삽입되는 Jankowski 등의 미국 등록특허 8,067,395에 개시된 대로, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(4-메틸-4-옥소-4λ5[1,4]아자포스피난-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(2,6-디클로로-페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(4-메틸-4-옥소-4λ5[1,4]아자포스피난-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(4-옥소-4-페닐-4λ5-[1,4]아자포스피난-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(3-플루오로-6-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(4-옥소-4-페닐-4λ5-[1,4]아자포스피난-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(2,6-디클로로페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(4-옥소-4-페닐-4λ5-[1,4]아자포스피난-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(2,4-디클로로-6-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(4-옥소-4-페닐-4λ5-[1,4]아자포스피난-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(3-플로오로-6-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-{2-[(4-옥소-4-페닐-4λ5-[1,4]아자포스피난-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(2,4-디클로로-6-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(4-옥소-4-페닐-4λ5-[1,4]아자포스피난-1-일)-프로필]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(4-옥소-4-페닐-4λ5-[1,4]아자포스피난-1-일)-프로필]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(4-옥소-4-(4-플로오로페닐)-4λ5-[1,4]아자포스피난-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h] 이소퀴놀린-9-원, 2-(3-플루오로-6-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(4-옥소-4-(4-메톡시페닐)-4λ5-[1,4]아자포스피난-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h] 이소퀴놀린-9-원, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-{3-[4-(4-플루오로페닐메틸)-4-옥소-4λ5-[1,4]아자포스피난-1-일]-프로페닐}-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-{3-[4-(시클로프로필메틸)-4-옥소-4λ5-[1,4]아자포스피난-1-일]-프로페닐}-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-{3-[4-(시클로프로필)-4-옥소-4λ5-[1,4]아자포스피난-1-일]-프로페닐}-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-{3-[(1-옥소-1-메틸-1λ5-포스피난-4-일)-카르보닐아미노]프로페닐}-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-{3-[(1-옥소-1-trans-페닐-1λ5-포스피난-4-일)-카르보닐아미노]프로페닐}-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(4-플루오로-2-메틸-페닐아미노)-1,6-디메틸-7-{3-[(1-옥소-1-cis-페닐-1λ5-포스피난-4-일)-카르보닐아미노]프로페닐}-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(2,6-디클로로페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(N-페닐피페라진-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(N-페닐피페라진-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(N-(4-클로로페닐)-피페라진-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(N-메틸카르보닐피페라진-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(N-페닐카르보닐피페라진-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(N-메틸술포닐피페라진-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(3-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(N-메틸술포닐피페라진-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(N-(2,6-디클로로페닐메틸)-피페라진-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(N-페닐술포닐피페라진-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(N-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(N-tert-부틸옥시카르보닐피페라진-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(N-(N,N-디메틸아미노술포닐)-피페라진-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(N-에틸카르보닐피페라진-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(N-(이소프로필술포닐)-피페라진-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(N-(에틸술포닐)-피페라진-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원, 및 2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-1,6-디메틸-7-[3-(N-이소프로필카르보닐피페라진-1-일)-프로페닐]-1,8-디히드로-이미다조[4,5-h]이소퀴놀린-9-원; 참조로서 본 명세서에 삽입된 Dewdney 등의 미국 등록특허 7,943,618에 개시된 대로, 4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-벤즈아미드, 4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-벤즈아미드, 4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-일]-페닐}-벤즈아미드, 4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-일]-페닐}-벤즈아미드, 4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-N-(2-메틸-3-1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)벤즈아미드, 4-tert-부틸-피페라진-1-카르복실산 (2-메틸-3-{1-메틸-5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-아미드, 4-tert-부틸-2-메톡시-N-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-벤즈아미드, 7-tert-부틸-3-(2-메틸-3-1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-3H-퀴나졸린-4-원, 6-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-피리다진-4-일아미노}-니코틴산 메틸 에스테르, 3-tert-부톡시-아제티딘-1-카르복실산 (2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-아미드, 4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-벤즈아미드, 4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[1-메틸-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일]-페닐}-벤즈아미드, 4-tert-부틸-N-{3-[5-(2-메탄술포닐-피리미딘-4-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드, 4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[1-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일]-페닐}-벤즈아미드, 4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-N-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-벤즈아미드, 4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-N-(3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-벤즈아미드, 4-tert-부틸-N-{3-[5-(2-메톡시-피리미딘-4-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드; 4-tert-부틸-N-(3-{5-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리미딘-4-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드, 4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{1-메틸-6-옥소-5-[2-(피롤리딘-3-일메톡시)-피리미딘-4-일아미노]-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-벤즈아미드, 4-tert-부틸-N-(3-{5-[2-(3-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드, 4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[1-메틸-6-옥소-5-(2-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로-피리다진-3-일]-페닐}-벤즈아미드, 4-tert-부틸-N-(3-{5-[2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드, 4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[1-메틸-5-(3-메틸-우레이도)-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일]-페닐}-벤즈아미드, 4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-벤즈아미드, 4-tert-부틸-N-(3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-벤즈아미드, 4-tert-부틸-N-(3-{5-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드, 4-tert-부틸-N-{3-[5-에틸-우레이도)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-2-메틸페닐}-벤즈아미드; 4-디메틸아미노-N-(3-{5-[5-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일]-2-메틸-페닐)-벤즈아미드, N-(3-히드록시-4,4-디메틸-펜틸)-2-(3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-아세트아미드, 4-tert-부틸-2-히드록시-N-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-벤즈아미드, 6-{3-[2-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-4-[5-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-2-메틸-2H-피리다진-3-원, 7-tert-부틸-3-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-2,3-디히드로-1H-퀴나졸린-4-원, 6-{3-[2-(2-이소프로폭시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-2-메틸-4-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-2H-피리다진-3-원, 6-{3-[2-(4-tert-부틸-페닐)-2-옥소-에틸]-페닐}-2-메틸-4-[5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노]-2H-피리다진-3-원, 6-{3-[2-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-2-메틸-4-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-2H-피리다진-3-원, 6-{3-[2-(3-tert-부톡시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-2-메틸-4-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-2H-피리다진-3-원, 6-{3-[2-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-2-메틸-4-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-2H-피리다진-3-원, 6-{3-[2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-2-메틸-4-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-2H-피리다진-3-원, 6-{3-[2-(4-tert-부틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-2-메틸-4-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-2H-피리다진-3-원, N-(3,3-디메틸-부틸)-2-(3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-아세트아미드, 6-{3-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-2-메틸-4-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-2H-피리다진-3-원, 4-시클로프로필-N-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일]-페닐}-벤즈아미드, 및 4-시클로프로필-N-(2-히드록시메틸-3-1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-벤즈아미드; 참조로서 본 명세서에 삽입된 Kennedy-Smith 등의 미국 등록특허 7,906,509에 개시된 대로, 6-디메틸아미노-2-(3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-원, 6-디메틸아미노-2-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-원, 6-디메틸아미노-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-원, 6-디메틸아미노-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-원, 1-{5-[3-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-3-에틸-우레아, 2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-페닐)-6-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-원, 2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-6-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-원, 2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-원, 6-시클로프로필-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-원, 6-시클로프로필-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-원, 6-시클로프로필-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-원, 6-시클로프로필-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-원, 6-시클로프로필-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3-메틸-2H-이소퀴놀린-1-원, 2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-6-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-원, 6-디메틸아미노-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-원, 6-tert-부틸-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-원, 6-시클로프로필-3-히드록시메틸-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-원, 6-시클로프로필-3-히드록시메틸-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-원, 6-시클로프로필-3-디메틸아미노메틸-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-원, 3-tert-부톡시메틸-6-시클로프로필-2-{3-[5-(6-플루오로-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-히드록시메틸-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-원, 6-디메틸아미노-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(6-메틸아미노-피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-원, 6-디메틸아미노-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-원, 2-{3-[5-(6-아미노-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-히드록시메틸-페닐}-6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-원, 2-(6-{5-[3-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노}-피리딘-3-일옥시)-N-메틸-아세트아미드; 2-{3-[5-(5,6-디메톡시-피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-히드록시메틸-페닐}-6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-원, 6-디메틸아미노-2-(2-히드록시메틸-3-{5-[5-메톡시-6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-원, 6-디메틸아미노-2-(2-히드록시메틸-3-{5-[6-메톡시-5-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-원, 2-(3-{5-[5,6-비스-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘 -3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-원, 6-디메틸아미노-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-원, 6-디메틸아미노-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-원; 2-[4-(6-{5-[3-(6-디메틸아미노-1-옥소-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노}-피리딘-3-일)-피페라진-1-일]-이소부티라미드, 2-(3-{5-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6디히드로피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-6-디메틸아미노-2H-이소퀴놀린-1-원, 6-디메틸아미노-2-{3-[5-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-히드록시메틸-페닐}-2H-이소퀴놀린-1-원, 6-디메틸아미노-2-(3-{5-[5-(2-히드록시-에톡시)-6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-원, 6-시클로프로필-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-원, 및 2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일}-페닐)-6-(1-메틸-시클로프로필)-2H-이소퀴놀린-1-원, 본 명세서에 참조통합된 Dewdney 등의 미국특허 등록번호 7,902,194에 개시된 바와 같은 6-디메틸아미노-2-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온, 6-디메틸아미노-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온, 6-디메틸아미노-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-프탈라진-1-온, 6-tert-부틸-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온, 6-tert-부틸-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-5-(5-모르폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-프탈라진-1-온, 6-tert-부틸-2-[2-히드록시메틸-3-(5-{5-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-2H-프탈라진-1-온, 6-디메틸아미노-2-[2-히드록시메틸-3-(5-{5-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일)-페닐]-2H-프탈라진-1-온, 6-디메틸아미노-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온, 2-(3-{5-[5-(4-아세틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-6-tert-부틸-2H-프탈라진-1-온, 2-(3-{5-[5-(4-아세틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-6-디메틸아미노-2H-프탈라진-1-온, 6-tert-부틸-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-프탈라진-1-온, 6-tert-부틸-2-(3-{5-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-일}-2-히드록시메틸-페닐)-2H-프탈라진-1-온, 6-tert-부틸-2-{2-히드록시메틸-3-[1-메틸-6-옥소-5-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-1,6-디하이드로-피리딘-3-일]-페닐}-2H-프탈라진-1-온, 및 4-(6-{5-[3-(6-tert-부틸-1-옥소-1H-프탈라진-2-일)-2-히드록시메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일아미노}-피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르; 본 명세서에 참조통합된 Chen 등의 미국특허 등록번호 7,741,330에 개시된 바와 같은 피라졸로피리미딘; 본 명세서에 참조통합된 Verner의 미국특허 등록번호 7,732,454에 개시된 바와 같은 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진; 본 명세서에 참조통합된 Honigberg 등의 미국특허 등록번호 7,514,444에 개시된 바와 같은 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온, 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)설포닐에텐, 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온, 1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, N-((1S,4S)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)아크릴아미드, 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, 1-((S)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, 1-((S)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온, 및 (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온; 본 명세서에 참조통합된 Currie 등의 미국특허 등록번호 7,405,295에 개시된 바와 같은 이미다조[1,2-a]피라진-8-일아민; 본 명세서에 참조통합된 Uckun 등의 미국특허 등록번호 6,753,348에 개시된 바와 같은 α-시아노-β-히드록시-β-메틸-N-(2,5-디브로모페닐)-프로펜아미드, α-시아노-β-히드록시-β-메틸-N-[4-(메틸설포닐)페닐]-프로펜아미드, α-시아노-β-히드록시-β-메틸-N-[3-메틸설포닐)페닐]-프로펜아미드, α-시아노-β-히드록시-β-메틸-N-[3-브로모-4-(tri플루오로메톡시)-페닐]프로펜아미드, α-시아노-β-히드록시-β-메틸-N-(2,4-디브로모페닐)-프로펜아미드, α-시아노-β-히드록시-β-메틸-N-(2,4-디클로로페닐)-프로펜아미드, α-시아노-β-히드록시-β-메틸-N-(2,5-디클로로페닐)-프로펜아미드, α-시아노-β-히드록시-β-메틸-N-(3,4-di디클로로페닐)-프로펜아미드, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 본 명세서에 참조통합된 Uckun 등의 미국특허 등록번호 6,306,897에 개시된 바와 같은 칼라놀리드. 그밖의 BTK 억제제는 이 기술분야에 알려져 있다.
[0291] Bis-[티오-히드라자이드] 아미드, 예컨대 N'1,N'3-디메틸- N'1,N'3-디(페닐카르보노티오일)말로노히드라자이드는 특히 MDR-내성 종양 치료에 있어 다른 항암제와 함께 사용할 수 있는 화합물로서 Koya 등의 미국특허 등록번호 7,763,658에 개시되어 있다. 그외의 bis-[티오-히드라자이드]아미드도 개시되어 있다.
[0292] 토포이소머라아제 II 억제제로서 숙신이미드 또는 말레이미드 유도체와의 사용이 Jensen 등의 미국특허 공개번호 2007/0196360에 개시되어 있으며, 이는 본 명세서에 참조통합된다.
[0293] HDAC 억제제는 비제한적으로 Bair 등의 국제출원 공개번호 WO 02/22577에 개시된 화합물을 포함하며, 비제한적으로 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 수베로일아닐리드 히드록삼산, 4-(2-아미노-페닐카바모일)-벤질]-카르밤산피리딘-3-일메틸 에스테르 및 이들의 유도체, 부티르산, 피록시아미드, 트리코스타틴 A, 옥삼플라틴, 아피시딘, 뎁시펩티드, 데푸데신, 트라폭신, HC 톡신, and 페닐부티레이트산 나트륨을 포함한다.
[0294] 면역자극제는 비제한적으로 디옥시콜산, 테트라클로로데카옥사이드, 이미퀴모드, 및 레지퀴모드를 포함한다.
[0295] Her2의 발현 또는 활성을 억제하는 작용제(agent)로는 비제한적으로 라파티닙 디토실레이트(lapatinib ditosylate), 아파티닙(afatinib), 라파티닙(lapatinib], CP-724714 ((E)-2-메톡시-N-(3-(4-(3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)알릴)아세트아미드), 무브리티닙(mubritinib), 카네르티닙(canertinib), CUDC-101 (7-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)-N-히드록시헵탄아미드), Tyrphostin AG 879 (2-(2E)- 3-[3,5-bis(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-2-시아노-2-프로펜티오아미드), TAK-285 (N-(2-(4-(3-클로로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸)-3-히드록시-3-메틸부탄아미드), Arry 380 (N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-(5-((2-(메틸설포닐)에틸아미노)메틸)퓨란-2-일)퀴나졸린-4-아민), AV412, AZD8931 (2-(4-(4-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드), 네라티팁(neratinib), AEE788 ((R)-6-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(1-페닐에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민), 및 BMS-599626 ((S)-모르폴린-3-일메틸 4-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일아미노)-5-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-일카바메이트)를 포함한다.
[0296] 에스트로겐 수용체의 발현 또는 활성을 억제하는 작용제는 비제한적으로 풀베스트란트(fulvestrant)를 포함한다.
[0297] 특정 종양 표적에 관련된 항원의 발현 또는 활성을 억제하는 작용제는 비제한적으로 다음을 포함한다: (i) 타목시펜(tamoxifen), 토레미펜(toremifene) 및 풀베스트란트를 비롯한 에스트로겐 수용체에 에스트로겐이 결합하는 것을 억제하는 작용제; (ii) 아나트로졸(anastrozole), 이그제메스탄(exemestane) 및 레트로졸(letrozole)을 비롯한 아로마타제 억제제; (iii) 이마티닙 메실레이트(imatinib mesylate), 다사티닙(dasatinib), 닐로티닙(nilotinib), 및 보수티닙(bosutinib)을 비롯한 티로신 키나아제 억제제; (iv) 트라스투주맙(trastuzumab) 및 퍼투주맙(pertuzumab)을 비롯한 HER-2에 결합하거나 그 활성을 방지하는 항체; (v) 라파티닙(lapatinib)을 비롯한 HER-2의 티로신 키나아제 활성을 억제하는 소분자 작용제; (vi) 게피티닙(gefitinib) 및 에를로티닙(erlotinib)을 비롯한 EGFR의 티로신 키나아제 활성을 억제하는 소분자 작용제; (vii) 세툭시맙(cetuximab) 및 파니투무맙(panitumumab)을 비롯한 EGFR에 결합하는 모노클론 항체; (viii) 템시롤리무스(temsirolimus)를 비롯한 세린/트레오닌 키나아제 mTOR을 억제하는 소분자 작용제; (ix) 에버롤리무스(everolimus)를 비롯한 이뮤노필린 FK-결합 단백질 12에 결합하는 소분자 작용제; (x) 반데타닙(vandetanib)을 비롯한 다수의 티로신 키나아제 효소의 활성을 방지하는 소분자 작용제; (xi) 베마퓨라닙을 비롯한 세린/트레오닌 키나아제 BRAF, BRAF V600E의 활성화된 돌연변이의 활성을 방지하는 소분자 작용제; (xii) 크리조티닙(crizotinib)을 비롯한 EML4-ALK 퓨전 단백질의 티로신 키나아제 활성을 억제하는 소분자 작용제; (xiii) 보리노스탓(vorinostat) 및 로미뎁신(romidepsin)을 비롯한 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 활성의 억제제인 소분자 작용제, (xiv) 벡사로텐(bexarotene), 알리트레티노인(alitretinoin), 및 트레티노인(tretinoin)을 비롯한, 레티노산 수용체, 레티노이드 X 수용체, 또는 둘다의 활성을 조절하는 소분자 작용제; (xv) 보르테조밉(bortezomib) 및 카르필조밉(carfilzomib)을 비롯한 프로테아좀 억제제인 소분자 작용제; (xvi) 프랄라트렉세이트(pralatrexate)를 비롯한, 엽산길항제이며 선택적으로, 종양 세포에서 과발현하는 RFC-1을 발현하는 세포에 축적되는 소분자 작용제; (xvii) 베바시주맙(bevacizumab)을 비롯한 VEGF에 결합하거나 VEGF 신호와 관련된 단백질의 활성을 방지하는 모노클론 항체; (xviii) 지브-아플리베르셉트(ziv-aflibercept)를 비롯한 VEGF에 결합하는 재조합 융합 단백질; (xix) 소라페닙(sorafenib), 서니티닙(sunitinib), 파조파닙(pazopanib) (이는 다른 활성도 갖는다), 레고라페닙(regorafenib) (이는 다른 활성도 갖는다), 및 카보자니팁(cabozanitib) (이는 다른 활성도 갖는다)을 비롯한, VEGF에 결합하거나 VEGF 신호와 관련된 단백질의 활성을 방지하는 소분자 작용제; 및 (xx) 리툭시맙(rituximab) (CD20에 결합), 알렘투주맙(alemtuzumab) (CD52에 결합), 오파투무맙(ofatumumab) (CD20에 결합), 아필리무맙(ipilimumab) (CTLA-4에 결합), 토시투모맙(tositumomab) (CD20에 결합; 이 모노클론 항체는 방사성동위원소 131I에 컨쥬게이트될 수 있다), 및 이브리투모맙(ibritumomab) (CD20에 결합; 이 모노클론 항체는 방사성동위원소 111In 또는 90Y 에 컨쥬게이트될 수 있다)을 비롯한, 종양 표적에 결합하여 항암 면역반응을 유도하는 모노클론 항체.
[0298] G-사중식형(G-quadruplex) 리간드인 작용제는 비제한적으로 3,11-디플루오로-6,8,13-트리메틸-8H-퀴노[4,3,2-클]아크리디늄 메토설페이트, BRACO-19 (9-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐아미노]-3,6-bis(3-피롤리디노-프로피온아미도)아크리딘), 및 텔로메스타틴을 포함한다. 이들 작용제는 Burger의 미국특허 공개번호 2008/0279961, 및 Stevens 등의 미국특허 등록번호 7,115,619에 기술되어 있으며, 여기에 참조통합된다.
[0299] 리소포스파티드산수용체 길항제인 다환 화합물은 Clark 등의 미국특허 등록번호 8,664,220에 개시되었다. 이러한 리소포스파티드산수용체 길항제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다: 1-{4'-[4-(2-벤질-시클로헥실아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[3-메틸-4-(4-o-톨릴-피페라진-1-카르보닐)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-(4'-{4-[4-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-피페라진-1-카르보닐]-3-메틸-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[3-메틸-4-(3-펜에틸-옥시라닐)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-{4'[3-메틸-4-(2-옥소-4-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-클로프로판카르복시산; 1-{4'-[3-메틸-4-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[4-(2-이미노-5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-3-일메틸)-3-메틸-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[4((S)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-3-메틸-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[3-메틸-4((S)-2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-3-일메틸)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[3-메틸-4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일메틸)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[3-메틸-4-((4S,5R)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일메틸)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[3-메틸-4-(3-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[3-메틸-4-(3-페닐-피페리딘-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[3-메틸-4-(2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일메틸)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-[4'-(3-메틸-4-{2-[메틸-((R)-1-페닐-에틸)-카바모일]-시클로프로필}-이속사졸-5-일)-바이페닐-4-일]-시클로프로판카르복시산; 1-[4'-(3-메틸-4-{2-[메틸-((R)-1-페닐-에틸)-카바모일]-시클로프로필}-이속사졸-5-일)-바이페닐-4-일]-시클로프로판카르복시산; 1-{4-[4-(3-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-5-일)-3-메틸-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; [1-(4'-{4-[4-(4-벤질-페닐)-1-히드록시-부틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-시클로프로필]-아세트산; [1-(4'-{4-[1-히드록시-4-(4-페녹시-페닐)-부틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-시클로프로필]-아세트산; 1-{4'-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; (1-{4'-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산; [1-(4'-{4-[히드록시-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-시클로프로필]-아세트산; [1-(4'-{3-메틸-4-[1-(3-페닐-이속사졸-5-일)-에틸아미노]-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-시클로프로필]-아세트산; [1-(4'-{3-메틸-4-[1-(3-페닐-이속사졸-5-일)-에틸아미노]-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-시클로프로필]-아세트산; {1-[4'-(3-메틸-4-{1-메틸-2-[4(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페닐]-에틸아미노}-이속사졸-5-일)-바이페닐-4-일]-시클로프로필}-아세트산; 1-(4'-{4-[(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-메탄설포닐아미노-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-시클로프로판카르복시산; (4'-{4-[(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-아세트산; 3-(4'-{4-[(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-프로피온산; [4'-(4-{히드록시-[1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-바이페닐-4-일]-아세트산; 3-[4'-(4-{히드록시-[1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-바이페닐-4-일]-프로피온산; [1-(4'-{4-[(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-시클로프로필]-아세트산; [4'-(4-{[1-(3,4-디클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-히드록시-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-바이페닐-4-일]-아세트산; 1-(4'-{3-메틸-4-[trans-1-(2-페닐-시클로프로필)-에틸아미노]-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-시클로프로판카르복시산; {4'-[3-메틸-4-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-아세트산; 1-{4'-[3-메틸-4-(6-페녹시-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 3-{4'-[3-메틸-4-(5-페닐[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-프로피온산; 1-{4'-[3-메틸-4-(3-페녹시-페닐아미노)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[4-(6'-에톡시-[2,3']바이피리디닐-6-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-(4'-{4-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[4-(2'-메톡시-[2,3']bi피리딘yl-6-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[4-(6'-메톡시-[2,3']바이피리딘yl-6-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[4-([2,4']bi피리딘yl-6-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-(4'-{4-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-페닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[3-메틸-4-(3-피리딘-3-일-페닐아미노)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-(4'-{4-[3-(5-메톡시피리딘-3-일)-페닐아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-시클로프로판카르복시산; 1-(4'-{3-메틸-4-[6-(메틸-페닐-아미노)-피리딘-2-일아미노]-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-시클로프로판카르복시산; 1-(4'-{3-메틸-4-[3-(메틸-페닐-아미노)-페닐아미노]-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-시클로프로판카르복시산; 1-(4'-{4-[bis-(6-벤질-피리딘-2-일)-아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-시클로프로판카르복시산; 1-(4'-{4-[(2'-디메틸아미노메틸-바이페닐-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[3-메틸-4-(6-피라졸-1-일-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[3-메틸-4-(6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[4-(6-벤질옥시-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[3-메틸-4-(6-페닐설파닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[4-(6-벤젠설피닐-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[4-(6-벤젠설포닐-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 3-{4'-[3-메틸-4-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-프로피온산; 2-메틸-2-{4'-[3-메틸-4-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-프로피온산; (1-{4'-[3-메틸-4-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로필)-아세트산; 1-{4'-[4-(6-시클로펜틸에티닐-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-(4'-{3-메틸-4-[6-(피롤리딘-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[4-(6-시클로프로필카바모일-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[4-(6-시클로헥실옥시-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[4-(6-시클로부톡시-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 1-(4'-{4-[6-(1-시클로헥실-에톡시)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-시클로프로판카르복시산; 1-{4'-[3-메틸-4-(6-펜에틸옥시-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산; 4'-[3-메틸-4-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-카르복시산; 1-(4'-{3-메틸-4-[6-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-피리딘-2-일아미노]-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-시클로프로판카르복시산; 1-(4'-{4-[6-(3-카바모일-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-시클로프로판카르복시산; 1-(4'-{3-메틸-4-[6-(2H-테트라졸-5-일)-피리딘-2-일아미노]-이속사졸-5-일}-바이페닐-4-일)-시클로프로판카르복시산; 및 1-{4'-[4-(6-시클로프로필메톡시-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-바이페닐-4-일}-시클로프로판카르복시산.
[0300] 항-CTGF 작용제는 Lipson 등의 미국특허 공개번호 2014/0065162에 개시되어 있다. 항-CTGF (결합조직 성장인자) 작용제는 비제한적으로 항-CTGF 항체, 항-CTGF 항체 단편, 항-CTGF 항체 모방 또는 항-CTGF 올리고뉴클레오티드; 항-CTGF 올리고뉴클레오티드는 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, shRNA 또는 miRNA일 수 있다.
[0301] 작용제를 수반하는 골수분화는 Wald의 미국특허 공개번호 2014/0018383에 개시되어 있으며, 비제한적으로 세큐리닌 및 세큐리닌 유사체를 포함한다.
[0302] 종양-관련 항원에 결합하는 공유 디아바디(Covalent diabodies)는 Johnson 등의 미국특허 공개번호 2013/0295121에 개시되어 있다. 이 디아바디는 제1 폴리펩티드 사슬 및 제2 폴리펩티드 사슬을 포함할 수 있다: (I) 제1 폴리펩티드 사슬은 다음을 포함한다: (i) 제1 에피토프에 특이적인 제1 면역글로불린(VL1)의 가벼운 사슬 가변 도메인의 결합 영역을 갖는 제1 도메인; 및 (ii) 제2 에피토프에 특이적인 제2 면역글로불린(VH2)의 무거운 사슬 가변 도메인의 결합 영역을 갖는 제2 도메인; 및 제1 도메인과 제2 도메인은 제1 도메인과 제2 도메?이 에피토프 결합 사이트를 형성하도록 연결되지 않게 공유결합한다; (II) 제2 폴리펩티드 사슬은 다음을 포함한다: (i) 제2 면역글로불린(VL2)의 가벼운 사슬 가변 도메인의 결합 영역을 갖는 제4 도메인; 및 (ii) 제1 면역글로불린(VH1)의 무거운 사슬 가변 도메인의 결합 영역을 갖는 제5 도메인, 및 제4 도메인과 제5 도메인은 제4 도메인과 제5 도메?이 에피토프 결합 사이트를 형성하도록 연결되지 않게 공유결합한다; 여기서: (A) 제1 도메인과 제5 도메인은 제1 에피토프와 결합하는 제1 결합 사이트 (VL1)(VH1)를 형성하도록 연결된다; (B) 상기 제2 도메인 및 제4 도메인은 제2 에피토프와 결합하는 제2 결합 사이트 (VL2)(VH2)를 형성하도록 연결된다; (C) 상기 디아바디의 제1 또는 제2 폴리펩티드 사슬 중 적어도 하나는 추가적으로 E-coil 또는 a K-coil 세퍼레이트를 포함한다; 및 (D) 상기 제1 또는 제2 폴리펩티드의 세퍼레이터는 E-coil이고, 상기 혈장-단백질 결합 폴리펩티드의 세퍼레이터는 K-coil이며, 상기 제1 또는 제2 폴리펩티드의 세퍼레이터가 K-coil인 경우, 상기 혈장-단백질 결합 폴리펩티드의 세퍼레이터는 E-coil이다.
[0303] 셀관통 결정인자(cell-penetrating determinant) 및 세포내 표적-결합 결정인자를 갖는 이중특이성 항체는 Weisbart 등의 미국특허 공개번호 2013/0266570에 개시되어 있다. 대안적으로, 이중특이성 항체는 셀관통 결정인자를 갖는 Fv 단편 및 세포내 표적-결합 결정인자를 갖는 제2 FV 단편을 갖는다. 일 구현예에서, 세포내 표적-결합 결정인자는 E3 유비퀴틴-단백질 리가이제, 또는 종양 억제-상호작용 단백질, 예컨대 MDM2이다. 일 구현예에서, 세포내 표적-결합 결정인자는 발암단백, 예컨대 myc 또는 ras 발암단백을 표적으로 할 수 있다. 다른 구현예에서, 세포내 표적-결합 결정인자는 DNA 수선 단백질, 예?대 RAD52 단백질, 변이혈관확장성 운동실조증 단백질(ATM), CHK2 또는 CHK1 단백질, or BCL2 단백질을 표적으로 할 수 있다. DNA 수선 단백질에 관련된 단백질의 추가적인 예로는 비제한적으로 BRCA1, MDC1, 53BP1, p53, ATR, 및 p21을 들 수 있다.
[0304] 종양 스트로마에서 세포들, 예컨대 내피세포, 섬유아세포 또는 면역세포와 결합하는 세포결합 리간드를 갖고, 넌센스-매개 부패 경로(nonsense-mediated decay pathway)를 억제하는 올리고뉴클레오티드와 함께 사용되는 다중도메인 분자는 Gilboa의 미국특허 공개번호 2013/0224237에 개시되어 있다. 이 올리고뉴클레오티드는 짧은 간섭(short interfering) RNA (siRNA); 마이크로-간섭 RNA (miRNA); 안티센스 올리고뉴클레오티드; 작은, 시간적 RNA (stRNA); 짧은 헤어핀 RNA (shRNA), 또는 이들의 조합일 수 있다. 일반적으로, 올리고뉴클레오티드는 RENT1, RENT2, eIF4A, UPF1, UPF2, UPF3B, RNPS1, Y14, MAGOH, NMD1, SMG, 또는 이들의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 NMD 경로와 관련된 적어도 하나의 인자의 기능 또는 발현을 억제한다. 세포결합 리간드의 표적은 혈관내피성장인자(VEGF), 혈관내피성장인자 수용체(VEGFR-2), Tie2; 피브로넥틴(fibronectin), 비트로넥틴(vitronectin), 콜라겐, 라미닌(laminin), 섬유아세포 항원, 섬유아세포 활성화 단밸질(FAP), 혈당조절단백질 78 (GRP78), 스트로마 유도 인자 1 (SDF-1), MCP-1, MIP-1α, MIP-1b RANTES, 외독소 IL-8, C3a, P-selectin, E-selectin, LFA-1, VLA-4, VLA-5, CD44, MMP 활성, VEGF, EGF, PDGF, VCAM, ECAM, G-CSF, GM-CSF, SCF, EPO, 테나신(tenascin), 뉴로필린(neurophilin), MAdCAM-1, 뉴로필린-1, α4 인테그린, α5 인테그린, 또는 베타 디펜신 3 및 4일 수 있다.
[0305] CD44 단백질 일부에 결합하는 종양 특이적 항체, 또는 이러한 항체의 경쇄 또는 중쇄의 상보성-결정인자 영역으로부터 유래된 결합 단백질은 Glover 등의 미국특허 공개번호 2013/0217865에 개시되어 있다.
[0306] CXCR4의 억제제는 Jain 등의 미국특허 공개번호 2013/0216531에 개시되어 있다. 이 CXCR4 억제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다: 1,1'-[1,4-페닐렌-bis(메틸렌)]-bis-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 (AMD-3100); 모조빌(Mozobil); 플레릭사포(Plerixafor); NOXA12; CTCE-9908; ALX40-4C; T22; T140; Met-SDF-1b; T134; AMD-3465; N'-(1-H-벤지미다졸-2-일메틸)-N1-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)-부탄-1,4-디아민; CTCF-0214; CTCF-9908; CP-1221 (선형 펩타이드, 환형 펩타이드, 천연 아미노산, 비천연 아미노산, 및 펩티드모방 화합물); 4F-벤조일TN24003; KRH-1120; KRH-1636; KRH-2731; 폴리페뮤신(폴리phemusin) 유사체; ALX40-4C; T-140; T-140 유사체 및 유도체; TN14003; TC14012; TE14011; 및 이들의 조합. 추가적으로, CXCR4 억제제는 VEGF 억제제, 예컨대 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 VEGF 억제제와 함께 사용될 수 있다: ABT-869: AEE-788; AG-13736; AG-028262; 안지오스타틴(Angiostatin); 베바시주맙(bevacizumab); AVE-8062; AZD-2171; 소라페닙(sorafenib); BMS-387032; CEP-7055; CHIR-258; GFKI; CP-547632; CP-564959; E-7080; 786034; GW-654652; IMC-1C11; KRN-951; PKC-412; PTK-787; SU11248; SU-5416; SU-6668; AVE-0005; 탈리도마이드(thalidomide); XL-647; XL-999; ZD-6474; ZK-304709; 파조파닙(Pazopanib); CDP791; 엔자스타우린(Enzastaurin); BIBF 1120; BAY 573952; BAY 734506; XL 184; IMC-1121B; CEP 701; SU 014813; SU 10944; SU 12662; OSI-930; BMS 582664; ZD-6126; 이마티닙(Imatinib); 글리벡(Glivec); 글리벡(Gleevec); STI-571; CGP-57148; RAD-001; BMS-354825; 볼로식시맙(Volociximab); CCI-779; 17-AAG; DMXAA; CI-1040; CI-1033; (5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로인돌(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복시산[2-di에틸아미노에틸]아미드); 4TBPPAPC; AMG 706; Nexavar.RTM.; 및 PTK/ZK. 다른 대안에서, CXCR4 억제제는 p38 MAPK 억제제와 함께 사용될 수 있다. p38 MAPK 억제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다: 안티센스 p38 MAPK 핵산 및 이의 단편, p38 MAPK 및 이의 단편에 결합하는 항체, EO-1428, SB239063, SB281832, VX-702, VX-745, ZM336372, RPR 200765A, N-(3-tert-부틸-1-메틸-5-피라졸릴)-N'-(4-(4-피리디닐메틸)페닐)우레아, SB203580, SB202190, PD169316, fr-167653, trans-1-(4-히드록시시클로헥실)-4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시피리디미딘-4-일)이미다졸, 2-(4-클로로페닐)-4-)4-플루오로페닐)-5-피리딘-4-일-1,2-디하이드로피라졸-3-온, 및 이들의 조합.
[0307] 피루베이트 탈수소효소 키나아제 (PDK1) 억제제는 Villalba 등의 국제출원 공개번호 WO 2013/174997에 개시되어 있으며, 디클로로아세테이트, 안티센스 RNA, 작은 억제 RNA, 짧은 헤어핀 RNA, 및 리보자임을 포함한다.
[0308] 에페린 수용체 표적제는 Xiong 등의 국제출원 공개번호 WO 2013/106824에 개시되어 있으며, 펩티드 표적제, 예컨대 TNYLFSPNGPIA (SEQ ID NO: 9) or TNYLFSPNGPIARAW (SEQ ID NO: 10), YSAYPDSVPMMS (SEQ ID NO: 11) 또는 락탐 브리지를 비롯한 환형 펩티드를 포함한다.
[0309] Axl에 대한 결합 단백질은 Beau-Larvor 등의 국제출원 공개번호 WO 2013/064684에 개시되어 있으며, 모노클론 항체를 포함한다. 단백질 Axl은 리간드 Gas6에 결합하며, 시험관내 여러가지 세포의 세포 증식, 부착, 마이그레이션 및 생존을 비롯한 다양한 세포 과정을 조절하는 것으로 드러났다.
[0310] MAPK 경로 억제제와 함께 사용되는 Wnt 경로 억제제는 Hoey 등의 국제출원 공개번호 WO 2013/086260에 개시되어 있다. Wnt 경로 억제제는 frizzled (FZD) 단백질에 결합하는 항체 또는 그 일부일 수 있다. 대안적으로, Wnt 경로 억제제는 가용성 수용체일 수 있다. MAPK 경로 억제제는 MEK 억제제, 예컨대 BAY 86-9766 (RDEA1 19), PD0325901, CI-1040, PD98059, PD318088, GSK1 120212 (JTP-74057), AZD8330 (ARRY-424704), AZD6244 (ARRY-142886), ARRY-162, ARRY-300, AS703026, U0126, CH4987655, 또는 TAK-733, 또는 Raf 억제제, 예컨대 GDC-0879, PLX-4720, PLX-4032 (vemurafenib), RAF265, BAY 73-4506, BAY 43-9006 (sorafenib), SB590885, XL281 (BMS-908662), 또는 GSK 21 18436436일 수 있다.
[0311] TEC 패밀리 키나아제 억제제는 Buggy 등의 국제특허 공개번호 WO 2014/071231에 개시되어 있다. 일반적으로, TEC 패밀리 키나아제 억제제는 공유 억제제, 예컨대 이브루티닙(ibrutinib)이다.
[0312] 프로테아좀 활성을 갖는 치환된 매크로시클릭 화합물은 Pirrung 등의 국제출원 공개번호 WO 2013/188750에 개시되어 있다. 이들 화합물은 글리도박틴과 구조적으로 관련될 수 있다.
[0313] 펩티드계 PACE4 억제제는 Day 등의 국제출원 공개번호 WO 2013/029180 에 개시되어 있다.
[0314] JAK3 억제제로서 아자인돌 유도체는 Goldstein 등의 국제출원 공개번호 WO 2014/081732에 개시되어 있다. 이들 화합물은 N-(3-(7-피발로일-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)페닐)아크릴아미드; 2-(3-아크릴아미도페닐)-N-(tert-부틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드; 또는 N-(tert-부틸)-2-(3-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)페닐)-5H-피롤로[2,3-b]-피라진-7-카르복스아미드일 수 있다.
[0315] Myc의 억제제는 Gudkov 등의 국제출원 공개번호 WO 2014/059429에 개시되어 있다. 이 억제제의 구조는 화학식 (A-2)일 수 있다:
Figure pct00032
(A-2)
여기서: (i) R1은 알킬, 히드록실, 아미노, 알콕시, 아릴, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬렌아릴이고; (ii) Het은 헤테로아릴이며; 및 (iii) m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
[0316] 퓨린의 억제제 및 그밖의 프로-단백질 전환효소는 Strongin 등의 국제출원 공개번호 WO 2013/138666에 개시되어 있다. 이 억제제의 구조는 화학식 (A-3)일 수 있다:
Figure pct00033
(A-3)
여기서: (i) R1 은 알킬, 시클로알킬, 헤테로알리시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; (ii) R2는 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로알리시클릴이며; (iii) R3은 -Z-구아디닌 또는 -Z-C(NH2)=NH이고, 여기서 Z는 아릴 또는 헤테로아릴이며; (iv) R4는 -W-C(NH2)=NR'이고, 여기서 W는 아릴, 티오페닐, 퓨라닐, 옥사졸릴, 피롤릴, 또는 피콜리닐이며, 및 여기서 R'는 수소 또는 히드록실이고; (v) R5는 -U-구아디닌이며, 여기서 U는 알킬, 시클로알킬, 헤테로알리시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; (vi) X는 -CH2--, --CH2CH2--, --CH2NHC(=O)--, --CH2CH2C(=O)NH--, 또는 -CH2C(=O)NH--며, 및 (vii) Y는 -CH2, --S(=O)2--, 또는 -C(=O)--다.
[0317] 선택적으로 p21 억제제와 함께 사용될 수 있는 GPBP-1 억제제는 Saus 등의 국제특허 공개번호 WO 2014/006020에 개시되어 있다. GPBP-1 억제제는 메틸렌 결합에 의해 결합된 세개의 페닐 모이어티를 포함하며, 여기서 페닐 모이어티는 다양하게 치환된다. p21 억제제는 비제한적으로 p21-특이적 항체, p21-특이적 siRNA, p21-특이적 shRNA, p21-특이적 안티센스 핵산, 및 p21 발현 억제제일 수 있다. p21 발현 억제제는 비제한적으로 플라보피리돌(flavopiridol), 템시롤리무스(temsirolimus), 록시트로마인(roxithromyin), 랄록시펜(raloxifene), 염산, 리팜피신(rifampicin), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 프리마퀸 디포스페이트, 로사르탄 포타시움(losartan potassium), 발사르탄(valsartan), 퍼헥실린 말레이트(perhexiline maleate), 또는 니솔디핀(nisoldipine)일 수 있다. ATP-결합상자 수송체 7 (ABCC7)의 억제제도 사용될 수 있다; ABCC7의 억제제는 비제한적으로 ABCC7-특이적 항체, ABCC7-특이적 siRNA, ABCC7-특이적 shRNA, ABCC7-특이적 안티센스 핵산, 및 ABCC7 발현 억제제일 수 있다. ABCC7 발현 억제제는 비제한적으로 3-[(3-tri플루오로메틸)페닐]-5-[(4-카르복시페닐)메틸렌]-2-티옥소-4-티아졸리디논, 7,9-디메틸-11-페닐-6-(5-메틸퓨란-2-일)-5,6-디하이드로-피리미도-[4',5'-3,4]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-8,10-(7H,9H)-디온, 이오니드아민, chromanol 293B, 글리벤클아미드, 및 N-(2-나프탈레닐)-((3,5-디브로모-2,4-디히드록시페닐)메틸렌)글리신 히드라자이드일 수 있다.
[0318] PGE2 억제제는 Hattori 등의 미국특허 등록번호 6,245,790에 개시되어 있으며, 화학식 (A-4)의 화합물을 비롯한 옥사졸 화합물을 포함한다.
Figure pct00034
(A-4)
여기서:
(i) R1은: 히드록실, 카르복실, 또는 보호된 카르복실로 치환된 저급 알킬; 카르복실; 보호된 카르복실; 카바모일; 헤테로시클릭기; 시아노; 히드록실; 할로-저급 알킬설포닐옥시; 선택적으로 히드록실 또는 카바모일로 치환된 저급 알콕시; 카르복실, 보호된 카르복실, 카바모일, 또는 헤테로시클릴로 치환된 아릴; 또는 선택적으로, 보호된 카르복실 또는 저급 알킬설포닐로 치환된 아미노이고;
(ii) R2는 수소 또는 저급 알킬이며;
(iii) R3은 선택적으로 할로겐으로 치환된 아릴이고;
(iv) R4는 선택적으로 할로겐으로 치환된 아릴이며;
(v) Q는 서브화학식 (A-4(a))으로 표시되는 기이고;
Figure pct00035
(A-4(a))
여기서: (A) --A1--는 단일결합 또는 저급 알킬렌이며; (B) 서브화학식 (A-4(b))으로 표시되는 모이어티는
Figure pct00036
(A-4(b))
시클로(C5-C9)알켄, 시클로(C3-C9)알칸, 바이시클로(C6-C9)알켄, 또는 바이시클로(C5-C9)알칸이고; 및 (C) -A3-- 단일결합 또는 저급 알킬렌이며; 및
(vi) X는 O, NH, 또는 S이다. 추가적 화합물은 SC560; 설포라판(sulforaphane); 쿠르큐민(curcumin); 케토롤락(ketorolac); 브롬페낙(bromfenac); 및 네파페낙(nepafenac)을 포함한다.
[0319] 종양 특이적 마커를 표적으로 하는 활성화가능 항체는 Lowman 등의 미국특허 공개번호 2014/0023664에 개시되어 있다. 활성화가능 항체는 다음 활성화가능 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다: (i) 다음을 포함하는 활성화가능 항체: 비결합 입체 모이어티(NB); 분해가능한 링커(CL); 및 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편(AB), 여기서: NB는 AB에 특이적으로 결합하지 않는 폴리펩티드이고; CL은 효소에 대한 기질(S)을 갖는 길이가 최대 50 아미노산의 폴리펩티드이며; CL은 비분해 상태 및 분해된 상태에서, AB가 표적에 결합하는 것을 NB가 방해하지 않도록 활성화가능 항체 중에 위치하고; 및 NB는 효소에 의한 CL의 분해를 억제하지 않으며; (ii) 다음을 포함하는 활성화가능 항체: 비결합 입체 모이어티(NB); 분해가능한 링커(CL); 및 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편(AB), 여기서: NB는 AB에 특이적으로 결합하지 않는 폴리펩티드이고; CL은 효소에 대한 기질(S)을 갖는 폴리펩티드이며; CL은 비분해 상태에서 AB가 표적에 결합하는 것을 NB가 방해하도록 활성화가능 항체 중에 위치하고, 및 분해된 상태에서 AB가 표적에 결합하는 것을 NB가 방해하지 않도록 활성화 가능 항체 중에 위치하며; 및 NB는 효소에 의한 CL의 분해를 억제하지 않고; 및 비분해 상태에서 활성화가능 항체는 N-terminus로부터 C-terminus까지 다음과 같은 구조적 배열을 가지며: NB-CL-AB 또는 AB-CL-NB; 및 (iii) 다음을 포함하는 활성화가능 항체: 비결합 입체 모이어티(NB)에 대한 결합 파트너 (BP); 분해가능한 링커(CL); 및 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편(AB), 여기서: BP는 NB에 노출될 경우 NB와 결합하는 폴리펩티드이고; NB는 AB에 특이적으로 결합하지 않으며; CL은 효소에 대한 기질(S)을 갖는 폴리펩티드이고; CL은 비분해 상태에서 NB의 존재하에 AB가 표적에 결합하는 것을 NB가 방해하도록 활성화가능 항체 중에 위치하고, 및 분해된 상태에서 AB가 표적에 결합하는 것을 NB가 방해하지 않도록 활성화 가능 항체 중에 위치하며; 및 BP는 AB가 표적에 결합하는 것을 방해하지 않고; NB 및 BP는 효소에 의한 CL의 분해를 억제하지 않는다.
[0320] 항암제 감수성(chemosensitization)에 있어 비산트렌(비산트렌) 또는 비산트렌 유도체 또는 유사체를 사용하여 개선할 경우, 항암제 감수성은 비제한적으로 다음을 포함할 수 있다:
(a) 토포이소머라제 억제제와 조합하여 화학증감제(chemosensitizer)로서 사용
(b) 사기 뉴클레오시드(fraudulent nucleoside)와 조합하여 화학증감제로서 사용;
(c) 사기 뉴클레오티드(fraudulent nucleotides)와 조합하여 화학증감제로서 사용;
(d) 티비딜레이트(thymidylate) 합성효소 억제제와 조합하여 화학증감제로서 사용;
(e) 신호전달 억제제와 조합하여 화학증감제로서 사용;
(f) 시스플라틴 또는 백금 유사체와 조합하여 화학증감제로서 사용;
(g) 알킬화제와 조합하여 화학증감제로서 사용;
(h) 항-튜불린제와 조합하여 화학증감제로서 사용;
(i) 대사길항제와 조합하여 화학증감제로서 사용;
(j) 베르베린(berberine)과 조합하여 화학증감제로서 사용;
(k) 아피게닌(apigenin)과 조합하여 화학증감제로서 사용;
(l) 콜히친(colchicine) 또는 콜히친 유사체와 조합하여 화학증감제로서 사용;
(m) 게니스틴(genistein)과 조합하여 화학증감제로서 사용;
(n) 에토포시드(etoposide)와 조합하여 화학증감제로서 사용;
(o) 시타라빈(cytarabine)과 조합하여 화학증감제로서 사용;
(p) 캄프토테신(camptothecins)과 조합하여 화학증감제로서 사용;
(q) 빈카 알칼로이드(vinca alkaloids)와 조합하여 화학증감제로서 사용;
(r) 5-플루오로우라실과 조합하여 화학증감제로서 사용;
(s) 큐르큐민과 조합하여 화학증감제로서 사용;
(t) 로즈마린산과 조합하여 화학증감제로서 사용; 및
(u) 미토구아존과 조합하여 화학증감제로서 사용.
[0321] 화학상승작용(chemopotentiation)에 있어 비산트렌(비산트렌) 또는 비산트렌 유도체 또는 유사체를 사용하여 개선할 경우, 화학상승작용은 비제한적으로 다음을 포함할 수 있다:
(a) 토포이소머라제 억제제와 조합하여 화학상승작용제(chemopotentiator)로서 사용
(b) 사기 뉴클레오시드(fraudulent nucleoside)와 조합하여 화학상승작용제로서 사용;
(c) 사기 뉴클레오티드(fraudulent nucleotides)와 조합하여 화학상승작용제로서 사용;
(d) 티비딜레이트(thymidylate) 합성효소 억제제와 조합하여 화학상승작용제로서 사용;
(e) 신호전달 억제제와 조합하여 화학상승작용제로서 사용;
(f) 시스플라틴 또는 백금 유사체와 조합하여 화학상승작용제로서 사용;
(g) 알킬화제와 조합하여 화학상승작용제로서 사용;
(h) 항-튜불린제와 조합하여 화학상승작용제로서 사용;
(i) 대사길항제와 조합하여 화학상승작용제로서 사용;
(j) 베르베린(berberine)과 조합하여 화학상승작용제로서 사용;
(k) 아피게닌(apigenin)과 조합하여 화학상승작용제로서 사용;
(l) 콜히친(colchicine) 또는 콜히친 유사체와 조합하여 화학상승작용제로서 사용;
(m) 게니스틴(genistein)과 조합하여 화학상승작용제로서 사용;
(n) 에토포시드(etoposide)와 조합하여 화학상승작용제로서 사용;
(o) 시타라빈(cytarabine)과 조합하여 화학상승작용제로서 사용;
(p) 캄프토테신(camptothecins)과 조합하여 화학상승작용제로서 사용;
(q) 빈카 알칼로이드(vinca alkaloids)와 조합하여 화학상승작용제로서 사용;
(r) 5-플루오로우라실과 조합하여 화학상승작용제로서 사용;
(s) 큐르큐민과 조합하여 화학상승작용제로서 사용;
(t) 로즈마린산과 조합하여 화학상승작용제로서 사용; 및
(u) 미토구아존과 조합하여 화학상승작용제로서 사용.
[0322] 치료후 관리에 의해 개선할 경우, 치료후 관리는 비제한적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법일 수 있다:
(a) 통증 관리와 관련된 치료;
(b) 영양 공급;
(c) 항구토제 투여;
(d) 항오심 치료;
(e) 소염제 투여;
(f) 해열제 투여;
(g) 면역 자극제의 투여; 및
(h) 성장 인자의 투여.
[0323] 대안적 약물/치료후 지원에 의해 개선할 경우, 대안적 약물/치료후 지원은 비제한적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법일 수 있다:
(a) 최면;
(b) 침;
(c) 명상;
(d) 합성 또는 추출에 의해 생성된 약초 약물의 투여; 및
(e) 응용 근신경학.
[0324] 일 대안에서, 상기 방법이 합성 또는 추출에 의해 생성된 약초 약물의 투여인 경우, 합성 또는 추출에 의해 생성된 약초 약물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(a) 천연 항염증제;
(b) 면역자극제;
(c) 항균제; 및
(d) 플라보노이드, 이소플라본 또는 플라본.
[0325] 합성 또는 추출에 의해 생성된 약초 약물이 천연 항염증제일 경우, 천연 항염증제는 레인(rhein) 및 파르테놀리드(parthenolide)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 합성 또는 추출에 의해 생성된 약초 약물이 면역자극제일 경우, 면역자극제는 에키네시아(Echinacea)에서 발견되거나 그로부터 분리된 산물일 수 있다. 합성 또는 추출에 의해 생성된 약초 약물이 항균제일 경우, 항균제는 베르베린일 수 있다. 합성 또는 추출에 의해 생성된 약초 약물이 플라보노이드, 이소플라본 또는 플라본일 경우, 플라보노이드, 이소플라본 또는 플라본은 아피게닌(apigenin), 게니스테인(genistein), 아피게네닌(apigenenin), 게니스테인(genistein), 게니스틴(genistin), 6''-O-말로닐게니스틴, 6''-O-아세틸게니스틴, 다이드제인(daidzein), 다이드진(daidzin), 6''-O-말로닐다이드진, 6''-O-아세틸게니스틴, 글리시테인, 글리시틴, 6''-O-말로닐글리시틴, 및 6-O-아세틸글리시틴으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
[0326] 대용량 약품 개선에 의해 개선할 경우, 대용량 약품은 비제한적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 대용량 약품 개선일 수 있다:
(a) 유리 염기 형태로 제조;
(b) 염 형성;
(c) 균질 결정 구조로 제조;
(d) 무정형 구조;
(e) 한가지 순수한 이성질체로 제조;
(f) 순도 증가;
(g) 잔여 용매 함량을 낮추어 제조; 및
(h) 잔여 중금속 함량을 낮추어 제조.
[0327] 희석제를 사용하여 개선할 경우, 희석제는 비제한적으로 다음으로 이루어진 군으로불터 선택되는 희석제일 수 있다:
(a) 에멀젼;
(b) 디메틸설폭사이드 (DMSO);
(c) N-메틸포른아미드 (NMF)
(d) 디메틸포름아미드 (DMF)
(e) 디메틸아세트아미드 (DMA);
(f) 에탄올;
(g) 벤질알코올;
(h) 주사용 덱스트로스-함유 물;
(i) 크레모포어(Cremophor);
(j) 시클로덱스트린; 및
(k) PEG.
[0328] 용매계(solvent system)의 사용으로 개선할 경우, 용매계는 비제한적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매계일 수 있다:
(a) 에멀젼;
(b) DMSO;
(c) NMF;
(d) DMF;
(e) DMA;
(f) 에탄올;
(g) 벤질 알코올;
(h) 주사용 덱스트로스-함유 물;
(i) 크레모포어;
(j) PEG; 및
(k) 염계.
[0329] 부형제의 사용으로 개선할 경우, 부형제는 비제한적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제일 수 있다:
(a) 만니톨;
(b) 알부민;
(c) EDTA;
(d) 소디움 바이설파이트;
(e) 벤질 알코올;
(f) 카보네이트 버퍼;
(g) 포스페이트 버퍼;
(h) PEG;
(i) 비타민 A;
(j) 비타민 D;
(k) 비타민 E;
(l) 에스테라아제 억제제;
(m) 사이토크롬 P450 억제제;
(n) 다수약물 내성(MDR) 억제제;
(o) 유기 레진; 및
(p) 세제.
[0330] 적합한 에스테라아제 억제제는 비제한적으로 에벨락톤 A 및 에벨락톤 B를 포함한다.
[0331] 적합한 사이토크롬 P450 억제제는 비제한적으로 1-아미노벤조트리아졸, N-히드록시-N'-(4-부틸-2-메틸페닐)포름아미딘, 케토코나졸, 메톡살렌, 메티라폰, 로쿠포르틴(roquefortine) C, 프로아디펜(proadifen), 2,3',4,5'-테트라메틸스틸벤, 및 트롤린도마이신을 포함한다.
[0332] 적합한 MDR 억제제는 비제한적으로 5'-메톡시히드노카르핀, INF 240, INF 271, INF 277, INF 392, INF 55, 레세르핀(reserpine), 및 GG918을 포함한다. MDR 억제제는 문헌(M. Zloh & S. Gibbons, "Molecular Similarity of MDR9 억제제," Int. J. Mol. Sci. 5: 37-47, 2004)에 기술되어 있으며, 여기에 참조통합된다. 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체로 사용되기 적합한 MDR 역전제로 기술된 그밖의 MDR 억제제로는 Powell 등의 미국특허 등록번호 5,550,149, Powell 등의 미국특허 등록번호 5,561,141, 및 Powell 등의 미국특허 등록번호 5,639,887에 개시되어 있으며, 이들 모두는 여기에 참조통합된다; 이들 화합물은 바이시클릭 아민이며, 비제한적 예로서 α-(3,4-디메톡시페닐)-1,3-디하이드로-5,6-디메톡시-α-[(4-메틸페닐)티오]-2H-이소인돌-2-헵탄니트릴, 2-[7-(3,4-디메톡시페닐)-7-[(4-메틸페닐)티오]헵틸]-2,3-디하이드로-5,6-디메톡시-1H-이소인돌, 5,6 디클로로-α-(3,4-디메톡시페닐)-1,3-디하이드로-α-[(4-메틸페닐)티오]-2-H-이소인돌-2-헵탄니트릴, α-(3,4-디메톡시페닐)-1,3-디하이드로-5-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]-6-메톡시-α-[(4-메틸페닐)티오]-2H-이소인돌-2-헵탄니트릴 디하이드로클로라이드, α-(3,4-디메톡시페닐)-1,3-디하이드로-5,6-디메톡시-α-[(4-메틸페닐)티오]-2H-이소인돌-2-헵타논산 메틸 에스테르, α-(시클로헥실티오)-α-(3,4-디메톡시페닐)-1,3-디하이드로-5,6-디메톡시-2(1H)-이소인돌헵탄니트릴 염산, α-(3,4-디메톡시페닐)-7,8-디하이드로-α-[(4-메틸페닐)티오]-1,3-디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-6(5H)-헵탄니트릴, α-(4-클로로부틸)-3,4-디메톡시-α-[(4-메틸페닐)-티오]벤젠아세토니트릴, α-(3-클로로-2-메틸프로필)-3,4-디메톡시-α-[(4-메틸-페닐) 티오]벤젠아세토니트릴, α-(11-브로모운데실)-3,4-디메톡시-α-[(4-메틸페닐)-티오]벤젠아세토니트릴, α-(5-클로로펜틸)-3,4-디메톡시-α-[(4-메틸페닐)-티오]벤젠아세토니트릴, α-(5-브로모옥틸)-3,4-디메톡시-α-[(4-메틸페닐)-티오]벤젠아세토니트릴, α-(5-요오도펜틸)-3,4-디메톡시-α-[(4-메틸페닐)-티오]벤젠아세토니트릴, α-(5-아미노펜틸)-3,4-디메톡시-α-[(4-메틸페닐)-티오]벤젠아세토니트릴, α-(5-클로로헥실)-3,4-디메톡시-α-[(4-메틸페닐)-티오]벤젠아세토니트릴, 4-[4-클로로-1-[(4-메틸페닐)티오]부틸]-1,2-디메톡시벤젠, 4-[6-브로모-1-[(4-메틸페닐)티오]헥실]-1,2-디메톡시벤젠, α-3,4-디메톡시페닐)-3-(히드록시메틸)-α-[(4-메틸페닐)티오]벤젠프로판니트릴, 3-(클로로메틸)-α-(디메톡시페닐)-α-[(4-메틸페닐)티오]벤젠프로판니트릴, 4-[6-브로모-1-[(4-메틸페닐)티오]헵틸]-1,2-디메톡시벤젠, 5-[7-브로모-1-[(4-메틸페닐)티오]헵틸]-2-메톡시-페녹시](1,2-디메틸에틸)디메틸실란, α-(5-클로로펜틸)-α-(시클로헥실티오)-3,4-디메톡시벤젠아세토니트릴, α-(5-아미노펜틸)-α-(시클로헥실티오)-3,4-디메톡시벤젠아세토니트릴, 5-[6-브로모-1-[(4-메틸페닐)티오]헥실-1,3-벤조디옥솔, 1-[6-브로모-1-[(메틸페닐)티오]헥실]-4-(트리플루오로메톡시)벤젠, 1-[[6-브로모-1-(4-플루오로페닐)헥실]티오]-4-메틸벤젠, α-(5-브로모펜틸)-3,4-디메톡시-α-[(4-메틸페닐)-티오]벤젠아세토니트릴, [(7-브로모-1-페닐헵틸)티오]벤젠, α-(5-브로모펜틸)-α-(시클로헥실티오)-3,4-디메톡시벤젠아세토니트릴, 7-브로모-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-피리딜티오)-헵타노니트릴, 및 α-(5-히드록시펜틸)-3,4-디메톡시-α-[(메틸페닐)-티오]벤젠아세트산 메틸 에스테르를 포함한다. 본 명세서에 참조통합된 Rabindran 등의 미국특허 등록번호 6,372,775은 MDR 억제제로서 푸미트레모르긴(fumitremorgin) A, B, 및 C 및 디케토피페라진의 사용을 개시한다.
[0333] 적합한 유기 레진은 비제한적으로, 본 명세서에 참조통합된 Rodgers 등의 미국특허 등록번호 8,158,616에 기술된 바와 같은, 부분적으로 중화된 폴리아크릴산을 포함한다.
[0334] 적합한 세제는 비제한적으로, 본 명세서에 참조통합된 Bjørn 등의 국제출원 공개번호 WO/1997/039768에 기술된 바와 같은, 비이온성 세제, 예컨대 폴리소르베이트 또는 폴록사머를 포함한다.
[0335] 투여형태를 사용하여 개선할 경우, 투여 형태는 비제한적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 투여형태일 수 있다:
(a) 정제;
(b) 캡슐;
(c) 국소용 겔;
(d) 국소용 크림;
(e) 패치;
(f) 좌약;
(g) 동결건조 투여 필(fills);
(h) 속방성 제형;
(i) 서방성 제형;
(j) 제어된 방출 제형;
(k) 캡슐내 액체; 및
(l) 리포좀 제형.
[0336] 정제, 캡슐, 및 국소용 겔, 국소용 크림, 또는 좌약으로의 약제학적 조성물의 제형은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예컨대 Griffin 등의 미국특허 공개번호 2004/0023290에 기술되어 있으며, 이는 여기에 참조통합된다.
[0337] 패치, 예컨대 경피 패치로서의 약제학적 조성물의 제형은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예컨대 Eros 등의 미국특허 등록번호 7,728,042에 기술되어 있으며, 이는 여기에 참조통합된다.
[0338] 동결건조 투여 필도 당업계에 잘 알려져 있다. 디브로모둘시톨 및 이들의 유도체에 적용가능한, 이러한 동결건조 투여 필의 일반적인 제조방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(1) 10℃ 미만으로 예냉한 주사용 물에 약물을 용해시킨다. 주사용 찬물로 최종 부피로 희석하여 40 mg/mL 용액을 얻는다.
(2) 무균 조건에서 대량의 용액을 0.2-μm 필터에 통과시켜 여과하여 용기에 담는다. 제형 및 여과는 1시간 안에 완료되어야 한다.
(3) 무균 조건에서 제어대상 범위에서 1.0 mL의 여과된 용액을 멸균 유리 바이알에 채운다.
(4) 채운 후, 모든 바이알을 동결건조 위치에 삽입된 고무마개에 위치시키고, 예냉한 동결건조기에 넣는다. 동결건조기에 있어, 셸프 온도는 +5℃로 설정하고 1시간 동안 유지시킨다; 그런 다음 셸프 온도를 -5℃으로 조정하고 1시간 동안 유지시키고, -60℃로 설정된 컨덴서를 작동시킨다.
(5) 그 다음, 바이알을 30℃ 또는 그 미만으로 냉각하고, 3시간 이상, 통상 4시간 동안 유지한다.
(6) 진공을 작동시키고, 셸프 온도를 -5℃로 조정하며, 1차 건조를 8시간 동안 수행한다; 셸프 온도를 다시 -5℃로 조정하고, 건조를 적어도 5시간 동안 수행한다.
(7) 컨덴서(-60℃으로 설정)와 진공을 작동시킨 후 2차 건조를 시작한다. 2차 건조에서, 셸프 온도는 1시간 내지 3시간, 통상 1.5시간 동안 +5℃로 조절한 후, 1시간 내지 3시간, 통상 1.5시간 동안 25℃로 조절하고, 마지막으로 적어도 5시간, 통상 9시간 동안, 또는 생성물이 완전히 건조될 때까지 35-40℃로 조절한다.
(8) 여과된 비활성 기체(예를 들어, 질소)로 진공을 깬다. 동결건조기에 바이알을 멈춘다.
(9) 동결건조기 챔버로부터 바이알을 꺼내고 알루미늄 플립-오프 씰로 밀봉한다. 모든 바이알을 눈으로 검사하고 승인된 라벨로 표시한다.
[0339] 속방성(Immediate-release) 제형은 van Dalen 등의 미국특허 등록번호 8,148,393에 기술되어 있으며, 여기에 참조통합된다. 속방성 제형은 예컨대 기존의 필름-코팅된 정제를 포함할 수 있다.
[0340] 서방성 제형은 Wen 등의 미국특허 등록번호 8,178,125에 기술되어 있으며, 여기에 참조통합된다. 서방성 제형은 예컨대 기존의 마이크로에멀젼 또는 액상 결정을 포함할 수 있다.
[0341] 제어된 방출(ontrolled-release) 제형은 Oshlack 등의 미국특허 등록번호 8,231,898에 기술되어 있으며, 여기에 참조통합된다. 제어된 방출 제형은 예컨대 제어된 방출 재료를 포함하는 매트릭스를 포함할 수 있다. 이러한 제어된 방출 재료는 친수성 및/또는 소수성 재료, 예컨대 검, 셀룰로오스 에테르, 아크릴 레진, 단백질 유래 재료, 왁스, 쉘랙(shellac), 수소화된 캐스터 오일이나 수소화된 식물성 오일과 같은 오일을 포함할 수 있다. 그러나, 아모나피드(amonafide) 또는 그 유도체 또는 유사체의 제어된 방출을 부여할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 소수성 또는 친수성 제어된 방출 재료이면 어떤 것이든 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 바람직한 제어된 방출 폴리머로는 알킬셀룰로오스, 예컨대 에틸셀룰로오스, 아크릴 및 메타크릴산 폴리머 및 코폴리머, 및 셀룰로오스 에테르, 특히 히드록시알킬셀룰로오스 (예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스) 및 카르복시알킬셀룰로오스를 들 수 있다. 바람직한 아크릴 및 메타크릴산 폴리머 및 코폴리머로는 메틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아민 코폴리머, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산) (무수물), 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리(메타크릴산 무수물), 및 글리시딜 메타크릴레이트 코폴리머를 들 수 있다.
[0342] 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체에 적합한 리포좀 제형은 크기가 0.01 내지 100 μM이고, 약 50-95% 리포좀-포집 비산트렌 범위의 작은 단일층(unilamellar) 또는 다중층 리포좀을 포함하며, 이는 수소화된 대두 포스파티딜콜린, 디스테아로일 포스파티딜글리세롤 및 천연 또는 합성 기원 지질의 콜레스테롤로 구성되고, 이는 수용액에서 동결건조 형태로부터 주사가능한 리포좀 현탁액으로 재구성될 수 있다. 동결건조된 비산트렌/리포좀 조성물을 리포좀 농축액으로 재구성한 다음, 암 치료용 비경구 투여를 위하여 농축액을 희석하여 조성물을 제조한다.
[0343] 투여 키트 및 패키지를 사용하여 개선할 경우, 투여 키트 및 패키지는 비제한적으로 빛으로부터 보호하기 위한 황색 바이알의 사용 및 저장수명 안정성을 향상시키기 위한 특별 코팅이 주어진 마개의 사용으로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 키트 및 패키지이다. 그외의 투여 키트 및 패키지도 당업계에 알려져 있는데, 예컨대 앰플, 자(jars), 정맥 주머니, 또는 기타 용기를 들 수 있다.
[0344] 약물전달체의 사용으로 개선할 경우, 약물전달체는 비제한적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) 경구 투여 형태;
(b) 나노결정;
(c) 나노입자;
(d) 공용매(cosolvents);
(e) 슬러리;
(f) 시럽;
(g) 생채침식성 폴리머;
(h) 리포좀;
(i) 서방성 주사 겔;
(j) 마이크로스피어;
(k) 양쪽친매성 블록 코폴리머계;
(l) 생체적합성 계면활성제에 의해 안정화된 α-토코페롤 에멀젼을 포함하는 에멀젼 운반체;
(m) 폴리머 주골격에 인 및 데스아미노티로실 L-티로신 결합을 포함하는 생분해성 폴리머 조성물;
(n) 물에 불혼화성인 지방산 매트릭스와 세포증식제를 포함하는 실질적으로 무수물의 주사용 반고체 조성물;
(o) 친유성 운반체;
(p) 적어도 하나의 이온화기를 갖는 화합물을 포함하는 pH-의존성 캐리어;
(q) 적어도 8개 탄소를 갖고 약 10 중량%의 쌍자이온성 인지질을 갖는 모노카르복시산을 포함하는 pH-의존성 캐리어;
(r) 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체을 포함하는 리포좀, 이어서 유도제를 포함하는 지질 나노입자를 투여; 및
(s) 비페길화된 리포좀.
[0345] 나노결정은 Hovey 등의 미국특허 등록번호 7,101,576에 기술되어 있으며, 이는 본 명세서에 참조통합된다.
[0346] 약물전달용 나노입자는 Bosch 등의 미국특허 등록번호 8,258,132에 기술되어 있으며, 이는 본 명세서에 참조통합된다. 일반적으로, 이러한 나노입자는 활성 성분의 평균입자크기가 약 1000 nm 미만, 더욱 좋기로는 약 400 nm 미만, 가장 좋기로는 약 250 nm 미만이다. 이러한 나노입자는 표면 안정화제로 코팅될 수 있으며, 이는 예컨대 비제한적으로 젤라틴, 카제인, 레시틴(인지질), 덱스트란, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트라가캔스(tragacanth), 스테아르산, 벤자코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 유화 왁스, 소르미탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (예컨대, 마크로골 에테르, 예컨대 세토마크로골 1000), 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 시판중인 Tweens®, 예컨대, Tween 20® 및 Tween 80® (ICI Speciality Chemicals)); 폴리에틸렌 글리콜 (예컨대, Carbowaxes 3550® 및 934® (Union Carbide)), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 포스페이트, 소디움 도데실설페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소디움, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트, 비결정 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올 (PVA), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 에틸렌 옥사이드 및 포름알데히드를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머 (틸록사폴, 수페리온 및 트리톤으로도 알려져 있음), 폴록사머 (예컨대, Pluronics F68® and F108®, 이는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머임); 폴록스아민 (예컨대, Tetronic 908®, 폴록스아민 908®으로도 알려짐, 이는 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드를 에틸렌디아민(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)에 차례로 첨가하여 얻어지는 4관능성 블록 코폴리머임); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), 소디움 설포숙신산의 디알킬에스테르 (예컨대, Aerosol OT®, 이는 소디움 설포숙신산의 디옥틸 에스테르 (American Cyanamid)임), 디옥틸 소디움 설포숙신산 (DOSS), 도큐세이트 소디움 (Ashland Chem. Co., Columbus, Ohio); Duponol P®, 이는 소디움 라우릴 설페이트 (DuPont)임; Triton X-200®, 이는 알킬 아릴 폴리에테르 설포네이트 (Rohm and Haas)임; Crodestas F-110®, 이는 수크로오스 스테아레이트 및 수크로오스 디스테아레이트의 혼합물 (Croda Inc.)임; p-이소노닐페녹시-폴리-(글리시돌), Olin-IOG® 또는 Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, Conn.)로도 알려짐; Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); 및 SA9OHCO, C18H37CH2(CON(CH3)--0CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); 데카노일-N-메틸글룩아미드; n-데실 β-D-글루코피라노사이드; n-데실 β-D-말토피라노사이드; n-도데실 β-D-글루코피라노사이드; n-도데실 β-D-말토사이드; 헵타노일-N-메틸-글룩아미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노사이드; n-헵틸 β-D-티오글루코사이드; n-헥실 β-D-글루코피라노사이드; 노나노일-N-메틸글룩아미드; n-노나노일 β-D-글루코피라노사이드; 옥타노일-N-메틸글룩아미드; n-옥틸 β-D-글루코피라노사이드; 및 옥틸 β-D-티오글루코피라노사이드를 들 수 있다.
[0347] 약제학적으로 허용가능한 공용매는 Navratil 등의 미국특허 등록번호 8,207,195에 기술되어 있으며, 이는 여기에 참조통합되고, 공용매는 비제한적으로 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 에틸렌 글리콜, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸아세트아미드, 피리딘, 디옥산, 및 디에틸에테르를 포함한다.
[0348] 약제학적으로 허용가능한 슬러리는 Laxminarayan의 미국특허 공개번호 2006/0229277에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다.
[0349] 약제학적으로 허용가능한 시럽은 Stoit 등의 미국특허 등록번호 8,252,930에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 이러한 시럽은 활성 성분 및 시럽-형성 성분, 예컨대 설탕 또는 설탕 알코올 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 포함한다. 원하는 경우, 이러한 액체 재료는 착색제, 향미제, 보존제, 사카린 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 기타 증점제를 포함할 수 있다.
[0350] 생체침식성 폴리머는 Okumu 등의 미국특허 등록번호 7,318,931에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 생체침식성 폴리머는 생체 내부에 위치할 때 분해되며, 이는 폴리머의 분자량의 시간에 따른 감소에 의해 측정된다. 폴리머 분자량은 크기 배제 크로마토그래피(SED)를 비롯한 다양한 방법에 의해 결정될 수 있으며, 일반적으로 중량 평균 또는 평균 개수로 표시된다. 온도 37℃의 pH 7.4의 인산염 완충 생리식염수 (PBS)에서 6개월 후 SEC으로 측정하여 중량평균분자량이 적어도 25% 감소할 경우, 폴리머는 생체침식성이다. 유용한 생체침식성 폴리머로는 폴리에스테르, 예컨대 폴리(카프로락톤), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산), 및 폴리(히드록시butryate); 폴리무수물, 예컨대 폴리(아디프산 무수물) 및 폴리(말레산 무수물); 폴리디옥사논; 폴리아민; 폴리아미드; 폴리우레탄; 폴리에스테르아미드; 폴리오르토에스테르; 폴리아세탈s; 폴리케탈; 폴리카보네이트; 폴리오르토카보네이트; 폴리포스파진; 폴리(말산); 폴리(아미노산); 폴리비닐피롤리돈; 폴리(메틸비닐 에테르); 폴리(알킬렌 옥살레이트); 폴리(알킬렌 숙시네이트); 폴리히드록시셀룰로오스; 키틴; 키토산; 및 이들의 코폴리머 및 혼합물을 들 수 있다.
[0351] 리포좀은 약물전달운반체로 잘 알려져 있다. 리포좀 재료는 Weng 등의 유럽특허 공개번호 1332755에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 특히 독소루비신(doxorubicin)의 약물전달용 비피겔화된 리포좀은 J. Baselga 등의 문헌 ("Phase III Trial of Nonpegylated Liposomal Doxorubicin in Combination with Trastuzumab and Paclitaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer", Ann. Oncol. 25: 592-598, 2014)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다.
[0352] 서방성 주사 겔은 당업계에 알려져 있는데, 예컨대 B. Jeong 등의 문헌 ("Drug Release from Biodegradable Injectable Thermosensitive Hydrogel of PEG-PLGA-PEG Triblock copolymers", J. Controlled Release 63: 155-163, 2000)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다.
[0353] 약물전달용 마이크로스피어의 사용은 당업계에 알려져 있으며, 예컨대 H. Okada & H. Taguchi의 문헌 ("Biodegradable Microspheres in Drug Delivery", Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Sys. 12: 1-99, 1995)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다.
[0354] 비산트렌 및 그 유사체 및 유도체에 유용가능한 다른 약물전달체는 Seo 등의 미국특허 등록번호 7,311,901에 기술된 양친매성 블록 코폴리머계이며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 일반적으로, 양친매성 블록 코폴리머는 친수성 블록 및 말단 히드록시기를 갖는 소수성 블록을 포함하며, 여기서 소수성 블록의 말단 히드록시기는 토코페롤 또는 콜레스테롤기로 치환된다. 또한, Seo 등의 미국특허 등록번호 7,311,901은 수용액에서 안정한 마이셀을 형성할 수 있는, 양친매성 블록 코폴리머 및 폴리락트산 유도체를 포함하는 폴리머 조성물을 기술하며, 여기서 폴리락트산 유도체의 하나 또는 양단은 적어도 하나의 카르복시기에 공유결합된다.
[0355] 비산트렌 및 그 유사체 및 유도체에 유용가능한 또다른 약물전달체는 Lambert 등의 미국특허 등록번호 6,485,383에 기술된 에멀젼 운반체이며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 일반적으로, 이러한 에멀젼 운반체는 생체적합성 계면활성제로 안정화된 α-토코페롤의 에멀젼을 포함한다. 에멀젼에는 피겔화된 비타민 E도 포함된다. 피겔화된 α-토코페롤은 숙신산 디에스테르에 의해 비타민 E의 히드록시 고리에 부착된 폴리에틸렌 글리콜 하부단위를 포함하고, α-토코페롤의 에멀젼에서 1차 계면활성제, 안정화제, 및 2차 용매의 역할을 한다.
[0356] 비산트렌 및 그 유사체 및 유도체에 유용가능한 또다른 약물전달체는 Mao 등의 미국특허 등록번호 6,238,687에 기술된 생분해성 폴리머 조성물이며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 이들 폴리머는 폴리머 주골격에 인 및 데스아미노티로실 L-티로신 결합을 포함한다.
[0357] 비산트렌 및 그 유사체 및 유도체에 유용가능한 또다른 약물전달체는 Brown 등의 미국특허 등록번호 5,573,781에 기술된, 약제학적으로 허용가능한 실질적으로 무수물의 주사용 반고체 조성물이며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 이 조성물은 물에 불혼화성인 지방산 매트릭스와 세포증식제, 예컨대 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체를 포함한다. 일반적으로, 이 매트릭스 재료는 고유의 특성 또는 첨가제의 결과로 원하는 유동성 및 점도 특성을 갖는 지방산 에스테르 조성물일 것이다. 적합한 지질 조성물은 그들 자신 또는 1종 이상의 생리학적으로 허용가능한 증점제, 특히 지방산 염 또는 합성 및/또는 더 긴 사슬의 지방산 에스테르, 예컨대 왁스 에스테르와 조합하여 숙주에서 생분해성인 지방산 에스테르, 단일 지방산 에스테르 또는 지방산 에스테르의 혼합물를 포함할 것이다. 적합한 지방산 에스테르 조성물은 단일 또는 혼합 지방산 에스테르를 포함할 것이며, 2종 이상의 서로다른 지방산 에스테르, 보통은 10종 미만의 서로다른 지방산 에스테르를 포함할 수 있다. 적합한 지방산 에스테르로는 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드, 및 모노- 및 이염기산 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 또는 그밖의 에스테르로서, 카르복시산기가 일반적으로 적어도 6개, 더욱 일반적으로 적어도 8개의 탄소원자, 좋기로는 적어로 12개의 탄소원자를 가질 것이며, 포화 또는 불포화일 수 있으며, 일반적으로 산 모이어티당 3개 이하의 에틸렌 불포화 사이트를 갖고, 지방산 에스테르는 적어도 8개의 탄소원자, 약 60개 이하의 탄소원자, 일반적으로 약 50개 이하의 탄소원자를 가질 것인 그밖의 에스테르를 들 수 있다. 특히 관심이 있는 것은 약 12 내지 24의 탄소수의, 포화 또는 불포화, 천연 또는 합성의 지방산을 갖는 글리세라이드이다. 알코올은 보통 약 1 내지 6, 일반적으로는 1 내지 5, 더욱 일반적으로 1 내지 3개의 히드록시기, 및 2개 이하의 에테르기를 가질 것이며, 보통은 2 내지 6, 더욱 일반적으로는 2 내지 3 탄소수를 가질 것이다. 본 발명의 지방산 에스테르는 에스테르의 수용성 특징을 증가시키는 추가적 관능기로 개질된 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸화된 캐스터 오일 또는 기타 알킬렌옥시 변형 지방산 에스테르를 포함하지 않을 것이다. 지방산 에스테르는 부분적으로 순수한 분획 또는 복합혼합물, 예컨대 포화 또는 부분적 포화 글리세라이드, 예컨대 오일 및 지방(fat)으로서 첨가될 수 있다. 생리학적으로 허용가능한 카르복시산 에스테르 오일이 매트릭스 성분으로 도입될 수 있느데, 여기서 오일은 부분적으로 수소화되거나 되지 않을 수 있는, 단일 또는 복합 오일일 수 있다. 특별히 생리학적으로 허용가능한 관심 오일은 식물성 오일, 예컨대 깨, 땅콩, 대두, 면실유, 옥수수, 올리브, 페르신, 캐스터 등이 있다.
[0358] 친유성 운반체는 Mazess 등의 미국특허 등록번호 7,148,211에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 이들 친유성 운반체로는 비이온성 용해제로서 폴리소르베이트 20, 친유성 항산화제로서 부틸화 히드록시톨루엔, 선택적으로, 에탄올, 및 수성 운반체를 들 수 있다. 기타 알코올 또는 폴리올을 대신 사용하거나 에탄올과 함께 사용할 수 있다. 기타 비이온성 용해제를 사용할 수 있다. 기타 친유성 항상화제를 사용할 수 있다.
[0359] 적어도 하나의 이온화기를 갖는 화합물을 포함하는 pH-의존성 캐리어는 Marathi 등의 미국특허 공개번호 2014/0094526에 기술되어 있다. 상기 적어도 하나의 이온화기는 카르복시산기, 히드록시기, 아미노기, 아미드기 또는 그밖의 유사한 이온화기일 수 있다. 이 캐리어는 물에 불혼화이거나 오일에 가용성이며, 약산에 있어, 이온화기는 약 pH 3.5 이상의 pKa 값을 갖는다.
[0360] 적어도 8개 탄소를 갖고 약 10 중량%의 쌍자이온성 인지질을 갖는 모노카르복시산을 포함하는 pH-의존성 캐리어의 사용은 Marathi 등의 미국특허 공개번호 2014/0094439에 기술되어 있다.
[0361] 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체을 포함하는 리포좀의 사용, 및 이에 뒤따라 유도제(triggering agent)를 포함하는 지질 나노입자의 투여는 Yang 등의 국제출원 공개번호 WO 2013/066903에 개시되어 있다. 이 유도제는 비이온성, 예컨대 TPGS 또는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트일 수 있다.
[0362] 약물접합체 형태(drug conjugate form)를 사용하여 개선하는 경우, 약물접합체 형태는 비제한적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 약물접합체 형태일 수 있다:
(a) 폴리머계;
(b) 폴리락타이드;
(c) 폴리글리콜라이드;
(d) 아미노산;
(e) 펩티드;
(f) 다가 연결기;
(g) 지방산 접합체(conjugates to fatty acids);
(h) 지방족 알코올 접합체;
(i) 엘라스틴-유사 펩티드 접합체;
(j) 폴리클론 또는 모노클론 항체, 단백질 또는 펩티드;
(k) 하전 또는 프로하전된 가교제를 통한 세포결합제 접합체;
(l) 종양 마커를 표적으로 하는 항체 접합체;
(m) 생분해성 폴리머-생리활성 모이어티 접합체;
(n) 2차 염기 질소원자 및 연결기를 갖는 2-니트로이미다졸 화합물을 갖는 접합체;
(o) 브레베날, 브레비신, 타물아미드, 브레베톡신, 헤미브레베톡신, 감비에롤, 및 감비에르산으로 유도된 것을 포함하는, 사다리 프레임의 폴리에테르 화합물을 갖는 접합체;
(p) 중쇄 또는 경쇄의 특이적 위치에 1종 이상의 비천연 아미노산 잔사를 갖는 항체 접합체;
(q) 시알로드헤신(sialoadhesin) 결합 모이어티 접합체;
(r) 페오포바이드(pheophorbide)-α 접합체;
(s) 다성분 나노쇄 접합체;
(t) 매스킹 모이어티, 분해 모이어티, 및 인터루킨-6에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 활성화가능 항체 접합체;
(u) 친수성 연결기를 포함하는 접합체;
(v) p97에 특이적인 항체 접합체;
(w) 아지도기를 함유하는 개질된 아미노산을 포함하는 접합체;
(x) 알부민 접합체; 및
(y) 엽산 접합체.
[0363] 폴리락타이드 접합체는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예컨대 R. Tong & C. Cheng의 문헌 ("Controlled Synthesis of Camptothecin-polylactide Conjugates and Nanoconjugates", Bioconjugate Chem. 21: 111-121, 2010)에 기술되어 있고, 이 문헌은 여기에 참조통합된다.
[0364] 폴리글리콜라이드 접합체는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예컨대 Elmaleh 등의 국제출원 공개번호 WO 2003/070823에 기술되어 있고, 이 문헌은 여기에 참조통합된다.
[0365] 다가 연결기는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예컨대 Silva 등의 미국특허 공개번호 2007/0207952에 기술되어 있고, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 예를 들어, 다가 연결기는 반응성 시스테인과의 반응을 위한 친황성(thiophilic) 기, 및 복수의 생물학적 활성 모이어티를 연결기에 부착할 수 있는 다수의 친핵성기(예컨대, NH 또는 OH) 또는 친전자성기(예컨대, 활성화된 에스테르)를 포함할 수 있다.
[0366] 지방산 접합체는 Webb 등의 미국특허 등록번호 7,235,538에 기술되어 있고, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 지방산은 좋기로는 C8-C26 비분지형 지방산, 예컨대 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 백신산, 리놀레산, α-리놀렌산, 엘레오스테아르산, b-리놀렌산, 곤도산, 디호모-g-리놀렌산, 아라키돈산, 에이코펜타엔산(eicopentaenoic acid), 도코센산, 도코사테트라엔산, 도코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 및 네르본산이다.
[0367] 지방족 알코올 접합체는 Swindell 등의 미국특허 등록번호 7,816,398에 개시되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 지방족 알코올 접합체는 일반적인 구조 RO-C(O)-OX를 갖고, 여기서 X는 항암제 XOH의 항암제 모이어티이며, R은 지방족 알코올 ROH의 C8-C26 지방산기이고, 여기서 R은 다음의 지방산 중 하나이다: 옥탄산 (카프릴산); 노난산 (펠라곤산); 데카논산 (카프르산); 운데카논산 (헨데카논산); 도데칸산 (라우르산); 트리데칸산; 테트라데칸산 (미리스트산); 펜타데칸산; 헥사데칸산 (팔미트산); 헵타데칸산 (마가르산); 옥타데칸산 (스테아르산); 12-히드록시 스테아르산; 노나데칸산; 에이코산산 (아라키드산); 헤네이코산산; 도코산산 (베헨산); 트리코산산; 테트라코산산 (리그노세르산); 10-운데세논산 (헨데센산); 11-도데센산; 12-트리데센산; 9-테트라데센산 (미리스톨산); 9-trans-테트라데센산 (미리스텔라드산); 10-펜타데센산; 10-trans-펜타데센산; 9-헥사데센산 (팔미톨산); 8-trans-헥사데센산 (팔미텔라드산); 10-헵타데센산; 10-trans-헵타데센산; 6-옥타데센산 (페트로셀린산); 6-trans-옥타데센산 (페트로셀라드산); 8-옥타데센산 (올레산); 9-11-옥타데센산 (배센); 11-trans-옥타데센산 (트랜스백센산); 9-cis-12 히드록시-옥타데센산 (리시놀레산); 9-trans-12-히드록시-옥타데센산 (리시넬라드산); 7-노나데센산; 7-trans-노나데세노산; 10-노나데세노산; 10-trans-노나데센산; 10-13-노나데카디엔산; 10-13-trans-노나데카디엔산; 8-12-옥타데카디엔산 (리놀레산); 9-trans-12-trans-옥타데카디엔산 (리놀라드산); 옥타데카디엔산 (접합된); 9-12-15-옥타데카트리엔산 (리놀렌산); 6-9-12-옥타옥타트리엔산 (g-리놀렌산); 11-trans-에이코센산; 8-에이코센산; 11-에이코센산; 5-에이코센산; 11-14-에이코사디엔산; 8-11-14-에이코사트리엔산 (호모-g-리놀렌산); 11-14-17-에이코사트리엔산; 5-8-11-14-에이코사테트라엔산 (아라키돈산); 5-8-11-14-17-에이코사펜타엔산; 7-10-13-16-19-도코사펜타엔산; 13-도코센산 (에루스산); 13-트랜스도코센산 (브라시드산); 13-16-도코사디엔산; 13-16-19-도코사트리엔산; 7-10-13-16-도코사테트라엔산; 4-7-10-13-16-19-도코사헥사엔산 (도코사헥사엔산; DHA); 12-헤네이코센산; 12-15-헤네이코사디엔산; 14-트리코센산; 및 15-테트라코센산 (네르본산).
[0368] 엘라스틴-유사 펩티드 접합체는 Raucher 등의 미국특허 등록번호 8,252,740에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 이 접합체에 의한 운반은 열로 활성화된다. 일 대안에서, 이 접합체는 다음을 포함한다: (i) 세포관통 펩티드 Tat; (ii) 열 표적을 위한 엘라스틴-유사 펩티드; (iii) 분해 연결기로서 GFLG (SEQ ID NO: 12) 펩티드; (iv) 시스테인 잔사; 및 (v) 비산트렌 또는 그 유도체.
[0369] 폴리클론 또는 모노클론 항체, 단백질 또는 펩티드와의 접합체는 Beria 등의 미국특허 등록번호 8,389,697에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체를 포함하는 이들 화합물은 다음의 일반식으로 표시된다:
[Bis-L-Z]m-T,
여기서: (i) Bis는 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체이고; (ii) L은 연결기이며; (iii) Z는 스페이서이고; (iv) m은 1 내지 30의 정수이며; 및 (v) T는 캐리어, 예컨대 [Bis-L-Z] 모이어티 또는 모이어티들, 또는 폴리머 특성에 부착되기 적합한 단백질, 펩티드, 모노클론 또는 폴리클론 항체 또는 이들의 화학적으로 개질된 모이어티이다. 이들 접합체에서, 연결기 L은 통상 -CH2O-, -N(R)m(C1-C12 알킬렌)-X1, -N(R)-, -N(R)m(C1-C12 알킬렌)-, -N(R)m(C2-C8 알케닐렌)-, -N(R)m(CH2CH2O)n-, 또는 다음 구조체들
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
;
여기서, 물결선은 Bis 및 Z에의 부착물이고; Z는 -CH2C(O)-, -CH2C(O)NR(C1-C12 알킬렌)-, 및 다음 구조체들로 이루어진 군으로부터 선택된 선택적 스페이서이다:
Figure pct00040
Figure pct00041
;
X는 말레이미드, 티올, 아미노, 브로마이드, p-톨루엔설포네이트, 요오다이드, 히드록실, 카르복실, 피리딜 디설파이드, 및 N-히드록시숙신이미드로 이루어진 군으로부터 선태된 반응성 관능기이고; R은 수소, C1-C12 알킬, 또는 C6-C20 아릴이며; R1 및 R2는 독립적으로 아미노산 곁사슬이고; Z1은 -S-, -CH2C(O)-, -(CH2CH2O)nCH2C(O)-, -(CH2CH2O)nCH2-, 및 -(C1-C12 알킬렌)-중에서 선택되며; m은 0 또는 1이고; n은 1이며; 및 T는 이하에 기술된 캐리어 모이어티이다. 캐리어 모이어티는 종양 관련 항원에 대응하여 자란 폴리클론 항체로부터 유래할 수 있고; 또는 우선적으로 또는 선택적으로 종양 세포 집단에서 발현하는 항원에 결합하는 모노클론 항체로부터 유래할 수 있으며; 또는 우선적으로 또는 선택적으로 종양 세포에 결합하는 천연 또는 재조합 펩티드 또는 단백질 또는 성장인자로부터 유래할 수 있고; 또는 천연 또는 합성 폴리머 캐리어, 예컨대 폴리리신, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산 및 그 유사체 및 유도체, 또는 예컨대 덱스트란 또는 기타 폴리머 탄수화물 유사체 및 유도체로부터 유래할 수 있으며; 또는 합성 코폴리머, 예컨대 N-(2-히드록시프로필)메타크릴아미드 (HPMA)로부터, 또는 폴리(아미노산) 코폴리머, 예컨대 폐 조직을 위한 표적가능한 약물캐리어로 유용한 폴리(GluNa, Ala, Tyr)으로부터 유래한 것일 수 있다. 캐리어 부분은 재조합 DNA 기술을 통해 얻은 전술한 펩티드 또는 단백질의 일부로부터 유래될 수도 있다.
[0370] 하전 또는 프로하전된 가교제를 통한 세포결합제와의 접합체는 Chari 등의 미국특허 공개번호 2009/0274713에 개시되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 일반적으로, 연결기는 3개의 성분을 갖는다: (i) 연결기를 도입한 접합체가 생체내에서 대사할 때 하전되어 있거나 또는 하전될 치환체; 전하는 음이온, 예컨대 비제한적으로 카르복실레이트, 설포네이트, 포스페이트일 수 있고, 또는 양이온, 예컨대 비제한적으로 3차, 4차 또는 1차 아민 또는 질소포함 헤테로고리일 수 있으며; (ii) 세포결합제와 반응할 수 있는 기로서, 예컨대 비제한적으로 N-히드록시숙신이미드 에스테르, 말라이미도기, 할로아세틸기, 또는 히드라자이드기; 및 (iii) 약물과 반응할 수 있는 기로서, 예컨대 비제한적으로 디설파이드, 말레이미드, 할로아세틸, 또는 히드라자이드. 그외의 기들이, 대안적으로, 세포결합제및 약물과 반응할 수 있는 기로서 사용될 수 있다. 가교제는 페닐 또는 치환된 페닐 모이어티 또는 선택적 폴리에틸렌옥시기를 포함할 수 있다. 세포결합제는 예컨대 항체 (모노클론 항체 또는 항체 단편), 아드넥틴, 인터페론, 림포카인, 호르몬, 성장인자, 비타민, 트랜스페린과 같은 영양수송 분자, 또는 그외의 세포결합제일 수 있다.
[0371] 일부 경우에 아미노-덱스트란 중간 캐리어와 함께, 종양 마커를 표적으로 하는 항체 접합체는 L. B. Shih 등의 문헌 ("Anthracycline Immunoconjugates Prepared by a Site-specific Linkage via an amino-dextran Intermediate Carrier", Cancer Res. 51: 4192-4198, 1991)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 이 문헌에서 기술된 과정에서, 약물은 우선 아미노-덱스트란에 접합된 후, 접합체는 항체에 대한 위치-특이적 부착에 의해 아미노-덱스트란을 갖는 약물에 부착된다. 결합 치료제, 예컨대 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체에 대한 그밖의 접합 과정은 당업계에 공지되어 있다.
[0372] 생분해성 폴리머-생리활성 모이어티 접합체는 O'Shea 등의 미국특허 등록번호 8,535,655에 개시되어 있다. 방출가능한 생리활성 모이어티는 펜던트이며 생분해성 폴리머 기본골격에 공유결합되어 있고; 생분해성 폴리머 기본골격은 생분해성 모이어티를 통해 각각 결합되는 단일 단위이며, 생리활성 모이어티는 폴리머 기본골격의 생분해 속도 이상의 속도로 방출될 수 있다. 일반적으로, 코폴리머는 적어로 하나의 폴리이소시아네이트이고, 및 폴리이소시아네이트는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: m-페닐렌 디이소시아네이트, p-페닐렌 디이소시아네이트, 2,4-톨루엔 디이소시아네이트, 2,6-톨루엔 디이소시아네이트, 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트, 1,4-헥사메틸렌 디이소시아네이트, 1,3-시클로헥산 디이소시아네이트, 1,4-시클로헥산 디이소시아네이트, 헥사하이드로-톨루엔 디이소시아네이트 및 그 이성질체, 이소포론 디이소시아네이트, 디시클로-헥실메탄 디이소시아네이트s, 1,5-나프틸렌 디이소시아네이트, 4,4'-디페닐메탄 디이소시아네이트, 2,4'-디페닐메탄 디이소시아네이트, 4,4'-바이페닐렌 디이소시아네이트, 3,3'-디메톡시-4,4'-바이페닐렌 디이소시아네이트, 3,3'-디메틸-디페닐프로판-4,4'-디이소시아네이트, 2,4,6-톨루엔 트리이소시아네이트, 4,4'-디메틸-디페닐메탄-2,2',5,5'-테트라이소시아네이트, 및 리신 디이소시아네이트의 알킬 에스테르.
[0373] 2차 염기 질소원자 및 연결기를 갖는 2-니트로이미다졸 화합물과의 접합체는 Lee 등의 미국특허 등록번호 8,518,371에 기술되어 있다.
[0374] 사다리 프레임의 폴리에테르 화합물을 갖는 접합체는 Bourdelais 등의 미국특허 공개번호 2014/0073604에 개시되어 있다. 폴리에테르 화합물은 브레베날, 브레비신, 타물아미드, 브레베톡신, 헤미브레베톡신, 감비에롤, 및 감비에르산으로 유도될 수 있다.
[0375] 중쇄 또는 경쇄의 특이적 위치에 1종 이상의 비천연 아미노산 잔사를 갖는 항체 접합체는 Thanos 등의 미국특허 공개번호 2014/0046030에 개시되어 있다.
[0376] 시알로드헤신(sialoadhesin) 결합 모이어티 접합체는 Elewaut 등의 미국특허 공개번호 2013/0273080에 개시되어 있다. 시알로드헤신 결합 모이어티는 항체, 또는 그 단편, 시알로드헤신 리간드 또는 소분자일 수 있다. 항체는 모노클론 항체일 수 있다. 시알로드헤신 리간드는 CD43, 갈락토오스형 C-형 렉틴 1, 및 MUC1 항원을 포함하는, 시알로드헤신을 위한 천연 시알릴화된 리간드일 수 있다.
[0377] 페오포바이드(pheophorbide)-α 접합체는 Kim 등의 미국특허 공개번호 2013/0210756에 개시되어 있다. 일반적으로, 이 접합체는 비제한적으로 히드록시시아모일 모이어티 또는 아미노벤질옥시카르보닐 모이어티를 포함하는 화학 연결기를 포함한다.
[0378] 다성분 나노쇄 접합체는 Karathanasis 등의 국제출원 공개번호 WO 2013/056092에 개시되어 있다. 다성분 나노쇄는 서로 결합하여 나노쇄를 형성하는적어도 3개의 나노입자를 포함할 수 있다. 나노쇄는 비산트렌 또는 그 유사체 또는 유도체에 결합될 수 있다.
[0379] 매스킹 모이어티, 분해 모이어티, 및 인터루킨-6에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 활성화가능 항체 접합체는 West 등의 국제출원 공개번호 WO 2014/052462에 기술되어 있다. 활성화가능 항체 접합체는 1종 또는 2종의 결합 펩티드를 포함할 수 있다.
[0380] 친수성 결합기를 포함하는 접합체의 사용은 Zhao의 국제출원 공개번호 WO 2014/080251에 개시되어 있다.
[0381] p97에 특이적인 항체를 포함하는 접합체의 사용은 Hutchison 등의 국제출원 공개번호 WO 2013/006706에 개시되어 있다.
[0382] 아지도기를 함유하는 개질된 아미노산을 포함하는 접합체의 사용은 Stafford 등의 국제출원 공개번호 WO 2014/036492에 개시되어 있다. 이 접합체는 항체를 포함할 수 있다. 알부민 접합체의 사용은 F. Kratz의 문헌 ("DOXO-EMCH (INNO-206): The First Albumin-Binding Prodrug of Doxorubicin to Enter Clinical Trials, Expert Opin. Invest. Drugs 16: 855-866, 2007)에 개시되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 이러한 접합체는 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체의 6-말레이미도카프로일 하이드라존 유도체를 포함할 수 있으며; 6-말레이미도카프로일 하이드라존 모이어티는 말레이미드 모이어티를 통해 알부민의 시스테인-34 아미노산 잔사에 선택적으로 결합한다. 그 다음, 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체는 종양의 산성 환경에서 산-민감성 하이드라존 연결기의 분해 후에 알부민 캐리어로부터 방출된다. 엽산에 결합된 접합체의 사용은 J. Clarhaut 등의 문헌 ("A Galactosidase-Responsive Doxorubicin-Folate Conjugate for Selective Targeting of Acute Myelogenous Leukemia Blasts, Leukemia Res. 37: 948-955, 2013)에 개시되어 있고, 이 문헌은 여기에 참조통합된다.
[0383] 관능기의 여러가지 조합에 적합한 가교제는 당업계에 알려져 있다. 예컨대, 친전자성 기는 단백질 또는 폴리펩티드에 존재하는 관능기들을 포함하는 여러가지 관능기과 반응할 수 있다. 반응성 아미노산과 친전자체(electrophiles)의 다양한 조합은 당업계에 알려져 있으며, 사용될 수 있다. 예를 들어, 티올기를 포함하는 N-말단 시스테인은 할로겐 또는 말레이미드와 반응할 수 있다. 티올기는 수많은 결합제, 예컨대 알킬 할라이드, 할로아세틸 유도체, 말레이미드, aziridines, 아크릴로일 유도체, 아릴화제, 예컨대 아릴 할라이드 등과 반응성을 갖는 것으로 알려져 있다. 이들은 G. T. Hermanson의 문헌 ("Bioconjugate Techniques" Academic Press, San Diego, 1996, pp. 146-150)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 시스테인 잔사의 반응성은 이웃하는 아미노산 잔사의 적절한 선택에 의해 최적화될 수 있다. 예를 들어, 시스테인 잔사 근처의 히스티딘 잔사는 시스테인 잔사의 반응성을 높일 것이다. 반응성 아미노산과 친전자성 작용제의 그외의 다른 조합은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 말레이미드는 아미노기, 예컨대 특히, 높은 pH 범위에서, 리신의 곁사슬의 ε-아미노기와 반응할 수 있다. 아릴 할라이드도 이러한 아미노기와 반응할 수 있다. 할로아세틸 유도체는 히스티딘의 이미다졸릴 곁사슬 질소, 메티오닌 곁사슬의 티오에테르기, 리신 곁사슬의 ε-아미노기와 반응할 수 있다. 여러가지 친전자성 작용제가 리신 곁사슬의 ε-아미노기, 예컨대 비제한적으로 이소티오시아네이트, 이소시아네이트, 아실 아자이드, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 설포닐 클로라이드, 에폭사이드, 옥시란, 카보네이트, 이미도에스테르, 카보디이미드, 및 무수물과 반응할 것으로 알려져 있다. 이들은 G.T. Hermanson의 문헌 ("Bioconjugate Techniques", Academic Press, San Diego, 1996, pp. 137-146)에 개시되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 추가적으로, 친전자성 작용제는 카르복실레이트 곁사슬, 예컨대 아스파르테이트의 그것, 및 글루타메이트, 예컨대 디아조알칸 및 디아조아세틸 화합물, 카르보니디이미다졸 및 카르보디이미드와 반응할 것으로 알려져 있다. 이들은 G. T. Hermanson의 문헌 ( "Bioconjugate Techniques", Academic Press, San Diego, 1996, pp. 152-154)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 또한, 친전자성 작용제는 히드록실기, 예컨대 반응성 할로알칸 유도체를 포함하는 세린 및 트레오닌 곁사슬의 히드록실기와 반응할 것으로 알려져 있다. 이들은 G. T. Hermanson의 문헌 (Bioconjugate Techniques, Academic Press, San Diego, 1996, pp. 154-158에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 다른 대안적 일 구현예에서, 친전자체 및 친핵체의 상대적 위치(즉, 친전자체와의 분자 반응성)는 단백질이 친핵체와 반응성이 있는 친전자기를 갖는 아미노산 잔사를 갖도록 역전되며, 표적 분자는 친핵기를 포함한다. 이는 전술한 히드록실아민 (친핵체)과 알데히드 (친전자체)의 반응을 포함하지만, 이반응보다 더욱 일반적이다; 그밖의 기들이 친전자체 및 친핵체로 사용될 수 있다. 적합한 기들이 유기화학 분야에서 잘 알려져 있으므로, 더 상세히 기재할 필요가 없다.
[0384] 가교제를 위한 반응성 기의 추가적인 조합이 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 아미노기는 이소티오시아네이트, 이소시아네이트, 아실 아자이드, N-히드록시숙신이미드 (NHS) 에스테르, 설포닐 클로라이드, 알데히드, 글리옥살, 에폭사이드, 옥시란, 카보네이트, 알킬화제, 이미도에스테르, 카보디이미드, 및 무수물과 반응할 수 있다. 티올기는 산화 및 혼합 디설파이드의 형성에 의해 할로아세틸 또는 알킬 할라이드 유도체, 말레이미드, 아지리딘, 아크릴로일 유도체, 아실화제, 또는 기타 티올기와 반응할 수 있다. 카르복시기는 디아조알칸, 디아조아세틸 화합물, 카르보닐디이미다졸, 카보디이미드와 반응할 수 있다. 히드록실기는 에폭사이드, 옥시란, 카르보닐디이미다졸, N,N'-disuccinimidyl carbonate, N-히드록시숙신이미딜 클로로포르메이트, 퍼요데이트 (산화를 위해), 알킬 할로겐,또는 이소시아네이트와 반응할 수 있다. 알데히드 및 케톤기는 히드라진, Schiff 염기 형성 작용제, 및 환원성 아민화 반응 또는 Mannich 축합 반응에서의 기타 기들과 반응할 수 있다. 가교반응에 적합한 또다른 작용제는 당업계에 알려져 있다. 이러한 가교제 및 반응제는 G.T. Hermanson의 문헌 (Bioconjugate Techniques, Academic Press, San Diego, 1996)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다.
[0385] 화합물 유사체의 사용에 의해 개선할 경우, 화합물 유사체는 비제한적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 유사체이다:
(a) 친유성을 증가 또는 감소시키기 위한 곁사슬의 변형;
(b) 반응성, 전자 친화도, 및 결합용량으로 이루어진 군으로부터 선택된 물성을 변형하기 위하여 추가적 화학 기능성을 추가; 및
(c) 염 형태를 변형.
[0386] 전구약물계를 사용하여 개선할 경우, 전구약물계는 비제한적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 전구약물계이다:
(a) 효소 민감성 에스테르의 사용;
(b) 다이머의 사용;
(c) Schiff 염기의 사용;
(d) 피리독살 복합물의 사용;
(e) 카페인 복합물의 사용;
(f) 플라스민-활성 전구약물의 사용;
(g) 특이적 세포 유형 또는 특이적 세포 종류를 포함하는 조직에 선택적으로 분포되는 표적 캐리어 분자; 특이적 세포 유형의 주변에서 유효 농도로 존재하는 분자에 따라 작동하는 연결기; 및 특이적 세포 유형에 전달될 치료 활성제(therapeutically active agent)를 포함하는 약물 표적 복합물의 사용; 및
(h) 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체, 프로테아제-특이적 분해가능한 펩티드, 및 선택적으로, 표적 펩티드의 접합체를 포함하는 전구약물 분자의 사용, 여기서 전구약물 분자는 암세포 내에 또는 근접하여 단백질 분해효소에 의해 프로테아제-특이적 분해가능 펩티드의 분해 전에 실질적으로 비활성임.
[0387] 전구약물계의 사용은 T. Jarvinen 등의 문헌 (Design and Pharmaceutical Applications of Prodrugs, in Drug Discovery Handbook (S.C. Gad, ed., Wiley-Interscience, Hoboken, NJ, 2005), ch. 17, pp. 733-796)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 이 문헌은 효소 민감성 에스테르를 전구약물로 사용하는 것을 설명한다. 다이머를 전구약물로 사용하는 것은 Allegretti 등의 미국특허 등록번호 7,879,896에 기재되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 전구약물로 펩티드를 사용하는 것은 S. Prasad 등의 문헌 (Delivering Multiple Anticancer Peptide as a Single Prodrug Using Lysyl-Lysine as a Facile Linker, J. 펩티드 Sci. 13: 458-467, 2007)에 기재되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. Schiff 염기를 전구약물로 사용하는 것은 Epstein 등의 미국특허 등록번호 7,619,005에 기재되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 카페인 복합물을 전구약물로 사용하는 것은 Unger 등의 미국특허 등록번호 6,443,898에 기재되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다.
[0388] 비산트렌 또는 그 유사체 또는 유도체를 위한 그밖의 가능한 전구약물계는 플라스민-활성 전구약물이 있으며, 이는 Trouet 등의 미국특허 등록번호 7,402,556에 기재되어 있고, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 일반적으로, 이들 전구약물은 다음을 포함한다: (1) 비산트렌 또는 그 유사체 또는 유도체의 경우, 상술한 바와 같은 표적 세포에 침입할 수 있는 치료 활성제; (2) 구조식 X-Y의 올리고펩티드, 여기서 X는 2-4 아미노산의 플라스민 펩티드 기질이고, Y는 큰 곁사슬을 갖는 1-2 아미노산의 펩티드 단편이며; (3) 안정화기; 및 (4) 선택적으로, 플라스민에 의해 분해되지 않는 연결기. 이러한 전구약물 배치에서, 올리고펩티드는 올리고펩티드의 제1 부착 위치에서 안정화기에 직접 연결되고, 올리고펩티드는 치료 활성제에 직접 연결되거나(즉, 아모나파이드 또는 그 유도체 또는 유사체) 또는 올리고펩티드의 제2 부착 위치에서 연결기를 통해 치료 활성제에 간접적으로 연결된다. 안정화기는 피 전체에 존재하는 효소에 의해 올리코펩티드의 분해를 막는다. 치료 활성제를 함유하는 전구약물은 플라스민에 의해 분해가능한다.
[0389] 비산트렌 또는 그 유사체 또는 유도체를 위한 또다른 가능한 전구약물계는 D'Amico 등의 미국특허 등록번호 6,368,598에 기재된 약물 복합물이며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 일반적으로, 이러한 약물 복합물은 특이적 세포 유형 또는 특이적 세포 종류를 포함하는 조직에 선택적으로 분포되는 표적 캐리어 분자; 특이적 세포 유형의 주변에서 유효 농도로 존재하는 분자에 따라 작동하는 연결기; 및 특이적 세포 유형에 전달될 치료 활성제, 예컨대 본 출원의 경우, 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체를 포함한다. 일 적용에서, 세포 유형은 전립선의 세포이고, 약물 복합물은 전립선 특이적 항원 (PSA)의 활성에 의해 분해된다.
[0390] 전구약물 분자가 암세포 내에 또는 근접하여 단백질 분해효소에 의해 프로테아제-특이적 분해가능 펩티드의 분해 전에 실질적으로 비활성인 전구약물 분자로서, 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체, 프로테아제-특이적 분해가능한 펩티드, 및 선택적으로, 표적 펩티드의 접합체를 포함하는 전구약물 분자의 사용은 Gengrinovitch의 미국특허 등록번호 8,314,060에 기재되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다.
[0391] 다수 약물계의 사용으로 개선할 경우, 다수 약물계는 비제한적으로 비산트렌 또는 그 유도체 또는 아모나파이드의 유사체와 함께 사용되는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 다수 약물계일 수 있다:
(a) 다수약물 내성 억제제;
(b) 특이적 약물 내성 억제제;
(c) 선택적 효소의 특이적 억제제;
(d) 신호 전달 억제제;
(e) 메이소인디고(meisoindigo);
(f) 이마티닙(imatinib);
(g) 히드록시우레아;
(h) 다사티닙(dasatinib);
(i) 카페치타빈(capecitabine);
(j) 닐로티닙(nilotinib);
(k) 복구 억제제;
(l) 중복 부작용 없는 토포이소머라제 억제제;
(m) PARP 억제제;
(n) EGFR 억제제; 및
(o) HDAC 억제제.
[0392] 다수약물 내성 억제제는 Inomata 등의 미국특허 등록번호 6,011,069에 개시되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 베라파밀 및 칼슘 인플럭스 블록킹제는 이러한 특성을 가지며, 이러한 목적으로 사용되어 왔다. 항암제의 활성을 증가시키기 위한 특별한 용도의 추가적 다수약물 내성 억제제는 Sachs 등의 미국특허 등록번호 5,436,243에 기술되어 있고, 이 문헌은 여기에 참조통합되는데, 이는 아미노안트라퀴논, 좋기로는 1,4-비스(N-치환된 안트라퀴논)을 포함한다. 항암제의 활성을 증가시키기 위한 특별한 용도의 추가적 다수약물 내성 억제제는 Powell 등의 미국특허 등록번호 5,639,887에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합되는데, 이는 다음의 화합물을 포함한다: α-(4-클로로부틸)-3,4-디메톡시-α-[(4-메틸페닐)-티오]벤젠아세토니트릴; α-(3-클로로-2-메틸프로필)-3,4-디메톡시-α-[(4-메틸-페닐)티오]벤젠아세토니트릴; α-(11-브로모운데실)-3,4-디메톡시-α-[(4-메틸페닐)-티오]벤젠아세토니트릴; α-(5-클로로펜틸)-3,4-디메톡시-α-[(4-메틸페닐)-티오]벤젠아세토니트릴; α-(5-브로모옥틸)-3,4-디메톡시-α-[(4-메틸페닐)-티오]벤젠아세토니트릴; α-(5-요도펜틸)-3,4-디메톡시-α-[(4-메틸페닐)-티오]벤젠아세토니트릴; α-(5-아미노펜틸)-3,4-디메톡시-α-[(4-메틸페닐)-티오]벤젠아세토니트릴; α-(5-클로로헥실)-3,4-디메톡시-α-[(4-메틸페닐)-티오]벤젠아세토니트릴; 4-[4-클로로-1-[(4-메틸페닐)티오]부틸]-1,2-디메톡시벤젠; 4-[6-브로모-1-[(4-메틸페닐)티오]헥실]-1,2-디메톡시벤젠; α-3,4-디메톡시페닐)-3-(히드록시메틸)-α-[(4-메틸페닐)티오]벤젠프로판니트릴; 1, 3-(클로로메틸)-α-(디메톡시페닐)-α-[(4-메틸페닐)티오]벤젠프로판니트릴; 4-[6-브로모-1-[(4-메틸페닐)티오]헵틸]-1,2-디메톡시벤젠; 5-[7-브로모-1-[(4-메틸페닐)티오]헵틸]-2-메톡시-페녹시](1,2-디메틸 에틸)디메틸실란; α-(5-클로로펜틸)-α-(시클로헥실티오)-3,4-디메톡시벤젠아세토니트릴; α-(5-아미노펜틸)-α-(시클로헥실티오)-3,4-디메톡시벤젠아세토니트릴; 5-[6-브로모-1-[(4-메틸페닐)티오]헥실-1,3-벤조디옥솔; 1-[6-브로모-1-[(메틸페닐)티오]헥실]-4-(트리플루오로메톡시)벤젠; 1-[[6-브로모-1-(4-플루오로페닐)헥실]티오]-4-메틸벤젠; α-(5-브로모펜틸)-3,4-디메톡시-α-[(4-메틸페닐)-티오]벤젠아세토니트릴; [(7-브로모-1-페닐헵틸)티오]벤젠; α-(5-브로모펜틸)-α-(시클로헥실티오)-3,4-디메톡시벤젠아세토니트릴; 7-브로모-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-(2-피리딜티오)-헵타노니트릴; 및 α-(5-히드록시펜틸)-3,4-디메톡시-α-[(메틸페닐)-티오]벤젠아세트산 메틸 에스테르. Shyjan의 미국특허 등록번호 5,994,130 (여기에 참조통합됨)은 그밖의 다수약물 내성 단백질, MRP-b, 및 안티센스 뉴클레오티드의 사용을 비롯한, 이들의 억제 방법을 개시한다. Rabindran 등의 미국특허 공개번호 2002/0156015 (여기에 참조통합됨)는 푸미트리모르긴 A, 푸미트리모르긴 B, 푸미트리모르긴 C, 및 디케토피페라진을 비롯한, 다수약물 내성을 역전시킬 수 있는 작용제를 개시한다. Sikic 등의 미국특허 공개번호 2007/0009535 (여기에 참조통합됨)는 P-글리코프로틴 유출 펌프 억제제, 예컨대 조수퀴다(zosuquidar), 타리퀴다(tariquidar), 및 테스밀리펜(tesmilifene)을 개시한다. 추가적 다수약물 내성 억제제가 Kiss의 미국특허 공개번호 2008/0207738 (여기에 참조통합됨)에 개시되어 있으며, 9H-잔텐-9-카르복시산-3-{4-[2-(4-tri메틸실라닐-메톡시-벤조일옥시)-에틸]-피페라진-1-일}프로필 에스테르 디하이드로클로라이드를 포함한다.
[0393] 특이적 약물 내성 억제제는 T. Hideshima 등의 문헌 (The Proteasome Inhibitor PS-341 Inhibits Growth, Induces Apoptosis, and Overcomes Drug Resistance in Human Multiple Myeloma Cells, Cancer Res . 61: 3071-3076, 2001)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다.
[0394] 신호 전달 억제제는 A.V. Lee 등의 문헌 (New Mechanisms of Signal Transduction Inhibitor Action: Receptor Tyrosine Kinase Down-Regulation and Blockade of Signal Transactivation, Clin. Cancer Res. 9: 516s, 2003)에 기술되어 있으며, 여기에 그 전체가 참조통합된다. 신호 전달 억제제는, Prendergast 등의 미국특허 등록번호 8,008,281 (여기에 참조통합됨)에 기재된 바와 같이, 비제한적으로 BCL/ABL 키나아제 억제제, 표피 성장 인자 (EGF) 수용체 억제제, her-2/neu 수용체 억제제, 및 파르네실 전이효소 억제제를 포함할 수 있다.
[0395] 복구 억제제는 N.M. Martin의 문헌 (DNA Repair Inhibition and Cancer Therapy, J. Photochem . Photobiol . B 63: 162-170, 2001)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다.
[0396] HDAC 억제제는 비산트렌 및 그 유도체 또는 유사체의 사용에 있어서 DNA 메틸화를 억제하는 것으로 이하에 자세히 기술된다.
[0397] 생체 치료 상승(biotherapeutic enhancement)에 의해 개선할 경우, 생체 치료 상승은 치료제 또는 치료법과 함께 증감제(sensitizers)/강화제(potentiators)를 조합하여 수행될 수 있으며, 치료제 또는 치료법은 비제한적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(a) 생물학적 반응 조절제;
(b) 사이토킨;
(c) 림포카인;
(d) 치료용 항체;
(e) 안티센스 치료;
(f) 유전자 치료;
(g) 리보자임;
(h) RNA 간섭;
(i) 백신 (세포형 또는 비세포형);
(j) 줄기세포; 및
(k) 자가세포이식.
[0398] 생물학적 반응 조절제는 T.E.G.K. Murthy 등의 문헌 (Biological Response Modifiers, Int. J. Pharmtech Res. 2: 2152-2160, 2010)에 기술되어 잇으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다.
[0399] 안티센스 치료는 예컨대, B. Weiss 등의 문헌 (Antisense RNA Gene Therapy for Studying and Modulating Biological Processes, Cell. Mol. Life Sci. 55: 334-358, 1999)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다.
[0400] 리보자임은 예컨대 S. Pascolo의 문헌 (DNA-Based Therapies, in Drug Discovery Handbook (S.C. Gad, ed., Wiley-Interscience, Hoboken, NJ, 2005), ch.27, pp. 1273-1278)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다.
[0401] RNA 간섭은 예컨대, S. Pascolo의 문헌 (DNA-Based Therapies, in Drug Discovery Handbook (S.C. Gad, ed., Wiley-Interscience, Hoboken, NJ, 2005), ch.27, pp. 1278-1283)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다.
[0402] 생체 치료 상승이 증감제/강화제로서 치료용 항체와 조합하여 사용될 경우, 치료용 항체는 비제한적으로 베바시주맙 (Avastin), 리툭시맙 (Rituxan), 트라스투주맙 (Herceptin), 및 세툭시맙 (Erbitux)으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료용 항체일 수 있다.
[0403] 암 백신은 개발되고 있다. 일반적으로, 암 백신은 단백질 또는 일반 세포에서는 발생하지 않고 암세포에서 발생하는 단백질, 예컨대 신장암에서 Oncophage, 폐암에서 CimaVax-EGF, MOBILAN, Her2/neu 발현 암, 예컨대 유방암, 대장암, 방광암, 및 난소암에서 Neuvenge, 유방암에서 Stimuvax 등에 대한 면역 반응에 기반을 둔다. 암 백신은 S. Pejawar-Gaddy & O. Finn의 문헌 (Cancer Vaccines: Accomplishments and Challenges, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 67: 93-102, 2008)(여기에 참조통합됨)에 기술되어 있으며, 이는 Provenge과 같은 자가이식 또는 Ipilimumab과 같은 체크포인트 봉쇄를 통하여 세포를 활성화함으로써 이루어진다.
[0404] 또한, 악성종양 치료를 위하여 줄기 세포 사용을 치료에 적용하는 방법이 개발되고 있다. 악성 종양의 치료에 줄기 세포를 사용하는 한가지 방법은 대용량의 화학요법 또는 방사선요법 후에 면역재구성을 개시하기 위하여 줄기세포의 투여를 수반한다. 일반적으로, 대안으로서, 사용되는 줄기 세포는 조혈 줄기 세포 (HSCs)이다. 줄기 세포의 사용은 J. Sagar 등의 문헌 (Role of Stem Cells in Cancer Therapy and Cancer Stem Cells: A Review, Cancer Cell Internat. 7:9, 2007)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 이 방법은 림프종과 같은 면역 체계에 영향을 미치는 악성 종양에 특히 유용할 수 있다. 암치료에 있어 줄기 세포의 다은 용도는 줄기 세포를 종양 세포에 직접 표적하는 것이다. 줄기 세포는 종양트로픽 이동 특성을 가지며, 항종양 효과과 함께 전이유전자의 삽입에 의해 변형될 수 있다. 전이유전자 효과는 직접적인 종양세포 사멸, 국소 면역 반응의 촉진, 암세포 파괴 바이러스 생산, 및 전구약물 활성 과정을 포함할 수 있다. 암치료에서의 이러한 줄기세포의 사용은 M.F. Corsten & K. Shah의 문헌 (Therapeutic Stem-Cells for Cancer Treatment: Hopes and Hurdles in Tactical Warfare, Lancet Oncol. 9: 376-384, 2008)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다.
[0405] 생체 치료 내성 조정(biotherapeutic resistance modulation)을 사용하여 개선할 경우, 생물학적 치료 내성 조정은 비제한적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제 또는 치료법에 대한 종양의 저항에 대항하여 사용한다:
(a) 생물학적 반응 조절제;
(b) 사이토킨;
(c) 림포카인;
(d) 치료용 항체;
(e) 안티센스 치료;
(f) 유전자 치료;
(g) 리보자임; 및
(h) RNA 간섭.
[0406] 생체 치료 내성 조정이 치료용 항체에 대한 종양의 내성에 대하여 사용될 경우, 치료용 항체는 비제한적으로 베바시주맙 (Avastin), 리툭시맙 (Rituxan), 트라스투주맙 (Herceptin), 및 세툭시맙 (Erbitux)으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료용 항체일 수 있다.
[0407] 방사선 치료 상승에 의해 개선할 경우, 방사선 치료 상승은 비제한적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 방사선 치료 상승제 또는 방법일 수 있다:
(a) 저산소 세포 증감제와 함께 사용;
(b) 방사선 증감제/보호제와 함께 사용;
(c) 감광제와 함께 사용;
(d) 방사선 복구 억제제와 함께 사용;
(e) 티올 고갈과 함께 사용;
(f) 혈관-표적제;
(g) 방사성 시드(seed)와 함께 사용;
(h) 방사성 핵종과 함께 사용;
(i) 방사성 표지된 항체와 함께 사용;
(j) 근접치료와 함께 사용; 및
(k) 생체환원성 알킬화제와 함께 사용.
[0408] 저산소 세포 증감제는 C.C. Ling 등의 문헌 (The Effect of Hypoxic Cell Sensitizers at Different Irradiation Dose Rates, Radiation Res. 109: 396-406, 1987)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 방사선 증감제는 T.S. Lawrence의 문헌 (Radiation Sensitizers and Targeted Therapies, Oncology 17 (Suppl. 13) 23-28, 2003)에 개시되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 방사선 보호제는 S.B. Vuyyuri 등의 문헌 (Evaluation of D-Methionine as a Novel Oral Radiation Protector for Prevention of Mucositis, Clin. Cancer Res. 14: 2161-2170, 2008)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 감광제는 R.R. Allison & C.H. Sibata의 문헌 (Oncologic Photodynamic Therapy Photosensitizers: A Clinical Review, Photodiagnosis Photodynamic Ther. 7: 61-75, 2010)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 방사선 복구 억제제 및 DNA 복구 억제제는 M. Hingorani 등의 문헌 (Evaluation of Repair of Radiation-Induced DNA Damage Enhances expression from Replication-Defective Adenoviral Vectors, Cancer Res. 68: 9771-9778, 2008)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 티올 고갈제는 K.D. Held 등의 문헌 (Postirradiation Sensitization of Mammalian Cells by the thiol-Depleting Agent 디메틸 Fumarate, Radiation Res. 127: 75-80, 1991)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 혈관-표적제는 A.L. Seynhaeve 등의 문헌 (Tumor Necrosis Factor α Mediates Homogeneous Distribution of Liposomes in Murine Melanoma that Contributes to a Better Tumor Response, Cancer Res. 67: 9455-9462, 2007)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 생체환원성 알킬화제는 티라파즈아민을 포함하며, 이는 W.A. Denny의 문헌 (Prospects for Hypoxia-Activated Anticancer Drugs, Curr. Med. Chem. 4: 395-399, 2004)에 기술되어 있고, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 생체환원성 알킬화제는 또한 니트로이미다졸, 예컨대 메트로니다졸, 티니다졸, 및 니모라졸, 및 기타 치환된 니트로헤테로사이클을 포함하며, 이들은 A. Mital의 문헌 (Synthetic Nitro이미다조les: Biological Activities and Mutagenicity Relationships, Sci. Pharm. 77: 497-520, 2009) 및 M.R. Juchau의 문헌 (Bioactivation in Chemical Teratogenesis, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 29: 165-187, 1989)에 기술되어 있다.
[0409] 신규 작용 메카니즘의 사용으로 개선할 경우, 신규 작용 메카니즘은 비제한적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 표적 또는 메카니즘과 치료의 상호작용인 신규 작용 메카니즘이다:
(a) 폴리-ADP 리보오스 폴리머라제의 억제제;
(b) 혈관에 영향을 미치는 작용제;
(c) 혈관확장을 촉진하는 작용제;
(d) 종양 표적제;
(e) 신호 절달 억제제;
(f) EGFR 억제의 유도제;
(g) 단백질 키나아제 C 억제의 유도제;
(h) 포스포리파아제 C 하향 조절의 유도제;
(i) jun 하향조절의 유도제;
(j) 히스톤 유전자의 발현을 조정하는 작용제;
(k) VEGF의 발현을 조정하는 작용제;
(l) 오르니틴 디카르복실라제의 발현을 조정하는 작용제;
(m) jun D의 발현을 조정하는 작용제;
(n) v-jun의 발현을 조정하는 작용제;
(o) GPCRs의 발현을 조정하는 작용제;
(p) 프로틴 키나아제 A의 발현을 조정하는 작용제;
(q) 프로틴 키나아제 A 외의 프로틴 키나아제의 발현을 조정하는 작용제;
(r) 텔로머라제의 발현을 조정하는 작용제;
(s) 전립선 특이적 유전자;
(t) 히스톤 디아세틸라제의 발현을 조정하는 작용제;
(u) 체크포인트 조절제, 예컨대 CTLA-4, PD-1, PD-2, 및 OX-40의 발현을 조정하는 작용제; 및
(v) mTOR 및 관련 분자, 예컨대 Akt3 및 PI3K의 발현을 조정하는 작용제.
[0410] 폴리-ADP 리보오스 폴리머라제의 억제제는 벨리파립(veliparib) (ABT-888), AGO14699, 이니파립(iniparib) (BSI-201), 카르보플라틴(carboplatin), 겜시타빈, INO-1001, MK4827, 니코틴아미드, 올라파립(olaparib), 파클리탁셀(paclitaxel), 테모졸로마이드(temozolomide), 및 토포테칸을 포함하며, E.A. Comen & M. Robson의 문헌 (Inhibition of poly(ADP)-Ribose Polymerase as a Therapeutic Strategy for Breast Cancer, Oncology 24: 55-62, 2010)에 기술되어 있고, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 혈관확장을 촉진하는 작용제는 레보시멘단을 포함하며, W.G. Toller 등의 문헌 (Levosimendan, a New Inotropic and Vasodilator Agent, Anesthesiology 104: 556-569, 2006)에 기술되어 있고, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. EGFR 억제는 G. Giaccone & J.A. Rodriguez의 문헌 (EGFR Inhibitors: What Have We Learned from the Treatment of Lung Cancer, Nat. Clin. Pract. Oncol. 11: 554-561, 2005)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 단백질 키나아제 C 억제는 H.C. Swannie & S.B. Kaye의 문헌 (Protein Kinase C Inhibitors, Curr. Oncol. Rep. 4: 37-46, 2002)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 포스포리파아제 C 하향 조절은 A.M. Martelli 등의 문헌 (Phosphoinositide Signaling in Nuclei of Friend Cells: Phospholipase C b Downregulation Is Related to Cell Differentiation, Cancer Res. 54: 2536-2540, 1994)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. jun 하향조절(특이적으로, c-Jun)은 A. A. P. Zada 등의 문헌 (Downregulation of c-Jun Expression and Cell Cycle Regulatory Molecules in Acute Myeloid Leukemia Cells Upon CD44 Ligation, Oncogene 22: 2296-2308, 2003)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 치료적 간섭을 위한 표적으로서 히스톤 유전자의 역할은 B. Calabretta 등의 문헌 (Altered Expression of G1-specific Genes in Human Malignant Myeloid Cells, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 1495-1498, 1986)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 치료적 간섭을 위한 표적으로서 VEGF의 역할은 A. Zielke 등의 문헌 (VEGF-Mediated Angiogenesis of Human Pheochromocytomas Is Associated to Malignancy and Inhibited by anti-VEGF Antibodies in Experimental Tumors, Surgery 132: 1056-1063, 2002)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 치료적 간섭을 위한 표적으로서 오르니틴 디카르복실라제의 역할은 J.A. Nilsson 등의 문헌 (Targeting Ornithine Decarb옥시lase in Myc-Induced Lymphomagenesis Prevents Tumor Formation, Cancer Cell 7: 433-444, 2005)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 치료적 간섭을 위한 표적으로서 유비퀴틴 C의 역할은 C. Aghajanian 등의 문헌 (A Phase I Trial of the Novel Proteasome Inhibitors PS341 in Advanced Solid Tumor Malignancies, Clin. Cancer Res. 8: 2505-2511, 2002)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 치료적 간섭을 위한 표적으로서 Jun D의 역할은 M.M. Caffarel 등의 문헌 (JunD Is Involved in the Antiproliferative Effect of D9-tetrahydrocannibinol on Human Breast Cancer Cells, Oncogene 27: 5033-5044, 2008)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 치료적 간섭을 위한 표적으로서 v-Jun의 역할은 M. Gao 등의 문헌 (Differential and Antagonistic Effects of v-Jun and c-Jun, Cancer Res. 56: 4229-4235, 1996)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 치료적 간섭을 위한 표적으로서 단백질 키나아제 A의 역할은 P.C. Gordge 등의 문헌 (Elevation of Protein Kinase A and Protein Kinase C in Malignant as Compared With Normal Breast Tissue, Eur. J. Cancer 12: 2120-2126, 1996)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 치료적 간섭을 위한 표적으로서 텔로머라제의 역할은 E.K. Parkinson 등의 문헌(Telomerase as a Novel and Potentially Selective Target for Cancer Chemotherapy, Ann. Med. 35: 466-475, 2003)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. 치료적 간섭을 위한 표적으로서 히스톤 탈아세틸화효소의 역할은 A. Melnick & J.D. Licht의 문헌 (Histone Deacetylases as Therapeutic Targets in Hematologic Malignancies, Curr. Opin. Hematol. 9: 322-332, 2002)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다.
[0411] CHK2 체크포인트 키나아제는 DNA 이중가닥 틈의 존재에 대응하여 체크포인트-매개 세포주기 정지, DNA 복구의 활성화 및 세포자멸에 필요한 세린/트레오닌 단백질 키나아제이다. 또한, CHK2 체크포인트 키나아제는 교란되지 않은 세포 주기 동안 세포 주기 진행을 부정적으로(negatively) 조절할 수 있다. 활성화 후, CHK2 체크포인트 키나아제는 우선적으로 컨센서스 서열 L-X-R-X-S/T (SEQ ID NO: 13)에서 여러가지 이펙터를 인산화한다. CHK2 체크포인트 키나아제는 CDC25A, CDC25B 및 CDC25C의 인산화하여 이들 활성을 억제함을 통해 세포주기 체크포인트 정지를 조절한다. CDC25 포스파타아제 활성의 억제는 CDK-시클린 복합물의 티로신 인산화를 증가시키고 세포 주기 진행을 막는다. 또한, CHK2 체크포인트 키나아제는 세포 주기 정지에 관여하는 NEK6을 인산화할 수 있다. 또한, CHK2 체크포인트 키나아제는 세포 주기 정지에 관여하는 NEK6 인산화를 조절할 수 있다. 또한, CHK2 체크포인트 키나아제는 세포 주기 정지에 관여하는 NEK6 인산화를 조절할 수 있다. 추가적으로, CHK2 체크포인트 키나아제는 전사 인자 FOXM1의 인산화 및 활성화를 통해 DNA 복구(BRCA2 포함)에 관여하는 유전자의 전사를 자극한다. 또한, CHK2 체크포인트 키나아제는 p53/TP53, MDM4 and PML의 인산화를 통해 세포자멸을 조절하고; CHK2에 의한 Ser20에서의 p53/TP53의 인산화는 MDM2에 의해 억제를 완화할 수 있으며, 이는 활성 p53/TP53의 축적으로 이어진다. 또한, MDM4의 인산화는 p53/TP53의 분해를 감소시킬 수 있다. 또한, CHK2 체크포인트 키나아제는 전사 인자의 인산화를 통해 프로-자멸 유전자의 전사를 제어한다. 또한, 이는 종양 억제제로서 작용한다고 여겨진다. 또한, BRCA1를 인산화하여 분열 방추사 조립체의 DNA 손상-의존 기능을 가질 수 있다. 이의 부재는 일부 암세포에서 관찰된 염색체 불안정의 원인일 수 있다. CHK2 체크포인트 키나아제를 인코딩하는 CHEK2의 1100 위치에서 결실 돌연변이는 특히 유럽 인구에서 유방암의 위험 증가와 관련이 있다 (H. Meijers-Heijboer 등, Low-Penetrance Susceptibility to Breast Cancer Due to CHEK2(*)1100delC in Noncarriers of BRCA1 or BRCA2 Mutations, Nat. Genet. 31: 55-59, 2002)(이 문헌은 여기에 참조통합됨). CHK2 체크포인트 키나아제의 활성은 J. Li 등의 문헌 (Structural and Functional Versatility of the FHA Domain in DNA-Damage Signaling by the Tumor Supressor Chk2, Mol. Cell 9: 1045-1054, 2002)에도 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다. CHK2 체크포인트 키나아제의 억제제 및 조절제는 당업계에 알려져 있으며 예컨대 Klein 등의 미국특허 등록번호 8,334,309, Banka 등의 미국특허 등록번호 8,329,709, Mitchell 등의 미국특허 등록번호 8,329,701, Wu의 미국특허 등록번호 8,318,740, Shipps, Jr. 등의 미국특허 등록번호 8,318,735, Fink 등의 미국특허 등록번호 8,252,795, Shipps, Jr. 등의 미국특허 등록번호 8,227,605, Guzi 등의 미국특허 등록번호 8,211,054, Albaugh 등의 미국특허 등록번호 8,202,876, 및 Chua 등의 미국특허 등록번호 8,168,651에 기술되어 있으며, 이들 문헌은 모두 여기에 참조통합된다.
[0412] 선택적 표적 세포군 치료법의 사용으로 개선할 경우, 선택적 표적 세포군 치료법은 비제한적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) 방사선에 민감한 세포에 사용;
(b) 방사선 내성 세포에 사용;
(c) 에너지 고갈 세포에 사용; 및
(d) 내피 세포에 사용.
[0413] 비산트렌 및 그 유사체 및 유도체의 활성을 상승시키는 작용제의 사용에 의해 개선할 경우, 비산트렌 및 그 유사체 및 유도체의 활성을 상승시키는 작용제는 비제한적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(a) 니코틴아미드;
(b) 카페인;
(c) 테탄드린; 및
(d) 베르베린.
[0414] DNA 메틸화를 조정하기 위하여 비산트렌 또는 그 유사체 또는 유도체를 사용하여 개선하는 경우, DNA 메틸화를 조정하기 위한 비산트렌 또는 그 유사체 또는 유도체는 비제한적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(a) 유전자침묵을 촉진하기 위하여 사용; 및
(b) DNA 메틸화를 억제하는 약물과 함께 사용.
[0415] 유전자침묵을 촉진하기 위한 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체는 L. Suarez & S.D. Gore의 문헌 (Demethylation Demystification, Blood 121: 1488-1489, 2011)에 기술되어 있으며, 이 문헌은 여기에 참조통합된다.
[0416] DNA 메틸화를 억제하는 약물은 비제한적으로 5'-아자시티딘, 5-아자-2'-디옥시시티딘, 제불라린(zebularine), L-메티오닌, 아피시딘, 하이드랄라진, 프로카인아미드, DNA 메틸전달효소를 위한 mRNA을 향하는 안티센스 올리고뉴클리오타이드, 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 억제제를 포함한다.
[0417] 텔로머라제를 억제하거나 텔로미어 기능부전을 유도하기 위하여 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체를 사용하여 개선할 경우, 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체의 사용은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 사용이다:
(a) 텔로머라제를 억제하기 위한 사용; 및
(b) 텔로미어 기능부전을 유도하기 위한 사용.
[0418] 비산트렌 및 그 유도체 또는 유사체는 텔로머라제 억제제, 예컨대 비제한적으로 BPPA (2,6-bis(3-피페리디노프로피온아미도)안트라퀴논), (-)-에피갈로카테킨 갈레이트, H-7 (2,6-bis(3-피페리디노프로피온아미도)안트라퀴논), β-루브로마이신, 및 BIBR1532 (2-[[(2E)-3-(2-나프탈레닐)-1-옥소-2-부테닐-1-일]아미노]벤조산)와 함께 사용될 수 있다.
[0419] 대식세포를 활성화하거나 내재 면역 및/또는 적응 면역을 유도하기 위하여 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체를 사용하여 개선할 경우, 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체는 비제한적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 사용일 수 있다:
(a) 대식세포를 활성화하기 위해 사용;
(b) 내재 면역을 유도하기 위해 사용; 및
(c) 적응 면역을 유도하기 위해 사용.
[0420] 수르비빈(survivin)의 발현을 억제하기 위하여 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체를 사용하거나 수르비빈의 억제제와 함께 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체를 사용하여 개선할 경우, 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체의 사용은 비제한적으로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) 수르비빈의 발현을 억제하기 위해 사용; 및
(b) 수르비빈의 억제제와 함께 사용.
[0421] 수르비빈의 억제제는 이상에서 기술하였다.
[0422] 다수약물 내성 역전제(multidrug resistance reversal agent)와 함께 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체를 사용하여 개선할 경우, 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체의 사용은 비제한적으로 다수약물 내성을 감소시키기 위한 다수약물 내성 역전제와 함께 사용하는 것일 수 있다. 다수약물 내성 역전제는 이상에서 기술하였고; 특히 유용한 다수약물 내성 역전제는 베라파밀이다.
[0423] 조합 체제(combinatorial regimes)를 사용하여 개선할 경우, 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체는 일반적으로 오래된 세포독성 양상과 새로운 면역요법을 결합함으로써 상기 조합 체제에 도입될 수 있다. 조합 체제는 L.S. Liebovitch 등의 문헌 (Developing Combinatorial Multi-Component Therapies (CMCT) of Drugs That Are More Specific and Have Fewer Side Effects Than Traditional One Drug Therapies, Nonlinear Biomed. Phys. 1: 11, 2007), 및 B. Al-Lazikani 등의 문헌 (Combinatorial Drug Therapy for Cancer in the Post-Genomic Era, Nat. Biotechnol. 10: 679-692, 2012)에 기술되어 있으며, 이들 문헌은 여기에 참조통합된다. 조합 치료의 조합은 유전체학 및 단백질체학에 기초하여 선택될 수 있다; 예컨대 치료제는 단일 경로에서 또는 상호작용 경로에서 수용체 또는 키나아제와의 상호작용에 기초하여 선택될 수 있다. 조합 체제에서 비산트렌 또는 그 유도체 또는 유사체의 사용은 비제한적으로 다음일 수 있다:
(a) 조합 체제에서 적어도 1종의 면역활성 유도제와 함께 화학요법제로서 사용;
(b) 조합 체제에서 적어도 1종의 대식세포 활성 유도제와 함께 화학요법제로서 사용;
(c) 조합 체제에서 적어도 1종의 사이토킨과 함께 화학요법제로서 사용;
(d) 조합 체제에서 적어도 1종의 텔로머라제 억제제와 함께 화학요법제로서 사용;
(e) 조합 체제에서 적어도 1종의 수르비빈 억제제와 함께 화학요법제로서 사용;
(f) 조합 체제에서 적어도 1종의 탈메틸 유도제와 함께 화학요법제로서 사용;
(g) 조합 체제에서 적어도 1종의 아쥬반트와 함께 화학요법제로서 사용;
(h) 조합 체제에서 적어도 1종의 항체와 함께 화학요법제로서 사용;
(i) 조합 체제에서 적어도 1종의 내재 또는 적응 면역 자극제와 함께 화학요법제로서 사용;
(j) 조합 체제에서 적어도 1종의 체크포인트 억제제와 함께 화학요법제로서 사용;
(k) 조합 체제에서 적어도 1종의 mTOR 길항제와 함께 화학요법제로서 사용;
(l) 조합 체제에서 적어도 1종의 Akt 억제제와 함께 화학요법제로서 사용;
(m) 조합 체제에서 적어도 1종의 놋치(notch) 억제제와 함께 화학요법제로서 사용;
(n) 조합 체제에서 적어도 1종의 HSP 억제제와 함께 화학요법제로서 사용;
(o) 조합 체제에서 적어도 1종의 포스패티딜리노시티드 3-키나아제 억제제와 함께 화학요법제로서 사용;
(p) 조합 체제에서 적어도 1종의 키나아제 억제제와 함께 화학요법제로서 사용;
(q) 조합 체제에서 시타라빈(cytarabine)과 함께 화학요법제로서 사용;
(r) 조합 체제에서 탁산과 함께 화학요법제로서 사용;
(s) 조합 체제에서 탁솔과 함께 화학요법제로서 사용;
(t) 조합 체제에서 적어도 1종의 텔로머라제 억제 유도제와 함께 대식세포 활성 유도제로서 사용;
(u) 조합 체제에서 적어도 1종의 사이토킨와 함께 대식세포 활성 유도제로서 사용;
(v) 조합 체제에서 적어도 1종의 수르비빈 억제제와 함께 대식세포 활성 유도제로서 사용;
(w) 조합 체제에서 적어도 1종의 탈메틸 유도제와 함께 대식세포 활성 유도제로서 사용;
(x) 조합 체제에서 적어도 1종의 아쥬반트와 함께 대식세포 활성 유도제로서 사용;
(y) 조합 체제에서 적어도 1종의 항체와 함께 대식세포 활성 유도제로서 사용;
(z) 조합 체제에서 적어도 1종의 내재 또는 적응 면역 자극제와 함께 대식세포 활성 유도제로서 사용;
(aa) 조합 체제에서 적어도 1종의 체크포인트 억제제와 함께 대식세포 활성 유도제로서 사용;
(ab) 조합 체제에서 적어도 1종의 mTOR 길항제와 함께 대식세포 활성 유도제로서 사용;
(ac) 조합 체제에서 적어도 1종의 Akt 억제제와 함께 대식세포 활성 유도제로서 사용;
(ad) 조합 체제에서 적어도 1종의 notch 억제제와 함께 대식세포 활성 유도제로서 사용;
(ae) 조합 체제에서 적어도 1종의 HSP 억제제와 함께 대식세포 활성 유도제로서 사용;
(af) 조합 체제에서 적어도 1종의 포스패티딜리노시티드 3-키나아제 억제제와 함께 대식세포 활성 유도제로서 사용;
(ag) 조합 체제에서 적어도 1종의 키나아제 억제제와 함께 대식세포 활성 유도제로서 사용;
(ah) 조합 체제에서 시타라빈과 함께 대식세포 활성 유도제로서 사용;
(aj) 조합 체제에서 탁산과 함께 대식세포 활성 유도제로서 사용; 및
(ak) 조합 체제에서 탁솔과 함께 대식세포 활성 유도제로서 사용.
[0424] 탈메틸 유도제는 비제한적으로 5-아자시티딘, 5-아자-2'-디옥시시티딘, 제불라린, L-메티오닌, 아피시딘, 하이드랄라진, 프로카인아미드, 및 DNA 메틸전달효소를 위한 mRNA을 향하는 안티센스 올리고뉴클리오타이드를 포함한다. 추가적 DNA 메틸화 억제제로는 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)의 억제제를 들 수 있다. 이들 화합물은 비제한적으로 Bair 등의 국제출원 공개번호 WO 02/22577에 개시되었으며, 이 문헌은 여기에 참조통합되고, 비제한적으로 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 수베로일아닐리드 히드록삼산, 4-(2-아미노-페닐카바모일)-벤질]-카르밤산피리딘-3-일메틸 에스테르 및 이들의 유도체, 부티르산, 피록시아미드, 트리코스타틴 A, 옥삼플라틴, 아피시딘, 뎁시펩티드, 디퓨데신(depudecin), 트라폭신, HC 톡신, 및 페닐부티레이트산 나트륨을 포함한다.
[0425] 수르비빈은 세포자멸의 조절제이며 전술한 바와 같이 세포자멸에 대항하도록 작용한다. 수르비빈 활성 또는 발현의 억제제 또는 조절제는 이상에 기술하였다.
[0426] 대식세포 활성화제는 비제한적으로 Bacillus Calmette-Guein; Corynebacterium parvum; 엔도톡신; 뮤라밀 디펩티드; pI:pC 코폴리머; 피란 코폴리머; 림포카인; 아드리아마이신(Adriamycin); 시클로포스프아미드; 미토마이신(mitomycin) C; 미코플라즈마 지단백질; Ebenstein 등의 미국특허 등록번호 8,119,689 (여기에 참조통합됨)에 기재된 바와 같은 비스아실옥시프로필시스테인 접합체; Boons의 미국특허 등록번호 7,820,797 (여기에 참조통합됨)에 기재된 바와 같은 글리콜리포펩티드; 미네랄 오일; 전분; 폴리카르보필; 및 비산트렌, 및 이상에서 언급된 여러가지 키모카인, 림포카인, 암 백신을 포함한다.
[0427] 체크포인트 키나아제는 세포 주기를 비롯한 여러가지 세포 과정의 조절에 관여한다. 진행생물은 DNA 손상을 감지 및 복구하며 자신의 유전 물질의 변화를 방지하기 위해 정교한 감각 네트워트를 진화시켰다. DNA 손상에 대응하여, 진핵세포는 G1 또는 S 단계에서 손상된 유전자를 복제하기 위하여 정지하거나, 또는 G2 단계에서 염색체 결함의 분리(segregation)를 방지하기 위하여 정지한다. 체크포인트 키나아제, CHK1 및 CHK2는 세포주기 체크포인트, 게놈 정비, DNA 복구 및 세포자멸을 비롯한 다양한 DNA-손상 반응에 참여한다. 이들은 세포주기에 관련된 주요 단백질들을 인산화하고 그들의 활동을 방지한다. CHK1, 진화적으로 보존된 단백질 키나아제는 증식 세포의 세포주기의 S 및 G2 단계에서 발현된다. 이는 DNA 손상에 대한 반응으로 Ser317및 Ser345에서의 인산화에 의해 활성화된다. 일단 활성화되면, CHK1은 유비퀴틴-매개 저하를 위하여 이를 표적으로 하는 Cdc25A의 Ser123을 인산화한다. 인산화된 Cdc25A는 Cdk1 및 Cdk2을 인산화 및 활성화할 수 없으므로 G1, S, 및 G2 단계에서 세포주기가 정지된다. 또한, CHK1은 Cdc25C에서 Ser216 (14-3-3 결합위치)을 인산화하고, Cdk1을 활성화한다. 최근의 연구는 CHK1이 이상적인 화학증감 표적이며, 이의 억제는 특히 p53-결핍과 함께 종양을 다양한 화학요법제에 민감하게 할 수 있다. CHK2는 구조적으로 CHK1과 상이하지만, 겹치는 기질 특이성을 공유한다. CHK1은 DNA 복제를 방해하는 작용제에 의해 활성화되는 반면, CHK2는 적외선 또는 토포테칸에 노출된 다음 활성화된다. 이러한 관찰은 DNA에서 DNA-이중가닥 분리가 유도될 때 CHK2가 작용하는 반면, CHK1는 복제가 억제될 때 세포주기 진행을 방지한다는 믿음을 주었다. CHK2는 DNA-가닥-분리제, 예컨대 이온화 방사선 및 토포이소머라제 억제제에 의해 ATM-의존 경로를 통해 활성화된다. 체크포인트에서 CHK2의 역할은 명확하게 이해되지 않는다. 그러나, Cdc25A을 인산화하고 그 활성을 억제하는 것으로 보고되었다. 또한, CHK2는 p53의 아미노-말단 활성 도메인에서 Ser20를 인산화하고, DNA 이중가닥 분리에 대응하여 p53의 농도를 조절한다. Ser20의 인산화는 UV광에 의해 유도된 p53 반응에 있어 유일하게 중요한 사건이 아니다. CHK2도 다른 여러가지 인산화 위치를 표적함을 통해 p53을 조절할 수 있다. 특정 등급의 화학요법제를 비롯하는 현재의 여러가지 암 치료는 DNA 손상에 의해 세포독성을 유도한다. 그러나, 많은 암들은 이들 치료에 내성이 생긴다. 따라서, 선택적으로 이들 치료에 대한 암세포의 감도를 상승시키기 위하여 DNA-손상 반응을 조절하는 것은 매우 바람직하다. CHK1 및 CHK2의 억제제는 선택적으로 종양 세포의 민감도를 증가시켜 DNA를 손상시키는 치료제의 효능을 향상시키는 가능성을 보이고 있다.
[0428] 체크포인트 키나아제 억제제는 비제한적으로 AZD7762 (1-(2-((S)-피페리딘-3-일카바모일)-5-(3-플루오로페닐)티오펜-3-일)우레아), LY2603618 ((S)-1-(5-브로모-4-메틸-2-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-3-(5-메틸피라진-2-일)우레아), CHIR-124 ((S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-6-클로로-4-(퀴뉴클리딘-3-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온), SCH 900776 (6-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-((R)-피페리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민), 및 PF 477736을 포함한다.
[0429] 체크포인트 키나아제의 추가적 억제제는 이하의 미국특허 등록 및 ㅊ출원에 기술되어 있으며, 이들 문헌은 모두 여기에 참조통합된다: Wisdom 등의 미국특허 등록번호 8,455,471; Curry 등의 미국특허 등록번호 8,435,970; Gazzard 등의 미국특허 등록번호 8,410,279; Blake 등의 미국특허 등록번호 8,372,842; Collins 등의 미국특허 등록번호 8,324,226; Farouz 등의 미국특허 등록번호 8,314,108; Gallagher 등의 미국특허 등록번호 8,277,807; Le Huerou 등의 미국특허 등록번호 8,178,131; Diaz 등의 미국특허 등록번호 8,093,244; Cai 등의 미국특허 등록번호 7,825,132; Lee 등의 미국특허 등록번호 7,781,580; Kesicki 등의 미국특허 등록번호 7,608,618; Gaudino 등의 미국특허 등록번호 7,560,462; Brnardic 등의 미국특허 등록번호 7,550,477; Arrington 등의 미국특허 등록번호 7,501,435; Brnardic 등의 미국특허 등록번호 7,485,649; Barsanti 등의 미국특허 등록번호 7,470,709; Benedict 등의 미국특허 등록번호 7,462,713; Boyle 등의 미국특허 등록번호 7,202,244; Benedict 등의 미국특허 등록번호 7,132,533; Booth 등의 미국특허 등록번호 7,094,798; Keegan 등의 미국특허 등록번호 7,067,506; Benedict 등의 미국특허 등록번호 6,967,198; Chen 등의 미국특허 등록번호 6,670,167; Le Huerou 등의 미국특허 공개번호 2013/0045286; Wu의 미국특허 공개번호 2012/0232082; Popovici-Muller 등의 미국특허 공개번호 2012/0184505; Cao 등의 미국특허 공개번호 2012/0114765; Collins 등의 미국특허 공개번호 2011/0201592; Dyke 등의 미국특허 공개번호 2011/0183938; Guzi 등의 미국특허 공개번호 2011/0183933; Chen 등의 미국특허 공개번호 2011/0124654; Chen 등미국특허 공개번호 2011/0118230; Stokes 등의 미국특허 공개번호 2011/0021498; Wu의 미국특허 공개번호 2011/0009415; Humphries 등의 미국특허 공개번호 2010/0260868; Brown 등의 미국특허 공개번호 2010/0226917; Parry 등의 미국특허 공개번호 2010/0143332 (피라졸로피리미딘, 이미다조피라진, UCN-01, 인돌카바졸 화합물, Go6976, SB-218078, 스타우로스포린, ICP-1, CEP-3891, 이소그래뉼라티미드, 디브로모히메니알디신 (DBH), 피리도피리미딘 유도체, PD0166285, 스키토네민(scytonemin), 디아릴 우레아, 벤지미다졸 퀴놀론, CHR 124, CHR 600, 트리시클릭 디아조피노인돌론, PF-00394691, 퓨라노피리미딘, 피롤로피리미딘, 인돌리논, 치환된 피라진, 화합물 XL844, 피리미디닐인다졸리아민, 아미노피라졸, 2-우레이도티오펜, 피리미딘, 피롤로피리미딘, 3-우레이도티오펜, 인데노피아졸, 트리아즐론, 디벤조디아제피논, 매크로시크릭 우레아, 피라졸로퀴놀로인, 및 CHK1 억제제로서 펩티도미메틱 CBP501를 포함); Keegan 등의 미국특허 공개번호 2010/0105683; Pommier 등의 미국특허 공개번호 2010/0069423; Anderes 등의 미국특허 공개번호 2009/0312280 ((2R,Z)-2-아미노-2-시클로헥실-N-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-옥소-2,6-디하이드로-1H-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-8-일)아세트아미드를 포함); Diaz 등의 미국특허 공개번호 2009/0143357 (1-[5-클로로-2-S-([1,4]옥사제판-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-클로로-2-([1,4]옥사제판-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-클로로-2-R-([1,4]옥사제판-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-클로로-4-메틸-2-S-([1,4]-옥사제판-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-브로모-2-([1,4]옥사제판-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일-)-우레아, 1-[5-브로모-2-(4-메틸-[1,4]옥사제판-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[2-(1,4-디메틸-피페라진-2-일메톡시)-5-메틸-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-메틸-2-(1-메틸-피페라진-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-클로로-2-(1-메틸-피페라진-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-클로로-2-S-(1-메틸-피페라진-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-(5-시아노-피라진-2-일)-3-[5-메틸-2-(4-메틸-모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-우레아, 1-[5-브로모-2-S-(4-메틸-모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-클로로-2-S-(4-시아노메틸-모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-클로로-2-S-(4-메틸-모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-시아노-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-클로로-2-(S-4-메틸-모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-클로로-2-(R-모르폴린-3-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[4,5-디클로로-2-(S-모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-(5-시아노-피라진-2-일)-3-[5-메틸-2-(모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-우레아, 1-[5-클로로-4-메틸-2-(S-모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-클로로-4-메틸-2-(R-모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[4,5-디클로로-2-(R-모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[4,5-디메틸-2-(모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[4-클로로-5-메틸-2-(S-모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-시아노-2-(S-모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-클로로-4-에틸-2-(S-모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-클로로-4-메톡시-2-(S-모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-디메틸아미노-2-(S-모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-메틸-2-(모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-클로로-2-(모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-클로로-2-(S-모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-메틸-2-(S-모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-클로로-2-(R-모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-브로모-2-(S-모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-브로모-2-R-(R-모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-(5-메틸-피라진-2-일)-3-[3-S-(모르폴린-2-일메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]-우레아, 1-[5-클로로-2-S-(모르폴린-3-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-메틸-2-R-(모르폴린-3-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-클로로-2-S-(모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-트리플루오로메틸-피라진-2-일)-우레아, 1-[4-클로로-5-메틸-2-S-(모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-시아노-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-클로로-4-메톡시-2-(S-모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-시아노-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-클로로-2-S-(모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-시아노-피라진-2-일)-우레아, 1-[5-클로로-2-(티오모르폴린-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아 포함); Walmsley 등의 미국특허 공개번호 2009/0131470; Parratt 등의 미국특허 공개번호 2007/0179161; Gesner 등의 미국특허 공개번호 2005/0256157; Keegan 등의 미국특허 공개번호 2005/0245525 (N-(2-디메틸아미노-1-페닐-에틸)-3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레이도]-벤즈아민; N-(1-아자-바이시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-메톡시-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레이도]-벤즈아미드; 1-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-메틸-페닐]-3-피라진-2-일-우레아; 1-[2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-메틸-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아; 1-(5-메틸-피라진-2-일)-3-[5-메틸-2-(피리딘-3-일메톡시)-페닐]-우레아; 1-[2-(2-디메틸아미노-1-디메틸아미노메틸-에톡시)-5-메틸-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아; 1-[5-메틸-2-(2-S-1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아; 1-{5-메틸-2-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시]-페닐}-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아; 1-{5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아; 1-[5-메틸-2-(3-(S)-1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아; 1-[5-메틸-2-(3-(R)-1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아; 1-[5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-2-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아; 1-[5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아; 1-[5-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-페닐]-3-퀴녹살린-2-일-우레아; 1-[5-메틸-2-(피페리딘-3-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아; 1-[5-플루오로-2-(1-메틸-피페리딘-3-일메톡시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진 -2-일)-우레아; 1-[5-플루오로-2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-(5-메틸-피페리딘-2-일)-우레아; 1-[4-플루오로-2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아; 1-(2-메톡시-4-메틸아미노메틸-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아; 1-(4-{[(퓨란-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-메톡시-페닐)-3(5-메틸-피라진-2-일)-우레아; 마ㅊ 1-{2-메톡시-4-[(4-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페닐}-3-(5-메틸-피라진-2-일)-우레아 포함); Rui 등의 미국특허 공개번호 2005/0148643; 및 Johnson 등의 미국특허 공개번호 2005/0043381.
[0430] 라파마이신의 표유동물 표적 키나아제(mTOR)는 PI3K 패밀리의 지질 키나아제와 관련된 세린-트레오닌 키나아제이다. mTOR 분자는 세포 성장, 세포 증식, 세포 운동성 및 생존을 비롯한 생물학적 과정의 넓은 범위에 연루되어 왔다. mTOR 경로의 이상조절은 암의 다양한 유형에 보고되어 왔다. mTOR 키나아제는 단백질 번역, 영양섭취, 자식작용, 및 미토콘드리아 기능을 조절하는 성장 인자 및 영양 신호를 통합하는 다기능 키나아제이다. mTOR는 두가지 복합물, mTORC1 및 mTORC2로 존재한다. mTORC1은 랩터(raptor) 서브유닛을 포함하고, mTORC2는 릭터(rictor)를 포함한다. 이들 복합물은 차별적으로 조절되며, 구별되는 기질 특이성 및 라파마이신 민감성을 갖는다. 예를 들어, mTORC1는 S6 키나아제 (S6K) 및 4EBP1을 인산화하며, 증가된 번역과 리보솜 생물발생을 촉진하여 세포성장 및 세포 주기 진행을 용이하게 한다. 또한, S6K는 PI3K/Akt의 활성화를 감쇠하는 피드백 경로에 작용한다. mTORC2는 일반적으로 라파마이신에 무감각하다. 그러나, mTORC2는 Akt와 같은 일부 AGC 키나아제의 C-말단 소수성 모티브의 인산화에 의해 성장 인자 신호를 조정한다. 많은 세포 상황에서, ImTORC2는 Akt의 S473 위치의 인산화에 필요하다.
[0431] mTOR의 억제제는 비제한적으로 다음을 포함한다: 시롤리무스: 템시롤리무스; 에버롤리무스; 라파뮨; 리다포롤리무스; AP23573 (디포롤리무스); CCI-779 (라파마이신 42-에스테르와 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피온산); AZD8055 ((5-(2,4-bis((S)-3-메틸모르폴리노)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메톡시페닐)메탄올); PKI-587 (1-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)페닐)-3-(4-(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아); NVP-BEZ235 (2-메틸-2-{4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐}프로판니트릴); LY294002 ((2-(4-모르폴린yl)-8-페닐-4H-1-벤조피란-4-온); 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신; ABT578 (조타롤리무스); 비올리무스-7; 비올리무스-9; AP23675; AP23841; TAFA-93; 42-O-(메틸-D-글루코실카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(메틸-D-글루코실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(메틸-D-글루코실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(메틸-D-글루코실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-O-메틸-D-프룩토실카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(2-O-메틸-D-프룩토실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(2-O-메틸-L-프룩토실카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(2-O-메틸-L-프룩토실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(2-O-메틸-D-프룩토실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(2-O-메틸-D-프룩토실카르보닐)라파마이신; 31-O-(2-O-메틸-L-프룩토실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(2-O-메틸-L-프룩토실카르보닐)라파마이신; 42-O-(D-알로실카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-알로실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(L-알로실카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(L-알로실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-알로실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(D-알로실카르보닐)라파마이신; 31-O-(L-알로실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(L-알로실카르보닐)라파마이신; 42-O-(D-프룩토실카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-프룩토실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(L-프룩토실카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(L-프룩토실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-프룩토실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(D-프룩토실카르보닐)라파마이신; 31-O-(L-프룩토실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(L-프룩토실카르보닐)라파마이신; 42-O-(D-푸시톨릴카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-푸시톨릴카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(L-푸시톨릴카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(L-푸시톨릴카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-푸시톨릴카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(D-푸시톨릴카르보닐)라파마이신; 31-O-(L-푸시톨릴카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(L-푸시톨릴카르보닐)라파마이신; 42-O-(D-글루칼릴카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-글루칼릴카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(D-글루코실카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-글루코실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(L-글루코실카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(L-글루코실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-글루칼릴카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(D-글루칼릴카르보닐)라파마이신; 31-O-(D-글루코실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(D-글루코실카르보닐)라파마이신; 31-O-(L-글루코실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(L-글루코실카르보닐)라파마이신; 42-O-(L-소르보실카르보닐)라파마이신; 42-O-(D-소르보실카르보닐)라파마이신; 31-O-(L-소르보실카르보닐)라파마이신; 31-O-(D-소르보실카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(L-소르보실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-[2-(D-소르보실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(D-소르보실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(L-소르보실카르보닐)라파마이신; 42-O-(D-락탈릴카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-락탈릴카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-락탈릴카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(D-락탈릴카르보닐)라파마이신; 42-O-(D-수크로실카르보닐)라파마이신;. 42-O-[2-(D-수크로실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-수크로실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(D-수크로실카르보닐)라파마이신; 42-O-(D-겐토비오실카르보닐)라파마이신 42-O-[2-(D-겐토비오실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-겐토비오실카르보닐)라파마이신 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(D-겐토비오실카르보닐)라파마이신 42-O-(D-셀로비오실카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-셀로비오실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-셀로비오실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(D-셀로비오실카르보닐)라파마이신; 42-O-(D-투라노실카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-투라노실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-투라노실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(D-투라노실카르보닐)라파마이신; 42-O-(D-팔라티노실카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-팔라티노실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-팔라티노실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(D-팔라티노실카르보닐)라파마이신; 42-O-(D-이소말토실카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-이소말토실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-이소말토실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(D-이소말토실카르보닐)라파마이신; 42-O-(D-말툴로실카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-말툴로실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 42-O-(D-말토실카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-말토실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-말툴로실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(D-말툴로실카르보닐)라파마이신; 31-O-(D-말토실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(D-말토실카르보닐)라파마이신; 42-O-(D-락토실카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-락토실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(메틸-D-락토실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(메틸-D-락토실카르보닐)라파마이신; 42-O-(D-멜리비오실카르보닐)라파마이신; 31-O-(D-멜리비오실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(D-멜리비오실카르보닐)라파마이신; 42-O-(D-류크로실카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-류크로실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-류크로실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(D-류크로실카르보닐)라파마이신; 42-O-(D-라피노실카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-라피노실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-라피노실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(D-라피노실카르보닐)라파마이신; 42-O-(D-이소말토트리오실카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-이소말토실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-이소말토트리오실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(D-이소말토트리오실카르보닐)라파마이신; 42-O-(D-셀로테트라오실카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-셀로테트라오실카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(D-셀로테트라오실카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(D-셀로테트라오실카르보닐)라파마이신; 42-O-(발리올릴카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-발리올릴카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(발리올릴카르보닐)라파마이신; 42-O-(2-히드록시에틸)-31-O-(발리올릴카르보닐)라파마이신; 42-O-(발리올로닐카르보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-발리올로닐카르보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(발리올로닐카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(발리올로닐카보닐)라파마이신; 42-O-(발리에놀일카보닐)라파마이신 42-O-[2-(D-발리에놀일카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(발리에놀일카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(발리에놀일카보닐)라파마이신; 42-O-(발리에논일카보닐)라파마이신; 42-O-[2-(D-발리에논일카보닐옥시)에틸]라파마이신; 31-O-(발리에논일카보닐)라파마이신; 42-O-(2-하이드록시에틸)-31-O-(발리에논일카보닐)라파마이신; PI-103 (3-[4-(4-모르폴린yl)피리도[3',2':4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘-2-일]-페놀); KU-0063794 ((5-(2-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)-4-모르폴리노피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메톡시페닐)메탄올); PF-04691502 (2-아미노-8-((1r,4r)-4-(2-하이드록시에톡시)시클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온); CH132799; RG7422 ((S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온); Palomid 529 (3-(4-메톡시벤질옥시)-8-(1-하이드록시에틸)-2-메톡시-6H-벤조[c]크로멘-6-온); PP242 (2-(4-아미노-1-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-1H-인돌-5-올); XL765 (N-[4-[[[3-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]-2-퀴녹살리닐]아미노]술포닐]페닐]-3-메톡시-4-메틸-벤즈아마이드); GSK1059615 ((Z)-5-((4-(피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온); PKI-587 (1-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(4-(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아); WAY-600 (6-(1H-인돌-5-일)-4-모르폴리노-1-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘); WYE-687 (메틸 4-(4-모르폴리노-1-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐카바메이트); WYE-125132 (N-[4-[1-(1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일)-4-(8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐]-N프라임-메틸-우레아); 및 WYE-354.
[0432] 추가적인 mTOR 억제제는, 모두 본 발명에 참조로서 포함되는 하기 미국 특허 및 특허출원에 개시되어 있다: Cai et al.의 미국특허 No. 8,461,157; Smith et al.의 미국특허 No. 8,440,662; 미국특허 No. 8,436,012 Ohtsuka et al. 출원; 미국특허 8,394,818 Gray et al. 출원; 미국특허 No. 8,362,241 D'angelo et al. 출원; 미국특허 No. 8,314,111 Chen et al. 출원; 미국특허 No. 8,309,546 Nakayama et al. 출원 (6-모르폴리노퓨린 유도체 포함); 미국특허 No. 8,268,819 Jin et al. 출원; 미국특허 No. 8,211,669 Reed et al. 출원; 미국특허 No. 8,163,755 Jin et al. 출원; 미국특허 No. 8,129,371 Zask et al. 출원; 미국특허 No. 8,097,622 Nakayama et al. 출원; 미국특허 No. 8,093,050 Cho et al. 출원; 미국특허 No. 8,008,318 Beckmann et al. 출원; 미국특허 No. 7,943,767 Chen et al. 출원; 미국특허 No. 7,923,555 Chen et al. 출원; 미국특허 No. 7,897,608 Wilkinson et al. 출원; 미국특허 No. 7,700,594 Chen et al. 출원; 미국특허 No. 7,659,274 Crew et al. 출원; 미국특허 No. 7,655,673 Zhang et al. 출원 (39-데스메톡시라파마이신); 미국특허 No. 7,648,996 Beckman et al. 출원; 미국특허 No. 7,504,397 Hummersone et al. 출원; 미국특허 No. 7,169,817 Pan et al. 출원; 미국특허 No. 7,160,867 Abel et al. 출원 (라파마이신의 카보하이드레이트 유도체); 미국특허 No. 7,091,213 Metcalf III et al. 출원 (“라파로그”); 미국특허 출원 공개 No. 2013/0079303 Andrews et al. 출원; 및 미국특허 출원 공개 No. 2013/0040973 Vannuchi et al.출원.
[0433] 또한, 단백질 키나아제 B라고도 알려져 있는 Akt는, 글루코스 대사, 아폽토시스, 세포 증식, 전사 및 세포 이동과 같은 다양한 세포 프로세스에 중요한 역할을 하는 세린/트레오닌 특이적 단백질 키나아제이다. 이는 종양 세포의 생존, 증식, 침투와 관련되어 있다. Akt의 활성화는 종종 종양 세포에서 관찰된다. Akt는 N-말단 플렉스트린 상동성 (PH) 도메인, 키나아제 도메인 및 C-말단 "꼬리" 영역을 포함한다. 인간 Akt 키나아제의 세 가지 아형 (Akt-1, -2 및 -3)이 지금까지 보고되어 있다. PH 도메인은 3-포스포이노시티드에 결합하는데, 이는 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), 신경 성장 인자 (NGF) 및 인슐린 유사 성장 인자 (IGF-1)과 같은 성장 인자에 의해 자극시 포스파티딜 이노시톨 3-키나아제 (PI3K)에 의해 합성된다. PH 도메인으로 지질이 결합하면 Akt의 세포막으로의 이동을 촉진하고 다른 PH-도메인 함유 단백질 키나아제, PDK-1 각각 Akt 아형 1,2, 및 3인 Thr308, Thr309 및 Thr305에 의한 인산화를 촉진한다. 아직 알려지지 않았지만, 제2의 키나아제는, 완전히 활성화된 Akt 효소를 수득하기 위하여 각각 Akt-1, -2 및 -3의 C 말단 꼬리의 Ser473, Ser474 또는 Ser472의 인산화에 필요하다. 일단 막에 위치되면 Akt는 세포 내에서 인슐린의 대사 효과, 분화 유도 및/또는 증식, 단백질 합성, 및 스트레스 반응 등 몇 가지 기능들을 매개한다.
[0434] Akt 억제제들은 다음을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다: 트리시리빈: RX-0201 (20-머 올리고뉴클레오티드); 페리포신; PX-316 ((R)-2-메톡시-3-(옥타데실록시)프로필 ((1R,2R,3S,4R,6R)-2,3,4,6-테트라하이드록시사이클로헥실) 하이드로겐 포스페이트); API-1 (4-아미노-5,8-디하이드로-5-옥소-8-β-D-리보퓨라노실-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드); SR13668 (디에틸 6-메톡시-5,7-디하이드로인돌로[2,3-b]카르바졸-2,10-디카르복실레이트); AZD5363 (4-아미노-N-[(1S)-1-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로필]-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-피페리딘카르복사미드); 밀테포신; 밀테포신; GSK690693 (4-(2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-((S)-피페리딘-3-일메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-2-메틸부트-3-인-2-올); A-443654 ((2S)-1-(1H-인돌-3-일)-3-[5-(3-메틸-2H-인다졸-5-일)피리딘-3-일]옥시프로판-2-아민); 및 SR13668 (디에틸 6-메톡시-5,7-디하이드로인돌로[2,3-b]카르바졸-2,10-디카르복실레이트).
[0435] Akt의 추가적인 억제제들은 다음의 미국특허 및 특허출원에 기술되어 있는데, 이들 모두는 본 언급에 의하여 본 명세서에 통합된다: Winssinger 등의 미국특허 제8,450,305호; Miyamoto 등의 미국특허 제8,445,509호 (N-[4-({2-[(사이클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}옥시)-3-플루오로페닐]-N'-페닐사이클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-[4-({2-[(사이클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}옥시)-3-플루오로페닐]-6-메틸-2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사미드, N-[4-({2-[(사이클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}옥시)-3-플루오로페닐]-1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카르복사미드, 및 N-[5-({2-[(사이클로프로필카르보닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}옥시)피리딘-2-일]-6-(4-플루오로페닐)-5-메틸피리딘-2-카르복사미드 1-옥사이드); Beight 등의 미국특허 제8,436,002호 ((R)-5-메틸-4-(4-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5,6-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; (R)-4-(4-(4-에틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 및 (R)-4-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온); Seefeld 등의 미국특허 제8,420,690호 (N-(2-아미노-1-페닐에틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카르복사미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카르복사미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카르복사미드; N-{(1S)-2-아미노-1-[(2-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카르복사미드; N-{(1S)-2-아미노-1-[(2-클로로페닐)메틸]에틸}-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카르복사미드; N[1-(아미노메틸)-2-메틸-2-페닐프로필]-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카르복사미드; N[2-아미노-1-(1-나프탈레니페틸]-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카르복사미드; N[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-2-(3-퓨라닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카르복사미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-퓨란카르복사미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤-3-카르복사미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-2-클로로-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤-3-카르복사미드; 및 N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-2-클로로-5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드); Mahadevan 등의 미국특허 제8,420,678호; Seefeld 등의 미국특허 제8,410,158호 (N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸]-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-퓨란카르복사미드); Seefeld 등의 미국특허 제8,338,434호 (N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-하이드록시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-4-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-피리딘카르복사미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-플루오로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-브로모-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-브로모-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; 3-아미노-N-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-페닐프로판아미드; 및 3-아미노-N-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-(페닐메틸)프로판아미드); Seefeld 등의 미국특허 제8,273,782호 (N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복사미드); Reed의 미국특허 제8,263,357호 ; Dumas 등의 미국특허 제8,242,147호; Cheng 등의 미국특허 제8,183,249호; Riedl 등의 미국특허 제8,124,630호; Xiao 등의 미국특허 제8,114,870호; Luke 등의 미국특허 제8,101,623호 ((S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복사미드); Winssinger 등의 미국특허 제8,067,412호; Joseph 등의 미국특허 제7,998,977호 (4-[5-(2-아미노-에탄설포닐)-이소퀴놀린-7-일]-페놀); Bebbington 등의 미국특허 제7,982,037호; Bebbington 등의 미국특허 제7,951,820호; Riedl 등의 미국특허 제7,987,623호 (N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸카르바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아); Stadlwieser 등의 미국특허 제7,879,853호 (N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-디메틸아미노-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-2-(4-디메틸-아민-오-페닐)-아세트아미드, N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-2-디메틸아미노-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-피롤리딘-1-일벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 4-터트-부틸-N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 3,4-디클로로-N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-디메틸아미노-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-이소니코틴아미드, N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-디메틸아미노메틸-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-모르폴린-4-일메틸-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-(4-메틸피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-6-모르폴린-4-일-니코틴아미드, N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-[3-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-프로필]-벤즈아미드, 터트-부틸 N-{4-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-벤질}-카르바메이트, 터트-부틸 N-{2-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-페닐}-카르바메이트, 터트-부틸 N-{3-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-페닐}-카르바메이트, 터트-부틸 3-{4-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-페닐}-피페리딘-1-카르복실레이트, 터트-부틸 N-(4-{[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-메틸}-페닐)-카르바메이트, 터트-부틸 N-{3-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-벤질}-카르바메이트, 터트-부틸 N-(2-{4-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]페닐}-에틸)-카르바메이트, 터트-부틸 N-{2-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-피리딘-4-일메틸}-카르바메이트, 터트-부틸 N-{4-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-벤질}-메틸-카르바메이트, 터트-부틸 {5-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-피리딘-2-일메틸}-카르바메이트, 터트-부틸 {4-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-피리딘-2-일메틸}-카르바메이트, 터트-부틸 (4-{[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-메틸}-벤질)-카르바메이트, 터트-부틸 N-(1-{4-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-페닐}-1-메틸-에틸)-카르바메이트, 터트-부틸 N-(2-{3-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-페닐}-에틸)-카르바메이트, 터트-부틸 {4-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-페닐}-(2-메톡시에틸)-카르바메이트, 터트-부틸 N-{4-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-3-플루오로벤질}카르바메이트, 터트-부틸 {6-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-피리딘-2-일메틸}-카르바메이트, 터트-부틸 N-{5-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-피리딘-3-일메틸}-카르바메이트, 3-시아노-N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 3-카르밤이미도일-N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 4-시아노-N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 4-카르밤이미도일-N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 4-아미노메틸-N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 2-아미노-N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 3-아미노-N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-피페리딘-3-일-벤즈아미드, 2-(4-아미노-페닐)-N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아세트아미드, 3-아미노메틸-N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 4-(2-아미노-에틸)-N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-메틸아미노메틸-벤즈아미드, 6-아미노메틸-N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-니코틴아미드, 2-아미노메틸-N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-이소니코틴아미드, 2-(4-아미노메틸-페닐)-N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아세트아미드, 4-(1-아미노-1-메틸-에틸)-N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 3-(2-아미노-에틸)-N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-(2-메톡시에틸아미노)벤즈아미드, 4-아미노메틸-N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-2-플루오로벤즈아미드, 5-아미노메틸-N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-니코틴아미드, 3-아미노-N-[4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드, 5-아미노메틸-피리딘-2-카르복시산 [4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-카르복시산 [4-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-아미드, 터트-부틸 {4-[3-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-벤질}-카르바메이트, 터트-부틸 N-(2-{4-[3-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-페닐}-에틸)-카르바메이트, 터트-부틸 N-{2-[3-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-페닐}-카르바메이트, 터트-부틸 {3-[3-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-페닐}-카르바메이트, 터트-부틸 N-{3-[3-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-벤질}-카르바메이트, 터트-부틸 N-{4-[3-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐카르바모일]-페닐}-카르바메이트, 터트-부틸 N-{4-[3-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-4-메틸-페닐카르바모일]-벤질}-카르바메이트, N-[3-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-디메틸아미노-벤즈아미드, N-[3-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-4-디메틸아미노메틸-벤즈아미드, N-[3-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-3-디메틸아미노-벤즈아미드, 4-아미노메틸-N-[3-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 4-(2-아미노-에틸)-N-[3-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 2-아미노-N-[3-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 3-아미노-N-[3-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 3-아미노메틸-N-[3-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 4-아미노-N-[3-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-벤즈아미드, 4-아미노메틸-N-[3-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-4-메틸-페닐]-벤즈아미드, 3-아미노-N-[3-(6-디벤조퓨란-4-일-피리미딘-4-일아미노)-페닐]-2-(3,4-디클로로페닐)-프로피온아미드); Chen 등의 미국특허 제7,807,705호; Dickson, Jr. 등의 미국특허 제7,795,290호; Maier 등의 미국특허 제7,745,446호; Bebbington 등의 미국특허 제7,691,853호; Binch 등의 미국특허 제7,652,135호; Lee 등의 미국특허 제7,652,027호; Bebbington 등의 미국특허 제7,625,913호; Heerding 등의 미국특허 제7,625,890호 (4-(2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-{[(3S)-3-피페리디닐메틸]옥시}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-2-메틸-3-부틴-2-올; 4-(2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-{[(2S)-2-티오모르폴리닐메틸]옥시}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-2-메틸-3-부틴-2-올; 4-(2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-{[(2S)-2-모르폴리닐메틸]옥시}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-2-메틸-3-부틴-2-올; 및 4-[2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-({[(2R)-6-메틸-2-모르폴리닐]메틸}옥시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일]-2-메틸-3-부틴-2-올); Green의 미국특허 제7,531,556호; Barda 등의 미국특허 제7,449,477호; Al-Awar 등의 미국특허 제7,414,063호; Dickson, Jr. 등의 미국특허 제7,410,988호 (2-아미도티아졸-계 화합물); Davies 등의 미국특허 제7,390,815호 (피라졸 화합물); Hale 등의 미국특허 제7,354,919호 (이속사졸 화합물); Hale 등의 미국특허 제7,345,054호; Hale 등의 미국특허 제7,304,061호; Cao 등의 미국특허 제7,253,187호; Bebbington 등의 미국특허 제7,115,739호; Bebbington 등의 미국특허 제7,098,330호 (피라졸릴아민-치환된 퀴나졸린 화합물); Bebbington 등의 미국특허 제7,087,603호 (피라졸 화합물); Binch 등의 미국특허 제7,041,687호 (인다졸 화합물); Bebbington 등의 미국특허 제7,008,948호 (융합된 피리미딜 피라졸 화합물); Bebbington 등의 미국특허 제6,989,385호 (피라졸 화합물); Cao 등의 미국특허 제6,743,791호; Bebbington 등의 미국특허 제6,696,452호(피라졸 화합물); Bebbington 등의 미국특허 제6,664,247호 ((5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-6-페닐피리미딘-4-일]-아민; (5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-[2-(3-메톡시카르보닐-페닐일설파닐)-6-페닐피리미딘-4-일]-아민; (5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-피리미딘-4-일]-아민; (5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-[5,6-디메틸-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-피리미딘-4-일]-아민; (5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-[5-메틸-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-피리미딘-4-일]-아민; (5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-[6-메틸-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-피리미딘-4-일]-아민; (5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-[6-(모르폴린-4-일)-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-피리미딘-4-일]-아민; (5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-[6-(1-메틸피페라진-4-일)-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-피리미딘-4-일]-아민; [6-(2,6-디메틸페닐)-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [6-(2-메틸페닐)-2-(나프탈렌-2-일설파닐)-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(4-아세트아미도-페닐설파닐)-6-페닐-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; (5-메틸-2H-피라졸-3-일)-[2-(나프탈렌-2-일설파닐)-6-페닐-피리미딘-4-일]-아민; [2-(4-이소부티릴일아미노-페닐설파닐)-6-페닐피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; (5-메틸-2H-피라졸-3-일)-[6-페닐-2-(4-프로피오닐아미노-페닐설파닐)-피리미딘-4-일]-아민; [2-(4-사이클로프로판카르보닐아미노-페닐설파닐)-6-페닐피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; (5-메틸-2H-피라졸-3-일)-{6-페닐-2-[4-(프로판-1-설포닐아미노)-페닐설파닐]-피리미딘-4-일}-아민; [2-(4-에탄설포닐아미노-페닐설파닐)-6-페닐-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(4-아세트아미도페닐-설파닐)-6-(2-메틸페닐)-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(4-이소부탄카르보닐아미노-페닐-설파닐)-6-페닐-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(4-아세트아미도-페닐-설파닐)-5-메틸-6-페닐-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(4-아세트아미도-페닐-설파닐)-6-(4-메톡시페닐)-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [6-(3-아세트아미도페닐)-2-(4-아세트아미도-페닐-설파닐)-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(4-이소프로판설포닐아미노-페닐-설파닐)-6-페닐-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; {2-[4-(2-디메틸아미노-아세틸아미노)-페닐설파닐]-6-페닐-피리미딘-4-일}-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(3-클로로-벤질설파닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(3-클로로-벤질설파닐)-6-(2-메톡시-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-벤질설파닐-6-(4-메틸피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-벤질설파닐-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(3-클로로-벤질설파닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(4-메톡시-벤질설파닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(4-아세트아미도-페닐-설파닐)-6-터트-부틸-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; (5-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일)-[6-페닐-2-(4-프로피오닐아미노-페닐-설파닐)-피리미딘-4-일]-아민; [2-(3-클로로-벤질설파닐)-6-(피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2 H-피라졸-3-일)-아민; (5-메틸-2H-피라졸-3-일)-{2-[4-(모르폴린설포닐)-벤질설파닐]-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일}-아민; {6-(2-메톡시-에틸아미노)-2-[4-(모르폴린설포닐)-벤질설파닐]-피리미딘-4-일}-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; {6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-[4-(모르폴린설포닐)-벤질설파닐]-피리미딘-4-일}-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [6-메톡시메틸-2-(4-프로피오닐아미노-페닐-설파닐)-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(4-메톡시카르보닐-페닐-설파닐)-6-메톡시메틸-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(3,5-디메톡시-벤질설파닐)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(3,5-디메톡시-벤질설파닐)-6-피롤리딘-4-일-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; (5-메틸-2H-피라졸-3-일)-[6-모르폴린-4-일-2-(나프탈렌-2-일-메틸설파닐)-피리미딘-4-일]-아민; {2-(4-아세트아미도-페닐-설파닐)-6-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)페닐]-피리미딘-4-일}-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(4-아세트아미도페닐설파닐)-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [6-하이드록시메틸-2-(4-프로피오닐아미노-페닐-설파닐)-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [2-(4-아세트아미도-페닐-설파닐)-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; [6-(1-부톡시카르보닐)-2-(4-프로피오닐아미노-페닐-설파닐)피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민; 및 [6-메톡시카르보닐-2-(4-프로피오닐아미노-페닐-설파닐)-피리미딘-4-일]-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아민); Bebbington 등의 미국특허 제6,660,731호; Bebbington 등의 미국특허 제6,653,301호 (피라졸 화합물); Hale 등의 미국특허 제6,649,640호 (이속사졸 화합물); Davies 등의 미국특허 제6,638,926호 (피라졸 화합물); Knegtel 등의 미국특허 제6,613,716호 (피라졸 화합물); Davies 등의 미국특허 제6,610,677호 (피라졸 화합물); Hale 등의 미국특허 제6,495,582호 (이속사졸 화합물, 다음을 포함함: 4-(4-{3-클로로-4-[(2-디메틸아미노-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-이속사졸-5-일)-1H-피롤-2-카르복시산 [1-(3,5-디클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미드); Cheng 등의 미국특허출원 공개공보 제2013/0034598호; Ashwell 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0329793호 (치환된 이미다조피리디닐 화합물); Ashwell 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0329791호 (치환된 이미다조피리디닐-아미노피리딘 화합물); Ronai 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0190707호; Beight 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0149684호 ((R)-5-메틸-4-(4-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5,6-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; (R)-4-(4-(4-에틸-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-메틸-5,6-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 및 (R)-4-(4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온); Ashwell 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0108574호; Bebbington 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0071657호; Ladouceur 등의 미국특허출원 공개공보 제2011/0318393호; Chen 등의 미국특허출원 공개공보 제2011/0228142호 (N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복사미드); Rouse 등의 미국특허출원 공개공보 제2011/0196009호 (3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-페닐프로판아미드; 3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-(페닐메틸)프로판아미드; (2S)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-(페닐메틸)프로판아미드; (2R)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-(페닐메틸)프로판아미드; 3-아미노-N-[3,5-디클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-페닐프로판아미드; 3-아미노-N-[3,5-디클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-(페닐메틸)프로판아미드; (2S)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]프로판아미드; (2R)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]프로판아미드; (2S)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-[(2-플루오로페닐)메틸]프로판아미드; (2R)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-[(2-플루오로페닐)메틸]프로판아미드; (2S)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-[(4-플루오로페닐)메틸]프로판아미드; (2R)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-[(4-플루오로페닐)메틸]프로판아미드; (2S)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-[(3-플루오로페닐)메틸]프로판아미드; 및 (2R)-3-아미노-N-[5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티에닐]-2-[(3-플루오로페닐)메틸]프로판아미드); Rouse 등의 미국특허출원 공개공보 제2011/0160256호 (헤테로피롤 화합물); Rouse 등의 미국특허출원 공개공보 제2011/0160255호 (헤테로피롤 화합물); Lin 등의 미국특허출원 공개공보 제2011/0129455호 (피롤 화합물); Lin 등의 미국특허출원 공개공보 제2011/0098221호 (헤테로피롤 화합물, 다음을 포함함: N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3-티아졸-2-카르복사미드 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-4-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다졸-2-카르복사미드); Rouse 등의 미국특허출원 공개공보 제2011/092423호 (헤테로피롤 화합물, 다음을 포함함: N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드; N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-2-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3-티아졸-5-카르복사미드; N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3-옥사졸-5-카르복사미드; 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-2-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1,3-옥사졸-5-카르복사미드); Seefeld 등의 미국특허출원 공개공보 제2011/071182호 (헤테로사이클릭 카르복사미드 화합물, 다음을 포함함: N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-퓨란카르복사미드); Seefeld 등의 미국특허출원 공개공보 제2011/053972호 (헤테로사이클릭 카르복사미드 화합물, 다음을 포함함: N-(2-아미노-1-페닐에틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카르복사미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카르복사미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카르복사미드; N-{(1S)-2-아미노-1-[(2-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카르복사미드; N-{(1S)-2-아미노-1-[(2-클로로페닐)메틸]에틸}-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카르복사미드; N-[1-(아미노메틸)-2-메틸-2-페닐프로필]-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카르복사미드; N-[2-아미노-1-(1-나프탈렌yl)에틸]-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카르복사미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-2-(3-퓨라닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-티오펜카르복사미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-퓨란카르복사미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤-3-카르복사미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-2-클로로-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤-3-카르복사미드; 및 N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-2-클로로-5-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드); Seefeld 등의 미국특허출원 공개공보 제2010/0267759호 (헤테로사이클릭 카르복사미드 화합물); Seefeld 등의 미국특허출원 공개공보 제2010/0137338호 (피라졸 화합물, 다음을 포함함: N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-피리딘-카르복사미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-피리딘-카르복사미드; N-(2-아미노-1-벤질에틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-카르복사미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-피리딘카르복사미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-4-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-피리딘카르복사미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-6-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-피리딘카르복사미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-하이드록시-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-4-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-피리딘카르복사미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-플루오로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-[2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-브로모-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-브로모-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드; 3-아미노-N-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-페닐프로판아미드; 3-아미노-N-[3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]-2-(페닐메틸)프로판아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤즈아미드; N-[(1S)-2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-4-(1-메틸-1H-1 ,2,4-트리아졸-5-일)벤즈아미드; N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-3-클로로-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤즈아미드; N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-3-클로로-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤즈아미드; N-[(1S)-2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-3-클로로-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)벤즈아미드; N-((1S)-2-아미노-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}에틸)-4-(4-클로로-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)벤즈아미드; N-[(1S)-2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-4-(4-클로로-1-메틸-1H-1,2,3-트리아- 졸-5-일)벤즈아미드; N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-4-(4-클로로-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)벤즈아미드; N-[(1S)-2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)벤즈아미드; 및 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-4-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)벤즈아미드); Heerding 등의 미국특허출원 공개공보 제2010/0056523호 (1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일 화합물 다음을 포함함: 4-(2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-{[(3S)-3-피페리디닐메틸]옥시}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-2-메틸-3-부틴-2-올; 4-(2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-{[(2S)-2-티오모르폴리닐메틸]옥시}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-2-메틸-3-부틴-2-올; 4-(2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-{[(2S)-2-모르폴리닐메틸]옥시}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)-2-메틸-3-부틴-2-올; 및 4-[2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-1-에틸-7-({[(2R)-6-메틸-2-모르폴리닐]메틸}옥시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일]-2-메틸-3-부틴-2-올); Kelly 등의 PCT 특허출원 공개공보 WO 2008/070016 (치환된 나프티리딘 화합물, 다음을 포함함: (8-[4-(1-아미노사이클로부틸)페닐]-9-페닐[1,2,4]트리아졸로[3,4-f]-1,6-나프티리딘-3(2H)-온); 및 Heerding 등의 PCT 특허출원 공개공보 WO 2007/058850 (1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일 화합물).
[0436] 노치(Notch) 신호 경로는 분화 및 세포 번식을 포함하는 많은 다양한 생물학적 작용들에 있어 중요한 작용을 하는 것으로 밝혀졌다. 노치 신호를 증가시키는 변이는 백혈병 발병과 관련이 있으며, 노치 억제제는 신경학적 질병 및 암을 치료하는 그들의 잠재적 용도에 대하여 연구되고 있다. 노치 경로는 조절된 단백질 가수분해에 의존하는 4개의 다른 막통과 수용체 서브타입(노치1-노치4로 지칭됨)에 의하여 활성화된다. 노치 발현 패턴은 세포 타입에 의존한다. 리간드 결합에 따라, 수용체는 ADAM 패밀리의 메탈로프로테아제 및 프레세닐린(presenilin)-의존적 감마-세크레타제에 의한 일련의 절단을 겪게 된다. 마지막 단백질 가수분해적 절단 단계는 노치 수용체의 세포 내 도메인이 세포 핵에 위치할 수 있게 하는데, 여기서 표적 유전자 발현을 유도하기 위하여 전사 인자와 작용하게 된다. 세포 핵 내에서, 노치 세포 내 도메인은 유비퀴틸레이션(ubiquitilation)을 겪게된다. 퓨린(furin)-프로테아제에 의한 노치 전구체 단백질의 단백질 가수분해적 가공 및 그것의 세포막으로의 밀매(거래)는 또한 턴오버 및 수용체의 이용도, 그리고 차례로 이러한 신호 경로의 활성화를 결정한다. 프린지(Fringe) 단백질 패밀리 멤버들에 의한 노치 세포 외 도메인의 변경된 글리코실화 또한 리간드 결합 효율을 수정한다.
[0437] 노치 억제제들은 다음을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다: 세마가세스태트(semagacestat), 7-(S)-[N'(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]아미노-5-메틸-5,7-디하이드로-6H-디벤즈[b,d]아제핀-6-온 (YO-01027), 및 (2R,3S)-N-[(3S)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드 (BMS-906024).
[0438] 추가적인 노치 억제제들은 다음의 미국특허 및 특허출원에 기술되어 있는데, 이들 모두는 본 언급에 의하여 본 명세서에 통합된다: Susztak 등의 미국특허 제8,377,886호; Lewis 등의 미국특허 제8,362,075호; Long 등의 미국특허 제8,343,923호 (DAPT (N-[N-(3,5-디플루오로펜아세틸-L-알라닐)]-S-페닐글리신 t-부틸 에스테르), 1-(S)-엔도-N-(1,3,3)-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-4-플루오로페닐 설폰아미드, WPE-III31C, S-3-[N'-(3,5-디플루오로페닐-알파-하이드록시아세틸)-L-알라니닐]아미노-2,3-디하이드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온, (N)-[(S)-2-하이드록시-3-메틸-부티릴]-1-(L-알라니닐)-(S)-1-아미노-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온); Lewis 등의 미국특허 제8,242,103호; Aikawa의 미국특허 제8,133,857호; Stylianou의 미국특허 제8,119,366호; Di Fiore 등의 미국특허 제7,901,876호; Conboy 등의 미국특허 제7,837,993호; Dang 등의 미국특허 제7,807,630호; Aikawa 등의 미국특허출원 공개공보 제2013/0064832호; Alitalo 등의 미국특허출원 공개공보 제2013/0039930호; Hipskind 등의 미국특허출원 공개공보 제2013/0029972호 (4,4,4-트리플루오로-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-하이드록시에틸)-6-옥소-7H-피리도[2,3-d][3]벤즈아제핀-7-일]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]부탄아미드); Siebel의 미국특허출원 공개공보 제2012/0328608호 (길항제 항체 및 항-Notch3 NRR(음성적 조절 영역) 항체); Kitajewski 등의 미국특허출원 공개공보 제2011/0223183호 (데코이(decoy) 억제제로서의 융합 단백질); Ross 등의 미국특허출원 공개공보 제2011/0178046호 (감마 세크레타제억제제들, 다음을 포함함: 세마가세스태트(semagacestat) ((2S)-2-하이드록시-3-메틸-N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[[(1S)-2,3,4,5-테트라하이드로-3-메틸-2-옥소-1H-3-벤즈아제핀-1-일]아미노]에틸]부탄아미드, 또한 LY450139로도 알려짐; 엘라이 릴리 사(Eli Lilly and Co.)), 화합물 E ([(2S)-2-{[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]아미노}-N-[(3S)-1-메틸-2-옥소-5-페-닐-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]프로판아미드], 알렉시스 바이오케미칼 사로부터 취득 가능함), LY411575 (엘라이 릴리 사), L-685,458 (시그마 알드리치), BMS-289948 (4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((1R)-{4-플루오로-2-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]페닐}에틸)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드) 및 BMS-299897 (4-[2-((1R)-1-{[(4-클로로페닐)설포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로페닐]부탄산) (브리스톨 마이어스 스퀴브), MK0752 (머크), 및 MRK-003 (머크); Dang 등의 미국특허출원 공개공보 제2011/0059096호 (CFNTLGGHS (SEQ ID NO: 14), CVCVNGWTGES (SEQ ID NO: 15), CATAV (SEQ ID NO: 16), CFHGAT (SEQ ID NO: 17), CVSNP (SEQ ID NO: 18) 및 CLNGGS (SEQ ID NO: 19)로 이루어진 군으로부터 선택되는 에피토프에 결합하는 항체들); Clevers 등의 미국특허출원 공개공보 제2010/0292165호 (감마 세크레타제억제제s including DAPT ((N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-S-페닐글리신 t-부틸 에스테르), 디벤즈아제핀, 및 벤조디아제핀); 미국특허출원 공개공보 제2010/0267801 by Lewis 등의; 미국특허출원 공개공보 제2010/0222283 by Susztak 등의 (감마 세크레타제억제제들, 다음을 포함함: 감마 세크레타제억제제I, 감마 세크레타제억제제II, 감마 세크레타제억제제III, 감마 세크레타제억제제IV, 감마 세크레타제억제제V, 감마 세크레타제억제제VI, 감마 세크레타제억제제VII, 감마 세크레타제억제제IX, 감마 세크레타제억제제X, 감마 세크레타제억제제XI, 감마 세크레타제억제제XII, 감마 세크레타제억제제XIII, 감마 세크레타제억제제XIV, 감마 세크레타제억제제XVI, 감마 세크레타제억제제XVII, 감마 세크레타제억제제XIX, 감마 세크레타제억제제XX, 감마 세크레타제억제제XXI, 감마40 세크레타제억제제I, 감마40 세크레타제억제제II, 및 이소발레릴-V-V-Sta-A-Sta-OCH3); 및 Quesnelle 등의 PCT 특허출원 공개공보 WO 2012/129353.
[0439] 90 kDa 열 충격 단백질("Hsp90")은 세포 내 기능을 조절하는 샤페론 패밀리에 속하고, 열 충격에 따른 변성된 단백질의 리폴딩뿐만 아니라, 세포적 과정에 관련되는 다수의 키 단백질들의 형태적(conformational) 성숙을 위해서도 필요하다. 샤페론의 Hsp90 패밀리는 4개의 다른 이소형태로 구성된다. Hsp90-알파 및Hsp90-베타가 시토졸 내에서 우세하게 발견되고, 94-kDa 글루코스-조절된 단백질("GRP94')는 소포체 내에 위치하고, Hsp75/종양 네크로시스 인자 수용체 관련된 단백질 1("TRAP-1")은 주로 미토콘드리아 매트릭스 내에 존재한다. 이들 Hsp90는 코샤페론, 이뮤노필린 및 파트너 단백질의 존재 하에서 클라이언트 단백질에 결합하여, 멀티단백질 복합체를 형성하는데, 이는 새롭게 형성된 초기 펩타이드가 생물학적으로 활성인 3차원 구조로 형태적 성숙을 하는데 필요하다. Hsp90는 활성적 호모다이머의 N-말단 영역 내 ATP 결합 부위를 갖는 ATP-의존적 단백질이다. Hsp90의 ATPase 활성의 붕괴는 멀티단백질 복합체의 불안정화 및 그에 따른 클라이언트 단백질의 유비퀴티네이션을 야기하는데, 이는 프로테아좀-매개되는 가수분해 과정을 겪는다. 보다 구체적으로, ATP-의존적 방식에 있어서, Hsp70는 새롭게 합성되는 단백질에 전사적으로(cotranslationally) 및/또는 전사 사후적으로(posttranslationally) 결합하여, 응집을 예방하는 것에 의하여 초기 펩타이드를 안정화시킨다. Hsp70/폴리펩타이드의 이진 복합체의 안정화는 Hsp70 상호작용 단백질("HIP")의 결합에 의존적인데, 이는 Hsp70이 새롭게 형성되는 펩타이드에 결합한 후에 발생한다. Hsp70-Hsp90 형성 단백질("HOP")은, Hsp70 및 Hsp90 둘 모두에 의하여 인식되는, 잘 보존되어 있는 테트라트리코펩타이드 반복("TPRs")DMF 포함하는데, 이는 Hsp70/HIP 및 Hsp90의 연합을 촉진하며, 이는 헤테로단백질 복합체를 야기한다. 텔로머라제 및 스테로이드 호르몬 수용체의 경우, Hsp70, HIP, 및 HOP의 방출을 수반하면서, 클라이언트 단백질은 Hsp70 시스템으로부터 Hsp90 호모다이머로 이전된다. ATP 및 시스/트랜스 펩티딜 프롤릴-이소머라제 활성을 갖는 이뮤노필린(FKBP51, FKBP52, 또는 CyPA)이 결합하면, 앙상블은 클라이언트 단백질을 그것의 3차원 구조로 접는다. 뒤이은 과정에서, ATP의 가수분해와 접혀진 단백질, Hsp90 파트너 단백질 및 ADP의 방출을 촉진하면서, p23은 N-말단 영역 근처 Hsp90에 결합한다. Hsp90(열 충격 단백질 90)은, 단백질이 제대로 접히도록 돕기, 열 스트레스에 대하여 단백질을 안정화시키기 및 단백질 분해에 조력하기를 포함하는 다수의 기능을 갖는 샤페론 단백질이다. 이는 또한 종양 성장에 필요한 다수의 단백질을 안정화시키는 효과도 갖는다. Hsp90은 4개의 구조적 도메인을 갖는다: (i) 약 25 kDa의 고도로 보전된 아미노-말단 도메인; (ii) 아미노-말단 도메인을 중간 도메인과 연결하는 전하를 띤 링커 영역; (iii) 약 40 kDa의 중간 도메인; 및 (iv) 약 12 kDa의 카르복시-말단 도메인. Hsp90은 전형적으로 호모다이머를 형성한다. 기능적으로 Hsp90은 ATP-결합, 단백질-결합 및 다이머화 도메인의 3개의 도메인을 포함한다. Hsp90은 또한 글루코코르티코이드 수용체(GR)와도 상호작용하고, 코르티솔 결합에 있어서 GR의 기능은 Hsp90에 의존적이다. Hsp90 또는 이뮤노필린 및 다른 스테로이드 수용체에도 결합한다. 암 세포에서 Hsp90은 EGFR와 PI3K 및 Akt와 같은 신호 전달 단백질들을 안정화시킨다; 따라서 Hsp90의 억제는 PI3K/Akt 경로 및 성장 인자 신호의 다양한 경로들을 억제하는 것을 통하여 아폽토시스를 촉발한다. Hsp90은 또한 v-Src, 퓨전 옹코진 Bcr/Abl 및 세포 변형 중에 나타나는 p53 변이 형태와 같은 변이 단백질들을 안정화시킬 수도 있다. Hsp90은 또한 악성 세포 중에서 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 니트릭 옥사이드 신타아제(NOS)의 기능을 위해서도 중요하다; 이러한 단백질들의 활성화는 종양 세포에 있어서 혈관신생을 촉진하는데 필요하다. Hsp90은 또한 매트릭스 메탈로프로티나아제 MMP2를 돕는 것에 의하여 종양의 전이를 촉진한다. 샤페론으로서 기능하는 또 다른 열 충격 단백질은 Hsp60이다. Hsp60은 미토콘드리아 단백질의 도입과 거대분자 조립에 관여한다. 정상적인 생리학적 조건 하에서, Hsp60은 두 개의 포개진 헵타머 링으로서 배열되어 복합체를 형성하는 모노머들로 이루어진 60-킬로달톤 올리고머이다. 이러한 이중 링 구조는 접혀지지 않은 단백질이 하이드로포빅 상호작용을 통하여 결합하는, 중앙의 큰 동공을 형성한다. Hsp60은 또한 세포질 내에서도 발견될 수 있다. Hsp60의 각각의 서브유닛은 3개의 도메인을 갖는다: 첨단(apical) 도메인, 적도(equatorial) 도메인, 및 중간(intermediate) 도메인이 그것이다. Hsp60은 또한 미토콘드리아 DNA의 복제에도 기능한다.
[0440] Hsp90 억제제들은 다음을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다: IPI-493 (17-아미노-17-데메톡시젤다나마이신); IPI-504 (레타스피마이신 하이드로클로라이드); 17-데메톡시-17-(2-프로필아미노)-젤다나마이신; AUY-922 (5-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)-N-에틸-4-(4-(모르폴리노메틸)페닐)이속사졸-3-카르복사미드); 엘레스크로몰(elesclomol); 가네티스핍(ganetispib); 알베스피마이신(alvespimycin) (17-데메톡시-17-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-젤다나마이신 하이드로클로라이드); 5'-O-[(4-시아노페닐)메틸]-8-[[(3,4-디클로로페닐)메틸]아미노]-아데노신; N1-[(3-엔도)-8-[5-(사이클로프로필카르보닐)-2-피리디닐]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-메틸-5-[[(1R)-1-메틸프로필]아미노]-1,4-벤젠디카르복사미드; (2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)이소인돌린-2-일)메타논; 4-(6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-1-일)-2-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실아미노)벤즈아미드; (1r,4r)-4-(2-카르바모일-5-(6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-1-일)페닐아미노)사이클로헥실 2-아미노아세테이트; 2-아미노-4-(2,4-디클로로-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-N-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드; 6-클로로-9-((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)-9H-퓨린-2-아민; MPC-3100 ((S)-1-(4-(2-(6-아미노-8-((6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오)-9H-퓨린-9-일)에틸)피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온); CCT-018159 (4-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-일]-6-에틸-1,3-벤젠디올); CCT-129397 (3-(5-클로로-2,4-디하이드록시페닐)-N-에틸-4-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복사미드); PU-H71 (6-아미노-8-[(6-아이오도-1,3-벤조디옥솔-5-일)티오]-N-(1-메틸에틸)-9H-퓨린-9-프로판아민); SNX-2112 (4-(6,6-디메틸-4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로인다졸-1-일)-2-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실아미노)벤즈아미드; STA-9090;, AT-13387; XL-888; CU-0305; CNF-1010; 마크베신(macbecin) I; 마크베신 II; 젤다나마이신의 11-O-메틸 유도체; 17-알릴아미노-17-데메톡시젤다나마이신, 17-(디메틸아미노에틸아미노)-17-데메톡시젤다나마이신; 17-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]아미노-17-데메톡시젤다나마이신; 17-(디메틸아미노프로필아미노)-17-데메톡시젤다나마이신; KF58333 (E 아이소머); 사이클로프로파라디시솔(cycloproparadicicol); 포코닌(pochonin) D; B-제아라레놀(zearalenol); 세라스트롤(celastrol); 게두닌(gedunin); LAQ824; 또는 FK228. 알려져 있는 Hsp90의 다른 억제제들은 다음을 포함한다: (i) 아세틸화, 포스포릴화와 같은 Hsp90의 전사 후 수정에 영향을 주는 제제들; 또는 에푼구맙(efungumab)과 같은 재조합 항체들.
[0441] Hsp90의 추가적인 억제들은 다음의 미국특허 및 특허출원에 기재되어 있는데, 이들 모두는 본 언급에 의하여 본 명세서에 통합된다: Kim 등의 미국특허 제8,399,426호; Cowen 등의 미국특허 제8,343,913호 (젤다나마이신, 17-알릴아미노-17-데메톡시젤다나마이신 (17-AAG), 17-(데스메톡시)-17-디메틸아미노에틸아미노-젤다나마이신 (17-DMAG), 라디시솔); Ni 등의 미국특허 제8,329,179호 (17-아미노젤다나마이신); Ohsuki 등의 미국특허 제8,158,638호 (피라졸로피리미딘 유도체); Kasibhatla 등의 미국특허 제7,129,244호; Yokota 등의 미국특허 제6,903,116호 (벤조-1,3-디옥솔); Tian 등의 미국특허 제6,887,993호 (11-O-메틸젤다나마이신 화합물); Tian 등의 미국특허 제6,875,863호; Santi 등의 미국특허 제6,872,715호(벤조퀴논 암사크린(amsacrin) 유사체); Schnur 등의 미국특허 제5,392,566호 (젤다나마이신 유도체); Schnur 등의 미국특허 제5,387,584호; Sasaki 등의 미국특허 제4,261,989호 (젤다나마이신 유도체); Blackman 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0245186호 (3-(2,4-디하이드록시페닐)-4-(1-에틸-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시페닐)-4-(1-이소프로필-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시페닐)-4-(인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시페닐)-4-(1-메톡시에틸-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-이소프로필-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시페닐)-4-(1-디메틸카르바모일-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-프로필-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1,2,3-트리메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(2,3-디메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-아세틸-2,3-디메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-이소프로필-7-메톡시-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-프로필-2,3-디메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(N-메틸-테트라하이드로카르보졸-7-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(N-메틸-사이클로노난[a]인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-n-부틸-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-n-펜틸-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-n-헥실-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-사이클로프로필-페닐)-4-(1-(1-메틸사이클로프로필)-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-사이클로프로필-페닐)-4-(1-이소프로필-7-메톡시-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-사이클로프로필-페닐)-4-(1,2,3-트리메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-이소프로필-7-메톡시-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸 디소듐 염; 3-(2,4-디하이드록시-5-터트-부틸-페닐)-4-(1-이소프로필-7-메톡시-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-사이클로프로필-페닐)-4-(1-프로필-7-메톡시-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-메틸-3-에틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1,3-디메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(1-이소프로필-7-메톡시-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-메틸-3-이소프로필-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸, 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(N-에틸-카르보졸-7-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-이소프로필-7-하이드록시-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1-이소프로필-7-에톡시-인돌-4-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1,2-디메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(N-메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(1,3-디메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-사이클로프로필-페닐)-4-(1,3-디메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-사이클로프로필-페닐)-4-(1-메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(1H-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-에틸-페닐)-4-(1,2-디메틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(1-에틸-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸; 및 3-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필-페닐)-4-(1-프로필-인돌-5-일)-5-머캅토-[1,2,4]트리아졸); Krawczyk 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0022026호 (17-알릴아미노-17-데메톡시젤다나마이신 하이드로퀴논 하이드로클로라이드, 포코닌(pochonin), 라데스터(radester), 8-아릴설파닐아데닌 유도체, 3,4-디아릴피라졸레소시놀 유도체, 쉐페르딘(sheperdin) 및 그의 유도체, 레타스피마이신(retaspimycin) 하이드로클로라이드, (-) 에피갈록타테킨(epigallocatechin)-3-갈레이트(gallate), 및 4,5-디아릴이속사졸 유도체); Fritz 등의 미국특허출원 공개공보 제2011/0118298호; Frydman 등의 미국특허출원 공개공보 제2010/0093824호; Rajewski의 미국특허출원 공개공보 제2010/0022635호 (N-(7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-메톡시-6,6-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2-옥소-2H-크로멘-3-일)아세트아미드; N-(7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)아세트아미드; N-(7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-메톡시-6,6-디메틸테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-1H-인돌-2-카르복사미드; N-(7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-메톡시-6,6-디메틸-테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)퀴놀린-3-일)-4-메톡시-3-(3-메톡시페닐)-벤즈아미드; 3-(3',6-디메톡시비페닐-3-일카르복사미도)-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 프로피오네이트; 3-(3',6-디메톡시비페닐-3-일카르복사미도)-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 사이클로프로판 카르복실레이트; 및 3-(3',6-디메톡시비페닐-3-일카르복사미도)-6-메톡시-8-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일 아세테이트).
[0442] 조합 체제로 사용되는 항체는, 종양 세포 상에 발현되는 표면 마커에 특이적으로 결합하여, 그 표면 마커가 비종양 세포 상에 발현되는 표면 마커로부터 면역학적으로 구분되도록 하는 항체가 될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, Her2 (Herceptin)를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다, 추가적으로, 많은 종양들이 VEGF-2에 대한 항체들, HMW-MAA(고분자량 멜라노마-관련 항원)에 대한 항체들, CD105 (endoglin)에 대한 항체들 및 다른 항체들과 같은 항-혈관신생 항체들에 반응하며, 이러한 항체들은 본 발명에 따라 조합 체제 중에 채택될 수 있다.
[0443] 어쥬번트가 조합 체재 중에 사용되는 경우, 어쥬번트는 다음이 될 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다: GM-CSF, 폴리-ICLC (카르복시메틸셀룰로오스, 폴리이노시닉-폴리시티딜산, 및 폴리 L-라이신), 나노입자들, 마이크로입자들, 알루미늄 염, 스쿠알렌, QS-21 (가용성 트리테르펜 글리코사이드를 함유하는 퀼라야 사포나리아(Quillaja saponaria)로부터 얻은 식물 추출물), 비로솜(virosomes), IL-2, IL-7, IL-21, 및 타입 1 인터페론.
[0444] 포스패티딜이노시타이드 3-키나아제 (PI3K)는 세포 성장, 번식, 세포 분화, 운동성, 생존 및 세포 내 거래를 포함하는 다수의 세포 기능에 관여하는 효소 패밀리이다. 이러한 기능은 또한 암과 관련되며, PI3K는 암 치료를 위한 점진적으로 중요한 표적이 되어왔다. PI3K는 포스패티딜이노시톨의 이노시톨 링의 3-위치 하이드록시기의 인산화를 가능하게 하는 세포 내 신호 전달자 효소와 관련되는 패밀리이다. 인 비보에서 PI3K는 인슐린 수용체 기질(IRS)와 작용하여 일련의 인산화 이벤트를 통한 글루코스의 섭취를 조절한다. PI3K 패밀리는 1차 구조, 조절 및 인 비트로 지방 기질 특이성에 근거하여 클래스 I, 클래스 II 및 클래스 III의 3개의 클래스로 나뉜다. 클래스 I PI3K는 포스패티딜이노시톨 3-포스페이트 (PI(3)P), 포스패티딜이노시톨 3,4-비스포스페이트 (PI(3,4)P2) 및 포스패티딜이노시톨 3,4,5-트리스포스페이트 (PI(3,4)P3)의 생산에 책임이 있다. 이러한 PI3K들은 G 단백질-결합된 수용체 및 타이로신 키나아제 수용체에 의하여 활성화된다. 이들은 조절 및 효소적 서브유닛으로 이루어진 헤테로다이머 분자이다; 이들은 서열 유사성에 근거하여 IA 및 IB의 서브세트로 더 구분되어 진다. 클래스 IA PI3K는 p110 효소적 서브 유닛 및 p85 조절적 서브유닛 사이의 헤테로다이머로 이루어진다. p85 조절적 서브유닛의 5가지 변이체가 있는데, p85a, p55a, p50a, p85b 및 p85g로 지시된다. 또한 p110 효소적 서브유닛의 3가지의 변이체도 있는데, p110a, b, 또는 d 효소적 서브유닛으로 지시된다. 앞의 3가지 조절적 서브유닛은 모두가 동일한 유전자(Pik3r1)의 스플라이스 변이체들이고, 다른 두 가지는 다른 유전자(Pik3r2 및 Pik3r3, p85b, 및 p55g 각각)에 의하여 발현된다. 가장 높게 발현되는 조절적 서브유닛은 p85a이다; 3가지의 효소적 서브유닛은 모두가 별개의 유전자에 의하여 발현된다. 클래스 II 및 III PI3K은 그들의 구조 및 기능에 의하여 클래스 I으로부터 구분된다. 클래스 II는 3가지 효소적 이소형태(C2a, C2b 및 C2g)를 포함하지만, 클래스 I 및 III과 달리 조절적 단백질은 없다. 클래스 II PI3K는 PI로부터 PI(3)P 및 PI(3,4)P2의 생산을 촉매한다; 그러나, 면역 세포 내에서 그들의 역할에 대해서는 거의 알려진 바가 없다. 클래스 II PI3Ks의 뚜렷한 특징은 C-말단 C2 도메인이다. 이 도메인은 Ca2 +의 결합을 조정하는 중요한 Asp 잔기를 결여하는데, 이는 클래스 II PI3K이 Ca2 +-독립적인 방식으로 지방에 결합함을 제시한다. 클래스 III는 PI으로부터 오직 PI(3)P만을 생산하지만, 촉매적 (Vps34) 및 조절적 (Vps15/p150) 서브유닛의 헤테로다이머로서 존재하기에, 구조에 있어서 클래스 I과 더 유사하다. 클래스 III은 단백질 및 소포의 거래에 주로 관여하는 것으로 보인다. 그러나, 이들이 면역 세포, 특히 대식작용에 있어서 중요한 몇몇 공정의 효율에 기여할 수 있음을 보여주는 증거가 있다. PI3K는, PI3K/Akt/mTOR 경로에서와 같이, Akt를 활성화할 수 있다. PX 도메인, 플렉스트린(pleckstrin) 상동 (PH 도메인), FYVE 도메인 및 다른 포스포이노시타이드-결합 도메인을 포함하는 다양한 신호 단백질에 의한 메카니즘에 있어서, PI3Ks 기능의 촉매적 활성에 의하여 생산되는 다양한 3-인산화된 이노시타이드(inositide)들이 세포막으로 모여지게 된다. 일반적으로 Akt의 플렉스트린 상동 도메인은 PI(3,4)P2 및 PI(3,4,5)P3에 직접 결합하는데, 이는 활성화된 PI 3-키나아제를 생산한다. PI(3,4)P2 및 PI(3,4,5)P3이 원형질막에 제한되기 때문에, 이는 Akt가 원형질막에 위치하는 것을 야기한다. 이와 유사하게, 포스포이노시타이드-의존적 키나아제-1 또한 PI(3,4)P2 및 PI(3,4,5)P3에 직접적으로 결합하는 플렉스트린 상동 도메인을 포함하여, PI3K가 활성화되면 그것 또한 원형질막에 위치하게 된다. 활성화된 포스포이노시타이드-의존적 키나아제-1 및 Akt의 공동 국소화는, 포스포이노시타이드-의존적 키나아제-1에 의하여 Akt가 트레오닌 308 위에 인산화되는 것을 허용하는데, 이에 의하여 Akt의 부분적 활성화가 야기된다. Akt의 전체 활성화는 mTOR 단백질 키나아제의 TORC2 복합체에 의한 세린 473의 인산화에 의하여 발생하게 된다. 이러한 신호전달 경로는 세포적 활성의 극도로 다양한 배열, 주로 주목하게는 세포 증식 및 생존을 위하여 필요한 것으로 나타났다. 포스패티딜이노시톨 3-키나아제/단백질 키나아제 B 경로는 세라마이드-유도된 아폽토시스로부터의 성상세포(astrocytes) 보호에 있어서 자극된다. 추가적으로 클래스 IA PI3K p110a는 많은 암에 있어서 변이된다: 이들 변이 중 다수는 키나아제를 더 활동적으로 만든다. 이러한 변이들은 난소암, 자궁경부암, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 간세포암, 소세포 및 비소세포폐암, 갑상선암, 급성골수백혈병 (AML), 만성골수성 백혈병 (CML) 및 교아세포종을 포함하는 다수의 암 종류와 관련되어 있다.
[0445] 포스패티딜이노시타이드 3-키나아제 (PI3K)의 억제제들은 다음을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다; 보르트만닌 (보르트만닌), LY294002, BEZ-205 (2-메틸-2-(4-(3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디하이드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)페닐)프로판니트릴), GDC-0941 (2-(1H-인다졸-4-일)-6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘), 아이델랄리십 (idelalisib), 부파리십 (buparlisib), GDC-0032 (4-[5,6-디하이드로-2-[3-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]이미다조[1,2-d][1,4]벤족사제핀-9-일]-a,a-디메틸-1H-피라졸-1-아세트아미드), SF-1126 (N2-[1,4-디옥소-4-[[4-(4-옥소-8-페닐-4H-1-벤조피란-2-일)모르폴리니움-4-일]메톡시]부틸]-L-아르기닐글리실-L-α-아스파틸-L-세린 분자 내염), NU7441 (8-(4-디벤조티에닐)-2-(4-모르폴리닐)-4H-1-벤조피란-4-온), BYL-719 ((2S)-N1-[4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-4-피리디닐]-2-티아졸릴]-2-피롤리딘디카르복사미드), IPI-145 (8-클로로-2-페닐-3-[(1S)-1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-1(2H)-이소퀴놀리논), GSK2636771 (2-메틸-1-[[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-6-(4-모르폴리닐)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복시산), TG-100713 (3-(2,4-디아미노-6-프테리디닐)-페놀), PI3K/HDAC 억제제I (N-하이드록시-2-(((2-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드), YM201636 (6-아미노-N-[3-[4-(4-모르폴리닐)피리도[3',2':4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘-2-일]페닐]-3-피리딘카르복사미드), NVP-BGT226 (8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-(피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온 말레산), PF-04691502 (2-아미노-8-((1r,4r)-4-(2-하이드록시에톡시)사이클로헥실)-6-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온), PKI-402 (1-(4-(3-에틸-7-모르폴리노-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)페닐)-3-(4-(1-메틸피페라진-4-카르보닐)페닐)우레아), CH5132799 (5-(7-(메틸설포닐)-2-모르폴리노-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피리미딘-2-아민), AS-252424 ((Z)-5-((5-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)퓨란-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온), AS-604850 ((Z)-5-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온), CAY10505 ((E)-5-((5-(4-플루오로페닐)퓨란-2-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온), GSK2126458 (2,4-디플루오로-N-(2-메톡시-5-(4-(피리다진-4-일)퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)벤젠설폰아미드), A66 ((2S)-N1-(5-(2-터트-부틸티아졸-4-일)-4-메틸티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카르복사미드), PF-05212384 (1-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)페닐)-3-(4-(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아), PIK-294 (2-((4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온), PIK-293 (2-((4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온), XL765 (N-[4-[[[3-[(3,5-di메톡시페닐)아미노]-2-퀴녹살리닐]아미노]설포닐]페닐]-3-메톡시-4-메틸-벤즈아미드), PIK-93 (N-[5-[4-클로로-3-[(2-하이드록시에틸)설파모일]페닐]-4-메틸티아졸-2-일]아세트아미드), AZD6482 ((R)-2-(1-(7-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)에틸아미노)벤조산), AS-605240 ((Z)-5-(퀴녹살린-6-일메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온), GSK1059615 ((Z)-5-((4-(피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온), TG100-115 (6,7-비스(3-하이드록시페닐)프테리딘-2,4-디아민), IC-87114 (2-((6-아미노-9H-퓨린-9-일)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온), PIK-75 ((E)-N'-((6-브로모H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸렌)-N,2-디메틸-5-니트로벤젠설포노하이드라자이드 하이드로클로라이드), PIK-90, XL147 (N-(3-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일아미노)퀴녹살린-2-일)-4-메틸벤젠설폰아미드), ZSTK474 (2-(디플루오로메틸)-1-(4,6-디모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸), 및 PI-103 (3-[4-(4-모르폴리닐)피리도[3',2':4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘-2-일]-페놀).
[0446] PI3K의 추가적인 억제제들은 다음의 미국특허 및 특허출원에 기재되어 있는데, 이들 모두는 본 언급에 의하여 본 명세서에 통합된다: Lamb 등의 미국특허 제8,481,001호 (퀴녹살린); Ren 등의 미국특허 제8,476,431호 (벤즈옥사졸); Ren 등의 미국특허 제8,476,282호 (벤즈옥사졸); Fairhurst 등의 미국특허 제8,476,268호 (피롤리딘-1,2-디카르복사미드 유도체, 다음을 포함함: (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-{[5-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}; (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({5-[2-(2-플루오로-페닐)-피리딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드); (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-{[5-(2-사이클로부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}; (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-메틸-사이클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-메틸-사이클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-{[5-(2-사이클로부틸-피리딘-4-일)-티아졸-2-일]-아미드}; (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({5-[2-(1-메틸-사이클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({5-[2-(1-트리플루오로메틸-사이클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({5-[2-(1-트리플루오로메틸-사이클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-트리플루오로메틸-사이클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-트리플루오로메틸-사이클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({5-[2-(1-메틸-사이클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({5-[2-(1-시아노-사이클로프로필)-피리딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드); (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({5-[2-(1-시아노-사이클로부틸)-피리딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드); (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({5-[2-(1-카르바모일-사이클로부틸)-피리딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드); (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({5-[2-(2-디메틸아미노-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드); (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-{[5-(2-디에틸아미노-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}; (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-{[5-(2-디에틸아미노-피리딘-4-일)-티아졸-2-일]-아미드}; (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-[(5-{2-[1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-피리딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-아미드]; (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-[(5-{2-[1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-피리딘-4-일}-티아졸-2-일)-아미드]; (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-[(5-{2-[1-(4-메톡시-페닐)-사이클로프로필]-피리딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-아미드]; (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-[(5-{2-[1-(4-메톡시-페닐)-사이클로프로필]-피리딘-4-일}-티아졸-2-일)-아미드]; (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-{[5-(2-{1-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-1-메틸-에틸]-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드}; (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-d3-메틸-사이클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({5-[2-(1-d3-메틸-사이클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({4-d3-메틸-5-[2-(1-메틸-사이클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2 yl}-아미드); (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({4-d3-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({4-디메틸아미노메틸-5-[2-(1-d3-메틸-사이클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({4-클로로-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({4-플루오로메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({5-[2-(2-플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드); 및 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({5-[2-(2-플루오로-1-플루오로메틸-1-메틸-에틸)-피리딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드); Hentemann 등의 미국특허 제8,466,283호 (치환된 2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 유도체); Rewcastle 등의 미국특허 제8,461,158호 (피리미디닐 및 1,3,5-트리아지닐 벤즈이미다졸 설폰아미드); Cai 등의 미국특허 제8,461,157호 (아연-결합 모이어티를 갖는 데이자퓨린(deazapurines), 티에노피리미딘 및 퓨로피리미딘); Castanedo 등의 미국특허 제8,445,487호 (퓨린, 다음을 ㅍ포함함: 2-(2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-9-(2-하이드록시에틸)-6-모르폴리노-9H-퓨린-8-일)프로판-2-올; 2-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-부틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-8-일)프로판-2-올; 2-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-9-프로필-9H-퓨린-8-일)프로판-2-올; 3-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-8-(2-하이드록시프로판-2-일)-6-모르폴리노-9H-퓨린-9-일)프로판-1-올; 2-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-(2-하이드록시에틸)-6-모르폴리노-9H-퓨린-8-일)프로판-2-올; 1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-9H-퓨린-9-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논; 1-(3-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-9H-퓨린-9-일)메틸)피롤리딘-1-일)에타논; (R)-3-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-9H-퓨린-9-일)-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)프로판-1-온; (S)-3-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-9H-퓨린-9-일)-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)프로판-1-온; 1-(3-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-9H-퓨린-9-일)프로파노일)-N-메틸피페리딘-4-카르복사미드; 3-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-9H-퓨린-9-일)-1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로판-1-온; 3-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-9H-퓨린-9-일)-1-모르폴리노프로판-1-온; 3-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-9H-퓨린-9-일)프로판산; 5-(9-(4-(메틸설포닐)벤질)-6-모르폴리노-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-아민; 메틸 4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-9H-퓨린-9-일)메틸)벤조에이트; 5-(6-모르폴리노-9-(2-모르폴리노에틸)-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-아민; 5-(9-(3-메톡시벤질)-6-모르폴리노-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-아민; 메틸 3-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-9H-퓨린-9-일)메틸)벤조에이트; 3-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-9H-퓨린-9-일)프로판-1-올; 2-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-9H-퓨린-9-일)에탄올; 1-(2-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-9H-퓨린-9-일)아세틸)-N-메틸피페리딘-4-카르복사미드; 2-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-9H-퓨린-9-일)-1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에타논; 2-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-9H-퓨린-9-일)-1-모르폴리노에타논; 2-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-9H-퓨린-9-일)아세트산; 메틸 2-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-9H-퓨린-9-일)아세테이트; 5-(9-메틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-아민; 5-(9-메틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-2-일)피리딘-2-아민; 2-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-8-일)프로판-2-올; 2-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-8-일)프로판-2-올; 5-(9-메틸-8-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-6-모르폴리노-9H-퓨린-2-일)피리딘-2-아민; 4-(2-(2-메톡시피리미딘-5-일)-9-메틸-8-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-9H-퓨린-6-일)모르폴린; 4-(9-메틸-8-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-2-(피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일)모르폴린; 5-(8-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-9-에틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-아민; 5-(8-((4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-9-에틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-아민; 5-(8-((4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)-9-에틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민; 2-(4-((2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-9-에틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-8-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판아미드; 5-(8-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)-9-에틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민; 5-(8-(1,4'-비피페리딘-1'-일메틸)-9-에틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민; 5-(8-(1,4'-bi피페리딘-1'-일메틸)-9-에틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-아민; 5-(9-에틸-6-모르폴리노-8-((4-모르폴리노피페리딘-1-일)메틸)-9H-퓨린-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민; 5-(9-에틸-6-모르폴리노-8-((4-모르폴리노피페리딘-1-일)메틸)-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-아민; N-(1-((2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-9-에틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-8-일)메틸)피페리딘-4-일)-N-메틸메탄설폰아미드; 및 N-(1-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-에틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-8-일)메틸)피페리딘-4-일)-N-메틸메탄설폰아미드); Venkatesan 등의 미국특허 제8,445,486호 (트리아진, 다음을 포함함: 1-{4-[4-모르폴린-4-일-6-(3-옥사-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1,3,5-트리아진-2-일]페닐}-3-피리딘-4-일우레아); Evarts 등의 미국특허 제8,440,677호 (2-퓨리닐-3-톨릴-퀴나졸리논 유도체); Castanedo 등의 미국특허 제8,440,651호 (피리도[3,2-d]피리미딘); Stowasser 등의 미국특허 제8,436,177호 (2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴); Wang의 미국특허 제8,436,001호 (피라졸-4-일-헤테로사이클릴-카르복사미드); Qu 등의 미국특허 제8,435,988호 (벤즈이미다졸); Wang 등의 미국특허 제8,435,976호 (4-치환된 피리딘-3-일-카르복사미드, 다음을 포함함: (S)-5-아미노-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)티아졸-4-카르복사미드); Garcia-Echeverria 등의 미국특허 제8,431,592호 (1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, 다음을 포함함: 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴); Artman III 등의 미국특허 제8,431,584호 (헤테로바이사이클릭 카르복사미드); Li 등의 미국특허 제8,426,402호 (벤조디아제핀); Bo 등의 미국특허 제8,415,376호 (N-(2-클로로-5-(4-클로로-6-퀴놀리닐)-3-피리디닐)-4-플루오로벤젠설폰아미드; 터트-부틸 (2-((6-(6-클로로-5-(((4-플루오로페닐)설포닐)아미노)-3-피리디닐)-4-퀴놀리닐)옥시)에틸)카르바메이트; N-(2-클로로-5-(4-페녹시-6-퀴놀리닐)-3-피리디닐)메탄설폰아미드; N-(2-클로로-5-(4-메톡시-6-퀴놀리닐)-3-피리디닐)-4-플루오로벤젠설폰아미드; N-(2-클로로-5-(4-클로로-6-퀴놀리닐)-3-피리디닐)메탄설폰아미드; N-(2-클로로-5-(4-하이드록시-6-퀴놀리닐)-3-피리디닐)-4-플루오르벤젠설폰아미드; N-(2-클로로-5-(4-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀리닐)-3-피리디닐)-4-플루오로벤젠설폰아미드; N-(2-클로로-5-(4-(디메틸아미노)-6-퀴놀리닐)-3-피리디닐)-4-메톡시벤젠설폰아미드; 2-클로로-5-(4-클로로-6-퀴놀리닐)-N,N-디메틸-3-피리딘아민; N-(2-클로로-5-(4-(((5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)(에틸)아미노)-6-퀴놀리닐)-3-피리디닐)메탄설폰아미드; N-(2-클로로-5-(4-((2-시아노에틸)(에틸)아미노)-6-퀴놀리닐)-3-피리디닐)메탄설폰아미드; N-(2-클로로-5-(4-((2-메톡시-2-메틸프로필)아미노)-6-퀴놀리닐)-3-피리디닐)메탄설폰아미드; N-(2-클로로-5-(4-((3-플루오로벤질)(메틸)아미노)-6-퀴놀리닐)-3-피리디닐)메탄설폰아미드; N-(2-클로로-5-(4-((2,5-디메톡시벤질)아미노)-6-퀴놀리닐)-3-피리디닐)메탄설폰아미드; N-(2-클로로-5-(4-(4-피페리디닐아미노)-6-퀴놀리닐)-3-피리디닐)메탄설폰아미드; N-(2-클로로-5-(4-(디메틸아미노)-6-퀴놀리닐)-3-피리디닐)-4-플루오로벤젠설폰아미드; N-(2-클로로-5-(4-((2-메톡시에틸)아미노)-6-퀴놀리닐)-3-피리디닐)-4-플루오로벤젠설폰아미드; N-(2-클로로-5-(4-((2-메톡시-1-메틸에틸)아미노)-6-퀴놀리닐)-3-피리디닐)-4-플루오로벤젠설폰아미드; N-(2-클로로-5-(4-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일메톡시)-6-퀴놀리닐)-3-피리디닐)-4-플루오로벤젠설폰아미드; N-(2-클로로-5-(4-(테트라하이드로-3-티오페닐옥시)-6-퀴놀리닐)-3-피리디닐)-4-플루오로벤젠설폰아미드; N-(2-클로로-5-(4-((테트라하이드로-2H-티오피란-1,1-디옥사이드-4-일)메톡시)퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)-4-플루오로벤젠설폰아미드; N-(2-클로로-5-(4-(테트라하이드로티오펜-1,1-디옥사이드-3-일옥시)퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)-4-플루오로벤젠설폰아미드; N'-(2-클로로-5-(4-클로로-6-퀴놀리닐)-3-피리디닐)-N,N-디메틸설파미드; 및 N'-(2-클로로-5-(4((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-6-퀴놀리닐)-3-피리디닐)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸설파아미드); Lin 등의 미국특허 제8,410,095호 (티아졸로피리미디논 유도체, 다음을 포함함: 5-메틸-4-{[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-(4-모르폴리닐)[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온 및 4-[(3-클로로-2-메틸페닐)메틸]-5-에틸-2-(4-모르폴리닐)[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온); Adams 등의 미국특허 제8,404,837호 (퀴놀린 유도체); Do 등의 미국특허 제8,399,690호 (4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌, 다음을 포함함: 4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 (2-클로로-4-메틸카르바모일-페닐)-메틸-아미드; 4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 (2-클로로-페닐)-메틸-아미드; 및 8-브로모-2-[4-(2-클로로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사 3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌); Allen 등의 미국특허 제8,399,483호 (헤테로아릴-치환된 퀴녹살린 및 퀴놀린 유도체); Castanedo 등의 미국특허 제8,394,796호 (바이사이클릭 피리미딘 화합물); D'Angelo 등의 미국특허 제8,362,241호 (4-(2-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일아미노)-5-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)피리딘-3-일)-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-아민); Fairhurst 등의 미국특허 제8,357,707호 (2-카르복사미드 사이클로아미노 우레아); Blaquiere 등의 미국특허 제8,343,955호 (벤족사제핀, 다음을 포함함: 2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5,6-디하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올, 2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5,6-디하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드, 및 2-(4-(2-(1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5,6-디하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-이미다졸-1-일)에탄올); Nakayama 등의 미국특허 제8,309,546호 (모르폴리노퓨린 유도체); Fairhurst 등의 미국특허 제8,293,793호 (치환된 2-카르복사미드 사이클로아미노 우레아, 다음을 포함함: (2S,3R)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-메틸-사이클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (2S,3R)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (2S,3S)-3-(아세틸아미노-메틸)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-메틸-사이클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (2S,3S)-3-(아세틸아미노-메틸)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (2S,3S)-3-모르폴린-4-일메틸-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-메틸-사이클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (2S,3S)-3-모르폴린-4-일메틸-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (2S,3R)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({5-[2-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드); (2S,3R)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-{[5-(2-d9-터트-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}; (2S,3R)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-{[5-(6-d10-디에틸아미노-피라진-2-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}; (2S,3R)-3-메톡시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (2S,3S)-3-디메틸아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드); (2S,3R)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-{[5-(2-터트-부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}); Blaquiere 등의 미국특허 제8,263,633호 (벤족사제핀, 다음을 포함함: 2-(3-아미노-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드); Baik 등의 미국특허 제8,247,408호 (피리도피리미디논); Blaquiere 등의 미국특허 제8,242,104호 (벤족사제핀, 다음을 포함함: 1-(4-(2-(1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5,6-디하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올; 2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5,6-디하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올; 2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5,6-디하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올; 및 2-(4-(2-(1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5,6-디하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-이미다졸-1-일)에탄올); Fairhurst 등의 미국특허 제8,227,462호 (피롤리딘-1,2-디카르복사미드, 다음을 포함함: (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 및 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복시산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-메틸-사이클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)); Venkatesan 등의 미국특허 제8,217,036호 (트리아진); Burger 등의 미국특허 제8,217,035호 (피리미딘 유도체, 다음을 포함함: 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민); Fowler 등의 미국특허 제8,207,153호 (퀴나졸리논); Gerlach 등의 미국특허 제8,202,883호 (치환된 피리도[2,3-b]피라진 화합물); Atallah 등의 미국특허 제8,173,647호 (5-(4-모르폴리노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민, 4-모르폴리노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-bi피리미딘-2'-아민, 4-모르폴리노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-2,5'-bi피리미딘-2',4'-디아민, 2-아미노-5-(4-모르폴리노-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 2-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-아민, N4-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-2,5'-bi피리미딘-2',4-디아민, N4-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-모르폴리노-2,5'-바이피리미딘-2',4,4'-트리아민, 2-아미노-5-(4-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-6-모르폴리노피리미딘-2-일)피리미딘-4(3H)-온, 5-(4,6-디모르폴리노-피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민, 4,6-디모르폴리노-4'-(트리플루오로-메틸)-2,5'-바이피리미딘-2'-아민, 4,6-디모르폴리노-2,5'-바이피리미딘-2',4'-디아민); Baldwin 등의 미국특허 제8,163,743호 (4-카르복사미드 인다졸 유도체); Castanedo 등의 미국특허 제8,158,626호 (티아졸로피리미딘 화합물); Castanedo 등의 미국특허 제8,158,625호 (바이사이클릭 인돌-피리미딘, 다음을 포함함: 4-(1-((2-(1H-인돌-3-일)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-8-일)메틸)피페리딘-4-일)모르폴린; 2-(1-((9-(2-하이드록시에틸)-2-(1H-인돌-3-일)-6-모르폴리노-9H-퓨린-8-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올; 4-(2-(1H-인돌-3-일)-9-메틸-8-((4-(테트라하이드로-2H-1,1-디옥소-티오피란-4-일)피페라진-1-일)메틸)-9H-퓨린-6-일)모르폴린; 1-(1-((9-에틸-2-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-6-모르폴리노-9H-퓨린-8-일)메틸)피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온; 1-((2-(1H-인돌-3-일)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-8-일)메틸)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민; 4-(2-(1H-인돌-3-일)-9-메틸-8-((4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)메틸)-9H-퓨린-6-일)모르폴린; 2-(1-((2-(1H-인돌-3-일)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-8-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올; (3S,4R)-1-((2-(1H-인돌-3-일)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-8-일)메틸)-3-플루오로-N,N-디메틸피페리딘-4-아민; (3R,4S)-1-((2-(1H-인돌-3-일)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-8-일)메틸)-3-플루오로-N,N-디메틸피페리딘-4-아민; 2-(1-((2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-8-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올; 2-(1-((2-(2-(메톡시메틸)-1H-인돌-1-일)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-8-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올; 2-(1-((9-메틸-2-(2-메틸-1H-인돌-1-일)-6-모르폴리노-9H-퓨린-8-일)메틸)피페리딘-4-일)프로판-2-올; 4-(2-(1H-인돌-3-일)-8-((4-(2-메톡시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-9-메틸-9H-퓨린-6-일)모르폴린; 4-(8-((4-(2-메톡시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-9-메틸-2-(2-메틸-1H-인돌-1-일)-9H-퓨린-6-일)모르폴린; 3-(8-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-2-일)-1H-인돌-2-카르보니트릴; 및 1-(8-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-9-메틸-6-모르폴리노-9H-퓨린-2-일)-1H-인돌-2-카르보니트릴); Castanedo 등의 미국특허 제8,158,624호 (퓨린); Knight 등의 미국특허 제8,138,147호 (퀴놀린, 다음을 포함함: 4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드); Sadhu 등의 미국특허 제8,138,195호; Meggers 등의 미국특허 제8,106,039호 (유기금속(organometallic) 화합물); Nakayama 등의 미국특허 제8,097,622호 (모르폴리노퓨린 유도체); Hayakawa 등의 미국특허 제8,067,586호 (융합된 헤테로아릴 유도체); Baik 등의 미국특허 제8,044,062호 (치환된 피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 화합물); Venkatesan 등의 미국특허 제8,039,469호 (트리아진, 다음을 포함함: 1-(4-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐}페닐)-3-[4-(4,6-디모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일)페닐]우레아); Shima 등의 미국특허 제8,022,205호 (피리미딘 유도체); Garcia-Echeverria 등의 미국특허 제7,994,170호 (1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온); Bajjalieh 등의 미국특허 제7,989,622호; Do 등의 미국특허 제7,928,248호 (벤조피란 및 벤조제핀(benzoxepines)); Booker 등의 미국특허 제7,928,140호 (벤조티아졸); Castanedo 등의 미국특허 제7,893,059호 (티아졸로피리미딘); Alexander 등의 미국특허 제7,888,344호 (융합된 티아졸 유도체); Booker 등의 미국특허 제7,820,665호 (이미다조피리다진 화합물, 다음을 포함함: N-(6-(6-클로로-5-(3-(디플루오로메톡시)페닐설폰아미도)피리딘-3-일)-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-아세트아미드; N-(5-(2-아미노-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-클로로피리딘-3-일)-3-(디플루오로메톡시)벤젠설폰아미드; N-(6-(6-클로로-5-(3-(디플루오로메톡시)페닐설폰아미도)피리딘-3-일)-3-(2-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세트아미드; N-(5-(2-아미노-3-(2-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-클로로피리딘-3-일)-3-(디플루오로메톡시)벤젠설폰아미드; N-(6-(6-클로로-5-(3-(디플루오로메톡시)페닐설폰아미도)피리딘-3-일)-3-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세트아미드; N-(5-(2-아미노-3-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-클로로피리딘-3-일)-3-(디플루오로메톡시)벤젠설폰아미드; 또는 N-(5-(2-아미노-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-클로로피리딘-3-일)-3-(디플루오로메톡시)벤젠설폰아미드); Nuss 등의 미국특허 제7,767,699호; Garcia-Echeverria 등의 미국특허 제7,667,039호 (1,3-디하이드로-이미다조 [4,5-c]퀴놀린-2-온, 다음을 포함함: 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일,2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 및 4-톨루엔 설폰산 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일,2,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 염); Zask 등의 미국특허 제7,666,091호 (17-하이드록시보르트만닌의 유사체); Jackson 등의 미국특허 제7,598,377호 ((±)-7-메틸-2-모르폴린-4-일-9-(1-페닐아미노에틸)-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, (±)-2 ({1-[7 메틸 2 (모르폴린-4-일)-4-옥소 피리도[1,2-a]피리미딘 9-일]에틸}아미노)벤조산, (±)-2-({1-[7-메틸-2-(모르폴린-4-일)-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일]에틸}아미노)벤조니트릴, (±) 메틸 2-({1-[7-메틸-2-(모르폴린-4-일)-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일]에틸}아미노)벤조에이트, 및 (±)-7-메틸-2-(모르폴린-4-일)-9-(1-{[2-(2H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}에틸)-피리도[1,2-a]피리미드-4-온); Feng 등의 미국특허 제7,592,342호 (퀴녹살린 유도체, 다음을 포함함: N-{2-(메틸옥시)-5-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-퀴녹살리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드, 2,4-디플루오로-N-{5-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-퀴녹살리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드, 2,6-디플루오로-N-{5-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-퀴녹살리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드, 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-퀴녹살리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드, 및 N-[5-(3-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일}-6-퀴녹살리닐)-3-피리디닐]벤젠설폰아미드); Knight 등의 미국특허 제7,585,868호 (치환된 피라졸로[3,4-d]피리미딘); Shimada 등의 미국특허 제7,511,041호 (융합된 아졸-피리미딘 유도체); Nuss 등의 미국특허 제7,423,148호; Hayakawa 등의 미국특허 제7,173,029호 (융합된 헤테로아릴 유도체); Hayakawa 등의 미국특허 제7,039,915호 (융합된 헤테로아릴 유도체); Sadhu 등의 미국특허 제6,949,535호; Melese 등의 미국특허 제6,908,932호; Melese 등의 미국특허 제6,894,055호 (티에노-2',3': 5,6-피리미도[3,4-a]-1,2,4-트리아졸 유도체); Hayakawa 등의 미국특허 제6,838,457호 (융합된 헤테로아릴 유도체); Sadhu 등의 미국특허 제6,800,620호; Hayakawa 등의 미국특허 제6,770,641호 (융합된 헤테로아릴 유도체); Sadhu 등의 미국특허 제6,667,300호; Hayakawa 등의 미국특허 제6,653,320호 (이미다조피리딘 유도체, 다음을 포함함: 3-(6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일 2-메틸-5-니트로페닐 설폰; 3-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일 2-메틸-5-니트로페닐 설폰; 및 6-클로로-3-[2-(2-메틸-5-니트로벤젠설포닐)티아졸-4-일]이미다조[1,2-a] 피리딘); Hayakawa 등의 미국특허 제6,608,056호 (융합된 헤테로아릴 유도체, 다음을 포함함: 3-(4-모르폴리노피리도[4,3-d]피리미딘-2-y])페놀, 3-(4-모르폴리노피리도[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀, 및 3-(4-모르폴리노피리도[3,4-d]피리미딘-2-y])페놀); Hayakawa 등의 미국특허 제6,608,053호 (융합된 헤테로아릴 유도체, 다음을 포함함: 6-아미노-3'-(4-모르폴리노피리도[3',2':4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘-2-일)니코틴아닐라이드(nicotinanilide); 4-(4-모르폴리노피리도[3',2':4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘-2-일)아닐린; 3-(4-모르폴리노피리도[3',2':4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀; 4-모르폴리노-2-[3-(2-피페라진-1-일에톡시)페닐]피리도[3',2':4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘; 및 3'-(4-모르폴리노피리도[3',2':4,5]퓨로[3,2-d]피리미딘-2-일)아크릴아닐라이드); Sadhu 등의 미국특허 제6,518,277호; Hayakawa 등의 미국특허 제6,403,588호 (이미다졸리딘 유도체, 다음을 포함함: 2'-[(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-1',2-디메틸-5-니트로벤젠설포노하이드라자이드; 2'-[(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-에틸-1'-메틸-5-니트로벤젠설포노하이드라자이드; 3-({2-[(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-1-메틸하이드라지노}설포닐)-4-메틸벤조니트릴; 2'-[(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-1',2-디메틸-5-니트로벤젠설포노하이드라자이드; 2-아미노-2'-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-1'-메틸-5-니트로벤젠설포노하이드라자이드; 2'-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-1'-메틸-5-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠설포노하이드라자이드; 6-브로모-3-{[(2-메틸-5-니트로벤젠설포닐)(2-모르폴리노에틸)하이드라조노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘; 6-클로로-3-{[(메틸)(2-메틸-5-니트로벤젠설포닐)하이드라조노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘; 3-{[(메틸)(2-메틸-5-니트로벤젠설포닐)하이드라조노]메틸}이미다조[1,2- a]피리딘-6 카르보니트릴; 5-시아노-2'-[(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-1',2-디메틸벤젠설포노하이드라자이드; 5-시아노-2'-[(6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-1',2-디메틸벤젠설포노하이드라자이드; 1',2-디메틸-2'-[(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-5-니트로벤젠설포노하이드라자이드; 2'-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-(1H-이미다졸-1-일)-1'-메틸-5-니트로벤젠설포노하이드라자이드; 2'-[(6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸리덴]-2-디메틸아미노-1'-메틸-5-니트로벤젠설포노하이드라자이드); Chau 등의 미국특허출원 공개공보 제2013/0165483호; Chau 등의 미국특허출원 공개공보 제2013/0165472호; Chau 등의 미국특허출원 공개공보 제2013/0165464호; Caravatti 등의 미국특허출원 공개공보 제2013/0165436호 (디하이드로-벤조-옥사진 및 디하이드로-피리도-옥사진 유도체); Rivero 등의 미국특허출원 공개공보 제2013/0157977호 (벤즈이미다졸 붕산 유도체); Claus 등의 미국특허출원 공개공보 제2013/0157976호 (피리도[2,3-b]피라진 유도체); Hamblin 등의 미국특허출원 공개공보 제2013/0131080호; Fowler 등의 미국특허출원 공개공보 제2013/0116266호 (퀴나졸리논); Shuttleworth 등의 미국특허출원 공개공보 제2013/0109688호 (나프트리딘(naphthridines)); Venkatesan 등의 미국특허출원 공개공보 제2013/0109670호 (트리아진); Cai 등의 미국특허출원 공개공보 제2013/0090355호 (아연 결합 모이어티를 갖는 화합물); Li 등의 미국특허출원 공개공보 제2013/0059835호 (헤테로사이클릴아민 유도체, 다음을 포함함: 4-{3-[1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸]-5-클로로-2-에톡시-6-메틸페닐}피롤리딘-2-온; 4-[1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸]-6-클로로-3-에톡시-2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)벤조니트릴; 6-{3-[1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸]-5-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐}모르폴린-3-온; 5-{3-[1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸]-5-클로로-2-메톡시-6-메틸페닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온; 4-{3-[1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸]-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐}피롤리딘-2-온; 4-[1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸]-6-클로로-3-에톡시-2-(5-옥소피롤리딘-3-일)벤조니트릴; 4-{3-[1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸]-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온; 및 5-{3-[1-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸]-5-클로로-2-에톡시-6-플루오로페닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온); Castro 등의 미국특허출원 공개공보 제2013/0029984호; Castro 등의 미국특허출원 공개공보 제2013/0029982호; Burli 등의 미국특허출원 공개공보 제2013/0018057호 (임의로 헤테로원자에 연결된 알킬렌 체인을 통하여 부착된 융합된 바이사이클릭 피리딘 또는 피리미딘 모이어티로 치환된, 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체); Allen 등의 미국특허출원 공개공보 제2013/0012517호 (헤테로 원자에 임의로 연결된 알킬렌 체인을 통하여 부착된 두 개의 융합된 6-원 방향족 고리로 이루어진, 임의로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 모이어티에 의해 치환된, 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체); Fairhurst 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0263712호 (피롤리딘-1,2-디카르복사미드 유도체); Brown 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0252802호 ((알파-치환된 아랄킬아미노 또는 헤테로아릴알킬아미노) 피리미디닐 및 1,3,5-트리아지닐 벤즈이미다졸); Baldwin 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0245171호 (벤즈피라졸 유도체); Heffron 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0245144호 (벤족사제핀 화합물); Lee 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0238587호 (피리도피리미딘); Baldwin 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0238571호 (인다졸 유도체); Kumar 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0232072호 (이미다조피리딘 유도체); Burger 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0225859호 (피리미딘 유도체); Emde 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0220587호 (피리디닐이미다졸론 유도체); Liang의 미국특허출원 공개공보 제2012/0202805호 (6-(2-디플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-9-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-에틸]-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린; 2-{6-[2-(디플루오로메틸)벤즈이미다졸-1-일]-2-모르폴린-4-일퓨린-9-일}에탄-1-올; 6-(2-디플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-2-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로-피란-4-일)-9H-퓨린; 9-세크-부틸-6-(2-디플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-2-모르폴린-4-일-9H-퓨린; 2-[6-(2-디플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-2-모르폴린-4-일-퓨린-9-일]-프로판-1-올; 2-[6-(2-디플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-2-(8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-퓨린-9-일]-프로판-1-올; 4-{1-(2H-3,4,5,6-테트라하이드로피란-4-일)-4[2-(디플루오로메틸)벤즈이미다졸릴]피라졸로[5,4-d]피리미딘-6-일}모르폴린; 및 4-{4-[2-(디플루오로메틸)벤즈이미다졸릴]-6-모르폴린-4-일피라졸로[5,4-d]피리미디닐}피페리딜 4-메틸피페라지닐 케톤); Bandyopadhyay 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0190738호 (4-알릴-벤젠-1,2-디올 (하이드록시샤비콜(hydroxychavicol)); 4,5-디알릴벤젠-1,2-디올; 3,4-디알릴벤젠-1,2-디올; 4-알릴-5-프로필벤젠-1,2-디올; 4,5-디알릴-1,2-페닐렌 디아세테이트; 4-알릴-1,2-페닐렌 디아세테이트; 4-알릴-5-프로필-1,2-페닐렌 디아세테이트; (E)-에틸 4-(3,4-디하이드록시페닐)-4-메틸펜트-2-에노에이트; (E)-4-(5-에톡시-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일)-1,2-페닐렌 디아세테이트; 3-알릴-벤젠-1,2-디올; 및 3-알릴-1,2-페닐렌 디아세테이트); Castanedo 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0178736호 (바이사이클릭 피리미딘); Dotson 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0171199호 (트리사이클릭 화합물); Adams 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0165321호 (퀴놀린 유도체); Li 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0157430호 (N-(1-(치환된-페닐)에틸)-9H-퓨린-6-아민 유도체); Shuttleworth 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0129848호 (벤조 [E] [1,3] 옥사진-4-온 유도체); Kumar 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0108627호 (이미다조 [4,5-c]퀴놀린 유도체); Allen 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0077815호 (아미노-치환된 융합된 피리딘 및 피라진 유도체); Taniyama 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0071475호 (우레아 유도체); Allen 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0053167호 (치환된 [1,3,5]트리아진-2-일 유도체); Hamblin 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0053166호 (4-옥사디아졸-2-일-인다졸); Dotson 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0035208호 (피라졸로피리딘); 및 Fowler 등의 미국특허출원 공개공보 제2012/0015964호 (3-(2,6-디플루오로-페닐)-2-[1-(9H-퓨린-6-일아미노)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온).
[0447] 항체-드럭 컨쥬게이트로도 알려진 직접적인 항체 컨쥬게이트는 본 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 예시로는 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin) 및 트라스투주맙 엠탄신(emtansine)이 포함된다. 직접적인 항체 컨쥬게이트 (항체-드럭 컨쥬게이트 또는 ADC)는 다음에 기술되어 있다: Oflazoglu 등의 미국특허 제8,470,329호, Elkins 등의 미국특허 제8,466,260호, Sufi 등의 미국특허 제8,461,117호, Dennis 등의 미국특허 제8,436,147호, Govindan 등의 미국특허 제8,420,086호, 및 Ebens, Jr. 등의 미국특허 제8,394,967호, 이들 모두는 본 언급에 의하여 통합된다. 직접적인 항체 컨쥬게이트 (항체-드럭 컨쥬게이트)에 있어서, 전형적으로, 치료적 약제 및 항체는 절단 가능한 링커에 의하여 공유적으로 결합된다. 절단 가능한 링커의 다수는 본 분야에 알려져 있다.
[0448] 어쥬번트는 본 분야에 잘 알려져 있으며, 상기 기술한 바와 같다.
[0449] 키나아제 억제제는 본 분야에 잘 알려져 있다. 키나아제 억제제는 키나아제 기질이 되는 단백질 내의 하나 또는 그 이상의 세린, 트레오닌, 타이로신, 또는 몇몇 경우에 있어서는 히스티딘 잔기의 인산화를 차단한다. 다수의 키나아제들이 세포 증식을 조절하며 화학 요법의 타겟을 대표한다. 키나아제 악제제는 소분자, 모노클로날 항체 또는 RNA 앱타머일 수 있다. 소분자 키나아제 억제제는 다음을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다: 아파티닙(afatinib), 악시티닙(axitinib), 보수티닙(bosutinib), 크리조티닙(crizotinib), 다사티닙(다사티닙), 에르로티닙(erlotinib), 포스타마티닙(fostamatinib), 게피티닙(gefitinib), 이브루티닙(ibrutinib), 라파티닙(lapatinib), 렌바티닙(lenvatinib), 무브리티닙(mubritinib), 닐로티닙(닐로티닙), 파조파닙(pazopanib), 룩소리티닙(ruxolitinib), 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), SU6656 ((3Z)-N,N-디메틸-2-옥소-3-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-2-일메틸리덴)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-설폰아미드)), 토파시티닙(tofacitinib), 반데타닙(vandetanib) 및 베무라페닙(vemurafenib). 모노클로날 항체 키나아제 억제제들은 다음을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다: 베바시주맙(bevacizumab), 세툭시맙(cetuximab), 파니투무맙(panitumumab), 라니비주맙(ranibizumab) 및 트라스투주맙(trastuzumab). RNA 앱타머 키나아제 억제제들은 페가프티닙(pegaptinib)을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
[0450] 본 발명의 또 다른 관점은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 대안을 포함하는 최적 이하로 투여되는 약물 요법의 효능을 개선하거나 및/또는 부작용을 감소시키는 조성물에 관한 것이다:
(i) 변형된 치료적 제제, 또는 치료적 제제 또는 변형된 치료적 제제의 유도체, 유사체, 또는 프로드럭의 치료적 유효량, 여기서 변형된 치료적 제제, 또는 치료적 제제 또는 변형된 치료적 제제의 유도체, 유사체 또는 프로드럭은, 변형되지 않은 치료적 제제와 비교하여 증가된 치료적 효능 또는 감소된 부작용을 가진다;
(ii) 다음을 포함하는 조성물:
(a) 치료적 제제, 변형된 치료적 제제, 또는 치료적 제제 또는 변형된 치료적 제제의 유도체, 유사체 또는 프로드럭의 치료적 유효량; 및
(b) 적어도 하나의 추가적인 치료적 제제, 화학민감화(chemosensitization)에 적용하는 치료적 제제, 화학잠재화(chemopotentiation)에 적용하는 치료적 제제, 희석제, 부형제, 용매 시스템, 약물 전달 시스템, 또는 (a)의 치료적 제제, 변형된 치료적 제제, 또는 치료적 제제 또는 변형된 치료적 제제의 유도체, 유사체, 또는 프로드럭의 활성 또는 효능을 증진시키는 제제,
여기서 조성물은 변형되지 않은 치료적 제제와 비교하여 증가된 치료적 효능 또는 감소된 부작용을 가진다;
(iii) 투여 형태 속으로 포함된 치료적 제제, 변형된 치료적 제제, 또는 치료적 제제 또는 변형된 치료적 제제의 유도체, 유사체, 또는 프로드럭의 치료적 유효량, 여기서 투여 형태 속으로 포함된 치료적 제제, 변형된 치료적 제제, 또는 치료적 제제 또는 변형된 치료적 제제의 유도체, 유사체, 또는 프로드럭은 변형되지 않은 치료적 제제와 비교하여 증가된 치료적 효능 또는 감소된 부작용을 가진다;
(iv) 투여 키트 및 포장 속으로 포함된 치료적 제제, 변형된 치료적 제제, 또는 치료적 제제 또는 변형된 치료적 제제의 유도체, 유사체, 또는 프로드럭의 치료적 유효량, 여기서 투여 키트 및 포장 속으로 포함된 치료적 제제, 변형된 치료적 제제, 또는 치료적 제제 또는 변형된 치료적 제제의 유도체, 유사체, 또는 프로드럭은 변형되지 않은 치료적 제제와 비교하여 증가된 치료적 효능 또는 감소된 부작용을 가진다; 및
(v) 벌크 의약품 개량에 적용된 치료적 제제, 변형된 치료적 제제, 또는 치료적 제제 또는 변형된 치료적 제제의 유도체, 유사체, 또는 프로드럭의 치료적 유효량, 여기서 벌크 의약품 개량에 적용된 치료적 제제, 변형된 치료적 제제, 또는 치료적 제제 또는 변형된 치료적 제제의 유도체, 유사체, 또는 프로드럭은 변형되지 않은 치료적 제제와 비교하여 증가된 치료적 효능 또는 감소된 부작용을 가진다;
(vi) 치료적 제제 또는 치료적 제제의 유도체, 유사체 또는 프로드럭의 치료적 유효량, 여기서 치료적 제제 또는 치료적 제제의 유도체, 유사체 또는 프로드럭은 면역학적 반응 증가를 위하여 최적화된 것이다; 및
(vii) 다음을 포함하는 조성물:
(a) 치료적 제제 또는 치료적 제제의 유도체, 유사체 또는 프로드럭의 치료적 유효량; 및
(b) 면역 반응을 자극하기 위한 적어도 하나의 면역 어쥬번트;
여기서 벌크 의약품 개량에 적용된 치료적 제제, 변형된 치료적 제제, 또는 치료적 제제 또는 변형된 치료적 제제의 유도체, 유사체, 또는 프로드럭은 변형되지 않은 치료적 제제와 비교하여 증가된 치료적 효능 또는 감소된 부작용을 가지는 것이고;
여기서 변형되지 않은 치료적 제제는 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체이고, 변형된 치료적 제제는 비산트란의 변형 또는 비산트란의 유도체 또는 유사체이고, 유도체, 유사체, 또는 프로드럭은 비산트란의 또는 비산트란 유도체 또는 유사체의 유도체, 유사체 또는 프로드럭이다.
[0451] 하나의 대안에서, 조성물은 치료적 제제, 변형된 치료적 제제, 또는 치료적 제제 또는 변형된 치료적 제제의 유도체, 유사체, 또는 프로드럭의 치료적 유효량을 포함하는 최적 이하로 투여되는 약물 요법의 효능을 개선하거나 및/또는 부작용을 감소시키는 조성물을 포함하며, 여기서 치료적 제제, 변형된 치료적 제제, 또는 치료적 제제 또는 변형된 치료적 제제의 유도체, 유사체, 또는 프로드럭은 개선된 치료적 효능 또는 감소된 부작용을 가지며, 여기서 조성물은:
(a) 적어도 하나의 벌크 의약품 개량을 포함하거나;
(b) 특화된 투여 형태로 생산되거나;
(c) 드럭 컨쥬게이트 형태를 포함하거나;
(d) 화합물 유사체를 포함하거나; 또는
(e) 프로드럭을 포함한다;
여기서 벌크 의약품 개량에 적용하는 치료적 제제, 변형된 치료적 제제, 또는 치료적 제제 또는 변형된 치료적 제제의 유도체, 유사체, 또는 프로드럭은, 변형되지 않은 치료적 제제와 비교하여 증가된 치료적 효능 또는 감소된 부작용을 가지고; 여기서 변형되지 않은 치료적 제제는 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체이고, 변형된 치료적 제제는 비산트란의 변형 또는 비산트란의 유도체 또는 유사체이고, 유도체, 유사체, 또는 프로드럭은 비산트란의 또는 비산트란 유도체 또는 유사체의 유도체, 유사체 또는 프로드럭이다.
[0452] 또 다른 대안에서, 조성물은 치료적 제제, 변형된 치료적 제제의 치료적 유효량을 포함하는 최적 이하로 투여되는 약물 요법의 효능을 개선하거나 및/또는 부작용을 감소시키는 조성물을 포함하며, 여기서 조성물은
(a) 투여량 수정 프로그램에서 사용되기 위해 제제화되거나;
(b) 투여경로 변경 또는 수정 프로그램에서 사용되기 위해 제제화되거나;
(c) 투여 스케줄 변경 또는 수정 프로그램에서 사용되기 위해 제제화되거나;
(d) 사용을 위해 적절한 지시를 선택하는 프로그램에서 사용되기 위해 제제화되거나;
(e) 사용을 위해 적절한 질병 단계를 선택하는 프로그램에서 사용되기 위해 제제화되거나;
(f) 사용을 위해 적절한 추가적인 지시를 선택하는 프로그램에서 사용되기 위해 제제화되거나;
(g) 조성물의 사용을 위해 적절한 환자를 선택하는 프로그램에서 사용되기 위해 제제화되거나;
(h) 조성물의 사용을 위해 적절한 환자 또는 질병 표현형을 선택하는 프로그램에서 사용되기 위해 제제화되거나;
(i) 조성물의 사용을 위해 적절한 환자 또는 질병 유전자형을 선택하는 프로그램에서 사용되기 위해 제제화되거나;
(j) 치료 전/후 준비 프로그램에서 사용되기 위해 제제화되거나;
(k) 대안적인 의약/치료적 지지 프로그램에서 사용되기 위해 제제화되거나;
(l) 생물치료적 증진 프로그램에서 사용되기 위해 제제화되거나;
(m) 생물치료적 내성 조절 프로그램에서 사용되기 위해 제제화되거나;
(n) 방사선 요법 증진 프로그램에서 사용되기 위해 제제화되거나;
(o) 그 치료적 활성에 있어서 새로운 작용 메카니즘을 채택하는 사용을 위해 제제화되거나;
(p) 선택적 표적 세포 군집 치료법 프로그램에서 사용되기 위해 제제화되거나;
(q) DNA 메틸화 조절 프로그램에서 사용되기 위해 제제화되거나;
(r) 텔로머라제를 억제하거나 또는 텔로미어 장애를 유도하는 프로그램에서 사용되기 위해 제제화되거나;
(s) 서비빈(survivin) 억제 프로그램에서 사용되기 위해 제제화되거나;
(t) 희석제를 더 포함하거나;
(u) 용매 시스템을 더 포함하거나;
(v) 부형제를 더 포함하거나;
(w) 투여 키트 및 포장 속으로 포함되거나;
(x) 약물 전달 시스템을 포함하거나; 또는
(y) 면역학적 반응을 최적화하기 위하여 제제화된 것이고;
여기서 조성물 중의 치료적 제제 또는 변형된 치료적 제제는, 조성물 중이 아니라 개별적으로 투여되는 치료적 제제 또는 변형된 치료적 제제와 비교하여 증가된 치료적 효능 또는 감소된 부작용을 가지고, 여기서 변형되지 않은 치료적 제제는 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체이고, 변형된 치료적 제제는 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 변형이다.
[0453] 또 다른 대안에서, 조성물은 치료적 제제 또는 변형된 치료적 제제의 치료적 유효량을 포함하는 최적 이하로 투여되는 약물 요법의 효능을 개선하거나 및/또는 부작용을 감소시키는 조성물을 포함하는데, 여기서 조성물은 다음을 더 포함한다:
(a) 추가적인 치료적 제제;
(b) 화학민감화(chemosensitization)에 적용하는 치료적 제제;
(c) 화학잠재화(chemopotentiation)에 적용하는 치료적 제제;
(d) 멀티플 드럭 시스템을 형성하는 제2의 치료적 제제;
(e) 치료적 제제 또는 변형된 치료적 제제의 활성을 증진시키는 제제;
(f) 적어도 하나의 서비빈 조절자 또는 억제제;
(g) 적어도 하나의 멀티 약물 내성 역전 제제(reversal agent);
(h) 적어도 하나의 직접적인 항체 컨쥬게이트;
(i) 적어도 하나의 어쥬번트 at least one 어쥬번트; 또는
(j) 조합 요법에서 치료적 제제와 같이 사용되기에 적합한 추가적인 치료적 제제, 여기서 치료적 제제 및 추가적인 치료적 제제의 양은, 치료적 제제 및 추가적인 치료적 제제 둘 모두의 효과적인 활성을 제공하기 위하여 선택되는 것이고; 여기서 조성물 중의 치료적 제제 또는 변형된 치료적 제제는, 조성물 중이 아니라 개별적으로 투여되는 치료적 제제 또는 변형된 치료적 제제와 비교하여 증가된 치료적 효능 또는 감소된 부작용을 가지는 것이고, 여기서 변형되지 않은 치료적 제제는 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체이고, 변형된 치료적 제제는 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 변형이다.
[0454] 조성물이 투여량 수여 프로그램이나 투여 스케줄의 변경 또는 수정 프로그램에서의 사용을 위하여 제제화되는 경우, 본 분야의 통상의 기술자는, 조성물이 사용되어질 질병 또는 질환의 상태 또는 진행, 다른 치료적 제제, 환자의 성별, 연령 및 체중, 그리고 간 또는 신장 기능 등의 약동학적 고려와 같은 다양한 변수들을 고려하여, 의도된 투여량 또는 투여량 범위 또는 의도된 투여 스케줄에 따라 조성물을 제제화할 수 있을 것이다. 조성물이 투여 경로의 변경 또는 수정 프로그램에 사용되기 위하여 제제화되는 경우에, 본 분야의 통상의 기술자는, 물리적 형태, 유동성과 같은 조성의 물리적 특성 및 의도된 투여 경로와 조성물과의 양립가능성에 따라 조성물을 제제화할 수 있을 것이다. 조성물이 사용을 위한 적절한 지시, 사용을 위한 적절한 질병 단계, 사용을 위한 추가적인 지시, 또는 조성물의 사용을 위한 적절한 환자를 선택하는 프로그램에서 사용되기 위하여 제제화되는 경우에, 본 분야에서 통상의 기술자는, 치료법의 표적, 부작용 또는 독성의 가능성, 및 치료하고자 의도된 질병의 심각성 또는 단계를 포함하는 의도된 요건들에 따라 조성물을 제제화할 수 있을 것이다. 조성물이 조성물의 사용을 위하여 적절한 환자 또는 질병 표현형 또는 유전자형을 선택하는 프로그램에 사용되기 위하여 프로그램되는 경우, 본 분야의 통상의 기술자는, 관련된 특정 표현형 또는 유전자형, 표적 세포 내 체강 변이의 가능성, 및 표적 세포 내 약물 내성 발생 가능성을 포함하는 의도된 요건들에 따라 조성물을 제제화할 수 있을 것이다. 조성물이 치료 전/후 준비 프로그램 또는 대안적인 의약/치료적 지지 프로그램에서 사용되기 위하여 제제화되는 경우, 본 분야의 통상의 기술자는, 투여되는 추가적인 제제 또는 사용되는 방법과의 상용성 및 유해한 상호작용의 결여를 포함하는 의도된 요건들에 따라 조성물을 제제화할 수 있을 것이다. 조성물이 생물 치료적 증진 또는 생물 치료적 내성 조절 프로그램에서 사용되기 위하여 제제화되는 경우, 본 분야의 통상의 기술자는 생물 치료적 제제와의 상용성 및 부작용 또는 유해한 상호작용의 결여를 포함하는 의도된 요건들에 따라 조성물을 제제화할 수 있을 것이다. 조성물이 방사선 치료 증진 프로그램에 사용되기 위하여 제제화되는 경우, 본 분야의 통상의 기술자는 방사선 투여 수단과의 상용성 및 부작용 또는 유해한 상호작용의 결여를 포함하는 의도된 요건들에 따라 조성물을 제제화할 수 있을 것이다. 조성물이 그 치료적 활성에 있어 새로운 작용 메카니즘을 채택하는 사용을 위해 제제화되는 경우, 본 분야의 통상의 기술자는 새로운 작용 메카니즘의 범위, 세포, 조직 또는 수용체를 포함하는 신규한 작용 메카니즘의 표적, 및 부작용 또는 유해한 상호작용의 결여를 포함하는 의도된 요건들에 따라 조성물을 제제화할 수 있을 것이다. 조성물이 선택적 표적 세포 군집 치료법 프로그램에서 사용되기 위해 제제화되는 경우, 본 발명의 통상의 기술자는, 의도된 표적 세포의 특성, 활성화된 형태로 표적 세포에 전달되어질 조성물 내 치료적 제제 또는 제제들의 능력, 및 부작용 또는 유해한 상호작용의 결여를 포함하는 의도된 요건들에 따라 조성물을 제제화할 수 있을 것이다. 조성물이 DNA 메틸화 조절 프로그램에서 사용되기 위해 제제화되는 경우, 본 분야의 통상의 기술자는 DNA 메틸화를 조절하기 위하여 요구되는 용량, DNA 메틸화 조절을 필요로하는 세포에 전달되어질 치료적 제제 또는 제제들의 능력, 및 부작용 또는 유해한 상호작용의 결여를 포함하는 의도된 요건들에 따라 조성물을 제제화할 수 있을 것이다. 조성물이 텔로머라제를 억제하거나 또는 텔로미어 장애를 유도하는 프로그램에서 사용되기 위해 제제화되는 경우, 본 분야의 통상의 기술자는 텔로머라제를 억제하거나 텔로미어 장애를 유도하는데 필요한 용량, 텔로머라제 억제 또는 텔로미어 장애 유도를 필요로 하는 세포에 전달되어질 치료적 제제 또는 제제들의 능력, 및 부작용 또는 유해한 상호작용의 결여를 포함하는 의도된 요건들에 따라 조성물을 제제화할 수 있을 것이다. 조성물이 서비빈 억제 프로그램에서 사용되기 위해 제제화되는 경우, 본 분야의 통상의 기술자는 서비빈을 억제하기 위해 필요한 용량, 서비빈 억제가 필요한 세포로 전달되어질 치료적 제제 또는 제제들의 능력, 및 부작용 또는 유해한 상호작용의 결여를 포함하는 의도된 요건들에 따라 조성물을 제제화할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조와 관련된 다른 요소 및 변수들은 본 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의하여 고려될 것이다.
[0455] 조성물의 제조방법은 본 분야에 잘 알려져 있다. 이와 같은 제조 방법은 다음에 개시되어 있다: Lorenz 등의 미국특허출원 공개공보 제2014/0179749; Baker 등의 미국특허출원 공개공보 제2014/0179712호 (정제); Lomryd 등의 미국특허 제7,094,545호(고체 투여 형태); Bettencourt의 미국특허출원 공개공보 제2014/0179768호 (에멀젼); Kim 등의 PCT 특허출원 공개공보 WO 2007/136219 (주입을 위한 도세탁셀); Singh 등의 미국특허출원 공개공보 제2014/0179738호 (경구 투여를 위한 제제); Jaroskova 등의 미국특허출원 공개공보 제2014/0179732호; Gutterman 등의 미국특허출원 공개공보 제2014/0179624호; German 등의 PCT 특허출원 공개공보 WO 2008/107452; Desai의 미국특허출원 공개공보 제2014/0186447호 (나노입자 조성물); Gould-Fougerite 등의 미국특허출원 공개공보 제2014/0186430호 (달팽이 껍질같은(cochleate) 약제학적 조성물); Manning 등의 미국특허출원 공개공보 제2014/0186361호 (안정한 수용성 제제); Sabbadini 등의 미국특허출원 공개공보 제2014/0186339호 (안구 투여를 위한 제제화); 및 Bittorf 등의 미국특허출원 공개공보 제2014/0183786호 (약제학적 조성물 제조를 위한 스프레이-드라이 기법), 이들 모두는 본 언급에 의하여 본 명세서에 통합된다.
[0456] 약제학적 조성물의 제조를 위한 방법은 다음의 문헌에 더 기술되어 있다: S.K. Niazi, "제제의 약제학적 제조 핸드북" (제2판, Informa Healthcare USA, New York, NY, 2009). 제1권: 압축된 고체 제품; 제2권 비압축 고체 제품: 제3권 액상 제품; 제4권 반고체 제품; 제5권 일반의약품; 및 제6권 살균 제품.
[0457] 약제학적 조성물의 제조에 사용하기 위한 공-침전법(Co-precipitation)은 Butler의 미국특허 제5,985,326호에 기술되어 있는데, 본 언급에 의하여 본 명세서에 통합된다.
[0458] 약제학적 조성물의 제조에서 대안 염의 사용도 문헌(S.L. Morissette, "High-Throughput Crystallization: Polymorphs, Salts, Co-Crystals and Solvates of Pharmaceutical Solids," Adv . Drug Deliv . Rev . 56: 275-300 (2004))에 기술되어 있다. 본 발명에 따른 조성물 내에 존재하거나 또는 본 발명에 따른 방법에서 사용되는 치료적으로 활성인 성분이 결정형으로 존재하는 경우, 결정 성분의 1 이상의 다형이 존재하거나 또는 제조될 수 있다. 이러한 다형은 생물학적 이용도 및 다른 특성에서 차이가 있을 수 있고, 예를 들어 결정화에 사용된 용매의 차이, 냉각 온도 또는 속도, 또는 결정화 과정의 다른 유소의 차이로부터 유래될 수 있다.
[0459] 전형적으로 조성물은 암 치료에 있어 증가된 효능 또는 감소된 부작용을 갖는다. 전형적으로 변형되지 않은 치료적 제제는 상기 기술된 바와 같이, 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체이고, 변형된 치료적 제제는 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 변형이고, 유도체, 유사체 또는 프로드럭은 비산트렌의 또는 비산트렌 유도체 또는 유사체의 유도체, 유사체 또는 프로드럭이다.
[0460] 하나의 대안에서, 조성물은 다음을 포함하는 약물 조합을 포함한다:
(i) 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체; 및
(ii) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 치료적 제제:
(a) 기만(fraudulent) 뉴클레오사이드;
(b) 기만 뉴클레오타이드;
(c) 티미딜레이트 신세타제 억제제;
(d) 신호 전달 억제제;
(e) 시스플라틴 또는 백금 유사체;
(f) 알킬화제;
(g) 항-튜블린 제제;
(h) 항대사제;
(i) 베르베린(berberine);
(j) 아피게닌(apigenin);
(k) 콜히친(colchicine) 또는 그의 유사체;
(l) 제니스테인;
(m) 에토포시드;
(n) 사이타라빈;
(o) 캄프토테신;
(p) 빈카 알칼로이드;
(q) 토포아이소머라제 억제제;
(r) 5-플루오로우라실;
(s) 커큐민;
(t) 로즈마린산;
(u) 미토구아존(mitoguazone);
(v) 메이소인디고(meisoindigo);
(w) 이마티닙;
(x) 다사티닙(dasatinib);
(y) 닐로티닙(nilotinib);
(z) 후생적(epigenetic) 조절제;
(aa) 전사인자 억제제;
(ab) 탁솔;
(ac) 호모해링토닌(homoharringtonine);
(ad) 피리독살;
(ae) 스피로게르마늄(spirogermanium);
(af) 카페인;
(ag) 니코틴아미드;
(ah) 메틸글리옥살비스구아닐히드라존(methylglyoxalbisguanylhydrazone);
(ai) PARP 억제제;
(aj) EGFR 억제제;
(ak) 브루톤(Bruton) 타리오신 키나아제 (BTK) 억제제;
(al) 비스-[티오-하이드라자이드] 아미드;
(am) 토포아이소머라제 II의 억제제로서 숙신이미드 또는 말레이미드 유도체;
(an) 히스톤 디아세틸라제 (HDAC) 억제제;
(ao) 면역자극제;
(ap) 텔로머라제 억제제s;
(aq) Her2의 발현 또는 활성 억제제;
(at) 에스트로겐 수용체의 활성의 발현 억제제;
(as) 특정 종양 표적과 관련된 항원의 발현 또는 활성의 억제제;
(at) G-4중 리간드;
(au) 폴리사이클릭 라이소포스패티딕(lysophosphatidic) 수용체 길항제;
(av) 항-CTGF 제제;
(aw) 골수 분화 유도 제제;
(ax) 종양 관련 항원에 결합하는 공유적 이중체(diabodies)
(ay) 세포-투과 결정기 및 세포 내 표적-결합 결정기를 갖는 이중 특이적 항체
(az) 내피세포, 섬유아세포 또는 면역 세포와 같은 종양 스트로마 내 세포에 결합하는 세포 결합 리간드 및 논센스-매개된 감쇄 경로를 억제하는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 멀티도메인 분자;
(ba) CD44 단백질의 일부에 결합하는 종양-특이적 항체 도는 그와 같은 항체의 경쇄 또는 중쇄 상보 결정 부위(CDRs)로부터 유래된 결합 단백질;
(bb) CXCR4의 억제제;
(bc) 피루베이트 디하이드로게나제 키나아제 (PDK1) 억제제;
(bd) 에페린(epherin) 수용체 표적화 제제;
(be) Axl에 대한 결합 단백질;
(bf) MAPK 경로 억제제와 함께 Wnt 경로 억제제;
(bg) TEC 패밀리 키나아제 억제제;
(bh) 프로테아좀 활성으로 치환된 마크로사이클릭 화합물;
(bi) 펩타이드계 PACE4 억제제;
(bj) JAK3 억제제로서 아자인돌 유도체;
(bk) Myc의 억제제;
(bl) 퓨린 및 다른 프로-단백질 컨버타제의 억제제;
(bm) 임의로 p21 억제제와 함께인, GPBP-1 억제제; 및
(bn) PGE2 억제제.
[0461] 전형적으로 본 조성물에서 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 비산트렌이다.
[0462] 다른 대안에서, 조성물은 다음을 포함한다:
(i) 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체 및
(ii) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학민감화에 적용하는 치료적 제제:
(a) 토포아이소머라제 억제제;
(b) 기만 뉴클레오사이드;
(c) 기만 뉴클레오타이드;
(d) 티미딜레이트 신세타제 억제제;
(e) 신호 전달 억제제;
(f) 시스플라틴 또는 백금 유사체;
(g) 알킬화제;
(h) 항-튜블린 제제;
(i) 항대사제;
(j) 베르베린;
(k) 아피게닌;
(l) 콜히친 또는 콜히친 유사체;
(m) 제니스테인;
(n) 에토포시드;
(o) 사이타라빈;
(p) 캄프토테신;
(q) 빈카 알칼로이드;
(r) 5-플루오로우라실;
(s) 커큐민;
(t) 로즈마린산; 및
(u) 미토구아존.
[0463] 전형적으로, 본 조성물에서 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 비산트렌이다.
[0464] 또 다른 대안에서, 조성물은 다음을 포함한다:
(i) 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체 및
(ii) 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학잠재화에 적용되는 치료적 제제:
(a) 토포아이소머라제 억제제;
(b) 기만 뉴클레오사이드;
(c) 기만 뉴클레오타이드;
(d) 티미딜레이트 신세타제 억제제;
(e) 신호 전달 억제제;
(f) 시스플라틴 또는 백금 유사체;
(g) 알킬화제;
(h) 항-튜블린 제제;
(i) 항대사제;
(j) 베르베린;
(k) 아피게닌;
(l) 콜히친 또는 콜히친 유사체;
(m) 제니스테인;
(n) 에토포시드;
(o) 사이타라빈;
(p) 캄프토테신;
(q) 빈카 알칼로이드;
(r) 5-플루오로우라실;
(s) 커큐민;
(t) 로즈마린산; 및
(u) 미토구아존.
[0465] 전형적으로, 본 조성물에서 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 비산트렌이다.
[0466] 다른 대안에서, 치료적 제제는 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체이고, 아모나파이드(amonafide) 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 벌크 의약품 개량에 적용되는데, 여기서 벌크 의약품 개량은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) 자유 염기 형태의 제조;
(b) 염 형성
(c) 균일한 결정 구조의 제조;
(d) 무정형 구조;
(e) 순수한 이성질체의 제조;
(f) 증가된 순도;
(g) 더 낮은 잔여 용매 함량으로 제조; 및
(h) 더 낮은 잔여 중금속 함량으로 제조.
[0467] 전형적으로, 본 조성물에서 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 비산트렌이다.
[0468] 또 다른 대안에서, 치료적 제제는 비산트렌이거나 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체이고, 조성물은 희석제를 포함하는데, 여기서 희석제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다;
(a) 에멀션;
(b) 디메틸설폭사이드 (DMSO);
(c) N-메틸포름아미드 (NMF)
(d) 디메틸포름아미드 (DMF)
(e) 디메틸아세트아미드 (DMA);
(f) 에탄올;
(g) 벤질 알코올;
(h) 주입을 위한 덱스트로스-함유 물;
(i) 크레모포르(Cremophor);
(j) 사이클로덱스트린; 및
(k) PEG.
[0469] 전형적으로, 본 조성물에서 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 비산트렌이다.
[0470] 또 다른 대안에서, 치료적 제제는 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체이고, 조성물은 용매 시스템을 포함하는데, 여기서 용매 시스템은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다:
(a) 에멀션;
(b) DMSO;
(c) NMF;
(d) DMF;
(e) DMA;
(f) 에탄올;
(g) 벤질 알코올;
(h) 주입을 위한 덱트스토스-함유 물;
(i) 크레모포르;
(j) PEG; 및
(k) 염 시스템.
[0471] 전형적으로, 본 조성물에서 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 비산트렌이다.
[0472] 또 다른 대안에서, 치료적 제제는 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체이고, 조성물은 부형제를 포함하는데, 여기서 부형제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다:
(a) 만니톨;
(b) 알부민;
(c) EDTA;
(d) 중아황산염(sodium bisulfite);
(e) 벤질 알코올;
(f) 카르보네이트 버퍼;
(g) 포스페이트 버퍼;
(h) PEG;
(i) 비타민 A;
(j) 비타민 D;
(k) 비타민 E;
(l) 에스테라제 억제제;
(m) 시토크롬 P450 억제제;
(n) 멀티-약물 내성 (MDR) 억제제;
(o) 유기 레진; 및
(p) 계면활성제(detergents).
[0473] 전형적으로, 본 조성물에서 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 비산트렌이다.
[0474] 또 다른 대안에서, 치료적 제제는 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체이고, 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 형태 속에 포함된다:
(a) 정제;
(b) 캡슐;
(c) 국소 겔;
(d) 국소 크림;
(e) 패치;
(f) 좌제;
(g) 동결건조 투여 필(dosage fills);
(h) 속방성 제제;
(i) 서방성 제제;
(j) 지효성(controlled-release) formulations;
(k) 캡슐 내 액체; 및
(l) 리포솜 제제.
[0475] 전형적으로, 본 조성물에서 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 비산트렌이다.
[0476] 또 다른 대안에서 치료적 제제는 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체이고, 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 빛으로부터 보호하기 위한 앰버 바이알(amber vials) 및 유통 기간 안정성을 개선시키기 위한 특수한 코팅을 구비한 스토퍼(stoppers)로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 키트 및 포장 내로 포함되어 있다.
[0477] 전형적으로, 본 조성물에서 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 비산트렌이다.
[0478] 또 다른 대안에서 치료적 제제는 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체이고, 조성물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약물 전달 시스템을 포함하는 것이다:
(a) 경구 투여 형태;
(b) 나노크리스탈;
(c) 나노입자;
(d) 공용매;
(e) 슬러리;
(f) 시럽;
(g) 생침식성 폴리머;
(h) 리포솜;
(i) 서방성 주입가능한 겔;
(j) 마이크로스피어;
(k) 양친매성 블록 코폴리머 시스템;
(l) 생체 적합성 계면활성제에 의하여 안정화된 토코페롤의 에멀션을 포함하는 에멀션 비히클;
(m) 폴리머 백본에 인과 데스아미노타이로실(desaminotyrosyl) L-타이로신 결합을 함유하는 생분해성 폴리머 조성물;
(n) 물에 혼합되지 않는 지방산 매트릭스 및 정지제(cytostatic agent)를 포함하는, 실질적으로 무수의 주입가능한 반-고체 조성물;
(o) 친유성 비히클;
(p) 적어도 하나의 이온화 가능기를 함유하는 화합물을 포함하는 pH-의존성 캐리어;
(q) 적어도 8개 탄소를 가지는 모노카르복시산 및 쌍성 이온성 인지질 약 10 중량% 미만을 함유하는 pH-의존성 캐리어; 및
(r) 조성물의 사용에 있어서, 트리거링(triggering) 제제를 포함하는 지방 나노입자를 투여하는 것에 의하여 따라오는, 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체를 포함하는 리포솜,
[0479] 전형적으로, 본 조성물에서 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 비산트렌이다.
[0480] 또 다른 대안에서, 치료적 제제는 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체이고, 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 드럭 컨쥬게이트 형태로 조성물 중에 존재한다:
(a) 폴리머 시스템;
(b) 폴리락타이드;
(c) 폴리글리코라이드(polyglycolides);
(d) 아미노산;
(e) 펩타이드;
(f) 다가 링커;
(g) 지방산에 대한 컨쥬게이트;
(h) 지방 알코올에 대한 컨쥬게이트;
(i) 엘라스틴-유사 펩타이드에 대한 컨쥬게이트e;
(j) 폴리클로날 또는 모노클로날 항체, 단백질 또는 펩타이드와의 컨쥬게이트;
(k) 대전된 또는 프로차지된(pro-charged) 크로스 링커를 통한 세포-결합 제제와의 컨쥬게이트;
(l) 종양 마커를 표적화하는 항체에 대한 컨쥬게이트;
(m) 생분해성 폴리머-생활성 모이어티 컨쥬게이트;
(n) 제2차 염기성 질소 및 링커를 갖는 2-니트로이미다졸 화합물과의 컨쥬게이트;
(o) 브레베날(brevenal), 브레지신(brevisin), 타물라미드(tamulamide), 브레베톡신(brevetoxins), 헤미브레베톡신(hemibrevetoxins), 감비에롤(gambierols), 및 갬비어산(gambieric acids)으로부터 유도된 것들을 포함하는, 사다리 프레임 폴리에테르 화합물과의 컨쥬게이트;
(p) 중쇄 또는 경쇄의 특정 위치에 하나 또는 그 이상의 비천연 아미노산 잔기를 갖는 항체에 대한 컨쥬게이트;
(q) 시알로어드헤신(sialoadhesin) 결합 모이어티에 대한 컨쥬게이트;
(r) 페오포르비드(pheophorbide)-α 컨쥬게이트;
(s) 다성분 나노체인에 대한 컨쥬게이트;
(t) 마스킹(masking) 모이어티, 절단가능한 모이어티, 및 인터루킨-6에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 활성화 가능한 항체들에 대한 컨쥬게이트;
(u) 친수성 링커를 포함하는 컨쥬게이트;
(v) p97에 특이적인 항체에 대한 컨쥬게이트;
(w) 아지도기를 포함하는 변형된 아미노산을 포함하는 컨쥬게이트;
(x) 알부민에 대한 컨쥬게이트; 및
(y) 폴레이트에 대한 컨쥬게이트.
[0481] 전형적으로, 본 조성물에서 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 비산트렌이다.
[0482] 또 다른 대안에서, 치료적 제제는 변형된 비산트렌 또는 비산트렌의 변형된 유도체 또는 유사체이고, 변형은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다:
(a) 친유성을 증가 또는 감소시키기 위한 측쇄 변경;
(b) 반응성, 전자 친화성 및 결합 능력으로 이루어진 군으로부터 선택되는 특성을 변경하기 위한, 추가적인 화학성 기능성의 추가; 및
(c) 염 형태의 변경.
[0483] 전형적으로, 본 조성물에서 변형된 비산트렌 또는 비산트렌의 변형된 유도체 또는 유사체는 변형된 비산트렌이다.
[0484] 본 발명에 따른 조성물의 또 다른 대안에 있어서, 치료적 제제는 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체이고, 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 프로드럭 시스템의 형태로 있으며, 여기서 프로드럭 시스템은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다:
(a) 효소 민감성 에스테르;
(b) 다이머;
(c) 쉬프(Schiff) 베이스;
(d) 피리독살 복합체;
(e) 카페인 복합체;
(f) 플라스민-활성화된 프로드럭; 및
(g) 특정 세포형 또는 특정 세포형을 함유하는 조직에 선택적으로 분산되는 표적화 캐리어 분자; 특정 세포형의 환경 내 효과적인 농도로 존재하는 분자에 의해 작용하는 링커; 및 특정 세포형에 전달되기 위한 치료적 활성 제제를 포함하는 드럭 표적화 복합체; 및
(h) 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체, 프로테아제-특이적으로 절단가능한 펩타이드 및 임의의 표적화 펩타이드와, 암 세포 내 또는 아주 근접한 이내의 단백질 분해 효소에 의한 프로테아제-특이적으로 절단가능한 펩타이드의 분해 이전에 실질적으로 불확성인 프로드럭 분자와의 컨쥬게이트를 포함하는 프로드럭 분자.
[0485] 전형적으로, 본 조성물에서 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 비산트렌이다.
[0486] 또 다른 대안에서, 치료적 제제는 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체이고, 조성물은 멀티플 드럭 시스템을 형성하기 위하여 적어도 하나의 추가적인 치료적 제제를 더 포함하고, 여기서 적어도 하나의 추가적인 치료적 제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다:
(a) 멀티-약물 내성 억제제;
(b) 특정 약물 내성 억제제;
(c) 선택적인 효소의 특이적 억제제;
(d) 신호 전달 억제제;
(e) 메이소인디고;
(f) 이마티닙;
(g) 하이드록시우레아;
(h) 다사티닙;
(i) 카페시타빈(capecitabine);
(j) 닐로티닙;
(k) 회복 억제 제제;
(l) 비중복 부작용을 갖는 토포아이소머라제 억제제;
(m) PARP 억제제;
(n) 탁산;
(o) 시타라빈;
(p) 마이크로튜불 억제제;
(q) EGFR 억제제; 및
(r) HDAC 억제제.
[0487] 전형적으로, 본 조성물에서 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 비산트렌이다.
[0488] 또 다른 대안에서, 치료적 제제는 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체이고, 조성물은 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 활성 또는 효능을 증진시키는 적어도 하나의 제제를 더 포함하고, 여기서 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 활성 또는 효능을 증진시키는 적어도 하나의 제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다:
(i) 니코틴아미드;
(ii) 카페인;
(iii) 테탄드린(tetandrine); 및
(iv) 베르베린.
[0489] 전형적으로, 본 조성물에서 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 비산트렌이다.
[0490] 또 다른 대안에서, 조성물은 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체, 유사체 또는 프로드럭의 치료적 유효량을 포함하고, 여기서 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체, 유사체 또는 프로드럭은 면역학적 반응 증가를 위하여 최적화된다.
[0491] 전형적으로, 본 조성물에서 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 비산트렌이다.
[0492] 또 다른 대안에서, 조성물은 다음을 포함한다:
(a) 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체, 유사체 또는 프로드럭의 치료적 유효량; 및
(b) 면역 반응 자극을 위한 적어도 하나의 면역 어쥬번트.
[0493] 적절한 면역 어쥬번트는 상기 기술한 바와 같다.
[0494] 전형적으로, 본 조성물에서 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 비산트렌이다.
[0495] 또 다른 대안에서, 조성물은 다음을 포함한다:
(a) 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 치료적 유효량; 및
(b) 멀티 약물 내성 역전 제제(reversal agent)
[0496] 전형적으로 멀티 약물 내성 역전 제제는 베라파밀(verapamil)이다.
[0497] 전형적으로, 본 조성물에서 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 비산트렌이다.
[0498] 또 다른 대안에서, 조성물은 다음을 포함한다:
(a) 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 치료적 유효량; 및
(b) 조합적 체제로 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체와 함께 사용하기에 적합한 추가의 치료적 제제;
여기서 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체 및 추가적인 치료적 제제의 양은, 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체 및 추가적인 치료적 제제 둘 모두의 효과적인 활성을 제공하기 위하여 선택된다.
[0499] 전형적으로, 본 조성물에서 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체는 비산트렌이다.
[0500] 전형적으로, 본 조성물에서 추가적인 치료적 제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) 면역활성을 유도하는 제제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 화학치료적 제제로서 작용한다;
(b) 대식 세포 활성화를 유도하는 제제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 화학치료적 제제로서 작용한다;
(c) 시토카인, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 화학치료적 제제로서 작용한다;
(d) 텔로머라제를 억제하는 제제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 화학치료적 제제로서 작용한다;
(e) 생존(surviving)을 억제하는 제제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 화학치료적 제제로서 작용한다;
(f) 메틸화를 유도하는 제제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 화학치료적 제제로서 작용한다;
(g) 어쥬번트, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 화학치료적 제제로서 작용한다;
(h) 항체, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 화학치료적 제제로서 작용한다;
(i) 내생적인 또는 채용된 면역 자극제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 화학치료적 제제로서 작용한다;
(j) 체크포인트 억제제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 화학치료적 제제로서 작용한다;
(k) mTOR 길항제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 화학치료적 제제로서 작용한다;
(l) Akt 억제제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 화학치료적 제제로서 작용한다;
(m) 노치 억제제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 화학치료적 제제로서 작용한다;
(n) HSP 억제제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 화학치료적 제제로서 작용한다;
(o) 포스패티딜이노시타이드(phosphatidylinositide) 3-키나아제 억제제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 화학치료적 제제로서 작용한다;
(p) 키나아제 억제제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 화학치료적 제제로서 작용한다;
(q) 텔로머라제 억제를 유도하는 제제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 대식 세포 활성화를 유도하는 제제로서 작용한다;
(r) 사이토카인, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 대식 세포 활성화를 유도하는 제제로서 작용한다;
(s) 서비빈을 억제하는 제제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 대식 세포 활성화를 유도하는 제제로서 작용한다;
(t) 메틸화를 유도하는 제제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 대식 세포 활성화를 유도하는 제제로서 작용한다;
(u) 어쥬번트, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 대식 세포 활성화를 유도하는 제제로서 작용한다;
(v) 항체, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 대식 세포 활성화를 유도하는 제제로서 작용한다;
(w) 내생적인 또는 채택된 면역 자극제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 대식 세포 활성화를 유도하는 제제로서 작용한다;
(x) 체크포인트 억제제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 대식 세포 활성화를 유도하는 제제로서 작용한다;
(y) mTOR 길항제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 대식 세포 활성화를 유도하는 제제로서 작용한다;
(z) Akt 억제제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 대식 세포 활성화를 유도하는 제제로서 작용한다;
(aa) 노치 억제제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 대식 세포 활성화를 유도하는 제제로서 작용한다;
(ab) HSP 억제제; 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 대식 세포 활성화를 유도하는 제제로서 작용한다;
(ac) 포스포패티딜이노시타이드 3-키나아제 억제제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 대식 세포 활성화를 유도하는 제제로서 작용한다; 및
(ad) 키나아제 억제제, 여기서 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체는 대식 세포 활성화를 유도하는 제제로서 작용한다.
[0501] 전형적으로, 조성물은 과증식성 질병을 치료하기 위하여 최적화된다. 전형적으로 과증식성 질병은 암이다. 전형적으로 암은 유방암(저항성 유방암 및 삼중복 음성 유방암 포함), 급성 골수성 백혈병, 소아 급성 백혈병, 림프종 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암 형태이다.
[0502] 하나의 대안에서, 조성물은 정맥 내, 복강 내, 또는 피하 내 투여를 위하여 제제화된다. 조성물은 다른 투여 경로를 위하여 대안적으로 제제화될 수도 있는데, 예컨대, 중심 또는 말초 정맥 투여, 방광 내 투여 (특히 방광암 치료에 사용하기 위한), 척추강내 투여, 및 동맥 내 투여가 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
[0503] 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 프로드럭을 포함할 때, 프로드럭 및 화합물의 활성적 대사물은 본 분야에 알려져 있는 통상의 기술을 사용하여 밝혀질 수 있다. 예컨대 다음의 문헌들을 참고하라: Bertolini 등의, J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan 등의, J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen 등의, eds., Harwood Academic Publishers, 1991); Dear 등의, J. Chromatogr. B, 748, 281-293 (2000); Spraul 등의, J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10, 601-605 (1992); 및 Prox 등의, Xenobiol., 3, 103-112 (1992), 이들 모두는 본 언급에 의하여 본 명세서에 통합된다.
[0504] 본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에 약리학적으로 활성인 화합물이 충분히 산성인 기능기, 충분히 염기성인 기능기, 또는 충분히 산성이고 충분히 염기성인 기능기 둘 모두를 포함하는 때에, 이들 기 또는 기들은 이에 따라 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 다수의 무기 또는 유기산 중 임의의 것과 반응하여, 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 약리학적으로 활성인 화합물과 미네랄 또는 유기산 또는 무기 염기와의 반응에 의하여 형성되는 염들을 포함하는데, 이러한 염들은 다음을 포함한다: 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥사인-1,6-이도에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 만델레이트. 만일 약리학적으로 활성인 화합물이 하나 또는 그 이상의 염기성 기능기를 갖는 경우에, 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 본 분야에서 이용가능한 적절한 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있는데, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 글루쿠론산 또는 갈락투론산과 같은 피라노시딘산(pyranosidyl acid), 시트르산 또는 타르타르산과 같은 알파-하이드록시산, 아스파르트산 또는 글루타민산과 같은 아미노산, 벤조산 또는 신남산과 같은 방향족 산, p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산과 같은 설폰산 등과 같은 유기산으로 자유 염기를 처리하는 것 등이 있다. 약리학적으로 활성인 화합물이 하나 또는 그 이상의 산성 기능기를 가지는 경우, 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 본 분야에서 이용가능한 임의의 적절한 방법에 의하여 제조될 수 있는데, 예컨대 아민 (제1차, 제2차, 또는 제3차), 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 등과 같은 무기 또는 유기 염기로 자유 산을 처리하는 것 등이 있다. 적절한 염의 설명적인 예시는 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 제1차, 제2차 및 제3차 아민, 및 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진과 같은 사이클릭 아민으로부터 유래되는 유기 염과, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래되는 무기 염을 포함한다.
[0505] 고형인 제제의 경우, 발명적 화합물 및 염이 상이한 결정형 또는 다형으로 존재할 수 있다는 것이 본 분야의 통상의 기술자들에게 이해될 것인데, 이들 모두는 본 발명 및 구체화된 제제의 범위 내에 속하는 것이 의도된 것이다.
[0506] 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 단위 투여량 내에 포함되는 주어진 약리학적으로 활성인 제제의 양은 특정 화합물, 질병 상태 및 심각도, 치료를 필요로 하는 대상체의 정체(예컨대, 체중 및 표면적)과 같은 요소에 따라 변할 수 있을 것이지만, 그럼에도 불구하고 본 분야의 통상의 기술자에 의하여 통상적으로 결정될 수 있을 것이다. 전형적으로 그와 같은 약제학적 조성물은, 약리학적으로 활성인 제제와 약제학적으로 허용가능한 불활성의 캐리어 또는 희석제를 포함한다. 전형적으로, 이러한 조성물들은 경구 투여 또는 비경구 투여와 같은 선택된 투여 경로에 적절하도록 단위 투여 형태로 제조될 수 있다. 상기 기술된 바와 같은 약리학적으로 활성인 제제는, 활성성분으로서 그와 같은 약리학적으로 활성인 제제의 치료적 유효량을, 적절한 약제학적 캐리어 또는 희석제와 함께 통상적인 절차에 따라 조합하는 것에 의하여 제조되는 통상적인 투여 형태로서 투여될 수 있다. 이러한 절차들은 의도하는 제조에 적합하도록, 성분들을 혼합, 과립화 및 압축 또는 용해하는 것과 관련될 수 있다. 채택되는 약제학적 캐리어는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 캐리어의 예시로는 락토스, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이 있다. 액체 캐리어의 예시로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이 있다. 유사하게 캐리어 또는 희석제는 본 분야에 얄려져 있는 시간-지연 또는 시간-방출 물질을 포함할 수 있는데, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독 또는 왁스와의 혼합, 에틸셀룰루오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸메타크릴레이트 등이 있다.
[0507] 다양한 약제학적 형태가 채택될 수 있다. 따라서, 고체 캐리어가 사용되는 경우, 조제는 정제화되거나, 분말 또는 펠렛 형태 또는 트로키 또는 로젠지 형태의 경질 젤라틴 캡슐 내에 위치할 수 있다. 고체 캐리어의 양은 변할 수 있는데, 일반적으로 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 캐리어가 사용되는 경우, 조제는 시럽, 에멀션, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플 또는 바이알 내의 살균된 주입가능한 용액 또는 현탁액, 또는 비수용성 액체 현탁액의 형태일 것이다.
[0508] 안정한 수용성 투여 형태를 얻기 위하여, 상기 기술한 바와 같은 약리학적으로 활성인 제제의 약학적으로 허용가능한 염을, 숙신산 또는 시트르산의 0.3 M 용액과 같은 유기 또는 무기산의 수용액 중에 용해시킨다. 만일 가용성 염 형태가 이용가능하지 않다면, 제제는 적절한 공용매 또는 공용매의 조합 내에 용해될 수도 있다. 적절한 공용매의 예로는 다음을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다: 총 부피 0-60% 범위의 농도의 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리소르베이트 80, 글리세린 등. 예시적인 구현예에서 화학식 I의 화합물을 DMSO에 용해시키고 물로 희석한다. 조성물은 또한 물 또는 등장성 염소 또는 덱스트로스 용액과 같은 적절한 수용성 비히클 내에 있는 활성 성분의 염 형태의 용액의 형태로 있을 수 있다.
[0509] 본 발명의 조성물에 사용되는 제제의 실제 용량은, 사용되는 특정 복합체, 조제화된 특정 조성물, 투여 방식 및 특정 부위, 호스트 및 치료되는 질병 및/또는 질환에 따라 변할 것임이 이해될 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분들의 실제 용량 레벨을 변경하여, 대상체에게 독성을 야기함이 없이, 특정 대상체, 조성물, 및 투여 방법에 대하여 의도하는 치료적 반응을 얻기 위해 유효한 활성 성분의 양을 취득할 수 있을 것이다. 선택되는 용량 레벨은, 특정 치료적 제제의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 채택된 특정 화합물의 배출 비율, 질환의 심각도, 대상체에 영향을 주는 다른 건강적 고려사항 및 대상체의 간 및 신장 기능의 상태를 포함하는 다양한 약동학적 인자들에 의존한다. 이는 또한 치료 기간, 채택되는 특정 치료적 제제와 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질뿐만 아니라, 치료되는 대상체의 연령, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전 의료 기록 및 유사한 인자들에 의존한다. 최적의 투여량을 결정하는 방법은 본 분야에서 기술되어 있는데, 예컨대 다음의 문헌이 있다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000. 주어진 조건들의 세트에 대하여 최적의 투여량은, 제제에 대한 실험적 데이터의 관점에서 통상적인 투여량-결정 테스트를 사용하여, 본 분야의 통상의 기술자들에 의하여 확인될 수 있다. 경구 투여를 위하여, 예시적인 채택되는 일일 투여량은 일반적으로, 적절한 간격을 두고 반복되는 치료 과정과 함께, 체중의 약 0.001 내지 약 3000 mg/kg이다. 몇몇 구현예에서, 일일 투여량은 체중의 약 1 내지 3000 mg/kg이다.
[0510] 본 발명에 따른 방법 및 조성물은 인간 및 비인간 둘 모두의 질병 및 질환을 치료하는데 사용하기에 적합한데, 이는 개, 고양이, 소, 말, 양, 돼지, 염소 및 다른 종과 같은 사회적 및 경제적으로 중요한 동물들의 치료를 포함한다. 특별히 한정되어 있지 않으면, 본 발명의 방법 및 조성물은 인간의 치료에 국한되지 않는다.
[0511] 환자에 대한 전형적인 일일 투여량은 일일 한 번 또는 두 번 주어지는, 약 500 mg 내지 약 3000 mg 사이의 임의의 값일 수 있고, 예컨대 총 6000 mg의 투여량으로서, 일일 두 번 주어지는 3000 mg일 수 있다. 하나의 구현예에서, 투여량은 약 1000 내지 약 3000 mg이다. 다른 구현예에서 투여량은 약 1500 내지 약 2800 mg이다. 다른 구현예에서 투여량은 약 2000 내지 약 3000 mg이다. 특히, 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체를 위하여, 적절한 투여량은 전형적으로 약 50 mg/m2 내지 약 500 mg/m2 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 이러한 투여량은 특히 비산트렌을 위하여 적절하다.
[0512] 대상체 중의 혈장 농도는 약 1 μM 내지 약 1000 μM일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 혈장 농도는 약 200 μM 내지 약 800 μM일 수 있다. 다른 구현예에서, 농도는 약 300 μM 내지 약 600 μM이다. 또 다른 구현예에서, 혈장 농도는 약 400 내지 약 800 μM일 수 있다. 하나의 전형적인 대안에서, 비산트렌 또는 비산트렌 유도체 또는 유사체의 투여량은 약 1 mg/m2/일 내지 약 600 mg/m2/일이다. 프로드럭의 투여는 전형적으로, 완전히 활성있는 형태의 체중 레벨에 대하여 화학적으로 동등한 체중 레벨로 용량화된다.
[0513] 비경구 투여를 위한 약제학적 제제는 수용성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 적당한 친유성 용매 또는 비히클은 참기름과 같은 지방유, 또는 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성의 지방산 에스테르를 포함한다. 수용성 주입 현탁액은, 소듐 카르복실메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 상승시키는 물질을 포함할 수 있다. 임의적으로, 현탁액은 또한 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하기 위하여 조성물의 용해성 또는 분산성을 증가시키는 적절한 안정화제 또는 조절제를 포함할 수 있고, 또는 현탁제 또는 분산제를 포함할 수 있다. 경구 사용을 위한 약제학적 조제물은 약동학적으로 활성인 제제를 고체 부형제와 조합하는 것에 의하여 취득될 수 있는데, 임의적으로는 정제 또는 드라제 코어를 얻기 위하여, 만일 필요하다면 적절한 보조제를 첨가한 후에, 얻어진 혼합물을 갈고, 과립 혼합물을 가공하는 것에 의하여 취득될 수 있다. 적절한 부형제는 특히 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당분; 예를 들어 메이쓰 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 젤라틴, 검 트래거캔스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)과 같은 셀룰로오스 조제물이다. 필요하다면, 붕해 조절제도 첨가될 수 있는데, 예컨대 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그의 염이 있다.
[0514] 안정제와 같은 다른 성분들도 사용될 수 있는데, 예를 들어, 구연산 나트륨, 아스코르빌 팔미테이트, 프로필 갈레이트, 환원제, 아스코르브산, 비타민 E, 아황산수소 나트륨, 부틸화 하이드록시 톨루엔, BHA, 아세틸 시스테인, 모노티오글리세롤, 페닐-α-나프틸아민, 또는 레시틴과 같은 항산화제가 사용될 수 있다. 또한 EDTA와 같은 킬레이트제도 사용될 수 있다. 약제학적 조성물 및 제제의 분야에서 통상적인 다른 성분들, 예컨대 정제 또는 알약 내 윤활제, 발색제, 또는 착향제가 사용될 수 있다. 또한, 통상적인 약제학적 부형제 또는 캐리어가 사용될 수 있다. 약제학적 부형제는 다음을 포함할 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다: 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당분 또는 녹말의 다양한 종류, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물유, 폴리에틸렌 글리콜 및 생리학적으로 양립가능한 용매들. 다른 약학적 부형제들은 본 분야에 잘 알려져 있다. 약학적으로 허용가능한 캐리어의 예시들은 수용성 및 비수용성 용매를 포함하는 용매들의 임의의 것 및/또는 전부, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및/또는 항진균제, 등장성 및/또는 흡수 지연제, 및/또는 유사한 것들을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 약학적으로 활성인 물질을 위한 이와 같은 매질 및/또는 제제들의 사용은 본 분야에서 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질, 캐리어 또는 제제가, 활성 성분 또는 성분들과 양립 불가한 것이 아닌 한, 본 발명에 따른 조성물 내 이들의 사용이 고려될 것이다. 보조적인 활성 성분들도 또한, 특히 상기 기술된 바에 따라, 조성물 내로 포함될 수 있다. 본 발명에 있어서 사용되는 화합물의 임의의 것의 투여를 위하여, 조제물은 FDA 관청의 생물학적 기준에 의하여 또는 약물을 규제하는 다른 규제 기관들에 의하여 요구되는 살균성, 발열성, 일반적 안전성, 및 순도 기준을 충족하여야 한다.
[0515] 화합물은 예컨대 볼러스(bolus) 주입 또는 지속 주입과 같은 주입에 의하여 비경구적으로 투여되기 위해 제제화될 수 있다. 주입을 위한 제제들은 단위 투여 형태로서 제시될 수 있는데, 예컨대 첨가되는 보존제를 가지는 앰플 또는 멀티-투여 용기의 형태일 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 내의 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화 제제를 포함할 수 있다.
[0516] 비경구 투여를 위한 약제학적 제제는 수용성 형태로 있는 활성 화합물의 수용성 용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 제제의 현탁은 적당한 오일 주입 현탁으로서 제조될 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클은 참기름과 같은 지방유, 또는 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성의 지방산 에스테르, 또는 리포솜을 포함한다. 수용성 주입 현탁액은, 소듐 카르복실메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은, 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 포함할 수 있다. 임의적으로, 현택액은 또한 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하기 위하여, 화합물의 용해도를 증가시키는 적절한 안정화제 또는 제제를 포함할 수도 있다.
[0517] 대안적으로, 활성 성분은, 예컨대 사용 전에 살균된 발열물질이 없는 물과 같은, 적절한 비히클과의 구성을 위하여 분말 형태일 수 있다. 화합물은 또한 좌제 또는 보류 관장제와 같은 직장 조성물로 제제화될 수도 있는데, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제 염기를 포함하는 것이 있다.
[0518] 혐수성 화합물을 위한 예시적인 약제학적 캐리어는, 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 물-혼합성 유기 폴리머 및 수용상을 포함하는 공용매 시스템이다. 공용매 시스템은 VPD 공용매 시스템일 수 있다. VPD는 3% w/v의 벤질 알코올, 8% w/v의 비극성 계면 활성제 폴리소르베이트 80, 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함하고, 절대에탄올 내 부피까지 이루어지는 용액이다. VPD 공용매 시스템(VPD:5W)은 5% 덱스트로스 수용액을 사용하여 1:1로 희석시킨 VPD를 함유한다. 이러한 공용매 시스템은 혐수성 화합물을 잘 용해시키고, 전신 투여되는 경우 그 자체로 낮은 독성을 나타낸다. 자연스럽게, 공용매 시스템의 비율은 그것의 용해성 및 독성 특성을 심각하게 해함이 없이 변경될 수 있다. 게다가, 공용매 성분들의 정체는 변경될 수 있다: 예를 들어 폴리소르베이트 80 대신에, 다른 저독성 비극성 계면활성제가 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 입도 크기가 변화될 수 있고; 폴리비닐 피롤리돈과 같은 다른 생적합성 폴리머가 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있으며; 그리고, 다른 당류 또는 다당류가 덱스트로스를 대체할 수 있다.
[0519] 대안적으로, 혐수성 약제학적 화합물의 다른 전달 시스템이 채택될 수 있다. 리포솜 및 에멀션이 혐수성 약물의 전달 비히클 또는 캐리어의 알려진 예이다. 비록 더 큰 독성이라는 비용을 치러야 하지만, 디메틸설폭사이드와 같은 특정 유기 용매 또한 채택될 수 있다. 추가적으로 화합물은, 치료적 제제를 포함하는 고체 혐수성 폴리머의 반투과성 매트릭스와 같은 서방성 시스템을 사용하여 전달될 수도 있다. 다양한 서방성 물질이 확립되어 왔으며, 본 분야의 통상의 기술자에게 알려져 있다. 서방성 캡술은 그들의 화학적 특성에 따라, 몇 주부터 100일을 넘는 기간 동안 화합물을 방출할 수 있다. 치료적 시약의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가의 전략이 채택될 수 있다.
[0520] 약제학적 조성물은 또한 적절한 고체 또는 젤 상의 캐리어 또는 부형제를 포함할 수 있다. 그러한 캐리어 또는 부형제의 예시는 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 당류, 녹말, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리머를 포함한다.
[0521] 약제학적 조성물은 본 분야에서 알려진 다양한 방법에 의하여 투여될 수 있다. 투여의 경로 및/또는 방식은 원하는 결과에 따라 달라진다. 투여의 경로에 따라, 약리학적으로 활성인 제제는, 제제를 불활성화시킬 수 있는 산 및 다른 화합물의 작용으로부터 표적화 조성물 또는 다른 치료적 제제를 보호하기 위하여 물질 내에 코팅된 것일 수 있다. 그와 같은 약제학적 조성물의 대상체로의 투여를 위한 적절한 제제 또는 조성물을 제공하기 위하여, 통상적인 약제학적 관행이 채택될 수 있다. 임의의 적절한 투여 경로가 채택될 수 있는데, 예를 들어 말초 정맥 내, 중심 정맥 내, 비 경구, 복강 내, 경피의, 피하의, 근육 내, 요도 내, 또는 경구 투여를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 암 또는 치료하고자 하는 다른 질병, 질환 또는 상태의 심각도 뿐만 아니라, 치료 대상인 대상체에 영향을 주는 다른 조건들에 따라, 약제학적 조성물의 전신 또는 국소화된 전달이 치료의 과정 중에 사용될 수 있다. 상기 기술한 바와 같은 약제학적 조성물은, 특정 질병 또는 상태를 치료하고자 하는 추가적인 치료적 제제와 함께 투여될 수 있는데, 이는 약제학적 조성물이 치료하고자 하는 것과 동일한 질병 또는 상태일 수도 있고, 관련된 질병 또는 상태이거나 또는 심지어 관련이 없는 질병 또한 상태일 수도 있다.
[0522] 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 본 분야에서 잘 알려지고 관행적으로 실행되는 방법들에 따라 제조될 수 있다. 예컨대 참고문헌은 다음과 같다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000; 및 Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978. 약제학적 조성물은 바람직하게는 GMP 조건하에서 제조되는 것이다. 비경구 투여를 위한 제제는, 예컨대 부형제, 살균수 또는 염수, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 식물 기원 오일 또는 수소화된 나프탈렌을 포함할 수 있다. 생적합성, 생분해성 락티드 폴리머, 락티드/글리콜리드 코폴리머, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머를 화합물의 방출을 조절하기 위하여 사용할 수 있다. 본 발명의 분자를 위한, 다른 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머 입자, 삼투압 펌프 및 이식가능한 인퓨전 시스템을 포함한다. 흡입을 위한 제제는 부형제, 예컨대 락토스를 포함할 수 있고, 예컨대 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 디옥시콜레이트를 함유하는 수용액일 수 있으며, 또는 투여를 위한 오일 용액 또는 겔일 수 있다.
[0523] 본 발명에 따른 약학 조성물은 보통 다수 회차 (multiple occasion)로 대상체에게 투여된다. 1회 투여간 간격은 주, 월 또는 년일 수 있다. 간격은 또한, 치료적 반응이나 이 기술 분야에 공지된 기타 파라미터들에 의하여 표시되는 바 불규칙적일 수 있다. 또는, 상기 약학 조성물은 지속 지연 제제로서 투여될 수 있는데, 이러한 경우 보다 덜 잦은 투여가 요구된다. 투여량 및 빈도는 약학 조성물에 포함되는 약리학적 활성 제제의 대상체에서의 반감기에 따라 달라진다. 투여의 투여량 및 빈도는 그 치료가 예방적이냐 또는 치료적이냐에 따라서 달라질 수 있다. 예방적 투여에 있어서, 비교적 적은 투여량이 장기간에 걸쳐 비교적 낮은 빈도의 간격으로 투여된다. 몇몇 대상체들은 그들의 남은 생에 걸쳐 계속하여 치료받을 수 있다. 치료적 투여에 있어서, 질환의 진행이 저감 또는 종결될 때까지, 그리고 좋기로는 대상체가 질환 증상에 대한 부분적인 또는 완전한 개선을 보일 때까지 비교적 짧은 간격의 비교적 고투여량이 때로 필요하다. 그 후, 대상체는 예방적 치료법을 투여받을 수 있다.
[0524] 본원의 목적상, 치료는, 상술한 바, 부작용이나 그 치료되는 질환, 장애 또는 질병과 관련된 하나 이상의 개선되는 증상들을 관찰함으로써, 또는 그 치료되는 질환, 장애 또는 질병과 관련된 하나 이상의 개선되는 임상적 파라미터들을 관찰함으로써 모니터링될 수 있다.
[0525] 지속 지연 제제 또는 조절 지연 제제는 이 기술 분야에 잘 알려져 있다.
[0526] 조절 약물 전달에 관한 약물 동력학적 원리는, 예컨대 본 발명에 참조로서 포함되는 문헌 [B.M. Silber et al., "Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Basis of Controlled Drug Delivery" in Controlled Drug Delivery : Fundamentals and Applications (J.R. Robinson & V.H.L. Lee, eds, 2d ed., Marcel Dekker, New York, 1987), ch. 5, pp. 213-251]에 개시된다.
[0527] 이 기술 분야의 당업자는 상술한 제제들을, 예컨대 본 발명에 참조로서 포함되는 문헌 [V.H.K. Li et al, "Influence of Drug Properties and Routes of Drug Administration on the Design of Sustained and Controlled Release Systems" in Controlled Drug Delivery : Fundamentals and Applications (J.R. Robinson & V.H.L. Lee, eds, 2d ed., Marcel Dekker, New York, 1987), ch. 1, pp. 3-94]에 개시된 원리에 따라 변형함으로써 본 발명에 따른 약리학적 활성 제제를 포함하는 조절 지연 또는 지속 지연 제제를 쉽게 제조할 수 있다. 이러한 제조 방법은 통상 약리학적 활성 제제의 물리화학적 특성, 예컨대 물에 대한 용해도, 분리 계수, 분자 크기, 안정성 및 단백질에 대한 비특이적 결합 및 기타 생물학적 거대분자들을 고려한다. 이러한 제조 방법은 또한 상기 약리학적 활성 제제의 생물학적 인자들, 예컨대 흡수성, 분포, 대사, 작용 기간, 부작용의 존재 가능성 및 안전한계 등을 고려한다. 따라서, 이 기술 분야의 당업자는 상기 제제를 특정한 활용을 위하여 상술한 원하는 특성을 갖는 제제로 변형할 수 있다.
[0528] 암을 포함하는 다수의 질환 및 질병을 치료하는데 다양한 약리학적 활성 제제 및 약학 조성물의 사용 방법을 개시하고, 이러한 약리학적 활성 제제 및 약학 조성물의 치료적 유효성을 결정하는 방법을 개시하는 Nardella의 미국 특허 No. 6,573,292, No. 6,921,722, Chao et al.의 미국 특허 No. 7,314,886 No. 7,446,122가 참조로서 본 발명에 모두 포함된다.
발명의 이점
[0529] 본 발명은 다수의 질환 및 질병, 특히 과증식성 질환들의 치료에 기평가되었지만 그 평가 결과 충분한 효능이 결여되거나 부작용의 발생과 같은 그 치료적 약물의 사용을 제지하기에 충분한 미성숙한 결론인 치료적 약물을 이용하는, 보다 효과적이고 효율적인 방법을 제공한다. 이러한 치료적 약물에 대한 보다 효가적이고 효율적인 방법은 효능을 증가시키고, 심각한 부작용의 발생을 제지 또는 저감시키며, 이러한 약물들이 효과적으로 이용될 수 있는 환자 및 상황의 분류화를 확인할 수 있게 할 것이다. 이러한 약물로는 특히 비산트렌 및 그 유도체 및 유사체를 들 수 있다.
[0530] 본 발명에 따른 방법은 다수의 질환 및 질병들, 특히 과증식성 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 대하여 산업상 이용가능성을 갖고, 본 발명에 따른 조성물은 약학 조성물로서 산업상 이용가능성을 갖는다.
[0531] 방법이 언급되는 경우, 본 발명의 방법은 청구범위에 개시되거나 암시되어 청구범위를 개신된 그 특정 활용에 국한시키는 자연 법칙의 구체적인 적용외에도, 자연 법칙의 일반적인 적용 이상의 것인 특정한 방법적 단계를 제공하고 그 방법적 단계들을 실시하는 것은 이 기술 분야에 관용적으로 알려진 것들 외의 단계들을 이용함을 요구한다. 어떠한 문맥상, 이들 청구범위는 기 존재하는 약물을 사용하는 신규한 방법에 관한 것이다.
[0532] 본 명세서에 구체적으로 개시되는 발명들은 본 명세서에 구체적으로 개지되지 않은 임의의 요소(들), 한정(들) 없이 적절히 실시될 수 있다. 따라서, 예컨대, 용어 "포함하는 (comprising, including, containing 등)"은 제한없이 그리고 광범위하게 읽혀야 한다. 또한, 본 명세서에 사용된 용어 및 표현은 설명하는 용어로 사용된 것이지 제한으로서 사용된 것이 아니며, 이러한 용어 및 표현들의 사용에 있어서 그 장래 보여지고 개시되는 임의의 균등물 또는 그 임의의 부분을 제외하려는 의도는 전혀 없으며, 청구된 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인식된다. 따라서, 본 발명이 양호한 구현예 및 임의적인 특징에 의하여 구체적으로 개시되었다 하더라도 본 명세서에 개시되는 발명들에 대한 변형 및 변화가 이 기술 분야의 숙련자에 의할 수 있다는 것과, 이러한 변형 및 변화가 본 명세서에 개지되는 발명의 범위 내로 고려된다는 것을 이해하여야 한다. 본 발명은 폭넓고 일반적으로 본 명세서에 개시되었다. 일반적인 개시의 범위 내에 속하는 협범위 종 및 하위 그룹화 각각 역시 이들 발명의 일부를 형성한다. 이것은, 제외된 것들이 그에 구체적으로 속하는지의 여부와 무관하게 그 속에서 임의의 대상물을 제거하는 단서 또는 네거티브 한정을 갖는 각 발명의 일반적인 설명을 포함한다.
[0533] 또한, 본 발명의 특징 또는 측면이 마쿠시 그룹의 관점으로 개시된 경우, 이 기술 분야의 당업자들은 본 발명이 또한 그로써 상기 마쿠시 그룹의 임의의 개별적인 원 또는 원들의 하위그룹의 관점에서 개시된다는 것을 알 것이다. 또한, 상기 개시는 설명을 위한 것이지 제한적인 것이 아니라는 것이 이해된다. 상기 개시를 검토하면 다수의 구현예들이 이 기술 분야의 숙련자들에게 명백할 것이다. 본 발명의 범위는 따라서, 상기 개시를 참고하여만 결정될 것이 아니라 대신 첨부의 청구항들, 이러한 청구항들이 표제되는 균등물의 모든 범위와 함께 이를 참고하여 결정되어야 한다. 참조로서 특허 간행물을 포함하는 상기 모든 문헌들 및 참고자료의 개시사항이 본 발명에 포함된다.

Claims (185)

  1. (a) 약물 치료법의 효능 및/또는 부작용 발생과 연관된 하나 이상의 인자 또는 파라미터를 동정하는 단계로서, 상기 인자 또는 파라미터는:
    (i) 치료될 특정 질환 또는 질병; (ii) 상기 치료될 질환 또는 질병의 단계; (iii) 치료를 위한 적절한 환자의 선택; (iv) 상기 환자 또는 상기 치료될 질환 또는 질병의 적절한 표현형을 선택; 및 (v) 상기 환자 또는 상기 치료될 질환 또는 질병의 적절한 표현형을 선택 중 하나 이상과 추가적으로 연관되는 것인 단계; 및
    (b) 상기 약물 치료법의 효능 증가 및/또는 부작용 감소를 위하여 상기 인자 또는 파라미터를 변형하는 단계
    를 포함하고, 상기 약물 치료법은 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하는 것인 차선으로 투여되는 약물 치료법의 효능 증가 및/또는 부작용 감소 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여를 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 비산트렌의 유도체 또는 유사체는:
    (a) 화학식 (II)의 유사체
    Figure pct00042

    (b) 화학식 (III)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00043

    (c) 화학식 (IV)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00044

    (d) 화학식 (V)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00045

    (e) 화학식 (VI)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00046

    (f) 화학식 (VII)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00047

    (g) 화학식 (VIII)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00048

    (h) 비산트렌 유사체 안트라센-9-일메틸렌-[2-메톡시에톡시메틸술파닐]-5-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-4-아민;
    (i) 화학식 (X)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00049

    (j) 화학식 (XI)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00050

    (k) 화학식 (XII)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00051

    (l) 화학식 (XIII)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00052

    (m) 화학식 (XIV)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00053
    (XIV)
    식 중, R1 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, C1-C6 알킬, -C(O)-R5, 여기서 R5는 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 단일-치환된 페닐 (여기서 치환체는 오르소, 메타, 또는 파라이고, 플루오로, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 또는 시아노임), 펜타플루오로페닐, 나프틸, 푸라닐,
    Figure pct00054

    Figure pct00055
    또는
    Figure pct00056

    Figure pct00057

    Figure pct00058
    또는 -SO3H이고; R1 및 R3 중 오직 하나는 수소 또는 C1-C6 알킬일 수 있고; R2 및 R4는 동일하거나 상이하고 수소, C1-C4 알킬 또는 -C(O)-R6, 여기서 R6는 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 단일-치환된 페닐 (여기서 치환체는오르소, 메타, 또는 파라 위치에 있을 수 있고, 플루오로, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 또는 시아노임), 펜타플루오로페닐, 나프틸, 푸라닐, 또는 -CH2OCH3이고, 이 화합물들은 모식 구조 B(Q) n 을 가질 수 있는데, 여기서 B는 아민, 아미딘, 구아니딘, 이소우레아, 이소티오우레아, 또는 비구아니드-함유 약학적 활성 화합물의 하나 이상의 염기성 질소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 ㅎ형성되는 잔기이고, Q는 수소 또는 A인데, 여기서 A는
    Figure pct00059
    로써
    R' 및 R''은 동일하거나 상이하고 R (여기서 R은 C1-C6 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로알킬, NC-CH2CH2-,
    Figure pct00060

    Cl3C-CH2-, 또는 R7OCH2CH2-이고, 여기서 R7은 수소 또는 C1-C6 알킬임), 수소, 또는 약학적으로 허용되는 양이온이거나, 또는 R' 및 R''은 연결되어 -CH2CH2-기 또는
    Figure pct00061
    기를 형성하고, n은 상기 화합물 내의 1차 또는 2차 염기 질소 원자의 수를 나타내는 정수로써, 적어도 하나의 Q는 A인 유사체;
    (n) 비산트렌 유사체 9,10-비스[(2-하이드록시에틸)이미노메틸]안트라센;
    (o) 비산트렌 유사체 9,10-비스{[2-(-2-하이드록시에틸아미노)에틸]이미노메틸}안트라센;
    (p) 비산트렌 유사체 9,10-비스{[2-(-2-하이드록시에틸아미노)에틸]이미노메틸}안트라센;
    (q) 비산트렌 유사체 9,10-비스{[2-(모르폴린-4-일)에틸]이미노메틸}안트라센;
    (r) 비산트렌 유사체 9,10-비스[(2-하이드록시에틸)아미노메틸]안트라센;
    (s) 비산트렌 유사체 9,10-비스{[2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸]아미노메틸}안트라센 테트라하이드로클로라이드;
    (t) 비산트렌 유사체 9,10-비스{[2-(피페라진-1-일)에틸]아미노메틸}안트라센 헥사하이드로클로라이드;
    (u) 비산트렌 유사체 9,10- 비스{[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노메틸}안트라센 테트라하이드로클로라이드;
    (v) N,N'-비스[2-(디메틸아미노)에틸]-9,10-안트라센-비스(메틸아민);
    (w) N,N'-비스(1-에틸-3-피페리디닐)-9,10-안트라센-비스(메틸아민); 및
    (x) 화합물 (a)-(w)의 유도체 및 염 형태
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약물 치료법은 과증식성 질환을 치료하기 위하여 투여되는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 과증식성 질환은 암인 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 암은 내화성 유방암, 삼중 음성 유방암, 급성 골수성 백혈병, 소아 급성 백혈병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암 형태인 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 증가는 사용을 위한 표지에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여를 포함하는 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하는 것인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 사용을 위한 표지는:
    (a) 내화성 유방암의 치료용;
    (b) 삼중 음성 유방암의 치료용;
    (c) 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료용;
    (d) 소아 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 급성 림프구성 백혈병 (ALL)의 치료용;
    (e) 골수이형성 증후군 치료용;
    (f) 티로신 키나아제 억제제 또는 호모해링토닌의 투여와 함께 또는 그에 후속하는 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료용;
    (g) 만성 림프구성 백혈병의 치료용;
    (h) 호지킨 림프종의 치료용;
    (i) 비호지킨 림프종의 치료용;
    (j) 균상 식육종의 치료용;
    (k) 전립선암, 특히 안드로겐-내성 전립선암의 치료용;
    (l) EGFR 억제제의 투여와 함께 또는 그에 후속하는, 폐소세포 암종의 치료용으로서, 상기 폐소세포 암종은 야생형 또는 돌연변이된 EGFR로 특징화되는 것인 치료용;
    (m) EGFR 억제제의 투여와 함께 또는 그에 후속하는, 폐비소세포 암종의 치료용으로서, 상기 폐비소세포 암종은 야생형 또는 돌연변이된 EGFR로 특징화되는 것인 치료용;
    (n)은 Her-2-neu의 과발현에 의하여 특징화되는 유방암의 치료용;
    (o) 기타 치료적 제제와 함께 조합하여 또는 단독으로, 하기 치료적 제제: 테모졸로마이드 (Temodar) 또는 베바시주맙 (Avastin) 중 하나 또는 양자 모두에 내성이거나, EGFR 변이체 III에 의하여 특징화되는 교모세포종의 치료용;
    (p) 과발현되는 토포 이소머라제 II에 의하여 특징화되는 악성 종양의 치료용; 및
    (q) 과발현되는 및/또는 돌연변이된 EGFR에 의하여 특징화되는 악성 종양의 치료용
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 증가는 질환 단계의 선택에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여를 포함하는 것인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하는 것인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 질환 단계는:
    (a) 국소 용종기 대장암의 치료용;
    (b) 구강 백반증의 치료용;
    (c) 전이 확산을 방지 또는 제한하기 위한 혈관 신생 억제를 유도하기 위해 사용;
    (d) AZT, DDI, 또는 역전사효소 억제제와 함께 항HIV에 사용;
    (e) 재발성 백혈병에 사용; 및
    (f) 재발성 유방암에 사용
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 증가는 기타 표지에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여를 포함하는 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하는 것인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 기타 표지는:
    (a) 항감염제로서 사용;
    (b) 항바이러스제로서 사용;
    (c) 항균제로서 사용;
    (d) 흉막 삼출의 제어에 사용;
    (e) 항진균제로 사용;
    (f) 항기생충제로서 사용;
    (g) 습진의 치료에 사용;
    (h) 대상 포진의 치료에 사용;
    (i) 콘딜로마 치료에 사용;
    (j) 인간 유두종 바이러스 (HPV)의 치료에 사용; 및
    (k) 단순 헤르페스 바이러스 (HSV)의 치료에 사용
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 증가는 환자 선택에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여를 포함하는 것인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하는 것인 방법.
  23. 제20항에 있어서, 상기 환자 선택은:
    (a) 히스톤 디아세틸라제, 단백질 키나아제, 및 오르니틴 디카복실라아제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 대사 효소의 고수준에 의하여 특징화되는 질환 질병을 앓고 있는 환자를 선택;
    (b) 히스톤 디아세틸라제, 단백질 키나아제, 및 오르니틴 디카복실라아제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 대사 효소의 저수준에 의하여 특징화되는 질환 질병을 앓고 있는 환자를 선택;
    (c) 혈소판 감소증 및 호중구 감소증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병에 낮거나 높은 감수성을 갖는 환자를 선택;
    (d) GI 독성에 비관용인 환자를 선택;
    (e) jun, GPCRs에, 신호 전달 단백질, VEGF, 전립선 특이 유전자, 단백질 키나아제 및 텔로머라제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유전자의 과발현 또는 저발현에 의하여 특징화되는 환자를 선택;
    (f) 면역 스크리닝 결과로서 환자를 선택;
    (g) DNA 메틸화 스크리닝 결과로 환자를 선택;
    (h) 초기 반응의 지속에 의하여 특징화되는 재발 질병을 앓는 환자를 선택;
    (i) p53에 돌연변이가 없는 환자를 선택; 및
    (j) 강도 높은 전처리없는 환자 선택
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기준에 의하여 수행되는 환자 선택인 것인 방법.
  24. 제1항에 있어서, 상기 증가는 환자 또는 질환 표현형의 분석에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여를 포함하는 것인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하는 것인 방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 환자 또는 질환 표현형의 분석은:
    (a) 환자의 특정 표현형을 확인하기 위한 진단 도구, 진단 기술, 진단 키트, 또는 진단 분석법의 사용;
    (b) 히스톤 디아세틸라아제, 오르니틴 디카복실라아제, VEGF, 전립선 특이 유전자의 유전자 산물인 단백질, jun의 유전자 산물인 단백질, 및 단백질 키나아제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 마커의 측정 방법을 사용;
    (c) 대용 화합물 투여;
    (d) 효소 상태에 대한 저용량 사전 시험;
    (e) 세포의 다중약물 내성 활성의 결정;
    (f) 신호전달 또는 대사 단백질의 발현 또는 활성화 수준의 변경이 화학치료적 제제의 치료능을 표지하는 것인 신호전달 또는 대사 단백질의 발현 또는 활성화를 결정;
    (g) 아폽토시스 유도 제제에 대한 민감성을 나타내는 바이오마커의 발현을 검출 또는 분석;
    (h) 반응이 강화된 환자를 결정하기 위한 시험관 내 인간 종양 클론 분석의 사용;
    (i) HIF-1α 과발현을 결정하는 면역 분석법의 사용;
    (j) p53의 돌연변이의 평가; 및
    (k) 심장 세포에서 토포이소머라제 2β의 활성 또는 양을 결정
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법에 의하여 수행되는 것인 방법.
  28. 제1항에 있어서, 상기 증가는 환자 또는 질환 유전자형의 분석에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여를 포함하는 것인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하는 것인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 상기 환자 또는 질환 유전자형의 분석은:
    (a) ABCG2의 부재 또는 비기능성을 결정하는 유전자 시험;
    (b) FABP7의 존재 또는 기능성을 결정하는 유전자 시험;
    (c) 환자의 특정 유전자형을 확인하는 진단 도구, 진단 기술, 진단 키트 또는 진단 분석법의 사용;
    (d)의 유전자 칩의 사용;
    (e) 유전자 발현 분석에 사용;
    (f)의 단일 염기 다형성 (SNP) 분석의 사용;
    (g) 대사물 또는 대사 효소 수준의 측정;
    (h) MDR1 단백질에 의해 운반되는 항종양 약물의 효능 증가와 연관된 MDR1 유전자의 하나 이상의 특정 유전자 변이체의 존재를 결정;
    (i) 비산트렌, 그의 유도체 또는 유사체, 또는 기타 인터컬레이팅 제제 (intercalating agent) 또는 토포이소머라제 II 억제제에 대한 민감성 또는 내성과 연관된 하나 이상의 바이오마커의 식별; 및
    (j) 비산트렌에 대한 민감성과 연관된 단일 염기 다형성 (SNPs) rs229109 및/또는 72552784의 존재 또는 부재를 결정
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법에 의하여 수행되는 것인 방법.
  32. (a) 약물 치료법의 효능 및/또는 부작용 발생과 연관된 하나 이상의 인자 또는 파라미터를 동정하는 단계로서, 상기 인자 또는 파라미터는:
    (i) 투여될 상기 약물의 화학적 조성; (ii) 상기 투여될 약물 또는 상기 투여될 약물을 포함하는 약학 조성물의 물리적 형태; (iii) 상기 투여될 약물을 포함하는 약학 조성물의 구성 (makeup); (iv) 상기 투여될 약물의 특정 용도; 및 (v) 상기 투여될 약물에 의하여 표적화되는 표적 세포, 기관 또는 수용체; 또는 (vi) 상기 투여될 약물과 함께 투여되는 추가적인 제제들 중 하나 이상과 추가적으로 연관되는 것인 단계; 및
    (b) 상기 약물 치료법의 효능 증가 및/또는 부작용 감소를 위하여 상기 인자 또는 파라미터를 변형하는 단계
    를 포함하고, 상기 약물 치료법은 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하는 것인, 차선으로 투여되는 약물 치료법의 효능 증가 및/또는 부작용 감소 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여를 포함하는 것인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 비산트렌의 유도체 또는 유사체는:
    (a) 화학식 (II)의 유사체
    Figure pct00062

    (b) 화학식 (III)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00063

    (c) 화학식 (IV)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00064

    (d) 화학식 (V)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00065

    (e) 화학식 (VI)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00066

    (f) 화학식 (VII)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00067

    (g) 화학식 (VIII)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00068

    (h) 비산트렌 유사체 안트라센-9-일메틸렌-[2-메톡시에톡시메틸술파닐]-5-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-4-아민;
    (i) 화학식 (X)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00069

    (j) 화학식 (XI)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00070

    (k) 화학식 (XII)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00071

    (l) 화학식 (XIII)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00072

    (m) 화학식 (XIV)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00073
    (XIV)
    식 중, R1 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, C1-C6 알킬, -C(O)-R5, 여기서 R5는 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 단일-치환된 페닐 (여기서 치환체는 오르소, 메타, 또는 파라이고, 플루오로, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 또는 시아노임), 펜타플루오로페닐, 나프틸, 푸라닐,
    Figure pct00074

    Figure pct00075
    또는
    Figure pct00076

    Figure pct00077

    Figure pct00078
    또는 -SO3H이고; R1 및 R3 중 오직 하나는 수소 또는 C1-C6 알킬일 수 있고; R2 및 R4는 동일하거나 상이하고 수소, C1-C4 알킬 또는 -C(O)-R6, 여기서 R6는 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 단일-치환된 페닐 (여기서 치환체는오르소, 메타, 또는 파라 위치에 있을 수 있고, 플루오로, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 또는 시아노임), 펜타플루오로페닐, 나프틸, 푸라닐, 또는 -CH2OCH3이고, 이 화합물들은 모식 구조 B(Q) n 을 가질 수 있는데, 여기서 B는 아민, 아미딘, 구아니딘, 이소우레아, 이소티오우레아, 또는 비구아니드-함유 약학적 활성 화합물의 하나 이상의 염기성 질소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 ㅎ형성되는 잔기이고, Q는 수소 또는 A인데, 여기서 A는
    Figure pct00079
    로써
    R' 및 R''은 동일하거나 상이하고 R (여기서 R은 C1-C6 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로알킬, NC-CH2CH2-,
    Figure pct00080

    Cl3C-CH2-, 또는 R7OCH2CH2-이고, 여기서 R7은 수소 또는 C1-C6 알킬임), 수소, 또는 약학적으로 허용되는 양이온이거나, 또는 R' 및 R''은 연결되어 -CH2CH2-기 또는
    Figure pct00081
    기를 형성하고, n은 상기 화합물 내의 1차 또는 2차 염기 질소 원자의 수를 나타내는 정수로써, 적어도 하나의 Q는 A인 유사체;
    (n) 비산트렌 유사체 9,10-비스[(2-하이드록시에틸)이미노메틸]안트라센;
    (o) 비산트렌 유사체 9,10-비스{[2-(-2-하이드록시에틸아미노)에틸]이미노메틸}안트라센;
    (p) 비산트렌 유사체 9,10-비스{[2-(-2-하이드록시에틸아미노)에틸]이미노메틸}안트라센;
    (q) 비산트렌 유사체 9,10-비스{[2-(모르폴린-4-일)에틸]이미노메틸}안트라센;
    (r) 비산트렌 유사체 9,10-비스[(2-하이드록시에틸)아미노메틸]안트라센;
    (s) 비산트렌 유사체 9,10-비스{[2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸]아미노메틸}안트라센 테트라하이드로클로라이드;
    (t) 비산트렌 유사체 9,10-비스{[2-(피페라진-1-일)에틸]아미노메틸}안트라센 헥사하이드로클로라이드;
    (u) 비산트렌 유사체 9,10- 비스{[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노메틸}안트라센 테트라하이드로클로라이드;
    (v) N,N'-비스[2-(디메틸아미노)에틸]-9,10-안트라센-비스(메틸아민);
    (w) N,N'-비스(1-에틸-3-피페리디닐)-9,10-안트라센-비스(메틸아민); 및
    (x) 화합물 (a)-(w)의 유도체 및 염 형태
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  36. 제32항에 있어서, 상기 약물 치료법은 과증식성 질환을 치료하기 위하여 투여되는 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 과증식성 질환은 암인 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 암은 내화성 유방암, 삼중 음성 유방암, 급성 골수성 백혈병, 소아 급성 백혈병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암 형태인 것인 방법.
  39. 제32항에 있어서, 상기 증가는 투여량 변형에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여를 포함하는 것인 방법.
  41. 제39항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하는 것인 방법.
  42. 제39항에 있어서, 상기 투여량 변형은:
    (a) 시간 내지 일 (days) 기간 동안 연속적 정맥 주입;
    (b) 격주 투여;
    (c) 5 mg/m2/일 초과 투여;
    (d) 환자 관용성에 기초한, 1 mg/m2/일로부터 투여량의 점진적 증량;
    (e) 14일 초과 기간 동안 1 mg/m2/일 미만 투여;
    (f) 대사 조절을 위한 카페인 사용;
    (g) 대사 조절을 위한 이소니아지드의 사용;
    (h) 선택된 간헐적 부스트 투여량 투여;
    (i) 1-5 mg/m2의 1회분 (bolus) 및 다회 투여;
    (j) 일일 다회 투여를 포함하는 경구 투여;
    (k) 마이크로 투여;
    (L) 즉시 방출 투여;
    (m) 서방 방출 투여; 및
    (n) 조절 방출 투여
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  43. 제32항에 있어서, 상기 증가는 투여 경로에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여를 포함하는 것인 방법.
  45. 제43항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하는 것인 방법.
  46. 제43항에 있어서, 상기 투여 경로는:
    (a) 중심 정맥 투여;
    (b) 복강 내 투여;
    (c) 정맥 내 투여;
    (d) 방광암용 소포 내 투여;
    (e) 척추강 내 투여;
    (f) 동맥 내 투여;
    (g) 연속 주입; 및
    (h) 간헐적 주입
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  47. 제32항에 있어서, 상기 증가는 투여 스케쥴에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여를 포함하는 것인 방법.
  49. 제47항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하는 것인 방법.
  50. 제47항에 있어서, 상기 투여 스케쥴은:
    (a) 과민증을 피하기 위한 투여;
    (b) 매일 투여; 3
    (c) 3주간 주간 투여;
    (d) 2주간 주간 투여;
    (e) 격주 투여;
    (f) 1-2 주의 휴지 기간을 포함한 3주간 격주 투여;
    (g) 간헐적 부스트 투여량 투여;
    (h) 1주간 매일 투여 후 수주간 주당 1회 투여
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  51. 제32항에 있어서, 상기 증가는 사전-/사후- 처리 준비의 수단에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여를 포함하는 것인 방법.
  53. 제51항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하는 것인 방법.
  54. 제51항에 있어서, 상기 사전-/사후- 처리 준비 방법은:
    (a) 콜히친 또는 그의 유사체의 사용;
    (b) 유리코서릭 (uricosuric)의 사용;
    (c) 우레아제의 사용;
    (d) 니코틴아마이드의 비경구 사용;
    (e) 니코틴아마이드의 지속 방출 형태의 사용;
    (f) 폴리-ADP 리보오스 중합효소 억제제의 사용;
    (g) 카페인의 사용;
    (h) 류코보린 해독 (leucovorin rescue)의 사용;
    (i) 감염 제어; 및
    (j) 항고혈압제 사용
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법인 것인 방법.
  55. 제32항에 있어서, 상기 증가는 독성 관리에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여를 포함하는 것인 방법.
  57. 제55항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하는 것인 방법.
  58. 제55항에 있어서, 상기 독성 관리는:
    (a) 콜히친 또는 그의 유사체의 사용;
    (b) 유리코서릭 (uricosuric)의 사용;
    (c) 우레아제의 사용;
    (d) 니코틴아마이드의 비경구 사용;
    (e) 니코틴아마이드의 지속 방출 형태의 사용;
    (f) 폴리-ADP 리보오스 중합효소 억제제의 사용;
    (g) 카페인의 사용;
    (h) 류코보린 해독의 사용;
    (i) 지연 방출 알로푸리놀의 사용;
    (j) 알로푸리놀의 비경구 사용;
    (k) 골수 이식 자극제, 혈액, 혈소판 주입, Neupogen, G-CSF; 또는 GM-CSF의 투여;
    (l) 통증 관리;
    (m) 감염 제어;
    (n) 소염제의 투여;
    (o)은 유체 투여;
    (p) 코르티코스테로이드의 투여;
    (q) 인슐린 제어 의약의 투여;
    (r) 해열제 투여;
    (s) 항오심 치료제 투여;
    (t) 지사 치료제 투여;
    (u) 과민증을 예방하기 위한 전처리로서 항히스타민의의 투여;
    (v) 위장 독성 감소를 위한 제제의 투여;
    (w) 과민증을 예방하기 위한 전처리로서 스테로이드의 투여;
    (x) 과민증을 예방하기 위한 전처리로서 교감신경모방제 (sympathetomimetic)의 투여; 및
    (y) 화학요법 유도 혈소판 감소증을 예방 또는 제어하기 위한 제제의 투여
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 독성 관리 방법인 것인 방법.
  59. 제32항에 있어서, 상기 증가는 약동학적/약력학적 모니터링에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여를 포함하는 것인 방법.
  61. 제59항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하는 것인 방법.
  62. 제59항에 있어서, 상기 약동학적/약력학적 모니터링은:
    (a) 혈장 수준의 다중 결정;
    (b) 혈중 또는 뇨중 하나 이상의 대사물질의 다중 결정;
    (c) 면역 기능의 모니터링;
    (d) 면역 반응을 측정하기 위한 ELISPOT의 사용;
    (e) 표면 마커 상향조절의 결정; 및
    (f) 체크포인트 억제의 모니터링
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법인 것인 방법.
  63. 제32항에 있어서, 상기 증가는 약물 조합에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여를 포함하는 것인 방법.
  65. 제63항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하는 것인 방법.
  66. 제63항에 있어서, 상기 약물 조합은:
    (a) 위(僞) 뉴클레오시드와 함께 사용;
    (b) 위(僞) 뉴클레오티드와 함께 사용;
    (c) 티미딜레이트 합성효소 억제제와 함께 사용;
    (d) 신호 전달 억제제와 함께 사용;
    (e) 시스플라틴 또는 백금 유사체와 함께 사용;
    (f) 알킬화제와 함께 사용;
    (g) 항튜불린제와 함께 사용;
    (h) 항대사물질과 함께 사용;
    (i) 베르베린과 함께 사용;
    (j) 아피제닌과 함께 사용;
    (k) 콜히친 또는 그 유사체와 함께 사용;
    (l) 제니스테인과 함께 사용;
    (m) 에토포시드와 함께 사용;
    (n) 시타라빈과 함께 사용;
    (o) 캄프토테신과 함께 사용;
    (p) 빈카 알칼로이드와 함께 사용;
    (q) 토포이소머라제 억제제와 함께 사용;
    (r) 5-플루오로우라실과 함께 사용;
    (s) 커큐민과 함께 사용;
    (t) 로스마린산과 함께 사용;
    (u) 미토구아존과 함께 사용;
    (v) 마이조인디고 (meisoindigo)와 함께 사용;
    (w) 이마티닙과 함께 사용;
    (x) 다사티닙과 함께 사용;
    (y) 닐로티닙과 함께 사용;
    (z) 후생적 조절자와 함께 사용;
    (aa) 전사 인자 억제제와 함께 사용;
    (ab) 탁솔과 함께 사용;
    (ac) 호모해링토닌과 함께 사용;
    (ad) 피리독살과 함께 사용;
    (ae) 스파이로게르마늄과 함께 사용;
    (af) 카페인과 함께 사용;
    (ag) 니코틴아마이드와 함께 사용;
    (ah) 메틸글리옥살비스구아닐하이드라존과 함께 사용;
    (ai) 폴리-ADP 리보오스 중합효소 (PARP) 억제제와 함께 사용;
    (aj) EGFR 억제제와 함께 사용;
    (ak) Bruton 티로신 키나아제 (BTK) 억제제와 함께 사용;
    (al) 비스-[티오-히드라지드]아마이드와 함께 사용;
    (am) 토포이소머라제 II의 억제제로서 숙신이미드 또는 말레이미드 유도체와 함께 사용;
    (an) 히스톤 디아세틸라제 (HDAC) 억제제와 함께 사용; 및
    (ao) 면역 자극제와 함께 사용;
    (ap) 텔로머라제 억제제와 함께 사용;
    (aq) Her2 발현 또는 활성을 억제하는 제제와 함께 사용;
    (ar) 에스트로겐 수용체의 발현 또는 활성을 억제하는 제제와 함께 사용;
    (as) 특정 종양 표적과 관련된 항원의 발현 또는 활성을 억제하는 제제와 함께 사용;
    (at) G-사중체 (G-quadruplex) 리간드와 함께 사용;
    (au) 다환 리소포스파티딕 수용체 길항제와 함께 사용;
    (av) 항CTGF제와 함께 사용;
    (aw) 골수 분화 유도 제제와 함께 사용;
    (ax) 종양 관련 항원에 결합하는 공유성 디아바디와 함께 사용;
    (ay) 세포 침투 결정자 및 세포내 표적 결합 결정자를 갖는 이중특이적 항체와 함께 사용
    (az) 내피 세포, 섬유 아세포, 또는 면역 세포와 같은 종양 기질에서 세포들과 결합하는 세포 결합 리간드 및 넌센스-매개 분해 경로를 억제하는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 다중도메인 분자와 함께 사용;
    (ba) CD44 단백질의 일부에 결합하는 종양-특이적 항체 또는 이러한 항체의 경쇄 또는 중쇄 상보성 결정 영역으로부터 유래되는 결합 단백질과 함께 사용;
    (bb) CXCR4 억제제와 함께 사용;
    (bc) 피루브산 탈수소 키나아제 (PDK1) 억제제와 함께 사용;
    (bd) 에페린 수용체 표적 제제와 함께 사용;
    (be) Axl에 대한 결합 단백질과 함께 사용;
    (bf) MAPK 경로 억제제와 함께 Wnt 경로 억제제와 함께 사용;
    (bg) TEC 패밀리 키나아제 억제제와 함께 사용;
    (bh) 프로테아좀의 활성을 갖는 치환된 거대고리 화합물과 함께 사용;
    (bi) 펩티드계 PACE4 억제제와 함께 사용;
    (bj) JAK3 억제제로서 아자인돌 유도체와 함께 사용;
    (bk) Myc의 억제제와 함께 사용;
    (bl) 퓨린 및 기타 전구 단백질 전환효소의 억제제와 함께 사용;
    (bm) 필요에 따라 P21 억제제와 함께, GPBP-1 억제제와 함께 사용;
    (bn) PGE2 억제제와 함께 사용; 및
    (bo) 종양 특이적 마커를 표적하는 활성화 가능 황체와 함께 사용
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 약물 조합인 것인 방법.
  67. 제32항에 있어서, 상기 증가는 화학민감작용을 위하여 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 사용에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  69. 제67항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  70. 제67항에 있어서, 상기 화학민감작용은:
    (a) 토포이소머라제 억제제와 함께 조합하여 화학민감작용제로서 사용;
    (b) 위(僞) 뉴클레오시드와 함께 조합하여 화학민감작용제로서 사용;
    (c) 위(僞) 뉴클레오티드와 함께 조합하여 화학민감작용제로서 사용;
    (d) 티미딜레이트 합성효소 억제제와 함께 조합하여 화학민감작용제로서 사용;
    (e) 신호 전달 억제제와 함께 조합하여 화학민감작용제로서 사용;
    (f) 시스플라틴 또는 백금 유사체와 함께 조합하여 화학민감작용제로서 사용;
    (g) 알킬화제와 함께 조합하여 화학민감작용제로서 사용;
    (h) 항튜불린제와 함께 조합하여 화학민감작용제로서 사용;
    (i) 항대사물질과 함께 조합하여 화학민감작용제로서 사용;
    (j) 베르베린과 함께 조합하여 화학민감작용제로서 사용;
    (k) 아피제닌과 함께 조합하여 화학민감작용제로서 사용;
    (l) 콜히친 또는 그 유사체와 함께 조합하여 화학민감작용제로서 사용;
    (m) 제니스테인과 함께 조합하여 화학민감작용제로서 사용;
    (n) 에토포시드와 함께 조합하여 화학민감작용제로서 사용;
    (o) 시타라빈과 함께 조합하여 화학민감작용제로서 사용;
    (p) 캄프토테신과 함께 조합하여 화학민감작용제로서 사용;
    (q) 빈카 알칼로이드와 함께 조합하여 화학민감작용제로서 사용;
    (r) 5-플루오로우라실과 함께 조합하여 화학민감작용제로서 사용;
    (s) 커큐민과 함께 조합하여 화학민감작용제로서 사용;
    (t) 로스마린산과 함께 조합하여 화학민감작용제로서 사용; 및
    (u) 미토구아존과 함께 조합하여 화학민감작용제로서 사용
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되지만 이에 한정되는 것은 아닌 것인 방법.
  71. 제32항에 있어서, 상기 증가는 화학증강작용을 위하여 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 사용에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  73. 제71항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  74. 제71항에 있어서, 상기 화학증강작용은:
    (a) 토포이소머라제 억제제와 함께 조합하여 화학증강작용제로서 사용;
    (b) 위(僞) 뉴클레오시드와 함께 조합하여 화학증강작용제로서 사용;
    (c) 위(僞) 뉴클레오티드와 함께 조합하여 화학증강작용제로서 사용;
    (d) 티미딜레이트 합성효소 억제제와 함께 조합하여 화학증강작용제로서 사용;
    (e) 신호 전달 억제제와 함께 조합하여 화학증강작용제로서 사용;
    (f) 시스플라틴 또는 백금 유사체와 함께 조합하여 화학증강작용제로서 사용;
    (g) 알킬화제와 함께 조합하여 화학증강작용제로서 사용;
    (h) 항튜불린제와 함께 조합하여 화학증강작용제로서 사용;
    (i) 항대사물질과 함께 조합하여 화학증강작용제로서 사용;
    (j) 베르베린과 함께 조합하여 화학증강작용제로서 사용;
    (k) 아피제닌과 함께 조합하여 화학증강작용제로서 사용;
    (l) 콜히친 또는 그 유사체와 함께 조합하여 화학증강작용제로서 사용;
    (m) 제니스테인과 함께 조합하여 화학증강작용제로서 사용;
    (n) 에토포시드와 함께 조합하여 화학증강작용제로서 사용;
    (o) 시타라빈과 함께 조합하여 화학증강작용제로서 사용;
    (p) 캄프토테신과 함께 조합하여 화학증강작용제로서 사용;
    (q) 빈카 알칼로이드와 함께 조합하여 화학증강작용제로서 사용;
    (r) 5-플루오로우라실과 함께 조합하여 화학증강작용제로서 사용;
    (s) 커큐민과 함께 조합하여 화학증강작용제로서 사용;
    (t) 로스마린산과 함께 조합하여 화학증강작용제로서 사용; 및
    (u) 미토구아존과 함께 조합하여 화학증강작용제로서 사용
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  75. 제32항에 있어서, 상기 증가는 사후 처리 관리에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  77. 제75항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  78. 제75항에 있어서, 상기 사후 처리 관리는:
    (a) 통증 관리와 관련된 치료;
    (b) 영양 지원;
    (c) 구토방지제의 투여;
    (d) 항오심 요법;
    (e) 소염제의 투여;
    (f) 해열제의 투여;
    (g) 면역 자극제의 투여; 및
    (h) 성장 인자의 투여
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  79. 제32항에 있어서, 상기 증가는 대체 의약/사후 처리 지지에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  80. 제79항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  81. 제79항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  82. 제79항에 있어서, 상기 대체 의약/사후 처리 지지는:
    (a) 최면;
    (b) 침술;
    (c) 명상;
    (d) 합성 또는 추출을 통하여 만들어진 허브 의약의 투여; 및
    (e) 운동 요법의 적용
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  83. 제32항에 있어서, 상기 증가는 벌크 약물 제품 증가에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  84. 제83항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  85. 제83항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  86. 제83항에 있어서, 상기 벌크 약물 제품 증가는:
    (a) 유리 염기 형태로서 제조;
    (b) 염 형성;
    (c) 균질 결정 구조로서 제조;
    (d) 무정형 구조;
    (e) 순수한 이성질체로서 제조;
    (f) 순도 증가;
    (g) 잔류 용매 함량이 낮게 제조; 및
    (h) 잔류 중금속 함량이 낮게 제조
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  87. 제32항에 있어서, 상기 증가는 희석제의 사용에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  88. 제87항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  89. 제87항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  90. 제87항에 있어서, 상기 희석제는:
    (a) 에멀젼;
    (b) 디메틸 술폭사이드 (DMSO);
    (c) N-메틸포름아마이드 (NMF)
    (d) 디메틸 포름아마이드 (DMF)
    (e) 디메틸 아세트아마이드 (DMA);
    (f) 에탄올;
    (g) 벤질 알코올;
    (h) 주입을 위한 덱스트로스 함유 물;
    (i) 크레모포어;
    (j) 시클로덱스트린; 및
    (k) PEG
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  91. 제32항에 있어서, 상기 증가는 용매 시스템의 사용에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  92. 제91항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  93. 제91항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  94. 제91항에 있어서, 상기 용매 시스템은:
    (a) 에멀젼;
    (b) DMSO;
    (c) NMF;
    (d) DMF;
    (e) DMA;
    (f) 에탄올;
    (g), 벤질 알코올;
    (h) 주입을 위한 덱스트로스 함유 물;
    (i) 크레모포어;
    (j) PEG; 및
    (k) 염 시스템
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  95. 제32항에 있어서, 상기 증가는 부형제의 사용에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  96. 제95항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  97. 제95항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  98. 제95항에 있어서, 상기 부형제는:
    (a) 만니톨;
    (b) 알부민;
    (c) EDTA;
    (d) 소듐 바이술파이트;
    (e) 벤질 알코올;
    (f) 카보네이트 완충액;
    (g) 포스페이트 완충액;
    (h) PEG;
    (i) 비타민 A;
    (j) 비타민 D;
    (k) 비타민 E;
    (l) 에스테라제 억제제;
    (m) 시토크롬 P450 억제제;
    (n) 다중약물 내성 (MDR) 억제제;
    (o) 유기 수지; 및
    (p) 변성제
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  99. 제32항에 있어서, 상기 증가는 투여 형태에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  100. 제99항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  101. 제99항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  102. 제89항에 있어서, 상기 투여 형태는:
    (a) 정제;
    (b) 캡슐;
    (c) 국소 겔;
    (d) 국소 크림;
    (e) 패치;
    (f) 좌약;
    (g) 동결건조 투여 필 (fills);
    (h) 즉시 방출 제형;
    (i) 서방 방출 제형;
    (j) 조절 방출 제형;
    (k) 캡슐형 액체; 및
    (l) 리포좀 제형
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  103. 제32항에 있어서, 상기 증가는 투여 키트 및 패키징에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  104. 제103항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  105. 제103항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  106. 제103항에 있어서, 상기 투여 키트 및 패키징은 빛으로부터 보호하기 위한 앰버 바이알들의 사용 및 특화된 코팅을 포함하는 스톱퍼들의 사용으로 이루어지는 군으로부터 선택되어 유통 기한 안정성이 증가되는 것인 방법.
  107. 제32항에 있어서, 상기 증가는 약물 전달 시스템의 사용에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  108. 제107항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  109. 제107항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  110. 제107항에 있어서, 상기 약물 전달 시스템은:
    (a) 경구 투여형;
    (b) 나노결정;
    (c) 나노입자;
    (d) 공용매;
    (e) 슬러리;
    (f) 시럽;
    (g) 생체 침식성 고분자;
    (h) 리포좀;
    (i) 서방 방출 주사 겔;
    (j) 마이크로스피어;
    (k) 양친성 블록 공중합체 시스템;
    (l) 생체적합성 계면활성제에 의해 안정화되는 α-토코페롤의 에멀젼을 포함하는 에멀젼 비히클;
    (m) 고분자 골격에 인 및 데스아미노티로실 L-티로신 연결을 함유하는 생분해성 고분자 조성물;
    (n) 수불혼화성 지방산 매트릭스 및 세포증식제를 포함하는 실질적으로 무수인 주사형 반고체 조성물;
    (o) 친유성 비히클;
    (p) 적어도 하나의 이온화기를 포함하는 화합물을 포함하는 pH 의존성 캐리어;
    (q) 적어도 8개의 탄소를 갖고 양쪽이온성 인지질이 약 10 중량% 미만인 모노카복실산을 포함하는 pH에 의존성 캐리어;
    (r) 트리거링 제제를 포함하는 지질 나노입자의 투여가 후속하는, 상기 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체를 포함하는 리포좀; 및
    (s) 비PEG화된 리포좀
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  111. 제32항에 있어서, 상기 증가는 약물 컨쥬게이트 형태의 사용에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  112. 제111항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  113. 제111항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  114. 제111항에 있어서, 상기 약물 컨쥬게이트 형태는:
    (a) 고분자 시스템;
    (b) 폴리락타이드;
    (c) 폴리글리콜리드;
    (d) 아미노산;
    (e) 펩타이드;
    (f) 다가 링커;
    (g) 지방산으로의 컨쥬게이트;
    (h) 지방 알코올로의 컨쥬게이트;
    (i) 엘라스틴류 펩타이드로의 컨쥬게이트;
    (j) 폴리클로날 또는 모노클로날 항체, 단백질 또는 펩타이드와의 컨쥬게이트;
    (k) 하전된 또는 전(前)하전된 가교제를 통한 세포 결합 제제와의 컨쥬게이트;
    (l) 종양 마커에로 표적화된 항체로의 컨쥬게이트;
    (m) 생분해성 고분자-생활성 모이어티 컨쥬게이트;
    (n) 2차 염기 질소 원자 및 링커를 갖는 2-니트로이미다졸 화합물과의 컨쥬게이트;
    (o) 브레베날, 브레지신, 타물아마이드, 브레브톡신, 헤미브레브톡신, 감비에롤 및 감비에릭산으로부터 유도되는 것들을 포함하는 사다리 골격 폴레에테르 화합물과의 컨쥬게이트;
    (p) 중쇄 또는 경쇄의 특정 위치에 하나 이상의 비천연 아미노산을 갖는 항체로의 컨쥬게이트;
    (q) 시알로어드헤신 결합 모이어티로의 컨쥬게이트;
    (r) 페오포비드-α 컨쥬게이트;
    (s) 다성분 나노체인으로의 컨쥬게이트;
    (t) 마스킹 모이어티, 분해 모이어티를 포함하는 활성화 가능 항체 및 인터류킨-6에 특이적으로 결합하는 항체로의 컨쥬게이트;
    (u) 친수성 링커를 포함하는 컨쥬게이트;
    (v) p97에 특이적인 항체로의 컨쥬게이트;
    (w) 아지도기를 함유하는 변형된 아미노산을 포함하는 컨쥬게이트;
    (x) 알부민으로의 컨쥬게이트; 및
    (y) 폴레이트로의 컨쥬게이트
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  115. 제32항에 있어서, 상기 증가는 화합물 유사체의 사용에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  116. 제115항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  117. 제115항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  118. 제115항에 있어서, 상기 화합물 유사체는:
    (a) 친유성을 증가 또는 감소시키는 측쇄의 변경;
    (b) 반응성, 전자 친화도 및 결합능으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 특성을 변화시키는 추가적인 화학 관능성의 첨가; 및
    (c) 염 형태의 변경
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  119. 제32항에 있어서, 상기 증가는 전구약물 시스템의 사용에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  120. 제119항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  121. 제119항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  122. 제119항에 있어서, 상기 전구약물 시스템은:
    (a) 효소 감수성 에스테르의 사용;
    (b) 이량체의 사용;
    (c) 쉬프 염기 (Schiff bases)의 사용;
    (d) 피리독살 복합체의 사용;
    (e) 카페인 복합체의 사용;
    (f) 플라즈민 활성화되는 전구약물의 사용; 및
    (g) 특정 세포 유형 또는 상기 특정 세포 유형을 함유하는 조직에 선택적으로 분포하는 표적 캐리어 분자; 상기 특정 세포 유형의 주변에 유효 농도로 존재하는 분자에 의하여 작용되는 링커; 및 상기 특정 세포 유형에 전달되는 치료적으로 활성인 제제를 포함하는 약물 표적 복합체의 사용; 및
    (h) 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 컨쥬게이트, 단백질분해효소 특이적 분해성 펩타이드, 및 필요에 따라, 암 세포 내 또는 그와 인접하여 단백질분해성 효소에 의하여 상기 단백질분해효소 특이적 분해성 펩타이드의 분해 이전에 전구약물 분자를 이용하여 실질적으로 비활성화되는 표적 펩타이드를 포함하는 상기 전구약물 분자의 사용
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  123. 제32항에 있어서, 상기 증가는 다중약물 시스템의 사용에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  124. 제123항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  125. 제123항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  126. 제112항에 있어서, 상기 다중약물 시스템은 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체를
    (a) 다중약물 내성 억제제;
    (b) 특정 약물 내성 억제제;
    (c) 선택적 효소의 특정 억제제;
    (d) 신호 전달 억제제;
    (e) 마이조인디고;
    (f) 이마티닙;
    (g) 하이드록시우레아;
    (h) 다사티닙;
    (i) 카페시타빈;
    (j) 닐로티닙;
    (k) 보수 억제제;
    (l) 비(非)오버랩핑 부작용을 갖는 토포이소머라제 억제제;
    (m) PARP 억제제;
    (n) 탁산
    (o) 시타라빈;
    (p) 마이크로튜뷸 억제제;
    (q) EGFR 억제제; 및
    (r) HDAC 억제제
    와 함께 사용하는 것으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  127. 제32항에 있어서, 상기 증가는 생물치료적 강화에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  128. 제127항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  129. 제127항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  130. 제127항에 있어서, 상기 생물치료적 강화는:
    (a) 생물학적 반응 개질제;
    (b) 사이토카인;
    (c) 림포카인;
    (d) 치료적 항체;
    (e) 안티센스 요법;
    (f) 유전자 치료;
    (g) 리보자임;
    (h) RNA 간섭;
    (i) 백신 (세포성 및 비세포성);
    (j) 줄기세포; 및
    (k) 자가 세포 이식
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치료적 제제 또는 기법들과 함께 증감제/증강제로서 조합 사용되는 것인 방법.
  131. 제32항에 있어서, 상기 증가는 생물치료적 내성 조절에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  132. 제131항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  133. 제131항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  134. 제131항에 있어서, 상기 생물치료적 내성 조절은:
    (a) 생물학적 반응 개질제;
    (b) 사이토카인;
    (c) 림포카인;
    (d) 치료적 항체;
    (e) 안티센스 요법;
    (f) 유전자 치료;
    (g) 리보자임; 및
    (h) RNA 간섭;
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치료적 제제 또는 기법에 내성인 종양에 대하여 사용되는 것인 방법.
  135. 제32항에 있어서, 상기 증가는 방사선 치료법 강화에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  136. 제135항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌 투여인 것인 방법.
  137. 제135항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  138. 제135항에 있어서, 상기 방사선 치료법 강화는:
    (a) 저산소성 세포 증감제와 함께 사용;
    (b) 방사선 증감제/보호제와 함께 사용;
    (c) 감광제와 함께 사용;
    (d) 방사선 보수 억제제와 함께 사용;
    (e) 티올 고갈과 함께 이용;
    (f) 혈관 확장 표적 제제와 함께 사용;
    (g) 방사성 씨드와 함께 사용;
    (h) 방사성 핵종과 함께 사용;
    (i) 방사성 표지된 항체와 함께 사용; 및
    (j) 근접 치료와 함께 사용; 및
    (k) 생환원적 알킬화 제제와 함께 사용
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방사선 치료법 강화 제제 또는 기법인 것인 방법.
  139. 제32항에 있어서, 상기 증가는 신규한 작용 메커니즘의 사용에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  140. 제139항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  141. 제139항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  142. 제139항에 있어서, 상기 신규한 작용 메커니즘은:
    (a) 폴리 ADP 리보오스 중합효소 억제제;
    (b) 혈관에 영향을 미치는 제제;
    (c) 혈관 확장 촉진 제제;
    (d) 표적 종양제;
    (e) 신호 전달 억제제;
    (f) EGFR 억제 유도제;
    (g) 단백질 키나아제 C 억제 유도제;
    (h) 포스포리파아제 C의 하향 조절 유도제;
    (i) jun 하향 조절 유도제;
    (j) 히스톤 유전자 발현 조절제;
    (k) VEGF의 발현 조절제;
    (l) 오르니틴 디카복실라아제 발현 조절제;
    (m) jun D 발현 조절제;
    (n) V-jun 발현 조절제;
    (o) GPCR 발현 조절제;
    (p) 단백질 키나아제 A 발현 조절제;
    (q) 단백질 키나아제 A 이외의 단백질 키나아제의 발현 조절제;
    (r) 텔로머라제의 발현 조절제;
    (s) 전립선 특이적 유전자의 발현 조절제;
    (t) 히스톤 디아세틸라아제의 발현 조절제; 및
    (u) CTLA-4, PD-1, PD-2, 및 OX-40으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 체크포인트 조절자의 발현 조절제; 및
    (v) mTOR, PI3K 및 Akt3m 중에서 선택되는 분자의 발현 조절제
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 표적 또는 메커니즘과 치료적 상호작용인 것인 방법.
  143. 제32항에 있어서, 상기 증가는 선택적 표적 세포군 치료법의 사용에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  144. 제143항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  145. 제143항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  146. 제143항에 있어서, 상기 선택적 표적 세포군 치료법의 사용은:
    (a) 방사선 민감성 세포에 대한 사용;
    (b) 방사선 내성 세포에 대한 사용;
    (c) 에너지 고갈 세포에 대한 사용; 및
    (d) 내피 세포에 대한 사용
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 사용인 것인 방법.
  147. 제32항에 있어서, 상기 증가는 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체의 활성을 증강시키기 위한 제제와 함께 사용에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  148. 제147항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  149. 제147항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  150. 제147항에 있어서, 상기 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체의 활성을 증강시키는 제제는:
    (i) 니코틴아마이드;
    (ii) 카페인;
    (iii) 테탄드린; 및
    (iv) 베르베린
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제제인 것인 방법.
  151. 제32항에 있어서, 상기 증가는 DNA 메틸화를 조절하기 위한 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체의 사용에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  152. 제151항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  153. 제151항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  154. 제151항에 있어서, DNA 메틸화를 조절하기 위한 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체의 사용은:
    (a) 유전자 침묵을 촉진하기 위하여 사용; 및
    (b) DNA 메틸화를 억제하는 약물과 함께 사용
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 사용인 것인 방법.
  155. 제32항에 있어서, 상기 증가는 텔로머라제를 억제하거나 텔로미어 기능장애를 유도하는 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체의 사용에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  156. 제155항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  157. 제155항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  158. 제155항에 있어서, 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 사용은:
    (a) 텔로머라제를 억제하기 위하여 사용; 및
    (b) 텔로미어 기능장애를 유도하기 위하여 사용
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 사용인 것인 방법.
  159. 제32항에 있어서, 상기 증가는 대식세포를 활성화 또는 선천적 면역을 유도하기 위한 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체의 사용에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  160. 제159항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  161. 제159항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  162. 제159항에 있어서, 상기 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 사용은:
    (a) 대식세포를 활성화하기 위하여 사용;
    (b) 선천적 면역을 유도하기 위하여 사용; 및
    (c) 후천적 면역을 유도하기 위하여 사용
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 사용인 것인 방법.
  163. 제32항에 있어서, 상기 증가는 서바이빈의 억제제를 이용하거나 서바이빈의 활성을 억제하기 위한 사용에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  164. 제163항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  165. 제163항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  166. 제163항에 있어서, 상기 비산트렌 또는 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 사용은:
    (a) 서바이빈의 발현을 억제하기 위하여 사용; 및
    (b) 서바이빈의 억제제와 함께 사용
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 사용인 것인 방법.
  167. 제32항에 있어서, 상기 증가는 다중약물 내성을 저감시키기 위한 다중약물 내성 역전 제제와 함께 사용에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  168. 제167항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  169. 제167항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  170. 제167항에 있어서, 상기 다중약물 내성 역전 제제는 베라파밀인 것인 방법.
  171. 제32항에 있어서, 상기 증가는 지향 항체 컨쥬게이트와 함께 사용에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  172. 제171항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  173. 제157항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  174. 제32항에 있어서, 상기 증가는 아쥬반트의 사용에 의하여 이루어지는 것인 방법.
  175. 제174항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여인 것인 방법.
  176. 제174항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여인 것인 방법.
  177. 제160항에 있어서, 상기 아쥬반트는 GM-CSF, 폴리-ICLC (카복시메틸셀룰로오스, 폴리이노시닉폴리시티딜릭산 및 폴리-L- 리신), 나노입자, 마이크로입자, 알루미늄 염, 스쿠알렌, QS-21 (수용성 트리테르펜 글리코시드를 함유하는 퀼라자 사포나리아 (Quillaja saponaria)로부터의 식물 추출물), 비로좀, IL-2, IL-7, IL-21, 제1형 인터페론으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  178. (a) 약물 치료법의 효능 및/또는 부작용 발생과 연관된 하나 이상의 인자 또는 파라미터를 동정하는 단계; 및
    (b) 상기 약물 치료법의 효능 증가 및/또는 부작용 감소를 위하여 상기 인자 또는 파라미터를 변형하는 단계를 포함하고,
    상기 약물 치료법은 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하고; 상기 인자 또는 파라미터는 조합 방법으로 비산트렌 또는 그의 유도체 또는 유사체를 사용하는 것인, 차선으로 투여되는 약물 치료법의 효능 증가 및/또는 부작용 감소 방법.
  179. 제178항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 투여를 포함하는 것인 방법.
  180. 제178항에 있어서, 상기 약물 치료법은 비산트렌의 유도체 또는 유사체의 투여를 포함하는 것인 방법.
  181. 제180항에 있어서, 상기 비산트렌의 유도체 또는 유사체는:
    (a) 화학식 (II)의 유사체
    Figure pct00082

    (b) 화학식 (III)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00083

    (c) 화학식 (IV)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00084

    (d) 화학식 (V)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00085

    (e) 화학식 (VI)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00086

    (f) 화학식 (VII)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00087

    (g) 화학식 (VIII)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00088

    (h) 비산트렌 유사체 안트라센-9-일메틸렌-[2-메톡시에톡시메틸술파닐]-5-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-4-아민;
    (i) 화학식 (X)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00089

    (j) 화학식 (XI)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00090

    (k) 화학식 (XII)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00091

    (l) 화학식 (XIII)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00092

    (m) 화학식 (XIV)의 비산트렌 유사체
    Figure pct00093
    (XIV)
    식 중, R1 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, C1-C6 알킬, -C(O)-R5, 여기서 R5는 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 단일-치환된 페닐 (여기서 치환체는 오르소, 메타, 또는 파라이고, 플루오로, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 또는 시아노임), 펜타플루오로페닐, 나프틸, 푸라닐,
    Figure pct00094

    Figure pct00095
    또는
    Figure pct00096

    Figure pct00097

    Figure pct00098
    또는 -SO3H이고; R1 및 R3 중 오직 하나는 수소 또는 C1-C6 알킬일 수 있고; R2 및 R4는 동일하거나 상이하고 수소, C1-C4 알킬 또는 -C(O)-R6, 여기서 R6는 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 단일-치환된 페닐 (여기서 치환체는오르소, 메타, 또는 파라 위치에 있을 수 있고, 플루오로, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C3 알콕시, 또는 시아노임), 펜타플루오로페닐, 나프틸, 푸라닐, 또는 -CH2OCH3이고, 이 화합물들은 모식 구조 B(Q) n 을 가질 수 있는데, 여기서 B는 아민, 아미딘, 구아니딘, 이소우레아, 이소티오우레아, 또는 비구아니드-함유 약학적 활성 화합물의 하나 이상의 염기성 질소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 ㅎ형성되는 잔기이고, Q는 수소 또는 A인데, 여기서 A는
    Figure pct00099
    로써
    R' 및 R''은 동일하거나 상이하고 R (여기서 R은 C1-C6 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로알킬, NC-CH2CH2-,
    Figure pct00100

    Cl3C-CH2-, 또는 R7OCH2CH2-이고, 여기서 R7은 수소 또는 C1-C6 알킬임), 수소, 또는 약학적으로 허용되는 양이온이거나, 또는 R' 및 R''은 연결되어 -CH2CH2-기 또는
    Figure pct00101
    기를 형성하고, n은 상기 화합물 내의 1차 또는 2차 염기 질소 원자의 수를 나타내는 정수로써, 적어도 하나의 Q는 A인 유사체;
    (n) 비산트렌 유사체 9,10-비스[(2-하이드록시에틸)이미노메틸]안트라센;
    (o) 비산트렌 유사체 9,10-비스{[2-(-2-하이드록시에틸아미노)에틸]이미노메틸}안트라센;
    (p) 비산트렌 유사체 9,10-비스{[2-(-2-하이드록시에틸아미노)에틸]이미노메틸}안트라센;
    (q) 비산트렌 유사체 9,10-비스{[2-(모르폴린-4-일)에틸]이미노메틸}안트라센;
    (r) 비산트렌 유사체 9,10-비스[(2-하이드록시에틸)아미노메틸]안트라센;
    (s) 비산트렌 유사체 9,10-비스{[2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸]아미노메틸}안트라센 테트라하이드로클로라이드;
    (t) 비산트렌 유사체 9,10-비스{[2-(피페라진-1-일)에틸]아미노메틸}안트라센 헥사하이드로클로라이드;
    (u) 비산트렌 유사체 9,10- 비스{[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노메틸}안트라센 테트라하이드로클로라이드;
    (v) N,N'-비스[2-(디메틸아미노)에틸]-9,10-안트라센-비스(메틸아민);
    (w) N,N'-비스(1-에틸-3-피페리디닐)-9,10-안트라센-비스(메틸아민); 및
    (x) 화합물 (a)-(w)의 유도체 및 염 형태
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  182. 제178항에 있어서, 상기 약물 치료법은 과증식성 질환을 치료하기 위하여 투여되는 것인 방법.
  183. 제182항에 있어서, 상기 과증식성 질환은 암인 것인 방법.
  184. 제183항에 있어서, 상기 암은 내화성 유방암, 삼중 음성 유방암, 급성 골수성 백혈병, 소아 급성 백혈병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암 형태인 것인 방법.
  185. 제178항에 있어서, 상기 조합 방법은:
    (a) 면역활성을 유도하는 하나 이상의 제제와 함께 화학치료적 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (b) 대식세포 활성을 유도하는 하나 이상의 제제와 함께 화학치료적 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (c) 사이토카인 하나 이상과 함께 화학치료적 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (d) 텔로머라제를 억제하는 하나 이상의 제제와 함께 화학치료적 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (e) 서바이빈을 억제하는 하나 이상의 제제와 함께 화학치료적 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (f) 디메틸화를 유도하는 하나 이상의 제제와 함께 화학치료적 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (g) 하나 이상의 아쥬반트와 함께 화학치료적 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (h) 하나 이상의 항체와 함께 화학치료적 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (i) 하나 이상의 선천적 또는 후천적 면역 자극제와 함께 화학치료적 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (j) 하나 이상의 체크포인트 억제제와 함께 화학치료적 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (k) 하나 이상의 mTOR 길항제와 함께 화학치료적 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (l) 하나 이상의 Akt 억제제와 함께 화학치료적 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (m) 하나 이상의 노치 (notch) 억제제와 함께 화학치료적 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (n) 하나 이상의 HSP 억제제와 함께 화학치료적 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (o) 하나 이상의 포스파티딜이노시티드 3-키나아제 억제제와 함께 화학치료적 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (p) 하나 이상의 키나아제 억제제와 함께 화학치료적 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (q) 시타라빈과 함께 화학치료적 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (r) 탁산과 함께 화학치료적 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (s) 탁솔과 함께 화학치료적 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (t) 텔로머라제 억제제를 유도하는 하나 이상의 제제와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (u) 하나 이상의 사이토카인과 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (v) 서바이빈을 억제하는 하나 이상의 제제와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (w) 디메틸화를 유도하는 하나 이상의 제제와 함께 u대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (x) 하나 이상의 아쥬반트와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (y) 하나 이상의 항체와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (z) 하나 이상의 선천적 또는 후천적 면역 자극제와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (aa) 하나 이상의 체크포인트 억제제와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (ab) 하나 이상의 mTOR 길항제와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (ac) 하나 이상의 Akt 억제제와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (ad) 하나 이상의 노치 억제제와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (ae) 하나 이상의 HSP 억제제와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (af) 하나 이상의 포스파티딜이노시티드 3-키나아제 억제제와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (ag) 하나 이상의 키나아제 억제제와 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (ah) 시타라빈과 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 방법으로 사용;
    (aj) 탁산과 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 방법으로 사용; 및
    (ak) 탁솔과 함께 대식세포 활성화를 유도하는 제제로서 조합 방법으로 사용
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조합 방법인 것인 방법.
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