CN101528215B - Chk1抑制剂和环糊精的组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了含有至少一种Chk1抑制剂和至少一种环糊精的组合物。还公开了使用包含至少一种Chk1抑制剂和至少一种环糊精的组合物来治疗癌症或增强癌症治疗的方法。

Description

CHK1抑制剂和环糊精的组合物
发明领域
本发明涉及包含Chk1抑制剂的组合物。更具体而言，本发明涉及包含(a)Chk1抑制剂和(b)环糊精的组合物；使用这些组合物来治疗癌症和/或增强癌症治疗的方法；以及使用这些组合物来治疗涉及异常增殖细胞的非癌性紊乱的方法。
背景
Chk1抑制剂的生物化学、生理学和临床作用表明它们在其中需要Chk1的调节和细胞周期的控制的多种疾病状态中具有功效。参见：Sanchez等人，Science，277：1497(1997)；Chen等人，Oncogene，18：249(1999)；Lui等人，Genes Dev.，14：1448(2000)；Tenzer等人，Curr.Med.Chem.Anti-CancerAgents，3：35(2003)；和Mack等人，Cancer Chemother.Pharmacol.，51(4)：337(2003)。这类疾病状态包括癌症和涉及非癌性异常增殖细胞的疾病，例如银屑病、肾脏疾病和全身性红斑狼疮。
已经公开了Chk1抑制剂，包括：芳基和杂芳基取代的脲化合物；甲基黄嘌呤和相关化合物；脲基噻吩类；N-吡咯并吡啶基甲酰胺类；反义Chk1寡核苷酸类；Chk1受体拮抗剂；杂芳香族甲酰胺衍生物；氨基噻吩类；(吲唑基)苯并咪唑类；苯并咪唑喹啉酮类；杂环-肟基-芴类；scytoneman衍生物，例如伪枝藻素(scytonemin)；杂芳基苯甲酰胺类；吲唑类；吲哚咔唑类(indolacarbazoles)；色满衍生物；paullones；茚并吡唑类；黄酮类；丝氨酸苏氨酸激酶的肽环的肽衍生物；羟吲哚类；二氮杂 
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并吲哚酮类；嘧啶类；脲化合物；吡咯并咔唑类；苯并呋喃并异吲哚类；和氮杂环戊二烯并芴类。
Chk1抑制剂的治疗益处可以通过施用于需要其的受治疗者而获得，但是施用途径和所用的相关载体还没有被充分研究。许多Chk1抑制剂的溶解性差，这已经阻碍了施用这些化合物的可药用方式的发展。此外，一些Chk1抑制剂已经表明在动物模型中显示出了副作用如溶血。而且，一些Chk1抑制剂在某些制剂中是不稳定的，它们可以在施用前或在施用过程中降解为无活性的或更重要的是毒性的衍生物，由此降低了Chk1抑制剂用于其预期目的的效能。
因此，仍然需要可提供足够溶解性和稳定性而将不希望的副作用减到最小的含有Chk1抑制剂的组合物。本公开内容解决了这一问题。
概述
本发明提供了包含(a)至少一种Chk1抑制剂和(b)至少一种环糊精的组合物；使用这些组合物来治疗癌症和/或增强癌症治疗的方法；以及使用这些组合物来治疗涉及非癌性异常增殖细胞的疾病的方法。
因此，本发明的一方面提供了包含(a)至少一种Chk1抑制剂和(b)至少一种环糊精的组合物。在多项实施方案中，Chk1抑制剂可以是二取代脲化合物，其中脲部分的氮(N和N′)各自被单取代，并且取代基各自任选被取代且选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和被杂芳基或芳基部分所取代的C1-6烷基。特定的二取代脲化合物包括在如下文献中公开的那些：美国专利号7,067,506；WO 06/012308；WO 06/014359；WO 06/021002；国际专利申请号PCT/US06/11584；于2006年6月30日提交的美国临时专利申请号60/818,008；美国专利公开号2004/0014765；WO 03/101444；美国专利号7,056,925；WO 04/014876；WO 06/0725891；WO 05/215556；Fan等人，Cancer Res.55：1649(1995)；WO 03/029241；WO 03/028731；WO03/028724；WO 01/57206；美国专利号6,211,164；WO 04/004785；WO00/16781；WO 03/037886；WO 03/029242；WO 03/004488；美国专利公开号2004/0092535；WO 04/018419；WO 02/16326；美国专利号6,495,586；WO 01/53274；WO 01/53268；Tenzer等人，Curr.Med.Chem.Anti-CancerAgents，3：35(2003)；WO 02/070515；Schultz等人，J.Med.Chem.，42：2909(1999)；WO 99/17769；Sedlacek等人，Int.J.Oncol.9：1143(1996)；WO98/53050；WO 03/051838；WO 04/063198；WO 04/048343；WO 03/091255； WO 06/074281；WO 02/100356；WO 04/002481；WO 03/093297；WO05/103036；WO 05/16909；WO 04/97426；WO 04/87707；WO 05/9435)；WO 06/74281；和WO 06/74207，其各自引入本文作为参考。
在多项实施方案中，环糊精是α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和/或δ-环糊精。在一些实施方案中，环糊精是改性环糊精。具体的改性包括但不限于羟烷基醚和磺烷基醚。在一些实施方案中，改性环糊精是磺丁基醚-1-β-环糊精、磺丁基醚-4-β-环糊精、磺丁基醚-7-β-环糊精和/或羟丙基醚β-环糊精。在一项实施方案中，改性环糊精包括磺丁基醚-7-β-环糊精。
在一些实施方案中，本文公开的组合物可以具有的Chk1抑制剂与环糊精的摩尔比最大为环糊精上可利用的复合位点的总数。在其它实施方案中，本文公开的组合物可以具有的Chk1抑制剂与环糊精的摩尔比大于环糊精上可利用的复合位点的总数。环糊精的结构可影响复合位点的最大数目。在多项实施方案中，Chk1抑制剂与环糊精的摩尔比最大为约9∶1。在其它实施方案中，Chk1抑制剂与环糊精的摩尔比最大为约5∶1。在其它实施方案中，Chk1抑制剂与环糊精的摩尔比至少为约1∶2。
本组合物可以通过多种途径施用于需要其的受治疗者。在特定的实施方案中，施用途径是皮肤、皮下、肌内、关节内、肺、颊、舌下、鼻、通过吸入、经皮、阴道、口服、胃肠道外、直肠、静脉内、局部、皮内、眼和/或腹膜内。
公开的组合物可以另外包含pH调节剂和/或可药用赋形剂。特定的pH调节剂包括但不限于缓冲剂、酸和碱。在一些实施方案中，当在水溶液中时组合物的pH为约2至约8。在多项实施方案中，当在水溶液中时组合物的pH为约3至约5。在一些实施方案中，溶液的pH为约4至约4.7。
在多项实施方案中，本发明的组合物是基本上无水的。在一些实施方案中，基于组合物的总重计算，组合物中的水量在约5％以下。在多项实施方案中，水量在约2％以下。在其它实施方案中，水量在约1％以下。在一些实施方案中，组合物是冷冻干燥的和/或喷雾干燥的。
在其它实施方案中，本发明的组合物还是采用例如水和/或醇或其它有机溶剂溶液的液体形式。不管组合物的形式如何，对于需要液体制剂的施 用途径而言，在施用于个体之前通常用适宜的液体载体将组合物的固体形式重构、溶解或稀释。
本发明的组合物还可以包含一种或多种如由例如医学专业人员所确定的另外的活性成分。所关注的另外的活性成分的非限制性实例包括止吐剂、细胞保护剂、抗坏死剂、显像剂、抗癌剂和适于治疗涉及异常增殖细胞的非癌性适应症的物质。在一些实施方案中，抗癌剂是Chk1激活剂。
本发明的另一方面提供了通过给需要其的个体施用治疗有效量的抗癌剂和治疗有效量的本文公开的组合物来增强癌症治疗或治疗癌症的方法。在一些实施方案中，抗癌剂和本文公开的组合物依次施用，而在其它实施方案中，抗癌剂和组合物同时施用。在特定的实施方案中，抗癌剂在本文公开的组合物之前施用。
在一些实施方案中，当抗癌剂和Chk1抑制剂从同一制剂中或者以依次或同时的方式从不同制剂中施用于个体时，与在没有Chk1抑制剂时所需要的相同抗癌剂的量相比，所施用的抗癌剂的量可以减少并获得同等的治疗结果。因此，在一些实施方案中，在基于同时或依次使用Chk1抑制剂时的抗癌剂的治疗有效量比在没有Chk1抑制剂时的相同抗癌剂的治疗有效量低。
在一些实施方案中，抗癌剂是Chk1激活剂。在多项实施方案中，抗癌剂是化学治疗剂、放射治疗剂或者是二者。在特定的实施方案中，化学治疗剂可以是烷化剂、抗代谢物、激素或其拮抗剂、抗体或它们的混合物。化学治疗剂可以例如是培美曲塞、吉西他滨、顺铂、甲氨蝶呤、三甲曲沙或它们的混合物。烷化剂的实例包括氮芥类，例如氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或苯丁酸氮芥。化学治疗剂的其它实例包括：亚硝基脲类，例如卡莫司汀、洛莫司汀或司莫司汀；亚乙基亚胺类和/或甲基蜜胺类，例如三亚乙基蜜胺、三亚乙基硫代磷酰胺或六甲蜜胺；烷基磺酸酯类，例如白消安；和三嗪类，例如达卡巴嗪。其它抗癌剂包括：抗代谢物，例如叶酸类似物(例如甲氨蝶呤、三甲曲沙或培美曲塞)；嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、吉西他滨、阿糖胞苷、5-氮杂胞苷或2，2′-二氟脱氧胞苷)；嘌呤类似物(例如6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、2′-脱氧考福霉 素、红羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、氟达拉滨盐或2-氯脱氧腺苷)；和/或I型拓扑异构酶抑制剂(例如喜树碱、托泊替康或伊立替康)。在一些实施方案中，抗癌剂可以衍生自天然产物，例如表鬼臼毒素类(例如依托泊苷或替尼泊苷)；和/或长春花生物碱(例如长春花碱、长春花新碱或长春瑞滨)。在某些实施方案中，抗癌剂可以是抗生素，例如放线菌素D、多柔比星或博来霉素。在多项实施方案中，抗癌剂可以是放射增敏剂，例如5-溴脱氧尿苷、5-碘脱氧尿苷或溴脱氧胞苷。在一些实施方案中，抗癌剂可以是铂配位络合物，例如顺铂、卡铂或奥沙利铂。抗癌剂可以是羟基脲类和/或甲基肼衍生物，例如N-甲基肼或丙卡巴肼。在一些实施方案中，放射治疗剂可以是γ放射、X-射线放射、紫外线放射、可见光放射、红外线放射和微波放射。
本文公开的组合物和方法可用于治疗和/或改善涉及异常增殖细胞的病症、包括癌症。在特定的实施方案中，本文公开的组合物和方法可用于治疗癌症，例如非小细胞肺癌、粘液样和圆形细胞癌、局部晚期肿瘤、转移癌、尤因肉瘤、癌转移、淋巴转移、鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、口腔癌、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、多毛细胞白血病、渗出性淋巴瘤(effusion lymphoma)(基于体腔的淋巴瘤)、胸腺淋巴瘤肺癌、小细胞肺癌、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾上腺皮质癌、产生ACTH的肿瘤、非小细胞肺癌、乳癌、小细胞癌、导管癌、胃癌、结肠癌、结肠直肠癌、与结肠直肠瘤形成有关的息肉、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、原发性浅表膀胱肿瘤、膀胱浸润性移行细胞癌、肌肉浸润性膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、原发性腹膜上皮瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌和卵泡中的实体瘤、睾丸癌、阴茎癌、肾细胞癌、内源性脑肿瘤(intrinsic brain tumor)、成神经细胞瘤、星形细胞脑肿瘤、神经胶质瘤、中枢神经系统中的转移瘤细胞侵入、骨瘤和骨肉瘤、恶性黑素瘤、人皮肤角质形成细胞的肿瘤发展、鳞状细胞癌、甲状腺癌、视网膜母细胞瘤、成神经细胞瘤、腹膜积液、恶性胸腔积液、间皮瘤、维尔姆斯瘤、胆囊癌、滋养层瘤、血管外皮细胞瘤、卡波西肉瘤或其它可用化学治疗剂或细胞周 期关卡蛋白抑制剂治疗的癌症。在多项实施方案中，癌症是结肠直肠癌、头与颈癌、胰腺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、外阴癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、肾细胞癌、卵巢癌、脑肿瘤、骨肉瘤或肺癌。
本发明的另一方面提供了通过施用本文公开的组合物来治疗涉及异常增殖细胞的非癌性紊乱的方法。非癌性紊乱包括但不限于动脉粥样硬化、再狭窄、脉管炎、肾炎、视网膜病、肾脏疾病、增殖性皮肤紊乱、银屑病、瘢痕疙瘩形成、光化性角化病、斯-约综合征、类风湿性关节炎、全身发作的幼年慢性关节炎、骨质疏松症、全身性红斑狼疮、眼过度增殖性疾病、增殖性玻璃体视网膜病(PVR)、血管增殖性疾病(hemangio-proliferativediseases)、鱼鳞病和乳头瘤。
本发明的另一方面还提供了包含至少一种二取代脲化合物和至少一种环糊精的组合物在制备用于治疗涉及异常增殖细胞的紊乱的药物中的用途。在一些实施方案中，紊乱包括癌症。在其它实施方案中，紊乱包括非癌性异常增殖细胞。
本发明的另一方面提供了包含第一个容器和将该组合物施用于需要其的受治疗者的说明书的药盒，其中所述容器包含如本文公开的组合物。在一些实施方案中，药盒另外包含抗癌剂。在一些特定的实施方案中，抗癌剂在第一个容器中，而在其它实施方案中，抗癌剂在第二个容器中。
详述
本文公开了包含(a)Chk1抑制剂和(b)环糊精的组合物。更具体而言，本文公开了包含至少一种Chk1抑制剂和至少一种环糊精的组合物以及通过将这些组合物施用于需要其的个体来治疗癌症或增强癌症治疗的方法。本文另外公开了通过将本发明的组合物施用于需要其的个体来治疗涉及非癌性异常增殖细胞的疾病的方法。
已经发现当在动物中进行试验时Chk1抑制剂在癌症治疗方案中是有效的，但是它们已经显示出不希望的副作用和/或低的溶解度。
已经发现，在多项实施方案中，包含至少一种Chk1抑制剂和至少一种环糊精的组合物增加了Chk1抑制剂在水中的溶解度，和/或降低了Chk1抑 制剂对非靶细胞(例如内皮细胞)的毒性，和/或增加了Chk1抑制剂在施用于需要其的个体之前和/或之时的稳定性。
Chk1抑制剂
“Chk1抑制剂”表示能够至少部分地取消Chk1的细胞周期关卡活性的任何物质，无论它是现在已知的还是后来发现的，无论它是天然存在的、从自然界中分离的还是人造的。或者这类物质可以称为“能够抑制Chk1”。这类物质包括但不限于小分子化合物、生物制品和反义物质。一类Chk1抑制剂的一个特定实例是二取代脲化合物，其中脲化合物的氮各自被一个或多个芳基和/或杂芳基部分所取代。
如果使用一种以上的Chk1抑制剂，则这些Chk1抑制剂可以共同施用或在如由主治医师或实验人员所确定的分开的时间施用。测定Chk1抑制剂活性的一种方法是通过在有和无待检Chk1抑制剂的存在下评价Chk1活性。这类评价对本领域技术人员而言是显而易见的。例如参见美国专利号7,067,506，该文献引入本文作为参考。
在本发明中可用作Chk1抑制剂的化合物包括但不限于二取代的脲。如本文所用的二取代的脲指在每个氮(N和N′)上均具有一个取代基的脲化合物，其中取代基各自任选被取代并且选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和被杂芳基或芳基部分所取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，脲化合物包含两个芳基取代基，而在其它实施方案中，脲化合物包含一个芳基取代基和一个杂芳基取代基，在其它实施方案中，脲化合物包含两个杂芳基取代基。二取代的脲的特定实例包括但不限于在以下出版物中描述或要求保护的那些，这些出版物的整体公开内容引入本文作为参考：
在以下任一篇专利和专利申请中描述的芳基和杂芳基取代的脲化合物：美国专利号7,067,506；WO 2002/070494；WO 06/012308；WO06/014359；WO 06/021002；国际专利申请号PCT/US06/11584；和在2006年6月30日提交的美国临时专利申请号60/818,008；
在美国专利公开号2004/0014765中描述的二芳基脲化合物；
在WO 03/101444中描述的二芳基脲化合物；
在美国专利号7,056,925和WO 04/014876中描述的二芳基脲化合物；
在WO 06/072589l中描述的二取代脲化合物；和
在WO 05/215556中描述的大环二取代脲化合物。
可用作Chk1抑制剂的其它化合物包括：甲基黄嘌呤和相关化合物(Fan等人，Cancer Res.55：1649(1995))；脲基噻吩类(WO 03/029241和WO03/028731)；N-吡咯并吡啶基甲酰胺类(WO 03/028724)；反义Chk1寡核苷酸类(WO 01/57206和美国专利号6,211,164)；调节Chk1的基因(WO04/004785)；Chk1受体拮抗剂(WO 00/16781)；杂芳香族甲酰胺衍生物(WO03/037886)；氨基噻吩类(WO 03/029242)；(吲唑基)苯并咪唑类(WO03/004488)；苯并咪唑喹啉酮类(美国专利公开号2004/0092535和WO04/018419)；杂环-肟基-芴类(WO 02/16326)；含有scytoneman骨架的衍生物(伪枝藻素)(美国专利号6,495,586)；杂芳基苯甲酰胺(WO 01/53274)；吲唑化合物(WO 01/53268)；吲哚咔唑类(Tenzer等人，见上)；色满衍生物(WO02/070515)；paullones(Schultz等人，J.Med.Chem.，42：2909(1999))；茚并吡唑类(WO 99/17769)；黄酮类(Sedlacek等人，Int.J.Oncol.9：1143(1996))；丝氨酸苏氨酸激酶的肽环的肽衍生物(WO 98/53050)；羟吲哚类(WO03/051838)；二氮杂 并吲哚酮类(WO 04/063198)；嘧啶类(WO 04/048343)；吡咯并咔唑类、苯并呋喃并异吲哚类和氮杂环戊二烯并芴类(WO03/091255)；稠合吡唑类(WO 06/074281)；萘啶类(WO 02/100356)；芳基羰基衍生物(WO 04/002481)；取代的吡啶衍生物(WO 03/093297)；嘧啶-4-基-1H-吲唑-5-基-胺类(WO 05/103036)；取代的噻吩类(WO 05/16909)；取代的吡喃衍生物(WO 04/97426)，吡唑并嘧啶衍生物(WO 04/87707)；氨基吡唑衍生物(WO 05/9435)；和稠合吡唑类(WO 06/74281和WO 06/74207)，其各自引入本文作为参考。
特定的Chk1抑制剂类别包括但不限于以下提出的类别。
I.在WO 02/070494中描述的二芳基脲化合物
i)式(I)化合物及其可药用的盐、前药或溶剂合物：
Figure G2007800390301D00091
其中X1是不存在的、-O-、-S-、-CH2-或-N(R1)-；
X2是-O-、-S-或-N(R1)-；Y是O或S；或者＝Y表示与共有碳原子连接的两个氢原子；W选自杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基和被杂芳基或芳基取代的C1-6烷基；
Z选自氢、芳基和杂芳基；其中所述的W和Z的芳基独立地任选被1至4个以R2表示的取代基所取代，所述的W和Z的杂芳基独立地任选被1至4个以R5表示的取代基所取代，并且所述的W的杂环烷基和环烷基独立地任选被1至2个以R6表示的取代基所取代；
R1选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和芳基；
R2各自独立地选自卤代基、任选被取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、OCF3、NO2、CN、N(R3)2、OR3、CO2R3、C(O)N(R3)2、C(O)R3、N(R1)C(O)R3、N(R1)C(O)OR3、N(R3)C(O)OR3、N(R3)C(O)C1-3亚烷基C(O)R3、N(R3)C(O)C1-3亚烷基C(O)OR3、N(R3)C(O)C1-3亚烷基OR3、N(R3)C(O)C1-3亚烷基NHC(O)OR3、N(R3)C(O)C1-3亚烷基SO2NR3、C1-3亚烷基OR3和SR3；
R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、SO2R4、被一个或多个卤代基、羟基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R4)2和SO2R4所取代的C1-6烷基、C1-3亚烷基芳基、C1-3亚烷基杂芳基、C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、C1-3亚烷基SO2芳基、任选被取代的C1-3亚烷基N(R4)2、OCF3、C1-3亚烷基N(R4)3 +、C3-8杂环烷基和CH(C1-3亚烷基N(R4)2)2，或者两个R3基团一起形成任选被取代的3至6元脂肪族环；
R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基、C1-3亚烷基芳基和SO2C1-6烷基，或者两个R4基团一起形成任选被取代的3至6元环；
R5各自独立地选自C1-6烷基、芳基、N(R3)2、OR3、卤代基、N3、CN、C1-3亚烷基芳基、C1-3亚烷基N(R3)2、C(O)R3和
Figure G2007800390301D00101
R6各自独立地选自卤代基和C1-6烷基。
ii)式(II)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂合物：
Figure G2007800390301D00102
其中W选自杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基和被杂芳基或芳基所取代的C1-6烷基；
Z选自芳基和杂芳基；
其中所述的W和Z的芳基独立地任选被1至4个以R2表示的取代基所取代，所述的W和Z的杂芳基独立地任选被1至4个以R5表示的取代基所取代，并且所述的W的杂环烷基和环烷基独立地任选被1至2个以R6表示的取代基所取代；
R1选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和芳基；
R2各自独立地选自卤代基、任选被取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、OCF3、NO2、CN、NC、N(R3)2、OR3、CO2R3、C(O)N(R3)2、C(O)R3、N(R1)COR3、N(R1)C(O)OR3、N(R3)C(O)OR3、N(R3)C(O)C1-3亚烷基C(O)R3、N(R3)C(O)C1-3亚烷基C(O)OR3、N(R3)C(O)C1-3亚烷基OR3、N(R3)C(O)C1-3亚烷基NHC(O)OR3、N(R3)C(O)C1-3亚烷基SO2NR3、C1-3亚烷基OR3和SR3；
R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、SO2R4、被一个或多个卤代基、羟基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R4)2和SO2R4所取代的C1-6烷基、C1-3亚烷基芳基、C1-3亚烷基杂芳基、C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、C1-3亚烷基SO2芳基、任选被取代的C1-3亚烷基N(R4)2、OCF3、C1-3亚烷基N(R4)3 +、C3-8杂环烷基和CH(C1-3亚烷基N(R4)2)2，或者两个R3基团一起形成任选被取代的3至6元脂肪族环；
R4各自独立地选自氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基、C1-3亚烷基 芳基和SO2C1-6烷基，或者两个R4基团一起形成任选被取代的3至6元环；
R5选自C1-6烷基、芳基、N(R3)2、OR3、卤代基、N3、CN、C1-3亚烷基芳基、C1-3亚烷基N(R3)2、C(O)R3和
Figure G2007800390301D00111
R6各自独立地选自卤代基和C1-6烷基；
iii)式(III)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂合物：
Figure G2007800390301D00112
其中Y1是O或S；
W1选自
Figure G2007800390301D00113
它们任选被1至4个选自如下的取代基所取代：C1-6烷基、芳基、N(R51)2、OR51、N3、CN、C(O)R51、C1-3亚烷基芳基、C1-3亚烷基N(R52)2、卤代基和
Figure G2007800390301D00114
Z″选自：
Figure G2007800390301D00121
其中：
Q选自氢、OR51、SR51和N(R51)2，条件是仅当J、K、L′和M′中至少一个是N、O或S时Q是氢；
J、K和L′独立地选自CR53、NR53、O和S；
M′选自CR55、NR55、O和S，条件是Z″不是吡啶酮；
其中：R51独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、SO2R52、被一个或多个卤代基、羟基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R52)2和SO2R52所取代的C1-6烷基、C1-3亚烷基芳基、C1-3亚烷基杂芳基、C1-3亚烷基C3-8杂环烷基、C1-3亚烷基SO2芳基、任选被取代的C1-3亚烷基N(R52)2、OCF3、C1-3亚烷基N(R52)3 +、C3-8杂环烷基和CH(C1-3亚烷基N(R52)2)2，或者两个R51基团一起形成任选被取代的3至6元脂肪族环；
R52选自氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基、C1-3亚烷基芳基和SO2C1-6烷基，或者两个R52基团一起形成任选被取代的3至6元环；
R53独立地选自不存在、氢、卤代基、任选被取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、OCF3、NO2、CN、NC、N(R51)2、OR51、CO2R51、C(O)N(R51)2、C(O)R51、N(R54)C(O)R51、N(R54)C(O)OR51、N(R51)C(O)OR51、N(R51)C(O)C1-3亚烷基C(O)R51、N(R51)C(O)C1-3亚烷基C(O)OR51、N(R51)C(O)C1-3亚烷基OR51、N(R51)C(O)C1-3亚烷基NHC(O)OR51、N(R51)C(O)C1-3亚烷基SO2NR51、CF3、C1-3亚烷基N(R52)SO2芳基、C1-3亚烷基N(R52)SO2杂芳基、C1-3亚烷基OC1-3亚烷基芳基、C1-3亚烷基N(R52)C1-3亚烷基芳基、C1-3亚烷基N(R52)C1-3亚烷基杂芳基、C1-3亚烷基N(R52)C(O)R52、C1-3亚烷基N(R52)C(O)C1-3-亚烷基OR52、C1-3亚烷基N(R52)C(O)芳基、C1-3亚烷基-N(R52)C(O)C1-3亚烷基N(R52)2、C1-3亚烷基N(R52)C(O)杂芳基、C1-3亚烷基OR51和SR51，其中R51和R52如上所定义；
R55选自不存在、氢、任选被取代的C1-6烷基和卤代基；且
R54选自氢、C1-6烷基C2-6链烯基、C2-6炔基和芳基；条件是当Q′是氢或 OCH3时，至少一个R53不是氢、CH3、OCH3和卤代基。
II.在WO 06/012308中描述的二芳基脲化合物
i)式(IV)化合物或其可药用的盐或前药或溶剂合物：
Figure G2007800390301D00131
其中X3是不存在的、-O-、-S-、-CH2-或-N(R7)-；
X4是-O-、-S-或-N(R7)-；
Y′是O或S；或者＝Y′表示与共有碳原子连接的两个氢原子；
W′选自杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基和被杂芳基或芳基所取代的C1-6烷基，其中所述的芳基W′任选被1至4个以R8表示的取代基所取代，所述的杂芳基W′任选被1至4个以R11表示的取代基所取代，并且所述的杂环烷基和环烷基W′任选被1或2个C1-6烷基取代基所取代；
R7各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和芳基；
R8各自独立地选自杂芳基、卤代基、任选被取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、OCF3、NO2、CN、NC、N(R9)2、OR9、CO2R9、C(O)N(R9)2、C(O)R9、N(R7)COR9、N(R7)C(O)OR9、N(R7)C(O)C1-6亚烷基C(O)R9、N(R7)C(O)C1-6亚烷基C(O)OR9、N(R7)C(O)C1-6亚烷基OR9、N(R7)C(O)C1-6亚烷基NHC(O)OR9、N(R7)C(O)C1-6亚烷基SO2NR9、C1-6亚烷基OR9和SR9；
R9各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、SO2R10、卤代基、被一个或多个卤代基、羟基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R10)2和SO2R10所取代的C1-6烷基、C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基杂芳基、C1-6亚烷基C3-8杂环烷基、C1-6亚烷基SO2芳基、任选被取代的C1-6亚烷基N(R10)2、OCF3、C1-6亚烷基N(R10)3 +、C3-8杂环烷基和CH(C1-6亚烷基N(R10)2)2，或者两个R9基团一起形成任选被取代的3至8元脂肪族环；
R10各自独立地选自氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基、C1-6亚烷 基芳基和SO2C1-6烷基，或者两个R10基团一起形成任选被取代的3至8元环；
R11各自独立地选自C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R9)2、N(R7)C(O)R9、N(R7)CO2R9、OR9、卤代基、N3、CN、C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基N(R9)2、C(O)R9、C(O)OR9、C(O)N(R9)2和
Figure G2007800390301D00141
R12选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、SO2R10、被一个或多个卤代基、羟基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R10)2和SO2R10所取代的C1-6烷基、C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基杂芳基、C1-6亚烷基C3-8杂环烷基、C1-6亚烷基SO2芳基、任选被取代的C1-6亚烷基N(R10)2、OCF3、C1-6亚烷基N(R10)3 +、C3-8杂环烷基和CH(C1-6亚烷基N(R10)2)2；
R13和R14独立地选自氢、OR9、C1-6烷基、卤代基、N(R9)2、C(O)N(R9)2、C1-3亚烷基芳基、CN、NO2、C(O)OR17、C(O)R17和SR17；
R15是-C≡C-R16或-CF3，或者R14和R15基团与它们所连接的碳一起形成任选含有1至3个选自O、NR10和S的杂原子的5或6元碳环脂肪族或芳香族环系统；
R16选自氢、C1-6烷基、芳基、C1-6亚烷基芳基、杂芳基和C1-6亚烷基杂芳基；
R17各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、C1-3亚烷基芳基、C3-8环烷基和C1-3亚烷基C3-8环烷基。
ii)式(V)化合物或其可药用的盐或前药或溶剂合物：
Figure G2007800390301D00142
其中W′选自杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基和被杂芳基或芳基所取 代的C1-6烷基，其中所述的芳基W′任选被1至4个以R8表示的取代基所取代，所述的杂芳基W′任选被1至4个以R11表示的取代基所取代，并且所述的杂环烷基和环烷基W′任选被1或2个C1-6烷基取代基所取代；
R7各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和芳基；
R8各自独立地选自杂芳基、卤代基、任选被取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、OCF3、NO2、CN、NC、N(R9)2、OR9、CO2R9、C(O)N(R9)2、C(O)R9、N(R7)COR9、N(R7)C(O)OR9、N(R7)C(O)C1-6亚烷基C(O)R9、N(R7)C(O)C1-6亚烷基C(O)OR9、N(R7)C(O)C1-6亚烷基OR9、N(R7)C(O)C1-6亚烷基NHC(O)OR9、N(R7)C(O)C1-6亚烷基SO2NR9、C1-6亚烷基OR9和SR9；
R9各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、SO2R10、卤代基、被一个或多个卤代基、羟基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R10)2和SO2R10所取代的C1-6烷基、C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基杂芳基、C1-6亚烷基C3-8杂环烷基、C1-6亚烷基SO2芳基、任选被取代的C1-6亚烷基N(R10)2、OCF3、C1-6亚烷基N(R10)3 +、C3-8杂环烷基和CH(C1-6亚烷基N(R10)2)2，或者两个R9基团一起形成任选被取代的3至8元脂肪族环；
R10各自独立地选自氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基、C1-6亚烷基芳基和SO2C1-6烷基，或者两个R10基团一起形成任选被取代的3至8元环；
R11各自独立地选自C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R9)2、N(R7)C(O)R9、N(R7)CO2R9、OR9、卤代基、N3、CN、C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基N(R9)2、C(O)R9、C(O)OR9、C(O)N(R9)2和
Figure G2007800390301D00151
R12选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、SO2R10、被一个或多个卤代基、羟基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R10)2和SO2R10所取代的C1-6烷基、C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基杂芳基、C1-6亚烷基C3-8杂环烷基、C1-6亚烷基SO2芳基、任选被取代的C1-6亚烷基N(R10)2、OCF3、C1-6亚烷基N(R10)3 +、C3-8杂环烷基和CH(C1-6亚烷基N(R10)2)2；
R13和R14独立地选自氢、OR9、C1-6烷基、卤代基、N(R9)2、C(O)N(R9)2、C1-3亚烷基芳基、CN、NO2、C(O)OR17、C(O)R17和SR17；
R15是-C≡C-R16或-CF3，或者R14和R15基团与它们所连接的碳一起形成任选含有1至3个选自O、NR10和S的杂原子的5或6元碳环脂肪族或芳香族环系统；
R16选自氢、C1-6烷基、芳基、C1-6亚烷基芳基、杂芳基和C1-6亚烷基杂芳基；
R17各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、C1-3亚烷基芳基、C3-8环烷基和C1-3亚烷基C3-8环烷基。
具有结构式(IV)或(V)的特定化合物是其中W′选自任选被1至4个取代基取代的哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的那些，所述的取代基选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、N(R9)2、C(O)N(R9)2、CO2R9、OR9和卤代基。
另外的具有结构式(IV)或(V)的特定化合物是其中R12选自任选被取代的C1-6烷基、C1-6亚烷基N(R10)2、C1-6亚烷基杂芳基、C1-6亚烷基杂环烷基和C3-8杂环烷基的那些。在其它特定的实施方案中，R12选自C1-6烷基、(CH2)1-6N(CH3)2、(CH2)1-6NH(CH3)、
Figure G2007800390301D00161
Figure G2007800390301D00171
在其它特定的实施方案中，W′选自
Figure G2007800390301D00181
它们任选被1至4个选自如下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、CN、CO2R9、N(R9)2、OR9和卤代基。
在更特定的实施方案中，W′是
Figure G2007800390301D00182
在特定的实施方案中，W′是吡嗪基且X3和X4各自是N(H)。
在其它特定的实施方案中，W′是在5-位处被R11基团所取代的吡嗪-2-基，即
Figure G2007800390301D00183
在特定的实施方案中，R11是CH3或不存在。其它特定的实施方案包括如下定义的那些：其中R13是H；R14是H；R15选自-C≡CH和CF3；或者R14和R15与它们所连接的碳一起形成
Figure G2007800390301D00184
在另一项特定的实施方案中，R12选自-(CH2)2N(CH3)2、
Figure G2007800390301D00191
III.在WO 06/014359中描述的二芳基脲化合物
i)式(VI)化合物或其可药用的盐或前药或溶剂合物：
Figure G2007800390301D00192
其中X5是不存在的、-O-、-S-、-CH2-或-N(R18)-；
X6是-O-、-S-或-N(R18)-；
Y″是O或S；或者＝Y″表示与共有碳原子连接的两个氢原子；
W″选自杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基和被杂芳基或芳基所取代的C1-6烷基，其中所述的芳基W″任选被1至4个以R19表示的取代基所取代，所述的杂芳基W″任选被1至4个以R22表示的取代基所取代，并且所述的杂环烷基和环烷基W″任选被1或2个C1-6烷基取代基所取代；
R18各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和芳基；
R19各自独立地选自卤代基、任选被取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、OCF3、NO2、CN、NC、N(R20)2、OR20、CO2R20、C(O)N(R20)2、C(O)R20、N(R18)COR20、N(R18)C(O)OR20、N(R18)C(O)C1-6亚烷基C(O)R20、N(R18)C(O)C1-6亚烷基C(O)OR20、N(R18)C(O)C1-6亚烷基OR20、 N(R18)C(O)C1-6亚烷基NHC(O)OR20、N(R18)C(O)C1-6亚烷基SO2NR20、C1-6亚烷基OR20和SR20；
R20各自独立地选自氢、卤代基、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、SO2R21、被一个或多个卤代基、羟基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R21)2和SO2R21所取代的C1-6烷基、C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基杂芳基、C1-6亚烷基C3-8杂环烷基、C1-6亚烷基SO2芳基、任选被取代的C1-6亚烷基N(R21)2、OCF3、C1-6亚烷基N(R21)3 +、C3-8杂环烷基和CH(C1-6亚烷基N(R21)2)2，或者两个R20基团一起形成任选被取代的3至8元脂肪族环；
R21各自独立地选自氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基、C1-6亚烷基芳基和SO2C1-6烷基，或者两个R21基团一起形成任选被取代的3至8元环；
R22各自独立地选自C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、杂环烷基、N(R20)2、OR20、卤代基、N3、CN、C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基N(R20)2、C(O)R20、C(O)OR20、C(O)N(R20)2、N(R18)C(O)R20、N(R18)C(O)OR20和
Figure G2007800390301D00201
R23是-C≡C-R24或杂芳基；
R24各自独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、C1-6亚烷基芳基、杂芳基、C1-6亚烷基杂芳基和烷氧基；
R25、R26和R27独立地选自卤代基、任选被取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、OCF3、CF3、NO2、CN、NC、N(R20)2、OR20、CO2R20、C(O)N(R20)2、C(O)R20、N(R18)COR20、N(R18)C(O)OR20、N(R20)C(O)OR20、N(R18)C(O)C1-3亚烷基C(O)R20、N(R18)C(O)C1-3亚烷基C(O)OR20、N(R18)C(O)C1-3亚烷基OR20、N(R18)C(O)C1-3亚烷基NHC(O)OR20、N(R18)C(O)C1-3亚烷基SO2NR20、C1-3亚烷基OR20和SR20。
ii)式(VII)化合物或其可药用的盐或前药或溶剂合物：
Figure G2007800390301D00211
其中W″选自杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基和被杂芳基或芳基所取代的C1-6烷基，其中所述的芳基W″任选被1至4个以R19表示的取代基所取代，所述的杂芳基W″任选被1至4个以R22表示的取代基所取代，并且所述的杂环烷基和环烷基W″任选被1或2个C1-6烷基取代基所取代；
R18各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和芳基；
R19各自独立地选自卤代基、任选被取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、OCF3、NO2、CN、NC、N(R20)2、OR20、CO2R20、C(O)N(R20)2、C(O)R20、N(R18)COR20、N(R18)C(O)OR20、N(R18)C(O)C1-6亚烷基C(O)R20、N(R18)C(O)C1-6亚烷基C(O)OR20、N(R18)C(O)C1-6亚烷基OR20、N(R18)C(O)C1-6亚烷基NHC(O)OR20、N(R18)C(O)C1-6亚烷基SO2NR20、C1-6亚烷基OR20和SR20；
R20各自独立地选自氢、卤代基、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、SO2R21、被一个或多个卤代基、羟基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R21)2和SO2R21所取代的C1-6烷基、C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基杂芳基、C1-6亚烷基C3-8杂环烷基、C1-6亚烷基SO2芳基、任选被取代的C1-6亚烷基N(R21)2、OCF3、C1-6亚烷基N(R21)3 +、C3-8杂环烷基和CH(C1-6亚烷基N(R21)2)2，或者两个R20基团一起形成任选被取代的3至8元脂肪族环；
R21各自独立地选自氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基、C1-6亚烷基芳基和SO2C1-6烷基，或者两个R21基团一起形成任选被取代的3至8元环；
R22选自C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、杂环烷基、N(R20)2、OR20、卤代基、N3、CN、C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基N(R20)2、C(O)R20、C(O)OR20、C(O)N(R20)2、N(R18)C(O)R20、N(R18)C(O)OR20和
R23是-C≡C-R24或杂芳基；
R24各自独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、C1-6亚烷基芳基、杂芳基、C1-6亚烷基杂芳基和烷氧基；
R25、R26和R27独立地选自卤代基、任选被取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、OCF3、CF3、NO2、CN、NC、N(R20)2、OR20、CO2R20、C(O)N(R20)2、C(O)R20、N(R18)COR20、N(R18)C(O)OR20、N(R20)C(O)OR20、N(R18)C(O)C1-3亚烷基C(O)R20、N(R18)C(O)C1-3亚烷基C(O)OR20、N(R18)C(O)C1-3亚烷基OR20、N(R18)C(O)C1-3亚烷基NHC(O)OR20、N(R18)C(O)C1-3亚烷基SO2NR20、C1-3亚烷基OR20和SR20。
本发明的特定化合物是如下定义的那些：其中X5和X6是-N(H)-；Y″是O或S；且W″是任选被取代的杂芳基。在一项实施方案中，W″是含有至少两个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，所述的杂芳基环任选被1至4个选自如下的取代基所取代：任选被取代的C1-6烷基、芳基、N(R20)2、OR20、C(O)N(R20)2、CO2R20、CN和卤代基，其中R20如前所定义。
结构式(VI)的其它特定化合物是其中W″选自任选被1至4个取代基所取代的哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，其中所述的取代基选自C1-6烷基、芳基、N(R20)2、C(O)N(R20)2、CO2R20、OR20和卤代基。
在一些特定的实施方案中，W″选自
Figure G2007800390301D00222
它们任选被1至4个选自如下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6-炔基、芳基、 杂芳基、CN、CO2R20、N(R20)2、OR20和卤代基。
在更特定的实施方案中，W″是
Figure G2007800390301D00231
在最特定的实施方案中，W″是吡嗪基且X5和X6各自是N(H)。
在另一项特定的实施方案中，R23是选自如下并且任选被C1-3亚烷基N(R21)2所取代的杂芳基：
IV.在WO 06/021002中描述的二芳基脲化合物
i)式(VIII)化合物及其可药用的盐、前药或溶剂合物：
Figure G2007800390301D00241
其中X7是不存在的、-O-、-S-、-CH2-或-N(R28)-；
X8是-O-、-S-或-N(R28)-；
Y′″是O或S；或者＝Y′″表示与共有碳原子连接的两个氢原子；
W′″选自杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基和被杂芳基或芳基所取代的C1-6烷基，其中(a)所述的基团W′″的芳基或杂芳基被CF3和杂芳基中至少一个所取代，(b)所述的基团W′″的芳基任选被1至3个以R29表示的取代基所取代，并且(c)所述的基团W′″的杂芳基任选被1至3个以R32表示的取代基所取代；
R28各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和芳基；
R29各自独立地选自杂芳基、卤代基、任选被取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、OCF3、NO2、CN、NC、N(R30)2、OR30、CO2R30、C(O)N(R30)2、C(O)R30、N(R28)COR30、N(R28)C(O)OR30、N(R28)C(O)C1-6亚烷基C(O)R30、N(R28)C(O)C1-6亚烷基C(O)OR30、N(R28)C(O)C1-6亚烷基OR30、N(R28)C(O)C1-6亚烷基NHC(O)OR30、N(R28)C(O)C1-6亚烷基SO2NR30、C1-6亚烷基OR30和SR30；
R30各自独立地选自氢、卤代基、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、CO2R31、SO2R31、被一个或多个卤代基、羟基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R31)2和SO2R31所取代的C1-6烷基；C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基杂芳基、C1-6亚烷基C3-8杂环烷基、C1-6亚烷基SO2芳基、任选被取代的C1-6亚烷基N(R31)2、OCF3、C1-6亚烷基N(R31)3 +、C3-8杂环烷基和CH(C1-6亚烷基N(R31)2)2，或者两个R30基团一起形成任选被取代的3至6元脂肪族环；
R31各自独立地选自氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基、C1-6亚烷基芳基和SO2C1-6烷基，或者两个R31基团一起形成任选被取代的3至6元环；
R32各自独立地选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R30)2、OR30、 卤代基、N3、CN、C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基N(R30)2、C(O)R30、C(O)OR30、C(O)N(R30)2、N(R28)C(O)R30、N(R28)C(O)OR30、CF3和
Figure G2007800390301D00251
R33选自OR38、-C≡C-R34和杂芳基；
R34各自独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、C1-6亚烷基芳基、杂芳基、C1-6亚烷基杂芳基和烷氧基；
R35、R36和R37独立地选自氢、卤代基、任选被取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、OCF3、CF3、NO2、CN、NC、N(R30)2、OR30、CO2R30、C(O)N(R30)2、C(O)R30、N(R28)COR30、N(R28)C(O)OR30、N(R28)C(O)OR30、N(R28)C(O)C1-6亚烷基C(O)R30、N(R28)C(O)C1-6亚烷基C(O)OR30、N(R28)C(O)C1-3亚烷基OR30、N(R28)C(O)C1-6亚烷基NHC(O)OR30、N(R28)C(O)C1-6亚烷基SO2NR30、C1-6亚烷基OR30和SR30；
R38选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、SO2R31、被一个或多个卤代基、羟基、芳基、杂芳基、N(R31)2和SO2R31所取代的C1-6烷基、C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基杂芳基、C1-6亚烷基C3-8杂环烷基、C1-6亚烷基SO2芳基、任选被取代的C1-6亚烷基N(R31)2、OCF3、C1-6亚烷基N(R31)3 +、C3-8杂环烷基和CH(C1-6亚烷基N(R31)2)2。
ii)式(IX)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂合物：
Figure G2007800390301D00252
其中W′″选自杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基和被杂芳基或芳基所取代的C1-6烷基，其中(a)所述的基团W′″的芳基或杂芳基被CF3和杂芳基中至少一个所取代，(b)所述的基团W′″的芳基任选被1至3个以R29表示的取代 基所取代，并且(c)所述的基团W′″的杂芳基任选被1至3个以R32表示的取代基所取代；
R28各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和芳基；
R29各自独立地选自杂芳基、卤代基、任选被取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、OCF3、NO2、CN、NC、N(R30)2、OR30、CO2R30、C(O)N(R30)2、C(O)R30、N(R28)COR30、N(R28)C(O)OR30、N(R28)C(O)C1-6亚烷基C(O)R30、N(R28)C(O)C1-6亚烷基C(O)OR30、N(R28)C(O)C1-6亚烷基OR30、N(R28)C(O)C1-6亚烷基NHC(O)OR30、N(R28)C(O)C1-6亚烷基SO2NR30、C1-6亚烷基OR30和SR30；
R30各自独立地选自氢、卤代基、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、CO2R31、SO2R31、被一个或多个卤代基、羟基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R31)2和SO2R31所取代的C1-6烷基；C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基杂芳基、C1-6亚烷基C3-8杂环烷基、C1-6亚烷基SO2芳基、任选被取代的C1-6亚烷基N(R31)2、OCF3、C1-6亚烷基N(R31)3 +、C3-8杂环烷基和CH(C1-6亚烷基N(R31)2)2，或者两个R30基团一起形成任选被取代的3至6元脂肪族环；
R31各自独立地选自氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基、C1-6亚烷基芳基和SO2C1-6烷基，或者两个R31基团一起形成任选被取代的3至6元环；
R32各自独立地选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R30)2、OR30、卤代基、N3、CN、C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基N(R30)2、C(O)R30、C(O)OR30、C(O)N(R30)2、N(R28)C(O)R30、N(R28)C(O)OR30、CF3和
Figure G2007800390301D00261
R33选自OR38、-C≡C-R34和杂芳基；
R34各自独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、C1-6亚烷基芳基、杂芳基、C1-6亚烷基杂芳基和烷氧基；
R35、R36和R37独立地选自氢、卤代基、任选被取代的C1-6烷基、C2-6 链烯基、C2-6炔基、OCF3、CF3、NO2、CN、NC、N(R30)2、OR30、CO2R30、C(O)N(R30)2、C(O)R30、N(R28)COR30、N(R28)C(O)OR30、N(R28)C(O)OR30、N(R28)C(O)C1-6亚烷基C(O)R30、N(R28)C(O)C1-6亚烷基C(O)OR30、N(R28)C(O)C1-3亚烷基OR30、N(R28)C(O)C1-6亚烷基NHC(O)OR30、N(R28)C(O)C1-6亚烷基SO2NR30、C1-6亚烷基OR30和SR30；
R38选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、SO2R31、被一个或多个卤代基、羟基、芳基、杂芳基、N(R31)2和SO2R31所取代的C1-6烷基、C1-6亚烷基芳基、C1-6亚烷基杂芳基、C1-6亚烷基C3-8杂环烷基、C1-6亚烷基SO2芳基、任选被取代的C1-6亚烷基N(R31)2、OCF3、C1-6亚烷基N(R31)3 +、C3-8杂环烷基和CH(C1-6亚烷基N(R31)2)2。
本发明的特定化合物是如下定义的那些：其中X7和X8是-N(H)-；Y′″是O或S；且W′″是杂芳基。在一项实施方案中，W′″是含有至少两个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，所述的杂芳基环任选被1或2个选自如下的取代基所取代：任选被取代的C1-6烷基、芳基、杂芳基、N(R30)2、OR30、C(O)N(R30)2、CO2R30、CN和卤代基，其中R30如前所定义。
结构式(VIII)或(IX)的其它特定化合物是其中W′″选自任选被1或2个取代基所取代的哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，其中所述的取代基选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、N(R30)2、C(O)N(R30)2、CO2R30、OR30和卤代基。
在一些特定的实施方案中，W′″选自
Figure G2007800390301D00271
它们任选被1至4个选自如下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、CN、CO2R30、N(R30)2、OR30和卤代基。
在更特定的实施方案中，W′″是
Figure G2007800390301D00281
在最特定的实施方案中，W是吡嗪基且X7和X8各自是N(H)。
在另一项特定的实施方案中，在W′″上的杂芳基取代基和R33的杂芳基独立地选自
Figure G2007800390301D00282
V.在PCT/US06/011584中描述的二芳基脲化合物
式(X)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂合物：
Figure G2007800390301D00283
其中R39是卤代基、C1-3烷基、CN和CF3；
R40是氢、C1-3烷基、CN、OC1-3烷基、卤代基或N(R45)2，其中R45各自独立地是氢或C1-3烷基；
R41是含有一个环N-R44基团以及含有第二个环N-R44基团、环氧或环硫的6或7元饱和杂环，其中R44各自独立地是氢、C1-3烷基、CH2CN或CH2CH2CN，并且其中R41任选被氧代基(＝O)所取代；
R42是氢、C1-3烷基、OC1-3烷基、SC1-3烷基、N(R45)2、NR45C(＝O)C1-3烷基或者含有一个N-R44基团并且任选环被1至3个C1-3烷基所取代的5或6元饱和杂环；
或者R40和R42与它们所连接的碳一起形成5至7元饱和碳环；
且R43是氢或卤代基，
条件是R40和R42中至少一个不是氢，并且条件是当R43是卤代基时R40或R42是氢。
在一项特定的实施方案中，化合物具有结构式(XI)：
Figure G2007800390301D00291
其中R39是卤代基、C1-3烷基、CN或CF3；
R40是氢、C1-3烷基、CN、OC1-3烷基、卤代基或N(R45)2，其中R45独立地是氢或C1-3烷基；
R41是含有一个环N-R44基团以及含有第二个环N-R44基团、环氧或环硫的6或7元饱和杂环，其中R44各自独立地是氢、C1-3烷基或CH2CN，并且其中R41任选被氧代基(＝O)所取代；
R42是氢、C1-3烷基、OC1-3烷基或卤代基；
或者R40和R42与它们所连接的碳一起形成5至7元饱和碳环；
条件是R40和R42中至少一个不是氢。
在式(X)和(XI)化合物的一项特定的实施方案中，R39是氯、甲基、CN或CF3。在另一项特定的实施方案中，R40是氢、甲基、乙基、氯、溴、二 甲基氨基、氰基或甲氧基。在更特定的实施方案中，R2不是氢。
在式(X)和(XI)的其它特定的实施方案中，R42是甲基、氯、氟、甲氧基、异丙氧基、二甲基氨基、-SCH3、-NHC(＝O)CH(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、吡咯烷基或3，3-二甲基-吡咯烷基。在更特定的实施方案中，R42是甲基、氯或甲氧基。在另一项特定的实施方案中，R40和R42与它们所连接的碳一起形成5元或6元饱和碳环。
在式(X)和(XI)的另一项特定的实施方案中，当R43是卤代基时，R42是氢。在特定的实施方案中，R43是氟。在更特定的实施方案中，R43是氢。
在式(X)和(XI)的一项实施方案中，当R39是氰基时，R40是氢且R42优选是氯或甲基。在另一项实施方案中，R43是氟，R42是氢，且R40是甲基、氯或溴。
式(X)和(XI)中特定的R41基团的实例包括但不限于
Figure G2007800390301D00301
特定的式(X)化合物包括
Figure G2007800390301D00311
Figure G2007800390301D00321
Figure G2007800390301D00331
Figure G2007800390301D00341
Figure G2007800390301D00351
Figure G2007800390301D00371
Figure G2007800390301D00372
或其混合物。
VI.在于2006年6月30日提交的美国临时专利申请号60/818,008中描述的二芳基脲化合物
式(XII)化合物或其可药用的盐、前药或溶剂合物：
Figure G2007800390301D00381
其中L和M独立地是N或C-R49，条件是L和M中至少一个是C-R49；
Z′是N或CH；
R46选自氢、任选被一个或多个卤代基、羟基、CN、芳基、杂芳基、杂环烷基、N(R50)2、SR51、SOR51和SO2R51所取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、C1-3亚烷基N(R50)2、C3-8杂环烷基和CH(C1-3亚烷基N(R50)2)2；
R47和R48独立地选自氢、卤代基、OR50、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、N(R50)2、C(O)(R50)、芳基C1-3烷基、CF3、CN、NO2、CO2R51、COR51、OC1-3亚烷基C3-8杂环烷基、OC1-3亚烷基N(R50)2、SR51、SOR51和SO2R51；
R49各自独立地选自氢、卤代基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、OCF3、CF3、NO2、CN、NC、N(R50)2、OR50、C(O)N(R50)2、C(O)R50、N(R50)COR50、N(R50)C(O)OR50、SO2C1-6烷基、N(R50)C(O)C1-3亚烷基(O)R50、N(R50)C(O)C1-3亚烷基C(O)R50、N(R50)C(O)C1-3亚烷基NHC(O)OR50、N(R)C(O)C1-3亚烷基SO2NR50、C1-3亚烷基N(R50)2、OC1-3亚烷基N(R50)2、C1-3亚烷基OR50和SR51；
R50各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、SR51、SOR51和SO2R51和C1-3亚烷基芳基，或者两个R50基团一起形成任选被取代的3至6元环；且
R51各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、芳基C1-3烷基、C3-8环烷基和C1-3亚烷基C3-8环烷基。
在一项特定的实施方案中，R47和R48之一是氢，且另一个不是氢。
本发明的特定化合物是如下定义的那些：其中Z′是N；L和M是C-R49；R49是氢、卤代基或C1-6烷基；R47是氢、C1-6烷基或C1-3亚烷基N(Rb)2；在更 特定的实施方案中，R47和R48之一是氢，且另一个是C1-6烷基、OC1-3亚烷基N(R50)2或CN。
在这类中所关注的特定化合物包括：
1-(5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲；
1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-脲；
1-[6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-3-(5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-脲；
1-(1，5-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲；
1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-3-(1，5-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-脲；
1，[6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-3-(1，5-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-脲；
1-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲；
1-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-(5-氰基-吡嗪-2-基)-脲；
1-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-[6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-脲；
1-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲；
1-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-(5-氰基-吡嗪-2-基)-脲；
1-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-[6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吡嗪-2-基]-脲；
1-[1-(2-氨基-乙基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲；
1-[1-(2-氨基-乙基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-3-(5-氰基-吡嗪-2-基)-脲；
1-[1-(3-氨基-丙基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-脲；
1-[1-(3-氨基-丙基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-3-(5-氰基-吡嗪-2-基)-脲；及其混合物，或其可药用盐、前药、水合物或溶剂合物。
采用与如上描述的那些化合物相类似的术语学，就X、Y、Z、R等而言描述了如在VII.-XI.(式XIII-XVIII)中所示的以下化合物。但是，以下X、 Y、Z、R和类似术语对于通过罗马数字标记而分开的各类化合物而言是特定的，而不可推断为对应于类似称呼的以上X、Y、Z、R等。
VII.在美国专利公开号2004/0014765中描述的脲化合物
式(XIII)化合物
Figure G2007800390301D00401
X是CR1；X1-X3是CH；Z是O；
环A任选在任意可取代的碳处被R4所取代；R1是V-T-R6；
T是C2-4亚烷基链；
V是-O-；R2和R3各自是氢；R4各自独立地选自卤代基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-N(R5)2、-N(R5)C(O)R、-N(R5)CO2R、-N(R5)C(O)N(R5)2、-C(O)N(R5)2、-OC(O)N(R5)2、-CO2R、-SO2R、-S(O)R、-SO2N(R5)2、-N(R5)SO2R或者任选被取代的选自C1-8脂肪族、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基的基团，或者两个邻位R4与它们所键合的邻位碳原子一起形成与环A稠合的任选被取代的5或6元苯基、吡啶基或杂环基；
R8各自独立地是C1-3烷基，或者与它们所键合的氮原子一起是5-7元含氮杂环；
G是 
Figure G2007800390301D00402
Y1-4各自独立地选自CH或氮，条件是环B具有不多于3个氮原子且Y1和Y2不都是N，所述的环B任选被C1-4脂肪族或卤代脂肪族、OR7、-SR7、-C(O)R7、-CO2R7、-SO2R7、-CN、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(C1-2烷基)或-N(R7)2所取代；R7各自独立地选自氢或任选被取代的C1-3脂肪族，或者 -N(R7)2是含氮杂环基；且R各自是氢。
VIII.在WO 03/101444中描述的脲化合物
(i)式(XIV)化合物或其可药用盐
Figure G2007800390301D00411
其中：
X1-X3独立地是CH或N，条件是X1-X3不都是N；
X4是CH或N；Z是O、S或N-CN；环A任选在任意可取代的碳处被R4所取代；
R1是-T-NH2、-V-T-NH2、-T-NHRx、-V-T-NHRx；T是C1-6直链或支链亚烷基链，它可任选插入有-O-、-S-、-N(R5)-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-SO2N(R5)-或-N(R5)SO2-，其中亚烷基链或其一部分任选是3-6元环系统的一部分；V是-O-、-S-、-N(R5)-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-SO2N(R5)-或-N(R5)SO2-；
R2和R3各自独立地选自氢、任选被-N(R8)2、-C(＝O)R、-CO2R或SO2R所取代的C1-6烷基，或者R2和R3与它们之间的原子一起形成任选被取代的5-6元环；
R4各自独立地选自卤代基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-N(R5)2、-N(R5)C(O)R、-N(R5)CO2R、-N(R5)C(O)N(R5)2、-C(O)N(R5)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R5)2、-CO2R、-SO2R、-S(O)R、-SO2N(R5)2、-N(R5)SO2R或者任选被取代的选自C1-8脂肪族、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基的基团，或者两个邻位R4与它们所键合的邻位碳原子一起形成与环A稠合的任选被取代的5或6元苯基、吡啶基或杂环基；
R5各自独立地选自氢、C1-6脂肪族、-CO2R、-SO2R或-C(O)R，或者在同一氮上的两个R5与氮一起形成具有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-8元杂芳基或杂环；
R8各自独立地是C1-3烷基，或者与它们所键合的氮原子一起是5-7元含氮杂环；
环D任选被C1-4脂肪族或卤代脂肪族、-OR7、-SR7、-C(O)R7、-CO2R7、-SO2R7、-CN、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(C1-2烷基)或-N(R7)2所取代，并且任选与任选被取代的苯基或任选被取代的环己基环稠合；
R7各自独立地选自氢或任选被取代的C1-3脂肪族，或者-N(R7)2是含氮杂环基；
R各自独立地选自氢或任选被取代的选自C1-6脂肪族、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基-丁基的基团；且
Rx是C1-C8烷基。
ii)式(XV)化合物或其可药用盐：
Figure G2007800390301D00421
其中：X是CR1；X1-X3是CH；Z是O；环A任选在任意可取代的碳处被R4所取代；
R1是V-T-R6；T是C2-4亚烷基链；V是-O-；
R2和R3各自是氢；
R4各自独立地选自卤代基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-N(R5)2、-N(R5)C(O)R、-N(R5)CO2R、-N(R5)C(O)N(R5)2、-C(O)N(R5)2、-OC(O)N(R5)2、-CO2R、-SO2R、-S(O)R、-SO2N(R5)2、-N(R5)SO2R或者任选被取代的选自C1-8脂肪族、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基的基团，或者两个邻位R4与它们所键合的邻位碳原子一起形 成与环A稠合的任选被取代的5或6元苯基、吡啶基或杂环基；
R5各自独立地选自氢、C1-6脂肪族、CO2R、-SO2R或-C(O)R，或者在同一氮上的两个R5与氮一起形成具有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-8元杂芳基或杂环；
R6-NH2；
R8各自独立地是C1-3烷基，或者与它们所键合的氮原子一起是5-7元含氮杂环；
G是 
Figure G2007800390301D00431
Y1-4各自独立地选自CH或氮，条件是环B具有不多于3个氮原子且Y1和Y2不都是N，所述的环B任选被C1-4脂肪族或卤代脂肪族、-OR7、-SR7、-C(O)R7、-CO2R7、-SO2R7、-CN、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)(C1-2烷基)或-N(R7)2所取代；
R7各自独立地选自氢或任选被取代的C1-3脂肪族，或者-N(R7)2是含氮杂环基；且R各自是氢。
IX.在美国专利号7,056,925中描述的脲化合物
式(XVI)化合物或其治疗上可接受的盐
Figure G2007800390301D00432
其中：
X是-N-或-CH-；
R1选自氢、烷氧基、烷基、氨基、羧基、氰基、卤代基、羟基和羟基烷基；
R2选自烷氧基、烷基、烷基羰基、氨基、氰基、卤代基和硝基；
R3选自氢、烷氧基、烷基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、芳基烷基、氰基、硝基、-CO2R5、-COR5和-SR5；
R4选自-(CHR6)mOR7和-(CH2)nNR8R9；
R5选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基和(环烷基)烷基；
R6选自氢、烷基、芳基和杂芳基；
R7选自氢、链烯基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷硫基烷基、炔基、氨基烷基、芳基烷基、芳基羰基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、环烯基、(环烯基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳基烷基、(杂环基)烷氧基烷基、(杂环基)烷基和羟基烷基；
R8和R9独立地选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基烷基、炔基、氨基烷基、芳基烷基、环烯基、(环烯基)烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂芳基烷基、(杂环基)烷基和羟基烷基；
m是0-6；条件是：当R7是氢时，m不是0；且
n是0-6；条件是：当R8和R9均是氢时，n不是0。
X.在国际专利公开号WO 06/072589中描述的脲化合物
式(XVII)化合物或其(优选可药用)盐
Figure G2007800390301D00441
其中：
R1是氢或者未取代或取代的烷基、卤素、羟基、酯化或醚化羟基、氨基、取代的氨基、羧基、酯化羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨甲酰基；
R2是未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基或者未取代或取代的环烷基；
n是0、1、2或3；m是0、1、2或3；p是0、1、2或3；
如果存在的话，R3和R4各自相互独立地是未取代或取代的烷基、卤素、 羟基、酯化或醚化羟基、巯基、取代的巯基、硝基、氨基、取代的氨基、羧基、酯化羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨甲酰基、磺基、酯化磺基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二取代的氨磺酰基或氰基；
独立于R3和R4，R5是未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基或者未取代或取代的环烷基、卤素、羟基、酯化或醚化羟基、巯基、取代的巯基、硝基、氨基、取代的氨基、羧基、酯化羧基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨甲酰基、磺基、酯化磺基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二取代的氨磺酰基或氰基；R6是未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基或者未取代或取代的环烷基；
X1、X2和X3各自相互独立地是N或CH；
Y是氧基(-O-)、亚氨基(-NH-)、硫基(-S-)或亚甲基(-CH2-)；且
Ar是亚芳基或亚杂环基；且Z1和Z2各自相互独立地是氮(N)或CH，条件是Z1和Z2中至少一个是N。
XI.在国际专利公开号WO 05/215556中描述的大环脲化合物
式(XVIII)化合物
Figure G2007800390301D00451
其中：
虚线表示任选的键；
A选自芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基任选被1、2或3个独立地选自如下的取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、烷基、氰基、卤代基、卤代烷基磺酰基氧基、卤代烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环、杂环烷氧基、杂环氧基烷氧基、杂环氧基烷基、杂环氧基炔基、杂 芳基羰基烷氧基、卤代烷基、羟基链烯基、羟基烷氧基、羟基烷基、羟基炔基、羟基、硝基、NRaRb、(NRaRb)烷氧基、(NRaRb)烷基和(NRaRb)炔基；
R1选自氢、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、卤代基和硝基；
R2和R3独立地选自氢、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤代基、羟基和NRaRb；或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成环氧化物；
X1和X2独立地选自CH和N；
Y和Z独立地选自CH2、O和NRz，其中Rz选自氢和烷基；
L1和L2独立地选自价键和亚烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、卤代烷基羰基、卤代烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基和(NRcRd)烷基羰基；且
Rc和Rd独立地选自氢、烷基和环烷基。
如本文所用的术语“烷基”表示含有指定数目碳原子的直链和支链烃基，通常为甲基、乙基以及直链和支链丙基和丁基。除非另有说明，烃基可以含有最多20个碳原子。术语“烷基”包括“桥连烷基”，即C6-C16二环或多环烃基，例如降冰片基(norbornyl)、金刚烷基、二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基或十氢萘基。烷基任选可以例如被羟基(OH)、卤代基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、氨基和磺酰基所取代。
术语“环烷基”表示环状C3-8烃基，例如环丙基、环丁基、环己基或环戊基。“杂环烷基”类似于环烷基进行定义，除了环含有1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。环烷基和杂环烷基可以是任选被例如1至3个独立地选自如下的基团所取代的饱和或部分不饱和的环系统：C1-4烷基、C1-3亚烷基OH、C(O)NH2、NH2、氧代基(＝O)、芳基、三氟乙酰基和OH。杂环烷基任选可以进一步被C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-3亚烷基芳基或C1-3亚烷基杂芳基所N-取代。
术语“链烯基”的定义与“烷基”相同，除了该基团含有碳-碳双键。
术语“炔基”的定义与“烷基”相同，除了该基团含有碳-碳叁键。
术语“亚烷基”表示具有一个取代基的烷基。例如，术语“C1-6亚烷基C(O)OR”指被-C(O)OR基团所取代的含有1至6个碳原子的烷基。亚烷基任选被一个或多个先前作为任选的烷基取代基所列出的取代基所取代。
术语“卤代基”或“卤素”表示氟、溴、氯和碘。
单独或组合的术语“芳基”表示单环或多环芳香族基团，优选单环或二环芳香族基团，例如苯基或萘基。除非另有说明，芳基可以是未取代的或者被一个或多个、特别是1至4个基团所取代，所述基团独立地选自例如卤代基、C1-6烷基、C2-6链烯基、OCF3、NO2、CN、NC、N(R3)2、OR3、CO2R3、C(O)N(R3)2、C(O)R3、N(R1)COR3、N(R1)C(O)OR3、N(R1)C(O)OR3、N(R1)C(O)C1-3亚烷基C(O)R3、N(R1)C(O)C1-3亚烷基C(O)OR3、N(R1)C(O)C1-3亚烷基OR3、N(R1)C(O)C1-3亚烷基NHC(O)OR3、N(R1)C(O)C1-3亚烷基SO2NR3、C1-3亚烷基OR1和SR3，其中R1和R3如前所定义。示例性芳基包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、氯苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、2，4-甲氧基氯苯基等。术语“芳基C1-3烷基”和“杂芳基C1-3烷基”表示具有C1-3烷基取代基的芳基或杂芳基。
术语“杂芳基”表示含有一个或两个芳香族环并且在芳香族环中含有至少一个氮、氧或硫原子的单环或二环环系统。除非另有说明，杂芳基可以是未取代的或者被一个或多个、特别是1至4个取代基所取代，所述取代基选自例如C1-6烷基、芳基、杂芳基、CF3、CN、C(O)N(R3)2、CO2R2、N(R3)2、OR3和卤代基，其中R3如前所定义。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、三嗪基、三唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基和噻二唑基。
术语“氢”是-H。
术语“羟基”是-OH。
术语“硝基”是-NO2。
术语“氰基”是-CN。
术语“三氟甲氧基”是-OCF3。
术语“叠氮基”定义为-N3。
术语“3至8元环”表示碳环和杂环脂肪族或芳香族基团，包括但不限于吗啉基、哌啶基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、嘧啶基和吡啶基，它们任选被一个或多个、特别是1至3个以上对芳基示例的基团所取代。
含烃部分的碳原子含量以指明该部分中最小和最大碳原子数的下标来表示，例如“C1-6烷基”指具有包括端值在内的1至6个碳原子的烷基。
本文公开的化合物的前药也可以用作本发明的组合物中的化合物。已经充分确定：前药方法(其中化合物被衍生为适于配制和/或施用的形式、然后在体内作为药物被释放出)已经成功地用于暂时地(例如生物可逆性地)改变化合物的理化性质(参见H.Bundgaard编辑，“前药设计”(Design ofProdrugs)，爱思唯尔(Elsevier)公司，阿姆斯特丹，1985；R.B.Silverman，“药物设计和药物作用的有机化学”(The Organic Chemistry of Drug Designand Drug Action)，学术出版社，圣地亚哥，第8章，1992；K.M.Hillgren等人，Med.Res.Rev.，15：83(1995))。
本发明的化合物可以含有一个或多个官能团。如果需要或必要的话，官能团可以被修饰以提供前药。适宜的前药包括例如酸衍生物，例如酰胺和酯。本领域技术人员还可理解N-氧化物可以用作前药。
本文公开的组合物中所用的化合物可以作为其游离碱或作为可药用盐而存在。如本文所用的术语“可药用盐”指如上所述的化合物的盐或两性离子形式。这类化合物的盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中或者单独通过使化合物与具有适宜阳离子的酸反应来制备。适宜的可药用阳离子包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)阳离子。此外，含有碱性中心的所公开的Chk1抑制剂化合物的可药用盐还有与可药用酸形成的酸加成盐。可以用于形成可药用盐的酸的实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸、丙二酸和枸橼酸。本发明的化合物的盐的非限制性实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、枸橼酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、 甲酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、均三甲基苯磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、十一酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。此外，在本发明的化合物中存在的可用的氨基还可以被如下物质季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾基氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基和苯乙基溴化物。根据上文，对本文出现的Chk1抑制剂的任何称谓均意欲包括本文公开的化合物以及其可药用的盐、溶剂合物(例如水合物)或前药。
Chk1抑制剂可以与辅助部分结合或连接以增进可以在治疗用途的方法中有益的Chk1抑制剂的性质。这类结合物可以提高Chk1抑制剂向特定的目标解剖部位或区域(例如肿瘤)的递送，使抑制剂在靶细胞中的治疗浓度得以维持，改变抑制剂的药物动力学和药效动力学性质，和/或改善抑制剂的治疗指数或安全性。适宜的辅助部分包括例如：氨基酸、寡肽或多肽，例如抗体如单克隆抗体和其它工程化抗体；以及靶细胞或组织中的受体的天然或合成配体。其它适宜的辅助部分包括促进化合物在靶细胞的生物分布或被其摄取的脂肪酸或脂质部分(例如参见Bradley等人，Clin.CancerRes.7：3229(2001))。
环糊精
本文公开的组合物还含有至少一种环糊精。环糊精是糖单元的环状结构，在一个环糊精分子中通常具有6(α-环糊精)、7(β-环糊精)、8(γ-环糊精)或9(δ-环糊精)个糖单元。还关注具有5、10、11、12、13或更多个糖单元的环糊精。
环糊精可以是非晶形的或结晶的。环糊精可市售获得，或者可以通过本领域众所周知的方法来合成。有用的环糊精的实例包括但不限于改性或未改性的α-、β-、γ-和δ-环糊精。环糊精的衍生物包括其中一些OH基团转化为OR基团的衍生物。环糊精衍生物包括：具有短链烷基的那些，例如甲 基化、乙基化、丙基化和丁基化环糊精，其中R是甲基、乙基、丙基或丁基；具有羟烷基取代基团的那些，例如羟丙基环糊精和/或羟乙基环糊精，其中R是-CH2CH(OH)CH3或-CH2CH2OH基团；支链环糊精，例如麦芽糖键合的环糊精；阳离子环糊精，例如含有2-羟基-3-(二甲基氨基)丙基醚的那些，其中R是CH2CH(OH)CH2N(CH3)2，季铵，例如2-羟基-3-(三甲基铵基)丙基醚氯基团，其中R是CH2CH(OH)CH2N+(CH3)3Cl-；阴离子环糊精，例如羧甲基环糊精、硫酸环糊精和琥珀酸环糊精；两性环糊精，例如羧甲基/季铵环糊精；其中至少一个吡喃葡萄糖单元具有3-6-脱水-环麦芽糖结构的环糊精，例如单-3-6-脱水环糊精，如“环糊精的最小化学修饰的最佳性能”(Optimal Performances with Minimal Chemical Modification ofCyclodextrins)(F.Diedaini-Pilard等人，第7届国际环糊精专题讨论会摘要，1994年4月，第49页)中所公开的那些；及其混合物。所关注的其它特定的修饰包括：一种或多种羟烷基醚(例如R是C1-6亚烷基羟基)部分；一种或多种磺烷基醚(例如R是C2-6亚烷基SO3 -)部分；羧烷基(例如R是C(O)C1-6烷基)部分；6-全脱氧-6-全(4-羧基苯基)硫部分(Cooper等人，Org.Biomol.Chem.，3：1863(2005))；取代的苯氧基部分，例如6-O-苯基、6-O(4-甲酰基-苯基)、6-O-(4-硝基苯基)、6-O-(4-溴苯基)、6-O-(4-氯苯基)和6-O-(4-羟基苄基)(Liu等人，J.Org.Chem.，69：173(2004))；6-氨基-6-脱氧环糊精(Rekharsky等人，J.Am.Chem.Soc.，124：12361(2002))；色氨酸部分(Wang等人，J.Org.Chem.70：8703(2005))；或者它们的混合物。
适用于本文的环糊精衍生物包括羟丙基α-环糊精、甲基化α-环糊精、甲基化β-环糊精、羟乙基β-环糊精和羟丙基β-环糊精。羟烷基环糊精衍生物优选具有的取代度/修饰度为约1至约14，更优选约1.5至约7，其中每个环糊精的OR基团的总数定义为取代度/修饰度。甲基化环糊精衍生物通常具有的取代度/修饰度为约1至约18，优选约3至约16。已知的甲基化β-环糊精为七-2，6-二-O-甲基-b-环糊精，它通常称为DIMEB，其中每个葡萄糖单元具有约2个甲基，其取代度约为14。可以在公开的组合物中使用的另一种可市售获得的环糊精是甲基化β-环糊精(随机甲基化β-环糊精)，它通常称为RAMEB，其具有不同的取代度，通常约为12.6。
其它改性环糊精例如在如下文献中述及：美国专利号3,426,011；3,453,257；3,453,258；3,453,259；3,453,260；3,459,731；3,453,257；3,420,788；3,426,011；3,553,191；3,565,887；4,535,152；4,616,008；4,638,058；4,678,598；4,727,064；4,746,734；5,376,645；5,134,127；5,376,645；5,602,112；5,804,568；5,824,668；5,874,418；6,046,177；6,048,845；6,133,248；6,136,846；6,218,374；6,284,747；6,509,370；6,583,125；和6,982,253，它们各自整体引入本文作为参考。
特别适宜的改性环糊精包括羟烷基醚环糊精如羟丙基醚和磺丁基醚(SBE)环糊精如SBE-1-β-环糊精、SBE-4-β-环糊精和SBE-7-β-环糊精，其中1、4和7标号表示环糊精的平均取代度/修饰度(可获自Overland Park的CyDex Inc.，KS USA)。特定的环糊精是由CyDex Inc.(Lenexa Kansas，美国)以商标CAPTISOL (下文称为“Captisol”)销售的SBE-7β-环糊精。
如本文所用的术语“取代度/修饰度”当它涉及环糊精衍生物时指每个环糊精分子的OR基团总数。可以理解，可市售获得的环糊精衍生物实际上含有具有不同取代度/修饰度的各个环糊精分子。例如，平均取代度为3的羟丙基β-环糊精仍然含有约5％量的非衍生的β-环糊精，而平均取代度约为5的羟丙基β-环糊精含有在约1％以下量的非衍生的β-环糊精。因此术语“平均取代度/修饰度”涉及给定环糊精衍生物的各个取代/改性环糊精分子的平均统计分布。
部分由于其环状分子结构，环糊精可以与客分子复合。该分子结构可以被比作环状结构，例如在其中心具有腔或洞的构型，例如截短的圆锥体或圆柱体。不希望被理论所限制，所复合的客分子被捕获在环糊精分子的洞或腔内和/或不与“环状”核而与环糊精的侧链结合，并通过某种或某些结合机制如静电相互作用或范德华力相互作用而保持在那里。洞或腔的大小(其直径和深度)受环糊精分子中糖单元的数目所影响。例如，γ-环糊精具有的糖单元比α-环糊精多两个，这对应于更长的直径和更多数目的可能复合位点。此外，对于改性环糊精而言，修饰的数目以及那些修饰的化学和/或物理性质可以影响可能的复合位点数目。作为说明，可以与未改性γ-环糊精复合的客分子的最大数目约为9，而对未改性β-环糊精而言最大数目约 为8。对于可以在环糊精的侧链上具有复合位点的改性环糊精而言，客分子的最大数目可以改变。因此，可以与特定环糊精复合的客分子的最大数目取决于环糊精的糖单元的数目、对环糊精的任何修饰的数目和特性以及客分子的结构和/或大小。
如本文所用的“复合”指Chk1抑制剂(“客分子”)与环糊精之间的非共价相互作用。这种相互作用可以发生在环糊精的腔内、环糊精的侧链上或在这两个部位处均发生。Chk1抑制剂与环糊精之间的相互作用优选是可逆的，以便使Chk1抑制剂脱复合或释放出以及使Chk1抑制剂被传递到预期靶标如血清蛋白、癌细胞、肿瘤等。
本文公开的组合物中环糊精的量可以进行广泛的调节以获得预期的物理特性。这类特性包括但不限于：增加Chk1抑制剂的溶解度；降低Chk1抑制剂对非预期靶标的毒性；和/或增加Chk1抑制剂在组合物中的稳定性。因此，环糊精的量可以通过对在组合物中一种或多种以上提到的性质的作用来确定。测定一种或多种这类特性的方法在普通技术人员所具有的和/或本发明所描述的或被引入作为参考的方法所具有的技能水平内。
通常，Chk1抑制剂以约0.01％至约50％重量的量存在于组合物中。在特定的实施方案中，Chk1以约0.1％至约20％、约0.1％至约15％或约0.1％至约10％重量的量存在。在本发明的组合物中存在的Chk1抑制剂的具体重量百分数包括约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％和约49％重量。
环糊精以约1％至约90％、约20％至约80％、约30％至约80％或约40％至约80％重量的量存在。在本发明的组合物中存在的环糊精的具体重量百分数包括约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、 约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％和约90％重量。
在一些实施方案中，组合物中Chk1抑制剂对于环糊精而言的量足以提供其中至少约50％重量的Chk1抑制剂与环糊精复合的组合物。在多项实施方案中，在组合物中，60％重量以上、75％重量以上、90％重量以上和95％重量以上的Chk1抑制剂与环糊精复合。基于组合物中Chk1抑制剂的总重计算，在组合物中与环糊精复合的Chk1抑制剂的具体重量百分数包括约55％以上、约60％以上、约65％以上、约70％以上、约75％以上、约80％以上、约85％以上、约90％以上、约91％以上、约92％以上、约93％以上、约94％以上、约95％以上、约96％以上、约97％以上、约98％以上和约99％以上。未复合的Chk1抑制剂的量可以通过测定结合常数(Ka)来估算，结合常数可以通过本领域技术人员已知的多种技术、包括量热实验和溶解度测定来测定。
在本文公开的组合物中与1摩尔环糊精复合的所述至少一种Chk1抑制剂的摩尔数可以与环糊精上复合位点的最大数目一样大。在一些实施方案中，所述至少一种Chk1抑制剂的摩尔比在至少约1∶1至至少约n∶1的范围内，其中n表示环糊精的复合位点总数。当在组合物中存在一种以上环糊精时，n可以用来表示存在的环糊精的复合位点的平均总数。如上文所提到的那样，在一些实施方案中，所述至少一种Chk1抑制剂包括至少一种二取代脲化合物。在一些实施方案中，Chk1抑制剂与环糊精的特定摩尔比包括最多约9∶1、最多约8∶1、最多约7∶1、最多约6∶1、最多约5∶1、最多约4∶1、最多约3∶1、最多约2∶1和最多约1∶1。其它摩尔比范围包括：约1∶1至约5∶1；约1∶1至约4∶1；约1∶1至约3∶1；和约1∶1至约2∶1。Chk1抑制剂与环糊精的另外所关注的摩尔比包括约1∶2、约1∶3和约1∶4。
抗癌剂
本文公开的组合物通常与抗癌剂联合施用。在一些实施方案中，抗癌剂在本文公开的组合物之前或之后依次施用，而在其它实施方案中，抗癌剂分别或在与Chk1抑制剂相同的组合物中同时施用。
“抗癌剂”表示能够在对抗、改善或延缓癌症方面显示出效能的任何治疗剂，例如化学治疗剂、放射或此二者。在一些实施方案中，抗癌剂是Chk1激活剂。
“Chk1激活剂”表示具有能够充足地激活Chk1激酶以引起细胞周期停滞的能力的任何物质，无论它是现在已知的还是后来发现的，无论它是天然存在的还是人造的。可以通过本领域已知的方法鉴别出对于本发明的目的而言作为Chk1激活剂的物质。在一种非限制性的方法中，Chk1的磷酸化状态作为Chk1激活的标志而进行了测定。例如，已经表明，在用已知可激活Chk1的物质进行处理后，Chk1丝氨酸317和345的磷酸化与Chk1激活相关。Chk1激活剂包括能够在特定的细胞周期时相阻止细胞周期的那些，该时相在本文中可以称为该激活剂的“目标时相”。目标时相包括除有丝分裂外的任何细胞周期时相。因此，在一些实施方案中，Chk1激活剂将在G1期引起细胞周期停滞。在其它实施方案中，Chk1激活剂将在S期引起细胞周期停滞。在其它实施方案中，Chk1激活剂将在G2期引起细胞周期停滞。
细胞在不同细胞周期时相中的比例可以由本领域技术人员使用多种技术中的任一种来测定。例如，可以使用荧光DNA结合染料碘化丙啶来区分处于不同细胞周期时相的细胞。因为处于G2的细胞所具有的DNA是处于G1的细胞的2倍，且S期细胞显示出中间量的DNA，所以根据细胞的DNA含量，该技术允许人们识别出处于不同时相的细胞。该方法可以在细胞系和肿瘤样本上进行(Cerra等人，Methods in Cell Biology，33：1(1990))。而且，还可以将处于S期的细胞用核苷酸类似物溴-脱氧尿苷(BrdU)标记，然后固定并用BrdU的荧光标记抗体染色。这些方法均采用荧光细胞计量术或荧光活性细胞分选(FACS)来定量用这些荧光标记物染色的细胞的比例。
识别处于不同细胞周期时相的细胞的另外方法包括将细胞用对细胞周期时相具有特异性或选择性的标记物的抗体进行染色。组蛋白H3的磷酸化丝氨酸10残基的抗体对有丝分裂细胞具有高度选择性。视网膜母细胞瘤蛋白Rb的磷酸化丝氨酸795的抗体对S期细胞具有选择性(Connell-Crowley等人，Mol.Biol.Cell，8：287(1997))。用这些抗体进行染色可以用于通过免疫组织化学或蛋白质印迹分析来对这些细胞周期时相的细胞比例进行定量。
识别处于不同细胞周期时相的细胞的另一种方法包括放射性同位素标记。例如，可以在多种肿瘤类型中评价吉西他滨将肿瘤细胞停滞在S期的能力。Gandhi等人，J.Clin.Oncol.，20：665(2002)公开了在用吉西他滨治疗后的急性髓性白血病患者中评价S期停滞的方法。患者以10/mg/m2/min的恒定剂量和不同的持续时间接受吉西他滨，在开始治疗后24小时从患者的血液中分离肿瘤细胞以测定处于S期停滞中的细胞数目。可以将细胞一式三份(2×106个)铺在RPMI-1640/10％胎牛血清和1μCi[3H]胸苷中。然后可以将细胞孵育30分钟，之后可以测定胸苷的掺入量。在用Chk1激活剂治疗后放射性同位素摄取的减少表明细胞是否停滞在S期和S期停滞的持续时间。
已知的或后来发现的任何化学治疗剂可以用于本发明的方法。已知的或后来发现的任何放射治疗剂也可以用于本发明的方法。适宜抗癌剂的选择在普通技术人员的技能水平内。在选择中所用的因素将取决于例如所治疗的病症、所靶向的异常增殖细胞的细胞类型、这类细胞在体内或在活体外是否将与抗癌剂接触、接受者的健康以及本领域普通技术人员已知的其它因素。可用的抗癌剂可以适用于控制任何异常增殖细胞类型或本文所列的病症。例如，当该方法用于治疗非癌性异常增殖细胞时，通常将使用比治疗癌性异常增殖细胞时所用的水平低的水平。例如，根据本发明，放射如紫外线(UV)放射水平和/或低水平的适宜化学治疗剂(例如甲氨蝶呤)可以用于控制异常增殖细胞。
“抑制异常细胞增殖”表示延缓异常增殖细胞增殖的速率或完全消除该增殖。该抑制可以由复制速度降低、细胞死亡速度增加或此二者所引起。细胞死亡可以通过任何机制、包括细胞凋亡和有丝分裂而发生。
“预防异常细胞增殖”表示在发生前抑制异常细胞增殖或抑制其复发。
“体内”表示在活的受治疗者内，如在动物或人内。在本上下文中，可以在治疗上在体内使用物质来延缓或消除异常复制细胞的增殖。这些物质还可以在体内用作预防剂来预防异常细胞增殖或与其有关的症状表现。
“活体外”表示在活的受治疗者外。活体外细胞群体的实例包括细胞培养物和生物样品、例如来自人或动物的液体或组织样品。这类样品可以通过本领域众所周知的方法得到。示例性的生物液体样品包括血液、脑脊髓液、尿和唾液。示例性的组织样品包括肿瘤及其活组织检查。在本上下文中，本制备物可以用于治疗性和实验性的多种应用。
“放射增敏剂”表示以治疗有效量施用于人或其它动物以增加细胞对电磁放射的敏感性和/或促进可用电磁放射治疗的疾病的治疗的化合物。
“放射”包括但不限于波长为10-20至100米的放射。
可用于本发明的化学治疗剂的实例包括但不限于：
烷化剂，例如氮芥类(例如氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥)；亚硝基脲类(例如卡莫司汀(BiCNU )、洛莫司汀(CCNU)和司莫司汀(甲基-CCNU))；亚乙基亚胺类和甲基蜜胺类(例如三亚乙基蜜胺(TEM)、三亚乙基硫代磷酰胺(塞替派)和六甲蜜胺(Hexalen 
Figure G2007800390301D00562
))；烷基磺酸酯类(例如白消安)；和三嗪类(例如达卡巴嗪(DTIC ))；
抗代谢物，例如叶酸类似物(例如甲氨蝶呤、三甲曲沙和培美曲塞(Alimta 
Figure G2007800390301D00564
))；嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟脱氧尿苷、吉西他滨、胞嘧啶阿糖胞苷(AraC，阿糖胞苷)、5-氮杂胞苷和2，2’-二氟脱氧胞苷)；和嘌呤类似物(例如6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、2’-脱氧考福霉素(喷司他丁)、红羟基壬基腺嘌呤(EHNA)、磷酸氟达拉滨、2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨，2-CdA))；
I型拓扑异构酶抑制剂，例如喜树碱(CPT)、托泊替康和伊立替康；
生物应答修饰剂，例如G-CSF和GM-CSF；
分化剂(differentiation agents)，例如维甲酸衍生物；
激素和拮抗剂，例如肾上腺类固醇/拮抗剂(例如泼尼松和等效物、地塞米松、氨鲁米特)；孕激素类(例如己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮)；雌激素类(例如己烯雌酚、乙炔雌二醇/等效物)；抗雌激素剂(例 如他莫昔芬)；雄激素类(例如丙酸睾酮、氟甲睾酮/等效物)；抗雄激素剂(例如氟他胺、促性腺素释放素类似物、亮丙立德)；和非类固醇抗雄激素剂(例如氟他胺)；
天然产物，例如抗有丝分裂药(例如紫杉烷、紫杉醇、长春花生物碱、长春花碱(VLB)、长春花新碱、长春瑞滨、Taxotere (多西他赛)、雌莫司汀、磷酸雌莫司汀)；表鬼臼毒素类(例如依托泊苷、替尼泊苷)；抗生素类(例如放线菌素D、道诺霉素(柔红霉素)、多柔比星(亚德利亚霉素)、米托蒽醌、伊达比星、博来霉素、普卡霉素(splicamycin)(光辉霉素)、丝裂霉素C、更生霉素和阿非迪霉素)；酶类(例如L-门冬酰胺酶和L-精氨酸酶)；放射增敏剂(例如甲硝唑、米索硝唑、去甲基米索硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、RSU 1069、EO9、RB 6145、SR4233、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷、5-碘脱氧尿苷、溴脱氧胞苷)；
铂配位络合物，例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、蒽二酮和米托蒽醌；
取代的脲类，例如羟基脲；和
甲基肼衍生物，例如N-甲基肼(MIH)和丙卡巴肼；
肾上腺皮质抑制剂，例如米托坦(o，p′-DDD)和氨鲁米特；
细胞因子，例如干扰素(α、β、γ)和白细胞介素-2；以及
光增敏剂，例如血卟啉衍生物、Photofrin 
Figure G2007800390301D00572
、苯并卟啉衍生物、Npe6、锡初卟啉(SnET2)、pheoboride-a、细菌叶绿素-a、萘酞菁(naphthalocyanines)、酞菁和锌酞菁。
放射治疗，例如电离放射(如x-放射、γ-放射、可见光放射、紫外线放射、红外线放射、微波放射)。在放射治疗中所用的放射性同位素的实例包括Ra-226、Co-60、Cs-137、Ir-192和I-125。外线束治疗通常通过医用线性加速器或钴-60单位来传递。示例性的外线束放射治疗方案为1.8-2Gy/天，每周施用5天，施用5-7周，这取决于具体的临床状况，其中缩写Gy表示戈瑞，它表示1J/kg组织。
任意上述化学治疗剂的混合物也可用于本发明。
制剂
本文公开的组合物包含Chk1抑制剂和环糊精。在多项实施方案中，组合物可以另外包括抗癌剂，例如Chk1激活剂。其它添加剂也可以被包括在组合物中，例如可药用赋形剂、pH调节剂如缓冲剂以及其它添加剂。这类任选的另外的添加剂可以包括任何单独的添加剂或添加剂的组合，这可以由药师、主治医师、研究者或其它使用组合物的相关领域的普通技术人员来确定。这类添加剂的非限制性实例单独地或以组合或亚组合的方式包括例如止吐剂、细胞保护剂、抗坏死剂和/或显像剂中的一种或多种。
如本文所用的“制剂”可与术语“组合物”互换。
在一些实施方案中，Chk1抑制剂制剂可以按照以下方法来制备。用溶剂如水制备预期浓度的游离碱形式的Chk1抑制剂的储备液。向该溶液中加入环糊精在溶剂如水中的第二种储备液。可以将所得的混合物超声处理以确保组分完全混合。可以使用已知技术、例如加入缓冲剂或其它pH调节剂来调节混合物的pH。然后可以按照本文公开的多项实施方案、例如加入止吐剂、细胞保护剂和/或类似的物质将该混合物进行进一步处理。可以根据其预期施用途径和/或储存要求另外地或供选择地处理混合物。例如，可以将混合物干燥(例如通过冷冻干燥或喷雾干燥)、调整以用于注射等。
本发明的多项实施方案的制剂的pH可以广泛改变以适合预期目的，正如本领域技术人员所理解的那样。在一些实施方案中，所公开制剂的水溶液具有的pH为约2至约8，在其它实施方案中为约3至约7，在其它实施方案中为约4至约5，在其它实施方案中为约3.2至约6.5。对于固体形式的制剂，制剂的pH指固体制剂当溶解在水溶液中时具有的pH。当在水溶液中时，所关注的特定的制剂pH包括约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9、约3.0、约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9、约4.0、约4.1、约4.2、约4.3、约4.4、约4.5、约4.6、约4.7、约4.8、约4.9、约5.0、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8和约7.9。
在多项实施方案中，另外的可药用成分、例如以下描述的那些可以单独地或以组合或任意亚组合的方式而存在。可药用赋形剂包括但不限于甘露醇、甘氨酸、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、羟乙基淀粉、菲柯尔(ficoll)、明胶、葡萄糖、氯化钠、硫酸钠、山梨醇、乙酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、多元醇(例如聚乙二醇和丙二醇)、氨基酸和表面活性剂如聚山梨酯和胆盐。
如本文公开的制剂还可以包括防腐剂。示例性而非限制性的防腐剂包括苯甲醇、苯扎氯铵、苯酚、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、苯甲酸、苯氧乙醇、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯。
可以使用用作药用载体或介质的本领域已知的任意可药用液体、半固体或固体赋形剂。示例性赋形剂包括但不限于聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、硬脂酸镁、磷酸钙、矿物油、可可豆脂油和可可油、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、海藻酸盐、碳水化合物类、尤其是甘露醇、α-乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、改性右旋糖酐、阿拉伯胶和淀粉。一些可市售获得的赋形剂是Fast-Flo 
Figure G2007800390301D00591
、Emdex 
Figure G2007800390301D00592
、STA-Rx 1500 Emcompress 
Figure G2007800390301D00594
和Avicell 
Figure G2007800390301D00595
。例如参见：“雷氏药物科学”(Remington’sPharmaceutical Sciences)，第18版(1990，马克(Mack)出版公司，Easton，PA18042)，第1435-1712页，其引入本文作为参考。
可药用填充剂可以包括例如乳糖、微晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、硫酸钙、葡萄糖、甘露醇和/或蔗糖。
包括三磷酸钙(calcium triphosphate)、碳酸镁和氯化钠在内的无机盐也可以在药物组合物中用作填充剂。可以使用氨基酸，例如用于药物组合物的缓冲配制中。
在抑制剂的固体剂量制剂中可以包括崩解剂。用作崩解剂的材料包括但不限于淀粉，包括基于淀粉的市售崩解剂Explotab 
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。淀粉羟乙酸钠、Amberlite 
Figure G2007800390301D00597
、羧甲基纤维素钠、ultramylopectin、海藻酸钠、明胶、橙皮、酸羧甲基纤维素、天然海绵状物(sponge)、玉米淀粉、马铃薯淀粉和膨胀土均可以在药物组合物中用作崩解剂。其它崩解剂包括不溶性阳离子交换树脂。粉状树胶、包括诸如琼脂、刺梧桐胶或西黄蓍胶的粉状树胶可以用 作崩解剂和用作粘合剂。海藻酸及其钠盐也可用作崩解剂。
可以使用粘合剂将组合物成分保持在一起以形成硬片剂，粘合剂包括来自天然产物的材料，例如阿拉伯胶、西黄蓍胶、淀粉和明胶。其它粘合剂包括：结晶纤维素；纤维素衍生物，例如甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羧甲基纤维素(CMC)；阿拉伯胶；玉米淀粉和/或明胶。可以使用在醇溶液中的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)将组合物成分制粒。
在制剂中可以包括抗摩剂(antifriction agent)以阻止在配制过程中粘着。可以使用润滑剂作为治疗剂和模具壁之间的层，这些润滑剂可以包括但不限于硬脂酸、包括其镁盐和钙盐、聚四氟乙烯(PTFE)、液体石蜡、植物油、滑石粉和蜡。还可以使用可溶性润滑剂，例如月桂硫酸钠、月桂硫酸镁和不同分子量的聚乙二醇，如碳蜡4000和6000。
可以加入在配制过程中改善药物流动性和在压制过程中帮助重排的助流剂。适宜的助流剂包括但不限于淀粉、滑石粉、热解硅胶和水合铝硅酸盐(hydrated silicoaluminate)。
为了帮助制剂溶解到水性环境中，可以加入表面活性剂作为润湿剂。可以使用天然或合成的表面活性剂。表面活性剂可以包括阴离子型去污剂，例如月桂硫酸钠、磺琥辛酯钠和磺酸二辛酯钠。还可以使用阳离子型去污剂，例如苯扎氯铵和苄索氯铵。可以在药物制剂中使用的非离子型去污剂包括聚桂醇400、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60、单硬脂酸甘油酯、聚山梨酯40、60、65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素和羧甲基纤维素。这些表面活性剂可以单独或以不同比例作为混合物而存在于本发明的药物组合物中。
控释制剂可以是期望的。可以将Chk1抑制剂和环糊精加入到允许通过扩散或浸出机制进行释放的惰性基质如树胶中，还可以将缓慢退化的基质加入到药物制剂中，例如海藻酸盐、多糖。另一种控释形式是基于Oros治疗系统(阿尔扎(Alza)公司)的方法，即：药物被封在半透膜中，该半透膜允许水进入并由于渗透作用将抑制剂化合物通过小开口排出。一些肠溶衣也具有延迟释放作用。
在药物组合物中也可以包括着色剂和矫味剂。例如，可以将Chk1抑制剂和环糊精进行配制(例如通过脂质体或微球包囊进行配制)，然后将其进一步包含在食用产品、例如含有着色剂和矫味剂的冷冻饮料内。
本发明的组合物还可以作为薄膜包衣片剂来施用。用于对药物组合物进行包衣的非肠溶材料包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮和聚乙二醇。用于对药物组合物进行包衣的肠溶材料包括苯二甲酸酯。可以使用材料的混合物来提供最佳的膜包衣。膜包衣制备可以在包衣锅、流化床中或通过压制包衣(compression coating)来进行。
组合物可以是固体、半固体或液体形式，或者可以是干粉、例如冷冻干燥形式。药物组合物可以以便于传递的形式进行包装，这些形式包括例如胶囊剂、小药囊、扁囊剂、明胶剂、纸剂、片剂、胶囊剂、软膏剂、颗粒剂、溶液剂、吸入剂、气雾剂、栓剂、小片剂、丸剂、糖锭剂、锭剂或本领域已知的其它形式。包装类型通常将取决于预期的施用途径。还关注可植入缓释制剂，正如透皮制剂那样。
在多项实施方案中，本文公开的组合物还可以包括一种或多种止吐剂。所关注的止吐剂包括但不限于多巴胺拮抗剂、吩噻嗪、5HT3拮抗剂和抗组胺剂。具体的止吐剂包括但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、异丙嗪、茶苯海明、桂利嗪、赛克力嗪、昂丹司琼、格拉司琼、曲美苄胺、多拉司琼、阿瑞匹坦(aprepitant)、东莨菪碱、都拉麻明(Dramamine)和托烷司琼。
在多项实施方案中，本文公开的组合物还可以包括一种或多种细胞保护剂。细胞保护剂的非限制性实例包括化学治疗和放射治疗保护剂和/或抗坏死剂。这类物质包括但不限于Zinecard 
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(注射用右雷佐生，法玛西亚(Pharmacia)公司，都柏林，俄亥俄州，USA.)、Mesna 
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(2-巯基乙磺酸钠，百特(Baxter)公司，Deerfield，IL，USA)和Amifostine 
Figure G2007800390301D00613
(Ethyol，MedimuneOncology公司，Gaithersburg，MD)。细胞保护剂的非限制性实例还包括一种或多种环糊精，例如美国专利号5,602,112、5,804,568、6,048,845、6,218,374、6,284,747中描述的那些，这些专利的相关部分引入本文作为参 考。
在多项实施方案中，本文公开的组合物还可以包括一种或多种显像剂。所关注的显像剂包括但不限于顺磁性离子、放射性离子和荧光离子。在供选的实施方案中，显像剂包括放射性显像剂。示例性的放射性显像剂包括但不限于γ-发射体、正电子发射体和x-射线发射体。具体的放射性显像剂包括但不限于43K、52Fe、57Co、67Cu、67Ga、68Ga、77Br、81Rb、81Kr、87Sr、 99Tc、111In、113In、123I、125I、127Cs、129Cs、131I、132I、197Hg、203Pb和206Bi，以及基于它们的那些显像剂。同样可以使用本领域技术人员已知的其它放射性显像剂，包括钡和钆。
在一些实施方案中，本文公开的制剂基本上不含水。“基本上不含水”表示制剂中存在的水量低于水解和/或不利地影响Chk1抑制剂、环糊精和/或制剂中存在的其它添加剂的化学和/或物理性质所需的量。在特定的实施方案中，基于制剂重量计算，制剂中存在的水量通常在约5％以下。还可关注其中水量在约4％以下、约3％以下、约2％以下和约1％以下的制剂。所关注的制剂中的其它水量包括在约4.9％以下、约4.8％以下、约4.7％以下、约4.6％以下、约4.5％以下、约4.4％以下、约4.3％以下、约4.2％以下、约4.1％以下、约3.9％以下、约3.8％以下、约3.7％以下、约3.6％以下、约3.5％以下、约3.4％以下、约3.3％以下、约3.2％以下、约3.1％以下、约2.9％以下、约2.8％以下、约2.7％以下、约2.6％以下、约2.5％以下、约2.4％以下、约2.3％以下、约2.2％以下、约2.1％以下、约1.9％以下、约1.8％以下、约1.7％以下、约1.6％以下、约1.5％以下、约1.4％以下、约1.3％以下、约1.2％以下、约1.1％以下、约0.9％以下、约0.8％以下、约0.7％以下、约0.6％以下、约0.5％以下。特定的制剂包括其中水量在约1.2％以下的那些。
在其中制剂基本上不含水的这类实施方案中，制剂可以是冷冻干燥的、喷雾干燥的或者接受相关领域技术人员已知用于干燥组合物的其它这类相当的方法。可以在施用前用水或其它水溶液将基本上不含水的组合物重构。
活性剂的剂量
可采用有效地获得其预期目的的量的活性剂(例如抗癌剂和Chk1抑制 剂)。如本文所用的“治疗有效量”表示有效抑制所治疗的受治疗者的病症的发展或减轻该病症的现有症状的量。“有效抑制……的剂量”表示在体内或在活体外有效抑制或阻止异常增殖细胞群体的增殖的量。可以通过标准药学方法在细胞培养物或实验动物、例如用于测定LD50(50％群体致死的剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)的那些中测定这类化合物的毒性和治疗效能。毒性和治疗作用之间的剂量比为治疗指数，它表示为LD50与ED50的比值。优选显示出高治疗指数(即中毒剂量显著高于有效剂量)的化合物。
可以使用剂量-响应测定法测定关卡激酶的抑制，在该测定法中使灵敏的测定系统与跨越一定浓度范围的目标化合物接触，该浓度范围包括没有观察到作用或观察到最小作用的浓度、经历观察到部分作用的较高浓度直至观察到最大作用的饱和浓度。理论上，抑制剂化合物的剂量-响应作用的该测定可以被描述为表示抑制程度作为浓度的函数的S形曲线。理论上，该曲线还穿过这样的点：在该点的浓度足以将关卡酶的活性降低至在该分析中最低和最高酶活性之间差值的50％的水平。该浓度定义为抑制浓度(50％)或IC50值。优选使用常规的生物化学(非细胞)试验技术或基于细胞的试验技术来进行IC50值的测定。
抑制剂效能的比较通常可参考比较IC50值来提供，其中较高的IC50表示受试化合物比参照化合物的效力低，而较低的IC50表示该化合物比参照化合物的效力高。根据本发明可以采用当使用剂量-响应测定法测定时显示IC50值在约1000nM以下或在约250nM以下或在约100nM以下或在约50nM以下或在约20nM以下或在约1nM以下的Chk1抑制剂化合物。
在该剂量-响应测定法中得到的数据可以用作在配制用于人的剂量范围中的因素。这类化合物的剂量优选在毒性很小或没有毒性的包括ED50的循环浓度范围内。剂量可以根据剂量形式和所采用的施用途径在该范围内改变。
确切的制剂、施用途径和剂量由各医师考虑患者的状况来选择。给药量和间隔可以单独进行调整以提供活性化合物足以维持预期治疗作用的血浆水平。但是，一般而言，用于成人治疗的剂量通常在0.001mg/kg/天至约 1000mg/kg/天的范围内，在每剂Chk1抑制剂约0.1mg/kg至约500mg/kg的范围内。在一些实施方案中，Chk1剂量的范围为约0.1至约50mg/kg、约0.5至约40mg/kg、约0.7至约30mg/kg或约1至约20mg/kg。所关注的特定剂量包括任意上述范围以0.1mg/kg增量分布的亚范围。
在本发明的多个方面，所公开的制剂与抗癌剂联合施用。在特定的实施方案中，抗癌剂的治疗有效量可以受到同时和/或依次施用组合物中存在的Chk1抑制剂的影响。因此，在多项实施方案中，用于与Chk1抑制剂联合施用的抗癌剂的治疗有效量低于该相同抗癌剂在没有Chk1抑制剂的存在下的治疗有效量。根据个体患者的具体疾病、医学史和其它这类因素，抗癌剂和/或Chk1抑制剂的适当治疗有效剂量的这类确定在治疗医生的知识范围内。
施用计划
在如上所示的一些实施方案中，至少一种抗增殖剂(例如抗癌剂)在本发明的实施方案的组合物之前、之后或同时施用。给药频率、给药持续时间以及在本发明的多项实施方案中存在的抗增殖剂和Chk1抑制剂的剂量可以各自独立地进行改变以实现其预期目的，正如本领域普通技术人员所理解的那样。
在一些实施方案中，抗增殖剂包括Chk1激活剂。在一些实施方案中，在使群体与Chk1抑制剂接触前，以足以使细胞周期停滞在所用Chk1激活剂类型的目标时相发生同步化的量和时间和/或频率使Chk1激活剂与异常增殖细胞群体接触。这类方法概括地在WO 05/27907中公开，该文献整体引入本文作为参考。在这类实施方案中，可以通过施用本发明的多项实施方案的制剂来使细胞群体与Chk1抑制剂接触。
在一些实施方案中，在使群体与Chk1抑制剂接触之前，异常增殖细胞群体可经历最佳的同步化。对于最佳同步化，群体中最大百分数的细胞允许在所用激活剂的目标时相中“累积”或阻滞，而最小百分数已经发展成有丝分裂。但是，本领域技术人员将理解，在与Chk1抑制剂接触前较低程度的细胞周期同步化将提供某种益处。因此，“基本同步化”包括细胞周 期停滞同步化的任意程度，包括最佳同步化，它导致细胞毒性作用大于未使用Chk1抑制剂所看到的细胞毒性作用，或者大于共同施用Chk1激活剂和抑制剂时所看到的细胞毒性作用，或者大于当细胞在Chk1激活剂之前与Chk1抑制剂接触时所看到的细胞毒性作用。相当于或超过这些参比的细胞周期停滞程度适合作为“基本同步化”。
用所公开的组合物进行的治疗可以使所用Chk1激活剂的目标时相中的异常增殖细胞的数目比在没有Chk1激活剂时在该时相中存在的异常增殖细胞的数目增加至少约10％；任选至少约20％、至少约50％、至少约100％；至少约150％；至少约200％；至少约250％；至少约300％；至少约350％；增加至少约400％、至少约450％或至少约500％。但是，这些范围仅仅是示例性的，它们取决于细胞类型、所用的特定Chk1激活剂以及本领域技术人员容易辨别的其它因素。例如，技术人员将理解，异常增殖细胞的任意特定细胞样品群体的最大百分数增加将受到多种因素、包括在与Chk1激活剂接触之前在群体的目标时相中存在的细胞百分数所限制。
如上文所说明的那样，在细胞群体中达到细胞周期停滞的基本同步化后，可以使用本发明的制剂、以足以基本上取消细胞周期停滞的量和时间使细胞群体与Chk1抑制剂接触。术语“基本上取消”用于表示完全取消所有被阻滞的细胞对于效能而言可以不是必需的。本领域技术人员将理解，可以获得足够程度的细胞周期关卡取消以破坏细胞周期关卡机制和允许细胞传到带有未修复DNA损害的细胞周期中的随后时相，所述DNA损害足以引起细胞死亡或者延缓或终止异常细胞增殖。
本领域技术人员将理解如何将有关细胞周期同步化和取消的信息转化为在临床或实验室中的实际应用。例如，对于任意给定的细胞系，可以分别在活体外测定Chk1激活剂和Chk1抑制剂、剂量、剂量频率以及施用各剂量以获得基本细胞周期同步化和基本取消所历经的时期。然后可以将活体外测定应用于临床作为对直接测定在细胞周期不同时相中的细胞百分数的实用替代方法。
在确定这类测定中，本领域技术人员将理解，Chk1激活剂与细胞群体接触的频率和持续时间可以如上说明的那样受呈现不想要的细胞增殖的细 胞类型所影响。如同大多数细胞那样，异常增殖细胞不以通常的速度进行循环。一些类型以快于其它类型的速率进行增殖，即具有较快的倍增时间。因此，例如，具有快速倍增时间的肿瘤细胞类型(例如胰腺癌或黑素瘤)的治疗可以需要较短的Chk1激活剂治疗以使细胞周期停滞达到基本上同步化，而具有较慢倍增时间的肿瘤(例如一些结肠肿瘤、乳腺肿瘤或前列腺肿瘤)的治疗将需要与Chk1激活剂接触较长时间(所有其它事情是相同的)以引起基本同步的细胞周期停滞。
通过Chk1激活剂以有效允许细胞周期基本同步化的时间可以在数分钟至96小时或更长时间之间改变。在一些实施方案中，施用Chk1激活剂达最长数周或更长时间可以是优选的或期望的，正如由主治医师或技术人员所确定的那样。因此，Chk1激活剂可以与细胞群体接触达最多约30分钟、至多约1小时、至多约2小时、至多约3小时、至多约4小时、至多约6小时、至多约12小时、至多约18小时、至多约24小时、至多约48小时、至多约72小时或至多约96小时或更长时间。本领域技术人员将理解，本文所表达的时间范围仅仅是示例性的；可以使用在所表达范围内的范围和亚范围。
对于所用的一种和多种特定Chk1激活剂，可以按照本领域众所周知的方法以单剂量或经多剂量使细胞群体与Chk1激活剂进行接触。例如，Chk1激活剂可以以如下频率给予：4个剂量，以每天1个剂量递送，4天间隔(q4d×4)；4个剂量，以每天1个剂量递送，3天间隔(q3d×4)；1个剂量，每天递送，5天间隔(qd×5)；每周1个剂量，递送3周(qwk3)；5个日剂量，2天停药，另外5个日剂量(5/2/5)；或者确定适于情况的任何剂量方案。酌情任选地允许在与Chk1抑制剂的首次剂量接触之前在Chk1激活剂的最后剂量之间经过一段时间以获得细胞周期停滞的基本同步化。当Chk1激活剂是化学治疗或放射治疗时，可以使用类似的方案。另外的放射治疗剂量是本领域普通技术人员众所周知的。
细胞群体与本发明的组合物的接触同样可以以足以获得细胞周期关卡基本取消的任意剂量和时间进行。通常，虽然不是必要的，但是这类时间包括最多约72至约96小时，这取决于多种因素、例如以上讨论的那些。在一些实施方案中，施用本组合物直至约数周或更长时间可以是期望的或必 要的，如主治医师或技术人员所确定的那样。因此，组合物通常可以施用至多约1小时、至多约2小时、至多约3小时、至多约4小时、至多约6小时、至多约12小时、至多约18小时、至多约24小时、至多约48小时或至多约72小时。本领域技术人员将理解，本文所表达的时间范围仅仅是示例性的；可以使用在所表达范围内的范围和亚范围。
本发明的组合物可以以多个剂量施用。例如，本发明的组合物可以以如下频率给予：4个剂量，以每天1个剂量递送，4天间隔(q4d×4)；4个剂量，以每天1个剂量递送，3天间隔(q3d×4)；1个剂量，每天递送，5天间隔(qd×5)；每周1个剂量，递送3周(qwk3)；5个日剂量，2天停药，另外5个日剂量(5/2/5)；或者预定适于情况的任何剂量方案。
施用途径
在多个方面，本文公开的组合物可以经由皮肤、皮下、肌内、关节内、肺、颊、舌下、鼻、经吸入、经皮、阴道、口服、胃肠道外、直肠、静脉内、局部、皮内、眼和/或腹膜内途径施用。施用途径可以由治疗医生根据患者的状况和所治疗的疾病进行选择。
胃肠道外施用包括但不限于静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、肌内、鞘内和关节内施用。还可以使用高压技术如POWDERJECTTM来完成胃肠道外施用。
对于口服或颊施用而言，组合物可以是以常规方法配制的片剂或锭剂的形式。例如，用于口服施用的片剂和胶囊剂可以含有常规的赋形剂，例如粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、淀粉胶浆或聚乙烯吡咯烷酮)、填充剂(例如乳糖、蔗糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)或润湿剂(例如月桂硫酸钠)。可以按照本领域众所周知的方法对片剂包衣。
或者，例如可以将本发明的组合物加入到口服液体制剂如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂中。而且，组合物可以是在使用前用水或其它适宜溶媒进行配制的干燥产品。这类液体制剂可以含有常规的 添加剂，例如：助悬剂，例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性溶媒(其可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、油性酯、丙二醇和乙醇；以及防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和山梨酸。
组合物还可以被配制成栓剂，例如含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯的栓剂。用于吸入的组合物通常可以以可作为干粉施用的溶液、混悬液或乳液的形式被提供，或者以使用常规抛射剂如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷的气雾剂形式被提供。典型的局部和透皮制剂包含常规的水性或非水性载体，例如滴眼剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂和糊剂，或者它们是含药的硬膏剂、贴剂或膜剂的形式。
此外，本发明的组合物还可以被配制以用于通过注射或连续输注进行胃肠道外施用。用于注射的制剂可以是在油性或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳液的形式，它们可以含有配制剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，组合物可以是在使用前用适宜溶媒(例如无菌无热原的水)进行配制的粉末形式。
本发明的组合物还可以被配制成贮库制剂。这类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内植入)或通过肌内注射来施用。因此，本发明的组合物可以用适宜的聚合或疏水材料(例如在可接受的油中的乳液)、离子交换树脂或作为略溶的衍生物(例如略溶的盐)进行配制。
癌症和其它疾病
在治疗涉及异常细胞增殖、包括癌性和非癌性细胞增殖的任意病症中指示了所公开组合物的用途。一方面，治疗可以是针对任意对激活细胞周期停滞的物质有响应的或者对细胞周期关卡蛋白抑制剂有响应的病症。
癌症包括衍生自其中细胞繁殖是失控和进行的组织细胞生长的肿瘤或新生物。一些这类新生物是良性的，但其它一些称为是“恶性”的并可以导致生物体死亡。除了显示出侵袭性细胞增殖外，恶性新生物与良性生长物的区别还在于恶性新生物可以侵入外围组织并可转移。而且，恶性新生 物的特征在于显示出比另一种和外围组织更大的分化损失(更大的“脱分化”)和组织化损失。该性质称为“退行发育”。
可通过本发明治疗的癌症包括实体瘤、例如癌和肉瘤。癌衍生自上皮细胞，它们可浸润(即侵入)外围组织并引起转移。腺癌是衍生自腺组织或衍生自形成可识别腺结构的组织的癌。肉瘤是其细胞被埋入纤维状或均质物质如胚性结缔组织中的肿瘤。本发明还能够治疗骨髓或淋巴系统的癌症，包括白血病、淋巴瘤以及通常不作为肿瘤团块存在而是分布在血管或淋巴网状系统中的其它癌症。
其它癌症包括但不限于粘液样和圆形细胞癌、人软组织肉瘤、包括尤因肉瘤、癌转移、包括淋巴转移、鳞状细胞癌、特别是头与颈鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、口腔癌、血细胞恶性病、包括多发性骨髓瘤、白血病、包括急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病和多毛细胞白血病、渗出性淋巴瘤(基于体腔的淋巴瘤)、胸腺淋巴瘤肺癌(包括小细胞肺癌、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾上腺皮质癌、产生ACTH的肿瘤、非小细胞肺癌、乳癌、包括小细胞癌和导管癌)、胃肠癌(包括胃癌、结肠癌、结肠直肠癌和与结肠直肠瘤形成有关的息肉)、胰腺癌、肝癌、泌尿道癌(包括膀胱癌，例如原发性浅表膀胱肿瘤、膀胱浸润性移行细胞癌和肌肉浸润性膀胱癌)、前列腺癌、女性生殖道恶性病(包括卵巢癌、原发性腹膜上皮瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌和卵泡中的实体瘤)、男性生殖道恶性病(包括睾丸癌和阴茎癌)、肾癌(包括肾细胞癌)、脑癌(包括内源性脑肿瘤、成神经细胞瘤、星形细胞瘤、神经胶质瘤和中枢神经系统中转移瘤细胞侵入)、骨癌(包括骨瘤和骨肉瘤)、皮肤癌(包括恶性黑素瘤、人皮肤角质形成细胞的肿瘤发展、基底细胞癌和鳞状细胞癌)、甲状腺癌、视网膜母细胞瘤、腹膜积液、恶性胸腔积液、间皮瘤、维尔姆斯瘤、胆囊癌、滋养层瘤、血管外皮细胞瘤和卡波西肉瘤。
作为非限制性的实例，本文公开的方法可以采用以下示例性的抗癌剂(单独或与其它活性剂组合)：
吉西他滨，用于治疗增殖性紊乱、包括胰腺癌(例如局部晚期(不可切 除的II期或HI期)或转移性(IV期)胰腺癌)；吉西他滨，用于一线治疗和以前用5-FU方案治疗的患者；吉西他滨，用于与铂配位络合物(例如顺铂)组合来治疗非小细胞肺癌(例如不能手术治疗的局部晚期(HIA或IIHB期)或转移性(IV期)非小细胞肺癌)；
培美曲塞，用于治疗增殖性紊乱，包括非小细胞肺癌、实体瘤、恶性间皮瘤、尿道上皮瘤、宫颈癌、复发性子宫内膜癌、腹膜癌、胸膜间皮瘤、胆囊癌、乳癌和结肠直肠癌；
托泊替康，用于治疗增殖性紊乱，包括脑膜癌、宫颈癌、卵巢癌、上皮癌、食管癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、小细胞肺细胞癌、前列腺癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、实体瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、晚期骨髓发育不良综合征和横纹肌肉瘤；
伊立替康，用于治疗增殖性紊乱，包括结肠直肠癌、多性成胶质细胞瘤、实体瘤、乳癌、阴茎癌、肝癌、转移性胃癌、胃食管连接腺癌、小肠腺癌、横纹肌肉瘤、尿道上皮癌、胃癌、膀胱癌、肾癌、小细胞肺癌、胰腺癌、头与颈癌、神经胶质瘤、肉瘤、结肠或直肠的转移癌；
苯丁酸氮芥，用于治疗增殖性紊乱，包括慢性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、慢性淋巴细胞癌；
铂配位络合物如顺铂，用于治疗增殖性紊乱，包括睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、头与颈癌、食管癌、小细胞和非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、滋养层瘤；肾上腺皮质癌、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胃肠类癌瘤、喉癌、下咽癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤、鼻腔癌、鼻旁癌(paranasal cancer)、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢的生殖细胞肿瘤、胰腺癌、阴茎癌、视网膜母细胞瘤、唾液腺癌肉瘤、黑素瘤、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、子宫肉瘤、外阴癌；
卡铂，用于治疗增殖性紊乱，包括卵巢癌、生殖细胞肿瘤、头与颈癌、小细胞和非小细胞肺癌、膀胱癌、复发性和难治性急性白血病、子宫内膜癌；
喜树碱，用于治疗增殖性紊乱，包括胃癌、胃食管连接癌、软组织肉 瘤、恶性神经胶质瘤；
依托泊苷，用于治疗增殖性紊乱，包括小细胞肺癌和其它肺癌、胃癌、生殖细胞肿瘤、肾上腺皮质癌、骨癌、胃肠类癌瘤、妊娠滋养层疾病、霍奇金病、急性淋巴细胞癌、儿童白血病、小细胞肺癌、肺类癌瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢的生殖细胞肿瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、胃癌、睾丸癌、维尔姆斯瘤；
Ara-C，用于治疗增殖性紊乱，包括急性髓性白血病、高危骨髓发育不良综合征、CML、淋巴瘤、实体瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、前T-成淋巴细胞淋巴瘤/白血病、伯基特淋巴瘤；
阿非迪霉素或蚜肠霉素(aphidocolin)，用于活体外研究增殖性紊乱、包括乳癌和急性髓性白血病；
氟达拉滨，用于治疗增殖性紊乱，包括慢性淋巴细胞白血病、滤泡型淋巴瘤、转移性黑素瘤、肾细胞癌、急性髓性白血病、急性原始淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳癌、多毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、宫颈癌、阴道癌、白血病、儿童白血病、慢性肉芽肿病、肥大细胞病、肾癌、泌尿道癌、皮肤瘤、膀胱癌、基底细胞癌、肾上腺癌、食管和胃癌、肝细胞癌、卵巢癌、B细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、滤泡型淋巴瘤；和
甲氨蝶呤，用于治疗增殖性紊乱，包括妊娠性绒毛膜癌、绒毛膜腺瘤、破坏性和水泡状胎块(destruens and hydatidiform moles)、急性淋巴细胞白血病、脑膜白血病、乳癌、头与颈的表皮样癌、晚期蕈样肉芽肿(皮肤T细胞淋巴瘤)、肺癌(尤其是鳞状细胞和小细胞类型)、非霍奇金淋巴瘤；膀胱癌、骨癌、乳癌、食管癌、妊娠性滋养层疾病、喉和下咽癌、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、前T-成淋巴细胞间皮瘤、鼻腔和鼻旁癌、鼻咽癌、口腔和口咽癌、骨肉瘤、阴茎癌、唾液腺癌和胃癌。
本文公开的组合物还可以用于治疗涉及非癌性异常增殖细胞的病症。这类病症包括但不限于动脉粥样硬化、再狭窄、脉管炎、肾炎、视网膜病、肾脏疾病、增殖性皮肤紊乱、银屑病、瘢痕疙瘩形成、光化性角化病、斯- 约综合征、类风湿性关节炎(RA)、全身发作的幼年慢性关节炎(JCA)、骨质疏松症、全身性红斑狼疮(SLE)、眼过度增殖性疾病、包括上皮向下生长；增殖性玻璃体视网膜病(PVR)；糖尿病性视网膜病、血管增殖性疾病、鱼鳞病或乳头瘤。
可通过本发明的组合物治疗的非癌性病症还可以包括多种炎症和炎性疾病、病症或紊乱。这类适应症的实例包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病、白斑、韦格纳肉芽肿病和SLE。关节炎、韦格纳肉芽肿病和SLE的治疗通常包括使用免疫抑制治疗，例如电离放射、甲氨蝶呤和环磷酰胺。银屑病和白斑通常用紫外线放射(UV)联合补骨脂素来治疗。这类治疗通常直接或间接地引起DNA损害。令人不快的免疫细胞内Chk1活性的抑制使细胞对由这些标准治疗进行的控制更敏感。通常，当单独或与免疫抑制药组合施用时，可用于本发明的Chk1抑制剂可以任选用于增强炎性疾病细胞的控制。
可由所公开的组合物治疗的一些上述癌性和非癌性病症的动物模型包括例如：用来自HL60细胞系(人非小细胞肺癌)的活的癌细胞制备的无胸腺裸小鼠、注射了Panc-01人肿瘤细胞(人胰腺癌)的无胸腺裸小鼠、注射了A375人肿瘤细胞(人黑素瘤)的无胸腺裸小鼠、注射了SKMES肺癌细胞(人肺癌)的无胸腺裸小鼠、注射了SKOV-3.ip.卵巢癌细胞(人卵巢癌)的无胸腺裸小鼠、注射了MDA-MB-361乳癌细胞(人乳癌)的无胸腺裸小鼠、注射了137-62细胞(乳癌)的大鼠，以及c56BL/Ka小鼠(cpdm/cpdm)(人银屑病)(Gijbels等人，Exp.Dermatol.，9：351(2000))。
药盒
还关注包含本发明的组合物的药盒。药盒可以包含在第一个容器中的所公开组合物的剂量形式以及包含使用该组合物来治疗医学病症的说明的包装插页。标签上标明的病症可以包括治疗涉及异常增殖细胞的紊乱，例如癌症和非癌性紊乱如银屑病、肾脏疾病和全身性红斑狼疮。在一些实施方案中，药盒另外包含可用于治疗异常增殖细胞的治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂包括抗癌剂。在特定的实施方案中，抗癌剂作为本发明组合 物的组分存在于第一个容器中，而在其它的特定实施方案中，抗癌剂被包装在第二个容器中。包装插页包含使用所包装的一种或多种组合物来治疗医学病症如癌症的指示。
实施例
提供了以下实施例以说明本发明，但非意欲限制其范围。体外溶血研究描述了与不含环糊精的Chk1抑制剂组合物相比，包含至少一种Chk1抑制剂和至少一种环糊精的组合物的毒性降低。溶解度研究证明，与不含环糊精的组合物相比，溶解在包含环糊精的组合物中的Chk1抑制剂的量增加。对于下述研究，使用了式(X)的两种不同的二取代脲Chk1抑制剂化合物，它们将分别称为“Chk1抑制剂A”和“Chk1抑制剂B”。
体外溶血研究
当被加入大鼠和人血中时在多种制剂赋形剂中测定了式(X)的Chk1抑制剂A的溶血可能。这些体外实验依据了由Krzyzaniak等人，J Pharm.Sciences，86：1215(1997)报道的修改的方法。将来自正常人供体或Sprague-Dawley大鼠的新鲜全血收集到肝素钠中，将等分试样离心以检验没有溶血的样品。阴性对照仅含有生理盐水(0.9％)或赋形剂。使用红血细胞(RBC)溶解缓冲液(10mM KHCO3，150mM NH4Cl，0.1mM EDTA，pH7.5)作为阳性对照。将对照或配制的受试样品的0.02mL等分试样与0.98mL血液混合，得到不同终浓度的Chk1抑制剂化合物(10-1000μg/mL)。或者，还使用0.1mL受试样品和0.9mL全血测定了其它血液/受试品体积比。于25℃将样品孵育3分钟，然后以3000rpm离心10min。收集血浆上层液用于根据视觉分析来测定溶血，采用如下分级评分：0-无溶血；1-极少溶血；2-轻度至中度溶血；3-显著溶血；4-全部溶血。对于一些样品，通过于540nm、经UV光谱测定法测定血浆上层液中血红蛋白的吸收以计算溶血百分数，从而进行了定量分析。还对来自试验的受试样品测定了渗透压读数。在这些实验中所有受试溶液的渗透压测定值均认为在正常范围内。因此，由渗透压引起的所配制溶液的不平衡不会对实验结果有作用。多种制剂的试验结果 报告在下表II中。如在表II中所看到的，与相应的含有Chk1抑制剂的单甲磺酸盐的组合物相比，含有Captisol和Chk1抑制剂A的游离碱的制剂在100μg/mL的浓度时能够更好地保护红细胞免于溶血。
对于体外溶血研究，制备了两种Chk1抑制剂制剂以进行分析。第一种是游离碱形式的Chk1抑制剂A的储备制剂，它用在灭菌水中的16.67％(w/v)Captisol以50mg/mL的浓度制得。为了制备储备制剂，称取适量的游离碱形式的Chk1抑制剂A，将其置于适当大小的容器中。用在灭菌水溶液中的16.67％(w/v)Captisol使制剂达到预期体积的90％。然后将溶液超声处理以破坏Chk1抑制剂的任何聚集物。在搅拌溶液的同时，使用校准的pH计测定了pH。用HCl(盐酸)将pH逐渐调至4.5±0.1。最后，用在灭菌水中的16.67％(w/v)Captisol溶液使制剂达到终体积，得到50mg/mL目标浓度的Chk1抑制剂A。为了制备所有其它的Chk1抑制剂A溶液，用5％葡萄糖注射液USP(D5W)将50mg/mL储备液稀释到预期的终浓度。实施了该方法以在整个所有制剂中使受试化合物与Captisol的比值保持恒定。用在5％葡萄糖中的Chk1抑制剂A的单甲磺酸盐制备了第二种制剂。对于该制剂，称取适量的Chk1抑制剂A的单甲磺酸盐(由于甲磺酸盐离子的加入而使式量(FW)增加，所以进行调整)，将其置于适当大小的容器中。用5％D5W使制剂达到预期终体积，得到50mg/mL Chk1抑制剂A单甲磺酸盐储备液。然后将溶液超声处理以破坏任何Chk1抑制剂聚集物。在搅拌溶液的同时，使用校准的pH计测定了pH。pH在预期的4.5±0.1范围内，因此不需要调节。为了制备所有其它的Chk1抑制剂A单甲磺酸盐溶液，用5％D5W将50mg/mL储备液稀释到预期终浓度。
表II
Figure G2007800390301D00741
Figure G2007800390301D00751
体内溶血研究
在Sprague-Dawley大鼠中对式(X)的Chk1抑制剂A和Chk1抑制剂B进行了体内药物动力学研究。以1mL/kg将单个5mg/kg静脉内弹丸剂量施用于至少3只大鼠。Chk1抑制剂A和B均在以下制剂中进行了施用：(1)2.5mM乙酸钠和5％葡萄糖；(2)30-50％聚乙二醇400；或(3)10％Captisol。然后观察了大鼠的不良副作用。结果总结在下表III中。不良反应定义为给药后立即用力呼吸、血浆样品发生溶血以及给药后立即出现血色尿，温和地持续直到给药后1小时。
如下制备了用于体内药物动力学研究的制剂：
(1)对于在2.5mM乙酸钠和5％葡萄糖中的Chk1抑制剂A单甲磺酸盐，称取适量的单甲磺酸盐形式(由于FW而进行调整)，将其置于适当大小的容器中。将适当体积的2.5mM乙酸钠和5％葡萄糖加入到制剂中，得到最终的靶浓度。然后将溶液超声处理以破坏任何Chk1抑制剂聚集物。在搅拌溶液的同时，使用校准的pH计测定了pH。pH在预期的4.2±0.3范围内，因此不需要调节。
对于在2.5mM乙酸钠和5％葡萄糖中的Chk1抑制剂B游离碱，称取适量的Chk1抑制剂游离碱，将其置于适当大小的容器中。将1.1摩尔浓度当量的盐酸加入到化合物中，原位制得化合物的盐。将化合物和酸涡旋以均匀地“润湿”化合物。用2.5mM乙酸钠和5％葡萄糖使制剂达到预期体积的90％。 然后将溶液超声处理以破坏任何Chk1抑制剂聚集物。在搅拌溶液的同时，使用校准的pH计测定了pH。用NaOH(氢氧化钠)将pH逐渐调至4.2±0.3。最后，用2.5mM乙酸钠和5％葡萄糖使制剂达到终体积。
(2)对于在50％聚乙二醇400中的Chk1抑制剂A和在30％聚乙二醇400中的Chk1抑制剂B，称取适量的Chk1抑制剂游离碱，将其置于适当大小的容器中。分别将适当体积的在注射用水中的50％聚乙二醇400或在注射用水中的30％聚乙二醇400加入到制剂中，得到最终靶浓度。将制剂超声处理5分钟，然后置于腕摇振荡器(wrist action shaker)上过夜以促进受试品完全溶解。
(3)对于在10％Captisol中的Chk1抑制剂A和在10％Captisol中的Chk1抑制剂B，分别称取适量的Chk1抑制剂游离碱，将其置于适当大小的容器中。用在灭菌水中的10％(w/v)Captisol溶液使各制剂达到预期体积的90％。然后将溶液超声处理以破坏任何Chk1抑制剂聚集物。在搅拌溶液的同时，使用校准的pH计测定了pH。用HCl将pH逐渐调至4.2±0.3。最后，用在灭菌水中的10％(w/v)Captisol溶液使制剂达到终体积，得到各Chk1抑制剂的预期的靶浓度。
表III
 2.5mM乙酸钠，  5％葡萄糖   PEG400(30-50％)   10％Captisol
  Chk1抑制剂A-  游离碱  无数据   正常   正常
  Chk1抑制剂A-  单甲磺酸盐  (仅5％葡萄糖)  不良反应   无数据   无数据
  Chk1抑制剂B  不良反应   轻度反应(仅有用  力呼吸；没有溶血  或血尿)   轻度反应(仅有  用力呼吸；没有  溶血或血尿)
溶解度研究
作为其游离碱的Chk1抑制剂A的平衡溶解度是低的(2.6mg/mL水，pH6， 25℃)。通过加入潜溶剂和表面活性剂、调节pH以及与环糊精复合而进行了以下研究以增加溶解度。所选的溶剂对于通过静脉内途径进行临床给药是相关的。
通过将过量Chk1抑制剂A置于含有溶剂/潜溶剂的小瓶中测定了溶解度。将小瓶在恒定温度下搅拌约24小时。然后将药物混悬液过滤或离心。通过HPLC分析适当体积的样品溶液。下表IV显示了在25℃时Chk1抑制剂A在不同溶剂/潜溶剂联合中的溶解度，表V显示了在环糊精存在下的溶解度。
表IV
Figure G2007800390301D00771
表V
Figure G2007800390301D00772
Figure G2007800390301D00781
通过加入用于经静脉内途径给药的临床相关溶剂提高了Chk1抑制剂A的溶解度。通过调节pH使化合物离子化也提高了Chk1抑制剂A的溶解度。将环糊精加入到溶液中使溶解度增加了10倍。降低pH增强了环糊精的增溶作用。
稳定性研究
制备了Chk1抑制剂A的两种溶液制剂并测定了其稳定性。一种制剂含有在16.66％Captisol(pH4.5)中的作为其游离碱的Chk1抑制剂A(表VI)。另一种制剂含有在5％葡萄糖(pH4.5)中的Chk1抑制剂A的甲磺酸盐(表VII)。两种制剂均含有50mg/mL Chk1抑制剂。制剂装在带有20mmFLUROTEC 
Figure G2007800390301D00782
塞子、铝封和弹开盖的20mL硼硅玻璃小瓶中。
将各制剂在25℃/60％相对湿度(RH)和40℃/75％RH下储存，评价了其外观稳定性、手性纯度、测定和相关物质、渗透压、pH和微粒。表VIII和IX分别给出了对于在有和无Captisol的稳定性研究中竖立储存的小瓶而言的来自高压液相色谱法(HPLC)数据的总相关物质。
当在40℃/75％RH下储存时，与在没有Captisol时Chk1抑制剂A的甲磺酸盐的溶液相比，Chk1抑制剂A在Captisol中的溶液具有改善的化学稳定性。发现了水分和热加速了Chk1抑制剂A的降解。在40℃/75％RH下储存后，含有Captisol的制剂在1和2个月后分别含有3.06和4.96％的相关杂质，而不含Captisol的制剂在各时间点含有4.41和7.10％。
表VI
  组分   量/mL   作用
  Chk1抑制剂A-游离碱   50mg   活性成分
  Captisol   16.66mg   增溶剂
  HCl，NF   适量至pH4.5   调节pH
  NaOH，NF   适量至pH4.5   调节pH
  注射用水，USP   适量至1mL   增溶剂
表VII
  组分   量/mL   作用
  Chk1抑制剂A-甲磺酸盐   50mg   活性成分
  葡萄糖   50mg   调节张力
  HCl，NF   适量至pH4.5   调节pH
  NaOH，NF   适量至pH4.5   调节pH
  注射用水，USP   适量至1mL   增溶剂
表VIII
  储存条件   T＝0   T＝1个月   T＝2个月   T＝3个月   T＝6个月
  25℃/60％RH   1.53％   1.48％   2.26％   1.72％   3.99％
  40℃/75％RH   1.53％   3.06％   4.96％
表IX
  储存条件   T＝0   T＝1个月   T＝2个月
  25℃/60％RH   1.07％   1.16％   2.07％
  40℃/75％RH   1.07％   4.41％   7.10％
本领域技术人员期望进行如在以上说明性实施例中所提出的本发明的多种变通和变化。因此，只有所附的权利要求书中给出的这类限制才应当施加于发明。

Claims (20)

1.组合物，包含：
(a)至少一种能够抑制Chk1的具有如下结构式的二取代脲化合物或其可药用的盐或水合物，
其中R39是卤代基、C1-3烷基、CN和CF3；
R40是氢、C1-3烷基、CN、OC1-3烷基、卤代基或N(R45)2，其中R45各自独立地是氢或C1-3烷基；
R41是含有一个环N-R44基团以及含有第二个环N-R44基团、环氧或环硫的6或7元饱和杂环，其中R44各自独立地是氢、C1-3烷基、CH2CN或CH2CH2CN，并且其中R41任选被氧代基所取代；
R42是氢、C1-3烷基、OC1-3烷基、SC1-3烷基、N(R45)2、NR45C(＝O)C1-3烷基或者含有一个N-R44基团并且任选环被1至3个C1-3烷基所取代的5或6元饱和杂环；
或者R40和R42与它们所连接的碳一起形成5至7元饱和碳环；
且R43是氢或卤代基，
条件是R40和R42中至少一个不是氢，并且条件是当R43是卤代基时R40或R42是氢，和
(b)至少一种环糊精。
2.权利要求1的组合物，其中所述的至少一种环糊精包括磺丁基醚-1-β-环糊精、磺丁基醚-4-β-环糊精、磺丁基醚-7-β-环糊精、羟丙基醚β-环糊精或其混合物。
3.权利要求2的组合物，其中所述的至少一种环糊精包括磺丁基醚-7-β-环糊精。
4.权利要求3的组合物，其中所述的至少一种二取代脲化合物包括具有如下结构的化合物或其可药用的盐或水合物：
Figure FSB00000531116000021
5.权利要求4的组合物，其中二取代脲化合物与环糊精的摩尔比为至少约1∶1至至少约9∶1。
6.权利要求4的组合物，还包含pH调节剂。
7.权利要求4的组合物，在水溶液中具有的pH为约4至约5。
8.权利要求4的组合物，其中组合物是基本上无水的。
9.权利要求8的组合物，其中水的存在量在约5％重量以下。
10.权利要求9的组合物，其中组合物是冷冻干燥的。
11.组合物在制备用于治疗涉及异常增殖细胞的紊乱的药物中的用途，其中所述的组合物包含至少一种能够抑制Chk1的具有如下结构式的二取代脲化合物和至少一种环糊精，
Figure FSB00000531116000022
12.权利要求11的用途，其中治疗还包括施用Chk1激活剂。
13.权利要求12的用途，其中Chk1激活剂选自培美曲塞、吉西他滨、顺铂、甲氨蝶呤、三甲曲沙及其混合物。
14.权利要求13的用途，其中Chk1激活剂在权利要求4的组合物之前施用。
15.权利要求13的用途，其中所述的紊乱包括癌症。
16.权利要求15的用途，其中所述的紊乱是选自如下的癌症：非小细胞肺癌、粘液样和圆形细胞癌、局部晚期肿瘤、转移癌、尤因肉瘤、癌转移、淋巴转移、鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、口腔癌、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、多毛细胞白血病、渗出性淋巴瘤、胸腺淋巴瘤肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾上腺皮质癌、产生ACTH的肿瘤、乳癌、导管癌、胃癌、结肠癌、结肠直肠癌、与结肠直肠瘤形成有关的息肉、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、原发性浅表膀胱肿瘤、膀胱浸润性移行细胞癌、肌肉浸润性膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、原发性腹膜上皮瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌、睾丸癌、阴茎癌、肾细胞癌、内源性脑肿瘤、成神经细胞瘤、星形细胞脑肿瘤、神经胶质瘤、中枢神经系统中转移性肿瘤细胞侵入、骨瘤、骨肉瘤、恶性黑素瘤、人皮肤角质形成细胞的肿瘤发展、鳞状细胞癌、甲状腺癌、视网膜母细胞瘤、成神经细胞瘤、腹膜积液、恶性胸腔积液、间皮瘤、维尔姆斯瘤、胆囊癌、滋养层瘤、血管外皮细胞瘤和卡波西肉瘤。
17.权利要求15的用途，其中所述的紊乱是选自如下的癌症：结肠直肠癌、头与颈癌、胰腺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、外阴癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、肾细胞癌、卵巢癌、脑肿瘤、骨肉瘤和非小细胞肺癌。
18.药盒，包含：
a)含有组合物的第一个容器，所述的组合物包含至少一种能够抑制Chk1的具有如下结构式的二取代脲化合物或其可药用的盐或水合物和至少一种环糊精，
Figure FSB00000531116000031
其中R39是卤代基、C1-3烷基、CN和CF3；
R40是氢、C1-3烷基、CN、OC1-3烷基、卤代基或N(R45)2，其中R45各自独立地是氢或C1-3烷基；
R41是含有一个环N-R44基团以及含有第二个环N-R44基团、环氧或环硫的6或7元饱和杂环，其中R44各自独立地是氢、C1-3烷基、CH2CN或CH2CH2CN，并且其中R41任选被氧代基所取代；
R42是氢、C1-3烷基、OC1-3烷基、SC1-3烷基、N(R45)2、NR45C(＝O)C1-3烷基或者含有一个N-R44基团并且任选环被1至3个C1-3烷基所取代的5或6元饱和杂环；
或者R40和R42与它们所连接的碳一起形成5至7元饱和碳环；
且R43是氢或卤代基，
条件是R40和R42中至少一个不是氢，并且条件是当R43是卤代基时R40或R42是氢；和
b)将该组合物和抗癌剂施用于需要其的受治疗者的说明书。
19.权利要求18的药盒，其中组合物包含至少一种能够抑制Chk1的具有如下结构式的二取代脲化合物或其可药用的盐或水合物以及包含磺丁基醚-7-β-环糊精，
Figure FSB00000531116000041
20.权利要求19的药盒，该药盒还包含含有Chk-1激活剂的第二个容器。
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