KR101671535B1

KR101671535B1 - 알파 나선 모방체 및 이와 관련된 방법

Info

Publication number: KR101671535B1
Application number: KR1020117000138A
Authority: KR
Inventors: 다케나오 오다가미; 유지 고가미; 히로유키 고우지
Original assignee: 가부시키가이샤 프리즘 파마
Priority date: 2008-06-06
Filing date: 2009-06-05
Publication date: 2016-11-01
Also published as: AU2009255042A2; CA2726673C; IL209533A; PT2303887E; US8455488B2; CA2726673A1; BRPI0911383B1; CN102046628B; WO2009148192A1; US20110092459A1; US20130267482A1; SI2303887T1; AU2009255042B2; KR20110025952A; CN102046628A; JP5530427B2; EP2303887B1; AU2009255042A1; MX2010013277A; EP2303887A1

Abstract

일반식 및 각 기호의 정의가 본 명세서에 정의되어 있는 바와 같은 화학식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 및 알파-나선 모방 구조, 이와 관련된 화합물, 및 이와 관련된 방법이 개시되어 있다. 의학적 상태, 예, 암 질환, 섬유증 질환의 치료에서의 용도, 및 상기 모방체를 포함하는 약학 조성물이 추가로 개시되어 있다.

Description

알파 나선 모방체 및 이와 관련된 방법 {ALPHA HELIX MIMETICS AND METHODS RELATING THERETO}

본 발명은 일반적으로 알파-나선 모방 구조 및 이와 관련된 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의학적 상태, 예를 들어, 암 질환, 섬유증 질환의 치료에서의 용도, 및 상기 모방체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

최근, 생물학적 활성 단백질 또는 펩티드에서 발견된 반전의 2 차 구조를 더욱 유사하게 모방하는 비-펩티드 화합물이 개발되어 왔다. 예를 들어, Kahn 의 미국 특허 제 5,440,013 호 및 Kahn 의 공개 PCT 출원 제 WO94/03494 호, 제 WO01/00210A1 호 및 제 WO01/16135A2 호 각각에는, 반전의 3 차원 구조를 모방하는 구조적으로 한정된 비-펩티드 화합물이 개시되어 있다. 또한, Kahn 의 미국 특허 제 5,929,237 호 및 이의 계속 출원 미국 특허 제 6,013,458 호에는 생물학적 활성 펩티드 및 단백질의 반전 영역의 2 차 구조를 모방하는 구조적으로 한정된 화합물이 개시되어 있다. 반전 모방체에 관해, Kahn 은 WO2007/056513 및 WO2007/056593 에서 생물학적 활성 펩티드 및 단백질의 알파-나선 영역의 2 차 구조를 모방하는 새로운 구조적으로 한정된 화합물을 개시하였다.

구조적으로 한정된 반전 및 알파-나선 모방체의 합성 및 확인이 유의하게 발전되어 왔으나, 펩티드의 2 차 구조를 모방하는 작은 분자에 대한 요구가 당업계에 존재한다. 또한, 이러한 구성원을 함유하는 라이브러리, 및 관심있는 표적, 특히 생물학적 표적에 대한 라이브러리 구성원을 합성하고 스크리닝하여 생리활성 라이브러리 구성원을 확인하기 위한 기술에 대한 요구가 존재한다.

또한, 본 발명은 이러한 요구를 충족하고, 생물학적 활성 펩티드 및 단백질의 알파-나선 영역의 2 차 구조를 모방하는 구조적으로 한정된 화합물을 제공함으로써 추가로 관련된 이점을 제공한다.

Wnt 신호전달 경로는 세포 성장, 종양 형성 및 발생을 포함하는 다양한 과정을 제어한다 ([Moon 등, 1997, Trends Genet. 13, 157-162]; [Miller 등, 1999, Oncogene 18, 7860-7872]; [Nusse 및 Varmus, 1992, Cell 69, 1073-1087]; [Cadigan 및 Nusse, 1997, Genes Dev. 11, 3286-3305]; [Peifer 및 Polakis, 2000 Science 287, 1606-1609]; [Polakis 2000, Genes Dev. 14, 1837-1851]). Wnt 신호전달 경로는 다양한 유기체에서 집중적으로 연구되어 왔다. Wnt 신호 형질도입에 의한 TCF4/β-카테닌 매개 전사의 활성화가 생물학적 기능에 중요한 역할을 한다는 것을 발견하였다 ([Molenaar 등, 1996, Cell 86:391-399]; [Gat 등, 1998 Cell 95:605- 614]; [Orford 등, 1999 J. Cell. Biol. 146:855-868]; [Bienz 및 Clevers, 2000, Cell 103:311-20]).

Wnt 신호의 부재 하에서, 종양 억제 유전자 선종성 용종증 (APC) 은 세린 키나아제 글리코겐 신타아제 키나아제 (GSK)-3β 및 β-카테닌과 동시에 상호작용한다 ([Su 등, 1993, Science 262, 1734-1737]; [Yost 등, 1996 Genes Dev. 10, 1443-1454]; [Hayashi 등, 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 242-247]; [Sakanaka 등, 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 3020-3023]; [Sakanaka 및 William, 1999, J. Biol. Chem 274, 14090-14093]). GSK-3β 에 의한 APC 의 인산화는 β-카테닌과 APC 의 상호작용을 제어하고, 이는 또한 β-카테닌의 신호전달 기능을 제어할 수 있다 (B. Rubinfeld 등, Science 272, 1023, 1996). Wnt 신호전달은 림프 증폭자 인자 (LEF1)/T-세포 인자 (TCF4) 계열의 전사 인자의 구성원과 상호작용하는 핵으로 이의 전좌를 허용하는 β-카테닌을 안정화시킨다 ([Behrens 등, 1996 Nature 382, 638-642]; [Hsu 등, 1998, Mol. Cell. Biol. 18, 4807-4818]; [Roose 등, 1999 Science 285, 1923-1926]).

최근 알려져 있는 암유전자인 c-myc 가 β-카테닌/TCF4-매개 전사에 대한 표적 유전자라는 것이 증명되었다 ([He 등, 1998 Science 281 1509-1512]; [Kolligs 등, 1999 Mol. Cell. Biol. 19, 5696-5706]). 시클린 D1 을 비롯한 다수의 다른 중요한 유전자, 및 종양 형성에 또한 수반되는 금속단백분해효소가 TCF4/β-카테닌 전사 경로에 의해 제어된다고 확인되어 왔다 ([Crawford 등, 1999, Oncogene 18, 2883-2891]: [Shtutman 등, 1999, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 11, 5522-5527]: [Tetsu 및 McCormick, 1999 Nature, 398, 422-426]). 또한, Wnt 신호전달의 몇몇 후속 매개자의 과잉발현이 아포토시스를 제어한다는 것을 발견하였다 ([Morin 등, 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 7950-7954]: [He 등, 1999, Cell 99, 335-345]: [Orford 등, 1999 J. Cell. Biol., 146, 855-868]: [Strovel 및 Sussman, 1999, Exp. Cell. Res., 253, 637-648]). 인간 대장암 세포에서의 APC 의 과잉발현은 아포토시스를 유발하고 (Morin 등, 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 93, 7950-7954), β-카테닌의 이소성 발현은 세포외 기질에 대한 부착의 손실과 관련된 아포토시스를 억제하였다 (Orford 등, 1999, J. Cell Biol.146, 855-868). TCF4 의 우성음성 돌연변이체의 발현에 의한 TCF4/β-카테닌 전사의 저해는 Wnt-1-매개 세포 생존을 차단하였고, 세포를 항암제와 같은 사멸 자극에 대해 민감하게 하였고 (Shaoqiong Chen 등, 2001, J. Cell. Biol., 152, 1, 87-96), APC 돌연변이는 잘 알려져 있는 항-사멸 단백질인 구성 서바이빈 (survivin) 발현을 허용함으로써 아포토시스를 저해한다 (Tao Zhang 등, 2001, Cancer Research, 62, 8664-8667).

Wnt 유전자에서의 돌연변이가 인간 암에서 발견되지 않았으나, APC 또는 β-카테닌에서의 돌연변이가, 그 자체로 대장 종양 대다수의 경우에서, TCF4 의 부적절한 활성화, c-myc 의 과잉발현 및 종양성 성장의 생성을 일으킨다 ([Rubinfeld 등, 1997, Science, 275, 1790-1792]: [Morin 등, 1997, Science, 275, 1787-1790]: [Caca 등, 1999, Cell. Growth. Differ. 10, 369-376]). 종양 억제 유전자 (APC) 는 대장암의 85 % 에서 그리고 또한 다른 다양한 암에서 손실되거나 비활성화된다 (Kinzler 및 Vogelstein, 1996, Cell 87, 159-170). APC 의 주요한 역할은 Wnt 신호 형질도입 캐스케이드의 음성 조절자의 역할이다. 이러한 경로의 중심 양태는 APC 를 포함하는 큰 Axin-기재의 복합체와의 상호작용에 의해 β-카테닌의 시토졸 풀의 안정성 및 한정성의 조절을 수반한다. 이러한 상호작용은 β-카테닌의 인산화를 일으켜 이를 분해에 대해 표적화시킨다.

CREB 결합 단백질 (CBP)/p300 을 우선 전사 인자 CREB 와의 연결을 통해 (Chrivia 등, 1993, Nature, 365, 855-859) 그 다음에 아데노 바이러스-형질전환 단백질 E1A 와의 상호작용을 통해 ([Stein 등, 1990, J. Viol., 64, 4421-4427]: [Eckner 등, 1994, Genes. Dev., 8, 869-884]) 단백질 상호작용 검정에서 처음에 확인하였다. CBP 는 전사 공활성화 인자 기능을 포함하는 다양한 세포 기능에 참여할 가능성을 가졌다 ([Shikama 등, 1997, Trends. Cell. Biol., 7, 230-236]: [Janknecht 및 Hunter, 1996, Nature, 383, 22-23]). CBP/p300 은 알려져 있는 Wnt 표적인 샴 (siamois) 촉진제의 β-카테닌-매개 활성화를 가능하게 한다 (Hecht 등, 2000, EMBO J. 19, 8, 1839-1850). β-카테닌은 CBP 의 CREB-결합 도메인과 직접 상호작용하고, β-카테닌은 CBP 와 상승작용되어 TCF4/β-카테닌의 전사 활성화를 자극시킨다 (Ken-Ichi Takemaru 및 Randall T. Moon, 2000 J. Cell. Biol., 149, 2, 249-254).

[발명의 개요]

상기 배경 논의로부터, TCF4/β-카테닌 및 Wnt 경로의 CBP 복합체가 세포 성장, 종양 형성 및 세포의 아포토시스 등의 제어를 위한 표적 분자로서 받아들여질 수 있다는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 CBP 를 저해함으로써 TCF4/β-카테닌 전사 경로를 차단하여 암, 특히 대장암, 및 섬유증 질환의 치료에 사용될 수 있는 화합물에 대한 필요성을 설명한다. 이의 양태에 있어서, 본 발명은 생물학적 활성 펩티드 및 단백질의 알파 나선 영역의 2 차 구조를 모방하는, 구조적으로 한정된 화합물의 새로운 유형에 관한 것이다. 또한, 본 발명에는 이러한 화합물을 함유하는 라이브러리 및 이의 합성 및 스크리닝이 개시된다.

따라서, 본 발명은 하기 구현예를 포함한다.

(1) 하기 화학식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

(식 중,

A 는 -CHR⁷- 이고, 상기 R⁷ 은 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 시클로알킬알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬이고;

G 는 -NH-, -NR⁶-, -O-, -CHR⁶- 또는 -C(R⁶)₂- 이고, 상기 R⁶ 은 독립적으로 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐 및 임의 치환된 알키닐로부터 선택되고;

R¹ 은 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 시클로알킬알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;

R² 는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고, 상기 W²¹ 은 -(CO)- 또는 -(SO₂)- 이고; 상기 W²² 는 결합, -O-, -NH- 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이고; Rb 는 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이고; 상기 R²⁰ 은 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬이며;

R³ 은 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐 또는 임의 치환된 알키닐임).

(2) 화학식 (Ⅰ) 에서,

G 가 -NH-, -NR⁶-, -O-, 또는 -C(R⁶)₂- 이고; 상기 R⁶ 이 독립적으로 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐 및 임의 치환된 알키닐로부터 선택되고,

R¹ 이 -Ra-R¹⁰ 이고; 상기 Ra 가 임의 치환된 저급 알킬렌이고, 상기 R¹⁰ 이 임의 치환된 바이시클릭 융합 아릴 또는 임의 치환된 바이시클릭 융합 헤테로아릴인, 상기 (1) 에 따른 화합물.

(3) 화학식 (Ⅰ) 에서,

R⁷ 이 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 시클로알킬알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬알킬인, 상기 (2) 에 따른 화합물.

(4) 화학식 (Ⅰ) 에서,

R² 가 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고, 상기 W²¹ 이 -(CO)- 이고; 상기 W²² 가 -NH- 이고; Rb 가 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이며; 상기 R²⁰ 이 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬인, 상기 (2) 에 따른 화합물.

(5) 화학식 (Ⅰ) 에서,

R² 가 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고, 상기 W²¹ 이 -(CO)- 이고; 상기 W²² 가-NH- 이고; 상기 Rb 가 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이며; 상기 R²⁰ 이 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴인, 상기 (2) 에 따른 화합물.

(6) 화학식 (Ⅰ) 에서,

R³ 이 C₁ _-4 알킬인, 상기 (2) 에 따른 화합물.

(7) 화학식 (Ⅰ) 에서,

R⁷ 이 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 시클로알킬알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬알킬인, 상기 (2) 에 따른 화합물.

(8) 화학식 (Ⅰ) 에서,

R⁷ 이 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴인, 상기 (2) 에 따른 화합물.

(9) 화학식 (Ⅰ) 에서,

G 가 -NH-, -NR⁶- 또는 -O- 이고, 상기 R⁶ 이 저급 알킬 또는 저급 알케닐인, 상기 (2) 에 따른 화합물.

(10) 화학식 (Ⅰ) 에서,

G 가 -NR⁶- 이고, 상기 R⁶ 이 저급 알킬 또는 저급 알케닐인, 상기 (2) 에 따른 화합물.

(11) 화학식 (Ⅰ) 에서,

Ra 가 임의 치환된 저급 알킬렌이고,

R¹⁰ 이 임의 치환된 나프틸, 임의 치환된 퀴놀리닐, 임의 치환된 이소퀴놀리닐, 임의 치환된 퀴나졸리닐, 임의 치환된 퀴녹살리닐, 임의 치환된 신놀리닐, 임의 치환된 나프티리디닐, 임의 치환된 벤조트리아지닐, 임의 치환된 피리도피리미디닐, 임의 치환된 피리도피라지닐, 임의 치환된 피리도피리다지닐, 임의 치환된 피리도트리아지닐, 임의 치환된 인데닐, 임의 치환된 벤조푸릴, 임의 치환된 벤조티에닐, 임의 치환된 인돌릴, 임의 치환된 인다졸릴, 임의 치환된 벤족사졸릴, 임의 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의 치환된 벤조티아졸릴, 임의 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의 치환된 푸로피리디닐, 임의 치환된 티에노피리디닐, 임의 치환된 피로피리디닐, 임의 치환된 옥사졸로피리디닐, 임의 치환된 티아졸로피리디닐 또는 임의 치환된 이미다조피리디닐인, 상기 (2) 에 따른 화합물.

(12) 화학식 (Ⅰ) 에서,

Ra 가 임의 치환된 저급 알킬렌이고,

R¹⁰ 이 임의 치환된 나프틸, 임의 치환된 퀴놀리닐, 임의 치환된 이소퀴놀리닐, 임의 치환된 퀴나졸리닐, 임의 치환된 퀴녹살리닐, 임의 치환된 신놀리닐, 임의 치환된 나프티리디닐, 임의 치환된 벤조트리아지닐, 임의 치환된 피리도피리미디닐, 임의 치환된 피리도피라지닐, 임의 치환된 피리도피리다지닐, 임의 치환된 피리도트리아지닐, 임의 치환된 인데닐, 임의 치환된 벤조푸릴, 임의 치환된 벤조티에닐, 임의 치환된 인돌릴, 임의 치환된 인다졸릴, 임의 치환된 벤족사졸릴, 임의 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의 치환된 벤조티아졸릴, 임의 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의 치환된 푸로피리디닐, 임의 치환된 티에노피리디닐, 임의 치환된 피로피리디닐, 임의 치환된 옥사졸로피리디닐, 임의 치환된 티아졸로피리디닐 또는 임의 치환된 이미다조피리디닐인, 상기 (3) 내지 (10) 중 어느 하나에 따른 화합물.

(13) 화학식 (Ⅰ) 에서,

R³ 이 C₁ _-4 알킬인, 상기 (11) 에 따른 화합물.

(14) 화학식 (Ⅰ) 에서,

R² 가 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고, 상기 W²¹ 이 -(CO)- 이고; 상기 W²² 가 -NH- 이고; 상기 Rb 가 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이며; 상기 R²⁰ 이 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인, 상기 (11) 에 따른 화합물.

(15) 화학식 (Ⅰ) 에서,

R⁷ 이 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 시클로알킬알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;

R¹ 이 -Ra-R¹⁰ 이고; 상기 Ra 가 임의 치환된 저급 알킬렌이고, R¹⁰ 이 임의 치환된 나프틸, 임의 치환된 퀴놀리닐, 임의 치환된 이소퀴놀리닐, 임의 치환된 퀴나졸리닐, 임의 치환된 퀴녹살리닐, 임의 치환된 신놀리닐, 임의 치환된 나프티리디닐, 임의 치환된 벤조트리아지닐, 임의 치환된 피리도피리미디닐, 임의 치환된 피리도피라지닐, 임의 치환된 피리도피리다지닐, 임의 치환된 피리도트리아지닐, 임의 치환된 인데닐, 임의 치환된 벤조푸릴, 임의 치환된 벤조티에닐, 임의 치환된 인돌릴, 임의 치환된 인다졸릴, 임의 치환된 벤족사졸릴, 임의 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의 치환된 벤조티아졸릴, 임의 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의 치환된 푸로피리디닐, 임의 치환된 티에노피리디닐, 임의 치환된 피로피리디닐, 임의 치환된 옥사졸로피리디닐, 임의 치환된 티아졸로피리디닐 또는 임의 치환된 이미다조피리디닐이고; R³ 이 C₁ _-4 알킬이고; R² 가 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고, 상기 W²¹ 이 -(CO)- 이고; 상기 W²² 가 -NH- 이고; Rb 가 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이고; 상기 R²⁰ 이 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인, 상기 (2) 에 따른 화합물.

(16) 화학식 (Ⅰ) 에서,

R¹ 이 -Ra-R¹⁰ 이고; 상기 Ra 가 임의 치환된 저급 알킬렌이고, 상기 R¹⁰ 이 임의 치환된 나프틸, 임의 치환된 퀴놀리닐, 임의 치환된 이소퀴놀리닐, 임의 치환된 퀴나졸리닐, 임의 치환된 퀴녹살리닐, 임의 치환된 신놀리닐, 임의 치환된 나프티리디닐, 임의 치환된 벤조트리아지닐, 임의 치환된 피리도피리미디닐, 임의 치환된 피리도피라지닐, 임의 치환된 피리도피리다지닐, 임의 치환된 피리도트리아지닐, 임의 치환된 인데닐, 임의 치환된 벤조푸릴, 임의 치환된 벤조티에닐, 임의 치환된 인돌릴, 임의 치환된 인다졸릴, 임의 치환된 벤족사졸릴, 임의 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의 치환된 벤조티아졸릴, 임의 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의 치환된 푸로피리디닐, 임의 치환된 티에노피리디닐, 임의 치환된 피로피리디닐, 임의 치환된 옥사졸로피리디닐, 임의 치환된 티아졸로피리디닐 또는 임의 치환된 이미다조피리디닐이고; R³ 이 C₁ _-4 알킬이고; R² 가 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고, 상기 W²¹ 이 -(CO)- 이고; 상기 W²² 가 -NH- 이고; 상기 Rb 가 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이고; 상기 R²⁰ 이 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인, 상기 (9) 에 따른 화합물.

(17) 화학식 (Ⅰ) 에서,

R¹ 이 -Ra-R¹⁰ 이고; 상기 Ra 가 임의 치환된 저급 알킬렌이고, 상기 R¹⁰ 이 임의 치환된 나프틸, 임의 치환된 퀴놀리닐, 임의 치환된 이소퀴놀리닐, 임의 치환된 퀴나졸리닐, 임의 치환된 퀴녹살리닐, 임의 치환된 신놀리닐, 임의 치환된 나프티리디닐, 임의 치환된 벤조트리아지닐, 임의 치환된 피리도피리미디닐, 임의 치환된 피리도피라지닐, 임의 치환된 피리도피리다지닐, 임의 치환된 피리도트리아지닐, 임의 치환된 인데닐, 임의 치환된 벤조푸릴, 임의 치환된 벤조티에닐, 임의 치환된 인돌릴, 임의 치환된 인다졸릴, 임의 치환된 벤족사졸릴, 임의 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의 치환된 벤조티아졸릴, 임의 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의 치환된 푸로피리디닐, 임의 치환된 티에노피리디닐, 임의 치환된 피로피리디닐, 임의 치환된 옥사졸로피리디닐, 임의 치환된 티아졸로피리디닐 또는 임의 치환된 이미다조피리디닐이고;

R³ 이 C₁ _-4 알킬이며;

R² 가 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고, 상기 W²¹ 이 -(CO)- 이고; 상기 W²² 가 -NH- 이고; 상기 Rb 가 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이고; 상기 R²⁰ 이 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인, 상기 (10) 에 따른 화합물.

(18) 화학식 (Ⅰ) 에서,

R⁷ 이 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬이고;

R³ 이 C₁ _-4 알킬이며;

R² 가 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고, 상기 W²¹ 이 -(CO)- 이고; 상기 W²² 가 -NH- 이고; 상기 Rb 가 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이고; 상기 R²⁰ 이 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인, 상기 (2) 에 따른 화합물.

(19) 화학식 (Ⅰ) 에서,

R³ 이 C₁ _-4 알킬이며;

R² 가 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고, 상기 W²¹ 이 -(CO)- 이고; 상기 W²² 가 -NH- 이고; 상기 Rb 가 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이고; 상기 R²⁰ 이 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인, 상기 (9) 에 따른 화합물.

(20) 화학식 (Ⅰ) 에서,

R³ 이 C₁ _-4 알킬이며;

(21) 하기 화학식 (Ⅱ) 를 갖는 화합물 또는 이의 염:

(식 중,

R² 는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고, 상기 W²¹ 은 -(CO)- 또는 -(SO₂)- 이고; 상기 W²² 는 결합, -O-, -NH- 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이고; 상기 Rb 는 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이고; 상기 R²⁰ 은 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬이고;

R³ 은 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐 또는 임의 치환된 알키닐이고;

R⁹¹ 은 임의 치환된 알킬, 링커 또는 고체 지지체로부터 선택되며;

R⁹² 는 임의 치환된 알킬, 링커 또는 고체 지지체로부터 선택됨).

(22) 화학식 (Ⅱ) 에서,

R¹ 이 -Ra-R¹⁰ 이고; 상기 Ra 가 임의 치환된 저급 알킬렌이고, 상기 R¹⁰ 이 임의 치환된 바이시클릭 융합 아릴 또는 임의 치환된 바이시클릭 융합 헤테로아릴인, 상기 (21) 에 따른 화합물.

(23) 화학식 (Ⅱ) 에서,

R⁷ 이 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 시클로알킬알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬알킬인, 상기 (22) 에 따른 화합물.

(24) 화학식 (Ⅱ) 에서,

R² 가 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고, 상기 W²¹ 이 -(CO)- 이고; 상기 W²² 가 -NH- 이고; 상기 Rb 가 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이며; 상기 R²⁰ 이 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬인, 상기 (22) 에 따른 화합물.

(25) 화학식 (Ⅱ) 에서,

R² 가 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고, 상기 W²¹ 이 -(CO)- 이고; 상기 W²² 가 -NH- 이고; 상기 Rb 가 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이며; 상기 R²⁰ 이 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴인, 상기 (22) 에 따른 화합물.

(26) 화학식 (Ⅱ) 에서,

R³ 이 C₁ _-4 알킬인, 상기 (22) 에 따른 화합물.

(27) 화학식 (Ⅱ) 에서,

R⁷ 이 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 시클로알킬알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬알킬인, 상기 (22) 에 따른 화합물.

(28) 화학식 (Ⅱ) 에서,

R⁷ 이 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴인, 상기 (22) 에 따른 화합물.

(29) 화학식 (Ⅱ) 에서,

G 가 -NH-, -NR⁶-, 또는 -O- 이고, 상기 R⁶ 이 저급 알킬 또는 저급 알케닐인, 상기 (22) 에 따른 화합물.

(30) 화학식 (Ⅱ) 에서,

G 가 -NR⁶- 이고, 상기 R⁶ 이 저급 알킬 또는 저급 알케닐인, 상기 (22) 에 따른 화합물.

(31) 화학식 (Ⅱ) 에서,

Ra 가 임의 치환된 저급 알킬렌이고,

R¹⁰ 이 임의 치환된 나프틸, 임의 치환된 퀴놀리닐, 임의 치환된 이소퀴놀리닐, 임의 치환된 퀴나졸리닐, 임의 치환된 퀴녹살리닐, 임의 치환된 신놀리닐, 임의 치환된 나프티리디닐, 임의 치환된 벤조트리아지닐, 임의 치환된 피리도피리미디닐, 임의 치환된 피리도피라지닐, 임의 치환된 피리도피리다지닐, 임의 치환된 피리도트리아지닐, 임의 치환된 인데닐, 임의 치환된 벤조푸릴, 임의 치환된 벤조티에닐, 임의 치환된 인돌릴, 임의 치환된 인다졸릴, 임의 치환된 벤족사졸릴, 임의 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의 치환된 벤조티아졸릴, 임의 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의 치환된 푸로피리디닐, 임의 치환된 티에노피리디닐, 임의 치환된 피로피리디닐, 임의 치환된 옥사졸로피리디닐, 임의 치환된 티아졸로피리디닐 또는 임의 치환된 이미다조피리디닐인, 상기 (22) 에 따른 화합물.

(32) 화학식 (Ⅱ) 에서,

Ra 가 임의 치환된 저급 알킬렌이고,

R¹⁰ 이 임의 치환된 나프틸, 임의 치환된 퀴놀리닐, 임의 치환된 이소퀴놀리닐, 임의 치환된 퀴나졸리닐, 임의 치환된 퀴녹살리닐, 임의 치환된 신놀리닐, 임의 치환된 나프티리디닐, 임의 치환된 벤조트리아지닐, 임의 치환된 피리도피리미디닐, 임의 치환된 피리도피라지닐, 임의 치환된 피리도피리다지닐, 임의 치환된 피리도트리아지닐, 임의 치환된 인데닐, 임의 치환된 벤조푸릴, 임의 치환된 벤조티에닐, 임의 치환된 인돌릴, 임의 치환된 인다졸릴, 임의 치환된 벤족사졸릴, 임의 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의 치환된 벤조티아졸릴, 임의 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의 치환된 푸로피리디닐, 임의 치환된 티에노피리디닐, 임의 치환된 피로피리디닐, 임의 치환된 옥사졸로피리디닐, 임의 치환된 티아졸로피리디닐 또는 임의 치환된 이미다조피리디닐인, 상기 (23) 내지 (30) 중 어느 하나에 따른 화합물.

(33) 화학식 (Ⅱ) 에서,

R³ 이 C₁ _-4 알킬인, 상기 (31) 에 따른 화합물.

(34) 화학식 (Ⅱ) 에서,

R² 가 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고, 상기 W²¹ 이 -(CO)- 이고; 상기 W²² 가 -NH- 이고; 상기 Rb 가 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이며; 상기 R²⁰ 이 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인, 상기 (31) 에 따른 화합물.

(35) 화학식 (Ⅱ) 에서,

R¹ 이 -Ra-R¹⁰ 이고; 상기 Ra 가 임의 치환된 저급 알킬렌이고, 상기 R¹⁰ 이 임의 치환된 나프틸, 임의 치환된 퀴놀리닐, 임의 치환된 이소퀴놀리닐, 임의 치환된 퀴나졸리닐, 임의 치환된 퀴녹살리닐, 임의 치환된 신놀리닐, 임의 치환된 나프티리디닐, 임의 치환된 벤조트리아지닐, 임의 치환된 피리도피리미디닐, 임의 치환된 피리도피라지닐, 임의 치환된 피리도피리다지닐, 임의 치환된 피리도트리아지닐, 임의 치환된 인데닐, 임의 치환된 벤조푸릴, 임의 치환된 벤조티에닐, 임의 치환된 인돌릴, 임의 치환된 인다졸릴, 임의 치환된 벤족사졸릴, 임의 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의 치환된 벤조티아졸릴, 임의 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의 치환된 푸로피리디닐, 임의 치환된 티에노피리디닐, 임의 치환된 피로피리디닐, 임의 치환된 옥사졸로피리디닐, 임의 치환된 티아졸로피리디닐 또는 임의 치환된 이미다조피리디닐이고; R³ 이 C₁ _-4 알킬이고; R² 가 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고, 상기 W²¹ 이 -(CO)- 이고; 상기 W²² 가 -NH- 이고; 상기 Rb 가 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이고; 상기 R²⁰ 이 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인, 상기 (22) 에 따른 화합물.

(36) 화학식 (Ⅱ) 에서,

R³ 이 C₁ _-4 알킬이며;

R² 가 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고, 상기 W²¹ 이 -(CO)- 이고; 상기 W²² 가 -NH- 이고; 상기 Rb 가 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이고; 상기 R²⁰ 이 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인, 상기 (29) 에 따른 화합물.

(37) 화학식 (Ⅱ) 에서,

R³ 이 C₁ _-4 알킬이며;

R² 가 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고, 상기 W²¹ 이 -(CO)- 이고; 상기 W²² 가 -NH- 이고; 상기 Rb 가 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이고; 상기 R²⁰ 이 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인, 상기 (30) 에 따른 화합물.

(38) 화학식 (Ⅱ) 에서,

R³ 이 C₁ _-4 알킬이며;

R² 가 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고, 상기 W²¹ 이 -(CO)- 이고; 상기 W²² 가 -NH- 이고; 상기 Rb 가 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이고; 상기 R²⁰ 이 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인, 상기 (22) 에 따른 화합물.

(39) 화학식 (Ⅱ) 에서,

R³ 이 C₁ _-4 알킬이며;

R² 이 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고, 상기 W²¹ 이 -(CO)- 이고; 상기 W²² 가 -NH- 이고; 상기 Rb 가 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이고; 상기 R²⁰ 이 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인, 상기 (29) 에 따른 화합물.

(40) 화학식 (Ⅱ) 에서,

R³ 이 C₁ _-4 알킬이며;

(41) 하기 화학식 (Ⅱ) 를 갖는 화합물 또는 이의 염과 산을 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:

[화학식 (Ⅰ)]

(식 중,

A 는 -CHR⁷- 이고,

상기 R⁷ 은 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 시클로알킬알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬이고;

G 는 -NH-, -NR⁶-, -O-, -CHR⁶- 또는 -C(R⁶)₂- 이고,

상기 R⁶ 은 독립적으로 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐 및 임의 치환된 알키닐로부터 선택되고;

R² 는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고,

상기 W²¹ 은 -(CO)- 또는 -(SO₂)- 이고;

상기 W²² 는 결합, -O-, -NH- 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이고;

상기 Rb 는 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이고;

상기 R²⁰ 은 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬이며;

R³ 은 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐 또는 임의 치환된 알키닐임);

[화학식 (Ⅱ)]

(식 중,

R⁹¹ 은 임의 치환된 알킬, 링커 또는 고체 지지체로부터 선택되고;

R⁹² 는 임의 치환된 알킬, 링커 또는 고체 지지체로부터 선택되며;

다른 기호는 상기 정의된 바와 같음).

본 발명은 또한 하나 이상의 상기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 함유하는 라이브러리, 및 상기 라이브러리의 합성 방법 및 생물학적 활성 화합물을 확인하기 위한 상기 라이브러리의 스크리닝 방법에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 약학 조성물은 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요 시, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합된 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물이 또한 개시된다.

또다른 구현예에서, 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 투여에 의한 암 상태 또는 섬유증의 치료 방법이다. 본 발명은 또한 Wnt 신호전달 경로와 관련된 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물 또는 조성물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있는 장애에는 종양 또는 암 (예, KSHV-관련 종양), 섬유증 질환, 혈관성형술 관련 재협착, 다낭성 신병, 비정상적 혈관신생 질환, 결절성 경화증 콤플렉스, 탈모, 및 알츠하이머병이 포함된다. 이러한 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에 원하는 결과를 달성하는데 유효한 양으로 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 상기 및 다른 양태는 첨부된 도면 및 하기 상세한 설명을 참고하여 명백해질 것이다. 이를 위해, 다양한 참고 문헌이 본원에 설명되고, 이러한 참고 문헌은 더욱 상세하게 특정 절차, 화합물 및/또는 조성물을 기재하며, 그 전문이 참고로 포함된다.

도 1, 2 및 3 은 본 발명의 알파-나선 모방체를 제조하기 위한 일반적인 합성 반응식을 제공한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 일반적으로 알파-나선 모방 구조 및 이와 관련된 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 생물학적 펩티드 및 단백질의 알파-나선 영역의 2 차 구조를 모방하는 구조적으로 한정된 화합물 (본원에서 "알파-나선 모방체" 로도 칭함) 에 관한 것이고, 또한 이와 관련된 화학적 라이브러리에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 진단제, 예방제 및/또는 치료제로서의 용도를 포함하는 (이에 제한되지 않음), 생리활성제로서 유용하다. 본 발명의 알파-나선 모방 구조 라이브러리는 이러한 용도를 갖는 생리활성제의 확인에 유용하다. 본 발명의 실시에서, 라이브러리는 수십 내지 수백 내지 수천개 (또는 그 이상) 의 개별적인 알파-나선 구조 (본원에서 "구성원"으로도 칭함) 를 함유한다.

정의

달리 지시되지 않는 한, 상세한 설명 및 청구범위에서 사용되는 하기 용어는 본 출원의 목적을 위해 다음과 같은 의미를 가질 것이다.

"저급" 은 달리 지시되지 않는 한, 제시된 라디칼을 구성하는 탄소 원자의 수가 1 내지 6 인 것을 의미한다.

"임의 치환된" 은 달리 지시되지 않는 한, 제시된 라디칼이 이용가능한 원자가를 통해 수소 치환기만으로 이루어질 수 있거나 이용가능한 원자가를 통해 하나 이상의 비-수소 치환기를 추가로 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 일반적으로, 비-수소 치환기는 치환된다고 명시되어 있는 제시된 라디칼의 원자에 결합될 수 있는 임의의 치환기일 수 있다. 치환기의 예에는, -R⁸, -OH, -OR⁸, -OC(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -COOH, -COOR⁸, -CONH₂,－CONHR⁸, -CONR⁸R⁴, -NH₂, -NHR⁸, -NR⁸R⁴, -SH, -SR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NH₂, -SO₂NHR⁸, -SO₂NR⁸R⁴ -SO₃H, -SOR⁸ _,-NHC(NH₂)(=NH), -NHC(NHR⁸)(=NR⁴), -OP(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)₂, -OP(=O)(OR⁸)₂, -OP(=O)(OR⁸)(OH),-OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)-O-OP(=O)(ONa)_2,-CN, -NO₂ 및 수소 (식 중, R⁸ 및 R⁴ 는 독립적으로 선형 또는 분지형 사슬, 시클릭 또는 비시클릭, 치환 또는 비치환, 알킬 사슬, 아릴 및 아릴알킬 부분임) 가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 또한, 치환기는 보호기에 의해 보호될 수 있거나, 그 자체가 보호기일 수 있다.

"할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. "할로" 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.

"알킬" 은 탄소 원자의 사슬을 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 지방족 라디칼을 의미한다. X 및 Y 가 사슬 중 탄소 원자의 수를 지시하는 C_X _-Y 알킬이 통상적으로 사용된다. 사슬 중 탄소 원자의 수는 바람직하게는 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 1 내지 6, 추가로 바람직하게는 1 내지 4 이다. 알킬의 비제한적 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec -부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실 등이 포함된다.

"알케닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형, 탄소 사슬을 의미한다. X 및 Y 가 사슬 중 탄소 원자의 수를 지시하는 C_X _-Y 알케닐이 통상적으로 사용된다. 사슬 중 탄소 원자의 수는 바람직하게는 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 2 내지 6 이다. 알케닐의 비제한적 예에는 에테닐 (비닐), 알릴, 이소프로페닐, 2-메틸알릴, 1-펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등이 포함된다.

"알키닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형, 탄소 사슬을 의미한다. X 및 Y 가 사슬 중 탄소 원자의 수를 지시하는 C_X _-Y 알키닐이 통상적으로 사용된다. 사슬 중 탄소 원자의 수는 바람직하게는 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 2 내지 6 이다. 알키닐의 비제한적 예에는 에티닐, 프로파르길, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등이 포함된다.

"알킬렌" 은 달리 지시되지 않는 한, 선형 또는 분지형, 포화, 지방족, 다가 탄소 사슬을 의미한다. X 및 Y 가 사슬 중 탄소 원자의 수를 지시하는 C_X _-Y 알킬렌이 통상적으로 사용된다. 사슬 중 탄소 원자의 수는 바람직하게는 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 이다. 알킬렌의 비제한적 예에는 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), 메틸메틸렌 (-CH(CH₃)-), 1,2-프로필렌 (-CH₂CH(CH₃)-), 1,3-프로필렌 (-CH₂CH₂CH₂-), 1,2-부틸렌 (-CH₂CH(CH₂CH₃)-), 1,3-부틸렌 (-CH₂CH₂CH(CH₃)-), 1,4-부틸렌 (-CH₂CH₂CH₂CH₂-), 2-메틸테트라메틸렌 (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-), 펜타메틸렌 (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-), 1,2,3-프로판트리일, 1,3,3-프로판트리일 등이 포함된다.

"옥시" 는 라디칼 -O- 를 의미한다. 옥시 라디칼이 다양한 치환기로 추가로 치환되어 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 등을 포함하는 상이한 옥시기를 형성할 수 있다는 것을 주의한다.

"티오" 는 라디칼 -S- 를 의미한다. 티오 라디칼이 다양한 치환기로 추가로 치환되어 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 등을 포함하는 상이한 티오기를 형성할 수 있다는 것을 주의한다.

"설피닐" 은 라디칼 -SO- 를 의미한다. 설피닐 라디칼이 다양한 치환기로 추가로 치환되어 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐 등을 포함하는 상이한 설피닐기를 형성할 수 있다는 것을 주의한다.

"설포닐" 은 라디칼 -SO₂- 를 의미한다. 설포닐 라디칼이 다양한 치환기로 추가로 치환되어 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐 등을 포함하는 상이한 설포닐기를 형성할 수 있다는 것을 주의한다.

"알콕시" 는 추가의 알킬 치환기를 갖는 산소 부분을 의미한다. X 및 Y 가 사슬 중 탄소 원자의 수를 지시하는 C_X _-Y 알콕시가 통상적으로 사용된다. 사슬 중 탄소 원자의 수는 바람직하게는 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 이다. 알콕시의 비제한적 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, tert-펜톡시, 헥실옥시, 이소헥실옥시 등이 포함된다.

"헤테로원자" 는 탄소 원자 및 수소 원자가 아닌 원자를 지칭한다. 헤테로원자의 특정예에는 질소, 산소 및 황이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

"아릴" 은 각 고리가 방향족이거나 하나 이상의 고리와 융합되어 방향족 고리를 형성하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 라디칼을 의미한다. X 및 Y 가 고리 조립체 중 탄소 원자의 수를 지시하는 C_X _-Y 아릴이 통상적으로 사용된다. 고리 중 탄소 원자의 수는 바람직하게는 6 내지 14, 더욱 바람직하게는 6 내지 10 이다. 아릴의 비제한적 예에는 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 바이페닐, 플루오레닐, 안트라세닐, 페날레닐 등이 포함된다.

"헤테로아릴" 은 하나 이상의 고리 원자가 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 탄소인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 라디칼을 의미한다. X 및 Y 가 고리 조립체 중 탄소 원자 및 헤테로원자의 수를 지시하는 "X-Y 원 헤테로아릴" 이 통상적으로 사용된다. 고리 중 탄소 원자 및 헤테로원자의 수는 바람직하게는 5 내지 14, 더욱 바람직하게는 5 내지 10 이다. 모노시클릭 헤테로아릴기에는, 하나 이상의 고리 원자가 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 탄소인 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 시클릭 방향족기가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 질소 원자는 임의로 4차화 (quaternerize) 될 수 있고, 황 원자는 임의로 산화될 수 있다. 본 발명의 모노시클릭 헤테로아릴기의 비제한적 예에는 푸란, 이미다졸, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 티아졸, 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸 및 테트라졸로부터 유도된 것이 포함되나 이에 제한되지 않는다. "헤테로아릴" 에는 또한 헤테로아릴 고리가 독립적으로 아릴 고리, 시클로알킬 고리 및 또다른 모노시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 고리에 융합되는 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로아릴의 비제한적 예에는 벤조푸란 (예, 벤조[b]푸란), 벤조티오펜 (예, 벤조[b]티오펜), 벤즈이미다졸, 벤조트리아진 (예, 벤조[e][1,2,4]트리아진, 벤조[d][1,2,3]트리아진), 피리도피리미딘 (예, 피리도[4,3-d]피리미딘, 피리도[3,4-d]피리미딘, 피리도[3,2-d]피리미딘, 피리도[2,3-d]피리미딘), 피리도피라진 (예, 피리도[3,4-b]피라진, 피리도[2,3-b]피라진), 피리도피리다진 (예, 피리도[2,3-c]피리다진, 피리도[3,4-c]피리다진, 피리도[4,3-c]피리다진, 피리도[3,2-c]피리다진), 피리도트리아진 (예, 피리도[2,3-d][1,2,3]트리아진, 피리도[3,4-d][1,2,3]트리아진, 피리도[4,3-d][1,2,3]트리아진, 피리도[3,2-d][1,2,3]트리아진, 피리도[3,4-e][1,2,4]트리아진, 피리도[3,2-e][1,2,4]트리아진), 벤조티아디아졸 (예, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸), 푸로피리딘 (예, 푸로[3,2-b]피리딘, 푸로[3,2-c]피리딘, 푸로[2,3-c]피리딘, 푸로[2,3-b]피리딘), 옥사졸로피리딘 (예, 옥사졸로[4,5-b]피리딘, 옥사졸로[4,5-c]피리딘, 옥사졸로[5,4-c]피리딘, 옥사졸로[5,4-b]피리딘), 티아졸로피리딘 (예, 티아졸로[4,5-b]피리딘, 티아졸로[4,5-c]피리딘, 티아졸로[5,4-c]피리딘, 티아졸로[5,4-b]피리딘), 이미다조피리딘 (예, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[4,5-c]피리딘, 이미다조[1,5-a]피리딘), 퀴나졸린, 티에노피리딘 (예, 티에노[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티에노[2,3-b]피리딘), 인돌리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 신놀린, 나프티리딘, 퀴놀리진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 인돌린, 벤족사졸, 벤조피라졸, 벤조티아졸, 피라졸로피리딘 (예, 피라졸로[1,5-a]피리딘), 이미다조피리미딘 (예, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 이미다조[1,2-c]피리미딘, 이미다조[1,5-a]피리미딘, 이미다조[1,5-c]피리미딘), 피롤로피리딘 (예, 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리딘, 피롤로[3,2-c]피리딘, 피롤로[3,2-b]피리딘), 피롤로피리미딘 (예, 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피롤로[3,2-d]피리미딘, 피롤로[1,2-c]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피리미딘), 피롤로피라진 (예, 피롤로[2,3-b]피라진, 피롤로[1,2-a]피라진), 피롤로피리다진 (예, 피롤로[1,2-b]피리다진), 트리아조피리딘 (예, 트리아조[1,5-a]피리딘), 프테리딘, 퓨린, 카르바졸, 아크리딘, 퍼미딘, 1,10-페난트롤린, 페녹사티인, 페녹사진, 페노티아진, 페나진 등으로부터 유도된 것이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로아릴 고리는 헤테로아릴기 자체 또는 헤테로아릴기가 융합되는 아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬기를 통해 모 분자에 부착될 수 있다.

"시클로알킬" 은 비-방향족, 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 융합 바이시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 라디칼을 의미한다. X 및 Y 가 고리 조립체 중 탄소 원자의 수를 지시하는 C_X _-Y 시클로알킬이 통상적으로 사용된다. 고리 중 탄소 원자의 수는 바람직하게는 3 내지 10, 더욱 바람직하게는 3 내지 8 이다. 시클로알킬의 비제한적 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 2,5-시클로헥사디에닐, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 아다만탄-1-일, 데카히드로나프틸, 바이시클로[2.2.1]헵트-1-일 등이 포함된다.

"헤테로시클로알킬" 은, 본 출원에서 정의되는 바와 같이, 고리를 형성하는 하나 이상의 원자가 독립적으로 N, O 또는 S 로부터 선택되는 헤테로원자인 시클로알킬을 의미한다. X 및 Y 가 고리 조립체 중 탄소 원자 및 헤테로원자의 수를 지시하는 C_X _-Y 헤테로시클로알킬이 통상적으로 사용된다. 고리 중 탄소 원자 및 헤테로원자의 수는 바람직하게는 3 내지 10, 더욱 바람직하게는 3 내지 8 이다. 헤테로시클로알킬의 비제한적 예에는 피페리딜, 4-모르폴릴, 4-피페라지닐, 피롤리디닐, 퍼히드로피롤리디닐, 1,4-디아자퍼히드로에피닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐 등이 포함된다.

또한, 상기 정의는 상기 치환기가 연결되는 기에 적용될 수 있다. 예를 들어, "아릴알킬" 은 아릴기로 치환되는 선형 또는 분지형 알킬기, 예컨대 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등을 의미한다.

본원에서 사용되는 "융합 고리" 는 또다른 고리에 결합되어 두 고리에 공통되는 고리 원자가 직접 서로 결합되는 바이시클릭 구조를 갖는 화합물을 형성하는 고리를 지칭한다. 통상적인 융합 고리의 비제한적 예에는 데칼린, 나프탈렌, 안트라센, 페난트리네, 인돌, 푸란, 벤조푸란, 퀴놀린 등이 포함된다. 융합 고리계를 갖는 화합물은 포화, 부분 포화 또는 방향족일 수 있다.

본원에서 사용되는 "가교 고리" 는 또다른 고리에 결합되어 두 고리에 공통되는 두 고리 원자가 서로 직접 결합되지 않는 바이시클릭 구조를 갖는 화합물을 형성하는 고리를 지칭한다. 가교 고리를 갖는 통상적인 화합물의 비제한적 예에는 아다만틴, 보르네올, 노르보르난, 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄 등이 포함된다.

"보호된 유도체" 는 반응성 부위 또는 부위들이 보호기로 차단된 화합물의 유도체를 의미한다. 적합한 보호기의 종합적인 목록은 [T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999] 에서 찾을 수 있다.

"이성질체" 는 동일한 분자식을 가지나 원자의 결합의 특성 또는 순서 또는 공간에서의 원자의 배열이 상이한 임의의 화합물을 의미한다. 공간에서 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체" 로 칭한다. 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체" 로 칭하고, 겹쳐지지 않는 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체" 또는 종종 "광학 이성질체" 로 칭한다. 4 개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심" 으로 칭한다. 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물은 반대 키랄성의 두 거울상이성질 형태를 가진다. 두 거울상이성질 형태의 혼합물은 "라세미 혼합물" 로 칭한다. 1 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2 ⁿ ^-1 거울상이성질 짝 (식 중, n 은 키랄 중심의 수임) 을 가진다. 1 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적인 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물 ("부분입체이성질체 혼합물" 로 칭함) 로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 키랄 중심의 절대 배열에 의해 특징지어질 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간 중 배열을 지칭한다. 거울상이성질체는 키랄 중심의 절대 배열에 의해 특징지어지고, Cahn, Ingold 및 Prelog 의 R- 및 S-서열 규칙에 의해 기재된다. 입체화학 명칭, 입체화학의 측정 및 입체이성질체의 분리 방법에 대한 관습은 당업계에 잘 알려져 있다 (예, "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992 참조).

"동물" 에는 인간, 비-인간 포유동물 (예, 마우스, 랫트, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비-포유동물 (예, 조류 등) 이 포함된다.

"질환" 에는 상세하게는 동물 또는 이의 일부의 임의의 건강하지 않은 상태가 포함되고, 동물에 적용되는 의학적 또는 수의과학적 치료법에 의해 또는 사고, 즉 이러한 치료법의 "부작용" 에 의해 발생할 수 있는 건강하지 않은 상태가 포함된다.

"약학적으로 허용가능한" 은 일반적으로 안전하고, 생물학적으로 비독성이고, 또한 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하고, 이에는 수의학적 용도 및 인간의 약학적 용도에 허용되는 것이 포함된다.

"약학적으로 허용가능한 염" 또는 "염" 은 상기 정의된 바와 같은 약학적으로 허용가능하고 원하는 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3 차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산과 형성된 산 부가염이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염에는 또한 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우 형성될 수 있는 염기 부가염이 포함된다. 허용가능한 무기 염기에는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘이 포함된다. 허용가능한 유기 염기에는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등이 포함된다.

"치료하는데 유효한 양" 은 질환을 치료하기 위해 동물에 투여되는 경우 질환을 위한 이러한 치료를 달성하는데 충분한 양을 의미한다.

"예방하는데 유효한 양" 은 질환을 예방하기 위해 동물에 투여되는 경우 질환을 위한 이러한 예방을 달성하는데 충분한 양을 의미한다.

"치료" 또는 "치료하다" 는 본 발명의 화합물의 임의의 투여를 의미하고, 하기를 포함한다:

(1) 질환에 잘 걸릴 수 있으나 아직 질환의 병리 또는 징후를 경험하거나 보이지 않은 동물에서 질환이 발생하는 것을 예방하는 것,

(2) 질환의 병리 또는 징후를 경험하거나 보이는 동물에서 질환을 저해하는 것 (즉, 병리 및/또는 징후의 추가 발달을 저지하는 것), 또는

(3) 질환의 병리 또는 징후를 경험하거나 보이는 동물에서 질환을 개선시키는 것 (즉, 병리 및/또는 징후를 반전시키는 것).

본원에서 제공된 모든 정의에 대해, 명시된 것을 넘어선 추가의 치환기가 포함될 수 있다는 의미에서 정의가 수정 가능하다고 해석되어야 한다는 것을 주의한다.

알파-나선 모방체

본 발명의 하나의 양상에서, 하기 화학식 (Ⅰ) 인 알파-나선 모방 구조체를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개시한다:

(식 중,

A 는 -CHR⁷- 이고, 상기 R⁷ 는 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 시클로알킬알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬이며;

G 는 -NH-, -NR⁶-, -O-, -CHR⁶- 또는 -C(R⁶)₂- 이고, 상기 R⁶ 는 독립적으로 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐 및 임의 치환된 알키닐로부터 선택되며;

R² 는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고, 상기 W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)- 이고; 상기 W²² 는 결합, -O-, -NH- 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이며; 상기 Rb 는 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이고; 상기 R²⁰ 은 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬이며;

하나의 구현예에서, A 는 -(CHR⁷)- 이고, 상기 R⁷ 은 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬, 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 시클로알킬알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬알킬이다.

임의 치환된 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필, 카르복시부틸, 카르바모일메틸, 카르바모일에틸, 카르바모일프로필, 카르바모일부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 메틸티오메틸, 메틸티오에틸, 메틸티오프로필, 메틸티오부틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 등을 포함한다.

알케닐기의 예는 에테닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-메틸알릴 등을 포함한다.

알키닐기의 예는 1-프로피닐, 에티닐 등을 포함한다.

아릴 및 헤테로아릴의 예는 바이페닐, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 벤조트리아지닐, 인데닐, 피리도피리미디닐, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 피리도트리아지닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 피로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피리디닐 등을 포함한다.

시클로알킬 및 임의 치환된 헤테로시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸 등을 포함한다.

또다른 구현예에서, A 는 -(CHR⁷)- 이고, 상기 R⁷ 은 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 시클로알킬알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬이며, 이들 각각은 화학식 -Rc-R⁷⁰ 으로 표시되고, 상기 Rc 는 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이며, 상기 R⁷⁰ 은 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬이다.

저급 알킬렌기의 예는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 1,2-프로필렌, 1,3-프로필렌, 1,2-부틸렌, 1,3-부틸렌, 1,4-부틸렌, 1,2,3-프로판트리일, 1,3,3-프로판트리일 등을 포함한다.

아릴기 및 헤테로아릴기의 예는 바이페닐, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 벤조트리아지닐, 인데닐, 피리도피리미디닐, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 피리도트리아지닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 피로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피리디닐 등을 포함한다.

시클로알킬기 및 헤테로시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸 등을 포함한다.

화학식 (Ⅰ) 의 특정한 구현예에서, 상기 언급된 구현예에서 R⁷⁰ 은 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 헤테로아릴기이다.

아릴기 및 헤테로아릴기의 바람직한 예는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 벤조티에닐 등을 포함한다.

아릴기의 가장 바람직한 예는 페닐 등을 포함한다.

R⁷ 에 대한 치환기의 예는 -R⁸, -OH, -OR⁸, -OC(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -COOH, -COOR⁸, -CONH₂, -CONHR⁸, -CONR⁸R⁴, -NH₂, -NHR⁸, -NR⁸R⁴, -SH, -SR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NH₂, -SO₂NHR⁸, -SO₂NR⁸R⁴ -SO₃H, -SOR⁸ _,-NHC(NH₂)(=NH), -NHC(NHR⁸)(=NR⁴), -OP(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)₂, -OP(=O)(OR⁸)₂, -OP(=O)(OR⁸)(OH), -OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)-O-OP(=O)(ONa)_2,-CN, -NO₂ 및 할로겐을 포함하고, 상기 R⁸ 및 R⁴는 독립적으로 선형 또는 분지형 사슬, 시클릭 또는 비시클릭, 치환 또는 비치환, 알킬 사슬, 아릴 및 아릴알킬 부분으로부터 선택된다.

치환기의 바람직한 예는 -OH, -COOH, -OC(O)R⁸, -OC(O)OR⁸, -NH₂, -SH, -SO₃H, -SOR⁸ _,-OP(=O)(OH)₂, -OP(=O)(OR⁸)₂, -OP(=O)(OR⁸)(OH), -OP(=O)(ONa)_2,-OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)-O-OP(=O)(ONa)₂, 및 할로겐을 포함한다.

치환기의 가장 바람직한 예는 -OH, -OP(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)₂, 및 할로겐을 포함한다.

하나의 구현예에서, G 는 -NH-, -NR⁶-, -O-, -CHR⁶- 또는 -C(R⁶)₂- 이고, 상기 R⁶ 은 독립적으로 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐 또는 임의 치환된 알키닐로부터 선택된다.

G 는 바람직하게는 -NH-, -NR⁶- 또는 -O- 이고, 더욱 바람직하게는 -NR⁶- 이다.

알킬기의 예는 C_1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함한다.

알키닐기의 예는 1-프로피닐, 에티닐 등을 포함한다.

R⁶ 은 바람직하게는 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 알케닐이고, 더욱 바람직하게는 저급 알킬 (예, 메틸) 또는 저급 알케닐 (예, 알릴) 이다.

하나의 구현예에서, R¹ 은 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 시클로알킬알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 화학식 -Ra-R¹⁰으로 표시되고; 상기 Ra 은 임의 치환된 저급 알킬렌이며, R¹⁰ 은 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬이다.

또다른 구현예에서, R¹ 은 임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 시클로알킬알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 화학식 -Ra-R¹⁰ 으로 표시되며; 상기 Ra 는 임의 치환된 저급 알킬렌이고, R¹⁰ 은 임의 치환된 바이시클릭 융합 아릴 또는 임의로 치환된 바이시클릭 융합 헤테로아릴이다.

아릴기 및 헤테로아릴기의 예는 바이페닐, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 벤조트리아지닐, 인데닐, 피리도피리미디닐, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 피리도트리아지닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 피로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피리디닐을 포함한다.

화학식 (Ⅰ) 의 특정한 구현예에서, 상기 언급된 구현예에서 Ra 는 임의 치환된 저급 알킬렌이고 R¹⁰ 은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다.

저급 알킬렌기의 바람직한 예는 메틸렌 또는 에틸렌 등을 포함한다.

아릴기 및 헤테로아릴기의 바람직한 예는 바이시클릭 융합 아릴기 및 바이시클릭 융합 헤테로아릴기, 예컨대 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 벤조트리아지닐, 인데닐, 피리도피리미디닐, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 피리도트리아지닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 피로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피리디닐 등을 포함한다.

R¹ 에 대한 치환기의 예는 -R⁸, -OH, -OR⁸, -COOH, -COOR⁸, -CONH₂, -CONHR⁸, -CONR⁸R⁴, -NH₂, -NHR⁸, -NR⁸R⁴, -SH, -SR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NH₂, -SO₂NHR⁸, -SO₂NR⁸R⁴ -SO₃H, -SOR⁸ _,-NHC(NH₂)(=NH), -NHC(NHR⁸)NR⁴, -OP(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)₂, -CN, -NO₂ 및 할로겐을 포함하고, 상기 R⁸ 및 R⁴는 독립적으로 선형 또는 분지형 사슬, 시클릭 또는 비시클릭, 치환 또는 비치환, 알킬 사슬, 아릴 및 아릴알킬 부분으로부터 선택된다.

치환기의 바람직한 예는 -NH₂, -OH, -OR⁸, -COOH, -CONH₂, -CONHR⁸, -CONR⁸R⁴, -NHR⁸, -NR⁸R⁴, 또는 할로겐을 포함한다. 치환기의 더욱 바람직한 예는 -NH₂, -OH, -COOH, -CONH₂, 또는 할로겐을 포함한다.

하나의 구현예에서, R²는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고, 상기 W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)- 이며; 상기 W²² 는 결합, -O-, -NH- 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이고; 상기 Rb 는 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이며; 상기 R²⁰ 은 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클로알킬 등이다.

W²² 에 대한 저급 알킬렌기의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등을 포함한다.

Rb 에 대한 저급 알킬렌기의 예는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 1,2-프로필렌, 1,3-프로필렌, 1,2-부틸렌, 1,3-부틸렌, 1,4-부틸렌, 1,2,3-프로판트리일, 1,3,3-프로판트리일 등을 포함한다.

알키닐기의 예는 1-프로피닐, 에티닐 등을 포함한다.

아릴기 및 헤테로아릴기의 예는 바이페닐, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 티닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라히드로나프틸, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 벤조트리아지닐, 인데닐, 피리도피리미디닐, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 피리도트리아지닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 피로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피리디닐 등을 포함한다.

화학식 (Ⅰ) 의 특정한 구현예에서, 상기 언급된 구현예에서 R² 는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고, W²¹은 -(CO)- 이며; W²² 는 -NH- 이고; Rb 는 임의 치환된 저급 알킬렌이며; R²⁰ 은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다.

아릴기 및 헤테로아릴기의 바람직한 예는 모노시클릭 아릴기 또는 모노시클릭 헤테로아릴기, 예컨대 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 등을 포함한다.

R²⁰ 에 대한 치환기의 예는 -R⁸, -OH, -OR⁸, -COOH, -COOR⁸, -CONH₂, -CONHR⁸, -CONR⁸R⁴, -NH₂, -NHR⁸, -NR⁸R⁴, -SH, -SR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NH₂, -SO₂NHR⁸, -SO₂NR⁸R⁴ -SO₃H, -SOR⁸ _,-NHC(NH₂)(=NH), -NHC(NHR⁸)NR⁴, -OP(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)₂, -CN, -NO₂ 및 할로겐을 포함하고, 상기 R⁸ 및 R⁴는 독립적으로 선형 또는 분지형 사슬, 시클릭 또는 비시클릭, 치환 또는 비치환, 알킬 사슬, 아릴 및 아릴알킬 부분으로부터 선택된다.

치환기의 바람직한 예는 -NH₂, -OH, -OR⁸, -COOH, -CONH₂, -CONHR⁸, -CONR⁸R⁴, -NHR⁸, -NR⁸R⁴, 또는 할로겐을 포함한다.

하나의 구현예에서, R³ 은 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐 또는 임의 치환된 알키닐이다.

알킬기의 바람직한 예는 메틸, 에틸 등을 포함한다.

알키닐기의 예는 1-프로피닐, 에티닐 등을 포함한다.

R³ 은 바람직하게는 C_1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.

본 발명의 화합물의 일반 합성은 도 1, 2 및 3 에 표시된 기술에 의해 합성될 수 있다.

도 1, 2 및 3 과 관련해서, 예를 들어, 화합물 Ⅸ 는 나타낸 구조를 가질 수 있고, 구조에서 R¹ 및 R³ 은 상기 정의된 바와 같고, R⁹¹ 및 R⁹² 는 합성에 사용하는데 적합한 보호기이며, 상기 보호기는 고체-상 합성을 할 수 있게 하는 중합체성 고체 지지체 또는 링커와 연결될 수 있다. 적합한 R⁹¹ 및 R⁹² 기는 임의 치환된 알킬기를 포함하고, 바람직한 구현예에서, R⁹¹ 및 R⁹²둘 모두는 메틸 또는 에틸기이다. 이러한 화합물 Ⅸ 는 H₂N-R¹ 과 CH(OR⁹¹)(OR⁹²)-C(=O)R³ 의 환원성 아민화, R^1a-CHO (식중, R¹ 은 CH₂-R^1a임) 와 CH(OR⁹¹)(OR⁹²)-CHR³NH₂ 의 환원성 아민화, H₂N-R¹ 과 CH(OR⁹¹)(OR⁹²)-CHR³-LG (식중, LG 는 이탈기, 예를 들어, 할로겐 (Hal) 기를 의미함) 간의 치환 반응, 또는 LG-R¹ 과 CH(OR⁹¹)(OR⁹²)-CHR³-NH₂ (식중, LG 는 이탈기, 예를 들어, 할로겐 (Hal) 기를 의미함) 간의 치환 반응에 의해 용이하게 합성될 수 있다.

화합물 Ⅲ 은 상기 표시된 구조를 가질 수 있고, 구조에서 PG 는 펩티드 합성에 사용하는데 적합한 아미노 보호기이고, A 는 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 보호기는 9H-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), t-부틸 디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸옥시카르보닐 (BOC), 메틸옥시카르보닐 (MOC) 및 알릴옥시카르보닐 (Alloc) 을 포함한다. N-보호된 아미노산은 시중에서 입수가능하고; 예를 들어, Fmoc 아미노산이 다양한 공급원으로부터 입수가능하다. 화합물 Ⅲ 으로서 작용하는 아미노산의 아지도 유도체의 경우에 있어서, 상기 화합물은 [Zaloom 등 (J. Org. Chem. 46:5173-76, 1981)] 에 개시된 반응에 의해 상응하는 아미노산으로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물 Ⅵ 는 상기 표시된 구조를 가질 수 있고, 구조에서 G 및 R² 는 상기 정의된 바와 같다. 다른 적합한 화합물 VI 는 다양한 공급원으로부터 시중 입수가능하거나, 유기 화학에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.

화합물 Ⅹ, ⅩⅠ, ⅩⅢ, ⅩⅣ, ⅩⅤ, ⅩⅥ, ⅩⅦ, ⅩⅧ, ⅩⅨ, ⅩⅩ 및 ⅩⅩⅠ 은 다양한 공급원으로부터 시중에서 입수가능하거나, 유기 화학에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.

도 1, 2 및 3 에 설명된 바와 같이, 화학식 (Ⅰ) 의 알파-나선 모방체 화합물은 화합물 Ⅸ 과 화합물 Ⅹ 을 반응시켜 조합된 화합물 Ⅲ 을 산출하고, 이어서 상기 조합된 화합물 Ⅲ 을 피페리딘으로 처리하여 화합물 Ⅳ 를 제공함으로써 합성될 수 있다. 화합물 Ⅳ 는 화합물 Ⅵ 와 반응하여, 조합된 화합물 Ⅱ 를 제공한 후, 이 중간체를 환화시켜 알파-나선 모방 구조의 화학식 (Ⅰ) 을 산출한다. 또는, 도 1, 2 및 3 에 설명된 바와 같이, 화학식 (Ⅰ) 의 알파-나선 모방체 화합물은 화합물 Ⅵ 과 화합물 ⅩⅤ 를 반응시켜 조합된 화합물 Ⅶ 을 산출하고, 이어서 화합물 ⅥI 을 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하여 화합물 Ⅷ 을 제공함으로써 합성될 수 있다. 화합물 Ⅷ 은 화합물 Ⅸ 와 반응하여, 조합된 화합물 Ⅱ 를 제공한 후, 이 중간체를 환화시켜 알파-나선 모방 구조의 화학식 (Ⅰ) 을 산출하였다.

화합물 (Ⅰ) 의 제조 방법은 본원에 기재된 방법에 한정되지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 화학 분야의 통상의 출판물에 기재된 방법 또는 이의 조합에 따라 화합물의 전구체로서 제공하는 화합물의 치환기를 개질하거나 전환함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 대표적인 화합물의 합성은 작업한 실시예에서 기술된다.

하기 화학식 (Ⅱ) 의 화합물은 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 제조하기 위한 신규한 중간체 화합물 또는 이의 염이다:

(식 중,

R¹ 은임의 치환된 아릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 임의 치환된 시클로알킬알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬알킬이며;

R² 는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰이고, 상기 W²¹은 -(CO)- 또는 -(SO₂)- 이고; 상기 W²² 는 결합, -O-, -NH- 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이며; 상기 Rb 는 결합 또는 임의 치환된 저급 알킬렌이고; 상기 R²⁰ 는 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 시클로알킬 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬이며;

R⁹² 는 임의 치환된 알킬, 링커 또는 고체 지지체임).

화학식 (Ⅱ) 에서 A, G, R¹, R² 및 R³ 의 예 및 바람직한 구현예는 화학식 (Ⅰ) 에 대한 것과 동일하다.

R⁹¹ 및 R⁹² 에 대한 임의 치환된 알킬의 예는 R⁷ 등에 대해 정의된 것을 포함한다.

R⁹¹ 및 R⁹² 를 위한 링커 및 고체 지지체의 예는 하기 설명된 바와 같은 라이브러리를 제조하기 위한 것을 포함한다.

화합물 (Ⅰ) 을 제조하기 위한 화합물 Ⅱ 의 환화 반응은 하기 상세히 설명한다.

환화 반응은 화합물 Ⅱ 와 산을 반응시킴으로써 수행될 수 있다.

시약의 첨가 순서는 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 산이 화합물 Ⅱ 에 첨가되거나 또는 역으로 첨가될 수 있다.

환화 반응에 사용되는 산은 특별히 제한되지 않고, 예는 염산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기산; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기산; 염화수소 용액; 브롬화수소 용액; 불화수소 등을 포함한다.

게다가, 물, 아니솔, m-크레솔, 에탄디티올, 티오아니솔 또는 트리이소프로필실란이 산에 따라 사용될 수 있다.

환화 반응에 사용되는 산의 양은 일반적으로 화합물 Ⅱ 1 mol 에 대해 0.001 mol 내지 1000 mol, 바람직하게는 1 mol 내지 100 mol, 더욱 바람직하게는 5 mol 내지 50 mol 이다.

환화 반응은 용매와 함께 또는 용매 없이 수행될 수 있다. 환화 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 한 임의의 것일 수 있다. 이의 예는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF), 메틸 tert-부틸 에테르, 1,4-디옥산, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 1,3-디옥솔란, 2-메틸테트라히드로푸란 등; 비양성자성 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMAc), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 술폴란, N-메틸-2-피롤리디논 (NMP), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), 헥사메틸 포스포르아미드 (HMPA), 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등; 할로겐화 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 모노클로로벤젠 등; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 물 등 및 이들의 혼합 용매를 포함한다. 혼합 용매가 사용되는 경우, 용매는 임의의 비로 혼합될 수 있다.

환화 반응에서 반응 온도는 사용되는 시약 등에 따라 가변적이나, 일반적으로 -40℃ 내지 120℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 -10℃ 내지 40℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 시간 내지 96 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간이다.

환화 반응에서 수득되는 화합물 (I) 은 추출, 물-세정, 산 세정, 알칼리 세정, 결정화, 재결정화, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 단리 및 정제될 수 있다.

추가 설명을 지속하면, 프로드러그로서 유용한 본 발명의 화합물, 이의 염 및 이의 유도체는 약리 작용 선택성, 안전성 (다양한 유독성 및 안전성 약리학), 약물동태적 성능, 물리화학성 등에서 우수하므로, 약제의 활성 성분으로서의 유용함이 확인될 수 있다.

약리 작용 선택성에 관한 시험 예는 다양한 약리학 표적 수용체에 대한 저해 또는 활성화 검정법, 다양한 약리학 표적 효소, 이온 채널 또는 수송체에 대한 저해 검정법, 다양한 약리 작용에 대한 평가에 사용되는 세포 시험 등을 포함하는 하기 목록을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

안전성에 관한 시험 예는 세포독성 시험 (예, HL60 세포, 간세포 등을 사용하는 시험 등), 유전독성 시험 (예, Ames 시험, 마우스 림프종 TK 시험, 염색체 이상 시험, 소핵 시험 등), 피부 감작성 시험 (예, Buehler 방법, GPMT 방법, APT 방법, LLNA 시험 등), 피부 감광성 시험 (예, Adjuvant 및 Strip 방법 등), 눈 염증 시험 (예, 단일 점적주사, 단기 연속 점적주사, 반복 점적주사 등), 심장혈관계에 대한 안전성 약리학 시험 (예, 원격측정법, APD 방법, hERG 저해 검정법 등), 중추신경계에 대한 안전성 약리학 시험 (예, FOB 방법, Irwin 방법의 변형 버전 등), 호흡계에 대한 안전성 약리학 시험 (예, 호흡 기능 측정기를 사용하는 측정법, 혈액가스 분석기를 사용하는 측정법 등), 일반 독성 시험 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

약물동태적 성능 관련 시험 예는 시토크롬 P450 효소 저해 또는 유도 시험, 세포 투과성 시험 (예, CaCO-2 세포, MDCK 세포 등을 사용하는 시험 등), 약물 수송체 ATPase 검정법, 경구 흡수 시험, 혈액 농도 전이 측정법, 물질대사 시험 (예, 안정성 시험, 대사물질 분자종 시험, 반응성 시험 등), 용해성 시험 (예, 혼탁법에 기초한 용해도 시험 등) 등을 포함하는 하기 목록을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

물리화학성 관련 시험의 예는 화학 안정성 시험 (예, HPLC 등을 사용하는 안정성 시험 등), 분배 계수 (예, 옥탄올 상/수 상을 사용하는 분획 시험 등), 이온화 상수 시험, 결정화 시험 등을 포함하는 하기 목록을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 화합물은 진단제, 예방제 및 치료제와 같은 생리활성제로서 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 유효량의 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 동물에 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해, 온혈 동물에서의 세포 신호전달 전사 인자 관련 펩티드를 조절하는데 사용될 수 있다.

또다른 구현예에서, 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 투여함으로써 암 상태 또는 섬유증을 치료하는 방법이 있다. 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은 Wnt-신호전달 경로에 의해 조절되는 장애, 예컨대 대장암과 같은 암 등을 저해 또는 치료하는데 사용될 수 있다.

또다른 구현예에서, 약학 조성물은 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 원하거나 필요하면, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함한다. 다른 양상에서, 본 발명의 목적은 Wnt 신호전달 경로, 특히 TCF4-β-카테닌-CBP 복합체에 의해 조절되는 장애 치료에 사용될 수 있는, 유효량의 화학식 (I) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 본 발명의 상기 기술된 조성물을 사용하는 종양 세포의 성장 저해 방법; 본 발명의 상기 기술된 조성물을 사용하는 종양 세포의 아포토시스 유도 방법; 본 발명의 상기 기술된 조성물을 사용하는 TCF4-β-카테닌-CBP 복합체에 의해 조절되는 장애의 치료 방법; 및 본 발명의 조성물을 5-플루오로우라실 (5-FU), 탁솔, 시스플라틴, 미토마이신 C, 테가푸르, 랄티트렉세드, 카페시타빈 및 이리노테칸 등과 같은 다른 항암제와 함께 투여하는 대장암과 같은 암의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 양상에서, 본 발명의 알파-나선 모방 구조체를 함유하는 라이브러리를 개시한다. 일단 결집되면, 본 발명의 라이브러리는 생리활성을 갖는 개별적 구성원을 확인하기 위해 스크리닝될 수 있다. 이러한 생리활성 구성원에 대한 라이브러리의 스크리닝은 예를 들어, 라이브러리 구성원의 결합 활성의 평가 또는 기능적 검정법에 대한 라이브러리 구성원 효과의 평가를 수반할 수 있다. 스크리닝은 보통 라이브러리 구성원 (또는 라이브러리 구성원의 부분집합) 을, 예를 들어, 항체, 효소, 수용체 또는 세포주와 같은 관심의 표적과 접촉시킴으로써 달성된다. 관심의 표적과 상호작용할 수 있는 라이브러리 구성원은 본원에서 "생리활성 라이브러리 구성원" 또는 "생리활성 모방체" 로서 지칭된다. 예를 들어, 생리활성 모방체는 항체 또는 수용체에 결합할 수 있거나, 효소를 저해할 수 있거나, 예를 들어, 세포주와 관련된 기능적 반응을 끌어내거나 길항할 수 있는 라이브러리 구성원일 수 있다. 즉, 본 발명의 라이브러리의 스크리닝은 라이브러리 구성원이 하나 이상의 관심의 생물학적 표적과 상호작용할 수 있는지를 측정한다. 또한, 상호작용이 발생하면, 생리활성 모방체 (또는 모방체들) 가 라이브러리 구성원과 식별될 수 있다. 라이브러리로부터 생리활성 모방체(들) 중 하나 (또는 한정된 수)의 식별은 자체적인 생물학적 활성인 알파-나선 모방 구조체를 산출하므로, 진단제, 예방제 또는 치료제로서 유용하고, 또한 본 분야에서 선도하는 화합물의 유의하게 발전된 식별법에 사용될 수 있다.

본 발명의 라이브러리의 펩티드 모방체의 합성은 본 발명의 제 1, 제 2, 제 3 성분 조각과 조합하여 공지된 펩티드 합성 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 더욱 구체적으로, 임의의 아미노산 서열은 구조적으로 한정된 알파-나선 모방체의 N-말단 및/또는 C-말단에 첨가될 수 있다. 이를 위해, 모방체는 공지된 기술 (예, John M. Stewart and Janis D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 1984, Pierce Chemical Comp., Rockford, III. 참조) 에 의한 고체 지지체 (예컨대 PAM 수지), 또는 알코올 부착 (Randolph 등, J. Am Chem. Soc. 117:5712-19, 1995 참조) 에 의한 실릴-연결된 수지에서 합성될 수 있다.

게다가, 용액 및 고체상 합성 기술의 조합은 본 발명의 펩티드 모방체를 합성하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 고체 지지체는 구조적으로 한정된 알파-나선이 서열에 부가되는 지점까지 선형 펩티드 서열을 합성하는데 이용될 수 있다. 용액 합성 기술에 의해 사전에 합성될 수 있는, 구조적으로 한정된 적합한 알파-나선 모방 구조체는 다음의 "아미노산" 으로서 고체상 합성에 부가될 수 있다 (즉, N-말단 및 C-말단 둘 모두를 갖는 구조적으로 한정된 알파-나선 모방체는 선형 펩티드에 부가되는 다음의 아미노산으로서 이용될 수 있음). 구조적으로 한정된 알파-나선 모방 구조체의 서열로의 혼입시, 부가적인 아미노산은 고체 지지체에 결합된 펩티드를 완성하기 위해 부가될 수 있다. 대안적으로, 선형 N-말단 및 C-말단 보호된 펩티드 서열은 고체 지지체에서 합성되고, 지지체로부터 제거된 후 공지된 용액 커플링 기술을 사용하여 용액 중에 구조적으로 한정된 알파-나선 모방 구조체와 커플링될 수 있다.

라이브러리를 구축하기 위한 방법에 관해서, 종래의 조합 화학 기술 (예, Gallop 등, J. Med. Chem. 37:1233-1251, 1994 참조) 은 다수의 화합물을 기본 분자 골격에 대한 시약의 서열 조합에 의해 신속히 제조하게 한다. 조합 기술은 자연적으로 발생하는 아미노산으로부터 유래되는 펩티드 라이브러리를 구축하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 20 개의 적절하게 보호되고 상이한 아미노산의 20 개의 혼합물을 취하고, 20 개의 아미노산 중 하나와 각각 커플링됨으로써, 400 (즉, 20²) 개의 디펩티드의 라이브러리가 생성된다. 이러한 과정을 7 회 반복함으로써 약 260억 (즉, 20⁸) 개의 옥타펩티드로 구성된 펩티드 라이브러리가 생성된다.

구체적으로, 본 발명의 라이브러리의 펩티드 모방체의 합성은 예를 들어, 본원에 참조인용되는 WO 2005/116032 에 개시된 바와 같은 공지된 펩티드 합성 기술을 사용하여 달성될 수 있다.

본 발명의 추가 양상에 있어서, 본 발명은 생리활성에 대해 라이브러리를 스크리닝하고 생리활성 라이브러리 구성원을 단리하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 생물학적 활성 데이타는 하기 방식으로 결정된다. 모든 화합물은 하기 리포터 유전자 검정법을 사용하여 검정되고, 적어도 예시된 화합물은 10 마이크로M (μM) 의 농도에서 49 % 초과의 저해 활성을 나타낸다.

리포터 유전자 검정법

Wnt 신호전달 경로의 저해 작용을 위한 스크리닝은 안정적으로 감염된 세포주 Hek-293,STF1.1 을 사용하여 하기 과정에 따라 수행될 수 있다.

성장 배지: DMEM, 10%FBS, Pen-Strep, SuperTOPFLASH 유도 루시페라아제

유전자의 선별을 유지하기 위해 400 ㎍/㎖ G418 로 보충됨

1. 검정 전날에, 200 ㎕ 의 완전한 성장 배지 중에 하나의 웰 당 20,000 세포로 백색 불투명한 96-웰 플레이트에서 세포를 분배한다.

2. 밤새 37℃, 5 % CO₂ 에서 플레이트를 인큐베이션시키고, 세포가 부착되게 한다.

3. 다음날, G418 이 없는 완전한 성장 배지 중에 시험되고자 하는 저해제를 원하는 최종 농도의 2 배로 제조한다 (모든 조건은 두배로 행해진다).

4. 멀티 피펫을 사용하여 각 웰로부터 오래된 배지를 조심스럽게 제거한다.

5. 저해제를 함유하는 50 ㎕ 의 신규 성장 배지 (G148 없음) 를 각 웰에 첨가한다.

6. 배지만을 함유하는 2 개의 웰, 자극 제어를 위한 2 개의 웰, DMSO 제어를 위한 2 개의 웰 및 양성 제어 ICG-001 (2, 5 및 10 마이크로몰) 를 위한 웰을 포함해야 한다.

7. 모든 저해제 및 제어제 모두가 첨가되면, 37℃, 5 % CO₂에서 1 시간 동안 플레이트를 인큐베이션시킨다.

8. 플레이트를 인큐베이션시키는 동안, 완전한 성장 배지 (G418 없음) 중에 새로운 20 mM LiCl 을 제조한다.

9. 1 시간 후, 인큐베이터로부터 플레이트를 제거하고, 20 mM LiCl 을 함유하는 50 ㎕ 의 배지를 각 웰에 첨가한다 (비자극 대조군의 2 개의 웰 (50 ㎕ 의 완전 배지만을 첨가함)을 제외함).

10. 24 시간 동안 37℃, 5 % CO₂에서 플레이트를 인큐베이션한다.

11. 24 시간 후, 100 ㎕ 의 BrightGlo (Promega, Cat. #: G7573) 를 각 웰에 첨가한다.

12. 완전한 세포 용해를 확실히 하기 위해 5 분 동안 플레이트를 진탕시킨다.

13. Packard TopCount 에서 플레이트를 판독한다.

본 발명의 라이브러리는 다른 다양한 기술 및 방법에 의해 생리활성에 대해 스크리닝될 수 있다. 예를 들어, 스크리닝 검정법은 (1) 라이브러리의 모방체와 표적 간의 결합이 발생하도록 라이브러리의 모방체와 관심의 생물학적 표적, 예컨대 수용체를 접촉시키는 단계, 및 (2) (둘 모두 본원에 참조인용된) [Lam 등 (Nature 354:82-84, 1991)] 또는 [Graminski 등 (Biotechnology 12:1008-1011, 1994)] 에 개시된 열량측정의 검정법과 같은 적절한 검정법에 의해 결합을 검출하는 단계에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 라이브러리 구성원은 용액에 존재하고, 표적은 고체상에 고정된다. 대안적으로, 라이브러리는 고체상에 고정될 수 있고, 용액 중에 표적과 접촉됨으로써 탐침될 수 있다.

결합 검정법을 수행하는 방법은 또한 하기와 같이 적용될 수 있다. 방법은 제 1 조활성제, 상호작용 단백질, 및 시험 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 것을 포함할 수 있다. 제 1 조활성제의 아미노산 구조는 LXXLL, LXXLI 또는 FxxFF (상기 X 는 임의의 아미노산임) 의 결합 모티프를 포함한다. 상기 방법은 추가로 상기 화합물의 존재로 인해 제 1 조활성제와 상호작용 단백질 간의 결합에서의 변화를 검출하고, 결합에 미치는 효과의 관점에서 시험 화합물을 특징화하는 것을 포함한다. 검정법은 단백질 둘 간의 결합에 미치는 시험 화합물의 효과를 측정할 수 있는 임의의 수단에 의해 수행될 수 있다. 이러한 많은 검정법은 당업계에 공지되어 있고, 소위 두-혼성 (Two-Hybrid) 및 분열-혼성 (Split-Hybrid) 시스템을 포함하는 본 발명의 방법에서 이용될 수 있다. 두-혼성 시스템 및 이러한 시스템을 사용하는 검정법을 수행하기 위한 다양한 수단은 예를 들어, 미국 특허 6,410,245 에 기재되어 있다. 분열-혼성 시스템은 예를 들어, [Hsiu-Ming Shih 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:13896-13901, November 1996]; 및 [John D. Crispino 등, Molecular Cell, 3:1-20, February 1999] 에 기재되어 있다. 분열-혼성 시스템에서, 단백질 X 가 lexA DNA 결합 도메인 (pLexA) 에 융합되고, 단백질 Y 가 전사 활성제 VP16 (pSHM.1-LacZ)에 융합되는 융합 단백질이 이용된다. lexA-X 와 VP16-Y 간의 상호작용은 테트라사이클린 리프레서 단백질 (TetR) 의 발현을 유도한다. TetR 은 세포가 히스티딘 부족 매질에서 성장할 수 없게 만드는 HIS3 리포터 유전자의 전사를 방지한다. 단백질-단백질 상호작용의 방해는 테트라사이클린 리프레서의 발현을 중단시킴으로써 상기 배지에서 성장하는 세포의 능력을 회복시킬 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 성장 세포에 첨가될 수 있고, 화합물의 첨가가 배지에서 성장하는 세포의 능력을 회복시킨다면, 화합물은 단백질-단백질 상호작용의 효과적인 파괴인자 (disruptor) 로서 보여질 수 있다. 분열-혼성 시스템 작업을 하기 위해 요구되는 효모 균주는 [Stanley M. Hollenberg, 등 Molecular and Cellular Biology 15(7):3813-3822, July 1995] 에 기재된 바와 같은 두개의 혼성 LexA/VP16 구성체와 함께 사용될 수 있다. 분열-혼성 시스템의 유용한 변형은 [Takemaru, K. I. and Moon, R. T. J. of Cell Biol. 149:249-254, 2000] 에 의해 이용되었다.

다른 검정법 형식이 또한 적합할 수 있다. 예를 들어, 리포터 유전자는 IL-2 전사의 저해제를 찾기 위해 CD3 및 CD28 로 자극 후 T-세포주에 의해 IL-2 의 생성을 차단하는 AP-1, ELISA 를 검정한다. (조활성제와 이의 파트너 간의) 직접 결합 검정법은 표면 플라스몬 공명 분광학 (Biacore, Sweden, 적합한 기기 제조함) 또는 ELISA 에 의해 수행될 수 있다.

예시적인 전사 조절제는 VP16, VP64, p300, CBP, PCAF.SRC1 PvALF, AtHD2A 및 ERF-2 를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, Robyr 등 (2000) Mol. Endocrinol. 14:329-347; Collingwood 등 (1999) J. Mol. Endocrinol. 23:255-275; Leo 등 (2000) Gene 245:1-11; Manteuffel-Cymborowska (1999) Acta Biochim. Pol. 46:77-89; McKenna 등 (1999) J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 69:3-12; Malik 등 (2000) Trends Biochem. Sci. 25:277-283; 및 Lemon 등 (1999) Curr. Opin. Genet. Dev. 9:499-504 참조. 다른 예시적인 전사 인자는 OsGAI, HALF-1, C1, AP1, ARF-5, -6, -7 및 -8, CPRF1, CPRF4, MYC-RP/GP 및 TRAB1 을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, Ogawa 등 (2000) Gene 245:21-29; 5 Okanami 등 (1996) Genes Cells 1 :87-99; Goff 등 (1991) Genes Dev. 5:298-309; Cho 등 (1999) Plant Mol. Biol. 40:419-429; Ulmason 등 (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:5844-5849; Sprenger-Haussels 등 (2000) Plant J. 22:1-8; Gong 등 (1999) Plant Mol. Biol. 41 :33-44; 및 Hobo 등 (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:15,348-15,353 참조.

전사 조활성제는 인간 전사 조활성제일 수 있다. 또다른 구현예에서, 전사 조활성제는 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 활성을 갖는 조활성제의 p300/CBP 군의 구성원이다. p300 은 예를 들어 [Eckner 등, 1994] 에 기재되어 있고, CBP 는 [Bannister 및 Kouzarides, 1996] 에 기재되어 있다. 본 발명의 5 가지 목적을 위해서, p300/CBP 에 대한 언급은 p300 의 인간 대립유전자 및 합성 변형체, 및 다른 포유류 변형체 및 이의 대립유전자 및 합성 변형체뿐만 아니라 p300 의 인간 및 포유류 형태의 조각을 나타낸다. 검정법의 하나의 양상에서, 상호작용 단백질은 전사 인자 또는 제 2 조활성제이다. 검정법의 하나의 양상에서, 상호작용 단백질은 RIP140; SRC-1 (NCoA-1); TIF2 (GRIP-1; SRC-2); p (CIP; RAC3; ACTR; AIB-1; TRAM-1; SRC-3); CBP (p300); TRAP (DRIP); PGC-1; CARM-1; PRIP (ASC-2; AIB3; RAP250; NRC); GT-198; 및 SHARP (CoAA; p68; p72) 중 임의의 하나이다. 검정법의 다른 양상에서, 상호작용 단백질은 TAL 1; p73; MDm2; TBP; HIF-1; Ets-1; RXR; p65; AP-1; Pit-1; HNF-4; Stat2; HPV E2; BRCA1; p45 (NF-E2); c-Jun; c-myb; Tax; Sap 1; YY1; SREBP; ATF-1; ATF-4; Cubitus; Interruptus; Gli3; MRF; AFT-2; JMY; dMad; PyLT: HPV E6; CITTA; Tat; SF-1; E2F; junB; RNA 헬리카제 A; C/EBP β; GATA-1; Neuro D; Microphthalimia; E1A; TFIIB; p53; P/CAF; Twist; Myo D; pp9O RSK; c-Fos; 및 SV40 Large T 중 임의의 하나이다. 검정법의 다른 양상에서, 상호작용 단백질은 ERAP140; RIP140; RIP160; Trip1; SWI1 (SNF); ARA70; RAP46; TIF1; TIF2; GRIP1; 및 TRAP 중 임의의 하나이다. 본 발명의 다른 양상에서, 상호작용 단백질은 VP16; VP64; p300; CBP; PCAF; SRC1 PvALF; AtHD2A; ERF-2; OsGAI; HALF-1; C1; AP-1; ARF-5; ARF-6; ARF-7; ARF-8; CPRF1; CPRF4; MYC-RP/GP; 및 TRAB1 중 임의의 하나이다. 본 발명의 다른 양상에서, 제 1 조활성제는 CBP 또는 p300 이다.

시험 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 화합물로부터 선택된다. 예를 들어, 화학식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물. 전형적으로, 시험 화합물은 몇가지 상이한 농도로 평가될 수 있고, 상기 농도는 검정법의 조건, 예를 들어 제 1 조활성제 및 상호작용 단백질의 농도에 기초하여 부분적으로 선택될 것이다. 약 0.1 내지 10 μM 범위의 농도가 사용될 수 있다. 하나의 양상에서, 검정법은 단백질 둘 간의 결합 상호작용에 영향을 미치는 화합물 둘의 상대적 효력을 평가하고, 상기 화합물 둘 중 하나 이상은 본 발명의 화합물이다. 더욱 효과적인 화합물은 화합물 구조 및 화합물 활성 간의 관계에 대한 연구에서 참조 화합물로서 작용할 수 있다.

화학식 (Ⅰ) 의 화합물은 CBP 와의 특이적 결합으로 인해 암 세포에서 CBP-매개 전사 활성화를 저해할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 SW480 세포에서의 서바이빈 발현을 저해할 수 있으므로, 암 세포에서의 발암성 활성을 저해한다.

본 발명의 화합물은 암세포를 저해하는데 사용될 수 있어서, 세포 성장의 조절에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 유리하게는 세포에서 아포토시스를 유도하는데 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 라이브러리를 사용하는 프로드러그에 관한 것이다. 프로드러그는 전형적으로 효소적 및/또는 화학적 가수분해에 의한 흡수 도중 또는 후 신체에서 활성 약물을 방출시키도록 설계된다. 프로드러그 접근법은 더욱 수용성인 화합물에 화학 유도에 의한 열악한 수용성 약물의 정맥내 투여 또는 경구 생물학적 이용가능성을 향상시키는 효과적인 수단이다. 히드록실기를 함유하는 약물의 수용해도를 증가시키기 위한 가장 일반적으로 사용되는 프로드러그 접근법은 이온가능한 기, 예를 들어 포스페이트기, 카르복실레이트기, 알킬아미노기를 함유하는 에스테르를 생성하는 것이다 (Fleisher 등, Advanced Drug Delivery Reviews, 115-130, 1996; Davis 등, Cancer Res., 7247-7253).

다른 양상에서, 본 발명은 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 하기 상세히 기재되는 바와 같은 본 발명의 다양한 방법 (예, 암, 섬유증 또는 알츠하이머병 치료) 에 사용될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 의도된 투여 경로와 호환가능하게 제형화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예컨대, 정맥내, 피내, 피하, 경구 (예, 흡입), 경피 (국소), 경점막 및 직장 투여를 포함한다. 비경구적 (특히, 정맥내), 피내, 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액 (예, 주사) 은 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석액, 예컨대 주입용 물, 식염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 에컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 나트륨 바이술파이트; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 나트륨 클로라이드 또는 덱스트로제와 같은 긴장성 조절제. 게다가, pH 는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조절될 수 있다. 비경구용 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 주사기 또는 주사액병에 밀봉될 수 있다.

주입가능한 용도에 적합한 약학 조성물은 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균 주입가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리 식염수, 정균수, Cremophor EL™(BASF, Parsippany, NJ) 또는 포스페이트 완충 식염수 (PBS) 를 포함한다. 모든 경우에서, 조성물은 멸균이어야 하고, 용이한 주사 투여능이 있는 정도로 유동성이어야 한다. 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하고, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 활동에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 분산매 또는 용매일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅물의 사용, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 활동 예방은 다양한 항박테리아 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에서, 조성물에 등장화제, 예를 들어, 당, 만니톨, 소르비톨과 같은 폴리알코올, 나트륨 클로라이드를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주입가능한 조성물의 지속적 흡수는 상기 조성물에 흡수 지연제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함함으로써 발휘될 수 있다.

멸균 주입가능한 용액은 활성 화합물, 예컨대, 상기 열거된 성분 중 하나 또는 조합물을 갖는 적절한 용매에 필요량의 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 혼입시킨 후, 여과 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 상기 열거된 성분으로부터의 필요한 다른 성분 및 분산매를 함유하는 멸균 비히클에 활성 화합물을 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주입가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에서, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 + 임의의 추가 원하는 성분의 분말을 이의 이미 멸균-여과된 용액으로부터 산출하는 동결 건조 및 진공 건조이다.

경구용 조성물은 일반적으로 불활성 희석액 또는 식용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 밀봉되거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료적 투여 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입되고 정제, 트로키, 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다.

경구용 조성물은 또한 유동적 담체 중의 화합물이 경구적으로 적용되고, 입안을 헹구고, 뱉거나 삼키는 구강 청결제용 유동적 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 약학적으로 혼합가능한 결합제 및/또는 보조제가 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분 또는 유사 성질의 화합물 중 임의의 것을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트래거캔스검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토오스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔 (Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘 또는 스테로테스 (Sterotes); 유동촉진제 (glidant), 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 당류; 또는 착향료 I, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향료.

흡입 투여를 위해, 화합물은 적합한 분사제, 예컨대 이산화탄소와 같은 기체를 함유하는 가압된 용기 또는 분배기, 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 전달된다.

전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의해 행해질 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 장벽에 침투되도록 하는 적절한 침투제가 제형물에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있고, 경점막 투여를 위해 청정제, 담즙염 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강분무제 또는 좌약을 사용하여 달성될 수 있다. 경피 투여를 위해, 활성 화합물은 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같은 연고, 고약, 겔 또는 크림으로 제형화된다.

화합물은 또한 좌약 (예컨데, 코코아 버터 및 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 가짐) 또는 직장 전달용 정체 관장의 형태로 제조될 수 있다.

하나의 구현예에서, 활성 화합물은 삽입물 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제형물과 같은, 신체로부터 신속한 제거에 대해 화합물을 보호할 담체와 함께 제조된다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 생체분해성, 생체적합한 중합체가 사용될 수 있다. 상기 제형물의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 상기 물질은 또한 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc 로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 리포솜 현탁액 (바이러스 항원에 대한 단일클론 항체를 갖는 감염된 세포로 표적된 리포솜 포함) 은 또한 약학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 미국 특허 제 4,522,811 호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위한 투여 단위 형태로 경구적 또는 비경구적 조성물을 제형화하는 것이 유리할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 투여 단위 형태는 치료되고자 하는 대상체를 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 불연속 단위를 나타낸다; 각 단위는 요구되는 약학적 담체와 공동으로 원하는 치료 효과를 나타내기 위해 계산된 5 개의 소정량의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 선별화는 활성 화합물의 고유 특성 및 달성되는 특정 치료 효과 및 개인의 치료를 위한 이러한 활성 화합물을 제형화하는 당업계에 내재하는 한계에 의해 좌우되고, 직접적으로 의존적이다.

예를 들어, 특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 약 1 ㎎ 내지 약 1 g 의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제 또는 캡슐과 같은 단위 투여 형태로 경구 투여에 적합한 것이다. 일부 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 주입에 적합한 것이다. 환자는 약 1 ㎍/kg 내지 약 1g/kg 의 본 발명의 화합물의 예를 들어, 정맥내, 피하 또는 근육내 투여를 받을 수 있다. 일정한 기간에 걸친 지속 주입 또는 순간 (bolus) 주입에 의해 정맥내, 피하 및 근육내 투여될 수 있다. 대안적으로 환자는 일일 비경구적 투여량과 대략 동등한 일일 경구 투여량을 받을 것이고, 조성물은 하루에 1 내지 4 회 투여된다.

바람직하게는, 본 발명의 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은 인간 포함 포유동물에 정맥내 (특히 바람직하게는, 연속 점적 주입 또는 급속 정맥내 투여에 의해) 투여될 수 있다.

이에 있어서, 투여량은 환자의 체중 및/또는 연령 및/또는 증상 정도 및 투여 경로와 같은 다양한 요인에 따라 적절하게 선택된다. 예를 들어, 정맥내 투여를 위한 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 투여량은 일반적으로 연속 점적 주입 투여에 대해 1 내지 10000 ㎎/1 일/㎡ 인체 표면적 범위, 바람직하게는 1 내지 5000 ㎎/1 일/㎡ 인체 표면적 범위, 더욱 바람직하게는 10 내지 5000 ㎎/1 일/㎡ 인체 표면적 범위이다.

화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물은 Wnt 신호전달 경로에 의해 조절되는 장애, 구체적으로 암, 더욱 구체적으로 대장암의 치료에 사용될 수 있다.

하나의 양상에서, 본 발명은 종양 성장의 저해 방법을 제공한다. 이러한 방법은 종양 성장을 제어하는데 유효한 양으로 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 종양이 있는 대상체 (예, 포유류 대상체) 에 투여하는 단계를 포함한다. 종양 크기가 치료받지 않은 대상체보다 상기 화합물 또는 조성물로 치료된 대상체에서 통계적으로 유의하게 작아진 경우, 상기 화합물 또는 조성물은 종양 성장을 저해한다.

종양 성장에 대한 본 발명의 특정한 화합물 또는 조성물의 저해 효과는 당업계에 공지된 임의의 적절한 방법에 의해 특징지어질 수 있다. 예를 들어, 서바이빈 발현에 대한 상기 화합물 또는 조성물의 효과가 측정될 수 있다. 서바이빈 발현을 하향-조절하는 화합물 또는 조성물은 종양 성장에 대한 저해 효과를 가질 것이다. 게다가, 종양 세포주를 사용하는 검정법 (예, SW480 세포를 이용하는 연한천 검정법) 및 종양 성장을 위한 동물 모델 (예, 종양 세포가 이식된 누드 마우스 및 Min 마우스 모델) 은 또한 실시예에서 상세히 기재되는 바와 같은 제공된 화합물 또는 조성물의 종양 성장에 미치는 저해 효과를 평가하는데 사용될 수 있다. 종양 성장을 위한 다른 예시적인 동물 모델 또는 이종이식은 유방암 (Guo 등, Cancer Res. 62: 4678-84, 2002; Lu 등, Breast Cancer Res. Treat. 57: 183-92, 1999), 췌장암 (Bouvet 등, Cancer Res. 62: 1534-40, 2002), 난소 종양 (Nilsson 등, Cancer Chemother. Pharmacol. 49: 93-100, 2002; Bao 등, Gynecol. Oncol. 78: 373-9, 2000), 흑색종 (Demidem 등, Cancer Res. 61: 2294-300, 2001), 대장암 (Brown 등, Dig. Dis. Sci. 45: 1578-84, 2000; Tsunoda 등, AntiCancer Res. 19: 1149-52, 1999; Cao 등, Clin. Cancer Res. 5: 267-74, 1999; Shawler 등, J. Immunother. Emphasis Tumor Immunol. 17: 201-8, 1995; McGregor 등, Dis. Colon. Rectum. 36: 834-9, 1993; Verstijnen 등, Anticancer Res. 8: 1193-200, 1988), 간세포성 암 (Labonte 등, Hepatol. Res. 18: 72-85, 2000), 및 위암 (Takahashi 등, Int. J. Cancer 85: 243-7, 2000) 을 위한 것을 포함한다.

종양 성장을 저해하는 화합물 또는 조성물은 예를 들어, 종양이 잔류하는 조직에 따라 가변적인 적절한 경로를 통해 종양을 갖는 대상체에 투여될 수 있다. 적절한 투여량은 상기 기재된 바와 같이 당업계에 공지된 지식 및 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 종양 성장에 대한 화합물 또는 조성물의 치료 효과는 또한 당업계에 공지된 방법을 사용하여 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 결장내시경술, 구불결장경검사, 생검, 컴퓨터단층촬영술, 초음파, 자기공명영상, 및 양전자방출단층촬영술을 포함하는 다양한 방법은 대장암의 진행 및/또는 성장을 모니터링하는데 사용될 수 있다. 난소암의 진행 및/또는 성장을 모니터링하는 방법은 예를 들어, 초음파, 컴퓨터단층촬영술, 자기공명영상, 흉부 X-선, 복강경 검사법 및 조직 샘플링을 포함한다.

관련된 양상에서, 본 발명은 암 또는 섬유증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 이러한 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에서의 암 또는 섬유증을 치료하거나 예방하는데 유효한 양으로 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 조성물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 암 (또는 섬유증) 의 치료는 암 진행, 예, 암 성장 및 전이 (또는 섬유증, 적용가능시) 을 감소시키거나 제거하는 것을 포함하는 것으로 이해된다. 암 (또는 섬유증) 의 예방은 암 (또는 섬유증, 적용가능시) 의 발병을 방지하거나 지연시키는 것을 포함하는 것으로 이해된다. 다양한 유형의 암은 본 발명에 의해 치료되거나 예방될 수 있다. 이들은 폐암, 유방암, 대장암, 위암, 췌장암, 간암, 자궁암, 난소암, 신경교종, 흑색종, 림프종 및 백혈병을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 치료를 필요로 하는 대상체는 다양한 유형의 암을 앓는 인간 또는 비인간 영장류 또는 기타 동물일 수 있다.

예방을 필요로 하는 대상체는 암 또는 섬유증이 발달할 위험에 있는 인간 또는 비-인간 영장류 또는 다른 동물일 수 있다. 고위험성의 암 (또는 섬유증) 을 갖는 개인을 위한 암 (또는 섬유증) 진단 및 스크리닝 방법은 당업계에 공지되어 있고, 본 발명에 사용될 수 있다. 예를 들어, 대장암은 분변 잠혈반응, 구불결장경검사, 결장내시경술, 공기 대조 관장 및 가상 결장내시경술에 의해 진단될 수 있다. 대장암 고위험에 처한 개인은 대장암 또는 폴립의 강한 가족력, 알려진 유전적 대장암 증후군의 가족력, 선종 폴립의 개인 이력 및 만성 염증성 장 질환의 개인 이력과 같은 하나 이상의 대장암 위험 인자를 가질 수 있다.

암 (또는 섬유증) 치료 또는 예방에 유용한 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은 당업계에 공지된 적절한 방법으로 확인될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이 종양 성장에 미치는 저해 효과를 위해 화합물을 선택하는데 사용될 수 있는 방법이 또한 사용될 수 있다. 투여 경로, 정해진 화합물의 투여량, 치료의 유효성은 당업계에 공지된 지식 및 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 이렇게 확인하는데 고려될 수 있는 요인은 예를 들어, 치료되는 암 (또는 섬유증) 의 유형 및 단계를 포함한다.

암 치료 및 예방에 유용한 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은 다른 항신생물제와 조합하여 투여될 수 있다. 항신생물제는 종양 성장을 저해하는 화합물을 나타낸다.

다른 항신생물제의 구체적 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 CYTOXAN (RTM) 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부설판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 매투레도파 및 우레도파; 알트레타민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸롤로멜라민; 아세토게닌 (구체적으로 불라타신 및 불라타시논); 캠토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체를 포함); 크립토파이신 (특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕타인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로르암부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 염산염, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로수레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조톡신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 엔다이인 항체 (예, 칼리키아마이신, 구체적으로 칼리키아마이신 감마II 및 칼리키아마이신 오메가II (예, Agnew, Chem Intl. Ed. Engl. 33:183-186 (1994) 참조); 다이네마이신 A 를 포함하는 다이네마이신; 비스포스포네이트, 에컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신; 및 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소 단백질 엔다이인 항생 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRLAMYCIN (RTM) 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU), 테가푸르, 랄티트렉세드; 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스탄올, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항-아드레날, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보급재, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 마이탄시노이드, 예컨대 마이탄신 및 안사미토신스; 미토구아존; 미토잔트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속잔트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK (RTM) 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (구체적으로 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노사이드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예, TAXOL (RTM) 파클라탁셀 (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE(RTM) 크레모포-없음, 파클라탁셀의 알부민-가공된 나노입자 제형물 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois), 및 TAXOTERE (RTM) 독세탁셀 (Rhne-Poulenc Rorer, Antony, France); 클로란부실; GEMZAR (RTM) 젬시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 플라티늄 배위 복합체, 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴; 빈플라스틴; 플라티늄; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토잔트론; 빈크리스틴; NAVELBINE (RTM) 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸 (예, CPT-11); 토포이소머라아제 저해제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다.

게다가, 다른 항신생물제의 예는 또한 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 저해하기 위해 작용하는 항호르몬제, 예컨대, 예를 들어 타목시펜 (NOLVADEX (RTM) 타목시펜 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 FARESTON 토레미펜을 포함하는 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM); 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 저해하는 아로마타제 저해제, 예컨대, 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE (RTM) 메게스트롤 아세테이트, AROMASIN (RTM) 엑세메스탄, 포르메스탄, 패드로졸, RIVISOR (RTM) 보로졸, FEMARA (RTM) 레트로졸, 및 ARIMIDEX (RTM), 아나스트로졸; 및 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 및 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 사이토신 유사체); 특히 비정상 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서의 유전자 발현을 저해하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 예컨대, 예를 들어 PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 저해제 (예, ANGIOZYME (RTM) 리보자임) 및 HER2 발현 저해제; 백신, 예컨대 유전자 치료 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN (RTM) 백신, LEUVECTIN (RTM) 백신, 및 VAXID (RTM) 백신; PROLEUKIN (RTM) rIL-2; LURTOTECAN (RTM) 토포이소머라아제 1 저해제; ABARELIX (RTM) rmRH; 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다.

게다가, 다른 항신생물제의 예는 또한 시험관내 및/또는 생체내 세포 성장을 저해하는 화합물 또는 조성물을 나타내는 "성장 저해제" 를 포함한다. 따라서, 성장 저해제는 S 상에서 세포의 백분율을 유의하게 감소시키는 것일 수 있다. 성장 저해제의 예는 (S 상 외의 위치에서) 세포 주기 진행을 차단하는 작용제, 예컨대 G1 억제 및 M-상 억제를 유도하는 작용제를 포함한다. 고전적 M-상 차단제는 빈카스 (빈크리스틴 및 빈플라스틴), TAXOL (RTM), 및 토포 II 저해제, 예컨대 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 에토포시드, 및 블레오마이신을 포함한다. G1 을 억제하는 상기 작용제는 또한 S-상 억제, 예를 들어, 타목시펜, 프레드니손, 다카르바진, 메클로레타민, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 및 아라-C 와 같은 DNA 알킬화제로 전파한다.

또한, 다른 항신생물제의 예는 또한 발암작용 (정상 세포가 암세포로 되는 과정), 종양 성장, 또는 종양 확대에 속하는 특정 분자로 간섭함으로써 암의 성장 및 전이를 차단하는 "분자 표적 약물" 을 포함한다. "분자 표적 약물" 의 특정 예는 예를 들어, 이마티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 수니티닙, 소라페닙, 다사티닙, 닐로티닙을 포함하는 종양에 대한 키나아제 활성을 저해하는 키나아제 저해제; 종양 세포에 대한 세포 표면 분자 또는 증식 인자 등과 결합하는 항체, 예컨대, 예를 들어, 이브리투모맙, 세툭시맙, 트라스투주맙, 패니투무맙, 베바시주맙, 리툭시맙; 및 유비퀴틴화 단백질의 분해에 의해 단백질 발현 및 기능을 조절하는 프로테아좀을 저해하는 프로테아좀 저해제, 예컨대 보르테조밉; 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다.

추가 정보는 [The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn and Israel, eds., Chapter 1, entitled "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs" by Murakami 등 (W B Saunders: Philadelphia, 1995), 특히 p.13] 에서 발견할 수 있다.

항신생물제와 조합하여 투여되는 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은 화합물 및 항신생물제가 동시에 투여되는 것을 반드시 요구되지 않는다. 동일한 암세포에 대한 효과를 갖는 화합물 및 작용제는 시점에서 가능한 길게 분리되어 투여될 수 있다.

예를 들어, 투여 방식은 (1) 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 및 다른 항신생물제를 동시에 제형화함으로써 수득되는 단일 제제의 투여, (2) 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 및 다른 항신생물제를 분리하여 제형화함으로써 수득되는 두 개의 제제의 동일한 투여 경로를 통한 동시 투여, (3) 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 및 다른 항신생물제를 분리하여 제형화함으로써 수득되는 두 개의 제제의 동일한 투여 경로를 통한 시간 간격을 둔 투여, (4) 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 및 다른 항신생물제를 분리하여 제형화함으로써 수득되는 두 개의 제제의 상이한 투여 경로를 통한 동시 투여, (5) 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 및 다른 항신생물제를 분리하여 제형화함으로써 수득되는 두 개의 제제의 상이한 투여 경로를 통한 시간 간격을 둔 투여 (예, 화학식 (Ⅰ) 의 화합물에 이어서 다른 항신생물제 투여 순서, 또는 반대 순서로의 투여) 등에 의해 예시될 수 있다. 투여되는 다른 항신생물제의 양은 임상적으로 사용되는 투여량을 참고로 적절하게 선택될 수 있다. 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 화합물 및 다른 항신생물제의 혼합비는 투여 대상체, 투여 경로, 치료되는 질환, 징후, 조합 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다.

게다가, 본 발명의 화합물은 또한 예를 들어, VEGF, TNFα 등을 수반하는 유전자 치료법, 또는 다양한 항체 약물 등을 수반하는 치료법과 조합하여 사용될 수 있다.

추가 관련된 양상에서, 본 발명은 암세포에서의 아포토시스의 촉진 방법을 제공한다. 이러한 방법은 암세포에서의 아포토시스를 촉진하는데 유효한 양으로 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 암세포와 접촉시키는 단계를 포함한다. 아포토시스를 겪고 있는 암세포의 수가 통계적으로 화합물의 부재시 보다 화합물의 존재에서 유의하게 더 큰 경우, 화합물은 아포토시스를 촉진한다. 이러한 화합물은 배양된 암 세포주, 이종이식, 또는 동물 암 모델을 이용하여 당업계에 공지된 방법 (예, 카스파제 활성 및/또는 세포 사멸 측정) 으로 확인될 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 정상 세포에서보다 암세포에서 아포토시스를 촉진시키는데 더욱 활발하다. 본 발명의 방법에 의해 치료가능한 암세포는 다양한 조직 기원일 수 있다.

본 발명의 또다른 양태에서, 안전하고 유효한 양의 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, Wnt 신호전달 경로에 의해 조절되는 장애의 치료 방법을 개시한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물은 또한 본 목적에 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 이를 함유하는 약학 조성물이, Wnt 신호전달 경로 관련 암세포의 과잉발현을 저해하는 역할을 하는 것으로 여겨지는 TCF4/β-카테닌/CBP 복합체에 의해 조절되는 장애의 치료에 유용할 수 있다는 것을 본 발명에서 밝혀내었다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태에서 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 사용하여, TCF4/β-카테닌/CBP 복합체에 의해 조절되는 장애의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 서바이빈 발현을 저해하는 화합물 및 방법을 제공한다. 서바이빈은 TCF/β-카테닌 경로의 표적 유전자이고, 더욱 구체적으로 TCF/β-카테닌/CBP 경로의 표적 유전자이다. 상기 유전자는 단백질의 IAP (아포토시스 단백질의 저해제) 군의 구성원이다. 서바이빈 관련 생물학적 활성은 하기를 포함한다: 세포 주기 입출을 제어하는, G2/M 에서의 고발현; 세포 주기 단계에 의존하는 미세소관, 중심체, 동심체 및 중앙체와 관련; 및 카스파제 (예, 카스파제 3, 7 및 9) 와의 직접 또는 간접 상호작용을 통한 항-아포토시스. 암과 관련하여, 서바이빈은 종양 세포에서 널리 고도로 발현되나, 정상 조직 세포에서는 작은 범위로 발현하거나 발현하지 않는다. 또한, 암 환자의 종양 발현 서바이빈이 전체적 생존을 감소시키는 것을 관찰하였다. 또한, 서바이빈 발현 정도는 다른 암 마커, 예, Ki67, PNCA, p53, APC 등과 관련된다.

서바이빈 발현에 대한 특정한 본 발명의 화합물의 효과는 당업계에서 공지된 방법에 의해 특징지어질 수 있다. 상기 방법은 전사 또는 번역 단계에서의 서바이빈 발현을 특징짓는 방법을 포함한다. 전사 단계에서의 서바이빈 발현을 특징짓는 예시적인 방법은 하기와 같다: cDNA 미세배열, 역전사-중합효소 연쇄 반응 (RT-PCR), 염색질 면역침강법 (ChIP), 및 서바이빈 촉진제에 의해 유도되는 리포터 활성을 위한 검정법. 번역 단계에서의 서바이빈 발현을 특징짓는 예시적인 방법은 하기와 같다: 웨스턴 블롯 분석, 면역화학 및 카스파제 활성. 상기 예시적인 방법의 상세한 설명은 하기 실시예에서 확인할 수 있다.

상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 서바이빈 발현의 저해 방법을 제공한다. 상기 방법은 서바이빈 발현을 저해하는데 유효한 양으로 본 발명의 화합물을 서바이빈-발현 세포와 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포에서의 서바이빈 발현이, 화합물의 부재시의 서바이빈 발현에 비해 화합물의 존재시에 감소되는 경우 화합물은 서바이빈 발현을 저해한다. 서바이빈-발현 세포는 발현하는 종양 세포, 예컨대 폐암, 유방암, 위암, 췌장암, 간암, 자궁암, 난소암, 신경교종, 흑색종, 대장암, 림프종 및 백혈병에서 또는 이들로부터의 세포를 포함한다. 서바이빈-발현 세포와 화합물과의 접촉 단계는 시험관내, 생체외, 또는 생체내 수행될 수 있다. 서바이빈 발현을 저해하는데 유용한 화합물이 확인될 수 있고, 특정한 본 발명의 화합물의 효과는 상기 상세히 기재된 바와 같이 당업계에 공지된 적절한 방법에 의해 특징지어질 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 서바이빈의 발현을 저해할 수 있다. [Blanc-Brude 등, Nat. Medicine 8:987 (2002)] 는 병리학적 혈관-벽 개조에 중요한 평활근 세포 아포토시스의 중요한 조절제임을 보여준다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태는 본 발명 알파-나선 모방체의 안정량 및 유효량을 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 혈관성형술 관련 재협착의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 재협착을 치료한다, 즉 재협착이 있는 대상체에 대한 본 발명의 알파-나선 모방체의 투여는 재협착의 심각성, 범위, 정도 등을 감소시킨다. 다른 구현예에서 본 발명은 재협착을 예방한다, 즉, 새롭거나 추가적인 재협착이 발전할 것으로 예상되는 대상체에 대한 본 발명의 알파-나선 모방체의 투여는 재협착의 예상되는 심각성, 범위, 정도 등을 감소시킨다. 임의로, 대상체는 포유류 대상체이다.

본 발명의 화합물은 또한 TCF/β-카테닌 전사를 저해할 수 있다. [Rodova 등, J. Biol. Chem. 277:29577 (2002)] 는, PKD-1 촉진제가 TCF/β-카테닌 경로의 표적인 것을 보여준다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 알파-나선 모방체의 안전량 및 유효량을 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 다낭성 신병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 다낭성 신병을 치료한다, 즉 다낭성 신병이 있는 대상체에 대한 본 발명의 알파-나선 모방체의 투여는 다낭성 신병의 심각성, 범위, 정도 등을 감소시킨다. 다른 구현예에서 본 발명은 다낭성 신병을 예방한다, 즉 새롭거나 추가적인 다낭성 신병이 발전할 것으로 예상되는 대상체에 대한 본 발명의 알파-나선 모방체의 투여는 다낭성 신병의 예상되는 심각성, 범위, 정도 등을 감소시킨다. 임의로, 대상체는 포유류 대상체이다.

본 발명의 화합물은 또한 Wnt 신호전달의 발현을 저해할 수 있다. [Hanai 등, J. Cell Bio. 158:529 (2002)] 은 공지된 항-혈관신생 인자인 엔도스타틴 (endostatin) 이 Wnt 신호전달을 저해한다는 것을 보여준다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 알파-나선 모방체의 안전량 및 유효량을 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 비정상적 혈관신생 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 한 구현예에서 본 발명은 비정상적 혈관신생 질환을 치료한다, 즉, 비정상적 혈관신생 질환을 갖는 대상체에 본 발명의 알파-나선 모방체를 투여하여 비정상적 혈관신생 질환의 심각성, 범위 또는 정도 등을 감소시킨다. 또다른 구현예에서 본 발명은 비정상적 혈관신생 질환을 예방한다, 즉, 새롭거나 추가적인 비정상적 혈관신생 질환으로 발전할 것으로 예상되는 대상체에게 본 발명의 알파-나선 모방체를 투여하여 비정상적 혈관신생 질환의 예상되는 심각성, 범위 또는 정도를 감소시킨다. 임의로는, 대상체는 포유류 대상체이다.

본 발명의 화합물은 또한 Wnt TCF/β-카테닌 신호전달을 저해할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 알파-나선 모방체의 안전량 및 유효량을 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 결절성 경화증 콤플렉스 (TSC) 의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. TSC 를 갖는 대상체에서는 전형적으로 뇌, 심장, 신장 및 다른 조직에서 다수의 병소 병변이 발달된다 (예를 들어 Gomez, M. R. Brain Dev. 17(suppl): 55-57 (1995) 참조). 포유류 세포에서의 연구는 세포 증식을 음성적으로 제어하며 G1/S 저지를 유도하는 TSC1 (하마르틴을 발현함) 및 TSC2 (투베린을 발현함) 의 과잉발현을 나타내었다 (예를 들어 Miloloza, A. 등, Hum. Mol. Genet. 9: 1721 -1727 (2000) 참조). 다른 연구는 하마르틴 및 투베린이 β-카테닌 분해 복합체 수준에서 기능하며, 보다 특이적으로는 이들 단백질이 β-카테닌 분해 복합체에 관계함으로써 β-카테닌 안정성 및 활성을 음성적으로 제어한다는 것을 나타내었다 (예를 들어 Mak, B.C., 등 J. Biol. Chem. 278(8): 5947-5951, (2003) 참조). β-카테닌은 Wnt/Wingless 통로의 중요 성분으로서 세포 증식과 분화 및 막-결합 카드헤린 계열의 구성원과의 결합을 통해 세포 부착에 관계하는 95-kDa 단백질이다 (예를 들어 Daniels, D.L. 등, Trends Biochem. Sci 26: 672-678 (2001) 참조). 이러한 통로의 부적절한 제어는 인간 및 설치류에서 발암성으로 나타났다. 본 발명은 β-카테닌 활성, 및 특히 다른 단백질과의 이의 상호 작용을 조절하고, 따라서 TSC 의 치료에 사용될 수 있는 화합물을 제공한다. 따라서, 한 구현예에서 본 발명은 TSC 를 치료한다, 즉, TSC 를 갖는 대상체에 본 발명의 알파-나선 모방체를 투여하여 TSC 의 심각성, 범위 또는 정도 등을 감소시킨다. 또다른 구현예에서 본 발명은 TSC 를 예방한다, 즉, 새롭거나 추가적인 TSC 로 발달되는 것으로 예상되는 대상체에게 본 발명의 알파-나선 모방체를 투여하여 TSC 의 예상되는 심각성, 범위 또는 정도 등을 감소시킨다. 임의로는, 대상체는 포유류 대상체이다.

본 발명의 화합물은 또한 Wnt 신호전달의 발현을 저해할 수 있다. 카포시 육종-관련 헤르페스 바이러스 (KSHV) 잠복-관련 핵 항원 (LANA) 은 카포시 육종 (KS) 및 β-세포 악성 예컨대 원발성 삼출성 림프종 (PEL) 및 다심성 캐슬만씨 병을 포함하는 모든 KSHV-관련 종양에서 발현된다. [Fujimuro, M. 등, Nature Medicine 9(3):300-306 (2003)] 은 명백하게 음성 제어 GSK-3β 의 재분포에 의해 LANA 가 β-카테닌을 안정화시키는 작용을 한다는 것을 나타내었다. 본 발명은 β-카테닌 단백질 상호 작용, 예를 들어 β-카테닌/TCF 복합체 형성을 저해하는 방법 및 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 β-카테닌/TCF 복합체의 LANA-유도된 축적, 및 일부 이상, KSHV 감염의 결과를 방해한다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태는 카포시 육종-관련 헤르페스바이러스 (KSHV) 에 의한 감염으로 인한 상태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 이러한 상태는 카포시 육종 (KS) 및 원발성 삼출성 림프종 (PEL) 을 포함하는 KSHV-관련 종양을 포함한다. 상기 방법은 본 발명의 알파-나선 모방체의 안전량 및 유효량을 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 구현예에서 본 발명은 KSHV-관련 종양을 치료한다, 즉, 본 발명의 알파-나선 모방체를 KSHV-관련 종양을 갖는 대상체에게 투여하여 종양의 심각성, 범위 또는 정도 등을 감소시킨다. 또다른 구현예에서 본 발명은 KSHV-관련 종양을 예방한다, 즉, 본 발명의 알파-나선 모방체를 새롭거나 추가적인 KSHV-관련 종양으로 발달되는 것으로 예상되는 대상체에게 투여하여 종양의 예상되는 심각성, 범위 또는 정도 등을 감소시킨다. 임의로는, 대상체는 포유류 대상체이다.

LEF/TCF DNA-결합 단백질은 다운스트림 표적 유전자를 전사촉진시키기 위해, 활성화된 β-카테닌 (Wnt 신호전달의 산물) 과 함께 작용한다. [DasGupta, R. and Fuchs, E. Development 126(20):4557-68 (1999)] 는 세포 운명 및 분화 결정 (commitment) 에서의 변화가 발생하는 경우 모발 발생 및 순환에서의 별개 시간에서 활성화된 LEF/TCF 복합체의 중요성을 입증하였다. 더욱이 피부 형태발생에서, β-카테닌은 모낭 형성에 있어서 필수적이며, 이의 과잉발현이 마우스에서 "솜털" 표현형을 일으키는 것으로 나타났다 (Gat, U., 등 Cell 95:605-614 (1998) 및 Fuchs, E. Harvey Lect. 94:47-48 (1999)). [Xia, X. 등 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98:10863-10868 (2001)] 를 또한 참조한다. 본 발명의 화합물은 Wnt 신호전달의 발현을 저해하며, β-카테닌 복합체의 형성을 방해하는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 알파-나선 모방체의 안전량 및 유효량을 조절을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 양은 대상체에서의 모발 성장을 조절하는데 효과적임) 모발 성장 조절 방법을 제공한다. 임의로는, 대상체는 포유류 대상체이다.

본 발명은 또한 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있는 화합물을 제공한다. 알츠하이머병 (AD) 은 진행성 치매를 갖는 신경변성 질환이다. 상기 질환은 뇌에서의 세 가지 주요 구조적 변화, 즉, i) 세포내 단백질 침착물 (또한 신경섬유 다발 또는 NFT 로서 알려짐), ii) 영양장애성 신경염에 의해 둘러싸이는 아밀로이드 플라크로 지칭되는 세포외 단백질 침착물, 및 iii) 뉴런의 확산 손실을 수반한다.

본 발명의 화합물 또는 조성물은 프레세닐린-1 돌연변이에 의해 야기되는 뉴런 분화에서의 결함을 구제할 수 있으며, 뉴런 전구체 집단이 알츠하이머성 뇌에서 뉴런으로 분화되는 수 또는 속도를 감소시킬 수 있다. 프레세닐린은 그 기능이 노치 및 아밀로이드 전구체 단백질 (Notch and Amyloid Precursor Protein) 의 수송, 턴오버 및 분열에 관련되는 막통과 단백질이다. 프레세닐린 1 (PS-1) 에서의 미스센스 돌연변이는 초기-발병 가족성 알츠하이머병과 연관된다 (Fraser 등, Biochem. Soc. Symp. 67, 89 (2001)). 본 발명의 화합물은 PS-1 가족성 알츠하이머 돌연변이를 갖는 개인 뿐 아니라, 일반적인 알츠하이머 환자에게 적용가능할 수 있다.

또한, 본 발명은 본 발명의 알파-나선 모방체의 안전량 및 유효량을 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 (상기 양은 대상체에서의 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는데 효과적임) 알츠하이머병 치료 또는 예방 방법을 제공할 수 있다. 알츠하이머병을 치료하는 것은 알츠하이머병의 특징적 증상의 출현을 감소 또는 제거하거나, 상기 질환의 진행을 지연시키는 것을 포함하는 것으로 이해된다. 알츠하이머병을 예방하는 것은 상기 질환의 발병을 예방 또는 지연시키는 것을 포함하는 것으로 이해된다.

치료를 필요로 하는 대상체는 알츠하이머병의 다양한 단계에 있는 인간 또는 비-인간 영장목 또는 다른 동물일 수 있다. 신경심리학적 측정, 기능적 영상화 측정, 생물학적 마커 및 뇌 조직 검시의 사용을 포함하는 알츠하이머병의 진단법은 당업계에 알려져 있다 (예를 들어, Dinsmore, J. Am. Osteopath. Assoc. 99(9) Suppl.:S1-6, 1999; Kurz 등, J. Neural Transm. Suppl. 62: 127-33, 2002; Storey 등, Front Viosci. 7: e155-84, 2002; Marin 등, Geriatrics 57: 36-40, 2002; Kril and Halliday, Int. Rev. Neurobiol. 48: 167-217, 2001; Gurwitz, Trends Neurosci. 23: 386, 2000; Muller-Spahn and Hock, Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 249 Suppl. 3: 37-42; Fox and Rossor, Rev. Neuro. (Paris) 155 Suppl. 4: S33-7, 1999 참조). 예방이 필요한 대상체는 알츠하이머병 발달에 대한 위험성이 있는 인간 또는 비-인간 영장목 또는 다른 동물, 예컨대 상기 질환에 관련된 특정 유전자 (예를 들어, 아밀로이드 전구체 단백질, 프레세닐린 1 및 프레세닐린 2 를 인코딩하는 유전자), 및/또는 상기 질환의 병인에 포함되는 유전자 (예를 들어, 아포리포단백질 E 유전자) 의 돌연변이를 갖는 개체일 수 있다 (Rocchi 등, Brain Res. Bull. 61: 1-24, 2003).

화학식 (I) 에 나타낸 구조를 갖는 화합물은 당업계에 알려져 있는 임의의 적절한 방법으로 알츠하이머병의 치료 또는 예방에서의 이의 활성에 대해 스크리닝될 수 있다. 이러한 스크리닝은 시험관내 배양된 세포 (예를 들어 PC-12 세포) 를 사용하여 초기에 수행될 수 있다. 프레세닐린 1 돌연변이에 의해 유발된 뉴런 분화에서의 결함을 구제할 수 있는 화합물이 또한 알츠하이머병에 대한 다양한 동물 모델을 사용하여 스크리닝될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I) 에서 나타낸 바와 같은 구조를 갖는 화합물은 알츠하이머병에 대한 동물 모델에서 직접적으로 시험될 수 있다. 많은 모델 시스템이 당업계에 알려져 있으며 본 발명에서 사용될 수 있다 (예를 들어, Rowan 등, Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 358: 821-8, 2003; Lemere 등, Neurochem. Res. 28: 1017-27, 2003; Sant'Angelo 등, Neurochem. Res. 28: 1009-15, 2003; Weiner Harv. Rev. Psychiatry 4: 306-16, 1997 참조). 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 대한 선택된 화합물의 효과를, 이러한 질환 진단을 위한 상기 기재된 방법을 포함하는 알츠하이머병의 진행을 평가하기 위한 당업계에 알려져 있는 방법에 의해 특징지을 수 있거나 모니터링할 수 있다.

본 발명은 또한 신경돌기 생장을 촉진시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 신경돌기 생장을 촉진하는데 유효한 양으로 화학식 (I) 에 따른 화합물과 뉴런을 접촉시키는 단계를 포함한다. 이러한 방법은 신경변성 질환 (예를 들어, 녹내장, 황반 변성, 파킨슨병 및 알츠하이머병) 및 신경계에 대한 상해를 치료하는데 유용하다. 뉴런의 신경돌기 길이가 화합물의 존재 하에서 화합물 부재하의 것들보다 통계적으로 유의하게 긴 경우, 화합물은 신경돌기 생장을 촉진한다. 이러한 화합물은 시험관내 배양된 세포 (예를 들어 PC-12 세포, 신경모세포종 B104 세포) (Bitar 등, Cell Tissue Res. 298: 233-42, 1999; Pellitteri 등, Eur. J. Histochem. 45: 367-76, 2001; Satoh 등, Biochem. Biophys. Res. Commun. 258: 50-3, 1999; Hirata and Fujisawa, J. Neurobiol. 32:415-25, 1997; Chauvet 등, Glia 18: 211-23, 1996; Vetter and Bishop, Curr. Biol. 5: 168-78, 1994; Koo 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 4748-52, 1993; Skubitz 등, J. Cell Biol. 115: 1137-48, 1991; O'Shea 등, Neuron 7: 231-7, 1991; Rydel and Greene, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 1257-61, 1988) 또는 이식체 (Kato 등, Brain Res. 31: 143-7, 1983; Vanhems 등, Eur. J. Neurosci. 2: 776-82, 1990; Carri 등, Int. J. Dev. Neurosci. 12: 567-78, 1994) 를 사용하여 확인될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물과 뉴런을 접촉시키는 것은 시험관내 또는 생체내 실행될 수 있다. 생성된 처리 뉴런은, 시험관내 생성된 경우 이를 필요로 하는 조직에 이식될 수 있다 (Lacza 등, Brain Res. Brain Res. Protoc. 11: 145-54, 2003; Chu 등, Neurosci. Lett. 343: 129-33, 2003; Fukunaga 등, Cell Transplant 8: 435-41, 1999).

본 발명은 또한 신경 줄기 세포의 분화를 촉진하는데 유효한 양으로 화학식 (I) 에 따른 화합물을 신경 줄기 세포와 접촉시키는 것을 포함하는 신경 줄기 세포의 분화 촉진 방법을 제공한다. 이러한 방법은 또한 신경변성 질환 (예를 들어, 녹내장, 황반 변성, 파킨슨병 및 알츠하이머병) 및 신경계에 대한 상해를 치료하는데 유용하다. "신경 줄기 세포" 는 적절한 조건 하에 뉴런, 성상세포 또는 희돌기아교세포로 분화될 수 있는 클론원성, 미분화, 다기능 세포를 의미한다. 신경 줄기 세포가 화합물의 존재 하에 화합물의 부재에서보다 유의하게 높은 정도의 분화를 나타내는 경우, 화합물은 신경 줄기 세포의 분화를 촉진한다. 이러한 화합물은 시험관내 배양된 줄기 세포 또는 동물 모델을 포함하는 검정법을 사용하여 확인될 수 있다 (Albranches 등, Biotechnol. Lett. 25: 725-30, 2003; Deng 등, Exp. Neurol. 182: 373-82, 2003; Munoz-Elias 등, Stem Cells 21: 437-48, 2003; Kudo 등, Biochem. Pharmacol. 66: 289-95, 2003; Wan 등, Chin. Med. J. 116: 428-31, 2003; Kawamorita 등, Hum. Cell 15: 178-82, 2002; Stavridis and Smith, Biochem. Soc. Trans. 31: 45-9, 2003; Pachernik 등, Reprod. Nutr. Dev. 42: 317-26, 2002; 상기의 Fukunaga 등). 신경 줄기 세포는 배양된 줄기 세포, 이의 공급 조직으로부터 새로이 단리된 줄기 세포, 또는 이의 공급 유기체 내의 줄기 세포일 수 있다. 따라서, 신경 줄기 세포를 본 발명에 따른 화합물과 접촉시키는 것은 시험관내 (배양된, 또는 새로이 단리된 줄기 세포에 대해), 또는 생체내 (이의 공급 유기체 내의 줄기 세포에 대해) 실행될 수 있다. 생성된 분화 신경 세포는, 시험관내 생성된 경우, 이를 필요로 하는 조직에 이식될 수 있다 (상기의 Lacza 등; 상기의 Chu 등; 상기의 Fukunaga 등). 이러한 조직은 외상 또는 신경변성 질환을 겪는 뇌 조직 또는 기타 신경 조직을 포함한다.

본 발명의 구현예에서, 본 발명의 화합물(들) 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 제형은 일반적으로 섬유증의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 하기는 본 발명의 화합물로 치료가능한 다양한 유형/형태의 섬유증 예의 추가적인 설명이다.

섬유증의 발달에서의 주요 매개체인 형질전환 성장 인자 β (TGF-β) 는 세포 증식 및 분화, 아포토시스, 및 세포외 기질 (ECM) 의 침착에 중요하다. TGF-β 신호전달은 Smad 및 AP-1 전사 통로 모두를 활성화시킨다. 폐섬유증 (PF) 환자의 기도에서의 TGF-β 는 초기 기도 염증의 감소 및 조직 복구에 포함되는 "치유 분자" 로서 초기에 기능할 수 있다. 그러나, PF 에서 일어날 수 있는 것과 같은 지속된 염증 반응으로, 과다 ECM 침착 및 기도 섬유증의 발달으로 균형이 이동할 수 있다.

섬유증식성 질환은 일반적으로 대부분의 기관에서 발견되는 내재 성상 세포의 활성화에 의해 야기된다. 성상 세포의 이러한 활성은 근육 세포 및 비-근육 세포의 특징을 나타내는 근섬유아세포로의 이의 전환을 일으킨다. 활성화된 성상 세포는 주로 TGF-β 를 통해 매개되는 염증 신호를 개시한다. TGF-β 에 추가로 염증성 사이토카인 및 매개체가 근섬유아세포의 증식을 일으킨다. 성상-유래 근섬유아세포는 근육 및 결합 조직 특징을 나타내는 세포외 기질을 갖는 건강하고 기능적인 유기 세포를 증식 및 대체한다. 결국, 비기능적인 섬유성 벌집형 기질이 중요한 수의 건강한 세포를 대체하는 경우 비기능적 기관 부전이 생긴다.

섬유증의 초기 원인은 기관 조직에 대한 상해 또는 공격의 결과인 것으로 여겨진다. 기관 조직에 대한 이러한 세포 상해는 독성이거나 감염성인 작용제인 것으로 종종 추적될 수 있다. 폐섬유증 또는 간질성 폐 질환은 종종 흡연, 만성 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 또는 폐렴의 결과이다. 섬유증은 거의 모든 조직 및 기관계에 영향을 준다. 섬유증이 이환률 및 사망률의 주요 원인인 장애의 비제한적인 예를 하기에 열거한다.

주요-기관 섬유증

간질성 폐 질환 (ILD) 은 폐 염증 및 섬유증이 병리의 최종적인 통상적 통로인 광범위한 별개의 장애를 포함한다. 유육종증, 규폐증, 약물 유해 반응, 감염 및 콜라겐 혈관 질환 및 전신성 경화증 (경피증) 을 포함하는 150 가지 초과의 ILD 의 원인이 존재한다.

특발성 폐섬유증 (IPF) 은 가장 흔한 유형의 ILD 이다. 간 경변은 ILD 와 유사한 원인을 가지며, 바이러스성 간염, 주혈흡충병 및 만성 알코올 중독이 전세계적인 주요 원인이다.

당뇨병을 포함하는 신장 질환은 신장을 손상시키고 상처를 남겨, 기능의 진행성 손실을 일으킨다. 치료되지 않은 고혈압이 또한 신장의 섬유화증식에 기인할 수 있다.

반흔 조직과 관련된 심장 질환은 심장의 펌프 능력을 약화시킬 수 있다.

황반 변성 및 망막 및 초자체 망막증을 포함하는 안구 질환은 시각을 약화시킬 수 있다.

만성 췌장염은 내분비 및 외분비 기능의 손실을 일으키는 만성 염증 및 섬유증을 특징으로 하는 췌장의 비가역적 질환이다.

섬유증식성 장애는 전신 및 국소적 경피증을 포함한다. 경피증은 국소화 또는 전신화될 수 있으며 신체의 많은 기관 및 조직에 영향을 줄 수 있는 만성 결합 조직 질환이다.

켈로이드 및 비후성 반흔은 수술, 외상성 상처, 화상 또는 심지어 긁힘 후에 발생할 수 있다. 이는 상해 부위의 반흔 조직의 이상 증식으로서 명백해진다.

죽상동맥경화증 및 재협착. 재협착은 죽상동맥경화증을 치료하기 위한 혈관성형술 후 관상 동맥이 다시 좁아지는 것을 의미한다. 외상과 연관된 반흔은 외상-관련 상해 부위에서의 반흔 조직의 이상 증식과 연관될 수 있다. 수술 합병증은 반흔 조직 및 섬유화증식이 수술적 절차로 인한 것인 임의의 기관에서 섬유증을 일으킬 수 있다.

화학요법 유도 섬유증은 예를 들어 화학요법 후 폐에서 발생할 수 있고, 폐섬유증으로서 명백해지며, 심지어 기저 악성물이 폐에 영향을 주지 않는 경우에도 폐 이식을 필요로 하기에 충분하게 심각할 수 있다.

방사선-유도 섬유증 (RIF) 은 만성 통증, 신경장애, 관절의 제한적 움직임, 및 림프절의 팽창을 일으킬 수 있는 방사선 치료요법의 심각하고 흔한 합병증이다. 이는 유방, 머리, 목, 및 결합 조직에서 가장 자주 발생한다. RIF 는 방사선 치료요법 노출 후 4-6 개월 내지 1-2 년 발달될 수 있으며, 시간에 따라 더 심각하게 된다. RIF 발달에 대한 위험 인자는 높은 방사선 용량, 방사선에 노출된 큰 용적의 조직, 및 수술, 화학요법 또는 둘 모두와 병용된 방사선을 포함한다.

화상은 ECM 단백질이 과다생성되는 섬유증을 일으킬 수 있다. 과다한 ECM 침착은 조직이 섬유증이 되도록 야기한다.

폐섬유증

폐섬유증은 산소 및 다른 기체를 혈액 내부 또는 외부로 수송하는 폐의 능력을 파괴한다. 이러한 질환은 폐의 섬세하고 탄성인 조직을 비후하고 딱딱한 조직으로 변형시킨다. 본래 조직의 이러한 변화 또는 대체는 다른 손상된 조직에 대해 발생할 수 있는 영구적 반흔과 유사하다. 폐의 반흔은 기체 (즉, 산소, 이산화탄소) 가 혈액 내부 또는 외부로 통과하도록 하는 폐의 능력을 감소시킨다. 서서히, 폐의 기낭은 섬유증 조직으로 대체된다. 반흔이 형성될 때, 조직이 비후해져 산소를 혈류에 이동시키는 조직의 능력이 비가역적으로 손실된다. 증상은 숨가쁨 (특히 운동시); 만성 건조, 마른 기침; 피로 및 병약; 흉통 (discomfort in the chest); 식욕 감퇴; 및 급속한 체중 감소를 포함한다.

폐섬유증의 여러 원인이 알려져 있으며, 직업적 및 환경적 노출이 포함된다. 특히 채광에 관여되거나 작업자가 석면 또는 금속 분진에 노출되는 많은 직접이 폐섬유증을 일으킬 수 있다. 이러한 종류의 직접에 종사하는 작업자는 폐, 특히 소기도 및 기낭을 손상시키고 섬유증과 연관된 반흔을 일으킬 수 있는 소입자 (실리카 분진 또는 석면 섬유와 같은) 를 흡입할 수 있다. 농업자 또한 영향을 받을 수 있다. 곰팡이 핀 건초와 같은 일부 유기 물질이 폐에서 알레르기 반응을 일으킨다. 이러한 반응을 농부 폐 (Farmer's Lung) 라고 지칭하며 폐섬유증을 일으킬 수 있다. 농장에서 발견되는 다른 연기는 폐에 직접적으로 독성이다.

또 다른 원인은 육아종 (염증성 세포 부위) 의 형성을 특징으로 하는 질환인 유육종증이며, 이는 신체의 임의 부위를 공격할 수 있으나 폐에 가장 자주 영향을 준다.

특정 약물은 유방암에 대한 방사선 치료에서와 같이 폐섬유증을 일으키는 바람직하지 않은 부작용을 가질 수 있다. 결합 조직 또는 콜라겐 질환 예컨대 전신성 경화증은 또한 폐섬유증과 연관된다. 유전적 및 가족성 인자가 포함되지만, 이러한 원인은 상기 열거한 다른 원인처럼 흔한 것은 아니다.

만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 에서, 결합 조직 증식 및 섬유증은 중증 COPD 를 특징으로 할 수 있다. COPD 는 흡연 또는 만성 천식의 결과로서 발달될 수 있다.

특발성 폐 섬유증 ( IPF )

간질성 폐 질환의 모든 알려진 원인이 배제되는 경우, 그 상태를 (미상의 기원의) "특발성" 폐섬유증 (IPF) 이라고 지칭한다. 83,000 명이 넘는 미국인이 IPF 를 갖고 살아가며, 31,000 건 초과의 새로운 사례가 매년 밝혀지고 있다. 이러한 쇠약한 상태는 폐의 흉터를 포함한다. 폐의 기낭은 반흔, 또는 섬유증 조직으로 발달되며, 이는 산소를 혈류에 이동시키는 신체의 능력을 점차 방해하고 생명 유지에 필요한 기관 및 조직이 정상적으로 기능하도록 충분한 산소를 수득하는 것을 방지한다.

바이러스 질환 및 알레르기 또는 환경적 노출 (담배 연기 포함) 을 포함하는, IPF 를 일으킬 수 있는 것에 대한 여러 가설이 존재한다. 이러한 가설은 현재 연구되고 있다. 박테리아 및 다른 미생물은 IPF 의 원인으로 여겨지지 않는다. 또한, 가족성 특발성 폐섬유증으로 알려진 질환의 가족성 형태가 존재한다. 상기 질환의 발달에 대한 유전적 경향이 있는지 여부 뿐 아니라 IPF 의 다른 원인을 측정하기 위한 추가적인 연구가 수행되고 있다.

IPF 환자는 이들의 폐가 산소를 혈류에 이동시키는 능력을 손실할 때 폐섬유증 환자와 유사한 증상을 겪는다. 상기 증상은 숨가쁨 (특히 물리적 활동 동안 또는 이후); 경련성, 마른 기침; 점진적, 비의도적 체중 감소; 피로 및 병약; 흉통; 조직의 비축으로 인한 곤봉증, 또는 손가락 (또는 때때로 발가락) 말단의 확장을 포함한다. 이러한 증상은 IPF 환자의 삶의 질을 크게 감소시킬 수 있다. 폐 재활, 및 산소 치료요법은 IPF 의 생활 방식 변화를 감소시킬 수 있으나, 치료를 제공하지는 않는다.

섬유증 질환을 위한 치료를 개발하기 위해서는 명백한 조직 또는 원인에 상관없이 질환 상태에 의해 공유되는 궁극적 병리에 대한 통상적 경로에 집중하는 것이 중요하다. 원인이 되는 경로의 여러 성분을, 특히 β-카테닌의 역할에 대해 하기에서 토의한다.

다른 병리학적 상태

아포토시스의 저해제인 서바이빈은 폐고혈압에 관계된다. CK2 키나아제 활성은 β-카테닌 Tcf/Lef-매개 전사를 통해 서바이빈 발현을 증가시켜 세포 생존을 촉진하는 것으로 나타났다 (Tapia, J. C. 등, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 103: 15079-84 (2006)). 그러므로 이러한 경로는 β-카테닌-매개 유전자 전사 과정을 변경시키기 위해 본 발명의 화합물을 이용하는 또 다른 기회를 제공한다.

[McMurtry, M.S. 등, J. Clin. Invest. 115:1461-1463 (2005)] 는 서바이빈이 폐동맥 고혈압을 갖는 환자의 폐동맥에서는 발현되지만, 폐동맥 고혈압이 없는 환자의 폐동맥에서는 발현되지 않는다는 것을 보고하였다. 폐동맥 고혈압이 유도되도록 모노크로탈린으로 처리된 랫트에서 필적할만한 결과가 발견되었다. 상기 랫트에서, 우성-음성 특성을 갖는 서바이빈 돌연변이를 수반하는 아데노바이러스의 흡입으로의 유전자 치료요법에 의해 폐동맥 고혈압이 역전되고 생존이 연장되었다.

서바이빈 발현은 과잉증식성 신생혈관구조에서 상향조절된다 (Simosa, H.F. 등, J. Vasc. Surg. 41: 682-690, 2005). 서바이빈은 인간 동맥경화 플라크 및 협착 정맥 이식편에서 특이적으로 발현되었다. 장골대퇴 동맥의 풍선 상해 후 과형성의 토끼 모델에서, 인산화-결함 서바이빈 돌연변이체 벡터로의 치료는 신생내막 부위를 감소시킨다. 혈관 상해 후 평활근 세포 표현형의 조절과 서바이빈 발현 사이의 상관관계는 혈관 질환 치료에 있어서의 치료요법에 대한 표적으로서 서바이빈을 지적한다.

서바이빈은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 통로를 통해 본원에 개시된 화합물의 투여에 의한 표적화를 따른다. 특정 방식의 작용에 구속되지 않고, 본원에 개시된 화합물은 예를 들어 혈관성형술과 함께, 코팅된 스텐트의 형태로 투여될 수 있다. 코팅된 스텐트의 제조 방법은 당업계에 기재되어 있으며 본 발명의 화합물로 사용하기 위해 필요한 바와 같이 변형될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 7,097,850 호는 다양한 생리활성 화합물로 스텐트를 코팅하는 방법을 개시 및 교시한다. 미국 특허 제 7,087,078 호는 하나 이상의 활성 성분을 갖는 스텐트의 제조 방법을 개시한다. 관상 및 말초 스텐트 모두는 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 혼입시키는 것을 따른다. 약물-코팅된 스텐트에 대한 추가적인 교시는 [Grube, E. 등, Herz 29:162-6 (2004) 및 W.L. Hunter, Adv. Drug Deliv. Rev. 58:347-9 (2006)] 에서 이용가능하다.

골수 세포는 이식-관련 죽상동맥경화증에 기여한다 (Sata, M., Trends Cardiovasc. Med. 13: 249-253,2003). 골수 세포는 또한 기계적 혈관 상해 후 병변 형성의 병인에 기여한다 (Sata, M. 등, Nat. Med. 8:403-409, 2002). 따라서, 본 발명의 하나 이상의 화합물로 죽상동맥경화증 및 혈관 손상을 치료함으로써, 혈관 병변 형성의 감소가 이루어질 수 있다.

서바이빈은 또한 정맥 이식편 과형성에서 역할한다 (Wang, G.J. 등, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25: 2081-2087, 2005). 우회술은 종종 내막 과형성, 섬유증식성 병변 (내막 비후를 특징으로 함) 을 발달시킨다. 토끼 정맥 이식편은 아데노바이러스성 서바이빈 구성물로 처리된다. 전이유전자 발현은 모든 아데노바이러스-처리된 이식편에서 입증되었다. 우성 음성 돌연변이 아데노바이러스로의 처리는 이식편 리모델링의 초기상에서의 세포 증식을 감소시켰다. 데이터는 이러한 시스템에서의 정맥 이식편 리모델링의 조절에서의 서바이빈의 중요한 역할에 대한 증거를 제공할 뿐 아니라 우회술에 관한 본 발명의 화합물에 대한 역할을 추가로 지지한다.

림프관평활근종증 (LAM) 은 결절성 경화증 콤플렉스를 갖는 일부 환자에서 발생하는 질환이다 (Moss, J. 등, Am. J. Respir. Crit Care Med. 163: 669-671, 2001).

LAM 에서의 낭포성 폐 질환은 비정상적 평활근 세포 증식을 특징으로 한다. 본원에서 개시된 화합물은 세포 증식을 조절 및 완화시켜, 임상적 징후를 가감시키는데 사용되는 것으로 예측된다.

TGF -β 의 역할

폐섬유증에서, 보통 얇은 폐 조직은 산소의 혈액으로의 흐름을 약화시키고 폐 기능의 손실을 일으키는 비후하고, 조밀한 반흔 조직으로 대체된다. 점증하는 연구는 과다한 TGF-β 가 섬유증의 즉각적 원인이라는 것을 제안한다. 이러한 TGF-β 의 과잉발현은 마우스에서 폐섬유증을 일으키는 것으로 나타났다. 비정상적으로 높은 TGF-β 신호는 아포토시스를 통해 폐의 건강한 상피 세포의 사멸을 일으킨다. 세포 사멸은 건강한 폐 세포 조직을 비후하고, 불량한 기능의 반흔 조직으로 대체시킨다. 건강한 상피 세포의 아포토시스는 폐섬유증의 발달 이전에 요구된다 (Elias 등). 섬유증 폐 장애 치료의 한 형태는 TGF-β 를 특이적으로 저해하고 다음에는 아포토시스를 차단하는 약물을 투여하고, 폐의 섬유증 조직 형성을 방지하는 것을 포함한다. 그러나 하기 토의한 이유로, TGF-β 자체는 이상적인 치료 표적이 아닐 수도 있다.

TGF-β 는 세포 증식 및 분화, 아포토시스, 세포외 기질 (ECM) 의 침착 및 세포 부착에 관여하는 분비된 폴리펩티드 신호전달 분자로 이루어지는 전환 성장 인자-수퍼패밀리 (superfamily) 의 구성원이다. TGF-β 는 세포 성장의 강력한 저해제이며, 면역억제 특성을 갖는다. 그러나, TGF-β 는 또한 섬유증을 일으키는 ECM 성분의 침착을 일으킨다. 섬유증 발달에서의 주요 매개체로서의 TGF-β 의 역할은 섬유아세포에 대한 화학유인물로서 작용하고, 섬유아세포 프로콜라겐 유전자 발현/콜라겐 단백질 합성을 자극하고, 콜라겐 분해를 저해하는 이의 능력에 관련된다. TGF-β 는 또한 ECM 프로테아제의 발현을 저해하고 ECM 프로테아제 저해제의 발현을 자극함으로써 ECM 을 안정화시킨다. 섬유소용해 시스템은 ECM 축적 및 섬유증에서 필수적이다. 섬유소용해의 저해는 섬유소 및 ECM 의 축적을 야기한다. 플라스미노겐 활성제 저해제-1 (PAI-1) 은 섬유소용해의 주요 저해제이다. PAI-프로모터는 TGF-β에 의해 PAI-1 유도를 촉진하는 Smad 결합 요소 및 AP-1 을 포함하는 여러 전사 인자 결합 위치를 포함한다. PAI-1 은 조직-유형 (TPA) 및 우로키나아제-유형 플라스미노겐 (uPA) 활성제 모두의 제 1 저해제이다. 따라서, TGF-β 및 PAI-1 은 함께 작용하여 섬유증의 특징적 조직을 생성한다.

폐섬유증 (PF) 의 블레오마이신-유도 모델에서, PAI-1 유전자가 결실된 마우스는 PF 발달으로부터 보호된다. 추가적으로, uPA 유전자의 폐로의 아데노바이러스-매개 이동은, 모두 섬유증의 특징인 폐 히드록시프롤린의 생성을 유의하게 감소시키고 폐 콜라겐 내 블레오마이신-유도된 증가를 지연시킨다. TGF-β 신호전달 경로는 복잡하다. TGF-β 계열의 구성원은 수용체 세린/트레오닌 키나아제의 특이적 쌍에 결합한다. 결합시, 리간드는 2 개의 유형 I 및 2 개의 유형 II 수용체를 복합체 내로 조립시키는 작용을 한다. 유형 II 수용체는 세포내 기질 Smad 2 및 Smad 3 을 이후 인산화시키는 유형 I 수용체를 인산화시킨다. 이러한 복합체는 이후 Smad 4 에 결합하고 신호 전달을 위해 핵으로 전좌된다. TGF-β 는 또한 MAPK 경로를 통해 AP-1 전사를 활성화시킬 수 있다. TGF-β 는 본래, 조직에 대한 초기 염증 및 상해 후 폐 또는 간에서 "치유 분자" 로서 작용할 수 있다. 그러나, 지속된 염증/상해로 균형이 과다 섬유화증식 및 ECM 침착으로 이동되어, 섬유증의 발달 및 "무한 치유" 과정을 일으킬 수 있다. 따라서, TGF-β 의 완전한 저해는 치유 과정을 초기에 서서히 약화시킬 수 있다.

TGF-β 는 COPD 환자에서의 소기도의 대식세포 및 기도 상피에서 고도로 발현된다. PF 를 치료하기 위해 코르티코스테로이드 및 인터페론-γ 와 같은 항-염증 치료요법을 사용하는 것은, 가변적 효능 및 유의한 부작용으로 인해 실망스러운 것이었다. 그러므로 중요한 목표는, 환자에서 발견되는 섬유증의 진행을 예방하거나 역전시키기 위해 섬유증의 발달에 관여하는 이전에 확인된 분자 경로 (즉, TGF-β 신호전달) 와 상호작용하는 소분자를 확인하는 것이다.

Wnt 신호전달 및 인간 질환

척추동물 Wnt 단백질은 초파리 무-날개 유전자 (Drosophila wingless gene) 의 상동체이며 세포 분화, 증식 및 극성을 조절하는데 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다 (Cadigan, K.M. 등, Genes Dev. 11 :3286-3305 (1997); Parr, B.A. 등, Curr. Opin. Genet. Dev. 4:523-528 (1994); Smalley, M. J. 등, Cancer Met. Rev. 18:215-230 (1999); 및 Willert, K. 등, Curr. Opin. Genet. Dev. 8:95-102 (1998)). Wnt 단백질은 3 가지 이상의 알려진 경로를 통해 신호를 전달하는 시스테인-풍부 분비 당단백질이다. 이들 중 최고로 이해된 것은, 흔히 공인된 경로로 지칭되는, 프리즐드 (frizzled) 세포 표면 수용체 및 저밀도 리포단백질 세포 표면 공동-수용체에 대한 Wnt 단백질의 결합, 이로 인한 세포골격 단백질 β-카테닌의 글리코겐신타아제 키나아제 313 (GSK-313) 인산화 저해를 포함하는 경로이다. 이러한 하이포인산화된 β-카테닌은 이후 핵으로 전좌되어, 전사 인자의 LEF/TCF 계열의 구성원에 결합한다. β-카테닌의 결합은 LEF/TCF 인자를 억제제에서 활성제로 전환시켜, 세포-특이적 유전자 전사를 시작시킨다. Wnt 단백질이 신호전달할 수 있는 다른 2 개의 경로는 칼모듈린 키나아제 II 및 단백질 키나아제 C (Wnt/Ca++ 경로로서 알려짐) 또는 jun N-말단 키나아제 (평편 세포 극성 경로로서 또한 알려짐) 를 활성화시킨다.

Wnt 경로의 여러 성분은 인간 및 마우스에서의 종양형성에 포함되며, 이의 연구로 β-카테닌에 대한 역할이 확인되었다. Wnt1 은 유방 종양이 야기된 마우스에서 레트로바이러스 융합으로부터 최초로 확인되었다. Tsukamoto, A.S. 등, Cell 55:619-625 (1988); 및 Jue, S. F. 등, Mol. Cell. Biol. 12:321-328 (1992). 유선에서의 단백질 키나아제 CK2 의 과잉발현은 β-카테닌-의존적 Wnt 신호전달을 강화시키며, 또한 트랜스제닉 마우스에서의 유방 종양의 발생을 증가시킨다. Landesman-Bollag, E. 등, Oncogene 20:3247-3257 (2001); 및 Song, D. H. 등, J. Biol. Chem. 275:23790-23797 (2000). 장 상피에서 Wnt 신호전달과 종양형성 사이의 가장 광범위한 상관관계가 확인되었다. 여러 보고서는 일부 결장 종양 내 β-카테닌 자체에서의 돌연변이를 기재하며 이러한 돌연변이가 GSK-313 인산화 위치에서 또는 근처에서 발생한다는 것을 기재하였다. Polakis, P. 등, Adv. Exp. Med. Biol. 470:23-32 (1999); 및 Morin, P. J. 등, Science 275:1787-1790 (1997). Chilosi 와 동료들 (Chilosi, M. 등, Am. J. Pathol. 162: 1495-1502, 2003) 은 IPF 환자에서의 β-카테닌 돌연변이를 조사하였으나 어떠한 것도 확인하지 못하였다. 이는 Wnt 경로의 비정상적 활성이 반응이며 IPF 의 원인이 아닌 메카니즘과 일치한다.

폐 발생 및 Wnt 신호전달

마우스에서, 폐는 마우스 발생 동안 대략 E9.5 에서 시작하는 원시 전장 외배엽으로부터 생긴다 (Warburton, D. 등, Mech. Dev. 92:55-81, 2000). 이러한 원시 상피는 기관지 및 혈관 평활근, 폐 섬유아세포, 및 혈관계의 내피 세포를 포함하는 여러 세포 혈통으로 분화될 중배엽 유래 다기능 간엽 세포에 의해 둘러싸인다. 임신 동안, 기도 상피는 분지 형태발생으로 지칭되는 과정을 통해 발달 및 성장한다. 이러한 과정은 출생후 호흡을 위한 충분한 표면적을 생성하기 위해 필요한 기도의 3 차원적 수지상 네트워크 (arborized network) 를 야기한다. 마우스 배아 폐 발생은 4 단계 이상으로 나누어질 수 있다: 배아 (E9.5 내지 E12.5), 가선기 (E12.5 내지 E16.0), 소관기 (E16.0 내지 E17.5), 및 소낭기/폐포기 (E17.5 내지 출생후).

발생 동안, 상피성-간엽 신호전달은 상피 세포 및 간엽 세포 분화와 발생 모두의 제어에서 중요한 역할을 한다. 여러 중요한 신호전달 분자는 기도 상피에서 발현되며, 뼈 형태발생 계열 (BMP-4), 형질전환 성장 인자 계열 (TGF-β, -2), 및 소닉 헤지호그 (sonic hedgehog) (SHH) 의 구성원을 포함하는 인접 간충직에 신호를 전달한다. 다음으로, 간충직은 폐 상피 발생 및 증식에 중요한 여러 신호전달 분자 (예를 들어 FGF-7, -9 및 -10) 를 발현한다. 마우스에서의 기능 획득 및 기능 손실 실험은 폐 상피 및 간엽 증식 및 분화를 제어하는데 있어서의 이러한 각 인자들에 대한 중요한 역할을 입증하였다. Bellusci, S., 등, Development 1997, 124: 4867-4878; Simonet, W.S., 등, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1995,92:12461-12465; Clark, JC., 등, Am. J. Physiol. 2001, 280:L705-L715; Min, H., 등, Genes Dev. 1998, 12:3156-3161; Motoyama, 등, Nat. Genet. 1998, 20: 54-57; Litingtung, Y, 등, Nat. Genet. 1998, 20: 58-61; Pepicelli, C.V., 등, Curr. Biol. 1998, 8:1083-1086; Weaver, M., 등, Development 1999, 126:4005-4015.

Wnt 신호전달은 또한 폐 발생 동안 역할을 수행한다. Wnt2, Wnt2b/13, Wnt7b, Wnt5a, 및 Wnt11 을 포함하는 여러 Wnt 유전자는 발생 및 성인 폐에서 발현된다. Kispert, A., 등, Development 1996, 122:3627-3637; Lin, Y., 등, Dev. Dyn. 2001, 222:26-39; Monkley, S. J., 등, Development 1996, 122:3343-3353; Yamaguchi, T.P., 등, Development 1999, 126:1211-1223; Weidenfeld, J., 등, J. Biol. Chem. 2002, 277:21061-21070. 이들 중, Wnt5a 및 Wnt7b 는 폐 발생 동안 발생하는 기도 상피에서 전적으로 높은 수준으로 발현된다. Wnt2, Wnt5a 및 Wnt7b 는 마우스에서 상동성 재조합을 통해 불활성화된다. Wnt2-널 (null) 마우스는 명백한 폐 표현형을 나타내지 않으며, Wnt5a 널 마우스는 폐 발생에서의 Wnt5a 의 후기 발현에 상응하여, 후기 폐 성숙 결함을 갖는다 (Monkley, (1996); Li, C. 등, Dev. Biol. 248:68-81 (2002)). Wnt7b 의 불활성화는 배외 조직에서의 결함으로 인한 초기 배아 사망 또는 폐 발생에서의 결함으로 인한 주산기 사망을 야기한다 (Parr, B. A., 등, Dev. Biol. 237:324-332 (2001); Shu, W. 등, Development 129:4831-4842 (2002)). 이러한 폐 결함은 감소된 간엽 증식, 감소된 분지로 인한 폐 발육 부전, 및 폐에서의 혈관 출혈을 일으키는 폐 혈관 평활근 결함을 포함한다 (Shu, W. (2002)). 따라서, Wnt 신호전달은 가능하게는 자가분비 및 부분비 신호전달 메카니즘 모두를 통해 임신 동안 상피 및 간엽 발생 모두의 중요한 양태를 제어한다.

핵 β-카테닌의 축적이 성인 인간 폐에서의 상피 및 간엽 (근섬유아세포) 세포 혈통 모두에서 관찰되었다. 다른 보고서가 마우스 폐 발생 동안의 이러한 관찰을 지지한다 (Tebar, M., 등, Mech. Dev. 109:437-440 (2001)). 유형 2 폐포세포는 배아 및 성인에서 모두 높은 수준의 β-카테닌을 발현하는 것으로 나타난다 (Tebar, 2001). 유형 2 세포는 폐에서의 기체 교환에 중요한 얇은 확산가능층을 형성하는 유형 1 세포의 전구체이다. 유형 2 세포는 폐 재-상피화의 일부 모델에서 세포 주기에 다시 들어가고, 성장하고, 유형 1 세포로 분화되는 것으로 나타났다 (Borok, Z. 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12:50-55 (1995); Danto, S.l. 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12:497-502 (1995)).

중요하게는, 유형 2 세포가 특발성 섬유증 (IPF) 및 다른 증식성 폐 질환 동안 과다하게 증식하며 이러한 세포에서 핵 β-카테닌이 증가되는 것은, Wnt 신호전달이 이러한 증식을 제어한다는 것을 제안한다 (Kawanami, O., 등, Lab. Invest. 46:39-53 (1982); Kasper, M. 등, Histol. Histopathol. 11:463-483 (1996)). IPF 에서의 유형 2 세포의 증가된 증식은 또한, 과다한 증식이 종종 세포 분화와 양립될 수 없기 때문에 유형 1 세포로 분화되는 것을 저해할 수 있다. 이러한 문맥에서, 폐에서 특정 중요한 전사적 및 신호전달 조절제의 발현이 임신 연령과 함께 감소된다는 것에 주목하는 것이 중요하다. BMP-4, GATA6 및 Foxa2 와 같은 것 중 일부의 강제 과잉발현은 저지된 폐 상피 성숙기의 많은 양태를 나타내는 비정상적 폐 발생을 야기한다 (Weaver, 1999; Koutsourakis, M. 등, Mech. Dev. 105: 105-114,2001; Zhou, L. 등, Dev. Dyn. 210:305-314, 1997). 따라서, 특정 조절 유전자의 올바른 공간적 및 일시적 발현의 주의깊은 균형이 정상적 폐 발생을 위해 필요하며, 이러한 경로의 부적절한 활성화는 상피 분화에서의 심각한 결함을 야기할 수 있다.

핵 β-카테닌은 기도 상피에 인접한 간충직에서 발견되며 (Chilosi, 2003), 이러한 세포가 사실상 근섬유아세포인 것으로 나타나며 폐의 기관지 및 혈관 평활근에 기여할 수 있기 때문에 이는 특히 유의하다. 이러한 간엽 세포에서의 Wnt 신호는 사실상 자가분비일 수 있으나, 상기 간엽 세포는 Wnt5a 및 Wnt7b 와 같은 Wnt 가 발현되는 기도 상피로부터의 부분비 신호에 대해 반응할 수 있다. 이러한 방식으로, 상피는 인접한 간충직에서의 Wnt 신호전달의 비정상적 활성화를 일으켜, 폐에 대한 손상 및 섬유증을 증가시킨다. IPF 환자의 기도에서의 유형 2 세포수 증가로 인해, 이는 특히 타당하다. 이는 또한 유형 1 세포가 드문 폐포에서의 배아 표현형에 대한 변경의 반영일 수 있다. 다음으로, 이는 출생후 발생에서 극적으로 이의 발현이 하향 조절되는 Wnt7b 와 같은 Wnt 를 포함하는 여러 유전자의 발현 증가를 야기할 수 있다 (Weidenfeld, 2002; Shu, 2002). 증가된 수준의 Wnt 는 유형 1 세포와 같은 보다 성숙한 폐포 세포의 적절한 분화를 저해하여, 복구 과정을 약화시킬 수 있다.

β-카테닌의 핵 전좌가 Wnt 신호전달 활성의 결과이기 때문에, 원위 기도 상피와 같은 세포 및 기도 상피 인접 간충직에서의 이의 존재는 상피성-간엽 Wnt 신호전달이 활성이며 폐 발생 및 IPF 와 같은 질환 상태 동안의 모두에서 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 제안한다.

Wnt 신호전달에 의한 세포-매트릭스 상호작용의 조절

세포 부착 및 이동을 포함하는 세포 매트릭스 상호작용의 조절과 Wnt 신호전달 사이에 연결이 나타났다. 특히, Wnt 신호전달은 흑색종 세포의 세포 이동성 및 침습성에 영향을 주는 것으로 나타났다 (Weeraratna, A.T. 등, Cancer Cell 1:279-288 (2002)). 이러한 시스템에서, Wnt5a 를 과잉발현하는 흑색종 세포는 재조직화된 액틴 세포골격과 상호연관되는 증가된 부착성을 나타내었다 (Weer, 2002). 이러한 데이터는 Wnt5a 발현이 흑색종 종양의 전이력과 직접적으로 상호연관된다는 것을 제안한다. IPF 페 조직 (Chilosi, 2003) 에서, 중요한 세포외 기질 금속단백분해효소 마트릴리신이 높은 수준의 핵 β-카테닌을 포함하는 세포 일부에서 과잉발현되었다. 이는 마트릴리신이 Wnt 신호전달의 분자적 표적이라는 것을 나타내는 이전 연구에 의해 지지된다 (Crawford, H.C., Oncogene 18:2883-2891, 1999). 마트릴리신은 대장 및 자궁내막 종양 모두에서의 발암의 역할에 연관된다. 증가된 마트릴리신 발현은 증가된 핵 β-카테닌 발현과 강력하게 상호연관되며 이러한 핵 전좌의 저해는 감소된 마트릴리신 발현을 야기한다 (Crawford, 1999). 특정 이론에 속박되지 않고, 메카니즘에는 증가된 마트릴리신 발현으로부터의 세포외 기질의 분해 증가가 포함될 수 있어, 감소된 세포 부착 및 증가된 세포 이동성을 일으킬 수 있다. IPF 에서, 이는 상피 및 간엽 세포 모두가 상해 후 폐포 구조를 적절히 재구조화시키는 능력을 감소시킬 수 있다. 또한, 이의 평평한 형태 및 폐포를 덮는 매우 큰 표면적으로 인해, 세포외 기질 무결성이 유형 1 세포 분화에 필요할 수 있다. 이러한 과정은 유형 2 세포 증식을 증가시켜, 그 다음 유형 1 세포 분화를 감소시키는데 기여할 수 있다.

Wnt 신호전달 및 IPF

특정 이론에 속박되지 않고, 여러 모델이 Wnt 신호전달이 IPF 에서 비정상적으로 활성화된다는 발견을 설명할 수 있다. 먼저, Wnt 신호전달 경로의 비조절된 활성화는, 가능하게는 유형 2 폐포 상피 및 인접 근섬유아세포와 같은 세포에서의 증식을 위한 Wnt 경로 필요성으로 인해, 폐 상해 또는 복구 과정에 대한 생리학적 반응일 수 있다. 이러한 모델에서, Wnt 신호전달은 복구 과정이 완료되고 나면 비활성화되어, 정상 증식으로 되돌려진다. 두 번째 모델에서, 비정상적인 Wnt 신호전달은 유형 2 세포에서의 증가된 세포 증식을 일으키는 개시 사건이며, 이는 유형 1 세포로 분화되며 폐포 구조를 적절히 재구조화하는 이의 능력을 저해할 수 있다. 공인 Wnt 경로의 특정 성분 또는 이러한 경로를 조절하는 조절 분자에서의 상해-유도 또는 자연적 돌연변이는 세포 증식의 조절장애를 일으킬 수 있다. 핵 β-카테닌이 다른 폐 증식성 질환에서 상향 조절된다는 사실은, 이전의 데이터 (Chilosi, 2003) 가 IPF 의 주요 원인 사건이 아니며 반응일 수 있다는 것을 제안한다. 또한, 존재하는 핵 β-카테닌의 증가와 함께 간엽 섬유아세포 및 유형 2 세포에서의 비조절된 증식은 Wnt 경로가 IPF 와 같은 폐 질환에서 연속적으로 자극되며 Wnt 신호전달의 저해제가 이러한 증식을 조절하기 위한 수단을 제공할 수 있다는 것을 제안한다. 증가된 핵 β-카테닌은 근섬유아세포로서 기재된, 기도 상피에 인접한 간충직에서 검출되었다 (Chilosi, 2003). 이러한 근섬유아세포 스캔은 아마도 세포외 기질의 분해를 통해 인접 상피 세포에서 시험관내 및 생체내 아포토시스를 유도한다 (Uhal, B. D. 등, Am. J. Physiol. 275:L1192-L1199, 1998; Uhal, B. D. 등, Am. J. Physiol. 269:L819-L828, 1995; Selman, M. 등, Am. J. Physiol. 279:L562-L574, 2000). 또한, IPF 에서 만약 존재한다면 약간의 유형 1 세포 성숙과 함께 유형 2 세포에서의 증가 또는 재-상피화가 결여되는 것으로 나타나는데, 이는 미성숙 유형 2 세포로 재상피화되거나 노출된 중배엽 성분을 갖는 손상된 부위를 야기한다. 유형 2 세포가 전섬유성 사이토카인인 높은 수준의 TGF-β1 을 IPF 에서 발현하는 것으로 입증되었기 때문에, 어느 하나의 시나리오가 이러한 손상된 부위의 적절한 재-상피화를 저해하여, 섬유증을 더 일으킬 수 있다 (Kapanci, Y., 등, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152:2163-2169, 1995; Khalil, N., 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 5: 155-162, 1991). 이러한 과정은 저지되지 않으며 결국 조직 구조에 있어서의 큰 변화, 궁극적 조직 파괴, 및 폐 기능 손실을 일으킬 수 있다.

결합 조직 성장 인자 (CTGF) 는 349 개 아미노산을 포함하는 36 내지 38 kD 시스테인-풍부 펩티드이다. 이는 성장 인자의 CCN (CTGF, cyr 61/cef 10, nov) 계열에 속한다. CTGF 에 대한 유전자는 본래 인간 배꼽 내피 세포 cDNA 라이브러리로부터 클로닝되었다. CTGF 는 내피 세포, 섬유아세포, 연골 세포, 평활근 세포, 및 일부 암 세포주에서 검출된다. 초기 연구로, TGF-β1 이 인간 포피 섬유아세포에서 CTGF mRNA 를 크게 증가시키는 것이 밝혀졌다. PDGF, EGF 및 FGF 는 또한 CTGF 발현을 유도하는 것으로 나타났으나, 이의 효과는 단지 일시적이고 약했다.

결합 조직 성장 인자는 다양한 생물활성을 갖는다. 세포 유형에 따라, CTGF 가 세포분화 (mitogenesis), 주화성, ECM 생성, 아포토시스 및 혈관신생을 촉발하는 것으로 나타났다. 초기 연구에서, CTGF 는 섬유아세포에 대해 세포분화성 및 주화성 영향을 갖는 것으로 주목되었다. CTGF 는 또한 a1(I) 콜라겐, 피브로넥틴의 mRNA 발현을 증강시키고, 섬유아세포에서 인테그린으로서 보고되었다. TGF-β 가 CTGF 합성을 증가시키고 TGF-β 및 CTGF 가 많은 기능을 공유한다는 발견은 CTGF 가 TGF-β 의 후속 매개자라는 가설과 일치한다.

CTGF 가 세포에 대한 이의 영향, 특히 이의 신호 전달을 발휘하는 메카니즘은 여전히 불명확하다. CTGF 는 높은 친화성으로 섬유아세포의 표면에 결합하는 것으로 보고되었으며, 이러한 결합은 재조합 PDGF BB 와 경쟁하였다. 이는 CTGF 가 특정 계열의 PDGF 수용체에 결합하거나, PDGF BB 와 CTGF 수용체와의 일부 교차 반응성이 존재한다는 것을 제안한다.

결합 조직 성장 인자 mRNA 는 전신성 경화증 환자의 경화 병변의 섬유아세포에서 검출되었다. 국소 경피증 환자에서, CTGF mRNA 는 염증 단계 초과의 경화적 단계로부터의 조직 내 섬유아세포에서 검출되었으며, 이는 CTGF 와 섬유증 사이의 밀접한 상관관계를 제안한다. 유사한 결과가 또한 켈로이드 및 기타 섬유증 질환에서 수득되었다. 이후, CTGF 의 발현은 간 섬유증, 폐섬유증 및 심장 섬유증과 같은 다양한 섬유증에서 보고되었다.

CTGF 는 또한 경피증의 진피 섬유증에 관계된다. 그러나, 섬유증에서의 CTGF 의 상세한 역할은 아직 불명확하다. 이러한 점을 명백히 하기 위하여 추가적인 연구가 필요하다.

CCN 계열은 시스테인-풍부 61 (CYR61/CCN1), 결합 조직 성장 인자 (CTGF/CCN2), 과잉발현된 신아세포종 (NOV/CCN3), 및 Wnt-유도 분비 단백질-1 (WISP-1/CCN4), -2 (WISP-2/CCN5) 및 -3 (WISP-3/CCN6) 을 포함한다. 이러한 단백질은 다수 세포 유형의 유사분열, 부착, 아포토시스, 세포외 기질 생성, 성장 억제 및 이동을 자극한다. 이러한 많은 활성은 대체로 세포 표면 인테그린과 결합하고 이를 활성화시키는 CCN 단백질의 능력을 통해 발생한다.

결합 조직 성장 인자 (CTGF) 는 Wnt 및 BMP 신호전달의 잠재적 표적으로서 확인되었다. 이는 마이크로어레이 결과에 의해 확증되었으며, CTGF 가 Wnt3A 자극 및 B:MP~9 의 초기 단계에서 상향 조절되었으며 Wnt3A-조절된 CTGF 발현이 β-카테닌-의존적이라는 것을 입증하였다.

상기 각 조건은 본 발명의 하나 이상의 화합물로의 치료에서 이로울 수 있다. 상기 기재된 각 유형의 섬유증은 본 발명의 하나 이상의 화합물로 치료될 수 있다.

하기의 비제한적인 실시예에서 본 발명의 화합물, 조성물 및 사용 방법을 설명한다.

실시예

실시예를 참조로 하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명할 것이다. 그러나, 본 발명의 범주가 하기의 실시예에 제한되는 것은 아니다. 실시예에서, 박층 크로마토그래피 (TLC), 사전코팅된 실리카 겔 (Precoated Silica Gel) 60 F254 (Merck 사제, 제품 번호: 5715-1M) 을 사용하였다. 클로로포름:메탄올 (1:0 내지 1:1) 또는 에틸 아세테이트:헥산 (1:0 내지 0:1) 으로 전개한 후, UV 조사 (254 nm) 또는 에탄올 중 포스포모리브딘산 또는 닌히드린으로의 색 변화에 의해 스팟이 관찰되었다. 유기 용매를 건조시키기 위해, 무수 황산 마그네슘 또는 무수 황산 나트륨을 사용하였다. 컬럼 크로마토그래피로서, "Buch" 표시는 Buch 세파코어 분취형 크로마토그래피 시스템 (Buch sepacore preparative chromatography system) (Buch 사제) 의 사용을 의미하며, 동일 제조사에서 제조된 카트리지 컬럼 Si6M-12x75mm, 12x150mm, 40x75mm 및 40x150mm 에서 선택된 하나 또는 수 개의 컬럼을 샘플량에 따라 사용하였다. 컬럼 크로마토그래피에 대해, "Purif" 표시는 Moritex Purif 분취형 크로마토그래피 시스템 (Moritex 사제) 의 사용을 의미하며, 동일 제조사에서 제조된 카트리지 컬럼 20, 35, 60, 200 및 400 에서 선택된 하나 또는 수 개의 컬럼을 샘플량에 따라 사용하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 대해, 실리카 겔 (Silica gel) 60N (구형, 중성, 40 내지 100 ㎛, Kanto Chemicals 사제) 을 사용하였다. PLC 플레이트 실리카 겔 (PLC Plate Silica Gel) 60 F254 (20 x 20 cm, 두께: 2 mm, 농도 구역: 4 cm, Merck 사제, 제품 번호: 13793-1M) 의 하나 또는 수 개의 플레이트를 샘플량에 따라 사용하여, 분취형 박층 크로마토그래피 (이하 "PTLC" 로 축약함) 를 수행하였다.

"LCMS" 표시는 질량 스펙트럼이 액체 크로마토그래피 질량분석 (LC/MS) 에 의해 측정되었다는 것을 의미한다. 플랫폼-LC 유형 질량분석 장치 ZQ2000 (Micromass 사제) 를 질량분석기로서 사용하였고, 전기분무 이온화 (ESI) 방법으로 측정을 수행하였다. 액체 크로마토그래피 장치로서, waters 사제 장치를 사용하였다. 분리 컬럼으로서, 이하에 언급되는 표에서의 방법 "A" 에 대해서는 Develosil C30-UG-5 (50 x 4.6 mm, Nomura Kagaku Co., Ltd.) 를, 또는 방법 "B", "C", "D", "E", "F", "G" 및 "H" 에 대해서는 Agilent ZOBAX SB-C (2.1 x 50 mm, Agilent) 를 사용하였다. 1 ㎖/분의 유속으로 용리를 수행하였고, 방법 "A" 에 대해 용매로서 용액 A = 물 [0.1% (v/v) 포름산 함유] 및 용액 B = 아세토니트릴 [0.1% (v/v) 포름산 함유] 을 사용하였다. 또 다른 용리 방법을 하기 나타낸 바와 같이 수행하였다.

방법 "B" 에 대해

컬럼: Agilent ZOBAX SB-C18 3.5 ㎛, 2.1 x 50 mm

온도: 40℃

이동상: A = 0.1% TFA 함유 물, 용액 B = 0.05% TFA 함유 아세토니트릴

유속: 0.6 ㎖/분

구배: 0 - 3.4 분 선형 0~100% B;

3.4 분 - 3.9 분, 등용매 (isocratic) 100% B;

3.91 분 - 4.5 분, 등용매 0% B

방법 "C" 에 대해

컬럼: Agilent ZOBAX SB-C18 3.5 ㎛, 2.1 x 50 mm

온도: 50℃

유속: 0.8 ㎖/분

구배: 0 - 3.4 분 선형 1~100% B;

3.4 분 - 3.9 분, 등용매 100% B;

3.91 분 - 4.5 분, 등용매 1% B

방법 "D" 에 대해

컬럼: Agilent ZOBAX SB-C18 3.5 ㎛, 2.1 x 50 mm

온도: 50℃

유속: 0.8 ㎖/분

구배: 0 - 3.4 분 선형 10~100% B;

3.4 분 - 3.9 분, 등용매 100% B;

3.91 분 - 4.5 분, 등용매 10% B

방법 "E" 에 대해

컬럼: Agilent ZOBAX SB-C18 3.5 ㎛, 2.1 x 50 mm

온도: 50℃

유속: 0.8 ㎖/분

구배: 0 - 3.4 분 선형 25~100% B;

3.4 분 - 3.9 분, 등용매 100% B;

3.91 분 - 4.5 분, 등용매 25% B

방법 "F" 에 대해

컬럼: Agilent ZOBAX SB-C18 3.5 ㎛, 2.1 x 50 mm

온도: 50℃

유속: 0.8 ㎖/분

구배: 0 - 3.4 분 선형 40~100% B;

3.4 분 - 3.9 분, 등용매 100% B;

3.91 분 - 4.5 분, 등용매 40% B

방법 "G" 에 대해

컬럼: Waters X Bridge Shield PR18 5 ㎛, 2.1 x 50 mm

온도: 40℃

이동상: C = 0.05% NH₃H₂O 함유 물, 용액 D = 아세토니트릴

유속: 0.8 ㎖/분

구배: 0 - 3.4 분 선형 5~100% D;

3.4 분 - 3.9 분, 등용매 100% D;

3.91 분 - 4.5 분, 등용매 5% D

방법 "H" 에 대해

컬럼: Waters X Bridge Shield PR18 5 ㎛, 2.1 x 50 mm

온도: 40℃

이동상: C = 0.05% NH₃H₂O 함유 물, 용액 D = 아세토니트릴

유속: 0.8 ㎖/분

구배: 0 - 3.4 분 선형 15~100% D;

3.4 분 - 3.9 분, 등용매 100% D;

3.91 분 - 4.5 분, 등용매 15% D

이하에 언급되는 표에서, "RT" 로 표시한 데이터는 액체 크로마토그래피 체류 시간의 데이터를 의미한다. "질량 (Mass)" 란에서, 질량분석 데이터를 나타내었다 ("N.D" 표시는 분자 이온 피크가 검출되지 않았다는 것을 의미함). "방법" 란에서, 액체 크로마토그래피의 용리 조건을 기재한다. 액체 크로마토그래피의 유지 시간의 표시에 대해, 용리 조건에 대한 "A" 표시는 5 내지 100% (v/v) 용액 B 로 0 분 내지 5 분, 이후 100% 용액 B 로 6 분까지의 선형 구배로 용리하여 측정을 수행하였다는 것을 의미한다. 표에서 용리 조건에 대한 또 다른 표시 "B", "C", "D", "E", "F", "G" 및 "H" 가 상기 언급되었다.

이하에 언급되는 표에서, "검정법 (Assay)" 으로 표시한 데이터는 생물학적 활성의 데이터가 하기의 방법으로 측정된다는 것을 의미한다. 생물학적 활성의 표시에 대해, "Act." 표시는 하기 언급된 리포터 유전자 검정법에 의해 측정된 10 microM (μM) 농도에서의 50% 초과의 저해 활성을 나타낸다.

리포터 유전자 검정법

안정적으로 트랜스펙션된 세포주 Hek-293,STF1.1 을 사용하는 하기 절차에 따라 Wnt 신호전달 경로의 저해 작용에 대한 스크리닝을 실행하였다.

성장 배지: DMEM, 10% FBS, Pen-Strep, SuperTOPFLASH 유도 루시페라아제 (Luciferase) 유전자의 선별을 유지하기 위해 400 ㎍/㎖ G418 이 보충됨

1. 검정하기 전날, 세포를 백색 불투명 96-웰 플레이트에 완전 성장 배지 200 ㎕ 중 하나의 웰 당 20,000 세포로 분배한다.

2. 플레이트를 밤새 37℃, 5% CO₂ 에서 인큐베이션하고 세포가 부착되게 한다.

3. 다음날, 원하는 최종 농도의 2 배로 G418 이 없는 완전 성장 배지에서 시험할 저해제를 제조한다 (모든 조건은 두배로 수행함).

4. 다중 피펫터를 사용하여 각 웰에서 오래된 배지를 조심스럽게 제거한다.

5. 저해제를 함유하는 새로운 성장 배지 (G148 없음) 50 ㎕ 를 각 웰에 첨가한다.

6. 배지만을 포함하는 2 개 웰, 자극 대조군에 대한 2 개 웰, DMSO 대조군에 대한 2 개 웰, 및 양성 대조군 ICG-001 에 대한 웰 (2, 5, 및 10 μM) 이 포함되도록 확인한다.

7. 모든 저해제 및 대조군이 첨가되고 나면, 플레이트를 1 시간 동안 37℃, 5% CO₂에서 인큐베이션한다.

8. 플레이트를 인큐베이션하면서, 완전 성장 배지 (G418 없음) 에서 새로운 20 mM LiCl 을 제조한다.

9. 1 시간 후, 인큐베이터에서 플레이트를 제거하고, 20 mM LiCl 을 함유하는 배지 50 ㎕ 를, 비자극 대조군의 2 개 웰 (완전 배지 50 ㎕ 만 첨가) 을 제외하고 각 웰에 첨가한다.

10. 플레이트를 24 시간 동안 37℃, 5%CO₂ 에서 인큐베이션한다.

11. 24 시간 후, 100 ㎕ 의 BrightGlo (Promega, 카탈로그 번호: G7573) 를 각 웰에 첨가한다.

12. 완전한 세포 용해를 보장하기 위해 플레이트를 5 분 동안 진탕한다.

13. Packard TopCount 에서 플레이트를 판독한다.

[실시예 ⅩⅤ-1]

에틸 2-(1-알릴히드라지닐)아세테이트 (화합물 ⅩⅤ-1) 의 합성

70%-알릴히드라진 7.73 g (75 mmol) 및 트리에틸아민 8.38 ㎖ (60 mmol) 의 용액에, 디클로로메탄 25 ㎖ 중 에틸 2-브로모아세테이트를 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하고 추가 1 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 150 ㎖ 로 희석시키고, 염수 100 ㎖ 로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 모액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 6.90 g 을 수득하였다 (87%).

[실시예 ⅩⅤ-2]

에틸 2-(1-메틸히드라지닐)아세테이트 (화합물 ⅩⅤ-2) 의 합성

반응을 밤새 실행하도록 변형된 화합물 ⅩⅤ-1 의 합성 방법에서 기재된 절차에 따라, 메틸히드라진 7.13 ㎖ (150 mmol) 을 에틸 2-브로모아세테이트 16.7 g (100 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 10.2 g 을 수득하였다 (77%).

[실시예 ⅩⅡ-1]

4-니트로페닐 티오펜-2-일메틸카르바메이트 (화합물 ⅩⅡ-1) 의 합성

디클로로메탄 중 티오펜-2-일메탄아민 1.02 ㎖ (1.0 mmol) 및 트리에틸아민 1.39 ㎖ (1.0 mmol) 의 용액에, 4-니트로 클로로포르메이트 1.42 g (1.2 mmol) 을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ㎖ 로 희석시키고 물 100 ㎖, 이후 염수 100 ㎖ 로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 모액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 3.15 g 을 수득하였다 (110%).

[실시예 Ⅴ-1]

에틸 2-(1-알릴-2-(벤질카르바모일)히드라지닐)아세테이트 (화합물 Ⅴ-1) 의 합성

테트라히드로푸란 40 ㎖ 중 에틸 2-(1-알릴히드라지닐)아세테이트 (화합물 ⅩⅤ-1) 6.9 g (44 mmol) 의 용액에, 벤질 이소시아네이트 6.1 g (46 mmol) 을 0℃ 에서 및 실온에서 3.5 시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 150 ㎖ 로 희석시키고, 물 75 ㎖ 및 염수 75 ㎖ 로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 9.43 g 을 수득하였다 (75%).

[실시예 Ⅴ-2]

에틸 2-(1-메틸-2-(벤질카르바모일)히드라지닐)아세테이트 (화합물 Ⅴ-2) 의 합성

반응을 밤새 실행하도록 변형된 화합물 Ⅴ-1 의 합성 방법에서 기재된 절차에 따라, 에틸 2-(1-메틸히드라지닐)아세테이트 (화합물 ⅩⅤ-2) 10 ㎖ (76 mmol) 를 벤질 이소시아네이트 11.1 g (83.3 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 15.2 g 을 수득하였다 (76%).

[실시예 Ⅴ-3]

에틸 (R)-에틸 2-(1-알릴-2-(1-페닐에틸카르바모일)히드라지닐)아세테이트 (화합물 Ⅴ-3) 의 합성

반응을 밤새 실행하도록 변형된 화합물 Ⅴ-1 의 합성 방법에서 기재된 절차에 따라, 에틸 2-(1-알릴히드라지닐)아세테이트 (화합물 ⅩⅤ-1) 316 mg (2.0 mmol) 을 (R)-(1-이소시아네이토에틸)벤젠 338 ㎕ (2.4 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 455 mg 을 수득하였다 (74%).

[실시예 Ⅴ-4]

에틸 (S)-에틸 2-(1-알릴-2-(1-페닐에틸카르바모일)히드라지닐)아세테이트 (화합물 Ⅴ-4) 의 합성

반응을 밤새 실행하도록 변형된 화합물 Ⅴ-1 의 합성 방법에서 기재된 절차에 따라, 에틸 2-(1-알릴히드라지닐)아세테이트 (화합물 ⅩⅤ-1) 316 mg (2.0 mmol) 을 (S)-(1-이소시아네이토에틸)벤젠 338 ㎕ (2.4 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 509 mg 을 수득하였다 (87%).

[실시예 Ⅴ-13]

에틸 2-(1-메틸-2-(티오펜-2-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세테이트 (화합물 Ⅴ-13) 의 합성

디클로로메탄 20 ㎖ 중 4-니트로페닐 티오펜-2-일메틸카르바메이트 (화합물 ⅩⅡ-1) 3.14 g (11 mmol) 의 용액에, 에틸 2-(1-메틸히드라지닐)아세테이트 (화합물 ⅩⅤ-2) 2.98 g (22.6 mmol) 및 트리에틸아민 2.36 ㎖ (17 mmol) 를 0℃ 에서 첨가하고 추가 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ㎖ 로 희석시키고 물 10 ㎖ 및 염수 75 ㎖ 로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.38 g 을 수득하였다 (45%).

[실시예 Ⅵ-1]

2-(3-벤질우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-1) 의 합성

디클로로메탄 60 ㎖ 및 테트라히드로푸란 60 ㎖ 중 2-(아미녹시)아세트산 5 g (46 mmol) 및 트리에틸아민 3.17 ㎖ (23 mmol) 의 용액에, 벤질 이소시아네이트 5.43 ㎖ (44 mmol) 를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 400 ㎖ 로 희석시키고 물 300 ㎖ 및 염수 200 ㎖ 로 세척하였다. 유기상을 1N-수소화나트륨 60 ㎖ 로 염기성화시켰다. 수성상을 1N-염산 70 ㎖ 로 산성화시키고 에틸 아세테이트 300 ㎖ 로 추출하였다. 유기상을 염수 200 ㎖ 로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시키고 에테르 50 ㎖ 및 n-헥산 150 ㎖ 를 첨가하여 침전시켜 표제 화합물 3.2 g 을 수득하였다 (33%).

[실시예 Ⅵ-2]

2-(1-알릴-2-(벤질카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-2) 의 합성

테트라히드로푸란/메탄올/물 (2:3:1) 24 ㎖ 중 에틸 2-(1-알릴-2-(벤질카르바모일)히드라지닐)아세테이트 (화합물 Ⅴ-1) 1.31 g (4.5 mmol) 의 용액에, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 377 mg (9.0 mmol) 을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 25 ㎖ 로 희석시키고 에테르 25 ㎖ 로 세척하였다. 수성상을 10%-시트르산 25 ㎖ 로 산성화시키고 클로로포름 30 ㎖ 로 추출하였다. 유기상을 염수 25 ㎖ 로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 982 mg 을 수득하였다 (83%).

[실시예 Ⅵ-3]

2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-3) 의 합성

반응을 밤새 실행하도록 변형된 화합물 Ⅵ-2 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 에틸 2-(1-알릴-2-(벤질카르바모일)히드라지닐)아세테이트 (화합물 Ⅴ-2) 1.33 g (5.0 mmol) 을 리튬 히드록시드 모노히드레이트 420 mg (10.0 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 1.05 g 을 수득하였다 (88%).

[실시예 Ⅵ-4]

(R)-2-(1-알릴-2-(1-페닐에틸카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-4) 의 합성

반응을 2 시간 동안 실행하도록 변형된 화합물 Ⅵ-2 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (R)-에틸 2-(1-알릴-2-(1-페닐에틸카르바모일)히드라지닐)아세테이트 (화합물 Ⅴ-3) 229 mg (0.75 mmol) 을 리튬 히드록시드 모노히드레이트 38 mg (0.9 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 202 mg 을 수득하였다 (97%).

[실시예 Ⅵ-5]

(S)-2-(1-알릴-2-(1-페닐에틸카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-5) 의 합성

반응을 2 시간 동안 실행하도록 변형된 화합물 Ⅵ-2 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-에틸 2-(1-알릴-2-(1-페닐에틸카르바모일)히드라지닐)아세테이트 (화합물 Ⅴ-4) 183 mg (0.6 mmol) 을 리튬 히드록시드 모노히드레이트 30 mg (0.72 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 157 mg 을 수득하였다 (94%).

[실시예 Ⅵ-13]

2-(1-메틸-2-(티오펜-2-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 의 합성

반응이 2 시간 동안 수행되도록 변형된 화합물 VI-2 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 에틸 2-(1-메틸-2-(티오펜-2-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세테이트 (화합물 V-13) 1.38 g (5.1 mmol) 을 리튬 히드록시드 모노히드레이트 426 ㎎ (10.1 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 1.0 g (82 %) 를 수득하였다.

[실시예 XⅨ-1]

(S)-1,1-디에톡시프로판-2-아민 (화합물 ⅩⅨ-1) 의 합성

1N 수산화나트륨 225 ㎖ 중 N-메톡시-N-메틸아민 염산염 21.95g (225 mmol) 의 용액에, 아세트니트릴 225 ㎖ 중 (S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)프로판산 33.48g (150 mmol) 및 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 62.26g (225 mmol) 을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 600 ㎖ 로 희석하고 물 300 ㎖ 및 염수 300 ㎖ 로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고, 모액을 진공 하에 농축시켜 (S)-벤질 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 42.33g (93%) 을 수득하였다.

테트라히드로푸란 40 ㎖ 중 (S)-벤질 1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 5.33g (20.0 mmol) 의 용액에, 테트라히드로푸란 중 2M 수소화 알루미늄 리튬 용액 10 ㎖ 를 0 ℃ 에서 0.5 시간 동안 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고 포화 염화암모늄 수용액 10 ㎖ 를 광범위하게 적가하였다. 침전물을 셀라이트에서 여과하고, 메탄올 50 ㎖ 로 세척하였다. 모액을 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트 200 ㎖ 로 희석하고 물 100 ㎖ 및 염수 100 ㎖ 로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고, 모액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올 50 ㎖ 로 희석하고, 디옥산 중 4N 염산 0.25 ㎖ 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ㎖ 로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 200 ㎖ 및 염수 200 ㎖ 로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고, 모액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 100:0 → 80:20) 상에서 정제하여 (S)-벤질 1,1-디에톡시프로판-2-일카르바메이트 3.55g (63%, 2 단계) 을 수득하였다.

메탄올 50 ㎖ 중 (S)-벤질 1,1-디에톡시프로판-2-일카르바메이트 844 ㎎ (3.00 mmol) 의 용액에, 5% Pd/C 30 ㎎ 을 첨가하고 수소 분위기 하의 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에서 여과하고 메탄올 200 ㎖ 로 세척하고 모액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 442 ㎎ (100%) 을 수득하였다.

[실시예 ⅩⅩⅠ-1]

4-브로모메틸-2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노벤조티아졸 (화합물 ⅩⅩⅠ-1) 의 합성

테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 2-아미노-4-메틸벤조티아졸 5.01 g (30.5 mmol) 의 용액에, 트리에틸아민 8.50 ㎖ (61 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 9.11 ㎖ (39.7 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 745 ㎎ (6.1 mmol) 을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트 300 ㎖ 로 희석하였다. 유기상을 10% 시트르산 300 ㎖, 물 300 ㎖, 포화 중탄산나트륨 300 ㎖ 및 염수 100 ㎖ 로 세척하였다. 이후 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피 (각각 n-헥산:에틸 아세테이트 = 95:5 → 90:10) 하여 2,2-(비스-(tert-부톡시카르보닐))아미노-4-메틸벤조티아졸 3.74 g (34 %) 을 수득하였다.

사염화탄소 15 ㎖ 중 2,2-(비스-(tert-부톡시카르보닐))아미노-4-메틸벤조티아졸 1.09 g (3.00 mmol) 의 용액에, N-브로모숙신이미드 694 ㎎ (3.90 mmol) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) 99 ㎎ (0.20 mmol) 을 첨가하고 질소 분위기 하의 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:클로로포름 = 60:40 → 50:50) 하여 표제 화합물 1.26 g (95%) 을 수득하였다.

[실시예 ⅩⅩ-1]

5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카르브알데히드 (화합물 ⅩⅩ-1) 의 합성

디메틸포름아미드 45㎖ 중 포스포릴 클로라이드 14.9㎖ (160mmol) 의 용액에, N-(2-옥소테트라히드로티오펜-3-일)아세트아미드 12.74g (80mmol) 을 분량으로 첨가하고 90 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 400㎖ 에 부은 후 포화 아세트산나트륨 500 ㎖ 를 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트 1000 ㎖ 로 추출하였다. 유기상을 물 300 ㎖ 및 염수 200 ㎖ 로 세척하였다. 이후 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/에테르 (1:1) 200 ㎖ 를 첨가함으로써 결정화하고 여과하였다. 여과액을 농축하여 표제 화합물 3.55g (18%) 를 수득하였다.

[실시예 Ⅸ-1]

(S)-tert-부틸 4-((1,1-디에톡시프로판-2-일아미노)메틸)벤조[d]티아졸-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅸ-1) 의 합성

아세토니트릴 5 ㎖ 중 (S)-1,1-디에톡시프로판-2-아민 (화합물 ⅩⅨ-1) 442 ㎎ (3.00 mmol) 의 용액에, 4-브로모메틸-2-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노벤조티아졸 (화합물 ⅩⅩⅠ-1) 133 ㎎ (0.30 mmol) 및 탄산 칼륨 62 ㎎ (0.45 mmol) 을 첨가하고, 65 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ㎖ 로 희석하고, 물 100 ㎖ 및 염수 100 ㎖ 로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘 1 g 으로 건조하고 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:0 → 95:5) 상에서 정제하여 표제 화합물 173 ㎎ (수율 71 %) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅸ-2]

(S)-1,1-디에톡시-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-2) 의 합성

테트라히드로푸란 2 ㎖ 중 (S)-1,1-디에톡시프로판-2-아민 (화합물 ⅩⅨ-1) 682 ㎎ (3.55 mmol) 의 용액에, 1-나프트알데히드 554 ㎎ (3.55 mmol) 를 첨가하고 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 3 ㎖ 로 희석하고 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 829 ㎎ (3.91 mmol) 을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ㎖ 로 희석하고 포화 중탄산나트륨 수용액 50 ㎖ 로 2 회, 물 50 ㎖ 로 2 회 및 염수 50 ㎖ 로 2 회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 모액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 685 ㎎ (67.1 %) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅸ-3]

(S)-1,1-디에톡시-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-3) 의 합성

화합물 Ⅸ-2 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-1,1-디에톡시프로판-2-아민 (화합물 ⅩⅨ-1) 442 ㎎ (3.00 mmol) 을 8-퀴놀린카르보알데히드 393 ㎎ (2.50 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 649 ㎎ (91 %) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅸ-4]

(S)-N-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일메틸)-1,1-디에톡시프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-4) 의 합성

화합물 Ⅸ-2의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-1,1-디에톡시프로판-2-아민 (화합물 ⅩⅨ-1) 883 ㎎ (6.0 mmol) 을 벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-카르브알데히드 837 ㎎ (5.1 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 1.41 g (95 %) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅸ-5]

(S)-1,1-디에톡시-N-(이소퀴놀린-8-일메틸)프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-5) 의합성

화합물 Ⅸ-2의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-1,1-디에톡시프로판-2-아민 (화합물 ⅩⅨ-1) 883 ㎎ (6.0 mmol) 을 소퀴놀린-5-카르브알데히드 802 ㎎ (5.1 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 1.37 g (95 %) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅸ-6]

(S)-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1,1-디에톡시프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-6) 의 합성

화합물 Ⅸ-2의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-1,1-디에톡시프로판-2-아민 (화합물 ⅩⅨ-1) 883 ㎎ (6.0 mmol) 을 벤조[b]티오펜-3-카르브알데히드 827 ㎎ (5.1 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 1.45 g (97 %) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅸ-7]

(S)-N-((5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)-1,1-디에톡시프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-7) 의 합성

화합물 Ⅸ-2의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-1,1-디에톡시프로판-2-아민 (화합물 ⅩⅨ-1) 1.98g (13.4 mmol) 을 5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카르브알데히드 (화합물 ⅩⅩ-1) 1.98 g (10 mmol) 과 반응시키고, Buch 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 98:2 → 95:5) 상에서 정제하여 표제 화합물 996 ㎎ (30 %) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅸ-8]

(S)-1,1-디에톡시-N-(퀴녹살린-5-일메틸)프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-8) 의 합성

화합물 Ⅸ-2 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-1,1-디에톡시프로판-2-아민 (화합물 ⅩⅨ-1) 1.57 g (10.0 mmol) 을 퀴녹살린-5-카르브알데히드 1.34 g (8.5 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 1.93 g (78 %) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅲ-1]

(9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(2-tert-부톡시카르보닐)아미노벤조티아졸-4-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-1) 의 합성

디클로로메탄 1 ㎖ 중 (S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(4-tert-부톡시페닐)프로판산 101 ㎎ (0.22 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 84㎎ (0.22mmol) 의 용액에, 디클로로메탄 1㎖ 중 (S)-tert-부틸 4-((1,1-디에톡시프로판-2-일아미노)메틸)벤조[d]티아졸-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅸ-1) 82㎎ (0.2 mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 38 ㎕ (0.22mmol) 을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ㎖ 로 희석하고 포화 중탄산나트륨 50 ㎖, 물 50 ㎖ 및 염수 50 ㎖ 로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 9:1 → 7:3) 상에서 정제하여 표제 화합물 85.8 ㎎ (50 %) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅲ-2]

(9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-2) 의 합성

화합물 Ⅲ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-1,1-디에톡시-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-2) 686 ㎎ (2.4 mmol) 을 (S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(4-tert-부톡시페닐)프로판산 1.15g (2.51 mmol) 과 커플링시키고, Buch 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 7:3) 상에서 정제하여 표제 화합물 1.384g (79 %) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅲ-3]

(9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-3) 의 합성

화합물 Ⅲ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-1,1-디에톡시-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-3) 1.33g (4.6 mmol) 을 (S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(4-tert-부톡시페닐)프로판산 2.22g (4.84 mmol) 과 커플링시키고, Buch 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 4:6) 상에서 정제하여 표제 화합물 2.41g (68%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅲ-4]

(9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-1-((벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-4) 의 합성

화합물 Ⅲ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-N-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일메틸)-1,1-디에톡시프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-4) 1.41g (4.78 mmol) 을 (S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(4-tert-부톡시페닐)프로판산 2.4g (5.23 mmol) 과 커플링시키고, Buch 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 7:3) 상에서 정제하여 표제 화합물 2.38g (68%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅲ-5]

(9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(이소퀴놀린-5-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-5) 의 합성

화합물 Ⅲ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-1,1-디에톡시-N-(이소퀴놀린-8-일메틸)프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-5) 1.98g (5.21 mmol) 을 (S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(4-tert-부톡시페닐)프로판산 2.4g (5.21 mmol) 과 커플링시키고, Buch 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 7:3) 상에서 정제하여 표제 화합물 2.92g (76%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅲ-6]

(9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-6) 의 합성

화합물 Ⅲ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1,1-디에톡시프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-6) 1.45g (4.941 mmol) 을 (S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(4-tert-부톡시페닐)프로판산 2.50 g (5.44 mmol) 과 커플링시키고, Buch 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 7:3) 상에서 정제하여 표제 화합물 2.36g (59%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅲ-7]

(9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-7) 의 합성

화합물 Ⅲ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-N-((5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)-1,1-디에톡시프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-7) 996 ㎎ (3.03 mmol) 을 (S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(4-tert-부톡시페닐)프로판산 1.53g (3.33 mmol) 과 커플링시키고, Buch 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 98:2) 상에서 정제하여 표제 화합물 1.29g (55%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅲ-8]

(9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴녹살린-5-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-8) 의 합성

화합물 Ⅲ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-1,1-디에톡시-N-(퀴녹살린-5-일메틸)프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-8) 1.93g (6.65 mmol) 을 (S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(4-tert-부톡시페닐)프로판산 3.36g (7.31 mmol) 과 커플링시키고, Buch 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:0 → 98:2) 상에서 정제하여 표제 화합물 2.35g (48%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅲ-9]

(9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-3-(4-히드록시-2,6-디메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-9) 의 합성

디클로로메탄 10 ㎖ 중 (S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(4-히드록시-2,6-디메틸페닐)프로판산 907 ㎎ (2.1 mmol) 및 (S)-1,1-디에톡시-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-3) 577㎎ (2.0 mmol) 의 용액에, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 660 ㎎ (2.1mmol) 을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ㎖ 로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 50 ㎖, 물 50㎖ 및 염수 50 ㎖ 로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 상에서 정제하여 표제 화합물 775 ㎎ (55 %) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅲ-10]

(9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-10) 의 합성

화합물 Ⅲ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-1,1-디에톡시-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-2) 12.9 g (45 mmol) 및 Fmoc-Ala-OH 18.3 g (58.8 mmol) 를 DMF (200 ㎖) 에 용해시켰다. HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) (25.6 g, 67.5 mmol) 및 DIEA (디이소프로필에틸아민) (8.7 g, 67.5 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (800 ㎖) 에 부었다. 용액을 EA (에틸 아세테이트) (300 ㎖ x 3) 로 추출하였다. 합친 추출물을 Na₂SO₄ 로 건조한 후 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 PE (석유 에테르) : EA = 30 : 1 → 5 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 18.6 g (수율 71%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅲ-11]

(9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-11) 의 합성

화합물 Ⅲ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-1,1-디에톡시-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-3) 13.0 g (45 mmol) 및 Fmoc-Ala-OH 18.3 g (58.8 mmol) 를 DMF (200 ㎖) 에 용해하였다. HATU (25.6 g, 67.5 mmol) 및 DIEA (8.7 g, 67.5 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (800 ㎖) 에 부었다. 용액을 EA (300 ㎖ x 3) 로 추출하였다. 합친 추출물을 Na₂SO₄ 로 건조한 후 필터하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 PE : EA = 30 : 1 → 5 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 18.1 g (수율 69%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅲ-12]

(9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-12) 의 합성

화합물 Ⅲ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1,1-디에톡시프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-6) 13.2 g (45 mmol) 및 Fmoc-Ala-OH 18.3 g (58.8 mmol) 을 DMF (200 ㎖) 에 용해하였다. HATU (25.6 g, 67.5 mmol) 및 DIEA (8.7 g, 67.5 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (800 ㎖) 에 부었다. 용액을 EA (300 ㎖ x 3) 로 추출하였다. 합친 추출물을 Na₂SO₄로 건조한 후 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 PE : EA = 30 : 1 → 5 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 16.9 g (수율 64%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅲ-13]

6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)헥산아미드 (화합물 Ⅲ-13) 의 합성

화합물 Ⅲ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-1,1-디에톡시-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-2) 12.9 g (45 mmol) 및 Fmoc-Lys(Boc)-OH 27.6 g (58.8 mmol) 을 DMF (200 ㎖) 에 용해시켰다. HATU (25.6 g, 67.5 mmol) 및 DIEA (8.7 g, 67.5 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (800 ㎖) 에 부었다. 용액을 EA (300 ㎖ x 3) 로 추출하였다. 합친 추출물을 Na₂SO₄로 건조한 후 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 PE : EA = 30 : 1 → 5 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 21.9 g (수율 66%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅲ-14]

6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)헥산아미드 (화합물 Ⅲ-14) 의 합성

화합물 Ⅲ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-1,1-디에톡시-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-3) 13.0 g (45 mmol) 및 Fmoc-Lys(Boc)-OH 27.6 g (58.8 mmol) 을 DMF (200 ㎖) 에 용해시켰다. HATU (25.6 g, 67.5 mmol) 및 DIEA (8.7 g, 67.5 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (800 ㎖) 에 부었다. 용액을 EA (300 ㎖ x 3) 로 추출하였다. 합친 추출물을 Na₂SO₄로 건조한 후 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 PE : EA = 30 : 1 → 5 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 19.0 g (수율 57%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅲ-15]

6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(벤조티오펜-3-일메틸)헥산아미드 (화합물 Ⅲ-15) 의 합성

화합물 Ⅲ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1,1-디에톡시프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-6) 13.2 g (45 mmol) 및 Fmoc-Lys(Boc)-OH 27.6 g (58.8 mmol) 을 DMF (200 ㎖) 에 용해시켰다. HATU (25.6 g, 67.5 mmol) 및 DIEA (8.7 g, 67.5 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (800 ㎖) 에 부었다. 용액을 EA (300 ㎖ x 3) 로 추출하였다. 합친 추출물을 Na₂SO₄ 로 건조한 후 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 PE : EA = 30 : 1 → 5 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 22.8 g (수율 68%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅲ-16]

(S)-tert-부틸 3-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅲ-16) 의 합성

화합물 Ⅲ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-1,1-디에톡시-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-2) 12.9 g (45 mmol) 및 Fmoc-Asp(tBu)-OH 24.2 g (58.8 mmol) 을 DMF (200 ㎖) 에 용해시켰다. HATU (25.6 g, 67.5 mmol) 및 DIEA (8.7 g, 67.5 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (800 ㎖) 에 부었다. 용액을 EA (300 ㎖ x 3) 로 추출하였다. 합친 추출물을 Na₂SO₄로 건조한 후 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 PE : EA = 30 : 1 → 5 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 19.6 g (수율 64%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅲ-17]

(S)-tert-부틸 3-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅲ-17) 의 합성

화합물 Ⅲ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-1,1-디에톡시-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-3) 13.0 g (45 mmol) 및 Fmoc-Asp(tBu)-OH 24.2 g (58.8 mmol) 을 DMF (200 ㎖) 에 용해시켰다. HATU (25.6 g, 67.5 mmol) 및 DIEA (8.7 g, 67.5 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (800 ㎖) 에 부었다. 용액을 EA (300 ㎖ x 3) 로 추출하였다. 합친 추출물을 Na₂SO₄ 로 건조한 후 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 PE : EA = 30 : 1 → 5 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 20.6 g (수율 67%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅲ-18]

(S)-tert-부틸 3-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-4-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅲ-18) 의 합성

화합물 Ⅲ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1,1-디에톡시프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-6) 13.2 g (45 mmol) 및 Fmoc-Asp(tBu)-OH 24.2 g (58.8 mmol) 을 DMF (200 ㎖) 에 용해시켰다. HATU (25.6 g, 67.5 mmol) 및 DIEA (8.7 g, 67.5 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (800 ㎖) 에 부었다. 용액을 EA (300 ㎖ x 3) 로 추출하였다. 합친 추출물을 Na₂SO₄ 로 건조한 후 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 PE : EA = 30 : 1 → 5 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 20.4 g (수율 66%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅲ-19]

(9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-19) 의 합성

화합물 Ⅲ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-1,1-디에톡시-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-2) 12.9 g (45 mmol) 및 Fmoc-Asn(Trt)-OH 35.1 g (58.8 mmol) 을 DMF (200 ㎖) 에 용해시켰다. HATU (25.6 g, 67.5 mmol) 및 DIEA (8.7 g, 67.5 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (800 ㎖) 에 부었다. 용액을 EA (300 ㎖ x 3) 로 추출하였다. 합친 추출물을 Na₂SO₄ 로 건조한 후 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 PE : EA = 30 : 1 → 5 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 21.4 g (수율 55%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅲ-20]

(9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-20) 의 합성

화합물 Ⅲ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-1,1-디에톡시-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-3) 13.0 g (45 mmol) 및 Fmoc-Asn(Trt)-OH 35.1 g (58.8 mmol) 을 DMF (200 ㎖) 에 용해시켰다. HATU (25.6 g, 67.5 mmol) 및 DIEA (8.7 g, 67.5 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (800 ㎖) 에 부었다. 용액을 EA (300 ㎖ x 3) 로 추출하였다. 합친 추출물을 Na₂SO₄ 로 건조한 후 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 PE : EA = 30 : 1 → 5 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 25.8 g (수율 66%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅲ-21]

(9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-21) 의 합성

화합물 Ⅲ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-1,1-디에톡시프로판-2-아민 (화합물 Ⅸ-6) 13.2 g (45 mmol) 및 Fmoc-Asn(Trt)-OH 35.1 g (58.8 mmol) 을 DMF (200 ㎖) 에 용해시켰다. HATU (25.6 g, 67.5 mmol) 및 DIEA (8.7 g, 67.5 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (800 ㎖) 에 부었다. 용액을 EA (300 ㎖ x 3) 로 추출하였다. 합친 추출물을 Na₂SO₄로 건조한 후 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 PE : EA = 30 : 1 → 5 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 22.0 g (수율 56%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅳ-1]

(S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-((2-tert-부톡시카르보닐)아미노벤조티아졸-4-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-1) 의 합성

(9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(2-tert-부톡시카르보닐)아미노벤조티아졸-4-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-1) 85㎎ (0.1mmol) 에, 25%-피페리딘/디클로로메탄 1㎖ 를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 9:1, 클로로포름:메탄올=100:0 및 8:2) 상에서 정제하여 표제 화합물 51.1 ㎎ (81 %) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅳ-2]

(S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-2) 의 합성

화합물 Ⅳ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-2) 1.34g (1.84mmol) 을 피페리딘으로 처리하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 9:1, 클로로포름:메탄올=100:0 및 8:2) 상에서 정제하여 표제 화합물 928 ㎎ (99%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅳ-3]

(S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-3) 의 합성

화합물 Ⅳ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-3) 2.41g (3.31mmol) 를 피페리딘으로 처리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 9:1, 클로로포름:메탄올=100:0 및 8:2) 상에서 정제하여 표제 화합물 1.29g (77%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅳ-4]

(S)-2-아미노-N-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일메틸)-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-4) 의 합성

화합물 Ⅳ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-1-((벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-4) 509㎎ (0.69mmol) 를 피페리딘으로 처리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 9:1, 클로로포름:메탄올=100:0 및 8:2) 상에서 정제하여 표제 화합물 496㎎ (139%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅳ-5]

(S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(이소퀴놀린-5-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-5) 의 합성

화합물 Ⅳ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(이소퀴놀린-5-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-5) 508㎎ (0.70mmol) 를 피페리딘으로 처리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 9:1, 클로로포름:메탄올=100:0 및 8:2) 상에서 정제하여 표제 화합물 406㎎ (114%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅳ-6]

(S)-2-아미노-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-6) 의 합성

화합물 Ⅳ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-6) 500 ㎎ (0.68mmol) 를 피페리딘으로 처리하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 9:1, 클로로포름:메탄올=100:0 및 8:2) 상에서 정제하여 표제 화합물 339㎎ (98%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅳ-7]

(S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-7) 의 합성

화합물 Ⅳ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-7) 512 ㎎ (0.66 mmol) 를 피페리딘으로 처리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 9:1, 클로로포름:메탄올=100:0 및 8:2) 상에서 정제하여 표제 화합물 429 ㎎ (119%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅳ-8]

(S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(퀴녹살린-5-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-8) 의 합성

화합물 Ⅳ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴녹살린-5-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-8) 586㎎ (0.80mmol) 를 피페리딘으로 처리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 9:1, 클로로포름:메탄올=100:0 및 8:2) 상에서 정제하여 표제 화합물 288㎎ (71%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅳ-9]

(S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-3-(4-히드록시-2,6-디메틸페닐)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-9) 의 합성

화합물 Ⅳ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-3-(4-히드록시-2,6-디메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-9) 512 ㎎ (0.73mmol) 를 피페리딘으로 처리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 9:1, 클로로포름:메탄올=100:0 및 8:2) 상에서 정제하여 표제 화합물 404 ㎎ (115%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅳ-10]

(S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-10) 의 합성

(9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-10) 15.7 g (27 mmol) 및 피페리딘 22.7 g (270 mmol) 을 DCM (디클로로메탄) (90 ㎖) 에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (200 ㎖) 으로 희석하고 물 (150 ㎖ x 3) 로 세척하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE : EA = 50 : 1 → DCM : MeOH = 10 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 7.7 g (수율 80%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅳ-11]

(S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-11) 의 합성

(9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-11) 15.7 g (27 mmol) 및 피페리딘 22.7 g (270 mmol) 를 DCM (90 ㎖) 에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (200 ㎖) 으로 희석하고 물 (150 ㎖ x 3) 로 세척하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE : EA = 50 : 1 → DCM : MeOH = 10 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 7.1 g (수율 73%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅳ-12]

(S)-2-아미노-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-12) 의 합성

(9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-12) 15.8 g (27 mmol) 및 피페리딘 22.7 g (270 mmol) 를 DCM (90 ㎖) 에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (200 ㎖) 으로 희석하고 물 (150 ㎖ x 3)로 세척하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE : EA = 50 : 1 → DCM : MeOH = 10 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 7.4 g (수율 75%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅳ-13]

tert-부틸 (S)-5-아미노-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-13) 의 합성

6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)헥산아미드 (화합물 Ⅲ-13) 19.9 g (27 mmol) 및 피페리딘 22.7 g (270 mmol) 를 DCM (90 ㎖) 에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (200 ㎖) 으로 희석하고 물 (150 ㎖ x 3) 로 세척하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE : EA = 50 : 1 → DCM : MeOH = 10 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 11.1 g (수율 80%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅳ-14]

tert-부틸 (S)-5-아미노-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-14) 의 합성

6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)헥산아미드 (화합물 Ⅲ-14) 20.0 g (27 mmol) 및 피페리딘 22.7 g (270 mmol) 를 DCM (90 ㎖) 에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (200 ㎖) 으로 희석하고 물 (150 ㎖ x 3) 로 세척하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE : EA = 50 : 1 → DCM : MeOH = 10 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 11.3 g (수율 81%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅳ-15]

tert-부틸 (S)-5-아미노-6-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-15) 의 합성

6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(벤조티오펜-3-일메틸)헥산아미드 (화합물 Ⅲ-15) 20.1 g (27 mmol) 및 피페리딘 22.7 g (270 mmol) 를 DCM (90 ㎖) 에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (200 ㎖) 으로 희석하고 물 (150 ㎖ x 3) 로 세척하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE : EA = 50 : 1 → DCM : MeOH = 10 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 11.7 g (수율 83%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅳ-16]

(S)-tert-부틸 3-아미노-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅳ-16) 의 합성

(S)-tert-부틸 3-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅲ-16) 18.4 g (27 mmol) 및 피페리딘 22.7 g (270 mmol) 를 DCM 에 첨가하였다 (90 ㎖). 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (200 ㎖) 으로 희석하고 물 (150 ㎖ x 3) 로 세척하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE : EA = 50 : 1 → DCM : MeOH = 10 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 10.3 g (수율 83%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅳ-17]

(S)-tert-부틸 3-아미노-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅳ-17) 의 합성

(S)-tert-부틸 3-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅲ-17) 18.4 g (27 mmol) 및 피페리딘 22.7 g (270 mmol) 를 DCM (90 ㎖) 에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (200 ㎖) 으로 희석하고 물 (150 ㎖ x 3) 로 세척하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE : EA = 50 : 1 → DCM : MeOH = 10 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 10.5 g (수율 85%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅳ-18]

(S)-tert-부틸 3-아미노-4-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅳ-18) 의 합성

(S)-tert-부틸 3-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-4-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅲ-18) 18.5 g (27 mmol) 및 피페리딘 22.7 g (270 mmol) 를 DCM (90 ㎖) 에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (200 ㎖) 으로 희석하고 물 (150 ㎖ x 3) 로 세척하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE : EA = 50 : 1 → DCM : MeOH = 10 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 10.2 g (수율 81%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅳ-19]

(S)-2-아미노-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N¹-(나프탈렌-1-일메틸)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-19) 의 합성

(9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-19) 23.4 g (27 mmol) 및 피페리딘 22.7 g (270 mmol) 를 DCM (90 ㎖) 에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (200 ㎖) 으로 희석하고 물 (150 ㎖ x 3) 로 세척하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE : EA = 50 : 1 → DCM : MeOH = 10 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 13.6 g (수율 78%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅳ-20]

(S)-2-아미노-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N¹-(퀴놀린-8-일메틸)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-20) 의 합성

(9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-20) 23.4 g (27 mmol) 및 피페리딘 22.7 g (270 mmol) 를 DCM (90 ㎖) 에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (200 ㎖) 으로 희석하고 물 (150 ㎖ x 3) 로 세척하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE : EA = 50 : 1 → DCM : MeOH = 10 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 15.3 g (수율 88%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅳ-21]

(S)-2-아미노-N¹-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-21) 의 합성

(9H-플루오렌-9-일)메틸 (S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅲ-21) 23.5 g (27 mmol) 및 피페리딘 22.7 g (270 mmol) 를 DCM (90 ㎖) 에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (200 ㎖) 으로 희석하고 물 (150 ㎖ x 3) 로 세척하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE : EA = 50 : 1 → DCM : MeOH = 10 : 1 로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 15.1 g (수율 86%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-1]

N-벤질-2-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-1) 의 합성

디클로로메탄 3㎖ 중 2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-3) 182㎎ (0.77mmol), 히드록시벤조트리아졸 104㎎ (0.77mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 148 ㎎ (0.77 mmol) 의 용액에, 디클로로메탄 3㎖ 중 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-2) 260㎎ (0.51mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 31 ㎎ (0.26 mmol) 의 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ㎖ 로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 50 ㎖, 물 50㎖ 및 염수 50 ㎖ 로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 Buch 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 95:5) 상에서 정제하여 표제 화합물 333 ㎎ (90 %) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-2]

2-알릴-N-벤질-2-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-2) 의 합성

화합물 Ⅱ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-알릴-2-(벤질카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-2) 198 ㎎ (0.75 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-2) 253 ㎎ (0.5 mmol) 과 커플링시키고, Buch 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=98:2) 상에서 정제하여 표제 화합물 230 ㎎ (61%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-3]

(S)-2-(2-(3-벤질우레이도옥시)아세트아미도)-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅱ-3) 의 합성

화합물 Ⅱ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-벤질우레이도옥시)아세트산(화합물 Ⅵ-1) 168㎎ (0.75 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-2) 253㎎ (0.5 mmol) 과 커플링시키고, Buch 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=98:2) 상에서 정제하여 표제 화합물 112 ㎎ (31%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-4]

tert-부틸 4-((S)-9-(4-tert-부톡시벤질)-11-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-5-메틸-3,7,10-트리옥소-1-페닐-2,4,5,8,11-펜타아자도데칸-12-일)벤조[d]티아졸-2-일카르바메이트 (화합물 Ⅱ-4) 의 합성

화합물 Ⅱ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-3) 23㎎ (0.096 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(2-tert-부톡시카르보닐)아미노벤조티아졸-4-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-1) 50㎎ (0.08 mmol) 과 커플링시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=98:2) 상에서 정제하여 표제 화합물 21.8㎎ (32%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-5]

N-벤질-2-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-5) 의 합성

화합물 Ⅱ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-3) 907㎎ (3.8 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-3) 1.29g (2.55 mmol) 과 커플링시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=98:2) 상에서 정제하여 표제 화합물 1.07g (58%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-6]

2-알릴-N-벤질-2-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-6) 의 합성

화합물 Ⅱ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-알릴-2-(벤질카르바모일)히드라지닐)아세트산(화합물 Ⅵ-2) 485㎎ (1.84 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-3) 447㎎ (0.92 mmol) 과 커플링시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=98:2) 상에서 정제하여 표제 화합물 351㎎ (50%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-7]

2-알릴-2-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-N-((R)-1-페닐에틸)히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-7) 의 합성

화합물 Ⅱ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (R)-2-(1-알릴-2-(1-페닐에틸카르바모일)히드라지닐)아세트산(화합물 Ⅵ-4) 133㎎ (0.48 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시-프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-3) 203㎎ (0.4 mmol) 과 커플링시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=90:10 → 80:20) 상에서 정제하여 표제 화합물 261㎎ (85%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-8]

2-알릴-2-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-N-((S)-1-페닐에틸)히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-8) 의 합성

화합물 Ⅱ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, (S)-2-(1-알릴-2-(1-페닐에틸카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-5) 133㎎ (0.48 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시-프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-3) 203㎎ (0.4 mmol) 과 커플링시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0 → 95:5) 상에서 정제하여 표제 화합물 250㎎ (81%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-9]

N-벤질-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-3-(4-히드록시-2,6-디메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-9) 의 합성

디클로로메탄 5㎖ 및 디메틸포름아미드 5㎖ 중 2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-9) 299㎎ (1.26 mmol) 및 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-3-(4-히드록시-2,6-디메틸페닐)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-9) 404㎎ (0.84 mmol) 의 용액에, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 305㎎ (1.26mmol) 를 첨가하고 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ㎖ 로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 50 ㎖, 물 50 ㎖ 및 염수 50 ㎖ 로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 Buch 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1 → 98:2) 상에서 정제하여 표제 화합물 298㎎ (50%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-10]

2-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-N-벤질-2-메틸히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-10) 의 합성

화합물 Ⅱ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산(화합물 Ⅵ-3) 236㎎ (0.10 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-(4-tert-부톡시-페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-6) 340㎎ (0.66 mmol) 과 커플링시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1) 상에서 정제하여 표제 화합물 276㎎ (57%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-11]

2-(2-((S)-1-((벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-N-벤질-2-메틸히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-11) 의 합성

화합물 Ⅱ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-3) 320 ㎎ (1.35 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일메틸)-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-4) 496㎎ (0.96 mmol) 과 커플링시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1 → 98:2) 상에서 정제하여 표제 화합물 303 ㎎ (43%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-12]

N-벤질-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(이소퀴놀린-5-일메틸)아미노)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-12) 의 합성

화합물 Ⅱ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-3) 285㎎ (1.20 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시-프로판-2-일)-N-(이소퀴놀린-5-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-5) 406 ㎎ (0.80 mmol) 과 커플링시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1 → 98:2) 상에서 정제하여 표제 화합물 128㎎ (22%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-13]

N-벤질-2-(2-((S)-1-(((5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-13) 의 합성

화합물 Ⅱ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산(화합물 Ⅵ-3) 278㎎ (1.17 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((5-클로로티에노[3,2-b]-피리딘-3-일)메틸)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-7) 429㎎ (0.78 mmol) 과 커플링시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0 → 99:1) 상에서 정제하여 표제 화합물 255.2㎎ (42%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-14]

N-벤질-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴녹살린-5-일메틸)아미노)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-14) 의 합성

화합물 Ⅱ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-3) 202㎎ (0.85 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시-프로판-2-일)-N-(퀴녹살린-5-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-8) 429㎎ (0.57 mmol) 과 커플링시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0 → 99:1) 상에서 정제하여 표제 화합물 255㎎ (62%) 을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-15]

4-벤질-1-(2-((S)-1-(벤질((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-15) 의 합성

2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-3) 115 ㎎ (0.49 mmol) 및 NMM (N-메틸모르폴린) 0.33 ㎖ 를 DMF 1.5 ㎖ 에 첨가하였다. 이후, HOBt (히드록시벤조트리아졸) 88 ㎎ (0.65 mmol) 및 EDCI (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염) 125 ㎎ (0.65 mmol) 을 첨가하고 실온에서 10 분 동안 교반하였다. DCM 1.5 ㎖ 중 화합물 (S)-2-아미노-N-벤질-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (IV-10) 100 ㎎ (0.32 mmol) 및 DMAP 4.1 ㎎ (0.03 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA 30 ㎖ 로 희석하고, 10% 시트르산 15 ㎖, 포화 NaHCO₃ 15 ㎖ 및 염수 15 ㎖ 로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 다음 단계에 바로 사용되는 미정제 생성물을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-16]

1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-4-(피리딘-4-일메틸)세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-16) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(피리딘-4-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-6) 100㎎ (0.42 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-10) 100㎎ (0.28 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-17]

4-(4-클로로벤질)-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-17) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(4-클로로벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-7) 114㎎ (0.42 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-10) 100㎎ (0.28 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-18]

1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-4-(나프탈렌-1-일메틸)세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-18) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(나프탈렌-1-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-8) 120㎎ (0.42 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-10) 100㎎ (0.28 mmol) 와 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-19]

1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-4-에틸-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-19) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(에틸카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-9) 73㎎ (0.42 mmol) 를 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-10) 100㎎ (0.28 mmol) 와 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-20]

1-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-4-(피리딘-4-일메틸)세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-20) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(피리딘-4-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-6) 71㎎ (0.30 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시-프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-2) 100㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-21]

4-(4-클로로벤질)-1-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시-프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-21) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(4-클로로벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-7) 80㎎ (0.30 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시-프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-2) 100㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-22]

1-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-4-(나프탈렌-1-일메틸)세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-22) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(나프탈렌-1-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산(화합물 Ⅵ-8) 85㎎ (0.30 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-2) 100㎎ (0.20 mmol) 와 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-23]

1-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-4-에틸-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-23) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(에틸카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산(화합물 Ⅵ-9) 52㎎ (0.30 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시-프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-2) 100㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-24]

tert-부틸 (S)-5-(2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트아미도)-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅱ-24) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산(화합물 Ⅵ-3) 69㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-13) 100㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-25]

tert-부틸 (S)-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-5-(2-(1-메틸-2-(피리딘-4-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트아미도)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅱ-25) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(피리딘-4-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산(화합물 Ⅵ-6) 69㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-13) 100㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-26]

tert-부틸 (S)-5-(2-(2-(4-클로로벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트아미도)-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅱ-26) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(4-클로로벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산(화합물 Ⅵ-7) 79㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-13) 100㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-27]

tert-부틸 (S)-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-5-(2-(1-메틸-2-(나프탈렌-1-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트아미도)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅱ-27) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(나프탈렌-1-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산(화합물 Ⅵ-8) 84㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-13) 100㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-28]

(S)-tert-부틸 3-(2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트아미도)-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅱ-28) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산(화합물 Ⅵ-3) 78㎎ (0.33 mmol) 을 (S)-tert-부틸 3-아미노-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅳ-16) 100㎎ (0.22 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-29]

(S)-tert-부틸 4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-3-(2-(1-메틸-2-(피리딘-4-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트아미도)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅱ-29) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(피리딘-4-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산(화합물 Ⅵ-6) 78㎎ (0.33 mmol) 을 (S)-tert-부틸 3-아미노-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅳ-16) 100㎎ (0.22 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-30]

(S)-tert-부틸 3-(2-(2-(4-클로로벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트아미도)-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅱ-30) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(4-클로로벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산(화합물 Ⅵ-7) 89㎎ (0.33 mmol) 을 (S)-tert-부틸 3-아미노-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅳ-16) 100㎎ (0.22 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-31]

(S)-tert-부틸 4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-3-(2-(1-메틸-2-(나프탈렌-1-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트아미도)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅱ-31) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(나프탈렌-1-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산(화합물 Ⅵ-8) 94㎎ (0.33 mmol) 을 (S)-tert-부틸 3-아미노-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅳ-16) 100㎎ (0.22 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-32]

(S)-tert-부틸 4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-3-(2-(2-(에틸카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트아미도)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅱ-32) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(에틸카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산(화합물 Ⅵ-9) 57㎎ (0.33 mmol) 을 (S)-tert-부틸 3-아미노-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅳ-16) 100 ㎎ (0.22 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-33]

1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-4-(피리딘-4-일메틸)세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-33) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(피리딘-4-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산(화합물 Ⅵ-6) 56㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N¹-(나프탈렌-1-일메틸)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-19) 100㎎ (0.16 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-34]

4-(4-클로로벤질)-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-34) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(4-클로로벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산(화합물 Ⅵ-7) 63㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N¹-(나프탈렌-1-일메틸)-N⁴-트리틸숙신아미드(화합물 Ⅳ-19) 100㎎ (0.16 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-35]

1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-4-(나프탈렌-1-일메틸)세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-35) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(나프탈렌-1-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-8) 67㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N¹-(나프탈렌-1-일메틸)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-19) 100㎎ (0.16 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-36]

1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-4-에틸-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-36) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(에틸카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산(화합물 Ⅵ-9) 41㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N¹-(나프탈렌-1-일메틸)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-19) 100㎎ (0.16 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.

[실시예 Ⅱ-37]

4-벤질-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-37) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-3) 99 ㎎ (0.42 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-11) 100 ㎎ (0.28 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-38]

1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-4-(피리딘-4-일메틸)세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-38) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(피리딘-4-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-6) 99 ㎎ (0.42 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-11) 100 ㎎ (0.28 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-39]

4-(4-클로로벤질)-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-39) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(4-클로로벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-7) 113 ㎎ (0.42 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-11) 100 ㎎ (0.28 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-40]

1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-4-(나프탈렌-1-일메틸)세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-40) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(나프탈렌-1-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-8) 120 ㎎ (0.42 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-11) 100 ㎎ (0.28 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-41]

1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-4-에틸-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-41) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(에틸카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-9) 73 ㎎ (0.42 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-11) 100 ㎎ (0.28 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-42]

4-(4-클로로벤질)-1-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시-프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-42) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(4-클로로벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-7) 80 ㎎ (0.30 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시-프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-3) 100 ㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-43]

1-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-4-(나프탈렌-1-일메틸)세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-43) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(나프탈렌-1-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-8) 85 ㎎ (0.30 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-3) 100 ㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-44]

1-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-4-에틸-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-44) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(에틸카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-9) 52 ㎎ (0.30 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시-프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-3) 100 ㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-45]

tert-부틸 (S)-5-(2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트아미도)-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅱ-45) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-3) 69 ㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-14) 100 ㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-46]

tert-부틸 (S)-5-(2-(2-(4-클로로벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트아미도)-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅱ-46) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(4-클로로벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-7) 79 ㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-14) 100 ㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-47]

tert-부틸 (S)-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-5-(2-(1-메틸-2-(나프탈렌-1-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트아미도)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅱ-47) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(나프탈렌-1-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-8) 83 ㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-14) 100 ㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-48]

tert-부틸 (S)-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-5-(2-(2-(에틸카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트아미도)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅱ-48) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(에틸카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-9) 51 ㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-14) 100 ㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-49]

(S)-tert-부틸 3-(2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트아미도)-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅱ-49) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-3) 77 ㎎ (0.33 mmol) 을 (S)-tert-부틸 3-아미노-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅳ-17) 100 ㎎ (0.22 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-50]

(S)-tert-부틸 3-(2-(2-(4-클로로벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트아미도)-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅱ-50) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(4-클로로벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-7) 89 ㎎ (0.33 mmol) 을 (S)-tert-부틸 3-아미노-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅳ-17) 100 ㎎ (0.22 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-51]

(S)-tert-부틸 4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-3-(2-1-메틸-2-(나프탈렌-1-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트아미도)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅱ-51) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(나프탈렌-1-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-8) 94 ㎎ (0.33 mmol) 을 (S)-tert-부틸 3-아미노-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅳ-17) 100 ㎎ (0.22 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-52]

(S)-tert-부틸 4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-3-(2-(2-(에틸카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트아미도)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅱ-52) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(에틸카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-9) 57 ㎎ (0.33 mmol) 을 (S)-tert-부틸 3-아미노-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅳ-17) 100 ㎎ (0.22 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-53]

4-벤질-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-53) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-3) 55 ㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N¹-(퀴놀린-8-일메틸)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-20) 100 ㎎ (0.16 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-54]

4-(4-클로로벤질)-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-54) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(4-클로로벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-7) 63 ㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N¹-(퀴놀린-8-일메틸)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-20) 100 ㎎ (0.16 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-55]

1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-4-(나프탈렌-1-일메틸)세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-55) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(나프탈렌-1-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-8) 67 ㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N¹-(퀴놀린-8-일메틸)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-20) 100 ㎎ (0.16 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-56]

1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-4-에틸-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-56) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(에틸카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-9) 41 ㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N¹-(퀴놀린-8-일메틸)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-20) 100 ㎎ (0.16 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-57]

1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-4-벤질-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-57) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-3) 98 ㎎ (0.41 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-12) 100 ㎎ (0.27 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-58]

1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-4-(피리딘-4-일메틸)세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-58) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(피리딘-4-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-6) 98 ㎎ (0.41 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-12) 100 ㎎ (0.27 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-59]

4-(4-클로로벤질)-1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-59) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(4-클로로벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-7) 112 ㎎ (0.41 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-12) 100 ㎎ (0.27 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-60]

1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-4-(나프탈렌-1-일메틸)세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-60) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(나프탈렌-1-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-8) 118 ㎎ (0.41 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-12) 100 ㎎ (0.27 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-61]

1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-4-에틸-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-61) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(에틸카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-9) 72 ㎎ (0.41 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-12) 100 ㎎ (0.27 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-62]

1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-4-(피리딘-4-일메틸)세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-62) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(피리딘-4-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-6) 70 ㎎ (0.29 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-6) 100 ㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-63]

4-(4-클로로벤질)-1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-63) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(4-클로로벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-7) 79 ㎎ (0.29 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-6) 100 ㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-64]

1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-4-(나프탈렌-1-일메틸)세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-64) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(나프탈렌-1-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-8) 84 ㎎ (0.29 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-6) 100 ㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-65]

1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-4-에틸-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-65) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(에틸카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-9) 51 ㎎ (0.29 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-6) 100 ㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-66]

tert-부틸 (S)-6-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-5-(2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트아미도)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅱ-66) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-3) 68 ㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-15) 100 ㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-67]

tert-부틸 (S)-6-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-5-(2-(2-(4-클로로벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트아미도)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅱ-67) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(4-클로로벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-7) 78 ㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-15) 100 ㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-68]

tert-부틸 (S)-6-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-5-(2-(2-(에틸카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트아미도)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅱ-68) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(에틸카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-9) 50 ㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시-프로판-2-일)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-15) 100 ㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-69]

(S)-tert-부틸 4-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트아미도)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅱ-69) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-3) 77 ㎎ (0.32 mmol) 을 (S)-tert-부틸 3-아미노-4-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅳ-18) 100 ㎎ (0.22 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-70]

(S)-tert-부틸 4-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(2-(2-(4-클로로벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트아미도)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅱ-70) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(4-클로로벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-7) 88 ㎎ (0.32 mmol) 을 (S)-tert-부틸 3-아미노-4-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅳ-18) 100 ㎎ (0.22 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-71]

(S)-tert-부틸 4-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(2-(1-메틸-2-(나프탈렌-1-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트아미도)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅱ-71) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(나프탈렌-1-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-8) 93 ㎎ (0.32 mmol) 을 (S)-tert-부틸 3-아미노-4-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅳ-18) 100 ㎎ (0.22 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-72]

(S)-tert-부틸 4-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(2-(2-(에틸카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트아미도)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅱ-72) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(에틸카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-9) 57 ㎎ (0.32 mmol) 을 (S)-tert-부틸 3-아미노-4-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅳ-18) 100 ㎎ (0.22 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-73]

1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-4-벤질-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-73) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-3) 55 ㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-21) 100 ㎎ (0.15 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-74]

4-(4-클로로벤질)-1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-74) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(4-클로로벤질카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-7) 63 ㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-21) 100 ㎎ (0.15 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-75]

1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-메틸-4-(나프탈렌-1-일메틸)세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-75) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(나프탈렌-1-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-8) 66 ㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-21) 100 ㎎ (0.15 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-76]

1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-4-에틸-1-메틸세미카르바자이드 (화합물 Ⅱ-76) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(에틸카르바모일)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-9) 40 ㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-N¹-((S)-1,1-디에톡시-프로판-2-일)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-21) 100 ㎎ (0.15 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-77]

1-벤질-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)우레아 (화합물 Ⅱ-77) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-벤질우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-1) 94 ㎎ (0.42 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-10) 100 ㎎ (0.28 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-78]

1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-(피리딘-4-일메틸)우레아 (화합물 Ⅱ-78) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(피리딘-4-일메틸)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-10) 94 ㎎ (0.42 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)-프로판아미드 (화합물 Ⅳ-10) 100 ㎎ (0.28 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-79]

1-(4-클로로벤질)-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)우레아 (화합물 Ⅱ-79) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(4-클로로벤질)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-11) 108 ㎎ (0.42 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)-프로판아미드 (화합물 Ⅳ-10) 100 ㎎ (0.28 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-80]

1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-(나프탈렌-1-일메틸)우레아 (화합물 Ⅱ-80) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(나프탈렌-1-일메틸)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-12) 115 ㎎ (0.42 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)-프로판아미드 (화합물 Ⅳ-10) 100 ㎎ (0.28 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-81]

1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-에틸우레아 (화합물 Ⅱ-81) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-에틸우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 68 ㎎ (0.42 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-10) 100 ㎎ (0.28 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-82]

1-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-(피리딘-4-일메틸)우레아 (화합물 Ⅱ-82) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(피리딘-4-일메틸)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-10) 67 ㎎ (0.30 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-2) 100 ㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-83]

1-(4-클로로벤질)-3-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시-프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)우레아 (화합물 Ⅱ-83) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(4-클로로벤질)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-11) 77 ㎎ (0.30 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-2) 100 ㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-84]

1-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-(나프탈렌-1-일메틸)우레아 (화합물 Ⅱ-84) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(나프탈렌-1-일메틸)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-12) 81 ㎎ (0.30 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-2) 100 ㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-85]

1-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-에틸우레아 (화합물 Ⅱ-85) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-에틸우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 48 ㎎ (0.30 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-2) 100 ㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-86]

tert-부틸 (S)-9-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)카르바모일)-3,7-디옥소-1-페닐-5-옥사-2,4,8-트리아자트리데칸-13-일카르바메이트 (화합물 Ⅱ-86) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-벤질우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-1) 65 ㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-13) 100 ㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-87]

tert-부틸 (S)-9-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)카르바모일)-3,7-디옥소-1-(피리딘-4-일)-5-옥사-2,4,8-트리아자트리데칸-13-일카르바메이트 (화합물 Ⅱ-87) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(피리딘-4-일메틸)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-10) 66 ㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-13) 100 ㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-88]

tert-부틸 (S)-1-(4-클로로페닐)-9-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)카르바모일)-3,7-디옥소-5-옥사-2,4,8-트리아자트리데칸-13-일카르바메이트 (화합물 Ⅱ-88) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(4-클로로벤질)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-11) 75 ㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)-아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-13) 100 ㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-89]

tert-부틸 (S)-9-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)카르바모일)-1-(나프탈렌-1-일)-3,7-디옥소-5-옥사-2,4,8-트리아자트리데칸-13-일카르바메이트 (화합물 Ⅱ-89) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(나프탈렌-1-일메틸)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-12) 80 ㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-13) 100 ㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-90]

tert-부틸 (S)-10-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)카르바모일)-4,8-디옥소-6-옥사-3,5,9-트리아자테트라데칸-14-일카르바메이트 (화합물 Ⅱ-90) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-에틸우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 47 ㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-13) 100 ㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-91]

(S)-tert-부틸 4-(1-나프틸메틸((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(2-(2-(4-클로로벤질카르바모일)아미녹시)아세트아미도)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅱ-91) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(4-클로로벤질)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-11) 85 ㎎ (0.33 mmol) 을 (S)-tert-부틸 3-아미노-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)-아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅳ-16) 100 ㎎ (0.22 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-92]

(S)-tert-부틸 4-(1-나프틸메틸((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(2-(2-(에틸카르바모일)아미녹시)아세트아미도)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅱ-92) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-에틸우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 53 ㎎ (0.33 mmol) 을 (S)-tert-부틸 3-아미노-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅳ-16) 100 ㎎ (0.22 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-93]

1-벤질-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에톡시)우레아 (화합물 Ⅱ-93) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-벤질우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-1) 52 ㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N¹-(나프탈렌-1-일메틸)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-19) 100 ㎎ (0.16 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-94]

1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-(피리딘-4-일메틸)우레아 (화합물 Ⅱ-94) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(피리딘-4-일메틸)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-10) 52 ㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N¹-(나프탈렌-1-일메틸)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-19) 100 ㎎ (0.16 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-95]

1-(4-클로로벤질)-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에톡시)우레아 (화합물 Ⅱ-95) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(4-클로로벤질)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-11) 60 ㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N¹-(나프탈렌-1-일메틸)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-19) 100 ㎎ (0.16 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-96]

1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-에틸우레아 (화합물 Ⅱ-96) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-에틸우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 38 ㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N¹-(나프탈렌-1-일메틸)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-19) 100 ㎎ (0.16 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-97]

1-벤질-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)우레아 (화합물 Ⅱ-97) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-벤질우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-1) 94 ㎎ (0.42 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-11) 100 ㎎ (0.28 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-98]

1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-(피리딘-4-일메틸)우레아 (화합물 Ⅱ-98) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(피리딘-4-일메틸)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-10) 94 ㎎ (0.42 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)-프로판아미드 (화합물 Ⅳ-11) 100 ㎎ (0.28 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-99]

1-(4-클로로벤질)-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)우레아 (화합물 Ⅱ-99) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(4-클로로벤질)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-11) 108 ㎎ (0.42 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)-프로판아미드 (화합물 Ⅳ-11) 100 ㎎ (0.28 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-100]

1-벤질-3-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)우레아 (화합물 Ⅱ-100) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-벤질우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-1) 66 ㎎ (0.30 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-3) 100 ㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-101]

1-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-(피리딘-4-일메틸)우레아 (화합물 Ⅱ-101) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(피리딘-4-일메틸)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-10) 67 ㎎ (0.30 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-3) 100 ㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-102]

1-(4-클로로벤질)-3-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시-프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)우레아 (화합물 Ⅱ-102) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(4-클로로벤질)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-11) 76 ㎎ (0.30 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-3) 100 ㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-103]

1-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-(나프탈렌-1-일메틸)우레아 (화합물 Ⅱ-103) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(나프탈렌-1-일메틸)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-12) 81 ㎎ (0.30 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-3) 100 ㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-104]

1-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-에틸우레아 (화합물 Ⅱ-104) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-에틸우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 48 ㎎ (0.30 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-3) 100 ㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-105]

tert-부틸 (S)-9-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)카르바모일)-3,7-디옥소-1-페닐-5-옥사-2,4,8-트리아자트리데칸-13-일카르바메이트 (화합물 Ⅱ-105) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-벤질우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-1) 65 ㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-14) 100 ㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-106]

tert-부틸 (S)-1-(4-클로로페닐)-9-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)카르바모일)-3,7-디옥소-5-옥사-2,4,8-트리아자트리데칸-13-일카르바메이트 (화합물 Ⅱ-106) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(4-클로로벤질)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-11) 75 ㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)-아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-14) 100 ㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-107]

tert-부틸 (S)-9-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)카르바모일)-1-(나프탈렌-1-일)-3,7-디옥소-5-옥사-2,4,8-트리아자트리데칸-13-일카르바메이트 (화합물 Ⅱ-107) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(나프탈렌-1-일메틸)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-12) 80 ㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-14) 100 ㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-108]

tert-부틸 (S)-10-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)카르바모일)-4,8-디옥소-6-옥사-3,5,9-트리아자테트라데칸-14-일카르바메이트 (화합물 Ⅱ-108) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-에틸우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 47 ㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-14) 100 ㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-109]

(S)-tert-부틸 4-(8-퀴놀릴메틸((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(2-(2-(벤질카르바모일)아미녹시)아세트아미도)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅱ-109) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-벤질우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-1) 73 ㎎ (0.33 mmol) 을 (S)-tert-부틸 3-아미노-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅳ-17) 100 ㎎ (0.22 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-110]

(S)-tert-부틸 4-(8-퀴놀릴메틸((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(2-(2-(에틸카르바모일)아미녹시)아세트아미도)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅱ-110) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-에틸우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 53 ㎎ (0.33 mmol) 을 (S)-tert-부틸 3-아미노-4-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅳ-17) 100 ㎎ (0.22 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-111]

1-(4-클로로벤질)-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에톡시)우레아 (화합물 Ⅱ-111) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(4-클로로벤질)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-11) 60 ㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N¹-(퀴놀린-8-일메틸)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-20) 100 ㎎ (0.16 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-112]

1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-에틸우레아 (화합물 Ⅱ-112) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-에틸우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 38 ㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N¹-(퀴놀린-8-일메틸)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-20) 100 ㎎ (0.16 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-113]

1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-(피리딘-4-일메틸)우레아 (화합물 Ⅱ-113) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(피리딘-4-일메틸)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-10) 93 ㎎ (0.41 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-프로판아미드 (화합물 Ⅳ-12) 100 ㎎ (0.27 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-114]

1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-(나프탈렌-1-일메틸)우레아 (화합물 Ⅱ-114) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(나프탈렌-1-일메틸)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-12) 113 ㎎ (0.41 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-12) 100 ㎎ (0.27 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-115]

1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-에틸우레아 (화합물 Ⅱ-115) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-에틸우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 67 ㎎ (0.41 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-12) 100 ㎎ (0.27 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-116]

1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-벤질우레아 (화합물 Ⅱ-116) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-벤질우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-1) 66 ㎎ (0.29 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-6) 100 ㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-117]

1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-(피리딘-4-일메틸)우레아 (화합물 Ⅱ-117) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(피리딘-4-일메틸)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-10) 66 ㎎ (0.29 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-6) 100 ㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-118]

1-(4-클로로벤질)-3-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시-프로판-2-일)아미노)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)우레아 (화합물 Ⅱ-118) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(4-클로로벤질)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-11) 76 ㎎ (0.29 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-6) 100 ㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-119]

1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-에틸우레아 (화합물 Ⅱ-119) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-에틸우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 47 ㎎ (0.29 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-6) 100 ㎎ (0.20 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-120]

tert-부틸 (S)-9-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)카르바모일)-3,7-디옥소-1-페닐-5-옥사-2,4,8-트리아자트리데칸-13-일카르바메이트 (화합물 Ⅱ-120) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-벤질우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-1) 64 ㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-15) 100 ㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-121]

tert-부틸 (S)-9-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)카르바모일)-3,7-디옥소-1-(피리딘-4-일)-5-옥사-2,4,8-트리아자트리데칸-13-일카르바메이트 (화합물 Ⅱ-121) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(피리딘-4-일메틸)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-10) 65 ㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시-프로판-2-일)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-15) 100 ㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-122]

tert-부틸 (S)-10-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)카르바모일)-4,8-디옥소-6-옥사-3,5,9-트리아자테트라데칸-14-일카르바메이트 (화합물 Ⅱ-122) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-에틸우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 47 ㎎ (0.29 mmol) 을 tert-부틸 (S)-5-아미노-6-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-6-옥소헥실카르바메이트 (화합물 Ⅳ-15) 100 ㎎ (0.19 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-123]

(S)-tert-부틸 4-(벤조티오펜-3-일메틸((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-3-(2-(2-(에틸카르바모일)아미녹시)아세트아미도)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅱ-123) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-에틸우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 52 ㎎ (0.32 mmol) 을 (S)-tert-부틸 3-아미노-4-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-4-옥소부타노에이트 (화합물 Ⅳ-18) 100 ㎎ (0.22 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-124]

1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-벤질우레아 (화합물 Ⅱ-124) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-벤질우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-1) 52 ㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-21) 100 ㎎ (0.15 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-125]

1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-(피리딘-4-일메틸)우레아 (화합물 Ⅱ-125) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(피리딘-4-일메틸)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-10) 52 ㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-21) 100 ㎎ (0.15 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-126]

1-(4-클로로벤질)-3-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시-프로판-2-일)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에톡시)우레아 (화합물 Ⅱ-126) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(4-클로로벤질)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-11) 60 ㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-21) 100 ㎎ (0.15 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-127]

1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-(나프탈렌-1-일메틸)우레아 (화합물 Ⅱ-127) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-(나프탈렌-1-일메틸)우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-12) 63 ㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-N¹-((S)-1,1-디에톡시-프로판-2-일)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-21) 100 ㎎ (0.15 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-128]

1-(2-((S)-1-((벤조[b]티오펜-3-일메틸)((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)아미노)-1,4-디옥소-4-(트리틸아미노)부탄-2-일아미노)-2-옥소에톡시)-3-에틸우레아 (화합물 Ⅱ-128) 의 합성

화합물 Ⅱ-15 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-에틸우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 37 ㎎ (0.23 mmol) 을 (S)-2-아미노-N¹-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-N¹-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N⁴-트리틸숙신아미드 (화합물 Ⅳ-21) 100 ㎎ (0.15 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-129]

2-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(퀴놀린-8-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸-N-(티오펜-2-일메틸)히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-129) 의 합성

화합물 Ⅱ-1 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(1-메틸-2-(티오펜-2-일메틸카르바모일)히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-14) 309 ㎎ (1.27 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-3) 428 ㎎ (0.84 mmol) 과 커플링시키고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:0 → 99:1) 상에서 정제하여 표제 화합물 144 ㎎ (23 %) 을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-130]

2-(2-((S)-1-시클로헥실-2-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-2-옥소에틸아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-2-메틸히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-130) 의 합성

DCM 1 ㎖ 중 2-(3-에틸우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 32 ㎎ (0.18 mmol) 및 HOBt 6.1 ㎎ (0.045 mmol) 의 용액에 WSC 44 ㎎ (0.23 mmol) 을 첨가하고 실온에서 0.5 시간 동안 교반했다. DCM 1 ㎖ 중 (S)-2-아미노-2-시클로헥실-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)아세타미드 (화합물 Ⅳ-22) 64 ㎎ (0.15 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액 1 ㎖, H₂O 1 ㎖ 및 염수 1 ㎖ 로 세척했다. 유기상을 셀라이트 1 g 및 MgSO₄ 150 ㎎ 상에서 여과했다. 모액을 진공에서 농축하고 분취 (preparative) TLC (Merck 실리카 겔 플레이트 20 × 20 ㎝ 2 ㎜ 깊이, 전개 용매 CHCl₃:MeOH = 95:5) 로 정제하여 표제 화합물 19 ㎎ (21 %) 을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-131]

2-(2-((S)-3-시클로헥실-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-2-메틸히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-131) 의 합성

화합물 Ⅱ-130 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-에틸우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 32 ㎎ (0.18 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-시클로헥실-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-23) 66 ㎎ (0.15 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물 20 ㎎ (23 %) 을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-132]

2-(2-((S)-3-tert-부톡시-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-2-메틸히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-132) 의 합성

화합물 Ⅱ-130 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-에틸우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 32 ㎎ (0.18 mmol) 을 (S)-2-아미노-3-tert-부톡시-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-24) 65 ㎎ (0.15 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물 20 ㎎ (22 %) 을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-133]

2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-3-메톡시-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-2-메틸히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-133) 의 합성

화합물 Ⅱ-130 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-에틸우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 32 ㎎ (0.18 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-3-메톡시-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-25) 58 ㎎ (0.15 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물 19 ㎎ (23 %) 을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-134]

2-(2-((S)-2-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-2-옥소-1-페닐에틸아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-2-메틸히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-134) 의 합성

화합물 Ⅱ-130 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-에틸우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 32 ㎎ (0.18 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)-2-페닐아세타미드 (화합물 Ⅳ-26) 63 ㎎ (0.15 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물 22 ㎎ (25 %) 을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-135]

2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-2-메틸히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-135) 의 합성

화합물 Ⅱ-130 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-에틸우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 32 ㎎ (0.18 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)-3-페닐프로판아미드 (화합물 Ⅳ-27) 65 ㎎ (0.15 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물 24 ㎎ (27 %) 을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-136]

2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-3-(푸란-2-일)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-2-메틸히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-136) 의 합성

화합물 Ⅱ-130 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-에틸우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 32 ㎎ (0.18 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-3-(푸란-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-28) 64 ㎎ (0.15 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물 24 ㎎ (27 %) 을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-137]

2-(2-((S)-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-N-에틸-2-메틸히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-137) 의 합성

DCM 1 ㎖ 중 2-(3-에틸우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-13) 32 ㎎ (0.18 mmol) 및 HOBt 6.1 ㎎ (0.045 mmol) 의 용액에 WSC 44 ㎎ (0.23 mmol) 을 첨가하고 실온에서 0.5 시간 동안 교반했다. DCM 1 ㎖ 중 (S)-2-아미노-3-(벤조[b]티오펜-3-일)-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (화합물 Ⅳ-29) 74 ㎎ (0.15 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액 1 ㎖, H₂O 1 ㎖ 및 염수 1 ㎖ 로 세척했다. 유기상을 셀라이트 1 g 및 MgSO₄ 150 ㎎ 상에서 여과했다. 모액을 진공에서 농축하고 분취 TLC (Merck 실리카 겔 플레이트 20 × 20 ㎝ 2 ㎜ 깊이, 전개 용매 CHCl₃:MeOH = 95:5) 로 정제하여 표제 화합물 16 ㎎ (17 %) 을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-138]

N-(시클로헥실메틸)-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-138) 의 합성

화합물 Ⅱ-137 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(3-시클로헥실우레이도옥시)아세트산 (화합물 Ⅵ-15) 44 ㎎ (0.18 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)-3-페닐-프로판아미드 (화합물 Ⅳ-27) 65 ㎎ (0.15 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물 30 ㎎ (30 %) 을 수득했다.

[실시예 Ⅱ-139]

N-벤질-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸히드라진카르복실레이트 (화합물 Ⅱ-139) 의 합성

화합물 Ⅱ-130 의 합성 방법에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(벤질옥시카르보닐)-1-메틸히드라지닐)아세트산 (화합물 Ⅵ-16) 43 mg (0.18 mmol) 을 (S)-2-아미노-N-((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)-N-(나프탈렌-1-일메틸)-3-페닐프로판아미드 (화합물 Ⅳ-27) 65 ㎎ (0.15 mmol) 과 커플링시켜 표제 화합물 35 ㎎ (35 %) 을 수득했다.

[실시예 Ⅰ-1]

(6S,9S)-N-벤질-6-(4-히드록시벤질)-2,9-디메틸-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복스아미드 (화합물 Ⅰ-1) 의 합성

N-벤질-2-(2-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-(((S)-1,1-디에톡시프로판-2-일)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-메틸히드라진카르복스아미드 (화합물 Ⅱ-1) 323 ㎎ (0.45 mmol) 에, 10 %-물/HCOOH 4 ㎖ 를 첨가하고 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=97:3) 상에서 정제하여 표제 화합물 199 ㎎ (77 %) 을 수득했다.

[실시예 Ⅰ-7]

4-(((6S,9S)-1-(벤질카르바모일)-2,9-디메틸-4,7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-6-일)메틸)페닐 이수소 포스페이트 (화합물 Ⅰ-7) 의 합성

테트라히드로푸란 6 ㎖ 중 (6S,9S)-N-벤질-6-(4-히드록시벤질)-2,9-디메틸-4,7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복사미드 (화합물 Ⅰ-5) 325 ㎎ (0.43 mmol) 및 TEA 179 ㎕ (1.29 mmol) 의 용액에, 포스포릴 클로라이드 200 ㎕ (2.15 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 추가로 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 10 %-시트르산 30 ㎖ 로 산성화시키고 클로로포름 150 ㎖ 로 추출했다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하여 표제 화합물 179 ㎎ (60 %) 을 수득했다.

[실시예 Ⅰ-8]

나트륨 4-(((6S,9S)-1-(벤질카르바모일)-2,9-디메틸-4,7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-6-일)메틸)페닐 포스페이트 (화합물 Ⅰ-8) 의 합성

테트라히드로푸란 6 ㎖ 중 (6S,9S)-N-벤질-6-(4-히드록시벤질)-2,9-디메틸-4,7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복사미드 (화합물 Ⅰ-5) 323 ㎎ (0.43 mmol) 및 TEA 179 ㎕ (1.29 mmol) 의 용액에, 포스포릴 클로라이드 200 ㎕ (2.15 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 포화 중탄산나트륨을 반응 혼합물에 첨가하고 추가로 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 10 %-시트르산 30 ㎖ 로 산성화시키고 클로로포름 150 ㎖ 로 추출했다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하고 테트라히드로푸란 10 ㎖ 로 희석했다. 1N-수산화나트륨 860 ㎕ 를 잔류물에 첨가하고 진공에서 농축하여 표제 화합물 181 ㎎ (60 %) 을 수득했다.

본 명세서에 기술된 임의의 방법을 이용하여 상응하는 출발 화합물을 반응하고 처리하여 수득할 수 있는 본 발명의 화합물의 전형적인 예가 표 1 에 나타나 있다. 표의 "Syn" 열에 나타난 화합물 번호 (예를 들어, "I-1") 의 제조 방법에 따라 화합물을 제조했다. "Int" 는 중간체 화합물 번호를 의미한다.

[표 1]

표 2 에, 리포터 유전자 검정에 의해 측정된 10 마이크로M (μM) 의 농도에서 50 % 초과의 저해 활성을 갖는 화합물을 하기에 나타낸다.

[표 2]

본 발명의 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은 CBP 를 저해함으로써 TCF4/β-카테닌 전사 경로를 차단하고, 따라서 암, 특히 대장암, 및 섬유증 질환의 치료에 사용될 수 있다.

본 출원은 미국에서 출원된 가출원 제 61/059,607 호를 기초로 하고, 이의 내용은 본원에 참고로서 포함된다.

본 발명의 일부 예시적인 구현예만을 상기 상세한 설명에 기재하나, 당업자는 본 발명의 신규 교시 및 이점을 실질적으로 벗어나지 않으면서 예시적인 구현예에서 다수의 변형이 가능하다는 것을 용이하게 인식할 것이다. 따라서, 이러한 모든 변형은 본 발명의 범주 내에 포함된다고 의도된다.

Claims

하기 화학식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

(식 중,
A 는 -CHR⁷- 이고,
상기 R⁷ 은
-OH, -OR⁸ (식 중, R⁸ 은 C_1-10 알킬임), -NH₂, -COOH 및 -CONH₂ 로부터 선택되는 치환기로 치환된 또는 비치환된 C_1-10 알킬,
-OH, -OP(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)₂ 및 C_1-10 알킬로부터 선택되는 치환기로 치환된 또는 비치환된 C_6-14 아릴-C_1-10 알킬,
헤테로아릴-C_1-10 알킬,
C_3-10 시클로알킬-C_1-10 알킬,
C_6-14 아릴, 또는
C_3-10 시클로알킬이고;
G 는 -NR⁶- 또는 -O- 이고,
상기 R⁶ 은 독립적으로 C_1-10 알킬 및 C_2-10 알케닐로부터 선택되고;
R¹ 은 -Ra-R¹⁰ 이고;
상기 Ra 는 C_1-6 알킬렌이고,
상기 R¹⁰ 은
나프틸, 또는
-NH₂ 및 할로겐으로부터 선택되는 치환기로 치환된 또는 비치환된 비시클릭 융합 헤테로아릴이고;
R² 는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고,
상기 W²¹ 은 -(CO)- 이고;
상기 W²² 는 -O- 또는 -NH- 이고;
상기 Rb 는 결합, 또는 C_1-10 알킬로 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬렌이고;
상기 R²⁰ 은
C_1-10 알킬,
할로겐으로 치환된 또는 비치환된 C_6-14 아릴,
헤테로아릴, 또는
C_3-10 시클로알킬이며;
R³ 은 C_1-10 알킬이고;
상기 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 탄소인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 5 내지 14-원 방향족 라디칼을 의미함).
제 1 항에 있어서,
R⁷ 이
-OH, -OP(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)₂ 및 C_1-10 알킬로부터 선택되는 치환기로 치환된 또는 비치환된 C_6-14 아릴-C_1-10 알킬,
헤테로아릴-C_1-10 알킬, 또는
C_3-10 시클로알킬-C_1-10 알킬인 화합물.
제 1 항에 있어서,
R² 가 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고,
상기 W²¹ 이 -(CO)- 이고;
상기 W²² 가 -NH- 이고;
상기 Rb 가 C_1-10 알킬로 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬렌이며;
상기 R²⁰ 이
할로겐으로 치환된 또는 비치환된 C_6-14 아릴,
헤테로아릴, 또는
C_3-10 시클로알킬인 화합물.
제 1 항에 있어서,
R³ 이 C_1-4 알킬인 화합물.
제 1 항에 있어서,
R⁶ 이 C_1-6 알킬 또는 C_2-6 알케닐인 화합물.
제 1 항에 있어서,
Ra 가 C_1-6 알킬렌이고,
R¹⁰ 이 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조티에닐, -NH₂ 로 치환된 또는 비치환된 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 또는 할로겐으로 치환된 또는 비치환된 티에노피리디닐인 화합물.
제 2 항에 있어서,
Ra 가 C_1-6 알킬렌이고,
R¹⁰ 이 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조티에닐, -NH₂ 로 치환된 또는 비치환된 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 또는 할로겐으로 치환된 또는 비치환된 티에노피리디닐인 화합물.
제 6 항에 있어서,
R³ 이 C_1-4 알킬인 화합물.
제 6 항에 있어서,
R² 가 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고,
상기 W²¹ 이 -(CO)- 이고;
상기 W²² 가 -NH- 이고;
상기 Rb 가 C_1-6 알킬렌이며;
상기 R²⁰ 이 할로겐으로 치환된 또는 비치환된 C_6-14 아릴, 또는 헤테로아릴인 화합물.
제 1 항에 있어서,
R⁷ 이
-OH, -OP(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)₂ 및 C_1-10 알킬로부터 선택되는 치환기로 치환된 또는 비치환된 C_6-14 아릴-C_1-10 알킬,
헤테로아릴-C_1-10 알킬, 또는
C_3-10 시클로알킬-C_1-10 알킬이고;
R¹ 이 -Ra-R¹⁰ 이고;
상기 Ra 가 C_1-6 알킬렌이고,
상기 R¹⁰ 이 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조티에닐, -NH₂ 로 치환된 또는 비치환된 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 또는 할로겐으로 치환된 또는 비치환된 티에노피리디닐이고;
R³ 이 C_1-4 알킬이고;
R² 가 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고,
상기 W²¹ 이 -(CO)- 이고;
상기 W²² 가 -NH- 이고;
상기 Rb 가 C_1-6 알킬렌이며;
상기 R²⁰ 이 할로겐으로 치환된 또는 비치환된 C_6-14 아릴, 또는 헤테로아릴인 화합물.
제 5 항에 있어서,
R⁷ 이
-OH, -OP(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)₂ 및 C_1-10 알킬로부터 선택되는 치환기로 치환된 또는 비치환된 C_6-14 아릴-C_1-10 알킬,
헤테로아릴-C_1-10 알킬, 또는
C_3-10 시클로알킬-C_1-10 알킬이고;
R¹ 이 -Ra-R¹⁰ 이고;
상기 Ra 가 C_1-6 알킬렌이고,
상기 R¹⁰ 이 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조티에닐, -NH₂ 로 치환된 또는 비치환된 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 또는 할로겐으로 치환된 또는 비치환된 티에노피리디닐이고;
R³ 이 C_1-4 알킬이고;
R² 가 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고,
상기 W²¹ 이 -(CO)- 이고;
상기 W²² 가 -NH- 이고;
상기 Rb 가 C_1-6 알킬렌이고;
상기 R²⁰ 이 할로겐으로 치환된 또는 비치환된 C_6-14 아릴, 또는 헤테로아릴인 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
(6S,9S)-N-벤질-6-(4-히드록시벤질)-2,9-디메틸-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복스아미드,
(6S,9S)-2-알릴-N-벤질-6-(4-히드록시벤질)-9-메틸-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복스아미드,
(6S,9S)-N-벤질-6-(4-히드록시벤질)-9-메틸-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소헥사히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]옥사디아진-1(6H)-카르복스아미드,
(6S,9S)-8-((2-아미노벤조[d]티아졸-4-일)메틸)-N-벤질-6-(4-히드록시벤질)-2,9-디메틸-4,7-디옥소옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복스아미드,
(6S,9S)-N-벤질-6-(4-히드록시벤질)-2,9-디메틸-4,7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복스아미드,
(6S,9S)-2-알릴-N-벤질-6-(4-히드록시벤질)-9-메틸-4,7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복스아미드,
4-(((6S,9S)-1-(벤질카르바모일)-2,9-디메틸-4,7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-6-일)메틸)페닐 이수소 포스페이트,
4-(((6S,9S)-1-(벤질카르바모일)-2,9-디메틸-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-6-일)메틸)페닐 이수소 포스페이트,
나트륨 4-(((6S,9S)-1-(벤질카르바모일)-2,9-디메틸-4,7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-6-일)메틸)페닐 포스페이트,
나트륨 4-(((6S,9S)-1-(벤질카르바모일)-2,9-디메틸-4,7-디옥소-8-(나프탈렌-8-일메틸)옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-6-일)메틸)페닐 포스페이트,
(6S,9S)-2-알릴-6-(4-히드록시벤질)-9-메틸-4,7-디옥소-N-((R)-1-페닐에틸)-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복스아미드,
(6S,9S)-2-알릴-6-(4-히드록시벤질)-9-메틸-4,7-디옥소-N-((S)-1-페닐에틸)-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복스아미드,
(6S,9S)-N-벤질-6-(4-히드록시-2,6-디메틸벤질)-2,9-디메틸-4,7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복스아미드,
(6S,9S)-8-(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-N-벤질-6-(4-히드록시벤질)-2,9-디메틸-4,7-디옥소옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복스아미드,
(6S,9S)-8-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일메틸)-N-벤질-6-(4-히드록시벤질)-2,9-디메틸-4,7-디옥소옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복스아미드,
(6S,9S)-N-벤질-6-(4-히드록시벤질)-8-(이소퀴놀린-5-일메틸)-2,9-디메틸-4,7-디옥소옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복스아미드,
(6S,9S)-N-벤질-8-((5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-일)메틸)-6-(4-히드록시벤질)-2,9-디메틸-4,7-디옥소옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복스아미드,
(6S,9S)-N-벤질-6-(4-히드록시벤질)-2,9-디메틸-4,7-디옥소-8-(퀴녹살린-5-일메틸)옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복스아미드,및
(6S,9S)-6-(4-히드록시벤질)-2,9-디메틸-4,7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)-N-(티오펜-2-일메틸)옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복스아미드.
(6S,9S)-N-벤질-6-(4-히드록시벤질)-2,9-디메틸-4,7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복사미드.
4-(((6S,9S)-1-(벤질카르바모일)-2,9-디메틸-4,7-디옥소-8-(퀴놀린-8-일메틸)옥타히드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-6-일)메틸)페닐 이수소 포스페이트.
제 1 항에 있어서,
R⁷ 이 -OH, -OP(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)₂ 및 C_1-10 알킬로부터 선택되는 치환기로 치환된 또는 비치환된 C_6-14 아릴-C_1-10 알킬이고;
G 가 -NR⁶- 또는 -O- 이고,
상기 R⁶ 은 독립적으로 C_1-6 알킬 및 C_2-6 알케닐로부터 선택되고;
R¹ 이 -Ra-R¹⁰ 이고;
상기 Ra 는 C_1-6 알킬렌이고,
상기 R¹⁰ 은
나프틸, 또는
-NH₂ 및 할로겐으로부터 선택되는 치환기로 치환된 또는 비치환된 비시클릭 융합 헤테로아릴이고;
R² 가 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고,
상기 W²¹ 은 -(CO)- 이고;
상기 W²² 는 -NH- 이고;
상기 Rb 는 C_1-10 알킬로 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬렌이고;
상기 R²⁰ 은 할로겐으로 치환된 또는 비치환된 C_6-14 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
R³ 이 C_1-4 알킬인 화합물.
제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
제 16 항에 있어서, 암이 폐암, 유방암, 직장암, 위암, 췌장암, 간암, 자궁암, 난소암, 신경교종, 흑색종, 림프종 및 백혈병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 섬유증의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
하기 화학식 (Ⅱ) 를 갖는 화합물 또는 이의 염:

(식 중,
A 는 -CHR⁷- 이고,
상기 R⁷ 은
-OH, -OR⁸ (식 중, R⁸ 은 C_1-10 알킬임), -NH₂, -COOH 및 -CONH₂ 로부터 선택되는 치환기로 치환된 또는 비치환된 C_1-10 알킬,
-OH, -OP(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)₂ 및 C_1-10 알킬로부터 선택되는 치환기로 치환된 또는 비치환된 C_6-14 아릴-C_1-10 알킬,
헤테로아릴-C_1-10 알킬,
C_3-10 시클로알킬-C_1-10 알킬,
C_6-14 아릴, 또는
C_3-10 시클로알킬이고;
G 는 -NR⁶- 또는 -O- 이고,
상기 R⁶ 은 독립적으로 C_1-10 알킬 및 C_2-10 알케닐로부터 선택되고;
R¹ 은 -Ra-R¹⁰ 이고;
상기 Ra 는 C_1-6알킬렌이고,
상기 R¹⁰은
나프틸, 또는
-NH₂ 및 할로겐으로부터 선택되는 치환기로 치환된 또는 비치환된 비시클릭 융합헤테로아릴이고;
R² 는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고,
상기 W²¹ 은 -(CO)- 이고;
상기 W²² 는 -O- 또는 -NH- 이고;
상기 Rb 는 결합, 또는 C_1-10 알킬로 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬렌이고;
상기 R²⁰ 은
C_1-10 알킬,
할로겐으로 치환된 또는 비치환된 C_6-14 아릴,
헤테로아릴, 또는
C_3-10 시클로알킬이고;
R³ 은 C_1-10 알킬이고;
R⁹¹ 은 C_1-10 알킬이고;
R⁹² 는 C_1-10 알킬이고;
상기 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 탄소인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 5 내지 14-원 방향족 라디칼을 의미함).
하기 화학식 (Ⅱ) 를 갖는 화합물 또는 이의 염과 산을 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
[화학식 (Ⅰ)]

(식 중,
A 는 -CHR⁷- 이고,
상기 R⁷ 은
-OH, -OR⁸ (식 중, R⁸ 은 C_1-10 알킬임), -NH₂, -COOH 및 -CONH₂ 로부터 선택되는 치환기로 치환된 또는 비치환된 C_1-10 알킬,
-OH, -OP(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)₂ 및 C_1-10 알킬로부터 선택되는 치환기로 치환된 또는 비치환된 C_6-14 아릴-C_1-10 알킬,
헤테로아릴-C_1-10 알킬,
C_3-10 시클로알킬-C_1-10 알킬,
C_6-14 아릴, 또는
C_3-10 시클로알킬이고;
G 는 -NR⁶- 또는 -O- 이고,
상기 R⁶ 은 독립적으로 C_1-10 알킬 및 C_2-10 알케닐로부터 선택되고;
R¹ 은 -Ra-R¹⁰ 이고;
상기 Ra 는 C_1-6 알킬렌이고,
상기 R¹⁰ 은
나프틸, 또는
-NH₂ 및 할로겐으로부터 선택되는 치환기로 치환된 또는 비치환된 비시클릭 융합 헤테로아릴이고;
R² 는 -W²¹-W²²-Rb-R²⁰ 이고,
상기 W²¹ 은 -(CO)- 이고;
상기 W²² 는 -O- 또는 -NH- 이고;
상기 Rb 는 결합, 또는 C_1-10 알킬로 치환된 또는 비치환된 C_1-6 알킬렌이고;
상기 R²⁰ 은
C_1-10 알킬,
할로겐으로 치환된 또는 비치환된 C_6-14 아릴,
헤테로아릴, 또는
C_3-10 시클로알킬이고;
R³ 은 C_1-10 알킬이고;
상기 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 탄소인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 5 내지 14-원 방향족 라디칼을 의미함);
[화학식 (Ⅱ)]

(식 중,
R⁹¹ 은 C_1-10 알킬이고;
R⁹² 는 C_1-10 알킬이며;
다른 기호는 상기 정의된 바와 같음).
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