JP6785487B2 - 低分子化合物による癌と線維化の抑制と再生促進の効果 - Google Patents
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Description
(a)R1は、置換されていてもよいフェニル;
R2は、H、-C(O)NHR3、置換されていてもよいフェニル; 及び
前記R3は、H、C1〜C6アルキル、置換されていてもよいベンジル; 又は
(b)R1は、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいフェニル;
R2は、-C(O)NHR4、置換されていてもよいフェニル; 及び
前記R4は、H、C1〜C6アルキル、置換されていてもよいシロキシベンジル。)
R7、及びR8は、同一又は異なって、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、又は置換されていてもよいC2〜C6アルケニルである。)
(a)R1は、置換されていてもよいフェニル;
R2は、H、-C(O)NHR3、置換されていてもよいフェニル; 及び
上記R3は、H、C1〜C6アルキル、置換されていてもよいベンジル; 又は
(b)R1は、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいフェニル;
R2は、-C(O)NHR4、置換されていてもよいフェニル; 及び
上記R4は、H、C1〜C6アルキル、置換されていてもよいシロキシベンジル。
上記(a)のR1は、置換基R5を有するフェニルであり、
上記R5は、H、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、OH、C1〜C6アルキル、ハロゲノC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、ハロゲノC1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、及びC1〜C6アルコキシアミノからなる群から選ばれる1種以上の置換基であり、
上記(a)のR2は、H、-C(O)NHR3、又は置換基R5を有するフェニルであり、
上記R3は、置換基R6を有するベンジルであり、
上記R6は、H、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、OH、C1〜C6アルキル、ハロゲノC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、ハロゲノC1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシアミノ、C1〜C6アルコキシで置換されているC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシフェニルで置換されているC1〜C6アルコキシ、トリC1〜C6アルキルシロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルジフェニルシロキシC1〜C6アルキル、トリフェニルシロキシC1〜C6アルキル、トリC1〜C6アルキルシロキシ、C1〜C6アルキルジフェニルシロキシ、及びトリフェニルシロキシからなる群から選ばれる1種以上の置換基であり、
上記(b)のR1は、置換基R5を有するフェニル、又はナフチルであり、
上記(b)のR2は、-C(O)NHR4、又は置換基R5を有するフェニルであり、且つ
上記R4は、H、C1〜C6アルキル、置換基R5を有するシロキシベンジル。
上記(a)のR1は、置換基R5を有するフェニルであり、
上記R5は、H、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、OH、C1〜C6アルキル、ハロゲノC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、ハロゲノC1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、及びC1〜C6アルコキシアミノからなる群から選ばれる1種以上の置換基であり、
上記(a)のR2は、-C(O)NH(CH2C6H5)であり、
上記(b)のR1は、ナフチルであり、
上記(b)のR2は、-C(O)NHR4、又はニトロフェニルであり、且つ
上記R4は、H、又は置換基R5を有するシロキシベンジル。
上記(a)のR1は、F、Cl、ニトロ、OH、及びメトキシからなる群から選ばれる1種以上の置換基を有するフェニルであり、
上記(a)のR2は、-C(O)NH(CH2C6H5)であり、
上記(b)のR1は、ナフチルであり、且つ
上記(b)のR2は、-C(O)NH2、ニトロフェニル、又はtert-ブチルジメチルシロキシベンジル。
化合物の合成を図1〜9に示すスキームにしたがって行った。合成の詳細については以下に示す。合成した化合物の構造式とスペクトルデータを図10〜14に示す。
1-naphtaldehyde(1.6 g, 10 mmol)と2,2-dietoxyethanamine(1.3 g, 10 mmol)を混合し、100 oCで30 min〜1 hr撹拌した。放冷後、反応混合物にEtOH(25 mL)を加え、撹拌して均一にした後、NaBH4(0.38 g, 10 mmol)を少量ずつ加え、その後は室温で1 hr〜一晩撹拌した。反応終了後、減圧濃縮によりEtOHを留去し、得られた残渣に水(適量)を加え、生成物をAcOEtで抽出した。分離した有機層は飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥を行った後、ろ過および減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/hexane = 5/1)で精製することで1(2.3 g, 8.5 mmol, 85 %)を無色透明液体で得た。
Fmoc-L-Phe-OH(0.54 g, 2.0 mmol)のdry-DMF(7 mL)溶液にHATU(0.76 g, 2.0 mmol)とdiisopropylethylamine(DIEA)(0.26 g, 2.0 mmol)を加え、室温で30 min撹拌後、その反応混合物に1(0.54 g, 2.0 mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、水(20 mL)を加え、生成物をAcOEtで抽出した。分離した有機層は飽和食塩水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥を行った後、ろ過および減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/hexane = 1/2)で精製することで2b(1.2 g, 1.9 mmol, 95 %)を無色固体で得た。
2b(1.1 g, 1.7 mmol)のCH2Cl2(20 mL)溶液にdiethylamine(DEA)(10 mL)を加え、室温で3 hr撹拌した。反応終了後、減圧濃縮によりCH2Cl2および過剰のDEAを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/EtOH = 5/1)で精製することで3b(0.55 g, 1.3 mmol, 76 %)を無色透明の粘性液体で得た。
Fmoc-β-Ala-OH(2.5 g, 8.0 mmol)のdry-DMF(15 mL)溶液にHATU(3.3 g, 8.7 mmol)とDIEA(1.1 g, 8.5 mmol)を加え、室温で30 min撹拌後、その反応混合物に3b(3.3 g, 7.8 mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、水(30 mL)を加え、生成物をAcOEtで抽出した。分離した有機層は飽和食塩水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥を行った後、ろ過および減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/hexane = 3/1)で精製することで4b(5.1 g, 7.1 mmol, 91 %)を無色固体で得た。
4b(2.8 g, 3.9 mmol)のCH2Cl2(10 mL)溶液にDEA(6 mL)を加え、室温で3〜4 hr撹拌した。減圧濃縮によりCH2Cl2および過剰のDEAを留去し、得られた残渣にCH2Cl2(適量)を加え、均一溶液にした後、再度、減圧濃縮を行った。この操作を2回行った後、得られた残渣にCH2Cl2(10 mL)を加え、撹拌して均一にした後、benzyl isocyanate(0.78 g, 5.9 mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、減圧濃縮によりCH2Cl2を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/EtOH = 30/1)で精製することで6b(1.5 g, 2.4 mmol, 62 %)を無色固体で得た。
4b(1.6 g, 2.3 mmol)にギ酸(10 mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、減圧濃縮によりギ酸を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/hexane = 4/1)で精製することで8b(1.3 g, 2.1 mmol, 91 %)を無色固体で得た。
8b(1.1 g, 1.8 mmol)のCH2Cl2(5.5 mL)溶液にdiethylamine(1.3 g, 18 mmol, 1.8 mL)を加え、室温で3 hr撹拌した。反応終了後、減圧濃縮によりCH2Cl2を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/EtOH = 7/1)で精製することで9b(0.57 g, 1.4 mmol, 78 %)を無色固体で得た。
6b(1.3 g, 2.1 mmol)にギ酸(8 mL, 0.21 mol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、減圧濃縮によりギ酸を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(AcOEt/EtOH = 30/1)で精製することでIC-2 (1.0 g, 1.9 mmol, 90 %)を無色固体で得た。
9b(3.3 g, 8.3 mmol)のCH2Cl2(10 mL)溶液にbenzyl isocyanate(1.4 g, 11 mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、減圧濃縮によりCH2Cl2を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/EtOH = 30/1)で精製することでIC-2(3.7 g, 6.9 mmol, 83 %)を無色固体で得た。
化合物1の場合と同様の合成手順において、1-naphtaldehydeに変えて4置換benzaldehyde(置換基R = OMe, Cl, F, NO2)、2,3置換benzaldehyde(置換基R = Cl)、2,4置換benzaldehyde(置換基R = Cl)、又は3,4置換benzaldehyde(置換基R = Cl)を用いて操作を行った。
4-hydroxybenzaldehyde(1.9 g, 16 mmol)と2,2-dietoxyethanamine(2.0 g, 15 mmol)を混合し、100 oCで1 hr撹拌した。放冷後、反応混合物にTHF(30 mL)を加え、撹拌して均一にした後、4-(dimethylamino)pyridine(DMAP)(0.55 g, 4.5 mmol)とdi-tert-butyl dicarbonate(Boc2O)(3.9 g, 18 mmol)を加え、室温で30 min撹拌した。反応混合物にAcOEt(適量)を加え、有機層を飽和NH4Cl水溶液(適量)で2回、飽和食塩水(適量)で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥を行った。ろ過および減圧濃縮を行った後、得られた残渣にEtOH(30 mL)を加え、撹拌して均一にした後、NaBH4(0.43 g, 11 mmol)を少量ずつ加え、その後、室温で1 hr撹拌した。反応終了後、減圧濃縮によりEtOHを留去し、得られた残渣に水(適量)を加え、生成物をAcOEtで抽出した。分離した有機層は飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥を行った後、ろ過および減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/hexane = 3/1)で精製することで1-Ar-OBoc(2.7 g, 8.0 mmol, 53 %)を無色透明液体で得た。
化合物2bの場合と同様の合成手順において、化合物1に変えて化合物1-Ar-R(R = 4-OMe, 4-Cl, 4-F, 4-NO2, 2,3-Cl2, 2,4-Cl2, 又は3,4-Cl2)又は化合物1-Ar-OBocを用いて操作を行った。
化合物3bの場合と同様の合成手順において、化合物2bに変えて化合物2b-Ar-R又は化合物2b-Ar-OBocを用いて操作を行った。
化合物4bの場合と同様の合成手順において、化合物3bに変えて化合物3b-Ar-R化合物3b-Ar-OBocを用いて操作を行った。
化合物8bの場合と同様の合成手順において、化合物4bに変えて化合物4b-Ar-Rを用いて操作を行った。
化合物9bの場合と同様の合成手順において、化合物8bに変えて化合物8b-Ar-Rを用いて操作を行った。
化合物IC-2 (9bからの合成)の場合と同様の合成手順において、化合物9bに変えて化合物9b-Ar-Rを用いて操作を行った。
化合物6bの場合と同様の合成手順において、化合物4bに変えて化合物4b-Ar-OBocを用いて操作を行った。
化合物IC-2(6bからの合成)の場合と同様の合成手順において、化合物6bに変えて化合物6b-Ar-OBocを用いて操作を行った。
化合物6bと同様の合成手順において、benzyl isocyanateに代えて4置換benzyl isocyanate(置換基R = OMe, Cl, 又はF)を用いて操作を行った。
IC-2(6bからの合成)と同様の合成手順において、6bに代えて6b-R(R = OMe, Cl, F)を用いて操作を行った。
IC-2(9bからの合成)と同様の合成手順において、benzyl isocyanateに代えて4置換benzyl isocyanate(置換基R = NO2)を用いて操作を行った。
methyl 4-hydroxyphenylacetate (2.7 g, 16 mmol)のdry-DMF (20 mL)溶液にK2CO3 (4.4 g, 32 mmol)と4-methoxybenzyl chloride (1.3 g, 8 mmol)を加え、室温で24 hr撹拌した。反応混合物を氷水(30 mL)に投入し、生成物をEtOAcで抽出した。分離した有機層は飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥を行った後、ろ過および減圧濃縮を行った。得られた残渣にMeOH (24 mL)とTHF (8 mL)を加え、撹拌して均一にした後、NaOH水溶液 (0.96 g, 24 mmol, 6 mL)をゆっくり加え、室温で2 hr撹拌した。減圧濃縮により有機溶媒を留去した後、水 (50 mL)を加え、1M-硫酸で酸性にし、酢酸エチルとTHFで生成物を抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄した後、Na2SO4で乾燥を行い、ろ過および減圧濃縮を行った。得られた残渣を再結晶(EtOAc-THF)することで純粋な4-(4-Methoxybenxyloxy)phenylacetic acid (1.8 g, 6.8 mmol, 85 %)を得た。
Methyl 4-hydroxyphenylacetate (2.5 g, 15 mmol)のCH2Cl2 (15 mL)溶液にDIEA (3.9 g, 30 mmol)を加え、氷水浴での冷却下、Chloromethyl Methyl Ether (1.8 g, 23 mmol)を加え、10 min間その温度で撹拌後、室温に戻し、さらに一晩撹拌した。減圧濃縮によりCH2Cl2および過剰のChloromethyl Methyl Etherを除去した後、MeOH (25 mL)を加え、撹拌して均一にしたところにKOH水溶液 (3.0 g, 45 mmol, 5 mL)を加え、室温で1.5 hr撹拌した。反応混合物に水 (20 mL)を加え、水層を分離後、飽和NH4Cl水溶液 (20 mL)を加え、希硫酸でpHを約4まで調整した。そこへEtOAcを加え、有機層を分離後、飽和食塩水による洗浄およびNa2SO4による乾燥を行った。ろ過、減圧濃縮および減圧乾燥により、4-methoxymethoxyphenylacetic acid (2.2 g, 11 mmol, 76 %)を得た。
Ar下、氷水浴によって冷却された4-hydroxyphenylacetic acid (3.0 g, 20 mmol)のdry-DMF (20 mL)溶液にNaH (60 % in oil, 0.88 g, 22 mmol)を加え、その温度で30 min間撹拌後、benzyl bromide (6.8 g, 40 mmol)を何回かに分けて、30 minかけて加えた。氷水浴冷却下で3 hr撹拌後、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水 (20 mL)とEtOAc (20 mL)を加え、よく撹拌した後、有機層を分離し、5 %-NaHCO3水溶液および飽和食塩水による洗浄、そしてNa2SO4による乾燥を行った。ろ過および減圧濃縮後、得られた固体にhexaneを加え、吸引ろ過を行い、得られた固体を減圧乾燥することでbenzyl 4-hydroxyphenylacetate (3.4 g, 14 mmol, 70 %)を得た。
Benzyl 4-hydroxyphenylacetate (1.7 g, 7 mmol)のdry-DMF (10 mL)溶液にtert-butyldimethylsilyl chloride (1.5 g, 9.8 mmol)とimidazole (1.1 g, 16.8 mmol)を加え、室温で2 hr撹拌した。反応混合物に水 (15 mL)とEtOAc (15 mL)を加え、有機層を分離した後、飽和食塩水による洗浄およびNa2SO4による乾燥を行い、ろ過および減圧濃縮を行った。得られた残渣にEtOH (15 mL)を加え、撹拌して均一にした溶液に、5%-Pd/C (0.75 g)を加え、系内をH2置換した。室温で4 hr撹拌した後、ろ紙を二枚重ねたろ過でPd/Cを除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/hexane = 1/2)に通すことで4-(tert-butyldimethylsiloxy)phenylacetic acid (0.78 g, 2.9 mmol, 42 %)を得た。
4-Hydroxymethylphenylacetic acidを出発原料とし、CO2H基へのベンジル化およびOH基へのtert-ブチルジメチルシリル化をそれぞれBenzyl 4-hydroxyphenylacetateおよび4-(tert-Butyl- dimethylsiloxy)phenylacetic acidと同様の手順で操作を行った。ただし、ベンジル化した化合物は単離せずに行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー:AcOEt/hexane = 1/2。4-hydroxymethyl- phenylacetic acidからの収率:34 %。
4-Methoxymethoxyphenylacetic acid (0.59 g, 3 mmol)のtoluene (10 mL)溶液にdiphenylphosphoryl azide (0.83 g, 3 mmol)とEt3N (0.36 g, 3.6 mmol)を加え、80℃で2 hr撹拌した。放冷後、hexane (15 mL)を加え、しばらく撹拌した後、上澄み液をデカンテーションで採取した。残渣に再度、hexane (7 mL)を加え、しばらく撹拌後、デカンテーションによる上澄み液の採取を行い、さらにもう一度同じ操作を行った。採取した上澄み液を減圧濃縮し、残渣にCH2Cl2 (8 mL)を加えて均一にしたところに9b (0.40 g, 1 mmol)を加えた。室温で混合物を一晩撹拌した後、減圧濃縮で有機溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt)に通すことでIC-2-OMOM (0.50 g, 0.85 mmol, 84 %)を得た。
IC-2-OMOMと同様の手順で、4-nitrophenylacetic acidを用いて、操作を行った。ただし、途中、hexaneを加えて上澄み液を採取する操作は省略し、放冷後、反応混合物へ直接、CH2Cl2および9bを加えて行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー:AcOEt/EtOH = 8/1。収率:24 %。
IC-2-OMOMと同様の手順で、4-(4-Methoxybenzyloxy)phenylacetic acidを用いて、操作を行った。ただし、4-(4-methoxybenzyloxy)phenylacetic acidはtolueneのみでは均一溶液とならず、dry-THF (5 mL)も加えて行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー:AcOEt/EtOH = 30/1。収率:93 %。
IC-2-OMOMと同様の手順で、4-(tert-butyldimethylsiloxy)phenylacetic acidを用いて、操作を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー:AcOEt。収率:76 %。
IC-2-OMOMと同様の手順で、4-(tert-butyldimethylsiloxymethyl)phenylacetic acidを用いて、操作を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー:AcOEt。収率:66 %。
IC-2-OPMB(0.27 g, 0.40 mmol)のCH2Cl2(8 mL) - 水(0.4 mL)溶液に2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone(DDQ)(0.19 g, 0.84 mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に5 %-NaHCO3水溶液(10 mL)を加え、しばらく撹拌後、CH2Cl2で生成物を抽出した。分離した有機層は飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥を行った。ろ過および減圧濃縮を行った後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/EtOH = 10/1)で精製することで9b-CONH2(0.11 g, 0.25 mmol, 63 %)を得た。
IC-2-OTBS(0.46 g, 0.69 mmol)のdry-THF(8 mL)溶液に氷水冷却化でTBAFのTHF溶液(1 M, 1.4 mL, 1.4 mmol)を加え、その温度で30 min撹拌した。反応混合物に水(10 mL)を加えた後、生成物をAcOEtで抽出した。分離した有機層は飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥を行った。ろ過および減圧濃縮を行った後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/EtOH = 30/1)で精製することでIC-2-OH(0.35 g, 0.64 mmol, 93 %)を得た。
IC-2-OHと同様の手順で、IC-2-MOTBSを用いて、操作を行った。ただし、TBAFのTHF溶液を加えた後、氷水浴をはずして室温まで昇温させ、それから1.5 hr撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー:AcOEt/EtOH = 10/1。収率:71 %。
5b(0.85 g, 1.7 mmol)のDMSO(8 mL)溶液にDIEA(0.50g, 3.9 mmol)と2-fluoronitrobenzene(0.37 g, 2.6 mmol)を加え、室温で2晩撹拌した。反応混合物に水(20 mL)を加え、しばらく撹拌後、生成物をAcOEtで抽出した。分離した有機層は飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥を行った。ろ過および減圧濃縮を行った後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/hexane = 1/1)で精製することで6c-NT(0.68 g, 1.1 mmol, 65 %)を黄色固体で得た。
6c-NT(0.74 g, 1.2 mmol)にギ酸(4.5 mL, 120 mmol)を加え、室温で1 hr撹拌した。反応終了後、減圧濃縮でギ酸を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/hexane = 2/1)で精製し、さらに再結晶(AcOEt - hexane)を行うことで7c-NT(87 mg, 0.17 mmol, 14 %)を黄色針状結晶で得た。
2.1 使用した試薬例
・DMEM: ダルベッコ変法イーグル培地2(日水製薬株式会社, 東京)、2 mM L-glutamine 0.2% NaHCO3、3500 mg/L D-glucose、100U/mL penicillin、100 μg/mL streptomycin(ナカライテスク株式会社, 京都)、10% ウシ胎児血清(FBS) (Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO)
・PBS(-): 8000 mg/L NaCl、2900 mg/L Na2HPO4・12H2O、200 mg/L KCl、200 mg/L KH2PO4(ナカライテスク)
・0.25% Trypsin/1 mM EDTA solution:(ナカライテスク)
ヒト肝癌細胞株HuH-7細胞は、φ10 cm細胞培養皿(TPP Techno Plastic Products AG, Trasadingen, Switzerland)上にて、DMEMを用いて、5% CO2、37℃、100%湿度下において培養した。70〜90%コンフルエントになった状態で、PBS(-)で10倍希釈した0.25% Trypsin/1 mM EDTA solution 200 μLを加えて細胞を剥がし、1000 rpmで3分間、室温で遠心し細胞を回収、1枚分を4枚に分けて継代した。
70〜90%コンフルエントになったHuH-7細胞を回収し、96穴プレート(TPP)の各ウェルに5×10^3個ずつn=3で播種した。24時間後に各化合物を細胞に添加し、37℃で培養した。各化合物の濃度は0、10、20、30、40、50 μMである。ただし、IC-2-506-1は0、10、20、25、30、40、50 μMを使用した。コントロール(0 μM)には、各化合物の溶媒とした0.1% DMSOを用いた。
癌幹細胞マーカーであるCD44を指標として、化合物による癌幹細胞の抑制効果を調べた。各化合物の濃度は図32に記載の通りである。コントロールには、各化合物の溶媒とした0.1% DMSOを用いた。図中、‡はp<0.01で有意差ありを意味する。
3.1 使用した試薬例
・DMEM: ダルベッコ変法イーグル培地2(日水製薬株式会社, 東京)、2 mM L-glutamine 0.2% NaHCO3、3500 mg/L D-glucose(ナカライテスク株式会社, 京都)
・FBS: ウシ胎児血清 (Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO)
・PBS(-): 8000 mg/L NaCl、2900 mg/L Na2HPO4・12H2O、200 mg/L KCl、200 mg/L KH2PO4(ナカライテスク)
・0.25% Trypsin/1 mM EDTA solution:(ナカライテスク)
ヒト肝星細胞株LX-2細胞は、φ10 cm細胞培養皿(TPP Techno Plastic Products AG, Trasadingen, Switzerland)上にて、10% FBS/DMEMを用いて、5% CO2、37℃、100%湿度下において維持培養した。70〜80%コンフルエントになった状態で、PBS(-)で10倍希釈した0.25% Trypsin/1 mM EDTA solution 200 μLを加えて細胞を剥がし、1000 rpmで3分間、室温で遠心し細胞を回収、1枚分を2枚に分けて継代した。
線維化マーカーであるα-smooth muscle actin(α-SMA)を指標として、低分子化合物で処理したLX-2細胞からRNAを回収し、リアルタイムRT-PCRで線維化の抑制効果を調べた。
化合物処理0、48時間後に培地を捨て、TRIzol (ambion, Life Technologies Corp., Carlsbad, CA) 1 mLを用いてRNAを回収した。
4.1 使用した試薬例
・DMEM: ダルベッコ変法イーグル培地2(日水製薬株式会社, 東京)、2 mM L-glutamine 0.2% NaHCO3、3500 mg/L D-glucose、100U/mL penicillin、100 μg/mL streptomycin(ナカライテスク株式会社, 京都)
・FBS: ウシ胎児血清(Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO)
・分化誘導用FBS: ウシ胎児血清(Biowest SAS, Nuaille, France)
・PBS(-): 8000 mg/L NaCl、2900 mg/L Na2HPO4・12H2O、200 mg/L KCl、200 mg/L KH2PO4(ナカライテスク)
・PBST: 0.2% Tween-20(ナカライテスク)/PBS(-)
・0.25% Trypsin/1 mM EDTA solution:(ナカライテスク)
・0.1Mリン酸緩衝液(pH6.8): 0.1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液に0.1Mリン酸水素二ナトリウム(ナカライテスク)水溶液を加えてpH6.8に調製したもの
・亜硫酸水: 10%亜硫酸水素ナトリウム(ナカライテスク)水溶液6 mLと1N塩酸(和光純薬工業株式会社, 大阪)5 mLをMilliQ水100 mLに加えて調製したもの
ヒト骨髄由来間葉系幹細胞株UE7T-13細胞は、φ10 cm細胞培養皿(TPP Techno Plastic Products AG, Trasadingen, Switzerland)上にて、10% FBS/DMEMを用いて、5% CO2、37℃、100%湿度下において維持培養した。70〜90%コンフルエントになった状態で、PBS(-)で10倍希釈した0.25% Trypsin/1 mM EDTA solution 200 μLを加えて細胞を剥がし、1000 rpmで3分間、室温で遠心し細胞を回収、1枚分を4枚に分けて継代した。
肝細胞マーカーであるアルブミンを指標として、各化合物で処理した細胞からRNAを回収し、リアルタイムRT-PCRで肝細胞分化誘導効果を調べた。各化合物の濃度は図35に記載の通りである。コントロールには、各化合物の溶媒とした0.1% DMSOを用いた。
肝細胞の機能である尿素合成能を指標として、各化合物の肝細胞分化誘導効果を調べた。
各化合物の濃度は図36に記載の通りである。コントロールには、各化合物の溶媒とした0.1% DMSOを用いた。
各化合物で処理した細胞を肝細胞マーカーであるアルブミンの免疫蛍光染色を行い、肝細胞分化誘導効果を調べた。各化合物の濃度は図37に記載の通りである。コントロールには、各化合物の溶媒とした0.1% DMSOを用いた。
肝細胞の機能であるグリコーゲン合成能を指標として、各化合物の肝細胞分化誘導効果を調べた。
各化合物の濃度は図39に記載の通りである。コントロールには、各化合物の溶媒とした0.1% DMSOを用いた。
5.1 肝癌細胞のWnt/β-カテニンシグナル抑制効果
HuH-7細胞の増殖を50%程度以下に抑制する化合物の濃度でWnt/β-カテニンシグナルの活性を測定した。各化合物の濃度は図40に記載の通りである。コントロールには、各化合物の溶媒とした0.1% DMSOと、0.5 μM 5-FUを用いた。70〜90%コンフルエントになったHuH7-TCF4細胞を回収し、24穴プレート(TPP)の各ウェルに5.0×10^4 個ずつn=3で播種した。24時間後に各化合物を細胞に添加し、37℃で培養した。
線維化の元凶となる肝星細胞LX-2の細胞増殖を50〜80%程度に抑制する化合物の濃度でWnt/β-カテニンシグナルの活性を測定した。9b、9b-CONH2は100 μMでLX-2細胞の増殖抑制効果を示さなかった。各化合物の濃度は図41に記載の通りである。コントロールには、各化合物の溶媒とした0.1% DMSOを用いた。
UE7T-13細胞を用いてWnt/β-カテニンシグナルの活性を測定した。各化合物の濃度は図42に記載の通りである。コントロールには、各化合物の溶媒とした0.1% DMSOを用いた。
6.1 使用した試薬例
・DMEM: ダルベッコ変法イーグル培地2(日水製薬株式会社, 東京)、2 mM L-glutamine 0.2% NaHCO3、3500 mg/L D-glucose(ナカライテスク株式会社, 京都)、10% ウシ胎児血清(FBS) (Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO)
・PBS(-): 8000 mg/L NaCl、2900 mg/L Na2HPO4・12H2O、200 mg/L KCl、200 mg/L KH2PO4(ナカライテスク)
・0.25% Trypsin/1 mM EDTA solution:(ナカライテスク)
・IC-2: WO2012/141038に記載の方法に従って合成した。
ヒト肝癌細胞株HuH-7細胞は、φ10 cm細胞培養皿(TPP Techno Plastic Products AG, Trasadingen, Switzerland)上にて、DMEMを用いて、5% CO2、37℃、100%湿度下において培養した。70〜90%コンフルエントになった状態で、PBS(-)で10倍希釈した0.25% Trypsin/1 mM EDTA solution 200 μLを加えて細胞を剥がし、1000 rpmで3分間、室温で遠心し細胞を回収、1枚分を4枚に分けて継代した。
70〜90%コンフルエントになったHuH-7細胞を回収し、96穴プレート(TPP)の各ウェルに1×10^4個ずつn=3で播種した。24時間後にIC-2を細胞に添加し、37℃で培養した。コントロール(0 μM)には、各化合物の溶媒とした1% DMSOを用いた。使用したIC-2の濃度は0、1、5、10、25、50 μMである。
癌幹細胞マーカーであるCD44を指標として、IC-2による癌幹細胞の抑制効果を調べた。70〜90%コンフルエントになったHuH-7細胞を回収し、φ10 cm細胞培養皿に1.5×10^6個ずつ播種した。15時間後にhexachlorophene (15 μM)、ICG-001 (15 μM)、PKF118-310 (5 μM)、IC-2 (50 μM)、又は5-FU (0.5 μM)でそれぞれ処理し、37℃で培養した。コントロールには、各化合物、抗癌剤の溶媒とした1% DMSOを用いた。薬剤処理2日後に細胞を培養皿から回収し、1000 rpm、4℃で5分間遠心を行い、上清を取り除き、1 mLの0.5% FBS/2 mM EDTA/PBSで2回洗浄を行った。5% BSA/0.5% FBS/2 mM EDTA/PBS 500 μLに懸濁し、4℃で15分間ブロッキングを行った。
CD44陽性HuH-7細胞を皮下に移植し、生着したマウスを3群(DMSO群: 5匹、5-FU群: 4匹、IC-2群: 4匹)に分け、30 mg/kg 5-FU、50 mg/kg IC-2となるようにDMSOを加えて液量を100 μLに調製し、各薬剤の溶媒である100% DMSOをコントロールとして、3日毎に腹腔内に投与した。各マウスの体重、腫瘍の長径、短径を3日毎に測定し、腫瘍体積は下記の計算式によって算出した。腫瘍体積 = 長径×(短径)^2×0.5。腫瘍体積は、Day 0の体積で標準化してグラフを作成した。5-FUの投与量は、5-FUの効果を十分に評価するため、論文で一般的に採用されている15 mg/kgの2倍量に設定した。IC-2の投与量は、in vitroでWnt/β-カテニンシグナル抑制効果を示した濃度から対応する濃度を算出し、その2倍量に設定した。
HSC2(扁平上皮癌細胞)を96穴プレート(TPP Techno Plastic Products AG, Trasadingen, Switzerland)に2.5×10^3個ずつ播種した。24時間後にIC-2を図47に記載の濃度で加え、それから0、24、72、96時間後に10% Cell Counting Kit-8(株式会社同仁化学研究所, 熊本)100 μLを加え、37℃でインキュベートし、サンライズレインボーRC (Tecan Group Ltd., Mannedorf, Switzerland)を用いて吸光度(測定波長450 nm/対照波長600 nm)を測定した。
DLD-1(大腸癌細胞)を、φ10 cm細胞培養皿(TPP Techno Plastic Products AG, Trasadingen, Switzerland)上にて、DMEMを用いて5% CO2、37℃、100%湿度下で培養した。継代は、70〜90%コンフルエント時に、PBS(-)で洗浄後、PBS(-) 2 mLに対し、0.25% Trypsin/1 mM EDTAを300 μL添加し、37℃で5分インキュベートし細胞を剥離後、DMEM 5 mLを用いて、細胞を回収した。回収した細胞は、1000 rpmで3分間遠心を行い、上清を除去し、DMEMに懸濁後、1:4で継代した。
9.1 評価方法
9.1.1 肝臓の摘出
マウスに対して、27G注射針を装着した1 mLのディスポーサブルシリンジを用いて1 gあたり1 μLの全身麻酔薬ソムノペンチル(共立製薬株式会社, 東京)を腹腔内に投与し、麻酔導入した。麻酔導入後、27G注射針ならびに1 mLシリンジを用いて下大静脈より全採血を実施したのち、全肝臓を摘出した。
上記の方法により摘出した肝組織片は4%パラホルムアルデヒド(ナカライテスク株式会社, 京都)により室温にて16時間固定し、パラフィン包埋後ミクロトームにて組織切片を作製し、Picosirius Red Stain Kit (Polysciences Inc., Warrington, PA)を用いて添付の操作方法に従い染色した。その後BZ-9000(キーエンス株式会社, 大阪)を用いて明視野にて100倍拡大像を各組織切片につき10枚撮影し、各撮影画像中の組織面積に対する赤く染色される線維の面積を定量して線維化陽性面積率を算出した。
上記の方法により摘出した肝組織片は4%パラホルムアルデヒドにより室温にて16時間固定した。パラフィン包埋後ミクロトームにて組織切片を作製し、キシレン(ナカライテスク)による脱パラフィン、そしてエタノール(ナカライテスク)による水和反応後、5%重クロム酸カリウム・トリクロロ酢酸水溶液(和光純薬工業株式会社, 大阪)中にて20分間静置した。流水による5分間の洗浄後、アゾカルミンG液 (和光純薬)にて60℃、1時間染色し、水洗した後5%アニリン(ナカライテスク)含有のエタノール溶液にて3分間脱色した。その後5%酢酸(ナカライテスク)含有のエタノール溶液にて脱色反応を停止し、水洗後に5%リンタングステン酸水溶液(Alfa Aesar, Ward Hill, MA)にて1時間静置した。水洗した後、1%オレンジG・0.25%アニリンブルー(和光純薬)・4%酢酸水溶液にて30分間染色した後、エタノール中にて赤色と青色が区別できるようになるまで脱色した。その後キシレンに置換し、カバーガラスを被せて封入した後、作製した染色切片をBZ-9000を用いて明視野にて100倍拡大像を各組織片につき10枚撮影し、各撮影画像中の組織面積に対する青く染色される線維の面積を定量して線維化陽性面積率を算出した。
9.2.1 動物実験及び飼育条件
7週齢のC57BL/6雄マウス(日本エスエルシー株式会社, 静岡)を1週間予備飼育し健康なものを用いた。予備飼育および実験期間を通じて室温22±1℃、湿度50±5%の動物室内で飼育し、飼料および水は自由に摂取させた。
四塩化炭素(CCl4:和光純薬)を0.2 ml/kg、週3回、4、6、および8週間、マイクロシリンジ(株式会社伊藤製作所, 静岡)にて腹腔内に投与した。四塩化炭素はコーン油(和光純薬)に溶解した濃度10%の溶液を使用した。この四塩化炭素溶液を4週間投与後、マウスをVehicle投与群、グリチルリチン投与群、ICG-001投与群、及びIC-2投与群の計4群に分割し、四塩化炭素と同時に下記の方法により調製した薬液を週3回、4週間、マイクロシリンジを用いて腹腔内に投与した。なお四塩化炭素と薬液は1日毎に交互に投与した。
図50は、四塩化炭素投与8週間後におけるSirius red染色の染色像と線維化領域の定量結果を示す図である。赤く染色されている領域が線維化領域を示す。四塩化炭素を8週間投与中、薬剤を後半の4週間投与したところ、Vehicle群と比較してIC-2投与群で線維化領域の減少を認めた。
9.3.1 動物実験及び飼育条件
7週齢のC57BL/6JHamSlc-ob/ob雄マウス(日本チャールス・リバー, 神奈川)を1週間予備飼育した後、2群に分けてそれぞれの群に高脂肪食D09100301およびコントロール食D09100304(Research Diets Inc., New Brunswick, NJ)を飼料として与えた。予備飼育および実験期間を通じて室温22±1℃、湿度50±5%の動物室内で飼育し、飼料および水は自由に摂取させた。
高脂肪食を6週間投与後、マウスをVehicle投与群、ウルソデオキシコール酸ナトリウム投与群、ICG-001投与群、およびIC-2投与群の計4群に分割し、下記の方法により調製したVehicle、ICG-001およびIC-2の薬液を週3回、3および6週間、マイクロシリンジを用いて腹腔内に投与した。またウルソデオキシコール酸ナトリウムはゾンデを装着した1 mLのディスポーサブルシリンジを用いて1日1回経口投与した。
図51は、高脂肪食12週間給餌後におけるAzan染色の染色像と線維化領域の定量結果を示す図である。青く染色されている領域が線維化領域を示す。高脂肪食を12週間給餌中、薬剤を後半の6週間投与したところ、Vehicle群と比較してIC-2投与群で線維化領域の減少を認めた。
HC-1 (hexachlorophene methyl ether bis(2,3,5-trichloro-6-methoxyphenyl)methane)をWO2012/141038に記載の方法に従って合成した。HSC2を96穴プレート(TPP Techno Plastic Products AG, Trasadingen, Switzerland)に2.5×10^3個ずつ播種した。24時間後、HC-1、又は5-FUを図52に示す濃度及び時間で処理した。その後に、10% Cell Counting Kit-8(株式会社同仁化学研究所, 熊本)100μLを加え、37℃でインキュベートし、サンライズレインボーRC (Tecan Group Ltd., Mannedorf, Switzerland)を用いて吸光度(測定波長450 nm/対照波長600 nm)を測定した。その結果を図52に示す。
上述の通り、新規化合物を用いることにより、癌細胞の増殖が抑制されることが示された。また新規化合物は、癌幹細胞の増殖抑制効果を有していた。また新規化合物は、癌の発生原因となりえる線維化の抑制効果を有していた。また新規化合物は、間葉系幹細胞を肝細胞へ分化誘導する効果を有していた。さらに、HC-1と5-FUは相乗的な抗腫瘍効果を示した。
Claims (7)
- 下記式(1)に示す化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物:
(a)R1は、置換されていてもよいフェニル;
R2は、H、-C(O)NHR3、置換されていてもよいフェニル; 及び
前記R3は、H、C1〜C6アルキル、置換されていてもよいベンジル; 又は
(b)R1は、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいフェニル;
R2は、-C(O)NHR4、置換されていてもよいフェニル; 及び
前記R4は、H、C1〜C6アルキル、置換されていてもよいシロキシベンジル。) - 前記(a)のR1は、置換基R5を有するフェニルであり、
前記R5は、H、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、OH、C1〜C6アルキル、ハロゲノC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、ハロゲノC1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、及びC1〜C6アルコキシアミノからなる群から選ばれる1種以上の置換基であり、
前記(a)のR2は、H、-C(O)NHR3、又は置換基R5を有するフェニルであり、
前記R3は、置換基R6を有するベンジルであり、
前記R6は、H、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、OH、C1〜C6アルキル、ハロゲノC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、ハロゲノC1〜C6アルコキシ、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシアミノ、C1〜C6アルコキシで置換されているC1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシフェニルで置換されているC1〜C6アルコキシ、トリC1〜C6アルキルシロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルジフェニルシロキシC1〜C6アルキル、トリフェニルシロキシC1〜C6アルキル、トリC1〜C6アルキルシロキシ、C1〜C6アルキルジフェニルシロキシ、及びトリフェニルシロキシからなる群から選ばれる1種以上の置換基であり、
前記(b)のR1は、置換基R5を有するフェニル、又はナフチルであり、
前記(b)のR2は、-C(O)NHR4、又は置換基R5を有するフェニルであり、且つ
前記R4は、H、C1〜C6アルキル、置換基R5を有するシロキシベンジルである、
請求項1に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。 - 前記(a)のR2は、-C(O)NH(CH2C6H5)であり、
前記(b)のR1は、ナフチルであり、
前記(b)のR2は、-C(O)NHR4、又はニトロフェニルであり、且つ
前記R4は、H、又は置換基R5を有するシロキシベンジルである、
請求項2に記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。 - 前記(a)のR1は、F、Cl、ニトロ、OH、及びメトキシからなる群から選ばれる1種以上の置換基を有するフェニルであり、
前記(a)のR2は、-C(O)NH(CH2C6H5)であり、
前記(b)のR1は、ナフチルであり、且つ
前記(b)のR2は、-C(O)NH2、ニトロフェニル、又はtert-ブチルジメチルシロキシベンジルである、
請求項1〜3いずれかに記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物。 - 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を含む、悪性腫瘍の治療薬。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を含む、線維症の治療薬。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を含む、間葉系幹細胞の肝細胞への分化誘導剤。
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